Revista Contract Pharma Brasil - novembro 2015 by Revista Contract Pharma Brasil

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RDC 09/2015

Novas normas da ANVISA devem permitir uma maior inserção do país na área de pesquisas clínicas

Inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos

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RDC 09/2015

Novas normas da ANVISA devem permitir uma maior inserção do país na área de pesquisas clínicas

Inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos

Mercado farmacêutico é pauta de discussão no Senado, bom ou ruim?

Prezado Leitor, Uma discussão que começou em um pequeno hospital do interior, um paciente que conquistou o Senado e as novas normas da ANVISA, dividem o mercado farmacêutico no que se refere à regulamentação das pesquisas clínicas no país. Na Contract Pharma Brasil você conferirá as mudanças positivas e negativas inseridas pelas novas normas da ANVISA, a RDC 09/2015 e a 10/2015 que abrangem também a regulamentação das pesquisas clínicas com novos medicamentos, revogando a RDC 39/08. Caso que ganhou o senado brasileiro por meio do envolvimento da Senadora Ana Amélia, do Partido Progressista, PP – RS, e que hoje possui um Projeto de Lei no Senado, PLS 200/2015, com o objetivo diminuir as barreiras burocráticas à entrada de novas pesquisas clínicas, permitindo o acesso de brasileiros a novas tecnologias para o tratamento de pacientes com doenças graves. A matéria também abrange uma das questões que causa desarmonia no mercado. As diferenças entre os prazos estipulados pela ANVISA para empresas nacionais e internacionais, onde a última é priorizada em relação ao prazo de aprovação, 90 dias para pesquisas realizadas por multinacionais e 180 dias para as realizadas por empresas nacionais. Outras brechas no PLS 200/1025, levantam questionamentos sobre a proteção da dignidade humana e dos direitos dos participantes em pesquisas clínicas de continuar recebendo o medicamento enquanto a doença existir ou enquanto esse se fizer necessário. Nas próximas páginas você acompanhará artigos sobre a importância da consolidação dos conceitos LEAN e as ferramentas MES/MOM para sua consolidação, a clarificação de cultura celular de alta densidade, os recentes avanços em Cromatografia Líquida no que se refere ao preparo de amostras, os materiais ideais para os processos de liofilização, além da inovação dos medicamentos genéricos com objetivo de desenvolvê-los como antialérgicos. Já na editoria de sustentabilidade acompanhe o artigo de Marcus Nakagawa sobre as tendências de um consumo não sustentável. Aproveito para anunciar que a próxima edição da Contract Pharma Brasil, será junto com o anuário, mais notícias, mais conteúdo. Participe também, envie suas sugestões para nosso email. Boa leitura!

Patrícia de Almeida Publisher

SUMÁRIO

Normas publicadas pela ANVISA revogam a RDC 39/08

A sustentabilidade e a tendência de consumo

Convencendo forças internas

Inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos

Filtração com terra de diatomácea

Modelo de Gestão para Excelência. Foco em LEAN ÁGIL

Expediente Diretora & Publisher Patricia de Almeida palmeida@contractpharmabrasil.com.br Editora e Jornalista Responsável Carolina Rubinato – MTB 43998 redacao@contractpharmabrasil.com.br Diagramação Agnaldo Borghetti

O MES/MOM como ferramenta de consolidação dos conceitos LEAN

Imagens Cleber F. de Oliveira Gustavo A. Amat cleber.olive@yahoo.com.br Tradução DMV Brazil Para anunciar Comercial publicidade@contractpharmabrasil.com.br International Sales international@contractpharmabrasil.com.br Atendimento ao Leitor revista@contractpharmabrasil.com.br

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Curtas

Preparação de Amostras

Contribuíram para esta edição Jayme Fagundes José Antônio Martins Marcio Moreti Marco Antonio Rodrigues Marcus Nakagawa Ricardo Borgatti Neto Valéria Yugue

Contract Pharma é uma publicação de Rodman Media LLC, representada na América Latina e México por Unite Editora, Treinamentos e Eventos. Rua Casper Líbero, 301 bl 7 conj. 301 São Bernardo do Campo/SP - Brasil Cep: 09691-200 +55 (11) 4173-40-15 revista@contractpharmabrasil.com.br www.contractpharmabrasil.com.br Periodicidade: Trimestral As opiniões emitidas nas reportagens e artigos são de responsabilidade de seus autores e não expressam necessariamente a opinião da editora. É proibida sua reprodução total ou parcial de textos e/ou imagens, sem autorização por escrito da editora.

Em Foco

Normas publicadas pela ANVISA revogam a RDC 39/08 Após discussão no Senado, a ANVISA publicou as normas RDC 09/2015 sobre medicamentos, e 10/2015 sobre produtos para saúde e dispositivos médicos, com a promessa de um modelo de regulação harmonizado com as principais agências internacionais no que se refere aos ensaios clínicos Carolina Rubinato

m caso que ganhou o senado brasileiro, bem como repercussão nas principais mídias nacionais, concentra opiniões divergentes, até mesmo entre os profissionais da área, e levou a ANVISA a publicar novas normas que responde em partes com as exigências do setor para desburocratizar as pesquisas clínicas no país. O assunto começou a ser debatido no Senado em março de 2014, após contato com o gabinete da senadora Ana Amélia Lemos feito pelo paciente de câncer de pulmão de Ijuí (RS), Afonso Celso Haas, 56 anos, voluntário em um tratamento da doença, coordenado pelo diretor do Centro de Alta Complexidade em Oncologia (CACON) do Hospital de Caridade de Ijuí (HCI), Fábio Franke. Haas submeteu-se a uma quimioterapia convencional, mas conseguiu fazer parte de um programa e ser voluntário para o teste de um novo medicamento, o Nivolumabe. De acordo com Haas essa oportunidade transcendeu qualquer outra expectativa de sobrevida. “Sou privilegiado, ganhei força e vontade de viver”, completa Haas. O medicamento utilizado pelo paciente é um dos mais avançados da oncologia e ainda não é comercializado em lugar nenhum do mundo. Com o intuito de levar a mesma oportunidade a outros pacientes, a de ter acesso a um tratamento de ponta, Afonso Celso Haas, não mediu esforços como cidadão e procurou a mídia e a senadora Ana Amélia, que aceitou tomar a frente e levar ao senado, a discussão do grande entrave que é conseguir uma aprovação para realizar pesquisas clínicas no país.

As três instâncias Atualmente, para se realizar um estudo clínico no Brasil é preciso

aprovação de três instâncias, primeiro no Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da instituição participante, que costuma levar, em média, até dois meses. Depois, é necessário o aval da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) ligada ao Ministério da Saúde, que centraliza todas as aprovações, e é justamente este, o órgão mais criticado pelos profissionais da área. E por último é necessário aval da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA. De acordo com a Interfarma, Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa, cerca de três mil pessoas deixaram de se beneficiar com estudos clínicos no Brasil, e um dos principais entraves está no CONEP, que de acordo com o mercado, costuma demorar de 10 a 14 meses para dar seu aval.

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Nos últimos dois anos, 64 estudos deixaram de ser realizados no país pela morosidade da burocracia dos órgãos competentes

”

Para Lara Queiroz, pós-graduada e gerente de projetos clínicos e atuante na área de pesquisa Clínica há 11 anos, o CONEP é um dos órgãos mais burocráticos, onde os processos param. ”O maior problema de se atuar com pesquisa clínica no Brasil é a morosidade em todos os órgãos a que submetemos o estudo, temos prazos para cada etapa do desenvolvimento e estudo de um medicamento, às vezes a demora na aprovação já inviabiliza o projeto que tem prazo para ser realizado”, completa Lara. Demora justificada pelo CONEP por falta de mão de obra e consequentemente acúmulo de processos para serem analisados. “Há dois anos a realidade do CONEP era outra, tínhamos 830 processos estocados, aguardando análise, e realizávamos 75 protocolos por mês. Hoje temos de seis a oito câmaras trabalhando paralelamente, analisamos 250 protocolos por mês e temos 260 aguardando análise”, diz Jorge Venâncio, coordenador do CONEP. O fato é que ao envolver o senado na discussão, o caso do paciente Afonso Celso Haas ganhou notoriedade e passou a ser pauta de discussão, por meio de audiências públicas com médicos, pesquisadores, representantes de entidades e do governo federal na Comissão de Assuntos So-

Em Foco

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Aprovado na CCJ com cinco emendas do relator, senador Eduardo Amorim (PSC-SE), o texto segue para votação nas Comissões de Ciência, Tecnologia, Inovação, Comunicação e Informática (CCT) e de Assuntos Sociais (CAS)

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ciais, onde foi evidenciado a burocracia existente no Brasil e o quanto isso pode afetar o uso das mais avançadas técnicas de diagnósticos e tratamentos no Brasil. Hoje, diversos pacientes de patologias que levam a morte, usufruem de uma possibilidade de sobrevida, que muitas vezes não é oferecida aos pacientes brasileiros por causa de lentidão nos processos internos dos órgãos verificadores. As barreiras burocráticas à entrada de novas pesquisas clínicas contribuem para o atraso do país no setor e impedem o acesso a novas tecnologias para o tratamento de pacientes com doenças graves. Após as audiências públicas, foi indicado um grupo de trabalho, para a criação de um projeto de lei, recentemente apresentado no senado, denominado PLS 200/2015. Paralelamente também foi iniciado um movimento por diversos segmentos públicos e privados da ciência e da inovação, com o objetivo de fortalecer o diálogo com a sociedade e o governo sobre a im8

portância da pesquisa clínica para o Brasil, resultando na Aliança Pesquisa Clínica. Iniciativa que surgiu da urgência em harmonizar o ambiente regulatório brasileiro com os dos países líderes na produção de estudos clínicos. De acordo com a senadora Ana Amélia, essas iniciativas podem ser referência para milhares de brasileiros, trazendo mais chances de cura e melhorando a qualidade de vida dos pacientes em todo o País. “Queremos, com essa iniciativa, que as pesquisas clínicas sejam adequadas ao direito dos cidadãos brasileiros”, diz Ana Amélia.

Projeto de Lei do Senado 200/2015 e as iniciativas da Aliança Pesquisa Clínica O projeto de lei 200/2015 apresentado em conjunto pela senadora Ana Amélia (PP-RS) e pelos senadores Waldemir Moka (PMDB-MS) e Walter Pinheiro (PT-BA), foi aprovado na CCJ com cinco emendas do relator, senador Eduardo Amorim (PSC-SE). A princípio o projeto apresenta dispositivos que visam proteger a saúde do paciente que faz parte das pesquisas, mediante a garantia de assistência médica com pessoal qualificado durante toda a execução do estudo; prevê garantia de acesso ao medicamento experimental pós-estudo, quando ele se mostrar mais benéfico e indispensável para a continuidade do tratamento do sujeito após o término da pesquisa; estabelece a exigência de revisão ética por parte de comitês de ética em pesquisa; liberdade para o participante se retirar a qualquer momento do estudo; condução da pesquisa por equipe constituída de pessoas cientificamente qualificadas e de forma a evitar sofrimento e da-

nos desnecessários; suspensão dos procedimentos quando se evidenciar possibilidade de dano, invalidez ou morte; obrigatoriedade de dar publicidade aos resultados; e teste de novos métodos terapêuticos em comparação com os métodos existentes. O PLS 200/2015 ainda define o prazo de 30 dias para emissão do parecer final e a direção a ser adotada para a sua conclusão, além de procedimentos especiais para pesquisa clínica de relevância para o atendimento a emergência de saúde pública, cujo parecer final deverá ser proferido no prazo de 10 dias. Também estabelece condições para a participação de criança, do adolescente ou de pessoa adulta incapaz de expressar validamente a própria vontade, ainda que circunstancialmente, em pesquisa clínica e, também, de mulheres grávidas; indenização ao sujeito da pesquisa por eventuais danos sofridos em decorrência de sua participação em ensaio clínico; que o promotor e o investigador principal são responsáveis solidários pelos danos causados ao sujeito em decorrência de sua participação no estudo, bem como por prover a atenção integral à sua saúde. Quanto às condições de remuneração o projeto detalha que devem reger o termo de consentimento e as informações a serem fornecidas ao paciente. A ele será garantido o anonimato, o sigilo das informações e providas às condições para a sua privacidade, sendo vedadas a remuneração ou a concessão de qualquer tipo de vantagem por sua participação em ensaio clínico. Não irá configurar como remuneração ou vantagem o ressarcimento de despesas com transporte ou alimentação e outros tipos de ressarcimento, segundo o

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Com a aprovação total do PLS 200/2015, vamos garantir a proteção do paciente da pesquisa clínica e contribuir para o desenvolvimento científico e tecnológico na área da saúde, facilitando o acesso da população aos benefícios advindo do avanço do conhecimento”. Jaderson Lima, presidente da Aliança Pesquisa Clínica Brasil

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protocolo da pesquisa. A participação de pessoas saudáveis em pesquisa de fase inicial, quando não houver benefícios terapêuticos diretos a esses participantes, pode ser remunerada, desde que observe as condições previstas no projeto, sendo que este valor não é definido no projeto. No que concernem às pesquisas os comitês de ética em pesquisa (CEP) e os comitês de ética independente (CEI) devem ser integrados por, no mínimo, cinco membros, sendo ao menos um oriundo de área de interesse de caráter não científico e, pelo menos, um sem vínculo com a instituição ou centro de estudo. Os registros relevantes da pesquisa ficarão sob a guarda do CEP ou CEI por até três anos após a sua aprovação, e disponibilizadas à autoridade sanitária quando solicitados. A utilização de placebo só é admitida quando inexistir tratamento convencional para a doença objeto da pesquisa clínica ou em casos excepcionais, para atender exigência metodológica justificada, desde que não implique riscos adicionais de dano grave ou irreversível para o sujeito da pesquisa. Ao término do estudo, o promotor garantirá ao paciente da pesquisa o fornecimento gratuito do medicamento experimental que tenha

apresentado maior eficácia terapêutica ou relação risco/benefício mais favorável que o tratamento de comparação. O fornecimento será garantido sempre que diante de risco de morte ou de agravamento clinicamente relevante da doença. Ou ainda no caso de ausência de alternativa terapêutica satisfatória no país para a condição clínica do sujeito da pesquisa, a critério do médico assistente. Aprovado na CCJ com cinco emendas do relator, que estabelecem a observância do equilíbrio de gênero na composição dos comitês de ética e do controle social; a máxima independência dos comitês de ética; a responsabilidade do investigador em prestar os cuidados médicos aos participantes da pesquisa durante toda a sua execução; maior proteção ao sujeito da pesquisa em caso de uso de placebo; e a eliminação de ambiguidades que possam comprometer o direito de acesso do participante ao medicamento experimental no pós-estudo. Agora o texto segue para votação nas Comissões de Ciência, Tecnologia, Inovação, Comunicação e Informática (CCT) e de Assuntos Sociais (CAS). Já as prioridades da Aliança Pesquisa Clínica e as iniciativas do movimento visam descentralizar as aná-

lises das pesquisas clínicas no País, hoje a cargo da CONEP (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa Clínica), valorizando a contribuição regional dos 700 Comitês de Ética em Pesquisa Clínica (CEP) distribuídos nos Estados; compatibilizar inteiramente os textos das regulamentações éticas e sanitárias para a pesquisa clínica, estabelecidas pelo Conselho Nacional de Saúde (CNS) e pela ANVISA (Agência Nacional da Vigilância Sanitária), de modo a agilizar o fluxo operacional dos estudos clínicos no País; contribuir para tornar eficiente e ágil a Plataforma Brasil, sistema eletrônico criado pelo governo federal, para organizar o encaminhamento das pesquisas clínicas para avaliação da CONEP e CEPs; debater com a comunidade científica, o governo (principalmente, ANVISA e CONEP) e a sociedade em geral, as so-

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A burocracia é responsável por cerca de 50% dos problemas no avanço das pesquisas no Brasil, mas não é o único problema

”

Em Foco luções para tornar menos burocrático e mais rápido o processo de avaliação dos estudos clínicos no País. Para o médico Eduardo Motti, coordenador da Aliança Clínica Brasil, a burocracia é responsável por cerca de 50% dos problemas no avanço das pesquisas no Brasil, mas não é o único problema. ”Além da burocracia, também existe no Brasil, o preconceito a respeito de determinados aspectos dos estudos realizados e isso atrapalha o desenvolvimento científico no país”, determina Motti.

ANVISA apresenta novas normas após assunto virar destaque no Senado A repercussão da iniciativa do paciente Afonso Celso Haas, de procurar o senado foi tão grande, que até mesmo a ANVISA trabalhou para rever as Normas que abrangem a área de pesquisas clínicas com o intuito de agilizar os processos no Brasil. Em março a Agência publicou as novas normas para os setores que devem permitir uma maior inserção do país na área de pesquisas clínicas. São elas: a RDC 09/2015 sobre Medicamentos e 10/2015 sobre Produtos para Saúde / dispositivos médicos. As RDC`s publicadas revogam a RDC 39/08 e adotam um modelo de regulação harmonizado com as principais agências internacionais, considerando os aspectos de submissão de documentação técnica e boas práticas clínicas, assim como oferecem maior qualidade e eficiência administrativa para a avaliação de ensaios clínicos no âmbito da ANVISA. As novas normas buscam harmonizar a legislação nacional com a as diretrizes internacionais do setor e devem incentivar 10

o desenvolvimento de pesquisas em território nacional, além de uma maior inserção do Brasil nas pesquisas que são realizadas simultaneamente em diferentes países. A ANVISA ainda espera diminuir o número de exigências que possam surgir devido a uma interpretação diferente daquela da área técnica em relação à nova norma, e também tornar o processo para avaliação de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil, mais previsível, transparente, célere, sem que haja o comprometimento da qualidade da análise técnica a ser realizada. Outra novidade é a definição de prazo fixo para que a ANVISA realize a avaliação dos Dossiês de Desenvolvimento Clínico de Medicamento (DDCM), contendo projetos de ensaios clínicos a serem realizados no Brasil. Pelo texto aprovado, os estudos de fase III, com medicamentos sintéticos e com realização em outros países contidos em um DDCM terão um prazo máximo de 90 dias para a sua avaliação. A estimativa é de que 60% dos estudos analisados hoje pela ANVISA se enquadrem nesta regra dos 90 dias. A nova norma define que nos casos em que a Agência não se manifestar no prazo de 90 dias, o estudo poderá ser iniciado, desde que aprovado pelas instâncias que avaliam os aspectos éticos da pesquisa. Nestes casos, a ANVISA vai emitir uma autorização para que o pesquisador importe os produtos da pesquisa em questão. Os pedidos de autorização que aguardam avaliação técnica e já se encontram na ANVISA, anteriormente à vigência dessa norma, se enquadrarão nesta regra dos 90 dias. Já os estudos de fase I e II, com medicamentos biológicos ou realiza-

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As RDC`s 09/2015 e 10/2015 revogam a RDC 39/08 e adotam um modelo de regulação harmonizado com as principais agências internacionais

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dos apenas no Brasil terão uma meta de 180 dias para sua avaliação pela ANVISA, mas o início do estudo não poderá ser feito até avaliação da Agência.

Os desentendimentos entre o setor Mas nem todo mundo apoia o Projeto de Lei 200/2015 discutido no senado ou as normas publicadas pela ANVISA. Divergências entre os profissionais da área e as brechas no PLS 200/1025, levantam questionamentos sobre a proteção da dignidade humana e dos direitos dos participantes em pesquisas clínicas, e ainda colocam em pauta os diferentes prazos estabelecidos para pesquisas nacionais e internacionais, onde a última é priorizada em relação ao prazo de aprovação, 90 dias para pesquisas realizadas por multinacionais e 180 dias para as realizadas por empresas nacionais. Diferença que pode prejudicar o desenvolvimento local e a transferência de tecnologia de medicamentos biológicos (biossimilares), fortemente apoiado pelo Ministério da Saúde e pelo BNDES. Em carta aberta, o Centro Brasileiro de Estudos de Saúde (CEBES), entidade nacional criada em 1976, se mostrou contrário ao Projeto de Lei do Senado

que dispõe sobre a pesquisa clínica, de autoria dos Senadores Ana Amélia Lemos (PP/RS), Waldemir Moka Miranda de Britto (PMDB/MS) e Walter de Freitas Pinheiro (PT/BA). Para a instituição o Projeto de Lei constitui um retrocesso na regulamentação da pesquisa clínica, pois desconsidera o atual sistema de revisão ética, intitulado Sistema CEPCONEP, constituído pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), instância integrante do Conselho Nacional de Saúde (CNS) e pelos Comitês de Ética em Pesquisa (CEP), que são instâncias das instituições que realizam pesquisas no Brasil. Na carta ainda colocam que há perigo de fragilizar a proteção da dignidade humana e dos direitos dos participantes em pesquisas clínicas, e que em vários dispositivos do projeto de lei evidenciam-se aberturas para o predomínio dos interesses dos grandes conglomerados da indústria da saúde em detrimento da proteção à vida e à saúde dos participantes de pesquisa. Jorge Venâncio, coordenador do CONEP, deixa claro também que há outros pontos questionáveis no PL 200/2015, relacionados ao direito de acesso ao medicamento pós-estudo. “O Projeto de Lei não garante o acesso às drogas no pós-estudo para as pessoas que apresentaram resultado com a droga experimental e que ainda necessitam de tratamento. Isto é um retrocesso, a indústria deve ser obrigada a continuar o tratamento daquele paciente sempre que necessário. É dever dos patrocinadores do estudo arcar com os custos do fornecimento”, completa Venâncio. Outra entidade contra o projeto de lei é a Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), em apoio a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), a Fun-

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Segundo pesquisa do Clinical Trials, banco de dados do governo americano, o Brasil aparece em apenas 2,3% dos 162 mil projetos cadastrados”

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dação Oswaldo Cruz manifestou sua posição contrária ao Projeto de Lei 200/2015 do Senado. Em seu posicionamento colocou que sob o pretexto de agilizar as pesquisas com seres humanos no Brasil, os autores acabam com o atual sistema de revisão ética da pesquisa clínica (o Sistema CEP/CONEP), decretam o fim da independência dos CEPs e estimulam a criação de CEPs subordinados a empresas. Enquanto o mercado discute, o projeto de lei avança no Senado. A ANVISA lança duas normas onde a posição dela é abonar as multinacionais em detrimento das empresas nacionais, entidades se unem tanto para fortalecer quanto para enfraquecer o movimento, mas há três fatores na discussão sobre os estudos clínicos que são unanimidades; a importância de se ter a chance de sobrevida para pacientes terminais – os estudos são importantes independente se serão

realizados por empresas nacionais ou internacionais; se o Senado está envolvido e se multinacionais possuem prazos diferentes das empresas nacionais no que concernem as análises de pesquisas clínicas, possivelmente, a indústria farmacêutica internacional concederá benefícios ao governo; e finalmente, não se deve tirar do paciente o direito de ter a medicação enquanto a mesma for a que entregar melhores benefícios a sua saúde, mesmo após o fim dos estudos. Três itens inquestionáveis e só uma discussão aberta e com as cartas na mesa traria bons resultados para todos os lados, mas quando os interesses são de ordens bilionárias dificilmente chegase a um resultado que satisfaça todos os envolvidos.

Carolina Rubinato – Editora da Contract Pharma Brasil 11

Artigo

Convencendo forças internas Novas biomoléculas sensíveis e técnicas alternativas de manufatura de produtos farmacêuticos, como a liofilização, colocam exigências incrivelmente altas em recipientes de vidro. Revestimentos especiais em combinação com um fundo geométrico melhorado entregam rendimentos mais elevados, taxas de ruptura mais baixas e garantem que a pastilha liofilizada tenha uma aparência mais uniforme Jayme Fagundes

o campo farmacêutico, a liofilização ou secagem a frio (criodessecação) é usada com cada vez mais frequência para prolongar a vida de prateleira de drogas altamente sensíveis com novas composições de agentes. Atualmente, mais de 300 produtos biofarmacêuticos foram aprovados nos Estados Unidos e na União Europeia e cerca de 50% deles são fabricados em instalações de liofilização. As vantagens para pacientes são óbvias: medicamentos caros podem ser armazenados por longos períodos, conservando sua eficácia com a maior proteção possível. Isso explica porque a liofilização é um campo tão importante para o futuro e ainda coloca novas exigências em embalagens farmacêuticas quando se trata de prevenir interações entre o medicamento e seu recipiente. Adsorção indesejável, ou seja, quando ingredientes ativos ficam presos em suas embalagens, é um tópico muito importante hoje. Além disso, as questões de “extraíveis” e “lixiviáveis” também merecem

atenção. São composições que podem se separar dos elementos individuais do produto de embalagem farmacêutica feitas de vidro, metal, borracha, lubrificantes, adesivos etc, ao longo do tempo e, assim, ter um efeito negativo sobre os ingredientes farmacêuticos ativos.

Revestimentos finos para medicamentos de maior qualidade Uma maneira de melhorar a estabilidade química do material de embalagem é aplicar revestimentos hidrofóbicos extremamente finos ou camadas de barreira na superfície interna do recipiente farmacêutico, que são finas como uma navalha e ainda altamente eficazes. Cinco letras fizeram um nome na indústria: PIVCD, que significa “Plasma Impulse Chemical Vapor Deposition” (em português, Deposição de Vapor Químico por Impulso de Plasma). A primeira aplicação em massa foi nos chamados refletores de luz fria. Quando revestidos no interior, estes

dispositivos são capazes de aumentar consideravelmente a eficiência das lâmpadas halógenas. Hoje, revestimentos de plasma também estão abrindo novas possibilidades na indústria. O primeiro passo é lavar os frascos acabados em uma máquina de lavar farmacêutica e depois secá-los em um túnel de calor elétrico. Em seguida, os recipientes são colocados dentro de um reator de plasma. Aqui, vários frascos podem ser revestidos simultaneamente em um único ciclo que dura cerca de um minuto. Várias camadas são aplicadas às superfícies internas dos recipientes com a ajuda da técnica de plasma pulsado. A camada inteira é de apenas cerca de 40 nanômetros de espessura e apresenta excelentes propriedades hidrofóbicas. Os respectivos recipientes podem ser envasados, selados e inspecionados durante todas as etapas de processamento farmacêutico, tais como lavagem, autoclavagem, esterilização e despirogenização a temperaturas de até 300°C.

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O vidro tornou-se um dos principais materiais de embalagem primária do mundo, em constante aperfeiçoamento para atender às crescentes demandas da indústria farmacêutica

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O revestimento extremamente fino e totalmente transparente é aplicado durante um processo homogêneo com validação e inspeção contínua. Esse processo ajuda a produzir uma pastilha liofilizada esteticamente uniforme, o que reduz a taxa de rejeição para as empresas farmacêuticas e, consequentemente, os custos.

Artigo

“

Uma maneira de melhorar a estabilidade química do material de embalagem é aplicar revestimentos hidrofóbicos na superfície interna do recipiente farmacêutico

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Propriedades ideais para liofilização Frascos revestidos são particularmente bem adaptados para uso em liofilização. Graças à sua geometria melhorada, é menos suscetível a quebra durante o processo. Além disso, o PIVCD também tem um efeito positivo na qualidade óptica e na estabilidade mecânica do liofilizado. Isso abre novas possibilidades para o desenvolvimento de medicamentos que se dissolvem mais rapidamente quando expostos a água. As substâncias também podem ser removidas mais facilmente dos recipientes e um menor volume residual é deixado para trás.

Ao mesmo tempo, isto faz com que seja muito mais fácil de inspecionar o produto. Todas essas vantagens contribuem para uma aceleração da produção, ao mesmo tempo em que reduz os custos.

Alta estabilidade Embora o revestimento ajude significativamente os frascos a resistirem ao processo de liofilização, cada passo coloca desafios adicionais no que diz respeito à estabilidade do recipiente. Durante o congelamento, a formulação começa a expandir-se de maneira radial e assim como tensões de tração tan-

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gencial são exercidas sobre a parede interna do frasco. Durante a sublimação, o aquecimento do fundo do frasco pode fazer com que o vidro quebre devido às enormes variações de temperatura no local. Por razões de produção, o fundo de um frasco de vidro é mais fino do que suas paredes, sendo o ponto mais fraco. Ele simplesmente quebra com mais facilidade. Para anular esta fraqueza, é importante simular a geometria dos seus frascos de vidro usando um Método dos Elementos Finitos (MEF), o que melhora a resistência do fundo com base nos resultados obtidos. A técnica de manufatura deve ser adaptada para minimizar o

risco de quebra do vidro durante o processo de liofilização.

Altas exigências colocadas sobre o material Em resumo, a liofilização coloca grandes exigências nas embalagens farmacêuticas. Os frascos devem ser capazes de resistir a tensões mecânicas e térmicas, garantir baixa interação química e física das paredes do recipiente com o fármaco e, por último, mas não menos importante, para permitir a remoção completa da dosagem. Há no mercado uma solução que apresenta geometria especial do fundo de vidro e um revestimento hidro-

fóbico ultrafino. Estes frascos permitem um processo de liofilização mais eficiente e melhores resultados. A geometria melhorada geralmente impede o colapso da pastilha liofilizada. O projeto geométrico do fundo também permite uma melhor transferência de calor e reduz significativamente a quebra do vidro. A vantagem é óbvia: um processo mais eficaz que incorre em riscos menores, inevitavelmente, significa custos mais baixos.

Jayme Fagundes - Gerente de Produtos – SCHOTT Pharmaceutical Packaging jayme.fagundes@schott.com

Artigo

Inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos Análise multivariada aplicada ao desenvolvimento de formulações com objetivo de desenvolver um medicamento genérico utilizado como antialérgico José Antonio Martins

indústria farmacêutica brasileira busca continuamente inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos. Quebrando paradigmas, este trabalho retrata a maneira mais rápida e se16

gura para alavancar o lançamento de produtos. A Solução Mapeando informações a cada passo do projeto. O melhor caminho

para o desenvolvimento de medicamentos genéricos e a estratégia sempre seguida pela equipe da Nanotimize, é dividido em três partes principais: 1. Etapas de pesquisa e levantamento de informações: pesqui-

sa bibliográfica, deformulação do medicamento referência e estudos de pré-formulação; 2. “Scale up” - Transferência de tecnologia; 3. Definição de fórmula (Figura 1). Análise Multivariada é a investigação de muitas variáveis , simultaneamente, a fim de compreender as relações que podem existir entre elas. Isto torna simples a análise de duas ou milhões de variáveis. A estatística tradicional (univariada) utiliza ferramentas como média, mediana, desvio padrão, entre outros, muito úteis quando o propósito é investigar e compreender sistemas simples. Porém, quando as relações entre as variáveis tornam-se mais complexas, uma única variável não é suficientemente capaz de descrever adequadamente todo o sistema. Essa grande complexidade de sistemas é comum em projetos com grandes conjuntos de dados como processos industriais, manufatura, ciências da vida, energia, agricultura, finanças, varejo e tecnologia.

Ponte para um prático sistema de garantia da qualidade Deve-se ter mais cuidado com a geração de dados nas etapas de bancada. Os estudos de deformulação e

Figura 1

pré-formulação, quando realizados de maneira correta, conseguem prever diversos problemas nas plantas pilotos e industriais. A dinâmica atual de desenvolvimento de medicamentos em território nacional oferece oportunidades para aplicação de técnicas de planejamento e análise multivariada. Este fato, aliado à alta demanda interna por lançamento de formulações acarreta em excessivos gastos para que os prazos sejam cumpridos.

Pesquisa bibliográfica: O levantamento de histórico técnico relacionado ao princípio ativo e à formulação referente não gerou grandes informações sobre a compatibilidade físico-química entre os insumos e informações sobre o processo de produção.

O que temos de informação: O princípio ativo apresenta polimorfismo O polimorfismo, neste caso, pode gerar uma série de diferenças físico-químicas, como por exemplo, a solubilidade, que pode impactar de modo negativo a biodisponibilidade, e incompatibilidade com algum dos excipientes, afetando a estabilidade. Mais a frente, no processo, o polimorfismo pode ser um gargalo para a fluidez do pó e dureza do comprimido, entre outros. O medicamento referência tem em sua fórmula sete excipientes, um corante e é um comprimido revestido Com funções essenciais na formulação, entre elas, proteção do fármaco e organismo humano, con

“

Melhor entendimento do produto, melhor conhecimento, geração de dados mais seguros e maior coleta de informações sobre o produto ao longo de todo o processo podem revelar gargalos técnicos a serem controlados com mais atenção pela equipe de qualidade”. - Dr. José Antonio Martins, Especialista em quimiometria aplicada ao desenvolvimento de formulações

”

trole de liberação, entre outros; o revestimento tem em sua composição substâncias que podem, também, gerar incompatibilidade com o núcleo e, assim, impactar na qualidade do produto.

O que não sabemos? Em quais proporções os excipientes estão no núcleo e no revestimento, ou seja, qual é o perfil quantitativo do medicamento referência? Existem interações físico-químicas negativas à eficiência do processo e qualidade do produto final? Neste estágio ainda não é possível prever e determinar os parâmetros de processos e evitar transtornos em escalabilidade. 17

Artigo Deformulação – Engenharia Reversa do Medicamento Referência A estratégia foi utilizar a análise multivariada para interpretação de dados e assim definirmos o perfil quantitativo da referência. Sabe-se que as espectroscopias são análises altamente sinérgicas com a análise multivariada, pois cada composto químico apresenta um espectro característico e através da combinação com a quimiometria é possível quantificar cada composto da mistura. “Work Steps” da Deformulação: • Planejamento experimental (DoE) de misturas; • Espectroscopia Raman;

• Construção de modelos de análise multivariada para geração de respostas (MSC e PLS).

O que é MSC e PLS? • MSC é um método de pré-processamento para remover variações nos espectros causadas por espalhamento de luz pelas amostras. • PLS é um método de calibração multivariada que busca encontrar correlações entre a propriedade de interesse e a resposta instrumental, fazendo com que a propriedade de interesse possa ser prevista a partir da resposta instrumental.

Segundo os resultados apresentados, a deformulação teve duas principais etapas mostradas na figura 2. Consideramos apenas sete excipientes e o princípio ativo na composição de misturas para planejamento experimental, uma vez que o corante está presente apenas no revestimento. Iniciamos o DoE com base em prévia pesquisa bibliográfica. Com espectroscopia Raman, analisamos 28 misturas e comprimidos do referência de três lotes distintos para avaliar suas proximidades quantitativas através da aplicação das ferramentas de análise multivariada MSC e PLS. Tivemos como respostas que os excipientes 5, 6 e 7 não estavam presentes no núcleo e, então, concluímos que eles

Resultados da espectroscopia Raman: 14 propostas de formulação dentro do experimental + medicamento referência. Resultados da espectroscopia Raman: 28 propostas de formulação dentro do espaço experimental + espaço medicamento referência.

Figura 2 18

estariam apenas contidos no revestimento. A presença desses excipientes no núcleo prejudicaria muito a biodisponibilidade do fármaco. Além disso, como será visto nos estudos de pré-formulação, o excipiente 5 é incompatível com o ativo, o que muito provavelmente resultaria em problemas na estabilidade do medicamento final. Partimos para a segunda etapa, realizando o 2º DoE de misturas para aproximar ainda mais nossos propostas de formulação ao medicamento referência. Nesta etapa 14 propostas de formulações planejadas pela Nanotimize, somados ao medicamento referência passaram pela mesma dinâmica analítica realizada na etapa anterior e, de acordo com as respostas geradas com análise multivariada, chegamos a um perfil quantitativo bastante estreito em relação ao medicamento referência (Tabela 1). Estudos de Pré-formulação 1º - Caracterização do ativo – Análises realizadas em conjunto (IR, DSC, TGA e Tamanho de Partícula) comparadas a dados descritos na literatura indicam que o princípio ativo que estamos trabalhando é o polimorfo correto (Figura 3). 2º - Compatibilidade físico-química – Realizamos um planejamento de misturas binárias entre ativo e excipientes que foram analisadas por IR, DSC e TGA. Nesta etapa temos que, obrigatoriamente, estudar compatibilidades dos ativos com os excipientes presentes no medicamento.

Respostas encontradas: • Ao analisar os componentes do núcleo, podemos afirmar que não há interações físico-quími-

cas relevantes entre o princípio ativo e os excipientes; • No entanto, é possível afirmar que o princípio ativo mostra uma forte interação com o excipiente 5, presente no revestimento; • Possivelmente o excipiente 7 solubiliza o princípio ativo.

Como podemos afirmar isto? Podemos afirmar com base nas análises IR, DSC e TGA que o excipiente 5 poderá trazer problemas de estabilidade, pois ele provavelmente decompõe o ativo (Figura 4). Também com base nas análises IR, DSC e TGA afirmamos que

Tabela 1 – Faixa de concentração prevista para cada excipiente presente no núcleo do medicamento de referência.

Figura 3: Gráfico da literatura e gráfico do princípio ativo estudado. Apresentam resultados que indicam a mesma morfologia.

Figura 4: Espectros de amostras do excipiente 5 puro, do princípio ativo puro e da mistura entre os dois. 19

Artigo o excipiente 7 poderá solubilizar o princípio ativo, o que ocorre sob aquecimento (90ºC ou mais). Este excipiente apresenta um ponto de fusão consideravelmente menor que o ativo e na análise por DSC observou-se o sinal de fusão do excipiente e não se observou o sinal de fusão do ativo. Relatos na literatura mostram que este excipiente pode solubilizar fármacos quando aquecido (Figura 5).

Como contornar este problema? Já contornamos a primeira barreira através dos estudos de deformulação, onde descobrimos que o excipiente 5 não está presente no núcleo e, deste modo, não estará em contato direto com o princípio ativo. Dessa forma, para este caso, podemos ignorar a possibilidade de decomposição do ativo. O excipiente 7 pode solubilizar o princípio ativo ao atingir temperaturas acima de 90ºC. O fato do excipiente 7 solubilizar o ativo sob aquecimento não seria problema, visto que o processo não terá temperaturas na faixa encontrada para a solubilização. Com este trabalho buscamos obter melhor conhecimento sobre o produto e suas possíveis falhas futuras, principalmente para garantir estabilidade, qualidade, redução de custos e maximização de resultados.

Figura 5: Gráficos evidenciando a diferença por DSC do excipiente puro, princípio ativo puro e mistura binária.

As Respostas geradas:

Unindo as ferramentas para Deformulação e Pré-formulação: • Geramos informações importantes sobre a natureza físico-química da formulação e seus possíveis impactos; • Construímos um histórico técnico importante para a qualidade e manutenção do produto final; • Estreitamos a faixa de quantificação dos excipientes na formula-

ção para obter os nossos protótipos em relação ao medicamento referência; • Separamos os excipientes presentes no núcleo e no revestimento; • Garantimos maior previsibilidade nas próximas etapas: transferência de tecnologia e testes de bioequivalência e biodisponibilidade.

Dr. José Antonio Martins -

Especialista em quimiometria aplicada ao desenvolvimento de formulações, sócio da empresa Nanotimize. Contato pelo e-mail jose.martins@nanotimize.com.br

Sustentabilidade

A sustentabilidade e a tendência de consumo A busca frenética pelo desenvolvimento, o consumo em excesso e a ideia do bem estar utópico, podem levar ao esgotamento dos recursos não renováveis do planeta Marcus Nakagawa

tema da sustentabilidade está em todos os lugares: na televisão, nos jornais, nos anúncios, nos desenhos animados, nos filmes, nas redes sociais na internet, nas camisetas, nas marcas das empresas e entre tantos outros lugares. Ainda constata-se que a maioria dos bancos brasileiros vem se tornando

mais verdes, grande parte das empresas de cosméticos avaliando os seus fornecedores, a indústria automobilística e a logística pensando na emissão de CO2, as indústrias eletroeletrônicas desenvolvendo a reciclagem, as empresas extratoras de minérios e derivados da natureza estudando o seu legado na região,

enfim, diversas ações buscando um objetivo maior e comum. A busca frenética pelo crescimento do PIB nos governos e o aumento do lucro nas empresas faz com que se esqueça da real busca de atividades e produtos para o bem estar do ser humano no planeta. E mais do que isso, para se conseguir este bem estar utó21

Sustentabilidade pico para todos, está se consumindo os recursos não renováveis do planeta de uma forma não planejada. Chegou-se a um ponto crucial em que o futuro da nave espacial Terra, dos tripulantes aos passageiros, já não é mais, como outrora, assegurado. Existem condições técnicas de devastar a biosfera, impossibilitando a aventura humana. Esta é a nova radicalidade que relativiza todas as demais questões, no sentido de fazê-las menores e no sentido de colocá-las, todas, em relação a ela. A verdadeira questão que se deve ocupar é, então, em que medidas se garante a sobrevivência da Terra com seus ecossistemas e preserva-se as condições de vida e de desenvolvimento da espécie homo sapiens et demens (BOFF, 2008).

Produtos e serviços sustentáveis Mas afinal o que é este consumo que estes movimentos e novos consumidores estão buscando? Produtos que sejam menos agressivos ao meio ambiente, produtos que realmente sejam biodegradáveis e totalmente recicláveis, produtos que tenham um fim e que atendam as necessidades reais de Bonilla (2007) e não as artificiais. Além do seu processo ter respeitado as principais diretrizes, normas, certificações e indicadores empresarias, tais como Direitos Humanos, a carta da Terra, o pacto global, entre outros. De acordo com a matéria do Consumidor Moderno*, comprar produtos verdes já é tendência mundial de consumo, porém é muito difícil diferenciar marcas que se utilizam do verniz

ambiental, chamado greenwashing, das que produzem produtos realmente sustentáveis. Ela cita que existem inúmeros selos verdes nas prateleiras, mas nem todas as certificações são de fontes confiáveis. As companhias podem sim, maquiar de verde sua produção, sem que o conteúdo seja ecologicamente correto, de fato. Continua a reportagem citando que, de acordo com recomendação do Idec – Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor, é importante checar a credibilidade dos selos presentes nos rótulos dos produtos. Pacheco (2010) coloca que a efetiva sustentabilidade não se constrói com mera propaganda, nem mesmo que tenha algum mérito pelo cunho informativo e educativo em tempos de crise mundial. As empresas, o poder

“

Mas será que o consumidor está realmente preocupado com as questões sociais e ambientais da empresa na hora do seu consumo?

”

público, as ONGs realmente comprometidas com o meio ambiente e a sociedade precisam abandonar de vez a “purpurina” verde e o marketing oco, utópico e por vezes enganoso. Uma pesquisa da Nielsen** de 2014, com mais de 30 mil consumido-

FONTE: NIELSEN, 2014.

*Fonte: http://consumidormoderno.uol.com.br/na-pele-do-consumidor/voce-sabe-reconhecer-um-produto- sustentavel, Você sabe reconhecer um produto sustentável? 18/08/2011 Paula Furlan. Acesso em:23 dez. 2011 **DOING WELL BY DOING GOOD GLOBAL, 06-17 2014, http://www.nielsen.com/us/en/insights/reports/2014/doing-well-by-doing-good.html (acesso em 22 abr. 2015)

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Com este conceito sendo colocado diariamente em pauta, surge a questão da complexidade do assunto e como o consumidor comprará este tema

”

res em 60 países, mostrou que mais da metade (55%) dos entrevistados globais na pesquisa de responsabilidade social corporativa, dizem que estão dispostos a pagar mais por produtos e serviços de empresas que estão comprometidos com o seu impacto positivo social e ambiental. Esta resposta aumentou para 50% em 2012 comparado aos 45% em 2011. Regionalmente, os entrevistados da Ásia - Pacífico (64%), América Latina (63%) e Oriente Médio / África (63%) são superior à média global e aumentaram 9, 13 e 10 pontos percentuais, respectivamente, desde 2011. Nesta pesquisa ainda, os consumidores colocam que: – Preferem trabalhar para empresas socialmente responsáveis (67%); – Fizeram uma compra nos últimos seis meses de uma ou mais empresas socialmente res pon sáveis (52%); – Checam a embalagem do produto para verificar o seu impacto sustentável (52%); – São voluntários ou doam para organizações engajadas com

programas sociais e ambientais (49%). Com estes dados, verificamos a crescente preocupação com a combinação entre o consumo e os valores pessoais. Alguns outros fatores também ajudam o consumidor a desenvolver este lado mais aguçado de buscar empresas mais responsavelmente sociais, como: – O crescimento de produtos certificados por terceiras partes, tais como ISOs, FSC, Inmetro, entre outras; – Os indicadores de sustentabilidade e responsabilidade socioambiental sendo mostrados nos sites institucionais e nos relatórios de sustentabilidade baseados em critérios como GRI ou o ISE – índice da Bovespa ou em Nova York com o Dow Jones Sustainability Index; – Organizações Não Governamen tais (ONGs) que realizam pesquisas e mostram processos não tão sustentáveis, colocando em cheque algumas grandes empresas, tais como Greenpeace, Instituto Alana, Instituto Ethos, entre outros; – Notícias e consumidores ativistas que, por meio das redes sociais, conseguem apresentar situações questionáveis de ações de empresas, produtos e serviços. O consumidor está cada vez mais crítico e mostrando os lados obscuros dos produtos e serviços. Os produtos ou serviços verdes, ou mais sustentáveis, que são mais inclusivos, ambientalmente corretos e com o seu ciclo de vida cíclico e totalmente conforme todos os padrões éticos e jurídicos são, ou serão, os

padrões de excelência em um futuro próximo. Pode parecer um pouco idealista ou romântico, mas todos os padrões de qualidade de produtos e serviços começaram de certa maneira assim, e se tornaram selos e certificações. Muitos dos sonhos dos antepassados agora são realidade. Cada vez percebe-se que os produtos e serviços mais sustentáveis vão complementar o que muitas empresas já estão fazendo, deixando os seus processos produtivos e administrativos mais sustentáveis alinhando realmente a necessidade dos “seres consumidores” com a necessidade do planeta de se regenerar.

Referências bibliográficas BOFF, Leonardo. A contribuição do Brasil. In: VIANA, Gilney; SILVA, Marina; DINIZ, Nilo (org.). O desafio da sustentabilidade: um debate socioambiental no Brasil. São Paulo: Editora Fundação Perseu Abramo, 2001. BONILLA, José A. La plaga moderna: el consumismo. In: KEINERT, Tania Margarete Mezzomo (org.). Organizações sustentáveis: utopias e inovações. São Paulo: Annablume; Belo Horizonte: Fapemig, 2007. PACHECO, Cristiano. O poder regulador da sociedade civil frente à sustentabilidade. Revista da ESPM, São Paulo, v. 17, ano 16, ed. 1, p. 72-75, jan. fev. 2010.

Marcus Nakagawa - Sócio-diretor da iSetor, professor da ESPM, idealizador e presidente do conselho deliberativo da Abraps (Associação Brasileira dos Profissionais de Sustentabilidade) e palestrante sobre sustentabilidade, empreendedorismo e estilo de vida. www.marcusnakagawa.com 23

Artigo

Filtração com terra de diatomácea Conceito inovador na clarificação de cultura celular de alta densidade Tjebbe van der Meer Benjamin Minow Bertille Lagrange Franziska Krumbein Francois Rolin

a última década, os fabricantes de produtos biofarmacêuticos mostraram ganhos na produção de anticorpos monoclonais (MAB), com concentração de produtos no intervalo de 5-10 g/l através de cultivo celular no fed-batch1,2. O aumento da eficiência da produção permite a utilização de tanque de menor escala para produção. O uso de biorreatores Single Use de 2000L já disponíveis no mercado e a fabricação de produtos biomoleculares são opções cada vez mais comum. Outras melhorias recentes no setor biofarmacêutico (exemplo: medicamentos e drogas mais eficientes que permitem dosagens menores) continuam a estimular a demanda por instalações Single Use menores e mais flexíveis. Embora a tecnologia Single Use venha amadurecendo consideravelmente nos últimos anos, algumas etapas da operação (como remoção de células) ainda requerem mais atenção, de forma a se tornarem mais econômicas e robustas. Concentrações elevadas dos produtos estão frequentemente associadas ao aumento da densidade celular e não ao aumento

na produtividade específica por célula, resultando em um grande aumento de sólidos o que se torna um desafio para as atuais tecnologias de clarificação. Atualmente, o método Single Use mais empregado para clarificação é a filtração com filtros de profundidade, que é obstruído rapidamente ao ser carregado com material contendo alta concentração de biomassa. Altas concentrações de contaminantes tornam os filtros de profundidade mais suscetíveis a variações de lote para lote, o que pode causar um aumento de 50% na área do filtro para compensar a flutuação da capacidade de filtração, o que aumenta custos e desperdícios. Já outras tecnologias de remoção de células a partir de centrífugas disponíveis hoje no mercado não trabalham em capacidade adequada. Para culturas de alta densidade celular, uma importante inovação técnica seria bem-vinda.

Fracionamento eficaz do plasma por filtração Quando olhamos para outras indústrias com necessidades seme-

lhantes em termos de processos (como o fracionamento de plasma), observamos que muitas vezes se utiliza a filtração por diatomáceas para clarificação de soluções com alto teor de sólidos. A primeira utilização de terra de diatomáceas (DE) como filtração para fracionamento de plasma humano data de cinco décadas atrás3. Desde então, a partir desta tecnologia, vem sendo desenvolvidos vários processos fabris para a produção de imunoglobulina intravenosa (IVIG), albumina e fatores de coagulação4-6. O fracionamento utiliza os princípios da precipitação seletiva, ajustando o pH, a força iónica, a adição de álcool e mudanças de temperatura. Os precipitados são removidos por filtração de profundidade, frequentemente com binado com terra de diatomáceas a qual é adicionada como suplemento para melhorar o desempenho do filtro. Recentemente, os princípios da filtração com diatomáceas foram tes tados para colheita de culturas de células, apresentando resultados promissores7. Nosso objetivo foi avaliar esta tecnologia, como uma alternativa Single Use às centrífugas e

filtros de profundidade. Neste artigo, descrevemos os resultados mais interessantes que obtivemos com várias linhagens de células e meios de cultura gentilmente fornecidos por várias empresas de biotecnologia. A Sartorius Stedim Biotech, juntamente com Rentschler Biotechnologie GmbH, testou condições otimizadas num processo de produção de 600L de culturas de células, a fim de avaliar a escalabilidade da tecnologia de filtração com diatomáceas.

Como funciona a filtração por diatomáceas Quando a concentração de sólidos ou coloides é alta em fluidos biológicos que necessitam de clarificação, a torta de filtração formada sobre a superfície do filtro torna-se impermeável e bloqueiam o filtro (Figura 1-direita). A adição de terra de diatomácea altamente porosa cria uma torta de filtro mais permeável para impedir a obstrução do filtro (Figura 1 –esquerda). A quantidade mínima de terra de diatomácea necessária para assegurar uma filtração tranquila depende da concentração de partículas. Em experiências de laboratório com diferentes linhas celulares de mamíferos, os meios de cultura e viabilidades revelaram uma correlação entre o peso de células úmidas (WCW, por sua sigla em Inglês) e a quantidade necessária de terra de diatomácea em pH constante (dados não mostrados). Em todos os testes a concentração ideal de DE se encontrou entre 40% e 50% de WCW. Em todos os casos, a proporção de agentes auxiliares de filtração poderia ser significativamente reduzida para uma faixa entre 20% e 30% quando o pH foi reduzido em valor de 5.

Figura 1: Princípio de filtração Dynamic body-feed (DBF) com terra de diatomácea (esquerda) e filtração convencional (direita);

Precipitação com baixo PH melhora os resultados de clarificação Diferenças de desempenho entre os meios de cultura neutro e ácido (pH entre 4,3 e 5,5) em outras tecnologias de remoção de células, tais como microfiltração4 e a filtração em profundidade5 pode ser explicada pela precipitação de pequenas partículas com níveis mais baixos de pH. A solubilidade dos detritos celulares e das impurezas com uma carga negativa, tais como proteínas e DNA de células hospedeiras6, diminui juntamente com o decréscimo do pH. A Figura 2 mostra a distribuição média de tama-

nho de partículas de três sobrenadantes de cultura celular livres de células em pH neutro (linha verde) e depois baixando o valor do pH para abaixo de 5 (linha vermelha). A diminuição do pH leva à formação de partículas maiores e faz com que as partículas submicrónicas típicas (<1 micron) que apresentam um pH 7,0 desaparecerem completamente. Portanto, a filtração de diatomáceas irá claramente se beneficiar do uso de pH mais baixo. Além de uma redução significativa na concentração do agente auxiliar de filtração, todos os sobrenadantes de cultura de células acidificadas que fo-

Figura 2: Média da distribuição de tamanho de partículas do sobrenadante de cultivo celular de células de ovário de hamster chinês (CHO) sem células. Sobrenadantes obtidos a partir de três dias de colheita diferentes obtidos em diferentes valores de pH; curva verde = pH 7.0, curva vermelha = pH 5.0; medição realizada utilizando um sistema Mastersizer 2000 (Malvern Instruments) 25

Artigo ram analisados mostraram-se muito mais límpidos do que as suas contrapartes neutras filtradas (Figura 3). Quando analisamos a distribuição de tamanho de partículas filtradas com diatomáceas, apenas partículas pequenas foram detectadas (<0,4 um). A filtração com membrana de 0,2µm pouco diminui o grau de turbidez, isto indica que partículas muito pequenas são a principal causa de aumento nos valores de turbidez em filtrações neutras. A ausência de partículas menores de sobrenadantes em culturas acidificadas também é a causa do aumento das capacidades de filtração em concentrações constantes. Assume-se que as partículas menores são depositadas nos poros da terra de diatomáceas, o que diminui a permeabilidade e a capacidade total de filtração da mesma. Há ausência de partículas pequenas em meio ácido. Aumentando a concentração do agente auxiliar de filtração, teremos um aumento na capacidade de reter as partículas pequenas sem perder a permeabilidade necessária da torta do filtro. A redução significativa no consumo do agente auxiliar de filtração com a redução de pH é promissor do ponto de vista econômico e prático. Outro fator econômico importante a considerar, é a taxa de recuperação em valores de pH inferiores. Embora a maioria dos anticorpos sejam estáveis sob condições ácidas9, em alguns casos a precipitação do caldo de cultura de células com baixo pH reduz as taxas de recuperação, a causa mais provável é a co-precipitação do anticorpo6. No entanto, alguns autores têm argumentado que a diminuição do pH influencia positivamente na recuperação global do anticorpo, uma vez que impediu a redução enzimática do produto10,11. Em 26

Figura 3: Medição da turbidez do DBF filtrados a pH 7,0 e pH 5,0 para 10 diferentes culturas de células com uma turbidez inicial entre 2,396-3,235 NTU

todos os nossos testes laboratoriais com diatomácea a baixos valores de pH, observamos uma taxa de recuperação > 85% (dados não mostrados).

Influência positiva no DNA residual e capacidade da celular hospedeira Com a precipitação ao baixo pH e subsequente retenção de contaminantes pela filtração através de diatomácea, conseguimos uma redução

significativa de DNA no processo de recuperação primária. A figura 4, mostra o teor médio de DNA residual de 10 diferentes cultivos celulares filtrados com diatomácea após precipitação em pH 5.0. Primeiramente, medimos o teor de DNA no sobrenadante de cultivo celular livre de células em pH neutro 7,0. Após precipitação a pH baixo seguida de filtração com diatomáceas, o teor de DNA no sobrenadante da cultura celular foi reduzida a 65%.

Figura 4: Quantidade de DNA residual após filtração DE em pH 5,0 para 10 diferentes sobrenadantes de cultura de célular, expressa em percentagem da concentração inicial de DNA em pH 7,0, medido no sobrenadante isento de células. As concentrações iniciais foram 475-730 ppm (ensaio de quantificação do DNA com PicoGreen da Life Technologies).

Resultados dos ensaios em escala piloto Na Rentschler Biotechnologie, tes tamos a produção em escala piloto para avaliar o desempenho da tecnologia DBF para propósitos produtivos12. No total, 1000L de cultura celular de células de ovário de hamster chinês (CHO) de alta densidade (17,6 × 106 células / ml, 95% de viabilidade) cultivadas em Fed-batch foram disponibilizadas para os ensaios de filtração por filtros de profundidade e filtração com diatomáceas. No único experimento com grande volume utilizou-se de 600L de amostra com diatomácea em pH 5.0. A WCW naquele dia foi de 8%. Para aumentar o experimento, instalamos sete módulos de escala de processo com uma área total de filtração de 1,61 m2 em um suporte universal de aço inoxidável. Os cartuchos de filtro são compostos por duas placas de filtro de polietileno que retém DE e biomassa (Figura 6). No total, acrescentamos 12 kg de terra de diatomáceas Cellpure 300 para colheita de 600L. Bolsas carregadas de DE foram conectadas utilizandose de adaptador para conseguir uma transferência rápida e segura. Apenas cinco minutos de mistura suave foram necessárias para dissolver o pó de terra de diatomácea na suspensão celular. Antes da filtração, ajustou-se o pH da mistura resultante em um pH final de 5,0 que foi misturar suavemente durante duas horas a 140 rpm. A pressão aumentou constantemente durante a filtração (figura 7, A). Nós interrompemos a filtração quando a pressão chegou a 1,3 bar e a amostra foi filtrada. Durante o processo de filtração, o sistema manteve fluxo elevado e estável ligeiramente superior a 300 l/m2/h. De um modo geral, uma

Figura 5: Representação esquemática em escala piloto

Figura 6: (topo) ilustração 3-D do suporte módulo de processo à escala comercial DBF; (centro) um desenho de um módulo de DBF de uso único; (parte inferior) do percurso de escoamento dentro de um módulo em vermelho indica o fluxo de alimentação e em verde o caminho do fluxo filtrado; as linhas a tracejado indicam as placas de filtro. 27

Artigo

Microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostra a estrutura porosa de Cellpure 300 (magnitude 1.000 vezes).

capacidade de 311 l / m2 foi alcançado. Nós monitoramos um nível de turbidez muito baixo entre 5 e 8 NTU (Figura 7, B) no fluxo do material clarificado coletado durante a filtração. Após a neutralização, a mistura três (mistura final) mostrou uma turbidez de 41 NTU (Figura 7, B), que foi consideravelmente mais elevada do que a turbidez durante a filtração. Uma dosagem inadequada do tampão de neutralização provavelmente resultou em um pH excessivo e o aumento da turbidez na mistura final. Num teste paralelo em pequena escala, o aumento da turbidez foi prevenido por neutralização mais suave do material filtrado. Para melhorar este processo de neutralização, um skid integrado ready-to-use está em desenvolvimento e irá permitir o ajustamento da linha de controle de pH e prevenir variações. Acreditamos que a recuperação de IgG1 seria aceitável acima de 85% (Figura 7, B). No futuro, um processo de 28

neutralização otimizado e a lavagem pós-filtração mais ampla, aumentaria a recuperação dos MAbs. Foi monitorado ao longo do processo os contaminantes, tais como proteínas e DNA da célula hospedeira. Na mistura final (após a lavagem e tampão de neutralização), estes níveis caíram de 841-629 mg / ml para 13,8-5,0 g / ml, respectivamente.

CONSIDERAÇÕES FINAIS Nosso objetivo foi mostrar a aplicabilidade universal de um novo método de colheita Single Use para culturas de células de mamíferos, que é adequado mesmo para culturas de alta densidade celular. Nos testes foram empregados diferentes caldos de cultura celular brutos, com diferentes linhagens de célula e condições de cultura, os quais nos permitiu determinar a melhor concentração de terra de diatomácea além da concentração ideal do agente auxiliar de filtração em relação

ao WCW, que é um processo específico para facilitar o acesso e a remoção de células e colheita celular. A respeito das condições econômicas do processo, a redução de 50% do agente auxiliar de filtração através do abaixamento do pH é muito promissora. No geral, os resultados obtidos em escala piloto confirmaram os testes DBF realizados em escala laboratorial: reduzindo o pH para 5,0 após a adição do sobrenadante da cultura de células com impurezas fornece os melhores resultados em termos de capacidade de filtração, e remoção do fluxo de contaminantes. A taxa de fluxo da tecnologia aplicável DBF é muito vantajosa. Uma colheita de 600L foi processada em um período de apenas uma hora de filtração com o uso de apenas sete módulos. Um suporte disponibiliza um máximo de 33 módulos, portanto, calcula-se que um volume de colheita de cerca de 3000L seja filtrado ao mesmo tempo. Em resumo, este método permite a clarificação eficaz de caldo de cultura de células bruto com elevada densidade celular em configuração Single Use em larga escala. Esse uso é econômico e competitivo, que pode ser um substituto para a centrifugação, atualmente o método mais utilizado para remoção de células em larga escala. Mesmo colheitas de células brutas muito densas podem ser clarificadas rapidamente com altas vazões. Além disso, este método oferece a vantagem adicional de reduzir os contaminantes num único processo. A escalabilidade (um dos requisitos mais importantes do bioprocessamento) pode ser facilmente alcançada por uma abordagem geralmente linear com um desempenho muito robusto do processo.

mentation Broth Properties. Biotechnol. Bioeng. 108(1) 2011: 50. 8. Delavaille D. How to Apply Old Techniques to New Processes. European Downstream Technology Forum, 7–8 de septiembre 2010, Göttingen, Alemania. Sartorius Stedim Biotech AG: Goettingen, Alemania. 9. Singh N, et al. Clarif ication of Recombinant Proteins from High Cell Density Mammalian Cell Culture Systems Using New Improved Depth Filters. Biotechnol. Bioeng. 110(7) 2013: 1964. 10. Brodsky Y, et al. Caprylic Acid Precipitation Method for Impurity Reduction: An Alternative to Conven tional Chromatography for Monoclonal Antibody Purification. Biotechnol. Bioeng. 109(10) 2012: 2589. 11. Kao Y, et al. Mechanism of Antibody Reduction in Cell Culture Production Processes. Biotechnol. Bioeng. 107(4) 2010: 622. 12. Trexler-Schmidt M, et al. Identification and Prevention of Antibody Disulfide Bond Reduction During Cell Culture Manufacturing. Biotechnol. Bioeng. 106(3) 2010: 452. 13. Minow B, et al. High-Cell-Density Clarif ication By Single-Use Diatomaceous Earth Filtration. BioProcess Int. 12(4) 2014: S36 –S47.

Tjebbe van der Meer, MSc, é gerente de produto da Sartorius Stedim Biotech GmbH, Göttingen, Alemanha. Figura 7: Resultados do experimento de scale-up para DE com pH reduzido (5.0) com sete módulos de filtros; desempenho de filtração (acima), a pressão (bar), e o fluxo do (L / m 2), bem como o curso de turbidez durante a filtração; recuperação de IgG1, colunas azuis (abaixo) medido a partir da colheita bruta e mistura de diferentes colheitas sem lavagem com tampão (Análise 1), lavagem com tampão (Análise 2) e, após a neutralização do líquido coletado (Análise 3)

tjebbe.vandermeer@sartoriusstedim.com. Benjamin Minow, PhD, é diretor de cultura de células de fabricação descartável na Rentschler Biotechnologie GmbH, Laupheim, na Alemanha. benjamin.minow@rentschler.de.

Referências

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Bertille Lagrange, MSc, é um cientista da Sartorius Stedim Biotech GmbH, Göttingen, Alemanha, bertille. lagrange@sartorius-stedim.com. Franziska Krumbein, Dipl. Ing (FH), é diretora de tecnologias de processo na Sartorius Stedim Biotech GmbH, Göttingen, Alemanha, franziska. jonas@sartorius-stedim.com. E Francois Rolin, Dipl. Ing, está com ChangeXplorer Production SAS, Braine, França. changexplorer@orange.fr. 29

Artigo

Modelo de Gestão para Excelência. Foco em LEAN ÁGIL Saber lidar com as variações de capacidade e demanda é um dos caminhos entre ter ou não retorno sobre investimento e caixa. Concomitantemente, saber utilizar o Lean Ágil na busca por essa excelência é a principal estratégia de negócio Ricardo Borgatti Neto

maior finalidade de um sistema produtivo é estabelecer um alinhamento entre a capacidade e a demanda atual e futura que proporcione maiores resultados para o negócio: Retorno Sobre Investimento e Caixa.

O estudo de demanda é o ponto de partida para orientar necessidades e sincronização de todas as etapas de fornecimento, tanto da produção quanto dos fornecedores externos. O dimensionamento e gestão da capacidade requerem fluxos produtivos

claramente definidos (rotas), os quais estabelecem a sequência de recursos que deverão ser utilizados para cada produto. Portanto, para o conhecimento da capacidade efetiva de um sistema produtivo inicialmente faz-se necessário o estabelecimento de ro-

A variação da capacidade de fornecimento pode ser ocasionada por vários fatores: quebras de equipamentos, setups demorados, diferentes tamanhos de lotes, lotes grandes quando existe uma variedade de mix passando por um único recurso, forma de programação voltada para grandes campanhas, alteração de prioridades no meio do fluxo produtivo, ausência de padrões de tempos e operações, etc. A existência de variação exige a ne cessidade de Buffers para amortecimento da mesma. São três tipos de Buffers utilizados em sistemas produtivos: – Materiais (estoques de insumos, WIP -Work In Process- e de produtos acabados); – Recursos produtivos (sobra de capacidade instalada); – Tempo de espera do cliente para atendimento do pedido (fila de pedidos por indisponibilidade momentânea de produtos). Um modelo de gestão operacional desenvolve soluções previstas ou improvisadas que envolvem a combinação de dois ou mais Buffers e utiliza um conjunto de ferramentas que visa minimizar e controlar a variação e seus efeitos, a fim de promover a estabilização, criando sistemáticas para melhoria de processos para disponibilização de produtos e geração de demanda. Um modelo de gestão voltado para excelência industrial tem como premissa a utilização de teorias e práticas inter-relacionadas que visam estabelecer uma vantagem competitiva com base na gestão das operações industriais, abrangendo gradualmente a gestão de toda cadeia de suprimentos (Supply Chain). A vantagem competitiva é alcançada pela preferência dos clientes com custos competitivos.

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tas, cuja intenção é o cumprimento das mesmas no dia a dia. A capacidade efetiva, com a qual devemos contar para atendimento da demanda, é fruto da elaboração de padrões produtivos realistas (de fluxo, processo, setup e pessoal) e a gestão do desempenho na execução dos mesmos (OEE). As necessidades estabelecidas pela demanda ao longo dos fluxos produtivos (carregamento) identificam as capacidades efetivas dos processos que devem ser melhoradas em função da ocupação das mesmas (gargalos). O grande desafio é lidar com variações da capacidade e da demanda. Estas podem até estar alinhadas na “média”, mas com a presença de variações temos perda de capacidade, estoques em espera e faltas ou atrasos na disponibilização de produtos, cuja grandeza desses eventos está relacionada ao grau de variação existente. Algumas causas comuns de variação da venda são descontos para fechamento de metas de vendas (concentração de vendas na última semana do mês, ou no último mês do trimestre – quando há fechamento trimestral), relacionamentos comerciais entre vendedores e compradores do canal de distribuição, campanhas promocionais, etc. E ainda, relacionado à variação da demanda, existem questões de lançamento de novos produtos. Normalmente há uma grande demanda inicial para abastecimento do canal para posterior estabilização da demanda efetiva de consumo e também, após essa etapa, é comum uma grande variação de vendas em relação à previsão inicial, devido ao comportamento novo de venda do produto no mercado – a mais ou a menos.

Artigo

“

Variações de curto prazo na demanda de produtos de linha normalmente são causadas mais por práticas de vendas na cadeia do que por alteração efetiva de consumo final – exceto produtos sazonais

”

Para tanto, identifica indicadores de performance industrial que contribuem estrategicamente para melhores resultados do negócio Assim a definição de indicadores e a identificação daqueles prioritários no momento para o estabelecimento de metas, para serem efetivos, requerem um alinhamento estratégico com os principais objetivos do negócio que estão relacionados aos interesses de clientes e acionistas. A busca pela excelência utiliza várias ferramentas conhecidas no mercado. Algumas dessas proporcionaram resultados para várias empresas, mas uma grande parte das empresas considera que os resultados das ferramentas não foram tão satisfatórios. A insatisfação com resultados de implantação de ferramentas isoladas se deve: a necessidade de reconhecer a utilidade e limitações das ferramentas em função das premissas e teorias subjacentes; avaliação inadequada da sua compatibilidade com o contexto empresarial existente; desconheci32

mento das dificuldades de implantação e do objetivo da contribuição da ferramenta dentro de um contexto da busca pela excelência, ocasionado inclusive pela falta de métricas adequadas associadas a elas. O uso de determinadas ferramentas requer um contexto específico para cada empresa e depende do estágio de evolução da sua gestão industrial e os desafios próprios que a empresa está enfrentando, devendo-se considerar inclusive aspectos de Boas Práticas de Fabricação (BPF) próprios do setor. A origem de princípios e ferramentas da excelência está muito relacionada ao modelo Toyota, denominado no ocidente de sistema Lean, e tem submodelos tais como: TQM (Total Quality Management - Gestão da Qualidade Total); TPM (Total Productive Maintenance – Manutenção Produtiva Total) e JIT (Just in Time – abastecimento de acordo com a necessidade real), de tal forma que o conjunto, ou parte, de orientações filosóficas e princípios relacionados a esses temas tem sido denominado de “Mentalidade Lean”. Mais recentemente a proposta de QRM (Quick Response Manufacturing – Resposta Rápida de Manufatura) tem ressaltado a importância do foco na rapidez de resposta, que propicia uma agilidade organizacional para atendimento ao cliente. Teorias estruturadas para compreensão e entendimento da complexidade do sistema produtivo e para orientação de modelos e da intuição para tomada de decisões envolvem atualmente: teoria das restrições; teoria das filas aplicada na produção; teorias estatísticas gerais; dinâmica de estoques e ainda fundamentos da engenharia da produção, entre outras.

Esse conjunto de conhecimento de teorias, que deveriam fundamentar as decisões em um sistema industrial, é tratado como ciência das operações. E ainda, considerando que um sistema Industrial faz parte de um modelo de negócio, torna-se importante complementar as questões anteriores com uma visão de gestão de negócios para os tomadores de decisão na gestão industrial. Assim, faz-se necessário entender o posicionamento e foco estratégico do negócio, entender as relações com as demais funções e empresas, como um sistema integrado, conhecer as dificuldades e limitações dos sistemas de custos tradicionais, saber relacionar impactos da performance operacional no resultado financeiro, assim como metodologias de gestão efetiva (como o uso do PDCA). Tudo isso embasado com o desenvolvimento na liderança de um raciocínio sistêmico e crítico, de habilidades de comunicar e conduzir mudanças para o estabelecimento de melhorias voltadas para o resultado sustentável do negócio. Diante dessas considerações sabe-se que há uma complexidade natural no desenvolvimento de um sistema voltado para excelência. Porém, profissionais com conhecimento desses aspectos e experiência em jornadas dessa natureza contribuem para o estabelecimento de modelos de referência simplificados, mas não simplistas, que servem como referência inicial para conduzir as ações necessárias para o desenvolvimento de uma cultura voltada para a excelência. Normalmente na área industrial o processo inicia envolvendo principalmente e concomitantemente as áreas de produção e PCP (planejamento e

controle de produção). É necessário montar uma equipe dedicada para os trabalhos voltados para a excelência em cada planta, com participantes dessas duas áreas e técnicos de campo. As principais atividades orientadas dessa equipe de excelência serão: estudos atualizados de demanda, (re) mapeamento de fluxos e processos, padronizações, coleta de dados e elaboração de indicadores, análise de capacidade, solução de problemas, condução de melhorias, e ainda, treinamentos. Os indicadores devem estar relacionados aos grandes objetivos estratégicos com os quais um sistema industrial pode contribuir para o sucesso de um negócio:

• • • • • •

Disponibilidade de produtos; Flexibilidade; Rapidez; Qualidade; Custos; Responsabilidade social e respeito ao meio ambiente; • Desenvolvimento de melhorias e capacitação. Para construção de um modelo é necessário reconhecer que a gestão de qualquer sistema produtivo envolve três grandes diretrizes: 1. Organizar fluxos produtivos; 2. Dominar e melhorar da capacidade; 3. Programar atividades e insumos. Então, realiza-se uma tradução dessas diretrizes de acordo com prin-

“

A vantagem competitiva é alcançada pela preferência dos clientes com custos competitivos

”

cípios da mentalidade que se quer embasar o modelo de excelência operacional, no caso Lean Ágil. A partir daí é estabelecida uma sequência de fases para orientar uma atuação em um piloto ou na planta como um todo. Na tabela 1 está apresentada uma síntese de referência

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Artigo Tabela 1 – Síntese de referência com elementos de um modelo voltado para a busca da excelência Estrutura

Formar Equipe de melhoria

Indicadores Diretrizes Mentalidade Lean Ágil

Fases Fundamentais Exemplo de Ferramenta Capacitação e Sistemas de Apoio

Detalhar Indicadores e Metas de Performance Organizar Fluxos Produtivos

Dominar e Melhorar a Capacidade

Programar Atividades e Insumos

Busca do Fluxo Contínuo Demandado

Estabilizar e Melhorar Fluxos e Processos

Programação Puxada e Nivelada

Estudo da Demanda

Foco em Fluxo

Padrões e Gestão da Capacidade

- Cálculo do Takt

- Mapa de fluxo

- OEE - SMED

Cultura de Melhoria e Combate ao Desperdício

Dimensionamnto e Controle de Estoques

Programar de acordo com a Demanda

- Kaizen - MASP

- Superm. de Insumos

- Heijunka

- Treinamentos on the job - Programas de capacitação em conceitos, teorias e ferramentas - Sistemas de reconhecimento e incentivo às melhorias - Sistemas de informática que facilitam o fluxo e programação puxada

Fases Estendidas

I – Estender para as Demais Funções Empresariais II – Fluxo de Valor Estendido para toda a Cadeia de Suprimentos (Fornecedores e clientes)

com elementos de um modelo voltado para a busca da excelência. A sequência de fases apresentada apesar de ser uma boa referência não é obrigatória, pois depende de oportunidades e necessidades específicas de cada realidade. Muitas ferramentas podem ser utilizadas e relacionadas às fases acima, porém sem o entendimento da dinâmica de operações e como a mentalidade Lean Ágil funciona como um todo na prática, o uso isolado das mesmas pode não apenas deixar de trazer resultados efetivos como pode prejudicar novas iniciativas para excelência pelo descrédito de uma implantação inadequada ou falta de impacto nos resultados do negócio. A busca pela excelência operacional com foco em Lean Ágil é, acima de tudo, uma estratégia de negócio, 34

pois envolve um sistema de gestão integrado de metas, materiais, equipamentos, espaço, instalações, métodos e pessoas e com a participação de várias áreas, por isso deve haver compromisso da liderança em todos os níveis. O envolvimento da alta liderança é fundamental, pois a cultura de melhoria deverá se desenvolver normalmente em ambientes onde predomina a importância do “fechamento do mês”, do faturamento. O qual muitas vezes é alcançado com altos custos operacionais, de investimento em excesso de estoques nos diversos estágios e com a perpetuação de problemas repetitivos. Assim, não basta “fazer lean” é necessário desenvolver uma “consciência lean” dentro de um ambiente

que busca a excelência operacional, com foco na transformação para melhoria de processos e pessoas, de forma contínua.

Ricardo Borgatti Neto – Doutorado pela Poli/ USP-SP em Engenharia de Produção; Phd em Business Administration pela FCU- EUA; Mestrado em Administração Universidade Paulista; Pós-graduado Latu Senso em Marketing - ESPM/ SP; MBA em Gestão de Pessoas pela Unibero; Graduado em Engenharia Mecânica - UFMG; Cursando Filosofia – UCB; Especializado em ISO 9001 - ABCQ e SGS borgatti@bbconsult.com.br

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O MES/MOM como ferramenta de consolidaĂ§ĂŁo dos conceitos LEAN Como consolidar e institucionalizar os conceitos LEAN, fazendo com que eles continuem vivos dentro da empresa, depois que a consultoria se foi Marcio Moreti

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mplementar conceitos de LEAN exige quebra de paradigmas, abertura para novos conhecimentos e disposição para sair da zona de conforto de todos os envolvidos no fluxo de valor e no processo de decisão de uma empresa. Um grande desafio, que na maioria das vezes é transposto com maestria pelas melhores consultorias de excelência operacional existentes no mercado. Quando o assunto é implementação de software, sempre fui convicto de que ela deve ser feita como um meio para se alcançar um objetivo, e não um fim em si. Acredito invariavelmente de que os melhores resultados para a empresa provêm da reestruturação inteligente dos processos e não da pura e simples implantação de ferramentas de software, no entanto, quando as mudanças são materializadas em novos processos e estes suportados por ferramentas de software que os organizam e garantem sua repetitividade dentro dos parâmetros esperados, então temos uma solidificação dos conceitos dentro da empresa. Tenho andado por inúmeras indústrias farmacêuticas, no Brasil e no exterior, nacionais ou multinacionais, grandes e menores, e falando um pouco de software, posso afirmar que é comum encontrar empresas que endeusam determinado software ao passo que outras criticam veementemente a mesma ferramenta. Quando a implementação de uma ferramenta é realizada concomitantemente com mudanças inteligentes nos processos, alinhada com os objetivos estratégicos da companhia e conduzida por um time multidisciplinar capaz

“

A conclusão que eu tiro disso é que não é a escolha da ferramenta em si que vai determinar o sucesso ou o fracasso da implementação, mas sim a qualidade da própria implementação

”

de preparar e parametrizar o software para suportar tais mudanças, então ela será inevitavelmente um sucesso, entregará melhorias reais aos processos e ganhos no resultado da empresa, e neste caso usualmente o software carrega a fama de “trazer” tais ganhos. Ao contrário, quando acontece uma implementação malsucedida também recai sobre o software a fama de que ele não serve. Também tenho visto muitas iniciativas de melhoria baseadas na implementação de conceitos LEAN nas indústrias farmacêuticas. Algumas delas mais tímidas e localizadas e outras mais arrojadas e abrangentes, além de fortemente ligadas à estratégia da empresa. O que quase todas as iniciativas têm em comum é que elas são baseadas em intensivos treinamentos para conscientização do time e desenvolvimento do pensamento

crítico nas pessoas, que ao entenderem as inúmeras possibilidades de ganhos em otimização que o LEAN pode trazer, passam a implementar conceitos em seus processos e a colher resultados. Porém, em geral, implementam tais conceitos baseados em controles manuais, e passam a utilizá-los em paralelo aos tradicionais sistemas informáticos que acompanham seu processo de produção e que, na imensa maioria das vezes, seguem presos aos próprios paradigmas, representando uma resistência à implementação dos novos modelos. Nada contra os controles manuais, até porque, devo reconhecer, eles funcionam. O que não funciona é o paralelo com sistemas tradicionais empurrados. Haverá certamente um conflito. Nestes casos, as novas práticas são conservadas até quando forem mantidas as pessoas que compartilham do entendimento do conceito por trás das mesas. Conforme o turnover evolui na empresa os conceitos tendem a se dissipar. E é exatamente isso que acontece. Depois que a consultoria se vai, em pouco tempo, os conceitos aos poucos vão sendo perdidos e os ganhos que o LEAN havia trazido vão, aos poucos (e às vezes rapidamente), desaparecendo. Já quando os novos conceitos são implantados junto de ferramentas que suportem simultaneamente a execução dos processos, substituindo as ferramentas tradicionais, então os ganhos se solidificam e perpetuam. Afirmo isso baseado em fatos concretos que vivenciei ao longo de minha carreira, liderando iniciativas em mui-

“

Não se trata de engessar os processos, mas sim de organizálos para que sejam eficientemente executados e não regridam, para a partir daí, dar o próximo passo num processo de melhoria continua na busca pela excelência

”

tas das mais conhecidas indústrias farmacêuticas presentes na América Latina. Exemplo clássico foram as implementações de WMS alinhadas as mudanças de processos e de cultura, que eliminaram áreas de quarentena fisicamente segregadas e etiquetas amarelas e verdes, reduzindo diversos processos que não agregavam qualquer valor, como movimentações e etiquetagem desnecessárias. Na época eram processos mandatórios e inquestionáveis, foi preciso persistência na quebra do paradigma. Os novos processos foram implementados e suportados por ferramentas de software alinhadas com o novo modelo. O resultado foi a consolidação dos conceitos e consequente perpetuação. A pura implementação da ferramenta de software sem mudança nos processos automatizaria a área

de quarentena física e a emissão e colagem das etiquetas amarelas e verdes e não traria grande parte dos ganhos efetivos. Por outro lado, a implementação de mudanças nos processos sem o apoio das ferramentas de software poderia mostrar ganhos imediatos, mas não se manteriam no médio prazo podendo até serem descartadas tão logo a consultoria e os patrocinadores internos deixassem a empresa. Podemos concluir que as grandes melhorias se fazem com mudanças baseada no pensamento crítico, focadas em agregar valor e eliminar desperdícios, e se consolidam com a implementação de ferramentas de software que suportam a execução correta e precisa dos processos com os novos conceitos, e dessa forma não resta qualquer dúvida de que os sistemas de execução e gerenciamento da manufatura (MES/MOM), quando implementados inteligentemente, tem e terão papel fundamental na consolidação dos conceitos LEAN e na perpetuação dos resultados.

Marcio Moreti - Sócio fundador e CEO da ORANGE Pharma IT Solutions, tem mais de 20 anos de experiência na indústria farmacêutica. marcio.moreti@orange-group.com.br 37

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Preparação de Amostras Recentes avanços em Cromatografia Líquida (HPLC), Ultra Performance Liquid Chromatography™ (UHPLC) e Rapid Resolution Liquid Chromatography (RRLC™) Marco Antonio Rodrigues

os últimos anos, houve dois acontecimentos significati vos em Cromatografia Líqui da de Alta Pressão, que dão oportunidades adicionais para novos sistemas de preparação de amostras neste mercado. O primeiro desenvolvimento é a introdução da Cromatografia Líquida de Ultra Performance (UHPLC ™) e o segundo é a introdução de Cromatografia Líquida Rápida de Alta Resolução (RRLC™).

Ressalte-se que ambas as técnicas são essencialmente técnicas de HPLC. A diferença é o enchimento da coluna e instrumentação utilizada para a análise. Cada técnica é descrita em mais detalhes abaixo.

Ultra Performance Liquid Chromatography (UHPLC™) A pedra angular do sistema é o novo enchimento da coluna usado

em UHPLC. O fabricante reduziu o tamanho das partículas do material de empacotamento em menos de 2 mícron (~1,7 µm). Em comparação, o tamanho das partículas de um material de embalagem normal de HPLC é tipicamente 5 µm. Os resultados do tamanho das partículas menores resultam em maior eficiência de separação (ou seja, melhor resolução) para um dado comprimento de coluna. Além disso, quando tais partículas pequenas são utilizadas, a efici-

ência não diminui com o aumento das taxas de fluxo e a sensibilidade é melhorada devido a picos cromatográficos mais nítidos. Em termos práticos, isto significa que as colunas mais curtas e maiores taxas de fluxo podem ser usadas para alcançar uma dada separação num intervalo de tempo mais curto. O fabricante do instrumento afirma que a UHPLC é até nove vezes mais rápidas em comparação com a HPLC convencional. Por exemplo, uma separação que demora 30 minutos por HPLC convencional pode ser concluída em 5 minutos com o UHPLC. O enchimento feito com partículas desta dimensão levam a um aumento na pressão do sistema (por exemplo, 700 bar); isso levou o fabricante a desenvolver um novo sistema (detectores, e bombas, etc.) capazes de utilizar as novas colunas. O fabricante espera que os principais clientes passem a ser aqueles que necessitam de alta sensibilidade e resolução, como por exemplo, aqueles que trabalham com biomarcadores e análise de proteínas.

Rapid Resolution Liquid Chromatography (RRLC) Mais uma vez a pedra angular do sistema RRLC são as novas colunas ZORBAX Rapid Resolution HT. Estas colunas utilizam partículas de 1,8 µm. No entanto, estas partículas são porosas e, por conseguinte, a contrapressão é inferior quando em comparação com a das partículas da concorrência, segundo o fabricante. O produtor afirma que as novas colunas em conjunto com a nova instrumentação reduzirão o tempo de análise em até 20X e que a resolução pode ser melhorada pelo menos 60%.

Eles também afirmam que a configuração de alto rendimento do instrumento permite a análise de 2.000 amostras em um único dia. Oportunidades para novos sistemas de preparação de amostras Os tamanhos de partícula menores do material de enchimento da coluna ditam que as amostras devem ser bem filtradas antes da injeção na coluna de UHPLC ou RRLC. Caso contrário, tudo leva a crer que a coluna vai ficar bloqueada. Como estas colunas são mais caras do que as colunas de HPLC tradicionais, os usuários são mais propensos a prestar maior atenção a este requisito. Além disso, as partículas menores exigem uma filtração mais restritiva que o normal, geralmente os filtros de seringa devem ter retenção de 0,20 µm. Ambos os sistemas permitem que mais amostras possam ser analisadas em um dia. Isto significa que um analista normalmente terá que preparar uma quantidade maior de amostras. Por isso, vários fabricantes correram para desenvolver sistemas de preparação de amostras mais rápidos e modernos com produtos que simplificam o processo de filtração da amostra. Vários usuários no mundo já estão usando Mini-UniPrep com os sistemas de UHPLC, RRLC e no tradicional HPLC.

Como já comentado, tendo em consideração o tamanho de partícula pequeno do material de empacotamento, os dispositivos de 0,20 µm devem ser a escolha primária. Um tamanho de partícula de 0,45 µm é 26% do tamanho do material de empacotamento das colunas, onde, como uma partícula de 0,20 µm é apenas 12% do tamanho do material. Portanto, filtrando-se com 0,20 µm é melhor para prolongar a vida útil das colunas. O sistema Mini-UniPrep G2 sem seringas são filtros de amostras “tudo-em-um” que substituem filtros de seringa, tampas, vials, seringas e frascos. Eles aceleram e simplificam as preparações de amostras para análises de cromatografia líquida. O Mini-UniPrep G2 consiste de um vial para amostrador automático em vidro boro silicato, membrana de filtração, tampa e septo. • Filtra mais rápido que os filtros de seringa tradicionais; • Construção em vidro de Mini -UniPrep G2 minimiza o risco de lixiviáveis contaminarem as amostras; • Projetado para ser carrega do diretamente no amostrador automático; • Indicação visual que a amostra foi filtrada. Minimiza o tempo de inatividade dos instrumentos devido a amostras não filtradas;

Artigo • Ampla gama de matérias e membranas com 0,20 µm e de 0,45 µm de poro para satisfazer requisitos específicos de filtração de diferentes amostras.

Operação Simples A câmara de vidro do Mini-UniPrep vidro G2 pode armazenar até 0,5 ml de amostra não filtrada. O frasco de vidro de boro silicato integrante dentro do êmbolo pode armazenar até 0,33 ml de amostra filtrada. O êmbolo contém uma membrana de filtração em uma extremidade e uma tampa com o septo na outra. O êmbolo é pressionado através da amostra em direção à câmara externa e a pressão positiva força o filtrado para dentro do frasco de vidro, contido no interior do êmbolo. O escape de ar através do orifício de ventilação até que o anel de travamento seja acionado, fornecendo um selo hermético. Uma vez comprimido, Mini-UniPrep G2 pode ser colocado em qualquer amostrador automático que aceite vials de 12 mm x 32 mm para injeção em seu instrumento. Alternativamente, o septo pode ser perfurado com uma agulha e amostra retirada para a injeção manual.

Vantagens • Substitui à necessidade de seringas, filtro de seringa, vial, tampa e o septo em separado. Fica mais fácil administrar o inventário de materiais; • Design ecológico significa menos vidro e plásticos descartados durante o processo de filtração das amostras; • Disponível em quatro materiais de membrana populares (PFTE, 40

PP, PVDF, RC, GFM e nylon) em 0,45 ou 0,20 µm de tamanho de poro; • Projetado para caber em qualquer autosampler que possa acomodar vials de 12 x 32 mm; • Compatível com todos os amostradores automáticos da série Agilent 1100 e 1200, incluindo o G1329A; • Opção para vial âmbar ou plástico para amostras fotossensíveis.

Trabalho manual ou com Multi Compressor Mini-UniPrep G2 pode ser usado tanto com o compressor de mão, que permite que um filtroc Mini-UniPrep G2 seja processado de cada vez, ou com o Multi Compressor, que permite que até oito amostras possam ser processadas simultaneamente.

Conclusão Os recentes avanços nas técnicas de separação por cromatografia líquida (UHPLC e RRLC) apresentam novos desafios para os sistemas de preparação de amostras. O menor tempo de análise somado a exigência de uma filtração mais efetiva em poro de menor diâmetro, cria um ambiente de inovação para as empresas que desenvolvem materiais e sistemas de filtração de amostras. O Mini-Uniprep atende estas demandas e através de uma interface simples e eficiente pode ajudar os analistas e preparar suas amostras com maior rapidez, precisão e segurança. Marco Antonio Rodrigues - Diretor Técnico da Cygnus Consultoria marco@cygnusconsultoria.com.br

Curtas Primeiro produto biossimilar fabricado no Brasil é aprovado pela Anvisa Foi publicado no Diário Oficial da União, desta terça-feira (20/10), o registro do Fiprima (filgrastim). Este é o primeiro produto biossimilar totalmente fabricado no Brasil. O produto Fiprima (filgrastim) foi aprovado para redução da duração da neutropenia e incidência da neutropenia febril em pacientes com neoplasias não-mielóides tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida e para redução da duração da neutropenia e suas sequelas clínicas em pacientes submetidos à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea. O filgrastim é um correspondente recombinante da molécula de G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos) natural humana. A substância apresenta a mesma

função e o mesmo mecanismo de ação, que é o de se ligar ao seu receptor em células precursoras da medula óssea, estimulando a produção de neutrófilos. O produto registrado pela via de desenvolvimento por comparabilidade, de acordo com a RDC 55/2010. Durante a avaliação, todas as etapas para o registro de um produto biológico no país, como análise da tecnologia farmacêutica, eficácia e segurança, foram cuidadosamente mantidas. Além disso, o exercício de comparabilidade foi avaliado para demonstração da similaridade entre o Fiprima e o Produto Biológico Comparador, o Granulokine (filgrastim). Fonte: Anvisa

Profissionais discutem não conformidades nas inspeções regulatórias durante o Workshop Top Five Realizado pela FIVE Consultoria e T&B Pharma Consulting, organizado pela Unite e com apoio da Revista Contract Pharma Brasil, o Workshop Top Five – As cinco não conformidades mais apontadas nas inspeções regulatórias da ANVISA e agências reguladoras, foi realizado no dia 30 de Setembro, no Hotel Ibis Congonhas. Dividido em blocos, o workshop também deu ênfase à pauta, automatização dos processos de gestão da Garantia da Qualidade como solução para as não conformidades apontadas. Com o objetivo de difundir conhecimento e promover um debate sobre as deficiências mais observadas em inspeções regulatórias nas indústrias farmacêuticas, insumos farmacêuticos ativos e dispositivos médicos, o workshop colocou em discussão as melhores estratégias e práticas para evitá-las. Mais de 60 profissionais de 40 diferentes empresas da área de Lifescience, prestigiaram o evento, que reuniu profissionais das áreas de engenharia, garantia de qualidade, assuntos regulatórios, projetos, tecnologia de informação, produção, manutenção, entre outros dos segmentos: Farmacêutico, Veterinário, Farmoquímico, produtos médicos e cosméticos. O evento trouxe duas palestrantes renomadas no segmento, Alessandra Tomazzini da T&B Pharma e Sílvia Martins da Five Validação de Sistemas Computadorizados. Alessandra discorreu sobre as cinco deficiências observadas em inspeções BPF nacionais e internacionais. Também apresentou quais são as expectativas das agências regulatórias, tendências em GMP e como responder às

deficiências de maneira efetiva. Já Silvia, abordou questões que envolvem a aplicação da validação de sistemas computadorizados e a forma de mitigar as não conformidades mais apontadas por meio de sistemas de gestão. As profissionais ministraram as palestras demonstrando alto grau de conhecimento técnico, proporcionando dinamismo às apresentações com a interação dos participantes através de perguntas e discussão de casos reais. “O grande número de empresas e profissionais é motivo de orgulho, pois demonstra a confiança dos profissionais nas palestrantes. Ao mesmo tempo, de extrema responsabilidade, uma vez que as expectativas dos participantes devem ser correspondidas. O mer cado busca eventos com qualidade técnica e não comerciais” destacou João Gomes – diretor da Five. Para Agenildo Bastos – diretor da T&B Pharma, “a alta pontua ção do evento nas avaliações recebidas dos participan tes só nos incentiva a continuar promovendo eventos como este. Agradecemos muito a credibilidade do mercado”.

Curtas Anunciantes Em Foco

Made in Brasil Quase toda a matéria-prima dos laboratórios é importada, As vendas de medicamentos de laboratórios farmacêuo que eleva os custos. ticos brasileiros cresceram 19% nos últimos 12 meses enBausch Advanced Technology Group / Basim Máquinas 11 “Não vamos conseguir sustentar, neste segundo secerrados em setembro e passaram a ter uma participação mestre, o crescimento de dois dígitos. As29 margens serão de 54,4% noExpo varejo2015 do país. BW positivas, mas não como as de anos anteriores.” Há um ano, elas representavam 51% do total, segundo dados da Alanac (Associação dos Laboratórios FarmacêuContract Pharma Brasil 32 ticos Nacionais) Números nacionais “MasFinesse o avanço [dessas empresas] vem desde o começo 2ª capa dos anos 2000. Até então, elas correspondiam a menos de R$ 15,96 bilhões foi o faturamento dos25 laboratórios na30% doLGC mercado”, diz o presidente-executivo da entidade, Biotecnologia cionais no ano passado Henrique Tada. 37% foi o crescimento na comparação com MCPack Equipamentos 7 2013 “A permissão para os genéricos foi muito importante 34.894 são os funcionários diretos para que ganhássemos espaço”, acrescenta. 54,4% é a participação no varejo do país21 2015 TadaPowtech afirma, no entanto, que, assim como as multina-

Fonte: Folha de São Paulo

cionais, as brasileiras também sofrem com a alta do dólar.

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21ª EXPOSIÇÃO INTERNACIONAL DE TECNOLOGIA PARA A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

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10 a 12 Maio de 2016 das 13h às 20h

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São Paulo, SP / Brasil

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Novas normas da ANVISA devem permitir uma maior inserção do país na área de pesquisas clínicas

Inovação em desenvolvimento de medicamentos genéricos