Biotecnología en Movimiento by Ana Maritza Reyes González

BIOTECNOLOGÍA EN MOVIMIENTO PRIMERA EDICIÓN

Contenido y diseño creado por estudiantes del Tecnológico de Monterrey, Campus Monterrey: Ana Maritza Reyes, María José González, Luz Monserrat Palma y Valeria Posada biotecnologíaenmovimiento@ibt.tec.mx

BIENVENIDA ...................................................................................................4 CONOCIENDO A… ..........................................................................................5 Roscoe Owen Brady .................................................................................................5 Christian de Duve ......................................................................................................7 RISA CIENTÍFICA..............................................................................................9 PARA TOMARSE UN CAFÉ .............................................................................10 Fabry : La enfermedad que afecta al corazón y los riñones .......................................11 Caso clínico de Pompe ............................................................................................13 ¿Sabías que…? .............................................................................................15 La Terapia de Reemplazo Enzimático: Un Resumen ......................................17 ¿Para qué es la TRE? ...............................................................................................18 Historia de la terapia de reemplazo enzimático ........................................................18 Función de las enzimas que están involucradas .........................................................19 Mejoras y consecuencias .........................................................................................20 ¿Cómo sale al mercado el producto? .......................................................................20

BIENVENIDA ¿Estamos en el momento de investigar sobre más enfermedades que podamos curar con la terapia de reemplazo enzimática? Científicos y especialistas de la salud de todo el mundo han estado investigando sobre los efectos de la terapia de reemplazo enzimático y qué enfermedades se pueden curar con este tratamiento. Esta tecnología permite el tratamiento y en algunos casos la cura de distintas enfermedades genéticas mortales, con lo cual miles de personas se han visto beneficiadas. En la actualidad se han tratado ciertas enfermedades como la de Pompe, Fabry o Morquio pero se sigue en busca de más enfermedades por tratar. Los investigadores y especialistas se encuentran constantemente analizando y desarrollando propuestas para lograr tratamientos nuevos a todas las enfermedades genéticas con el objetivo de mejorar la calidad de vida. La primera edición de Biotecnología en movimiento fue dedicado exclusivamente al tema de la terapia de reemplazo enzimático mejor conocido como TRE. Dada su importancia, el presente número es especial para este tema y sus casos. En los artículos de este número se describe cómo actúa la terapia, sus principales aplicaciones, su proceso, sus efectos, algunos tratamientos médicos e información importante que se debe conocer sobre esta innovadora terapia. La posibilidad de encontrar más enfermedades que puedan ser tratadas con esta terapia es una de las grandes metas para muchos investigadores y especialistas. Así mismo, el artículo central habla sobre toda la importancia de esta terapia, sus antecedentes, sus aplicaciones y la información más relevante sobre este tema. Este primer número de Biotecnología en movimiento es coordinado por las estudiantes del Tecnológico de Monterrey, Ana Maritza Reyes, María José González , Luz Monserrat Palma y Valeria Posada, quienes son estudiantes de Biotecnología y han investigado profundamente la terapia de reemplazo enzimático. Esperamos que disfruten este número especial y como siempre les agradecemos sus comentarios en: biotecnologíaenmovimiento@ibt.tec.mx

CONOCIENDO A… RO S C O E OW E N B R A DY Nacido en Filadelfia, Pennsylvania, fue un bioquímico prolífico hasta el día de su muerte, responsable de la primera terapia de reemplazo enzimático para enfermedades lisosomales. Estudió Medicina en la Universidad de Medicina de Harvard, graduándose en 1947. A finales de 1952, obtuvo su doctorado en química fisiológica en la Universidad de Pennsylvania 1. Junto con un colaborador, Samuel Gurin, Brady descubrió descubrió el rol de las enzimas en la biosíntesis de ácidos grasos en el cuerpo, además del rol de la coenzima A en este proceso, dando un giro a su carrera, para especializarse en la investigación dirigida a las enzimas y su función en el metabolismo 1. Desde 1972 hasta 2006, fue Jefe del área de Desarrollo y Neurología Metabólica en el Instituo Nacional de Desórdenes Neurológicos, donde, jutno con sus colegas, identificó problemas relacionados con defectos enzimáticos en varias enfermedades, entre ellas, la Niemann-Pick y Fabry, todas ellas enfermedades lisosomales 2. Una enfermedad lisosomal es causada por errores congénitos en el metabolismo, que conllevan un déficit enzimático, haciendo al individuo que las padece incapaz de degradar compuestos, que se acumulan en órganos o tejidos, provocando fallas en estos. Son poco comunes (y suelen tener mayor incidencia en comunidades específicas), pero siguen siendo importantes de tratar debido a la calidad de vida de aquellos que las padecen. Hasta 2002, se habían caracterizado 40 tipos de enfermedades de este tipo, y junto con sus subtipos, la cifra asciende hasta 50 3. Entonces, gracias a que Brady asoció un diagnóstico con exámenes prenatales para la enfermedad de Gaucher y de Fabry, consiguió llevar a cabo exitosamente la primer terapia de reemplazo enzimático, comenzando todo un movimiento médico en busca de una mejor calidad de vida para los pacientes de enfermedades lisosomáticas 1. 5

Después de esto, se dedicó a investigar sobre terapia con chaperonas y terapia génica para pacientes con desórdenes metabólicos. Fue galardonado con varios premios a lo largo de su vida, siendo el más recalcable la Medalla Nacional de Tecnología e Innovación, otorgada por el presidente de los Estados Unidos, George Bush, en 2008 1. Falleció en 2016, rodeado de su familia, después de una batalla contra el cáncer 1.

Referencias 1.

Ammam, M. (2016). Dr. Roscoe Brady, Pioneer Scientist in Gaucher Disease, Dies at 92. Obtenido de https://gaucherdiseasenews.com/ 2016/06/17/dr-roscoe-brady-who -notably-contributed-to discovering-and-treatment-of-gaucher-disease-sadly-passed-away/

NIH. (s/f). About Dr. Roscoe Brady. Obtenido de https:// history.nih.gov/exhibits/gaucher/docs/page_05.html

Menéndez Saínz, Caridad, Zaldívar Muñoz, Claudina, & GonzálezQuevedo Monteagudo, Alina. (2002). Errores innatos del metabolismo: Enfermedades lisosomales. Revista Cubana de Pediatría, 74(1), 68-76. Recuperado en 22 de noviembre de 2019, de h t t p : / / s c i e l o . s l d . c u / s c i e l o . p h p ? script=sci_arttext&pid=S0034-75312002000100009&lng=es&tlng= es.

CHRISTIAN DE DUVE Christian René Marie Joseph de Duve nació en Inglaterra en 1917, y se dedicó al estudio de las células y su bioquímica a lo largo de su vida, logrando caracterizar la estructura y función de distintos orgánulos celulares. Hijo de refugiados belgas en Inglaterra, se mudó a Bélgica a los pocos años de haber nacido, y entró a la Universidad de Louvain en 1934 para estudiar medicina. Para ese entonces, ya hablaba cuatro idiomas fluidamente y había viajado por varios países europeos 1. A l fi n a l i z a r s u s e s t u d i o s y s u doctorado, se enfocó en la investigación de la insulina, y en el proceso, descubrió una hormona también secretada del páncreas, el glucagón 1. Descubrió los lisosomas en 1955 mientras investigaba la insulina, y casi 10 años después, se demostró que estaban relacionados con las enfermedades de almacenamiento de macromoléculas (ahora conocidas como enfermedades lisosomales) al probar que el déficit de enzima maltasa ácida provocaba que un glucógeno (azúcar de reserva energética) se acumulara en los lisosomas de personas con la enfermedad de Pompe 2. Si no hubiera sido por sus aportaciones, el Dr. Brady no habría podido llevar a cabo la terapia de reemplazo enzimático, ya que el Dr. De Duve planteó el camino al descubrir el componente celular que se ve afectado por las enfermedades lisosomales. Después del lisosoma, descubrió también el peroxisoma y desarrolló, junto con sus colaboradores en Louvain, técnicas instrumentales y conceptuales para separar y analizar componentes celulares 1.

Recibió múltiples reconocimientos a lo largo de su carrera, pero el más recalcable fue el Nobel de Fisiología que se le otorgó en 1974, junto a sus colaboradores, por su trabajo en citología 3. Se casó con la hija de un médico en 1943, y tuvo cuatro hijos. A partir de 1980, se dedicó a investigar el origen de la vida desde una perspectiva biológica, reforzando la teoría de que algunos orgánulos de la célula eucariota se originaron como endosimbiontes en células procariotas, por ejemplo, la mitocondria y los cloroplastos 1. En 2010 se convirtió al agnosticismo, y se oponía al creacionismo, llegando a escribir un libro acerca de su postura. Falleció el 4 de mayo de 2013, eligiendo el suicidio asistido, después de que su salud se deteriorara drásticamente 3.

Referencias 1.

Les Prix Nobel. (1974). Christian de Duve. Obtenido de https:// web.archive.org/web/20080611111334/http://nobelprize.org/ nobel_prizes/medicine/laureates/1974/duve-autobio.html

El País. (2013). El Nobel de Medicina Christian de Duve elige la eutanasia para morir. Obtenido de https://elpais.com/sociedad/ 2013/05/06/actualidad/1367831557_991667.html

RISA CIENTÍFICA

En esta pequeña animación realizada por la artista Maritza Reyes, vemos a un grupo de enzimas de campamento, y cuando llega la noche cuentan historias de terror sobre cómo era la vida de las enzimas antes que existiera la TRE.

Si te interesa aprender más sobre enzimas y ciencia en general de una forma divertida como estas caricaturas, te recomendamos visitar el canal de YouTube “Amoeba Sisters”, ¡te encantará!

PARA TOMARSE UN CAFÉ

En esta sección se recomienda bibliografía de interés relacionada con nuestro tema de terapia de reemplazo enzimático. Como podemos notar, este tema está presente en numerosas piezas de literatura científica. ¡Te recomendamos leer alguna de estas mientras disfrutas de un café! 10

FABRY : L A ENFERMEDAD QUE AFECTA AL CORAZĂ&#x201C;N Y LOS RIĂ&#x2018;ONES La enfermedad de Fabry es resultado de la deficiencia total o parcial de la enzima lisosomal đ?&#x203A;ź-galactosidasa A (đ?&#x203A;ź-galA) que es es reflejada en el acĂşmulo patolĂłgico de glicoesfingolĂpidos en paredes vasculares, cĂŠlulas diferenciadas y fluidos. Esta deficiencia enzimĂĄtica es la expresiĂłn de mutaciones en el gen GLA que estĂĄ localizado en el brazo largo del cromosoma X.

Esta enfermedad se presenta en dos tipos. El tipo 1 se presenta en la primer dĂŠcada de vida con sĂntomas como dolor neuropĂĄtico en pies y manos, compromiso gastrointestinal y angioqueratomas. El tipo 2 es una forma tardĂa o del adulto y en esta etapa los sĂntomas estĂĄn ausentes. Existen mĂĄs de 900 mutaciones reportadas en la literatura, se pueden identificar diferentes tipos de mutaciones como: duplicaciones, deleciones, inserciones y

sucede cuando las mutaciones se presentan con cambio de sentido (missense en inglĂŠs) lo cual deriva en la producciĂłn de una enzima con actividad funcional residual.

mutaciones sin sentido, entre otras. Estas mutaciones producirĂĄn alguna enzima incompleta y no funcional lo que tendrĂĄ como consecuencia una actividad enzimĂĄtica nula o disminuida y un fenotipo

Para el tratamiento con terapia de reemplazo enzimĂĄtico se requiere un diagnĂłstico confirmado de enfermedad de Fabry. El tratamiento a aplicar depende del fenotipo, edad y de la presencia o ausencia

clĂĄsico. En el caso de los fenotipos tardĂos

de sĂntomas. En Argentina se encuentran

El tratamiento de la enfermedad de Fabry puede ser dividido en una terapia especĂfica, las cuales pueden ser terapia de reemplazo enzimĂĄtico o chaperonas farmacolĂłgicas, y un tratamiento de soporte sintomĂĄtico.

dos formulaciones de TRE correspondientes a đ?&#x203A;ź-galA recombinante

esta respuesta positiva en los pacientes mĂĄs jĂłvenes se ve relacionada al menor o ausente desarrollo de fibrosis miocĂĄrdica.

humana: agalsidasa alfa y agalsidasa beta. La agalsidasa alfa fue aprobada en algunos paĂses con una dosis de 0.2 mg/kg cada 14 dĂas, aunque para el 2018 no se habĂa recibido aprobaciĂłn por la FDA (Food and

El tratamiento de TRE en pacientes pediĂĄtricos con fenotipo clĂĄsico se recomienda iniciar sin distinciĂłn de edad y sexo. Para el caso de tratamiento en adultos, en hombres con fenotipo clĂĄsico, el tratamiento debe comenzar en edad

Drug Administration) en Estados Unidos. Por el otro lado, la agalsidasa beta se encuentra aprobada en todos los paĂses con una dosis de 1mg/kg cada 14 dĂas.

pediĂĄtrica, por lo que si es diagnĂłstico ocurre en la adultez, el tratamiento debe comenzar inmediatamente; en mujeres con fenotipos clĂĄsicos, deben iniciar tratamiento lo mĂĄs rĂĄpido posible si existen

Un inicio temprano de la TRE se asocia con mejores resultados. Estudios en pacientes pediĂĄtricos y jĂłvenes a los que se les realizĂł pruebas al inicio y al final de la terapia luego de 5 y 10 aĂąos con distintas dosis de terapia de reemplazo enzimĂĄtico

los sĂntomas carĂĄcterĂsticos. En adultos con fenotipo de tipo 2, la terapia debe comenzar hasta que se presenten sĂntomas o se demuestre daĂąo tisular activo en la biopsia renal o cardiaca.

confirmaron estos resultados. Se cree que

Enfermedad de depĂłsito lisosomal mĂĄs frecuente en hombres.

Forma clĂĄsica

Forma tardĂa

1 en

22,579

1,390

Politei J, Aiziczon D, Aguilar M, Alberton V, Alonso S, Amoreo O, Andrade L, Antongiovanni N, ArĂĄn MN, Arce P, BarĂĄn M, Bevione P. (2018). Recomendaciones para el diagnĂłstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Fabry en Argentina.. Revista NefrologĂa Argentina, 16, 29. 12

CASO CLÍNICO DE POMPE La enfermedad de Pompe es un raro trastorno metabólico que involucra el almacenamiento lisosómico que se caracteriza principalmente por la acumulación de glucógeno, principalmente en el músculo esquelético, el corazón y el sistema nervioso. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1932 por J. C. Pompe. Este trastorno se produce por la falta de la enzima α-glucosidasa ácida (AGA). El patrón de herencia es autosómico recesivo, se considera que existen factores genéticos y epigenéticos que pueden influir en la expresión de la enfermedad, por lo que los pacientes que tienen la mutación en el gen AGA pueden presentar diferentes fenotipos. Clínicamente se conocen dos formas de presentación según la edad de cuándo comienzan los síntomas. En la forma infantil es fácil identificarla ya que la rápida evolución de los síntomas hace imprescindible un diagnóstico eficaz que permite introducir

Forma infantil precoz Síntomas comienzan antes del año Forma de comienzo tardío

rápidamente la TRE, en el caso Síntomas comienzan después del año de la forma de aparición tardía, los síntomas pueden ser más difíciles de atribuir a la enfermedad ya que no son tan específicos. Las formas de aparición precoz normalmente se relaciona con niveles muy bajos de actividad enzimática, pero no siempre. En la expresión clínica influyen más factores que no son tan conocidos. Hasta el 2006 se consideraba una enfermedad que no se podía curar, pero con el desarrollo de las terapias de reemplazo enzimáticas con la enzima AGA recombinante se propuso como el primer tratamiento específico eficaz para la enfermedad de Pompe. A continuación se presenta un caso de enfermedad de Pompe con una evolución favorable con la terapia de reemplazo enzimático. Los datos clínicos principales en un varón de 5 años fueron retraso motor y una madre MTHFR y déficit de proteína S. Además se tienen como recién nacido presentó vómitos desde el nacimiento, se relacionada con sordera grave e hidrocefalia externa, y

heterocigota portadora del gen antecedentes personales que el le diagnosticó una enfermedad expresó retraso en el lenguaje

expresivo y déficit auditivo, con intención de comunicarse. Al presentar otros síntomas y diagnósticos se le practicó un estudio enzimático, con AGA en niveles inferiores al rango normal en los linfocitos, una elevación de creatincinasa y se realizó un estudio genético en el cual se mostró una mutación en heterocigosis c.2173 C>T (p.R725W). Con diagnóstico de enfermedad de Pompe, se inició TRE con una buena tolerancia y evolución favorable. El tratamiento ha sido favorable aunque en una ocasión se tuvo una demora en una dosis que solo tuvo como consecuencia un leve aumento del Glc4 en la orina pero sin otros empeoramientos.

Datos clínicos • Varón de 5 meses • Retraso motor y procesos respiratorios de repetición • Madre portadora heterocigota del gen MTHFR y déficit de proteína S

La enfermedad de Pompe es una grave patología con una gran variabilidad en su expresión clínica. Ya es un hecho que el tratamiento de la terapia de reemplazo enzimático estabiliza al paciente o que mejora la calidad de vida. Existen aun inconvenientes que superar ya que la TRE no logra penetrar en todos los órganos. Aún existen muchas preguntas por resolver sobre esta enfermedad y sobre el curso al largo plazo de los pacientes que han logrado sobrevivir con la TRE. Ley-Martos M, Salado-Reyes MJ, Espinosa-Rosso R, Solera-García J, Jiménez-Jiménez L. Variabilidad en la presentación clínica en la enfermedad de Pompe: evolución tras terapia de reemplazo enzimático. Rev Neurol 2015; 61: 416-20.

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¿SABÍAS QUE…? La TRE es una terapia de por vida y

El costo aproximado de una TRE es de

cada infusión dura entre 3 y 4

$100,000 USD / paciente por año, lo

horas, dependiendo de la

cual hace inaccesible esta terapia para

enzima y la dosis.

personas de bajos recursos.

Es posible que menos del 10% de las proteínas de interés terapéutico

La TRE ha logrado detener y revertir la

puedan sintetizarse en bacterias.

mayoría de los síntomas de la enfermedad de Gaucher tipo I.

El 92-95% de los niños con la enfermedad

Una duración de 3 meses en los estudios toxicológicos se considera suficiente para llevar un producto de TRE al mercado.

de Pompe infantil muere en el primer año de edad, pero la TRE ha permitido que un niño argentino viva más de 7 años. La TRE tiene varios efectos secundarios. Muchos de estos se deben a que el cuerpo

Actualmente son tratadas con ERT enfermedades como Gaucher, Fabry, Pompe, MPSI, MPSII y MPSVI. Shire, Genzyme y Biomarin son suministradores de este tipo de tratamiento.

reacciona a la aguja y a los fluidos involucrados en el suministro intravenoso de la enzima.

Aproximadamente un 75% de las pacientes de enfermedades de almacenamiento lisosómico disfunciones neuronales no pueden ser tratados con las TRE actuales.

La elosulfasa alfa es el único tratamiento específico para la enfermedad de Morquio.

La TRE tiene muchos datos interesantes como los que acabamos de presentar, aquí dejamos la bibliografía en caso que quieras adentrarte más en el tema. ¡Disfrútala!

Concolino, D., Deodato, F., & Parini, R. (2018). Enzyme replacement therapy: eﬃcacy and limitations. Italian journal of pediatrics, 44(2), 120. Safary, A., Khiavi, M. A., Mousavi, R., Barar, J., & Rafi, M. A. (2018). Enzyme replacement therapies: what is the best option?. BioImpacts: BI, 8(3), 153. Amartino, H. M., & Cavagnari, B. M. (2012). Terapia de reemplazo enzimático en la forma infantil de la enfermedad de Pompe: experiencia de un caso con 7 años de seguimiento en Argentina. Archivos argentinos de pediatría, 110(4), 323-327. Sáenz, H., & Barrera, L. A. (2003). La terapia de reemplazo enzimatico en el tratamiento de enfermedades geneticas. Universitas Scientiarum, 8(2), 31-42. FDA (2019). Investigational Enzyme Replacement Therapy Products: Nonclinical Assessment: Guidance for Industry. Center for Drug Evaluation and Research Politei, J., Schenone, A. B., Guelbert, N., Fainboim, A., & Szlago, M. (2015). Enfermedad de Morquio (mucopolisacaridosis IV-A): aspectos clínicos, diagnósticos y nuevo tratamiento con terapia de reemplazo enzimático. Archivos argentinos de pediatría, 113(4), 359-364.

LA TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO: UN RESUMEN La terapia de reemplazo enzimático (TRE) consiste en suministrar enzimas completamente funcionales vía intravenosa; suelen ser sintetizadas in vitro a pacientes

orgánulo dentro de la célula que se encarga del metabolismo de algunas macromoléculas y proteínas 3. Las enfermedades de almacenamiento

que las producen de manera defectuosa, que suelen padecer de enfermedades lisosomales 1. La proteína suministrada puede ser sintetizada en células de mamífero, bacterias o incluso levaduras,

lisosomal son innatas, y suelen caracterizarse porque hay un déficit en la actividad enzimática específica dentro del organismo, se acumulan compuestos no degradados en órganos y tejidos,

modificadas con el gen que corresponde para que sean capaces de producir la enzima necesaria. Está relacionada con otros tipos de terapia similares, como la terapia génica, de chaperonas, inhibidores

provocando fallas en los mismos, y eliminación de metabolitos a través de fluidos corporales. Sólo dos de las enfermedades lisosomales conocidas están ligadas al cromosoma X, Hunter y Fabry,

de sustrato y optimización de sustrato, entre otros 2.

mientras que el resto se transmite con autosomas recesivos, siendo la comunidad judía Asquenazi la más vulnerable ante estos padecimientos 4.

Para entender la TRE a fondo, primero hace falta saber lo que es el lisosoma. Este es un

L A T R E E S C O N S I D E R A DA H OY E N D Í A C O M O L A A LT E R N AT I VA M Á S V I A B L E A C ORTO PL AZO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE ORIGEN GENÉTICO.

ÂżPARA QUĂ&#x2030; ES L A TRE?

Anteriormente, el manejo clĂnico de las distintas patologĂas incurables se buscaba hacer mediante dietas, como en el caso de desĂłrdenes de aminoĂĄcidos, aunque lo idea

de la terapia gĂŠnica o la TRE, donde se proveen enzimas funcionales a tejidos en los cuales estĂĄn ausentes o son deficientes para mejorar la calidad de vida del paciente.

en los tratamientos es que se pueda aplicar desde edades muy tempranas.

La TRE es considerada hoy en dĂa como la alternativa mĂĄs viable a corto plazo para el tratamiento de enfermedades de origen genĂŠtico 5.

Actualmente, el reemplazo o suplemento de genes defectuosos se lleva a cabo por medio

HISTORIA DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMĂ TICO Los estudios pertenecientes al desarrollo de protocolos de TRE se comenzaron a mediados de los aĂąos sesenta e inicios de los setenta con lo cual se demostrĂł que este tratamiento era factible como alternativa terapĂŠutica mientras se tenga suficiente enzima humana estable, no antigĂŠnica, con alta actividad especĂfica y con una seĂąal biolĂłgica que le permita a la enzima llegar a las cĂŠlulas y compartimentos celulares adecuados 5. Las primeras enfermedades que se comenzaron a tratar con la TRE fueron la

LAS PRIMERAS ENFERMEDADES QUE SE COMENZARON A TRATAR CON L A TRE FUERON LA E N F E R M E D A D D E TAYSAC HS, DE FABRY Y DE GAUC HER.

enfermedad de Tay-Sachs, de Fabry y de Gaucher. La enfermedad de Tay-Sachs fue investigada con la hexosaminidasa A, aislada de orina humana, que aunque no llegĂł al sistema nervioso central, se logrĂł observar una reducciĂłn en plasma del 43% de los globĂłsidos. La enfermedad de Fabry fue tratada con la đ?&#x203A;ź-gal A para lograr una

reducciĂłn en sangre de la ceramidatrihexĂłsido. La enfermedad de Gaucher Todos los resultados anteriores dieron pie a indicar que la TRE presenta a corto plazo una medida terapĂŠutica y factible para las enfermedades incurables 5.

FUNCIÓN DE L AS ENZIMAS QUE ESTÁN INVOLUCRADAS Como se mencionó previamente, las enzimas exógenas suelen ser inyectadas vía intravenosa a los pacientes, y la administración más común es de una dosis cada dos semanas, pero puede haber casos en los que sea necesario inyectar al paciente varias veces por semana para que el tratamiento sea efectivo. Cabe destacar que este tratamiento es de por vida, y suele ser muy costoso 6. A continuación se presenta una tabla con los padecimientos más comunes y las enzimas necesarias para su tratamiento. Padecimiento Enfermedad de Fabry (16 a 61 años)

Enzima involucrada Beta Agalsidasa

Función de la enzima Reduce el acumulamiento de globotriaosylceramida en los riñones y otros tejidos. Es la versión sintética de la alfa galactosidasa 7.

Enfermedad de Gaucher Imiglucerasa (12 a 69 años)

Análogo de la beta glucocerebrosidasa. La enzima original suele verse inhibida irreversiblemente, por lo que no puede llevar la cabo la proteólisis de gicolípidos en la célula 8.

Enfermedad de Pompe (10 a 70 años)

Es la versión sintética de la alfa glucosidasa, Rompe glucosacáridos en el intestino delgado, como la maltosa, el almidón, entre otros 9.

Alfa Alglucosidasa

Enfermedad de Wolman Alfa Sebelipasa (4 a 58 años)

Forma recombinada de la enzima lisosomal lipasa ácida, que se encarga de romper compuestos lípidos, como el colesterol, en el hígado, los vasos sanguíneos y otras partes del cuerpo 10.

MEJORAS Y CONSECUENCIAS Aunque la TRE tiene beneficios y permite el tratamiento de enfermedades incurables, algunos efectos secundarios pueden presentarse durante la terapia como

desarrollo debe realizarse en organismos más complejos como levaduras 5. Otro de los aspectos que se encuentran en la investigación y desarrollo es la

síntomas de alergias, piel enrojecida, poco oxígeno en la sangre, dolor de cabeza, entre otros 11.

direccionalidad de la enzima para mejorar la actividad en dos niveles: el órgano y la célula blanco. Esto debido a que la d e fi c i e n c i a e n z i m á t i c a p u e d e e s t a r localizada en extracelularmente o

Además, uno de los aspectos que todavía necesitan investigarse la producción de las enzimas recombinantes. Regularmente, la producción en bacterias es la manera más sencilla de obtener el producto, sin embargo, debido a la incapacidad de las bacterias para glicosilar, la investigación y

intracelularmente, con lo cual necesita atravesar distintas barreras y es por esto que regularmente se opta por la aplicación intravenosa 5.

¿CÓMO SALE AL MERCADO EL PRODUCTO? Las enzimas utilizadas para la TRE se parecen a las enzimas producidas por el cuerpo naturalmente. Sin embargo, debido a que no son producidas de manera

caracterización farmacodinámica, estudios donde se muestre la prueba de concepto, evaluaciones de seguridad y estudios toxicológicos.

endógena, es posible que la interacción de la enzima no sea de la misma manera y tenga efectos tóxicos más graves que hipersensibilidad. Debido a esto, es recomendado llevar a cabo estudios no

Una vez que todos los aspectos anteriormente mencionados hayan sido correctamente realizados, se pide la autorización para comercializar el producto y pueda utilizarse en el tratamiento de

clínicos, como lo recomienda la FDA 12.

humanos.

Los aspectos que los estudios no clínicos deben considerar son los siguientes:

Finalmente, debido a las aportaciones de los distintos investigadores y científicos, como Brady y Duve, miles de personas tienen la oportunidad de mejorar su calidad de vida a través de las enzimas. De igual forma, el impacto que la mutación de un gen tiene en el desempeño de una enzima es muy significativo, pero puede ser tratado con los diferentes productos de la TRE. Sin embargo, todavía es necesario que la investigación continué con respecto a este tema, para poder lograr terapias que puedan aplicarse a una mayor variedad de enfermedades y lograr mejores resultados, además de un precio más económico. Referencias 1. Agency for Healthcare Research and Quality. (2011). Enzyme Replacement Therapy for Lysosomal Storage Disorders. Obtenido de https://eﬀectivehealthcare.ahrq.gov/ products/lysosomal-storage-diseases-therapies/research-protocol 2. Fundación San Filippo. (2010). Terapia de Reemplazo Enzimático. Obtenido de https:// www.stopsanfilippo.org/la-enfermedad/investigacion/terapia-de-reemplazo-enzimatico/ 3. Weiss, N (2012). "Cross-talk between TRPML1 channel, lipids and lysosomal storage diseases". Communicative & Integrative Biology. 5 (2): 111–113. 4. Menéndez Saínz, Caridad, Zaldívar Muñoz, Claudina, & González-Quevedo Monteagudo, Alina. (2002). Errores innatos del metabolismo: Enfermedades lisosomales. Revista Cubana de Pediatría, 74(1), 68-76. Recuperado en 22 de noviembre de 2019, de http://scielo.sld.cu/scielo.php? script=sci_arttext&pid=S0034-75312002000100009&lng=es&tlng=es. 5. Sáenz, H., & Barrera, L. A. (2003). La terapia de reemplazo enzimatico en el tratamiento de enfermedades geneticas. Universitas Scientiarum, 8(2), 31-42. 6. Tartibi, H. M.; Hershfield, M. S.; Bahna, S. L. (2016). "A 24-Year Enzyme Replacement Therapy in an Adenosine-deaminase-Deficient Patient". Pediatrics. 137 (1): e20152169. 7. Cigna. (s.f.). Agalsidase beta. Obtenido de https://www.cigna.com/individuals-families/ health-wellness/hw-en-espanol/medicamentos/agalsidase-beta-d04866a3 8. "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 9. Larner, J.; Lardy, H.; Myrback, K. (1960). "Other glucosidases". In Boyer, P.D. (ed.). The Enzymes. 4 (2nd ed.). New York: Academic Press. pp. 369–378. 10. Wolman disease. Genetics Home Reference. 2016-03-21. 11. BioNews Services, LLC (2018) Enzyme Replacement Therapy. Pompe Disease News. Obtenido de https://pompediseasenews.com/enzyme-replacement-therapy/ 12. FDA (2019). Investigational Enzyme Replacement Therapy Products: Nonclinical Assessment: Guidance for Industry. Center for Drug Evaluation and Research