Expert review by Четверта влада

Поштова адреса: E-mail: Телефон: www:

УАБІ, аб. скр. 70, Київ, 02100, Україна mgulyayeva@gmail.com + 38 067 4655661 uabi.org.ua insult.net.ua

Вихідний № 01-2 від “18” травня 2021 р.

Шановна Антоніно Олександрівно,

У відповідь на Ваш запит, що надійшов до нас 17 травня 2021 р., з доданим до нього листом на Вашу адресу від головного лікаря Центральної міської лікарні Рівненської міської ради пана Кучерука, повідомляємо наступне: Щодо твердження пана Кучерука у пункті (1) його листа про «протоколи лікування {що} приймаються кожною країною окремо в залежності від рівня доказовості і розвитку системи охорони здоров’я…», Ми цілком згодні з цим твердженням і зауважуємо, що такі протоколи є і в Україні. Вони були розроблені провідними фахівцями медицини інсульту, що керувалася наказом МОЗ України №751 від 28.09.2012 (https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z2001-12#Text), на підставі прототипів – визнаних у світі настанов, і затверджені наказом МОЗ України №602 від 06.08.2012 (https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/v060228212#n1537), Зокрема, - У документі «Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострим ішемічним інсультом та ТІА. Адаптована клінічна настанова» (Київ, 2012) розділ 8.3. «Нейропротектори» (стор. 64-65) розглядає наявні дані щодо ефективності та безпечності таких втручань та містить таку рекомендацію: «На теперішній час жодні втручання або засоби з потенційними властивостями нейропротектора (здатністю зменшувати пошкодження або стимулювати відновлення мозку) не мають доведеної ефективності (поліпшення клінічно значущих результатів лікування ішемічного інсульту) і не можуть бути рекомендовані для клінічного використання поза межами наукових досліджень (рівень обґрунтованості A) [AHA/ASA, 2007; ESO, 2008; RCP, 2008; NSF, 2010].» (стор. 65) - У документі «Ішемічний інсульт: екстрена, первинна, вторинна (спеціалізована) медична допомога, медична реабілітація. Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги» (Київ, 2012) Розділ 1 «Для установ, що надають екстрену та первинну медичну допомогу» містить таке твердження: «6.2.5. Протипоказані та не рекомендовані втручання у пацієнтів з підозрою на ГПМК: … Не підтверджена в гострому періоді ІІ клінічна ефективність призначення спазмолітиків, антиоксидантів, препаратів, які впливають на метаболізм (мілдронат), препаратів бурштинової кислоти, токоферолу, ноотропних засобів, глюкокортикоїдів, нейропротекторів» (стор. 20) Розділ 3 «Лікування» У вступній частині «Обгрунтування» містить твердження: «4. НЕ РЕКОМЕНДУЄТЬСЯ для лікування пацієнтів в гострому періоді інсульту застосування лікарських засобів, використання яких може мати негативні наслідки або негативно вплинути на клінічний перебіг гострого періоду ІІ, а саме: … Не підтверджена в гострому періоді ІІ клінічна ефективність призначення спазмолітиків, антиоксидантів, препаратів, які впливають на метаболізм (мілдронат), препаратів бурштинової кислоти, токоферолу, ноотропних засобів, глюкокортикоїдів, нейропротекторів.» (стор. 29) У підрозділі ІІ: «Специфічна терапія» у частині «Обгрунтування»: «8. На сьогоднішній час не існує нейропротекторної програми, яка продемонструвала б достовірний вплив на покращення результатів лікування в гострому періоді інсульту.» (стор. 33) Як учасники робочої групи з розробки національних клінічних настанов та протоколів щодо надання допомоги пацієнтам з інсультом, ми відповідально стверджуємо, що попри те, що від оприлюднення та прийняття названих документів пройшов чималий час, нових авторитетних якісних свідчень про ефективність терапії нейропротекторами за цей час оприлюднено не було. Ми цілком згодні з висловленою паном Кучеруком думкою про можливість та доречність використання настанов з інших країн, але на наш погляд при цьому все ж необхідно обирати найбільш авторитетні документи, розроблені найбільш авторитетними організаціями провідних країн цивілізованого світу. Ми у своїй діяльності при розробці та адаптації відповідних документів для України спираємося саме і виключно на такі першоджерела. Найбільш авторитетна у світі настанова Американської асоціації інсульту (American Stroke Association) (надалі «Американська настанова») [Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL; American Heart Association Stroke Council. 2018 Guidelines for the Early

Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018 Mar;49(3):e46-e110. doi: 10.1161/STR.0000000000000158. Epub 2018 Jan 24. Erratum in: Stroke. 2018 Mar;49(3):e138. Erratum in: Stroke. 2018 Apr 18;: PMID: 29367334.] цілком очевидно, без жодних сумнівів та коливань стверджує наступне (стор. e77):

3.12. Нейропротектори 3.12. Нейропротектори

1. Нині не доведено ефективності жодного фармакологічного або нефармакологічного втручання з гаданими нейрозахисними діями на покращення кінцевого результату після ішемічного інсульту, тож інші нейрозахисні втручання не рекомендовані

Клас (сила) рекомендації ІІІ: відсутність вигоди

Рівень (якість) свідчень: А

Результати нещодавніх випробувань як фармакологічних, так і нефармакологічних нейропротекторних лікувальних втручань при гострому ішемічному інсульті були негативними. Випробування FAST-MAG trial (Field Administration of Stroke Therapy– Magnesium - введення магнезії як лікування інсульту на місці події) використання інфузії магнезії як лікування у надгострому періоді було першим випробуванням (потенційно) нейрозахисного лікарського засобу, що включало пацієнтів при транспортуванні бригадою екстреної медичної допомоги, але не знайшло різниці між групою активного лікування та контрольною групою плацебо [103]. Нещодавній кокрейнівський огляд випробувань нейрозахисних втручань при гострому ішемічному інсульті надає подальші підтвердження рекомендації щодо відсутності вигоди, що стосувалася раніше досліджених втручань [114].

Цю рекомендацію перефразовано у порівнянні з версією настанови щодо гострого ішемічного інсульту від 2013 р. з метою покращення зрозумілості. Рівень свідчень залишився незмінним. Клас рекомендації доповнено для приведення у відповідність до сичстеми класифікації рекомендацій Американської колегії кардіологів / Американської асоціації серця від 2015 р. Оригінальне формулювання наведене у табл. LXXXIII онлайн додатку 1. Див. табл. XLVIII у онлайн додатку 1.

Пояснення щодо сили рекоменацій та якості свідчень, що лежать в її основі, в «Американській настанові» (стор. e48):

Клас (сила) рекомендації

Рівень (якість) свідчення (що лежить в основі рекомендації) Рівень А • Свідчення високої якості - більше ніж з одного рандомізованого контрольованого випробування • Мета-аналіз високоякісних рандомізованих контрольованих випробувань • Одне або кілька рандомізовані контрольовані дослідження, що підтверджені високоякісними реєстрованими дослідженнями

Клас ІІІ: відсутність вигоди (помірний) Вигода = Ризик (загалом використання тільки при рівні свідчень А або В) Пропоновані формулювання для написання рекомендацій: • Не рекомендовано • Не показано / не корисно / не ефективно / не вигідно • Не має бути виконане / не має бути введене / інше Таким чином, укладачі «Американської настанови» цілковито впевнені у відсутності вигоди від використання від будь-яких (наявних та досліджених на 2018 р.) нейропротекторів. Зауважимо, що клінічні настанови від Американської асоціації інсульту як складової Американської асоціації серця рекомендовані для використання в якості прототипів для розробки національних настанов наказом МОЗ України №1422 від 29.12.2016 (https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z0530-17#Text).

Найбільш авторитетне у Європі співтовариство фахівців з медицини інсульту – Європейська організація інсульту (European Stroke Organisation) розробила клінічну настанову для Європейських країн (надалі «Європейська настанова») [European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507. doi: 10.1159/000131083. Epub 2008 May 6. PMID: 18477843] У цій настанові розділ «Specific treatment» (Специфічне лікування) містить таке твердження: «Currently, there is no recommendation to treat ischaemic stroke patients with neuroprotective substances (Class I, Level A)» (стор. 479), або українською: «Нині відсутні рекомендації лікувати пацієнтів з інсультом нейропротекторними засобами (Клас І, Рівень А)». Визначення Класу І рівня А у цьому документі: «Class I : A prospective study in a broad spectrum of persons with the suspected condition, using a ‘gold standard’ for case definition, where the test is applied in a blinded evaluation, and enabling the assessment of appropriate tests of diagnostic accuracy» (стор. 458), або українською: «Клас І: Проспективне дослідження, що включало широкий спектр осіб з підозрюваним захворюванням, з використанням ‘золотого стандарту’ для визначення клінічного випадку {що відповідає критеріям для включення у дослідження}, де дослідження здійснювалися у засліплений спосіб, і яке надавало змогу оцінювати доречні тести діагностичної точності» «Level A: Established as useful/predictive or not useful/predictive for a diagnostic measure or established as effective, ineffective or harmful for a therapeutic intervention; requires at least one convincing Class I study or at least two consistent, convincing Class II studies» (стор. 459), або українською: «Рівень А: Визначене як придатне/прогностичне або непридатне/непрогностичне для діагностичного втручання, або визначене як ефективне, неефективне або шкідливе – для лікувального втручання; вимагає наявності щонайменше одного переконливого дослідження класу І або щонайменше двох сумісних переконливих досліджень класу ІІ» У розділі «Neuroprotection» розглянуто результати деяких випробувань потенційних нейропротекторів і стверджується «No neuroprotection programme has shown improved outcome on its predefined primary endpoint» (стор. 481), або українською: «Жодна програма {досліджень} нейропротекції не показала покращення кінцевого результату завчасно визначеної кінцевої точки». Таким чином, міжнародний комітет експертів-розробників європейської настанови також одностайно вважає, що підстави для нейропротекції при інсульту відсутні.

Канадські настанови з надання допомоги при гострому ішемічному інсульті [Boulanger JM, Lindsay MP, Gubitz G, Smith EE, Stotts G, Foley N, Bhogal S, Boyle K, Braun L, Goddard T, Heran M, Kanya-Forster N, Lang E, Lavoie P,

McClelland M, O'Kelly C, Pageau P, Pettersen J, Purvis H, Shamy M, Tampieri D, vanAdel B, Verbeek R, Blacquiere D, Casaubon L, Ferguson D, Hegedus Y, Jacquin GJ, Kelly M, Kamal N, Linkewich B, Lum C, Mann B, Milot G, Newcommon N, Poirier P, Simpkin W, Snieder E, Trivedi A, Whelan R, Eustace M, Smitko E, Butcher K. Canadian Stroke Best Practice Recommendations for Acute Stroke Management: Prehospital, Emergency Department, and Acute Inpatient Stroke Care, 6th Edition, Update 2018. Int J Stroke. 2018 Dec;13(9):949-984. doi: 10.1177/1747493018786616. Epub 2018 Jul 18. PMID: 30021503] та реабілітації після інсульту [Teasell R, Salbach NM, Foley N, Mountain A, Cameron JI, Jong A, Acerra NE, Bastasi D, Carter SL, Fung J, Halabi ML, Iruthayarajah J, Harris J, Kim E, Noland A, Pooyania S, Rochette A, Stack BD, Symcox E, Timpson D, Varghese S, Verrilli S, Gubitz G, Casaubon LK, Dowlatshahi D, Lindsay MP. Canadian Stroke Best Practice Recommendations: Rehabilitation, Recovery, and Community Participation following Stroke. Part One: Rehabilitation and Recovery Following Stroke;6th Edition Update 2019. Int J Stroke. 2020 Oct;15(7):763-788. doi: 10.1177/1747493019897843. Epub 2020 Jan 27. PMID: 31983296.] та [Mountain A, Patrice Lindsay M, Teasell R, Salbach NM, de Jong A, Foley N, Bhogal S, Bains N, Bowes R, Cheung D, Corriveau H, Joseph L, Lesko D, Millar A, Parappilly B, Pikula A, Scarfone D, Rochette A, Taylor T, Vallentin T, Dowlatshahi D, Gubitz G, Casaubon LK, Cameron JI. Canadian Stroke Best Practice Recommendations: Rehabilitation, Recovery, and Community Participation following Stroke. Part Two: Transitions and Community Participation Following Stroke. Int J Stroke. 2020 Oct;15(7):789-806. doi: 10.1177/1747493019897847. Epub 2020 Jan 27. PMID: 31983292.] взагалі не містять жодних згадок про нейропротекцію. Зауважимо, що за згодою робочої групи МОЗ України, що розробляє нові версії клінічних настанов з різних аспектів допомоги при інсульті і включає представників усіх провідних організацій та установ, залучених до цієї допомоги, за основу для роботи взяті саме Канадські настанови, і це затверджено Міністерством охорони здоров’я та Національною службою здоров’я України.

Виходячи з вищенаведеного аналізу змісту не лише українських, але і дуже авторитетних американського, європейського та канадських документів посилання пана Кучерука на маловідомі документи маловідомих організацій, а саме Австрійського товариства інсульту (Osterreische schlaganfall gessellschaft), Німецького товариства нейрорабілітації (Deutsche Gesellschaft für Neurorehabilitation e.V.) та Польського товариства неврологів (Polskie Towarzystwo Neurologiczne), які викладені мовами, що мало використовуються та малозрозумілі українським фахівцям, виглядає дещо дивним. Тим не менше, ми розглянули наведені паном Кучеруком твердження з цих документів. Оскільки ми не володіємо німецькою та польською мовами, ми були вимушені скористатися програмою машинного перекладу «Reverso Context», яка надала хоча й не надто грамотні, але зрозумілі за сутністю переклади

Документ «Österreichische Schlaganfall-Gesellschaft Positionspapier – Update 2018» (надалі «Австрійська настанова» доступний за посиланням: http://xn--gsf-rna.at/wp-content/uploads/2016/11/Positionspapier-2018_OEGSF_neurologisch.pdf Назва може бути перекладена як «Звіт Австрійського товариства інсульту, версія 2018 р.». Нам невідомо, наскільки авторитетні ця організація та її документи серед австрійських фахівців. Ми розглянули цитований паном Кучеруком на першій сторінці його листа фрагмент: Von einem Peptid-Präparat liegen positive Wirkungsnachweise in der Rehabilitation vor: Cerebrolysin ® (30 ml über 3 Wochen odelänger) [78] (Klasse 2, Level B) vermag die Rehabilitation vor allem der oberen Extremität nach Schlaganfall zu verbessern [79, 80]. Keinesfalls überzeugende Nachweise gibt es für Nahrungsmittelergänzungen oder Vitamine. Stammzelltherapien sind noch in Erprobung, und Studien werden erst in den kommenden Jahren vorliegen. Машинний переклад (Reverso Context) російською: Имеются положительные свидетельства пептидного препарата: церебральлизин (30 мл в течение 3 недель или более) [78] (класс 2, уровень В) может улучшить реабилитацию, особенно верхней конечности после инсульта [79, 80]. Нет убедительных доказательств наличия пищевых добавок или витаминов. Методы лечения стволовыми клетками все еще проходят тестирование, и исследования не будут проводиться до следующих нескольких лет.» По-перше, сам зміст фрази «наявні позитивні свідчення тому, що пептидний препарат Церебролізин в дозі 30 мл щоденно впродовж 30 днів або довше здатний покращити реабілітацію, особливо верхньої кінцівки, після інсульту» виглядає лише невпевненим припущенням. По-друге, самі автори «Австрійської настанови» оцінили переконливість та обгрунтованість цього твердження «клас 2, рівень В» «Class II: Prospective matched-group cohort study in a representative population with masked outcome assessment that meets a–e above or a randomized, controlled trial in a representative population that lacks one criteria a–e. Level B: Established as probably effective, ineffective or harmful for a therapeutic intervention, and requires at least one convincing Class II study or overwhelming Class III evidence» (стор. 3), або українською:

«Клас ІІ: проспективне когортне дослідження зі співставними групами з відповідної популяції, з прихованим оцінюванням характеристик кінцевого результату, що відповідає критеріям а-е вище {для класу І}, або рандомізоване контрольоване дослідження у репрезентативній популяції, що не відповідає одному з критеріїв а-е» «Рівень В: Визнане як можливо ефективне, неефективне або шкідливе для лікувальних втручань, та потребує щонайменше одного переконливого дослідження класу ІІ або дуже переконливого свідчення класу ІІІ» Таким чином, автори не надто високо оцінюють рівень рекомендації та переконливість свідчень, що її обгрунтовують. По-третє, навіть поверхневий розгляд наведених у посиланнях до цього розділу першоджерел: {78. N.M.Bornstein, A.Guekht, J.Vester, W.D.Heiss, E.Gusev, V. Heiss, V.W.Rahlfs, O.Bajenaru, B.O. Popescu, D.Muresanu, Safety and efficacy of Cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. Neurol Sci 2018 Apr; 39 (4): 629–40 79. Muresanu DF, Heiss WD, Hoemberg V, Bajenaru O, Popescu CD, Vester JC, Rahlfs VW, Doppler E, Meier D, Moessler H, Guekht A, Cerebrolysin and recovery after stroke (CARS): a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Stroke 2016; 47: 151–159 80. Guekht A, Vester J, Heiss WD, Gusev E, Hoemberg V, Rahlfs VW, Bajenaru O, Popescu BO, Doppler E, Winter S, Moessler H, Muresanu D, Safety and efficacy of Cerebrolysin in motor function recovery after stroke: a meta-analysis of the CARS trials. Neurol Sci 2017; 38: 1761–1769} … свідчить про наступне Хоча серед авторів статті [78] дійсно авторитетні фахівці (Bornstein, Heiss, Heiss) , але оприлюднена вона у дуже низькорейтингововому журналі (171-ша позиція у рейтингу якості наукових журналів з неврології: https://www.scimagojr.com/journalrank.php?category=2728&area=2700&type=j&page=4&total_size=356б, причому ця позиція погіршується з часом – у 2018 р. вона була 169-та). Попри те, що усі автори цієї статті відомі тісними зв’язками з компанією Ever (див. коментар до статті [79]), вона не містить декларації конфлікту інтересів. Стаття [78] уявляє собою дуже вибірковий мета-аналіз публікацій досить низької якості (пояснення – нижче), і «якість» висновків таких мета-аналізів лише примножує низьку якість висновків першоджерел (з цього приводу серед аналітиків медичної інформації популярна ідіома «bullshit in – bullshit out»). Серед авторів статті [79] також наявні авторитетні фахівці (Heiss, Hoemberg), але є співробітник компаніївиробника церебролізину (Moessler). Автори мають тісні зв’язки, в тому числі фінансові, з компанією Ever, і виконання цього дослідження фінансоване цією компанією (про це і про конфлікт інтересів авторів згадано у відповідних розділах наприкінці статті). Результати цього дослідження оприлюднені у дуже авторитетному журналі (Stroke), але це дивним чином не завадило тому, щоб його методологічна якість була неприйнятно низькою (про що нижче). Серед авторів статті [80] наявні як авторитетні фахівці (Heiss, Hoemberg), так є співробітник компанії-виробника церебролізину (Moessler). Автори мають тісні зв’язки, в тому числі фінансові, з компанією Ever (про це згадано у відповідному розділі наприкінці статті). Публікація у тому ж низькорейтинговому журналі, що і публікація [78] (див. вище). Дослідження уявляє собою об’єднаний аналіз двох виконаних раніше досліджень дуже низької методологічної якості, тож знову «bullshit in – bullshit out». Розглядати «якість» цих публікацій можна було б довго, але сенс у цьому повністю відпадає, як тільки ми усвідомимо наступне. По-перше, кількість учасників цих досліджень була дуже низькою, через що була неприйнятно низько статистична сила, що обумовлює дуже високу імовірність похибки 1-го типу (тобто висновків про наявність ефекту при його відсутності у дійсності). Така ситуація прийнятна для так званих пілотних досліджень, які визначають доречність подальших більш масштабних та ретельних досліджень, але до висновків з таких статистично слабких досліджень слід ставитися дуже пересторожливо. По-друге, і ще більш важливо те, що для оцінки ефективності у всіх цих дослідженнях використовувалися шкальні інструменти, що включають номінальні дані. Наприклад, модифікована шкала Ренкіна оцінює стан функціональної спроможності від «відсутність симптомів» (0 балів) до «Важка функціональна неспроможність – «прикутість» до ліжка, нетримання сечі та калу, потреба у постійному нагляді та догляді» (5 балів) та «Смерть» (6 балів). Те, що піддавати дані, виражені за цією та подібними їй шкалами, статистичному аналізу з використанням середніх арифметичних для цих показників у пацієнтів у групах, що порівнюються, абсолютно неприйнятно, - не лише очевидно (кроки між «балами» шкали – дуже нерівні, немає «середнього арифметичного» між виживанням без симптомів та смертю), але й описано в усіх, навіть найпростіших керівництвах, довідниках, підручниках, курсах зі статистики. Для аналізу таких даних можуть бути використані тільки і виключно методи непараметричної статистики (наприклад, критерій Хі-квадрат), причому з точки зору зручності та необтяжливості ці підходи набагато простіші, ніж розрахунок середніх арифметичних та квадратичних відхилень для груп, що порівнюються, та їх співставлення з використанням критерію Стьюдента. Більше того, навіть якби ми й припустили, що ці дані – не номінальні, а кількісні, використання для їх міжгрупового співставлення критерію Стьюдента було б можливим (і це теж «абетка» статистики) тільки та виключно за умови, якщо доведено, що розподіл цих даних у групах – так званий «нормальний», тобто має симетричну дзвоноподібну форму з максимумом посередині та рівними зменшеннями по краях. Ми не вдавалися у аналіз розподілу даних у дослідженнях, що розглядаємо, бо в цьому принципово немає сенсу через викладене у пункті «по-перше», але зі здорового глузду та з погляду на розподіл

таких даних, наведений у інших дослідженнях (наприклад – у дослідженні NINDS, див. малюнок нижче) маємо підстави вважати, що він навряд чи міг бути нормальним. Таким чином, використання критерію Стьюдента чи інших методів параметричної статистики для аналізу бальних шкальних оцінок на кшталт mRS, Barthel Index, NIHSS, ARAT, Fugl-Meyer, … - робить абсолютно нікчемними результати усіх досліджень, що розглядаються.

(А) (Б) Розподіл кількості пацієнтів за оцінками mRS (модифікована шкала Ренкіна) до (А) та після (Б) тромболітичної терапії у одному з найбільш авторитетних досліджень лікувальних втручань при інсульті: National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995 Dec 14; 333 (24): 1581-7. doi: 10.1056/NEJM199512143332401. PMID: 7477192. Тим не менше, автори усіх названих публікацій використовували для аналізу номінальних шкальних даних у своїх дослідженнях методи параметричної статистики, що само по собі зводить нанівець будь-яку можливість ставитися до них хоч якось серйозно. Ще раз підкреслю, що використання в таких випадках методів непараметричної статистики (а саме визначення у групах кількості пацієнтів з тою чи іншою «оцінкою» (наприклад, скільки пацієнтів вижили без залишкових симптомів, або скільки пацієнтів померли) та співставлення їх з кількістю решти пацієнтів з використанням критерію «Хі-квадрат» - дуже просте і може бути виконане навіть на смартфоні чи й звичайному калькуляторі. А тому те, що автори не пішли простим і вірним шляхом, а використали не лише неприйнятно некоректну, але й технічно складнішу і незручну методику, наводить на міркування про те, що чи то з даними було щось не так автори вирішили це приховати, чи й взагалі про те, що «дані» та їх «аналіз» цілковито сфабриковані.

Документ «S3-Leitlinie „Rehabilitative Therapie bei Armparese nach Schlaganfall“ der DGNR – Langversion» (надалі «Німецька настанова) доступний за посиланням: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/080001l_S3_Rehabilitative_Therapie_bei_Armparese_nach_Schlaganfall_2020-07.pdf Назву може бути перекладено як «Керівництво Німецького товариства нейрореабілітації "Реабілітаційна терапія при паралічі верхніх кінцівок після інсульту, довга версія». Нам невідомо, наскільки авторитетні ця організація та її документи серед німецьких фахівців. Ми розглянули цитований паном Кучеруком на другій сторінці його листа фрагментщо в оригінальному докуметі міститься на стор. 204-205: «6.28.6. Cerebrolysin Cerbrolysin besteht aus Neuropeptiden niedrigen molekularen Gewichts sowie freien Aminosäuren, es wird aus Schweinehirnprotein gewonnen und hat neuroprotektive und neurotrophe Eigenschaften. Das Medikament ist in Österreich für die Schlaganfall-Behandlung zugelassen. Randomisierte kontrollierte Studien In einer RKS mit akuten Schlaganfall-Patienten wurde untersucht, ob Cerebrolysin die motorische Erholung, insbesondere der Armaktivitäten fördert (Muresanu et al., 2016). 208 Patientien wurden ab 24 bis 72 Std. nach Schlaganfall für 21 Tage mit i.v. Cerebrolysin (30 ml/Tag) oder Placebo (Kochsalzlösung) und begleitend rehabilitativ behandelt. Nicht nur nach der Behandlung, sondern auch bei der Nachbeobachtung 90 Tage nach Insult gabe es deutlich stärkere Verbesserungen in der Verum-Gruppe. Die mittleren Veränderungen von Baseline bis 90 Tage nach Insult betrugen für den ARAT (primäre Variable) 30,7±19,9 (MW ±SD) [median 32,0 IQR 36,5] für Cerebrolysin und 15,9±16,8 [median 11,0 IQR 22,0] nach Placebo-Gabe. Auch der „globale Status“, der mit 12 verscheidenen Skalen erhoben wurde, zeigte eine relevante Überlegenheit der Erholung in der Cerebrolysin-Gruppe (Mann–Whitney estimator 0,62; 95% KI 0,58 – 0,65; P < 0.0001). Das Sicherheitsprofil von Cerebrolysin war dem der PlaceboBehandlung vergleichbar. Empfehlungen Cerebrolysin kann bei (sub)akuten Schlaganfallpatienten mit relevanter Armparese erwogen werden, wenn Behandlungsziele die motorische Erholung der Hand-/Armfunktion und insgesamt die funktionelle Erholung sind (Evidenz 1b, Einschätzung der Effekte: mittlere Qualität; Empfehlungsgrad 0; starker Konsens). Wenn eingesetzt, sollte die Medikation möglichst früh (ab 24 bis 72 Stunden nach dem Schlaganfall) begonnen werden und, soweit, vertragen für 21 Tage begleitend zur Rehabilitation täglich intravenös verordnet werden (Evidenz 1b, Einschätzung der Effekte: mittlere Qualität; Empfehlungsgrad B; starker Konsens); spezifische Informationen des Herstellers sind dabei zu beachten.»

[Muresanu DF, Heiss WD, Hoemberg V, Bajenaru O, Popescu CD, Vester JC, Rahlfs VW, Doppler E, Meier D, Moessler H, Guekht A, Cerebrolysin and recovery after stroke (CARS): a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Stroke 2016; 47: 151–159] Машинний переклад (Reverso Context) російською: «6.28.6 Цереброллизин Сербролизин состоит из нейропептидов с низким молекулярным весом, а также свободных аминокислот, он получен из белка головного мозга свиньи и имеет нейропротекторные и нейротрофические свойства. Препарат одобрен в Австрии для лечения инсульта. Рандомизированные контролируемые испытания В RKS, где пациенты с острым инсультом, изучали, способствует ли церебральный лёз восстановлению двигательных функций, в частности, активности рук (Muresanu et al., 2016). 208 пациентам была оказана помощь в течение 24-72 часов. после инсульта в течение 21 дня с церебральлизином (30 мл/день) или плацебо (солевой раствор) и сопутствующее реабилитационное лечение. Не только после лечения, но и во время последующих 90 дней после инсулина, были значительно более заметные улучшения в группе Verum. Среднее изменение от базового уровня до 90 дней после инсулина для АРАТ (основной переменной) 30,7 19,9 (МВ SD) [медиана 32,0 IQR 36,5] для церебральзина и 15,9 16,8 [медиана 11,0 IQR 22,0] для плацебо. Глобальный статус, который был измерен с помощью 12 различных шкал, также показал соответствующее превосходство восстановления в группе церебральлизина (оценка Манна-Уитни 0,62; 95% CI 0,58 - 0,65; P < 0,0001). Характеристики безопасности церебральлизина были сопоставимы с характеристиками лечения плацебо. Рекомендации Церебральзин может быть рассмотрен у (суб)острых больных инсультом с соответствующим параличом руки, если целью лечения является моторное восстановление функции руки/руки и общее функциональное восстановление (доказательство 1b, оценка воздействия: среднее качество; рекомендация 0; сильный консенсус). В случае применения препарат должен быть введен как можно раньше (от 24 до 72 часов после инсульта) и, если это допускается, в течение 21 дня при ежедневной реабилитации, прописанной внутривенно (свидетельство 1b, оценка воздействия: среднее качество; рекомендуемый класс В; убедительный консенсус); необходимо учитывать конкретную информацию изготовителя.», Що в цілому узгоджується зі змістом перекладу українською, наданого у листі пана Кучерука. Не вдаючись у подробиці оцінки якості «рекомендації» та переконливості даних, на яких вона «грунтується» (зауважимо лише, що укладачі «Німецької настанови» навіть не вважають «першоджерело» дослідженням, а вважають рекомендацію такою, що обгрунтована «переконливим консенсусом»), відзначимо, що укладачі посилаються на дослідження Muresanu, яке ми вже охарактеризували вище при розгляді «Австрійської настанови» (під номером [79]).

Документ «Rehabilitacja po udarze mózgu» (Реабілітація при мозковому інсульті), надалі «Польська настанова». Розробник цієї настанови – Польське товариство неврологів. При пошуці у Google за введеною вручну фразою зі скану листа пана Кучерука: "wydaje sie, ze moze istniec pewna przestrzen dla zastosowania w udarze niedokrwiennym mozgu cerebrolizynu jako substancji wspomagajacej" серед посилань на численні інші публікації знайдено посилання на ресурс: https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwjTrZSjn8nwAhXEl4sKHY1dBH0Q FjACegQIBxAD&url=https%3A%2F%2Fneuroedu.pl%2Fcontent%2Fdownload%2F13477%2F208627%2Ffile%2FPPN_201 9_Suplement_A.pdf&usg=AOvVaw3l0Bm_Pm7136IWxFiUim4I, з якого завантажився випуск журналу Polski Przeglad Neurologiczny, 2019, Tom 15, Suplement A, що на стор. A29A92 містить статтю Rehabilitacja po udarze mózgu. Polski Przeglad Neurologiczny, 2019, Tom 15, Suplement A, pp. A29-A92 Зауважимо, що на сайті журналу стаття доступна лише оплатно https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/issue/view/4583 Тож цілком імовірно, що наведене вище посилання - нелегальне і може бути з часом скасоване. Ми розглянули цитований паном Кучеруком на другій сторінці його листа фрагмент, що в оригінальному документі знаходиться на стор. А40 – в оглядовій частині (тобто не в рекомендаціях, а при обговоренні передумов для них). "Neuroprotekcja Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań z randomizacją oraz ich metaanaliz nie potwierdziły, by interwencje o charakterze neuroprotekcyjnym w sposób jednoznaczny wpływały korzystnie na przebieg ostrej fazy UM [1]. Dotyczy to zarówno metod farmakologicznych (czynniki troficzne, siarczan magnezu, minocyklina, kwas moczowy, inhibitory stresu oksydacyjnego, inhibitory aminokwasów pobudzających, cerebrolizyna, cytykolina, mieszaniny ziół chińskich i wiele innych), jak i niefarmakologicznych (m.in. hipotermia) [104–106]. Nadal prowadzone są jednak badania z zastosowaniem nowych związków o różnym mechanizmie działania, stosowanych w monoterapii lub w połączeniu z dożylnym leczeniem trombolitycznym [106]. Wydaje się, że może istnieć pewna przestrzeń dla zastosowania w udarze niedokrwiennym mózgu cerebrolizyny jako substancji wspomagającej bardzo wczesną rehabilitację. W metaanalizie badań z randomizacją wykazano, że dożylne

po- dawanie cerebrolizyny w dawce 30 ml dziennie rozpoczęte w ciągu 24–72 h od wystąpienia objawów co najmniej średniociężkiego udaru półkulowego (manifestującego się niedowładem kończyny górnej oraz afazją) i kontynuowane przez 21 dni w połączeniu z intensywną rehabilitacją wpływa korzystnie na sprawność kończyny (mierzoną w skali Action Research Arm Test [ARAT]) oraz stopień samodzielności (mierzony za pomocą mRS) [107–109]. Należy jednak podkreślić, że nie jest to klasycznie rozumiana neuroprotekcja, ale raczej stymulacja neuroplastyczności, oraz że prowadzone są w tym obszarze dalsze badania.» 1. Powers W, Rabinstein A, Ackerson T, et al. 2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ /American Stroke Association. Stroke. 2018; 49: e46–e99, doi: 10.1161/ /STR.0000000000000158, , indexed in Pubmed: 29367334. 104. Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Castillo J, et al. Citicoline for acute ischemic stroke: a systematic review and formal meta-analysis of randomized, double-blind, and placebo-controlled trials. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016; 25(8): 1984– 1996, doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.04.010, indexed in Pubmed: 27234918. 105. Ziganshina L, Abakumova T, Vernay L. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2016, doi: 10.1002/14651858. cd007026.pub4. 106. Chamorro Á, Dirnagl U, Urra X, et al. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. Lancet Neurol. 2016; 15(8): 869–881, doi: 10.1016/S1474- 4422(16)00114-9, indexed in Pubmed: 27180033. Стверджуючи про буцім-то ефективність церебролізину, автори посилаються на публікації: 107. Muresanu DF, Heiss WD, Hoemberg V, et al. Cerebrolysin and recovery after stroke (cars): a randomized, placebocontrolled, double-blind, multicenter trial. Stroke. 2016; 47(1): 151–159, doi: 10.1161/STRO- KEAHA.115.009416, indexed in Pubmed: 26564102. 108. Guekht A, Vester J, Heiss WD, et al. Safety and efficacy of cerebrolysin in motor function recovery after stroke: a meta-analysis of the CARS trials. Neurol Sci. 2017; 38(10): 1761–1769, doi: 10.1007/s10072-017-3037-z, indexed in Pubmed: 28707130. 109. Bornstein NM, Guekht A, Vester J, et al. Safety and efficacy of Cerebrolysin in early post-stroke recovery: a metaanalysis of nine randomized clinical trials. Neurol Sci. 2018; 39(4): 629–640, doi: 10.1007/s10072-017-3214- 0, indexed in Pubmed: 29248999. Машинний перекладі (Reverso Context) російською: "Нейрозащита Результаты рандомизированных исследований, проведенных до настоящего времени, и их мета-анализы не подтверждают, что нейрозащитные вмешательства явно повлияли на поведение острой фазы UM [1]. Сюда относятся как фармакологические методы (трофические агенты, сульфат магния, миноциклин, мочевая кислота, ингибиторы окислительного стресса, ингибиторы стимулирующих аминокислот, церебральлизин, цитикин, смеси китайских трав и многие другие), так и нефармакологические аминокислоты (м.ин. гипотермия) [104-106]. Однако новые соединения с различными механизмами действия, используемые в монотерапии или в сочетании с внутривенной тромболитной терапией [106], все еще проходят тестирование. Как представляется, может существовать некоторое пространство для использования церебральзина при ишемическом инсульте в качестве вещества, способствующего ранней реабилитации. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что внутривенное введение церебральзина в дозе 30 мл в день началось в течение 24-72 часов с начала симптомов по крайней мере среднего тяжелого полушарикового инсульта (проявляющегося в гемипарезе и афазии верхних конечностей) и продолжалась в течение 21 дня в сочетании с интенсивными реабилитационными льготами по состоянию конечностей (измеряется по шкале Действия Research Arm Test [ARAT]) и степень независимости (измеряется Mrs) [107-109]. Однако следует подчеркнуть, что это не классическая нейрозащита, а скорее нейросвязанная стимуляция, и что в этой области проводятся дальнейшие исследования.», Що в цілому узгоджується зі змістом перекладу українською, наданого у листі пана Кучерука. Але наголосимо на тому, що йдеться не про констатацію ефективності, а лише про висловлення сумніву («… может существовать некоторое пространство…). Розглянемо основний зміст та висновки першоджерел, що буцім-то «обгрунтовують» рекомендацію щодо використання церебролізину. Публікація [1] – «Американська настанова», яку ми розглянули вище, не містить ніякої позитивної інформації, що обгрунтовувала б використання нейропротекторів взагалі чи церебролізину зокрема. У публікації [104] про церебролізин немає геть нічого, це – мета-аналіз досліджень іншого «нейропротектору» цитіколіну, до того ж – з досить стриманим висновком щодо його використання. Посилання [105] – Кокрейнівський огляд досліджень церебролізину при інсульті з висновком: «The findings of this Cochrane Review do not demonstrate clinical benefits of cerebrolysin for treating acute ischaemic stroke. We found moderate-quality evidence suggesting that serious adverse events may be more common with cerebrolysin use in acute ischaemic stroke.», українською: «Знахідки цього кокрейнівського огляду не показали клінічної користі від використання церебролізину при гострому ішемічному інсульті. Ми знайшли свідчення помірної якості, які вказують на те, що серйозні побічні дії можуть бути більш частими при використанні церебролізину при гострому ішмічному інсульті». У дивний спосіб укладачі «Польської настанови про це зовсім не згадують. Нині наявна «свіжіша» оновлена версія кокрейнівського огляду [Ziganshina LE, Abakumova T, Hoyle CH. Cerebrolysin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jul 14;7(7):CD007026. doi: 10.1002/14651858.CD007026.pub6. PMID: 32662068; PMCID: PMC7387239] з наступним висновком : «Moderate-

quality evidence indicates that Cerebrolysin probably has little or no beneficial effect on preventing all-cause death in acute ischaemic stroke, or on the total number of people with serious adverse events. Moderate-quality evidence also indicates a potential increase in non-fatal serious adverse events with Cerebrolysin use.», українською: «Свідчення помірної якості вказують на те, що церебролізин, імовірно, надає невелику сприятливу дію або не надає позитивної дії у запобіганні смерті від усіх причин при ішемічному інсульті, або на загальну чисельність осіб з серйозними побічними діями. Свідчення помірної якості вказують також, що частота нефатальних серйозних побічних подій може помірно зростати при використанні церебролізину». Посилання [106] – огляд нейропротекції при інсульті взагалі, що містить єдину згадку церебролізину, але без посилання на конкретне його дослідження. Висновки огляду щодо нейропротекції взагалі – розпливчасті і без будь-яких тверджень. Посилання [107-109] у «Польській настанові» цілком ідентичні посиланням, охарактеризованим при розгляді «Австрійської настанови». Попри процитовані вище умовно позитивні згадки про буцім-то можливу доречність використання церебролізину, у рекомендаційній частині цієї публікації міститься таке: стор. А43

Що при машинному перекладі (ReversoContext) російською виглядає: Рекомендація

Якість доказів

Рівень рекомендацій Слабкий

Можно рассмотреть вопрос о включении церебролизина в течение 24-72 Низька часов после болезни в качестве терапии для содействия интенсивной реабилитации пациентов, которые перенесли по крайней мере умеренно тяжелый ишемический инсульт, выраженный парезом доминирующей верхней конечности и афазией Тобто, на додаток до визнаної укладачами «польської настанови» низької якості та слабкого рівня обгрунтованості цієї «рекомендації», по-перше, йдеться не про рекомендації, а фактично про сумніви чи міркування: питання про включення церебролізину "можна розглянути" (але можна й не розглядати); по-друге, ми не впевнені, що використання такого роду "рекомендацій" низької якості та слабкого рівня переконливості, цілковито "унікальних" для країни, що характеризується геть не найкращим рівнем організації та якістю допомоги при інсульті, і відсутніх в настановах більш цивілізованих країн, доречне для відтворення в практиці України. Цей сумнів особливо небезпідставний, виходячи з дивного радикального неспівпадіння точки зору польських колег з наведеними вище точками зору американських, європейських, канадських колег.

Серія документів, згаданих паном Кучеруком на стор. 3 його листа, що розміщені на ресурсі http://www.ebrsr.com, який належить організації/установі «Evidence-Based Review of Stroke Rehabilitation» (Огляди реабілітації при інсульті, обгрунтовані науковими даними). На сайті не міститься жодної інформації щодо цієї організації чи установи, але виходячи з розширення «*.com» та логотипу «Канадське партнерство для відновлення після інсульту Фонду серця та інсульту» можна припустити, що це може бути комерційна установа, що здійснює інформаційний супровід для діяльності Канадського фонду серця та інсульту. Ця структура не є офіційною державною установою, тож її документи не мають офіційної сили у Канаді. Ми можемо припустити, що Канадський фонд Серця та інсульту користується наробками цієї структури при розробці своїх настанов, але, як ми вже згадували вище, настанови Канадського фонду серця та інсульту не містять жодних згадок ані про церебролізин, ані про нейропротекцію взагалі. На сайті http://www.ebrsr.com містяться огляди різних аспектів допомоги при інсульті, зокрема «Stroke Rehabilitation Clinician Handbook. 4. Hemiplegic Upper Extremity Rehabilitation» (Довідник клініциста з реабілітації після інсульту. 4: Реабілітація геміплегічної верхньої кінцівки) http://www.ebrsr.com/sites/default/files/EBRSR%20Handbook%20Chapter%204_Upper%20Extremity%20Post%20Stro ke_ML.pdf (на стор. 44) «EBRSR - Evidence reviews. Chapter 10: Upper Extremity Motor Rehabilitation Interventions» (Розгляд свідчень EBRSR. Розділ 10: Втручання рухової реабілітації верхньої кінцівки) http://ebrsr.com/sites/default/files/chapter%2010_version%2019.pdf (на стор. 208-209) «Executive Summary» (Резюме) http://www.ebrsr.com/sites/default/files/documents/Executive%20Summary%20Total%202020_JI.pdf (на стор. 48)

В усіх трьох документах містяться варіації твердження: «Cerebrolysin may improve upper limb motor function, dexterity, and measures of independence/daily living» (Церобролізин може покращувати рухову функцію верхньої кінцівки, спритність та незалежність / активність у повсякденному житті). Усі три документи посилаються на «Key Studies for Cerebrolysin» (ключові дослідження церебролізину) {Muresanu DF, Heiss WD, Hoemberg V, Bajenaru O, Popescu CD, Vester JC, Rahlfs VW, Doppler E, Meier D, Moessler H, Guekht A. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS): A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke 2016: 47(1):151-159. Chang WH, Park CH, Kim DY, Shin YI, Ko MH, Lee A, Jang SY, Kim YH. Cerebrolysin combined with rehabilitation promotes motor recovery in patients with severe motor impairment after stroke. BMC Neurol 2016; 16:31.} Дослідження Muresanu та співавт. оприлюднене у авторитетному журналі «Stroke», виконане колективом, у склад якого входять як авторитетні вчені (Heiss, Hoemberg), так і представник компанії-виробника церебролізину (Moessler). Зауважимо, що хоча серед авторів наявні фахівці з Німеччини, проводилося воно виключно у Румунії, Україні та Польщі, і було цілком фінансоване компанією-виробником церебролізину. Це одне з двох досліджень, що включені до огляду Guekht та співавт. (див. вище джерело [108] при розгляді «Польської настанови») Дослідження Chang та співавт. виконане авторами з Південної Кореї. Автори заявили про відсутність конфлікту інтересів, але дослідження фінансоване компанією-виробником церебролізину. Обом дослідженням, що розцінені авторами розглянутих документів як «ключові», притаманні ті ж недоліки, про які згадувалося вище: - Мала чисельність учасників та, як наслідок, неприйнятно низька статистична сила та велика імовірність похибки першого типу (тобто хибно-позитивного результату); - Використання методів параметричної статистики для аналізу фактично номінальних шкальних даних (оцінки за шкалами ARAT – від «0» = «відсутність руху» до «3» = «нормальне виконання руху» та Fugl-Meyer -оцінки від «0» = «не може виконати» до «2» = «виконує у повному обсязі», див. нижче) та ще й за відсутності підтвердження нормального розподілу даних. Це – притаманний абсолютній більшості «досліджень» церебролізину критичний недолік, що зводить нанівець усю їх сутність. {Action Research Arm Test (ARAT) https://www.physio-pedia.com/Action_Research_Arm_Test_(ARAT) Scoring & Interpretation The 19 items comprising the ARAT are scored using a 4 point ordinal scale, as follows: 0 = no movement 1= movement task is partially performed 2 = movement task is completed but takes abnormally long 3 = movement is performed normally Fugl-Meyer Assessment of Motor Recovery after Stroke https://www.physio-pedia.com/Fugl-Meyer_Assessment_of_Motor_Recovery_after_Stroke Scoring: Scoring is based on direct observation of performance. Scale items ar e scored on the basis of ability to complete the item using a 3-point ordinal scale where 0=cannot perform, 1=performs partially and 2=performs fully. The total possible scale score is 226. Points are divided among the domains as follows: • Motor score: ranges from 0 (hemiplegia) to 100 points (normal motor performance). Divided into 66 points for upper extremity and 34 points for the lower extremity. • Sensation: ranges from 0 to 24 points. Divided into 8 points for light touch and 16 points for position sense. • Balance: ranges from 0 to 14 points. Divided into 6 points for sitting and 8 points for standing. • Joint range of motion: ranges from 0 to 44 points. • Joint pain: ranges from 0 to 44 points.} - Це лише найбільш очевидні помилки, хоча наявні і інші, які ми тут не розглядаємо, оскільки наведених вже достатньо, щоб не сприймати ці «дослідження» всерйоз. Таким чином, на додаток не непевності тверджень («церебролізин може покращувати…»), ці твердження ще й грунтуються на результатах надзвичайно низькоякісних «досліджень».

Висновок: Усі запропоновані паном Кучеруком «підстави», що буцім-то «обгрунтовують» використання церебролізину у клінічній практиці реабілітації пацієнтів, які пережили інсульт, базуються на надзвичайно низькоякісних «дослідженнях», які через грубі і навіть безглузді похибки у методології не можуть вважатися прийнятними. Використання в Україні згаданих паном Кучеруком настанов від не надто відомих та авторитетних організацій та окремих положень з цих настанов тим більше нераціональне, якщо взяти до уваги впевнені твердження про відсутність підстав для клінічного використання нейропротекторів, що наведені у клінічних настановах, розроблених дійсно авторитетними організаціями – Американською асоціацією інсульту, Європейською організацією інсульту та Канадським фондом серця та інсульту.

Якщо ці пояснення виглядають Вам незрозумілими, або ж якщо у Вас виникли нові питання з порушеної Вами непростої теми, я буду радий надати Вам додаткові роз’яснення. Файли (*.pdf) усіх згаданих у цьому листі документів наявні у моєму робочому досьє з приводу Вашого запиту та можуть бути надані для більш глибокого ознайомлення.

З повагою та найкращими побажаннями, Від імені експертної групи УАБІ Дмитро Гуляєв, к.м.н., Керівник дослідницьких проектів УАБІ, Медичний радник громадського підрозділу УАБІ «Українці проти інсульту» +38 067 2364470 dgulyayev@gmail.com