Клиницист №1 2007

ISSN 1818-8338

№ 1’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА в ы х о д и т

р а з

в

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 1’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7 тел.: (495) 252-96-19 факс: (495) 629-78-25 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: тел.: (495) 236-99-20 e-mail: kftn@rsmu.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией З.К. Павлова Редактор Т.Е. Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2007 abv@abvpress.ru www.abvgrp.ru Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Шостак РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР Н.А. Кароли, А.П. Ребров ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

ОРИГ ИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Е.И. Фомина, М.М. Пожарицкая, А.Л. Давыдов, С.М. Будылина, Л.К. Старосельцева, А.С. Сейтиева НАРУШЕНИЯ ВКУСОВОГО ВОСПРИЯТИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

К Л И Н И Ч Е С К И Е Р Е К О М Е Н Д А Ц И И — П РА К Т И Ч Е С К О М У В РАЧ У А.А. Клименко, Н.А. Твердова ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И И.И. Федоренко, А.Л. Обухов, А.В. Гидранович ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Д.А. Артемьев ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 В.В. Фомин, С.В. Моисеев ТРИМЕТАЗИДИН В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ДОКАЗАННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов, И.М. Таубинский КАЛЬЦИТРИОЛ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

М Е Ж Д И С Ц И П Л И Н А Р Н А Я П Р О БЛ Е М А А.А. Мурадянц, М.Н. Березенко ПЕРЕЛОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ОСТЕОПОРОЗОМ, В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: ПРОФИЛАКТИКА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (МОСКВА, 20 СЕНТЯБРЯ 2006 г.). ЧАСТЬ 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 УКАЗАТЕЛЬ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ В 2006 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Shostak RHEUMATOID ARTHRITIS: MODERN APPROACHES TO TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEW N.A. Karoli, A.P. Rebrov CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND CARDIOVASCULAR PATHOLOGY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Original Investigations Ye.I. Fomina, M.M. Pozharitskaya, A.L. Davydov, S.M. Budylina, L.K. Staroseltseva, A.S. Seitiyeva GUSTATORY SENSE DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

CLINICAL GUIDELINES FOR PHYSICIAN A.A. Klimenko, N.A. Tverdova DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION (IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

CASE REPORTS I.I. Fedorenko, A.L. Obukhov, A.V. Gidranovich DIAGNOSTIC VALUE OF CLINICAL SYMPTOMS IN BREAST CANCER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

PHARMACOTHERAPY L.I. Dvoretsky, Ye.A. Zaspa COMPARATIVE EFFICACY OF IRON-CONTAINING PREPARATIONS IN PATIENTS WITH IRON-DEFFICIENCY ANEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 D.A. Artemyev TREATMENT FOR PARKINSON'S DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 V.V. Fomin, S.V. Moiseyev TRIMETAZIDINE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES: VERIFIED CAPACITIES AND PROSPECTS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 V. Yu. Shilo, A.Yu. Denisov, I.M. Taubinsky CALCITRIOL IN PATHOGENETIC THERAPY OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IN PATIENTS ON MAINTENANCE HEMODIALYSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

INTERDISCIPLINARY PROBLEM A.A. Muradyants, M.N. Berezenko OSTEOPOROTIC FRACTURES IN GERIATRIC POPULATION: PREVENTION AND MANAGEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE ON CURRENT ASPECTS OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS (MOSCOW, SEPTEMBER 20, 2006). PART 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 INDEX OF PAPERS PUBLISHED IN 2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Н.А. Шостак

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ сочетается с неблагоприятным прогнозом [4]. Раннее же применение «базисных» препаратов позволяет контролировать прогрессирование РА и улучшает непосредственный и отдаленный прогноз [5, 6]. Некоторые клинико-патогенетические особенности РА По современным представлениям, в основе развития и прогрессирования РА лежит генерализованный дефект иммунорегуляторных механизмов, определяющих развитие клеточных и гуморальных иммунных реакций. Это приводит к хроническому прогрессирующему воспалению, затрагивающему различные органы и системы организма человека. Основной патогенетический механизм РА связан с патологической активацией системы иммунитета, которая характеризуется преобладанием иммунного ответа T-хелперов 1-го типа (Th1), нарушением баланса между синтезом «провоспалительных» цитокинов макрофагальной природы (фактора некроза опухоли-α — ФНО-α, хемокинов, интерлейкина-1 — ИЛ-1) и «антивоспалительных» (ИЛ-10 и др.) [6—8]. В то же время существенное значение в индукции и прогрессировании РА играют цитокины Th2, а также ИЛ-6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органонеспецифических аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов. Образование комплексов антиген — антитело ведет к активации системы комплемента, продукты которой («мембраноатакующий» комплекс С5—9 и анафилотоксины С3а и С5а) обладают выраженным «провоспалительным» и цитотоксическим потенциалом. Фундаментальное значение в патогенезе РА имеют дефекты апоптоза иммунокомпетентных клеток, нарушения нормальных механизмов клиренса апоптозных клеток и иммунных комплексов из кровяного русла. Главными целями лечения РА являются подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений, предотвращение костной деструкции и деформации суставов, сохранение качества жизни и достижение ремиссии заболевания. Основы симптоматической и «базисной» терапии РА Традиционным подходом к лечению РА является сочетание противовоспалительных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или глюкокортикостероидов (ГКС) и болезньмодифицирующих противовоспа-

Введение В настоящее время костно-мышечная патология находится в центре внимания всей мировой научной общественности. В России болезни опорно-двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая 2-е место по дням и 3-е — по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. На первое место выходят проблемы раннего назначения терапии ревматических заболеваний [1]. Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого составляет в популяции около 1%, а экономические потери от РА для общества сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца [2]. Существует ряд причин, обусловливающих высокую медицинскую и социальную значимость РА. Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции опорно-двигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации. В ряде случаев болезнь протекает злокачественно с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов. Кроме того, РА страдают лица преимущественно молодого трудоспособного возраста, что является одной из причин существенного экономического ущерба для национального бюджета. В ретроспективных исследованиях было показано, что умеренное ограничение трудоспособности в течение двух лет после установления диагноза РА не является редкостью, а через 10 лет становятся нетрудоспособными уже 30% пациентов [1]. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА ниже, чем в общей популяции (на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин) [3]. Генерализованное аутоиммунное воспаление, свойственное РА, приводит к развитию синовита, разрушению хряща и катаболическим нарушениям (например генерализованному остеопорозу). При тяжелых формах РА, неадекватной терапии или длительном течении иммунокомплексный васкулит вызывает развитие внесуставных или системных проявлений заболевания. Установлено, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что

4

Таблица 1.

дит к восстановлению нарушенной микроциркуляции, уменьшению перерастяжения капилляров, снижению выхода жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты — индометацин, диклофенак, ибупрофен — действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка простагландинов Е2, F2 в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга. Место ГКС в лечении РА широко обсуждается ревматологическим сообществом уже более полувека [12]. ГКС оказывают мощное воздействие на развитие и гомеостаз иммунной системы. Основным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГКС, является регуляция экспрессии генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях (табл. 1) [13]. Установлено, что ранняя агрессивная терапия комбинированным назначением ГКС и БМПП позволяет существенно улучшить отдаленный прогноз при РА [13]. ГКС и, вероятно, препараты антицитокинового ряда способны быстро подавить ревматоидное воспаление, в то время как для реализации эффекта «базисных» противовоспалительных препаратов требуется более длительное время (от нескольких недель до месяцев). ГКС в низких дозах (менее 10 мг/сут) эффективно контролируют клинические проявления,

Механизмы противовоспалительного и иммуносупрессивного действия ГКС

Концентрации ГКС

Механизм действия

Физиологические

• Модулируют селекцию тимоцитов • Регулируют секрецию Th1- и Th2-цитокинов: подавляют Th1-тип иммунного ответа (ИЛ-2) и стимулируют Th2-тип иммунного ответа (ИЛ-4)

Фармакологические

• Уменьшают поступление лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) эндотелиальными клетками (ЭК) и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α) • Изменяют функциональную активность лейкоцитов, ЭК и фибробластов • Подавляют активность фосфолипазы А2 за счет индукции синтеза липокортина • Подавляют активность ЦОГ-2 • Подавляют экспрессию генов металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин) • Ингибируют синтез и конечные эффекты гуморальных медиаторов воспаления • Стимулируют апоптоз T- и В-лимфоцитов

5

Р е д а к ц и о н н а я

лительных препаратов (БМПП): метотрексата (МТ), солей золота, сульфасалазина, антималярийных средств, циклофосфана и др. [9]. НПВП рекомендуется назначать всем пациентам для уменьшения болей в суставах [9, 10]. Следует отметить, что в общей популяции больных РА НПВП в эквивалентных дозах достоверно не различаются по эффективности, но различаются по частоте побочных эффектов [10]. Существует несколько правил применения НПВП: — необходим индивидуальный подбор эффективной дозы НПВП, который проводится в первые 7—14 дней начала терапии; — начинать терапию следует с наиболее безопасных НПВП (лучше с коротким периодом полувыведения и с учетом факторов риска развития НПВП-гастропатии) и в минимальной эффективной дозе; — не следует назначать одновременно 2 и более различных НПВП; — больным с факторами риска гастропатии или наличием патологии органов желудочно-кишечного тракта в анамнезе необходимы эндоскопическое обследование до начала лечения НПВП и через 3—6 мес, а также проведение профилактической противоязвенной терапии; — при достижении стабильного положительного эффекта при лечении БМПП следует максимально уменьшить дозу или отменить НПВП. Известно, что механизм действия НПВП связан с подавлением продукции простагландинов в результате блокады циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в их синтезе [11]. Противовоспалительное действие НПВП обусловлено также их влиянием на метаболизм и биоэффекты кининов. Снижение образования брадикинина приводит к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и, как следствие, к проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. Не менее важной является способность НПВП блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, что приво-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 связанные с воспалением суставов при РА, а также потенциально могут усиливать действие БМПП в отношении замедления прогрессирования деструкции суставов при «раннем» РА [5, 6, 13]. Однако в связи с высоким риском развития побочных эффектов следует придерживаться следующих показаний к их применению: • назначение ГКС на короткий период до начала действия БМПП; • подавление воспаления при обострении заболевания или развитии осложнений терапии БМПП; • неэффективность НПВП и БМПП; • наличие противопоказаний к применению НПВП. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что ГКС способны замедлять рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, причем этот эффект сохраняется в течение длительного времени после их отмены. Особый интерес представляют результаты исследования COBRA, в котором сравнивали эффективность комбинированной терапии МТ, сульфасалазином и преднизолоном (начальная доза 60 мг/сут с последующим снижением до 7,5 мг/сут в течение 7 нед) и монотерапии сульфасалазином у пациентов с «ранним» РА [14]. После отмены преднизолона сравниваемые группы не различались по клиническим критериям активности, однако у пациентов, получавших преднизолон, наблюдалось менее выраженное прогрессирование эрозивного процесса в суставах, причем этот эффект сохранялся в течение 5 лет проспективного наблюдения [15]. Сходные данные о «базисном» эффекте монотерапии ГКС при «раннем» РА продемонстрированы в единственном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [16]. Основным показанием для назначения пульстерапии ГКС у больных РА является развитие системных проявлений или так называемого ревматоидного васкулита. Стойкий лихорадочный синдром, формирование ревматоидных узелков, потеря массы тела, прогрессирующая амиотрофия, распространенная лимфаденопатия являются главными основаниями для проведения пульс-терапии ГКС. Однако нельзя забывать, что хотя ГКС обладают мощной терапевтической активностью, позволяют быстро достигать положительной динамики состояния пациента, при лечении этими препаратами возникают многочисленные нежелательные реакции; это сдерживает широкое их применение. Несмотря на важность симптоматической противовоспалительной терапии, лечение РА как на ранней стадии, так и у больных со стойким эрозивным артритом должно начинаться с назначе-

ния БМПП. Доказано, что раннее назначение БМПП способствует улучшению функции и замедлению прогрессирования деструкции суставов, причем терапию следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии [10]. На фоне лечения «базисными» препаратами оценивают динамику активности заболевания по индексу DAS не реже одного раза в 3 мес, что помогает производить подбор БМПП индивидуально в зависимости от выраженности заболевания и существенно повышать эффективность проводимой терапии. Фактов, свидетельствующих о том, что современные средства лечения способны устранить уже развившиеся последствия РА, немного. Рентгенологически прогресс заболевания по истечении первого года приобретает линейный характер, и случаи его замедления встречаются редко [4, 10]. Повышение трудоспособности, по данным опросника HAQ-DI [Health Assessment Questionaire (HAQ) disability index (DI)], может произойти в короткие сроки при применении БМПП, но степень этого улучшения значительно выше на ранних стадиях заболевания по сравнению с более поздними [6]. Нарушение трудоспособности прогрессирует вместе с развитием рентгенологических проявлений болезни. При анализе результатов рано начатого лечения с учетом рентгенологических симптомов прогрессирования заболевания было показано, что это терапевтическое окно может измеряться всего несколькими месяцами [4—6, 9]. Поэтому врач имеет очень мало времени для назначения БМПП после установления диагноза РА, а при принятии решения о выборе того или иного «базисного» средства следует учитывать несколько моментов [17]: — активность РА (число болезненных суставов, число припухших суставов, активность заболевания по визуально-аналоговой шкале по мнению врача и пациента, а также выраженность болевого синдрома в суставах по мнению больного, продолжительность утренней скованности, функциональная недостаточность суставов и уровни С-реактивного белка и СОЭ); — предикторы структурных изменений суставов (уровни С-реактивного белка, СОЭ и ревматоидного фактора, наличие рентгенологических изменений суставов перед назначением терапии); — индивидуальные особенности пациента (возраст, гинекологический анамнез — менопауза, способ контрацепции), история настоящего заболевания и сопутствующая патология (артериальная гипертензия; патология печени — активность печеночных трансаминаз, исследование на гепатиты В и С; почек — креатинин, мочевина; заболевания легких — рентгенография органов грудной

6

Таблица 2.

В л и я н и е о с н о в н ы х Б М П П н а а к т и в н о с т ь РА в с о о т в е т с т в и и с уровнем доказательности

БМПП

Симптоматическое противовоспалительное действие

Предотвращение деструктивных изменений суставов

Препараты первого ряда МТ

A

A

Лефлуномид

A

A

Сульфасалазин

A

A

Гидроксихлорохин

A

Не предотвращает Препараты второго ряда

Соли золота

A

A

Азатиоприн

A

C

Циклоспорин А

C

C

Инфликсимаб

A

A

Адалимумаб

A

A

ГКС

A

A

Примечание. A — высококачественный метаанализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию; C — когортное, или исследование случай — контроль, или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию; РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки, результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.

7

Р е д а к ц и о н н а я

МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре напоминает фолиевую кислоту, отличаясь от нее заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Основной механизм действия МТ определяется антифолатными свойствами препарата. Инактивация дегидрофолатредуктазы приводит к истощению запасов внутриклеточных фолатов, снижению синтеза ДНК, что лежит в основе антипролиферативного эффекта препарата [20]. Другой механизм действия МТ связан с влиянием на синтез полиаминов за счет подавления внутриклеточной регенерации метионина из гомоцистеина и ингибиции его поступления в клетки (полиамины абсолютно необходимы для синтеза белка и пролиферации клеток). Противовоспалительное действие препарата определяется стимуляцией высвобождения аденозина, который подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает хемотаксис нейтрофилов, снижает образование супероксидных анионов и др. Частота побочных эффектов, развивающихся на фоне лечения МТ, составляет 22%. Чаще всего негативные явления обусловлены дефицитом фолатов (стоматит, подавление кроветворения), который поддается коррекции путем назначения фо-

клетки; алкогольная зависимость; заболевания крови), непереносимость лекарственных средств, сопутствующая терапия, приверженность пациента лечению; — характеристика БМПП (время начала действия, выраженность противовоспалительного эффекта, влияние на скорость прогрессирования эрозивного процесса в суставах, возможность сочетания с другими лекарственными средствами и мониторирования эффектов БМПП); — знания и опыт врача. Среди современных лекарственных средств для лечения РА, а также других ревматических заболеваний особое место занимает МТ [18, 19]. Он был синтезирован как ингибитор дегидрофолатредуктазы еще в конце 1940-х годов и впервые с успехом применен для лечения лейкоза у детей, а в 1951 г. появилось первое сообщение о применении МТ у больных РА и псориазом. Однако первые рандомизированные клинические испытания были проведены лишь в 1984—1989 гг. (длительность 6—26 нед, доза 7,5—25 мг/нед); в них были продемонстрированы существенное улучшение клинического статуса пациентов с РА, а также зависимость клинического эффекта от дозы препарата [19]. Поэтому в настоящее время МТ считается «золотым стандартом» среди всех БМПП.

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 благоприятных непосредственных и отдаленных результатов целесообразно применение комбинированной терапии [7, 8]. Интерес к комбинированной терапии обусловлен тем, что монотерапия БМПП, включая МТ, не всегда позволяет эффективно контролировать деструкцию суставов, редко индуцирует развитие ремиссии. Существует две схемы комбинированной терапии: дополнительное назначение одного или несколько БМПП в случае неэффективности монотерапии каким-либо БМПП («step-up» стратегия), проведение комбинированной терапии с самого начала заболевания с последующим переходом после достижения клинико-лабораторной ремиссии на монотерапию тем или иным БМПП («stepdown» стратегия). Выбор той или иной стратегии должен быть максимально индивидуализирован и основываться на оценке характера заболевания и прогноза у конкретного больного РА, а также основных принципах комбинированной терапии:

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

лиевой кислоты, аллергическими реакциями (пневмонит), иногда купирующимися при отмене препарата, накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени). Метаанализ данных плацебоконтролируемых исследований и результаты многолетнего применения МТ в клинической практике свидетельствуют о том, что по эффективности у пациентов с РА МТ достоверно превосходит плацебо и, по крайней мере, не уступает другим БМПП (уровень доказательности А) [19, 20]. К важнейшим параметрам, отражающим эффективность БМПП, относится их влияние на прогрессирование деструкции суставов, которое коррелирует со степенью инвалидизации [20]. МТ, соли золота, лефлуномид и другие средства замедляют прогрессирование деструкции суставов и превосходят в этом отношении плацебо (табл. 2) [21]. В ряде работ были получены данные о том, что помимо раннего начала лечения для достижения Таблица 3.

Сравнительная характеристика некоторых БМПП в сочетании с МТ п р и л е ч е н и и б о л ь н ы х РА

Препарат

Механизм действия

Фармакокинетика

Токсичность

Азатиоприн

—

+

—

Циклоспорин А

+

+

±

Соли золота

+

—

—

Гидроксихлорохин

+

±

+

Сульфасалазин

±

±

—

Лефлуномид

+

±

—

Примечание. «—» — отрицательное или потенциально вредное взаимодействие; + — отсутствие или потенциально аддитивное (или синергическое) действие; ± — значение неясно.

Таблица 4.

Характеристика основных представителей группы биологических агентов

Группа препаратов Ингибиторы синтеза и биологической активности ФНО-α Антагонисты рецепторов ИЛ-1 Антитела к рецепторам ИЛ-6 Блокаторы активации Т-лимфоцитов

Блокаторы CD20-рецепторов В-лимфоцитов

Характеристика

Препарат

Химерные антитела к ФНОαIgG1 2 растворимых рецептора ФНО-α, соединенных с IgG1 Человеческие моноклональные анти-ФНО антитела

Инфликсимаб Этанерцепт* Адалимумаб*

Рекомбинантный негликозилированный антагонист рецепторов ИЛ-1

Анакинра*

Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ-6, связанные с IgG1

Тоцилизумаб* (актемра)

Рекомбинантный человеческий сливной протеин, состоящий из внешнего домена цитотоксического антигена-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) и тяжелой цепи Fc-фрагмента IgG (CTLA4 Ig)

Абатацепт*

Химерные моноклональные антитела против CD20 Человеческие моноклональные антитела против CD20

Ритуксимаб (МабТера) Окрелизумаб*

*Препараты не зарегистрированы в Российской Федерации.

8

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

9

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Клеточные поверхностные антигены

— каждый препарат должен быть эффективен в качестве монотерапии; Стволовые Пре-B- Про-B- Незрелые Зрелые B-клетки Плазматические — лекарственные средства клетки клетки клетки B-клетки B-клетки памяти B-клетки должны иметь разные механизмы действия; CD10 — препараты не должны иметь одинаковых побочных CD19 эффектов. Характеристика основных CD20 БМПП с точки зрения возможности их комбинации с МТ CD24 представлена в табл. 3 [18]. Новые направления в лечении РА CD38 Внедрение в клиническую практику биологических агенCD39 тов позволило разработать ноРис. 1. Экспрессия CD20 в процессе созревания В-клеток вые стандарты фармакотерапии РА [22—24]. Лечение с помасса 33—35 кД), который не экспрессируется на мощью биологических агентов — это использовастволовых клетках, незрелых предшественниках ние в терапевтических целях активных веществ В-клеток (про-В-клетках), дендритных и плазмаи механизмов, которые играют существенную тических клетках, а присутствует на промежуточроль в функционировании основных биологиченых стадиях дифференцировки В-лимфоцитов. ских систем организма (антитела, цитокины, клеCD20 не высвобождается с мембран В-клеток, т.е. точные рецепторы, их антагонисты и т.д.). отсутствует в свободной, циркулирующей в плазУстановление существенной патогенетической ме крови форме. Поскольку CD20 не присутствует роли определенных субпопуляций иммунокомпена мембранах стволовых, ранних пре-В-клеток тентных клеток и цитокинов в развитии РА обуи плазматических клеток, удаление CD20 В-клесловило стремление использовать эти клетки ток не нарушает восстановления пула В-лимфоции цитокины в качестве «мишеней» для активной тов из стволовых клеток и синтеза иммуноглобупротиворевматической терапии. Основным преилинов плазматическими клетками (рис. 1). муществом данного подхода по сравнению со МабТера (ритуксимаб; «Ф. Хоффманн-Ля Рош стандартной «базисной» терапией является максиЛтд.», Швейцария) — химерные моноклональные мальная избирательность воздействия на иммунантитела мыши и человека, которые специфиченую систему, позволяющая устранить одно необски связываются с трансмембранным антигеном ходимое звено в патогенетической цепи, сущестCD20. В своей структуре препарат имеет два комвенно не влияя при этом на клетки других органов понента: изменчивый мышиный фрагмент молеи систем. Главными средствами такой терапии кулы, который связывается с В-клеточным пооказались специфические антитела против конверхностным CD20-рецептором (антигеном), кретных клеток, цитокинов и их рецепторов и постоянный фрагмент молекулы (производный (табл. 4) [24].

IgG), являющийся человеческим по своей прироИзвестно, что наряду с Т-клетками В-лимфоде и активирующий клеточные механизмы иницициты также играют важную роль в развитии РА ации снижения количества В-клеток [27].

[26]. В-лимфоциты синтезируют ревматоидный Препарат известен в мире с 1997 г., а в России — фактор и другие аутоантитела, принимают участие с 1999 г. в качестве средства терапии неходжкинв презентировании антигенов клеткам и регуляских лимфом. В 2006 г. МабТера была зарегистриции синтеза «провоспалительных» цитокинов рована в Российской Федерации для лечения РА. (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.). В процессе созреваРитуксимаб связывается с антигеном CD20 на ния из стволовых клеток в плазматические В-лимB-лимфоцитах и инициирует иммунные реакции, фоциты проходят несколько стадий, на каждой из опосредующие лизис B-клеток [28]. Возможные которых характеризуются экспрессией определенмеханизмы клеточного лизиса включают компленых мембранных маркеров (или кластеров диффементзависимую цитотоксичность и антителозавиренцировки). симую клеточную цитотоксичность: посредством CD20 — мембранный маркер (фосфопротеин, связывания с CD20 МабТера взаимодействует состоящий из 297 аминокислот, молекулярная

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 фективности и безопасности ритуксимаба в комбинации с метотрексатом у больных с активным РА»), в которое были включены 465 больных РА (380 серопозитивных и 85 серонегативных случаев РА; табл. 5) [31]. Главной целью данного исследования было определение правильных режимов терапии МабТерой в сочетании с МТ у пациентов с РА, а также значение сопутствующего приема ГКС. Все пациенты были разделены на три лечебные группы: 1-я группа (n=149) получала плацебо, 2-я (n=124) — 2 инфузии МабТеры по 500 мг каждая, 3-я (n=192) — 2 инфузии МабТеры по 1000 мг каждая. Каждая группа была разделена на три подгруппы в зависимости от приема ГКС (А — без ГКС, Б — метилпреднизолон по 100 мг внутривенно на 1-й и 15-й дни, В — метилпреднизолон по 100 мг внутривенно на 1-й и 15-й дни в сочетании с пероральным приемом преднизолона по 60 мг/сут на 2—7-й дни и по 30 мг на 8—14-й дни). Во всех исследуемых группах еженедельно проводилась терапия МТ в дозе до 25 мг (рer os или парентерально). Период наблюдения составил 2 года. В исследование включали пациентов в возрасте 18—80 лет с РА продолжительностью более 6 мес по критериям ACR, у которых 1—5 курсов терапии

с C1q (одним из белков системы комплемента), что приводит к активации системы комплемента, образованию мембранатакующих комплексов, которые проникают внутрь мембраны клетки-мишени, нарушая целостность ее структуры, что приводит к лизису В-клетки. Взаимодействие молекулы МабТеры с CD20-рецепторами В-лимфоцитов может также обусловливать программируемую клеточную гибель вследствие апоптоза. Эффективность и безопасность МабТеры в лечении РА была доказана в нескольких международных мультицентровых исследованиях [29—31]. Исследования IIa фазы показали, что терапия МабТерой, особенно в сочетании с МТ, приводит к выраженной и длительной ответной реакции у пациентов с тяжелым серопозитивным активным РА [27]. У всех пациентов при лечении МабТерой были значительно лучшие ответные реакции по критериям ACR20 и ACR50 по сравнению с монотерапией МТ. Эффективность и безопасность МабТеры изучали в исследовании DANCER («Dose-Ranging Assessment iNternational Clinical Evaluation of Rituximab in RA» — «Рандомизированное исследование с использованием разных доз по оценке эфТаблица 5.

Д е м о г р а ф и ч е с к и е х а р а к т е р и с т и к и п а ц и е н т о в с с е р о п о з и т и в н ы м РА , н а б л ю д а в ш и х с я в и с с л е д о в а н и и DA N C E R

Показатель

МабТера

Плацебо (n=149)

2 × 500 мг (n=124)

Женщины, %

80

84

76

Мужчины, %

20

16

24

Средний возраст, годы

51

51

52

Доза МТ, мг/нед

15

15

15

Число предшествовавших БМПП

2,2

2,6

2,6

Число пациентов, принимавших ГКС, %

63

53

64

Число больных, получавших НПВП, %

81

82

78

Таблица 6.

2 × 1000 мг (n=192)

И с х о д н ы е х а р а к т е р и с т и к и з а б о л е в а н и я у б о л ь н ы х с е р о п о з и т и в н ы м в а р и а н т о м РА в и с с л е д о в а н и и DA N C E R

Показатель

МабТера

Плацебо (n=149)

2 × 500 мг (n=124)

Длительность заболевания, годы

9,6

11,2

11,3

Число припухших суставов

21

22

22

Число болезненных суставов

35

33

32

Средний уровень С-реактивного белка, мг%

437

421

437

Средняя СОЭ, мм/ч

40

45

41

Показатель активности заболевания 28 (Disease Activity Score — DAS 28)

6,8

6,8

6,7

10

2 × 1000 мг (n=192)

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Ч а с т о т а п о б о ч н ы х р е а к ц и й п р и л е ч е н и и М а б Те р о й в и с с л е д о в а н и и DA N C E R

Количество побочных реакций Всего, % Серьезных, %

МабТера

Плацебо (n=149)

2 × 500 мг (n=124)

105 (70)

100 (81)

164 (85)

4 (2,7)

9 (7,2)

13 (6,8)

вания в соответствии с критериями ACR50 и ACR70 достигнуто у 46 больных, а в 3-й — у 54 (рис. 2) [31]. Анализ полученных данных показал, что оба дозовых режима терапии МабТерой были высокоэффективны при лечении больных РА, а также безопасны и хорошо переносились пациентами: средняя встречаемость инфекций, включая тяжелые, была незначительно выше по сравнению с плацебо (табл. 7). Частота инфузионных реакций снижалась при назначении премедикации ГКС, выраженность их варьировала от легких до умеренных, а встречаемость снижалась после 2-й инфузии. Пероральное назначение ГКС не дало дополнительных преимуществ в лечении данной категории больных. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконторолируемом клиническом исследовании III фазы REFLEX оценивали эффективность ритуксимаба при РА у пациентов с установленным недостаточным ответом на проводимую терапию препаратами, блокирующими

2 × 1000 мг (n=192)

пациентов дополнительный курс терапии МабТерой спустя 24 нед после предыдущего дал аналогичные результаты. Кроме того, были получены данные, свидетельствующие о благоприятном профиле безопасности препарата, которая характеризовалась низкой встречаемостью серьезных инфекционных осложнений. МабТера на сегодняшний день является первым препаратом, воздействующим на В-клетки. Препарат обладает высокой эффективностью у пациентов с предшествующей неадекватной терапией БМПП (DANCER) или ингибиторами ФНО-α (REFLEX) [31, 32]. Эффективность лечения достигается уже после первого курса применения ритуксимаба, а повторные курсы лечения так же эффективны, как и первый. Таким образом, МабТера в сочетании с МТ показана для лечения пациентов с тяжелым РА, у которых имеется неадекватный ответ на проводимую ранее терапию или непереносимость других антиревматических препаратов, включая один или несколько ингибиторов ФНО-α.

11

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 7.

с т а т ь я

Число больных

БМПП, отличными от МТ, 60 55* 54** включая биологические агенты, оказались неэффективны50 ми (табл. 6) и которые на момент включения в исследова40 ние имели неадекватный кли33* 34** нический ответ на терапию МТ.

28 30 Однократный курс терапии МабТерой в дозе 500 или 1000 20** 20 мг, назначаемой в виде двух ин13 13* фузий с интервалом 2 нед, был 10 очень эффективен в течение 24 5 нед терапии активного РА: 54— 0 55% пациентов достигли ответа ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 к 24-й неделе исследоПлацебо (n=122) МабТера 2 × 500 мг (n=123) МабТера 2 × 1000 мг (n=122) вания. При использовании в качестве критерия эффективРис. 2. Эффективность терапии МабТерой через 24 нед в соответствии с критериями ACR ности терапии ACR20 не обна*p=0,029; **p≤0,001 по сравнению с плацебо ружено дозозависимого эффекта ритуксимаба, хотя некоторая ФНО-α. Уже после двух инфузий 1000 мг МабТеры тенденция к достижению более высоких критерина 1-й и 15-й день терапии в сочетании с фиксироев эффективности (ACR70 и «хороший ответ» по ванной дозой МТ было отмечено статистически шкале EULAR) была характерна для высокой дозы значимое улучшение клинических признаков препарата (1000 мг): во 2-й лечебной группе статии симптомов РА по критериям оценки ACR стически значимое улучшение симптомов заболеи DAS28 через 24 нед терапии [32]. У большинства

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 ных к другим БМПП, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Использование этих препаратов в комбинации с МТ позволяет не только улучшить ближайший (уменьшение болевого синдрома, замедление эрозивного процесса в суставах), но, возможно, и отдаленный (снизить риск потери трудоспособности и преждевременной летальности) прогноз у больных РА.

Заключение Таким образом, внедрение в клиническую практику МабТеры (ритуксимаба) и других биологических модификаторов иммунного ответа стало одним из наиболее крупных достижений последнего десятилетия в лечении РА. На фоне терапии этими антителами удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистент-

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Guillemin F., Saraux A., Guggenbuhl P. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in France: 2001. Ann Rheum Dis 2005;64(10):1427—30.

2. Symmons D.,Tricker K., Roberts C. et al. The British Rheumatoid Outcome Study Group (BROSG) randomised controlled trial to compare the effectiveness and cost-effectiveness of aggressive versus symptomatic therapy in established rheumatoid arthritis. Health Technol Assess 2005;9(34):iii-iv, ix-x, 1—78.

3. Scott D.L., Symmons D.P., Coulton B.L., Poper A.J. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years.

Lancet 1987;1(8542):1108—11.

4. Combe B., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum 2001;44(8):1736—43.

5. Machold K.P., Eberl G., Leeb B.F. et al.

Early arthritis therapy: rationale and current approach. J Rheumatol Suppl 1998;53:13—9.

6. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61(4):290—7.

7. Konttinen Y.T., Seitsalo S., Lehto M., Santavirta S. Current management: Management of rheumatic diseases in the era of biological anti-rheumatic drugs.

Acta Orthop 2005;76(5):614—9.

8. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor a (TNFa) blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2005. Ann Rheum Dis 2005;64:iv2—iv14.

9. Rindfleisch J.A., Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis.

Am Fam Physician 2005;72(6):1037—47.

10. Kremers H.M., Nicola P., Crowson C.S. et al. Therapeutic strategies in rheumatoid arthritis over a 40-year period.

J Rheumatol 2004;31(12):2366—73.

11. Smucny J., Chai G. Are selective COX-2 inhibitors as effective as NSAIDs

in patients with rheumatoid arthritis? Am Fam Physician 2004;69(3):595—6.

12. Moreland L.W., O`Dell J.R. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis: back to the future? Arthritis Rheum 2002;40:2553—63.

13. Conn D.L., Lim S.S. New role for an old friend: prednisone is a disease—modifying agent in early rheumatoid arthritis.

Curr Opin Rheumatol 2003;15:193—6.

14. Landewe R.B., Boers M., Verhoeven A.C. et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long—term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347—56.

15. Boers M., Verhoeven A.C., Markusse H.M. et al. Randomized comparison of combined step—down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309—18.

16. van Everdinger A.A., Jacobs J.W.G., Siewertsz van Reesema D.R. et al. Lowdose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties and side effects. A randomized, double-blind, placebo—controlled clinical trial. Ann Intern Med 2002;136:1—12.

17. Le Loet X., Berthelot J.M., Cantagrel A. Clinical practice decision tree for the choice of the first disease modifying antirheumatic drug for very early rheumatoid arthritis: a 2004 proposal of the French Society of Rheumatology. Ann Rheum Dis 2006;65(1):45—50.

18. Насонов Е.Л. Метотрексат: Перспективы применения в ревматологии. М., Филоматис, 2005.

19. Cronstein B.N. Low-dose methotrexate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev 2005;57:163—72.

20. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et al.

Antiinflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:729—35.

21. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M., Grimshaw J. Clinical guidelines: developing guidelines. BMJ 1999;318:593—6.

12

22. Breedveld F. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2000;355:735—40.

23. Ehrenstein M., Evans J., Singh A. et al.

Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal

by TNF therapy. J Exp Med 2004;200:277—85.

24. Haringman J.J., Tak P.P. Chemokine blockade: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther 2004;6(3):93—7.

25. Boers M. Understanding the window of opportunity concept in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:1771—4.

26. Clark E.A., Ledbetter J.A. How does B cell depletion therapy work, and how can it be improved? Ann Rheum Dis 2005;64:77—80.

27. Cartron G., Watier H., Golay J., SolalCeligny P. From the bench to the bedside: ways to improve rituximab efficacy. Blood 2004;104:2635—42.

28. Eisenberg R. Update on rituximab.

Ann Rheum Dis 2005;64;55—7.

29. Edvards J., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572—81.

30. Smolen J.S., Keystone E.C., Emery P. et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:143—50.

31. Emery P., Fleischmann R., FilipowiczSosnowska A. et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54(5):1390—400.

32. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to antitumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twentyfour weeks. Arthritis Rheum 2006;54(9):2793—806.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Н.А. Кароли, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава

Контакты: Кароли Нина Анатольевна rebrov@sgu.ru

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND CARDIOVASCULAR PATHOLOGY N.A. Karoli, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Therapeutic Faculty, Saratov State Medical University, Russian Ministry of Health Comorbidity is one of the specific features of modern internal medicine; coronary heart disease (CHD), arterial hypertension, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) remain the commonest diseases in the adult population of developed countries. At present the relationship of COPD to cardiovascular diseases can be discussed both in the context of a mere concomitance of various nosological entities and from the view point of the conditions created in COPD, which contribute to the development of arterial hypertension, atherosclerosis, and CHD. The data available in the literature suggest that there are favorable conditions for the development of cardiovascular diseases. This is indicative of not only the concomitance of COPD and cardiovascular diseases, but also the presence of cardiorespiratory continuum, in which COPD is not merely a witness, but also a direct participant in the development of arterial hypertension, atherosclerosis, and CHD. The basis for their development is a complex of pathogenetic mechanisms that affect target organs directly or indirectly through the development of vascular wall damage and endothelial dysfunction. These factors include resting or exercise-induced hypoxemia, smoking, oxidative stress, and low-grade systemic inflammation.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, arterial hypertension, coronary heart disease, inflammation, endothelial dysfunction, smoking го потока, которое носит, как правило, неуклонно прогрессирующий характер и связано с воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными агентами и газами. В данном определении основное внимание сосредоточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ. В то же время в последние годы все шире обсуждаются экстрапульмональные проявления ХОБЛ, из которых наиболее изученными являются метаболические и мышечно-скелетные нарушения:

Введение Полиморбидность является одной их особенностей современной клиники внутренних болезней, а ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остаются наиболее распространенными заболеваниями взрослого населения развитых стран. ХОБЛ сегодня определяется как заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушно-

13

О б з о р

Полиморбидность является одной из особенностей современной клиники внутренних болезней, а ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остаются наиболее распространенными заболеваниями взрослого населения развитых стран. В настоящее время проблему взаимосвязи ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии можно обсуждать как с позиции простого сочетания различных нозологических форм, так и с точки зрения формирования при ХОБЛ условий, способствующих развитию артериальной гипертензии, атеросклероза и ИБС. При ХОБЛ создаются благоприятные условия для формирования кардиоваскулярной патологии. Это свидетельствует не только о сочетании ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии, но и о существовании сердечно-респираторного континиума, в котором ХОБЛ является непосредственным участником формирования артериальной гипертензии, атеросклероза и ИБС. В основе их развития лежит комплекс патогенетических механизмов, которые действуют непосредственно на органы-мишени или опосредованно через развитие повреждения сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции. К таким факторам относят гипоксемию в покое или при физической нагрузке, курение, оксидативный стресс, системное воспаление низкой градации. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, воспаление, эндотелиальная дисфункция, курение

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопороз и др. [1]. Показано, что развитие внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное клиническое и прогностическое значение [2]. В качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эффекты — АГ, атеросклероз с развитием ИБС [1, 3]. Таким образом, в настоящее время проблему взаимосвязи ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии можно обсуждать как с позиции простого сочетания различных нозологических форм, так и с точки зрения создания при ХОБЛ условий, способствующих формированию АГ, атеросклероза и ИБС. АГ и ХОБЛ В литературе нет единого мнения о направленности изменений системного артериального давления (АД) у больных ХОБЛ. Ряд исследователей указывают на доминирующую при хронических обструктивных заболеваниях легких тенденцию к системной АГ. Частота ее возникновения у хронических пульмонологических больных варьирует от 0,4 до 28% [4—7]. На взаимосвязи между бронхообструкцией и развитием системной АГ указывают некоторые авторы [8]. В 1966 г. Н.М. Мухарлямов и соавт., а позднее и другие исследователи отметили, что у 20—25% больных хроническими обструктивными заболеваниями легких диагностируется АГ, связь которой с состоянием бронхиальной проходимости позволяет выделить ее в качестве самостоятельной симптоматической «пульмоногенной» гипертонии [9—11]. До настоящего времени нет единой точки зрения на характер системной АГ, возникающей у больных ХОБЛ. Одни авторы объясняют нарушения в системе кровообращения вторичной, симптоматической гипертензией — пульмоногенной [9—11], другие — проявлениями первичной, эссенциальной АГ [12]. До сих пор сложным представляется разделение эссенциальной и симптоматической АГ, протекающей на фоне хронического легочного заболевания. К пульмоногенной гипертонии следует относить случаи повышения АД на фоне обострения легочного процесса, сопровождающиеся значительными изменениями функции внешнего дыхания и снижением парциального давления кислорода крови. Системная гипертония возникает через 3—5 лет от начала заболевания и характеризуется гиперкинетическим типом кровообращения. Различают две фазы пульмоногенной гипертонии — лабильную и стабильную, а также бронхообструктивный и бронхонагноительный ее типы [5]. Повышение системного АД при хронических обструктивных заболеваниях легких носит вначале лабильный характер и возникает чаще в мо-

мент бронхоспазма, однако со временем гипертония приобретает стабильный характер, и колебания АД уже в меньшей степени зависят от течения легочного процесса [5, 9]. Необходимо отметить, что при прогрессировании легочного заболевания и формировании хронического легочного сердца (ХЛС), особенно декомпенсированного, показатели системного АД не достигают высокого уровня, а в ряде случаев наблюдается гипотония, особенно в ночные часы. По данным суточного мониторирования АД, у больных ХОБЛ отмечается нарушение суточного профиля АД. Рядом авторов установлено, что тип «dipper» (снижение АД ночью более чем на 10% по отношению к дневному уровню) сохранен лишь у трети больных ХОБЛ, а преобладающим становится тип «non-dipper» (недостаточное снижение АД ночью) [10, 13, 14]. Число пациентов, имеющих тип суточного профиля «over dippers» (чрезмерное ночное снижение АД), увеличивается среди больных с ХЛС, особенно при его декомпенсации. По мнению некоторых авторов, повышение вариабельности АД, выявленное у больных ХОБЛ с декомпенсированным ХЛС, не только указывает на возможный риск поражения органов-мишеней, но, в основном, отражает уже имеющиеся серьезные нарушения функционирования сердечно-сосудистой системы, в том числе нарушение систолической функции сердца и дисбаланс в регулировании сосудистого тонуса [14]. Наличие АГ приводит к более раннему развитию изменений правого и левого желудочков, утяжеляя течение и прогноз, приводя со временем к развитию сердечной недостаточности и ее более тяжелому течению. В то же время Н.Р. Палеев и соавт. [15] считают, что однотипность изменений центральной и периферической гемодинамики, гипотензивных механизмов регуляции АД у больных эссенциальной АГ и у пациентов с ХОБЛ в сочетании с АГ не дает оснований для выделения пульмоногенной гипертензии в качестве симптоматической гипертонии [15]. ХОБЛ и ИБС В 1950—60-х годах сложилось мнение о том, что хронические заболевания легких, в том числе ХОБЛ, оказывают определенное «сдерживающее» влияние на развитие и прогрессирование ИБС. Тогда же была разработана концепция так называемой дистропии болезней — закономерно редкого их сочетания; длительное время ИБС и хронические обструктивные заболевания легких традиционно рассматривались в качестве одной из ярких иллюстраций подобного взаимоотношения. Особые взаимосвязи хронических заболева-

14

ний легких и атеросклероза, которые некоторые исследователи называли «антиатеросклеротическим синдромом», включали в себя гипохолестеринемию, гипо-β- и триглицеридемию, повышение активности антисвертывающей системы. Все это, по мнению авторов, замедляло развитие атеросклероза, в том числе коронарного. Однако последующие наблюдения, свидетельствующие о нередком сочетании хронических обструктивных заболеваний легких и ИБС, опровергли это заключение. Данные о взаимосвязи ХОБЛ и ИБС противоречивы. С одной стороны, имеются указания на то, что у больных ХОБЛ с ХЛС атеросклероз сосудов большого круга, особенно венечных, встречается редко и слабо выражен. Так, М.Н. Бережницкий и соавт. [16] при анализе историй болезни 60 умерших больных ХОБЛ выявили признаки атеросклероза коронарных артерий у 28 (46,7%) пациентов, причем лишь у 13 (21,7%) эти изменения были выражены [16]. С другой стороны, установлено, что ИБС является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний, сопутствующих ХОБЛ, наряду с АГ и сахарным диабетом [7, 17, 18]. Заметно увеличивается количество больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в старших возрастных группах. По данным некоторых авторов, сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ИБС, являются одной из основных причин первичных и повторных госпитализаций пациентов с ХОБЛ [19—22], а также одной из основных причин смерти больных с ХОБЛ [19, 20, 22—24]. Крупные популяционные исследования свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2—3 раза выше риск сердечно-сосудистой смертности, чем в общей популяции [20, 24, 25]. Взаимосвязь ХОБЛ, АГ и ИБС Что касается патогенеза АГ, ИБС при ХОБЛ и их взаимоотношений, то далеко не все механизмы достаточно изучены. Есть точка зрения, согласно которой АГ у больных с заболеваниями легких является результатом гипоксии и гиперкапнии [5, 11]. Значительная роль в механизмах повышения АД принадлежит также нарушениям обмена адреналина, дофамина, серотонина, простагландинов, кинина и др., связанных с изменениями так называемой нереспираторной функции легких при хронических легочных заболеваниях [5, 9, 11]. Увеличение частоты возникновения системной АГ у больных ХОБЛ коррелирует с нарастанием легочной гипертонии [9, 10, 11]; это позволяет предположить, что развитие системной и легочной гипертонии при ХОБЛ имеет общие патогенетические механизмы. Обсуждая вопрос о сочетании ИБС и ХОБЛ, необходимо отметить, что оба эти заболевания имеют одинаковый фактор риска — курение. Хо-

рошо известна роль курения в патогенезе атеросклероза, системной АГ [26—29]. Большинство авторов связывают ее с влиянием на функцию эндотелия, дисфункция которого признана ключевым звеном в развитии этих заболеваний. В настоящее время имеется ограниченное количество исследований, посвященных изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) при ХОБЛ. Продемонстрировано развитие повреждения сосудистой стенки и развитие ЭД в периоды обострения и ремиссии заболевания у больных ХОБЛ без АГ и ИБС [30, 31]. В литературе в основном обсуждается роль ЭД в патогенезе легочной гипертензии при ХОБЛ [32—35]. В работе B.W. Christman и соавт. [36] выявлено повышение уровня тромбоксана В2 (метаболита тромбоксана А2) и снижение уровня простагландина F2α (метаболит простациклина) у больных ХОБЛ с легочной гипертензией, в то время как у пациентов без легочной гипертензии уровень метаболитов не был изменен.

A. Giaid и соавт. [33] продемонстрировали снижение иммунореактивности еNOS у больных ХОБЛ с легочной гипертензией. В работе A. Dinh-Xuan и соавт. [37] показана взаимосвязь нарушения эндотелийзависимой вазодилатации легочных артерий in vitro с нарушением синтеза и/или высвобождения NO у больных терминальной ХОБЛ с явлениями гипоксемии. В ряде работ продемонстрирована взаимосвязь нарушения продукции NO с морфологическими проявлениями легочной гипертензии [33, 37]. Одними из основных патогенетических факторов, приводящими к развитию повреждения и дисфункции эндотелия при ХОБЛ, принято считать гипоксию и артериальную гипоксемию. Влияние гипоксии на функциональную активность эндотелия. Сосудистый ответ на гипоксию включает комплекс межклеточных взаимоотношений, которые определяются рядом факторов, в том числе цитокинами, факторами роста, биологическими мессенджерами [38]. Гипоксия вызывает утолщение интимы за счет гипертрофии и гиперплазии эндотелия и субэндотелиальных слоев [38]. Структурные изменения эндотелиальных клеток не могут не сопровождаться нарушением его функциональной активности. На нарушение эндотелиальных функций релаксации у больных ХОБЛ и их взаимосвязи с гипоксией указывали ряд авторов [33, 37, 39, 40]. Гипоксия также влияет на синтез эндотелинов, стимулируя экспрессию гена эндотелина-1, продукцию эндотелина-1 и его рецепторов типа А в эндотелиальных и гладкомышечных клетках [41—43]. У больных ХОБЛ с гипоксемией уровень эндотелина-1 в артериальной крови выше, чем у больных ХОБЛ без гипоксемии [44].

15

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Гипоксия приводит к усилению агрегации тромбоцитов, повышает синтез тромбоксана A2, снижает выработку простациклина, влияя на антитромбогенную активность эндотелия [38, 45]. Установлена взаимосвязь между выраженностью гипоксемии у больных ХОБЛ и повышением уровня тромбоксана В2 (метаболит тромбоксана А 2), что свидетельствует о повышении риска тромбообразования у этой категории больных [46]. С точки зрения авторов, это может быть связано как с влиянием гипоксемии на метаболическую активность мембраны тромбоцитов (активизация метаболизма арахидоновой кислоты), так и с влиянием гипоксии на функциональную активность эндотелия. Гипоксия также стимулирует прокоагулянтную и ингибирует антикоагулянтную активности эндотелия [47, 48]. Влияние курения на функциональную активность эндотелия. Хорошо известно, что курение — основной фактор риска развития ХОБЛ. Показано, что около 90% пациентов с ХОБЛ являются активными курильщиками [29, 49, 50]. Установлено снижение эндотелийзависимой вазодилатации у курильщиков, причем выявлена дозозависимая связь между ухудшением функции эндотелия и курением [28, 51]. Снижение эндотелийзависимой дилатации авторы связывали с нарушением синтеза NO. Это подтверждается исследованиями R. Barua и соавт. [52], которые изучали эндотелийзависимую дилатацию in vivo и продукцию NO, экспрессию и активность NOсинтазы in vitro. Авторы установили, что курение приводит к снижению эндотелийзависимой вазодилатации, уменьшению образования NO и активности eNOS, однако экспрессия eNOS повышается. При этом выявлена взаимосвязь между снижением эндотелийзависимой вазодилатации in vivo и продукцией NO in vitro [52]. Даже недлительная экспозиция сигаретного дыма приводит к увеличению количества циркулирующих эндотелиальных клеток [51]. ЭД выявлена и у пассивных курильщиков, причем ее выраженность связана с длительностью пассивного курения [51]. Дилатация плечевых артерий при пробе с реактивной гиперемией у бывших курильщиков выше, чем у лиц, продолжающих курить, но все же меньше, чем у некурящих [51]. Пассивное вдыхание табачного дыма приводит к повышению содержания циркулирующих эндотелиальных клеток, активности тромбоцитов и снижению их чувствительности к простациклину [53]. Модифицирующее влияние курения на функцию эндотелия связывают с содержащимися в табачном дыме токсичными веществами, такими как монооксид углерода и бензопирен.

В табачном дыме присутствует также более 4000 соединений, включая свободные радикалы кислорода и разнообразные оксиданты (H 2O 2, цианид водорода, NO, NO 2, пероксинитрит, акролеин и др.), которые могут непосредственно повреждать артериальную стенку [28, 51]. Некоторые авторы связывают влияние курения на функциональное состояние эндотелия со стимуляцией сигаретным дымом перекисного окисления липидов [28], активацией процессов воспаления [54, 55]. Общность патогенеза ХОБЛ и атеросклероза, лежащего в основе ИБС, также определяется проблемой оксидативного стресса и воспаления. Влияние воспаления на функциональную активность эндотелия. Воспаление играет основную роль в патогенезе ХОБЛ. Воспалительный процесс в легких при ХОБЛ характеризуется увеличением числа нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов, особенно CD8+; повышением концентрации провоспалительных медиаторов и цитокинов, таких как лейкотриен В4, интерлейкин-8 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Экспрессия различных молекул адгезии на поверхности нейтрофилов (LFA-1-CD11a/CD18, Mac1CD11b/CD18, L-селектин) и на эндотелии (ICAM-1) является одним из значимых этапов патогенеза ХОБЛ [56, 57]. Ряд авторов признают, что воспаление при ХОБЛ носит не только местный, но и системный характер [1, 50, 54—57]. Так, установлено повышение концентрации циркулирующих CD8 +, интерлейкинов 6, 8, 1β, ФНО-α, лейкоцитарных молекул адгезии (cICAM-1), Е-селектина и острофазовых белков, включая С-реактивный белок, у больных ХОБЛ не только в период обострения, но и в стабильном состоянии [1, 50, 58, 59]. Воспаление низкой градации является хорошо известным фактором риска атеросклероза, снижения мышечной массы, кахексии [59]. Выявлена взаимосвязь между снижением массы тела у больных ХОБЛ и концентрацией ФНО-α [50, 56, 60]. Причины развития системного воспаления на сегодняшний день не вполне ясны. Наличие в системной циркуляции клеток воспаления и провоспалительных медиаторов у больных ХОБЛ не может не приводить к повреждению внутреннего слоя сосудистой стенки — эндотелия. Экспрессию нейтрофилов к эндотелиальной стенке обеспечивают эндотелиальные молекулы адгезии. В работе A. Noguera и соавт. [57] у больных ХОБЛ выявлено нарушение экспрессии некоторых адгезивных молекул, в том числе sICAM-1, что, по мнению авторов, связано с развитием ЭД (в легочной и/или системной циркуляции). Обращает на себя внимание тот факт, что

16

эти изменения сохраняются у больных ХОБЛ вне форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) обострения. увеличивает риск ИБС, инсульта, внезапной смерЗначение оксидантного повреждения в патоти в 2-3 раза независимо от наличия других фактогенезе ИБС известно достаточно давно, а роль окров риска [65—67]. Результаты нескольких проспесидативного стресса в патогенезе ХОБЛ привлективных исследований (Honolulu Heart Program, кает все большее внимание исследователей посCARDIA, Whitehall Study, Cardiovascular Health ледние десять лет.

Study, Buffalo Health Study, Busselton Health Study Влияние оксидативного стресса на функциои др.) свидетельствуют, что ОФВ1 является незавинальную активность эндотелия. Оксидативный симым предиктором заболеваемости и смертности стресс играет одну из основных ролей в патогеот коронарных заболеваний, в том числе и незавинезе ХОБЛ [49, 50, 61]. Продукты окисления лисимо от наличия симптомов ХОБЛ [64, 68—72]. пидов стимулируют активность протеинкиназы В работе D. Sin и соавт. [24] показано, что в сравС, высвобождение кальция, нарушают репликанении со здоровыми лицами, у которых ОФВ1 быцию эндотелиальных клеток и ангиогенез, индуло в границах значений верхнего квартиля (опрецируют апоптоз. В то же время указывается, что делялся из общего массива данных обследованных антиоксиданты защищают эндотелиальные лиц), у здоровых лиц с ОФВ1 нижнего квартиля клетки, препятствуя развитию ЭД. Показана риск сердечно-сосудистой смертности выше притесная взаимосвязь развития оксидативного мерно на 75% у мужчин и женщин [24]. Наличие стресса и воздействия на легкие табачного дыма симптомов хронического бронхита увеличивает [28, 49, 50]. риск сердечно-сосудистой смертности приблизиОксидативный стресс при ХОБЛ носит не тельно на 50%. Снижение ОФВ1 на каждые 10% потолько местный, но и системный характер, о чем вышает общую смертность на 14%, а смертность от свидетельствует нарушение системы оксисердечно-сосудистых заболеваний — на 28%, риск дант/антиоксидант в периферической крови нефатальных коронарных событий — на 20%. и моче у больных с заболеваниями легких [49, 50, Заключение 57, 61]. Как проявление системного прямого и неПри ХОБЛ создаются благоприятные условия прямого (через высвобождение цитокинов, снидля формирования кардиоваскулярной патоложение деформируемости нейтрофилов) характера гии: системной АГ, атеросклероза и ИБС. Это оксидативного стресса рассматривается секвестсвидетельствует не только о сочетании ХОБЛ рация нейтрофилов в легочное микроциркулятори сердечно-сосудистой патологии, но и о сущестное русло у курильщиков и у пациентов с ХОБЛ вовании сердечно-респираторного континиума, [61]. Все это свидетельствует о развитии поражев котором ХОБЛ является непосредственным учания не только дыхательных путей, но легочной стником формирования АГ, атеросклероза и ИБС. и системной циркуляции, что может приводить В основе их развития лежит комплекс патогенетик повреждению эндотелия и формированию ЭД. ческих механизмов, которые действуют непосредВ работе J. Cracowski и соавт. [62] продемонстриственно на органы-мишени или опосредованно через развитие повреждения сосудистой стенки ровано повышение уровня изопростагландина и ЭД. К таким факторам относят гипоксемию PF2α-III (продукт пероксидации липидов) у пациентов с легочной гипертензией, что, по мнению в покое или при физической нагрузке, курение, авторов, поддерживает гипотезу об участии оксиоксидативный стресс, системное воспаление низдативного стресса в патогенезе легочной гиперкой градации (см. рисунок). тензии. Таким образом, можно ХОБЛ предположить, что при ХОБЛ развитие ИБС в определенной степени закономерно, особенно при наличии других фактоСистемная АГ Системное воспаление низкой градации ров риска ИБС. В ряде работ Оксидативный стресс установлено, что наличие хроКурение Атерогенез и ИБС Гипоксемия нического обструктивного бронхита/ХОБЛ является незаЛегочная гипертензия висимым фактором риска ИБС и ремоделирование правых наряду с возрастом, курением, и левых отделов сердца Повреждение сосудистой стенки и ЭД (хроническое легочное сердце) уровнем холестерина, систолическим АД [24, 25, 63, 64]. Даже небольшое снижение объема Возможные пути взаимоотношения ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии

17

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:347—60.

2. Andreassen H., Vestbo J. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease: an epidemiological perspective. Eur Respir J Suppl 2003;46:2s—4s.

3. Pistelli R., Lange P., Miller D.L. Determinants of prognosis of COPD in the elderly: mucus hypersecretion, infections, cardiovascular comorbidity. Eur Respir J Suppl 2003;40:10s—14s.

4. Задионченко В.С., Волкова Н.В., Копалова С.М. Системная и легочная гипертония при хронических неспецифических заболеваниях легких. РМЖ 1996;4(12):28—37.

5. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С., Коновалов В.И. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией. Тер арх 1985;57(2): 114—6.

6. Dart R.A., Gollub S., Lazar J. et al.

Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease. Chest 2003;123:222—43.

7. Incalzi A.R., Fuso L., De Rosa M. et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997;10:2794—800.

8. Sparrow D., Weiss S.T., Vokonas P.S. et al. Forced vital capacity and the risk of hypertension. The Normative Aging Study.

Am J Epidemiol 1988;127:734—41.

9. Бобров В.А., Фуштей И.М., Поливода С.Н. Состояние регионарной гемодинамики при хроническом обструктивном бронхите с артериальной гипертензией. Тер арх 1986;58(12): 20—4.

10. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Погонченкова И.В. и др. Артериальная гипертония у больных хроническими обструктивными болезнями легких: клинико-функциональные особенности, выбор терапии. Кардиоваск тер профилакт 2004;(3):33—42.

11. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. В кн.: Руководство по кардиологии. Т. 3: Болезни сердца. Е.И. Чазов (ред.). М., Медицина; 1992. с. 230—80.

12. Жданов В.Ф., Амосов В.И., Синицина Т.М., Ярцева Е.Э. Особенности легочной микроциркуляции и функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой с системной артериальной гипертензией. Тер арх 1991;63(10):144—6.

13. Ольбинская Л.И., Белов А.А.

Динамика суточного профиля артериального давления при хронических обструктивных заболеваниях легких в сочетании с артериальной гипертонией на фоне лечения эналаприлом. Тер арх 2002;74(3):59—62.

14. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Кузмичева Н.В. и др. Особенности суточного профиля артериального давления и ЭКГ у больных ХОЗЛ. Росс кардиол журн 1999;(3):4—7.

15. Палеев Н.Р., Растопина Н.А., Шуганов Е.Г. Существует ли пульмоногенная артериальная гипертензия? Тер арх 2002;74(9):78—81.

16. Бережницкий М.Н., Киселева А.Ф., Бигарь А.В. и др. Хроническое легочное сердце. Киев, Здоровье; 1991.

17. Sin D.D., Anthonisen N.R., Soriano J.B, Agusti A.G. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur Respir J 2006;28:1245—57.

18. Лазебник Л.Б., Донина А.С., Лесняк Е.А., Терещенко С.Н. Инфаркт миокарда при хроническом обструктивном бронхите — особенности клиники и лечения. Клин мед 1992;70(9-10):36—9.

19. Anthonisen N.R., Connett J.E., Enright P.L., Manfreda J. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study.

Am J Respir Crit Care Med 2002;166:333—9.

20. Huiart L., Ernst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest 2005;128(4):2640—6.

21. Rosenberg A.L., Watts C. Patients readmitted to ICUs: a systematic review of risk factors and outcomes. Chest 2000;118:492—502.

22. Almagro P., Calbo E., Ochoa de Echaguen A. et al. Mortality after hospitalization for COPD. Chest 2002;121: 1441—8.

23. Hansell A.L., Walk J.A., Soriano J.B. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple case coding analysis. Eur Respir J 2003;22:809—14.

24. Sin D.D., Man S.F. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality.

Proc Am Thorac Soc 2005;2:8—11.

25. Jousilahti P., Vartiainen E., Tuomilehto J., Puska P. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease. Lancet 1996;348:567—72.

26. Howard G., Burke G.L., Szklo M. et al. Active and passive smoking are associated with increased carotid wall thickness.

The atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med 1994;154: 1277—82.

18

27. Glantz S.A., Parmley W.W. Passive and active smoking. A problem for adults.

Circulation 1996;94:596—8.

28. Heitzer T., Yla-Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dysfunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Circulation 1996;93:1346—53.

29. Iribarren C., Tekawa I.S., Sidney S., Friedman G.D. Effect of cigar smoking on the risk of cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, and cancer in men. N Engl J Med 1999;340:1773—80.

30. Кароли Н.А., Ребров А.П., Юдакова Ю.Н. Дисфункция эндотелия у больных хроническими обструктивными болезнями легких. Пробл туберк болезн легк 2004;(4):19— 23.

31. Кароли Н.А., Ребров А.П. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ. Пульмонология 2004;(2):70—8.

32. Clini E., Cremona G., Campana M. et al. Production of endogenous nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease and patients with cor pulmonale.

Correlates with echo-Doppler assessment.

Am J Respir Crit Care Med 2000;162:446—50.

33. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995;333:214—21.

34. Hart C.M. Nitric oxide in adult lung disease. Chest 1999;115:1407—17.

35. Cella G., Bellotto F., Tona F. et al.

Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Chest 2001;120:1226—30.

36. Christman B.W., McPherson C.D., Newman J.H. et al. An imbalance between the excretion of thromboxan and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:70—5.

37. Dinh-Xuan A.T., Higenbottam T.W., Clelland C.A. et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl Med J 1991;324:1539—47.

38. Durmowicz A.G., Stenmark K.R. Mechanisms of structural remodeling in chronic pulmonary hypertension. Pediatr Rev 1999;20:e91—e102.

39. Волкова Л.И., Штейнгард Ю.Н. Легочная гипертензия при хроническом бронхите (патофизиология, диагностика, лечение и профилактика). Томск, Издательство Томского университета; 1992.

40. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. М.,

ЗАО «Издательство БИНОМ»; СПб., Невский Диалект; 1998. с. 192—216.

41. Goerre S., Wenk M., Bartsch P. et al.

Endothelin-1 in pulmonary hypertension associated with high-altitude exposure.

Circulation 1995;91:359—64.

42. Blumberg F.C.,Wolf K., Sandner P. et al. The NO donor molsidomine reduces e ndothelin-1 gene expression in chronic hypoxic rat lungs. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;280: L258—63.

43. Earley S., Nelin L.D., Chicoine G., Walker B.R. Hypoxia-induced pulmonary endothelin-1 expression is unaltered by nitric oxide. J Appl Physiol 2002;92: 1152—8.

44. Faller M., Kessler R., Sapin R. et al.

Regulation of endothelin-1 at rest and during a short steady-state exercises in 21 COPD patients. Pulm Pharmacol Ther 1998;11:155—7.

45. Ponicke K., Sternitzky R., Mest H.J. Stimulation of aggregation and thromboxane A2 formation of human platelets by hypoxia. Prostaglandins Leukot Med 1987;29:49—59.

46. Davi G., Basili S., Vieri M. et al.

Enchanced thromboxane biosynthesis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1794—9.

47. Gertler J.P., Weibe D.A., Ocasio V.H., Abbott W.M. Hypoxia induces procoagulant activity in cultured human venous endothelium. J Vasc Surg 1991;13:428—33.

48. Ogawa S., Shreeniwas R., Brett J. et al. The effect of hypoxia on capillary endothelial cell function: modulation of barrier and coagulant function. Br J Haematol 1990;75:517—24.

49. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:341—57.

50. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:269—80.

51. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P. et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. N Engl J Med 1996;334:150—4.

52. Barua R.S., Ambrose J.A., Eales-

Reynilds L.-J. et al. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation. Circulation 2001;104:1905—10.

53. Davis J.W., Shelton L., Eigenberg D.A. et al. Effects of tobaccо and non-tobacco cigerette smoking on endothelium and platelets. Clin Pharmacol Ther 1985;37:529—33.

54. Peinado V.I., Barbera J.A., Abate P. et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: 1605—11.

55. Saetta M., Baraldo S., Corbino L. et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:711—7.

56. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 2001;34:50s—59s.

57. Noguera A., Busquets X., Sauleda J. et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1664—8.

58. Riise G.C., Larsson S., Lofdahl C.G., Andersson B.A. Circulating cell adhesion molecules in bronchial lavage and serum in COPD patients with chronic bronchitis.

Eur Respir J 1994;7(9):1673—7.

59. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest 2005;127:558—64.

60. Di Francia M., Barbier D., Mege J.L., Orehek J. Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care 1994;150:1453—5.

61. MacNee W., Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: S58— S65.

62. Cracowski J., Cracowski C., Bessrd G. et al. Increased lipid peroxidation in patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: 1038—42.

У в а ж а е м ы е

63. Friadman G.R., Klatsky A.L., Siegelaub A.B. Lung function and risk of myocardial infarction and sudden cardiac death. N Engl J Med 1976;294:1071—5.

64. Higgins M., Keller J.B., Wagenknecht L.E. et al. Pulmonary function and cardiovascular risk factor relationship in black and in white young men and women. The CARDIA Study. Chest 1991;99:315—22.

65. Hole D.J., Watt G.C., Davey-Smith G. et al. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ 1996;313:711—5.

66. Schroeder E.B., Welch V.L., Couper D. et al. Lung function and incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol 2003;158:1171—81.

67. Truelsen T., Prescott E., Lange P. et al.

Lung function and risk of fatal and nonfatal stroke. The Copenhagen City Health Study. Int J Epidemiol 2001;30:145—51.

68. Apostol G.G., Jacobs D.R., Tsai A.W. et al. Early life factors contribute to the decrease in lung function between ages 18 and 40: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:166—72.

69. Ebi Kryston K.L. Respiratory symptoms and pulmonary function as predictors of 10-year mortality from respiratory disease, cardiovascular disease, and all causes in the Whitehall Study. J Clin Epidemiol 1988;41:251—60.

70. Enright P.L., Kronmal R.A., Smith V.E. et al. Reduced vital capacity in elderly persons with hypertension, coronary heart disease, or left ventricular hypertrophy. The Cardiovascular Health Study. Chest 1995;107:28—35.

71. Gunnell D., Whitley E., Upton M.N. et al. Associations of height, leg length, and lung function with cardiovascular risk factors in the Midspan Family Study. J Epidemiol Community Health 2003;57:141—6.

72. Knuiman M.W., James A.L., Divitini M.L. et al. Lung function, respiratory symptoms, and mortality: results from the Busselton Health Study. Ann Epidemiol 1999;9:297—306.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 7 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294.

19

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Е.И. Фомина1, М.М. Пожарицкая1, А.Л. Давыдов2, С.М. Будылина3, Л.К. Старосельцева4, А.С. Сейтиева2 1 Кафедра стоматологии Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства; 2 кафедра эндокринологии и диабетологии лечебного факультета МГМСУ; 3 кафедра нормальной физиологии МГМСУ; 4 Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

НАРУШЕНИЯ ВКУСОВОГО ВОСПРИЯТИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

и с с л е д о в а н и е

Цель. Изучить нарушения вкусового восприятия у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Методы. Обследованы 54 пациента среднего и пожилого возраста с СД 2-го типа и 19 пациентов без СД 2-го типа. Применяли методы пороговой густометрии и оценки функциональной мобильности сосочков языка. Результаты. У больных СД 2-го типа выявлено нарушение вкусового восприятия сладкого, наиболее выраженное в дебюте заболевания. Изменения вкусовой чувствительности у обследованных больных СД 2-го типа могут быть связаны с поражением рецепторного аппарата языка и/или с начальными проявлениями нейропатии. Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, вкусовое восприятие, средний возраст, пожилой возраст

О р и г и н а л ь н о е

Контакты: Елена Ивановна Фомина e-fom@yandex.ru

Ye.I. Fomina1, M.M. Pozharitskaya1, A.L. Davydov2, S.M. Budylina3, L.K. Staroseltseva4, A.S. Seitiyeva2 of Dentistry, Advanced Training Institute, Federal Biomedical Agency; 2 Department of Endocrinology and Diabetology, Faculty of Therapy, Moscow State Medical Stomatological University; 3 Department of Normal Physiology, Moscow State Medical Stomatological University; 4 Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

GUSTATORY SENSE DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

1 Department

Objective: to study gustatory sense disorders in patients with type diabetes mellitus (DM).

Methods. 54 middle-aged and elderly patients with type 2 DM and 19 patients without this condition were examined.

The methods of threshold gustatometry and evaluation of lingual papillary mobility were employed.

Results. The patients with type 2 DM were found to have gustatory sweet sense disorder that was most significant at the onset of the disease. Gustatory changes in the examined patients with type 2 DM may be related to the lesions of the lingual receptor apparatus and/or to the early manifestations of neuropathy.

Key words: type 2 diabetes, gustatory sense, middle age, elderly age цию нейротрофических процессов [6, 7]. Можно предположить, что сопутствующая СД гастропатия [8] приведет к изменению гастролингвальных отношений, определяющих взаимосвязь функционального состояния желудочно-кишечного тракта и рефлекторных воздействий на рецепторные структуры языка. Для исследований в этом направлении наиболее информативным является изучение вкусового восприятия [9, 10]. Один из возможных факторов, характеризующих ответ сенсорной системы языка у больных СД 2-го типа, — длительность нарушений углеводного обмена. В связи с этим целью нашего исследования было изучение стоматологического статуса и вкусо-

Введение Стоматологический статус больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа хорошо изучен [1], однако недостаточно исследований, посвященных оценке вкусовой чувствительности. Имеются отдельные работы, указывающие на снижение вкусовой чувствительности к сладкому у больных СД [2, 3]. Однако четкая взаимосвязь между нарушением вкуса и длительностью диабета авторами не выявлена. Возможно, нарушение вкусового восприятия связано с изменением иннервации вкусовых сосочков языка при СД 2-го типа [4, 5]. Эффекторный контроль вкусовых рецепторов осуществляется симпатическими волокнами, ответственными за регуля-

20

за счет фаз активности (мобилизации) и инактивации (демобилизации). Исследование проводили натощак. С помощью пластиковых капилляров, диаметр которых приблизительно соответствовал диаметру грибовидного сосочка, вкусовые вещества наносили на 4 отдельных вкусовых сосочка. Выделенные активные вкусовые сосочки маркировали кислым фуксином, что давало возможность исследовать повторно в течение одного опыта одни и те же сосочки. Последовательное прикосновение к четырем исследуемым сосочкам составляло одну пробу. Количество функционирующих вкусовых сосочков определяло уровень мобилизации (%). Гастролингвальный рефлекс характеризовался изменением показателей функциональной мобильности через 5 мин после приема пищи натощак. При осмотре полости рта определяли гигиенические индексы: упрощенный индекс гигиены по Greene и Vermillion [13]; пародонтальный индекс по Russel [14]; папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс в модификации Parma (1960); индекс кровоточивости по Muhleman [15]. Состояние твердых тканей зубов, наличие кариеса оценивали с помощью индекса интенсивности кариеса. В связи с тем что в нашей группе преобладали пациенты пожилого возраста, упрощенный индекс гигиены определяли только в случае частичной вторичной адентии. У пациентов с полной вторичной адентией (в группе дебюта СД 2-го типа их количество составляло 33% от общего числа больных, в группе длительного течения СД 2-го типа — 20%) упрощенный индекс гигиены не определяли. Признаки пародонтита выявляли по наличию жалоб больных на кровоточивость, болезненность десен, состоянию десневых сосочков (форма, цвет, отек, выделение экссудата при пальпации десневого края), зондирования пародонтальных карманов. Для более полной характеристики состояния слизистой оболочки полости рта применяли дополнительные стоматологические методы исследования: сиалометрию и микроскопическое исследование соскоба с языка на наличие гриба Candida. Сиалометрию (измерение объема нестимулированной смешанной слюны) проводили всегда в одно и то же время в первой половине дня в течение 10 мин без стимуляции путем сплевывания смешанной слюны в мерную центрифужную пробирку [16]. Для статистической обработки данных использовали статистический пакет для среды Windows Statistica 5.5 (StatSoft Inc., США). Рассчитывали среднее значение показателей и стандартную ошибку. Для выявления различий между группами использовали t-критерий Стьюдента (для количественных признаков) и критерий χ2 (для качественных признаков). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

21

О р и г и н а л ь н о е

вого восприятия у больных СД 2-го типа в дебюте заболевания и при длительном течении. Материалы и методы Обследованы 73 пациента среднего и пожилого возраста (от 56 до 82 лет, 35 мужчин, 38 женщин): в дебюте СД 2-го типа, с длительным течением СД 2-го типа и пациенты без СД 2-го типа (контрольная группа). При поступлении в клинику кафедры эндокринологии и диабетологии на базе Госпиталя ветеранов войн №2 пациентам проводили комплексное клиническое обследование с осмотром терапевта, эндокринолога, невролога, стоматолога. Тщательно собирали анамнез, анализировали результаты, полученные при обследовании больных. На основании клинических симптомов и лабораторных показателей ставили диагноз СД 2-го типа, определяли тяжесть, длительность заболевания, степень компенсации (с оценкой гликозилированного гемоглобина), наличие осложнений и сопутствующей патологии. Диагноз диабетической полинейропатии устанавливал невролог. Группу дебюта СД 2-го типа (длительность заболевания не более 6 мес) составили 24 пациента в возрасте от 57 до 80 лет (14 мужчин и 10 женщин). Группа длительного течения СД 2-го типа была сформирована из 30 человек в возрасте от 56 до 82 лет (14 мужчин и 16 женщин). Длительность заболевания в этой группе составила более 5 лет; наблюдались поздние осложнения сахарного диабета 2-го типа. Контрольную группу составили 19 человек (8 мужчин и 11 женщин) аналогичного возраста без СД. Сенсорный компонент вкусового восприятия изучали методом пороговой густометрии, эффекторный компонент — методом определения функциональной мобильности вкусовых сосочков языка и изучением формирования гастролингвального рефлекса. Для качественной характеристики сенсорной функции вкусовой сенсорной системы определяли абсолютные пороги вкусовой чувствительности к сладкому с использованием метода пороговой густометрии [11]. Определяли минимальную концентрацию раствора сахара, вызывающую вкус сладкого. При этом применяли методику капельных раздражений, используя растворы сахара пороговых концентраций (от 0,1 до 10%). Эффекторный компонент вкусового восприятия изучали с помощью метода функциональной мобильности вкусовых сосочков языка [12]. Метод предусматривает многократное тестирование и определение уровня мобилизации по суммарному количеству положительных ответов. В качестве тестирующего вкусового раздражителя использовали 40% раствор глюкозы. Поскольку интенсивность раздражителя всегда является постоянной надпороговой величиной, выявляемые изменения в функции рецепторных элементов могут быть отнесены именно

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 1.

Исходная характеристика больных СД 2-го типа и пациентов контрольной группы (M±m) Дебют СД 2-го типа (n=24)

Длительное течение СД 2-го типа (n=30)

Контрольная группа (n=19)

74,7±3,0

74,3±2,2

68,0±3,4

58/42

47/53

42/58

Индекс массы тела, кг/м2

29,5±1,3

28,8±0,9

27,9±2,2

Гликемия натощак, ммоль/л

7,8±1,5

10,7±1,8

4,6±1,3

Уровень HbA1С, %

5,9±1,5

6,7±2,0

—

8

60

—

Показатель Возраст, годы Пол (мужчины/женщины), %

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Число больных с диабетической полинейропатией, %

мых углеводов и приводило, соответственно, к увеличению их количества в рационе больных. Распространенность кариеса у обследованных пациентов составила 100%; интенсивность его была высокой (табл. 2). Уровень гигиены полости рта в обследуемых группах был неудовлетворительным. При этом индекс гигиены в группе дебюта СД 2-го типа, в группе с длительным течением заболевания и в контроле был сходным. Объем нестимулированной смешанной слюны в обеих группах больных СД 2-го типа был несколько снижен по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о гипосаливации. Подобные нарушения характерны для СД и отмечены другими авторами [17, 18]. Микроскопическое исследование соскоба со спинки языка показало, что в группе больных с длительным течением СД 2-го типа в 79% случаев были выявлены мицелий и споры гриба Candida, в группе дебюта СД — в 18%, в контроле — только в 11% случаев (p<0,001). Таким образом, изменения в стоматологическом статусе больных СД 2-го типа среднего и пожилого

Результаты и обсуждение Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1. Частота диабетической полинейропатии в группе с длительным течением диабета выше, чем в группе дебюта СД 2-го типа (p=0,012). Остальные параметры существенно не различались между группами. Больные СД 2-го типа предъявляли жалобы на сухость в полости рта, усиливающуюся при ухудшении общего состояния, кровоточивость и болезненность десен при чистке зубов, болезненные ощущения, зуд в деснах, неприятный запах изо рта, быстрое образование зубного налета и зубного камня, периодически появляющийся дискомфорт в различных отделах слизистой оболочки полости рта при приеме раздражающей пищи, наличие кариеса, отсутствие зубов. При опросе больных СД 2-го типа мы акцентировали внимание на изменении вкусовых ощущений, особенно к сладкому. Интересно отметить, что практически все пациенты в группе дебюта СД 2-го типа отмечали снижение восприятия сладкого, что выражалось в недостаточной «сладости» потребляеТаблица 2.

Стоматологический статус больных СД 2-го типа и пациентов контрольной группы (M±m)

Показатель

Дебют СД 2-го типа (n=24)

Длительное течение СД 2-го типа (n=30)

Контрольная группа (n=19)

Индекс интенсивности кариеса

23,5±3,0

24,6±2,6

22,8±2,3

Пародонтальный индекс (по Russel)

5,2±0,7

4,9±0,5

4,0±0,5

Папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (в модификации Parma)

50,9±4,3

53,1±5,2

51,4±3,8

Индекс кровоточивости (по Muhleman)

3,1±0,4

3,4±0,3

3,0±0,4

Упрощенный индекс гигиены (по Greene — Vermillion)

2,2±0,3

2,3±0,3

2,1±0,2

Объем нестимулированной смешанной слюны, мл

2,5±0,3

2,8±0,3

3,5±0,2

Частичная вторичная адентия, %

61

77

63

Полная вторичная адентия, %

33

20

22

Положительные результаты микроскопии соскоба с языка, %

18

79

11

22

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 3.

Результат пороговой густометрии у больных СД 2-го типа и в контрольной группе Пороговая концентрация раствора сахара, % М±m min — max

Группа больных Дебют СД 2-го типа (n=24)

7,80±1,00*

0,75—10,0

Длительное течения СД 2-го типа (n=30)

5,30±0,80*

1,75—10,0

Контрольная (n=19)

0,80±0,05

0,12—1,46

Таблица 4.

у больных с дебютом СД 2-го типа свидетельствует о нарушении нервной проводимости к вкусовым луковицам (начальных проявлениях нейропатии). Характер формирования гастролингвального рефлекса, оцениваемого по реакции вкусового рецепторного аппарата на прием пищи, также был изменен. У больных с дебютом СД 2-го типа после приема пищи вместо снижения количества активных вкусовых сосочков языка происходит их увеличение. Возможно, нарушается взаимосвязь между рецепторами желудка и языка (отсутствует адекватная обратная связь). Такое нарушение может возникнуть в результате изменения процессов метаболизма в нервных волокнах в начальной стадии развития диабета. В группе длительного течения СД 2-го типа ситуация несколько иная, чем в группе дебюта: гастролингвальный рефлекс имеет нормальную направленность, снижается количество активных вкусовых сосочков языка после приема пищи, амплитуда его ближе к показателю в контрольной группе. Вероятно, на более поздних стадиях заболевания включаются адаптационно-компенсаторные механизмы, приводящие к определенной стабилизации сенсорных проявлений. Анализируя полученные нами данные, можно предположить, что нарушения вкусового восприятия вызваны начальной диабетической нейропатией и/или нарушениями рецепторного аппарата, а также гипосаливацией. Заключение У больных СД 2-го типа среднего и пожилого возраста выявлено нарушение вкусового восприятия сладкого, наиболее выраженное в дебюте заболевания. Изменения вкусовой чувствительности у обследованных больных СД 2-го типа могут быть связаны с поражением рецепторного аппарата языка и/или с начальными проявлениями нейропатии.

Функциональная мобильность (в %) вкусовых сосочков языка в обследованных группах Натощак

После еды

Изменение функциональной мобильности

Дебют СД 2-го типа (n=24)

67,5±3,6 (45; 90)

70,8±3,3 (60; 90)

3,3±2,3 (-8,3; 1,6)

Длительное течения СД 2-го типа (n=30)

76,7±1,8 (65; 90)

73,3±2,1 (55; 90)

-3,3±1,4 (0,2; 6,4)

Контрольная (n=19)

80,5±6,6 (36; 98)

78,5±8,3 (13; 100)

-1,9±3,8 (-13,2; 8,4)

Группа больных

Примечание. Данные представлены в виде М±m (крайние значения).

23

О р и г и н а л ь н о е

возраста наиболее выражены при длительном течении заболевания, в стадии дебюта СД 2-го типа изменения обусловлены, главным образом, возрастом больных [19]. При изучении сенсорного компонента вкусового восприятия сладкого выявлены статистически значимые различия между больными сахарным диабетом 2-го типа и контрольной группой (табл. 3). Для группы дебюта СД 2-го типа было характерно резкое снижение вкусового восприятия сладкого в сравнении с контролем. В группе длительного течения СД 2-го типа снижение восприятия сладкого было менее выражено, чем в группе дебюта СД, но различия не достигли уровня статистической значимости (p=0,053). Выявленные нарушения могут быть связаны с диабетической нейропатией, возможно также нарушение функционирования рецепторного аппарата. В исследовании P. Perros и соавт. [3] вкусовые нарушения у больных с впервые выявленным СД 2-го типа не были связаны с соматической и автономной нейропатией. В нашей группе больных с дебютом СД 2-го типа полинейропатия наблюдалась только в 8% случаев. В то же время оценка автономной нейропатии нами не проводилась. Данные исследования эффекторного компонента вкусового восприятия представлены в табл. 4. В обеих группах больных СД 2-го типа исходные показатели функциональной мобильности вкусовых сосочков языка (натощак) были снижены по сравнению с контрольной группой, однако различия не достигли уровня статистической значимости (p=0,075 при сравнении группы дебюта СД 2-го типа и контрольных лиц). В то же время в группе дебюта СД 2-го типа снижение было более выраженным, чем в группе длительного течения СД 2-го типа (p=0,019). Возможно, уменьшение количества активных вкусовых сосочков языка

и с с л е д о в а н и е

Примечание. * р<0,001 по сравнению с контрольной группой.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lalla R.V., D'Ambrosio J.A. Dental management considerations for the patient with diabetes mellitus. J Am Dent Assoc 2001;132(10):1425—32.

2. Будылина С.М., Давыдов А.Л. Особенности вкусового восприятия у детей при сахарном диабете. Пробл эндокринол 1994;40(6):15—7.

3. Perros P., MacFarlane T.W., Counsell C., Frier B.M. Altered taste sensation in newly-diagnosed NIDDM. Diabetes Care 1996;19(7):768—70.

4. Давыдов А.Л. Изучение механизмов толерантности к глюкозе и вкусового восприятия на начальных этапах развития сахарного диабета. В сб.: Психофизиологические аспекты целенаправленной деятельности человека: Материалы Всероссийской научной конференции. Суздаль, 1992. с. 87.

5. Будылина С.М. Сенсорная функция челюстно-лицевой области. Росс стоматол журн 2002;(4):4—8.

6. Есаков А.И. К вопросу об адаптационно-трофическом контроле вкусового рецепторного аппарата. Материалы 6-й Всесоюзной конференции по физиологии вегетативной нервной системы. Ереван, 1986. с. 113.

7. Будылина С.М. Нейро-гуморальные аспекты регуляции чувствительности языка в норме и патологии. Стоматология-2001: Российский научный форум с международным участием. М., 2001. с. 28—9.

8. Zhao J., Frokjaer J.B., Drewes A.M., Ejskjaer N. Upper gastrointestinal sensorymotor dysfunction in diabetes mellitus.

World J Gastroenterol 2006;12(18): 2846—57.

9. Будылина С.М., Резцова Л.Д. О вкусовой чувствительности у больных сахарным диабетом. Стоматология 1969;(4):76—8.

10. Гринштейн И.А., Новожилов Е.А., Жохова Е.Н. Состояние вкусовой чувствительности у больных сахарным диабетом. Актуальные вопросы терапевтической киники: Сборник научных статей. Иваново, 1996. с. 93—5.

11. Руководство к практическим занятиям по нормальной физиологии. С.М. Будылина, В.М. Смирнов (ред.). М., Академия, 2005.

12. Будылина С.М., Зайко Н.С. Способ определения вкусовой чувствительности у человека. В кн.: Изобретательство и рационализаторство в медицине. М., 1985. с. 64—5.

13. Greene J.C., Vermillion J.R. The simplified oral hygiene index J Am Dent Assoc 1964;68:7—13.

14. Russell A.L. A system of classification and scoring for prevalence surveys of periodontal disease. J Dent Res 1956;35(3):350—9.

15. Muhlemann H.R., Son S. Gingival sulcus bleeding--a leading symptom in initial gingivitis. Helv Odontol Acta 1971;15(2):107—13.

16. Пожарицкая М.М. Роль слюны в физиологии и развитии патологического процесса в твердых и мягких тканях полости рта. Ксеростомия: Методическое пособие. М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ; 2001.

17. Quirino M.R., Birman E.G., Paula C.R. Oral manifestations of diabetes mellitus in controlled and uncontrolled patients. Braz Dent J 1995;6(2): 131—6.

18. Dodds M.W., Yeh C.K., Johnson D.A. Salivary alterations in type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus and hypertension. Community Dent Oral Epidemiol 2000;28(5):373—81.

19. Weiffenbach J.M., Tylenda C.A., Baum B.J. Oral sensory changes in aging. J Gerontol 1990;45(4):M121—5.

Ре ц е н з е н т ы ж у р н а л а « К Л И Н И Ц И СТ » в 2 0 0 6 г. Кропачева Е.С. Кутишенко Н.П. Лесняк О.М. Мазыгула Е.П. Мурадянц А.А. Мусаев Г.Х. Поскребышева А.С. Рагозин А.К. Ребров А.П. Решетняк Т.М. Романцова Т.И. Синопальников А.И. Скрипникова И.А. Стецюк Е.А. Томилина Н.А. Якушин С.С.

Авдеев С.Н. Алексеев Б.Я. Алексеева Л.И. Амелина Е.Л. Арутюнов Г.П. Визель А.А. Вознесенский Н.А. Гельфанд Е.Б. Драпкина О.М. Зикиряходжаев А.Д. Камчатнов П.Р. Карамова А.Э. Карпова Н.Ю. Каширская Н.Ю. Клименко А.А. Клясова Г.А.

Редакция журнала «Клиницист» сердечно благодарит глубокоуважаемых рецензентов за плодотворную работу, позволившую значительно улучшить качество статей. Надеемся на продолжение сотрудничества. Желаем успехов, интересных творческих планов. С уважением, главный редактор заслуженный врач РФ проф. Н.А. Шостак

24

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 2

А.А. Клименко, Н.А. Твердова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

При ИБС наиболее безопасен для поддержания сердечного ритма соталол, обладающий выраженными β-адреноблокирующими свойствами. Соталол дает меньше побочных эффектов, чем амиодарон, при длительном применении. При СН следует назначать амиодарон и дофетилид. Необходимо отметить, что в связи с развитием катетерных методов лечения изменились рекомендации по применению препаратов второй линии. В настоящее время для пациентов с минимальными структурными изменениями, с невыраженной ГЛЖ, ИБС или СН предлагается использовать катетерную аблацию как альтернативу ААП. Хинидин, прокаинамид, дизопирамид (препараты IА класса), рекомендованные ранее как препараты III класса, теперь отсутствуют в рекомендациях. Больным с изолированной ФП начать терапию можно с БАБ. Также эффективны флекаинид, пропафенон и соталол. Амиодарон и дофетилид рекомендованы в качестве альтернативной терапии, при этом не рекомендуется применение хинидина, прокаинамида и дизопирамида. Если монотерапия неэффективна, применяют комбинированное лечение. Полезные комбинации: БАБ, в том числе соталол или амиодарон + препарат группы 1С. При невозможности восстановления СР по объективным или субъективным причинам важным является контроль ЧЖС. ЧЖС считается контролируемой, когда она составляет 60—80 уд/мин в покое и 90—115 уд/мин при умеренной ФН. Для оценки

Фармакологические методы лечения ФП У больных с отсутствием поражения сердца или минимальными проявлениями в качестве препаратов выбора для поддержания СР используют флекаинид, пропафенон и соталол. Эти препараты в основном хорошо переносятся, не имеют внесердечных побочных эффектов. При неэффективности какого-либо из этих медикаментов или развитии побочных эффектов следует назначить препараты второй линии, например амиодарон и дофетилид, у которых вероятность побочных эффектов выше. Катетерную аблацию используют у части пациентов по показаниям, описанным ниже, поэтому до медикаментозной терапии сразу следует рассмотреть возможность хирургического лечения. Тактика лечения больных с АГ без выраженной гипертрофии миокарда такая же, как и у пациентов без органических заболеваний сердца. ГЛЖ способствует развитию аритмий, в том числе тахикардии типа «пируэт», связанной с ранней желудочковой постдеполяризацией. Пациенты с застойной СН также склонны к развитию желудочковых аритмий на фоне приема ААП, что связано с дисфункцией миокарда и нарушением электролитного баланса. У больных с АГ и выраженной гипертрофией миокарда препаратом выбора является амиодарон. Амиодарон способствует удлинению интервала Q—T, но при его назначении риск желудочковых аритмий невысок.

25

п р а к т и ч е с к о м у

The paper describes the basic principles in therapy for atrial fibrillation according to the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines. The 2001 and 2006 guidelines are comparatively analyzed. It also considers the major risk factors of thromboembolic events in the presence of atrial fibrillation, as well as the procedures of its prevention.

Key words: atrial fibrillation, antiarrhythmics, cardioversion, thromboembolic events

—

A.A. Klimenko, N.A. Tverdova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

р е к о м е н д а ц и и

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION (IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 1

К л и н и ч е с к и е

В представленных материалах освещаются основные принципы терапии фибрилляции предсердий по материалам ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines. Проводится сравнительный анализ данных рекомендаций 2001 и 2006 гг. В статье рассмотрены основные факторы риска тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, а также способы ее профилактики. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антиаритмические препараты, кардиоверсия, тромбоэмболические осложнения

в р а ч у

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 6. Препарат

Препараты для длительной поддерживающей терапии (прием per os)1 КР/УД

Насыщающая доза

Начало действия

Поддерживающая доза

Метопролол2

I/С

Такая же, как поддерживающая

4—6 ч

25—100 мг 2 раза в день

Пропранолол

I/С

То же

60—90 мин

80—240 мг/сут в несколько приемов

Дилтиазем

I/В

-"-

2—4 ч

120—360 мг/сут в несколько приемов, есть форма с медленным высвобождением

Верапамил

I/В

-"-

1—2 ч

120—360 мг/сут в несколько приемов, | есть форма с медленным высвобождением

К л и н и ч е с к и е

р е к о м е н д а ц и и

—

п р а к т и ч е с к о м у

в р а ч у

Контроль сердечного ритма

Контроль сердечного ритма у пациентов с СН и без дополнительных проводящих путей Дигоксин Амиодарон3

I/С

0,5 мг/сут в течение месяца

2 дня

0,125—0,375 мг/сут

IIb/С

800 мг/сут в 1-ю неделю, 600 мг/сут — 1—3 нед 200 мг/сут 2-я неделя, 400 мг/сут — в течение 4—6 нед 1 Достаточность контроля сердечного ритма должна оцениваться как в покое, так и при физической нагрузке. 2 Только типичные представители группы БАБ включены в таблицу, другие схожие препараты должны использоваться в соответствующих дозах. 3 Амиодарон может использоваться для контроля сердечного ритма у пациентов с ФП, когда использование других препаратов безуспешно или противопоказано.

ЧСС при субмаксимальных и максимальных нагрузках также можно использовать тест с физической нагрузкой. Вариабельность сердечного ритма во время ФП дает дополнительную информацию о состоянии вегетативной нервной системы, что может быть независимым прогностическим фактором [14]. Пациенты с высокой ЧЖС во время приступа ФП могут испытывать ярко выраженные симптомы. Если высокая ЧЖС связана с симптоматической гипотензией, стенокардией или застойной СН, необходимо срочное лечение и следует рассмотреть возможность проведения кардиоверсии. При длительном существовании неконтролируемого ответа желудочков может наблюдаться обратимое (при восстановлении контроля за ЧСС) ухудшение функции желудочков (кардиомиопатия, вызванная тахикардией). Препараты, блокирующие проведение по атриовентрикулярному узлу, можно назначать для достижения контроля за ЧЖС как в покое, так и во время ФН и других нагрузок на сердечно-сосудистую систему (табл. 6). Нефармакологические методы лечения ФП На сегодняшний день хирургическое и интервенционное устранение рефрактерной к ААТ ФП является методом радикального лечения данной аритмии, в том числе у больных с клапанными пороками сердца и ИБС. Первое в мире успешное хирургическое устранение рефрактерной к ААТ ФП было выполнено пионером хирургической аритмологии W. Sealy, который в 1981 г. провел криоаблацию атриовентрикулярного узла (АВ-узла) и пучка Гиса в условиях торакотомии и искусственного кровообращения с последующей имплантацией электрокардиостимулятора [15]. В настоящее время основным хирургическим методом лечения ФП является операция «лабиринт», когда создается хирургический лабиринт для распространения синусового импульса в предсерди-

ях, что не позволяет формироваться macro re-entry, и в то же время сохраняется вклад предсердий. Хирургическое лечение хронической формы ФП как с использованием оригинальной методики «лабиринт-3», предложенный J. Cox, так и с применением модифицированных методик аблации предсердного миокарда позволяет восстановить СР у 70—99% оперированных больных, значительно снижает риск ТЭО [16]. При симптоматичной и резистентной к ААТ пароксизмальной и персистирующей форме ФП катетерные методы электрической изоляции легочных вен, дополненные линейной аблацией в случае персистирующей формы ФП, позволяют радикально излечить от 60 до 92% больных, что сопоставимо с результатами лечения ФП с использованием модифицированных методик операции «лабиринт» [17]. Необходимо подчеркнуть, что при изолированной ФП эффективность классической операции «лабиринт-3» составляет 90—99%. В настоящее время находят все большее применение модифицированные операции с использованием физических методов аблации стенок предсердий (радиочастотная аблация, криогенная, лазерная, микроволновая, ультразвуковая) при коррекции хронической ФП при пороках сердца. У 30—40% больных, оперируемых по поводу ревматических пороков митрального клапана, выявляют хроническую форму ФП, и в 90% случаев она сохраняется после изолированной коррекции митральных пороков. Если же производят одномоментную коррекцию митрального порока и хронической ФП, то это позволяет сохранить СР почти у 80% оперированных больных [18, 19]. Показатели качества жизни пациентов с СР значимо выше, чем при сохраняющейся ФП [20]. Показаниями для одномоментной коррекции хронической ФП у больных с митральными порока-

26

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Антитромботическая терапия у пациентов с ФП

Категория риска

Рекомендуемая терапия

Нет ФР

Аспирин 81—325 мг ежедневно Аспирин 81—325 мг ежедневно или варфарин (МНО 2,0—3,0, в среднем 2,5)

Умеренные ФР

Факторы высокого риска

Возраст ≥ 75 лет

Инсульт в анамнезе, ТИА или эмболии

Гипертензия

Митральный стеноз

ФВ ЛЖ 35% или менее

Протез митрального клапана*

Женский пол Возраст 65—74 лет Поражение коронарных артерий Тиреотоксикоз

Сахарный диабет

* Если клапан механический, значение МНО должно быть более 2,5. ТИА — транзиторные ишемические атаки.

ми сердца являются: длительность ФП от 6 мес до 10 лет, эпизоды тромбоэмболий, возраст менее 70 лет, размеры ЛП по ЭхоКГ менее 60—65 мм, объем ЛП (по данным магнитно-резонансной томографии) менее 200 мм3, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 35%, амплитуда f-волн на ЭКГ в отведении V1 более 0,1 мм. Благодаря внедрению новых методов аблации и появлению интегрированных систем магнитнорезонансной и компьютерной томографии с системами навигационного картирования, с использованием внутрисердечной ЭхоКГ возможно дальнейшее расширение показаний к интервенционному лечению ФП. Антитромботическая терапия у пациентов с ФП ФП ассоциируется с возрастанием риска ТЭО, среди которых наиболее грозным является ишемический инсульт. Его частота в структуре всех ТЭО составляет 91%. По данным различных эпидемиологических исследований, относительный риск ишемического инсульта при наличии ФП без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз [21]. У больных с ФП, возникшей на фоне митрального стеноза, риск инсульта возрастает в 17 раз. Лечение пациентов с ФП должно осуществляться в зависимости от наличия или отсутствия ФР ТЭО. В настоящее время существуют различные схемы для стратификации риска ишемического инсульта при ФП. Одна из них — система CHADS2 (Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke [Doubled]),

элементами которой являются предшествующий инсульт или ТИА, сахарный диабет, артериальная гипертензия, СН, пожилой возраст [22]. Все факторы риска в рекомендациях 2006 г. разделены на три группы в зависимости от вероятности развития инсульта каждый год. В соответствии с группой риска назначается антикоагулянтная терапия (табл. 7). Назначение ОАК или аспирина необходимо пациентам с любыми формами ФП, кроме изолированной, для профилактики тромбоэмболии. Максимальная защита от ишемического инсульта при ФП достигается при значении МНО 2,0—3,0. При начале антикоагулянтной терапии MHO следует определять еженедельно, при достижении стабильного состояния пациента — ежемесячно. ОАК показаны больным с ФП и ревматическим пороком митрального клапана или протезированными клапанами. Аспирин в дозе 325 мг/сут назначается в качестве альтернативного препарата больным с низким риском инсульта или при наличии противопоказаний к приему антикоагулянтов. Заключение Тактика врача при ФП должна основываться на оценке наличия или отсутствия органического поражения сердца, эффективности и безопасности вида кардиоверсии, необходимости антитромботической терапии в зависимости от риска ТЭО и формы нарушения ритма и опираться на рекомендации с высокой степенью доказательности.

Л И Т Е Р А Т У Р А 14. Coumel P., Thomas O., Leenhardt A. Drug therapy for prevention of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1996;77:3A-9A. 15. Sealy W.C., Gallagher J.J., Kasell J. His bundle inlerruption for control of inappropriate ventricular responses to atrial arrhythmias. Ann Thorac Surg 1981;32(5):429—38.

16. Cox J.L., Ad N., Palazzo T. Impact of the maze procedure on the stroke rate in patients with atrial fibrillation. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118(5):833—40.

17. Cox J.L., Ad N., Palazzo T. et al.

Current status of the Maze procedure for the treatment of atrial fibrillation. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2000;12:15—9.

18. Cox J.L. Cardiac surgery for arrhythmias. Pacing Clin Electrophisiol 2004;27:266—82.

19. Cox J.L., Jaquiss R.D.B., Schuessler R.B., Boineau J.P. Modification of the Maze procedure for atrial flutter and atrial fibrillation. II. Surgical technique of the Maze III procedure.

J Thorac Cardiovasc Surg 1995:110:485—95.

20. Jessurun E.R., van Hemel N.M.,

27

Defauw J.A. et al. Results of Maze surgery for lone paroxysmal atrial fibrillation.

Circulation 2000;101(13):1559—67.

21. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med 1987;147:1561—4.

22. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;333:5—10.

п р а к т и ч е с к о м у

Менее подтвержденные или слабые ФР

в р а ч у

Варфарин (МНО 2,0—3,0, в среднем 2,5)

—

Какой-либо фактор высокого риска или более 1 умеренного ФР

р е к о м е н д а ц и и

Один умеренный ФР

К л и н и ч е с к и е

Таблица 7.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 И.И. Федоренко1, А.Л. Обухов1, А.В. Гидранович2 1Витебский

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

областной онкологический диспансер, 2Витебский государственный медицинский университет, Республика Беларусь

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Развитие новых технологий значительно изменило диагностический процесс при раке молочной железы (РМЖ), увеличив степень объективности диагностических находок. Методы визуализации позволяют выявлять более ранние стадии заболевания, производить топическую и дифференциальную диагностику. На этом фоне, однако, нисколько не теряют свою диагностическую значимость классические клинические симптомы. К клиническим симптомам РМЖ относятся: — боли в молочной железе; — наличие опухолевого образования в молочной железе; — втяжение соска; — симптом Краузе (отечность ареолы, уплощение соска); — симптом лимонной корки (диффузная или локальная отечность кожи); — гиперемия кожи молочной железы; — симптом умбиликации (втяжения кожи); — выпячивание на коже молочной железы; — морщинистость кожи; — сужение ареолярного поля; — прорастание опухолью кожи; — увеличение подмышечных и/или надключичных лимфоузлов; — деформация молочной железы; — патологические выделения из соска; — отек руки. Любой из данных симптомов позволяет заподозрить наличие РМЖ. Подтверждение диагноза проводится с учетом возможностей медицинского учреждения и уровня его материального обеспечения, что в ряде случаев определяет несколько разные подходы к диагностике. В связи с этим требуется унификация клинических подходов. В 1998 г. Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO) начата разработка единых практических стандартов диагностики и лечения злокачественных заболеваний, базирующихся на принципах доказательной медицины. Кропотливый труд реализовался в «Минимальные клинические рекомендации Европейского общества ме-

дицинской онкологии» [1]. Они описывают минимально достаточный уровень обследования, позволяющий диагностировать или исключить то или иное онкологическое заболевание. Диагностика РМЖ основывается на данных пальпаторного исследования, билатеральной маммографии и УЗИ. Необходима патоморфологическая верификация путем трепанобиопсии или пункционной биопсии. Заключительный диагноз устанавливается в соответствии с классификацией ВОЗ после анализа всех удаленных тканей. Наиболее ценными инструментальными методами диагностики РМЖ являются рентгенологический (маммография) и ультразвуковая визуализация. Следует отметить, что при высокой ценности данных методов они имеют предел чувствительности. Чувствительность УЗИ в выявлении РМЖ, по некоторым данным, составляет 88,5%, специфичность — 96,5%, маммографии — 91,0 и 97,8% соответственно [2]. Чувствительность же комбинации маммографии с УЗИ составляет 94,6%, что идентично чувствительности ядерной магнитнорезонансной маммографии [3]. Вероятность развития того или иного заболевания зависит от действия модифицируемых и немодифицируемых факторов, определяющих развитие этого заболевания. Вероятность развития РМЖ у женского населения в целом составляет в возрасте 20—24 лет — 0,012%, а в возрасте 70— 74 — 1,157%. Эта биологическая закономерность нашла практическую реализацию в шкале оценки риска Gail [4]. Шкала Gail описывает вероятность развития РМЖ у данного пациента на момент исследования, в течение следующих 5 лет и в течение всей жизни на основании немодифицируемых факторов риска: возраста менархе, количества биопсий молочной железы по поводу доброкачественных заболеваний в анамнезе, возраста на момент исследования, гинекологического анамнеза, семейного анамнеза РМЖ. Применение шкалы позволяет выделить группу высокого риска развития РМЖ и уделить этим пациентам более пристальное внимание.

28

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Все вышеперечисленные методы позволяют значительно сузить число диагностических ошибок при ранних стадиях РМЖ, однако остается небольшая доля больных, которым не может быть выставлен диагноз ввиду ограниченных возможностей инструментальных методов на ранних стадиях РМЖ. В этом случае должен быть применен мультидисциплинарный подход. Необходимо оценивать риск продолжения обследования, применения инвазивных процедур (секторальной резекции молочной железы, пункционной биопсии подмышечных лимфоузлов и т.д.) и риск отсрочки инвазивных процедур и динамического наблюдения. Этот вопрос решается индивидуально для каждого сложного случая, и нередко важную (а иногда и ведущую) роль играют классические клинические симптомы. Примером диагностической ценности клинических симптомов может служить следующий случай. Описание случая Больная С., 1965 г. рождения, поступила в отделение общей онкологии Витебского областного онкологического диспансера с жалобами на появление втяжения на коже левой молочной железы при поднятой вверх левой верхней конечности. Анамнез. В течение 1 года больная наблюдалась у гинеколога и онколога по поводу диффузной мастопатии. Принимала поливитаминные препараты. При очередном осмотре обнаружено втяжение кожи в верхненаружном квадранте левой молочной железы. Больная госпитализирована в онкологический диспансер для дообследования. Оценка индивидуального риска РМЖ у больной проведена с помощью программы Gail Risk Assessment Tool, разработанной в рамках NSABP организацией National Cancer Institute (США). Установлено, что индивидуальный риск заболевания РМЖ у пациентки не превышал среднепопуляционного и составил 0,4%. Расчетный риск заболевания молочной железы в течение всей жизни составил 7,3%, что несколько выше среднепопуляционного (6,6%). Больная обследована согласно минимальным клиническим рекомендациям ESMO [1]. При объективном обследовании. Молочные железы симметричны, увеличены (гипермастия). Соски симметричны, выделений нет. На коже левой молочной железы в верхненаружном квадранте только при поднятой вверх руке определяется втяжение кожи овальной формы размером около 1,5 × 2,5 см глубиной до 0,5 см, кожа над втяжением не изменена (рис. 1). Гиперемии, симптома лимонной корки нет. При пальпации в правой и левой молочной железе опухолевых образований не выявлено. Подмышечные, подключичные и над-

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

ключичные лимфатические узлы с обеих сторон пальпаторно не увеличены. Отека верхних конечностей нет. УЗИ молочных желез. Исследование произведено на 12-й день менструального цикла. Молочные железы смешанного строения. Млечные протоки расширены до 4 мм. В верхненаружном квадранте левой молочной железы ближе к ареоле определяется участок выраженного фиброза размером около 23 мм с кальцинатами (рекомендована его пункционная биопсия). Данных за патологическое увеличение подмышечных лимфатических узлов не получено. Маммография в двух проекциях. Ткань молочных желез в частичной жировой инволюции. По всем отделам микронодулярная гиперплазия железистой ткани, более выраженная справа, перемежается с участками затемнения, диаметром 0,8 мм с размытыми контурами (кисты?). На этом фоне справа в верхненаружном квадранте не-

Рис.1. Симптом умбиликации, выявляемый при поднятой вверх руке

сгруппированные микрокальцинаты, расположенные локально (рис. 2). Рекомендован контроль маммографии через 1 мес. Участок молочной железы, соответствующий локализации симптома умбиликации, не вызвал подозрений. Рентгеноскопия легких — патологических изменений нет. Осмотр гинеколога — ретенционная киста шейки матки. Выполнена трехкратная пункционная биопсия — жир, эритроциты, единичные клетки кубического эпителия с признаками умеренной пролиферации. Учитывая клинические данные, данные УЗИ и маммографии, решено выполнить оперативное вмешательство — секторальную резекцию молочной железы. При секторальной резекции получен макропрепарат — сектор левой молочной железы

29

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Прав.

Лев.

Прав.

Лев.

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Рис. 2. Маммографическая картина

4 × 5 × 6 см с очагом фиброза 3 × 4 см белесоватого цвета. На фоне фиброза более плотный участок звездчатой формы серого цвета размером 0,5 × 1 см на разрезе с острыми краями. Срочное гистологическое исследование — РМЖ. Выполнена радикальная мастэктомия по Маддену. При гистологическом исследовании: инфильтрирующий рак G2, в подмышечных, подключичных лимфоузлах метастазов нет. Заключительный клинический диагноз: Рак левой молочной железы рТ1N0М0 I стадии, узловая форма, верхненаружный квадрант. Обсуждение Следует подчеркнуть, что данный случай относится к сложным для диагностики. Характеристика первичного очага соответствует критерию рТ1. Симптом умбиликации был ведущим в диагностическом поиске и послужил причиной для агрессивной диагностической тактики — секторальной резекции молочной железы при отсутствии пальпируемого образования в молочной железе, а также отсутствии патологических изменений по данным маммографии. Следует отметить, что УЗИ и маммография выполнялись при повышенном внимании к вышеописанному участку молочной железы (в связи с наличием симптома умбиликации), однако не оказались достаточно информативными в диагностике РМЖ в данном случае.

Таким образом, диагностическая тактика определяется клинической картиной заболевания и данными лабораторного и инструментального обследования. Диагностические находки побуждают врача к дальнейшему поиску или позволяют установить диагноз. Этот процесс значительно осложнен на начальных этапах заболевания, при минимальных изменениях по данным лабораторного и инструментального обследования, до появления классической клинической картины. В представленном случае по совокупности данных обследования нельзя было однозначно заподозрить РМЖ. При отсутствии патологических изменений при трехкратной пункционной биопсии и отсутствии клинической картины РМЖ обычной практикой является динамическое наблюдение. Но наличие симптома умбиликации, характерного для РМЖ, побудило к более активному диагностическому поиску. Было выполнено УЗИ, не дожидаясь 7-го дня менструального цикла. Данные УЗИ, к сожалению, не были информативными, поэтому на следующем этапе с диагностической целью была произведена секторальная резекция молочной железы. Именно секторальная резекция позволила установить диагноз на ранней стадии. Следует отметить, что отрицательный результат инструментальных исследований при определенной клинической картине не должен останавливать врача в дальнейшем диагностическом поиске.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up of primary breast cancer. Ann Oncol 2001;12(8):1047—8.

2. Ветшев П.С., Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Озеров С.К. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной

диагностике доброкачественных узловых образований и рака молочной железы. Хирургия 1997;(6):15—20.

3. Malur S., Wurdinger S., Moritz A. et al.

Comparison of written reports of mammography, sonography and magnetic resonance mammography for preoperative evaluation of breast lesions, with special

30

emphasis on magnetic resonance mammography. Breast Cancer Res 2001;3(1):55—60.

4. Costantino J.P., Gail M.H., Pee D. et al. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 1999;91(18):1541—8.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ

Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа ММА им. И.М. Сеченова

Цель. Оценить эффективность различных препаратов солей железа и железосодержащих комплексов для приема внутрь у больных железодефицитной анемией (ЖДА). Материалы и методы. В исследование включены 75 пациентов с ЖДА различной этиологии, которым назначали один из трех препаратов железа (ПЖ): Сорбифер Дурулес, Ферро-Фольгамма или Феррум Лек в виде жевательных таблеток. Уровень гемоглобина определяли каждые 7—10 дней. Все пациенты получали ПЖ в вышеуказанной дозировке до нормализации уровня гемоглобина, после чего им назначали поддерживающую терапию ПЖ в течение 4 нед в уменьшенной суточной дозе, а женщинам, страдающим меноррагиями, — на более длительный срок. Результаты. Темпы суточного прироста показателей гемоглобина у больных, получавших Сорбифер Дурулес, Ферро-Фольгамму и Феррум Лек, составили 1,8±0,6, 1,4±0,6 и 0,9±0,7 г/л соответственно (различия между группами р<0,05). Выявлена обратная корреляция между тяжестью анемии и темпами прироста гемоглобина (r = -0,41; р = 0,0003; n=75). До лечения уровень гемоглобина в среднем составлял 79,4±14,9 г/л, через 4—6 нед от начала лечения — 113,5±12,4 г/л, через 4—6 мес — 125,2±11,5 г/л (р<0,001). Заключение. Эффективность ферротерапии существенно зависит от трех факторов: формы железа (соли железа или железосодержащие комплексы), суточной дозировки элементарного железа и содержания элементарного железа в одной таблетке. При тяжелой форме анемии таблетированные ПЖ с хорошей биодоступностью обеспечивают высокий темп прироста уровня гемоглобина. Ключевые слова: железодефицитная анемия, лечение, препараты железа COMPARATIVE EFFICACY OF IRON-CONTAINING PREPARATIONS IN PATIENTS WITH IRON-DEFFICIENCY ANEMIA L.I. Dvoretsky, Ye.A. Zaspa I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Objective: to evaluate various oral ferric drugs and iron-containing complexes in patients with iron-deficiency anemia (IDA).

Subjects and methods: The study covered 75 patients with IDA of various etiology, who were given one of three iron preparations (IPs): Sorbifer Durules, Ferro-Folgamma, or Ferum-Lek as chewable tablets. Hemoglobin levels were measured every 7-10 days. All the patients received IPs in the above-mentioned dose until hemoglobin levels became normal, thereafter they were given maintenance therapy with IPs in lower daily doses for 4 weeks; females with menorrhagia received it longer.

Results: In patients receiving Sorbifer Durules, Ferro-Folgamma, and Ferum-Lek, the increase in daily hemoglobin levels were 18±0.6, 14±0.6, and 0.9±0.7 g/l, respectively (р < 0.05). There was an inverse correlation between the severity of anemia and the increase in hemoglobin levels (r = -0.41; р = 0.0003; n = 75). Before therapy, hemoglobin values averaged 79.4±14.9 g/l; 4-6 weeks and 4-6 months after the initiation of therapy, they were 113.5±12.4 and 125/2±11.5 g/l, respectively (p < 0.001).

Conclusion: The efficiency of iron therapy substantially depends on three factors: the formulation of iron drugs (iron salt or iron-containing complexes), the daily dose of elementary dose, and the content of elementary iron in a tablet.

In severe anemia, iron tablets with a good bioavailability ensure a high increase in hemoglobin levels.

Key words: iron-deficiency anemia, treatment, iron preparations ния биодоступности и улучшения переносимости железа используются различные методологические подходы. Среди них — поддержание железа в двухвалентном состоянии, использование «носителей»,

Введение В настоящее время имеется большой выбор ферросодержащих препаратов для лечения больных железодефицитными анемиями (ЖДА). Для повыше-

31

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Леонид Иванович Дворецкий dvoretski@mail.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 с группой больных, получавших сульфат железа внутрь, становилась статистически незначимой [7]. В то же время известно, что парентеральное применение ПЖ сопряжено и с более частым развитием аллергических, токсических и других нежелательных реакций [8—10], поэтому предпочтительно назначение ПЖ для приема внутрь. В связи с этим представляет интерес сравнительная оценка эффективности пероральных ПСЖ и ЖСК для приема внутрь, что и явилось целью настоящего исследования. Материалы и методы Критериями включения больных в исследование являлись концентрация гемоглобина в крови менее 110 г/л, снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH <27,0 пг), уровень сывороточного железа менее нижней границы нормы (6,6 мкмоль/л для женщин и 10 мкмоль/л для мужчин). В исследование не включали онкологических больных или пациентов с подозрением на опухолевый процесс, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, нарушения мозгового кровообращения, хроническая обструктивная болезнь легких), признаками системных заболеваний, хронической почечной недостаточностью, острой кровопотерей, а также с анемиями, вызванными дефицитом витамина В12 и гемолизом. Также не включали больных с обострением сопутствующего заболевания, признаками воспалительного процесса, беременных. Под наблюдением находились 75 больных ЖДА, из них 70 женщин и 5 мужчин. Перед началом лечения у пациентов собирали анамнез, проводили физикальное обследование, клинический анализ крови, определяли уровень сывороточного железа. По показаниям проводили эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза. Всем женщинам выполнялось гинекологическое обследование и, по показаниям, — раздельное диагностическое выскабливание матки. Причинами ЖДА у 52 больных являлись менои метроррагии на фоне миомы матки (n=37), гиперплазии эндометрия (n=4), полипов эндометрия (n=4), эндометриоза (n=5), дисфункциональных маточных кровотечений (n=2). У трех пациенток причина гипер/полименорреи осталась неизвестной. У двух пациенток ЖДА развилась после беременности и кормления грудью. У двух больных причиной ЖДА был кровоточащий геморрой, у двух — повторные кровотечения из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В одном случае причиной ЖДА являлась резекция тонкого кишечника в анамнезе. У 13 пациентов причину ЖДА выявить не удалось. Бо’льшую часть из них составляли женщины

ПЖ

ПСЖ

ЖСК

Сульфат Фумарат Глюконат Хлорид

Железополимальтозный комплекс Железосорбитоловый комплекс Натрийсахаратный комплекс Железа протеинсукцинилат

Пероральные

Парентеральные

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 1. Лекарственные ПЖ для лечения ЖДА

усиление гемопоэза, утилизации и абсорбции железа, замедление всасывания и обеспечение независимости от рН среды и активности ферментов, задействование специальных рецепторов для абсорбции Fe3+ в виде комплексов. В клинических исследованиях неоднократно изучались эффективность и переносимость каждого препарата [1—4]. В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется две группы препаратов железа (ПЖ) — препараты солей железа (ПСЖ) и препараты железосодержащих комплексов (ЖСК), содержащие различные формы железа и различающиеся биодоступностью, переносимостью и т.д. (рис. 1). Согласно современным рекомендациям, с целью лечения дефицита железа следует применять ПЖ для приема внутрь и только в определенных клинических ситуациях — парентерально. Как правило, парентеральные ПЖ назначают больным с нарушением всасывания в кишечнике, при непереносимости ПЖ для приема внутрь. Традиционно ПЖ применяют парентерально при выраженных анемиях в расчете на более быстрый прирост содержания гемоглобина. Действительно, в одном из клинических исследований показана более высокая эффективность внутривенного назначения железа в виде полимальтозного комплекса по сравнению с фумаратом железа у беременных с ЖДА [5]. Внутривенное введение сахарата железа оказалось гораздо эффективнее полимальтозного комплекса для приема внутрь у беременных женщин с ЖДА [6]. Однако при сравнительном исследовании эффективности сульфата железа и сахарата железа у пациенток с ЖДА, развившейся после родов, было установлено, что внутривенное введение сахарата железа давало более быстрый прирост уровня гемоглобина только в первые недели лечения, а к 40-му дню терапии разница

32

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 1.

Х а р а к т е р и с т и к и п а ц и е н т о в с н е и з в е с т н о й п р и ч и н о й Ж ДА

Показатель

до 20 лет (n=3)

Группы больных 20—29 лет (n=4) 30—39 лет (n=3)

старше 40 лет (n=3)

Возраст, годы

17,7±1,5

24,3±2,6

34,3±3,8

45,2±6,0

Гемоглобин, г/л

70,5±15,2

81,7±21,2

79,4±14,9

85,8±16,0

1,2±0,6

4,5±3,0

7,4±5,1

3,9±4,6

МКБ (1), хронический гастрит (1), хронический сальпингоофорит (1)

МКБ (1), хронический гастрит (1), хронический сальпингоофорит (1)

ЖКБ (1), хронический гастродуоденит (1)

ГБ (1), остеохондроз (1)

Лечение в прошлом

Нет

В двух случаях

В трех случаях

Нет

Эффект от лечения в прошлом

—

В одном случае не оценивался, в одном был хороший

В одном случае был хороший эффект, в двух был, но недостаточный из-за короткого курса

—

Длительность заболевания, годы Сопутствующее заболевание (число больных)

38 больных с ЖДА поступили в стационар во время очередного кровотечения, что усугубляло анемию за счет уменьшения объема циркулирующих эритроцитов. Наряду с лечением основного заболевания с целью патогенетической терапии больным ЖДА назначали внутрь ПСЖ или ЖСК. Из ПСЖ назначали сульфат железа (Сорбифер Дурулес, Ферро-Фольгамма). В качестве ЖСК для лечения использовали железополимальтозный комплекс (Феррум Лек в виде жевательных таблеток). После получения согласия пациента на участие в исследовании проводили рандомизацию (методом конвертов) для включения его в одну из трех групп терапии.

27 человек (1-я группа) получали Сорбифер Дурулес («Эгис», Венгрия) по 1 таблетке 2 раза в день. Препарат выпускается в таблетках и содержит сульфат железа (100 мг элементарного железа) и аскорбиновую кислоту (60 мг). 26 пациентам (2-я группа) назначали Ферро-Фольгамму (Wörwag Pharma, Германия) по 1 капсуле 3 раза в день. Этот препарат выпускается в капсулах, содержащих сульфат железа (37 мг элементарного железа), фолиевую кислоту (5 мг), цианокобаламин (10 мкг) и аскорбиновую кислоту (100 мг). 22 больным (3-я группа) назначали Феррум Лек (LEK, Словения) в виде жевательных таблеток по 1 таблетке 2 раза в день. В одной таблетке содержится 100 мг железополимальтозного комплекса (80 мг элементарного железа). Основные характеристики больных, получавших разные препараты железа, представлены в табл. 2. Группы были сопоставимы по возрасту, тяжести анемии, наличию сопутствующих заболеваний.

(n=11) в возрасте до 20 лет — 3 человека, 20—29 лет — 4 человека, 30—39 лет — 3 человека, старше 40 лет — 1 человек. У двоих мужчин также выявить причину ЖДА не удалось. Основные характеристики этих пациентов приведены в табл. 1. Как правило, большинство пациенток с неустановленной причиной ЖДА ранее к врачу не обращались, а в случаях лечения в прошлом эффект ферротерапии либо не оценивался, либо курс лечения был неполным. По-видимому, развитие ЖДА у большинства этих пациенток связано с недостаточным запасом железа, полученным ими от матери, который во время роста приводит к развитию латентного дефицита железа, а после менархе проявляется ЖДА. С увеличением возраста пациентов увеличивается длительность заболевания (см. табл. 1), за исключением группы старше 40 лет, где причина ЖДА осталась невыявленной, поскольку длительность заболевания у этих пациентов относительно небольшая. Среди сопутствующих заболеваний у больных ЖДА были выявлены: гипертоническая болезнь (n=10), хронический бронхит (n=1), бронхиальная астма (n=2), хронический пиелонефрит (n=3), мочекаменная болезнь (n=2), желчнокаменная болезнь (n=2), варикозное расширение вен нижних конечностей (n=1), дегенеративное заболевание межпозвоночных дисков (n=3), хронический гастрит (n=1), хронический сальпингоофорит (n=4), эутиреоиднй зоб (n=2). У всех пациентов сопутствующие заболевания находились в фазе ремиссии. В среднем уровень гемоглобина составил 79,7±15,3 г/л, эритроцитов — 3,7±0,6 × 1012/л, среднее содержание гемоглобина в эритроците — 21,3±2,9 пг, уровень сывороточного железа — 4,0±2,0 мкмоль/л.

33

Ф а р м а к о т е р а п и я

Примечание. МКБ — мочекаменная болезнь, ЖКБ — желчнокаменная болезнь, ГБ — гипертоническая болезнь.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 2.

Х а р а к т е р и с т и к и п а ц и е н т о в с Ж ДА , п о л у ч а в ш и х р а з л и ч н ы е П Ж Сорбифер Дурулес (1-я группа; n=27)

Ферро-Фольгамма (2-я группа; n=26)

Феррум Лек (3-я группа; n=22)

Возраст, годы

39,2±12,8

40,4±9,4

35,8±11,4

Гемоглобин, г/л

78,4±15,9

78,1±15,1

83,6±9,9

Эритроциты, × 1012/л

3,6±0,6

3,6±0,6

4,0±0,4 *,**

Среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг

22,0±3,3

21,3±3,8

20,3±1,2*

Сывороточное железо, мкмоль/л

4,6±1,9

3,1±1,8*

3,7±1,4

Длительность заболевания, годы

3,8±6,1

5,9±7,0

5,0±5,3*

26

40

33

Показатель

Частота сопутствующих заболеваний, %

Все пациенты получали ПЖ в вышеуказанной дозировке до нормализации уровня гемоглобина, после чего им назначали поддерживающую терапию ПЖ в течение 4 нед в уменьшенной суточной дозе (Сорбифер Дурулес по 1 таблетке в день, ФерроФольгамма по 1 капсуле 2 раза в день, Феррум Лек по 1 таблетке в день). Женщинам, страдающим меноррагиями, поддерживающую терапию ПЖ назначали на более длительный срок (несколько месяцев); она включала прием ПЖ в течение 5—7 дней после окончания менструации. Для оценки темпов прироста уровня гемоглобина на фоне лечения ПЖ содержание гемоглобина определяли каждые 7—10 дней после начала лечения. Данные представлены в виде средних величин и стандартного отклонения. Статистическую обработку проводили с помощью программ Excel 2003 и Statistica 6.0. Различия считали значимыми при р<0,05.

2,5

2 Прирост, г/л

Ф а р м а к о т е р а п и я

Примечание. p<0,05: * — по сравнению с 1-й группой, ** — со 2-й.

1,5

1

0,5

0

Результаты и обсуждение У всех пациентов на фоне терапии отмечен благоприятный клинический эффект (значительное уменьшение или исчезновение признаков анемии и сидеропении и повышение или нормализация уровня гемоглобина). Различия между группой, получавшей Сорбифер Дурулес, и группой больных, леченных препаратом Феррум Лек, были статистически значимыми на 2-й неделе лечения (р<0,05; рис. 2); между группой, получавшей Феррум Лек, и двумя другими группами — на 3-й неделе (р<0,05). В среднем суточные темпы прироста уровня гемоглобина в 1, 2 и 3-й группах составили 1,8±0,6, 1,4±0,6 и 0,9±0,7 г/л соответственно (рис. 3). Средние показатели статистически достоверно различались между всеми тремя группами: 1-й и 2-й (р<0,005), 1-й и 3-й (р<0,001), 2-й и 3-й (р<0,05). Таким образом, выявлены Сорбифер Дурулес Ферро-Фольгамма Феррум Лек существенные различия в темпах прироста уровня гемоглобина в зависимости от ПЖ, использу2,2* 2,2 емого для лечения ЖДА: ПСЖ давали более быстрый эффект, 1,8* 1,6* чем ЖСК. Поскольку исходный 1,6 1,5 уровень гемоглобина в группах 1,7* 1,4 1,6 не различался, то высокая стати1,3 1,1* стическая значимость различий 1,1 1,2 1,1 по темпам прироста уровня гемоглобина между группами па0,8 0,6 циентов, получавших ПСЖ, 0,7 0,7* и группой больных, леченных ЖСК, отражает различную эффективность указанных препа1-я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я ратов. Эффективность ПСЖ, поНеделя наблюдения видимому, зависит от суточной дозы элементарного железа, коРис. 2. Темпы суточного прироста уровня гемоглобина торая для Сорбифера Дурулес в зависимости от получаемого препарата. * Статистически значимые различия

34

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Прирост, г/л

35

Ф а р м а к о т е р а п и я

Прирост, г/л/сут

составляла 200 мг/сут, а для ФерСорбифер Дурулес Ферро-Фольгамма Феррум Лек ро-Фольгаммы 111 мг/сут.

2,5 Таким образом, эффективность ферротерапии существенно зависит от трех факторов: 2 формы железа (соли железа или железосодержащие комплексы), суточной дозировки элементар1,5 ного железа и содержания элементарного железа в одной таб1 летке. Для исключения влияния на темпы прироста уровня гемогло0,5 бина других факторов был проведен корреляционный анализ с тяжестью анемии, длительно0 стью заболевания и исходным Рис. 3. Средние темпы суточного прироста уровня гемоглобина уровнем сывороточного железа. в группах пациентов, получавших различные ПЖ. Выявлена отрицательная взаиВсе различия достоверны мосвязь между тяжестью анемии и темпами прироста гемоглобигиперплазии эндометрия. Этим пациентам поддерна (рис. 4). живающее лечение ПЖ не проводилось. ОстальУ 38 пациентов, включенных в исследование, ным пациентам после нормализации показателей были острая кровопотеря и соответственно сниженгемоглобина рекомендовались поддерживающие ное количество циркулирующих эритроцитов перед курсы лечения ПЖ в течение 7—10 дней после менначалом лечения. Поэтому более высокие темпы струации или кровотечения. прироста гемоглобина в случае более тяжелой анеУ 30% больных причину анемии не удалось устамии и в первые недели лечения обусловлены тем, новить или радикальное лечение не проводилось, что острая кровопотеря активирует гемопоэз, а в усно они не придерживались данной рекомендации. ловиях возмещения дефицита железа происходит У 18% пациентов этой группы через 2—4 мес после большее усиление кроветворения. Быстрый прирост окончания лечения было отмечено снижение уровня уровня гемоглобина может быть также обусловлен принципом обратной связи, т.е. чем тяжелее анемия, тем быст3,5 рее идет прирост. При длительном монито3,0 ринге больных динамика уровня гемоглобина носила следую2,5 щий характер (рис. 5): до лечения он составлял в среднем 79,4±14,9 г/л, через 4—6 нед от 2,0 начала лечения — 113,5±12,4 г/л и через 4—6 мес — 125,2±11,5 г/л 1,5 (р<0,001). У 55 пациентов оценивали эффективность выбранной так1,0 тики лечения в зависимости от клинической ситуации (лече0,5 ние основного заболевания, приверженность больных лечению). У 42% больных причина 0,0 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 анемии была устранена благоИсходный уровень, г/л 95% confidence даря выполнению гистерэктомии, миомэктомии, удалению Рис. 4. Зависимость суточных темпов прироста уровня гемоглобина полипа эндометрия, проведена фоне лечения ПЖ от исходного уровня гемоглобина. нию консервативного лечения r = -0,41 (метод Пирсона); р = 0,0003 (n=75)

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 стности у молодых женщин, одной из причин развития ЖДА может быть врожденная 140 недостаточность депонирован120 ного железа (вследствие некорригированного дефицита 100 железа у матери во время беременности), которая после ме80 нархе переходит из состояния латентного дефицита железа 60 в манифестную ЖДА. Курс на40 сыщающей терапии ПЖ восполняет его недостаток в депо, 20 поэтому после завершения курса лечения рецидива ЖДА 0 До лечения Через 4—6 нед Через 4—6 мес не развивается. Переносимость различных Рис. 5. Динамика уровня гемоглобина при длительном мониторинге. ПЖ в исследованных группах Все различия достоверны больных была хорошей. Две пациентки прекратили прием прегемоглобина ниже 120 г/л (98—119 г/л). У 12% больпаратов железа самостоятельно из-за минимально ных через 2—4 мес после окончания лечения уровень выраженных побочных эффектов (тошнота) и были гемоглобина сохранялся в пределах нормы. Все эти исключены из исследования. пациентки были в возрасте 15—25 лет, и точная приТаким образом, выбранная и опробованная начина анемии у них осталась неизвестной. 28% больми тактика лечения обеспечивает эффективную ных соблюдали полученные рекомендации, и снижепрофилактику развития рецидива ЖДА у данной кания уровня гемоглобина у них отмечено не было тегории пациентов. (рис. 6). Выводы Полученные результаты могут свидетельство1. Эффективность лечения больных ЖДА опревать в пользу гипотезы, что у ряда больных, в чаделяется суточной дозой, а также формой элементарного желеБольные ЖДА за, входящего в состав лекарственного препарата. Наибольшие темпы суточного прироста уровня гемоглобина у пациентов на58% 42% Причина ЖДА блюдаются при лечении ПСЖ Устранение неизвестна Сорбифером Дурулес и Ферропричины ЖДА или не устранена Фольгаммой.

2. Выявлена обратная корреляция между темпами приросЛечение ПЖ до нормализации уровня гемоглобина та уровня гемоглобина и тяжеи еще 1 мес насыщающей терапии в уменьшенной дозе стью анемии, что позволяет считать адекватным назначение пероральных ПЖ с хорошей биоНормализация Нормализация доступностью даже при вырауровня гемоглобина уровня гемоглобина женных ЖДА.

3. Назначение пациентам поддерживающих курсов лече12% 30% Поддерживающая 28% ния ПЖ позволяет предотвраРецидива нет Не лечились терапия Лечились тить рецидивы ЖДА у больных с факторами риска при невозможности устранения основной 18% Рецидива причины заболевания.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Гемоглобин, г/л

160

Рецидив

нет

Рис. 6. Результаты лечения больных ЖДА

36

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Современные возможности патогенетического лечения железодефицитной анемии у больных с миомой матки. РМЖ 2004;12(1):20—3.

2. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.Е. Профилактика и лечение железодефицитных состояний у детей. Лечащий врач 2004;(1):24—9.

3. Коноводова Е.Н. Железодефицитные состояния: когда и кому назначать Тотему? Фарматека 2005;(6):34—40.

4. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В. Лечение железодефицитной анемии

и сидеропении комбинорованным ферропрепаратом, содержащим фолиевую кислоту и цианокобаломин. Фарматека 2005;(6):59—64.

5. Singh K., Fong Y.F., Kuperan P. A comparison between intravenous iron polymaltose complex (Ferrum Hausmann) and oral ferrous fumarate in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy.

Eur J Haematol 1998;60(2):119—24.

6. Al R.A., Unlubilgin E., Kandemir O. et al. Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: a randomized trial. Obstet Gynecol 2005;106(6):1335—40.

7. Bhandal N., Russell R. Intravenous ver-

37

sus oral iron therapy for postpartum anaemia. BJOG 2006;113(11):1248—52.

8. Sengolge G., Horl W.H., SunderPlassmann G. IIntravenous iron therapy: well-tolerated, yet not harmless. Eur J Clin Invest 2005;35 (Suppl 3):46—51.

9. Bailie G.R., Clark J.A., Lane C.E., Lane P.L. Hypersensitivity reactions and deaths associated with intravenous iron preparations. Nephrol Dial Transplant 2005;20(7):1443—9.

10. Chertow G.M., Mason P.D., VaageNilsen O., Ahlmen J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant 2006;21(2):378—82.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Д.В. Артемьев Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Контакты: Дмитрий Валерьевич Артемьев artemevd@mtu-net.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных хронических прогрессирующих заболеваний нервной системы у пожилых людей. Поскольку основные симптомы БП возникают вследствие дефицита дофамина, для их коррекции используются средства, повышающие активность дофаминергических систем мозга. Лечебную программу для каждого пациента разрабатывают индивидуально с учетом выраженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Препараты леводопы по-прежнему остаются наиболее эффективным средством симптоматической терапии, несмотря на увеличение арсенала средств для лечения БП. Сроки назначения препаратов леводопы зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности, семейно-бытового статуса и возраста пациента. Препараты леводопы безусловно показаны в случаях, когда имеются выраженные двигательные нарушения, не купирующиеся другими противопаркинсоническими средствами, а также у больных старше 70 лет. Рационально подобранная схема лечения позволяет добиться хороших результатов на протяжении длительного времени. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лечение, нейропротекция, симптоматическая терапия, осложнения TREATMENT FOR PARKINSON'S DISEASE D.V. Artemyev Department of Nervous Diseases, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Parkinson's disease (PD) is a commonest chronic progressive disease of the nervous system in the elderly. Since the major symptoms of PD occur due to dopamine deficiency, agents enhancing the activity of the dopaminergic systems of the brain are used for their correction. A treatment regimen is worked out for each patient on an individual basis, by taking into account the magnitude of some symptoms of the disease and the presence of side effects of therapy.

Levodopas remain to be the drugs of choice for symptomatic therapy, as before despite the wider range of agents for the treatment of PD. A decision on the time of prescription of levodopas depends on the rate of progression of the disease, the occupation, marital-and-domestic status, and age. There is no doubt that levodopas are indicated in significant motor disorders uncorrected with other antiparkinsonian drugs, as well as in patients above 70 years of age. A rationally selected treatment regimen can long provide good results.

Key words: Parkinson's disease, treatment, neuroprotection, symptomatic therapy, complications

Заболевание носит обычно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск развития заболевания увеличивается в 2 раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев (5—10%) БП [2]. В основе заболевания лежат дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях, относительный избыток глутамата и ацетилхолина; на поздних стадиях болезни присоединяется недостаточность норадреналина и серотонина [3]. Патоморфологические исследования при БП обнаруживают дегенерацию и депигментацию нейронов черной субстанции, а также характерные внутриклеточные включения, являющиеся продуктами распада белков — тельца Леви [4]. Повреждение нейронов при БП происходит преимущественно по механизму

Введение Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы. Клиническую картину составляют прежде всего двигательные нарушения в виде скованности и замедленности движений (гипокинезии), мышечной ригидности и тремора. Впоследствии к ним присоединяются нарушение поддержания равновесия (постуральная неустойчивость), когнитивные нарушения и вегетативная недостаточность. Заболевание впервые было описано Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. под названием «дрожательный паралич». Распространенность БП среди пожилых людей составляет более 1%. Средний возраст дебюта — 60—65 лет, в 10—15% случаев заболевание может начаться в возрасте до 40 лет. Заболеваемость мужчин и женщин практически одинакова [1].

38

апоптоза и связано с нарушениями внутриклеточного метаболизма. Тем не менее конкретный пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов остаются недостаточно ясными [5]. Лечение БП направлено на коррекцию симптомов болезни и замедление прогрессирования заболевания. Основным методом лечения БП является фармакотерапия [6]. Нейрохирургические методы применяются относительно редко при неэффективности консервативного лечения на поздних стадиях заболевания. На всех этапах болезни существенную роль играют реабилитационные мероприятия, включающие психосоциальную помощь, физические упражнения и адекватное питание. Нейропротекция Важным разделом терапии БП является нейропротекция — защита дофаминовых нейронов от факторов, способствующих их дальнейшей дегенерации, т.е. замедление прогрессирования заболевания. С учетом известных в настоящее время патогенетических механизмов развития БП действие препаратов с предполагаемыми нейропротекторными свойствами направлено на уменьшение окислительного стресса и нивелирование влияния потенциальных нейротоксинов и возбуждающих нейротрансмиттеров (в основном глутамата). Согласно экспериментальным данным нейропротекторными свойствами обладают селегилин, агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) и амантадин. К сожалению, эти данные пока не получили окончательного подтверждения в клинических испытаниях [7]. Симптоматическая терапия Симптоматическое лечение является наиболее разработанным направлением терапии БП. Поскольку симптомы БП связаны преимущественно со снижением содержания дофамина в базальных ганглиях, неудивительно, что при БП наиболее эффективны препараты, непосредственно корригирующие этот дефект. Существует 3 принципиальные возможности восполнения дефицита дофамина: — повышение содержания дофамина в головном мозге путем заместительной терапии; — применение средств, способных непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы (АДР); — применение средств, тормозящих распад дофамина (ингибиторы моноаминоксидазы типа В — МАО-В — и катехол-О-метилтрансферазы — КОМТ) или его обратный захват. Кроме того, при БП применяют препараты, блокирующие активность холинергических систем (холинолитики) и глутаматергических систем (амантадин) [1, 2, 8, 9].

Противопаркинсонические препараты Леводопа (Л-ДОФА — левовращающий изомер дезоксифенилаланина) — метаболический предшественник дофамина — повышает содержание дофамина в мозге. Дофамин сам по себе не может быть использован в качестве лекарственного средства, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Леводопа после прохождения ГЭБ захватывается пресинаптическими окончаниями нигростриарных нейронов и под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) метаболизируется в дофамин. Поскольку около 90% поступающей леводопы быстро метаболизируется в печени и слизистой кишечника, превращаясь в дофамин под влиянием ДДК, леводопу в настоящее время выпускают в виде комбинированных с ингибиторами ДДК (карбидопа или бензеразид) препаратов. Ингибиторы ДДК тормозят преобразование леводопы в дофамин только на периферии, поскольку в обычно используемых дозах (до 150 мг/сут) они не проникают через ГЭБ. Существенно не увеличивая продолжительность действия препаратов леводопы, ингибиторы ДДК значительно повышают ее биодоступность. В то же время сокращение содержания дофамина на периферии позволяет уменьшить ряд побочных эффектов леводопы (ортостатическую гипотензию, тошноту, рвоту), связанных со стимуляцией периферических дофаминовых рецепторов. В ряде экспериментальных работ было показано, что как при однократном, так и при длительном назначении бензеразид способен снижать концентрацию метаболитов леводопы в периферической крови в значительно большей степени, чем эквивалентные дозы карбидопы [10]. В связи с тем что после блокирования ДДК активируется метаболизм леводопы посредством периферической КОМТ, в последние годы были разработаны и внедрены в практику ингибиторы КОМТ. Ингибиторы КОМТ подобно ингибиторам ДДК уменьшают метаболизм леводопы на периферии и тем самым повышают ее биодоступность, а также пролонгируют период полувыведения леводопы, способствуя большему поступлению препарата в мозг [11]. Препараты леводопы являются наиболее эффективными средствами для лечения БП [6,8,12]. Внедрение этой группы препаратов позволило более чем в 2 раза увеличить ожидаемую продолжительность жизни и кардинально изменить качество жизни пациентов. Препараты леводопы могут назначаться на любых этапах заболевания в случаях функциональной дезадаптации пациентов. В большей степени воздействуют на брадикинезию и ригидность, чем на тремор. Вопреки теоретическим предположениям о возможном нейротоксическом действии этих препаратов, 40-летний практический опыт и многочисленные клинические исследования показали, что лево-

39

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 допа не влияет на темпы прогрессирования заболевания [13]. На ранних этапах болезни в большинстве случаев лечение переносится хорошо, но иногда пациентов могут беспокоить тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. Обычно это связано с недостаточным ингибированием периферической ДДК при назначении карбидопы и леводопы в соотношении 250/25 (25 мг карбидопы на каждые 250 мг леводопы). В таких случаях следует применять соотношение 100/25 (25 мг карбидопы или бензеразида на каждые 100 мг леводопы) с достижением суточной дозы ингибиторов ДДК не менее 75 мг/сут. Выраженность подобных осложнений можно уменьшить, если принимать препараты после еды. Для купирования тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии на начальных этапах терапии можно рекомендовать блокатор периферических дофаминовых рецепторов домперидон (10—20 мг за 30 мин до приема леводопы). Терапия поздних стадий БП осложняется постепенным сокращением продолжительности антипаркинсонического эффекта каждой дозы, что проявляется колебаниями функциональной активности пациентов (двигательными флуктуациями). В связи с этим при подборе дозы необходимо оценивать как силу эффекта, так и его продолжительность. Кроме того, с прогрессированием БП эффективные дозы леводопы чаще провоцируют непроизвольные движения (дискинезии), в ряде случаев — психические осложнения, в результате чего все больше ограничивается возможность применения адекватных доз леводопы вследствие снижения порога возникновения нежелательных эффектов, т.е. сужается «терапевтическое окно». Следует подчеркнуть, что данные побочные эффекты прежде всего связаны с длительностью течения заболевания и возникают, как правило, у пациентов, превышающих рекомендованные суточные дозы. В настоящее время наряду со стандартными препаратами применяются быстродействующая диспергируемая форма леводопы, а также пролонгированные препараты. Растворимая форма леводопы начинает действовать приблизительно через 20—25 мин (против 30—60 мин при использовании обычных препаратов). Препарат назначают при нарушении глотания, а также при необходимости достижения быстрого эффекта. Можно применять в сочетании со стандартными либо пролонгированными формами леводопы. Пролонгированные препараты леводопы применяют главным образом для коррекции двигательных флуктуаций и дискинезий, связанных с колебаниями концентрации препарата в плазме. Можно назначать также на ранних и развернутых стадиях болезни. Благодаря медленному высвобождению активных компонентов в желудке концентрация леводопы после приема пролонгированных препаратов остается примерно на

одном уровне в течение нескольких часов, что позволяет продлить действие дозы, а следовательно, период двигательной активности пациентов («включения»). При переводе с приема стандартной формы леводопы на пролонгированную обычно требуется увеличение суточной дозы на 20—40% (обусловлено меньшей биодоступностью препаратов длительного действия). В связи с медленным наступлением эффекта необходимо дополнительное назначение стандартной или быстродействующей формы леводопы в первый утренний либо в каждый прием препарата. АДР представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов. АДР используются на любых стадиях БП. На развернутой и поздней стадиях заболевания АДР назначают в комбинации с препаратами леводопы в целях коррекции двигательных флуктуаций. Длительный период полувыведения ряда АДР позволяет продлить период двигательной активности пациентов («включения»). В последние годы АДР все чаще применяются в терапии ранних стадий БП. Так, в настоящее время доказано, что применение АДР на начальных этапах болезни в качестве монотерапии или в сочетании с небольшими дозами леводопы позволяет уменьшить риск или отсрочить появление флуктуаций и дискинезий на более поздних стадиях заболевания. Данные свойства АДР связывают с продолжительным действием препаратов и, соответственно, более физиологичным влиянием на дофаминовые рецепторы. Однако АДР уступают препаратам леводопы даже на ранних стадиях заболевания по соотношению «эффективность/частота побочных эффектов» [7, 12]. Для предупреждения развития дофаминергических побочных эффектов (тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия) дозы препаратов наращивают постепенно, в течение нескольких недель. В ряде случаев для уменьшения побочных эффектов в начале лечения может быть рекомендован прием домперидона. Амантадин является противовирусным препаратом, антипаркинсоническое действие которого было выявлено случайно при назначении для профилактики гриппа. Оказывает умеренный эффект в отношении брадикинезии и ригидности, мало воздействует на тремор. Недавно была выявлена эффективность препарата в отношении дискинезий, осложняющих поздние стадии БП. Можно назначать на ранних этапах заболевания в виде монотерапии или совместно с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых и поздних стадиях БП. Ингибитор МАО-В селегилин оказывает весьма умеренное воздействие на основные симптомы БП.

40

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 с когнитивными нарушениями и лицам пожилого возраста. Тем не менее холинолитики могут быть эффективны у больных с выраженным дрожанием покоя и болезненной дистонией [2]. Тактика терапии БП Лечебную программу для каждого пациента разрабатывают индивидуально с учетом степени функциональной дезадаптации, возраста, выраженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов болезни. Задачей терапии является максимальное восстановление повседневной активности при использовании минимальных доз лекарственных препаратов. Ниже приведены рекомендации по терапии БП в зависимости от стадий заболевания. Данная градация на стадии заболевания является условной и определяется в основном субъективной оценкой пациента степени своей социально-бытовой дезадаптации [8, 9, 14, 15] (см. схему).

Ф а р м а к о т е р а п и я

Применяется в качестве монотерапии в дебюте БП или в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых и поздних стадиях заболевания. Ингибиторы КОМТ уменьшают катаболизм леводопы на периферии и продлевают период полужизни в плазме, тем самым значительно повышая эффективность препарата. Согласно клиническим исследованиям, ингибиторы КОМТ в сочетании с перепаратми леводопы эффективны как на ранних, так и на поздних стадиях БП. Наибольшее клиническое значение в настоящее время имеет эффект ингибиторов КОМТ при двигательных флуктуациях. Холинолитические препараты (тригексифенидил, бипериден) были первым средством для лечения БП, но в настоящее время сфера их применения все более сужается в связи с недостаточным лечебным действием и частыми побочными эффектами. В связи с тем что холинолитики отрицательно влияют на память и внимание, их не назначают больным

При выявлении болезни Социально-психологическая поддержка Лечебная физкультура

При появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность до 50 лет АДР, или амантадин, или селегилин, или холинолитик

50—70 лет Леводопа в минимальной эффективной дозе или комбинация малых доз леводопы с АДР

АДР, или амантадин, или селегилин

после 70 лет Леводопа в минимально эффективной дозе

При ухудшении состояния Комбинация вышеуказанных препаратов, затем добавление малых доз леводопы (100—200 мг/сут)

Комбинация вышеуказанных препаратов и/или добавление малых или умеренных доз леводопы (200—400 мг/сут)

Добавление АДР, амантадина, селегилина, при необходимости повысить дозу леводопы свыше 400—600 мг/сут

Увеличение дозы леводопы до 600—800 мг/сут

При появлении флуктуаций и дискинезий Коррекция схемы приема леводопы с добавлением препаратов с замедленным высвобождением. Добавление или коррекция дозы АДР. Последовательное добавление амантадина, селегилина и ингибитора КОМТ. Назначение антидискинетических, антипсихотических, вегетотропных корректоров

Стереотаксическое нейрохирургическое лечение Алгоритм лечения БП

42

жает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов. С другой стороны, неадекватная полифармакотерапия (сочетание более трех препаратов) нежелательна, поскольку может способствовать проявлению нежелательных реакций [2, 16]. Терапию БП у пациентов молодого и среднего возраста иногда можно сразу начинать с назначения препаратов леводопы (лучше в комбинации с АДР), если пациенту необходимо быстрое достижение хорошего эффекта (вследствие особенностей профессиональной деятельности). Кроме того, монотерапия препаратами леводопы рекомендуется при наличии психических расстройств, так как обеспечивает максимальную эффективность наряду с минимальным риском усиления этих нарушений. Для пациентов старше 65 лет в первую очередь важно обеспечение хорошего симптоматического эффекта терапии. Кроме того, необходимо избежать провокации или усугубления уже имеющихся когнитивных или психических расстройств. С этих позиций назначение препаратов леводопы также наиболее целесообразно [16]. Терапия развернутых стадий Прогрессирование заболевания приводит к выраженному дефициту дофамина, что проявляется декомпенсированной стадией заболевания. При этом симптомы болезни могут значительно нарушать повседневную деятельность пациентов. Для обеспечения достаточного уровня активности необходимы непосредственная стимуляция дофаминовых рецепторов АДР и/или заместительная терапия препаратами леводопы. Терапия пациентов молодого и среднего возраста. Если пациенты не получали специфического лечения или принимали ранее селегилин, амантадин или антихолинергические препараты, назначают АДР. При недостаточной эффективности АДР присоединяют стандартные или пролонгированные препараты леводопы. Если пациенты уже получали леводопу, ее дозу повышают (при этом стандартную форму препарата можно заменить пролонгированной) и/или дополнительно назначают АДР. Терапия пожилых пациентов. Пациентам назначают стандартные препараты леводопы. Если они были назначены ранее, то дозу повышают. В случаях, когда эффект недостаточен при приеме 600 мг леводопы в день, пациентам без когнитивных расстройств с осторожностью добавляют АДР. При плохой переносимости АДР можно назначить амантадин. Терапия поздних стадий В первые годы болезни действие разовой дозы препаратов леводопы продолжается 4—8 ч, что обеспечивает равномерный терапевтический эффект при 3-разовом приеме препарата, а иногда даже при случайном пропуске одного-двух приемов. Это связано

Терапия ранних стадий БП Тяжесть заболевания находится в прямой зависимости от степени истощения дофамина в стриатуме. На начальных стадиях заболевания дефицит дофамина выражен минимально, несмотря на дегенерацию значительной части нейронов черной субстанции. Это связано с тем, что сохранившиеся дофаминергические нейроны с большей скоростью синтезируют и высвобождают дофамин. В результате этого ранние стадии БП могут считаться частично компенсированными. Лечение БП при отсутствии функциональной дезадаптации пациентов. При постановке диагноза в дебюте БП, когда проявления заболевания минимальны и не нарушают повседневной социальной и бытовой активности, могут быть назначены препараты с потенциальным нейропротекторным эффектом (амантадины, ингибиторы МАО-В, АДР). Пациентам следует наблюдаться у врача, поддерживать физическую активность. При отсутствии бытовой дезадаптации у пожилых пациентов с соматическими и когнитивными нарушениями во избежание побочных эффектов можно временно воздержаться от назначения противопаркинсонических препаратов. Лечение БП при умеренных признаках функциональной дезадаптации пациентов. Если симптомы заболевания начинают затруднять профессиональную или бытовую активность пациентов, назначается постоянная симптоматическая терапия. Пациентам молодого и среднего возраста (до 65 лет) при отсутствии сопутствующих соматических или психических расстройств терапию обычно начинают с селегилина, амантадина, антихолинергических средств или АДР. При этом АДР являются наиболее эффективными, но в то же время и наиболее дорогостоящими. Пациентам с преобладанием дрожания дополнительно можно назначить β-блокаторы или антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин). В случае выраженного постурально-кинетического тремора рекомендуются гексамидин, β-блокаторы или клоназепам. При наличии депрессивных расстройств могут использоваться трициклические антидепрессанты, также оказывающие умеренное влияние на брадикинезию и ригидность. Для усиления противопаркинсонического эффекта препараты могут применяться в сочетании друг с другом. В случае плохой переносимости данных лекарственных средств или недостаточного улучшения повседневной активности на фоне их приема следует назначить препараты леводопы. Один из прежних препаратов, оказывающий положительное действие, можно сочетать с назначенной леводопой. Комбинированная терапия в большинстве случаев позволяет достигнуть хорошего эффекта при назначении меньших доз лекарств, что сни-

43

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 с тем, что дофаминергические нейроны способны не только синтезировать, но и накапливать дофамин, постепенно и равномерно высвобождая его в течение суток и более. На поздних стадиях заболевания (через 4—8 лет от появления первых симптомов) в связи с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов существенно снижаются их накопительные (буферные) возможности, что приводит к почти прямой зависимости концентрации дофамина в базальных ганглиях от концентрации леводопы в плазме крови. Короткий период полувыведения леводопы (1,5 ч) обусловливает выраженные колебания концентрации дофамина в базальных ганглиях и изменение функциональной активности постсинаптических дофаминовых рецепторов, что проявляется побочными эффектами в виде моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Моторные флуктуации представляют собой выраженные колебания двигательной активности больного в течение дня, связанные с изменением реакции на препараты леводопы. Выделяют следующие варианты флуктуации: — феномен истощения эффекта разовой дозы леводопы (wearing off) характеризуется сокращением продолжительности действия дозы, в результате чего эффект препарата постепенно прекращается («истощается») до времени приема следующей дозы; — феномен отсроченного наступления эффекта принятой дозы характеризуется началом действия позже обычного срока (через 60 мин и более от момента приема препарата). Этот феномен усиливается при приеме препарата во время или после еды, замедленном опорожнении желудка, а также при применении пролонгированных лекарственных форм леводопы; — феномен «включения — выключения» (on— off). «Включение» характеризуется внезапным, а не плавным, как раньше, началом действия препарата, «выключение» — внезапным прекращением его действия. В результате может наблюдаться, например, резкий переход от относительно удовлетворительного мобильного состояния (на фоне действия противопаркинсонических средств) к полной обездвиженности. В одних случаях внезапное «включение» или «выключение» происходит через определенное время после приема леводопы (предсказуемые флуктуации), но на поздней стадии эти переходы иногда возникают без четкой временно’й зависимости от приема препарата (непредсказуемые флуктуации); — феномен «застывания» (freezing) — своеобразное проявление акинезии, характеризующееся внезапной непредсказуемой по времени возникновения и продолжительности блокадой движения; застывание чаще всего возникает при ходьбе, нередко в начале движения, при поворотах, прохождении через ограниченное пространство (например, через двер-

ной проем) и возможно как на фоне действия препарата леводопы, так и на фоне прекращения его действия. Лекарственные дискинезии (гиперкинезы) могут иметь различный характер (дистония, хорея, атетоз, баллизм, миоклония, тики, акатизия). Их появление обычно приурочено к определенным фазам действия препаратов леводопы. Они могут возникать: — в момент начала и окончания действия препарата (двухфазные дискинезии — как правило, это хореический гиперкинез с элементами дистонии и баллизма, преимущественно вовлекающий нижние конечности); — на пике действия дозы леводопы (чаще всего это хореический гиперкинез); — на фоне прекращения действия очередной дозы — в период выключения (чаще всего болезненная дистония, вовлекающая дистальные отделы конечностей или мышцы туловища и проявляющаяся локальным болезненным напряжением мышц). Для коррекции моторных флуктуаций вначале прибегают к увеличению кратности приема препарата (но не чаще пяти раз в день), соответственно уменьшая его разовую дозу. Традиционные препараты леводопы можно заменить их аналогами пролонгированного действия (мадопар ГСС). При неэффективности этого приема последовательно добавляют другие препараты: АДР, ингибиторы МАО-В и КОМТ. При замедленном наступлении эффекта рекомендуют прием препарата за 40 мин до еды или использование быстровсасывающихся лекарственных форм леводопы (например, диспергируемых таблеток мадопара). При дискинезиях пика дозы следует рассмотреть возможность снижения разовой дозы леводопы и отмены селегилина, одновременно возмещая снижение эффективности лечения назначением или увеличением дозы агониста дофамина или амантадина. В тяжелых случаях возможно назначение малых доз атипичного нейролептика (клозапина или оланзапина). При двухфазной дискинезии нельзя назначать препараты пролонгированного действия, следует увеличить разовую дозу и уменьшить число приемов препаратов леводопы и/или назначить АДР. При внезапном прекращении приема противопаркинсонических средств, резком уменьшении их дозы или нарушении всасывания (вследствие заболевания желудочно-кишечного тракта) может развиться акинетический криз, приковывающий больного к постели и нередко приводящий к тяжелой дизартрии и дисфагии. Это неотложное состояние требует в первую очередь поддержания жизненно важных функций, водно-электролитного баланса, адекватного питания, профилактики тромбоза глубоких вен голени, пневмонии, пролежней. Если

44

криз возник в результате отмены леводопы, то ее следует назначить вновь, но в несколько более низкой дозе, а затем повышать дозу до прежней в течение 1—2 сут. При нарушении глотания раствор диспергируемого мадопара вводят через назогастральный зонд. В качестве дополнительного средства используют внутривенное капельное введение амантадина сульфата. Ведение пациентов на поздних стадиях БП осложняется также развитием симптомов и синдромов, преимущественно устойчивых к действию противопаркинсонических препаратов (постуральной неустойчивости и падений, застываний, вегетативной дисфункции, деменции). Оптимальные дозы противопаркинсонических препаратов в большинстве случаев обеспечивают компромисс между улучшением двигательной активности пациентов и минимальным уровнем побочных действий (дискинезии, ортостатическая гипотензия, психические расстройства) [6—8]. Дополнительные методы лечения Лечебная физкультура. Общая тенденция больных, страдающих БП, к потере двигательной активности может быть преодолена разумным использованием физических методов лечения, которые должны быть индивидуализированы в зависимости от степени дезадаптации пациента. Физиотерапия не должна быть чрезмерно интенсивной. Ее цель — поддерживать подвижность в суставах, предотвращать нарушение позы и ходьбы. С этой целью применяются массаж, специальные упражнения, пассивные движения в суставах с растяжением мышц, лечебная ходьба. Частота и интенсивность занятий подбираются индивидуально. В домашних условиях пациентам рекомендуются пешие прогулки, занятия на велотренажере, лечебная гимнастика. Больному необходимо постоянно напоминать, что инвалиди-

зация может быть предотвращена или по крайней мере значительно отсрочена регулярной физической активностью, поддержание которой зависит главным образом от самого пациента. Диета. У пациентов с БП часто наблюдается уменьшение массы тела, которое может быть обусловлено снижением аппетита в связи с депрессией, побочными эффектами противопаркинсонических препаратов (тошнотой), затруднением жевания. В связи с этим пациенты должны придерживаться сбалансированной диеты. На любых стадиях заболевания в рацион питания должны быть включены волокнистая пища (фрукты, овощи, отруби) и достаточное количество воды (около 2 л в день) для профилактики и лечения запоров. На поздних стадиях заболевания, когда отмечаются наиболее тяжелые формы двигательных флуктуаций, пациентам следует придерживаться низкобелковой диеты (рекомендуемая суточная доза белка 0,8 г на 1 кг массы тела). При этом бо’льшую часть белковой пищи следует принимать во второй половине дня. Пожилым пациентам, соблюдающим низкобелковую диету и в связи с этим ограничивающим потребление молочных продуктов, необходимо включать в рацион ежедневно от 1000—1500 мг кальция с целью профилактики остеопороза. Если у пациента снижается масса тела на фоне низкобелковой диеты, необходимо под контролем диетолога увеличить содержание в рационе углеводов и ненасыщенных жиров. В случаях, когда соблюдение сбалансированной диеты затруднено, следует назначить поливитамины. Заключение На современном этапе лечение БП, включающее достижения фармакотерапии и подходы реабилитации, значительно улучшает качество жизни и позволяет пациентам сохранять в течение многих лет социально-бытовую активность.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М., МЕДпресс; 1999.

2. Экстрапирамидные расстройства. В.Н. Шток, И.А. ИвановаСмоленская, О.С. Левин и др. (ред.). М., МЕДпресс; 2002.

3. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона. М., Медицина; 2002.

4. Jellinger K.A. Pathology of parkinsonism. In: Recent Developments in Parkinson's Disease. N Y, Raven Press; 1986. p. 33—6.

5. Jancovic J. Theories on the ethiology and pathogenesis of Parkinson's disease.

Neurology 1992; 42: 21—3.

6. Oertel W.H., Dodel R. Current therapeutic strategies of Parkinson's disease. In:

Parkinson's disease. Symptomatic versus prevential therapy. 1994. p. 10—35.

7. Quinn N. Drug treatment of Parkinson's disease. BMJ 1995;310:575-9.

8. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М.; 1997.

9. Болезни нервной системы. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман (ред.). 4-е изд. М., Медицина; 2005.

10. Rinne U.K., Molsa P. Levodopa with benserazide or carbidopa in Parkinson's disease. Neurology 1979;29: 1584—9.

11. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson's disease. Annu Rev Med 2004;55:41—60.

12. Katzenschlager R., Lees A. J. Treatment of Parkinson's disease: levodopa as the first choice. J Neurol 2002;249 (Suppl 2): II/19—II/24.

45

13. The Parkinson Study Group.

Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004;351:2498—508.

14. Протокол ведения больных: болезнь Паркинсона. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2005;(3): 74—167.

15. Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky O. et al. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson's disease. An evidence-based review report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology.

Neurology 2002;58:11—7.

16. Olanow C.W., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease: treatment guidelines. Neurology 1998;50 (Suppl 3):5—46.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

В.В. Фомин, С.В. Моисеев Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М. Сеченова

ТРИМЕТАЗИДИН В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ДОКАЗАННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Контакты: Виктор Викторович Фомин Fomin-vic@mtu-net.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

Триметазидин — препарат, оптимизирующий метаболизм кардиомиоцитов в условиях гипоксии, обладает доказанной эффективностью при лечении стабильной стенокардии и ишемической кардиомиопатии. Результаты клинических и экспериментальных исследований указывают также на обоснованность его присоединения к стандартным схемам лечения хронической сердечной недостаточности. Определение дополнительных показаний к назначению триметазидина возможно при подтверждении его положительного влияния на долгосрочный прогноз пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью, а также демонстрации пользы от применения этого препарата при некоронарогенных поражениях миокарда. Ключевые слова: триметазидин, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, лечение TRIMETAZIDINE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES: VERIFIED CAPACITIES AND PROSPECTS V.V. Fomin, S.V. Moiseyev Department of Therapy and Occupational Diseases I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Trimetazidine is a drug that optimizes cardiomyocytic metabolism under hypoxia and has a verified efficacy in the treatment of stable angina pectoris and ischemic cardiomyopathy. Clinical and experimental findings also point to the validity of its inclusion into the standard treatment regimens for chronic heart failure. Additional indications for the use of trimetazidine can be defined when there is evidence for its positive effects on long-term prognosis in patients with coronary heart disease and chronic heart failure and when its benefits in non-coronary-induced myocardial damage are shown.

Key words: trimetazidine, coronary heart disease, chronic heart failure, treatment

ческих исследованиях, проведенных в соответствии с принципами так называемой медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine) [1]. Триметазидин в лечении различных форм ИБС Особенности механизма действия триметазидина предопределили его применение при различных формах ИБС. Уже в 1990 г. L. Brottier и соавт. [2] продемонстрировали явное (по сравнению с плацебо) уменьшение выраженности симптомов тяжелой ИБС спустя 6 мес непрерывного лечения триметазидином в дополнение к стандартной антиангинальной терапии. У всех пациентов также была констатирована ХСН, обусловленная ИБС (ишемическая кардиомиопатия). После курса приема триметазидина фракция выброса левого желудочка оказалась достоверно выше по сравнению с таковой у пациентов, не получавших этого препарата.

Введение Улучшение сократительной функции кардиомиоцитов и защита их от ишемического повреждения за счет оптимизации процессов внутриклеточного метаболизма — одна из первоочередных целей фармакотерапии ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), достичь которой пытались с помощью различных лекарственных препаратов. Большинство из них (рибоксин, кокарбоксилаза и другие) не оправдывали себя с точки зрения влияния на клинические проявления и прогноз болезней сердечнососудистой системы несмотря на фундаментальное патофизиологическое обоснование их действия и положительный опыт применения на экспериментальных моделях. Триметазидин — первый препарат «метаболического» ряда, обоснованность использования которого доказана в крупных клини-

46

Не следует, очевидно, противопоставлять триметазидин стандартным схемам антиангинальной терапии; он, скорее, может служить полезным с точки зрения дальнейшего уменьшения выраженности симптомов дополнением, эффективность которого может быть изучена в сравнении с истинным плацебо. Возможность комбинации триметазидина с препаратами, составляющими основу лечения ИБС — β-адреноблокаторами, антагонистами кальция (как недигидропиридиновыми, так и длительно действующими дигидропиридиновыми), предопределена отсутствием его вмешательства в параметры системной гемодинамики, в том числе АД и частоту сердечных сокращений [3]. Сочетание триметазидина с дилтиаземом позволило достоверно уменьшить частоту приступов стенокардии и повысить переносимость физических нагрузок, при этом дополнительных нежелательных явлений не наблюдалось [4, 5]. У больных стабильной стенокардией присоединение триметазидина к пропранололу оказалось достоверно более эффективным по сравнению с комбинацией последнего с изосорбида динитратом [6]. Эффективность сочетания β-адреноблокаторов с триметазидином, продемонстрированная на сравнительно небольших группах больных стабильной стенокардией [7], в дальнейшем стала объектом изучения в контролируемых исследованиях. P. Sellier и соавт. [8] рандомизировали 223 больных стабильной стенокардией на получение атенолола с плацебо или комбинации атенолола с триметазидином замедленного высвобождения (триметазидин-МВ). Исследованию предшествовал «отмывочный» период продолжительностью 3 нед, в течение которых пациенты получали только атенолол и им дважды выполняли нагрузочную ЭКГ-пробу, которую повторяли спустя 8 нед после рандомизации. По завершении наблюдения оказалось, что прием триметазидина сопровождался достоверным (р=0,005) увеличением периода до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, составившим 44 с по сравнению с группой плацебо. Кроме того, сочетание атенолола с триметазидином приводило к удлинению временно’го интервала, предшествовавшего ангинальным болям, обусловливавшим прекращение физической нагрузки [8]. В крупном (426 больных стабильной стенокардией) исследовании TRIMPOL II оценивали влияние триметазидина, присоединенного к метопролола тартрату, назначавшемуся по 50 мг 2 раза в сутки, на толерантность к физическим нагрузкам, определявшуюся за 1 нед до рандомизации, исходно, а также на 4-й и 12-й неделях лечения. По сравнению с комбинацией плацебо с метопролола тартратом сочетание последнего с триметазидином сопровождалось достоверным улучшением переносимости физических нагрузок, уменьшением частоты анги-

нальных приступов и потребности в нитратах (табл. 1). Переносимость триметазидина была хорошей [9]. Аналогичные данные, указывающие на возможность существенного повышения эффективности метопролола с помощью присоединения триметазидина, были получены в рандомизированном исследовании, включавшем 108 больных стенокардией напряжения [10]. Оправдано ли присоединение триметазидина в ситуации, когда антиангинальная терапия полностью подобрана, или же его преимущества заметны только в комбинации с β-адреноблокаторами? В.А. Алмазов и соавт. [11] изучили изменение клинических проявлений миокардиальной ишемии и переносимости физических нагрузок при лечении β-адреноблокаторами и/или нитратами в комбинации с триметазидином или плацебо больных стабильной стенокардией. У части из них была также выполнена стресс-эхокардиография (ЭхоКГ) с добутамином, целью которой было определение динамики нарушения локальной сократимости миокарда ишемической природы под действием триметазидина. В группе, принимавшей триметазидин, удалось добиться достоверных по сравнению с принимавшими плацебо снижения частоты приступов стенокардии, а также улучшения большинства параметров, характеризующих толерантность к физическим нагрузкам. Сопоставление результатов исходного стресс-эхокардиографического теста с проведенным спустя 30 дней приема триметазидина выявило статистически значимые удлинение периода, предшествующего появлению эхокардиографических признаков ишемии миокарда, увеличение времени до возникновения болей за грудиной, а также пороговой дозы добутамина [11]. Таким образом, влияние триметазидина на клинические проявления ИБС и оцененную с помощью нагрузочных ЭКГ-проб переносимость физических нагрузок у больных стабильной стенокардией, получающих базисную антиангинальную терапию, подтверждается уменьшением площади индуцированных ишемией нарушений локальной сократимости миокарда левого желудочка, регистрируемых при стресс-ЭхоКГ с добутамином. С помощью стресс-ЭхоКГ с добутамином R. Bellardinelli и соавт. [12] оценивали влияние триметазидина на сократительную способность миокарда у больных ишемической кардиомиопатией (фракция выброса левого желудочка не превышала 38%). Все пациенты получали препараты, показанные при ИБС и ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, сердечные гликозиды, а также β-адреноблокаторы и нитраты). Стресс-ЭхоКГ с добутамином выполняли исходно и спустя 2 мес приема триметазидина или плацебо. Только в группе, принимавшей триметазидин, к концу исследования было констатировано досто-

47

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 1.

Влияние комбинации метопролола тартрата с триметазидином (n=179) или плацебо (n=168) на переносимость физических нагрузок и клинические параметры у больных стабильной стенокардией: и с с л е д о в а н и е T R I M P OL I I ( а д а п т и р о в а н о и з [ 9 ] )

Показатель

0 (исходно)

12 (завершение иссследования)

Период, предшествующий депрессии сегмента ST на 1 мм, с плацебо триметазидин

357±116 341±114

381±148 427±134**

Продолжительность физической нагрузки, с плацебо триметазидин

432±111 420±108

458±134 485±122*

1,73±0,63 1,67±0,46

1,71±0,72 1,42±0,71**

Период, предшествующий болям за грудиной, с плацебо триметазидин

383±117 372±116

423±150 465±124**

Среднее число приступов стенокардии в неделю плацебо триметазидин

4,2±4,3 4,0±3,2

3,3±4,2 2,1±2,4**

Среднее число случаев, когда возникала потребность в нитратах за 1 неделю плацебо триметазидин

3,1±3,3 2,8±2,5

2,3±3,9 1,5±1,9*

Недели лечения

Ф а р м а к о т е р а п и я

Максимальная депрессия сегмента ST, мм плацебо триметазидин

Примечание. * p<0,05, **p<0,01 по сравнению с плацебо.

верное улучшение сократимости 99 из 179 оцененных сегментов миокарда левого желудочка (суммарно +30,3% по сравнению с исходной величиной; р=0,005 по сравнению с плацебо). Использование триметазидина сопровождалось также существенным увеличением фракции выброса левого желудочка на 14% по сравнению с исходной (p<0,001) и улучшением параметров, характеризующих переносимость физических нагрузок [12]. «Острые» эффекты триметазидина у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда с зубцом Q, изучены А.С. Бушмелевым и соавт. [13] с помощью стресс-ЭхоКГ с добутамином, проводившейся исходно и спустя 24 ч, на 3-й час после однократного приема триметазидина в дозе 60 мг. Прием препарата приводил к существенному улучшению показателей, описывающих локальную сократимость левого желудочка [13]. Данный эффект триметазидина, подтвержденный и в более продолжительных исследованиях [14], может быть по крайней мере частично объяснен его влиянием на кардиомиоциты, сократимость которых обратимо ухудшена в связи со стойкой гипоперфузией [15], т.е. находящиеся в состоянии гибернации [16—18]. Улучшение локальной сократимости миокарда при лечении ишемической кардиомиопатии триметазидином доказывают также результаты радиоизотопной сцинтиграфии миокарда с технецием-99m-MIBI [19].

Применение триметазидина у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом и у пожилых Положительный опыт применения триметазидина накоплен у больных ИБС, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа. Ю.А. Федоткина и соавт. [20] при проведении повторных велоэргометрических проб констатировали достоверное удлинение периода, предшествующего депрессии сегмента ST, увеличение выполняемой работы с одновременным уменьшением потребности в нитратах при применении триметазидина у пациентов, страдающих ИБС, более выраженные именно в группе с сахарным диабетом 2-го типа [20]. Крупное (700 включенных пациентов) исследование TRIMPOL I было посвящено оценке эффективности и безопасности триметазидина у больных стенокардией напряжения, получающих стандартную антиангинальную терапию — β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, пролонгированные нитраты (но не только β-адреноблокатор, как в ранее обсуждавшемся исследовании TRIMPOL II). Спустя 4 нед лечения триметазидином были отмечены существенное улучшение переносимости физических нагрузок, подтверждаемое результатами повторной велоэргометрической пробы, а также снижение частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах [21]. Анализ группы участвовавших в исследовании пациентов, страдавших са-

48

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 2.

Влияние присоединения триметазидина (n=86) к стандартной антиангинальной терапии в сравнении с плацебо (n=80) на переносимость физических нагрузок и клинические параметры при стабильной стенокардии: и с с л е д о в а н и е TA C T ( а д а п т и р о в а н о и з [ 2 7 ] ) Недели лечения

Ф а р м а к о т е р а п и я

Показатель

0

12

Период, предшествующий депрессии сегмента ST на 1 мм, с плацебо триметазидин

411,8±15,2 389,0±15,3

428,5±17,3 479,6±18,6*

Продолжительность физической нагрузки, с плацебо триметазидин

435,3±14,8 417,7±14,2

458,9±16,2 506,8±17,7***

Период, предшествующий болям за грудиной, с плацебо триметазидин

415,1±16,5 417,0±16,9

436,4±18,5 517,3±21,0****

Среднее число приступов стенокардии в неделю плацебо триметазидин

6,8±0,7 5,6±0,6

5,1±0,7 2,7±0,5**

Среднее число случаев, когда возникала потребность в нитратах за 1 неделю плацебо триметазидин

5,5±0,8 5,2±0,9

4,1±0,9 2,8±0,8

Примечание. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005, ****p<0,001 по сравнению с плацебо.

харным диабетом 2-го типа, показал достоверное увеличение толерантности к физическим нагрузкам, периодов, предшествующих депрессии сегмента ST на 1 мм, и возникновению загрудинных болей, выполняемой работы. Как и у всех включенных в исследование больных, в группе с сахарным диабетом триметазидин способствовал уменьшению частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах [22].

G. Fragasso и соавт. [23] продемонстрировали достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка у пациентов с ишемической кардиомиопатией и сахарным диабетом 2-го типа спустя 6 мес лечения триметазидином. При этом у значительной части пациентов было отмечено исчезновение клинических признаков ХСН вплоть до достижения ими I функционального класса (NYHA). Присоединение триметазидина к стандартной антиангинальной терапии (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, пролонгированные нитраты) приводит к достоверному улучшению толерантности к физическим нагрузкам и качества жизни пожилых (возраст 65—80 лет) больных стабильной стенокардией [24]. Таким образом, у больных стенокардией напряжения, относящихся к категории высокого риска, например страдающих сахарным диабетом или пожилых, триметазидин сохраняет эффективность, в пользу которой свидетельствует, прежде всего, его способность увеличивать переносимость физических нагрузок дополнительно к действию стандарт-

ной антиангинальной терапии. Подтверждением пользы от присоединения триметазидина к β-адреноблокаторам, антагонистам кальция или пролонгированным нитратам служат результаты рандомизированных контролированных исследований, например, хорошо известного исследования TACT (табл. 2) [25]. Возможности применения триметазидина при инфаркте миокарда Исследование LIST, включавшее 94 больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST c доказанной при коронароангиографии окклюзией инфарктсвязанной артерии, было проведено с целью выявления возможностей триметазидина в ограничении площади зоны ишемического некроза миокарда. После рандомизации больные получали болюсную инфузию 40 мг триметазидина, в течение последующих 2 сут — еще 2 инфузии по 60 мг препарата или плацебо. В дальнейшем всем больным выполняли чрескожную транслюминальную коронароангиопластику. Бо’льшая скорость подъема сегмента ST, отмеченная в группе, в которой применялся триметазидин, может отражать более быстрое развитие реперфузии ишемизированных участков, но не является убедительным аргументом в пользу способности триметазидина уменьшать размер инфаркта миокарда [26]. Парентеральное применение триметазидина при остром инфаркте миокарда нуждается, таким образом, в дополнительных исследованиях, в которых должны быть оценены не только параметры ЭКГ, мониторировавшиеся в исследова-

50

нии LIST, но и клинические исходы и размеры участка ишемического некроза, описываемые с помощью радиоизотопных методов. Влияние триметазидина на систолическую функцию левого желудочка Многочисленные результаты экспериментальных исследований [27] позволяют предполагать способность триметазидина предупреждать нарушения сократительной функции миокарда левого желудочка. Так, по данным I. Tabbi-Anneni и соавт. [28], триметазидин приводил к уменьшению выраженности миокардиального ремоделирования, плотности адренергических рецепторов и плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида — общепризнанного маркера ХСН [29, 30] — у крыс с ХСН. Уменьшение концентрации другого представителя семейства натрийуретических пептидов — предсердного, указывающее на уменьшение выраженности ХСН, было отмечено при применении триметазидина и в другой экспериментальной работе [31]. Возможности триметазидина в защите кардиомиоцитов от повреждения перекисями и свободными радикалами, а также оптимизации функции митохондрий, особенно четко регистрируемые в условиях гипоксии [32, 33], обеспечивают улучшение прогноза при экспериментальной ХСН, констатируемое, например, по увеличению выживаемости сирийских хомяков с генетически детерминированной кардиомиопатией [34]. В клинических исследованиях удалось продемонстрировать достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка в результате лечения пациентов с ишемической кардиомиопатией [35—38], в том числе сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа [39]. Результаты рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, выполненного G. Fragasso и соавт. [40], свидетельствуют о том, что присоединение триметазидина к стандартной терапии ХСН сопровождается уменьшением ее выраженности, констатируемым по уменьшению функционального класса (NYHA), снижением конечного диастолического объема и достоверным ростом фракции выброса левого желудочка (с 36±7% исходно до 43±10%; p=0,002) в конце лечения, продолжавшегося в среднем 13±3 мес. У больных, не полу-

чавших триметазидин, было зарегистрировано дальнейшее ухудшение показателей, характеризующих сократительную функцию миокарда левого желудочка. Заключение Стабильная стенокардия остается первоочередным показанием к применению триметазидина. Основная цель назначения триметазидина у этой категории пациентов, получающих β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и/или пролонгированные нитраты, — дальнейшее увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни, которых удается добиться даже в группах высокого риска (пожилые; пациенты, страдающие сахарным диабетом 2-го типа). Накапливающийся опыт применения триметазидина при ишемической кардиомиопатии [41] указывает на способность этого препарата улучшать параметры, характеризующие сократимость левого желудочка (в том числе фракцию выброса), и уменьшать клинические проявления, прежде всего возникающую при физической нагрузке одышку. В связи с этим уже в настоящее время можно предполагать обоснованность присоединения триметазидина к стандартным схемам лечения ХСН, хотя это, очевидно, требует доказательства в специальных контролируемых клинических исследованиях. Несомненно актуальны и попытки подтверждения положительного влияния триметазидина на долгосрочный прогноз пациентов с ИБС и/или ХСН. Перспективной областью применения триметазидина могут также стать некоронарогенные заболевания миокарда (миокардиты, дилатационная кардиомиопатия, поражение сердца при системной склеродермии, токсические, в том числе лекарственные, кардиомиопатии). В настоящее время в России пациентам, нуждающимся в приеме триметазидина МВ, приходится выбирать между оригинальным препаратом и единственным дженериком, поступившим в продажу, отечественным препаратом Депренормом МВ (ЗАО «Канонфарма продакшн»). Депренорм МВ при доказанной биоэквивалентности Предукталу МВ и значительно более низкой цене является в настоящее время пока единственной альтернативой оригинальному препарату.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. McClellan K.J., Plosker G.L. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions. Drugs 1999;58(1):143—57.

2. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al.

Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990;11: 207—12.

3. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina.

Br J Clin Pharmacol 1994;37:279—88.

4. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris.

Heart 1997;78(4):353—7.

51

5. Levy S. for the Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76:12B—16B. 6. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimoupoulos K. et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dini-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 trate-propranolol in patients with stable angina. Clin Drug Invest 1997;13:8—14.

7. Michaelides A.P., Vyssoulis G.P., Bonoris P.B. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. Curr Ther Res 1989;46:565—76.

8. Sellier P., Broustet J.P. Assessment of anti-ischemic and antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3(5):361—9.

9. Шаленкова М.А., Алексеева О.П., Криштопенко С.В., Семенова А.К. Эффективность совместного применения триметазидина и β-адреноблокатора для лечения стабильной стенокардии. Клин фармакол тер 2005;14(3):38—40.

10. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Eur Heart J 2001;22:2267—74.

11. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М. и др. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных со стабильной стенокардией. Кардиология 2000;40(6):40—2.

12. Bellardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001;22: 2164—70.

13. Бушмелев А.С., Ануфриева Е.Н., Тарловская Е.И. Влияние однократного приема 60 мг триметазидина на сочетанный постинфарктный ишемический синдром и патологическую нагрузочную реакцию левого желудочка. Клин фармакол тер 2002;11(3):66—8.

14. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемической болезни сердца. Кардиология 1999;39(6):33—8.

15. Renaud J.F. Internal pH, Na+ and Ca++ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. Cardiovasc. Drugs Ther 1988;1:677—86.

16. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium. Am Heart J 1989;117: 211—21.

17. Vanoverschelde J.-L., Wijns W., Borgers M. et al. Chronic myocardial hibernation in humans. From bedside to bench. Circulation 1997;95:1961—71.

18. Schwarz E.R., Schaper J., Krivokapich J. et al. Myocyte degeneration and cell death in hibernating human myocardium. J Am Coll Cardiol 1996;27:1577—85.

19. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(4):271—8.

20. Федоткина Ю.А., Панченко Е.П. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией и нарушениями углеводного обмена. Кардиология 2002;42(2):28—33.

21. Szwed H., Pachocki R., DomzalBochenska P. et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine, a metabolic antianginal, in combination with a hemodynamic antianginal in stable exertion angina.

TRIMPOL I, a multicenter study. Presse Med 2000;29(10):533—8.

22. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1.

Cardiovasc Drugs Ther 1999;13(3): 217—22.

23. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2003;146(5):E18.

24. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Кардиология 2002;42(6):24—31.

25. Chazov E.I., Lepakchin V.K., Zharova E.A. et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy — the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebocontrolled, multicenter study. Am J Ther 2005;12(1):35—42.

26. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al.

A randomized double-blind trial of trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarction. Evidence for improved myocardial reperfusion from ST-segment analysis. Eur Heart J 1998;19:365.

27. Cargoni A., Pasini E., Ceconi C. et al.

Insight into cytoprotection with metabolic agents. Eur Heart J 1999;1 (Suppl O):O40—O48.

28. Tabbi-Anneni I., Helies-Toussaint C., Morin D. et al. Prevention of heart failure in rats by trimetazidine treatment: a consequence of accelerated phospholipid turnover? J Pharmacol Exp Ther 2003;304(3):1003—9.

29. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. Тер арх 2003;75(9):40—6.

30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Plasma brain natriuretic peptide level as

52

a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and enddothelin-1. Eur Heart J 1999;20:1799—807.

31. Morgan E.E., Young M.E., McElfresh T.A. et al. Chronic treatment with trimetazidine reduces the upregulation of atrial natriuretic peptide in heart failure. Fundam Clin Pharmacol 2006;20(5):503—5.

32. Guarnieri C., Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium. Pharmacology 1993;46(6):324—31.

33. Fantini E., Athias P., Demaison L., Grynberg A. Protective effects of trimetazidine on hypoxic cardiac myocytes from the rat. Fundam Clin Pharmacol 1997;11(5):427—39.

34. D'hahan N., Taouil K., Dassouli A., Morel J.E. Long-term therapy with trimetazidine in cardiomyopathic Syrian hamster BIO 14:6. Eur J Pharmacol 1997;328(2—3):163—74.

35. Shlyakhto E.V., Almazov V.A., Nifontov E.M. et al. Antianginal effects of trimetazidine and left ventricular function improvement in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiovasc Drugs 2002;2(2):119—24.

36. Терещенко С.Н., Акимова О.С., Демидова О.В. и др. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности. Кардиология 1999;39(9):48—52.

37. Недошивин А.В., Кутузова А.Э., Нестерова И.В. и др. Триметазидин в коррекции хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2002;42(3):12—5.

38. Vitale C., Wajngaten M., Sposato B. et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25(20):1814—21.

39. Thrainsdottir I.S., von Bibra H., Malmberg K., Ryden L. Effects of trimetazidine on left ventricular function in patients with type 2 diabetes and heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44(1):101—8.

40. Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P. et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;48(5):992—8.

41. Bertomeu-Gonzalez V., BouzasMosquera A., Kaski J.C. Role of trimetazidine in management of ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2006;98(5A):19J—24J.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 КАЛЬЦИТРИОЛ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов, И.М. Таубинский Центр диализа при ГКБ №20, Москва

Дефицит кальцитриола (активного метаболита D3) является одной из важнейших причин возникновения вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных на программном гемодиализе. Помимо классической роли в регуляции фосфорнокальциевого обмена кальцитриол обладает и плейотропными эффектами, реализуемыми через влияние на клеточную дифференцировку и экспрессию генов. Коррекция дефицита кальцитриола препаратами D-гормона снижает избыточную продукцию паратгормона (ПТГ) и благоприятно влияет на выживаемость больных. Лимитирующими факторами при терапии кальцитриолом являются гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение (Са × РО4) > 4,4. Для оценки эффективности и безопасности кальцитриола (рокальтрол; «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) в коррекции ВГПТ у больных на программном диализе проведено исследование, в котором на протяжении 6 мес сравнивали ежедневный прием препарата (1-я группа, n=30) и эквивалентных доз в виде пульс-терапии (2-я группа, n=31). У больных обеих групп отмечено достоверное снижение уровня ПТГ (1-я группа — с 44,4±21,6 до 37,6±18,1 пг/мл, 2-я группа — с 43,7±21,4 до 35,8±17,2 пг/мл). У больных 1-й группы к концу исследования отмечено достоверное повышение уровня Са и Са × РО4, в то время как во 2-й группе Са и Са × РО4 достоверно не изменялись. Нами также изучены распространенность и клиническая значимость ВГТП у больных амбулаторного диализного центра. ВГПТ выявлен примерно у 45% больных, в то время как адинамическая болезнь кости — у 34%, а целевые значения ПТГ имеют только 21% больных. Примерно у половины больных, которым показано лечение кальцитриолом, повышен Са × РО4, главным образом за счет гиперфосфатемии, что является важнейшим лимитирующим фактором терапии препаратами активного метаболита витамина D3. Можно заключить, что рокальтрол является эффективным и безопасным препаратом в лечении начального и умеренно выраженного ВГПТ у больных на программном диализе при условии обязательного соблюдения рекомендаций по частоте определения и безопасному уровню кальция, фосфора, Са × РО4 и ПТГ в сыворотке. При равной эффективности пульс-терапия рокальтролом более безопасна в плане гиперкальциемии, чем его ежедневный прием. Ключевые слова: высокий оборот кости, ренальная остеодистрофия, минеральная плотность кости, хроническая почечная недостаточность, фосфорно-кальциевый обмен, заместительная почечная терапия CALCITRIOL IN PATHOGENETIC THERAPY OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IN PATIENTS ON MAINTENANCE HEMODIALYSIS V. Yu. Shilo, A.Yu. Denisov, I.M. Taubinskiy Dialysis Center, City Clinical Hospital No. 20 Calcitriol deficiency is one of the main causes of secondary hyperparathyroidism (2HPT) in patients on maintenance hemodialysis. Apart from classic role in calcium-phosphorus homeostasis, calcitriol demonstrates pleiotropic effects that are realized via cell differentiation and gene expression. Correction of calcitriol deficiency results in decrease overproduction of parathyroid hormone (PTH) and has beneficial influence on patients' survival. Limiting factors of calcitriol administration are hypercalcaemia, hyperphosphatemia, (Са × РО4 )> 4,4. We investigate efficacy and safety of calcitriol (Rocaltrol, Hoffmann La Roche, Switzerland) in 6 month comparative study in 2 groups of patients: 1 group (n=30) received Rocaltrol every day in prescribe dose, 2 group (n=31) intake same dose of Rocaltrol 3 times per week (oral pulse therapy). In both groups were seen statistically significant decrease of PTH level (1group — from 44,4±21,6 to 37,6±18,1, and 2 group — from 43,7±21,4 to 35,8±17,2). Patients from 1 group demonstrate statistically significant increase in serum levels of Ca and Са × РО4, while in 2 group these changes were not significant. We also investigated the prevalence and clinical significance of 2HPT in population of big ambulatory dialysis unit (360 pts, from 2005 to 2006). The prevalence of 2HPT was 45%, while low-turnover adinamic bone disease in 34%, and target PTH levels have only 21%. Approximately half of the patients with HPT has elevated Са × РО4, mainly due to high phosphorus level, that is the main limiting factor in administration of D-hormone preparation. In conclusion, Rocaltrol is effective and safe formulation in management of initial and moderate 2HPT in condition of obligatory strict control of phosphorus, Ca and Са × РО4. The oral pulse therapy is likely to be superior in comparison with every day administration, demonstrating same efficacy but less prone to hypercalcaemia.

Key words: high bone turnover, renal osteodystrophy, mineral bone density, chronic renal failure, calcium-phosphorus metabolism, renal replacement therapy

53

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Шило Валерий Юрьевич nephrolog@mail.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 нормализацию уровня кальция в крови. Развитие гипокальциемии у больных с ХПН обусловлено главным образом снижением абсорбции Са2+ в тонкой кишке в результате дефицита почечного активного метаболита витамина D3 (кальцитриола) и уменьшением поступления кальция с пищей за счет ограничения потребления белка. Уменьшение абсорбции кальция в ЖКТ в условиях дефицита кальцитриола реализуется за счет уменьшения содержания Са-связывающего белка, экспрессированного на кишечных ворсинках. Одновременно он связывается со специфическими рецепторами витамина D3 (VDR) на клетках органов-мишеней, включая ПЩЖ. После связывания с лигандом VDR взаимодействует с элементом, ответственным за транскрипцию пре-про-ПТГ (VDRE), и ингибирует синтез гормона. Поступающие в кровоток ионы кальция реагируют с воспринимающим Са-элементом рецептора (CaRE), вовлеченным в транскрипцию пре-про-ПТГ в ПЩЖ, что угнетает синтез ПТГ. Таким образом, активные метаболиты витамина D подавляют синтез и секрецию ПТГ посредством двух основных механизмов: через взаимодействие с VDR на клетках ПЩЖ и через увеличение всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Повышение уровня кальция в крови подавляет активность CaR, снижая высвобождение ПТГ. Низкий уровень кальцитриола при ХПН обусловлен снижением гидроксилирования в 1-й позиции 25-гидроксивитамина D3 в почках. Как уже отмечено, кальцитриол ингибирует синтез ПТГ на уровне пре-про-ПТГ мРНК посредством связывания с VDR паращитовидной ткани. При уремии плотность рецепторов к кальцитриолу в клетках ПЩЖ снижена, что делает клетки менее чувствительными к их ингибированию, кроме того, в условиях дефицита кальцитриола нарушается апоптоз паратиреоцитов. Наряду с этим снижена и чувствительность желез к кальцию, возможно, вследствие снижения числа CaR. Секрецию ПТГ стимулируют также фосфаты за счет прямого воздействия на паратиреоидную ткань. Определенная роль отводится полиморфизму VDR: так, отдельные генотипы, кодирующие структуру VDR, ассоциируются с более частым развитием ВГПТ. Нарушение баланса ростовых факторов и ингибиторов клеточного цикла (таких как aFGF, PTHrp , TGF и некоторых других) вкупе с мутациями генов и связанным с ними моно- и поликлональным ростом также рассматриваются как возможные причины возникновения ВГПТ. В итоге постоянное повышение ПТГ приобретает черты маладаптации и приводит к болезни. Иногда хроническое воздействие низкого уровня кальция, недостаток кальцитриола и гиперфосфатемия приводят к многократному увеличению ПЩЖ в размерах за счет гиперплазии и гипертрофии. В та-

Введение Для больных на диализе характерны разнонаправленные нарушения фосфорно-кальциевого обмена и связанные с ними патологические изменения скелета. Эти изменения возникают задолго до начала заместительной почечной терапии и взаимосвязаны со снижением скорости клубочковой фильтрации (обычно менее 60 мл/мин) по мере прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН). Однако наиболее яркие клинические проявления остеодистрофии чаще всего отмечаются уже после начала диализа. Долгое время наиболее частой формой ренальной остеодистрофии признавали вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ). Лишь в последние годы в связи с расширением показаний к диализу и увеличением доли лиц пожилого возраста и больных сахарным диабетом в спектре ренальной остеодистрофии на диализе стала преобладать адинамическая болезнь кости (АБК). Не в последнюю очередь этот сдвиг произошел и под влиянием существовавшей практики лечения, заключавшейся в бесконтрольном применении солей кальция и активных метаболитов витамина D3. В России и сегодня ВГПТ является наиболее частой формой ренальной остеодистрофии, характеризующейся усиленным метаболизмом костной ткани (высоким оборотом кости) и приводящей к развитию так называемого фиброзного остеита (osteitis fibrosa cystica). Центральную роль в патогенезе ВГПТ отводят снижению уровня циркулирующего кальцитриола, активной формы витамина D3, приобретающего в организме свойства гормона. К другим важнейшим причинам ВГПТ относятся гипокальциемия и ретенция фосфатов [1]. Причины нарушений фосфорно-кальциевого обмена и повышения уровня ПТГ у больных ХПН Напомним, что стабильный уровень кальция в крови поддерживается высвобождением ПТГ из паращитовидных желез (ПЩЖ) в ответ на изменения концентрации ионизированного кальция (Са2+) в сыворотке. Транзиторная гипокальциемия, продолжающаяся всего несколько минут, стимулирует повышение секреции ПТГ за счет активации Са-рецепторов (CaR), расположенных на ПЩЖ. При гипокальциемии, сохраняющейся в течение нескольких часов, дополнительно увеличивается транскрипция гена пре-про-ПТГ, сопровождающаяся увеличением продукции ПТГ. При гипокальциемии, персистирующей в течение месяцев и лет, развивается гиперплазия ПЩЖ, обеспечивающая усиленную продукцию и секрецию ПТГ [2]. Высвобождающийся в результате остеокластической резорбции кальций, поступающий первоначально в интерстициальную жидкость и в последующем в кровь, призван корригировать гипокальциемию. Таким образом, вначале повышенная концентрация ПТГ при ХПН носит адаптационный характер и направлена на

54

ких случаях ПЩЖ могут быть даже доступны пальпации при проведении физикального обследования. Клиническая картина ВГПТ у больных ХПН Клинически ВГПТ характеризуется болями в костях, проксимальной миопатией, патологическими переломами и метастатической кальцификацией с отложением солей кальция в мягких тканях, стенках сосудов, мышцах, сердце и других органах. При умеренном течении ВГПТ, как правило, клинические проявления отсутствуют; яркие клинические симптомы говорят о далеко зашедшем поражении скелета. На коже возникают расчесы в результате кожного зуда, связанного с метастатической кальцификацией. В тяжелых случаях пальпируются отложения кальция под кожей и определяется воспаление конъюнктивы (симптом «красных глаз»). При тяжелых формах ВГПТ может наблюдаться уменьшение роста, иногда значительное. ПТГ, являясь мощным уремическим токсином средней молекулярной массы, оказывает отрицательное воздействие на многие органы и системы, вызывая нарушение нервно-мышечной передачи, дисфункцию эндотелия и клеток костного мозга. Морфологические изменения костной ткани при ВГПТ Морфологически в костной ткани под влиянием секретируемого в избытке ПТГ образуются полости резорбции, выполняемые неорганизованным остеоидом, в которых коллаген не располагается параллельно поверхности трабекул, а повторяет очертания полости. Одновременно наблюдается увеличение количества и размеров остеокластов, площади трабекул, покрытых остеокластами, резорбтивных лакун. Отмечаются инфильтрация костного мозга фиброзной тканью и ее аккумулирование в резорбтивных лакунах в пределах трабекул губчатой кости. В результате нарушается ламинарная структура матрикса кости, что приводит к образованию неупорядоченной кости и неупорядоченного остеоида, сохраняющего в то же время способность к нормальной и даже избыточной кальцификации в условиях дефицита метаболитов витамина D. Диагностика ВГПТ Хотя «золотым стандартом» в диагностике ВГПТ была и остается биопсия кости, в клинической практике этот метод не нашел широкого применения и рекомендован главным образом для научных исследований. Для диагностики ВГПТ обычно используются лабораторные тесты, в первую очередь измерение уровня интактного ПТГ в сыворотке наряду с другими маркерами образования/резорбции кости — кальцием, фосфором, щелочной фосфатазой (ЩФ), остеокальцином и др. Лабораторные показатели при ВГПТ могут быть очень разнообразными. Уровень кальция в крови обычно слегка снижен или даже нормален. Однако при выраженном гиперпаратиреозе с большой массой па-

ращитовидной ткани может наблюдаться повышение содержания кальция в крови (гиперкальциемия). Гиперкальциемия также встречается на фоне ВГПТ при лечении препаратами кальция и/или витамина D. Содержание фосфора обычно повышено. Наиболее важным показателем является уровень ПТГ. Сывороточный уровень ПТГ при ВГПТ повышен всегда, причем многократно. Норма составляет 10—65 пг/мл (0,7—5,6 пмоль/л), а при уровнях, превышающих 250—300 пг/мл (33 пмоль/л), можно предполагать наличие ВГПТ. Значения ПТГ больше 1000 пг/мл наблюдаются у пациентов с тяжелым ВГПТ. Повышен также уровень ЩФ в сыворотке, что связано с резорбцией костной ткани, причем до величин, достигающих 10-кратных значений верхней границы нормы. Желательно определять костную фракцию данного фермента, но допустимо и определение уровня общей ЩФ; в последнем случае при оценке ее повышенного уровня надо доказать, что печеночная фракция нормальна, и исключить повышение кишечной фракции ЩФ. Ценность определения остеокальцина в диагностике ВГПТ противоречива. Остеокальцин происходит из остеобластов. Его сывороточный уровень служит индикатором их активности и косвенно отражает степень стимуляции формирования костной ткани ПТГ. Стандартные наборы для определения остеокальцина при ХПН дают завышенные результаты вследствие замедленного выведения фрагментов вещества. Так или иначе обычно отмечается хорошая корреляция уровней остеокальцина и ПТГ [1]. Рентгенологически наиболее показательны изменения в костях верхних конечностей. Характерным признаком фиброзного остеита является потеря костной массы (резорбция костей) в субпериостальной зоне, наиболее выраженная во второй и третьей фалангах пальцев со стороны лучевой кости. Могут быть заметны и эрозии концевых фаланг (особенно при использовании увеличения), в тяжелых случаях приводящие к уплощению кончиков пальцев. Данные изменения патогномоничны для имеющегося или прошедшего фиброзного остеита. Признаки резорбции могут обнаруживаться в любых костях скелета, в том числе в ребрах, что придает им вид «соленых — перченых». Такие же изменения наблюдаются и в длинных костях, особенно в малых вертелах бедренных костей. Рентгенологические изменения скелета при ВГПТ следует отличать от поражения при диализном амилоидозе, для которого характерно образование субхондральных кист и эрозий [3]. Неорганизованное, ускоренное формирование костной ткани, сопровождающее фиброзный остеит, при рентгенологическом исследовании может проявляться остеосклерозом. Сцинтиграфия скелета с технецием показывает усиленное поглощение изотопа костной тканью. Соотношение захвата

55

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 прибегать к хирургическому удалению ПЩЖ — субтотальной или тотальной паратиреоидэктомии. В некоторых случаях применение кальцимиметиков — нового класса средств для лечения ВГПТ — позволяет добиться эффекта даже при нодулярной гипертрофии ПЩЖ. Однако, несмотря на определенные успехи, достигнутые в профилактике и коррекции ВГПТ, данное заболевание по-прежнему занимает существенное место в структуре поздних осложнений уремии на программном гемодиализе, что и явилось предпосылкой выполнения данной работы. Кроме того, до настоящего времени неясно, какой режим дозирования препарата является оптимальным для коррекции ВГТП: ежедневный, исходя из фармакокинетики рокальтрола, обладающего относительно небольшим периодом полувыведения, или пульсовый, когда ту же кумулятивную дозу принимают внутрь 3 раза в неделю. Цель исследования — оценка эффективности и безопасности препарата рокальтрол в профилактике и лечении ВГПТ у больных на программном гемодиализе. Задачи исследования: — оценить распространенность и клиническую значимость ВГПТ среди пациентов амбулаторного диализного центра; — на основе имеющихся показаний и противопоказаний определить возможную потребность в приеме препарата в обследованной когорте диализных больных; — оценить эффективность препарата рокальтрол по основным клиническим, лабораторным параметрам и динамике плотности костной ткани в проспективном 6-месячном исследовании в группе пациентов при ежедневном приеме и при проведении пульс-терапии 3 раза в неделю; — оценить частоту осложнений и побочных эффектов на фоне терапии рокальтролом. Материалы и методы Всего обследовано 360 пациентов (173 женщины и 187 мужчин), находившихся на программном гемодиализе в 2006 г. в Центре диализа при ГКБ №20. Средний возраст больных (M±SD) составил 53,4±12,4 года (медиана 54,1 года; от 18 до 82 лет), средний срок пребывания на диализе — 6,8±4,3 года (медиана 6,3; от 3 мес до 20,5 года). Причинами терминальной ХПН были хронический гломерулонефрит (47%), почечно-каменная болезнь и хронический пиелонефрит (12%), поликистозная болезнь почек (18%), сахарный диабет (8,6%), гипертонический нефрангиосклероз (5%), прочие установленные причины (3%), нефропатия неясного генеза (6,4%). Гемодиализ больным проводился по стандартной программе (3 раза в неделю по 4—4,5 ч) на аппаратах

изотопа костной тканью и мягкими тканями повышается. Другой рентгенологической находкой может быть обнаружение эктопической (внекостной) кальцификации мягких тканей и сосудов. Лечение ВГПТ Основным методом лечения ВГПТ является назначение активных препаратов витамина D3. Благоприятное воздействие кальцитриола при уремической костной патологии обусловлено повышением всасывания кальция в кишечнике и увеличением его уровня в крови. Терапия кальцитриолом угнетает секрецию ПТГ и повышает чувствительность ПЩЖ к воздействию кальция. Оба механизма приводят к снижению сывороточного уровня ПТГ и улучшению течения фиброзного остеита. Кроме того, витамин D оказывает благоприятное воздействие на процессы минерализации скелета при уремии, увеличивая плотность костной ткани. Препаратом выбора является кальцитриол. В нашей стране наиболее широко применяемым препаратом кальцитриола является рокальтрол («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) в капсулах для приема внутрь по 0,25 мкг. Наряду с этим применяется и 1α-гидроксивитамин D3, или альфакальцидол, который уже в организме больного (в клетках печени) в итоге тоже превращается в кальцитриол. Кальцитриол, в отличие от альфакальцидола, может назначаться и больным с патологией печени. Для уменьшения риска развития гиперкальциемии и гиперфосфатемии, связанных с назначением кальцитриола [1,25(ОН)2D3] и альфакальцидола [1α(OH)D3], применяют метаболиты со сниженным кальциемическим эффектом. К таким соединениям относятся 19-нop-1,25(ОН)2D2 (парикальцитол), 22-окса1,25(ОН)2D3 (22-оксакальцитриол) и 1(OH)D2 (доксекальцеферол) [4]. Все указанные препараты могут применяться как внутрь, так и внутривенно. Применение кальцитриола внутрь значительно дешевле, однако несколько менее эффективно. Другие авторы считают, что разница в эффективности при пероральном и парентеральном пути введения отсутствует, однако внутривенный путь решает проблему низкой комплаентности больных [5]. Конкретные дозировки подбирают индивидуально в зависимости от тяжести ВГПТ и переносимости лечения. Терапия активными витаминами D3 может сопровождаться неблагоприятными побочными эффектами. В процессе лечения нередко наблюдается повышение в крови уровня кальция, фосфора и фосфорно-кальциевого произведения (Ca × PO4), что иногда требует коррекции дозы и нередко отмены препарата. Гиперплазия ПЩЖ может быть диффузной или нодулярной. В последнем случае наблюдается обеднение нодулярно измененной ткани CaR и рецепторами к витамину D, терапевтическое лечение ВГПТ становится малоэффективным, и иногда приходится

56

Число наблюдений

У всех больных ежемесячно определяли уровень «искусственная почка» фирмы Fresenius (F4008 S) кальция, фосфора сыворотки, Ca × PO4, интактный и с использованием бикарбонатного диализирующего раствора. Процедура осуществляется на индивиПТГ (иПТГ), уровень общей ЩФ. У 15 больных из дуально подобранных полисульфоновых диализатокаждой группы дважды (до начала терапии и в конрах F6, F7, F8 (все — HPS, Fresenius), клиренс котоце исследования) определяли плотность костей скерых по мочевине in vivo составил от 196±9,0 до лета (поясничные позвонки, бедро, дистальный уча234±11,0 мл/мин соответственно. Скорость кровотосток лучевой кости) методом рентгеновской двулука составляла 350±27 мл/мин, поток диализирующечевой абсорбциометрии (DEXA). Все биохимичего раствора — 500 мл/мин (у небольшой части больские тесты, включая определение уровня иПТГ имных — 800 мл/мин). Обеспеченная доза диализа (инмуноферментным методом с использованием набодекс spKT/V) составляла более 1,2 (1,34±0,3) по логаров 2-го поколения, выполнены в независимой ларифмической формуле Дж. Дуагирдаса. боратории «Ин Витро», Москва. После первичного скрининга были сформироСтатистическая обработка данных проводилась ваны две группы больных, сопоставимые по полу, при помощи программы Statistica 6,0, данные предвозрасту, этиологии ХПН, длительности пребываставлены в виде средней величины (М) и стандартния на диализе. В первую группу (n=30) были ранного отклонения (SD). Использованы методы непадомизированы больные, получавшие рокальтрол раметрической статистики. Различия считали достоежедневно в индивидуально подобранной дозе. верными при р<0,05. Вторую группу (n=31) составили больные, которым Результаты и обсуждение рокальтрол был назначен в виде кумулятивных доз Распространенность и клиническая значимость ВГПТ (пульс-терапия) 3 раза в неделю. Критериями вклюПри анализе распределения больных Центра дичения в исследования были начальный и умеренно ализа по уровню ПТГ (рис. 1) обращает на себя внивыраженный ВГПТ у стабильных гемодиализных мание тот факт, что примерно 34% больных имеют пациентов. Из исследования исключались пациенпоказатель ПТГ ниже целевого диапазона, рекоменты с тяжелым ВГТП (ПТГ > 170 пмоль/л в сочетадуемого KDOQI. Лишь 21% больных имеют целевые нии с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией значения ПТГ, а примерно у 45% больных выявлен и/или высоким уровнем ЩФ), в том числе имеюВГПТ различной степени тяжести, при этом тяжещие показания к паратиреоидэктомии. Протокол лый неконтролируемый ВГПТ (ПТГ> 170 пмоль/л) зарегистрирован только у 5% больных. Эти данные исследования предусматривал назначение стансогласуются с данными других исследований по расдартной дозы 0,25 мкг рокальтрола ежедневно (1-я группа) либо 0,5 мкг 3 раза в неделю (2-я группа) пространенности ВГПТ у больных на диализе [4]. больным с начальным ВГТП (ПТГ < 50 пмоль/л). Чуть больше половины больных (53,5%) имели повышенное фосфорно-кальциевое произведение При умеренно выраженном ВГПТ начальная доза (Ca × PO4), главным образом вследствие гиперфоссоставляла 0,5 и 1 мкг соответственно. Через 1 мес фатемии; примерно у такого же процента больных лечения дозу титровали, ориентируясь на динамику клинико-лабораторных параметров. Если уровень ПТГ не сни400 жался, дозу препарата увеличивали вдвое. При увеличении 350 Са × РО4 выше 4,4 препарат не отменяли, но проводили кор300 рекцию диеты и дозы карбоната кальция. При этом большинство 250 больных оставались на стандартном диализате AF 12 с со200 держанием кальция в растворе 150 1,75 ммоль. При гиперкальциемии часть больных переводили 100 на раствор с пониженным содержанием кальция (1,5 и 1,25 50 ммоль). Если после указанных 4 мероприятий величина Са × РО 0 оставалась выше 4,4, дозу пре0 35 70 104 139 174 208 243 278 парата уменьшали вдвое либо ПТГ, пг/мл временно отменяли до нормализации Ca × PO4. Рис. 1. Распределение больных Центра диализа по уровню ПТГ

57

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 1.

Взаимосвязь исследуемых параметров (корреляция Спирмена)

гает 0, 95 (p<0,05), в то время как уровня кальция — 0,36 (табл. 1). Параметры Число наблюдений R p Таким образом, потребность в приеме рокальтрола и других Фосфор и кальций 1561 0,08 0,002 активных форм витамина D (DФосфор и ПТГ 1561 0,17 < 0,001 гормона) имеется примерно у 40—45% больных амбулаторноФосфор и время на диализе 1561 -0,15 < 0,001 го центра, однако основным ли1561 0,95 < 0,001 Фосфор и Са × РО митирующим фактором при их назначении является гиперфосКальций и фосфор 1561 0,08 0,002 фатемия. Даже при соблюдении Кальций и ПТГ 1561 0,10 < 0,001 диеты и приеме карбоната кальция в рекомендованных дозах до 1561 0,36 < 0,001 Кальций и Са × РО 4,0 г/сут (1,5 г элементарного ПТГ и фосфор 1561 0,17 < 0,001 кальция) доля больных, которые имеют неконтролируемую гиПТГ и время на диализе 1561 0,27 < 0,001 перфосфатемию и повышенное ПТГ и возраст 1561 -0,06 0,017 произведение Ca × PO4, достаточно высока. При дополнительвыявлены повышенный уровень фосфора (53%; > ном анализе установлено, что из 45% больных, кото1,8 ммоль/л) и у 23% — гиперкальциемия (общий рым показано лечение активными препаратами D3, Са > 2,55 ммоль/л). В исследовании DOPPS (Dialysis чуть меньше половины имеют повышение Ca × PO4, Outcomes Practice Pattern Study) частота гиперфосфачто не позволяет проводить им необходимую тератемии в странах Европы была от 30 до 70%. Повыпию. В результате доля больных, регулярно получаюшенное произведение Ca × PO4, как известно, являщих лечение препаратами активного метаболита виется независимым фактором риска внекостной кальтамина D3, снижается с 45 до 25%, главным образом цификации, в том числе сердечно-сосудистой систевследствие неконтролируемой гиперфосфатемии. мы, а также заболеваемости и смертности больных Далее нами был проведен ретроспективный ста[1, 2, 6]. Тот факт, что именно гиперфосфатемия внотистический анализ показателей фосфорно-кальцисит решающий вклад в повышение Ca × PO4, доказыевого обмена, демографических данных (пол, возвает и корреляционный анализ: коэффициент коррераст), времени пребывания на диализе и их влияния ляции уровня фосфора с величиной Ca × PO4 достина смертность больных с 2005 по 2007 г. Корреляционный анализ (см. табл. 1) выявил слабую, но достоверную y=6,2419+0,0159x взаимосвязь уровня ПТГ с вре24 менем пребывания на диализе 22 (рис. 2) и уровнем фосфора.

20 В регрессионной модели Кокса 18 независимыми факторами, влияющими на смертность боль16 ных на диализе, оказались воз14 раст, время пребывания на диа12 лизе, уровень фосфора и уровень 10 ПТГ (табл. 2; рис. 3). Эти данные 8 согласуются с большинством публикаций по данной проблеме 6 [7]. Таким образом, в нашем ис4 следовании еще раз продемонст2 рировано, что ВГПТ и сопутст0 вующие ему нарушения мине-2 рального метаболизма негативно 0,5 5,0 50,0 500,0 влияют на выживаемость больПТГ ных на программном гемодиализе, что определяет высокую клиРис. 2. Взаимосвязь времени пребывания на диализе ническую и медико-социальную и уровня ПТГ (логарифмическая шкала, пкмоль). значимость данной проблемы. Коэффициент корреляции Спирмена r=0,27 (p<0,0001) 4

Время на диализе, годы

Ф а р м а к о т е р а п и я

4

58

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Таблица 2. Влияние различных факторов Эффективность и безопасность на смертность больных на гемодиализе терапии препаратом в регрессионной модели Кокса рокальтрол: сравнение двух реФактор Бета-коэффициент Стандартная ошибка Значение t p жимов дозирования На следующем этапе нами Фосфор 0,532 0,206 -2,58 0,010 проведено изучение сравнительКальций 0,283 0,416 0,68 0,496 ной эффективности и безопасПТГ 0,004 0,001 3,76 < 0,001 ности препарата рокальтрол при двух режимах его дозирования: Пол 0,302 0,257 1,17 0,240 ежедневном приеме внутрь в инВремя на диализе 0,012 0,001 19,14 < 0,001 дивидуально подобранной дозе и при приеме внутрь кумулятивВозраст 0,049 0,010 5,08 < 0,001 ной дозы 3 раза в неделю. Сред-0,196 0,913 -0,21 0,830 Са × РО ние недельные дозы рокальтрола в обследованных группах достопасным оказался пульсовый прием рокальтрола: есверно не различались и составили 2,5±0,5 и 2,0±0,25 ли в 1-й группе к концу исследования зафиксировамкг соответственно. Рокальтрол достоверно снижал ны достоверное повышение уровня кальция в сывоуровень ПТГ у больных ВГПТ как при ежедневном, ротке и подъем Са × РО4, то во 2-й группе как уротак и при пульсовом приеме (табл. 3). При этом снивень кальция, так и Са × РО4 достоверно не изменяжения ПТГ удалось добиться у 28 больных 1-й груплись. Следовательно, при равной эффективности пы и 30 больных 2-й группы. К концу лечения целепредпочтение следует отдать пероральному пульсовых значений уровня ПТГ в соответствии с рекоменвому приему, так как он более безопасен. Серьезных дациями KDOQI удалось добиться у 19 пациентов побочных эффектов, связанных с приемом препара1-й группы и 22 пациентов 2-й группы. У двух больта, не было. Среди немногочисленных побочных ных 1-й группы и трех больных 2-й группы уровень эффектов (менее 5 % больных в каждой группе) отсупрессии ПТГ оказался избыточным, что потребомечались боли в костях и суставах, парестезии, говало временной отмены препарата. У остальных ловная боль, слабость, легкая диспепсия. Все побочуровень ПТГ снизился, но не достиг целевых значеные эффекты не требовали коррекции дозы или отний. Резистентными к лечению оказались 2 пациента 1-й группы и 1 пациент 2-й Событие Цензурированное событие группы, у которых не удалось 1,05 добиться снижения ПТГ, а гиперкальциемия и гиперфосфате1,04 мия препятствовали увеличению 1,03 дозы препарата. В обеих группах 1,02 наблюдалось закономерное снижение уровня ЩФ. Уровень ос1,01 теокальцина как в 1-й, так и во 1,00 2-й группе был изначально по2-я группа 0,99 вышен, однако на фоне лечения достоверно не изменялся. Это 0,98 лишний раз подтверждает сла0,97 бую информативность данного 1-я группа 0,96 маркера у больных с терминальной ХПН, что, вероятно, объяс0,95 няется нарушением его почеч0,94 ного клиренса [1, 4]. Эпизоды персистирующей 0,93 гиперфосфатемии и гиперкаль0,92 циемии в ходе исследования бы0,91 ли наиболее частыми побочны11/9/04 5/28/05 12/14/05 7/2/06 1/18/07 ми эффектами, однако их часто2/17/05 9/5/05 3/24/06 10/10/06 4/28/07 та не превышала 15% больных в каждой группе. По эффективРис 3. Влияние повышенного уровня ПТГ ности терапии группы достоверна выживаемость больных на гемодиализе (метод Каплана — Майера). но не различались, более безо1-я группа — ПТГ< 40 пмоль/л; 2-я группа — ПТГ > 40 пмоль/л Кумулятивная выживаемость

59

Ф а р м а к о т е р а п и я

4

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 ки являются эндокринным органом, играющим важную роль в обмене кальция и фосфора — основных минеральных элементов, из которых состоит скелет. Как известно, около 99% запасов кальция в организме находится в костях скелета. Одним из важнейших регуляторов обмена кальция является витамин D, который существует в организме в нескольких формах. К другим регуляторам обмена кальция относят ПТГ и кальцитонин. В почках происходит превращение неактивной формы витамина D в активное вещество 1,25-(ОН)2-D3, кальцитриол, или «D-гормон» (так как он обладает всеми свойствами, присущими гормону). По мере снижения почечной функции синтез кальцитриола нарушается, что ведет к нарушению всасывания кальция в кишечнике и снижению его содержания в крови. Параллельно наблюдается задержка в организме фосфатов, поскольку их выведение осуществляется почками. Взаимосвязь заболеваний почек и патологии скелета известна более 120 лет: в 1883 г. впервые описана связь между альбуминурией и рахитом у подростков. Уже в начале XX века отдельные клиницисты подметили сочетание почечной недостаточности и заболевания костей у детей и подростков, описанное как «почечный нанизм», «почечный рахит», «почечный инфантилизм». В 1943 г. китайские исследователи Лью (Liu) и Шу (Chu), впервые предложившие термин «ренальная остеодистрофия», провели важные исследования по балансу кальция и фосфора у больных с почечной недостаточностью. Они же впервые показали, что при ХПН нет дефицита витамина D, однако уремия каким-то образом нарушает его биологическое действие, приводя к резкому снижению кишечной адсорбции кальция. В додиализную эру полагали, что симптомы заболевания костей скелета развиваются только у детей с азотемией, в то время как для взрослых пациентов клиническая манифестация ренальной болезни кости считалась весьма редкой. Тем не менее уже в 1937 г. Ф. Олбрайт (F. Albright) описал клиническое наблюдение больного с тяжелым ВГПТ, фиброзным остеитом, имевшего протяженный каль-

мены препарата и, как правило, проходили без какого-либо лечения. Результаты денситометрии не выявили достоверных изменений показателя Т-score в ходе лечения в обеих группах, возможно вследствие относительно небольшого срока наблюдения. У большинства больных потеря костной массы по данным DEXA-денситометрии была умеренной и составляла -2,3±0,3 по отклонению от пиковой костной массы (Т-критерий). Наибольшая потеря костной массы из обследованных пациентов (Т-score radius < -3,0; hip < -3,5) наблюдалась у больных с умеренным, однако длительно персиситирующим ВГПТ, находящихся на диализе более 7 лет. Таким образом, рокальтрол является эффективным и безопасным препаратом в лечении начального и умеренно выраженного ВГПТ у больных на программном диализе при условии обязательного соблюдения рекомендаций по уровню кальция, фосфора, Са × РО4 и ПТГ. Это согласуется с данными исследования В.М. Ермоленко и соавт. [4], в котором рокальтрол эффективно корригировал ВГПТ у больных на перитонеальном диализе. В этом исследовании рокальтрол имел примерно равную эффективность с альфакальцидолом. В другом исследовании, в котором сравнивали эффективность внутривенного кальцитриола и альфакальцидола, вдвое меньшие дозы кальцитриола лучше контролировали уровень ПТГ, а эпизоды гиперкальциемии встречались значительно реже [8]. Наш вывод о преимуществе перорального назначения кальцитриола в виде пульс-терапии по сравнению с его ежедневным приемом в эквивалентной дозе подтверждается данными другого исследования, в котором пульсовое назначение альфакальцидола при равной эффективности имело лучший профиль безопасности в плане развития гиперкальциемических эпизодов [9]. Перспективы терапии ВГПТ как формы ренальной остеодистрофии Причина развития заболеваний костной ткани при почечной патологии заключается в том, что почТаблица 3.

Динамика основных показателей больных на фоне терапии рокальтролом (M±SD)

Показатель

1-я группа, n=30 исходно через 9 мес

р1

2-я группа, n=31 исходно через 9 мес

р2

иПТГ, пмоль/л

44,4 ± 21,6

37,6 ± 18,1

< 0,05

43,7 ± 21,4

35,8 ± 17,2

< 0,05

Кальций, ммоль/л

2,36 ± 0,24

2,56 ± 0,19

< 0,05

2,37 ± 0,27

2,44 ± 0,27

Н.д.

Фосфор, ммоль/л

1,82 ± 0,5

1,93 ± 0,6

Н.д.

1,81 ± 0,45

1,90 ± 0,5

Н.д.

Ca × PO4 ммоль2/л2

4,29 ± 0,23

4,90 ± 0,26

< 0,05

4,29 ± 0,28

4,60 ± 0,30

Н.д.

Остеокальцин, нг/мл

540 ± 224

420 ± 251

Н.д.

545 ± 220

395 ± 250

Н.д.

ЩФ, ед/л

192 ± 105

84 ± 41

< 0,05

190 ± 102

82 ± 39

< 0,05

Примечание. р1 — достоверность различий в 1-й группе до и после терапии; р2 — достоверность различий во 2-й группе до и после терапии. Н.д. — недостоверно. Различия между 1-й и 2-й группами по окончании исследования недостоверны.

60

менными, а кости фарфоровыми?» [10]. Чрезвычайную актуальность проблемы подчеркивают и изменения в классификации РОД. Несколько лет назад сам термин РОД предложено заменить на «ренальную болезнь костей и сосудов» — РБКС (renal bone and vascular disease). Позже группой экспертов KDIGO (kidney disease: improving global outcomes; улучшая глобальные исходы болезни почек) предложен новый термин CKD-MBD (chronic kidney diseasemineral and bone disorder; хроническая болезнь почки — нарушение минерального обмена и [болезнь] кости), объединяющий все имеющиеся нарушения в единую схему (табл. 4) [11]. По современным представлениям, термин РОД следует использовать только для характеристики морфологических изменений кости по данным биопсии. В последние годы получены новые данные, согласно которым активный метаболит витамина D3 помимо классической роли в регуляции фосфорнокальциевого гомеостаза обладает не менее важными плейотропными эффектами, реализуемыми через влияние на клеточную дифференцировку и экспрессию генов. Его рецепторы обнаружены в клетках-предшественниках эритропоэза, иммунной системе, бета-клетках поджелудочной железы, в костях, мышцах, сердце, сосудах, простате, кишечнике, мозге. Кальцитриол через активность ренин-ангиотензиновой системы участвует в регуляции артериального давления, угнетает эндотелининдуцированную гипертрофию миокарда. Терапия кальцитриолом благоприятно влияет на выраженность воспаления у больных при ВГПТ, снижая уровень интерлейкина-6 [12]. Дефицит кальцитриола продемонстрирован у больных с сердечной недостаточностью. При ХПН наблюдается угнетение спектра как классической, так и плейотропной биологической активности активного метаболита витамина D3. Как показали без преувеличения сенсационные работы T. Shodji и соавт. (2004) и М. Teng и соавт.

(2005), коррекция дефицита кальцитриола приводит к достоверному увеличению выживаемости больных на диализе, причем этот эффект не зависел

циноз сосудов и мягких тканей. Диализная эра заставила полностью переосмыслить актуальность проблемы ренальной остеодистрофии (РОД): для тысяч больных костная патология стала основным лимитирующим фактором диализной терапии, приводя к высокой заболеваемости, смертности и инвалидизации больных. На заре диализной эры в 1960—70 годы самой распространенной формой РОД был ВГПТ. Для борьбы с гиперфосфатемией стали широко применяться алюминиевые гели, что наряду с высоким содержанием алюминия в диализной воде в 1980-е годы привело к массовым случаям алюминиевой остеомаляции. Алюминий в качестве фосфатсвязывающего агента уступил место солям кальция. Казалось, что при помощи карбоната кальция можно решить несколько задач одновременно: предупреждать и лечить гипокальциемию, эффективно связывать фосфаты, частично корригировать метаболический ацидоз. Однако прием больших доз карбоната кальция в сочетании с повышенным содержанием кальция в диализной жидкости приводил к положительному балансу кальция у диализных больных. Внедрение в широкую клиническую практику активных форм витамина D, казалось бы, решало проблему ВГПТ, так как устраняло дефицит кальцитриола и гипокальциемию. Однако чрезмерное и бесконтрольное применение высоких доз активных метаболитов витамина D3 и положительный баланс кальция на фоне увеличения доли больных пожилого возраста и диабетом, резко уменьшив частоту ВГПТ, породили новую проблемную форму РОД — АБК, которая к концу тысячелетия стала преобладать в спектре патологии скелета у больных на заместительной почечной терапии. Вскоре было подмечено, что АБК нередко ассоциируется с кальцинозом сердечно-сосудистой системы, в том числе кальцинозом коронарных артерий. Снижая и без того измененную эластичность артерий, кальциноз ухудшает их демпфирующую функцию, что ведет к диастолической дисфункции левого желудочка, гипертрофии миокарда и ухудшению коронарной перфузии. Таким образом, сердечно-сосудистые осложнения, которые являются причиной более чем половины смертей больных на программном диализе, нередко тесно связаны с патологией скелета при терминальной ХПН. И, как теперь уже очевидно, наиболее опасны крайности: как тяжелый ВГПТ, так и АБК одинаково опасны в плане развития кальциноза сердечно-сосудистой системы. Таким образом, в последнее десятилетие четко просматривается определенный сдвиг интереса исследователей по направлению «от кости к сердцу». Расшифровка конкретных механизмов реализации взаимосвязи костной и сердечно-сосудистой патологии, вероятно, позволит наконец найти ответ на изящно сформулированный вопрос: «почему у больных на диализе сердца становятся ка-

Таблица 4.

Структура предложенной классификации CKD-MBD

Лабораторные отклонения

Болезнь кости

Кальциноз сосудов или других мягких тканей

L

+

—

—

LB

+

+

—

LC

+

—

+

LBC

+

+

+

Тип

Примечание. L — лабораторные отклонения (кальций, фосфаты, ПТГ, ЩФ, обмен витамина D); B — болезнь кости (нарушения оборота кости, минерализации, объема, линейного роста или силы); С — кальциноз сосудов или других мягких тканей.

61

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 от показателей фосфора, кальция и ПТГ [13, 14]. Скептики могут возразить, что данные M. Teng и соавт. получены в ретроспективном исследовании, пусть и на огромном числе наблюдений (свыше 55 000 больных), и нужно дождаться результатов проспективных контролируемых работ, чтобы существенно расширять показания для терапии активными формами витамина D. Однако многие исследователи уже сегодня считают препараты D-гормона, в частности рокальтрол, препаратами выбора для контроля ВГПТ и улучшения выживаемости больных на гемодиализе. При возникновении гиперфосфатемии могут назначаться новые фосфатсвязывающие средства, не содержащие кальция и алюминия, такие как селвеламер (ренагель) и карбонат лантана. При гиперкальциемии весьма эффективны кальцимиметики (сенсипар) [7]. Все указанные препараты планируются к регистрации в России в ближайшие годы. Заключение ВГТП остается одной из распространенных форм РОД у больных на гемодиализе, особенно в нашей стране. Терапия активными формами витамина D3, хотя и эффективна при начальном и умеренно выраженном ВГПТ, нередко сопровождается гиперфосфатемией, гиперкальциемией и повышением произведения Ca × PO4, что требует коррекции диеты, изменения дозы и/или временной отмены препарата и снижает число больных, которым показано такое лечение, примерно вдвое. Лечение ВГПТ должно проводиться только врачом-нефрологом

под строгим контролем кальция и фосфатов в крови не реже 1 раза в месяц, а уровня ПТГ — не реже 1 раза в 3 мес. Как показали результаты нашего исследования, пероральная пульс-терапия рокальтролом более безопасна в плане развития гиперкальциемии, чем его ежедневный прием. Появление в нашей стране фосфатсвязывающих препаратов нового поколения и кальцимиметиков позволит существенно расширить терапевтический потенциал рокальтрола и других активных метаболитов витамина D3 у больных на программном гемодиализе. Выводы 1. ВГПТ выявлен примерно у 45% пациентов крупного амбулаторного диализного центра, в то время как АБК — у 34%, а целевые значения ПТГ имеют только 21% больных.

2. Примерно половина больных, которым показано лечение кальцитриолом, имеют повышенное произведение Ca × PO4, главным образом за счет гиперфосфатемии, что является важнейшим лимитирующим фактором терапии активными метаболитами витамина D3.

3. Рокальтрол является эффективным и безопасным препаратом в лечении начального и умеренно выраженного ВГПТ у больных на программном диализе при условии обязательного соблюдения рекомендаций по частоте определения и уровню кальция, фосфора, Са × РО4 и ПТГ в сыворотке.

4. При равной эффективности пероральная пульс-терапия рокальтролом более безопасна в плане гиперкальциемии, чем его ежедневный прием.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Делмез Дж.А., Кайе М. Заболевания костной ткани. В кн.: Руководство по диализу. Ред. Дж. Даугирдас, П. Блейк, Т. Инг. 3 изд. Пер. с англ. под ред. А.Ю. Денисова и В. Ю. Шило. Тверь, Триада; 2003. с. 585—603.

2. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки. В кн.: Нефрология. Руководство для врачей. Под ред. И.Е. Тареевой. М. :Медицина 2000. с.

62—76.

3. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Ассоциированный с диализом бета-2-микроглобулиновый амилоидоз. Нефрология и диализ 2003;5(1 Прил 1):46—52.

4. Ермоленко B.M., Родионова С.С., Павлова Е.А. и др. Патогенез и лечение патологии скелета у больных на заместительной почечной терапии. Нефрология и диализ 2004;6(2):164—8.

5. Mazess R.B., Elangovan L. A review of intravenous versus oral vitamin D hormone therapy in hemodialysis patients. Clin Nephrol 2003;59(5):319—25.

6. Шило В.Ю., Гендлин Г.Е., Перекокин Ю.Н. и др. Кальциноз структур сердца у больных на

программном гемодиализе: связь с факторами риска и показателями внутрисердечной гемодинамики. Нефрология и диализ 2003;5(1 Прил 1):58—67.

7. Arenas M.D., Alvarez-Ude F., Gil M.T. et al. Implementation of 'K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease' after the introduction of cinacalcet in a population of patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2007 Feb 3; Epub ahead of print.

8. Arenas M.D., Muray S., Amoedo M.L. et al. [A long-term comparative study of calcitriol versus alphacalcidol in patients with secondary hyperparathyroidism on hemodialysis]. Nefrologia 2006;26(2):226—33.

9. Gu Y., Ding F., Chen N. et al.

Comparisons between oral pulse alfacalcidol therapy and daily therapy in maintenance hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism: a randomized, controlled, and multicenter study. Ren Fail 2005;27(2):205—12.

62

10. Martola L., Barany P., Stenvinkel P. Why do dialysis patients develop a heart of stone and bone of china? Blood Purif 2005;23(3):203—10.

11. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69(11): 1945—53.

12. Lu K.C., Tseng C.F., Wu C.C. et al.

Effects of calcitriol on type 5b tartrateresistant acid phosphatase and interleukin-6 in secondary hyperparathyroidism. Blood Purif 2006;24(5-6):423—30.

13. Shoji T., Shinobara K., Kimoto E. et al. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1alpha-hydroxy vitamin D3 users in a haemodialyses population. Nephrol Dial Transplant 2004;19(1):179—84.

14. Teng M., Wolf M., Ofsthun M.N. et al.

Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005;16(4):1115—25.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 ПЕРЕЛОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ОСТЕОПОРОЗОМ, В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: ПРОФИЛАКТИКА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

А.А. Мурадянц1, М.Н. Березенко2 1Кафедра

факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова; 2Кафедра травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Анаида Арсентьевна Мурадянц elitarsoft@list.ru

A.A. Muradyants1, M.N. Berezenko2 A.I Nesterov Department of Faculty Therapy; 2Department of Traumatology, Orthopedics and Military Surgery, Russian State Medical University, Moscow 1Acad.

Osteoporotic fractures are a serious problem, especially in elderly persons. Importance of the problem is determined by a high prevalence, poor outcomes and significant costs. Primary and secondary prevention of osteoporotic fractures, timely surgical treatment and rehabilitation are needed. Combined treatment with calcium and vitamin D along with other antiosteoporitic drugs is a basic therapy for prevention of osteoporotic fractures.

Key words: osteoporosis, fractures, prevention, treatment, calcium and vitamin D medications Возникновение переломов на фоне ОП обусловлено нарушением прочности кости. Именно этот показатель определяет риск развития переломов. В качестве составляющих прочности кости рассматривают минеральную плотность кости (МПК), изменения микроархитектоники (толщина кортикального слоя и его порозность, структура трабекулярного слоя — количество, форма и толщина трабекул, расстояние между ними) и геометрии кости (ее форма и размеры) [5]. Наиболее типичными при ОП являются переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости и проксимального отдела бедренной кости (уровень доказательности А) [6]. По данным эпидемиологического анализа московской выборки лиц 50 лет и старше, частота переломов конечностей составляет в среднем 39,8% у мужчин и 36,7% у женщин [7]. По данным зарубежных исследователей, 85% переломов дистального отдела предплечья и около 75% всех переломов бедра встречаются у женщин [8, 9]. Опасность переломов у людей пожилого и старческого возраста сопряжена с развитием таких осложнений, как застойная пневмония, тромбофлебит с последующим развитием ТЭЛА, пролежни, обострение хронических заболеваний. Их развитие напрямую связано с последствиями перенесенной травмы и резким ограничением двигательного режима, что в 50% случаев приводит к летальным ис-

Введение Остеопороз (ОП) и связанные с ним патологические переломы в настоящее время являются глобальной медико-социальной проблемой, затрагивающей все области медицины. Около 75 млн человек в Европе, США и Японии подвержены этому заболеванию [1]. Среди лиц старше 50 лет хотя бы один остеопоротический перелом развивается у каждой третьей женщины и каждого пятого мужчины [2]. Только в странах Европейского союза ОП является причиной около 1700 переломов, происходящих ежедневно, и около 650 000 случаев в год [3]. Особенно серьезную проблему ОП приобретает у лиц пожилого и старческого возраста. Развитие остеопоротических переломов у данной категории больных сопряжено с повышенной инвалидизацией, значительным ограничением двигательной активности, снижением продолжительности и качества жизни. Остеопоротические переломы наряду с такими заболеваниями, как инфаркт миокарда и злокачественные опухоли, — ведущая причина заболеваемости и смертности пожилого населения. Непрерывное увеличение числа пожилых людей на планете (по прогнозам, к 2050 г. оно увеличится в 10 раз) неизбежно приведет к усилению нарастания ОП и его осложнений [4]. Это ставит вопросы профилактики и лечения данного заболевания в ряд актуальнейших проблем здравоохранения во всем мире.

63

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

OSTEOPOROTIC FRACTURES IN GERIATRIC POPULATION: PREVENTION AND MANAGEMENT

п р о б л е м а

Остеопоротические переломы являются серьезной проблемой главным образом лиц пожилого и старческого возраста. Высокая распространенность, тяжесть исходов и значительные экономические затраты определяют актуальность проблемы и необходимость комплекса мероприятий, направленных на первичную и вторичную профилактику остеопоротических переломов, своевременное проведение хирургического лечения и реабилитации пациентов. Комбинированное назначение препаратов кальция и витамина D наряду с другими антиостеопоротическими препаратами следует считать базовым в профилактике остеопоротических переломов. Ключевые слова: остеопороз, переломы, профилактика, лечение, препараты кальция и витамина D

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

п р о б л е м а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 — нарушение зрения; — нарушение походки или координации; — лекарственная терапия (снотворные, седативные, гипотензивные препараты, диуретики); — неврологические заболевания (болезнь Паркинсона, инсульты); — заболевания нижних конечностей/артриты; — внешние факторы, связанные с окружающей обстановкой. После оценки риска необходимо разработать тактику лечения и наблюдения за больными. Все пациенты с установленным диагнозом ОП должны получать комплексное лечение одним из антиостеопоротических препаратов с доказанной эффективностью в отношении развития переломов. Длительность терапии в среднем составляет 3—5 лет. Для оценки эффективности терапии необходимо исследовать биохимические костные маркеры (по возможности) и DXA в динамике (обязательно) не реже 1 раза в год. Важным условием безопасности проводимой терапии является мониторирование возможных побочных эффектов лечения, в связи с чем пациенты, получающие антиостеопоротическую терапию, должны находиться под динамическим наблюдением с посещением врача не реже 1 раза в 3 мес. Первичная и вторичная профилактика переломов заключаются в лечении и профилактике ОП. Вместе с тем наличие у пациентов в анамнезе патологических переломов указывает на тяжелое течение ОП и повышенный риск новых переломов. Так, у лиц с переломами любой локализации риск последующего перелома увеличивается в 2,2 раза [6]. У женщин старше 70 лет, перенесших перелом вследствие минимальной травмы, диагноз ОП может быть выставлен без денситометрического исследования (уровень доказательности А). Ведение таких больных предусматривает необходимость интенсификации лечения ОП, изменения терапии в случае предшествующего его проведения, а также более активного воздействия на модифицируемые факторы риска. Важно обращать внимание на достаточную реабилитацию больных после переломов. Лечение переломов, связанных с ОП Лечение остеопоротических переломов должно включать: — своевременное оказание адекватного оперативного пособия в первые часы после получения травмы; — раннюю активизацию больных, что снижает риск и тяжесть послеоперационных осложнений; — фармакологическую коррекцию ОП. К сожалению, в литературе недостаточно данных о влиянии антирезорбтивных препаратов на сращение переломов при лечении больных с переломами конечностей. Несмотря на то что более 70% всех случаев переломов у лиц старше 75 лет происходит на фоне ОП, необходимо исключить другие формы метаболических остеопатий (остеомаляция, костная форма первичного гиперпаратиреоза, болезнь Педжета, миеломная болезнь, костные метастазы).

ходам в первый год после травмы [10]. По статистике, смертность в течение первого года после перелома бедра составляет 20—24% [11]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, смертность при переломах шейки бедренной кости достигает 55% [7]. Основной особенностью остеопоротических переломов является то, что перелом происходит при минимальной травме, т.е. спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста человека. Вертебральные переломы могут быть клинически не выраженными или сопровождаться развитием острых и хронических болей в спине. Снижение роста более чем на 2,5 см, увеличение грудного кифоза позволяют предположить наличие перелома позвоночника. При этом обнаружение остеопоротической деформации хотя бы в одном позвонке указывает на высокий риск повторных множественных переломов позвоночных и вневертебральных локализаций в течение одного года [12]. Подходы к ведению больных определяются наличием или отсутствием у них переломов. В «доклинический» период при отсутствии переломов и какой-либо значимой симптоматики больные зачастую находятся вне поля наблюдения специалистов. На этом этапе особенно важно своевременное выявление больных с остеопеническим синдромом и начало активной профилактики и лечения ОП. Для этого необходимо проведение клинической оценки факторов риска ОП у женщин в постменопаузе и у всех пациентов в возрасте 50 лет и старше. При определении высокого риска ОП пациенты должны быть направлены на остеоденситометрию для определения МПК. По критериям ВОЗ (1994 г.), для установления диагноза остеопороза достаточно выявить снижение МПК на 2,5 и более стандартных отклонения по Ткритерию при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) в любой из рассматриваемых точек. Помимо диагностического значения, определение МПК имеет важную прогностическую ценность. Каждое снижение МПК шейки бедра на одно стандартное отклонение увеличивает риск переломов в данной области в 2—3 раза [4]. Затем следует определить риск возможных переломов с оценкой факторов риска падений у пациента. По данным литературы, у 30% лиц в возрасте 65 лет и старше отмечается хотя бы одно падение в течение года. Среди пожилых больных, находящихся в стационарах и домах престарелых, падения в течение года отмечаются в 40—60% случаев [13]. Факторы риска переломов [14]: — наличие переломов в анамнезе; — низкая плотность костной ткани; — недостаточная физическая активность; — склонность к падениям; — курение; — использование глюкокортикостероидов (ГКС). Факторы риска падений [14]: — мышечная слабость;

64

с отриательным кальциевым балансом связывают не только прогрессирование ОП, но и развитие внекостной кальцификации [16], ИБС, дегенеративных заболеваний позвоночника и суставов. Причины дефицита кальция: — низкое потребление кальция и витамина D с пищей, в том числе обусловленное непереносимостью молочных продуктов; — снижение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); — повышенная экскреция кальция почками (гиперкальциурия) и снижение парциальной канальцевой реабсорбции кальция. Снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза сенильного и постменопаузального ОП. Нарушение абсорбции кальция связано с рядом причин, имеющих экзогенный (злоупотребление алкоголем, кофеином и напитками с повышенным содержанием фосфатов, прием лекарственных препаратов — ГКС, алюминийсодержащих антацидов, блокаторов Н2-рецепторов) и эндогенный характер (заболевания ЖКТ, хронические заболевания почек, дефицит витамина D). Витамин D повышает всасывание кальция из ЖКТ, усиливает процесс активной реабсорбции кальция в почках, уменьшая его выделение. Снижение образования витамина D в организме связано с нарушением его метаболизма, дефицитом ультрафиолетового облучения, недостаточным поступлением витамина D с пищей, а также с возрастным уменьшением числа рецепторов к витамину D в органах-мишенях. Дефицит витамина D является одной из ведущих причин развития вторичного гиперпаратиреоза у лиц пожилого и старческого возраста, приводящих к нарушению кальций-фосфорного обмена и прогрессирующему снижению костной массы. Для пациентов старше 65 лет суточная доза витамина D должна составлять не менее 800 МЕ. При подтвержденном дефиците витамина D, малоподвижном образе жизни или постоянном нахождении дома рекомендуемая доза составляет 800 МЕ/сут. Среди препаратов кальция и витамина D предпочтителен Кальций-Д3 Никомед Форте (кальция карбонат 500 мг и колекальциферол 400 МЕ) ввиду большей эффективности в профилактике ОП (уровень доказательности В). По наблюдению Н.В. Торопцовой и соавт. [17], потребление кальция с продуктами питания женщинами в период менопаузы в среднем составляет 350—460 мг/сут, что значительно ниже нормы. Кроме того, у большей части (96,5%) обследованных пациенток было отмечено снижение уровня витамина D в крови разной степени выраженности, причем более чем у 23% пациенток наблюдался его дефицит. Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследований. Таким образом, дефицит кальция и витамина D следует рассматривать как весьма распространенное патологическое состояние у лиц пожилого возраста.

65

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

Оперативное лечение наиболее эффективно при переломах проксимального отдела бедренной кости. Переломы шейки бедра со смещением отломков без операции не срастаются в отличие от вертельных переломов бедра. Консолидация перелома шейки бедренной кости наступает не ранее 6—8 мес с момента перелома. Временно’й фактор имеет решающее значение в выборе тактики лечения. Необходимо как можно более раннее проведение хирургического лечения переломов, что позволит избежать тяжелых осложнений, связанных с иммобилизацией пациента. Исключение составляют пациенты с декомпенсированной сопутствующей патологией, представляющей реальную угрозу для жизни больного. В таких случаях оперативное пособие производится в отсроченном порядке, после стабилизации состояния пациента. Однако результаты оперативного лечения не всегда бывают удовлетворительными. Неудовлетворительные исходы лечения переломов объясняются наличием разнообразной сопутствующей патологии, возрастным снижением регенеративных процессов и выраженной порозностью кости у больных пожилого и старческого возраста. Важной частью программы лечения больных, перенесших переломы, в послеоперационном периоде имеют меры, направленные на реабилитацию и социальную адаптацию пациентов. В качестве средств реабилитации активно используются массаж, ЛФК, выработка правильного стереотипа движений и другие мероприятия. Должны быть даны рекомендации по вопросам питания, физической активности и вредным привычкам, необходимо произвести оценку количества кальция, поступающего с пищей. Профилактика переломов, связанных с ОП Основная цель лечения ОП — предотвращение (профилактика) развития переломов, улучшение прочности костной ткани и качества жизни пациентов. Среди лекарственных средств, используемых в настоящее время для лечения и профилактики ОП, доказанной способностью снижать риск переломов обладают препараты: — обеспечивающие положительный кальциевый баланс (кальций и витамин D, активные метаболиты витамина D); — подавляющие резорбцию костной ткани (бисфосфонаты, кальцитонин, эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов); — стимулирующие образование костной ткани (паратиреоидный гормон — ПТГ). Значение препаратов кальция и витамина D в комплексном лечении и профилактике остеопоротических переломов Адекватное употребление кальция и витамина D — важная составная часть профилактики и лечения ОП (уровень доказательности А). Суточная потребность в кальции у мужчин и женщин в менопаузе составляет 1000—1500 мг. Поддержание кальциевого гомеостаза осуществляется благодаря взаимодействию трех регуляторных гормонов — ПТГ, кальцитонина и кальцитриола. Данный вопрос подробно освещен Ю.Г. Аляевым и соавт.

[15] в предыдущем номере журнала. В настоящее время

п р о б л е м а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

М е ж д и с ц и п л и н а р н а я

п р о б л е м а

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 и ПТГ, что позволяет использовать их в качестве средств лечения и профилактики ОП. Согласно отечественным клиническим рекомендациям [6], препараты кальция и витамина D должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения ОП (уровень доказательности А). Как известно, прием антирезорбтивных препаратов (бисфосфонаты, кальцитонин и др.) способствует развитию гипокальциемии, а дополнительный прием препаратов кальция позволяет компенсировать эти нарушения. Кроме того, после прекращения терапии антирезорбтивными средствами прием препаратов кальция и витамина D позволяет затормозить развитие реактивного усиления костной резорбции. Несомненный интерес вызывают работы, рассматривающие влияние препаратов кальция и витамина D на процесс консолидации переломов. Так, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Дании [20], было продемонстрировано стимулирующее действие кальция (1000 мг) и витамина D3 (800 МЕ) на образование костной мозоли у больных с патологическим переломом проксимального отдела плечевой кости на фоне ОП. Также было отмечено значимое повышение МПК через 6 нед после травмы у больных, получавших препараты кальция и витамина D, по сравнению с группой плацебо. Таким образом, комбинированное назначение кальция и витамина D3 наряду с другими препаратами для лечения ОП следует считать базовым в профилактике и лечении остеопоротических переломов.

Оптимальным средством для восполнения этого дефицита признаны комбинированные препараты, содержащие кальций и витамин D3. Установлено, что их биодоступность и эффективность намного выше по сравнению с монопрепаратами кальция [17]. Одним из таких комбинированных препаратов является Кальций-Д3 Никомед (Никомед, Норвегия), одна жевательная таблетка которого содержит 500 мг кальция и 200 МЕ витамина D. Режим приема: по 1 таблетке 2 раза в сутки во время или после еды. В настоящее время имеется лекарственная форма препарата (Кальций-Д3 Никомед Форте) с повышенным содержанием витамина D (400 МЕ). Препараты могут назначаться на неопределенно длительный срок. Возникновение таких побочных эффектов, как запоры, жажда, полиурия, связаны с гиперкальциемией при приеме кальция в дозе более 2000 мг/сут. Для предотвращения нежелательных явлений при длительном приеме препарата рекомендуется проводить контроль содержания ионизированного кальция в крови и экскреции его с мочой через 2 и 6 мес от начала лечения, а затем ежегодно. Особую осторожность в отношении возможного развития гиперкальциемии следует соблюдать при одновременном назначении с препаратами кальция тиазидных диуретиков или сердечных гликозидов. По данным многочисленных клинических исследований [18, 19], назначение препаратов кальция и витамина D замедляет костную резорбцию, повышает МПК (при приеме не менее 1 года), нормализует уровни витамина D

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Who are candidates for prevention and treatment for osteoporosis? Osteoporos Int 1997;7(1):1—6.

2. Kanis J.A., Johnell O., Oden A. et al.

Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Int 2000;11(8):669—74.

3. Johnell O., Kanis J. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures.

Osteoporos Int 2006;17(12):1726—33.

4. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине. Научно-практическая ревматология 2005;(1):4—7.

5. Ammann P., Rizzoli R. Bone strength and its determinants. Osteoporos Int 2003;14(3):13—8.

6. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.И.Беневоленской, О.М.Лесняк. М., ГЭОТАР-Мед; 2005.

7. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов костей конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. Остеопороз и остеопатии 1998;(2):2—3.

8. Owen R.A., Melton L.J., Johnson K.A.

et al. Incidence of Colles' fracture in a North American community. Am J Public Health 1982;72(6):605—7.

9. Jordan K.M., Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16(5):795—806.

10. Myers A.H., Robinson E.G., Van Natta M.L. et al. Hip fractures among the elderly: factors associated with in-hospital mortality. Am J Epidemiol 1991;134:1128—37.

11. Leibson C.L., Tosteson A.N., Gabriel S.E. et al. Mortality, disability, and nursing home use for persons with and without hip fracture: a population-based study. J Am Geriatr Soc 2002;50(10):1644—50.

12. Lindsay R., Silverman S.L., Cooper C. et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001;285:320—23.

13. Дамулин И.В. Падения в пожилом и старческом возрасте. Consilium medicum 2003;4.

14. Kanis J.A., Borgstrom F., De Laet C. et al. Assessment of fracture risk.

Osteoporos Int 2005;16(6):581—9.

15. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Демидко Ю.Л. Обмен кальция, витамина D и мочекаменная болезнь.

66

Клиницист 2006;(4):74—6.

16. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Рашид М.А. и др. Состояние костного метаболизма у больных кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза. Клиницист 2006;(1):18—22.

17. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция. Научно-практическая ревматология 2005;(1):36—9.

18. Baeksgaard L., Andersen K.P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy postmenopausal women. Osteopor Int 1998;8(3):255—60.

19. Grados F., Brazier M., Kamel S. et al.

Effects on bone mineral density of calcium and vitamin D supplementation in elderly women with vitamin D deficiency. Joint Bone Spine 2003;70(3):203—8.

20. Doetsch A.M., Faber J., Lynnerup N. et al. The effect of calcium and vitamin D3 supplementation on the healing of the proximal humerus fracture: a randomized placebo-controlled study. Calcif Tissue Int 2004;75(3):183—8.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.). (Часть 3) Изменения коронарных артерий у пациентов с метаболическим синдромом В.Л. Макарова, О.Г. Смоленская, Д.М. Зенин УГМА, ГКБ №41, Екатеринбург Актуальность. Катастрофический рост частоты нарушений углеводного обмена в популяции и связанное с этим дальнейшее увеличение распространенности патологии сердечно-сосудистой системы в последние годы является причиной наиболее пристального внимания кардиологов к этой группе больных. Цель исследования. Выявить атеросклеротическое поражение коронарного русла и определить содержание кальция в сосудистой стенке у больных, имеющих метаболический синдром. Методы. Обследовано 93 пациента (70 мужчин и 13 женщин) в возрасте 54,5±7,7 года. У всех пациентов исследовали липидный спектр и определяли уровень глюкозы крови натощак. Частота артериальной гипертонии в исследуемых группах составляла более 80%. Нарушения углеводного обмена без клинических проявлений ИБС (1-я группа) имелись у 62 больных: у 20 — сахарный диабет (СД) 2-го типа, у 23 — нарушение толерантности к глюкозе, у 19 — гипергликемия натощак. В группу сравнения (2-я группа, n=31) соответствующего половозрастного состава вошли пациенты с ИБС, стабильной стенокардией II—III функционального класса без нарушений углеводного обмена. Обследование пациентов проводили на компьютерном томографе Somatom Sensation 16 (низкодозный субсекундный спиральный КТ), 1 мм срезы с шагом восстановления 0,8 мм. Результаты оценивали на основании компьютерной коронароангиографии (КТ КАГ) с определением содержания кальция в коронарных сосудах по методике Ca-score. Результаты. В 1-й группе нормальное состояние коронарных сосудов было выявлено лишь у 26 (41,94%) человек. При ИБС отсутствие кальция и гемодинамически значимых стенозов обнаружено у 7 (22,58%) больных. 6 (9,68%) больных 1-й группы имели гемодинамически значимые стенозы. Отложение кальция в коронарных сосудах выявлено у 32 (51,61%) больных с нарушением углеводного обмена и у 23 (74,19%) больных с ИБС. Минимальная и незначительная кальцинация сосудов (1—100 ед.) чаще обнаруживалась у больных 1-й группы (38,7%), умеренная и выраженная (101—400 ед.) — во 2-й группе (32,26%), причем в 1-й группе в 4,84% отложения кальция в коронарном сосуде сопровождались наличием гемодинамиче-

Дополнительные факторы риска формирования атеросклероза при метаболическом синдроме Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун, О.Е. Платонова ГОУ ВПО РГМУ, Москва Актуальность. Тесные ассоциации неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) с основными проявлениями метаболического синдрома — МС (ожирение, гиперинсулинемия, дислипидемия) позволяют в настоящее время рассматривать НАЖБП как поражение печени при МС. Наличие НАЖБП может повышать риск развития сердечно-сосудистой патологии. Цель исследования. Установить взаимосвязь между НАЖБП и ранними проявлениями атеросклероза у пациентов с МС. Методы. Обследовано 82 пациента, среди которых у 55 человек выявлены лабораторные и ультразвуковые признаки первичной НАЖБП. Все пациенты не имели сахарного диабета и не принимали липидоснижающих препаратов. Контрольную группу составили 27 человек. МС устанавливали по критериям ATP III. Всем пациентам были выполнены лабораторные исследования с определением липидного спектра, уровня глюкозы и инсулина натощак. Было проведено дуплексное сканирование правых и левых каротидных артерий (или экстракраниальных отделов сонных артерий) с определением трех размеров толщины комплекса интима — медиа (ТКИМ) и их средней величины. Результаты. Распространенность МС в группе пациентов с НАЖБП составила 31,4%, в группе контроля — 3,3% (p=0,003). При этом основная и контрольная группы не различались по полу и возрасту. Повышение артериального давления регистрировалось чаще у пациентов с НАЖБП, чем в контрольной группе (45,7% против 12,9%; p=0,004). Объем талии превышал нормальные зна-

67

Те з и с ы

ски значимого стеноза, а при ИБС подобная картина наблюдалась в 35,48% случаев. Выводы. Нарушение углеводного обмена, несомненно, является фактором риска развития атеросклероза. Атеросклеротические изменения в коронарных артериях у данной категории больных появляются еще до развития СД 2-го типа, нарастают по мере утяжеления углеводных нарушений и по многим параметрам сопоставимы с показателями больных ИБС. Изменения в артериальной стенке характеризуются значительно более ранним отложением кальция по сравнению с формированием стеноза и, возможно, этим фактом обусловлено своеобразие течения ИБС у больных СД 2-го типа (отсутствие клинических проявлений стабильной стенокардии на этапе нарушения толерантности к глюкозе и ранних стадиях СД 2-го типа).

VI. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И СУБКЛИНИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 в состоянии апоптотической дегенерации. В биоптате одной больной с непораженными атеросклерозом коронарными артериями обнаружен ранее (2002 г.) описанный нами тип клеточной гибели — экструзия ядра за пределы КМЦ. Выводы. Проведенные нами исследования указывают на ишемический характер поражения миокарда при СД 2-го типа как на фоне коронарного атеросклероза, так и без него, причины которого связаны с микроциркуляторными и дисметаболическими расстройствами, свойственными данному типу диабета.

чения в 37,1 и 9,4% случаев соответственно (p=0,008). Не было выявлено различий между группами по уровню глюкозы натощак и холестерина ЛПНП, тогда как уровень триглицеридов (1,77±0,19 ммоль/л против 1,18±0,11 ммоль/л; p<0,05) и инсулина натощак (10,01±1,17 мкМЕ/мл против 6,61±0,58 мкМЕ/мл) был значительно выше у пациентов с НАЖБП. В этой же группе ТКИМ был достоверно больше (1,15±0,22 мм), чем в контроле (0,77±0,14 мм, p<0,002). Выводы. В группе пациентов с НАЖБП МС и его компоненты выявляются значительно чаще, чем в контрольной группе, а ТКИМ (как проявление раннего каротидного атеросклероза) достоверно больше. Таким образом, НАЖБП можно считать одним из дополнительных факторов риска формирования атеросклероза в условиях метаболического синдрома.

Гипертрофия левого желудочка у женщин с метаболическим синдромом: роль вариабельности частоты сердечных сокращений (по данным суточного мониторирования артериального давления) Д.А. Аничков1, Н.А. Шостак1, Т.А.Казаковцева1,2 факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; 2Отделение функциональной диагностики ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, Москва Цель. Оценить взаимосвязь вариабельности артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) по данным суточного мониторирования (СМ) АД и массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии у женщин с метаболическим синдромом (МС). Методы. Обследованы 95 женщин (возраст от 32 до 72 лет, в среднем 53±8 лет; 34% в пременопаузе) с сочетанием артериальной гипертензии (АГ) и как минимум двух других признаков МС (по критериям ATP III 2004 г.). Всем пациентам проводили СМ АД прибором «Meditech ABPM-04» (Венгрия). Оценивали среднесуточные значения систолического АД (САД24), диастолического АД (ДАД24) и ЧСС (ЧСС24); среднедневные и средненочные значения АД и ЧСС (САДд, ДАДд, ЧССд, САДн, ДАДн, ЧССн соответственно). Вариабельность АД и ЧСС за сутки, день и ночь оценивали как стандартное отклонение (SD) показателя. Эхокардиографию проводили на приборе «Aloka SSD-630» (Япония) в B- и M-режимах. Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux и соавт. (1986) и индексировали к росту в степени 2,7. Гипертрофию ЛЖ определяли как индекс массы миокарда ЛЖ >47 г/м2,7. Статистическую обработку данных проводили с помощью однофакторного и многофакторного регрессионного анализа. Результаты. Гипертрофия ЛЖ выявлена у 68 (81%) из 84 больных, имевших удовлетворительное качество эхокардиограмм. При проведении однофакторного регрессионного анализа были получены статистически значимые взаимосвязи индекса массы миокарда ЛЖ с продолжительностью АГ, индексом массы тела, среднесуточными, среднедневными и средненочными значениями САД и ДАД, ЧСС24 и ЧССд, вариабельностью САД в течение суток, дневной и ночной периоды, вариабельностью ЧСС в ночной период. При проведении многофакторного регрессионного анализа индекс массы миокарда ЛЖ представили как зависимую переменную и построили три модели — для среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД, ЧСС, SD САД и SD ЧСС соответственно. В каждую модель были введены индекс массы тела и продолжительность АГ. Наибольшей предсказатель1Кафедра

VII. СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ МИОКАРДА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Те з и с ы

Гисто- и ультраструктурная организация миокарда и стенки сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа с выраженными гормонально-метаболическими нарушениями А.Л. Давыдов1, Л.Ю. Баранова1,2, В.Г. Цыпленкова2, А.С. Сейтиева1, Ю.В. Андреева1 1ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава; 2Российский научнопроизводственный кардиологический комплекс, Москва Актуальность. В настоящее время хорошо известно, что при сахарном диабете (СД) 2-го типа достаточно рано возникают различные изменения со стороны сердечнососудистой системы, которые носят не только функциональный, но и органический характер. Существует даже понятие диабетической кардиомиопатии, а при коронарной болезни сердца (КБС) наличие СД не только отягощает течение заболевания, но и способствует возникновению таких грозных осложнений, как сердечные аритмии и инфаркт миокарда. Однако несмотря на наличие большого количества исследований в этом направлении, патои морфогенез диабетического поражения сердца и сосудов остается недостаточно изученным. Мало данных о влиянии гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипопротеидемии на характер морфологических изменений эндомиокарда, структуру и функцию эндотелиоцитов. Методы. Методом световой и электронной микроскопии исследованы кардиобиоптаты 8 больных (5 мужчин и 3 женщины) сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Результаты. У всех пациентов (как при наличии гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий, так и без ангиографических признаков коронарного атеросклероза) в миокардиальных препаратах обнаружены группы кардиомиоцитов (КМЦ) с просветленным ядром и гомогенно расположенным хроматином, истонченными миофибриллами, потерявшими характерную поперечную исчерченность и оттесненными на периферию. Центральную часть этих клеток занимали мелкие просветленные митохондрии и массивные скопления цитогранул гликогена. КМЦ чаще всего были отделены от остального миокарда значительными прослойками фиброзной ткани. Среди этих «гибернирующих» КМЦ встречались дедифференцированные мышечные клетки, характерные для эмбрионального миокарда. Около 5% КМЦ находились

68

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 нием гликозилированного гемоглобина (Е/А: r=-0,24, р=0,002; IVRT: r=0,42, р<0,001). В группе обследуемых по GNB3 C825T полиморфизму выявлено 26 носителей СС-, 15 — СТ- и 7 — ТТ-генотипа. Более выраженная ДД ЛЖ регистрировалась у носителей 825Т-аллеля GNB3 полиморфизма. Выводы. Достоверная корреляция данных ЭхоКГ с показателями УЗДГ почек и клинико-лабораторными критериями позволяет рекомендовать данный метод обследования для раннего выявления и прогнозирования развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа. Носители 825Т-аллеля полиморфизма GNB3 принадлежат к группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа.

ной ценностью обладала модель, включающая САДн, ЧССн, SD САДн и SD ЧССн (R2=0,36, F=5,7, p<0,001). Независимыми предикторами индекса массы миокарда ЛЖ были САДн (стандартизованный регрессионный коэффициент бета 0,34; p=0,013) и SD ЧССн (бета —0,33; p=0,007). Выводы. Вариабельность ЧСС в ночной период наряду со средним значением САД обладает независимой предсказательной ценностью в отношении массы миокарда ЛЖ у женщин с МС. Одновременная оценка средненочных значений САД и вариабельности ЧСС при интерпретации результатов СМ АД может помочь определить необходимость эхокардиографии. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полученных результатов. Взаимосвязь диастолической дисфункции левого желудочка с показателями почечной гемодинамики у больных сахарным диабетом 2-го типа и значение GNB3 C825T полиморфизма

VIII. ФУНКЦИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

А.Д. Ибатов ММА им. И.М. Сеченова, Москва Цель исследования. Изучить особенности вегетативного статуса у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с нарушением углеводного обмена. Методы. Исследование проведено у 27 больных ИБС (средний возраст 57,7±5,8 года), имеющих нарушение толерантности к углеводам (уровень гликемии натощак в капиллярной крови более 5,5 ммоль/л), у которых исключен сахарный диабет. Длительность ИБС в группе составила 4,67±2,46 года. Все больные имели стенокардию напряжения (I—IV ФК), средний функциональный класс стенокардии составил 2,56±0,83. Больным проведены общеклиническое обследование, велоэргометрия, эхокардиография. Вегетативный статус оценивали по анкете, предназначенной для выявления признаков вегетативных изменений, кардиоваскулярным тестам (по D.Y. Eving) и анализу вариабельности ритма сердца по 5-минутным записям кардиоинтервалограммы в состоянии расслабленного бодрствования в положении лежа. Группа сравнения состояла из 43 пациентов, страдающих ИБС без нарушения углеводного обмена, сопоставимых по полу, возрасту и клинической картине ИБС. Результаты. Группы не различались по выраженности вегетативных расстройств, выявляемых по анкете вегетативной дистонии. При анализе кардиоваскулярных тестов у больных ИБС с нарушением углеводного обмена выявлена более выраженная парасимпатическая недостаточность — тест «6 дыханий в 1 мин» равнялся 1,14±0,08, что на 7% ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). По данным временно’го и спектрального анализа вариабельности ритма сердца у больных ИБС с нарушением углеводного обмена установлены достоверно более низкая вариабельность ритма сердца (SDNN=22,11±14,25 мс2), более низкая суммарная мощность спектра (TP=537,22±141,58 мс2), более низкая мощность в высокочастотном диапазоне спектра (HF=102,89±26,65 мс2) и изменение вегетативного баланса в сторону преобладания симпатического отдела вегетативной нервной системы (LF/HF=1,91±0,58), тогда как в группе сравнения изменение вегетативного баланса носило противоположный характер (LF/HF=0,77±0,19). Все различия достоверны (р<0,05).

69

Те з и с ы

Особенности вегетативного статуса у больных ишемической болезнью сердца с нарушением углеводного обмена

У.Ю. Руженцова1, А.В. Зиновьев2 1Отделение нефрологии и гипертензиологии Медицинского университета, Эссен, Германия; 2 Больница №25, Нижний Новгород Актуальность. Метаболический синдром (МС) является маркером высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2-го типа и играет определенную роль в формировании диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ). Известно также, что стимуляторы клеточной гипертрофии, к которым относятся инсулин, эндотелин-1, ангиотензин II и др., передают сигнал внутрь клетки через G-белоксвязанные рецепторы. Исследуемый ген GNB3 кодирует β3-субъединицу G-белка. Полиморфизм в 9-й экзоне в позиции 825 приводит к альтернативному сплайсингу и синтезу укороченного варианта G-белка. Цель исследования. Оценить взаимосвязь ДД ЛЖ с показателями почечной гемодинамики у больных СД 2-го типа и установить ассоциацию с GNB3 C825T полиморфизмом. Методы. В исследование включены 45 больных СД с АГ (средний возраст 55,8±4 года). Длительность СД составляла 15,4±2,3 года, АГ — 12,3±1,6 года. ДД ЛЖ оценивали с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) с расчетом отношения максимальной скорости раннего диастолического наполнения к позднему (Е/А) и времени изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс). Количественная оценка почечного кровотока проводилась методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) с определением систолодиастолического соотношения (S/D) и индекса резистивности (RI). Всем обследуемым проводили генотипирование по GNB3 C825T полиморфизму. Взаимосвязь между показателями оценивали с использованием корреляционного и линейно-регрессионного анализов, различия считали достоверными при р<0,05. Результаты. В ходе исследования выявлена отрицательная корреляция между S/D и IVRT (r=-0,30, р=0,005), RI положительно взаимосвязан Е/А (r=0,33, р=0,006) и IVRT (r=0,46, р<0,001). Отмечалась достоверная взаимосвязь показателей ДД ЛЖ с параметрами клинико-функционального статуса: возрастом больных (Е/А: r=0,59, р<0,001; IVRT: r=0,48, р<0,001), диастолическим давлением (Е/А: r=-0,29, р=0,03; IVRT: r=-0,34, р=0,02), содержа-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 Выводы. У больных ИБС в сочетании с нарушением углеводного обмена наблюдалась более низкая вариабельность ритма сердца по сравнению с таковой у больных с ИБС без нарушения углеводного обмена, что связано с периферической вегетативной недостаточностью, более выраженной в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы, и сдвиг вегетативного баланса в сторону преобладания симпатических влияний в сердечно-сосудистой системе, что ухудшает прогноз в плане нарушений ритма сердца и внезапной смерти у этой категории больных.

с МС; 29 [95% ДИ 26—32] в контрольной группе; p=0,034), различия по остальным показателям в значительной степени нивелировались. Выводы. МС у женщин характеризуется снижением ВСР, что свидетельствует о дисфункции вегетативной нервной системы (относительном преобладании симпатических влияний на сердце). Для оценки ВСР у женщин с МС может применяться триангулярный индекс как показатель, мало зависящий от среднесуточной ЧСС. По результатам данного исследования, нелинейные параметры не дают дополнительной информации по сравнению с традиционными параметрами ВСР.

Те з и с ы

Традиционные и нелинейные параметры вариабельности сердечного ритма у женщин с метаболическим синдромом

Эмоциональный статус больных ишемической болезнью сердца с нарушением углеводного обмена

Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, Д.С. Иванов, А.А. Копытова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Цель исследования. Изучить, насколько различаются традиционные и нелинейные параметры вариабельности сердечного ритма (ВСР) у женщин с метаболическим синдромом (МС) и у клинически здоровых женщин. Методы. Обследовано 20 женщин с МС (возраст 51±7 лет) и 20 клинически здоровых женщин (возраст 49±6 лет); группы сопоставимы по числу курящих и менопаузальному статусу. Для диагностики МС применяли модифицированные критерии ATP III (2004). Всем пациентам проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру прибором «Schiller MT-100» (Швейцария). Анализ ВСР проводился с помощью программы «HRV Analysis Software» (Финляндия). Оценивали следующие традиционные параметры: SDNN (мс) — стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов RR; rMSSD (мс) — среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов RR; триангулярный индекс — отношение высоты треугольника, образованного гистограммой распределения синусовых интервалов RR, к общему числу интервалов по дискретной шкале; LF (мс2) — мощность низкочастотного диапазона спектра ВСР; HF (мс2) — мощность высокочастотного диапазона спектра ВСР; LF/HF. В качестве нелинейных параметров оценивали размерность графика Пуанкаре, на оси X которого представлена длительность каждого синусового интервала RR, а на оси Y — функция предшествующего интервала RR. «Ширина» графика Пуанкаре обозначается как SD1 (мс), его «длина» — SD2 (мс), их отношение — SD12. Статистический анализ проводили с помощью дисперсионного и ковариационного анализа. Результаты. Все традиционные и нелинейные параметры ВСР, за исключением LF/HF и SD12, были существенно ниже у больных МС, чем у здоровых лиц (p<0,01). Наиболее выраженные различия были получены для таких традиционных параметров, как SDNN (102±23 мс у больных МС против 126±21 мс в контрольной группе; p=0,001) и триангулярный индекс (23±7 против 30±7; p=0,001), а также для нелинейного параметра SD2 (171±41 мс против 214±40 мс; p=0,002). Так как частота сердечных сокращений (ЧСС) — одна из главных детерминант ВСР, был проведен ковариационный анализ ВСР с введением среднесуточной ЧСС в качестве коварианты. В результате статистическая значимость различий сохранилась только для триангулярного индекса (24 [95% ДИ 21—27] у женщин

А.Д. Ибатов, О.В. Ибатова ММА им. И.М. Сеченова, Москва Цель исследования. Изучить эмоциональный статус у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). Методы. Обследованы 38 больных ИБС (средний возраст 55,2±7,3 года), имеющих НТГ (уровень гликемии натощак в капиллярной крови более 5,5 ммоль/л), у которых исключен сахарный диабет. Длительность ИБС в группе составила 4,55±3,86 года. Все больные имели стенокардию напряжения разных функциональных классов, 10 (26,3%) пациентов — инфаркт миокарда в анамнезе. Нарушения ритма сердца наблюдались у 4 (10,5%) пациентов. Средний функциональный класс недостаточности кровообращения по классификации NYHA составил 1,71±0,43. Психологическое тестирование пациентов включало тест Ч.Д. Спилбергера для выявления уровня личностной и реактивной тревожности, тест Бека — уровня депрессии, тест СМОЛ — характерологических особенностей личности. В крови определяли содержание глюкозы, общего холестерина и его фракций, триглицеридов. 42 пациента с ИБС без нарушения углеводного обмена составили группу сравнения, сопоставимую по полу, возрасту и течению ИБС. Результаты. При анализе характерологических особенностей личности по тесту СМОЛ у больных ИБС с НТГ выявлен достоверно более низкий показатель по 1-й шкале (ипохондрии) по сравнению с группой ИБС без НТГ. В обеих группах наблюдался средний уровень реактивной тревожности — 41,97±11,58 и 44,72±10,02 балла в основной группе и в группе сравнения соответственно (р>0,05). Уровень личностной тревожности также не различался в группах и был высоким у больных ИБС с НТГ и без нее 47,24±7,79 и 47,51±9,05 балла соответственно (р>0,05). В обеих группах выявлена легкая степень депрессивных расстройств 14,51±6,35 и 14,90±7,68 балла соответственно по анкете Бека (р>0,05). Группы не различались по выраженности вегетативных расстройств, выявляемых по анкете вегетативной дистонии. Кроме того, в основной группе были достоверно выше уровень общего холестерина, глюкозы и индекс массы тела. Выводы. У больных ИБС с нарушением углеводного обмена выявлены более выраженные метаболические нарушения, в то же время выраженность тревожных и депрессивных нарушений, характерологические особенности личности в сравниваемых группах больных существенно не различались.

70

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007 СОДЕРЖАНИЕ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ В 2006 г.

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, А.А. Копытова Артериальная гипертензия у женщин с метаболическим синдромом: роль общего и абдоминального ожирения Н.М. Бабадаева, А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, П.В. Авдонин, Л.М. Кожевникова, Е.Б. Петухов, Е.А. Калашникова Клинические особенности антифосфолипидного синдрома у больных венозными тромбозами Н.Ю. Карпова, Н.А. Шостак, М.А. Рашид, Д.В. Пискунов, М.Е. Ядров, Т.В. Казакова, Н.В. Демин, А.А. Потапова Состояние костного метаболизма у больных кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза В.С. Пронин, Г.А. Мельниченко, Е.М. Гитель, Н.Н. Молитвословова, И.А. Иловайская Акромегалия: клиническое течение в зависимости от пола и возраста Е.Н. Скрябина, О.Л. Александрова, А.П. Ребров Диагностика туберкулеза у больных системной красной волчанкой

3

4

2

3

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я П.О. Богомолов, А.О. Буеверов, О.С. Кузьмина, М.Н. Трофимова Стратегии лечения цирроза печени М.Ю. Гиляров Ацетилсалициловая кислота: нестареющий ветеран А.Э. Карамов, Л.Г. Куртенок, Н.А. Кузнецов Антибактериальная терапия осложненной абдоминальной инфекции у пожилых больных Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко Непрямые антикоагулянты в практике кардиолога и терапевта И.В. Лукьянов, С.В. Котов Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сексуальная дисфункция Н.Н. Молитвословова, И.А. Иловайская, В.С. Пронин Эффективность длительно действующего аналога соматостатина — ланреотида при длительном лечении акромегалии В.В. Самойленко Проблемы медикаментозной терапии стабильной стенокардии Н.П. Чернусь Особенности микробиоценоза толстой кишки у пациентов с функциональными запорами и его коррекция пробиотиком Хилак Форте

1

4

2

1

3

3

71

1 4

2 1 г.

4

4

2

2

4

4 4

1

1

3

2

3

3

2 0 0 6

2

з а

1

ж у р н а л а

ОБЗОР О.П. Бычкова, О.В. Андропова Кардиоресинхронизирующая терапия : новые перспективы лечения застойной сердечной недостаточности П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, С.А. Воловец, Х.Я. Умарова Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией А.А. Мурадянц, Н.Г. Правдюк Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагностике и лечению Г.И. Назаренко, О.В. Андропова, В.Н. Анохин Дегенеративный (кальцинированный) аортальный стеноз, атеросклероз и остеопороз: клинико-морфологические параллели

ЛЕКЦИЯ Н.И. Капранов, А.М. Радионович, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения С.А. Красовский, Е.Л. Амелина Тактика ведения взрослых больных муковисцидозом В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, И.А. Саркисова Амилоидоз: вопросы диагностики и лечения А.П. Ребров Современные подходы к терапии обострений бронхиальной астмы А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская Диагностика, профилактика и лечение гриппа В.В. Цурко Боль в спине у пожилых: причины, диагностика, современные стандарты лечения Н.А. Шостак Генерализованный остеоартроз (болезнь Келлгрена) — основные принципы диагностики и лечения Н.А. Шостак Рефлекторная симпатическая дистрофия в практике врача-интерниста

С о д е р ж а н и е

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Е.Л. Насонов, Т.М. Решетняк Антифосфолипидный синдром: 2006 год А.И. Синопальников Внебольничная пневмония у взрослых В.Ю. Шило Перспективы лечения анемии у больных хронической почечной недостаточностью Н.А. Шостак Остеопороз: настоящее и будущее

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

С о д е р ж а н и е

ж у р н а л а

з а

2 0 0 6

г.

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов Диагностика и лечение нефрогенной анемии у больных на программном гемодиализе: многолетний опыт применения эпоэтина Бета Н.А. Шостак Ревматоидный артрит как классическая модель для использования лефлуномида Н.А. Шостак, Д.А. Аничков Рациональный выбор антигипертензивного препарата у больных метаболическим синдромом в сочетании с гиперурикемией или подагрой Н.А. Шостак, А.А. Клименко Новые аспекты действия миорелаксантов при заболеваниях позвоночника С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И Т.А. Казаковцева, А.П. Ракша, Ю.И. Новиков, В.П. Куличенко, Д.А. Аничков Сепсис на фоне острого лейкоза у пожилого больного А.А. Клименко, Л.П. Малярова НПВП-гастропатия — случай из клинической практики Е.Ю. Пономарева, М.А. Тяпкина, А.П. Ребров Фиброзирующий альвеолит в дебюте системной склеродермии (клиническое наблюдение) Е.В. Царева, Т.В. Ярунина, Э.И. Тарасова Случай длительного течения генерализованного гранулематоза Вегенера с развитием тяжелой хронической почечной недостаточности, потребовавшей трансплантации почки ДИСКУССИЯ Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко Обмен кальция, витамина D и мочекаменная болезнь Н.Н. Хасабов Анемия у больных с заболеваниями почек: безопасность терапии эпоэтином.

Els Vercammen. Иммуногенность биофармацевтических препаратов: осложнение в виде парциальной красноклеточной аплазии, наблюдаемое при лечении анемии

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ — П РА К Т И Ч Е С К О М У В РАЧ У А.А. Клименко, Н.А. Твердова Диагностика и лечение фибрилляции предсердий (по материалам ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines). Часть 1

2

3

Б УД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У От редактора рубрики Ингаляционная терапия бронхиальной астмы Реквием по Моцарту В.А. Жукова, Е.С. Трофимов, М.С. Леонтьева Клинико-инструментальная диагностика поражения сердца у больных с многолетним течением ювенильного идиопатического артрита Комментарий редакции Атеросклероз у больных ювенильным ревматоидным артритом — имеют ли значение традиционные факторы риска? Н.А. Твердова, С.А. Барышева, А.А. Копелев Клинико-лабораторные параметры легочной гипертензии при ревматических митральных пороках сердца Комментарий редакции Некоторые аспекты формирования венозной легочной гипертензии

1

1

1

3

3

2

4

3

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З И.В. Хамаганова Трудности диагностики различных форм красной волчанки

1

М Е Ж Д И С Ц И П Л И Н А Р Н А Я П Р О БЛ Е М А Е.В. Белова Соматоформные расстройства в практике клинициста

1

72

1 3 4

2

2

2

2

З Д РА В О О Х РА Н Е Н И Е З А Р У Б Е Ж О М Л.Э. Шефтель Медицинская помощь в Великобритании

1

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ А.А. Клименко, Е.В. Трофимова Helicobacter Pylori: история открытия

3

Р Е Ф Е РАТ Ы Рефераты статей из ведущих зарубежных журналов

1

К РАТ К О Е С О О Б Щ Е Н И Е И.М. Корсунская, Е.В. Герасимчук Опыт применения препарата «Актовегин» в лечении некоторых дерматозов

2

ТЕЗИСЫ Международная научно-практическая конференция «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (Москва, 20 сентября 2006 г.) Тезисы конференции (часть 1) Тезисы международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (Москва, 20 сентября 2006 г.) (Часть 2) Информация

3

4

3 3

4 3

4