Вестник моосбт №2 by Юлия Воробьева

Ежеквартальное информационнообразовательное издание

Вестник ботулинотерапии МООСБТ

Межрегиональная общественная организация специалистов ботулинотерапии http://www.botulin.ru

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

ЧТО МЫ ЗНАЕМ

О БОТУЛИНИЧЕСКОМ

ТОКСИНЕ

Продолжение (начало статьи см. в журнале «Метаморфозы», №5/2014, с. 78–87) Оригинальная статья была опубликована в журнале «Нервно-мышечные болезни», № 2/2013. Издательский дом «АБВ-пресс»

Артеменко Ада Равильевна д.м.н., ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Куренков Алексей Львович

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

д.м.н., ФГБУ «Национальный центр здоровья детей» РАМН

Длительное применение ботулинического нейротоксина и продукция антител Для достижения наилучших результатов лечение препаратами БТ должно соответствовать индивидуальным потребностям пациента. Тем не менее остаются вопросы по поводу длительного применения БТ и возможного развития вторичной резистентности, когда повторные лечебные инъекции иногда приводят к прогрессирующему снижению терапевтического эффекта. Было показано, что такое снижение эффективности может быть вызвано накоплением нейтрализующих антител к БТ, которые блокируют его биологическую активность [44]. Эти нейтрализующие антитела специфичны для каждого конкретного серотипа БТ в отличие от антител, перекрестно реагирующих против ряда антигенов. Образование антител после повторных процедур инъекций может уменьшить продолжительность действия и степень максимального терапевтического эффекта для последующих процедур с применением БТ [45]. Длительность действия БТ варьирует как среди пациентов, страдающих от одних и тех же заболеваний, так и между теми, кто страдает

от различных патологий. В то же время у одного и того же пациента при одинаковых параметрах лечения (дозы, разведения, мышцы-мишени, частота процедур инъекций и др.) длительность эффектов БТ, как правило, постоянная. Антигенные свойства препаратов БT зависят от количества БТ, «представленного» иммунной системе, которое, в свою очередь, определяется специфической биологической активностью и соотношением между биологической активностью и количеством общего БТ, содержащегося в препарате [46]. Важно подчеркнуть, что данные большинства исследований, опубликованные по теме наличия антител к БТ-А, представляют результаты, полученные при использовании onabotulinumtoxinA, причем оригинального/первичного состава. Нынешний состав препарата имеет гораздо меньшую белковую нагрузку и, следовательно, ассоциируется со значительным уменьшением продукции антител [47, 48]. Также была исследована иммуногенность БТ-B при длительном применении у пациентов с цервикальной дистонией [49, 50]. Результаты последних исследований с длительным наблюдением за эффектами повторных инъекций показали, что, даже несмотря на возможность развития резистентности к onabotulinumtoxinA, это не является существенной проблемой

при надлежащем использовании имеющихся в распоряжении современных препаратов БТ [51]. Важно отметить, что отсутствие ответа на отдельную инъекцию не обязательно означает, что у пациента накопились нейтрализующие антитела. Действительно, в последующие посещения пациент может отреагировать на точно такую же дозу БТ, вводимую в те же мышцы. Поскольку существует определенное количество совпадений между эпитопом (антигенной детерминантой/реагирующей с антителом части антигена) регионов нейтрализующих антител к onabotulinumtoxinA или abobotulinumtoxinA и rimabotulinumtoxinB, не рекомендуется менять серотипы при использовании БТ в клинической практике, также как выполнять инъекции обоих серотипов одновременно. Применение наименьшей эффективной дозы БТ с интервалами не менее 3 месяцев способствует уменьшению частоты образования антител.

на применении нейротоксинов методов лечения в будущем [54, 55]. Основные исследования J. Wang и соавт. доказали существование принципа сшивания/соединения фармакологических свойств разных БТ при использовании методов инжиниринга белков [52]. Замена С-терминали тяжелой цепи БТ у серотипов А и Е привела к созданию двух одноцепочечных химер: химеры EA и химеры AE. В этом исследовании авторы идентифицировали домены в БТ-А и БТ-Е, которые отвечают за связывание с нейронами и проникновение в нейроны, расщепление SNAP-25 и блокаду нейротрансмиссии [52]. Кроме того, механизм, лежащий в основе быстрого действия БТ-E, был обнаружен при использовании химер БТ-А и БТ-E. Важным примером того, как биоинженерные технологии БТ могут

привести к разработке новых и более эффективных методов лечения, основанных на уникальных свойствах нейротоксина, является доказанное влияние БТ-А и БТ-E на сенсорные нейроны и доказанная эффективность в лечении хронических болевых синдромов. БТ-А и БТ-E при использовании их отдельно неэффективны в блокировании освобождения болевых медиаторов из терминалей сенсорных нейронов, спровоцированном капсаицином [9, 24]. Тем не менее с помощью рекомбинантной технологии, сочетая выгодные терапевтические особенности каждого серотипа БТ, удалось разработать химерный рекомбинантный токсин, который эффективно блокирует высвобождение болевых пептидов, – например, такого, как провоспалительный пептид, связанный с геном кальцитонина

Перспективы БТ как лекарства: новые химерные (гибридные) нейротоксины Современные технологии по получению БТ с новыми свойствами можно считать важным шагом в эволюции нейротоксинов и рассматривать не только как исследовательский инструмент, но и как перспективнейшее направление клинической медицины [22, 52, 53]. Изменение фармакологических свойств нейротоксинов при модификации белковой структуры молекулы методами биоинженерии может значительно увеличить возможности и эффективность основанных

Рис. 6. Рекомбинантная химера EA-химера блокирует высвобождение болевых пептидов [9]. Схематически изображен сенсорный нейрон, который экспрессирует преимущественно рецептор для SV2C, но не SV2A/B, действующий как основной рецептор для БТ-Е. БТ-А связывается с сенсорным нейроном, создает синаптическую везикулу, откуда протеаза легкой цепи БТ-А поступает в цитозоль и расщепляет SNAP-25. Рассеченный SNAP-25 вызывает дестабилизацию SNARE-комплекса (SNAP-25, синтаксин и VAMP), что приводит к блокированию высвобождения CGRP, вызываемого K+ деполяризацией и поступлением Ca2+. Однако вызванного БТ-А расщепления SNAP-25 недостаточно, чтобы блокировать индуцированное капсаицином высвобождение CGRP. ЕА-химера связывается с SV2C-рецептором посредством домена тяжелой цепи БТ-А и проникает в сенсорный нейрон. Далее действует домен от БТ-Е: протеаза легкой цепи отщепляет от SNAP-25 большой фрагмент и блокирует высвобождение CGRP, вызываемое любыми стимулами

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Образование нейтрализующих антител при повторных процедурах ботулинотерапии возможно, но не является главной причиной неудовлетворительных результатов, к которым чаще приводят неточный выбор мышц-мишеней, дозировок препаратов, а также особенности функционального и гуморального статуса пациента

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

(CGRP) [9, 22] (рис. 6). Капсаицин активирует транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидных рецепторов 1-го типа (TRPV1) и вызывает освобождение CGRP. Этот процесс зависит от специфических аминокислотных остатков SNAP-25 [22]. БТ-А связывается со своим рецептором, интернализуется и перемещается в цитозоль, где отщепляет 9 аминокислотных остатков от SNAP-25 [9]. Но, несмотря на это, БТ-А не способен эффективно блокировать капсаицининдуцированное высвобождение CGRP из сенсорных нейронов [9, 22], потому что 9 аминокислотных остатков, которые БТ-А отщепляет от SNAP-25, не требуются для высвобождения CGRP, вызываемого уникальным вторым сигнальным мессенджером капсаицина [22]. Напротив, протеазы БТ-Е отщепляют 26 аминокислотных остатков от SNAP-25, которые необходимы для индуцированного капсаицином высвобождения CGRP. Однако БТ-Е неэффективно интернализуется сенсорными нейронами вследствие ограниченного числа рецепторов к БТ-Е на поверхности этих клеток и, следовательно, не может блокировать капсаицининдуцированное высвобождение CGRP из сенсорных нейронов. Исследование J. Meng и соавт. показало, что рекомбинантная химера БТ-А и БТ-Е (ЕА-химера) способна блокировать вызванное активацией TRPV1 высвобождение пептида, связанного с геном кальцитонина [22, 56]. Cа2+ – EA-химера, состоящая из связывающего домена от БТ-А и протеазного домена от БТ-Е, эффективно интернализируется сенсорными нейронами и ингибирует высвобождение CGRP in vitro и in situ. Таким образом, мишенью для ЕА-химеры являются ноцицептивные нейроны, что делает этот рекомбинантный нейротоксин перспективным инструментом в терапии боли. В ближайшее время мы можем получить препараты на основе ботулинического токсина, обладающие не только избирательным воздействием на разные виды нейронов, но и с регулируемой продолжительностью действия

Рекомбинантные нейротоксины и лечение расстройств, не связанных с поражением нервной системы Инжиниринг производных БТ считается одним из перспективных направлений в развитии новых методов лечения целого ряда заболеваний, которые не ограничиваются неврологическими расстройствами. В основу направления положено использование отдельных свойств нейротоксинов, которые становятся полезными при определенных патологических состояниях. Например, «переориентация» легкой цепи БТ на SNARE-белки, расположенные не в нейронах, а в клетках других органов и систем (на изоформы SNARE). Можно создать легкие цепи БT, нацеленные на ненейрональные SNARE-белки, регулирующие, в частности, секрецию слизи в дыхательных путях, инсулина, кислоты в желудке и ионов. Недавнее исследование S. Chen и J.T. Barbieri показало, что после мутации протеаза БТ-E расщепляет SNAP-23, который не является нейрональным SNARE-белком. Это производное от протеазы БТ-Е ингибирует секрецию муцина в культуре человеческих эпителиальных клеток, что явилось первым доказательством возможности создания лекарственных продуктов на основе производных БТ для лечения гиперсекреторных заболеваний у людей [55]. Поистине свойства ботулотоксина уникальны, и безграничны его возможности!

Предотвращение действия нейротоксина in vivo БТ являются наиболее токсичными для человека из известных сегодня веществ [57, 58]. Ботулизм – отравление людей БТ – остается одним из самых опасных заболеваний, несмотря на все открытия в биологии БТ и возможности современной медицины [59]. Высокая токсичность и доступность ботулинических экзотоксинов

обусловили применение БТ в качестве биологического оружия еще с середины XX века, а совсем недавно БТ признали потенциальной биотеррористической угрозой для общества по решению Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) [60, 61]. Поэтому стратегии по профилактике и лечению ботулизма активно разрабатываются во всем мире. Доступность БТ обусловлена относительно простым и быстрым процессом получения биологического материала. Так, бактерии Clostridium botulinum соответствующего штамма культивируют в бескислородной атмосфере при температуре 30–38°С на стерилизованной питательной среде, в которую интенсивно выделяется токсин при размножении бактерий. Уже через 7 суток для БТ-А или 5 суток для БТ-Е активность среды достигает 2–3 млн мышиных единиц (количество токсина, вызывающее гибель белой мыши при внутрибрюшинном введении токсина при ее массе 20 г в течение 15 мин) в 1 мл [7]. Инактивация (обезвреживание) токсинов бактерий, в том числе БТ, достигается путем модификации их нативной структуры. Существуют различные способы модификации токсической молекулы, но все они сводятся к изменению функции отдельных частей токсического белка. Модификации токсинов можно достигнуть генетическим путем, химическим и физико-химическим воздействием. Например, гидролиз с образованием нетоксичных полипептидных фрагментов завершается при 80°С в течение 1 ч, при 100°С – за 10–15 мин. Скорость гидролиза несколько возрастает в щелочных средах. Широко известное обезвреживание токсинов формалином сводится к нарушению пространственной конфигурации токсического белка за счет возникновения многочисленных сшивок между отдельными участками полипептидной цепи токсина или его отдельными субъединицами. Так, после обработки зараженных поверхностей 10–40% формалином токсичность снижается на 99% в течение 1 мин [62, 63]. Наиболее эффективным методом медицинской защиты от БТ является профилактическая иммунизация

В этом аспекте представляет интерес работа J.C. Koshy и соавт. [64], которые представили 2 соединения (цитрат цинка и фитазу), способные усиливать активность БТ, что было подтверждено результатами двойного слепого плацебоконтролируемого перекрестного исследования с оценкой эффективности трех препаратов БТ (onabotulinumtoxinA, abobotulinumtoxinA и rimabotulinumtoxinB) при использовании с лечебными целями. Таким образом, защитой от заболевания ботулизмом пока в настоящее время остается полноценная тепловая обработка консервированных продуктов питания, но скоро появятся новые иммунофармакологические методы профилактики. При этом заболеть ботулизмом при лечебном применении препаратов ботулотоксина, к счастью, невозможно

И в заключение Еще вчера БТ рассматривался исключительно как причина потенциально смертельного заболевания – ботулизма. Сегодня это уникальное терапевтическое средство природного происхождения, возвращающее тысячам больных людей возможность вести полноценную жизнь. Несмотря на то что по-прежнему не найдено эффективного способа борьбы с ботулизмом, успехи в изучении нейротоксина, определяющего симптомы болезни, позволяют эффективно предотвращать заражение БТ и, соответственно снижать число случаев этого

потенциально смертельного заболевания. Уточнение молекулярной структуры и механизмов действия БТ, а также получение высокоочищенного токсина позволяют использовать его в качестве эффективного терапевтического средства при самых разных болезнях и состояниях, связанных с мышечной гиперактивностью, гиперфункцией экзокринных желез и хронической болью. Так, сегодня благодаря лекарствам на основе БТ стали курабельными такие неизлечимые ранее заболевания, как мышечные дистонии, детский церебральный паралич и другие спастические состояния, гемифациальный спазм, некоторые формы недержания мочи, локального гипергидроза, хроническая мигрень и др. Ближайшее будущее открывает широкие перспективы разработки средств, защищающих от развития ботулизма в случае любого пути заражения (бытового, биотеррористического или при военном применении), что дает надежду на то, что данное заболевание перестанет быть потенциально смертельным. Развитие таких направлений, как синтез химерных рекомбинантных токсинов, а также использование модифицированных форм нейротоксина, его отдельных субъединиц или фрагментов, предполагает возможность получения новых лекарственных форм с заранее заданными свойствами. Это открывает принципиально новые возможности в лечении многих тяжелых заболеваний, например, таких, как бронхиальная астма, сахарный диабет, хронические болевые расстройства. XXI век – век ботулинотерапии!

ЛИТЕРАТУРА [1] Бухарин О.В., Литвин В.Ю. Патогенные бактерии в природных экосистемах. – Екатеринбург, 1997. – 128 с.

[6] Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. – М.: Медицина, 1979. – 280 с.

[2] Руководство по инфекционным болезням. Н/под ред. Ю.В. Лобзина. СПб., 2000. – 932 с.

[7] Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества. – М.: Воениздат, 1990. – 271 с.

[3] Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий. – М, 1994. – 174 с. [4] Никифоров В.Н., Никифоров В.В. Ботулизм. – Л., 1985. – 200 с.

[8] Chalk C., Benstead T.J., Keezer M. Medical treatment for botulism. Cochrane Database Syst Rev 2011; (3): CD008123. doi:10.1002/14651858. CD008123. pub 2. Review

[5] Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. – М., 2000. – 376 с.

[9] Dolly J.O., Lawrence G.W., Meng J. et al. Neuro-exocytosis: botulinum toxins as inhibitory probes and

versatile therapeutics. Curr Opin Pharmacol 2009; 9: 326–335. [10] Montal M. Botulinum neurotoxin: a marvel of protein design. Annu Rev Biochem 2010; 79: 591–617. [11] Lacy D.B., Tepp W., Cohen A.C. et al. Crystal structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat Struct Biol 1998; 5(10): 898–902. [12] Stenmark P., Dupuy J, Imamura A., Kiso M. et al. Crystal structure of botulinum neurotoxin type A in complex with the cell surface co-receptor GT1b-insight into the toxin-neuron interaction. PLoS

Pathog 2008; 4(8): e1000129. [13] Arnon S.S., Schechter R., Inglesby T.V. et al. Working Group on Civilian Biodefense. Botulinum toxin as a biological weapon. Medical and public health management. [Consensus statement] JAMA 2001; 285(8): 1059–1070. [14] Aoki K.R., Smith L.A., Atassi M.Z. Mode of action of botulinum neurotoxins: current vaccination strategies and molecular immune recognition. Crit Rev Immunol 2010; 30(2): 167–187. [15] Lobet Y., Cieplak W. Jr., Smith S.G., Keith J.M. Effects of mutations

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

вакцинами анатоксина. Однако следует иметь в виду, что 10–30% людей неспособны к иммунизации, а возникновение искусственного иммунитета к БТ у остальных людей достигается лишь в течение 4 недель и более. К тому же в дозах 1000–10 000 ЛД50 даже появившийся искусственный иммунитет может быть преодолен. Кроме того, доменная структура БТ-А дает возможность создания химерных токсинов, защита от которых в случае военного или террористического применения будет значительно затруднена. Перспективным считается ДНКтерапия ботулизма в виде создания рекомбинантных фрагментов вакцин [60, 61]. Рекомбинантные технологии позволяют в достаточном количестве производить высокоочищенные и высокоэффективные антигены без необходимости культивирования и выполнения сложных манипуляций с большими объемами БТ. В настоящее время полным ходом идет фаза II клинических испытаний рекомбинантной вакцины [60, 61]. Для лечения вызванной БT интоксикации как на этапе перед предполагаемым воздействием БТ, так и после воздействия БТ могут использоваться малые молекулярные соединения (< 500 Da), способные регулировать каталитическую активность ферментов БТ. Несколько недавних исследований выявили малые молекулы-ингибиторы ферментативной активности БТ. Структура этих молекул представляет интерес как образец для разработки лекарств, которые могли бы быть использованы для инактивации домена протеазы, содержащего цинк [58, 59].

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ ЛИТЕРАТУРА (ПРОДОЛЖЕНИЕ) on enzyme activity and immunoreactivity of the S1 subunit of pertussis toxin. Infect Immun 1989; 57 (11): 3660–3662.

induced facilitation of motor evoked potentials in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1541–1546.

representation of upper limb muscles in writer’s cramp and changes following botulinum toxin injection. Brain 1998; 12 (Pt 5): 977–988.

[16] Dong M., Yeh F., Tepp W.H. et al. SV2 is the protein receptor for botulinum neurotoxin A. Science 2006; 312 (5773): 540–541.

[29] Welch M.J., Purkiss J.R., Foster K.A. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38: 245–258.

[41] Gilio F., Curra A., Lorenzano C. et al. Effects of botulinum toxin A on intracortical inhibition in patients with dystonia. Ann Neurol 2000; 48: 20–26.

[30] Antonucci F., Rossi C., Gianfranceschi L. et al. Long-distance retrograde effects of botulinum neurotoxin A. J Neurosci 2008; 28 (14): 3689–3696.

[42] Shin M.C., Wakita M., Xie D.J. et al. Inhibition of membrane Na+ channels by A type botulinum toxin at femtomolar concentrations in central and peripheral neurons. J Pharmacol Sci 2012; 118 (1): 33–42.

[17] Dong M., Richards D.A., Goodnough M.C. et al. Synaptotagmins I and II mediate entry of botulinum neurotoxin B into cells. J Cell Biol 2003; 162: 1293–1303. [18] Stenmark P., Dong M., Dupuy J. et al. Crystal structure of the botulinum neurotoxin type G binding domain: insight into cell surface binding. J Mol Biol 2010; 397: 1287–1297. [19] Zhang P., Ray R., Singh B.R. et al. An efficient drug delivery vehicle for botulism countermeasure. BMC Pharmacology 2009; 9: 12. [20] Sutton R.B., Fasshauer D., Jahn R., Brunger A.T. Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4 A resolution. Nature 1998; 395: 347–353. [21] Dolly J.O., Black J., Williams R.S., Melling J. Acceptors for botulinum neurotoxin reside on motor nerve terminals and mediate its internalization. Nature 1984; 307: 457–460. [22] Meng J., Ovsepian S.V., Wang J. et al. Activation of TRPV1 mediates calcitonin gene-related peptide release, which excites trigeminal sensory neurons and is attenuated by a retargeted botulinum toxin with anti-nociceptive potential. J Neurosci 2009; 29: 4981–4992.

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

[23] Kumaran D., Eswaramoorthy S., Furey W. et al. Domain organization in Clostridium botulinum neurotoxin type E is unique: its implication in faster translocation. J Mol Biol 2009; 386: 233–245.

[24] De Paiva A., Meunier F.A., Molgo J. et al. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 (6): 3200–3205. [25] Aoki K.R., Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol 2001; 8 (Suppl 5): 21–29. [26] Aoki K.R. Botulinum toxin: a successful therapeutic protein. Curr Med Chem 2004;11:3085–3092.

[31] Allam N., Fonte-Boa P.M., Tomaz C.A., Brasil-Neto J.P. Lack of effect of botulinum toxin on cortical excitability in patients with cranial dystonia. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 1–5. [32] Bockowski L., OkurowskaZawada B., Sobaniec W. et al. Cortical somatosensory evoked potentials and spasticity assessment after botulinum toxin type A injection in children with cerebral palsy. Adv Med Sci 2007; 52 (Suppl 1): 171–175.

[43] Marinelli S., Vacca V., Ricordy R. et al. The analgesic effect on neuropathic pain of retrogradely transported botulinum neurotoxin A involves Schwann cells and astrocytes. PLoS One 2012; 7 (10): e47977. [44] Dolimbek B.Z., Steward L.E., Aoki K.R., Atassi M.Z. Immune recogntion of botulinum neurotoxin B: antibity-binding regions of the heavy chain of the toxin. Mol Immunol 2008; 45: 910–924.

[33] Blood A.J., Tuch D.S., Makris N. et al. White matter abnormalities in dystonia normalize after botulinum toxin treatment. Neuroreport 2006; 17: 1251–255.

[45] Dressler D. Clinical presentation and management of antibodyinduced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord 2004;19(Suppl 8):92–100.

[34] Dressler D., Benecke R. Autonomic side effects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia and hyperhidrosis. Eur Neurol 2003; 49: 34–38.

[46] Dressler D., Hallett M. Immunological aspects of Botox, Dysport and Myobloc/NeuroBloc. Eur J Neurol 2006; 13 (Suppl 1): 11–15.

[35] Caleo M., Schiavo G. General effects of tetanus and botulinum neurotoxins. Toxicon 2009; 54: 593–599.

[47] Jankovic J., Vuong K.D., Ashan J. Comparison of efficacy of immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia. Neurology 2003; 60: 1186–1188.

[36] Moreno-Lopez B., de la Cruz R.R., Pastor A.M., Delgado-Garcia J.M. Botulinum neurotoxin alters the discharge characteristics of abducens motorneurons in the alert cat. J Neurophysiol 1994; 72 (4): 2041–2044.

[48] Yablon S.A., Brashear A., Gordon M.F. et al. Formation of neutralizing antibodies in patients receiving botulinum toxin type A for treatment of poststroke spasticity: a pooled-data analysis of three clinical trials. Clin Ther 2007; 29 (4): 683–690.

[37] Moreno-Lopez B., de la Cruz R.R., Pastor A.M., Delgado-Garcia J.M. Effects of botulinum neurotoxin type A on abducens motorneurons in the cat: alterations of the discharge pattern. Neuroscience 1997; 81 (2): 437–455.

[49] Jankovic J., Hunter C., Dolimbek B.Z. et al. Clinico-immunologic aspects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia. Neurology 2006; 67: 2233–2235.

[38] Restani L., Giribaldi F., Manich M. et al. Botulinum neurotoxins a and e undergo retrograde axonal transport in primary motor neurons. PLoS Pathog 2012;8(12):e1003087.

[27] Filippi G.M., Errico P., Santarelli R. et al. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles. Acta Otolaryngol 1993; 113: 400–404.

[39] Akaike N., Shin M.C., Wakita M. et al. Transynaptic inhibition of spinal transmission by A2 botulinum toxin. J Physiol 2013; 591 (Pt 4) : 1031–1043.

[28] Urban P.P., Rolke R. Effects of botulinum toxin type A on vibration

[40] Byrnes M.L., Thickbroom G.W., Wilson S.A. et al. The corticomotor

[50] Atassi M.Z., Dolimbeck B.Z., Jankovic J. et al. Molecular recognition of botulinum neurotoxin B heavy chain by human antibodies from cervical dystonia patients that develop immunoresistance to toxin treatment. Mol Immunol 2008; 45: 3878–3888. [51] Brin M.F., Comella C.L., Jankovic J. et al. Long-term treatment with botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay. Mov Disord 2008; 23: 1353–1360.

[52] Wang J., Meng J., Lawrence G.W. et al. Novel chimeras of botulinum neurotoxins A and E unveil contributions from the binding, translocation, and protease domains to their functional characteristics. J Biol Chem 2008; 283: 16993–17002. [53] Band P.A., Blair S., Neubert T.A. et al. Recombinant derivatives of botulism neurotoxin A engineered for trafficking studies and neuronal delivery. Protein Expr Purif 2010; 71: 62–73. [54] Muraro L., Tosatto S., Motterlini L. et al. The N-terminal half of the receptor domain of botulinum neurotoxin A binds to microdomains of the plasma membrane. Biochem Biophys Res Commun 2009; 380: 76–80. [55] Chen S., Barbieri J.T. Engineering botulinum neurotoxin to extend therapeutic intervention. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 9180–184. [56] Meng J., Wang J., Lawrence G., Dolly J.O. Synaptobrevin I mediates exocytosis of CGRP from sensory neurons and inhibition by botulinum toxins reflects their anti-nociceptive potential. J Cell Sci 2007; 120: 2864–2874. [57] Pier C.L., Tepp W.H., Bradshaw M. et al. Recombinant holotoxoid vaccine against botulism. Infect Immun 2008; 76 (1): 437–442. [58] Lai H., Feng M., Roxas-Duncan V. et al. Quinolinol and peptide inhibitors of zinc protease in botulinum neurotoxin A: effects of zinc ion and peptides on inhibition. Arch Biochem Biophys 2009; 491: 75–84. [59] Roxas-Duncan V., Enyedy I., Montgomery V.A. et al. Identification and biochemical characterization of small-molecule inhibitors of Clostridium botulinum neurotoxin serotype A. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3478–3486. [60] Webb R.P., Smith T.J., Wright P. et al. Production of catalytically inactive BoNT/A1 holoprotein and comparison with BoNT/A1 subunit vaccines against toxin subtypes A1, A2, and A3. Vaccine 2009; 27: 4490–4497. [61] Smith L.A. Botulism and vaccines for its prevention. Vaccine 2009; 27 (Suppl 4): D33–D39. [62] Далин М.В., Фиш Н.Г. Токсины микроорганизмов. М., 1977. 104 с. [63] Езепчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. М.: Медицина, 1985. 240 с. [64] Koshy J.C., Sharabi S.E., Feldman E.M. et al. Effect of dietary zinc and phytase supplementation on botulinum toxin treatments. J Drugs Dermatol 2012; 11(4): 507–512.

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ

БОТУЛОТОКСИНА

И ПЕПТИДНОГО МИОРЕЛАКСАНТА F-BTX: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИ ANTI-AGE-ТЕРАПИИ

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Лучина Екатерина Николаевна к.м.н., дерматолог, косметолог, клиника «Время Красоты», научный руководитель компании «Мелис», Москва

настоящее время препараты ботулинического токсина типа А (БТА) с комплексообразующими белками применяются в неврологической и офтальмологической практике в терапевтических целях для лечения состояний, связанных с повышенной мышечной активностью [1, 2]. В то же время эти лекарственные средства заняли достойное место в косметологии. В течение последних двух десятилетий ботулинотерапия успешно используется в эстетической медицине для коррекции морщин. Впервые сообщение о применении препарата «Ботокс» для коррекции межбровных морщин было сделано в 1991 г. канадскими специалистами А. Carruthers и J. Carruthers на Международной конференции Американской академии дерматологов [3]. В дальнейшем появились публикации, посвященные сравнению характеристик различных препаратов БТА, разрешенных для применения в медицинской практике в России и обладающих аналогичными механизмами действия: «Ботокса» (США), «Диспорта» (Франция), «Лантокса» (Китай), «Ксеомина» (Германия) [1, 2, 4]. Авторы всех публикаций сходятся во мнении, что ботулотоксин в терапевтических дозах безопасен и практически

не вызывает побочных эффектов. При этом большинство специалистов придерживаются точки зрения, что такие нюансы, как выбор бактериального штамма; специфика технологического процесса выделения и стабилизации нейротоксина; структура токсина, входящего в состав каждого препарата; наличие балластных компонентов – все эти минорные факторы тем или иным способом вносят свою лепту в «клинический портрет» каждого из них [2–5]. В то же время различные аспекты сопоставления свойств существующих препаратов ботулотоксина служат предметом дальнейшей дискуссии. В первую очередь это относится к их способности к диффузии, поскольку контроль над процессами распространения введенного в ткани раствора и диффузии нейротоксина является залогом эффективности и безопасности проводимой терапии. Накопленные к настоящему времени данные экспериментальных и клинических исследований не позволяют составить однозначное представление о сравнительной клинической эффективности препаратов, содержащих ботулинический токсин. В последние годы в качестве дополнения к инъекциям БТА рассматриваются и другие миорелаксанты

бирманской гадюки, вызывает расслабление скелетной мускулатуры. Он состоит из 21 аминокислоты, не содержит цистеина и дисульфидных связей. Создатели полагают, что им удастся получить на его основе новый ботуломиметик, однако они пока находятся в начале трудоемкого и непростого пути: основные затруднения воплощения в жизнь этого замысла связаны с оптимизацией структуры пептида и предстоящей большой исследовательской работой. Цель статьи – сравнение данных литературы с собственными результатами применения препаратов на основе БТА и F-BTX.

Материалы и методы В состав препарата F-BTX (10 мл) входят: низкомолекулярная гиалуроновая кислота (1%), ацетил оксапептид-3 (5%), пентапептид-18 (5%). Ацетил оксапептид-3 включает 8 аминокислот, механизм его действия схож с аргирилином, но превосходит его по релаксирующей способности и длительности эффекта. Пентапептид-18 ингибирует поток ионов кальция в клетку, тем самым снижает кальций зависимый выброс ацетилхолина в нервных синапсах мимических мышц. Низкомолекулярная гиалуроновая кислота обеспечивает быструю гидратацию, улучшает состояние дермального матрикса, поврежденного при хроно- и фотостарении. Кроме того,

ТАБЛИЦА 1. Пептиды-блокаторы нейромышечной передачи Аргирелин (ацетил гексапептид-6)

Конкурентное замещение белка SNAP-25 в комплексе SNARE. Формирование неактивного транспортного комплекса

SNAP-7 (ацетил глютамил гептапептид-1)

То же

SNAP-8 (ацетил октапептид-3)

То же

Leuphasyl (пентапептид-18)

Ингибирование поступления кальция в клетку, нарушение слияния везикул АХ с пресинаптической мембраной

Syn-Ake (дипептид диаминобутироил бензиламида диацетат)

Антагонист н-холинорецепторов

Vialox (пентапептид-3)

Ингибитор н-холинорецепторов (курареподобное действие)

являясь достаточно вязким раствором, она замедляет высвобождение пептидов из места введения, что также способствует пролонгации эффекта. F-BTX рекомендуется вводить посредством мезороллера или электропорации, но классическим методом остается все же мезотерапия. В качестве препарата сравнения использовался «Ксеомин» (Merz Pharmaceuticals GmbH, Германия) – препарат ботулинического нейротоксина, свободного от комплексообразующих белков (150 kDa), что обусловливает отсутствие у него иммуногенности [4]. В исследовании приняли участие 48 пациентов от 29 до 60 лет (средний возраст 44,5±13,2 года) с атоничной и дегидратированной кожей, из них 26 пациентов составили основную группу, 22 пациента – группу сравнения. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу. У всех пациентов, включенных в исследование, было получено информированное согласие на проведение процедуры. Критериями включения были: – наличие глубоких мимических морщин; – отсутствие тяжелых соматических заболеваний. Критерии исключения: – злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков; – повышенная чувствительность к компонентам препарата; – беременность; – лактация. Эффективность лечения оценивали при помощи специального адаптированного опросника – дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) – Dermatology Life Quality Index – DLQI [9]. Обследование пациентов выполняли до лечения и через 7, 14 дней и 1, 4, 6 месяцев от начала терапии. В лечении основной группы использовали препарат F-BTX. В результате применения топического миорелаксанта достигается эффект снижения местного мышечного напряжения. Инъекции F-BTX проводили в зону повышенной мимической активности (верхнюю треть лица) внутрикожно папульно 1 раз в неделю 8 процедур, затем по 1 разу в 2 недели 2 процедуры,

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

– вещества пептидного происхождения, тормозящие передачу нервного импульса без его полной блокады [6, 7]. При этом не наступает полного паралича мышцы и не наблюдается побочных эффектов, иногда сопровождающих инъекции ботулинического токсина. Известно несколько таких пептидов: аргирелин (ацетил гексапептид-8), октамиоксил (содержит 8 аминокислот), матриксил (дополнительно стимулирует выработку собственного коллагена) (табл. 1) [6]. В частности, в ряде исследований последних лет, проведенных in vitro и in vivo, было показано, что матриксил усиливает синтез коллагена и гликозаминогликанов (в том числе и гиалуроновой кислоты) фибробластами, оказывая при этом выраженный косметический эффект – сокращение глубины морщин до 45% [7, 8]. Следующим шагом в развитии косметологии можно оправданно считать соединение в одном препарате гиалуроновой кислоты (ГК) и пептидов, способных вызывать ботулоподобный эффект, а именно расслаблять мелкие мимические волокна, образующие поверхностную сеть морщин. К новому поколению препаратов-миорелаксантов относится F-BTX (Fusion Mesotherapy, Испания, эксклюзивный дистрибьютор на территории России компания «Мелис»). Также существуют и другие препараты, например, на основе змеиного яда. Один из них – аземиопсин (Azemiopsfeae), выделяемый из яда

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

поддерживающий курс – 1 раз в месяц (рис. 1). В рамках настоящего исследования в группе сравнения осуществляли инъекции препарата «Ксеомин» в зону повышенной мимической активности: обрабатывали зону межбровья, мышцу гордецов, лобную и круговую мышцу глаза. Расстояние между точками инъекций составляло 0,5–1 см, в каждую точку вводили 2–5 Ед (0,05–0,1 мл) препарата. Суммарное количество введенного токсина составляло 30–40 Ед. Инъекции проводили с периодичностью 1 раз в 6 месяцев. Осмотр и обследование пациентов осуществлялся до процедуры и через 14 дней, 1, 4, 6 месяцев после процедуры (рис. 2).

Неблагоприятных эффектов применения препаратов, потребовавших их отмены или изменения схемы введения, отмечено не было. Следует отметить, что к концу курса лечения выявлено более выраженное улучшение качества жизни пациентов, в лечении которых был использован препарат F-BTX. Индекс ДИКЖ достоверно (p<0,05) снижался у этих пациентов с 21,2±4,5 до 10,3±2,1 балла. Аналогичным, но менее выраженным было улучшение субъективной оценки благополучия пациентов, в лечении которых использовали препарат «Ксеомин», с 23,2±5,7 до 17,4±3,2 балла.

Результаты

Обсуждение результатов

При исследовании качества жизни пациентов до начала курса коррекции выявлено существенное снижение субъективной оценки благополучия респондентов и их удовлетворенности условиями жизни по опроснику ДИКЖ. Через 1 месяц после начала терапии выявлено значимое улучшение показателя качества жизни пациентов в обеих группах. Достигнутый эффект по показателю ДИКЖ сохранялся и спустя 6 месяцев после начала терапии (рис. 3).

Пептиды-миорелаксанты ослабляют сокращение мышц без индукции пареза, их действие является кратковременным, однако за счет накопительного эффекта результат после курса лечения оказывается достаточно стойким и поддерживаются периодическими инъекциями. Эффект ботулотоксина объясняется ингибированием высвобождения ацетилхолина из пресинаптического нейрона нервно-мышечного соединения. В пределах синапса белковые изоформы

Рис. 1. Схема инъекций препарата F-BTX I. Глубокие дермальные папулы: вдоль линии кожной депрессии по всей проблемной зоне II. Интрадермальные вколы – между линий, где расположены папулы

Рис. 2. Схема введения препарата «Ксеомин» образуют сложную «платформу», необходимую для накопления и высвобождения ацетилхолиновых везикул через клеточную мембрану [1, 10]. Такие белковые изоформы представлены везикулоассоциированными мембранными протеинами, известными также как синаптобревин; синаптически-ассоциированными белками и синтаксинами. Находясь внутри цитоплазмы клетки, токсин нарушает функцию белков, необходимых для высвобождения ацетилхолина. Этот механизм реализуется в три этапа: 1) на первом этапе происходит присоединение ботулотоксина типа А к пресинаптическому холинергическому рецептору – белку синаптотагмину, способному связать ботулотоксин; 2) на втором этапе токсин вовлекается в биохимические процессы в клетке через рецептор-опосредованный эндоцитоз; тяжелая цепь его связывается с образовавшимся ионным каналом, а его легкая цепь переходит из эндосомы в цитоплазму нейрона; 3) третий этап – нейромышечная блокада. In vitro связывание токсина с нейроном происходит в течение 32–64 минут. За это время из места введения действие токсина может распространиться на соседние участки [2, 11]. В малых дозах препарат сразу либо не действует, либо эффект проявляется только через 1–2 недели. При введении средних доз ботулотоксина первые проявления клинического действия

Баллы

20 15 10 5 0 До лечения

Через 6 мес F-BTX

К сеомин

Рис. 3. Изменение качества жизни больных через 6 месяцев от начала лечения с применением препаратов «Ксеомин» и F-BTX в коррекции морщин наблюдаются через 24–72 часа, а его максимальный эффект – только через 2 недели после инъекции. Поэтому используемый токсин должен быть очень специфичным и активным и не вызывать побочные эффекты. Известно, что ботулотоксин обладает иммуногенной активностью. У пациентов, имеющих антитела к БТА, введение токсина не вызывает никакой реакции. Главным образом это относится к больным с неврологической симптоматикой, проходящим лечение БТА в дозах от 100 до 200 МЕ на курс и более. Поэтому в настоящее время в качестве альтернативы БТА в клинике исследуются новые токсины и пептиды – миорелаксанты, у которых не отмечается перекрестной реактивности. Дозозависимый характер формирования терапевтического ареала ботулинического токсина был показан Borodic G.E. с соавт. (1994). Авторами продемонстрировано, что при введении кролику 1 Ед БТА («Ботокс») в длиннейшую мышцу спины область денервации составляла 15–30 мм, после введения 5 ЕД область денервации не имела четкой границы и выходила за пределы мышцы [5]. По данным пилотного исследования Oliveira de Morais O. и соавт. (2012), при коррекции горизонтальных морщин лба у мужчин молодого возраста (30,5±5,26) одинаковые результаты достигаются введением 17 Ед 100-единичных препаратов («Ботокс», «Ксеомин», «Лантокс»/ Prosigne) и 51 Ед «Диспорта», то есть соотношение доз составляет 3:1 [2].

Следует отметить, что входящий в препарат F-BTX ацетил-оксапептид-3 включает в себя восемь аминокислот и ингибирует сокращение мимических мышц за счет предотвращения соединения молекул сигнального белка-нейротрансмиттера (катехоламина) с рецепторами мышц, то есть дестабилизирует SNARE-комплекс. Механизм идентичен действию известного гексапептида аргирелина, но превосходит его по релаксирующей способности и мощности действия. Пентапептид-18 снижает концентрацию ацетилхолина в нервных синапсах мимических мышц. Синергетическое действие пептидов вызывает ослабление сокращения мимических мышц, то есть препарат F-BTX позволяет сократить глубину морщин, вызванных продолжительными мышечными сокращениями. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что применение препарата на

основе пептидных миорелаксантов сопровождается выраженным омолаживающим эффектом, не уступающим инъекциям ботулотоксина. Использование F-BTX является клинически эффективным и безопасным методом anti-ageтерапии, позволяет расширить спектр терапевтических подходов в отношении возрастных изменений кожи, снижает выраженность объективных составляющих и улучшает качество жизни пациентов. Эффект от миорелаксации при использовании F-BTX проявляется менее выраженной «маскообразностью», лицо выглядит более естественно. Есть мнение, что эффект от мезотерапевтического использования комплекса ГК-пептиды не может сравниваться по эффективности с классическим лечением препаратами БТА. Но такой подход, во-первых, позволяет проводить лечение пациентам с противопоказаниями или нечувствительностью к ботулинотерапии, во-вторых, осуществлять коррекцию мимических морщин в зонах, где классическое лечение ботулотоксином невозможно или резко ограничено – в надбровной области, близко к ресничному краю, возможность работы в различных слоях кожи. Сочетанное применение ботулотоксина и комплекса ГК-пептиды значительно повышает эффективность косметологической коррекции, а присутствие в препарате ГК позволяет одновременно решать задачи по увлажнению, стимуляции и регенерации кожи. По мнению ряда авторов, некоторые расхождения при сравнении диффузионных характеристик различных препаратов БТА связаны с некорректным переносом результатов, полученных в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных в клиническую практику, сравнением действия различных

Рис. 4. Пациентка до (А) и после (Б) применении F-BTX

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ препаратов при неадекватном соотношении доз, а также несовершенством дизайна некоторых исследований [2, 12]. Принципиальных различий между препаратами нет. Очевидно, следует согласиться с мнением исследователей, полагающих, что специалист, применяющий в своей практике различные препараты, аналогичные рассмотренным в нашей работе, должен научиться «говорить на языке каждого ботулотоксина», с максимальной отдачей используя их преимущества и обращая возможные недостатки в достоинства. В повседневной практике следует больше ориентироваться не на универсальные алгоритмы инъекций и различные варианты пересчета доз, а на конкретные клинические рекомендации, разработанные для каждого препарата. Выявленные общие закономерности признаются всеми исследователями, предметом спора служат индивидуальные особенности БТА в составе разных препаратов. Таким образом, неизбежно выходит вопрос о биоэквивалентности разных препаратов ботулинического токсина, а также о необходимости дальнейшего проведения сравнительных исследований по оценке клинической эффективности использования этой группы препаратов и пептидных миорелаксантов.

И в заключение Резюмируя вышесказанное, можно обозначить области применения препаратов-миорелаксантов: • в период между инъекциями БТА, когда восстанавливается мимика и становятся заметными морщины, проводить ботулинотерапию преждевременно; • в случаях неэффективности ботулинотерапии, которая связана с иммунорезистентностью или фоновой фармакотерапией; • в случае наличия эстетических противопоказаний к использованию БТА, например, при грыжах нижних и верхних век, отечности в периорбитальной области, др. • с целью достижения миорелаксации в так называемых сложных зонах лица: нижняя треть лба, вертикальные морщины щек, длинные морщины вокруг глаз (в проекции скуловой мышцы); • при имеющемся страхе пациента перед классической ботулинотерапией: «Хочу, но боюсь…»; «Был негативный опыт…». При этом важно рассматривать использование миорелаксантов не как альтернативу ботулинотерапии, но как еще одно дополнительное средство с целью достижения максимально естественного и долгосрочного результата.

ЛИТЕРАТУРА [1] Flynn T.C. Advances in the use of botulinum neurotoxins in facial esthetics // J. Cosmet. Dermatol. – 2012. – Vol.11 (1). – P. 42–50. [2] Oliveira de Morais O., Matos ReisFilho E., Vilela Pereira L., Martins Gomes C., Alves G. Comparison of four botulinum neurotoxin type A preparations in the treatment of hyperdynamic forehead lines in men: a pilot study // J. Drugs Dermatol. – 2012. – Vol.11 (2). – P. 216–219. [3] Carruthers A., Carruthers J., Said S. Dose ranging study of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar rhytids in females // Dermatol. Surg. – 2005. – Vol. 31, № 4. – P. 414–422. [4] Blumel J., Frevent J. Comparative antigenicity of three preparations on botulinum neurotoxin type A in the rabbit // Neurotox. Res. - 2006. – Vol. 9. – Р. 238. [5] Borodic G.E., Ferrante R., Pearce L.B., Smith K. Histologic assessment of dose-related diffusion and muscle fiber response after therapeutic botulinum-A toxin injections // Mov. Disord. – 1994. – Vol. 9. – P.31–39. [6] Grosicki M., Latacz G., Szopa A. et al. The study of cellular cytotoxicity of argireline® - an anti-aging peptide // Acta Biochim Pol. – 2014. – Mar 17. [Epub ahead of print] [7] Lintner K., Mas-Chamberlin C., Mondon P. et al. Cosmeceuticals and active ingredients // Clin. Dermatol. – 2009. – Vol.27 (5). – P. 461–468.

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

[8] Lintner K. Promoting production in the extracellular matrix without compromising barrier // Cutis. – 2002. – Vol.70 (6 Suppl). – P.13-16.

[9] Chen M.A., Davidson T.M. Scar management: prevention and treatment strategies // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2005. – Vol.13 (4). – P. 242–247. [10] Rystedt A., Nyholm D., Naver H. Clinical experience of dose conversion ratios between botulinum toxin products in the treatment of cervical dystonia // Clin. Neuropharmacol. – 2012. – Vol.35 (6). – P.278–282. [11] Frevent J. Xeomin: an innovative new botulinum neurotoxin type A // Eur. J. Neurol. – 2009. – Suppl. 2. – Р.11–13.

Рис. 5. Пациента до (А) и после(Б) применения препарата «Ксеомин»

[12] Pickett A., Dodd S., Rzany B. Confusion about diffusion and the art of misinterpreting data when comparing different botulinum toxins used in aesthetic applications // J. Cosmet. Laser Ther. – 2008. – Vol.10 (3). P. 181–183.

КУДА ПОЙТИ УЧИТЬСЯ

Учебный центр компании «Корнеаль» приглашает специалистов в области эстетической медицины и косметологии с высшим и средним медицинским образованием на базовые и авторские семинары по направлениям: контурная пластика SMART, биоревитализация и мезотерапия, наносомальные химические пилинги, система микронидлинга, аппаратная косметология, первая неинвазивная карбокситерапия, космецевтика. Компания предоставляет для обучений просторный оборудованный учебный класс на 30 учебных мест с системой видеотрансляции мастер-классов. Более 15 авторских учебных семинаров и 8 базовых учебных программ. Неповторимая уютная атмосфера и высокий уровень преподавания, 10 сертифицированных преподавателей (в том числе 4 кандидата медицинских наук) с многолетним практическим опытом в эстетической медицине. Подробная информация и запись по тел.: +7(495)664-25-27 или или по электронной почте training@corneal.ru

Учебный центр «Бьюти Эксперт» предлагает различные формы обучения для врачей-косметологов по следующим направлениям: 1. Тредлифтинг мезонитями Lead Fine Lift в коррекции возрастных изменений лица и тела (поэтапное обучение, отработка навыков). 2. Контурная инъекционная пластика (базовый курс). 3. Атравматичная контурная пластика канюлей (базовый курс). 4. Мезотерапия. Принципы трансдермального и безинъекционного способа введения мезококтейлей (базовый курс). 5. Дезинтоксикация и дренаж как метод омоложения с помощью мезонитей Lead Fine Lift (тематический семинар). 6. Карбокситерапия – основа биорепаративного подхода в антивозрастной медицине. Сочетанное применение карбокситерапии, контурной пластики и тредлифтинга (обзорный семинар). 7. Коррекция локальных жировых отложений и целлюлита (тематический семинар). 8. Плазмотерапия и биофиллеры (тематический семинар). Эстетическая медицина сегодня – это самостоятельная отрасль со своей наукой и доказательной базой. Перспектива ее развития – в слиянии с антивозрастной медициной. Здесь необходимы комплексные знания, которые «Бьюти Эксперт» предоставит в рамках обучения. Учебный центр компании «Бьюти Эксперт» находится по адресу: Москва, Стромынский переулок, д. 6 Уточнить расписание семинаров и записаться можно на сайте компании (www.mybex.ru) или по телефонам: +7(495)989-18-19 (для Москвы) и 8-800-333-18-19 (звонок по России бесплатный)

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Научно-образовательный центр «Эксперт» был создан в 2008 году компанией «МАРУГА» для подготовки и переподготовки специалистов в сфере эстетических услуг. НОЦ «Эксперт» занимается разработкой и апробацией новых образовательных программ, курсов повышения квалификации, семинаров для практикующих специалистов, совершенствованием технологий и поиском новых форм обучения. Программы создаются с учетом лучших традиций отечественной школы косметологии и передового опыта в области эстетического образования. К этой работе привлечены специалисты ведущих организаций и учебных заведений страны. Учебный центр: • имеет полностью оснащенный зал с современным косметологическим оборудованием, аудио- и видеоаппаратурой, множеством методических материалов; • группы формируются регулярно. Максимальное количество учащихся в группе не превышает 10-15 человек, что позволяет уделить время каждому доктору, делая процесс обучения индивидуальным; • в центре создана электронная база данных, содержащая информацию о прошедших здесь обучение косметологах. Наши врачи регулярно получают информацию о новинках компании, новых обучениях. Кроме того, выпускники всегда могут получить консультацию наших специалистов по применению того или иного препарата, методики. Мы предлагаем мастер-классы и тренинги по контурной пластике, ботулинотерапии, мезотерапии, биоревитализации, химическим пилингам, научные конференции с привлечением международных экспертов в области эстетической медицины, а также авторские программы и семинары. Подробная информация и запись по тел.: +7(495)787-20-80 или на сайте www.ecexp.ru

Коррекция и устранение возрастных дефектов, проблема восстановления кожных покровов остаются ключевыми в практике косметолога

Учебный центр «Мелис» Программы обучения 1. Мезотерапия. Базовое и тематическое обучение. Общие вопросы по мезотерапии, мезофарамакология, липолитическая мезотерапия, гомеомезотерапия. Постановка руки на мастер-классах. Выдаются сертификаты государственного образца Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета. 2. Биоревитализация на основе низкомолекулярной гиалуроновой кислоты. 3. Биоревитализация на основе высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. 4. Контурная пластика (базовое обучение): – методика использования инъекционных имплантатов для коррекции формы и объема губ, а также возрастных изменений кожи лица; – объемная контурная пластика; – 3D-биоармирование; – осложнения и ошибки при проведении процедуры контурной пластики. 5. Авторские семинары по мезотерапии: – мезотерапия в трихологии; – акне. Дерматологические и косметологические аспекты. Лечение; – липолитическая мезотерапия и коррекция эстетических проблем тела; – «2 возраста – 2 подхода», программа мезотерапевтической коррекции с учетом возраста и индивидуальных особенностей; – новые возможности в косметологии: восстановительная интрадермальная терапия коллагеновым комплексом «КОЛЛОСТ»; – применение методики Plasmolifting™ в косметологии и трихологии; – NEW!!! Стереоомоложение лица (сочетанные техники). Тредлифтинг: 3D-мезонити в программах коррекции возрастных изменений лица и тела. Отработка практических навыков. Сочетание с другими методиками. Постановка руки. Программа обучения в Санкт-Петербурге может отличаться от программы в Москве. Подробная информация и запись по тел.: в Москве – (495)430-74-61, 430-82-58; в Санкт-Петербурге – (812)713-22-14, 572-74-68 www.medmelis.ru; www.melisexpert.ru

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

ДОКУМЕНТАЛЬНОЕ СОПРОВОЖДЕНИE БОТУЛИНОТЕРАПИИ В КОСМЕТОЛОГИИ Капулер Ольга Марселевна д.м.н., врач высшей категории, зав. отделением терапевтической косметологии, ЗАО «Косметологическая лечебница», Уфа

Захарина Елена Сергеевна

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

к.с.н., Уфа

а последние пять лет в таком разделе врачебной деятельности, как эстетическая медицина, завершился очень значимый для практикующих косметологов процесс законодательного регламентирования. На сегодняшний день в Российской Федерации официально существует медицинская специальность «Косметология» (приказ Минздравсоцразвития РФ от 23 апреля 2009 г. № 210н). Законодательно утверждены квалификационные требования к данной специальности (приказ Минздравсоцразвития РФ от 7 июля 2009 г. № 415). Разработан и утвержден порядок оказания медицинской помощи по профилю «Косметология», в котором дана подробная информация о перечне манипуляций, требующих лицензирования по косметологии, прописан минимальный перечень необходимого для профессиональной деятельности врача-косметолога оборудования, оснащения, утверждены штатные нормативы (приказ Минздравсоцразвития РФ от 18 апреля 2012 г. № 381н). Однако косметология – это раздел медицины, который подчиняется в своей практической части в том числе и огромному количеству законодательных и подзаконных актов (законов, приказов, постановлений, положений), которые являются универсальными для всех направлений платной медицины. Любое из разрешенных к применению в косметологии лекарственных

средств, средств медицинского назначения, медицинских изделий требует создания и использования на практике четких алгоритмов ведения, в частности медицинской документации. Согласно действующему законодательству врачкосметолог в своей работе должен использовать утвержденные формы учетной и отчетной документации (приказ Минздравсоцразвития РФ от 18 апреля 2012 г. № 381н). Ботулинотерапия – одна из самых востребованных пациентами медицинских манипуляций, осуществляемых врачами-косметологами практически каждодневно, поэтому создаваемый нами алгоритм будет посвящен именно этой процедуре. Итак, необходимый перечень документов, сопровождающих процедуру ботулинотерапии, проводимую врачом-косметологом, состоит из: 1) медицинской карты амбулаторного больного; 2) заявления о согласии на обработку персональных данных; 3) информированного добровольного согласия на виды медицинских вмешательств, включенные в Перечень определенных видов медицинских вмешательств, на которые граждане дают информированное добровольное согласие при выборе врача и медицинской организации для получения первичной медико-санитарной помощи;

Ботулинотерапия «Lege artis»

За рамками данного перечня остался целый ряд учетных и отчетных форм, которыми сопровождается закупка тех или иных препаратов, их хранение, использование и списание, а также техническое сопровождение проведения процедуры ботулинотерапии (санитарно-гигиенические нормы к кабинетам, в которых проводится прием пациентов; медицинская технология непосредственно самой процедуры; правила утилизации медицинских отходов), внутреннего контроля качества и безопасности оказания медицинской помощи и т. д. Целью данной статьи является рассмотрение только одной из значимых частей документооборота, которая непосредственно сопровождает консультативный прием и проведение процедуры ботулинотерапии. Предлагаем рассмотреть более подробно 6 вышеперечисленных документов. Согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.11.2004 № 255 «О порядке оказания первичной медико-санитарной помощи гражданам, имеющим право на получение набора социальных услуг» оказание медицинской помощи, в частности по профилю косметология, должно сопровождаться оформлением медицинской карты амбулаторного больного. Ее форма – 025/у-04. Она универсальна для подавляющего большинства медицинских направлений, связанных с оказанием помощи в рамках амбулаторно-поликлинической службы. Ее форма имеется в приложении к вышеупомянутому приказу. С недавнего времени к уже привычным для врачей-косметологов документам, необходимым для заполнения перед проведением инъецирования БТА, добавился такой важный на сегодняшний день документ, как заявление о согласии на обработку персональных данных (Федеральный закон РФ № 152-ФЗ «О персональных данных»). Письменное согласие субъекта персональных

данных (далее – субъекта) на обработку своих персональных данных должно включать в себя следующие пункты: 1) фамилию, имя, отчество, адрес субъекта персональных данных, номер основного документа, удостоверяющего его личность, сведения о дате выдачи указанного документа и выдавшем его органе; 2) наименование (фамилию, имя, отчество) и адрес оператора, получающего согласие субъекта персональных данных; 3) цель обработки персональных данных; 4) перечень персональных данных, на обработку которых дается согласие субъекта; 5) перечень действий с персональными данными, на совершение которых дается согласие, общее описание используемых оператором способов обработки персональных данных; 6) срок, в течение которого действует согласие, а также порядок его отзыва. Для обработки персональных данных, содержащихся в согласии, оформленном субъектом в письменной форме, дополнительное согласие не требуется. В случае недееспособности субъекта согласие на обработку его персональных данных дает в письменной форме его законный представитель. Следующий документ, предусмотренный ст. 20 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан

в Российской Федерации», о существовании которого практикующие врачи-косметологи зачастую даже не догадываются, – это информированное добровольное согласие на виды медицинских вмешательств, включенные в Перечень определенных видов медицинских вмешательств. Перечень утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23.04.12 № 390н «Об утверждении Перечня определенных видов медицинских вмешательств, на которые граждане дают информированное добровольное согласие при выборе врача и медицинской организации для получения первичной медико-санитарной помощи». К указанному выше перечню относятся: 1) опрос, в том числе выявление жалоб, сбор анамнеза; 2) осмотр, в том числе пальпация, перкуссия, аускультация, риноскопия, фарингоскопия, непрямая ларингоскопия, вагинальное исследование (для женщин), ректальное исследование; 3) антропометрические исследования; 4) термометрия; 5) тонометрия; 6) неинвазивные исследования органа зрения и зрительных функций; 7) неинвазивные исследования органа слуха и слуховых функций; 8) исследование функций нервной системы (чувствительной и двигательной сферы); 9) лабораторные методы обследования, в том числе клинические, биохимические, бактериологические, вирусологические, иммунологические;

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

4) договора на оказание платных медицинских услуг; 5) акта об оказании платных медицинских услуг к договору; 6) информированного добровольного согласия на проведение какой-либо конкретной процедуры.

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ 10) функциональные методы обследования, в том числе электрокардиография, суточное мониторирование артериального давления, суточное мониторирование электрокардиограммы, спирография, пневмотахометрия, пикфлуометрия, реоэнцефалография, электроэнцефалография, кардиотокография (для беременных); 11) рентгенологические методы обследования, в том числе флюорография (для лиц старше 15 лет) и рентгенография, ультразвуковые исследования, допплерографические исследования; 12) введение лекарственных препаратов по назначению врача, в том числе внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутрикожно; 13) медицинский массаж; 14) лечебная физкультура.

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Таким образом, сбор жалоб, анамнеза, осмотр, пальпация – медицинские вмешательства, которые всегда предшествуют процедуре ботулинотерапии, уже сами по себе должны сопровождаться дачей письменного согласия пациента, даже без проведения в дальнейшем процедуры ботулинотерапии. Форма данного согласия дана в приложении № 2 упомянутого выше приказа.

Следующий документ, давно и прочно вошедший в практику врачей, работающих в платной медицине, – договор на оказание платных медицинских услуг. Основными документами, составляющими нормативную правовую базу, определяющую имущественную ответственность за совершение медицинским персоналом тех или иных правонарушений, являются: Гражданский кодекс РФ; Закон РФ от 7 февраля 1992 года № 2300-1 «О защите прав потребителей»; Федеральный закон от 23 ноября 2011 года № 323 «Об основах охраны граждан в РФ». Договор должен соответствовать п. IV Порядка заключения договора и оплаты медицинских услуг Правил предоставления медицинскими организациями платных медицинских услуг, утвержденных Постановлением правительства РФ от 04.10.2012 № 1006. Важно знать, что договор должен включать в себя следующие пункты: 1) предмет договора, объем оказываемых услуг, порядок расчетов;

2) права и обязанности сторон; 3) конфиденциальность; 4) ответственность сторон; 5) заключительные положения. Еще один документ, венчающий процедуру ботулинотерапии, – акт об оказании платных медицинских услуг к договору. Этот документ, в частности, информирует о том, что исполнитель оказал, а пациент принял нижеперечисленные платные медицинские услуги, выполненные полностью и в срок, что пациент претензий по объему, качеству и срокам оказания услуг претензий не имеет. Все нижеперечисленные услуги оплачены в полном объеме. Во многом этот пока новый для нашего сознания документ является очень полезным гарантом факта оказания самой процедуры и формирования ее результатов. И последний документ, предусмотренный ст. 20 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», который в разных вариантах, зачастую предоставляемый фирмами, уже прочно вошел в практику медицинской деятельности врачей-косметологов – информированное добровольное согласие на проведение процедуры ботулинотерапии. В соответствии с данным законом в нем должны быть сведения о целях, методах оказания медицинской помощи, связанном с ними риске, возможных вариантах медицинского вмешательства, о его последствиях, а также о предполагаемых результатах оказания медицинской помощи. Таким образом, мы рассмотрели необходимый регламентированный законодательством РФ перечень документов, сопровождающих проведение ботулинотерапии по эстетическим показаниям. Конечно же, первое прочтение данной статьи не принесет практикующему врачу-косметологу большого оптимизма от предстоящего процесса разработки, интеграции в рабочий процесс и заполнения на практике указанного выше перечня документов. Однако разработанный единожды пакет документов, в частности сопровождающий

проведение процедуры ботулинотерапии, поможет осуществлять врачу-косметологу свою медицинскую деятельность в рамках правового поля, что, безусловно, повышает уровень доверия и уважения у наших пациентов. ЛИТЕРАТУРА [1] Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» с изменениями и дополнениями. [2] Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 18 апреля 2012 г. № 381н Порядок оказания медицинской помощи по профилю «косметология». [3] Приказ от 23 апреля 2009 г. № 210н Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О номенклатуре специальностей специалистов с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения Российской Федерации». [4] Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 7 июля 2009 г. № 415 «Об утверждении Квалификационных требований к специалистам c высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения». [5] Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 20 декабря 2012 г. № 1177н «Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства». [6] Постановление Правительства Российской Федерации от 4 октября 2012 г. № 1006 «Об утверждении Правил предоставления медицинскими организациями платных медицинских услуг».

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К КОРРЕКЦИИ

НИЖНЕЙ ТРЕТИ ЛИЦА У ПАЦИЕНТОВ С ЖАЛОБАМИ НА «ТЯЖЕЛУЮ НИЖНЮЮ ТРЕТЬ», «БРЫЛИ» И ИЗМЕНЕНИЕ ОВАЛА ЛИЦА С благодарностью и низким поклоном О.Р. Орловой, учителю и ученому, открывающему миры и горизонты

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Соколова Елена Викторовна врач-косметолог, Санкт-Петербургский институт красоты

аряду с появлением морщин, ослаблением кожи, проявлениями пигментации жалобы на изменение овала лица остаются наиболее частыми и относятся к проблемам, до сих пор не имеющим четкого алгоритма коррекции. Прекрасно изучены методики лечения мимических морщин, вызванных гипертонусом подлежащих мышц; множество методов аппаратной косметологии и методик инъекционной стимуляции выработки коллагена позволяют укрепить и восстановить тургор кожи; современные фракционные лазерные технологии, программы пилингов и косметического домашнего ухода решают проблемы дисхромии кожи. Что же рекомендовать пациентам, жалобы которых включают недовольство в первую очередь состоянием нижней трети лица и не имеют четкой косметологической направленности? К этим жалобам можно причислить: – «утяжеление» овала лица при стабильной массе тела и /или при

незначительном ее увеличении за последние несколько лет, в том числе в молодом возрасте; – «брыли»; – «квадратное лицо»; – «неудобное» положение нижней челюсти; – раннее появление выраженных носогубных складок; – глубокие заломы и ранние морщины в углах рта, морщины вокруг рта и на подбородке (рис. 1, 2). При первом рассмотрении все вышеперечисленные жалобы относятся исключительно к косметологическим проблемам и являются следствием возрастных изменений мягких тканей лица. При проявлениях инволюционных процессов можно провести процедуру нитевого лифтинга или объемного моделирования, молодым пациентам с подобными жалобами назначается курс RF-лифтинга в сочетании с инъекциями липолитиков. Однако получить положительный результат, к сожалению, получается не

Рис. 1. Пациентка Н., 26 лет. Тяжелое лицо, широкие скулы, выраженные носогубные складки, повышенная стираемость зубов

Рис. 2. Пациентка О., 34 года. Тяжелое лицо, расширение углов нижней челюсти

Междисциплинарное взаимодействие специалистов ботулинотерапии

всегда. Очень часто с подобными жалобами пациенты ходят по кругу к разным специалистам. Сначала это косметологи и пластические хирурги, остеопаты и массажисты, потом стоматологи-ортодонты, в тяжелых случаях, когда возникают нарушения в височно-нижнечелюстном суставе и нарастают боли, пациенты обращаются к неврологам (рис. 3). А если жалобы еще менее специфичны: неудобное положение нижней челюсти, увеличение языка, насильственные движения нижней челюсти, расширение и утяжеление нижней трети лица, изменение носогубных складок, невозможность широко открыть рот и т. д., то к какому специалисту обращаться с ними?

Поиск решения При расширенном сборе анамнеза для постановки диагноза и уточнения тактики лечения у разных специалистов, а также их взаимодействия между собой необходимо получить ответы на следующие вопросы: 1) Часто ли вы обращаетесь к врачу-стоматологу (сколы пломб, керамики, замена коронок и т. п.)? 2) Испытываете ли вы болезненность мышц лица при длительном

Рис. 4. Пациентка К., 44 года. Тяжелая нижняя треть, напряжение в мышцах лица, головные боли напряжения, хруст в области ВНЧС пребывании в стоматологическом кресле во время стоматологического приема? 3) Можете ли вы достаточно широко открыть рот при лечении зубов? 4) Испытываете ли вы болезненные ощущения при жевании, зевании (хруст, щелчки, боль)? 5) Любите ли вы жевать твердую пищу (орехи, семечки, жесткое мясо), не устают ли ваши мышцы при этом, не возникает ли болевых ощущений? 6) Замечали ли вы у себя ограничения во время открывания или закрывания рта? 7) Испытываете ли вы повышенную чувствительность зубов на горячее, холодное, кислое, сладкое? 8) Бывает ли у вас звон или гул в одном или обоих ушах, чувство «заложенности», давления или блокировки? 9) Пытаетесь ли вы «разделить» языком зубы? Прикусываете ли вы при этом язык? 10) Прикусываете ли вы щеку или губу и как часто? 11) Не было ли у вас после последнего посещения стоматолога ощущения неудобно поставленной пломбы, невозможности плотно сжать зубы? 12) Проходили ли вы в последнее время длительное стоматологическое,

Рис. 6. Пациентка П., 56 лет. Тяжелая нижняя треть лица, напряжение и боли в жевательных мышцах, сколы эмали, стираемость зубов, не держится пломбировочный материал, нет эффекта от контурной пластики (А). При напряжении жевательных мышц визуализируется их значительная гипертрофия и расширение углов нижней челюсти (Б)

Рис. 5. Пациентка Н., 34 года. Тяжелое лицо, напряжение и неконтролируемое сжатие челюстей во время стресса, усталости, эмоциональной нагрузки, патологическая стираемость зубов ортодонтическое лечение или протезирование? 13) Ощущаете ли вы после пробуждения болезненность или напряженность мышц лица (жевательные мышцы, углы рта)? 14) Стискиваете ли вы челюсти и/ или скрепите зубами, когда расстроены, нервничаете или пытаетесь сконцентрироваться? 15) Состояние острого или хронического стресса – это о вас? 16) Кровоточат ли у вас десны? 17) Вы довольны овалом своего лица? 18) Испытываете ли вы головные боли, головокружение и как часто? 19) Есть ли у вас проблемы с осанкой (сутулость, остеохондроз, асимметрия плеч, боли в висках, шее, плечах и т. п.)? 20) Одинакова ли у вас длина ног, не ставили ли вам невропатолог, вертебролог или остеопат синдром короткой ноги? Если получен положительный ответ хотя бы на 2–3 вопроса, необходимо обратиться за консультацией к врачу, прошедшему обучение по использованию препаратов ботулинического токсина и имеющему опыт работы с подобными пациентами. Как видно из теста-опросника, жалоба пациентов на «тяжелую нижнюю треть» – только «вершина айсберга», с которой они приходят на прием к врачу-косметологу. В целом же это сложная междисциплинарная проблема, объединяющая врачей различных специальностей: косметологов, неврологов, стоматологов, отоларингологов, вертебрологов и пластических хирургов. Для получения красивого, гармоничного результата у подобных пациентов необходимо проведение комплексной диагностики и требуется совместная, командная тактика врачей нескольких специальностей.

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Рис. 3. Пациентка Д., 24 года. Тяжелое лицо, расширение углов нижней челюсти, неудобное положение нижней челюсти, напряжение жевательных мышц, утренние боли и спазмы жевательных мышц, щелчки и похрустывания при открывании рта

ВЕСТНИК БОТУЛИНОТЕРАПИИ МООСБТ

изменений (асимметрия лица, «тяжелая» нижняя челюсть, изменение овала). При длительном течении заболевания могут возникать серьезные последствия: – повышенная патологическая стираемость зубов; – расшатывание и переломы зубов; – нарушение прикуса; – повышенная чувствительность зубов; – патологии височно-нижнечелюстного сустава; – головная боль, мигрени; – боли и спазмы лицевых мышц. На развитие гипертонуса жевательных мышц влияет ряд факторов: изменение состояния мышечного аппарата, окклюзионные нарушения, патология позвоночника, асимметрия плеч, лопаток, укорочение одной ноги и другие. В отличие от традиционных методик, направленных на мышечную релаксацию (сплинт-шины, фармакологические препараты-миорелаксанты), одним из самых эффективных и безопасных методов является назначение инъекций ботулинического токсина типа А, который позволяет эффективно и безопасно справиться с этой проблемой. Мышечно-суставная дисфункция (МСД) – это нарушение координированной функции жевательных мышц и взаимного расположения компонентов височно-нижнечелюстного сустава: головки и диска относительно суставного бугорка. По мнению врачей, этим заболеванием страдают от 60 до 80% людей. МСД проявляется в достаточно сильном болевом синдроме, уменьшении подвижности нижней челюсти, нарушении жевательной функции. Часто пациенты с данным диагнозом страдают от неприятных ощущений и слышимых «щелчков» в суставе во время еды или когда широко открывают рот.

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

Рис. 7. Пациентка С., 38 лет. Боли в области ВНЧС, напряжение мышц и трудности при открытии и закрытии рта, мигрени, асимметрия лица, расширение углов нижней челюсти, нарушение сна, депрессивные расстройства. Пациентка проходит стоматологическое лечение, готовится к операции на ВНЧС. Рекомендована консультация невропатолога и вертебролога (А). Пациентка в состоянии покоя до процедуры (маска депрессии и усиление асимметрии лица) (Б). Пациентке проведена терапия ботулиническим токсином типа А (115 Ед) гипертонуса жевательных мышц и мышц верхней трети лица. Спустя две недели после процедуры (В). Пациентка отмечает улучшение общего самочувствия и настроения, уменьшение интенсивности болей и облегчение при открывании рта. Пациентка в состоянии покоя спустя две недели после проведения процедуры (Г)

Например, если основной жалобой является расширение нижней трети лица в течение последних нескольких лет, выраженная носогубная складка, неэффективность процедур контурной пластики, «височная борозда», а при осмотре отмечается значительная гипертрофия мышц жевательной группы и патологическая стираемость зубов, то междисциплинарное взаимодействие врачей на первом этапе должно осуществляться между стоматологом и косметологом, на втором – между вертебрологом и неврологом. Дифференциальная диагностика будет включать состояния с преимущественным поражением ВНЧС (височнонижнечелюстного сустава) с оценкой

прикуса или состояния с преимущественным поражением жевательных мышц, а первым назначением станет коррекция гипертонуса мышц жевательной группы препаратами ботулинического токсина типа А (рис. 4-8). Особенно непростыми в диагностике и грозными по развитию осложнений являются такие состояния, как мышечно-суставная дисфункция и бруксизм (гипертонус жевательных мышц). Гипертонус жевательных мышц – частая и трудно диагностируемая проблема, которая влечет за собой развитие мышечно-суставной дисфункции, бруксизма (сильное сжатие, вплоть до скрежета, зубов во время сна или эмоционального напряжения), внешних

Рис. 8. Пациент З., 32 года. Тяжесть в области жевательных мышц, при стоматологическом лечении невозможность открыть рот, головные боли напряжения (А). Пациент спустя две недели после коррекции гипертонуса мышц жевательного комплекса – смягчение овала лица, ощущение легкости в жевательных мышцах (Б). Пациент спустя 1 месяц после коррекции (В)

Междисциплинарное взаимодействие специалистов ботулинотерапии

Рис. 9. Пациентка И. до проведения процедуры введения ботолотоксина (А). Пациентка И. спустя три недели после процедуры (Б). По ощущениям пациентки значительно снизилось напряжение мышц лица, за последнее время не отмечалось приступов головных болей и болей в области шеи Самым эффективным и клинически доказанным методом лечения мышечносуставной дисфункции являются инъекции ботулинического токсина типа А в жевательные мышцы. Процедура за счет расслабления мышц позволяет разорвать порочный круг «мышечный спазм – боль – мышечный спазм». Также ботулинотерапия избавляет от болевого синдрома, что положительно сказывается на качестве жизни пациента. Если при сборе анамнеза кроме эстетических жалоб на первый план выходит болевой синдром, то, учитывая трудности диагностики и терапии лицевых болей, ведущим специалистом должен быть невролог. На приеме невролога проводится дифференциальная диагностика лицевых болей: миофасциальный болевой синдром (МФБС), невралгия тройничного нерва, другие лицевые боли (психогенные, глоссалгия, глоссодиния, постпломбировочные, постэкстракционные, герпетические и др.), невропатии ветвей тройничного нерва. Заподозрить миофасциальный болевой синдром (МФБС) при осмотре пациента на приеме легче всего стоматологу или косметологу, однако все планы лечения должны быть скорректированы под руководством невролога. Косметолог подключает возможности эстетической коррекции после купирования болевого синдрома и обязательно с учетом индивидуальной иррадиации болей у пациента. Коррекция изменений осанки, положения нижней челюсти и стресса возможна только с привлечением вертебрологов, остеопатов и психотерапевтов. Миофасциальный болевой синдром (МФБС) – нарушение функции той или иной мышцы, возникающее в связи с ее перегрузкой. По определению, рекомендованному Международной ассоциацией по

изучению боли (IASP), миофасциальный болевой синдром представляет собой хронический болевой синдром, возникающий от одного или нескольких триггерных пунктов одной или нескольких мышц (по данным ВОЗ, в среднем выявляется у 54% населения в возрасте 30–54 лет). Данное заболевание относится к широко распространенным (35% всех лицевых болей) и генетически детерминированным. Однако есть предрасполагающие факторы (гиперфункция жевательных мышц, дизокклюзия, ортопедические нарушения, психологические особенности), провоцирующие факторы (стоматологические манипуляции, стресс, травма челюстно-лицевой области) и поддерживающие факторы (вторичные изменения ВНЧС и в мышцах, психовегетативные изменения).

Клинические примеры Рассмотрим несколько клинических примеров пациентов, обратившихся в СанктПетербургский институт красоты с жалобами на изменения в нижней трети лица. Клинический пример 1: пациентка И., 24 года, жалобы: неудобное положение нижней челюсти, расширение и утяжеление углов нижней челюсти, выраженная носогубная складка, частые тяжелые головные боли напряжения, депрессия.

И в заключение На сегодняшний день междисциплинарное взаимодействие врачей различных специальностей позволяет не только получать более выраженные, стойкие и гармоничные эстетические результаты, но и, используя методики ботулинотерапии, решать более серьезные проблемы, связанные со здоровьем. Лечение мышечных спазмов, подергивания мимических мышц лица, непроизвольного зажмуривания глаз, подергивания угла рта, частого моргания, асимметрии лица, болезненности и напряжения мышц, мигрени; профилактика и лечение патологии ВНЧС – и это не полный перечень проблем, которые можно решить с помощью инъекций ботулинического токсина.

Рис. 10. Пациентка Н. до проведения процедуры введения ботолотоксина (А). Пациентка спустя две недели после лечения гипертонуса жевательных мышц (Б). Отмечается смягчение черт лица, овал лица более тонкий и легкий, пациентка выглядит более молодо

МЕТАМОРФОЗЫ № 6 МАЙ 2014

В анамнезе постановка хирургических нитей Aptos, Uviderm Voluma (2 мл), неудовлетворенность результатами процедур. При осмотре и сборе анамнеза отмечается выраженный гипертонус жевательных, височных и крыловидных (латеральных и медиальных) мышц, ограничения и смещение нижней челюсти при открывании рта, боль и щелчки в области ВНЧС, спазмы в области головы, шеи и горла, усталость мышц лица, нарушение сна. Пациентка направлена на консультацию к неврологу, выполнена процедура расслабления мышц, находящихся в гипертонусе (120 Ед ботолотоксина типа А) (рис. 9). Клинический пример 2: пациентка Н., 30 лет, жалобы: тяжелое лицо, широкие углы нижней челюсти. В анамнезе 2 курса RF-лифтинга, инъекции липолитиков – эффект по облегчению овала лица неудовлетворительный. Введено 60 Ед ботулотоксина типа А в жевательные и височные мышцы (рис. 10).