Клиницист №1 2006 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 1’06 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

П У Б Л И Ц И С Т И Ч Е С К И Й

Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ АОРТАЛЬНЫЙ СТЕНОЗ И ОСТЕОПОРОЗ ГРИПП

A/H5N1

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ, ГИПЕРУРИКЕМИЯ И ПОДАГРА НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В КЛИНИКЕ

в ы х о д и т

р а з

т р и

м е с я ц а

Представительство компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Базель, Швейцария): Россия, 125445, г. Москва, ул. Смольная, д. 24Д. Телефон: (495) 258-2777, факс: (495) 258-2771 www.roche.ru

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 1’06 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л P E E R - R E V I E W E D Q U A R T E R L Y M E D I C A L J O U R N A L

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР EDITOR-IN-CHIEF Н.А. Шостак N.A. Shostak Заместители главного редактора Deputy Editors В.Н. Анохин V.N. Anokhin А.И. Синопальников A.I. Sinopalnikov Ответственный секретарь Editorial Manager Д.А. Аничков D.A. Anichkov РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань)

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan)

Научные редакторы Scientific Editors А.Э. Карамова A.E. Karamova А.А. Клименко A.A. Klimenko Адрес редакции: 119049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, комн. 224 Тел./факс: (495) 236 99 20 e-mail: kftn@rsmu.ru

Редактор Т.Е.Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован Министерством по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций от 9 июня 2005 г. ПИ № ФС 77-21306

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Е.Л. Насонов, Т.М. Решетняк АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: 2006 ГОД .............................................................................................................5

ОБЗОР Г.И. Назаренко, О.В. Андропова, В.Н. Анохин ДЕГЕНЕРАТИВНЫЙ (КАЛЬЦИНИРОВАННЫЙ) АОРТАЛЬНЫЙ СТЕНОЗ, АТЕРОСКЛЕРОЗ И ОСТЕОПОРОЗ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ...............................................11

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Н.Ю. Карпова, Н.А. Шостак, М.А. Рашид, Д.В. Пискунов, М.Е. Ядров, Т.В. Казакова, Н.В. Демин, А.А. Потапова СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ КАЛЬЦИНИРОВАННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ ДЕГЕНЕРАТИВНОГО ГЕНЕЗА ............................................................................................18

ЛЕКЦИЯ А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГРИППА .............................................................................................23 С.А. Красовский, Е.Л. Амелина ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ ............................................................................33

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Н.А. Шостак, Д.А. Аничков РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ПРЕПАРАТА У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРУРИКЕМИЕЙ ИЛИ ПОДАГРОЙ ............................38 Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В ПРАКТИКЕ КАРДИОЛОГА И ТЕРАПЕВТА ..........................................................45 Н.А. Шостак, А.А. Клименко НОВЫЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЗВОНОЧНИКА ............................49 А.Э. Карамов, Л.Г. Куртенок, Н.А. Кузнецов АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕННОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ......................................................................................................................................................55

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И Т.А. Казаковцева, А.П. Ракша, Ю.И. Новиков, В.П. Куличенко, Д.А. Аничков СЕПСИС НА ФОНЕ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА У ПОЖИЛОГО БОЛЬНОГО ..........................................................................60

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З И.В. Хамаганова ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ ...............................................................64

М Е Ж Д И С Ц И П Л И Н А Р Н А Я П Р О БЛ Е М А Е.В. Белова СОМАТОФОРМНЫЕ РАССТРОЙСТВА В ПРАКТИКЕ КЛИНИЦИСТА ...........................................................................69

Б УД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У ..................................................................................................................73 Рубрику ведет А.С. Поскребышева

З Д РА В О О Х РА Н Е Н И Е З А Р У Б Е Ж О М Л.Э. Шефтель МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ В ВЕЛИКОБРИТАНИИ .......................................................................................................75

Р Е Ф Е РАТ Ы РЕФЕРАТЫ СТАТЕЙ ИЗ ВЕДУЩИХ ЗАРУБЕЖНЫХ ЖУРНАЛОВ ...................................................................................77 ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ ..............................................................................................................................................80

C O N T E N T S EDITORIAL Ye.L. Nasonov, T.M. Reshetnyak The antiphospholipid syndrome: 2006 .............................................................................................................................................5

REVIEW G.I. Nazarenko, O.V. Andropova, V.N. Anokhin Degenerative (calcified) aortic stenosis, atherosclerosis, and osteoporosis: clinicomorphological parallels .......................................11

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S N.Yu. Karpova, N.A. Shostak, M.A. Rashid, D.V. Piskunov, M.Ye. Yadrov, T.V. Kazakova, N.V. Demin, A.A. Potapova Bone metabolism in patients with calcified aortic stenosis of degenerative genesis ...........................................................................18

LECTURE A.I. Sinopalnikov, Yu.G. Belotserkovskaya Influenza: Diagnosis, prevention, and treatment ............................................................................................................................23 S.A. Krasovsky, Ye.L. Amelina Management in adult patients with mucoviscidosis ........................................................................................................................33

PHARMACOTHERAPY N.A. Shostak, D.A. Anichkov Rational choice of an antihypertensive drug in patients with metabolic syndrome concurrent with hyperuricemia or gout ....................................................................................................38 Ye.S. Kropacheva, Ye.P. Panchenko Indirect anticoagulants in the practice of a cardiologist and a therapist ..........................................................................................45 N.A. Shostak, A.A. Klimenko New aspects of the effects of myorelaxants in spinal diseases .........................................................................................................49 A.E. Karamov, L.G. Kurtenok, N.A. Kuznetsov Antibacterial therapy for complicated abdominal infection in elderly patients ..................................................................................55

CASE REPORT T.A. Kazakovtseva, A.P. Raksha, Yu.I. Novikov, V.P. Kulichenko, D.A. Anichkov Sepsis in the presence of acute leukemia in an elderly patient .........................................................................................................60

D I F F I C U LT D I A G N O S I S I.V.Khamaganova Difficulties in diagnosing different forms of lupus erythematosus ....................................................................................................64

INTERDISCIPLINARY PROBLEM Ye.V. Belova Somatoform disorders in a clinician's practice ...............................................................................................................................69

GUIDELINES FOR THE FUTURE CLINICIAN Carried on by A.S. Poskrebysheva ................................................................................................................................................73

IN FOREIGN COUNTRIES L.E. Sheftel Health care in the United Kingdom ...............................................................................................................................................75

ABSTRACTS Abstracts from leading foreign journals .........................................................................................................................................77 Instructions for authors ................................................................................................................................................................80

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Дорогие коллеги! Предлагаем вашему вниманию первый номер нового научно-практического рецензируемого журнала для клиницистов, который так и называется «Клиницист». Уже в самом названии заложена основная идея этого издания – освещение актуальных вопросов диагностики и лечения различных заболеваний с акцентом на патологию внутренних органов, т.е. на те проблемы, с которыми сталкиваются как врачи общей практики, так и узкие специалисты. В редакционную коллегию нашего журнала вошли известные и уважаемые ученые из разных городов России – Москвы, СанктПетербурга, Рязани, Иваново, Саратова и др., и мы надеемя постепенно расширять этот список.

О т

р е д а к ц и и

Журнал будет выходить раз в квартал, затем – раз в два месяца, планируется его включение в перечень ВАК и в перспективе – заявка на индексирование в MEDLINE. Наше издание содержит рубрики, необходимые для рецензируемых журналов, предназначенных для широкого круга врачей: обзоры по актуальным вопросам внутренних болезней, оригинальные исследования, клинические лекции, вопросы фармакотерапии, случаи из практики и др. Студентам и молодым врачам может оказаться полезной и интересной рубрика «Будущему клиницисту». Кроме того, вниманию врачей мы предлагаем рефераты статей из ведущих зарубежных журналов, что поможет сориентироваться в огромном потоке медицинской информации. Ключевым моментом, влияющим на качество публикаций и общий уровень журнала, является рецензирование. Благодаря двойному рецензированию, принятому в нашем журнале, научный уровень публикуемых статей не вызывает сомнения. От всего сердца хочу поблагодарить всех авторов, принявших участие в подготовке первого выпуска журнала «Клиницист», а также фармацевтические компании, поддержавшие наш журнал. Дорогие коллеги, уважаемые профессора, врачи, студенты! Приглашаем вас к сотрудничеству с журналом «Клиницист». Редколлегия будет рада получить от вас статьи, вопросы, предложения. Мы открыты для сотрудничества. Наш журнал для тех, кто любит учиться и зачастую делает это всю жизнь. С глубоким уважением к нашим читателям, настоящим и будущим авторам, рецензентам Главный редактор заслуженный врач РФ профессор Н.А.Шостак

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Е.Л. Насонов, Т.М. Решетняк

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: 2006 ГОД

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Таблица 1.

Предварительные критерии АФС Клинические критерии

Тромбоз сосудов Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангиографии, допплеровского исследования сосудов или морфологически. При морфологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться в отсутствие выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки Акушерская патология (а) Один или более эпизодов необъяснимой гибели морфологически нормального плода до 10 нед беременности, или (б) Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормального плода до 34 нед беременности в связи с выраженной преэклампсией или эклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью, или (в) Три и более необъяснимых последовательно развивающихся спонтанных аборта до 10 нед беременности при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений у матери и отца Лабораторные критерии • аКЛ классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 6 нед с помощью стандартизованного иммуноферментного метода, позволяющего выявлять β2-гликопротеинзависимые антитела • ВА, выявляемый в плазме по крайней мере дважды на протяжении 6 нед стандартизованным методом, включающим следующие этапы: (а) Удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (определение активированного частичного тромбопластинового времени, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, протромбиновое время, текстариновое время) (б) Отсутствие нормализации времени свертывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой (в) Нормализация удлиненного времени свертывания крови при добавлении избытка фосфолипидов (г) Исключение других коагулопатий (наличия в крови ингибиторов фактора VIII или гепарина)

Р е д а к ц и о н н а я

ентов с тромботическими нарушениями. Тромбозы развиваются примерно у трети пациентов с аФЛ (частота первого тромбоза 1%) и рецидивируют при отсутствии приема антикоагулянтов (в 10–30% случаев). Выделяют вторичный АФС, связанный с системной красной волчанкой (СКВ) или каким-либо другим ведущим заболеванием, и первичный АФС, рассматривающийся как самостоятельная нозологическая форма [2]. Однако поскольку первичный АФС может быть вариантом дебюта СКВ, постановка достоверного диагноза возможна только в процессе достаточно длительного наблюдения за пациентами. Отдельную форму представляет собой так называемый катастрофический АФС, который может развиваться в рамках как вторичного, так и первичного АФС и характеризуется распространенным тромбозом, часто приводящим к полиорганной недостаточности и гибели пациентов, несмотря на лечение [3]. Для диагностики АФС используют международные критерии (табл. 1), основанные на сочетании клинических и лабораторных показателей [4]. Тем не менее, дифференциальная диагностика АФС является сложной проблемой и должна проводиться с чрезвычайно широким спектром врожденных или приобретенных «тромбофилических» заболеваний

Симптомокомплекс, характеризующийся рецидивирующими венозными и/или артериальными тромбозами и потерей плода, а также тромбоцитопенией, развивающийся на фоне гиперпродукции антифосфолипидных антител (аФЛ), называется антифосфолипидным синдромом (АФС) [1]. аФЛ, основными типами которых являются волчаночный антикоагулянт (ВА) и антитела к кардиолипину (аКЛ) – это гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с широким спектром антигенных детерминант фосфолипидов или фосфолипидсвязывающих белков (І2-гликопротеин I и др.). Поскольку в основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов (включая аорту), спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. В рамках АФС описаны поражение ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, ЖКТ, акушерская патология и др. АФС считается самой частой причиной приобретенной тромбофилии у человека и одной из ведущих причин невынашивания беременности. Характерной особенностью АФС является более высокий риск рецидивирования тромбозов, чем в общей популяции паци-

с т а т ь я

Контакты: Насонов Евгений Львович sokrat@irramn.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Таблица 2.

Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать АФС

Заболевание венозный

Л о к а л и з а ц и я т р о м б о з а венозный и артериальный

Дефицит или патология факторов свертывания

Резистентность к активированному белку С (лейденский фактор V). Дефицит белков C и S, АТ III. Мутация гена протромбина

Нарушение лизиса сгустка

Дефицит плазминогена и тканевого активатора плазминогена

Метаболические нарушения

Гипергомоцистеинемия

Дисфибриногенемия. Дефицит ингибитора активатора плазминогена типа 1

Дефекты тромбоцитов

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Стаз крови

Индуцированная гепарином тромбоцитопения. Миелопролиферативные заболевания. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Иммобилизация. Хирургические операции. Застойная сердечная недостаточность

Повышение вязкости крови

Эритроцитоз и эритремия. Макроглобулинемия Вальденстрема. Серповидно-клеточная анемия. Острый лейкоз

Поражение сосудистой стенки

Васкулит

Другие

артериальный

Атеросклероз Артериальная гипертензия. Сахарный диабет. Хроническое воспаление

Злокачественные опухоли. Прием контрацептивов. Беременность и послеродовой период. Нефротический синдром. Рассеянный склероз

Project), включавшем 1000 пациентов с достоверным диагнозом АФС в 20 ведущих клинических центрах Европы (табл. 3 и 4) [8]. Сходные данные о частоте и спектре клинических проявлений АФС получены и нами в результате длительного наблюдения 189 пациентов (табл. 5). Как и другие аутоиммунные ревматические болезни, АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1). Это заболевание обычно развивается в среднем возрасте (около 35 лет). При вторичном АФС соотношение женщин и мужчин составило 7,5:1, а при первичном АФС — 3,5:1. Первичный и вторичный АФС обнаруживают почти с одинаковой частотой: у 53,1% обследованных пациентов был выявлен первичный АФС, у 46,9% – вторичный. Характерной особенностью АФС является высокий риск рецидивирования венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные тромбозы также чаще развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы,

и синдромов, причем некоторые из них могут сочетаться с АФС (табл. 2). При АФС наблюдаются многочисленные «псевдосиндромы», которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. [5–7]. АФС следует заподозрить при наличии: • тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста при отсутствии факторов риска этих патологических состояний; • необъяснимого тромбоза у новорожденных; • некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами; • повышенного активированного частичного тромбопластинового времени при скрининговом исследовании. Наиболее полная характеристика клинических проявлений АФС представлена в международном многоцентровом исследовании (Euro-Phospholipid

Н О В О С Т И Яркий свет и мелатонин как средства коррекции циркадных ритмов Возможно, наилучшим решением для тех, кто страдает от сбоя суточных ритмов организма, будут рекомендации, предлагаемые отделением поведенческих функций чикагского медицинского центра Университета Раш (Behavioural Sciences Department at Rush University Medical Centre in Chicago). Нарушение суточного ритма организма – это результат сбоя циркадных часов, (своего рода внутреннего таймера), который может полностью сорвать нормальное протекание таких функций организма, как пищеварение, гормональная секреция и, что наиболее заметно, сна. Яр-

Н А У К И

кий свет и мелатонин давно уже применяются для коррекции циркадных ритмов организма, но в ходе исследования, проведенного у 25 здоровых лиц в возрасте от 19 до 45 лет, получены результаты, показывающие, что сочетание света и мелатонина имеет гораздо больший эффект, чем использование только яркого света. «Единственное обязательное требование – это прием мелатонина за пять часов до вашего обычного времени отхода ко сну, — говорит проф. Чармэйн Истмэн (Charmane Eastman), директор научно-исследовательской лаборатории биологических ритмов Университета Раш, возглавляющая исследование. – А чтобы не чувствовать чрезмерную сонливость, не сле-

дует превышать рекомендуемую нами минимальную дозу – 0,5 мг мелатонина». Проф. Истмэн уточняет, что в эту схему можно вносить изменения в зависимости от того, является ли пациент «жаворонком» или «совой», а также от пункта назначения его поездки. И даже если путешественники не будут следовать схеме в течение целой недели, частичное применение поможет смягчить отрицательное воздействие на организм нарушения суточных ритмов. Revell V.L., Burgess H.J., Gazda C.J. et al. Advancing human circadian rhythm with afternoon melatonin and morning intermittent bright light. J Clin Endocrinol Metab.2006 Jan;91(1):54–9.

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 3. Первые клинические проявления АФС как правило, происходят в веу 1000 пациентов нозном русле. Проявление Ч а с т о т а Как уже отмечалось, иногда абс. % АФС может проявляться острой Тромбоз глубоких вен 317 31,7 рецидивирующей коагулопатией, часто в сочетании с васкулопатией, Тромбоцитопения (<100 000/ мкл) 219 21,9 затрагивающей многие жизненно Сетчатое ливедо 204 20,4 важные органы и системы — так называемый катастрофический Инсульт 131 13,1 АФС. R.A. Asherson представил Тромбофлебит подкожных вен 91 9,1 подробную характеристику 115 пациентов с катастрофическим Тромбоэмболия легочных сосудов 90 9 АФС [9]. Эти больные были опиСпонтанные аборты 83 8,3 саны различными авторами за последние 5 лет. Среди пациенТранзиторные ишемические атаки 70 7 тов было 84 женщины, 31 мужГемолитическая анемия 66 6,6 чина, средний возраст больных составлял 39 лет. У 3 пациентов Язвы кожи 39 3,9 катастрофический АФС развилЭписиндром 34 3,4 ся в возрасте до 16 лет, у 9 – в возрасте старше 60 лет. В целом Псевдоваскулитное поражение кожи 26 2,6 катастрофический АФС у 46% Инфаркт миокарда 28 2,8 пациентов развился на фоне первичного АФС, у 40% — на Потеря зрения 28 2,8 фоне вторичного АФС, связанГангрена пальцев рук и ног 19 1,9 ного с СКВ. Установлено, что основным фактором, связанным с развитипредставлены предварительные классификационные ем катастрофического АФС, является инфекция, критерии, согласно которым выделяют 2 диагностичероль которой отмечена у 30 пациентов. Следующим ские категории – достоверный катастрофический АФС по значению фактором были хирургические операи вероятный катастрофический АФС (табл. 6). ции. Реже развитие катастрофического АФС было Таким образом, изучение АФС продолжает остасвязано с отменой антикоагулянтов или приемом ваться одной из наиболее актуальных мультидисципнекоторых лекарственных препаратов. линарных проблем, для решения которой необходиПоскольку катастрофический АФС развивается мо объединение усилий специалистов различных обочень редко, разработка стандартизованных классифиластей медицины – ревматологов, кардиологов, невкационных (диагностических) критериев катастрофиропатологов, акушеров-гинекологов, иммунологов. ческого АФС — очень сложная задача. Недавно были

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Таблица 4.

Основные клинические проявления АФС* Частота > 30%

Тромбоз глубоких вен конечностей Спонтанные аборты на ранних сроках беременности Тромбоцитопения Частота > 20% Сетчатое ливедо Мигрень Инсульт Частота > 10% Тромбоэмболия легочных артерий Транзиторные ишемические атаки Спонтанные аборты на поздних сроках беременности Утолщение/дисфункция клапанов сердца Гемолитическая анемия

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Частота > 1% Преэклампсия Эписиндром Язвы ног Преходящая слепота (amaurosis fugax) Инфаркт миокарда Эклампсия Тромбоз артерий нижних конечностей Тромбоз вен верхних конечностей Тромбоз артерий верхних конечностей Псевдоваскулитные поражения Гангрена пальцев рук и ног Кардиомиопатия Стенокардия Вегетации на клапанах Поражение почек** Мультиинфарктная деменция Некрозы кожи Аваскулярный некроз костей Легочная гипертензия Тромбоз подключичной вены Острая энцефалопатия Рестенозы после аортокоронарного шунтирования Поражение ЖКТ*** Тромбоз артерий сетчатки Инфаркт селезенки Легочный микротромбоз Нейропатия зрительного нерва Частота <1% Транзиторная амнезия Тромбоз мозговых вен Церебральная атаксия Внутрисердечный тромбоз Инфаркт поджелудочной железы Синдром Аддисона Поражение печени**** Тромбоз вен сетчатки Кровоизлияния в ногтевое ложе Послеродовой кардиопульмональный синдром Другие типы поражения легких***** * Симптомы расположены по частоте. ** Тромбоз клубочков, инфаркт почек, тромбоз почечных артерий, тромбоз почечных вен. ***Ишемия пищевода и кишечника.

****Синдром Бадда — Киари, тромбоз мелких почечных вен. *****Острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДСВ), легочные геморрагии, тромбоз легочной артерии.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Признаки

Число больных абс. %

Тромбозы артериальные венозные артериальные и венозные

161 29 61 71

85,2 15,3 32,3 37,6

115/81

70,4

Тромбоцитопения

51,6

Сетчатое ливедо

110

58,2

Поражение клапанов сердца

25,4

Хорееформные гиперкинезы

17,5

Эписиндром

25,4

Поперечный миелит

3,7

Мигрень

167

88,4

Асептические некрозы костей

10,1

Спонтанные аборты*

* Спонтанные аборты: в числителе – число женщин со спонтанными абортами в анамнезе; в знаменателе – число женщин, имевших беременности на фоне заболевания; в колонке % – процент женщин со спонтанными абортами.

Таблица 6.

Предварительные классификационные критерии «катастрофического» АФС

1. Поражение не менее 3 органов, систем и/или тканей* 2. Одномоментное развитие клинико-лабораторных нарушений в течение менее 1 нед 3. Гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе/ткани** 4. Лабораторное подтверждение АФС, основанное на обнаружении аФЛ (ВА, и/или аКЛ, и/или аβ2-гликопротеин I)*** Определенный катастрофический АФС: наличие у больного всех 4 критериев Вероятный катастрофический АФС: все 4 критерия, но поражение только 2 органов, систем и/или тканей; все 4 критерия, но в отсутствие лабораторного подтверждения наличия аФЛ в течение по крайней мере 6 нед. после получения положительных результатов первого исследования (вследствие ранней гибели пациентов, которым ранее не проводилось определение аФЛ); 1, 2 и 4-й критерии; 1, 3 и 4-й критерии в сочетании с развитием 3-го тромбоза за период более 1 нед, но менее 1 мес, несмотря на антикоагулянтную терапию * Обычно окклюзию сосудов подтверждают с помощью инструментальных методов (ангиография, допплеровское исследование). Подтверждением поражения почек служат повышение уровня креатинина на 50% от исходного, тяжелая системная артериальная гипертония (>180/100 мм рт. ст.) и/или выраженная протеинурия (>500 мг/24 ч). ** Должен присутствовать тромбоз, хотя не исключаются признаки васкулита. *** Если у пациента ранее не был диагностирован АФС, для лабораторного подтверждения необходимо, по крайней мере, двукратное выявление аФЛ в течение 6 нед (необязательно во время ярких клинических проявлений) согласно классификационным критериям АФС [5].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Harris E.N., Baguley E., Asherson R.A., Hughes G.R.V. Clinical and serological features of the antiphospholipid syndrome (APS). Br J Rheumatol 1987; 26 (suppl 2): 19 (abst). 2. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. The «primary» antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989; 68:366-374. 3. Asherson R. The catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS). http://www.rheuma21st.com. /archives/report_iv_congibero_arg_asher-

son.html 4. Wilson W.A., Gharavi A., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311. 5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М. 2004. 6. Levine J., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763. 7. Калашникова Л.А. Неврология

антифосфолипидного синдрома. М., 2003. 8. Cervera R., Piette J.C., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46:1019. 9. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): International Consensus Statement on Classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003; 12: 530-534.

с т а т ь я

Клинические признаки АФС у 189 пациентов (собственные данные)

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 5.

Уважаемые читатели! В Издательском доме «АБВ-пресс» готовится к печати книга «СЕМИНАР ПО КЛИНИЧЕСКОЙ МАММОЛОГИИ» Извещение

ООО «АБВ-пресс»

«СЕМИНАР ПО КЛИНИЧЕСКОЙ МАММОЛОГИИ» под редакцией академика РАН и РАМН профессора М.И.Давыдова и профессора В.П.Летягина (срок выхода – апрель 2006 г.).

получатель платежа 40702810200001012010 в ОАО КБ «Мастер-банк», Москва наименование банка Корреспондентский счет 30101810800000000337 Расчетный счет

ИНН 7729502234

КПП 772901001

БИК 044585337

Код ОКПО 71989960

Индекс

Адрес

Ф.И.О. Вид платежа

Дата

Книга «Семинар по клинической маммологии»

Кассир

Сумма

230 руб.

Подпись плательщика

ООО «АБВ-пресс» получатель платежа 40702810200001012010 в ОАО КБ «Мастер-банк», Москва наименование банка Корреспондентский счет 30101810800000000337 Расчетный счет

ИНН 7729502234 БИК 044585337 Индекс

КПП 772901001 Код ОКПО 71989960 Адрес

Ф.И.О. Вид платежа Книга «Семинар по клинической маммологии» Квитанция Кассир

Дата

Сумма

230 руб.

Стоимость книги – 230 руб. Как оформить заказ на книгу: • Заполните бланк заказа, извещение и квитанцию. • Перечислите деньги на указанный расчетный счет по приложенной квитанции либо используйте ее как образец. • Отправьте заполненный бланк заказа и квитанцию об оплате по адресу: 125047, Москва, 2-я Тверская-Ямская ул., д. 40/3, оф. 313, Издательский дом «АБВ-пресс». Тел./факс: 411 66 28 или по e-mail: wpr@netoncology.ru

Подпись плательщика

Б Л А Н К

З А К АЗ А

Я заказываю книгу «СЕМИНАР ПО КЛИНИЧЕСКОЙ МАММОЛОГИИ» Ф.И.О. .............................................................................................................................................................................. Телефон ............................................................................................................................................................................ Адрес с почтовым индексом ...........................................................................................................................................

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 ДЕГЕНЕРАТИВНЫЙ (КАЛЬЦИНИРОВАННЫЙ) АОРТАЛЬНЫЙ СТЕНОЗ, АТЕРОСКЛЕРОЗ И ОСТЕОПОРОЗ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

Г.И. Назаренко, О.В. Андропова, В.Н. Анохин Медицинский центр Центрального банка Российской Федерации, Москва

Контакты: Андропова Оксана Владимировна ovandropova@mail.ru Ключевые слова: кальцинированный портальный стеноз, атеросклероз, остеопороз Key words: calcific aortic stenosis, atherosclerosis, osteoporosis DEGENERATIVE (CALCIFIC) AORTIC STENOSIS, ATHEROSCLEROSIS, AND OSTEOPOROSIS: CLINICOMORPHOLOGICAL PARALLELS G.I. Nazarenko, O.V. Andropova, V.N. Anokhin Medical Center, Central Bank of the Russian Federation, Moscow

вателей, колеблется от 0,1 до 0,3 см2/год [7–9]. ДАС, независимо от степени тяжести, приводит к повышенному риску возникновения инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности и внезапной смерти [10, 11]. По данным популяционного исследования, проведенного в США, независимыми клиническими факторами, связанными с развитием и прогрессированием кальциноза аортального клапана (АК), были возраст, мужской пол, курение, артериальная гипертензия. Статистически значимые положительные корреляции были также выявлены между кальцификацией АК и концентрацией липопротеина (а) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [4]. В соответствии с результатами европейских исследователей, значимыми факторами развития кальциноза АК и митрального кольца были женский пол, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет [2]. В некоторых исследованиях ассоциаций между полом, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, курением и прогрессированием ДАС не установлено [12]. Эпидемиологические исследования выявили параллели между кальцинозом АК и атеросклеротическим поражением коронарных артерий, что позволило выдвинуть концепцию, согласно которой взаимодействие факторов риска атеросклероза определяло возрастную дегенеративную кальцификацию АК. Учитывая одинаковые факторы

Старение населения обостряет существующие социально-демографические и экономические проблемы. По данным ВОЗ, к 2020 г. число людей старше 65 лет составит 690 млн человек, а уровень смертности от неинфекционных заболеваний (в первую очередь, от сердечно-сосудистых) достигнет 49,7 млн случаев в год. В России доля пожилых людей в составе населения превышает 20% [1], поэтому особый интерес клиницистов вызывают заболевания, развивающиеся в пожилом возрасте, такие как атеросклероз, дегенеративный (кальцинирующий, сенильный, неревматический) аортальный стеноз и сенильный остеопороз. Этиология и эпидемиология дегенеративного аортального стеноза Дегенеративный аортальный стеноз (ДАС) широко распространен среди пожилых людей в индустриально развитых странах, частота выявления порока увеличивается с возрастом и достигает 8,9% у лиц старше 75 лет [2–5]. По данным проспективного исследования Euro Heart Survey (2003), при развитии аортального стеноза в 81,9% случаев выявляли сенильную дегенерацию, в 11,2% – ревматическую болезнь сердца и в 5,4% – врожденный порок (двустворчатый аортальный клапан) [6]. У 30–60% пациентов с умеренным клапанным поражением в последующие годы развивается ДАС тяжелой степени. Скорость уменьшения площади аортального отверстия, по оценкам исследо-

О б з о р

The review deals with the new mechanisms that are responsible for the development of degenerative aortic stenosis (DAS). Recent studies show that calcification of the aortic valve (AV) and stenosis of the aortic ostium are an active process, including lipid filtration and inflammatory reactions. The revealed clinical factors, associated with AV calcification, as well as mineral and lipid metabolic disturbances allow one to draw some parallels between DAS, atherosclerosis, and osteoporosis and to define the principles of drug treatment for DAS.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 развития кальцификации клакальцитонина, остеокальцина панов, атероматоза аорты и плотность тел поясничных пои атеросклеротических окклюзвонков, определенная при колизий периферических артерий, чественной компьютерной томобыл сделан вывод: кальциноз графии, не отличались у пациенАК и митрального кольца – тов с кальцинозом АК разной стесамый значимый и независипени выраженности. При сочетамый предиктор атероматоза нии кальциноза АК и митральноаорты, инфаркта миокарда го кольца отмечено достоверное и генерализованного атеро(р < 0,05) снижение плотности склероза [2, 4, 13–16]. костной ткани [20]. Еще в одном Не так давно показано, что наблюдении потенциальными остеопороз, кальциноз клапанов факторами, ассоциированными Рис. 1. ЭхоКГ больной 75 лет. сердца, атеросклероз аорты с прогрессированием ДАС, были Изображение аортального клапана из парастернального доступа по и коронарных артерий являются увеличение экскреции дезоксикороткой оси аортального клапана. взаимосвязанными процессами пиридинолина, концентрации Массивные отложения кальция [17, 18]. щелочной фосфатазы и ее коств фиброзном кольце и створках не Известно, что гомеостаз ной фракции (лабораторные попозволяют четко дифференцировать кальция в организме обеспечиказатели ремоделирования внестворки аортального клапана и использовать планиметрический вается системой паратиреоидклеточного матрикса), а также метод оценки тяжести аортального ный гормон (ПТГ) – кальцитонизкий уровень ионизированностеноза. Площадь аортального нин – витамин D [18, 19]. Наруго кальция и снижение плотности 2 отверстия 0,7 см шения гормонального гомеостакостной ткани [21]. В других ис(допплеровский метод) за кальция могут приводить следованиях выявить нарушения к костной резорбции, «вымываминерального обмена у пациеннию» кальция из костей и развитов с кальцинозом АК и ДАС не тию остеопороза, эктопической удалось [2, 4, 22]. кальцификации клапанов сердВозможные патогенетические ца и кальцификации сосудов. механизмы ДАС Однако результаты исследоваДистрофическое обызвествний взаимосвязи между кальциление клапанов было описано нозом клапанного аппарата И. Менкебергом в 1904 г., однасердца и нарушениями минеко причины развития и патогерального обмена немногочиснез кальцификации АК и стеноленны и противоречивы. Опубзирования аортального отверликованы единичные сообщестия остаются неясными. Гипония, посвященные изучению теза «wear and tear» – возрастноРис. 2. ЭхоКГ той же больной. связи кальциноза клапанов го изнашивания, склерозироваИзображение аортального клапана из сердца и нарушений гормональния и пассивной кальцификапарастернального доступа по длинной ного гомеостаза кальция. ции АК – в минувшее десятилеоси левого желудочка. Кальцифицирующий аортальный M. Lindroos и соавт. тие претерпела существенные стеноз тяжелой степени. и N. Sugihara и соавт. связывали изменения. Результаты изучения Распространенный кальциноз кальцификацию АК с прогрессимеханизмов накопления кальи утолщение правой коронарной рованием остеопороза. По данция в сосудистой стенке и АК и некоронарной створок аортального ным М. Lindroos и соавт., только 2 позволяют предполагать, что это клапана из известных факторов риска атене пассивное накопление криросклероза (возраст и артериальная гипертензия) бысталлов кальция, а активный процесс, похожий на ли связаны со степенью кальцификации АК. В прообразование кости или формирование атеросклероспективном исследовании Helsinki Ageing Study уротической бляшки, детерминированный генами ревень ПТГ был достоверно выше у пациентов с кальцимоделирования костной ткани [17, 20, 23–25]. нозом АК, а повышенная концентрация кальция в На раннем этапе кальцификации АК начинается сыворотке являлась предиктором стенозирования разрушение эластической мембраны. Сначала измеаортального отверстия [3]. N. Sugihara и соавт. изучали няется расположение волокон коллагена, затем напоказатели гормонального гомеостаза кальция у парушается целостность эндотелия и усиливается клециентов с разной степенью кальцификации клапанов. точная инфильтрация Т-лимфоцитами (с рецептоКонцентрации в плазме кальция, фосфора, ПТГ, рами к интерлейкину-2) и макрофагами. В субэндо-

телиальном и более глубоком фиброзном слое выявляют модифицированные ЛПНП, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и ангиотензин II [24, 26–31]. Для следующего этапа (дистрофическая кальцификация) характерно отложение микрокристаллов гидроксиапатита в участках поврежденного эндотелия и липидных частицах, появление тучных клеток и цитокинов. В зоне кальцификации увеличивается количество Т-хелперов и макрофагов, возрастает концентрация металлопротеиназ, проангиогенных пептидов и цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей-α, простагландин D2, лейкотриены, фактор роста фибробластов). Гибель эндотелиоцитов происходит по механизму апоптоза и тесно связана с тяжестью эндотелиального повреждения [24, 28, 30, 32, 33]. Предполагают, что одним из возможных участников многоуровневого ремоделирования внеклеточного матрикса АК может быть тенасцин-С [34]. На завершающей стадии дегенерации клапана (оссификация или активное костное ремоделирование) происходят не только неоангигенез, кальцификация пузырьков матрикса и апоптотических телец после гибели фибробластов, но и трансформация тучных и «пенистых» клеток в «клетки кальцификации клапана», содержащие остеопонтин, остеонектин, остеокальцин, костный морфогенетический протеин-2α и щелочную фосфатазу. При дегенеративном кальцинозе АК в пораженных створках выявляют элементы костной метаплазии, фокусы зрелой губчатой костной ткани и эндохондральной оссификации [23, 24, 29, 35, 36]. Выявленные иммуногистохимические параллели атеросклеротического поражения периферических артерий и сенильной дегенерации делают обоснованным предположение о возможном участии Chlamydia pneumoniae в кальцификации клапанов. Персистирование хламидий обнаруживают в хрящевой, костной ткани и фокусах эктопического кальциноза АК. Некоторые исследователи полагают, что фиброз, кальцификация АК и иммунное воспаление в месте внедрения хламидий являются защитной реакцией, ограничивающей распространение возбудителя [37, 38]. Другим авторам установить связь между инфекционными агентами и склерозом АК не удалось [39]. В экспериментальных моделях развития аортального стеноза на фоне гиперхолестеринемии выявлены изменения АК, сходные с начальными атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки. Повреждение эндотелия, клеточная пролиферация и трансформация «пенистых» клеток были наиболее выраженными в основании створок и минимальными в краевых отделах. Гиперхолестеринемия вызывала экспрессию генов трансформации миофибробластов АК в остеобласты, экспрессию остеопонтина с последующей костной минерализацией. Диета,

Рис. 3. Посмертное микроскопическое исследование клапана. Кальцифицирующий аортальный стеноз тяжелой степени (AVA 0,7 см2, PG 27 мм рт. ст., EFLV 23%). Клапан утолщен за счет значительного разрастания фиброзной ткани и кальцификации (края створок свободные, комиссуральных сращений нет), отмечаются значительная лейкоцитарная инфильтрация, разволокнение и деструкция коллагеновых волокон, отложение солей кальция в виде гиперхромных бесструктурных глыбок

обогащенная витамином D, усиливала накопление липидов в клапане. Напротив, при использовании аторвастатина отмечено снижение активности остеопонтина и щелочной фосфатазы, более медленное развитие аортального стеноза [40, 41]. В последнее десятилетие внимание привлечено к полиморфизму генов, участвующих в регуляции минерального обмена. Предполагают, что ДАС можно отнести к группе аутосомно-доминатных заболеваний. Во Франции у 13 из 87 представителей одной семьи (старше 50 лет) был диагностирован ДАС тяжелой степени, при этом 8 из них было выполнено протезирование АК [42]. Уже известно об изменениях интронов BsmI, TaqI и FocI гена-рецептора витамина D, нарушающих рост и дифференцировку остеоцитов, всасывание кальция в кишечнике, секрецию ПТГ и способствующих уменьшению плотности костной ткани. Выявлены мутации в 1q25—q31 локусах одного из gla-содержащих протеинов – остеокальцина. Генетический полиморфизм обнаружен и для рецепторов кальцитонина (Pro463Leu), и для двух типов коллагена, и для трех аллелей аполипопротеина Е4 (19q13.2), и для ПТГ (11p15.5–p15.1) [25, 41, 43–46].

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Таблица 1.

С р а в н е н и е ДА С и а т е р о с к л е р о з а

Потенциальные факторы развития

ДАС Этиопатогенетические признаки +

Эндотелиальная дисфункция Маркеры воспаления

+/-

Фибробласты

Гладкомышечные клетки

Липидная инфильтрация C. pneumoniae и другие инфекционные агенты Преобладающий тип клеток

Атеросклероз коронарных артерий

Кальцификация Генетический полиморфизм Ремоделирование внеклеточного матрикса

Клинические признаки и ассоциированные состояния Признак

Увеличение жесткости, обструкция на уровне клапана

Нестабильность бляшек

Мужской пол

Артериальная гипертензия

Сахарный диабет

Ожирение

+/-

Курение

+/-

Нарушение функции почек

+/-

Остеопороз

+/-

Гиперкальциемия

+/-

—

Терапия ингибиторами HMG-CoA-редуктазы

+/-

—

О б з о р

Пожилой возраст

Атерогенная дислипопротеидемия

Терапия ингибиторами АПФ

Примечание. + наличие фактора; ++ значимый фактор; +/- предполагаемое влияние признака; — влияние фактора отсутствует или неизвестно.

Таким образом, ведущим звеном патогенеза ДАС является генетически детерминированное аутоиммунное воспаление, которое приводит к нарушению баланса между образованием и разрушением внеклеточного матрикса (дезорганизация коллагена, фрагментация эластина, фиброз, эктопическая кальцификация и/или оссификация клапанных структур) с последующим уменьшением площади аортального отверстия и возникновением обструкции на уровне клапана (рис. 1—3). Воспалительный процесс при дегенеративной кальцификации АК имеет как сходство (липидные депозиты, инфильтрация макрофагами и Т-лимфоцитами, нарушение целостности базальной мембраны), так и различия (основные клинические проявления, более выраженная кальцификация и деградация внеклеточного матрикса, наличие островков

минерализации и небольшое количество гладкомышечных клеток) с атеросклерозом коронарных артерий (табл. 1). Принципы нехирургического лечения ДАС Выявленные изменения гормонального гомеостаза кальция, липидного обмена и иммунной реактивности позволяют определить принципы нехирургического лечения ДАС, основанные на предупреждении: • эндотелиальной дисфункции; • активации каскада воспалительных реакций; • липидной инфильтрации; • развития ангиотензинопосредованных эффектов; • прогрессирования эктопической кальцификации и остеопороза. Наибольшую эффективность у пациентов с ДАС можно ожидать от двух патогенетически активных

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 П р и м е н е н и е с т а т и н о в д л я з а м е д л е н и я п р о г р е с с и р о в а н и я ДА С (по данным ретроспективных исследований)

Автор

Novaro et al.

Pohle et al.

Shavelle et al.

Bellamy et al.

Rosenhek et al.

Дата публикации

2001

2002

2004

Метод

ЭхоКГ

ЭЛТ

ЭхоКГ

Длительность, мес.

Число пациентов

174

104

156

211

Число пациентов, принимавших статины

Средний возраст, годы

Доля мужчин, %

Н.д.

Н.д

ОХС, мг/дл

209

Н.д

221

222

ХСЛПНП, мг/дл

130

Н.д

143

142

Пиковая скорость, м/с

2,65

Н.д

2,95

3,96

Эффект статинов

Есть

Нет

Есть

Результат статины/ без статинов

↓ AVA см2/год 0,06±0,16 / 0,11±0,18 p=0,03

↑AVC 21,5±44% / 27,8±31% p=0,4

↑AVC 12,1% / 32,0% p=0,006

↓ AVA см2/год 0,04±0,15 / 0,09±0,17 p=0,04

↑ Vmax м/с/год 0,10±0,41 / 0,39±0,42 p<0,0001

Доля пациентов, % с артериальной гипертензией с сахарным диабетом с ИБС

Примечание. Н.д. – нет данных; ОХС – общий холестерин; AVA – площадь аортального отверстия; ХСЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; AVC – индекс кальция аортального клапана.

аортального отверстия их применение не ухудшало течение заболевания [48, 50]. В нерандомизированных ретроспективных наблюдениях (табл. 2) были отмечены прогрессирование ДАС на фоне гиперлипидемии и замедление скорости стенозирования аортального отверстия у пациентов, принимавших ингибиторы HMG-CoA-редуктазы [12, 14, 22, 50–53]. При этом скорость стенозирования не зависела от снижения уровня триглицеридов и общего холестерина, а лучшие результаты были отмечены на ранних стадиях заболевания. Имеются сообщения и об отсутствии эффекта применения статинов у пациентов с ДАС [54, 55]. В настоящее время проходят четыре рандомизированных проспективных плацебоконтролируемых исследования, посвященных влиянию ингибиторов HMG-CoA-редуктазы на предупреждение развития и прогрессирования клапанного порока: SALTIRE (аторвастатин), SAES (симвастатин), ASTRONOMER (розувастатин) и RAAVE (розувастатин). Результаты этих исследований определят место статинов в тера-

классов препаратов: ингибиторов АПФ и ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов). Прием ингибиторов АПФ способствует улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка, снижению массы миокарда левого желудочка, уменьшению воспалительной инфильтрации и замедлению накопления ЛПНП в АК. Уменьшение гипертрофии кардиомиоцитов, интерстициального фиброза, улучшение процессов реполяризации желудочков способствуют электрической стабильности миокарда и снижают риск развития аритмий по типу re-entry [27, 47, 48]. По данным M.T. Caulfield и K.D. O’Brien и соавт., прием ингибиторов АПФ замедлял кальцификацию АК. Накопление депозитов кальция в группе пациентов, принимавших ингибиторы АПФ (33–35% от общего числа), проходило со скоростью 10,9–12,2 ед/год. У пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ, скорость прогрессирования кальцификации была выше и достигала 25,1–31,5 ед/год [31, 49]. Даже при отсутствии влияния ингибиторов АПФ на скорость стенозирования

О б з о р

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 пии аортального стеноза и его осложнений. До их завершения многие эксперты рекомендуют терапию ингибиторами HMG-CoA-редуктазы при сочетании ДАС с атеросклерозом коронарных артерий или гиперхолестеринемией [56–58]. Влияние ингибиторов АПФ на параметры гемодинамики планируют оценить в исследованиях ISRCTIN (рамиприл) и ACCESS (каптоприл и трандолаприл) [59, 60]. Кроме того, результаты проведенных исследований позволяют предполагать эффективность препаратов, направленных на улучшение всасывания кальция (препараты кальция и/или их сочетание с витамином D) и замедление костной резорбции (бисфосфонаты) в предупреждении развития нарушений минерального обмена и прогрессирования

клапанных пороков. Перспективно создание специфических ингибиторов остеопонтина и щелочной фосфатазы, дальнейшее изучение генетического полиморфизма и возможность его коррекции. Еще одно направление предупреждения прогрессирования аортального стеноза – использование моноклональных антител к тенасцину-С, замедляющих минерализацию структур АК. Для определения клинической значимости корректоров минерального обмена в терапии ДАС необходимы проспективные рандомизированные исследования. Таким образом, в настоящее время открываются новые возможности для замедления прогрессирования ДАС, предупреждения развития cердечно-сосудистых осложнений и сохранения жизни пациентов.

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Пожилые люди в Российской Федерации: положение, проблемы, перспективы: Нац. докл. Вторая Всемирная ассамблея по проблемам старения; 2002 Апр. 8–12; Мадрид, Испания. Москва: Права человека; 2002. 2. Boone A., Cheriex E., Lodder J., Kessels F. Cardiac valve calcification: characteristics of patients with calcification mitral annulus or aortic valve. Heart 1997;78:472–4. 3. Lindroos M., Kupari M., Valvanne J. et al. Factors associated with aortic valve degeneration in the elderly. Eur Heart J 1994;15:865–70. 4. Stewart B.F., Siscovic D., Lind B.K. et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. J Am Coll Cardio 1997;29:630–4. 5. Northrup W.F. III, Dubois K.A., Kshettry V.R. et al. Trends in aortic valve surgery in a large multi-surgeon, multihospital practice, 1979–1999. J Heart Valve Dis 2002;11:768–79. 6. Iung B., Baron G., Butchart E.G. A prospective survey of patients valvular heart disease in Europe: the Euro heart survey of patients valvular heart disease. Eur Heart J 2003;24:1231–43. 7. Carabello B.A. Evaluation and management of patients with aortic stenosis. Circulation 2002;105:1746–50. 8. Recommendations on the management of the asymptomatic patients with valvular heart disease (Working Group report). Eur Heart J 2002;23:1253–66. 9. Otto C.M., Burwash I.G., Legget M.E. et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Circulation 1997;95:2262–70. 10. Otto C.M., Lind B.K., Kitzman D.W. et al. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Eng J Med 1999;341:142–7. 11. Petty G.W., Khandheria B.K., Wisnant

J.P. et al. Predictors of cerebrovascular events and death among patients with valvular heart disease. Stroke 2000;31:2628–35. 12. Novaro G.M., Tiong I.Y., Pearce G.L. et al. Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis. Circulation 2001;104:2205–9. 13. Adler A., Vaturi M., Wiser I. et al. Nonobstructive aortic valve calcium as a window to atherosclerosis of the aorta. Am J Cardiol 2000;86:68–71. 14. Aronow W.S., Ahn C., Kronzon I., Goldman M.E. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol 2001;88:693–5. 15. Rajamannan N.M., Gersh B., Bonow R.O. Calcific aortic stenosis: from bench to the bedside – emerging clinical and cellular concepts. Heart 2003;89:801–5. 16. Peltier M., Trojette F., Sarano M.E. et al. Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcific aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve. Am J Cardiol 2003; 91:97–9. 17. Насонов Е.Л. Остеопороз и заболевания сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2002;3:80–2. 18. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. Москва: Бином. Лаборатория базовых знаний; 2003. 19. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Москва: Медицина; 2000. 20. Sugihara N., Matsuzaki M., Kato Y. The relation between bone calcium metabolism and senile aortic valve calcification. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1992;29:403–10. 21. Андропова О.В., Полубенцева Е.И., Анохин В.Н. Факторы,

способствующие развитию дегенеративного аортального клапанного стеноза. Клин мед 2005;6:51–4. 22. Palta S., Pai A.M., Gill K.S. New insight into the progression of aortic stenosis: implication for secondary prevention. Circulation 2000; 101: 2497–502. 23. O’Brien K.D., Kuusisto J., Reichenbach D.D. et al. Osteopontin is expressed in human aortic valvular lesions. Circulation 1995;92:2029–32. 24. Mohler E.R. III, Cannon F., Reynolds C. et al. Bone formation and inflammation in cardiac valves. Circulation 2001;103:1522–28. 25. Ortlepp J.R., Schmitz F., Mevissen V. et al. The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients calcific aortic stenosis. Eur Heart J 2004;25:514–22. 26. O’Brien K.D., Reichenbach D.D., Marcovina S.M. et al. Apolipoproteins B, (a) and E accumulate in the morphologically early lesion of degenerative valvular aortic stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996;16:523–32. 27. O’Brien K.D., Shavelle D.M., Caulfield M.T. et al. Association of the angiotensin-converting enzyme with lowdensity lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma. Circulation 2002;106:2224–30. 28. Olsson M., Rosenqvist M., Nilsson J. Expression of HLA-DR antigen and smooth muscle cell differentiation markers by valvular fibroblasts in degenerative aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 1994;24:1664–71. 29. Mazzone A., Epistolato M.C., de Caterina R. et al. Neoangiogenesis, Tlymphocyte infiltration and heat shock protein-60 are biological hallmarks of an immunomediated infammatory process in

end-stage calcified aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol 2004;43:1670–6. 30. Poggianti E., Venneri L., Chubuchny V. et al. Aortic valve sclerosis with systemic endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:136–41. 31. O'Brien K.D., Probstfield J.L., Caulfield M.T. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and change in aortic valve calcium. Arch Intern Med 2005;165:858–62. 32. Lee Y.S., Chou Y.Y. Pathogenetic mechanism of senile calcific aortic stenosis: the role of apoptosis. Chin Med J 1998;111:934–39. 33. Kaden J.J., Dempfle C.E., Grobholz R. Inflammatory regulation of extracellular matrix remodeling in calcific aortic valve stenosis. Cardiovasc Pathol 2005;2:80–7. 34. Satta J., Melkko J., Pollanen R. Progression of human aortic valve stenosis is associated with tenascin-C expression. J Am Coll Cardiol 2002;39:96–101. 35. Dreger S.A., Taylor P.M., Allen S.P., Yacoub M.H. Profile and localization of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) in human heart valves. J Heart Valve Dis 2002;11:875–80. 36. Yacoub M.H., Cohn L.H. Novel approaches to cardiac valve repair. from structure to function: Part I. Circulation 2004;109:942–50. 37. Vehmaan-Kreula P., Puolakkainen M., Sarvas M. et al. Chlamidia pneumoniae proteins induce secretion of the 92-kDa gelatinase by human monocyte-derived macrophages. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1–8. 38. Glader C.A., Birgander L.S., Soderberg S. et al. Lipoprotein (a), Chlamidia pneumoniae, leptin and tissue plasminogen activator as risk markers for valvular aortic stenosis. Eur Heart J 2003;24:198–208. 39. Agmon Y., Khandheria B.J., Tajik J.A. et al. Inflammation, infection and aortic valve sclerosis. Insight from the Olmsted

County (Minnesota) population. Atherosclerosis 2004;174:337–42. 40. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Springett M. et al. Atorvaststin inhibits hypercholesterinemia-induced cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve. Circulation 2002;105:2660–5. 41. Drolet M.C., Arsenault M., Couet J. Experimental aortic valve stenosis in rabbits. J Am Coll Cardiol 2003;41:1211–7. 42. Probst V., Schott J.-J., Trochu J.-N. et al. Clinical evidence for hereditary factors in calcific aortic valvular stenosis in the elderly. Circulation 2002;106 (Suppl. II):639. 43. Novaro G.M., Sachar R., Pearce G.L. et al. Association between apolipoprotein E alleles and calcific valvular heart disease. Circulation 2003;108:1804–8. 44. Ortlepp J.R., Hoffmann R., Ohme F. et al. The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis. Heart 2001;85:635–8. 45. Ralston S.H. The impact of the human genome on endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2460–6. 46. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Rickard D. et al. Human aortic valve calcification is associated with osteoblast phenotype. Circulation 2003;107:2181–4. 47. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю, Рашид Н.Ю., Пискунов Д.В. Аортальные пороки сердца в практике ревматолога: аортальный стеноз. Consilium-medicum 2003;5:620–5. 48. O’Brien K.D., Zhao X.Q., Shavelle D.M. et al. Hemodynamic effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with mild to moderate aortic stenosis and preserved left ventricular function. J Inves Med 2004;52:185–91. 49. Caulfield M.T., Budoff M.J., Takasu J. Angiotensin converting enzyme inhibitor is associated with a decreased rate of aortic valve calcium accumulation. Circulation 2002;106(Suppl.II):640. 50. Rosenhek R., Rader F., Loho N. et al. Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of

aortic stenosis. Circulation 2004;110:1291–5 51. Antonini-Canterin F., Popescu B.A., Huang G. et al. Progression of aortic valve sclerosis and aortic valve stenosis: what is the role of statin treatment? Ital Heart J 2005;6:119–24. 52. Shavelle D.M., Takasu J., Budoff M.J. et al. HMG CoA reductase inhibitor (statin) and aortic valve calcum. Lancet 2002;359:1125–6. 53. Bellamy M.F., Pelikka P.A., Klarich K.W. et al. Association of cholesterol levels, Hydroxymethylglutary Coenzime-A reductase inhibitor treatment, and progression aortic stenosis in the community. J Am Coll Cardiol 2002;40:1723–30. 54. Pohle K., Maffert R., Ropers D. et al. Progression of aortic valve calcification. Association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors. Circulation 2001;104:1927–32. 55. Samal A.K., Berman A.E., Kuruvanka T.S. Effect of statin therapy in the progression of moderate to severe calcific aortic stenosis. Circulation 2002;106(Suppl.II):640. 56. Rajamannan N.M., Otto C.M. Targeted therapy to prevent progression of calcific aortic stenosis. Circulation 2004;110:1180–2. 57. Quinn D.W., Spinler S.A. Efficacy of statins in prevention progression aortic stenosis. Am J Health-Syst Pharm 2005;62:979–81. 58. Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium. URL: http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00114491 59. A randomised controlled trial of the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril in asymptomatic aortic stenosis. URL: http://controlledtrials.com/isrctn/trial/%7 C/0/24616095.html 60. Acute haemodynamic effects of treatment with ACE-inhibitors in patients with symptomatic aortic stenosis. URL: http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NC T00252317.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Н.Ю. Карпова1, Н.А. Шостак1, М.А. Рашид1, Д.В. Пискунов1, М.Е. Ядров1, Т.В. Казакова1, Н.В. Демин2, А.А.Потапова3 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; 2 ГУ Институт ревматологии РАМН; 3 Отдел иммунологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва 1

СОСТОЯНИЕ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ КАЛЬЦИНИРОВАННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ ДЕГЕНЕРАТИВНОГО ГЕНЕЗА

Контакты: Ядров Максим Евгеньевич m.yadrov@mail.ru Ключевые слова: аортальный стеноз, кальцификация, остеопороз, маркеры костного метаболизма Key words: aortic stenosis, calcification, osteoporosis, markers of bone metabolism

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

BONE METABOLISM IN PATIENTS WITH CALCIFIC AORTIC STENOSIS OF DEGENERATIVE GENESIS N.A. Shostak*, N.Yu. Karpova*, M.A. Rashid*, D.V. Piskunov*, M.Ye. Yadrov*, T.V. Kazakova*, N.V. Demin**, A.A. Potapova*** *Acad. A.I. Nesterova Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health **Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences ***Department of Immunology, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health Objective. To study bone metabolic parameters in patients with calcified aortic stenosis of degenerative genesis. Materials and Methods. The study covered 101 patients, including 27 (26.7%) males and 74 (73.3%) females aged 65 to 82 years (mean age 74.2±6.3 years). The risk factors of osteoporosis were studied in all the patients who also underwent duplex EchoCG study (Toshiba, Japan); measurements of the levels of total calcium, alkaline phosphatase, and lipid profile parameters by the routine methods. Densitometry (DEXA, HOLOGIC QDR-4500) was performed in 48 patients. Bone remodeling (osteocalcim and type 1 collagen degradation products) (Nordic Bioscience Diagnostic A/S N-MID™ Osteocalcin One Step ELISA, Serum CrossLabs™ One Step ELISA, USA) was made in 76 patients. Results. The maximum values of total cholesterol, triglycerides, and total calcium and the minimum values of alkaline phosphatase were detectable at the consolidation stage of aortic valve leaflets (p < 0.05). Impaired bone mineral density (BMD) were revealed in 34 (71%) of the 48 patients. The values of lumbar BMD were inversely correlated with the severity of aortic valvular calcification (AVC) (r = - 0.32; p = 0.03) and directly with the osteosynthesis marker osteocalcin (r = 0.48; p = 0.001) and unassociated with the traditional risk factors of osteoporosis (p < 0.05), which differs them from typical age-related BMD changes. Conclusion. The findings suggest that AVC is an independent factor that additionally contributes to the development of impaired BMD and bone metabolic disorders in persons with degenerative aortic valvular disease.

но-сосудистой и костной системах [9–12]. Однако процессы кальцификации в АК по-прежнему связывают с атеросклерозом, что не всегда оправданно, учитывая различия генеза патологических изменений в тканях и причин развития симптомов и исходов этих двух заболеваний [8, 13–15]. В отличие от кальцификации коронарных артерий при атеросклерозе [16–19] связь процессов кальцификации в АК и в костной системе изучена лишь в единичных работах [20, 21], несмотря на наличие многочисленных свидетельств о существовании общих тканевых и гуморальных регуляторов обоих процессов. В связи с вышеизложенным целью работы явилось изучение показателей костного обмена у больных КАСДГ. Материал и методы Обследован 101 пациент с КАСДГ: 27 (26,7%) мужчин и 74 (73,3%) женщины в возрасте от 65 до 82

Введение Поражения аортального клапана (АК) в индустриально развитых странах являются третьей по частоте (после артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца) группой сердечно-сосудистых расстройств [1]. Кальцинированный аортальный стеноз дегенеративного генеза (КАСДГ) является самой частой клапанной патологией в кардиологической практике, составляя 25% от всех клапанных пороков сердца [2–4]. С увеличением возраста распространенность в общей популяции данного порока неуклонно возрастает – с 3% в возрасте старше 65 лет до 8% у лиц старше 80 лет [2, 5]. Основным морфологическим субстратом порока является кальцификация АК [6–8]. Наряду с обнаружением в 30–60% случаев зрелой кости в толще створок АК была выявлена экспрессия ряда маркеров, позволившая связать процессы, происходящие в сердеч-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Аортальный стеноз

КАК

1-я группа

2-я группа

3-я группа

4-я группа

Таблица 1.

Достоверность различий уровней отдельных показателей липидного и кальциевого обмена у пациентов с различной степенью КАК

Группа

Число больных

p холестерин

триглицериды

ЩФ

общий кальций

1-я (уплотнение створок)

I–IV=0,007; I–III = 0,02;

I–IV= 0,05; I–III=0,008;

I–IV = 0,04; I–III = 0,02;

I–IV = 0,12; I–III = 0,04;

2-я (КАК I степени)

I–II = 0,008;

I–II= 0,04;

I–II = 0,88;

I–II = 0,84;

3-я (КАК II степени)

III–II= 0,95;

III–II= 0,78;

III–II= 0,04;

III–II =0,01;

4-я (КАК III степени)

IV–II =0,80; IV–III=0,60

IV–II= 0.95; IV–III=0.99

IV–II =0,03; IV–III=0,94

IV–II =0,17; IV–III=0,99

О р и г и н а л ь н о е

у 48 пациентов – 11 (23%) мужчин и 37 (77%) женщин – с использованием двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат QDR-4500А, Hologic, США). Диагностику остеопороза осуществляли с использованием Т-критерия и нормативов ВОЗ (1994). Для оценки МПКТ использовали следующие зоны: Neck – шейка бедра, Troch – большой вертел бедренной кости, Inter – межвертельная область, Total – среднее значение для проксимальных отделов бедра, L1–L4 – среднее значение для поясничного отдела позвоночника. Состояние остеосинтеза оценивали по уровню остеокальцина (Nordic Bioscience Diagnostic A/S N-MID™ Osteocalcin One Step ELISA, США), остеорезорбции – по концентрации продуктов деградации коллагена 1-го типа (Serum CrossLabs™ One Step ELISA, США). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартных пакетов программ Statistica 6,0 (StatSoft, США). Достоверность различий в группах признаков с нормальным распределением данных оценивалась с помощью критерия Тьюки, для других использовались критерии Манна – Уитни и Фишера. Для проверки корреляционной связи признаков использовали анализ Спирмена для числительных и анализ Кендал – для порядковых данных. Различия считались статистически достоверными при вероятности α-ошибки менее 5% (p<0,05).

лет (средний возраст – 74,2±6,3 года). Критерием включения в исследование явилось наличие уплотнения створок (склероза) и/или стеноза трехстворчатого клапана аорты без признаков ревматического поражения у лиц старше 65 лет. Критерии исключения: ревматическая лихорадка и/или системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, заболевания гепатобилиарной системы и онкологическая патология. Постановка диагноза КАСДГ и оценка его тяжести проводились в соответствии с рекомендациями ACC/AHA (1998) и C. Otto (2000) ультразвуковым методом на эхокардиографе фирмы «Toshiba» (Япония) в двухмерной методике с использованием цветного допплеровского картирования [22, 23]. По выраженности кальциноза АК обследованные были распределены на 4 группы [24, 25]. Клинический и общий анализ крови с определением уровней щелочной фосфатазы (ЩФ), общего кальция и показателей липидного профиля выполняли по стандартной методике. Для изучения факторов риска остеопороза заполняли стандартный опросник, разработанный в отделе эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний Института ревматологии РАМН и включающий 31 фактор. Оценку минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела левого бедра проводили

и с с л е д о в а н и е

Рис. 1. Распределение пациентов по группам (%) в зависимости от тяжести аортального стеноза и выраженности КАК

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Таблица 2.

Анализ связи МПКТ, роста, возраста и массы тела у пациентов с КАК

Пары сравнения

Коэффициент Спирмена (R)

t (N-2)

Neck – возраст

-0,35

-2,57

0,01

Neck – масса тела

0,35

2,50

0,02

Troch – возраст

-0,32

-2,25

0,03

Inter – масса тела

0,36

2,60

0,01

Total – масса тела

0,35

2,55

0,01

пациентов с различной тяжестью аортального стеноза достоверных различий не выявил. Высокий процент нарушений МПКТ в основной группе обусловил необходимость анализа частоты наиболее распространенных факторов риска возникновения остеопороза. Сравнение проводилось в 2 группах больных – с нормальными значениями минеральной плотности и с остеопорозом. Ни один из факторов гинекологического анамнеза у пациенток с КАК, за исключением большей продолжительности менопаузы (30,1±10 и 21,2±4 года соответственно; р = 0,005), не встречался в группе с остеопорозом чаще, чем в группе с нормальным состоянием костной ткани. Это подтверждает независимость выявленных нарушений от постменопаузального остеопороза. Частота встречаемости других факторов риска также не зависела от состояния МПКТ. Исключение составила масса тела пациентов. Пациенты с нормальными значениями МПКТ имели достоверно большую массу тела, чем пациенты с остеопорозом (71,8±10,2 и 81,1±13,2 кг соответственно; р = 0,05), что согласуется с результатами многочисленных проспективных наблюдений [26, 27]. Конституциональные факторы оказывали влияние на состояние костной ткани в области бедра, снижение МПКТ в которой типично для сенильного остеопороза, и не влияли на состояние МПКТ поясничного отдела позвоночника у больных с КАК (табл. 2, приведены статистически значимые данные). Усугубление нарушений МПКТ у больных с КАК сопровождалось повышением уровня ЩФ и снижением значений общего кальция (рис. 3), однако динамика этих параметров была различной. Проведенный корреляционный анализ установил, что активность ЩФ отражала суммарное состояние МПКТ во всех зонах измерения, в то время как показатели общего кальция – состояние проксимального отдела бедра. Полученные данные свидетельствуют об активном характере изменений МПКТ у пациентов с КАК, сопровождающимся вовлечением метаболизма кальция, что в свою очередь диктовало целесообразность оценки состояния процессов костного ремоделирования.

Результаты исследования Все больные были распределены по тяжести аортального стеноза и выраженности кальциноза аортального клапана (КАК) соответственно (рис. 1). Выделенные группы оказались сопоставимыми по антропометрическим данным. В 1-й группе (уплотнение створок АК) показатели общего холестерина (р<0,03), триглицеридов (р=0,05) и общего кальция (р<0,04) были значимо выше, а активность ЩФ (р<0,04) значимо ниже, чем в остальных группах (табл. 1). 31

29 40

Норма

Остеопения

Остеопороз

Рис. 2. Распределение пациентов по группам (%) в зависимости от состояния МПКТ

При сравнении уровней вышеуказанных лабораторных показателей в группах пациентов с различной степенью аортального стеноза достоверных различий не выявлено. Состояние МПКТ у больных КАСДГ представлено на рис. 2. В ходе исследования у 71% обследованных выявлены нарушения МПКТ, представленные в 40% случаев остеопенией и в 31% – остеопорозом. Нарушения МПКТ включали сочетанное поражение костного скелета у 10 (29%) пациентов и изолированное поражение поясничного отдела позвоночника – у 24 (71%). Изолированного поражения проксимальных отделов бедра у наших больных не отмечено. Минимальные значения Т-критерия определялись у больных с кальцинозом в поясничном отделе позвоночника. При этом установлено, что с увеличением выраженности КАК наблюдалось достоверное снижение значений Т-критерия поясничного отдела позвоночника (r = - 0,32; p = 0,03). В то же время сравнительный анализ этих показателей у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Пары сравнения

t(N-2)

L1–L4 – остеокальцин

0,48

3,36

0,001

Neck – остеокальцин

-0,02

-0,10

0,91

Inter – CrossLaps

-0,34

-2,19

0,04

Troch – остеокальцин

0,01

0,08

0,93

Total – CrossLaps

-0,35

-2,25

0,03

% от верхней границы нормы

У пациентов с уплотнением створок АК выявленика) отмечен у 71% пациентов; для него оказалась ны максимальные значения показателя остеосинтехарактерной зависимость от выраженности КАК, за остеокальцина. В то же время при нарастании выуровня ЩФ и маркера остеосинтеза остеокальцина. раженности кальциноза в группах больных наблюАнтропометрические факторы не оказывали влияния далось достоверное снижение остеосинтетической на данный тип нарушений МПКТ. Это позволяет нам активности (r = -0,31, p = 0,004). Для показателей предполагать, что КАК у пожилых лиц является самопродуктов деградации коллагена 1-го типа стоятельным фактором, оказывающим неблагоприят(CrossLabs) такой зависимости получено не было. ное воздействие на состояние костной ткани в поясУстановлено, что костные маркеры по-разному ничном отделе позвоночника. характеризовали состояние МПКТ (табл. 3). Так, Выводы уровень остеокальцина отражал состояние костной Полученные результаты позволили сформулиткани в области поясничного отдела позвоночника, ровать практические рекомендации по ведению покоторое в свою очередь зависело от выраженности жилых больных с аортальным стенозом. КАК, в то время как маркер CrossLabs отражал дан1. При выявлении КАК у лиц старше 65 лет сленое состояние в области бедра, т. е. в типичной воздует определять липидный профиль не реже 1 раза в растной зоне поражения. 6 мес. При обнаружении дислипидемии требуется ее Обсуждение коррекция. У лиц старшей возрастной группы КАСДГ являет2. Высокая частота нарушений МПКТ (71%) у пася распространенной причиной поражения АК, для циентов с кальцинозом в сочетании с достоверными которого характерны неуклонно прогрессирующее теизменениями маркеров костного ремоделирования чение и высокая смертность больных, имеющих симпозволяет рекомендовать проведение таким больным птомы. Данные морфологических исследований выденситометрии не реже 1 раза в год. явили в толще створок и фиброзного кольца АК скоп3. Обнаружение у пациентов с КАК дополниления окисленных липопротеидов низкой плотности, тельных факторов риска развития патологических участки зрелой костной ткани с функционирующим костным 90 85 мозгом, экспрессию ряда кост80 ных маркеров. В то же время в ли75 70 тературе отсутствуют сведения, 65 указывающие на нарушения ко60 55 стного обмена у больных с 50 КАСДГ. В ходе нашего исследова45 40 ния установлена высокая частота Норма Остеопения Остеопороз нарушений МПКТ (71%), что Общий кальций, ммоль/л ЩФ, ЕД/л совпадает с данными широкомасштабных исследований [28]. Рис. 3. Показатели общего кальция и ЩФ в зависимости от состояния МПКТ Выявлены 2 типа нарушений МПКТ у больных с КАСДГ. Первый тип (нарушения в области проксимальных отдепереломов (нарушения координации, проявляющилов бедра) отмечен в 25% случаев и характеризовался еся приступами головокружений, в том числе вследзависимостью от конституциональных факторов, ствие кардиальных причин приводящие к падениям; уровня общего кальция и маркеров резорбции костснижение МПКТ; изменения параметров обмена ной ткани, что соответствует общепринятым предстакальция и костного ремоделирования) диктует необвлениям о сенильном остеопорозе [29]. Второй тип ходимость определения показаний к антиостеопо(нарушения в области поясничного отдела позвоночротической терапии.

и с с л е д о в а н и е

Сравнение показателей МПКТ и маркеров костного ремоделирования

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 3.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Iung B., Gohlke-Barwolf C., Tornos P. et al. Recommendations on the management of the asymptomatic patient with valvular heart disease. ESC working group report. Eur Heart J 2002; 23;(16):1253–66. 2. Lindroos M., Kupari M., Heikkila J. et al. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J Am Coll Cardiol 1993;21:1220–5. 3. Lorz W., Cottier C., Gyr N. The prevalence of aortic stenosis in an elderly population: an echocardiographic study in a small Swiss community. Cardiol Eld 1993;1:511–5. 4. O’Keete J.H., Lavie C.J., Nishimura R.A., Edvards W.D. Degenerative aortic stenosis: one effect of the graying of America. Postgrad Med J 1991;89:143–54. 5. Rosenhek R., Klaar U., Schemper M. et al. Mild and moderate aortic stenosis: natural history and risk stratification by echocardiography. Eur Heart J 2004;25:199–205. 6. Giachelli C. Ectopic calcification. Gathering hard facts about soft tissue mineralization. Am J Pathol 1999;154;(3):671–5. 7. Otto C.M., Kuusisto J., Reichenbach D. et al. Characterisation of the early lesion of degenerative valvular aortic stenosis: histological and immunohistochemical studies. Circulation 1994;90:844–53. 8. Rajamannan N., Gersh B., Bonow R.O. Calcific aortic stenosis: from bench to the bedside – emerging clinical and cellular concepts. Heart 2003;89:801–5. 9. Насонов Е.Л. Остеопороз и заболевания сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2002;3:80–2. 10. Banks L.M., Lees B., MacSweeney J.E., Stevenson J.C. Effect of degenerative spinal and aortic calcification on bone density measurements in post-menopausal women: links between osteoporosis and cardiovascular disease? Eur J Clin Invest

1994;12:813–7. 11. Jie K.G., Bots M.L., Vermeer C. et al. Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Calcif Tissue Int 1996;59:352–86. 12. Laroche M., Pouilles J.M., Ribot C. et al. Comparison of the bone mineral content of the lower limbs in men with ischaemic atherosclerotic disease. Clin Rheumatol 1994;13:61–4. 13. Chui M.C., Newby D.E., Panarelli M. et al. Association between calcific aortic stenosis and hypercholesterolemia: is there a need for a randomimized controlled trial of cholesterol lowering therapy? Clin Cardiol 2001;24(1):52–5. 14. Demer L. Cholesterol in vascular and valvular calcification. Circulation 2001; 104:1881–3. 15. Ortlepp J.R., Schmitz F., Bozoglu T. et al. Cardiovascular risk factors in patients with aortic stenosis predict prevalence of coronary artery disease but not of aortic stenosis: an angiographic pair matched case-control study. Heart 2003;89: 1019–22. 16. Arad Y., Spadaro L.A., Goodman K. et al. Prediction of coronary events with electron beam computed tomography. J Am Coll Cardiol 2000;36:1253–60. 17. Detrano R., Hsiai T., Wang S. et al. Prognostic value of coronary calcification and angiographic stenoses in patients undergoing coronary angiography. J Am Coll Cardiol 1996;27:285–90. 18. Keelan P.C., Bielak L.F., Ashai K. et al. Long-term prognostic value of coronary calcification detected by electron-beam computed tomography in patients undergoing coronary angiography. Circulation 2001;104:412–7. 19. Schmermund A., Baumgart D., Goerge G. et al. Coronary artery calcium in acute coronary syndromes: a comparative study of electron-beam computed tomography, coronary angiography, and

intracoronary ultrasound in survivors of acute myocardial infarction and unstable angina. Circulation 1997;96:1461–9. 20. Pohle K., Mаffert R., Ropers D. et al. Progression of aortic valve calcification. Association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors. Circulation 2001;104:1927–32. 21. Ouchi Y., Akishita M., de Souza A.C. et al. Age-related loss of bone mass and aortic/aortic valve calcification: reevaluation of recommended dietary allowance of calcium in the elderly. Ann NY Acad Sci 1993;676:297–307. 22. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 1998;32:1486–588. 23. Otto C. Aortic stenosis: listen to the patient, look at the valve. N Engl J Med 2000;343;(9):652–4. 24. Pawlikowski M., Pfitzner R. Mineralization of heart valves. Folia Med Cracov 1992;33(1-4):3–24. 25. Rosenhek R., Binder T., Porenta G. et al. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis. N Engl J Med 2000; 343:611–7. 26. Беневоленская Л.И. Остеопороз – актуальная проблема медицины. Остеопороз и остеопатии. 1998;1:4–7. 27. Cooper C., Eriksson J.G., Forson T. et al. Maternal height, childhood growth and risk of hip fracture in later life: a longitudinal study. Osteoporos Int 2001;12:623–9. 28. International Osteoporosis Foundation – Servier RESEARCH AWARD IN OSTEOPOROSIS. Endocrinology 2005;146:3517. 29. Compston J.E. Risk factors for osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36:223–4.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГРИППА

А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Контакты: Синопальников Александр Игоревич aisyn@online.ru Ключевые слова: грипп, пневмония, ингибиторы нейроаминидазы Key words: influenza, pneumonia, neuraminidase inhibitors INFLUENZA: DIAGNOSIS, PREVENTION, AND TREATMENT

The pandemics of influenza have been long known and may result in high morbidity and mortality. Influenza is a highly contagious disease caused by influenza A and B viruses. Influenza A/H5N1 virus circulating mainly in the population of poultry has recently become of particular concern. The highly pathogenic virus could cross the interspecies barrier and has caused severe cases of human infection, posing an increasing pandemic threat. The severe complications of influenza, such as viral and bacterial pneumonia, and progressive concomitant diseases may threaten patients at high risk. Annual vaccination and use of specific antiviral agents should aid in reducing the spread of the virus in the population during outbreaks and the frequency of severe complications. Neuraminidase inhibitors are effective in treating and preventing influenza A and B. Amantadine and rimantadine are active against influenza A viruses; however, their use limits a rapidly developing resistance. Annual vaccination of particularly risk-group patients and those contacting them is the optimum way of preventing influenza and its complications. 13–60/100 000 человек [6, 7]. В структуре смертности ведущее место занимают пациенты старше 65 лет – до 80–90% (11–81/100 000) [8], тогда как смертность пациентов 45–64 лет без сопутствующей патологии составляет менее 2/100 000 человек [9]. Этиология Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов. В зависимости от содержания некоторых протеинов выделяют три серологических типа вируса: А, В, С. При электронной микроскопии вирус выглядит как сферическая частица с располагающимися на поверхности гликопротеинами: гемагглютинином (Н) и нейраминидазой (N) [1]. Природным резервуаром вируса гриппа А являются птицы и редко – животные. Вирус гриппа В встречается только у людей, вирус гриппа С – у людей, свиней и, возможно, у собак. Периодические пандемии и частые эпидемии, сопровождающиеся высокой заболеваемостью и смертностью, связывают с вирусом гриппа А, реже – с вирусом гриппа В [1, 10], тогда как грипп С, как правило, протекает в бессимптомной форме и практически не влияет на уровень заболеваемости. С учетом антигенных различий поверхностных гликопротеинов вирус гриппа А разделяется на подтипы. Различают 15 подтипов гемагглютининов (Н1–Н15) и 9 подтипов нейраминидаз

Грипп – заболевание, симптомы которого были впервые описаны более 2000 лет назад. Известные с XVI века периодические пандемии заболевания уносили жизни миллионов людей во всем мире. Так, во время крупнейшей пандемии «испанского» гриппа в 1918–1920 гг. погибло более 20 млн человек. Несмотря на усилия врачей, микробиологов, иммунологов, заболеваемость и смертность от гриппа и его осложнений остаются высокими (табл. 1) [1]. Кроме того, что грипп – проблема каждого отдельного пациента, это еще и большая социальная проблема. Гриппу подвержены все возрастные группы [2–4]. В 2002 г. в России было зарегистрировано 1 719 106 случаев гриппа (1190,6 случая на 100 000 человек), что в структуре инфекционных заболеваний составило 6,2% [5]. Дети болеют гриппом в 4,6 раза чаще, чем взрослые. Пик заболеваемости в детском возрасте отмечен в возрастной группе 7–14летних. Грипп и его осложнения занимают первое место в структуре смертности от инфекционных и паразитарных заболеваний (наряду с туберкулезом и менингококковой инфекцией). Во время эпидемий частота госпитализаций по поводу гриппа и его осложнений среди пациентов моложе 65 лет с одним и более сопутствующими заболеваниями составляет 56–63,5 случая на 100 000 человек, а у пациентов без сопутствующей патологии –

Л е к ц и я

A.I. Sinopalnikov, Yu.G. Belotserkovskaya State Institute for Postgraduate Training of Physicians

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Л е к ц и я

Таблица 1.

История пандемий гриппа с 1580 г. [1]

Год

Область распространения

Время года

Источник

Комментарии

1580

Европа, Африка, Северная Америка

Лето

Азия

1729–1733

Европа, Россия, Северная и Южная Америка

Весна

Россия

Две обособленные волны (или две эпидемии); вторая – более тяжелая

1781–1782

Европа, Китай, Индия, Северная Америка, Россия

Осень

Россия/Китай

Две волны; вторая – более тяжелая

1830–1833

Европа, Россия, Северная Америка, Индия, Китай

Зима

Китай

Две волны; вторая – более тяжелая

1847–1848

Европа, Россия, Северная Америка (?)

Весна

Азия/Россия

Некоторые расхождения в исторических источниках: возможно, не истинная пандемия

1889–1891

Глобальная пандемия

Весна

Россия

Массивное заражение весной и летом; продолжение пандемии зимой. Последние волны – более тяжелые

1900

Европа, Австралия, Северная и Южная Америка

Нет данных

Скудные клинические проявления; выделение нового подтипа вируса серологически

1918–1920

Глобальная пандемия

Весна

США/Китай

Две обособленные фазы, вторая – более тяжелая

1957–1958

Глобальная пандемия

Зима/весна

Китай

Две волны; вторая – равнозначная или более тяжелая

1968–1970

Глобальная пандемия

Лето

Китай

В Европе пик произошел через 1 год после США

1977–1978

Глобальная пандемия

Лето

Китай/Россия

зарегистрированы только случаи передачи инфекции от птицы к человеку, однако существует риск того, что вирус может начать распространяться от человека к человеку. Это представляет наибольшую опасность и может означать начало глобальной пандемии. Пока в различных странах, включая Гонконг, Китай, Вьетнам, Таиланд, Камбоджу, Индонезию и Турцию, было лабораторно подтверждено более 100 случаев гриппа А/H5N1 у людей, которые заразились от больных птиц (табл. 2). Передача инфекции Инфицирование происходит при вдыхании микрокапель секрета дыхательных путей, образующихся при кашле или сморкании. Цикл репликации длится 4–6 ч. Выделение вируса из дыхательных путей инфицированного человека начинается за 1–2 дня до появления симптомов и прекращается через 5–7 дней после исчезновения клинических проявлений болезни. Сроки могут увеличиваться у детей и пациентов с иммуносупрессией. Высокая вирулентность, короткий инкубационный период, массивное выделение с назофарингеальным секретом способствуют быстрому распространению вируса гриппа, особенно в тесно взаимодействующих группах людей. Так, например, грипп является важной причиной внутрибольничных

(N1–N9). Каждое изменение антигенной структуры поверхностных гликопротеинов в результате мутаций вируса вызывает развитие новых пандемий и эпидемий [11]. Существенная группа антигенных разновидностей вируса гриппа А (Н5 и Н7) циркулирует только в пределах природного резервуара, вызывая заболевание исключительно у птиц и, в редких случаях, у свиней. Наибольшую проблему в последние годы представляют те вирусы, которые, вследствие мутаций с образованием новых, высокопатогенных подтипов, смогли преодолеть межвидовой барьер. Так возникла проблема так называемого птичьего гриппа с определенными антигенными характеристиками – H5N1. При этом опасность для человека представляет домашняя птица, тогда как дикая, мигрирующая птица не играет существенной роли в передаче высокопатогенных форм вируса. Впервые лабораторно подтвержденная локальная вспышка гриппа А/H5N1 у людей произошла в 1997 г. в Гонконге. Во время нее заболели 18 человек, 6 из которых умерли от гриппа и его осложнений. Широкое распространение вируса H5N1 среди домашней птицы в последние годы привело к увеличению риска заболеваемости у людей. До сих пор были

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Подтвержденное количество случаев гриппа A/H5N1 (на 30.01.06; всего случаев/из них смертей) [12]

Год

Гонконг

Камбоджа

Китай

Индонезия

Таиланд

Вьетнам

Турция

Всего

2003

2/1

0/0

3/3

0/0

5/4

2004

0/0

17/12

29/20

0/0

46/32

2005

0/0

4/4

8/5

16/11

5/2

61/19

0/0

94/41

2006

0/0

2/2

3/3

0/0

12/4

17/9

Всего

2/1

4/4

10/7

19/14

22/14

93/42

12/4

162/86

вспышек, увеличивая заболеваемость и смертность в отделениях интенсивной терапии, неонатальных и гериатрических отделениях. Что касается «птичьего гриппа», то заражение им человека происходит при прямом контакте с домашней птицей или поверхностями и объектами, контаминированными экскрементами больных птиц. Вот почему до настоящего времени большинство случаев заболевания зарегистрировано в сельской местности. Опасность заражения при приготовлении и употреблении в пищу инфицированной птицы, а также при контакте с больным человеком не подтверждена. Воздушно-капельный путь передачи вируса А/H5N1, по-видимому, маловероятен, однако один подтвержденный случай заражения матери от ребенка указывает на возможность передачи гриппа от человека к человеку. Клинические проявления Клиническая картина гриппозной инфекции включает широкий спектр проявлений – от бессимптомного течения до развития вторичной бактериальной или первичной вирусной пневмонии и полиорганных осложнений. Это зависит от возраста, иммунного статуса, наличия сопутствующей патологии, наличия беременности (у женщин детородного возраста) [1, 13, 14]. Инкубационный период продолжается 1–4 дня (в среднем 2 дня) [15]. При гриппе А/H5N1 инкубационный период может увеличиваться до 8 дней. Пациенты могут быть заразны для окружающих за 1 день до появления клинических симптомов и до 5 дней после их исчезновения. Дети могут быть заразны более длительный период. Неосложненный грипп у взрослых Характерно острое начало с появлением таких системных и респираторных симптомов, как лихорадка, головная боль, озноб, суставная и мышечная боль, анорексия, саднение в горле, непродуктивный кашель, ринит со слизистыми выделениями. Лихорадка до 38–40°С – наиболее частый системный симптом – может длиться от 1 до 5 дней. Разрешение симптомов наступает обычно через 3–5 дней, хотя слабость и кашель могут сохраняться в течение 2 нед после нормализации температу-

ры тела. Для клинического дебюта гриппа А/H5N1 более характерны диарея, рвота, абдоминальная и плевральная боли, носовое и десневое кровотечения, иногда даже в отсутствие респираторных проявлений. Грипп у детей Обычно клинические проявления гриппа у детей схожи с таковыми у взрослых, но имеются и некоторые особенности, связанные с возрастом. Сонливость встречается у 50% детей в возрасте до 4 лет. Высокая лихорадка – более частый признак у детей, чем у взрослых. На высоте лихорадки у детей могут возникать судороги (фебрильные судороги). Гастроинтестинальные расстройства, такие как тошнота, рвота, боли в животе, диарея, встречаются у 40% детей. В некоторых случаях симптомы могут быть столь выраженными, что симулируют аппендицит. Миалгии – чаще боли в ногах, спине – возникают в ранние сроки болезни. Миозит – нечастое осложнение (как правило, при гриппе В), возникающее в период восстановления и проявляющееся болями и слабостью в ногах, может сопровождаться миоглобинурией (с нарушением функции почек или без) и длится 1–5 дней. Частота госпитализаций у детей в период эпидемий гриппа колеблется в зависимости от возраста и наличия факторов риска. Так, у детей 0–4 лет частота госпитализаций составляет 100–500 на 100 000. Самый высокий уровень госпитализаций среди младенцев в возрасте до 6 мес – до 1 040/100 000. В 5–14-летнем возрасте частота госпитализаций снижается до 20–200/100 000 [16, 17]. Грипп у пожилых Пожилые люди, ввиду распространенности сопутствующих заболеваний, составляют группу высокого риска развития осложнений гриппа. Частота госпитализаций по поводу осложнений и ухудшения течения сопутствующих заболеваний у лиц старше 65 лет в период эпидемии составляет 200–1000 на 100 000 [18, 19]. При гриппе у пожилых пациентов чаще, чем у молодых, поражаются нижние отделы дыхательного тракта, что проявляется выделением мокроты, свистящими хрипами, болями в грудной клетке.

Л е к ц и я

Таблица 2.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 К числу других респираторных осложнений гриппа относятся острый средний отит, обострение фиброзирующего альвеолита (вирусная инфекция верхних дыхательных путей и развитие вторичной бактериальной инфекции вызывает прогрессирование заболевания), абсцесс легкого, эмпиема плевры, инвазивный легочный аспергиллез. Нереспираторные осложнения Частицы вируса редко обнаруживаются за пределами респираторного тракта, и нереспираторные осложнения гриппа обычно связываются с иммунными механизмами, а не с непосредственным цитолитическим действием вируса. Синдром Рейе Синдром острой энцефалопатии и жировой инфильтрации внутренних органов. Развивается у детей и подростков 2–18 лет. В этом случае через 5–6 дней после начала вирусной инфекции появляется неукротимая рвота, сопровождающаяся внезапным изменением психического статуса. Прием салицилатов во время гриппозной инфекции увеличивает риск развития синдрома Рейе. Сердечно-сосудистые нарушения ЭКГ-изменения встречаются у 81% госпитализированных больных с гриппом и y 43% амбулаторных больных [1]. Чаще всего эти изменения не сопровождаются клиническими проявлениями и продолжаются короткое время (до 24 ч), реже – месяцы и годы. Иногда у пациентов с латентно протекающей сердечной патологией переносимая гриппозная инфекция оказывается «провокатором» тяжелых нарушений сердечного ритма или рестриктивной кардиомиопатии. Миокардит – характерное осложнение гриппа – протекает, как правило, бессимптомно. Грипп часто вызывает ухудшение течения уже имеющихся у пациентов сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего сердечной недостаточности. Сахарный диабет Среди больных диабетом типа 2 смертность от гриппа и пневмонии в 1,7 раза выше, чем в общей популяции. Во время эпидемий гриппа А (1968–1970 и в 1972–1973 гг.) смертность среди пациентов только с сердечно-сосудистыми заболеваниями составила 104 на 100 000, а среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом – 481/100 000 1 [1]. В числе других нереспираторных осложнений фигурируют неврологические нарушения (фебрильные судороги, токсическая энцефалопатия, вирусный энцефалит, иммунный параинфекционный энцефалит), бактериальный менингит, цереброваскулярные заболевания и психические расстройства. Методы диагностики • Изоляция вируса (с использованием куриных эмбрионов и клеточных культур).

Осложнения Респираторные осложнения Наиболее частыми респираторными осложнениями гриппа являются острый бронхит, ларинготрахеобронхит, бронхиолит, пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры, пневмоторакс, обострение хронического бронхита, бронхиальной астмы и муковисцидоза. Пневмония развивается у 5–38% пациентов с гриппом А и у 10% – с гриппом В [1]. Различают первичную вирусную (в результате непосредственного вирусного поражения легких) и вторичную бактериальную пневмонию (может сочетаться с первичной вирусной или быть самостоятельным поздним осложнением). Раннее появление признаков поражения нижних дыхательных путей особенно характерно для гриппа А/H5N1. Первичная вирусная пневмония Через 2–3 дня после типичного начала гриппа внезапно усиливается кашель, появляются боли в грудной клетке, одышка. При аускультации выслушиваются сухие и влажные хрипы, но отсутствуют признаки уплотнения легочной ткани. При тяжелом течении заболевания появляются выраженная одышка, тахипноэ, цианоз, кровохарканье, в отдельных случаях развивается отек легких. Смерть может наступить через 4–5 дней от начала заболевания [1]. Вторичная бактериальная пневмония Почти 3/4 пациентов с тяжелой, угрожающей жизни пневмонией, осложняющей грипп, имеют вторичную бактериальную инфекцию [1]. Наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, а также Haemophilius influenzae [20, 21]. Обычно на фоне yлучшения общего самочувствия через 4–5 дней (иногда через 1–2 нед) от начала заболевания возобновляется лихорадка, появляется продуктивный кашель с гнойной мокротой, усиливается одышка. При объективном обследовании выявляются признаки уплотнения легочной ткани в одной или более долях, влажные или сухие хрипы. Рентгенологически определяются односторонняя или двусторонняя очаговая инфильтрация, образование полости или легочного абсцесса [20]. Одной из причин смерти пациентов является стафилококковая пневмония, при которой обычно наблюдаются быстрое ухудшение самочувствия и признаки гипоксии. Во время пандемии гриппа 1957–1958 гг. летальность от стафилококковой пневмонии составила 28%, а от пневмонии, вызванной другими возбудителями, – 12% [1]. Причиной смерти при вторичной стафилококковой инфекции нередко является развитие токсического шока.

• Серологические методы: реакция связывания комплемента, тест подавления гемагглютинации, ферментная иммунная реакция, реакция нейтрализации. • Определение антигенов вируса: иммунофлюоресценция, иммунологический анализ. • Определение вирусной РНК: обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция. Вакцинация Применение противогриппозных вакцин у лиц, составляющих группу повышенного риска, является одним из наиболее эффективных способов уменьшения заболеваемости, снижения частоты тяжелых осложнений гриппа и снижения экономических затрат [22–25]. Вакцины производятся из инактивированных вирусов, расщепленных вирионов, очищенных поверхностных антигенов и нежизнеспособных вирусов. Вакцина содержит обычно 3 штамма (2 типа А и 1 типа В). Оценка эффективности вакцин проводится путем сравнения частоты вирусологически подтвержденных случаев гриппа среди вакцинированных с частотой гриппа среди невакцинированных. На практике же чаще оценивается клиническая эффективность – уменьшение числа случаев гриппоподобных заболеваний, числа госпитализаций по поводу пневмонии, количества смертей по любой причине. У большинства детей и молодых людей после вакцинации выявляются высокие титры антител, ингибирующих гемагглютинацию [26, 27]. Это обеспечивает защиту против штаммов, вошедших в состав вакцины. Эффективность вакцины зависит от возраста и иммунного статуса пациента, а также от сходства штаммов, входящих в состав вакцины, с циркулирующими в популяции [28]. У пожилых лиц с хроническими заболеваниями иммунный ответ слабее, чем у молодых. Это допускает возможность развития инфекции верхних дыхательных путей, но эффективность вакцинации в отношении вторичной бактериальной пневмонии остается высокой, а риск госпитализации и смерти снижается [29, 30]. ВОЗ рекомендовала для включения в состав вакцины на сезон 2005–2006 гг. в северном полушарии следующие штаммы вируса гриппа (значительная активность которых наблюдалась с октября 2004 г. по февраль 2005 г.) [31]: A/New Caledonia/20/99(H1N1), A/California/7/2004(H3N2) и B/Shanghai/361/2002. Комитетом советников по иммунизационной практике (ACIP, США) определены следующие группы риска развития тяжелых осложнений гриппа [32]: а) лица старше 50 лет; б) пациенты домов престарелых и инвалидов любого возраста, имеющие хронические заболевания; в) взрослые и дети, имеющие хронические легочные (включая бронхиальную астму) и сердечно-сосудистые заболевания; г) взрослые и дети, подлежащие постоянному медицинскому наблюдению и госпитализировавшиеся в пред-

шествующем году по поводу метаболических нарушений (включая сахарный диабет), нарушения функции почек, гемоглобинопатии, иммуносупрессии (включая медикаментозную и ВИЧ); д) дети и подростки (от 6 мес до 18 лет), получающие длительную терапию аспирином и имеющие риск развития синдрома Рейе после перенесения гриппа; e)женщины, находящиеся во II и III триместрах беременности. Подлежат вакцинации также лица, которые, заболев, могут передавать грипп тем, кто составляет группу риска. В ряде исследований показано, что вакцинация медицинских работников уменьшает риск смерти пациентов домов престарелых и инвалидов [33, 34]. В связи с этим следует вакцинировать: а) врачей, медсестер и другой персонал больниц и амбулаторных подразделений; б) сотрудников отделений сестринского ухода; в) членов семьи (включая детей) лиц, входящих в группу риска; г) медицинских работников, осуществляющих уход на дому за лицами, входящими в группу риска. Инактивированную вакцину не следует применять у лиц с гиперчувствительностью к белку куриных яиц или к другим компонентам вакцины. Лиц с признаками острой респираторной инфекции не следует вакцинировать до разрешения симптомов заболевания. Аллергический ринит у детей не является противопоказанием для вакцинации. Оптимальное время для проведения вакцинации: октябрь – первая половина ноября, поскольку активность гриппа в северном полушарии обычно наблюдается с декабря по март. Вакцинации до октября следует избегать, так как уровень защитных антител может начать снижаться уже через несколько месяцев. Если локальные эпидемиологические службы определяют более раннее развитие вспышки гриппа, то вакцинацию можно проводить раньше обычных сроков. Детям моложе 9 лет можно вводить повторную дозу (с интервалом не менее чем в 1 мес) для лучшего иммунного ответа. У взрослых введение двух доз вакцины в течение одного сезона не вызывает увеличения иммунного ответа. Вакцинация должна проводиться ежегодно, так как уровень защитных антител снижается в течение года после вакцинации [35, 36]. Нежелательные явления при проведении вакцинации включают: а) местные реакции (болезненность в месте введения вакцины встречается у 10–64% лиц и может сохраняться в течение 2 дней [37]); б) системные реакции (жар, недомогание, миалгия и другие симптомы [38, 39] могут появляться через несколько часов после вакцинации и сохраняться 1–2 дня); в) в редких случаях аллергические реакции (в результате гиперчувствительности к компонентам вакцины, прежде всего к белку куриных яиц): крапивница, отек, обострение брон-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Данные анамнеза и объективного осмотра (выявление характерных симптомов)

Осложненное течение • признаки инфекции нижних дыхательных путей (укорочение перкуторного тона, боли в грудной клетке, вновь появившиеся локальные или диффузные хрипы) или • 1 или более сопутствующее патологическое состояние, повышающее риск развития осложнений

Л е к ц и я

Неосложненное течение • нет признаков инфекции нижних дыхательных путей • нет тяжелой сопутствующей патологии

Продолжительность симптомов ≤48 ч

Продолжительность симптомов >48 ч

• Амбулаторное лечение • Симптоматическое лечение • Возможно назначение противовирусных препаратов

• Амбулаторное лечение • Симптоматическое лечение

• Возможно стационарное лечение • Возможно назначение антибиотиков • Возможно назначение противовирусных препаратов при длительности симптомов ≤48 ч

Признаки тяжелого состояния: • цианоз • ЧД >30 в 1 мин • АД диаст. <60 мм рт. ст. • фибрилляция предсердий

• Стационарное лечение • Антибактериальная терапия парентерально • Возможно назначение противовирусных препаратов при длительности симптомов ≤48 ч Ведение пациентов с гриппоподобными симптомами [1]

Применение антибиотиков При неосложненном течении гриппа с явлениями трахеита или трахеобронхита назначение антибиотиков не оправданно, поскольку не предотвращает развития вторичных бактериальных осложнений [41]. При обострении хронического бронхита антибиотики назначаются только при появлении или усилении одышки, кашля и отхождении гнойной мокроты. При обнаружении клинических и рентгенологических признаков вторичной бактериальной пневмонии следует проводить терапию антибиотиками с учетом чувствительности к ним основных бактериальных возбудителей (S.aureus, S. pneumoniae, H. influenzae). Применение противовирусных препаратов Амантадин и римантадин Амантадин был разработан в 1966 г. для профилактики гриппа А (A/H1N1, A/H2N2 ), а с 1976 г. стал ис-

хиальной астмы, анафилактическая реакция; г) синдром Guillain – Barre (неврологическое осложнение). Лечение и профилактика гриппа (см. схему) Симптоматическое лечение Симптоматическое лечение направлено на уменьшение лихорадки, болевого синдрома, дегидратации. С этой целью не рекомендован прием салицилатов из-за возможного развития синдрома Рейе, особенно у детей и подростков. В качестве анальгезирующего и жаропонижающего препарата предпочтительнее применять ацетаминофен (парацетамол) [40]. Не рекомендовано применение препаратoв, подавляющих кашель, чтобы не ухудшать эвакуацию секрета из дыxательных путей, особенно на ранних стадиях, когда угнетена функция реснитчатого эпителия слизистой бронхов.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Таблица 3.

Сравнительная характеристика противовирусных препаратов [68, 69]

Показатель

Амантадин

Римантадин

Занамивир

Осельтамивир

Тип вируса

АиВ

Способ назначения

Перорально (таблетки, капсулы, сироп)

Перорально (таблетки, сироп)

Ингаляционно (порошковый ингалятор)

Перорально (капсулы, порошок для приготовления суспензии)

Возраст (для лечения)

≥ 1 года

≥ 14 лет

≥ 7лет

≥ 1 года

Возраст (для профилактики)

≥ 1 года

Не применяется

≥ 1 года

Доза (для лечения)

1–10 лет: 5 мг/кг в сутки (до 150 мг) двумя равными дозами; 10–64 лет: 100 мг 2 раза в сутки

14–64 лет: 100 мг 2 раза в сутки ≥ 65 лет: 100 мг в сутки

10 мг 2 раза в сутки

1—12 лет: доза зависит от массы тела ребенка*; ≥ 13 лет: 75 мг 2 раза в сутки

Доза (для профилактики)

1–10 лет: 5 мг/кг в сутки (до 150 мг) двумя равными дозами; 10–64 лет: 100 мг 2 раза в сутки

1–10 лет: 5 мг/кг в сутки (до 150 мг) двумя равными дозами; 10–64 лет: 100 мг 2 раза в сутки; ≥ 65 лет: 100 мг в сутки

Не применяется

≥ 13 лет: 75 мг 1 раз в сутки

пользоваться для лечения и профилактики гриппа А у взрослых и детей старше 1 года. Римантадин применяется с 1993 г. для лечения и профилактики гриппа А у взрослых и детей старше 1 года [42]. Амантадин и римантадин, имеющие сходную химическую структуру, эффективны только в отношении гриппа А (табл. 3). После внедрения вируса гриппа в клетку амантадин и римантадин способны ингибировать проникновение вирусной РНК в ядро путем блокирования активности ионного канала М2-протеина вируса. В ряду известных ограничений при назначении амантадина и римантадина следует выделить: а) нарушения функции почек. Рекомендуется уменьшение дозы амантадина при снижении клиренса креатинина < 50 мл/мин, а римантадина – < 10 мл/мин [43, 44]; б) нарушения функции печени. Нет данных об увеличении числа нежелательных явлений у лиц с хроническими заболеваниями печени при приеме амантадина. Дозу римантадина следует уменьшать до 100 мг/день при тяжелых нарушениях функции печени [43, 44]; в) судорожный синдром в анамнезе. Амантадин и римантадин следует применять с осторожностью [45, 46]. Амантадин и римантадин могут вызвать нетяжелые симптомы со стороны центральной нервной системы (головокружение, рассеянность, бессонница) и желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита). Так, согласно результатам 6-недельного исследования по профилактике гриппа у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний, неврологические симптомы развивались у 6% пациентов, принимавших римантадин, у 13% принимавших амантадин и у 4% принимавших плацебо. Гастроинтести-

нальные расстройства наблюдались у 1–3% лиц, принимавших амантадин и римантадин [47]. В редких случаях могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления, такие как бред, галлюцинации, судороги. Подобные нарушения, как правило, развиваются у пациентов с сопутствующей патологией (нарушением функции почек, психическими расстройствами) и у пожилых людей при назначении препарата в дозе 200 мг/день [48]. Совместное назначение амантадина с антигистаминными или антихолинергическими препаратами может увеличить риск нежелательных явлений со стороны нервной системы [49]. Нет данных о развитии клинически значимых нежелательных явлений при назначении римантадина с другими препаратами. Недостатком амантадина и римантадина является быстрое (уже через 5–7 дней терапии) развитие резистентности вируса гриппа почти у трети пациентов. При этом штаммы, резистентные к амантадину, становятся перекрестно устойчивыми и к римантадину. Кроме того, устойчивые штаммы могут быть выделены у лиц, не получавших амантадин или римантадин, но находящихся в лечебном учреждении, где применяются эти препараты для профилактики и лечения гриппа. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США), глобальная резистентность к амантадину и римантадину возросла с 1,8% в 2001–2002 гг. до 12,3% в 2003–2004 гг. А среди 120 штаммов гриппа А (H3N2), протестированных с 01.10.2005 по 14.01.2006, резистентными оказались 109 (91%) [50]. Следует отметить, что грипп А/H5N1 является полностью резистентным к амантадину и римантадину. Вот почему в нынешнем сезоне эксперты CDC не рекомендуют

Л е к ц и я

* До 15 кг – 30 мг 2 раза в сутки, 16–23 кг – 45 мг 2 раза в сутки, 24–40 кг – 60 мг 2 раза в сутки, более 40 кг – 75 мг 2 раза в сутки.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 применять амантадин и ремантадин ни для профилактики, ни для лечения гриппа А. Ингибиторы нейраминидазы Занамивир и осельтамивир – представители класса специфических противогриппозных препаратов – ингибиторов вирусной нейраминидазы. Препараты одобрены с 1999 г. для лечения гриппа А и В. Осельтамивир (Тамифлю®) зарегистрирован в России в июле 2005 г. для лечения гриппа типа А и В у взрослых и детей в возрасте старше 1 года и профилактики гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных). Нейраминидаза способна отщеплять терминальные остатки сиаловой кислоты на поверхности клетки и вирусной оболочки. Этот процесс способствует высвобождению вирусной частицы из инфицированной клетки. Ингибиторы нейраминидазы блокируют активный центр нейраминидазы, в результате чего остаются интактными терминальные остатки сиаловой кислоты на поверхности клетки и на оболочке вирусной частицы. Гемагглютинин вируса связывается с сиаловой кислотой, что приводит к образованию вирусных агрегатов на поверхности клетки, в результате чего уменьшается высвобождение вирусных частиц и дальнейшее инфицирование эпителиальных клеток. Клинические исследования занамивира у здоровых добровольцев показали, что 7–21 % ингаляционной дозы препарата достигает легких, 70–87% оседает в ротоглотке, а 4–17% абсорбируется. Период полувыведения абсорбированной части препарата составляет 2,5–5,1 ч. Экскретируется занамивир в неизмененном виде почками. Неабсорбированная часть препарата экскретируется с фекалиями [51, 52]. Около 80% пероральной дозы осельтамивира фосфата абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется в печени с образованием активного метаболита GS 4071 (осельтамивира карбоксилат). Период полувыведения GS 4071 cоставляет 6–10 ч. Метаболит и неметаболизированная часть препарата экскретируются почками [53, 54]. Занамивир и осельтамивир одобрены для лечения гриппа А и В в начальной стадии заболевания (в первые 48 ч с момента появления симптомов заболевания). При этом, если занамивир может применяться у лиц старше 7 лет, то осельтамивир – у взрослых и детей старше 1 года. Длительность лечения обоими препаратами составляет 5 дней. Назначенные в сроки до 2 дней от начала заболевания, ингибиторы нейраминидазы способны уменьшить по сравнению с плацебо продолжительность инфекции по крайней мере на 1–2 дня в случае умеренных и тяжелых симптомов гриппа [55–59]. Результаты плацебоконтролируемых исследований продемонстрировали, что применение осельтамивира

существенно снижает частоту развития таких осложнений гриппа, как пневмония и бронхит, требующих назначения антибиотиков у здоровых, а также у составляющих группу риска подростков и взрослых [58, 59]. Применение осельтамивира снижает риск развития вторичных осложнений на 67% [59, 60]. Влияние ингибиторов нейраминидазы на смертность от гриппа и его осложнений не исследовалось. Для профилактики гриппа в нашей стране и за рубежом одобрен только один препарат – осельтамивир. Эффективность при постконтактной профилактике составляет, по данным зарубежных исследователей, 89% [61, 62]. После контакта с инфицированным лицом препарат следует принимать в течение не менее 7 дней, а во время сезонной вспышки гриппа – до 6 нед Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата. Среди ограничений при назначении ингибиторов нейраминидазы следует выделить: а) нарушение функции почек. Не рекомендуется снижение ингаляционной дозы занамивира при 5-дневном курсе терапии [63]. При терапии осельтамивиром наблюдается увеличение концентрации GS4071 в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек. В связи с этим рекомендовано уменьшение дозы осельтамивира до 75 мг в день при снижении клиренса креатинина < 30 мл/мин [53, 64]; б) нарушение функции печени. Фармакокинетика осельтамивира и занамивира не исследовалась у пациентов с нарушением функции печени [64, 65]; в) беременность. В настоящее время данных о применении препарата у беременных недостаточно, чтобы оценить тератогенное или фетотоксичное действие осельтамивира фосфата. С учетом этого Тамифлю® следует назначать во время беременности или лактации только в том случае, если возможные преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка. Клинические исследования показывают, что структура нежелательных явлений при приеме ингаляционной формы занамивира сходна с таковой при приеме плацебо [55–57]. Чаще встречаются головная боль, тошнота, диарея, осложнения со стороны дыхательных путей – отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии. Больным бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких занамивир следует назначать с осторожностью, поскольку при лабораторно подтвержденном гриппе терапия занамивиром у этих пациентов может вызвать ухудшение показателей функции внешнего дыхания (снижение ОФВ1 на 20% и более) по сравнению с плацебо и спровоцировать бронхоспазм [66]. При лечении осельтамивиром чаще встречаются тошнота и рвота (в 10 и 9% соответственно) [53]. Выраженность этих симптомов может быть уменьшена, если препарат принимают с едой.

Исследования in vitro и на крысах не выявили клинически значимого взаимодействия занамивира с другими препаратами [67]. Данные о взаимодействии оcельтамивира с другими препаратами ограниченны. Известно, что совместное назначение оcельтамивира и пробенецида приводит к уменьшению клиренса оcельтамивира карбоксилата почти на 50% и к двукратному увеличению его уровня в плазме крови [53, 54]. В настоящее время резистентность вируса гриппа к ингибиторам нейраминидазы не составляет проблемы. Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа А не превышает 1,5%. Среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных к препарату штаммов не обнаружено. К настоящему времени отсутствуют контролируемые исследования, сравнивающие эффективность блокаторов М2-протеиновых каналов и ингибиторов нейраминидазы для лечения и профилактики гриппа А. Данные имеющихся исследований свидетельствуют о сокращении продолжительности симптомов при приеме всех препаратов по крайней мере на 1 день в сравнении с плацебо. Весьма ограниченны данные о предотвращении осложнений гриппа у лиц, составляющих группы риска, а также о применении антивирусных препаратов у беременных. Все четыре известных препарата различаются по стоимости, режиму дозирования, спектру нежелательных эффектов и профилю резистентности. В целом, серьезные нежелательные явления при приеме ингибиторов нейраминидазы составляют меньшую проблему, чем при приеме амантадина и римантадина. Кроме того, проблема резистентности значительно ограничивает применение блокаторов М2-протеиновых каналов. Лечение «птичьего гриппа» Пациентам с подозрением на «птичий грипп» А (H5N1) требуется раннее назначение ингибиторов нейраминидазы. Оптимальная доза и длительность курса не определены, и в настоящее время рекомендуется применять препараты в одобренных дозиров-

ках [70]. Осельтамивир при приеме внутрь и занамивир в виде ингаляций оказались активны in vitro и in vivo на модели гриппа А (H5N1) у мышей [71, 72]. Проведенные в последнее время исследования показали, что по сравнению со штаммами вируса, полученными в 1997 г., штаммы, выделенные в 2004 г., требовали более высоких доз осельтамивира и более длительного приема (8 дней) для получения сопоставимого результата. Плацебоконтролируемые клинические исследования одобренных дозировок осельтамивира в сравнении с удвоенными показали их сравнимую переносимость. Что касается различий в эффективности при лечении взрослых с неосложненным гриппом, то полученные данные противоречивы. Эффективность занамивира при гриппе А (H5N1) у людей не изучалась. Заключение Крупные пандемии гриппа, характеризующиеся большой смертностью, случаются один раз в 10–40 лет. Однако до сих пор не меньшую опасность представляют ежегодные вспышки инфекции. Наблюдение за распространением вируса, профилактика и раннее лечение заболевания – три главных направления в организации контроля и ведения больных гриппом. Ежегодные международные программы ВОЗ по надзору за распространением вируса гриппа включают вирусологический мониторинг (для определения состава вакцины на предстоящий сезон), эпидемиологический мониторинг, указания по дифференциальной диагностике, прогнозирование будущих пандемий, информирование врачей. Создание новых противовирусных препаратов – ингибиторов нейраминидазы – позволило с первых дней заболевания уменьшать тяжесть проявлений и в значительной степени снижать риск развития тяжелых осложнений. Принципиальное значение для уменьшения заболеваемости и смертности имеет также иммунопрофилактика инактивированными вакцинами, эффективность которой у представителей групп риска может достигать 80%.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Nicholson KG. Managing Influenza in Primary Care. Blackwell Science 1999; 106 pp. 2. Monto A.S., Kioumehr F. The Tecumseh study of respiratory illness. IX. Occurrence of influenza in the community, 1966–1971. Am J Epidemiol 1975;102:553–63. 3. Glezen W.P., Couch R.B. Interpandemic influenza in the Houston area, 1974–76. N Engl J Med 1978;298:587–92. 4. Glezen W.P., Greenberg S.B., Atmar R.L. et al. Impact of respiratory virus infections on persons with chronic underlying conditions. JAMA 2000;283:499–505.

5. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2002 году: Государственный доклад. – М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. – 221 с. 6. Barker W.H., Mullooly J.P. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. Am J Epidemiol 1980;112:798–811. 7. Neuzil K.M., Reed G.W., Mitchel E.F., Griffin M.R. Influenza-associated morbidity and mortality in young and middleaged women. JAMA. 1999;281:901–7. 8. Lui K.J., Kendal A.P. Impact of influenza epidemics on mortality in the United States from October 1972 to May 1985.

Am J Pub Health 1987;77(6):712–16. 9. Barker W.H., Mullooly J.P. Pneumonia and influenza deaths during epidemics: implications for prevention. Arch Intern Med 1982;142:85–9. 10. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses. In: Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. et al., eds. Fields virology, third edition. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers, 1996; p.1397–445. 11. Bush R.M., Bender C.A., Subbarao K. et al. Predicting the evolution of human influenza A. Science. 1999;286:1921–5. 12. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 A/(H5N1) Reported to WHO http://www.who.int/csr/disease/avian_infl uenza/country/cases_table_2006_01_30/e n/index.html 13. Nicholson K.G. Human influenza. In: Nicholson K.G., Webster R.G., Hay A.J., editors. Textbook of influenza. Oxford: Black-well Science, 1998: p.219–64. 14. Cate T.R. Clinical manifestations and consequences of influenza. Am J Med 1987;82:15–9. 15. Cox N.J., Subbarao K. Influenza. Lancet 1999;354:177–82. 16. Izurieta H.S., Thompson W.W., Kramarz P. et al. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. N Engl J Med 2000;342:232–39. 17. Neuzil K.M., Mellen B.G., Wright P.F. et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med 2000;342:225–31. 18. Barker W.H., Mullooly J.P. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. Am J Epidemiol 1980;112:798–811. 19. Glezen W.P. Serious morbidity and mortality associated with influenza epidemics [Review]. Epidemiol Rev 1982;4:25–44. 20. Wiselka M. Influenza: diagnosis, management and prophylaxis. BMJ 1994; 308: 1341–45. 21. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. М.- СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ» – «Невский диалект», 2000. – 192 с. 22. Wilde J.A., McMillan J.A., Serwint J. et al. Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial. JAMA 1999;281:908–13. 23. Campbell D.S., Rumley M.H. Costeffectiveness of the influenza vaccine in a healthy, working-age population. J Occup Environ Med 1997;39:408–14. 24. Smith J.W.G., Pollard R. Vaccination against influenza: a five-year study in the post office. J Hygiene 1979;83:157–70. 25. Nichol K.L., Lind A., Margolis K.L. et al. The effectiveness of vaccination against influenza in healthy, working adults. N Engl J Med 1995;333:889–93. 26. La Montagne J.R., Noble G.R., Quinnan G.V. et al. Summary of clinical trials of inactivated influenza vaccine – 1978. Rev Infect Dis 1983;5;723–36. 27. Oxford J.S., Schild G.C., Potter C.W., Jennings R. The specificity of the antihaemagglutinin antibody response induced in man by inactivated influenza vaccine and by natural infection. J Hygiene 1979:82:51–61. 28. Palache A.M. Influenza vaccine: a reappraisal of their use. Drugs 1997;54:841–56. 29. Gross P.A., Hermogenes A.W., Sacks H.S. et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern

Med 1995;123:518–27. 30. Mullooly J.P., Bennett M.D., Hornbrook M.C. et al. Influenza vaccination programs for elderly persons: costeffectiveness in a health maintenance organization. Ann Intern Med 1994;121:947–52. 31. World Health Organization. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2005–2006 season. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80(8):71–75. 32. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Comittee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep 2001;50(RR4):1–44. 33. Potter J., Stott D.J., Roberts M.A. et al. Influenza vaccination of health care workers in long-term-care hospitals reduces the mortality of elderly patients. J Infect Dis 1997;175:1–6. 34. Carman W.F., Elder A.G., Wallace L.A. et al. Effects of influenza vaccination of health-care workers on mortality of elderly people in long-term care: a randomised controlled trial. Lancet 2000;355:93–7. 35. Cate T.R., Couch R.B., Parker D., Baxter B. Reactogenicity, immunogenicity, and antibody persistence in adults given inactivated influenza virus vaccines -1978. Rev Infect Dis 1983;5:737–47. 36. Kunzel W., Glathe H., Engelmann H. et al. Kinetics of humoral antibody response to trivalent inactivated split influenza vaccine in subjects previously vaccinated or vaccinated for the first time. Vaccine 1996;14:1108–10. 37. Nichol K.L., Margolis K.L., Lind A. et al. Side effects associated with influenza vaccination in healthy working adults: a randomized, placebo-controlled trial. Arch Intern Med 1996;156:1546–50. 38. Scheifele D.W., Bjornson G., Johnson J. Evaluation of adverse events after influenza vaccination in hospital personnel. Can Med Assoc J 1990;142:127–30. 39. Barry D.W., Mayner R.E., Hochstein H.D. et al. Comparative trial of influenza vaccine. II. Adverse reactions in children and adults. Am J Epidemiol 1976;104:47–59. 40. Moore N., Le Parc J.M., van Ganse E. et al. Tolerability of ibuprofen, aspirin and paracetamol for the treatment of cold and flu symptoms and sore throat pain. Int J Clin Pract 2002;56(10):732–4. 41. Arroll B., Kenealy T. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD000247. 42. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Comittee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep 2000;49 (RR03):1–38. 43. Soung L.-S., Ing T.S., Daugirdas J.T. et al. Amantadine hydrochloride pharmacokinetics in hemodialysis patients. Ann

Intern Med 1980;93(Part 1):46–9. 44. Capparelli E.V., Stevens R.C., Chow M.S.S. et al. Rimantadine pharmacokinetics in healthy subjects and patients with end-stage renal failure. Clin Pharmacol Ther 1988;43:536–41. 45. Atkinson W.L., Arden N.H., Patriarca P.A. et al. Amantadine prophylaxis during an institutional outbreak of type A (H1N1) influenza. Arch Intern Med 1986;146:1751–6. 46. Soo W. Adverse effects of rimantadine: summary from clinical trials. J Respir Dis 1989:10:26–31. 47. Dolin R., Reichman R.C., Madore H.P. et al. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N Engl J Med 1982;307:580–4. 48. Guay D.R.P. Amantadine and rimantadine prophylaxis of influenza A in nursing homes: a tolerability perspective. Drugs Aging 1994;5:8–19. 49. Tominack R.L., Hayden F.G. Rimantadine hydrochloride and amantadine hydrochloride use in influenza A virus infections. Infect Dis Clin North Am 1987;1:459–78. 50. Barclay L. Amantadine and rimantadine should not be used for influenza this season. MMWR Dispatch. 2006;55:1–2. http://www.medscape.com/viewarticle/521940 51. Newman S.P., Brown J., Pickford M. et al. Deposition pattern in the respiratory tract of the neuraminidase inhibitor zanamivir; a gamma scintigraphic study [Abstract H134]. In: Abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1997:237. 52. Cass L.M.R., Brown J., Pickford M. et al. Pharmacoscintigraphic evaluation of lung deposition of inhaled zanamivir in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 1999;36(suppl 1):21–31. 53. Roche Laboratories, Inc. TamifluTM (oseltamivir phosphate) capsules [package insert]. Nutley, NJ: Roche Laboratories Inc., 1999. 54. He G., Massarella J., Aitken M. et al. The pharmacokinetics and safety of the oral neuraminidase inhibitor Ro 64-0796/GS4104 when administered concurrently with cimetidine or probenecid in healthy subjects [Abstract P17]. J Antimicrob Chemother 1999;44(suppl A):44. 55. The MIST (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists) Study Group. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. Lancet 1998;352:1877–81. 56. Fleming D., Makela M., Pauksens K. et al. «High risk» and otherwise healthy patients demonstrate alleviation of influenza symptoms 2.5 days earlier following inhaled zanamivir treatment; European study, winter 1997/8 [Abstract 789]. In: Abstracts of the Infectious Diseases Society of America 36th Annual Meeting.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 1998:249. 57. Matsumoto K., Ogawa N., Nerome K. et al. Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor zanamivir in treating influenza virus infection in adults: results from Japan. Antiviral Ther. 1999;4:61–8. 58. Nicholson K.G., Aoki F.Y., Osterhaus A.D.M.E. et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Lancet 2000;355:1845–50. 59. Treanor J.J., Hayden F.G., Vrooman P.S. et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza. JAMA 2000; 283: 1016–24. 60. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children.Pediatr Infect Dis J 2001;20:127–33. 61. Welliver R. Monto A.S., Carewicz O. et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized conterolled trial. JAMA. 2001;285(6):748—54. 62. Hayden F.G. Atmar R.L., Schilling M.

et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza N Engl J Med 1999;341:1337–8. 63. Cass L.M.R., Efthymiopoulos C., Marsh J., Bye A. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of intravenous zanamivir. Clin Pharmacokinet 1999;36(Suppl. 1):13–9. 64. Bardsley-Elliot A., Noble S. Oseltamivir. Drugs 1999;58:851–60. 65. Glaxo Wellcome Inc. Relenza® (zanamivir for inhalation) [package insert]. Research Triangle Park, NC: Glaxo Wellcome, Inc., 1999. 66. Murphy K.R., Pauksens K., Stein W.J. et al. Efficacy and safety of inhaled zanamivir for the treatment of influenza in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: A double-blind, randomised, pPlacebo-controlled, multicentre study. Clin. Drug. Invest. 2000;20(5):337–49. 67. Daniel M.J., Barnett J.M., Pearson B.A. The low potential for drug interactions with zanamivir. Clin Pharmacokinet 1999;36(Suppl 1):41–50. 68. CDC. Antiviral Agents for Influenza:

Background Information for Clinicians. http://www.cdc.gov/flu/professionals/antiv iralback.htm 69. Winquist A.G., Fukuda K., Bringes C.B. et al. Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Recomm Rep 1999;48(RR14):1–9. 70. WHO. Antivirals drugs: their role during pandemic. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/antivirals2005_11_3/en/index.html 71. Leneva I.A., Roberts N., Govorkova E.A. et al. The neuraminidase inhibitor GS4104(oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral. Research 2000;48:101–15. 72. Govorkova E.A., Leneva I.A., Goloubeva O.G. et al. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723–32.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

Группа муковисцидоза, ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава, Москва

Контакты: Амелина Елена Львовна eamelina@mail.ru Ключевые слова: муковисцидоз, взрослые, дорназа альфа Key words: mucoviscidosis (cystic fibrosis), adults, dornase alfa MANAGEMENT IN ADULTS: PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS S.A. Krasovsky, Ye.L. Amelina Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of Russia Cystic fibrosis is a severe genetic disease that requires a successive and active approach to being treated. The use of recent cystic fibrosis management regimens provides an increase in life span in this disease and a transfer of most patients from pediatric to adult practice. The accumulation of thick secretion, followed by airway Pseudomonas aeruginosa infection, plays the leading role in the pathogenesis of pulmonary pathology of cystic fibrosis. In recent years, a great progress is associated with the use of the new mucolytic agent dornase alfa that reduces the frequency of exacerbations and improves lung functions and life quality. Муковисцидоз (МВ) – самое частое моногенное заболевание, в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез. МВ характеризуется тяжелым течением и прогнозом [1–3]. Впервые заболевание описано в 1936 г. педиатром G. Fanconi, в 1938 г. D. Anderson выделила заболевание в самостоятельную нозологическую форму под названием «кистозный фиброз поджелудочной железы» (cystic fibrosis) и описала патологоанатомическую картину болезни. В 1946 г. Farber предложил термин «муковисцидоз» (от лат. mucus – слизь, viscus –

вязкий), который сейчас применяется в некоторых европейских странах и в России. Эпидемиология Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинические проявления развиваются только у гомозигот. В среднем каждый 25-й представитель европейской расы является носителем гена МВ. По данным ВОЗ, в России частота МВ составляет 1 на 4,9 тыс. новорожденных [3]. В последние десятилетия благодаря улучшению диагностики и лечения МВ отмечается значительный рост продолжи-

Л е к ц и я

С.А Красовский, Е.Л. Амелина

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 тельности жизни больных. К 2001 г. в России она составляла 23,6 года, тогда как в 1993 г. – 14 лет, в 1997 г. – 16 лет [1, 4]. Прогресс в лечении МВ в США и странах Западной Европы еще более очевиден: средняя продолжительность жизни в 1969 г. равнялась 14 годам, в 1990 г. – 28, в 1996 г. – 31, в 2001 г. – 32. В РФ на учете состоит около 2000 больных, доля пациентов старше 15 лет составляет 28%, тогда как в начале 1990-х годов она была не более 10%. Все вышеперечисленное говорит о том, что МВ перестает быть сугубо педиатрической нозологией, так как больные МВ достигают подросткового и взрослого возраста и переходят во взрослую клинику. Взрослые больные МВ – это группа самостоятельных, социально активных людей, почти все они учатся, многие работают и состоят в браке. У большинства из них МВ диагностирован в детстве, но у 15% диагноз МВ установлен во взрослом возрасте. Несмотря на то что МВ является мультисистемным заболеванием, с возрастом легочная патология начинает доминировать в картине болезни и является причиной смерти в 90% случаев [5]. Патогенез Заболевание связано с мутацией гена, расположенного на хромосоме 7 в области q31–q32. Ген МВ был идентифицирован в 1989 г. [6, 7]. Мутация гена приводит к нарушению функции белкового продукта гена – трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), 50% которого локализуется в апикальной мембране эпителиальных клеток экзокринных желез [1]. Исследования последних лет показали, что МВТР является мембранным каналом для транспорта ионов хлора. В настоящее время известно более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ, среди них наиболее часто встречается делеция аминокислоты фенилаланина в 508-й позиции (del F508) – распространенность в среднем по России 52% [6–8]. В результате функциональной неполноценности мембранных каналов для транспорта ионов хлора возникает нарушение их экскреции в эпителиальных клетках, происходит задержка ионов натрия и воды, что влечет за собой формирование обезвоженного, густого, вязкого и плохо отделяемого экскрета [9]. В легких нарушается мукоцилиарный клиренс, происходит колонизация и хроническое инфицирование дыхательных путей патогенными микроорганизмами. Бронхолегочный инфекционный процесс при МВ развивается очень рано, имеет характерную бактериальную флору: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, мультирезистентные штаммы Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia. Присоединение инфекции P. aeruginosa может иметь различные последствия для больного - от бессимптомного носительства до резкого и значительного ухудшения состояния [1, 9, 10]. Результатом хронического воспаления является повреждение легочных

структур: возникновение бронхоэктазов на фоне панбронхита, ателектазов, фиброзных и кистозных изменений, развитие гиперинфляции легких, буллезной эмфиземы [11]. Схожие патогенетические механизмы приводят к формированию вязкого экскрета в поджелудочной железе, что вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое снижение экзокринной функции [12]. Поражение других органов и систем также связано с изменением характера экскрета (сгущение желчи с развитием синдрома холестаза, нарушение пристеночного пищеварения, пансинусит, обструкция семявыносящих протоков у мужчин). Клиническая картина Картина МВ проявляется чаще всего с рождения или в течение первого года жизни. Непосредственно в неонатальном периоде может развиваться картина мекониального илеуса и реже перитонита, связанного с перфорацией кишечной стенки. В раннем детском возрасте наблюдаются признаки панкреатической недостаточности, такие как частый, обильный, жирный стул, задержка физического развития при нормальном или даже повышенном аппетите, возможно выпадение прямой кишки, рецидивируют повторные обструктивные гнойные бронхиты, частые пневмонии, ателектатические поражения легочной ткани с характерным навязчивым коклюшеподобным малопродуктивным кашлем с трудноотделяемой мокротой гнойного характера. При физикальном обследовании можно обнаружить дефицит массы тела, одутловатость лица, учащенное дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки. Со временем формируются признаки хронической гипоксии, такие как деформация ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол». У пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью отмечаются цианоз, вынужденное положение тела, раздувание крыльев носа, участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, нарастание одышки при незначительной физической нагрузке. Аускультативная картина может быть различной: у ряда больных отмечается нормальное везикулярное дыхание, у других присутствуют сухие и влажные крепитирующие хрипы на фоне жесткого дыхания. Несмотря на активное и даже агрессивное лечение, с увеличением возраста больных отмечается нарастание числа осложнений заболевания, требующих интенсивной терапии, таких как пневмоторакс, легочное кровотечение, ателектазы, острая дыхательная недостаточность [13]. Диагностика Диагноз МВ базируется на 4 основных критериях, предложенных Di Sant'Agnese: семейного анамнеза (наличие братьев и сестер, больных МВ); хронического бронхолегочного процесса; характерного кишечного синдрома; повышенного содержания

хлоридов и натрия в поте. Чрезвычайно важна ранняя диагностика МВ, так как раннее начало лечения наиболее эффективно предупреждает развитие необратимых изменений в легких, отставание в физическом развитии и тем самым улучшает прогноз заболеваниях [14]. Диагностика МВ базируется на своевременной оценке клинических данных и проведении потового теста, который является «золотым стандартом» прижизненной диагностики МВ. Положительным результатом потового теста является содержание хлоридов пота на уровне 40–60 ммоль/л и выше. В качестве дополнительного диагностического теста может применяться определение разности назальных потенциалов, особенно в тех случаях, когда содержание хлоридов пота соответствует норме или пограничным значениям. В норме пределы разности потенциалов от -5 мВ до -40 мВ, у больных МВ пределы от -40 мВ до -90 мВ. Диагностика МВ может быть дополнена идентификацией мутаций гена МВ при анализе ДНК. Лечение Лечение МВ представляет собой трудную задачу. Цель лечения - вмешаться в порочный круг инфекционного воспаления бронхиального дерева (инфекция - вязкая мокрота - обструкция), а также поддерживать хороший нутритивный статус [1, 12]. Поддержание нутритивного статуса является важной составляющей терапии МВ, так как снижение массы тела пациента ухудшает прогноз болезни. Основой лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности являются применение панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой и диетотерапия [12]. Борьба с инфекцией основана на активной антибактериальной терапии [10]. Задачей является снижение степени колонизации патогенных микроорганизмов. При лечении больных МВ необходимы большие дозы и длительные курсы (2–3 нед) антибиотиков в связи с выраженным воспалением и изменением фармакокинетики многих лекарств из-за ускорения метаболизма в печени и увеличения почечного клиренса. Хроническая персистенция P. aeruginosa требует не только лечения во время обострения, но и проведения профилактических курсов. Терапия проводится внутривенными курсами с назначением не менее двух противосинегнойных препаратов. Большое значение приобретает проведение курсов внутривенной антибактериальной терапии на дому, особенно во взрослой практике, что не только препятствует перекрестному инфицированию, но и улучшает качество жизни [16] и положительно сказывается на социальной активности взрослых больных МВ. Одним из новых направлений является применение макролидов с целью достижения противовоспалительного эффекта [17]. Показано, что длительное применение субтерапевтических доз макроли-

дов (кларитромицин 250 мг 1 раз в два дня, азитромицин 250–500 мг 1 раз в 3 дня) улучшает респираторную функцию, уменьшает частоту бронхолегочных обострений, улучшает нутритивный статус. Целесообразна также постоянная ежедневная ингаляция антибиотиков (карбенициллин, гентамицин, колимицин) для подавления постоянно протекающего инфекционного процесса. Борьба с бронхиальной обструкцией включает в себя бронхолитическую и муколитическую терапию, а также кинезитерапию. Бронхолитические препараты назначают для купирования бронхоспазма, используются бронходилататоры короткого и длительного действия. Муколитические препараты применяют для разжижения вязкого бронхиального секрета. Используются препараты ацетилцистеина и амброксола. Кинезитерапия – комплекс мероприятий, направленных на мобилизацию и эвакуацию мокроты из бронхиального дерева. Используются разнообразные приемы кинезитерапии: цикл активного дыхания, постуральный дренаж, перкуссионный массаж, маски, создающие положительное давление на протяжении выдоха [18]. Ежедневная терапия больного МВ следующая: ингаляция бронхолитического препарата, затем прием муколитического средства (амброксол, ацетилцистеин или физиологический раствор), дренаж мокроты с использованием элементов кинезитерапии, ингаляция антибиотика. Новый импульс в развитии патогенетического подхода к лечению МВ возник при появлении препарата дорназа альфа (Пульмозим®, Roche, Швейцария), обогатившего арсенал муколитических препаратов в 1992 г. Дорназа альфа создана генно-инженерным методом специально для лечения больных МВ. Вязкоэластические свойства мокроты у больных МВ связаны с наличием двух макромолекул – мукоидных гликопротеидов и ДНК. Источником ДНК являются ядра распадающихся нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию. Высокая концентрация ДНК (у больных МВ от 3 до 15 мг/мл мокроты) считается одним из основных факторов накопления патологически густого секрета бронхов, так как растворы ДНК в этих концентрациях обладают высокой вязкостью [20]. Расщепление ДНК на более мелкие фрагменты должно способствовать более эффективному очищению дыхательных путей. Дезоксирибонуклеаза человека (ДНКаза) – природный внеклеточный фермент — гидролаза, вырабатываемый поджелудочной железой и слюнными железами. Попытки использования ДНКазы были начаты в 1950-х гг. в виде бычьей ДНКазы. В 1988 г. была клонирована и воспроизведена копия природного человеческого фермента — рекомбинантная человеческая ДНКаза.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Препарат дорназа альфа представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой ДНКазы 1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях in vitro дорназа альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте и снижала ее вязкоэластические свойства [21]. С 1992 г. в мире проведен ряд клинических исследований для оценки эффективности и безопасности этого рекомбинантного фермента у больных МВ [22–26]. Показано, что длительное время лечения дорназой альфа (от 1 года до 4 лет) снижает частоту обострений бронхолегочного процесса, значительно уменьшает регресс объема форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1) у больных МВ, улучшает нутритивный статус, оказывает выраженное противовоспалительное действие: снижает концентрацию интерлейкина-8, нейтрофильной эластазы [27–29]. Одно из самых известных исследований по применению дорназы альфа, Pulmozyme Early Intervention Trial, показало снижение частоты инфекционного обострения при применении препарата на 34%, а также значимо лучшие показатели ОВФ1 в группе применения дорназы альфа за 2-летний период. Аналогичные результаты были получены М.Е. Hodson и соавт. [25], в том числе и в группе взрослых больных: снижение частоты обострения на 28% при однократной и на 37% при двукратной ингаляции в день. При применении дорназы альфа в течение 2 мес лучшие результаты получены в группе больных со среднетяжелым поражением легких, функция внешнего дыхания (ФВД) у больных с легкой и тяжелой бронхиальной обструкцией практи-

чески не менялась. Хорошие результаты получены также при ежедневном применении ДНКазы в течение 1 мес, 2 нед, а также при применении через день и 1 раз в неделю [30, 31]. Стабилизация состояния, уменьшение частоты респираторных эпизодов, замедление деградации легочной функции достигаются в группе тяжелых больных с ОВФ1 менее 40% и у детей младше 5 лет. Дорназу альфа рекомендуют ингалировать в стандартной дозе 2,5 мг 1 раз в день до/после утреннего сеанса кинезитерапии, ингаляции два раза в день могут быть использованы в старших возрастных группах и у взрослых [27, 29]. Сравнение муколитического эффекта традиционных муколитиков (N-ацетилцистеина и амброксола гидрохлорида) и дорназы альфа проводилось многократно в разных странах в опытах in vitro и на этапах клинических исследований. На фоне лечения дорназой альфа были выявлены более значимое улучшение показателей ФВД, нормализация реологических свойств мокроты по времени релаксации в секунду. Заключение Таким образом, МВ является мультисистемным заболеванием, требующим постоянного и активного лечения, направленного на борьбу с хронической инфекцией дыхательных путей, улучшение нутритивного статуса пациента, уменьшение бронхиальной обструкции. Включение дорназы альфа в программу лечения МВ оправдано с точки зрения патогенеза, эффективно уменьшает деградацию легочной функции, уменьшает частоту респираторных эпизодов, требующих внутривенной антибактериальной терапии, и улучшает нутритивный статус.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе. Мед генетика 2004; 9:398–412. 2. Самильчук Е.И., Чучалин А.Г. Гетерозиготность по мутации DF508 гена муковисцидоза среди больных с хронической обструктивной патологией органов дыхания. Пульмонология 1994; 3:47–51. 3. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярногенетические основы патогенеза муковисцидоза. С-Пб.: Интермедика; 2002. 4. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни. Пульмонология 2001; 3:61–5. 5. Davis P.B., Drumm M., Konstan M.W. Cystic fibrosis. Am J Resp Crit Care Med 1996; 154:1220–56. 6. Tsui L.C., Buchwald M. Biochemical and molecular genetics of cystic fibrosis.

Adv Hum Genet 1991; 20:153–266, 311–2. 7. Tsui L.-C. The spectrum of cystic fibrosis mutation. Trends Genet 1992; 8:392–8. 8. Kerem B., Kerem E. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis. Eur J Hum Genet 1996; 4:65–73. 9. Rowe S., Miller S., Sorscher E.J. Cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 352:1992–2001. 10. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых. Пульмонология 2001; 3:38–41. 11. Амелина Е.Л., Самсонова М.В., Черняев А.Л. Поражение легких при муковисцидозе. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Бином; 2000. с. 404–5. 12. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Состояние системы пищеварения при муковисцидозе. 6-й Национальный

конгресс по муковисцидозу. Сб. статей и тезисов. С.-Пб., 2003, с. 15–9. 13. Авдеев С.Н., Самойленко В.А., Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Интенсивная терапия при муковисцидозе у взрослых. Пульмонология 2001; 3: 87–99. 14. Зорина Е.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Осипова И.А. Современные методы диагностики и диагностические критерии муковисцидоза. Пульмонология 2001;3:124–7. 15. Stern R.C. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336:487–91. 16. Сенкевич Н.Ю., Амелина Е.Л. Качество жизни взрослых больных муковисцидозом: факты и гипотезы. Пульмонология 1999; 3: 51–7. 17. Лубская Т.В., Капранов Н.Ю., Каширская Н.Ю. и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей. Пульмонология 2001; 3:41–6.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993; 342:199–202. 23. Shah P.L., Bush A., Canny G.J. et al. Recombinant human DNase 1 (rhDNase) in cystic fibrosis patients with severe pulmonary disease: a short-term, doubleblind study followed by a six month openlabel treatment. Eur Respir J 1995; 8:954–8. 24. Fuchs H.J., Borowitz D.S., Christiansen D.H. et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. The Pulmozyme Study Group. N Engl J Med 1994; 331:637–42. 25. Hodson M.E., Shah P.L. DNase trials in cystic fibrosis. Eur Resp J 1995; 8: 1786–91. 26. Rosenstein B.J., Johnson C.A.C. et al. Long-term follow-up of Phase III rhDNase trial. Pediatr Pulmonol Suppl 1994; 10:113–4. 27. Shah P.L., Convey S.P., Scott S.F. et al. A case-controlled study with dornase

Н О В Ы Е

alfa to evaluate impact on disease progression over a 4-year period. Respiration 2001; 68:160–4. 28. Paul K. et al. Effect of treatment with dornase alpha on airway inflammation in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:712–25. 29. Капранов Н.И., Гембицкая Т.Е., Симонова О.И., Амелина Е.Л. Опыт длительного применения нового муколитического препарата пульмозим у больных муковисцидозом. Тер арх 2001; 73(1):55–8. 30. Орлов А.В. Эффективность применения препарата пульмозим у больных муковисцидозом при кратности ингаляций 1 раз в неделю. 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу. Сб. статей и тезисов. С.-Пб., 2003. с. 49–50. 31. Suri R., Grieve R., Normand C. et al. Effects of hypertonic saline, alternate day and daily rhDNase on healthcare use, costs and outcomes in children with cystic fibrosis. Thorax 2002; 57(10): 841—6.

Л е к ц и я

18. Танненбаум Э.Л. Физиотерапия (лечебная физкультура и кинезитерапия) у больных муковисцидозом. Пульмонология 2001; 3:110–5. 19. Шмарина Г.В., Пухальский А.Л., Кокаровцева С.Н. и др. Противовоспалительный эффект нимесулида и кларитромицина у больных муковисцидозом с хронической синегнойной инфекцией. 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу. Сб. статей и тезисов. С.-Пб., 2003, с. 61–2. 20. Picot R., Das I., Reid L. Pus, deoxyribonucleic acid, and sputum viscosity. Thorax 1978; 33:235–42. 21. Shak S., Capon D. J., Hellniss R. et al. Recombinant human Dnase 1 reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 9188–92. 22. Ranasinha C., Assoufi B., Shak S. et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolised recombinant

К Н И Г И

В Издательском доме «АБВ-пресс» готовится к печати книга «СЕМИНАР ПО КЛИНИЧЕСКОЙ МАММОЛОГИИ» под редакцией академика РАН и РАМН профессора М.И.Давыдова и профессора В.П.Летягина В книге представлены современные сведения об эпидемиологии, факторах риска, биологических особенностях рака молочной железы (РМЖ), наиболее эффективные методы его диагностики. Определены показания к хирургическому, комбинированному и комплексному лечению с учетом прогностических факторов и степени распространенности опухолевого процесса. Обсуждаюся вопросы современной химио- и гормонотера-

пии в неоадъювантном и адъювантном режимах лечения. Значительное внимание уделено методам лечения диссеминированного РМЖ. Показана эффективность комбинированного и комплексного лечения при таких редких формах, как РМЖ у мужчин и РМЖ, ассоциированный с беременностью. Представлены отдаленные результаты лечения более 5000 больных РМЖ, наблюдавшихся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за последние 20 лет.

Книга рассчитана на широкий круг специалистов — онкологов, хирургов, терапевтов, гинекологов, эндокринологов, а также студентов старших курсов медицинских вузов. Срок выхода книги — апрель 2006 г.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Н.А. Шостак, Д.А. Аничков Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ПРЕПАРАТА У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРУРИКЕМИЕЙ ИЛИ ПОДАГРОЙ

Контакты: Аничков Дмитрий Александрович dmitrii.anichkov@mtu-net.ru Ключевые слова: гиперурикемия, метаболический синдром, антигипертензивные препараты, лизиноприл Key words: hyperuricaemia, metabolic syndrome, antihypertensive drugs, lisinopril RATIONAL CHOICE OF AN ANTIHYPERTENSIVE DRUG IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME CONCURRENT WITH HYPERURICEMIA OR GOUT

Ф а р м а к о т е р а п и я

N.A. Shostak, D.A. Anichkov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Hyperuricemia is a poor prognostic factor in the general population and in patients with essential hypertension. Elevated serum uric acid levels and gout may be markers of a high cardiovascular risk in patients with metabolic syndrome. Although the cause-and-effect relation of hyperuricemia to essential hypertension is not proved, the effect of drugs on the level of uric acid should be taken into account when therapy is performed. With allowance made for good metabolic effects, the angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril may be the drug of choice in the treatment of patients with metabolic syndrome concurrent with hyperuricemia. Цель настоящего обзора – кратко рассмотреть вопросы взаимосвязи гиперурикемии и подагры с сердечно-сосудистым риском и компонентами МС и обсудить проблему выбора антигипертензивного препарата у больных МС в сочетании с гиперурикемией или подагрой. Гиперурикемия как фактор риска АГ и сердечно-сосудистых заболеваний Подагра – гетерогенная группа заболеваний, возникающих вследствие отложений кристаллов мочевой кислоты во внеклеточной жидкости на фоне гиперурикемии [6]. Клиническая картина характеризуется острым воспалительным моноартритом и накоплением кристаллов мочевой кислоты в мягких тканях с образованием тофусов [6]. Гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты выше 7 мг/дл, или 416 мкмоль/л, у мужчин и выше 6 мг/дл, или 360 мкмоль/л, у женщин) далеко не во всех случаях сопровождается симптомами подагры и может не требовать специального лечения. Бессимптомная гиперурикемия долгое время рассматривалась как доброкачественная аномалия [7]. Однако проведенные в последние годы исследования взаимосвязи гиперурикемии и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности заставляют пересмотреть прежние

Введение Метаболический синдром (МС) традиционно рассматривается как совокупность нескольких сердечно-сосудистых факторов риска – артериальной гипертензии (АГ), абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии, снижения холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛВП) и нарушений углеводного обмена [1]. По мнению большинства исследователей, в основе патогенеза МС лежит резистентность периферических тканей к биологическому действию инсулина [2]. В свою очередь тканевая инсулинорезистентность часто сочетается с другими аномалиями, которые включают нарушения обмена мочевой кислоты, изменения системы гемостаза, эндотелиальную дисфункцию, повышение уровня С-реактивного белка и недостаточное снижение АД в ночной период [3]. Повышение уровня мочевой кислоты у больных МС имеет клиническое и прогностическое значение. Несмотря на продемонстрированные в экспериментальных исследованиях антиоксидантные свойства мочевой кислоты и возможные кардиопротективные эффекты [4], гиперурикемия – фактор неблагоприятного прогноза в общей популяции, у больных АГ и сердечно-сосудистыми заболеваниями [5].

взгляды на бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты [7]. Обнаружено, что увеличение сывороточной концентрации мочевой кислоты у здоровых лиц, даже в пределах нормальных значений, четко взаимосвязано с признаками субклинического атеросклероза, включая увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, снижение эндотелийзависимой вазодилатации и повышение жесткости артериальной стенки [8]. Гиперурикемия у больных АГ рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений [9]. По данным одномоментных исследований, гиперурикемия наблюдается приблизительно у 25% пациентов с нелеченой АГ и у 50% больных АГ, леченных диуретиками [10]. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что гиперурикемия является независимым фактором риска возникновения АГ [7]. У пациентов, имеющих высокий уровень мочевой кислоты, определяемый как верхний терциль, квартиль или квинтиль распределения, риск АГ в течение ближайших 5–10 лет в 1,6–3 раза выше, чем у пациентов с низким уровнем мочевой кислоты (нижний терциль, квартиль или квинтиль) [11–14]. Увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на 1,0 мг/дл приводит к повышение систолического АД на 27 мм рт. ст. в ближайшие 5 лет [15]. По данным Framingham Heart Study, повышение уровня мочевой кислоты на 1 стандартное отклонение увеличивает риск возникновения и прогрессирования АГ [16]. Несмотря на имеющиеся данные, остается открытым вопрос, является ли гиперурикемия причиной или следствием АГ. В этой связи особого внимания заслуживают результаты Bogalusa Heart Study [17]. Повышение уровня мочевой кислоты в детском возрасте сопровождается повышением АД и при последующем наблюдении (в среднем 12 лет) приводит к формированию АГ [17]. Одной из предпосылок проведения этого исследования были недавно полученные данные о четкой взаимосвязи уровня мочевой кислоты и АД у 124 нелеченых детей с АГ: коэффициенты корреляции с уровнем систолического и диастолического АД составили r=0,80 и r=0,66 соответственно, p<0,001 [18]. Интересно, что похожие результаты были получены группой отечественных авторов в конце 80-х годов 20 века [19]. При обследовании двух групп детей и подростков, здоровых (n=94) и больных АГ (n=106), гиперурикемия выявлена у 9,5% здоровых, у 48,9% больных пограничной АГ и у 72,9% – умеренной АГ. Авторами был сделан вывод, что повышение уровня мочевой кислоты в детстве является ранним индикатором АГ [19], что получило подтверждение в Bogalusa Heart Study [17]. Проведенные исследования поддерживают гипотезу о патогенетической роли повышения мочевой кислоты при АГ.

Взаимосвязь подагры и сердечно-сосудистых заболеваний была недавно изучена голландскими авторами в популяции из 12000 пациентов, наблюдающихся врачами общей практики [20]. Как оказалось, у больных подагрой чаще наблюдаются сердечнососудистые заболевания, диабет и АГ. Однако при многофакторном анализе данных проспективного наблюдения было обнаружено, что подагра не может считаться независимым фактором сердечно-сосудистой заболеваемости, а является маркером высокого риска [20]. Таким образом, диагноз подагры требует всесторонней оценки сердечно-сосудистого риска. Прогностическое значение бессимптомной гиперурикемии в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности изучалось в нескольких проспективных исследованиях [5]. В большинстве исследований продемонстрировано неблагоприятное влияние повышенного уровня мочевой кислоты на прогноз в общей популяции, у больных АГ и у пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [10]. Однако при учете других факторов риска с помощью многофакторного анализа гиперурикемия осталась предиктором плохого прогноза только в половине исследований [10]. Тем не менее, по данным недавно опубликованного исследования, проведенного в мужской популяции в Финляндии, повышение уровня мочевой кислоты приводит к увеличению показателей сердечно-сосудистой и общей смертности [21]. Учет факторов, связанных с подагрой и МС, усилил неблагоприятный прогностический эффект гиперурикемии: сердечно-сосудистая смертность была в 4,77 раза (95% доверительный интервал 1,50–15,1) выше у мужчин с исходным уровнем мочевой кислоты от 5,89 до 9,58 мг/дл по сравнению с низкими исходными уровнями мочевой кислоты (от 3,03 до 5,04 мг/дл) [21]. Риск сердечнососудистых заболеваний у больных АГ, связанный с гиперурикемией, может быть опосредован гипертрофией левого желудочка (ЛЖ). Уровень мочевой кислоты независимо связан с индексом массы миокарда ЛЖ у больных АГ; наличие гипертрофии ЛЖ и гиперурикемии одновременно в 2,38 раза увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [22]. Следовательно, уровень мочевой кислоты должен приниматься во внимание при оценке общего сердечно-сосудистого риска у больных АГ. Гиперурикемия и подагра у больных с метаболическим синдромом Как бессимптомная гиперурикемия, так и подагра тесно связаны с инсулинорезистентностью и компонентами МС. Возможный механизм взаимосвязи гиперурикемии и гиперинсулинемии у больных АГ – недостаточная экскреция мочевой кислоты вследствие задержки реабсорбции натрия, вызванной инсулином [23]. Концентрация мочевой кислоты взаимосвязана с уровнем АД, инсулиноре-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 зистентностью (HOMAIR) и количеством компонентов МС [24]. Наблюдается также тесная корреляция гиперурикемии и отдельных компонентов МС: гипертриглицеридемии [25] и окружности талии [26]. Распространенность гиперинсулинемии и МС у больных с гиперурикемией и подагрой существенно выше, чем в общей популяции. По данным P.H. Dessein и соавт. (2000), гиперинсулинемия наблюдается у 95% лиц с подагрой, метаболический синдром – у 76% [27]. В.Г. Барскова и соавт. (2004) обследовали 55 мужчин с подагрой и у 49% выявили инсулинорезистентность, используя показатель HOMAIR [28]. К сожалению, методы оценки гиперинсулинемии/инсулинорезистентности не унифицированы и сложны для использования в клинической практике, в связи с чем более предпочтительно использование простых критериев МС, например, Национальной образовательной программы по холестеролу (ATP III) [29]. Большой интерес представляют результаты исследования распространенности МС (по критериям ATP III) у больных подагрой по сравнению с общей популяцией [30]. Распространенность МС среди больных подагрой составила 43,6% по сравнению с 5,2% в общей популяции [30]. С учетом представленных данных и мнения экспертов [31] гиперурикемия может служить суррогатным маркером синдрома инсулинорезистентности. Следовательно, при назначении антигипертензивной терапии больным МС нужно обязательно учитывать влияние на уровень мочевой кислоты. Влияние антигипертензивных препаратов на уровень мочевой кислоты В руководстве Европейского общества кардиологов/Европейского общества гипертензии и в 7-м докладе Объединенного национального комитета США (JNC-7) пациентам с сахарным диабетом и МС рекомендованы все эффективные и хорошо переносимые антигипертензивные препараты, причем в JNC-7 сделан акцент на диуретики и бета-блокаторы. В то же время препараты, рекомендованные современными руководствами, так или иначе влияют на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Диуретики. Большинство диуретиков увеличивают реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах нефрона, снижают экскрецию и повышают сывороточный уровень мочевой кислоты. Все петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики и спиронолактон демонстрируют подобные эффекты [32]. Увеличение концентрации мочевой кислоты может наблюдаться уже через 24 ч после назначения, но обычно – в течение нескольких дней [33]. Даже назначение в малых дозах (например, 1,5 мг гидрохлоротиазида или 1,25 мг индапамида) увеличивает уровень мочевой кислоты на 9% через 6–12 нед терапии [34, 35]. Клиническое значение вызванного диуретиками повышения уровеня мочевой кислоты четко не

определено; есть мнение, что этот эффект объясняет положительное влияние диуретиков на прогноз при АГ [36]. В то же время данные исследований эффективности диуретиков, SHEP [37] и Syst-China [38], свидетельствуют о неблагоприятном значении исходно повышенного уровня мочевой кислоты у больных АГ, а в исследовании LIFE выраженное повышение уровня мочевой кислоты в процессе лечения атенололом ассоциировалось с ухудшением прогноза [39]. Бета-блокаторы. Широко используемые бетаблокаторы пропранолол, атенолол и метопролол увеличивают сывороточную концентрацию мочевой кислоты у больных АГ [32]. Однако механизм повышения уровня мочевой кислоты остается неясным, так как бета-блокаторы практически не влияют на почечный клиренс мочевой кислоты [40]. Антагонисты кальция. Дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин предотвращает индуцированную циклоспорином гиперурикемию у пациентов с АГ, перенесших трансплантацию почки [41]. В исследовании антигипертензивной эффективности двух лекарственных форм амлодипина у больных АГ продемонстрировано статистически значимое снижение уровня мочевой кислоты [42]. Дилтиазем существенно не влияет на концентрацию мочевой кислоты у больных АГ [43]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ обладают способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты за счет снижения реабсорбции в проксимальных канальцах [32]. Каптоприл [44], эналаприл [45], рамиприл [46] и лизиноприл [47] препятствуют повышению уровня мочевой кислоты, вызванному диуретиками. Однако такими эффектами обладают не все ингибиторы АПФ. В частности, периндоприл повышает уровень мочевой кислоты, особенно при увеличении дозы [32], и не препятствует развитию гиперурикемии, ассоциированной с приемом диуретика [48]. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Представитель этого класса препаратов лозартан обладает способностью снижать концентрацию мочевой кислоты как у здоровых [49], так и у пациентов с АГ [50]. В то же время у других блокаторов ангиотензиновых рецепторов, например, эпросартана, таких эффектов нет [51]. Исследование LIFE продемонстрировало, что влияние лозартана на уровень мочевой кислоты имеет клиническое значение: у больных в группе лозартана частота сердечно-сосудистых событий была меньше, чем в группе атенолола [39]. При многофакторном анализе данных результаты были объяснены меньшим изменением уровня мочевой кислоты в группе лозартана (с 328 до 348 ммоль/л) по сравнению с группой атенолола, в которой уровень мочевой кислоты существенно повысился (с 329 до 376 ммоль/л) [39].

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Концентрация, ммоль/л

Данные в виде M±SD. Адаптировано из [60]

Ф а р м а к о т е р а п и я

Концентрация, мкмоль/л

Выбор антигипертензивного препарата 450 Исходные данные у больного метаболическим синдромом 400 Через 12 нед и гиперурикемией или подагрой Проблема выбора антигипертензивного препарата 350 у больного МС в сочетании с гиперурикемией и/или 300 подагрой представляет большие сложности. Необходимо учитывать влияние на показатели липидного и 250 углеводного обмена, уровень мочевой кислоты [32], 200 при этом препарат должен обладать высокой антигипертензивной эффективностью и по возможности 150 нормализовать суточный профиль АД [52]. 100 Можно рассматривать ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл и лизиноприл), анта50 гонист кальция амлодипин и блокатор ангиотензи0 новых рецепторов лозартан [32]. Так как терапия Мочевая кислота Креатинин больного МС может потребовать комбинации с низкой дозой диуретика, следует отдать предпочтеРис. 1. Влияние лизиноприла (Синоприла) на концентрацию ние представителям группы ингибиторов АПФ, комочевой кислоты и креатинина у больных метаболическим торые препятствуют индуцируемой диуретиком гисиндромом (n=24). перурикемии [44–47]. У больных МС часто наблюДанные в виде M±SD. Адаптировано из [60] дается нарушение суточного профиля АД [3], поээквивалентности (биоэквивалентности у здоровых тому желательно однократное назначение препарата добровольцев) [58]. В случае, когда в стране не зарес равномерным антигипертензивным эффектом. гистрирован оригинальный препарат (в РФ не зареЭтим требованиям полностью отвечает лизиноприл. гистрирован лизиноприл), исследования биоэквиЛизиноприл эффективно снижает АД у больных валентности проводятся с уже разрешенным к приАГ и ожирением [53], повышает чувствительность менению дженериком. В итоге могут возникнуть сутканей к инсулину у больных АГ [54, 55]. По данным щественные отклонения в эффективности от оригипроведенного в нашей клинике исследования, лизинального препарата. ноприл, применяемый как препарат сравнения, эфЕсли есть данные о биоэквивалентности дженерифективно снижает офисное и среднесуточное АД у ка лизиноприла и оригинального препарата и сведения женщин с МС и не оказывает неблагоприятного о производстве препарата по стандартам Good влияния на липидный и углеводный обмен [56]. ЛиManufacturing Practice (GMP), появляется уверенность зиноприл нивелирует гиперурикемию, вызванную гидрохлоротиазидом [47]. 8 Следует отметить, что почти Исходные данные все данные рандомизированных 7 Через 12 нед контролируемых исследований получены с использованием 6 оригинальных препаратов, и лизиноприл не исключение из это5 го правила. Однако стоимость терапии оригинальным препа4 ратом существенно выше, чем воспроизведенным, так называ3 емым дженериком. Для врача, назначающего препарат, и паци2 ента (в нашем случае с МС и гиперурикемией) выбор препарата 1 с конкретным названием особенно актуален [57]. Общепри0 нятыми доказательствами эквиГлюкоза Общий Триглицериды ХСЛВП валентности оригинального пренатощак холестерин парата и дженерика являются исследования фармацевтичеРис. 2. Влияние лизиноприла (Синоприла) на показатели липидного профиля и уровень глюкозы натощак у больных метаболическим синдромом (n=24). ской и фармакокинетической

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 в качестве дженерика. Например, зарегистрированный в РФ препарат Синоприл® (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия, совместно с «Eczacibasi Pharmaceuticals Co.», Турция) производится по стандартам GMP и по фармакокинетическим параметрам полностью соответствует оригинальному препарату [59]. Нами было проведено исследование терапевтических эффектов лизиноприла (Синоприла) у больных МС [60]. В исследование включили 36 больных с МС (7 мужчин, 29 женщин, средний возраст 56 лет), соответствующих критериям ATP III. После недельного вводного («отмывочного») периода пациентам в произвольном порядке назначали лизиноприл (Синоприл) 10 мг (n=24) или атенолол 50 мг однократно утром (n=12). При необходимости дозы препаратов через 4 нед удваивали с сохранением однократного режима приема. Исходно и через 12 нед терапии проводили клиническое обследование, включающее измерение АД и ЧСС; суточное мониторирование АД. В группе Синоприла оценивали также уровень мочевой кислоты, креатинина, калия, липидный профиль и уровень глюкозы натощак через 12 нед терапии. Группы Синоприла и атенолола были сопоставимы практически по всем исходным клиническим параметрам и показателям суточного мониторирования АД. Через 12 нед терапии Синоприл, как и препарат сравнения атенолол, эффективно снижал среднесуточное АД у больных МС. В то же время частота ответа на терапию (по данным офисных измерений АД) в группе Синоприла составила 79%, в группе атенолола – только 50%. Интересно отметить, что Синоприл в большей степени снижал ночное АД, в

связи с чем наблюдались благоприятные изменения суточного ритма АД, в то время как атенолол ухудшал характеристики суточного циркадианного ритма АД. Терапия Синоприлом привела к снижению уровня мочевой кислоты, не достигшего, однако, уровня статистической значимости (рис. 1). Препарат увеличил уровень холестерина ЛВП, остальные показатели практически не изменились (рис. 2). По результатам проведенного нами исследования, Синоприл обладает достоверным антигипертензивным эффектом (частота ответа – 79%), характеризующимся нормализацией суточного профиля АД, увеличением степени ночного снижения АД, оказывает благоприятное влияние на показатели липидного профиля (повышение уровня ЛВП) и показатели обмена мочевой кислоты [60]. Таким образом, анализ литературы и собственные данные свидетельствуют о том, что препаратом выбора у больных МС в сочетании с гиперурикемией или подагрой может быть ингибитор АПФ, например, лизиноприл. Заключение В заключение следует отметить, что повышение уровня мочевой кислоты является неблагоприятным прогностическим фактором у больных АГ и служит маркером высокого сердечно-сосудистого риска, особенно у больных МС. Независимо от того, есть ли причинно-следственная взаимосвязь между гиперурикемией и АГ, при назначении терапии следует учитывать влияние на уровень мочевой кислоты. Препаратом выбора может быть ингибитор АПФ лизиноприл.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365(9468): 1415–28. 2. Reaven G.M. Metabolic syndrome. Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002;106:286–8. 3. McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713–8. 4. Simie M.G., Jovanovic S.V. Antioxidation mechanisms of uric acid. J Am Chem Soc 1989;111:5778–82. 5. Daskalopoulou S.S., Athyros V.G., Elisaf M., Mikhailidis D.P. Uric acid levels and vascular disease. Curr Med Res Opin 2004;20(6):951–4. 6. Rott K.T., Agudelo C.A. Gout. JAMA 2003;289(21):2857–60. 7. Johnson R.J., Feig D.I., Herrera-Acosta J., Kang D.H. Resurrection of uric acid as a causal risk factor in essential hypertension. Hypertension 2005;45(1):18–20. 8. Erdogan D., Gullu H., Caliskan M. et al. Relationship of serum uric acid to measures of endothelial function and atherosclerosis in healthy adults. Int J Clin Pract 2005;59(11):1276–82.

9. Puig J.G., Ruilope L.M. Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension. J Hypertens 1999;17(7):869–72. 10. Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41(6):1183–90. 11. Selby J.V., Friedman G.D., Quesenberry C.P. Jr. Precursors of essential hypertension: pulmonary function, heart rate, uric acid, serum cholesterol, and other serum chemistries. Am J Epidemiol 1990;131:1017–27. 12. Hunt S.C., Stephenson S.H., Hopkins P.N., Williams R.R. Predictors of an increased risk of future hypertension in Utah. A screening analysis. Hypertension 1991;17:969–76. 13. Taniguchi Y., Hayashi T., Tsumura K. et al. Serum uric acid and the risk for hypertension and type 2 diabetes in Japanese men. The Osaka Health Survey. J Hypertens 2001; 19: 1209–15. 14. Nakanishi N., Okamato M., Yoshida H. et al. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or type II diabetes in Japanese male office workers. Eur J

Epidemiol 2003;18:523–30. 15. Masuo K., Kawaguchi H., Mikami H. et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation. Hypertension 2003;42:474–80. 16. Sundstrom J., Sullivan L., D'Agostino R.B. et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension 2005;45:28–33. 17. Alper A.B., Chen W., Yau L. et al. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: The Bogalusa Heart Study. Hypertension 2005;45:34–8. 18. Feig D.I., Johnson R.J. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003;42(3):247–52. 19. Ровда Ю.И., Казакова Л.М., Плаксина Е.А. Параметры мочекислого метаболизма у здоровых детей и у больных артериальной гипертензией. Педиатрия 1990;(8):19–22. 20. Janssens H.J., van de Lisdonk E.H., Bor H. et al. Gout, just a nasty event or a cardiovascular signal? A study from primary care. Fam Pract 2003;20(4):413–6. 21. Niskanen L.K., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Uric acid level as a risk

factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med 2004;164:1546–51. 22. Iwashima Y., Horio T., Kamide K. et al. Uric acid, left ventricular mass index, and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. Hypertension 2006;47(2):195–202. 23. Puig J.G., Torres R.J., Ruilope L.M. et al. The pathophysiology of hyperuricemia in essential hypertension: a pilot study. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004;23(8-9):1197–9. 24. Yoo T.W., Sung K.C., Shin H.S. et al. Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome. Circ J 2005; 69(8): 928–33. 25. Clausen J.O., Borch-Johnsen K., Ibsen H., Pedersen O. Analysis of the relationship between fasting serum uric acid and the insulin sensitivity index in a population-based sample of 380 young healthy Caucasians. Eur J Endocrinol 1998; 138:63–9. 26. Донсков А.С., Балкаров И.М., Голубь Г.В. и др. Клиническое значение индекса массы тела и индекса талия/бедро у пациентов с артериальной гипертонией: связь с уровнем мочевой кислоты в крови. Клин мед 2002; 80(1): 31–4. 27. Dessein P.H., Shipton E.A., Stanwix A.E. et al. Beneficial effects of weight loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59:539–43. 28. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонов Е.Л. и др. Синдром инсулинорезистентности у больных подагрой и его влияние на формирование клинических особенностей болезни. Тер арх 2004; 76(5): 51–6. 29. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома. РМЖ 2002;10(27):1255–7. 30. Rho Y.H., Choi S.J., Lee Y.H. et al. The prevalence of metabolic syndrome in patients with gout: a multicenter study. J Korean Med Sci 2005;20(6):1029–33. 31. Fam A.G. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome. J Rheumatol 2002;29:1350–5. 32. Reyes A.J. Cardiovascular drugs and serum uric acid. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17(5-6):397–414. 33. Leary W.P., Reyes A.J., Wynne R.D., van der Byl K. Renal excretory actions of furosemide, of hydrochlorothiazide and of the vasodilator flosequinan in healthy subjects. J Int Med Res 1990;18:120–41. 34. MacKay J.H., Arcuri K.E., Goldberg A.I. et al. Losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double-blind, placebocontrolled trial of concomitant administration compared with individual components. Arch Intern Med 1996;156:278–85.

35. Hashida J.G. A double-blind multicentre study of indapamide in the treatment of essential hypertension. Curr Med Res Opin 1977;5(Suppl 1):116–23. 36. Reyes A.J., Leary W.P. The increase in serum uric acid induced by diuretics could be beneficial to cardiovascular prognosis in hypertension: a hypothesis. J Hypertens 2003;21(9):1775–7. 37. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M. et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000;18(8):1149–54. 38. Wang J.G., Staessen J.A., Fagard R.H. et al. Prognostic significance of serum creatinine and uric acid in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Hypertension 2001;37(4):1069–74. 39. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003. 40. Leary W.P., Reyes A.J., Maharaj B. Effects of atenolol, propranolol and tertatolol on urinary excretion of water and solutes in healthy subjects. Cur Ther Res Clin Exp 1988;44:630–40. 41. Chanard J., Toupance O., Lavaud S. et al. Amlodipine reduces cyclosporininduced hyperuricaemia in hypertensive renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2003;18(10):2147–53. 42. Lee H.Y., Kang H.J., Koo B.K. et al. Clinic blood pressure responses to two amlodipine salt formulations, adipate and besylate, in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, 8-week comparison. Clin Ther 2005;27(6):728–39. 43. Tramonti G., Donadio C., Silvestri L. et al. Renal effects of prolonged antihypertensive treatment with diltiazem. Kidney Int Suppl 1996;55:S78–80. 44. Perani G., Martignoni A., Muggia C. et al. Metabolic effects of the combination of captopril and hydrochlorothiazide in hypertensive subjects. J Clin Pharmacol 1990;30(11):1031–5. 45. Malini P.L., Strocchi E., Ambrosioni E., Magnani B. Long-term antihypertensive metabolic and cellular effects of enalapril. J Hypertens Suppl 1984; 2(2):S101–5. 46. Scholze J., Breitstadt A., Cairns V. et al. Short report: ramipril and hydrochlorothiazide combination therapy in hypertension: a clinical trial of factorial design. The East Germany Collaborative Trial Group. J Hypertens 1993; 11(2):217–21. 47. Leonetti G. Comparison of metabolic and hemodynamic effects of hydrochlorothiazide in monotherapy and in association with lisinopril. An Italian multicenter study. Minerva Cardioangiol 1995;43(9):389–98. 48. Myers M.G., Asmar R., Leenen F.H., Safar M. Fixed low-dose combination therapy in hypertension – a dose response study of perindopril and indapamide.

J Hypertens 2000;18(3):317–25. 49. Nakashima M., Umemura K. The clinical pharmacology of losartan in Japanese subjects and patients. Blood Press Suppl 1996;2:62–6. 50. Tikkanen I., Omvik P., Jensen H.A. Comparison of the angiotensin II antagonist losartan with the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril in patients with essential hypertension. J Hypertens 1995;13(11):1343–51. 51. Puig J.G., Mateos F., Buno A. et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. J Hypertens 1999;17(7):1033–9. 52. Palatini P., Parati G. Modulation of 24-h blood pressure profiles: a new target for treatment? J Hypertens 2005;23:1799–801. 53. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997; 30(1 Pt 1):140–5. 54. Falkner B., Canessa M., Anzalone D. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril) on insulin sensitivity and sodium transport in mild hypertension. Am J Hypertens 1995;8(5 Pt 1):454–60. 55. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Comparative effects of lisinopril and losartan on insulin sensitivity in the treatment of non diabetic hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1998;46:467–71. 56. Anichkov D.A., Shostak N.A., Schastnaya O.V. Comparison of rilmenidine and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2005; 21(1):113–9. 57. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваск тер профилакт 2004; 3(4): 77–82. 58. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г. и др. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: значение биоэквивалентности для доказательства идентичности оригинального препарата и препаратагенерика. Артериал гипертенз 2005;11(3):164–6. 59. Evaluation of the bioequivalence of two oral preparations containing 20 mg lisinopril (Sinopryl 20 mg tablets, Eczacibasi Pharmaceuticals Co., Turkey vs. Acerbon® 20 mg tablets, AstraZeneca, Germany). A monocentric, open, randomized, single dose, two-period crossover trial in 24 healthy volunteers. Final Study Report, 2002. 60. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром и подагра – подходы к антигипертензивной терапии. РМЖ 2005;13(27):1880–4.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко Лаборатория клинических проблем атеротромбоза, Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, РКНПК, Москва

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ В ПРАКТИКЕ КАРДИОЛОГА И ТЕРАПЕВТА

Контакты: Кропачева Екатерина Станиславовна 9966@mail.ru Ключевые слова: непрямые антикоагулянты, терапия, лабораторный контроль Key words: oral anticoagulansts, treatment, laboratory monitoring ORAL ANTICOAGULANTS IN THE PRACTICE OF A CARDIOLOGIST AND A PHYSICIAN

The paper deals with the present-day principles of therapy with oral anticoagulants, which reflects indications for and contraindications to the prescription of oral anticoagulants, a laboratory monitoring of the therapy, as well as practical aspects of the use of warfarin and acenocumarol. для вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Результаты исследований PIAF и AFFIRM показали, что НАКГ снижают не только риск ТЭО, но и смертность у больных МА [2, 3]. В основу выбора тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного МА положены наличие факторов риска ТЭО и возраст больного (таблица) [4]. С практической точки зрения это означает, что НАКГ должны быть назначены (при отсутствии противопоказаний) пациенту любого возраста при наличии у него хотя бы одного из факторов риска ТЭО высоких градаций: ишемический инсульт/преходящее нарушение мозгового кровообращения или системные эмболии в анамнезе, артериальная гипертония,

В настоящее время непрямые антикоагулянты (НАКГ) нашли широкое применение в клинической практике. НАКГ назначают для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА) и пациентов, перенесших операцию протезирования клапанов сердца, а также для лечения и профилактики венозных тромбозов. Целью настоящей статьи является освещение современных принципов терапии НАКГ. Назначение НАКГ больным МА Снижение риска ишемического инсульта при терапии варфарином у больных МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями и составляет 61% [1]. При этом НАКГ эффективны как для первичной, так и 1.

Р е к о м е н д а ц и и п о а н т и т р о м б о т и ч е с к о й т е р а п и и у б о л ь н ы х МА ( A C C / A HA / E S C g u i d e l i n e s f o r t h e m a n a g e m e n t o f p a t i e n t s w i t h a t r i a l f i b r i l l a t i o n , 2 0 0 1 )

Наличие факторов риска ТЭО

Тактика лечения

В < 65

Нет факторов риска ТЭО

≥1 фактор риска ТЭО высоких градаций*

Ничего или аспирин

НАКГ (МНО 2,0–3,0)

т ,

65–75 Нет факторов риска ТЭО или есть факторы риска ТЭО средних градаций** Аспирин или НАКГ (МНО 2,0–3,0)

≥1 фактор риска ТЭО высоких градаций НАКГ (МНО 2,0–3,0)

> 75

НАКГ (МНО 1,8–2,5)

* Ишемический инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, системные эмболии в анамнезе, артериальная гипертония, недостаточность кровообращения, митральный стеноз, протезы клапанов сердца. ** ИБС, сахарный диабет. МНО – международное нормализованное отношение.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Ye.S. Kropacheva, Ye.P. Panchenko Laboratory of Clinical Problems of Atherothrombosis, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex, Moscow

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 недостаточность кровообращения, митральный стеноз. В отсутствие факторов риска или при наличии ИБС или сахарного диабета (так называемых факторов риска средних градаций) тактика зависит от возраста больного. Пациентам моложе 65 лет достаточно назначить аспирин; больным старше 65 лет возможно назначение как аспирина, так и НАКГ, на усмотрение врача. Для профилактики ТЭО у больных старше 75 лет данные рекомендации предусматривают назначение только антикоагулянтов. Однако данная категория больных требует особого внимания в связи с тем, что частота геморрагических осложнений с возрастом увеличивается. В связи с этим перед назначением НАКГ пожилым пациентам требуется тщательное обследование для исключения противопоказаний к приему этих препаратов, а уровень антикоагуляции должен быть ниже (целевое МНО 1,8–2,5). В период приема НАКГ необходим строгий лабораторный контроль. При соблюдении данных условий назначение НАКГ лицам пожилого возраста является не более опасным, чем в других возрастных группах. Вторая группа больных МА, которым требуется назначение антикоагулянтов, – пациенты, которым планируется восстановление синусового ритма. Рандомизированные исследования, посвященные антитромботической терапии у больных МА, указывают на то, что риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии доходит до 5% [5, 6]. Использование 4-недельной терапии антикоагулянтами до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 1% [7]. В настоящее время больным МА длительностью более 2 сут или при неизвестной давности возникновения пароксизма при принятии решения о восстановлении синусового ритма принято проводить антикоагулянтную терапию в течение 3–4 нед до и после вмешательства. Назначение антикоагулянтной терапии показано независимо от способа восстановления синусового ритма (электрическая или медикаментозная кардиоверсия). Использование чреспищеводной эхокардиографии позволяет исключить тромб в ушке левого предсердия – основной источник тромбоэмболий у больных МА, что позволяет приблизить сроки проведения кардиоверсии, однако не отменяет назначение антикоагулянтов вообще. В этом случае кардиоверсия может быть проведена или на фоне гепаринотерапии, или после насыщения больного НАКГ (получения в двух анализах подряд значений МНО, находящихся внутри терапевтического диапазона 2,0–3,0). При обеих тактиках обязательна терапия НАКГ после восстановления синусового ритма в течение 4 нед. Отсутствие внутрипредсердного тромба не дает оснований не применять антикоагулянтную терапию, так как тромб может образоваться спустя некоторое время после успешного восстановления синусового ритма. Причиной этого является прехо-

дящая механическая дисфункция левого предсердия и его ушка, которая в англоязычной литературе получила название «stunning» («оглушение») [8]. Предполагают, что тромб, сформировавшийся в ушке в период оглушения предсердия, изгоняется из него при восстановлении механической функции левого предсердия, что и является причиной так называемых нормализационных тромбоэмболий, возникающих в первые 10 дней после кардиоверсии. Однако необходимо помнить, что в случае остро возникшего пароксизма МА, сопровождающегося нестабильной гемодинамикой (стенокардия, инфаркт миокарда, шок, отек легких) кардиоверсия может быть проведена, не дожидаясь адекватной антикоагуляции. В данном случае при отсутствии противопоказаний внутривенно вводят гепарин болюсно и затем в виде инфузии под контролем АЧТВ с увеличением последнего в 1,5–2 раза. В дальнейшем переходят на НАКГ (МНО 2,0–3,0) в течение 3–4 нед. Назначение НАКГ больным, перенесшим операцию протезирования клапанов сердца Еще одну большую группу пациентов, которым требуется назначение НАКГ, составляют больные, перенесшие операцию протезирования клапанов сердца. Основную опасность для жизни таких больных составляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхность протеза клапана. Назначение варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий у пациентов с искусственными клапанами сердца на 75% [9], поэтому длительная (пожизненная) терапия НАКГ обязательна практически всем больным после операции протезирования клапанов. Исключение составляют пациенты без факторов риска ТЭО, которым был установлен биопротез: в этом случае длительность терапии может быть ограничена тремя месяцами. Факторами риска ТЭО для больных с искусственными клапанами сердца являются наличие тромбоэмболий в анамнезе, мерцательной аритмии, недостаточности кровообращения, атриомегалии. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исключение составляют больные после имплантации протеза аортального клапана «Saint-Jude» при отсутствии у них других факторов риска ТЭО, в этом случае целевое значение МНО 2,0–3,0. НАКГ в лечении венозных тромбозов Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют собой серьезную проблему, с которой приходится сталкиваться как хирургу, так и терапевту. С опасностью развития венозных ТЭО в той или иной степени сопряжены не только большинство хирургических вмешательств, но и терапевтические заболевания, сопровождающиеся длительной иммобилизацией больного. В амбулаторной

практике врачу чаще приходится сталкиваться с последствиями венозного тромбоза – посттромбофлебитической болезнью, проявляющейся хронической венозной недостаточностью. Тромбоз глубоких вен и ТЭЛА требуют стационарного лечения, а профилактика рецидивов венозного тромбоза должна осуществляться врачами всех специальностей. Фармакологические средства, используемые для профилактики тромбоза глубоких вен, представлены низкомолекулярными декстранами, гепаринами, а также непрямыми антикоагулянтами. Длительность лечения НАКГ у больных, перенесших венозный тромбоз, зависит от соотношения риска повторных эпизодов и геморрагических осложнений и составляет как минимум 3–6 мес. При высоком риске тромбоза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов) и сохранении причин активации системы свертывания крови терапия НАКГ продолжается дольше, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидный синдром, врожденная патология системы гемостаза) – пожизненно [10]. Наиболее частыми причинами врожденной предрасположенности к тромбозам, тромбофилии являются дефицит естественных антикоагулянтов антитромбина III, протеинов С и S, а также мутация фактора V Leiden и мутация в гене протромбина G20210A. Эти состояния достаточно редки, но должны приниматься во внимание у больных, имевших тромботический эпизод в отсутствие провоцирующих факторов в возрасте до 40 лет, повторные венозные тромбозы и соответствующий семейный анамнез. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0. Лабораторный контроль терапии НАКГ НАКГ с химической точки зрения представляют собой производные двух веществ: индан-1-3-диона (препарат фенилин, с плохо предсказуемым антикоагулянтным эффектом) и 4-гидроксикумарина, которые обеспечивают более стабильный уровень антикоагуляции при длительном приеме и поэтому шире применяются в клинической практике. К ним относятся зарегистрированные в нашей стране варфарин («Варфарин Никомед» в дозе 2,5 мг) и аценокумарол («Синкумар ICN» в дозе 2 мг). Следует еще раз подчеркнуть, что на сегодняшний день единственным адекватным способом контроля терапии НАКГ является протромбиновый тест с представлением результатов в виде МНО [11]. Однако несмотря на то что внедрение системы МНО в практику лабораторных анализов было рекомендовано ВОЗ еще в 1983 г., во многих лечебно-профилактических учреждениях России до настоящего времени продолжают представлять данные теста в виде секунд свертывания или протромбинового индекса. Эти показатели зависят от используемого препарата тромбопластина и поэтому могут сильно различаться при определении в

разных лабораториях, а также в одной лаборатории при переходе от одной серии реактива к другой. Система МНО представляет собой один из вариантов стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть особенности препаратов тромбопластина, используемых в каждой конкретной лаборатории. Величина МНО прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции. На основании многочисленных исследований установлено, что терапевтический уровень антикоагуляции, при котором достигается оптимальное соотношение эффективности лечения и риска кровотечений, соответствует МНО 2,0–3,5. Основные принципы терапии НАКГ Терапия НАКГ требует назначения насыщающей дозы препарата для достижения целевого уровня МНО, после чего доза титруется для определения индивидуальной. Стартовая насыщающая доза для варфарина составляет не более 5–7,5 мг/сут, для аценокумарола – 4–6 мг. У больных старше 70 лет при содержании белка в сыворотке крови менее 60 г/л или массе тела больного менее 60 кг насыщающая доза может быть меньше – 2,5–3,75 мг для варфарина и 2–3 мг для аценокумарола. Не стоит назначать сразу 10 мг варфарина в качестве насыщающей дозы, так как в начале терапии НАКГ происходит снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза. Возможно, с подобным механизмом связано развитие редкого осложнения при терапии НАКГ – некроза кожи, возникающего на 3–8-й день терапии. Точный механизм его развития неизвестен, предполагается, что причиной его является тромбоз мелких сосудов кожи, обусловленный резким снижением уровня протеина С [12]. Варфарин и аценокумарол принимаются один раз в день, вечером [13]. Насыщающую дозу следует давать в течение 3 сут, после которых титрование дозы для определения индивидуальной осуществляется с помощью 1/4–1/2 таблетки. На этапе подбора индивидуальной дозы уровень МНО необходимо контролировать каждые 2–3 дня. После получения в двух анализах подряд значений МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0 дальнейший контроль МНО следует проводить с периодичностью 1 раз в месяц. В случае необходимости коррекции дозы антикоагулянта следующее изменение МНО необходимо провести через 1 нед. На этапе подбора индивидуальной дозы необходимо контролировать анализ мочи по Нечипоренко 1 раз в 3 дня. Подробный алгоритм насыщения варфарином приведен в статье «Практические аспекты терапии варфарином» [14]. Следует стремиться к поддержанию МНО на уровне 2,0–3,0 у всех больных (2,5–3,5 в случае профилактики тромбоэмболий у больных с искусственными клапанами сердца), однако более низкие значения МНО (1,8–2,5) могут быть рекомендованы для

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 больных старше 75 лет, а также в случае возобновления терапии после эпизодов малых кровотечений. При назначении варфарина необходимо учитывать противопоказания к НАКГ: Непереносимость или аллергия на препарат. Наличие заболеваний и состояний, потенциально опасных развитием кровотечений: • внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации; • недавняя травма или обширное оперативное вмешательство; • язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; • гиповитаминоз витамина К; • злоупотребление алкоголем; • портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода; • нарушение функции почек (уровень креатинина в крови более 200 ммоль/л); • нарушение функции печени с более чем трехкратным повышением уровня гепатоспецифичных ферментов; • высокая артериальная гипертония, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД 160/100 мм рт. ст.); • тромбоцитопения; • необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных средств; • злокачественные новообразования. Наличие геморрагических осложнений в анамнезе: • активное кровотечение любой локализации; • геморрагический инсульт в анамнезе; • кровотечение из желудочно-кишечного тракта в анамнезе; • геморрагические диатезы в анамнезе; • макрогематурия в анамнезе; • метроррагии в менопаузе у женщин. Невозможность адекватного контроля за терапией: • тяжелые нарушения центральной нервной системы в анамнезе; • деменция; • отсутствие возможности лабораторного контроля за уровнем антикоагуляции. Среди перечисленных противопоказаний абсолютными являются: наличие аллергии, активного кровотечения любой локализации, тромбоцитопения и геморрагический инсульт в анамнезе. Все остальные противопоказания являются относительными, требующими индивидуальной оценки соотношения риска и пользы. Обследование больного повышает безопасность терапии. Для исключения потенциальных источников кровотечения рекомендуется использовать общий анализ крови, анализ мочи по Нечипоренко и ультразвуковое исследование почек, анализ кала на скрытую кровь. У всех больных с язвенной болезнью желудка и

двенадцатиперстной кишки в анамнезе, а также при положительном результате анализа кала на скрытую кровь или наличии болевого синдрома в животе необходимо проводить эзофагогастродуоденоскопию для исключения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивного гастрита. Назначение НАКГ пациентам с артериальной гипертонией возможно только после достижения целевого уровня артериального давления, не превышающего 150/100 мм рт. ст. У лиц с инсультом и преходящим нарушением мозгового кровообращения в анамнезе целесообразно проводить компьютерную томографию, а в ряде случаев для исключения сосудистых мальформаций — магнитно-резонансную томографию головного мозга с исследованием внутримозговых сосудов. Основная опасность назначения НАКГ заключается в развитии кровотечений, частота которых, по данным крупных исследований, составляет 9–26,5%, из них больших – 0,3–4,2% в год [15, 16]. Тактика поведения врача в случае развития кровотечения у больного, находящегося на терапии НАКГ, а также при бессимптомном повышении уровня МНО выходит за рамки данной статьи и описана отдельно [14]. Надо отметить, что именно геморрагические осложнения, а также необходимость регулярного тщательного лабораторного контроля останавливают врача при назначении варфарина и аценокумарола. Однако отказ от назначения антикоагулянтов больным МА и пациентам с искусственными клапанами сердца чреват развитием инсульта, приводящего к смерти и стойкой инвалидизации пациента. Собственный опыт авторов свидетельствует, что при тщательном отборе больных, их ежемесячном патронаже с контролем МНО и наличии мотивации у пациента к приему препаратов, терапия НАКГ является относительно безопасной [17]. Еще раз необходимо отметить, что именно поддержание целевого уровня МНО более 2,0 при терапии НАКГ приводит к снижению риска ТЭО и смерти у больных, принимающих НАКГ [18]. Заключение Таким образом, НАКГ являются незаменимыми препаратами для большого числа пациентов. Систематический патронаж больных, принимающих варфарин и аценокумарол, и регулярный лабораторный контроль с использованием показателя МНО позволяют повысить безопасность терапии. Широкое распространение разрабатываемых в настоящее время новых антитромботических препаратов ограничивается их высокой стоимостью. Комбинация клопидогреля и аспирина для профилактики ТЭО у больных МА без поражения клапанов сердца уступила по эффективности терапии варфарином, в связи с чем одна из ветвей исследования ACTIVE была завершена досрочно. Поэтому НАКГ являются препаратами выбора, эффективность и доступность которых в ближайшее время вряд ли удастся превзойти другим антитромботическим препаратам.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 7. Prystowsky E.N., Woodrow Benson. D. Jr., Fuster V. et al. Management of patients with atrial fibrillation. Circulation 1996;93:1262–77. 8. Black I., Fatkin D., Sagar K. et al. Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial fibrillation. A multicenter study. Circulation 1994; 89:2509–13. 9. Дземешкевич С.Л., Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца. РМЖ 2001, 9 (10):427–30. 10. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. М., 1999. 11. Poller L. International normalized ratios (INR): the first 20 years. J Thromb Haemost 2004;2:849–60. 12. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. М.: Медицина, 1986. 13. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 2001; 119 (1 Suppl):8S–21S. 14. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Практические аспекты терапии

НОВЫЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЗВОНОЧНИКА

варфарином. РМЖ 2005;13(19):1246–50. 15. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop. Ann Intern Med 1993;118(7):511–20. 16. Copland M., Walker I.D., Campbell R. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Inter Med 2001;161:2125–8. 17. Кропачева Е.С., Панченко Е.П, Добровольский А.Б. и соавт. Длительная терапия непрямыми антикоагулянтами больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца (проспективное наблюдение). Часть II. Эффективность и безопасность 3-летней терапии. Кардиология 2004;7:10–6. 18. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019–26.

Н.А. Шостак, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Клименко Алеся Александровна alexales@gcnet.ru Ключевые слова: дорсопатия, мышечный спазм, миорелаксанты Key words: dorsopathy, muscle spasm, myorelaxants EFFECTS OF MYORELAXANTS IN SPINAL DISEASES N.A. Shostak, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper discusses the problems of dorsopathies and their treatment. Myotonic disorders in spondoarthritis and ankylosing spondylitis are one of the most important mechanisms that are responsible for disease progression. Therefore, the main approaches to treating back pain are its elimination and relief and muscle spasm diminution. Myorelaxants reduce abnormal myotonia, relieve pain, improve motor functions, and make the performance of physiotherapy and therapeutic physical training easier. Боль в спине (БС) отмечена как приоритетное направление в рамках Костно-мышечной декады, объявленной ВОЗ в 1999 г. (The Bone and Joint Decade 2000–2010 гг.) [1]. Согласно международным оценкам, от 80 до 100% взрослого населения хотя бы раз в жизни испытывают БС [1]. БС является самой частой причиной нетрудоспособности работающих моложе 45 лет, а

у людей трудоспособного возраста старше 45 лет занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. По данным R.M. Gullugher и P. Myers, затраты на лечение одного пациента, страдающего хроническим синдромом БС, в США составляют в среднем 26159 долл., что покрывает расходы на лечение трех больных с другими заболеваниями [1, 3].

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492–501. 2. Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation – Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 2000;356:1789–94. 3. Marshall D.A., Levy A.R., Vidaillet H. et al. Cost-effectiveness of rhythm versus rate control in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141: 653–61. 4. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2001;22:1852–1923. 5. Arnold A.Z., Mick M.J., Mazurek R.P. Role of prophylactic anti-coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851– 5. 6. Naccarelli G.V., Wolbrette D.L., Bhatta L. et al. A review of clinical trials assessing the efficacy and safety of newer antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol 2003;9(2):215–22.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Таблица 1.

Таблица 2.

Критерии постановки диагноза анкилозирующего спондилита

Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника во всех плоскостях

1. Связь боли с физиологической перегрузкой или ее возникновение после длительного пребывания в одном положении либо после прямого охлаждения мышцы

Боли в крестцово-подвздошном сочленении, в поясничном отделе позвоночника

2. Распространение боли в области, достаточно отдаленные от напряженной мышцы, так называемый болевой паттерн

Ограничение дыхательных экскурсий до 2,5 см или менее на уровне IV межреберья

3. Наличие плотных болезненных тяжей без явлений гипо- и атрофии мышц

Рентгенологические критерии: • двусторонний сакроилеит III–IV стадии; • односторонний сакроилеит III–IV стадии или двусторонний сакроилеит II стадии

Ф а р м а к о т е р а п и я

Клинические проявления миофасциального синдрома

4. Наличие в пределах напряженных мышц участков еще большего мышечного уплотнения, при пальпации которых болезненность резко усиливается – «симптом прыжка» 5. Воспроизводимость боли в зоне отраженных болей при сдавлении триггерных точек и устранение симптомов при специфическом местном воздействии на напряженную мышцу

Известно, что основой синдрома БС является дорсопатия в сочетании с мышечно-связочными нарушениями. Под термином «дорсопатия» понимают болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии и связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника [1]. В соответствии с МКБ 10-го пересмотра выделяют 3 основных вида дорсопатии: деформирующие дорсопатии, связанные с развитием деформаций позвоночника (кифоза, сколиоза, остеохондроза); спондилопатии, связанные с развитием артроза межпозвонковых суставов; дорсалгия, т.е. БС, которая может локализоваться в шейном, грудном, поясничном отделах позвоночника. Среди спондилопатий наиболее распространенными являются спондилез (артроз и спондилоартроз – дегенерация фасеточных (дугоотростчатых) суставов) и анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева). Спондилоартроз – самая частая причина болей в пояснице у лиц пожилого возраста. Доказано, что в дегенеративно измененном позвоночно-двигательном сегменте происходит синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1 и -6, фактора некроза опухолей-α) с формированием асептического «неврогенного воспаления». Этот патогенетический компонент формирования боли является одним из основополагающих при спондилоартрозе. Однако практически всегда на появление болевой импульсации откликаются мышцы, отвечая тонической рефлекторной реакцией. А их избыточное напряжение при длительном болевом синдроме приводит к дисфункции миофасциальных тканей и усугублению боли. Боль, вызванная локальным мышечным спазмом, сама по себе может являться стимулом, провоцирующим спазм [4]. Из вышесказанного следует, что болевой синдром при спондилоартрозе всегда осложняется формированием рефлекторных мышечно-тонических реакций. Локализация боли при мышечно-тонических синдромах чаще связана с подвергающимся ирритации корешком и особенностями вторичного поражения нервных стволов по компрессионно-ишемическому типу на уровне спазмированных мышц.

При анкилозирующем спондилите патологический процесс захватывает крестцово-подвздошные сочленения, тела позвонков, межпозвонковые диски, связки позвоночника в местах их прикрепления к телу позвонка и периферические суставы, и как реакция на воспалительный процесс в области позвоночника возникает рефлекторное напряжение мышц спины (табл. 1). Отмечается уплощение поясничного лордоза, что особенно заметно при наклоне вперед. Развиваются ограничения подвижности позвоночника в двух плоскостях – саггитальной и фронтальной, а также при тораколюмбальной ротации и движениях в шейном отделе. Вызванное первоначально рефлекторным напряжением мышц ограничение подвижности позвоночника с течением времени усугубляется за счет анкилозирования дугоотростчатых суставов и оссификации фиброзных колец межпозвонковых дисков с формированием синдесмофитов. Таким образом, мышечно-тонические нарушения при анкилозирующем спондилите также являются одним из механизмов прогрессирования заболевания. Развитие миофасциальных болей связывается с перенапряжением мышц, приводящим к дисфункции миофасциальных тканей. Для каждой мышцы существует самостоятельный миофасциальный синдром с характерной локализацией боли при раздражении триггерной зоны, распространяющейся за пределы проекции мышцы на кожную поверхность (табл. 2). Активная триггерная точка – постоянный источник боли, при ее пальпации в мышце боль усиливается; латентная триггерная точка вызывает боль только при ее пальпации. Неврологические симптомы поражения нервной системы отсутствуют, за исключением тех случаев, когда напряженные мышцы сдавливают нервный ствол. Миофасциальный синдром диагностируется при наличии:

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Градация оценки состояния слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП

Градация состояния слизистой пищевода:

Градация состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки:

0 – Нормальная слизистая 1 – Без видимых эрозий, но имеют место эритема, гиперемия, рыхлость слизистой 2 – Поверхностные эрозии, покрывающие <10% поверхности плоскоклеточной слизистой оболочки пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела 3 – Поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50% поверхности плоскоклеточной слизистой оболочки пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела 4 – Глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая >50% поверхности плоскоклеточной слизистой оболочки пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела

• хронической локальной или региональной мышечной боли; • триггерных точек; • ограничения движений; • нарушений сна; • локального напряжения мышц; • отсутствии двигательных и чувствительных нарушений. У ряда больных имеется очаговая неврологическая симптоматика: • миофасциальный синдром выступает как проявление радикулопатии; • напряженная мышца сдавливает расположенный рядом нервный ствол. Мышечный спазм, возникающий как проявление различных видов дорсопатий, представляет собой один из основных патогенетических механизмов болевого синдрома, вызывающий его поддержание по принципу порочного круга. В.А. Парфенов и Т.Т. Батышева [5] приводят следующую схему роли мышечного спазма при болях в спине (см. схему) . Главными терапевтическими подходами к лечению синдрома БС являются: устранение источника боли, купирование боли, воспаления, уменьшение мышечного спазма. Лечение БС должно проводиться с учетом формы заболевания и варианта его течения с использованием консервативного и хирургического подходов. Основные мероприятия при лечении БС: • устранение причины БС; • отдых в течение 2–5 дней; • ношение бандажа (в острый период болезни, а в последующем – только по требованию, например, при планируемой тяжелой физической нагрузке); • назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), миорелаксантов; • локальная терапия. НПВП и миорелаксанты являются «золотым стандартом» лечения различных видов дорсопатий. НПВП должны включаться в программу лечения как можно раньше, в 1–2-й день от начала заболевания. Противовоспалительный эффект НПВП обусловлен их способностью ингибировать провоспа-

0 – Нормальная слизистая 1 – 1–10 петехий 2 – > 10 петехий 3 – 1–5 эрозий 4 – 6–10 эрозий 5 – 11–25 эрозий 6 – >25 эрозий 7 – язва

лительный изофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Новейшие данные свидетельствуют, что НПВП не только угнетают циклооксигеназный метаболизм, но и активно влияют на синтез простагландинов, связанный с мобилизацией Са в гладких мышцах [6]. Важную роль в противовоспалительном действии НПВП играет их влияние на метаболизм и биоэффекты кининов. Снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие, проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. Не менее важной является способность НПВП блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приводит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса [6, 7]. НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов [6]. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка простагландинов Е2, F2 в центральной нервной системе), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре [6, 7]. Однако НПВП обладают рядом побочных эффектов, что ограничивает применение препаратов данной группы, особенно у пациентов пожилого возраста. НПВП могут поражать любой отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – от пищевода до прямой кишки [8]. Спектр поражения пищевода включает эзофагит, язвы и формирование стриктур. Возможно отрицательное воздействие на тонкую кишку, которое проявляется эрозиями, язвами, сужением просвета кишки и, редко, энтеропатией с синдромом мальабсорбции [9]. Описано возникновение ректальных язв и стриктур при введении этих препаратов в виде свечей. Однако наиболее часто повреждающее действие НПВП оказывают на желудок и двенадцатиперстную кишку [9].

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 3.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 торые нередко являются основанием для прерывания лечения, с одинаковой частотой развиваются у пациентов, принимающих «селективные» ингибиторы Мышечный спазм ЦОГ-2 и «неселективные» НПВП [10]. Кроме того, у пациИшемия ентов, получавших «селективные» ингибиторы ЦОГ-2, также Раздражение болевых Повышение концентрации описано развитие тяжелых осрецепторов медиаторов боли ложнений со стороны ЖКТ (жев спазмированной мышце (брадикинина, лудочно-кишечные кровотечесеротонина, ния – ЖКК, перфорации, обпростагландинов) струкция), иногда приводящих к летальным исходам [9]. Усиление болевого синдрома На основании крупномасштабных популяционных исМышечный спазм при болях в спине следований, проведенных в ВеС 1986 г. повреждающее действие НПВП на слиликобритании, было установлено, что 8528 госпизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной тализаций в год связано с развитием язв желудка и кишки стали обозначать термином «НПВП-гастродвенадцатиперстной кишки, осложненных ЖКК патия», предложенным S.H. Roth и соавт., которые [9]. Примерно 20–25% этих случаев ассоциировано установили, что у 68% больных, систематически с приемом НПВП, причем 10% госпитализаций принимающих НПВП не менее 6 нед, при эндоскобыли обусловлены приемом микродоз аспирина в пии обнаруживаются геморрагии и эрозии на слизикачестве профилактики кардиоваскулярных осстой оболочке желудка, а у 15% – язвы [8]. ложнений у больных ишемической болезнью сердВ настоящее время для описания изменений, ца. Было также показано, что частота госпитализавозникающих в результате приема НПВП и выявляций в результате развития НПВП-гастропатии, осемых при эзофагогастродуаденоскопии (ЭГДС) пиложненной ЖКК, у пациентов 60 лет и старше сощевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, приставляет 3500 случаев (среди которых 400 смертельнято использовать модифицированную шкалу Lanza ных) в год [9, 10]. (табл. 3). При этом эрозиями считают любые повреУчитывая важную роль мышечного спазма в ждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ клинической картине болевых синдромов при ревбез глубины, а язвами – повреждения слизистой обоматических заболеваниях, а также большую значилочки более 3 мм в диаметре с видимой глубиной. мость проблемы НПВП-гастропатии, целесообразНПВП оказывают многостороннее повреждаюно в комплексную терапию заболеваний позвоночщее действие на слизистую оболочку желудка: ника включать миорелаксанты [11]. уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбоМиорелаксанты снижают патологическое мынатов, снижают кровоток в слизистой оболочке жешечное напряжение, уменьшают боль, улучшают двилудка, способствуют повышению выработки солягательные функции, облегчают проведение физиотеной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное рапии и лечебной физкультуры [12]. Доказано, что повреждение слизистой оболочки желудка и двенадпри дорсалгии, возникающей вследствие мышечного цатиперстной кишки, стимулируют апоптоз эпитеспазма, добавление к стандартной терапии (НПВП, лиальных клеток, усиливают образование свободанальгетики, физиотерапия, лечебная гимнастика) ных радикалов, фактора некроза опухоли и увеличимиорелаксантов приводит к более быстрому регрессу вают хемотаксис нейтрофилов, влияют на внутриболи, мышечного напряжения и улучшению подвижклеточное содержание кальция, снижают образованости позвоночника [13]. Лечение миорелаксантами ние глутатиона, разобщают окислительное фосфоначинают с обычной терапевтической дозы и продолрилирование [9]. Таким образом, под влиянием жают все время, пока сохраняется болевой синдром. НПВП равновесие между факторами защиты и агТизанидин (Сирдалуд®, Novartis, Швейцария) – рессии сдвигается в пользу последних. релаксант скелетной мускулатуры центрального дейСимптоматические побочные эффекты наблюствия. Основная точка приложения его действия надаются у 30–40% больных, чаще при длительном ходится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптичеприеме НПВП, и в 5–15% случаев могут являться ские α 2–рецепторы, он подавляет высвобождение причиной прерывания лечения уже в течение первозбуждающих аминокислот, которые стимулируют вых 6 мес терапии [9]. Боли в животе, диспепсия, корецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепто-

Ф а р м а к о т е р а п и я

Боль в спине (рефлекторные и компрессионные осложнения остеохондроза, миофасциальные боли)

ры). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральное умеренно выраженное анальгезирующее действие. Клинические исследования показали, что при лечении локальных болевых синдромов, таких как боль в пояснице, тизанидин эффективен и в виде монотерапии, и в комбинации с НПВП [13]. Кроме того, экспериментальные и клинические данные продемонстрировали, что сочетанное применение тизанидина с НПВП может уменьшать частоту вызываемых НПВП желудочно-кишечных побочных эффектов [14, 15]. Значительную часть экспериментальных данных, подтверждающих гастропротективный эффект тизанидина, опубликовали К. Watanabe и соавт. [15]. Эти исследователи в экспериментах на крысах изучали влияние тизанидина на базальную и индуцированную секрецию соляной кислоты в желудке, содержание гликопротеинов в слизистой оболочке желудка и желудочном соке, а также на повреждение желудка, вызываемое аспирином, индометацином или стрессом (помещение животных в клетку, ограничивающую их движения) [14]. В качестве препаратов сравнения использовали клонидин, атропин и плацебо. Авторы пришли к выводу, что, как и клонидин, тизанидин в больших дозах ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке и образование вызываемых индометацином язв желудка. Поскольку тизанидин не подавлял периферически индуцированную секрецию соляной кислоты в желудке, но

уменьшал центрально индуцированную секрецию, авторы сделали вывод, что тизанидин может подавлять секрецию соляной кислоты в желудке посредством центральных α-адренергических эффектов [15]. Действие тизанидина на ЖКТ не ограничивается подавлением секреции соляной кислоты в желудке и влиянием на содержание гликопротеинов в слизистой оболочке. Эксперименты на животных показали, что тизанидин подавляет спонтанную моторику подвздошной кишки морских свинок и желудка крыс, а также замедляет кишечный транзит у мышей [15]. Наиболее вероятным механизмом этих эффектов считается стимуляция α 2-адренергических рецепторов на внутренних автономных нервах, иннервирующих мышцы ЖКТ, в результате чего уменьшается высвобождение ацетилхолина и ингибируется спонтанное движение. Гастропротективная активность была обнаружена в нескольких клинических исследованиях, а эксперименты на животных позволили сделать предположение о ее механизме [15]. Эти эксперименты показали, что тизанидин обладает независимой антиноцицептивной активностью и некоторым противовоспалительным действием. Таким образом, в настоящее время для лечения БС предлагается использовать препараты группы НПВП в комбинации с миорелаксантами благодаря высокой эффективности последних (отчетливо выраженное положительное влияние на динамику БС, регресс болевых проявлений). Преимущество комбинированной терапии НПВП и миорелаксантами состоит в том, что тизанидин оказывает синергическое действие при лечении заболеваний позвоночника, а также защищает ЖКТ от побочных эффектов, вызываемых НПВП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. WHO. Department of noncomunicable disease management. Low back pain initiative. Geneva, 1999. 2. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. Руководство для врачей (т. 1). М.: Медицина, 2001. 3. Клинические рекомендации для практических врачей, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. Под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАРМЕД, 2001. 4. Mense S. Considerations concerning the neurobiological basis of muscle pain. Can J Physiol Pharmacol 1991;69: 610–6. 5. Парфенов В.А., Батышева Т.Т. Боли в спине: болезненный мышечный спазм и его лечение миорелаксантами. Лечащий врач 2003;4:34–7. 6. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J

Med 2001;345:1809–17. 7. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000. 8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. We started it - can we stop it? Arch Intern Med 1986; 146(6):1075–6. 9. Garcia Rodriguez L.A. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998; 104(3A):30–4. 10. Cullen D.J., Seager J.M., Holmes S. et al. Pharmacoepidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug use in Nottingham general practices. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:177–85. 11. Waddel G. The back pain revolution. Edinburg. Churchill Livingstone, 1998. 12. Borenstein D. Эпидемиология,

этиология, диагностическая оценка и лечение поясничной боли. Международный медицинский журнал 2000;35:36–42. 13. Ketenci A., Ozcan E., Karamursel S. Assessment of efficacy and psychomotor performances of thiocolchicoside and tizanidine in patients with acute low back pain. Int J Clin Pract 2005;59(7):764–70. 14. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology 1990;99:345–51. 15. Watanabe K., Watanabe H., MaedaHagiwara M., Kanaoka R. Influence of a muscle relaxant, tizanidine, on gastric acid secretion and gastric ulcers in the rats [in Japanese]. Nippon Yakurigaku Zasshi 1983;82:237–45.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСЛОЖНЕННОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

А.Э. Карамов1, Л.Г. Куртенок1,2, Н.А. Кузнецов2 2-е хирургическое отделение, Городская клиническая больница №13, Москва; 2кафедра общей хирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва 1

Контакты: Карамов Арсен Эдуардович akaramov@tochka.ru Ключевые слова: абдоминальная инфекция, перитонит, пожилой возраст, антибактериальная терапия Key words: abdominal infection, peritonitis, old age, antibacterial therapy ANTIBACTERIAL THERAPY FOR COMPLICATED ABDOMINAL INFECTION IN ELDERLY PATIENTS A.E. Karamov1, L.G. Kurtenok1,2, N.A. Kuznetsov2 Second Surgical Unit, City Clinical Hospital No. 13, Moscow 2 Department of General Surgery, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow Antibacterial therapy for complicated abdominal infections in elderly patients presents great difficulties due to the fact that there is a trend for their severe course and poor prognosis. Choice for an antibacterial therapy regimen depends on the local microbiological situation, the conditions of patients, and the latter's poor response to therapy. An effective and safe combination of ceftriaxone and metronidazole may be used in the elderly. When giving antibacterial therapy, it is necessary to take into account an increase in antibiotic resistance among the causative agents of abdominal surgical infections. кишки, желчного пузыря микробная флора представлена грамположительными и грамотрицательными аэробными патогенами. Перфорация дистальных отделов тонкой кишки может приводить к формированию абсцесса с отсроченным развитием перитонита. Частыми возбудителями являются факультативные грамотрицательные микроорганизмы. Перфорации толстой кишки сопровождаются обсеменением брюшной полости факультативными и облигатными анаэробами [10]. Среди грамотрицательных аэробных микроорганизмов чаще всего высевается Escherichia coli. Часто (22,8–44,5% случаев) обнаруживается Bacteroides fragilis [7]. Микробиологическая ситуация во многом зависит от профиля отделения и конкретного стационара. Так, в «чистых» хирургических отделениях ГКБ №13 при исследовании биологического материала более чем в 50% случаев высевалась E. coli (в 2002 г. – в 53,7%, в 2003 г. – в 58,4%). В отделении гнойной хирургии ведущей микрофлорой были стафилококки (43,0 и 54,7%), E. coli (13,5 и 9,1%) и Pseudomonas aeruginosa (11,6 и 11,3%), Acinetobacter sp. (7,0 и 6,4%) и энтеробактерии (13,7 и 7,3% соответственно) [11]. У пожилых больных нозологическая структура АИ отличается от таковой у пациентов моложе 65 лет (табл. 1). Так, по данным американских авторов, у больных старше 65 лет значительно реже причиной инфекции является перитонит, чаще – дивертикулит и деструкция желчных путей.

В последние годы увеличилось число пожилых больных с хирургическими инфекциями брюшной полости [1]. Клиническое течение абдоминальной инфекции (АИ) у пациентов старше 65 лет, как правило, более тяжелое, чем у пациентов молодого и среднего возраста [2]. Сопутствующие заболевания, связанное с возрастом снижение иммунного ответа, нарушения питания приводят к повышению риска инфекционных осложнений у пожилых пациентов [3]. Кроме того, у пожилых снижена скорость заживления ран, уменьшена доставка кислорода к тканям, замедлена элиминация возбудителя [4]. Летальность при перитоните у пожилых больных, особенно при развитии сепсиса, может достигать 90% [5]. В соответствии с современными рекомендациями, к осложненной АИ относят неотграниченный перитонит или абсцедирование, т.е. ситуации, когда инфекция распространяется за пределы зоны возникновения [6]. Наряду со своевременным хирургическим вмешательством больным с осложненной АИ необходимо проведение антибактериальной терапии (АБТ) [1,7]. В статье на основе современных рекомендаций [6—9] представлены данные о выборе эмпирической АБТ осложненных АИ с учетом особенностей пожилых больных. Этиология перитонита и абсцессов брюшной полости Этиология внебольничных АИ определяется составом нормальной флоры вовлеченных органов [10]. При перфорации желудка, двенадцатиперстной

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 1.

Нозологическая структура осложненной АИ в зависимости от возраста (адаптировано из [12])

мо начинать АБТ до получения результатов микробиологического исследования. Цели АБТ Этиология Доля больных, % – элиминация возбудителей, > 65 лет (n=43) ≤ 65 лет (n=88) снижение вероятности рецидиАппендицит 28 61 ва, уменьшение симптомов инфекции и профилактика инфекДивертикулит 28 6 ции в области хирургического Холецистит 12 2 вмешательства. Необходимо отметить, что назначение антиХолангит 12 8 биотиков должно осуществлятьВнутрибрюшной абсцесс 9 14 ся после начала инфузионной терапии, так как адекватная перРак толстой кишки 11 9 фузия брюшной полости спои мезентериальная ишемия собствует лучшему распределению антибактериальных препаНаши данные по нозологической структуре ператов, что особенно важно у пожилых. ритонита у лиц старше 60 лет в хирургическом стаВыбор режима АБТ ционаре ГКБ №13 представлены на рисунке. Существуют различные режимы АБТ внебольПервое место среди причин перитонита заниманичной осложненной АИ, основанные на использоет острый холецистит. Это обусловлено, вероятно, вании одного препарата или комбинации [8]. значительным преобладанием женщин в анализируДля рационального выбора режима АБТ необхоемой группе больных и более частым поражением димо иметь сведения о наиболее распространенных желчных путей у женщин этого возраста по сравневозбудителях АИ в конкретном стационаре, а также нию с мужчинами. Среди больных острым холецилокальные данные об антибиотикорезистентности ститом в наблюдаемой группе женщин было 22 основных возбудителей [7]. Выбор зависит также от тяжести инфекции: при легкой и Холецистит средней тяжести применяются препараты с более узким спектАппендицит ром действия, в то время как те5% 6% Опухоль толстой кишки 26% рапия тяжелых инфекций вклю10% чает препараты с более широким Перфорация желудка и двенадцатиперстной кишки спектром действия, включаю7% Мезентериальный тромбоз щим условно-патогенную флору Послеоперационный перитонит и анаэробы (табл. 2). У пациентов пожилого возКишечная непроходимость раста с распространенным пери9% 16% Травма органов брюшной полости 10% 11% тонитом АИ обычно протекает тяжело. Как правило, присутстПанкреонекроз вуют факторы риска возможной Нозологическая структура распространенного перитонита у лиц старше 60 лет неэффективности терапии: со(n=87) путствующие заболевания и со(81%), мужчин 5 (19%). Второй частой причиной пестояния, снижение физиологического ответа на инритонита является острый аппендицит. Таким обрафекцию, распространенность АИ, причем все эти зом, у лиц старше 60 лет относительная частота апфакторы, по последним данным, имеют большее пендицита как причины перитонита ниже, а холецизначение, чем оценка по шкале APACHE (Acute стита выше, чем у лиц молодого возраста. Physiology and Chronic Health Evaluation) II [13]. Показания к назначению АБТ при осложненной АИ Возможные режимы АБТ осложненных АИ тяДиагностика инфекционного осложнения при желого течения включают: пиперациллин/тазобакдеструктивных процессах органов брюшной полостам или карбапенем (монотерапия); цефалоспорин ти основывается на данных анамнеза (длительность III или IV поколения, фторхинолон или монобактам заболевания) и интраоперационных признаках восв сочетании с метронидазолом (комбинированная палительного процесса, включая гнойный экссудат. терапия) [8]. Широко применяемые (в комбинации Следует учитывать, что у пожилых клинические с антианаэробными препаратами) аминогликозидпроявления перфорации полого органа могут быть ные антибиотики недостаточно эффективны, постертыми [12]. При наличии перитонита необходитенциально токсичны и не должны применяться как

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Антибактериальные препараты для лечения внебольничных осложненных АИ (адаптировано из [8])

Вид терапии

Инфекции легкой и средней степени тяжести

Тяжелые инфекции

Один препарат Бета-лактам/ингибитор бета-лактамаз

Ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат

Пиперациллин/тазобактам

Эртапенем

Имипенем/циластатин, меропенем

Цефазолин и /или цефуроксим + метронидазол

Цефалоспорин III или IV поколения (например, цефтриаксон) + метронидазол

Ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин + метронидазол

Ципрофлоксацин + метронидазол

Карбапенемы Комбинации Цефалоспорин+метронидазол Фторхинолон+метронидазол Монобактам+метронидазол

–

препараты первого ряда [14]. Профиль безопасности антибиотика имеет большое значение для пожилых больных, в частности, при применении аминогликозидов высок риск нефротоксичности [2]. В качестве эффективной и безопасной можно рассматривать комбинацию цефалоспорина III поколения цефтриаксона и метронидазола. Комбинация цефтриаксон/метронидазол в лечении хирургических АИ Цефтриаксон (Роцефин, Roche, Швейцария) активен в отношении большинства возбудителей хирургической АИ, за исключением анаэробов [10]. Комбинация с метронидазолом позволяет применять цефтриаксон для лечения осложненных хирургических АИ, при которых обычно наблюдается инфекция бактероидами. Эффективность комбинации цефтриаксон/метронидозол изучалась в рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 190 больных бактериальным перитонитом [15]. Комбинация цефтриаксона (1 г однократно) и метронидазола (1,5 г однократно) была назначена 94 больным, 96 пациентам контрольной группы назначали комбинацию ампициллина 2 г, нетилмицина 150 мг двукратно и метронидазола 1,5 г однократно. В результате частота неэффективности терапии составила 6% в группе цефтриаксона/метронидазола против 28% в контроле. В другом рандомизированном исследовании, проведенном у больных осложненными АИ, изучалась эффективность внутривенной терапии эртапенемом (1,0 и 1,5 г однократно) и комбинацией цефтриаксон/метронидазол (2 г однократно и 500 мг каждые 8 ч, соответственно) [16]. В результате клиническое и микробиологическое улучшение наступило у 84% больных, получавших эртапенем в дозе 1,0 г, (83% в дозе 1,5 мг) и у 85% пациентов, получавших цефтриаксон/метронидазол. Безопасность обеих схем терапии была сопоставимой. Цефтриаксон обладает благоприятным фармакокинетическим профилем и хорошо распределяется в тканях брюшной полости, что важно для пожи-

Азтреонам + метронидазол

лых больных [17]. При введении цефтриаксона и метронидазола здоровым добровольцам бактерицидные концентрации препаратов в сыворотке крови сохраняются через 24 ч после введения [18]. В связи с широким распространением дженериков (копий оригинального препарата) имеет большое значение оценка их качества. Сравнение нескольких дженериков цефтриаксона с оригинальным препаратом (Роцефином) выявило существенные отличия в фармакокинетике и фармакодинамике отдельных препаратов [19,20], что может приводить к недостаточной клинической эффективности. Таким образом, представленные данные позволяют рассматривать комбинацию цефтриаксон (Роцефин)/метронидазол как терапию выбора у пожилых больных с осложненной АИ. Мероприятия по ограничению резистентности к антибиотикам Существенной проблемой АБТ АИ является резистентность. Так, широкое использование амоксициллина/клавуланата в хирургическом стационаре ГКБ №13 привело к росту резистентности среди штаммов E. coli [11]. Меры по предотвращению антибиотикорезистентности включают: взятие материала для микробиологического исследования до начала АБТ; назначение антибиотиков с учетом локальных данных об эпидемиологической ситуации и профиле резистентности; применение антибиотиков узкого, а не широкого спектра действия; коррекцию стартовых доз эмпирической терапии в зависимости от состояния пациента и результатов микробиологического исследования; ограничение длительности АБТ [21]. Длительность АБТ не должна превышать 5–7 дней, критериями ее прекращения являются улучшение состояния пациента и нормализация температуры тела в течение 24–48 ч [22]. Циклическая смена антибиотиков, по данным последних исследований, также приводит к снижению резистентности возбудителей и повышению эффективности АБТ [23].

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 тикотерапии. У пожилых больных возможно применение эффективной и безопасной комбинации цефтриаксона и метронидазола. При назначении АБТ необходимо принимать во внимание рост резистентности к антибиотикам среди возбудителей хирургических АИ.

Заключение АБТ осложненных АИ у лиц пожилого возраста представляет большие сложности в связи с тенденцией к тяжелому течению и неблагоприятному прогнозу. Существует несколько различных режимов антибио-

ПОДПИСКА!

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Blot S., De Waele J.J. Critical issues in the clinical management of complicated intraabdominal infections. Drugs 2005; 65(12):1611–20. 2. Podnos Y.D., Jimenez J.C., Wilson S.E. Intra-abdominal sepsis in elderly persons. Clin Infect Dis 2002; 35:62–8. 3. Gavazzi G., Krause K.H. Ageing and infection. Lancet Infect Dis 2002; 2(11):659–66. 4. Castle S.C. Clinical relevance of age-related immune dysfunction. Clin Infect Dis 2000; 31(2):578–85. 5. Uggeri F.R., Perego E., Franciosi C., Uggeri F.A. Surgical approach to the intraabdominal infections. Minerva Anestesiol 2004; 70:175–9. 6. Антибактериальная терапия абдоминальной хирургической инфекции. Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. М.; 2003. 7. Гарау Х. Основы рационального выбора антимикробных препаратов при интраабдоминальных инфекциях. Клин микробиол антимикроб химиотер 2002; 4(3):278–87. 8. Solomkin J.S., Mazuski J.E., Baron E.J. et al. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 2003; 37:997–1005. 9. Mazuski J.E., Sawyer R.G., Nathens A.B. et al. The surgical infection society guidelines on antimicrobial therapy for intra-abdominal

infections: an executive summary. Surg Infect (Larchmt) 2002; 3(3):161–73. 10. Goldstein E., Snydman D.R. Intraabdominal infections: review of the bacteriology, antimicrobial susceptibility and the role of ertapenem in their therapy. J Antimicrob Chemother 2004; 53(Suppl 2):ii29-ii36. 11. Оболенский В.Н., Аронов Л.С., Родоман Г.В. и др. Антибиотикопрофилактика, антибиотикотерапия и микробиологическая ситуация в хирургическом стационаре. Антибиот химиотер 2004; 49(10):13–9. 12. Cooper G.S., Shlaes D.M., Salata R.A. Intraabdominal infection: differences in presentation and outcome between younger patients and the elderly. Clin Infect Dis 1994; 19:146–8. 13. Mazuski J.E. Clinical challenges and unmet needs in the management of complicated intra-abdominal infections. Surg Infect (Larchmt) 2005; 6 Suppl 2:s49–s69. 14. Bailey J.A., Virgo K.S., DiPiro J.T. et al. Aminoglycosides for intra-abdominal infection: equal to the challenge? Surg Infect (Larchmt) 2002; 3(4):315–35. 15. Luke M., Iversen J., Sondergaard J. et al. Ceftriaxone/metronidazole is more effective than ampicillin/netilmicin/metronidazole in the treatment of bacterial peritonitis. Eur J Surg 1991; 157(6-7):397–401. 16. Yellin A.E., Hassett J.M., Fernandez A. et al. Ertapenem monotherapy versus combina-

tion therapy with ceftriaxone plus metronidazole for treatment of complicated intraabdominal infections in adults. Int J Antimicrob Agents 2002; 20(3):165–73. 17. Leone M., Albanese J., Tod M. et al. Ceftriaxone (1 g intravenously) penetration into abdominal tissues when administered as antibiotic prophylaxis during nephrectomy. J Chemother 2003; 15(2):139–42. 18. Freeman C.D., Nightingale C.H., Nicolau D.P. et al. Serum bactericidal activity of ceftriaxone plus metronidazole against common intra-abdominal pathogens. Am J Hosp Pharm 1994; 51(14):1782–7. 19. Lambert P.A., Conway B.R. Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. J Chemother 2003; 15(4):357–68. 20. Schito G.C., Keenan M.H. Predicting the clinical efficacy of generic formulations of ceftriaxone. J Chemother 2005; 17 Suppl 2:33–40. 21. Политика применения антибиотиков в хирургии, 2003. Клин микробиол антимикроб химиотер 2003; 4(5):302–16. 22. Деллинджер Э.П. Длительность антибиотикотерапии у хирургических пациентов. Клин микробиол антимикроб химиотер 2000; 2(3):63–7. 23. Barie P.S., Hydo L.J., Shou J. et al. Influence of antibiotic therapy on mortality of critical surgical illness caused or complicated by infection. Surg Infect (Larchmt) 2005; 6(1):41–54.

У в а ж а е м ы е ч и т а т е л и ! В 2006 г. журнал « К Л И Н И Ц И СТ » будет выходить раз в квартал и рассылаться бесплатно. Чтобы получать журнал, вы должны заполнить анкету и выслать ее по адресу: 125047, Москва, 2-я Тверская-Ямская, 40/3 или по e-mail: w p r @ n e to n c o l o g y. r u Тел./факс: 411 66 28. Ф.И.О. ...................................................................................................................... Ученая степень, звание ........................................................................................... Должность, стаж ...................................................................................................... Лечебное учреждение, отдел, кафедра ................................................................... Адрес с почтовым индексом (домашний и рабочий) ............................................ ................................................................................................................................... Электронный адрес ................................................................................................. Нам интересно узнать, как вы оцениваете первый номер журнала, какие рубрики и темы хотели бы видеть в следующих выпусках. Ваши комментарии и пожелания, а также статьи просьба присылать по e-mail: k f t n @ r s m u . r u

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Т.А. Казаковцева 1,3, А.П. Ракша1,2, Ю.И. Новиков4, В.П. Куличенко1,4, Д.А. Аничков4 Терапевтическое отделение, Патологоанатомическое отделение, Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова, Москва; 3Кафедра патологической анатомии, 4 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва 1 2

СЕПСИС НА ФОНЕ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА У ПОЖИЛОГО БОЛЬНОГО

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Контакты: Аничков Дмитрий Александрович dmitrii.anichkov@mtu-net.ru Ключевые слова: острый лейкоз, сепсис, пожилой возраст Key words: acute leukemia, sepsis, elderly age появились тошнота, повторная рвота, был эпизод потери сознания. Амбулаторно начата антибиотикотерапия таблетированными препаратами цефалоспоринового ряда. Данные объективного осмотра и лабораторных анализов. При поступлении состояние больного средней степени тяжести. Питание пониженное, кожные покровы бледные. При осмотре полости рта воспалительных изменений не выявлено. Пальпируются единичные не спаянные с окружающими тканями умеренно болезненные лимфоузлы в подчелюстной области справа, размерами до 1–2 см. Другие периферические лимфоузлы не пальпируются. При аускультации легких выслушивалось дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушенные, ритм сердечных сокращений неправильный с ЧСС ~ 88 в 1 мин. АД 110/70 мм рт. ст. При пальпации живот безболезненный, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Периферических отеков не выявлено. В клиническом анализе крови анемия со снижением уровня гемоглобина до 91 г/л, количество лейкоцитов 5,6×109, из них 1% – миелоциты, 10% – палочкоядерные нейтрофилы, 13% – сегментоядерные нейтрофилы, 55% – лимфоциты, 21% – моноциты; СОЭ 14 мм/ч. В повторных анализах сохранялась анемия, сдвиг лейкоцитарной формулы в сторону лимфоцитов (до 59%), палочкоядерных нейтрофилов (13–15%), повышение СОЭ до 29–30 мм/ч. В анализе мочи существенных отклонений не было. В биохимическом анализе крови отмечалось незначительное повышение уровня мочевины (до 9,0 ммоль/л) при креатинине 0,12 ммоль/л. В связи с подозрением на острый лейкоз

По данным американских авторов, сепсисом ежегодно заболевают до 700 000 человек, 210 000 из которых погибают [1, 2]. При этом, несмотря на совершенствование национальных систем здравоохранения, частота встречаемости сепсиса повсеместно растет [2]. Во многих случаях доказательства инфекции (положительная гемокультура) отсутствуют. Клинические и лабораторные признаки сепсиса, развивающегося на фоне иммуносупрессивной терапии или при лейкозах, могут быть стертыми или объясняются основным заболеванием [3]. Проблема особенно актуальна для больных старше 65 лет, имеющих возрастную дисфункцию иммунной системы [4]. Мы хотим представить случай сепсиса на фоне острого бластного лейкоза у 82-летнего пациента. Описание случая 82-летний мужчина был госпитализирован в клинику с жалобами на выраженную общую слабость, головокружение, одышку, повышение температуры тела до 39°С. Пациент длительно страдал ИБС, умеренной артериальной гипертензией; имел постоянную форму мерцательной аритмии. Из лекарственных препаратов принимал только эналаприл в дозе 20 мг в сутки. Состояние ухудшилось за 2 нед до госпитализации, когда появились лихорадка до 37,6–38°С, ознобы и потливость. Тогда же появились боли в V и VI зубах нижней челюсти справа. Через несколько дней был осмотрен стоматологом; диагностирован хронический периодонтит. На фоне сохранявшегося повышения температуры тела указанные зубы были удалены, после чего лихорадка приняла фебрильный характер, ознобы и потливость стали более выраженными. Кроме того,

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Рис. 2. Опухолевые однои многоядерные клеточные разрастания в крае острой эрозии слизистой оболочке толстой кишки. Ув. 200

Рис. 3. Лейкозные разрастания инфильтрирующего характера в слизистой оболочке и подслизистом слое толстой кишки. Ув. 200

Рис. 4. Диффузная лейкемическая инфильтрация ткани селезенки. Ув. 200

Рис. 5. Лейкозные разрастания в ткани лимфатического узла. Ув. 200

Рис. 6. Очаговый лейкемический инфильтрат в легочной ткани. Ув. 200

С л у ч а й

почках, кортикальная киста в левой почке. Размеры селезенки соответствовали верхней границе нормы, печень была незначительно увеличена за счет левой доли. При УЗИ сердца, проведенном с целью исключения инфекционного эндокардита, дополнительных эхоструктур на клапанном аппарате и в полостях не выявлено. Лечение. Учитывая подозрение на наличие у больного системной воспалительной реакции с хроническим периодонтитом в качестве источника, начата антибиотикотерапия гентамицином 240 мг/сут и оксампом 4 г/сут, через 2 дня оксамп был отменен, назначен цефотаксим в дозе 6 г/сут внутривенно в сочетании с инфузионной терапией, сердечными гликозидами, диуретиками. Течение заболевания в стационаре. На 7-е сутки отмечено снижение температуры до 36°С, которое сохранялось в течение 2 сут. Однако на 9-е сутки пребывания в клинике у больного развилась выраженная олигурия с переходом в анурию, стала нарастать одышка, гипотензия, появился жидкий стул до 10 раз в сутки. В биохимическом анализе крови выявлено значительное повышение уровня мочевины (40 ммоль/л), креатинина (0,6 ммоль/л). Вновь повысилась температура тела до 39–40°С. Ситуация была расценена как псевдомембранозный колит, острая почечная недоста-

на 5-е сутки пребывания больного в клинике была проведена стернальная пункция. При исследовании костного мозга выявлены следующие изменения: миелобласты – 1 (норма [Н] 14–16), промиелоциты – 1 (Н 2–3), миелоциты – 12 (Н 3,8–8,0), юные нейтрофилы – 1 (Н 6–8), палочкоядерные нейтрофилы – 32 (Н 24–33), сегментоядерные нейтрофилы – 14 (Н 23–27), сегментоядерные эозинофилы – 2 (Н 1,0–3,8), лимфоциты – 23 (Н 10–11,5), моноциты – 11 (Н 1–2), плазматические клетки – 2 (Н 0–1), среди клеток красного ряда обнаружены нормобласты – 9. Таким образом, отмечалось преобладание лимфоцитов и моноцитов при уменьшении процентного содержания сегментоядерных нейтрофилов. Среди лимфоцитов были выявлены широкоплазменные клетки с азурофильной зернистостью, вакуолизацией в протоплазме и атипичной формой ядра; много голоядерных форм. Соотношение Leu:Ery в пользу белой крови. При посеве крови на стерильность роста микрофлоры не было. Данные инструментальных методов обследования. При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлены мелкие конкременты в

и з

п р а к т и к и

Рис. 1. Опухолевый полиморфноклеточный лейкемический инфильтрат в краевом отделе язвенного дефекта слизистой оболочки десны. Ув. 100.Здесь и на рис. 2—6: окраска гематоксилином и эозином.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Сопоставление критериев сепсиса с клиническими данными больного

Определение

Клинические критерии [8]

Критерии, имевшиеся у больного

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР)

Температура тела > 38°С или < 36°С ЧСС > 90 уд/мин ЧДД > 20 в 1 мин или РаСО2 < 32 мм рт. ст. Лейкоциты > 10×109/л или < 4×109/л, или > 10% палочкоядерных

1) Температура тела > 38°С 2) ЧДД > 20 в 1 мин 3) Палочкоядерные нейтрофилы > 10%

Сепсис

Два и более признака ССВР + доказательство инфекции

Три признака ССВР + очаг инфекции (генерализованный парадонтит)

Тяжелый сепсис

Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипоперфузией или гипотензией, включая лактацидоз, олигурию или острые нарушения сознания

Сепсис в сочетании с гипотензией, олигурией и нарушениями сознания

Септический шок

Сепсисиндуцированная гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт. ст. или снижение более чем на 40% от исходного), несмотря на адекватное восполнение жидкости, вместе с перфузионными аномалиями, включающими лактацидоз, олигурию или острые нарушения сознания

Нет

Синдром множественной органной дисфункции

Наличие нарушенной функции органов у тяжелых больных, у которых гомеостаз не может поддерживаться без вмешательств

Нет

точность. Дальнейшее ухудшение состояния больного потребовало перевода в реанимационное отделение, где через сутки развилось массивное кишечное кровотечение, приведшее к смерти больного. Был выставлен следующий клинический диагноз. Основной: Одонтогенный сепсис. Экстракция V–VI зубов от 17.09.03. Фоновый: Хронический периодонтит. Осложнения основного: Полиорганная недостаточность. Острая почечная недостаточность. Язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Геморрагический гастрит. Желудочнокишечное кровотечение. Постгеморрагическая анемия. ИБС: мерцательная аритмия, постоянная форма. Данные патологоанатомического исследования. При патологоанатомическом вскрытии, с последующим патогистологическим исследованием тканей и органов были обнаружены множественные мелкие кровоизлияния в эндокарде, легочной ткани, слизистых оболочках лоханок почек и мочевого пузыря, что указывало на наличие геморрагического синдрома. Изучение желудочно-кишечного тракта выявило острые язвы слизистой оболочки десны, желудка и кишечника с кровоизлиянием в просвете кишечника объемом около 800 мл. В дне и краях этих язвенных дефектов наряду с тканевым детритом и кровоизлияниями определялись клеточные инфильтраты преимущественно моноцитарно-макрофагальной природы, состоящие из одно- многоядерных крупных полиморфных клеток с гиперхромными ядрами и признаками фагоцитоза (рис. 1, 2, 3). Селезенка была увеличена в размерах, имела массу 115 г. В селезенке, лимфатических узлах и костном мозге обнаружены диффузные бластные лейкемические инфильтраты (рис. 4 и 5). Гистологически в паренхиматозных органах дегенеративные

изменения и малокровие сосудов микроциркуляторного русла. В легочной ткани мелкие кровоизлияния и очаговая лейкемическая инфильтрация (рис. 6) типа «лейкемического пневмонита». На основании выявленных изменений был сформулирован следующий клинико-патологоанатомический диагноз. Основное заболевание: Острый бластный лейкоз: лейкемическая бластная инфильтрация селезенки, лимфатических узлов, кишечника, костного мозга бедренных костей, легких и слизистой полости рта. Осложнения: Некротический гингивит, эрозивно-язвенный гастрит, энтероколит. Геморрагический синдром: множественные кровоизлияния в эндокарде, слизистой оболочке лоханок почек, мочевого пузыря, паренхимы правого легкого. Кровотечение из язв кишечника: 800 г кровяных свертков в просвете кишечника. Малокровие и дегенеративные изменения паренхиматозных органов. Непосредственная причина смерти: эндотоксикоз и постгеморрагическая анемия. Обсуждение Медиана возраста больных с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) составляет 65 лет (в то время как острый лимфобластный лейкоз встречается главным образом в детском возрасте) [5, 6]. ОМЛ несколько чаще наблюдается у мужчин (1,2:1,0). В возрасте 75 лет и старше частота новых случаев ОМЛ достигает более 15 на 100 000 населения [5]. Среди форм ОМЛ, согласно Франко-американо-британской (FAB) классификации [7], выделяют ОМЛ с минимальной дифференцировкой (3%), ОМЛ без созревания (15–20%), ОМЛ с созреванием (25–30%), острый промиелоцитарный (5–10%), острый миеломоноцитарный (20%), острый миеломо-

M.H., Berkow R., editors. The Merck Manual of Geriatrics. 3rd edition. Whitehouse Station, NJ: Merck, 2000, p.1351–9. 5. Stone R. The difficult problem of acute myeloid leukemia in older adult. CA Cancer J Clin 2002;52:363–71. 6. Sekeres M.A., Stone R. Older adults with acute myeloid leukemia. Curr Oncol Rep 2002; 4:403–9. 7. Lowenberg B., Downing J.R., Burnett

Н О В О С Т И Новый стент проходит испытания в Северной Америке Доктора больницы Сент-Майкл, Торонто (St. Michael's Hospital in Toronto), имплантировали пациентке стент с покрытием, содержащим антитела, который, как показали испытания, способствует восстановлению эндотелия. В ходе исследований в европейских клиниках пациенты, которым был имплантирован тестируемый эндопротез, показали более низкую степень риска тромбообразования, чем те пациенты, которым была проведена имплантация стентов с лекарственным покрытием. Стент Genous с покрытием, содержащим антитела, создан гонконгской компанией OrbusNeich Medical Inc. В Европе имплантация стентов этого типа проведена более чем 500 пациентам.

Н А У К И

Главным недостатком устройства представляется то, что приблизительно у 20% пациентов происходит повторное сужение кровеносных сосудов в месте имплантации, эта частота отказов сравнима с аналогичным показателем чисто металлических эндопротезов, которые применялись до того, как были разработаны стенты с лекарственным покрытием, отмечает врач-кардиолог Майкл Катрик (Michael Kutryk), один из разработчиков стента Genous. Доктор Катрик работает в больнице Сент-Майкл, он запатентовал технологию Genous в США и некоторых других странах. Оболочка, содержащая антитела, притягивает циркулирующие в кровотоке незрелые эндотелиальные клетки к стенту, где они аккумулируются и восстанавливают стенку сосуда. В данном случае на ме-

A. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:1051–62. 8. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Chest 1992;101(6):1644–55.

таллическую основу стента нанесено новое покрытие, содержащее антитела, здесь менее вероятна такая реакция организма, как формирование тромба, говорит доктор Катрик. Риск тромбообразования для пациентов с имплантированным стентом с лекарственным покрытием, получающих антикоагулянты, приблизительно равен 1% в течение первого года после проведения имплантации. Aoki J., Serruys P.W., van Beusekom H. et al., Ong A.T., McFadden E.P., Sianos G., van der Giessen W.J., Regar E., de Feyter P.J., Davis H.R., Rowland S., Kutryk M.J. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry. J Am Coll Cardiol 2005 May 17;45(10):1574–9.

и з

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003;348(2):138–50. 2. Riedemann N.C., Guo R.-F., Ward P.A. The enigma of sepsis. J Clin Invest 2003; 12:460–7. 3. Pizzo P.A. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999; 341: 893–900. 4. Aging and the immune system. In: Beers

С л у ч а й

вания больного в стационаре. Указанный диагноз был впоследствии отвергнут, так как преобладали клинические проявления сепсиса, а лабораторные данные, в частности, результаты исследования костного мозга (количество бластов в миелограмме в пределах нормы), не подтверждали диагноз острого лейкоза. Клинические критерии сепсиса [8] в сопоставлении с признаками, имевшимися у обсуждаемого больного, представлены в таблице. На основании имевшихся клинических и лабораторных данных диагноз сепсиса был наиболее вероятным. Геморрагический энтероколит, развившийся у больного, мог быть связан как с инфильтрацией стенки кишки бластными клетками, так и с предшествующей антибактериальной терапией с развитием псевдомембранозного колита. Таким образом, по клинико-лабораторным данным и результатам аутопсии наиболее убедительным представляется диагноз острого лейкоза, течение которого осложнилось развитием сепсиса и геморрагического энтероколита. Данный случай иллюстрирует сложность интерпретации клинических и лабораторных данных при сочетании острого лейкоза и тяжелой бактериальной инфекции в пожилом возрасте.

ноцитарный с аномальными эозинофилами (5–10%), острый моноцитарный (2–9%), эритролейкоз (3–5%), острый мегакариоцитарный лейкоз (3–12%). Клинические проявления многообразны, характерно развитие анемии, нередко встречаются геморрагические и язвенно-некротические процессы, инфекционные осложнения. Количество лейкоцитов и бластных клеток в периферической крови колеблется в значительных пределах. Опухолевые разрастания носят системный характер [6, 7]. Наиболее вероятным у данного больного представляется диагноз острого миеломоноцитарного или моноцитарного лейкоза, так как эти формы часто наблюдаются у пожилых и ассоциируются с очень плохим прогнозом. К критериям диагноза ОМЛ относится морфологическая идентификация миелобластов в препаратах периферической крови и пунктата костного мозга; при наличии более 30% бластов в пунктате костного мозга должен быть поставлен диагноз острого лейкоза [7]. Для уточнения формы лейкоза необходимо проведение иммуногистохимических методов, которые, к сожалению, пока не доступны в нашей клинике. Важно отметить, что предположительный диагноз острого лейкоза поставлен на 5-й день пребы-

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 И.В.Хамаганова Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ

Контакты: Хамаганова Ирина Владимировна dermatology@mail.ru Ключевые слова: красная волчанка, клинико-лабораторные признаки, трудности в диагностике Key words: lupus erythematosus; clinical and laboratory signs; diagnostic difficulties DIFFICULTIES IN DIAGNOSING DIFFERENT FORMS OF LUPUS ERYTHEMATOSUS I.V. Khamaganova Department of Skin and Venereal Diseases, Russian State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

Т р у д н ы й

д и а г н о з

The paper analyzes the data available in the literature and the author's own observations associated with the difficulties emerging in the diagnosis of lupus erythematosus. Methods for assessing the clinical and laboratory parameters that are important for its diagnosis are considered. The presented literature data and the author's own findings lead to the conclusion that a dermatologist's errors in the diagnosis of lupus erythematosus may be associated with both the absence of significant laboratory changes and the inadequately careful examination of patients. It is expedient to make a follow-up and a careful examination of patients in all cases that lupus erythematosus even if there are minimal clinical manifestations that suspect of lupus erythematosus. Красная волчанка (КВ) является одной из актуальных проблем дерматологии, однако остается много недостаточно изученных, сложных вопросов. Накоплен большой научный и практический материал, свидетельствующий о многообразии клинических проявлений этого заболевания [1–4]. В то же время в практике дерматолога могут возникать определенные диагностические трудности. Клинические проявления При хроническом течении КВ пациенты предъявляют жалобы на высыпания на лице, теле и конечностях, общее недомогание, слабость, быструю утомляемость, боли в суставах. Очаги поражения располагаются преимущественно на лице в скуловой области, на переносице и крыльях носа, ушных раковинах, межлопаточной области, верхней части груди. Дискоидная КВ отличается возникновением округлых и овальных очагов розовато-красного цвета от 0,3 до 6 см в диаметре с инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и рубцовой атрофией, выраженными в разной степени. Нередко отмечается положительный симптом Бенье – Мещерского. Очаги поражения на волосистой части головы отличаются выраженной рубцовой атрофией и алопецией. При диссеминированной форме заболевания наблюдаются аналогичные участки от 0,2 до 4 см в диаметре, более яркой окраски и с менее выраженной инфильтрацией, чем при дискоидной форме. Очаги диффузно распространяются по коже лица, волосистой части головы, на ушных раковинах, верхней части груди, отмечается энантема нёба.

У больных центробежной эритемой очаги располагаются на лице в виде эритематозных участков от 5 до 10 см в диаметре, не сопровождающихся развитием фолликулярного гиперкератоза, рубцовой атрофией. При глубокой разновидности участки поражения располагаются на лице, груди, спине, имеют размер от 3 до 11 см в диаметре, выраженные явления фолликулярного гиперкератоза, рубцовой атрофии, а также глубокой плотной инфильтрации, распространяющейся на подкожную жировую клетчатку. Для острой и подострой разновидностей КВ характерно значительное более быстрое развитие симптомов заболевания. Высыпания носят распространенный характер, сопровождаются выраженной рубцовой атрофией, многочисленными сливающимися телеангиэктазиями и геморрагическими пятнами. При острой КВ больные могут указать сроки начала заболевания с точностью до часа. Патологические изменения на коже развиваются одновременно с висцеральными симптомами, поражением опорно-двигательного аппарата. При подострой КВ патологический процесс также изначально носит системный характер, но отличается более постепенным развитием клинических симптомов по сравнению с острой формой [5–8]. Диагностика Несмотря на обширные сведения об иммунологических, морфологических, биохимических особенностях патологического процесса у больных КВ, практическая диагностика может быть сопряжена с определенными трудностями. Так, А.А. Каламкарян и соавт. [2] подтвердили диагноз КВ при

С другой стороны, уровень IgМ у женщин выше, чем у мужчин, при этом уровни IgG практически не различаются. Различия в содержании антител у женщин и мужчин объясняются более высоким уровнем Т-хелперных и меньшим содержанием Т-супрессорных клеток, т.е. более выраженной активацией Виммунитета. Обнаружена более сильная реакция на трансплантаты, обусловливающая более сильную выраженность клеточно-опосредованной иммунной реакции на вирусные инфекции [10]. В связи со значительным распространением вирусных инфекций результаты существующих вирусологических методов исследования могут отражать особенности течения КВ, но не являются диагностическими. К диагностическим следует отнести иммунофлюоресцентные тесты для выявления фиксированных иммунных комплексов или отдельно IgG, IgM и комплемента в биоптатах непораженной кожи предплечья (базальная мембрана дермоэпидермального стыка) и почки (базальная мембрана клубочка). Иммунный дефект проявляется многочисленными аутоиммунными феноменами, включая выработку антител к компонентам клеточного ядра (нуклеиновым кислотам [12], гистонам [4]). Следует отметить, что выявление антител к гистонам чаще ассоциируется с лекарственным волчаночным синдромом. Обнаружение антинуклеарного фактора при многих заболеваниях с аутоиммунным патогенезом снижает диагностическую ценность этого метода. Абсолютное диагностическое значение имеют антитела к Sm-ядерному антигену, однако они обнаруживаются не более чем у 1/3 больных [4]. Выявление антител к ядерному антигену Ro|SS-A характерно для подострой кожной КВ, системной КВ (СКВ) у пожилых. Иммунофлюоресцентные тесты для выявления фиксированных иммунных комплексов в биоптатах кожи, почек положительны не более чем у 60% больных [5, 6]. Активность аутоиммунного процесса коррелирует с выраженностью гиперинтерферонемии [15], что предопределено персистенцией вирусной инфекции и сопровождается изменением уровня экспрессии поверхностных рецепторов лимфоцитов. Показана целесообразность исследования комплемента СН50%, снижение содержания которого коррелирует с активностью КВ, особенно люпуснефрита. О степени активности процесса позволяют судить различные антигеннеспецифические тесты для определения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), в частности, основанные на применении 3,5% полиэтиленгликоля (ПЭГ). Исследование ЦИК помогает оценить прогноз и эффективность проводимой терапии [5]. В некоторых случаях обнаруживают криопреципитины, ревматоидный фактор [6]. Представлены данные о наличии в крови больных КВ люпусных антикоагулянтов (группа специ-

Т р у д н ы й

морфологическом исследовании биоптата кожи только у 41,3% пациентов. Среди общеклинических исследований определение СОЭ, содержания серомукоидных белков, фибриногена, α 2- и γ -глобулинов имеет диагностическое значение при наиболее выраженном воспалительном процессе [5, 6]. Более чем у половины больных наблюдается лейкопения, достигающая в ряде случаев 1,2×109/л, со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, с лимфопенией (5–10% лимфоцитов). Нередко обнаруживается гипохромная анемия, обусловленная активностью процесса, а также желудочным кровотечением при стероидных язвах, почечной недостаточностью. Возможна умеренная тромбоцитопения, иногда развивается геморрагический синдром. Изредка развивается гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса. LE-клетки обнаруживаются лишь при наиболее тяжелых поражениях у больных с ранее диагностированной КВ [3]. Диагностическое значение имеет обнаружение их в достаточном количестве (5 и более на 1000 лейкоцитов), поскольку единичные LE-клетки могут наблюдаться и при других заболеваниях. В литературе представлены многочисленные свидетельства распространения изменений гуморального иммунитета у больных КВ. Так, была продемонстрирована зависимость диспротеинемии, антителообразования, гиперергических реакций от формы и степени тяжести заболевания [7–9]. Гипергаммаглобулинемия и гиперплазия плазматических клеток, обнаружение ряда характерных антител, сенсибилизирующее действие ультрафиолетовых лучей, дебют заболевания, совпадающий с периодом «физиологической аллергизации» (пубертатный период, климакс и т.п.), свидетельствуют о большом значении аллергической реактивности [5]. Некоторые изменения предопределены гормональным фоном. Представленные в литературе данные [1, 4–9] позволяют сделать вывод о том, что распределение пациентов по полу и возрасту, дебют заболевания и течение патологического процесса связаны с их гормональным профилем. Кроме того, хорошо известно отрицательное влияние беременности на течение КВ. При беременности иммунная система женщины настраивается еще более агрессивно на внешние раздражители. Так, у беременных повышается уровень антител к Escherichia coli, при этом формируется иммунорезистентность к плоду, который, согласно современным концепциям, рассматривается как аллотрансплантат [10, 11]. В последние годы прицельно изучаются андрогенрецепторы и эстрогенрецепторы кожи. В частности, установлено, что стимуляция синтеза коллагена обусловлена андрогенами [11].

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

Т р у д н ы й

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 фических антител). Люпусные антикоагулянты гетерогенны, но подразделяются в настоящее время на две большие группы антител: к специфическим факторам свертывания (факторы VIII, IX и XII); реагирующие с фосфолипидами, которые, как показано in vitro, вмешиваются в процесс коагуляции, повышая риск как венозных, так и артериальных тромбозов. При наличии антител первой группы повышается риск кровотечений, наблюдается выраженная тромбоцитопения [6]. С другой стороны, замедление высвобождения простациклина как главного ингибитора агрегации тромбоцитов предрасполагает к тромбозам, что, как полагают, ведет к внутриутробной смерти плода и спонтанным абортам у больных. Кроме того, наличием антител к фосфолипидам обусловлена и ложноположительная реакция Вассермана у 15–20% больных [6]. Антифосфолипидные антитела являются гетерогенной группой аутоантител с различной антигенной специфичностью. Известно, что серологическими маркерами антифосфолипидного синдрома являются антикардиолипиновые антитела и волчаночный антикоагулянт. Показана связь высокого уровня IgG-антител к окисленным липопротеидам низкой плотности при СКВ [13]. С другой стороны, наличие в крови антифосфолипидных антител и анти-ДНК рассматривается как иммунологические нарушения диагностических критериев СКВ [14]. Уровень анти-ДНК в крови отражает степень активности СКВ. Кроме того, антиДНК при СКВ ассоциируется с гломерулонефритом, при СКВ в сочетании с антифосфолипидным синдромом – с активностью заболевания без поражения почек. Нами были обследованы 56 пациентов с хроническими формами КВ (И.В. Хамаганова, С.А. Лапина, 2004, неопубликованные данные). При проведении рентгенологического исследования органов грудной клетки выяснилось, что у 17 из 56 больных с различными формами КВ имеются признаки системности волчаночного процесса. Особый интерес представляли пациенты с дискоидной и глубокой формами КВ, когда важно своевременно установить наличие или отсутствие системности процесса. К моменту обследования люпус-пневмонит был установлен у 22% больных с системной формой заболевания. Клинические признаки поражения легких как частного проявления полисерозита были неспецифичны: периодические незначительные боли в области межреберных промежутков с обеих сторон, незначительное затруднение дыхания в состоянии покоя. Наиболее часто (у 12 из 17 больных) имело место сочетанное поражение плевры и перикарда. Обилие разнообразных диагностических методов и возможности их интерпретации предопреде-

лили интерес к разработке критериев диагностики КВ. Так, в 1970 г. АРА приступила к разработке критериев, отличающих СКВ от ревматоидного артрита. В настоящее время хорошо известны и используются в клинической практике с учетом частоты встречаемости наиболее специфичные: эритема в зоне «бабочки» – 57%; дискоидные очаги КВ – 18%; фотосенсибилизация – 43%; язвы в полости рта или носа – 27%; неэрозивный артрит – 86%; плеврит – 52% или перикардит – 18%; персистирующая протеинурия – 52% или цилиндры в моче – 36%; судороги или психозы – 12–13%; гемолитическая анемия или лейкопения или тромбоцитопения – 18, 46 и 21% соответственно; LE-клетки – 73% или ДНК-антитела – 67%; Sm-антитела – 31%; ложноположительный тест на сифилис – 15%, антинуклеарные антитела – 99% [6]. Современные диагностические критерии American College of Rheumatology (ACR) были разработаны в 1997 г. Они включают следующие признаки. 1. Сыпь на скулах: фиксированная эритема на скуловых выступах, имеющая тенденцию к распространению к носогубной зоне. 2. Дискоидная сыпь: эритематозные приподнимающиеся бляшки с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубцы. 3. Фотосенсибилизация: кожная сыпь, возникающая в результате необычной реакции на солнечный свет. 4. Язвы в ротовой полости: изъязвление полости рта или носоглотки; обычно безболезненное. 5. Артрит: неэрозивный артрит, поражающий 2 или более периферических сустава, проявляющийся болезненностью, отеком и выпотом. 6. Серозит: плеврит (плевральные боли, или шум трения плевры, или наличие плеврального выпота) или перикардит (подтвержденный с помощью эхокардиографии или выслушиванием шума трения перикарда). 7. Поражение почек: персистирующая протеинурия ≥ 0,5 г/сут или цилиндрурия (эритроцитарная, гемоглобиновая, зернистая или смешанная). 8. Поражение ЦНС: судороги или психоз (в отсутствие приема лекарственных средств или метаболических нарушений). 9. Гематологические нарушения: гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, или лейкопения < 4000/мм3 (зарегистрированная 2 и более раза), или тромбоцитопения < 100000/мм3 (в отсутствие приема лекарственных средств). 10. Иммунологические нарушения: анти ДНК или антиSm или аФЛ: увеличение уровня IgG или IgM (антитела к кардиолипину); положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов; ложноположительная реакция Вассермана в течение как минимум 6 мес при

Т р у д н ы й

ные средства, содержащие метронидазол, серу с незначительным эффектом. В конце лета отметила распространение очагов поражения. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Терапевт по месту жительства патологических изменений со стороны внутренних органов не выявил. На коже спинки носа, щек имеются 3 очага эритемы округлой формы до 2 см в диаметре, на поверхности – участки фолликулярного гиперкератоза, в центре очагов – рубцовая атрофия. Инфильтрация очагов умеренно выражена. В периферической зоне имеются телеангиэктазии. Анализ периферической крови: без патологических изменений; LE-клетки не обнаружены. Титр анти-о-стрептолизина – ниже 200 мг%, титр антигиалуронидазы – отрицательный; С-реактивный белок – отрицательный. Антитела к ДНК не выявлены. Диагноз: дискоидная КВ. В данном наблюдении дерматолог при первом обращении ошибочно трактовал возникновение эритематозных участков на лице как проявление розацеа. Ложная диагностика поддерживалась тем, что у пациентки был обнаружен Demodex folliculorum, выявляемый более чем у 60% больных розацеа. Вероятно, в начале развития заболевания такие кардинальные симптомы хронической КВ, как фолликулярный гиперкератоз, рубцовая атрофия были слабо выражены, а телеангиэктазии трактовались как проявление розацеа. Кроме того, отсутствовали какие-либо изменения лабораторных показателей, характерные для КВ. Незначительная эффективность терапии, ухудшение состояния после периода повышенной инсоляции, присутствие в клинической картине всех кардинальных симптомов хронической КВ (эритема, фолликулярный гиперкератоз) и дополнительных симптомов (инфильтрации и телеангиэктазии) позволили поставить диагноз дискоидной КВ. Наблюдение №2. Больная А., 29 лет, обратилась в кожно-венерологический диспансер по месту жительства с жалобами на появление красных пятен на лице, шее, предплечьях, голенях. В течение 8 лет наблюдается у дерматолога по поводу псориаза, в летнее время отмечает ухудшение состояния. Две недели назад после психоэмоционального стресса отметила распространение очагов поражения. По месту жительства были назначены внутримышечные инъекции глюконата кальция, внутрь – поливитаминотерапия, наружно – крем «Белосалик». Процесс продолжал распространяться. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Терапевт по месту жительства патологических изменений со стороны внутренних органов не выявил. На коже спинки носа, щек, ушных раковин, шеи имеются множественные очаги эритемы округлой формы 0,2–0,5 см в диаметре, с фолликулярным гиперкератозом, рубцовой атрофией на поверхности. Инфильтрация очагов умеренно выражена. На предплечьях и голенях – множественные ярко-розовые лентикулярные папулы с серебристо-белым шелушением на поверхности, феномены псориатической триа-

подтвержденном отсутствии сифилиса с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы и теста флюоресцентной адсорбции трепонемных антител. 11. АНФ: повышение титров АНФ (при отсутствии приема лекарственных средств, вызывающих волчаночноподобный синдром). Диагноз СКВ устанавливают при обнаружении 4 или более из вышеперечисленных критериев [16]. Диагностические критерии, предложенные как НИИ ревматологии [6], так и ACR [16], используются в клинической практике прежде всего врачами-ревматологами. Определенные трудности могут возникнуть в диагностике интегументных форм КВ без признаков системного поражения. Клинические разновидности болезни, с которыми больные впервые обращаются к дерматологу, весьма трудны для диагностики. В этих случаях заболевание начинается исподволь, характеризуется стертым кожным синдромом, слабо выраженными общими симптомами, малоинформативными лабораторными тестами [17]. Например, клинические проявления могут быть ограничены только волчаночным хейлитом, без каких-либо гематологических или иммунологических изменений. В то же время поражение кожи не является ни ведущим, ни обязательным симптомом КВ. Известны наблюдения, когда дерматолог недооценивал развитие общих симптомов, суставного синдрома, гематологических и иммунологических показателей [17]. Однако во многих случаях исподволь развивающейся болезни изменения кожи могут выступать в качестве первого симптома КВ и быть сравнительно мало выраженными и недостаточно типичными. Сочетание изменений кожи с суставным синдромом, повышением температуры тела, общим недомоганием, умеренной лейкопенией (даже при отсутствии изменений других лабораторных показателей) играет решающую роль при постановке диагноза. Другие, более характерные, признаки системности процесса выявляются позднее. Повышение температуры тела при медленно развивающихся формах заболевания отмечается довольно часто. При длительной и непрерывной или волнообразной лихорадке в сочетании с суставным синдромом даже недостаточно типичные изменения кожи должны рассматриваться как подозрительные на эритематоз [17]. Вышеперечисленные трудности в распознавании интегументных форм КВ могут приводить к диагностическим ошибкам. Собственные наблюдения Наблюдение №1. Больная А., 38 лет, обратилась в кожно-венерологический диспансер по месту жительства с жалобами на появление красных пятен на лице. При первом обращении к дерматологу год назад в очагах поражения был обнаружен Demodex folliculorum. В течение года получает лечение по поводу розацеа: внутрь трихопол, наруж-

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 ды положительны. Анализ периферической крови: без патологических изменений; LE-клетки не обнаружены. Титр анти-О-стрептолизина – ниже 200 мг%, титр антигиалуронидазы – отрицательный; С- реактивный белок – отрицательный. Антитела к ДНК не выявлены. Диагноз: подострая кожная КВ (диссеминированная КВ), вульгарный псориаз. В представленном случае дерматолог ошибочно расценил первые признаки подострой кожной КВ (диссеминированной КВ) как проявления ранее диагностированного псориаза. Психоэмоциональный стресс в действительности может быть провоцирующим фактором как КВ, так и псориаза. Как и в предыдущем наблюдении, отсутствовали какие-либо изменения ла-

бораторных показателей, характерные для КВ. Однако отсутствие папулезных элементов, развитие эритемы, фолликулярного гиперкератоза, рубцовой атрофии в последующем позволило уточнить диагноз. Заключение Представленные данные литературы и собственные наблюдения позволяют сделать вывод о том, что ошибки дерматолога в диагностике КВ могут быть связаны как с отсутствием достоверных лабораторных признаков, так и с недостаточно внимательным осмотром больных. Во всех случаях представляется целесообразным динамическое наблюдение и комплексное обследование пациентов даже при минимальных клинических проявлениях, подозрительных на КВ.

Т р у д н ы й

д и а г н о з

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Савина М.И., Кирзон С.С., Хамаганова И.В., Лапина С.А. Клинико-прогностическое значение характеристик лимфоцитов при хронических формах красной волчанки. Клин лаб диагн 2005;9:16. 2. Каламкарян А.А., Персина И.С., Забанова Е.В. Анализ морфологических исследований в диагностике заболеваний кожи (по материалам ЦКВИ). Вестн дерматол венерол 1986;(12):12–6. 3. Naylor B. Cytological aspects of pleural, peritoneal and pericardial fluids from patients with systemic lupus erythematosus. Cytopathology 1992;3:1–8. 4. Fritzler M.J., Tan E.M. Antibodies to histone in drug-induced and idiopathic lupus erythematosus. J Clin Invest 1978;62:560–7. 5. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М., 1989. 6. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М., 1994. 7. Бутов Ю.С. Реакция иммунофлюоресценции в диагностике красной волчанки. Вестн дерматол венерол 1982;(7):30–6.

8. Бутов Ю.С., Головин С.Н., Снигирева Р.Я., Ширяева Н.В. Роль АКТГ, соматотропного гормона, кортизола и инсулина в патогенезе красной волчанки. Вестн дерматол венерол 1987;(3):6–10. 9. Бережной Ю.З. Криоглобулины и Среактивный белок в сыворотке крови больных красной волчанкой. Вестн дерматол венерол 1965;39(4):27–30. 10. Druckmann X. Review: Female sex hormones, autoimmune disease and immune response. Gynecol Endocrinol 2001;15(suppl 6):69–76. 11. Grossman Ch.J., McCruden A.B., Stimson W.H. Bilateral communication between the endocrine and immune systems. Berlin: Springer-Verlag, 1994. 12. Аhmed A.R., Wodkman S. ANA-negative systemic lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 1983;8:369–77. 13. Алекберова З.С., Забек Я., Войцеховска И. и соавт. Антифосфолипидные антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме (первичном и вторичном). В кн.: Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции

Н О В О С Т И Препараты для лечения болезни Паркинсона могут усилить патологическую тягу к азартным играм Побочное действие лекарств, применяемых для снижения дрожания рук пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, проявляется в патологической тяге к азартной игре. Об этом сообщается в докладе, представленном Управлению контроля качества продуктов и лекарственных средств США (FDA). В докладе приводятся результаты анализа неблагоприятных побочных эффектов

«Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005, с.55–6. 14. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Александрова Е.Н., Сперанский А.И. Антитела к двуспиральной ДНК (антиДНК) и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в крови больных системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС). В кн.: Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». М., 2005, с.89–90. 15. Konstantinov K., Galabov A., Mastikova M. Interferon response to dipyridamole in lupus erythematosus patients. Brit J Dermatol 1989;121(1):59–63. 16. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. 17. Шапошников О.К., Браиловский А.Я., Разнатовский И.М., Самцов В.И. Ошибки в дерматологии. Руководство для врачей. Л., 1987.

Н А У К И

препаратов. «Если сопоставить эти данные с другими свидетельствами, можно сделать вывод, что здесь имеются причинно-следственные отношения», – говорит д-р П. Мурали Дорейсвами (P. Murali Doraiswamy), врач-психиатр Университета Дьюк (Duke University), написавший этот доклад в соавторстве с тремя учеными-экспертами FDA. Самая сильная связь с азартными играми отмечена для препарата прамипексол. На этот препарат приходится 39 случаев (58%) из всех случаев усиления

патологической тяги к азартным играм после приема подобных препаратов, занесенных в базу данных FDA, в которой содержится свыше 2,5 млн сообщений о неблагоприятных побочных эффектах лекарственных препаратов начиная с 1968 г. Пять других препаратов для лечения болезни Паркинсона также показали повышенный риск того же рода. Последние результаты согласуются с более ранними наблюдениями и подтверждают сообщавшиеся факты, что препаПродолжение см. на стр. 76

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 СОМАТОФОРМНЫЕ РАССТРОЙСТВА В ПРАКТИКЕ КЛИНИЦИСТА

Е.В. Белова, Москва

Ключевые слова: соматоформные расстройства, вегетативная дисфункция, сердечный невроз Key words: somatoform disorders, somatoform autonomic dysfunction, cardiac neurosis

Соматоформными расстройствами (СР) называют нарушения, обусловленные психогенно, но проявляющиеся соматической симптоматикой и носящие функциональный характер [1, 2]. Уровень этих нарушений невротический. Ранее для обозначения данных расстройств использовались такие термины, как функциональные, психовегетативные и нейроциркуляторные синдромы, а также органные неврозы. Целесообразность выделения СР заключается в подчеркивании преимущественной полисимптомности происходящих нарушений. Они встречаются чаще всего у впечатлительных людей и характеризуются не только множественностью проявлений, но и тенденцией к изменениям органной представленности. Согласно МКБ-10 к СР отнесены следующие подгруппы [1]: • соматизированное расстройство; • недифференцированное СР; • ипохондрическое расстройство; • соматоформная вегетативная дисфункция; • хроническое соматоформное болевое расстройство; • другие СР; • СР, неуточненное. Главным признаком СР является повторяющееся возникновение физических симптомов наряду с постоянными требованиями медицинских обследований вопреки подтверждающимся отрицательным результатам и заверениям врачей об отсутствии физической основы для симптоматики [2, 3]. Если физические расстройства и присутствуют, то они не объясняют природу и выраженность симптоматики или дистресса и озабоченности пациента. Сложность диагностики СР состоит в том, что лечащий врач, даже предполагая наличие невротической симптоматики, может сомневаться, что функциональные расстройства выступают проявлением лишь психопатологии. Кроме того, терапевт не всегда имеет возможность выявить первичный психотравмирующий

фактор из-за отсутствия в его арсенале специальных методов и значительного временного разрыва между этим фактором и развертыванием картины СР, наступившего вследствие адаптационного срыва. Однако определить удельный вес данных нарушений у больных, имеющих исходное телесное заболевание или, наоборот, заподозрить СР при демонстрации соматической патологии при первой встрече с пациентом можно, учитывая следующие особенности: • несоответствие описываемых жалоб и данных объективного исследования; • преобладание в клинической картине малых признаков органной патологии; • повторяемость приступов болезни без прогрессирования изменений в соматической сфере; • выявление факта переноса конфликтного обстоятельства в соматическую сферу; • нарушение сна; • преходящие сексуальные проблемы. Однако до сих пор большое количество пациентов, обращающихся и продолжающих лечиться у терапевтов, главным образом, в поликлинической практике, оказываются людьми, страдающими СР. Яркая картина проявлений болезни, рисуемая пациентами, заставляет врача назначать многочисленные исследования, что довольно часто приводит к порочному кругу ятрогении, с одной стороны (учитывая комментарии врачей и включение в процесс обследования все более дорогостоящих видов исследования), и усиления тревоги у больного — с другой, так как при попытке анализа тех или иных результатов исследования неизбежно обнаруживаются те или иные отклонения от абсолютной нормы. Пациент фиксирует внимание на словах «несколько расширено, немного сужено, отклоняется, превышает» и т. д., что подкрепляет его уверенность в наличии некоего органического заболевания. Попытки врача разубедить его в этом вызывают сильное психологическое сопротивление, влекущее за собой поиски

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

The paper presents the present views of somatoform disorders that imply psychogenic disorders manifesting themselves as somatic symptoms of functional nature. The major sign of this pathology is the recurrence of somatic symptoms along with patients' permanent requirements for medical examinations irrespective of negative tests and physicians' assurances of that there is no physical basis for symptomatology. However, it is very difficult to determine the proportion of these disorders in patients having an underlying somatic disease or, on the contrary, to suspect them when a somatic abnormality is demonstrated during the first meeting with a patient. A great diversity of somatoform disorders and their high incidence require that the physician should pay the maximum attention, an objective appraisal of a patient's complaints and a close collaboration with a psychiatrist/psychotherapist in both diagnosis and complex treatment.

п р о б л е м а

SOMATOFORM DISORDERS Ye.V. Belova Moscow

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

п р о б л е м а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 других, более сведущих с точки зрения больного, врачей. Некоторые из этих больных попадают к знахарям и оккультистам, «специалистам» по мгновенной компьютерной диагностике, которые внушают пациентам мысль о еще более катастрофической картине болезни и гарантируют при этом полное излечение. Сложность взаимоотношений между пациентом и врачом состоит и в том, что «мнимый больной» не только ощущает различного рода боли и дискомфорт в организме, но и в самом деле является больным человеком, что необходимо признать врачу, успех которого будет заключаться в переводе проблемы из области соматики в область душевной патологии. Как отмечал Н.В. Эльштейн, жалобы пациентов существенно зависят от того, к врачу какой специальности они обращаются [4]. В случае обращения к интернисту, естественно, преобладают жалобы на боли во внутренних органах, причем эти жалобы практически всегда подкрепляются больным ссылками на уже установленный в прошлом диагноз, что индуцирует порой определенный поворот врачебной мысли. Рассказ о болезни насыщен не столько описанием ощущений, сколько использованием когда-то услышанных медицинских терминов. Чтобы избежать возможных заблуждений, врач вновь и вновь должен просить больного конкретизировать описание ощущений, согласуя диагноз с собственным опытом. Длительность и характер течения симптоматики, имитирующей соматическое заболевание, зависят от многих факторов, от преморбидного состояния до изменения среды как источника невротического состояния и как стержня социализации болезни, так как СР является формой приспособления к окружающей среде [3, 4]. В отсутствие своевременного и квалифицированного лечения и при продолжении стрессовых ситуаций у человека трансформируются жизненные цели, возникают идеи обвинения общества в своих неудачах и болезни, нарастает рентное настроение, бессознательно снижается потребность в выздоровлении в связи с возможностью уйти таким образом от ответственности и общественных обязанностей. Это означает, что, в отличие от симуляции, больной по-настоящему страдает от различных проявлений болезни и в то же время подсознательно получает от нее выгоды, позволяющие ему облегчить конфликт, приведший к СР, или выйти из него. На этом фоне различные вегетативные функциональные расстройства выполняют роль реальных маркеров болезни. Они становятся множественными, повторяемыми и имитируют телесное заболевание, сопровождаясь астенией, депрессией, ипохондрией. Врач должен быть настроен в данной ситуации на объективную оценку телесного состояния больного и, даже убедившись в отсутствии соматической патологии, осторожно выявить «ядро ущемленного аффекта», которое под многими, порой многолетними, наслоениями других психотравмирующих факторов, иногда совершенно незначительных для постороннего глаза, реализуется в невротических расстройствах.

Передача пациента от интерниста к психотерапевту должна быть мягкой и максимально щадящей с учетом того, что психотерапевтическое лечение - процесс не только трудный, но и длительный. Интересно, что приходя в конце концов к психотерапевту, пациент оставляет свои соматические жалобы или резко их ограничивает, как «не имеющие отношения к делу», «не желая отвлекать внимания доктора», предпочитая, чтобы ему задавали вопросы. В описании жалоб также имеются характерные черты – главным образом, малая определенность локализации или характера болей, красочность и эмоциональность представления характера ощущений, тогда как соматический больной более конкретен и объективен. В речи часто используются слова: «как бы», «как будто», «знаете...вот...», «ну, вы знаете...». Боль имеет такие эпитеты, как «ужасная», «кошмарная», «дикая», «страшная» и т.д. Как правило, больные неравномерно дышат, но не замечают задержек дыхания и даже способствуют им, оставляя поднятыми плечи. Несмотря на определенную эмоциональность пациентов, часто у них отмечается тенденция к фиксированной позе или несменяемому положению отдельных частей тела, даже если пациент испытывает в это время онемение, «мурашки», дискомфорт. Работа над «расковыванием мышечного корсета» является одной из составляющих воздействия психотерапии. Это дает возможность выхода активности вегетативной нервной системы на целесообразные движения, ослабляя ее внутреннюю напряженность. Отказ МКБ 10 от «органной» дисфункции дал основание подчеркнуть, что невроз не может быть болезнью какого-нибудь отдельного органа. Вегетативные нарушения лишь доминируют в той или иной области, и это онтогенетически связано с фиксацией вегетативной реализации подавленных эмоций. Однако условные «органные» неврозы, хотя каждый из них сопровождается богатой вегетативной симптоматикой, позволяют врачу проводить более точную дифференциальную диагностику. С этой целью в МКБ 10 выдвинута рубрика «Соматоформная вегетативная дисфункция» (СВД), которая включает следующие разделы [1]: • СВД сердца и сердечно-сосудистой системы; • СВД верхнего отдела желудочно-кишечного тракта; • СВД нижнего отдела желудочно-кишечного тракта; • СВД дыхательной системы; • СВД других органов или систем. СВД сердца и сердечно-сосудистой системы включает невроз сердца, синдром Да Коста, нейроциркуляторную астению [1]. Невроз сердца представляет собой различные боли в области верхушки сердца или под лопаткой, чаще точечного характера («как будто кто-то сунул палку») или режущие и стреляющие. Они появляются или становятся особенно чувствительными на вдохе, что способствует задержке дыхания, приводящей, в свою очередь, к другим вегетативным проявлениям – сердцебиению, ощущению беспокойства, нехватки воздуха. Такие же боли могут наблюдаться и в правой половине грудной

свидетельствует о лабильной нервной регуляции, особенно при преобладании ваготонии [7]. СВД дыхательной системы встречается главным образом в рамках полисистемных СР – в 45,2% случаев, тогда как основным проявлением невроза она бывает лишь у 2,8% больных [8]. При этом субъективно она беспокоит пациентов редко и определяется в основном врачом при знакомстве с больным. Отмечено, что нарушения дыхания выявляются при опросе в 8,2% случаев, тогда как инструментально – в 87,2%. Дыхательные нарушения рассматриваются как один из симптомов истерии. Для больных с неврогенной одышкой характерно ослабление автоматизма, непроизвольности акта дыхания, и чем более пациент старается его контролировать, тем скорее и более выраженно развивается чувство нехватки воздуха, сопровождающееся зачастую дискомфортом в подложечной области, головокружениями, ощущением сильных ударов сердца. Паническое состояние в апогее приступа вызывает двигательное возбуждение, что вследствие возникшей гипервентиляции создает возникновение порочного круга. Однако, как было сказано выше, нарушения глубины и ритма дыхания не замечаются самими больными. К симптомам, отмечаемым субъективно, относятся кашель, осиплость голоса, ларингоспазм. Мучительный, навязчивый, непродуктивный кашель, проходящий ночью во время сна и усиливающийся при мысленной фиксации на нем, не сочетается с какими-либо рентгенологическими изменениями в легких и спирографических показателях. Такой кашель сохраняется длительное время после перенесенного респираторного заболевания. В.Ф. Простомолотов [8] описывает сочетание ларингоспазма с обильной отрыжкой воздухом, вызванной предшествующей аэрофагией, у лиц истероидного типа. Интенсивная одышка, сопровождающаяся ларингоспазмом, удлинением выдоха и ощущением удушья, имитирует приступ бронхиальной астмы, что часто приводит к затруднениям в постановке диагноза, тем более что больным этим заболеванием присущи психопатологические изменения личности. Соматоформные приступы такого рода чаще развиваются у больных неврозом навязчивых состояний на фоне фобических переживаний, страха смерти. Поэтому приступы развиваются, как правило, когда больные, отягощенные семейными психотравмирующими отношениями, оказываются дома одни или, в качестве защитного механизма при реакции избегания, перед предстоящим эмоциональным напряжением. Инструментальные методы исследования обнаруживают хорошую бронхиальную проводимость. Мы наблюдали мальчика 13 лет с отрыжкой, не купирующейся при использовании специального терапевтического лечения. Он жил в обеспеченной семье, уготовившей мальчику роль семейной гордости и ожидавшей от него успехов, которые со временем должны были проявиться в международном масштабе. В связи с

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

клетки, но пациенты им практически не придают значения и вспоминают только при расспросе. Фиксация внимания на левосторонних болях усиливает ощущение их интенсивности и непереносимости. Длительность болей непредсказуема – от нескольких секунд до нескольких часов, а поскольку ощущения бывают довольно интенсивными, больные замирают, становятся напряженными, настороженными и неподвижными. Однако чаще их поведение, наоборот, становится ажитированным, демонстративным, что сопровождается тахикардией, побледнением лица, учащением дыхания. Они судорожно ищут под руками «таблетку», привлекают к себе внимание окружающих, требуют вызвать скорую помощь. По данным Ю.Ф. Антропова и Ю.С. Шевченко [5], до 90% пациентов с кардиалгиями имеют акцентуированные черты личности – истерические, лабильно-истероидные, эмоционально-лабильные. В детском возрасте кардиалгия менее отчетлива и более скудна в проявлениях. При попытке указать во время сбора анамнеза локализацию боли пациенты держат в воздухе указательный палец, и как бы примериваясь, водят его над всей левой половиной грудной клетки. К признакам кардиального синдрома относятся также тахикардия и экстрасистолия, быстро проходящее повышение артериального давления (АД), преимущественно систолического. Как отмечали В.Д. Тополянский и М.В. Струковская [6], ощущение учащенного сердцебиения не всегда соответствует объективно определяемой тахикардии. Пациенты испытывают, скорее, сильные удары сердца, которые отсутствуют у них при физической нагрузке, мучительно досаждая на фоне эмоциональных переживаний в состоянии физического покоя. Ощущения сердцебиения при неврозах могут возникнуть и в случае объективной брадикардии у больных с ваготонией. По данным тех же авторов, экстрасистолия отмечается не более чем в 5% случаев кардиального невротического синдрома и влечет за собой выраженный страх смерти [6]. Известно, что повышение АД, главным образом, систолического, является частым признаком аффективного возбуждения и сопровождается болями в области сердца, головными болями, бурными вегетативными проявлениями, являясь в ряде случаев поводом к госпитализации. Симуляция гипертонического криза может быть вызвана развитием парестезий и слабостью в конечностях по типу носков и перчаток при истерическом неврозе. Специфическое медикаментозное гипотензивное лечение в таких случаях, в отличие от транквилизирующей терапии, оказывается малоэффективным. Иногда при неэффективном лечении в амбулаторных условиях к нормализации АД приводит просто факт госпитализации, по существу, изоляции пациента от психотравмирующего фактора. По нашим данным, аффективное состояние при отсутствии органического поражения сердца может сопровождаться смещением интервала ST на ЭКГ и изменением амплитуды зубца Т, вплоть до его инверсии, что

п р о б л е м а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

п р о б л е м а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 этим дорогостоящие подарки, развлечения и занятия выступали как элементы негласного контракта с родителями. Чувство любви к родителям, ощущение семейного тепла и взаимопонимания постепенно исчезли и подменились своего рода отчетом. В довольно успешном психотерапевтическом лечении использовался образ младшей сестры, на которую родители не делали ставку, – единственного в семье человека, искренне привязанного к брату. В разделе «Соматоформная вегетативая дисфункция нижних отделов желудочно-кишечного тракта» рассматривается синдром раздраженной толстой кишки (СРТК) [9, 10]. В формировании функционального запора огромное значение имеют психологические факторы, способствующие подавлению позыва к дефекации: от депрессивных и ипохондрических черт личности до ситуационно обусловленного запора, могущего стать привычным при фиксации условий, не располагающих к дефекации, – неопрятный туалет, коммунальная квартира, принуждение к спешке, подавление позыва, связанное с характером работы, канцерофобия, боязнь боли в прямой кишке при натуживании. Известны «дорожный запор» и «запор командированных». А.С. Логинов и соавт. [9] считают, что СРТК более характерен для тревожно-мнительных больных. У таких пациентов задержка стула может сопровождаться повышенным газообразованием с усиленным, порой навязчивым, громким отделением газов по утрам. В свою очередь, интоксикационный синдром, сопутствующий длительным запорам, усиливает подавленность настроения, раздражительность. Другим вариантом СРТК являются поносы или выделение объемного кашицеобразного стула. Такие расстройства стула появляются по утрам или днем, но никогда ночью. Позывы к дефекации становятся императивными, возникают в самое неудобное для этого время и настолько сильны, что человек не может выйти из дома. После посещения туалета могут возникнуть новые позывы и тянущие боли внизу живота, которые заставляют тужиться, «чтобы спокойно уйти». Таким пациентам хорошо известно расположение общественных туалетов, и в их карманах всегда лежат деньги, чтобы была возможность ими воспользоваться.

СВД мочеполовой системы включает психогенное усиление мочеиспускания, психогенную дизурию. Психогенная дизурия близка по своим проявлениям к расстройствам функции толстой кишки и знакома врачам под названием «раздраженного мочевого пузыря». Больные жалуются преимущественно на частое мочеиспускание, однако при уточнении обстоятельств становится ясным, что речь идет не столько о поллакиурии, сколько об острой психологической потребности мочиться в самых неподходящих местах и в самое неподходящее время. В таких случаях довольно быстро возникает феномен фиксации по типу условного рефлекса на однажды происшедший «конфуз» или его угрозу. Это приводит к выраженному страху и тревожному ожиданию, что заставляет пациента делать неоднократные попытки помочиться до выхода из помещения. Сон, снимающий тревожные переживания, способствует удержанию мочи, тогда как у лиц с сексуальными расстройствами и эротическими сновидениями, наоборот, может быть причиной непроизвольного мочеиспускания. В рамках «Другие СР» рассматривают, например, психогенный зуд, который чаще всего беспокоит в естественных складках тела, особенно по вечерам и ночам, и вызывает расчесы и вторичные изменения кожных покровов. Преобладает у больных депрессивным неврозом и при доминировании ваготонии. Преморбидные заболевания кожи на фоне невроза могут впервые проявляться или усиливаться под влиянием сильного психоэмоционального напряжения, играя роль защиты от нежелательной ситуации, как это описано в «Голубой книге» М. Зощенко. Под влиянием психотерапии кожный зуд не только ослабевает, но и меняет свою локализацию в пользу «косметически выгодных» мест. Таким образом, сложное многообразие СР в различных сочетаниях, а также на фоне психосоматических и соматических заболеваний, при несомненных особенностях клинических проявлений требует от врача предельного внимания, объективной оценки жалоб пациента и тесного сотрудничества с психотерапевтом в вопросах как диагностики, так и комплексного лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Международная классификация болезней (10 пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. Всемирная организация здравоохранения. Пер. под ред. Ю.Л. Нуллера, С.Ю. Циркина. С.-Пб.: Оверлайд; 1994. 2. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Фильц А.О., Морковкина И.В. Соматоформные расстройства (современные методологические подходы к построению модели). В сб.: Ипохондрия и соматоформные

расстройства. Под ред. А.Б.Смулевича. М., 1992. с. 8–17. 3. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике. РМЖ 2001; 9(25):1187–91. 4. Эльштейн Н.В. Общемедицинские проблемы общетерапевтической практики. Таллин: Валгус; 1983. 5. Антропов Ю.Ф., Шевченко Ю.С. Лечение детей с психосоматическими расстройствами. С.-Пб.: МедиаСфера; 2002. 6. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М.: Медицина; 1986.

7. Соколов Е.И., Белова Е.В. Эмоции и патология сердца. М.: Наука; 1983. 8. Простомолотов В.Ф. Комплексная психотерапия соматоформных расстройств. М.: Триада-Фарм; 2002. 9. Логинов А.С., Далецкая Г.Б., Парфенов А.И., Екисенина Н.И. Диагностика и лечение психогенных дискинезий кишечника. Клин мед 1990; 68(3):104–10. 10. Кемпиньски А. Человек и невроз. Структура и психотерапия неврозов. М.: Независимая ассоциация психологов-практиков; 1997.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Будущему клиницисту

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва asp2000@online.ru

гнившего сена с большим содержанием донника и клевера: развивалось непрекращающееся кровотечение из любой, самой незначительной наружной или внутренней ранки. (Кумарины в большом количестве также содержатся в полыни обыкновенной, горичнике, цветках, плодах и коре конского каштана.) Именно это открытие положило начало созданию большой и важной группы непрямых антикоагулянтов. В 1941 г. группа американского биохимика из Висконсина K. Link выделила из сладкого клевера, подвергшегося силосованию, токсическое вещество, вызвавшее в 20-е годы в Северной Америке и Канаде гибель большого поголовья крупного рогатого скота. Именно 3-3,-метил-бис-4-гидроксикумарин (дикумарол), вызывая критическое снижение уровня факторов свертывания протромбинового комплекса, явился причиной «болезни сладкого клевера» – смертельного геморрагического диатеза коров. Первоначально дикумарол применялся в качестве крысиного яда под названием WARFARIN (от названия производителя – Wisconsin Alumni Research Foundation), а в 1947 г. впервые был использован при инфаркте миокарда в качестве лекарственного средства. К сожалению, непрямые антикоагулянты можно использовать не только в гуманных целях. Заглянем в один из детективных романов (Герд Нюквист. «Травой ничто не скрыто»). «На могиле первой жены полковника Лунде появилась таинственная надпись: «Травой ничто не скрыто». И с тех пор в доме почтенного полковника, члена общества любителей поэзии, творится что-то неладное. Кто заказал надпись неизвестному каменотесу? Кто напал на сестру полковника фрекен Лунде, безобидную старую деву, пришедшую на могилу, чтобы взглянуть на надпись? И кто похитил ее сумку с книгами? Мартин Бакке, его брат доктор Кристиан Бакке и полицейский инспектор Карл-Юрген начинают расследование. – Госпожа Виктория Лунде умерла от туберкулеза, – сказала фрекен Лунде. – В этом нет ничего позорного. Все мы когда-нибудь умрем. Она умерла от туберкулеза. За ней плохо смотрели. Она таяла день ото дня. И в конце концов умерла. Тихо угасла. Доктор Бакке опроверг ее слова: – Вы правы, фрекен Лунде. Госпожа Виктория Лунде умерла от туберкулеза. Она умерла в моем отделении Уллеволской больницы. Но она не «тихо угасла», как вы тут сказали. Мне очень жаль, но… госпожа Виктория Лунде умерла от сильного легочного кровотечения, а это страшная смерть. Сегодня вечером незадолго до нашего приезда сюда мой брат Мартин был у меня в кабинете в Уллеволской больнице. Он совершил странный поступок. Взял пять

Протромбиновое время пациента INR (МНО) =[——————————————————] ISI, Протромбиновое время донора где ISI (International Sensitivity Index of thromboplastin), он же МИЧ (Международный индекс чувствительности) – показатель чувствительности тромбопластина, стандартизующий его относительно международного стандарта. МНО – математическая коррекция, при помощи которой производится стандартизация протромбинового времени, измеренного с помощью различных тромбопластинов, имеющих разную чувствительность. Доза антикоагулянтов контролируется по уровню МНО (2,0–3,0) с целью поддержания гипокоагуляционного эффекта при минимизации риска развития геморрагических осложнений. Известно, что увеличение МНО до 3,1–4,0 ассоциируется с возрастанием частоты тяжелых геморррагических осложнений (интракраниальные геморрагии или геморрагии, приводящие к летальному исходу, требующие переливания крови или госпитализации). Полезная информация не только для студентов, но и практических врачей В настоящее время существуют портативные коагулометры, позволяющие легко и надежно измерять МНО. Теперь больные могут сами регулировать дозу антикоагулянта в соответствии с результатами измерения IRN. По результатам исследования ACOA (Испания, 2001–2002 гг.) процент удержания значения МНО в рамках индивидуального планируемого диапазона был выше в группе самоконтроля, чем в традиционной группе: 58,6 и 55,6% соответственно. Разница рисков в отношении тяжелых осложнений составила 5,1% в пользу группы самоконтроля. История открытия варфарина, широко применяемого непрямого антикоагулянта, связана с сельским хозяйством Дикумарин был открыт в результате анализа причин массового падежа скота при поедании им под-

Б у д у щ е м у

При обсуждении на занятиях вопросов терапии непрямыми антикоагулянтами студенты часто спрашивают: «Почему необходимо пользоваться показателем МНО и как его определить?» МНО (Международное нормализованное отношение), латинская аббревиатура INR (International Normalized Ratio) – дополнительный способ представления результатов протромбинового теста, рекомендованный для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами комитетом экспертов ВОЗ, Международным комитетом по изучению тромбозов и гемостаза и Международным комитетом по стандартизации в гематологии. МНО рассчитывается по формуле:

к л и н и ц и с т у

Рубрику ведет А.С. Поскребышева

Б у д у щ е м у

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 таблеток тромбантина (фенилин) – это антикоагулянт, средство, разжижающее кровь, которое часто прописывают больным после инфаркта, – и, растворив таблетки в чашке чаю, выпил этот чай. Не объяснишь ли ты нам, Мартин, зачем ты это сделал? – Я хотел узнать, дает ли это лекарство какой-нибудь привкус. Оказалось, что нет. Я почувствовал только вкус чая. – Мне самому следовало бы сделать этот опыт, – сказал Кристиан. – Но я, как видите, не додумался. Однако в тот вечер, когда было совершено нападение на фрекен Лунде и ее доставили в Уллеволскую больницу, я взял у нее анализ крови. Кровь показалась мне очень странной – слишком жидкой. Рана на лбу у пострадавшей была совсем неглубокая и при обычных обстоятельствах не могла вызвать обильного кровотечения. Но если кто-нибудь перед этим напоил фрекен Лунде чаем с тромбантином, удар в лоб мог оказаться для нее роковым – она истекла бы кровью, не окажись вскоре мой брат на месте происшествия. Нужно незаурядное мужество, чтобы нанести себе удар по голове тяжелой отверткой, а потом отбросить ее в сторону, когда кровь заливает тебе лицо. Вы даже лишились чувств от потери крови, потому что накануне приняли тромбантин. Но вы были спокойны – вы все предусмотрели и были уверены, что полковник Лунде немедля отправится вас искать и найдет… Вы заказали надпись на могильном камне фру Виктории Лунде и знали, что полковник видел эту надпись. Представляю, полковник, какой страх и смятение терзали вас, когда по вечерам вы ходили на могилу вашей первой жены и ломали себе голову над загадочной надписью. Накануне «покушения» на вас вечером вы приняли тромбантин, и вас осенила прямотаки гениальная мысль – сфабриковать улики против нынешней жены полковника. Впрочем, убивать вы никого не хотели. Во всяком случае, вначале. Но вы поняли, доктор Бакке что-то подозревает. Вы боялись, что мой брат исследует вашу кровь. Он так и поступил и обнаружил необычайно низкий протромбин». Развязка: «– Фру Виктория Лунде была убита, – продолжал доктор. – Она болела туберкулезом. Малейшее кровотечение было для нее роковым. Это все произошло очень быстро. Ваша жена умерла без страданий, об этом я позаботился. Я просмотрел историю ее болезни и обратил внимание, что у нее была на редкость плохая свертываемость крови. Вы, фрекен Лунде, навещали ее в больнице, вы дали ей чай с тромбантином – от этого она и умерла. Фрекен Лунде только рассмеялась в ответ». Неинвазивное измерение АД В декабре 2005 г. исполнилось 100 лет методу измерения АД по Н.С. Короткову. Постоянный контроль АД врачом и самим пациентом важен для проведения эффективной терапии. При этом измерение АД является привычной, рутинной процедурой, но так было не всегда. Студентам и практическим врачам будет интересно вспомнить историю измерения АД.

История неинвазивного измерения АД берет свое начало с 1833 г., когда в практику вошел аппарат J.Herrison, состоящий из стеклянной трубки, соединенной с резиновой воронкой, имеющей в нижней части гибкую мембрану и заполненной ртутью. С помощью воронки создавалась компрессия в районе запястья, и регистрировался уровень ртути, при котором прекращались пульсации ртути в трубке. Фактически этот аппарат позволял измерить лишь систолическое АД (САД) в лучевой артерии. В 1896 г. S. Riva-Rocci предложил аппарат для измерения давления с манжетой, который мало изменился за столетие, только манжета стала значительно шире. Исходно она составляла 5–6 см, что приводило к существенному завышению АД. САД определялось с помощью сфигмоманометра Riva-Rocci пальпаторно (по моменту появления дистального пульса). Точно измерить диастолическое АД (ДАД) было практически невозможно. В 1904–1905 гг. во время Русско-Японской войны Николай Сергеевич Коротков (1874–1920) неоднократно наблюдал солдат с ранениями сосудов верхней конечности и формированием артериальных аневризм. Возможным осложнением у тех из них, кому требовалась перевязка артерии, был некроз тканей. Поэтому требовалось оценивать жизнеспособность тканей при разной степени сжатия артерии. При аускультации этих больных Коротков выявил определенные закономерности в выслушивании шумов. Подведя итог своих наблюдений, 8 ноября 1905 г. на заседании общества «Научные совещания Клинического военного госпиталя» Н.С. Коротков сообщил об открытом им звуковом методе измерения АД: «К вопросу о методах исследования кровяного давления». В научном мире его выступление было встречено рядом известных в то время медиков с долей скептицизма и недоверия. Некоторые из них были настроены весьма критично. Сообщение о докладе было опубликовано в журнале «Известия Императорской Военно-медицинской академии» в декабре 1905 г. Именно с этих событий ведет начало достаточно точный аускультативный метод неинвазивного измерения как САД, так и ДАД, который продолжает оставаться наиболее распространенным и надежным методом измерения АД в клинической практике. В последние десятилетия растет число альтернативных методов неинвазивного измерения АД. При этом все более популярным становится в первую очередь осциллометрический метод определения САД, ДАД и среднего АД. Широко распространены аппараты для автоматического измерения АД, в том числе приборы для суточного мониторирования АД, и аппараты для самоконтроля АД пациентами. Однако «золотым стандартом» неинвазивного определения АД по-прежнему остается аускультативный метод Н.С. Короткова.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

ния принимали на себя расходы врача, превышающие 5 тыс. фунтов стерлингов в год на одного пациента. Поскольку врачи общей практики получили мощные финансовые рычаги, их статус стал повышаться, хотя, как и раньше, остался ниже, чем у врачей-специалистов, работающих консультантами в больницах. К 1997 г. больше половины врачей общей практики стали фондодержателями, направляли пациентов к специалистам, нанимали управленческий аппарат. Стационары Службы здравоохранения были преобразованы в общественные организации – самоуправлямые трасты, независимые от управлений здравоохранения и подотчетные Государственному секретарю по вопросам здравоохранения. Трасты не были приватизированы и остались в собственности государства как часть Службы здравоохранения, но права их были расширены. Трасты несут ответственность за управление своими бюджетами. Цены на услуги регулируются правительством, чтобы избежать монополизации предоставления помощи на местном уровне и повышения цен. Были также приняты меры, препятствующие стремлению трастов сократить расходы за счет снижения качества предоставляемой помощи. С 1997 г. принята социальная модель здравоохранения, с 2003 г. – социальная модель и личная ответственность человека за свое здоровье. В центре британской модели здравоохранения – личность. Здоровье личности и общества в целом определяет ряд факторов, в которые включают уровень жизни, жилищные условия, а также стиль жизни (диета, наличие стрессов, сексуальное поведение,

р у б е ж о м

лизованным, если больному отказывают в медицинской помощи из-за его неплатежеспособности. По закону 1946 г. все граждане страны независимо от уровня доходов получили равное право на медицинскую помощь. Человек не мог быть наказан в финансовом отношении за болезнь, являющуюся неизбежной частью жизни. Государственная Служба здравоохранения чрезвычайно популярна в Великобритании, и ее изменения, ухудшающие положение пациентов, чреваты для политика, проводящего эти изменения, потерей голосов избирателей. Однако изменения все-таки необходимы, так как система была основана на потребностях людей, а не на возможностях государства. За прошедшие полвека многое изменилось – и экономическое положение страны, и демографическая ситуация. В Великобритании, как и в России, низкая рождаемость. Но никто не кричит про «британский крест» – может быть, потому, что живут подданные Ее Величества значительно дольше, чем раньше: средняя продолжительность их жизни – 77,6 года. Политические деятели опасались проводить реформы в Службе здравоохранения. Ключевая фигура медицинского обслуживания – врач общей практики, т. е. семейный врач. Пациенты сами выбирают себе семейного врача в своем районе проживания. Практически все население зарегистрировано у врачей общей практики, которые обеспечивают круглосуточную медицинскую помощь. После реформы, проведенной Маргарет Тэтчер, врач общей практики по желанию мог становиться фондодержателем и получать бюджет от Службы здравоохранения. Размер предоставляемого врачу бюджета устанавливался в зависимости от особенностей прикрепленных контингентов. Районные управления здравоохране-

Москва

з а

Цели здравоохранения сформулированы экспертами ВОЗ: улучшение здоровья населения, реакция на ожидания людей, обеспечение финансовой защиты от расходов в связи с расстройством здоровья. Каждая страна стремится достигнуть этих целей в соответствии со своим осознанием их важности и в меру своих возможностей. В Великобритании система здравоохранения государственная. Своей Национальной службой здравоохранения британцы гордятся, хотя и находят в ней много недостатков. Великобритания – страна традиций. Многое там традиционно. Монархия, например. Или чувство собственного достоинства – большой, между прочим, дефицит на наших просторах. Законы в Британии, если принимают, то потом соблюдают их веками. Свои установления уважают и изменения вносят очень осторожно и лишь в силу необходимости, потому что ведь времена и ситуация тоже меняются. В законодательном отношении здравоохранение, как и многое другое в Соединенном Королевстве, имеет очень давнюю историю. Первый свод законов, обязывающих местные власти заботиться о благосостоянии и здоровье низших слоев, был издан в 1601 г. при королеве Елизавете. В 1848 г. был принят первый общенациональный закон о здравоохранении. Основы нынешней системы были заложены больше полувека назад, казалось бы, в самый неподходящий момент – в 1942 г., в разгар второй мировой войны, когда на Лондон падали бомбы. Но именно тогда видный деятель консервативной партии экономист лорд У. Беверидж выдвинул проект «Государственной службы здравоохранения», основанный на четырех принципах: 1) всеобщий охват населения, 2) предоставление всеобъемлющих услуг для предупреждения, диагностики, лечения и реабилитации; 3) бесплатность помощи для пациента; 4) финансирование из общего налогообложения. В 1946 г. был принят закон, действующий до настоящего времени. Представляя законопроект, министр здравоохранения страны А. Бевин заявил, что общество не может считать себя циви-

Л.Э. Шефтель,

З д р а в о о х р а н е н и е

МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ В ВЕЛИКОБРИТАНИИ

З д р а в о о х р а н е н и е

з а

р у б е ж о м

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 курение, двигательная активность). Программа общественного здоровья касается не только министерства здравоохранения, но и всего правительства. Каждое министерство, получающее бюджетные деньги, должно отчитаться, чем оно хотя бы косвенно поддерживало здравоохранение. В систему здравоохранения, кроме врачей и медсестер, входят также общественные организации. Здравоохранение финансируется налогоплательщиками (на содержание его выделяется 50 млрд фунтов стерлингов) и отчитывается перед парламентом. На прием к семейному врачу надо записываться за несколько дней. Работа у него тяжелая, круглосуточная, молодежь идет на такую работу неохотно. Больных на дому врачи не посещают. Это делают медицинские сестры. В последние годы врачи общей практики, стремясь рационализировать и облегчить свою работу, стали объединяться в кооперативы, создавая мини-поликлиники. Только 12% остались одиночками. Видимо, поликлиники всетаки целесообразная форма медицинского учреждения. Врач общей практики направляет на консультацию к специалисту, на госпитализацию в больницу, хотя некоторые семейные врачи арендуют места в больницах и сами лечат там своих больных, сохраняя таким образом у себя те средства из полученного от Службы здравоохранения бюджета, которые в противном случае пришлось бы выплатить специалисту. Истории болезни пациентов сохраняются у семейного

Начало см. на стр. 68 раты для лечения болезни Паркинсона могут вызывать импульсивное поведение, поскольку они восполняют недостаток допамина, вещества, дефицит которого в мозге является характерным признаком болезни. Исследователи не нашли подтверждения тяги пациентов к азартным играм в случае приема нейролептических препаратов, ингибирующих допамин. В статье группы исследователей из клиники Майо (Mayo Clinic), опубликованной в сентябре прошлого года в Archives of Neurology, сообщается о том, что у 11 пациентов с болезнью

врача в течение всей их жизни. Купить в аптеке серьезное лекарство (например, антибиотик) можно только по рецепту. Рецепт выписывает врач. Стоит рецепт 6,25 фунта стерлингов, причем на любое лекарство – от парацетамола до самых дорогих препаратов. Платят, впрочем, за рецепты не все – людям старше 65 лет и больным хроническими болезнями (например, диабетом) их выписывают бесплатно. Есть стандарты лечения, и то, как и чем лечат больных врачи, контролируется. Так что если врач старается выписывать дешевые, но малоэффективные препараты, это может принести ему серьезные неприятности. Большая многопрофильная больница в бедном районе неподалеку от Лондона. В отделении для неотложной помощи больной сразу попадает к медсестре, которая делает экспрессанализы, оценивает его состояние и в случае необходимости сразу отправляет к врачу. 14 кабинетов предназначены для тех, кого привозят на «скорой». Четверть поступающих по «скорой» – дети с травмами. Их отправляют в педиатрическое отделение, где проводят рентгенологическое исследование, ушивают раны, если необходимо – отправляют в палату стационара. В отделение однодневной хирургии, где производят 75% всех хирургических вмешательств, больные приезжают утром в день операции (в течение предыдущих двух недель им проводят подготовку к ней, делают все анализы). После операций, выполняемых лапароскопически, боль-

Н О В О С Т И

Н А У К И

Паркинсона в ходе лечения препаратами от этой болезни отмечено развитие патологической тяги к азартным играм. Д-р Дорейсвами сказал, что проблема тяги к азартным играм как побочного эффекта лечения этими препаратами относится к числу «редких случаев», и людям, которые нуждаются в лекарствах, не следует этого опасаться. Ссылаясь на более ранние исследования, д-р Дорейсвами сказал, что патологическая тяга к азартным играм может проявиться только у 1,5% пациентов, принимающих прамипексол.

ные несколько часов лежат в большой палате, где койки отделены друг от друга занавесками, и уезжают домой. Интерьер палаты, да и всей больницы, напоминает привычный нам интерьер российских больниц, но оснащение в этой далеко не роскошной больнице вполне современное. Другая больница – в центре Лондона, в богатом районе, выглядит чрезвычайно респектабельно. В этой больнице есть платное отделение. Палаты в этом платном отделении не в пример скромнее, чем в платных отделениях российских лечебный учреждений. Все вполне комфортабельно, но никакой лишней роскоши – сюда приезжают лечиться, а не демонстрировать свой престиж. Врачи в платном и бесплатном отделении одни и те же. Главное отличие – в сроках госпитализации. В платное отделение положат сразу, в бесплатное, если не по «скорой», приходится ждать своей очереди месяцами, а то и годами. Это самое больное место британского здравоохранения – очереди, листы ожидания. Ждать операции на сердце приходится год, эндопротезирования – фантастический срок – 6–7 лет. В платном госпитале, разумеется, операцию сделают сразу, но это очень дорого. Поэтому главной своей задачей органы здравоохранения считают сокращение сроков ожидания, сокращение разрыва между самым лучшим и самым худшим медицинским обслуживанием. Аудит справедливости – уравнять здравоохранение в разных частях страны.

Szarfman A., Doraiswamy P.M., Tonning J.M., Levine J.G. Association between pathologic gambling and parkinsonian therapy as detected in the Food and Drug Administration Adverse Event database. Arch Neurol 2006 Feb;63(2):299—300; Dodd M.L., Klos K.J., Bower J.H., Geda Y.E., Josephs K.A., Ahlskog J.E. Pathological gambling caused by drugs used to treat Parkinson disease. Arch Neurol 2005 Sep;62(9):1377–81. Подготовила Т.А. Прудникова, Москва

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Р Е Ф Е РАТ Ы СТАТ Е Й И З В Е Д У Щ И Х ЗА РУ Б Е Ж Н Ы Х Ж У Р Н А Л О В

The Lancet, British Medical Journal, The New England Journal of Medicine,

Howard B.V., Van Horn L., Hsia J. et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006 Feb 8;295(6):655–66. Диета с низким содержанием жиров и риск сердечно-сосудистых заболеваний (The Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial) Предпосылки Многочисленные эпидемиологические исследования и некоторые клинические испытания свидетельствуют, что диета влияет на риск сердечно-сосудистых заболеваний, однако необходимы длительные наблюдения. Цель Проверить гипотезу о том, что диета со сниженным содержанием жиров, богатая овощами, фруктами и злаками (направленная на снижение риска онкологических заболеваний), уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Дизайн, условия проведения и участники Проведено рандомизированное контролируемое исследование с вовлечением 48835 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, участвовавших в Women's Health Initiative Dietary Modification Trial. Женщин рандомизировали в две группы: в первой участницы придерживались определенной диеты (19541 [40%]), во второй – не были ограничены в питании или образе жизни (29294 [60%]). Участниц, набранных в 40 медицинских центрах США, включали в исследование с 1993 по 1998 гг. Средний период наблюдения составлял 8,1 года. Методы воздействия Индивидуальные и групповые занятия были направлены на уменьшение количества потребляемого жира до 20% общей калорийности, увеличение потребления количества овощей и фруктов до 5 порций в день, злаков – до 6 порций в день. Женщинам из группы сравнения предоставили учебные материалы по здоровому питанию. Оценка исходов Ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая привела или не привела к смертельному исходу. Инсульт, который привел или не привел к смертельному исходу. Сердечно-сосудистые заболевания, ССЗ (комбинация ИБС и инсульта). Результаты Через 6 лет потребление жиров уменьшилось на 8,2% от энергетической ценности пищи в группе, проходившей специальную подготовку, по сравнению с группой без ограничения питания; немного снизилось потребление насыщенных (на 2,9%), мононенасыщенных (на 3,3%) и полиненасыщенных (на 1,5%) жиров. Увеличилось потребле-

ние овощей и фруктов (на 1,1 порции в день), злаков (на 0,5 порции в день). Уменьшились уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (на 3,55 мг/дл), фактора VIIc (на 4,29%) и артериальное давление (на 0,31 мм рт. ст.). Статистически значимых различий между группами по уровням холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы и инсулина не было. В группе воздействия зарегистрированы ИБС у 1000 участниц (ежегодная частота новых случаев 0,63%), инсульт – у 434 (0,28%), ССЗ – у 1357 (0,86%); в группе сравнения – 1549 (0,65%), 642 (0,27%) и 2088 (0,88%) соответственно. Диета не оказала выраженного влияния на частоту новых случаев ИБС (отношение рисков [ОР] 0,97; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,90–1,06), инсульта (ОР 1,02; 95% ДИ 0,90–1,15) или ССЗ (ОР 0,98; 95% ДИ 0,92–1,05). При исключении участниц, исходно имеющих ССЗ (3,4%), ОР (95% ДИ) для ИБС и инсульта составляли 0,94 (0,86–1,02) и 1,02 (0,90–1,17). Наблюдалась тенденция к большему снижению риска ИБС у тех участниц, которые употребляли меньше насыщенных жиров или больше овощей и фруктов. Выводы За период наблюдения средней продолжительностью 8,1 года диета с пониженным содержанием жиров и повышенным содержанием овощей, фруктов и злаков существенно не снизила риска возникновения ИБС, инсульта и ССЗ у женщин в постменопаузе. Диета оказала лишь умеренное влияние на факторы риска ССЗ, что позволяет предположить необходимость более целенаправленных изменений диеты и образа жизни для улучшения профиля риска и снижения риска ССЗ. Jackson R.D., La Croix A.Z., Gass M. et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006 Feb 16; 354 (7): 669–83. Прием кальция с витамином D и риск переломов Предпосылки Целесообразность приема кальция и витамина D для профилактики переломов бедра и других переломов у здоровых женщин в постменопаузе остается неясной. Методы Включили 36282 женщины в возрасте от 50 до 79 лет, уже участвующих в клиническом исследовании Women's Health Initiative (WHI). Участниц рандомизировали в две группы: получающих 1000 мг кальция в виде карбоната кальция и 400 МЕ витамина D3 ежедневно и группу плацебо. Фиксировались случаи переломов за период наблюдения в среднем 7 лет. Измерение плотности костной ткани проводилось в трех центрах.

Р е ф е р а т ы

T h e J o u r n a l o f t h e A m er i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Результаты В группе пациентов, получавших эрадикационую терапию, на 35% меньше участников обращались к врачу по поводу диспепсии в течение 2 лет по сравнению с группой плацебо (55/787 против 78/771; отношение шансов [ОШ] 0,65; 95% ДИ 0,46—0,94; p = 0,021) и на 29% меньше участников испытывали симптомы диспепсии регулярно (ОШ 0,71; 0,56—0,90; p = 0,05). Затраты Национальной системы здравоохранения были на £84,70 (£74,90—£93,91) больше в группе эрадикационной терапии; из этих денег £83,40 ($146;€ 121) – стоимость эрадикационной терапии. Качество жизни не отличалось между группами. Выводы Массовое обследование на H. pylori и эрадикация практически осуществимы в общей популяции и приводят к значительному уменьшению числа людей, испытывающих симптомы диспепсии и обращающихся к врачу по этому поводу (в течение 2 лет после лечения). Однако, учитывая стоимость лечения, стоит предпочесть стратегию целенаправленного проведения эрадикационной терапии. Heneghan C., Alonso-Coello P., Garcia-Alamino J.M. et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2006 Feb 4;367(9508):404–11. Самоконтроль терапии непрямыми антикоагулянтами: систематический обзор и мета-анализ Предпосылки Внедрение портативных коагулометров сделало возможным самоконтроль антикоагулянтной терапии варфарином. По данным нескольких исследований, самоконтроль, по сравнению со стандартным мониторингом терапии, может быть таким же или более эффективным. Выполнены систематический обзор и мета-анализ всех рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивались эффекты самоконтроля или самостоятельного ведения (самоконтроля и коррекции доз) терапии антикоагулянтами по сравнению со стандартным лабораторным мониторингом. Методы Проводили поиск с использованием Кокрановского регистра контролируемых исследований, MEDLINE и EMBASE, до апреля 2005 г. и контактировали с производителями и авторами соответствующих исследований. Анализировали следующие исходы: выраженные кровотечения, тромбоэмболические события, смерть, интервалы между тестами, небольшие кровотечения и выполнимость самоконтроля. Результаты Идентифицированы 14 рандомизированных исследований, посвященных самоконтролю. Анализ объединенных данных продемонстрировал статистически значимое снижение количества тромбоэмболических событий (отношение шансов 0,45; 95% ДИ 0,30–0,68), общей смертности (0,61; 0,38–0,98) и выраженных кровотечений (0,65; 0,42–0,99). Исследования сочетанного применения самоконтроля и самокоррекции терапии показали существенное снижение тромбоэмболических событий (0,27; 0,12–0,59) и смертности (0,37; 0,16–0,85), но не выраженных кровотечений (0,93; 0,42–2,05). Различия в отношении небольших кровотечений не отмечены. По данным 11 исследований, наблюдалось улучшение средней составляющей диапазона международных нормализованных отношений.

Р е ф е р а т ы

Результаты Плотность бедренной кости была на 1,06% выше у женщин, получавших кальций и витамин D по сравнению с группой плацебо (p<0,01). Анализ всех вовлеченных в лечение (intended-to-treat) показал, что у женщин, получавших кальций и витамин D, отношение рисков (ОР) составило 0,88 для перелома бедра (95% доверительный интервал [ДИ] 0,72–1,08), 0,90 для переломов позвоночника (0,74–1,10) и 0,96 в общем для всех переломов (0,91–1,02). При приеме кальция и витамина D возрастал риск образования камней в почках (ОР 1,17; 95% ДИ 1,02–1,34). Исключение из анализа пациенток, которые прекратили следовать назначенному лечению, сократило ОР до 0,71 (95% ДИ 0,52–0,97). Эффективность лечения практически не зависела от содержания витамина D в сыворотке до рандомизации. Выводы У здоровых женщин в постменопаузальном периоде прием кальция совместно с витамином D привел к небольшому, но статистически значимому повышению плотности бедренной кости, не оказал существенного влияния на частоту переломов бедра и повысил риск образования камней в почках. Lane J.A., Murray L.J., Noble S. et al. Impact of Helicobacter pylori eradication on dyspepsia, health resource use, and quality of life in the Bristol helicobacter project: randomised controlled trial. BMJ. 2006 Jan 28; 332(7535):199-204. Epub 2006 Jan 20.

Влияние эрадикации Helicobacter pylori на распространенность диспепсии, использование ресурсов здравоохранения и качество жизни (в рамках Bristol helicobacter project): рандомизированное контролируемое исследование Цель Изучить влияние массового обследования населения на Helicobacter pylori и эрадикационной терапии на встречаемость диспепсии, использование ресурсов здравоохранения и качество жизни, включая анализ затрат. Дизайн Программа массового обследования на H. pylori с последующим проведением рандомизированного плацебоконтролируемого исследования эрадикационной терапии. Условия проведения 7 кабинетов врачей общей практики в юго-восточной Англии. Участники 10537 случайно выбранных людей в возрасте от 20 до 59 лет были обследованы на инфекцию H. pylori (уреазный дыхательный тест с 13C). 1558 из 1636 инфицированных H. pylori участников рандомизировали в две группы, в одной из которых пациенты получали препараты для эрадикации H. pylori, в другой – плацебо. 1539 участников (99%) находились под наблюдением 2 года. Методы воздействия Ранитидин — висмута цитрат 400 мг и кларитромицин 500 мг дважды в день в течение 2 недель или плацебо. Методы оценки исходов лечения Количество консультаций у врачей первичного звена по поводу диспепсии (определяемой как боли в эпигастрии) в течение 2 лет после рандомизации. Вторичные исходы: особенности симптомов диспепсии, использование ресурсов, затраты национальной системы здравоохранения, качество жизни.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006 Интерпретация Самоконтроль улучшает качество терапии непрямыми антикоагулянтами. У пациентов, способных проводить самоконтроль и самостоятельную коррекцию терапии, тромбоэмболические события возникают реже и летальность ниже, чем у проводящих только самоконтроль. Однако самоконтроль терапии выполним не у всех пациентов, и требуется выявление и обучение подходящих кандидатов. Hsieh L.L., Kuo C.H., Lee L.H., Yen A.M., Chien K.L., Chen T.H. Treatment of low back pain by acupressure and physical therapy: randomised controlled trial. BMJ 2006 Feb 17; [Epub ahead of print]. Точечный массаж и физиотерапия* при лечении болей в нижней части спины: рандомизированное контролируемое исследование Цель Оценить влияние точечного массажа на степень нетрудоспособности, выраженность болевого синдрома и функциональный статус. Дизайн Рандомизированное контролируемое исследование. Место проведения Ортопедическая клиника, Тайвань. Участники 129 пациентов, страдающих хроническими болями в пояснице. Методы воздействия Точечный массаж или физиотерапия на протяжении одного месяца. Методы оценки результатов лечения Китайская версия стандартной методики оценки исходов при боли в пояснице до лечения, после лечения и через 6 мес. Результаты Количество баллов по шкале Roland и Morris после лечения было статистически значимо ниже в группе пациентов, лечившихся точечным массажем, по сравнению с группой пациентов, проходивших физиотерапию, как по разнице абсолютного количества балов (-3,8; 95% доверительный интервал [ДИ] от -5,7 до -1,9), так и по среднему изменению от исходных значений (-4,64; от -6,39 до -2,89). Точечный массаж уменьшал нетрудоспособность на 89% (95% ДИ 61–97%). Улучшение трудоспособности пациентов в группе точечного массажа (по сравнению с группой физиотерапии) сохранялось в течение 6 мес наблюдения. Статистически значимые различия между группами сразу после лечения и через 6 мес наблюдения выявлены также по всем 6 основным пунктам основной шкалы оценки исходов, по визуальной шкале оценки боли и по модифицированному вопроснику Oswestry относительно нарушения трудоспособности. Заключение

Точечный массаж эффективно уменьшает боль в пояснице, благоприятно влияет на трудоспособность, выраженность боли по шкале и функциональный статус. Puhan M.A., Suarez A., Lo Cascio C., Zahn A., Heitz M., Braendli O. Didgeridoo playing as alternative treatment for obstructive sleep apnoea syndrome: randomised controlled trial. BMJ. 2006 Feb 4;332(7536):266–70. Epub 2005 Dec 23.

Цель Оценить влияние игры на диджериду (за счет уменьшения коллапса верхних дыхательных путей) на дневную сонливость и другие клинические исходы, связанные со сном, у пациентов с умеренно выраженным синдромом обструктивного ночного апноэ и храпом. Дизайн Рандомизированное контролируемое исследование. Условия Частные занятия с преподавателем игры на диджериду, обследование в центре медицины сна. Участники 25 пациентов в возрасте старше 18 лет с индексом апноэ – гипопноэ от 15 до 30, с жалобами на храп. Методы воздействия Уроки игры на диджериду и самостоятельные занятия дома с использованием стандартизованных инструментов в течение 4 мес. Участники из контрольной группы находились в списке ожидающих начала занятий. Основные методы оценки исхода Дневная сонливость: от 0 по шкале Epworth (нет дневной сонливости) до 24; качество сна: по Pittsburgh quality of sleep index от 0 (отличное качество сна) до 21; оценка нарушений сна партнером: по визуальной аналоговой шкале от 0 (сон не нарушен) до 10; индекс апноэ – гипопноэ, вопросник SF-36 для оценки качества жизни. Результаты Участники, игравшие на диджериду, в среднем занимались по 5,9 дня в неделю (стандартное отклонение [SD] 0,86) по 25,3 мин (SD 3,4). По сравнению с контрольной группой у пациентов, игравших на диджериду, значительно уменьшилась дневная сонливость (различие -3,0, с доверительным интервалом 95% от -5,7 до -0,3, p=0,03) и улучшились показатели индекса апноэ – гипопноэ (различие -6,2, от -12,3 до -0,1, p=0,05), уменьшились нарушения сна, по мнению партнера (разница -2,8, от -4,7 до -0,9, p<0,01). Влияние на качество сна не омечено (разница -0,7, от -2,1 до 0,6, P=0,27). Комбинированный анализ исходов, связанных со сном, продемонстрировал, что влияние игры на диджериду варьирует от умеренного до выраженного. Изменения качества жизни не различались между группами. Заключение Регулярная игра на диджериду представляет собой эффективный альтернативный метод лечения, который хорошо подходит пациентам с умеренно выраженным синдромом обструктивных ночных апноэ.

*Физиотерапия в данном исследовании включала мануальную терапию, термотерапию, облучение инфракрасными лучами, электростимуляцию и комплекс лечебных упражнений. **Диджериду (англ. didjeridoo или англ. didjeridu) — музыкальный духовой инструмент аборигенов Австралии. Первоначально делался из куска ствола эвкалипта длиной 1–3 м, сердцевина которого выедена термитами, а конец обработан пчелиным воском. В данном исследовании применялись современные акриловые инструменты, более подходящие для обучающихся игре на диджериду.

Подготовили Д.А. Аничков и Д.В. Абельдяев (кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва)

Р е ф е р а т ы

Игра на диджериду** как альтернативный метод лечения синдрома обструктивного ночного апноэ: рандомизированное контролируемое исследование

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2006

И Н Ф О Р М А Ц И Я

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ Типы публикуемых статей. Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей – 10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не

более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47), русский перевод http://www.mediasphera.aha.ru/recom/trebov.htm (права на перевод принадлежат издательству «МедиаСфера»). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже.

Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44–52. 2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: Laragh J.H., Brenner B.M., editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465–478. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства ICMJE и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются анонимному рецензированию. Статьи следует направлять по e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru (предпочтительно) или по адресу: 119049 Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн.224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел. (495) 236-99-20, факс (495) 237-69-48.