Клиницист №1 2008

ISSN 1818-8338

№ 1’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т АЛГОЛОГИЯ — МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА И Н С УЛ И Н О П ОД О Б Н Ы Е РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ В К Л И Н И Ч ЕС КО Й П РА К Т И К Е БОЛЬ В СПИНЕ: ПРИНЦИПЫ ВЕЛЕНИЯ ПЕРИОДИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ Д И С Ц И Р К УЛ Я ТО Р Н А Я Э Н Ц Е ФА Л О П АТ И Я : ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ в ы х о д и т

р а з

в

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 1’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж тел.: (495) 252-96-19 факс: (495) 629-78-25 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: тел.: (495) 236-99-20 e-mail: kftn@rsmu.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией З.К. Павлова Редактор Н.В. Черножукова Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2008 abv@abvpress.ru www.abvgrp.ru Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Шостак АЛГОЛОГИЯ КАК МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОРЫ А.С. Поскребышева, Ю.В. Смурова СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 В.С. Пронин, Д.Е. Колода, Е.В. Чаплыгина ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Т.В. Симанова, А.М. Ожегов КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

ЛЕКЦИЯ П.Р. Камчатнов СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЬЮ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 В.А. Парфенов ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Е.А. Трошина, М.Ю. Юкина СИНДРОМ ГИПОТИРЕОЗА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ Е.Ф. Махнырь ПЕРИОДИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ — ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Э.И. Мухаметшина, К.К. Яхин ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К МОЗГОСПЕЦИФИЧЕСКОМУ БЕЛКУ S-100 ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕВРОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 М.Р. Нодель, Д.В. Артемьев ЛЕВОДОПА: ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Н.А. Шостак, Н.М. Бабадаева ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ α У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (МОСКВА, 20 СЕНТЯБРЯ 2006 г.) ЧАСТЬ 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 РЕФЕРАТЫ ОРИГИНАЛЬНЫХ СТАТЕЙ ИЗ ВЕДУЩИХ ОБЩЕМЕДИЦИНСКИХ ЖУРНАЛОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Shostak ALGOLOGY AS AN INTERDISCIPLINARY PROBLEM OF MODERN MEDICINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS A.S. Poskrebysheva, Yu.V. Smurova IMMUNOMODULATING THERAPY IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEART FAILURE: CURRENT POSSIBILITIES AND PROSPECTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 V.S. Pronin, D.E. Koloda, E.V. Chapligina CLINICAL USE OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS: THEIR BIOLOGICAL ACTION AND PERSPECTIVES OF APPLICATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N T.V. Simanova, A.M. Ojegov CLINICOGENETIC FEATURES OF THE RESPIRATORY SYSTEM DAMAGE IN CYSTIC FIBROSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

LECTURE P.R. Kamchatnov CURRENT PRINCIPLES IN THE MANAGEMENT OF LOW BACK PAIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 V.A. Parfenov DYSCIRCULATORY ENCEPHALOPATHY: DIFFERENTIAL DIAGNOSIS AND TREATMENT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Ye.A. Troshina, M.Yu. Yukina HYPOTHYROIDISM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

CASE REPORT Ye.F. Makhnyr FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER: DIAGNOSTIC DIFFICULTIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

PHARMACOTHERAPY E.I. Mukhametshina, K.K. Yakhin USE OF ANTIBODIES TO BRAIN-SPECIFIC PROTEIN S-100 IN THE TREATMENT OF NEUROTIC DISORDERS IN PATIENTS WITH DIGESTIVE DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 M.R. Nodel, D.V. Artemyev LEVODOPA: THE PAST, THE PRESENT, AND THE FUTURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 N.A. Shostak, N.M. Babadaeva EXPERIENCE IN USING OF ULTRA-LOW DOSES OF ANTIBODIES TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE ON CURRENT ASPECTS OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS (MOSCOW, SEPTEMBER 20, 2006) PART 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 ABSTRACTS FROM LEADING MEDICAL PERIODICALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

АЛГОЛОГИЯ КАК МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Ключевые слова: алгология, боль, остеопороз этой области в отдельную специальность — «врач-алголог» (специалист по лечению боли). С целью повышения профессионального уровня врачей по инициативе Департамента Москвы были, в частности, организованы школы «лечения ХБ» для терапевтов. Распространенность боли Установлено, что около 70% всех известных заболеваний сопровождается болью. Каждый пятый трудоспособный человек страдает от боли. Распространенность ХБ в популяции колеблется от 2 до 40—49% [2]. По данным ВОЗ, болевые синдромы составляют одну из ведущих причин (от 11,3 до 40%) обращений к врачу [3]. По мнению отечественных и зарубежных авторов, от 61,8 до 75% пациентов, страдающих ХБ, к врачам не обращаются [4]. Основное место в структуре ХБС занимают боли в спине, шее и головные боли. Пациенты, страдающие болевым синдромом, в 73,8% случаев приходят на прием к неврологу и терапевту. Установлено, что распространенность ХБ выше среди женщин, лиц с низкими доходами, увеличивается с возрастом, зависит от эмоционального состояния, имеет культурные и этнические особенности [5]. История изучения боли В клинике боль рассматривается как неприятное чувство, причиняющее больному страдание различной интенсивности. С древнейших времен человечество испытывает суеверный страх перед болью и пытается объяснить ее природу. Известно, что первые попытки обезболивания предпринимались уже за 3000—5000 лет до н.э. в Древнем Египте. В знаменитых трактатах — «Папирусе Эдвина Смита» (2500 г. до н.э.) и «Папирусе Георга Эберса» (3700 г. до н.э.) есть письменные свидетельства применения наркотических средств. В трудах Плиния, Аристотеля, Платона — выдающихся мыслителей, ученых и врачей древности, а также Гиппократа, Галена и Авиценны, живших позднее, есть указания на то, что врачи Древней Греции и Рима, Древнего Китая и Индии для облегчения страданий больных применяли в качестве обезболивания настойки мандрагоры и опия, а также разновидности индийской конопли — марихуану и гашиш.

Введение В последнее десятилетие в нашей стране постепенно развивается новое самостоятельное направление в медицинской науке и практике, посвященное диагностике и лечению состояний, сопровождающихся хронической патологической болью. Для его обозначения в медицинской литературе все чаще применяется термин «алгология» (от греч. algos — боль и logos — учение), пока еще не получивший широкого распространения. На Западе это направление медицины называется pain management («управление болью»). Предмет алгологии — всестороннее изучение этиологии, патогенеза, клиники, диагностики хронических болевых синдромов (ХБС) и разработка методов их лечения. В развитых странах давно созданы и постоянно функционируют «клиники боли», как стационарные, так и амбулаторные, возглавляемые врачами разных специальностей (например, анестезиологом) и имеющие в своем составе невролога, нейрохирурга, мануального терапевта, психолога и др. В клинику боли пациентов направляют любые врачи, чаще травматологи и онкологи [1]. В Германии уже много лет существует общество алгологов, объединяющее врачей и научных сотрудников различных специальностей. В нашей стране также сделана попытка объединить различных специалистов, занимающихся терапией хронической боли (ХБ), поскольку по качеству помощи пациентам с ХБ Международная ассоциация по изучению боли (IASP) относит Россию к категории слаборазвитых стран. До недавнего времени в нашей стране вопросам лечения боли уделялось крайне мало внимания. Проблемы боли практически не рассматривались ни в вузовской программе, ни в ходе последипломной подготовки врачей. Однако в последние годы достигнут прогресс. Создана и активно работает Ассоциация по изучению боли (Российское общество по изучению боли), основаны первые «клиники лечения боли», проводятся Всероссийские конгрессы и составляются тематические учебные циклы. Обсуждается вопрос о выделении

4

лезни. Она может возникать при различной соматической патологии и патологии самой нервной системы. Основой патогенеза развития патологической боли является дисбаланс ноци- и антиноцицептивной систем. В нервной системе образуются скопления гиперактивных нейронов, являющихся генераторами патологически усиленного возбуждения. В отличие от острой боли, ХБ вызывает сложные и длительные расстройства в организме и приводит, по мнению J.S. Bonica (1985), к прогрессивному изнашиванию организма, вызванному нарушением сна и аппетита, снижением физической активности, часто избыточным лечением, что способствует общему утомлению и слабости. Согласно принятому определению, ХБ — это боль, продолжающаяся сверх нормального периода заживления и длящаяся в течение 3 мес и более. Для диагностики ХБ в спине используется также дополнение Hadler (1997), согласно которому к ХБ относят и случаи болей в спине различной продолжительности, но часто рецидивирующие (свыше 25 эпизодов за 12 мес). По данным сотрудника кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ Н.Г. Правдюк (2007), подобный вариант течения, названный хроническим интермиттирующим, встречается у 37,5% молодых больных с дегенеративной болезнью диска и ассоциируется с длительным воздействием таких факторов риска, как длительное пребывание в положении сидя, стоя. Специалисты различают следующие патофизиологические варианты ХБ: а) ноцицептивный; б) нейропатический; в) психогенный. Известны следующие типы боли: ноцицептивная, нейрогенная, психосоматическая и др., которые могут принимать участие в формировании болевого синдрома. Механизмы боли и их проявления могут быть следующими. Ноцицептивная (активация болевых рецепторов): — отраженные боли; — артралгии; — миалгии; — миофасциальный синдром (триггерные точки). Нейропатическая боль: — альгонейродистрофия; — туннельный синдром. Психогенная боль: — несоответствие жалоб и объективных признаков боли; — нелокализованный характер боли, ее миграция; — неэффективность лечения; — многочисленные «кризы». Сочетание ноцицептивной боли с психогенной: хронические болевые синдромы, в том числе фибромиалгия.

5

Р е д а к ц и о н н а я

Первым, кто попытался дать объяснение понятию «боль», был Аристотель. Он охарактеризовал боль как неприятное ощущение, которое является одной из «страстей души», чрезмерно энергичной формой движения мысли. Боль в его представлении создавалась в сердце посредством взаимодействия интенсивных чувств света, звука и осязания. Платон, ученик Сократа, утверждал, что боль, образующаяся в сердце или печени, при взаимодействии определенных атомов тела между собой отражает эмоциональное состояние человека. Представления о боли, предложенные Аристотелем и Платоном, господствовали в науке до XVII в. В XVII в. благодаря накоплению знаний в области анатомии и физиологии животных и человека французский естествоиспытатель и математик Рене Декарт выдвинул теорию о наличии прямого болевого канала, идущего от кожи в головной мозг. Выдающийся французский хирург и философ Лериш считал, что боль не является физиологическим чувством подобно осязанию, обонянию, вкусу и слуху. Он считал боль чувством, рожденным патологическим процессом. Лериш впервые ввел в медицину понятие о «боли — болезни» и был убежден, что ее надо лечить так же, как и все другие заболевания человека. В XIX в. на основе работ М. Фрея, немецкого физиолога Мюллера и др. были открыты специфические афферентные болевые ноцицепторы (от лат. nocere — вредить), а также разработаны теории рефлекторного ответа на боль. Позже были сформулированы понятия острой и хронической, нормальной (физиологической) и патологической боли. Классификация боли Физиологическая боль — важнейшая реакция на повреждающие факторы, обеспечивающая выживаемость живого организма в окружающей среде. Защитные функции боли определили еще древнегреческие ученые, называя ее «сторожевым псом здоровья». Чувство боли является сигналом опасности и разрушения, вызывает цепь рефлекторных реакций, направленных к ослаблению боли и устранению опасности. Боль мобилизует функциональные способности органов и их защитные механизмы, оказывая стимулирующий эффект на гуморальные и клеточные звенья иммунитета, усиливая антителообразование, миграционную способность лейкоцитов. Однако боль играет положительную роль только до того момента, пока она предупреждает о нарушении целостности организма. Патологическая боль (термин, предложенный российским ученым-патофизиологом Г.Н. Крыжановским в 1975 г.) утрачивает адаптивный характер и является причиной развития комплекса патологических нарушений в организме. Патологическая боль часто приобретает значение подлинной бо-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 В большинстве случаев врач сталкивается со смешанным типом ХБ. В настоящее время термин «каузалгия» заменен понятием «комплексный региональный болевой синдром (КРБС) I и II типов». К I типу КРБС относят случаи, индуцированные преимущественно повреждением кости или мягких тканей и не связанные с поражением периферического нерва, ко II типу — развитие синдрома на фоне объективно определяемого органического поражения нерва [6]. КРБС может развиваться вследствие разнообразных этиологических факторов: травм центральной и периферической нервной системы, артритов, туннельных невропатий, дегенеративных и аутоиммунных заболеваний нервной системы. Существенную роль в возникновении дистрофического процесса играют дополнительные этиологические компоненты, к которым относят дефекты лечения переломов костей конечностей на этапах проведения репозиции и иммобилизации (недостаточная анестезия, неправильная репозиция, тугая гипсовая повязка, продолжительная иммобилизация). Примером междисциплинарного значения боли является боль в спине, которой в последние годы уделяется особое внимание. Появилась отдельная отрасль медицины — остеопатия, основным принципом которой является изучение и лечение патологии позвоночника. Однако боль в спине часто обусловлена поражением позвоночника в рамках общего заболевания человека, в частности, такого широко распространенного, как остеопороз. Боль в спине при остеопорозе имеет свои особенности, значение которых чрезвычайно важно для клинициста. При остеопорозе боль может носить различный характер: • чувство усталости в спине (межлопаточная область), возникающее из-за микротравматизации позвонков. Больному необходим многократный отдых в положении лежа в течение дня; • хроническая умеренная боль или слабая боль — множественные компрессионные переломы, вызывающие механическое сдавление связок, мышц; • острая боль при компрессионном переломе позвоночника, иррадиирующая по типу корешковой — резкая, длящаяся 1—2 нед и стихающая в течение 2—3 мес; • боль длительностью до 3—6 мес, связанная с вертеброгенным коллапсом (снижение высоты тел позвонков); • выраженный кифоз («вдовий горб») и снижение роста также могут быть причиной боли от давления на ребра, гребни подвздошных костей, межпозвонковые суставы. Классический пример патологический боли, при которой превалируют функциональные расстройства, — синдром раздраженного кишечника,

при котором органические изменения в кишечнике не обнаруживаются, а болевой синдром в животе может быть длительным и упорным. Проблема висцеральных болей и, в частности, клиническое различие между висцеральной, соматической и иррадиирующей болью на примере абдоминальной выглядит следующим образом.

• Висцеральная боль носит диффузный характер и ощущается по средней линии живота часто в виде тупой боли различной интенсивности. Ее трудно описать: часто эту боль называют тупой, грызущей, жгучей; она сопровождается вегетативными нарушениями (потливостью, тошнотой, бледностью). Основой висцеральной боли является раздражение ноцицепторов в стенках внутренних органов брюшной полости.

• Соматическая боль обусловлена раздражением ноцицепторов париетальной брюшины и клинически, в отличие от висцеральной, бывает острой, сильной, локализованной.

• Иррадиирующая боль сочетает в себе признаки как соматической, так и висцеральной боли и локализуется в зонах, удаленных от источника раздражения (например, боль в плече при холецистите). Приведенный пример демонстрирует многообразие типов болевого синдрома в практике клинициста. Объективная оценка болевого синдрома Объективная оценка характера и интенсивности болей достаточно трудна. Для оценки интенсивности предлагается 3 шкалы: 1) шкала визуальных аналогов; 2) цифровая шкала; 3) шкала категорий. Для пациента наиболее приемлемы шкала визуальных аналогов (10 см) или цифровые шкалы. На шкале категории больного просят отметить слово, наиболее точно соответствующее его состоянию (например, боль отсутствует, умеренная, сильная, нестерпимая). Разносторонне оценить боль и вызванные ею эмоции могут опросники, рекомендованные ВОЗ (болевой опросник Мак-Гилла, многофакторный тест повреждения и боли — Multidimensional Affect and Pain Survey — МАРS) [7]. Для оценки психического состояния пациентов с ХБ необходимо использовать также Шкалу депрессии (SCL-90). Важным компонентом ведения больных является оценка качества жизни для определения состояния больного, прогноза, эффективности терапии и т.д. Приводим опросник, рекомендованный ВОЗ, для оценки болевого синдрома в спине и качества жизни (см. таблицу). Для выбора оптимальной терапии, наряду с оценкой перечисленных подходов к оценке тяжести болевого синдрома, необходимо ведение больным дневника боли, ретроспективный анализ которого позволяет отработать и улучшить схему лечения.

6

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Опросник Освестри (оценка нарушения жизнедеятельности при боли в нижней части спины) Раздел 1 — интенсивность боли

Раздел 4 — ходьба

Раздел 8 — сексуальная жизнь

В данный момент у меня нет боли

Я могу пройти без боли любое расстояние

Моя сексуальная жизнь такая же, как прежде, и не приводит к усилению боли

В данный момент боль очень слабая

Из-за боли я не могу пройти более 1600 м

В данный момент боль умеренная

Из-за боли я не могу пройти более 800 м

В данный момент боль достаточно сильная

Из-за боли я не могу пройти более 400 м

В данный момент боль очень сильная

Из-за боли я могу идти, только пользуясь тростью или костылями

В данный момент боль настолько сильная, что даже трудно себе представить

Из-за боли большую часть времени я лежу, до туалета добираюсь на четвереньках

Раздел 2 — самообслуживание (умывание, одевание и т. д.)

Раздел 5 — положение сидя

Я в состоянии заботиться о себе, это не вызывает дополнительной боли Я в состоянии заботиться о себе, но это вызывает дополнительную боль

Я могу сидеть на любом стуле сколь угодно долго Я могу сидеть на моем любимом стуле, кресле сколь угодно долго

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Из-за боли я не могу сидеть дольше 1 ч Забота о себе вызывает боль. И мои движения медленны и осторожны Я нуждаюсь в некоторой помощи, но справляюсь с большинством своих забот Я нуждаюсь ежедневно в помощи по большинству аспектов самообслуживания Я не могу одеваться, моюсь с трудом и остаюсь в постели Раздел 3 — подъем тяжести Я в состоянии поднимать большой вес без дополнительной боли Я в состоянии поднимать большой вес, но это вызывает дополнительную боль Боль не позволяет мне поднимать большой вес, но я в состоянии это сделать, если он удобно размещен, например на столе Боль не позволяет мне поднимать большой вес, но я в состоянии справиться с легким и средним весом, если он удобно размещен Я в состоянии поднимать только очень легкий вес Я не в состоянии ни поднимать, ни нести что-либо

Моя сексуальная жизнь такая же, как прежде, но вызывает дополнительную боль Моя сексуальная жизнь такая же, как прежде, но приводит к резкому усилению боли Из-за боли моя сексуальная жизнь несколько ограничена Из-за боли я практически не занимаюсь сексом Из-за боли я совсем не занимаюсь сексом Раздел 9 — общественная жизнь Я принимаю обычное участие в общественной жизни, и это не сопровождается возникновением у меня дополнительной боли Я принимаю обычное участие в общественной жизни, но это способствует усилению боли

Из-за боли я не могу сидеть дольше 30 мин Боль не оказывает существенного влияния на Из-за боли я не могу сидеть дольше 15 мин мое участие в общественной жизни, но ограничивает мое участие в активных видах деяИз-за боли я не могу сидеть вовсе тельности, например занятии спортом Раздел 6 — положение стоя Я могу стоять так долго, как это необходимо, без дополнительной боли Я могу стоять так долго, как это необходимо, но это усиливает боль Из-за боли я не могу стоять более 1 ч Из-за боли я не могу стоять более 30 мин

Боль сузила мое участие в общественной жизни, и я не бываю в обществе столь часто, как раньше Боль ограничила мою общественную жизнь домом Я не принимаю участия в общественной жизни из-за боли Раздел 10 — перемещение

Из-за боли я не могу стоять более 15 мин

Я могу всюду перемещаться без боли

Из-за боли я не стою совсем

Я могу ходить долго, но с дополнительной болью

Раздел 7 — сон Боль не влияет на мой сон

Боль сильная, но в течение 2 ч я могу перемещаться

Боль резко влияет на качество и продолжительность моего сна

Боль не позволяет мне планировать прогулки и встречи продолжительностью более 1 ч

Из-за боли я сплю менее 6 ч

Боль ограничивает мои прогулки, встречи вне дома временем до 30 мин

Из-за боли я сплю менее 4 ч Из-за боли я сплю менее 2 ч Боль не позволяет мне уснуть

Боль препятствует моему перемещению по городу, за исключением поездок с целью получения лечения

постепенно повышать уровень физической активности).

2. Физиотерапевтические методы лечения боли: чрескожная электронейростимуляция, ультразвук, фарадическая стимуляция (переменный ток), импульсная электромагнитная терапия, электроакупунктура, электрофорез, лазерная терапия.

Подходы к терапии боли Подходы к терапии можно рассмотреть на примере некоторых рекомендаций ВОЗ [8] по лечению болевого синдрома.

1. Охранительный (постельный) режим: только в остром периоде (2—3 дня) с последующей поэтапной программной активацией (пациентов обучают

8

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 3. Инвазивные методы лечения: инъекции в триггерные точки, блокада нервов, перидуральная анестезия и др.

4. Альтернативные методы лечения: хиропрактика, массаж, гомеопатия, иглоукалывание, фитотерапия, акупунтура. По данным Американской национальной организации по вопросам акупунктуры (1997) обосновано применение последней у взрослых для лечения послеоперационной боли (включая зубную), мышечно-фасциальных болей в пояснице [9]. Отмечена также эффективность при синдроме «локтя теннисиста», остеоартрозе, туннельных синдромах.

5. Психологические методы лечения: музыкальная, дыхательная терапия, гипноз, психотерапия, обучение пациента навыкам самоконтроля и самопомощи. Однако убедительные доказательства эффективности получены лишь для некоторых видов терапии боли. К препаратам с высоким уровнем доказательности (А) клинической эффективности при лечении болевого синдрома относят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В связи с этим они входят в схему лечения боли, рекомендованную ВОЗ, 1996 (см. рисунок). Одним из современных представителей этой группы является Раптен рапид (калиевая соль диклофенака) производства компании Hemofarm. При пероральном приеме препарата происходит быстрая его адсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и через 20—40 мин достигается выраженный обезболивающий эффект, длительность которого составляет около 6 ч. Основным механизмом действия препарата является ингибирование циклооксигеназ, препятствующее синтезу циклических метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, простациклина, тромбоксана и др.) — мощных медиаторов воспаления, торможение синтеза протромбина и агрегации тромбоцитов, увеличение уровня β-эндорфина в сыворотке и усиление обезболивающего действия. Немаловажным является тот факт, что благодаря пероральной форме препарата Раптен рапид уменьшается потребность в применении инъекционных форм диклофенака.

Отсутствие боли Персистенция или усиление боли

Персистенция или усиление боли

Боль

Наркотический анальгетик ± неопиоид ± адъювант Трамал (трамадол) ± неопиоид ± адъювант

Неопиоид ± адъювант

III

II

I

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ривкин В.Л. Прокталгия и кокцигодиния. Медицинская газета 2007;(60):10.

2. Blyth F.M., March L.M., Brnabic A.J. et al. Chronic pain in Australia: a prevalence study. Pain 2001;89:127—34.

3. Gureje O., Simon G.E., von Korff M. A cross-national study of the course of persistent pain in primary care. Pain 2001;92:195—200.

4. Crombie I.K. Epidemiology of persistent pain. In: T.S. Jensen, J.A. Turner,

Z. Wiesenfeld-Hallin eds. Proceedings of the 8th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, Vol. 8.

Seattle: IASP Press; 1997. p. 53—61.

5. Unruh A.M. Gender variations in clinical pain experience. Pain 1996;65:123—67.

6. Baron R., Janig W. Complex regional pain syndromes — how do we escape the diagnostic trap? Lancet 2004;364:1739—41.

7. Knotkova H., Clark W.C., Keohan M.L. et al. Validation of the Multidimensional

9

Affect and Pain Survey (MAPS). J Pain 2006;7(3):161—9.

8. Cancer Pain Relief: With a Guide to Opioid Availability. 2nd Ed. Geneva, WHO; 1996.

9. Clinical practice guidelines in complementary and alternative medicine. An analysis of opportunities and obstacles.

Practice and Policy Guidelines Panel, National Institutes of Health Office of Alternative Medicine. Arch Fam Med 1997;6(2):149—54.

Р е д а к ц и о н н а я

При назначении препарата следует учитывать повышенную индивидуальную чувствительность пациента к диклофенаку, наличие активных язвенных поражений ЖКТ. С осторожностью назначают препарат пациентам с сердечной и почечной недостаточностью, а также больным, принимающим диуретики, антикоагулянты и противодиабетические средства. Учитывая выраженность и быстроту наступления фармакологического действия Раптен рапида, его применение эффективно при различных типах болевого синдрома — как острых, так и хронических. Препарат назначают после еды в суточной дозе 100—150 мг. Основными показаниями к применению являются: — болевые посттравматические состояния; — послеоперационная боль; — болевые и воспалительные состояния в гинекологии (дисменорея, аднексит); — болевой синдром в спине; — болевой синдром при ревматических заболеваниях (подагра и др.). Использование Раптен рапида, способствующего быстрому наступлению анальгетического и противовоспалительного эффектов, позволяет оптимизировать схему лечения болевых синдромов различного генеза. Таким образом, в последнее время получены убедительные доказательства того, что связанные с болью клинические синдромы представляют важную проблему здравоохранения междисциплинарного характера, что подтверждает целесообразность комплексного подхода к ее диагностике и лечению.

с т а т ь я

Трехступенчатая терапия боли

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ А.С. Поскребышева, Ю.В. Смурова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

О б з о р ы

Контакты: Александра Сергеевна Поскребышева asp2000@online.ru Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой наиболее частое осложнение всех органических болезней сердца и ряда хронических заболеваний внутренних органов. Несмотря на успехи, достигнутые в медикаментозном лечении больных с ХСН, прогноз жизни остается неблагоприятным. В силу того что помимо нейрогормональных систем в патогенез вовлекаются и другие интегрирующие системы организма, в последние годы все большее внимание исследователей и клиницистов уделяется иммунологическим аспектам патогенеза ХСН. В настоящее время продолжается активный поиск новых подходов к профилактике и лечению сердечной недостаточности, в первую очередь с позиций эффективного противодействия нейроиммунноэндокринной активации. В предлагаемой статье мы попытались суммировать накопленные сведения о перспективных направлениях лечения ХСН. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, цитокины, иммуномодулирующая терапия IMMUNOMODULATING THERAPY IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEART FAILURE: CURRENT POSSIBILITIES AND PROSPECTS A.S. Poskrebysheva, Yu.V. Smurova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Chronic heart failure (CHF) is the commonest complication of all organic heart diseases and a number of chronic visceral diseases. Despite advances in the drug treatment of patients with CHD, prognosis remains poor. By virtue of the fact that, in addition to neurohormonal systems, other integrating systems of the body are involved in the pathogenesis of the disease, investigators and clinicians have recently called more and more attention to the immunological aspects of the pathogenesis of CHF. An active search for new approaches to preventing and treating heart failure is presently being continued primarily in the context of effective resistance to neuroimmunoendocrine activation. The authors attempt to summarize the accumulated information on the promising lines of treatment for CHF in this paper.

Key words: chronic heart failure, cytokines, immunomodulatory therapy Если учесть долю пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, это число может составлять 11,7% населения, или 16 млн человек. Серьезность ситуации с ХСН усугубляется крайне неблагоприятным прогнозом: ежегодная смертность при этой патологии составляет 10—20%, достигая к трем годам более 30%, а у больных II—III стадией доходит до 80% [1]. В конце ХХ в. общепринятой стала нейрогормональная теория патогенеза ХСН, основанная на представлении о чрезмерной активации нейрогумо-

Введение Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — ведущая причина заболеваемости и смертности в мире. В настоящее время частота и распространенность ХСН продолжают неуклонно расти. Это обусловлено успехами в лечении острых коронарных синдромов и увеличением продолжительности жизни населения. По предварительным данным эпидемиологического исследования, проводящегося в России, распространенность ХСН достигает 6%, что превышает зарубежные показатели (0,5—2%) [1].

10

ральных систем — ренин-ангиоСНС тензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС). В настоящее время эта теория до конца не оправдала Миокардиальная продукция возлагавшихся на нее надежд, так как несмотря на положиПЖ ЛЖ Повреждение миокарда тельные эффекты применяемых в клинике β-адреноблокаторов Перенос ЛПС (БАБ) и ингибиторов ангиотенЛПС в системный кровоток зинпревращающего фермента (ИАПФ), ХСН продолжает проОтек стенки грессировать, что связано с некишечника возможностью полной блокады Активация иммунной системы «заинтересованных» нейрогумо(моноцитов и макрофагов) Гипоксия ральных систем. Становится понятным, что помимо нейрогормональных систем в патогенез Тканевая гипоперфузия ХСН вовлекаются и другие. В последние годы все большее Рис. 1. Причины активации синтеза провоспалительных цитокинов (адаптировано из [14]) внимание исследователей и клиусилению тканевой гипоксии и нарушению окисницистов уделяется иммунологическим аспектам лительных процессов [5]. патогенеза ХСН.

2. ХСН сопровождается активацией САС [6]. Роль провоспалительных агентов в прогрессировании ХСН 3. Вследствие венозного застоя в стенке кишечниПрямые доказательства ведущей роли цитокика и ее повышенной проницаемости при ХСН в кровь нов в патогенезе ХСН получены в классической экспоступают бактериальные эндотоксины (липополисапериментальной работе [2], в которой длительная хариды — ЛПС), концентрация которых возрастает инфузия ФНО-α приводила не только к снижению в крови у больных ХСН. ЛПС, действуя через специсократимости миокарда, но и к необратимой дилафические рецепторы (СD14), приводят к увеличению тации желудочков сердца крыс. Клинические докасинтеза ФНО-α и других цитокинов [7]. зательства связи ФНО-α с ХСН были установлены 4. Наконец, источником синтеза цитокинов мооколо 10 лет назад. B. Levine и соавт. впервые покагут быть сами гиперактивные («перенапряженные») зали, что уровень ФНО-α в сыворотке больных с тякардиомиоциты, что наиболее ярко проявляется на желой ХСН на порядок выше, чем у здоровых лиц: поздних стадиях развития ХСН [8].

115±25 против 9±3 Ед/мл соответственно [3]. Были На рис.

2 изображены возможные механизмы, выявлены следующие причины активации синтеза посредством которых провоспалительные цитокины провоспалительных цитокинов (так называемого приводят к развитию ХСН. цитокинового взрыва) при ХСН (рис. 1).

1. Различные заболевания сердечно-сосудистой системы Цитокины ФНО-α (ССС) вызывают падение серКлетки иммунной системы кардиомиоциты ИЛ-1β (макрофаги, лимфоциты) дечного выброса (СВ), что ИЛ-6 приводит к нарушению тканеiNos(↑) ИЛ-8 вой микроциркуляции, системной тканевой гипоксии (↑) активность NO (↑) (↑) апоптоз (↓) ангиогенез и избытку свободных радикаметаллопротеиназ лов [4]. В результате активиру(↑) супероксид (↓) инотропный (↓) плотность ются циркулирующие макроэффект β-адренорефаги и моноциты и повышаеткатехоламинов цепторов ся синтез провоспалительных цитокинов. Усугубление повреждения сердца, эндотелиремоделирование сила сокращений (↓) миокарда альная сосудистая дисфункСердечный миокарда ция, возникающие под действыброс (↓) вием цитокинов, в еще большей степени способствуют Рис. 2. Схема повреждающего действия цитокинов на миокард

11

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 В сравнении с провоспалительными цитокинами роль противовоспалительных цитокинов (в первую очередь, ИЛ-10) в патогенезе ХСН изучена недостаточно. При этом не вызывает сомнений то, что баланс между про- и противовоспалительными цитокинами во многом определяет течение ХСН [9]. ИЛ-10 является одним из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов, а также подавляет активность макрофагов [10]. Данные нескольких проведенных в США и Европе исследований (MRFIT, Monica, Helsinki Heart Study) позволяют с уверенностью считать уровень C-реактивного белка (СРБ) плазмы достоверным и независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости. СРБ был открыт в 1930 г. Впервые наблюдение о повышении СРБ при ХСН было опубликовано в 1990 г. В 2001 г. W. Koenig предложил критерии стратификации риска развития сердечно-сосудистых заболеваний исходя из уровня СРБ в плазме крови: при концентрации < 1 мг/дл риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) невелик; средняя величина риска ИБС соответствует концентрациям 1—3 мг/дл; риск считается высоким при стойком повышении концентрации СРБ > 3 мг/дл.

S.D. Anker и S. von Haehling обследовали 188 пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) [11]. Все они имели фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%. У тех пациентов, которые умерли в течение 5 лет, наблюдался очень высокий уровень СРБ по сравнению с выжившими. В настоящее время есть предположение, что СРБ является не только индикатором воспаления, но и принимает непосредственное участие в развитии патологических изменений: влияет на течение атеросклеротического процесса, выработку некоторых цитокинов (в частности, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО) и мощного вазоконстриктора эндотелина-1 [12]. Продемонстрировано также, что СРБ вызывает дозозависимую экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) [13] и приводит к активации комплемента [14], увеличивает поглощение ЛПНП макрофагами (что является важнейшими этапами формирования пенистых клеток и образования первичных жировых полосок на стенках артерий) [15]. С другой стороны, ИЛ-6 служит индуктором синтеза самого СРБ, а другие провоспалительные цитокины (в первую очередь, ИЛ-1β и ФНО-α) опосредованно участвуют в регуляции этого процесса [11]. Поэтому, учитывая вышеизложенное, СРБ используется как один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов. Лечение ХСН: новые возможности Главная цель применения всех лекарственных средств при ХСН — увеличение продолжительности жизни пациентов.

Все лекарственные средства для лечения ХСН по Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН 2006 г. разделяют на 3 категории: основные, дополнительные и вспомогательные. К основным средствам лечения ХСН относят 6 классов лекарственных средств: ИАПФ, БАБ, антагонисты альдостерона, диуретики, СГ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II. К дополнительным средствам — статины и антикоагулянты (при мерцательной аритмии). Вспомогательные средства представлены периферическими вазодилататорами, блокаторами медленных кальциевых каналов, аспирином, антиаритмиками, негликозидными инотропными средствами. ИАПФ способны снижать уровень ФНО-α благодаря гемодинамической разгрузке миокарда и вследствие подавления препаратом синтеза провоспалительных цитокинов. Антицитокиновый эффект ИАПФ скорее всего опосредован снижением синтеза ангиотензина II, стимулирующего выработку ФНО-α, а также прямым подавлением синтеза ФНО-α мононуклеарами [16]. Таким образом, высокая эффективность ИАПФ у больных ХСН может быть обусловлена не только модулирующим нейрогуморальным, но и частично противовоспалительным влиянием. Эффекты цитокинов также блокируют широко применяемые препараты типа БАБ. Например, применение БАБ в течение года значительно снижает уровень ИЛ-6 в плазме (с 3,11 до 2,04 пг/мл) [17]. Кроме того, показано положительное влияние карведилола на структуру миокарда: препарат способствует уменьшению гипертрофии ЛЖ на 20%, снижает продукцию фибронектина, коллагена I и III типов, синтезирующихся при развитии гипертрофии миокарда (например, при стенозе устья аорты), уменьшает пролиферацию фибробластов [17]. Видимо, это является уникальным свойством карведилола, так как ни метопролол, ни 1-адреноблокатор празозин не обладают антипролиферативными и антиоксидантными свойствами. Однако даже наиболее хорошо исследованные ИАПФ увеличивают продолжительность жизни больных с ХСН только на 10—18 мес [18], хотя для двух основных классов — ИАПФ и БАБ было показано значительное снижение риска смерти (20—25% и 25—30% соответственно) и количества госпитализаций (20—25% и 25—30%) [19]. В связи с этим поиск препаратов, влияющих на различные звенья патогенетической цепи ХСН, продолжается. В настоящее время началось использование препаратов, которые напрямую, а не опосредованно через нейроэндокринные системы, действуют на цитокины и их рецепторы. Первым в их ряду стал этанерцепт — рекомбинантный рецептор к ФНО-α человека, который связывается с растворимым (циркулирующим) ФНО и функционально его инактивирует, препятствуя взаимодействию с рецептором на поверхности клеточных мембран.

12

Оценка действия этанерцепта у больных ХСН II— IV функционального класса (ФК) по NYHA и ФВ ≤30% проводилась в двух исследованиях: 1) RECOVER — больные получали плацебо (n=373) или подкожно этанерцепт по 25 мг 1 раз в неделю (n=375) или по 25 мг 2 раза в неделю (n=375); 2) RENAISSANCE — больные получали плацебо (n=309), этанерцепт по 25 мг 2 раза в неделю (n=308) или по 25 мг 3 раза в неделю (n=308) [20]. При дальнейшем анализе эти данные были объединены в исследование, получившее название RENEWAL. Результаты RENEWAL оказались неутешительными: количество больных с улучшением, ухудшением и без изменения клинического состояния было одинаковым в группе плацебо и при назначении этанерцепта 2 или 3 раза в неделю [20]. Интерес представляет анализ результатов у подгруппы больных, получавших этанерцепт в дозе 25 мг 1 раз в неделю [21]. Уровень смертности у них был достоверно меньше, чем у больных из группы плацебо и у тех, кто получал инъекции 2 раза в неделю: 5,9— 7,2—8,8% соответственно. Другими словами, смертность в группе этанерцепта, принимаемого 1 раз в неделю, отмечалась на 1/3 ниже, чем в группе плацебо. В 2003 г. были опубликованы результаты испытания другого антагониста ФНО — инфликсимаба — по данным исследования ATTACH (Анти TNF Терапия Против Сердечной Недостаточности) [22]. Инфликсимаб — химерные мышино-человеческие IgGl моноклональные антитела (АТ), состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных АТ к ФНО-α и фрагмента молекулы IgGlk человека, вводимые внутривенно. В исследование ATTACH было включено 150 больных с ХСН III—IV класса и ФВ ≤35%, у которых через 2 и 4 нед осуществляли внутривенно (в/в) инфузии изучаемого препарата в дозе 5 и 10 мг/кг или плацебо [22]. Длительность наблюдения составила 28 нед. Первичной конечной точкой были изменения клинического состояния больных через 14 нед. Риск смерти был выше в группе, где больные получали инфликсимаб в дозе 10 мг/кг в сравнении с плацебо (7,97 и 1,01 соответственно, p<0,05, RR 2,84). Однако при применении инфликсимаба в дозе 5 мг/кг в сравнении с плацебо уровень смертности не увеличивался (2,99 и 0,22 соответственно, RR 0,80), а ФВ даже возрастала [22]. Почему могли провалиться столь многообещающие исследования? Называют следующие причины.

1. Невозможность повлиять на миокардиальную продукцию цитокинов (ранние эксперименты на животных показали, что этанерцепт не влияет на продукцию провоспалительных цитокинов кардиомиоцитами) [23].

2. Цитотоксичность препаратов (инфликсимаб, связываясь рецепторами ФНО на кардиомиоцитах,

может приводить к их гибели. Подобный эффект описан для кишечного эпителия при болезни Крона) [24].

3. Слишком сильное или, наоборот, недостаточное снижение уровня ФНО-α (возможно, у ФНО-α имеются и положительные приспособительные свойства: усиление выработки NO приводит к неоднозначным результатам, снижение реактивности кардиомиоцитов на β-адренергическую стимуляцию может приводить как к ухудшению сократимости миокарда, так и к уменьшению частоты аритмий, поэтому полное блокирование его эффекта может быть невыгодным). С другой стороны, этанерцепт, например, может выступать иногда и как агонист ФНО-α, стабилизируя его молекулу [24].

4. Невозможность повлиять на другие провоспалительные цитокины (влияние этанерцепта и инфликсимаба на другие провоспалительные цитокины, молекулы адгезии, хемокины, противовоспалительные цитокины в приведенных исследованиях не изучалось).

5. Неправильно подобранные дозы применявшихся препаратов (возможно, дозы этанерцепта и инфликсимаба были слишком велики, так как меньшие дозы не оказывали неблагоприятного действия на течение ХСН).

6. Некорректный подбор групп больных (так, в исследование инфликсимаба планировалось включать преимущественно тяжелых больных, однако это условие не было соблюдено: среди 49 человек, вошедших в группу плацебо, за 7 мес не умер никто. Однако именно у больных с застойной ХСН и III—IV ФК по NYHA можно ожидать наличия признаков системного воспаления. Возможно, это — наиболее подходящая для антицитокиновой терапии подгруппа больных). Среди других новых подходов к лечению ХСН в настоящее время изучают эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии при ХСН. Метод основан на обработке 10 мл венозной крови в аппарате VC7000 Blood Treatment System (Vasogen Inc), где она подвергается воздействию УФО и озона, приводящих к окислительному стрессу, а потом вводится внутримышечно (в/м) тому же человеку. Продемонстрировано, что такое воздействие приводит к уменьшению продукции провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, а также к увеличению концентрации провоспалительных факторов — ИЛ-10 [25]. Такая терапия приводит также к обнадеживающим клиническим результатам — сокращению количества госпитализаций и уменьшению смертности, а также способствует переходу больных в более низкий ФК (по NYHA) [26]. В ближайшем будущем должна состояться III фаза клинических испытаний этого метода лечения [27]. Еще один вариант иммуномодулирующей стратегии заключается в назначении больным с ХСН

13

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 внутривенного иммуноглобулина (ВИГ) [28]. ВИГ с успехом используется при целом ряде аутоиммунных заболеваний. Однако существует только одно исследование по применению его у больных с ХСН [29]. В данное исследование были включены 40 пациентов с ХСН как ишемической, так и неишемической этиологии и ФВ ЛЖ < 40%. ВИГ вводился в течение 26 нед. Результатом стал значительный рост концентрации противовоспалительных медиаторов в крови (ИЛ-10 и антагониста рецепторов ИЛ-1, растворимых рецепторов к ФНО), также отмечалось увеличение ФВ, причем независимо от этиологии ХСН. Помимо этого, наблюдалось значимое снижение концентрации N-концевого предшественника натрийуретического пептида (НУП) (р<0,001), причем уровень достоверности этого снижения был достигнут уже в начале введения препарата. Динамика колебания уровня предсердного НУП отражает тяжесть сердечной недостаточности и ее прогноз.

IC14 — моноклональные АТ к CD14, одному из основных белков, посредством которого осуществляется взаимодействие ЛПС с клетками. Важное значение ЛПС в выработке ФНО-α делает CD14 привлекательной целью в терапии ХСН, особенно на стадии ХСН IIБ, когда происходит вовлечение большого круга кровообращения и имеется отек стенки кишечника, приводящий к эндотоксинемии. Внутривенное введение IC14 у здоровых добровольцев, которым также вводили ЛПС, привело к значительному снижению выработки ФНО-α и ИЛ-6 моноцитами и макрофагами, а также уровня фактора Виллебранда клетками эндотелия [30]. Опубликована только одна работа о применении IC14 при ХСН: после предварительной инкубации с IC14 в крови 20 больных ХСН значительно уменьшалась продукция ЛПС-стимулированного ФНО-α [31]. Клинических испытаний с IC14 не проводили. В настоящее время статины включены в группу дополнительных средств при лечении ХСН. Рассматривают несколько плейотропных эффектов статинов. Одним из них является противовоспалительное действие, заключающееся в снижении содержания СРБ, что оказывает стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку. Эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи повышенного содержания СРБ и риска серьезных сердечнососудистых осложнений. Снижение уровня СРБ колеблется от 13 до 15%, среднее абсолютное снижение составляет 1 мг/дл [32]. Ловастатин ингибирует продукцию ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 in vitro [33]. Закончено несколько клинических исследований, свидетельствующих об успешном применении статинов в лечении ХСН, в том числе и за счет их противовоспалительного действия [34, 35]. Только одно констатировало отсутствие влияния симвастатина на базальную или ЛПС-стимулированную про-

дукцию ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, СРБ — количество лейкоцитов у здоровых добровольцев [36]. Результаты же других исследований (в них исследовали аторвастатин и правастатин) свидетельствуют как об улучшении некоторых клинических параметров — небольшом, но достоверном возрастании ФВ, уменьшении линейных размеров левого желудочка и усилении вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией, так и о выраженном противовоспалительном действии препаратов (снижение концентрации ФНО-α и его рецепторов, ИЛ-6, молекул адгезии) [37]. На современном этапе проводятся два крупных мультицентровых контролируемых исследования статинов (розувастатина) при ХСН — CORONA и GISSI-HF, которые должны дать ответ о месте статинов в терапии ХСН [38]. Однако в этих исследованиях применяют «холестеринснижающие» дозы препарата, поэтому нельзя будет оценить, могут ли статины проявлять свои плейотропные свойства в дозах, не влияющих на уровень липидов, при ХСН. Снижение холестерина и его эфиров может оказаться неблагоприятным свойством, так как было показано, что молекулы холестерина формируют вокруг ЛПС мицеллы, нарушая тем самым его активность и снижая уровень ФНО-α [39]. Содержание холестерина < 5,2 ммоль/л — независимый предиктор риска смерти в течение 12 мес для больных ХСН [40]. Сердечные гликозиды (СГ) были первыми лекарственными средствами, предложенными для терапии ХСН еще в 1785 г. Тем не менее дискуссия о целесообразности применения этих препаратов у больных ХСН при синусовом ритме продолжалась до самого последнего времени. Несмотря на то что известно более 300 СГ, обладающих положительным инотропным действием [41], практически единственным средством, которое на сегодняшний день применяется для терапии ХСН, является дигоксин. Сведения о противовоспалительном эффекте препарата уабаин, известного в нашей стране как строфантин, сильно различаются. Все исследователи сходятся на том, что этот СГ вызывает выброс провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 и др [42]. Однако в некоторых работах содержатся данные, что он может подавлять стимулированную ЛПС-продукцию провоспалительных цитокинов [43]. Больших клинических испытаний, призванных оценить его влияние на системное воспаление у больных ХСН, не проводилось. Известно, что при длительном применении в высоких дозах СГ могут увеличивать смертность, возможно и за счет выброса провоспалительных медиаторов. Недостатки СГ вынуждают искать новые средства, которые могли бы улучшить сократительную функцию миокарда. Были созданы препараты с более сильным, чем у СГ, инотропным эффектом и отчетливым сосудорасширяющим компонентом.

14

Согласно классификации А. Varro, J. Papp (1995 г.), левосимендан (наряду с пимобенданом, сульфамазолом, адибенданом) относится к классу негликозидных кардиотонических средств — «сенситизаторам кальция». Препараты этой группы не требуют дополнительных энергетических затрат и не вызывают перегрузку кальцием, оказывая при этом кардиотоническое действие [44]. Также левосимендан обладает свойством активировать АТФ-зависимые К+ каналы, в результате возникает коронарная и периферическая вазодилатация, что обеспечивает антиишемическое действие и ряд положительных гемодинамических эффектов (снижение давления заклинивания легочных капилляров, уменьшение системного и легочного сосудистого сопротивления, повышение СВ и ЧСС) [45]. Левосимендан в 2000—2001 гг. был разрешен более чем в 30 странах для недлительного лечения острой сердечной недостаточности и декомпенсации тяжелой ХСН. У больных тяжелой ХСН левосимендан проявляет свойства нейрогормонального модулятора, а также обладает противовоспалительной активностью. В частности, препарат снижает плазменный уровень НУП, эндотелина-1, ИЛ-6, ФНО-α и маркера апоптоза Fas [46]. Пентоксифиллин — известный с 60-х гг., с успехом применяемый для лечения сосудистых заболеваний препарат. Однако, помимо антиагрегантного действия, для него также характерно подавление продукции ФНО как in vitro, так и in vivo [47]. Эффект данного препарата при ХСН изучался в шести небольших двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, которые в общей сложности включали 191 больного [48—53]. Четыре работы выполнены одной и той же группой исследователей из Южной Африки (ЮАР) [48, 50—52]. В трех из них описаны хороший клинический эффект, возрастание ФВ ЛЖ и выраженное противовоспалительное действие, заключающееся в снижении уровня ФНО-α, маркера апоптоза Fas, СРБ, а также мозгового НУП, который даже точнее предсердного НУП отражает динамику состояния больных ХСН [48, 50, 51]. В другой работе выявлено гораздо более скромное нарастание ФВ и отсутствие какой-либо динамики содержания провоспалительных цитокинов [51]. Авторы отмечают, что особенностью обследованных больных, по сравнению с другими проведенными ими исследованиями, был необычно низкий исходный, базисный уровень цитокинов. Они объясняют это предшествующей 3-месячной терапией β-блокатором карведилолом, для которого описан более выраженный, чем у других БАБ, эффект по снижению ФНО-α. Исследование, проведенное немецкими учеными, показало лишь незначительный недостоверный рост ФВ и отсутствие каких-либо колебаний концентрации ФНО-α и ИЛ-6 [53]. Такая раз-

ница в полученных результатах предположительно может быть связана с расовой принадлежностью больных: исследователи из ЮАР включали в свою работу в основном чернокожих пациентов, а из Германии — белых европейцев. Влияние расовых различий на эффективность терапии ХСН уже было описано, например для эналаприла и комбинации гидралазина с изосорбидом динитратом [54]. Грелин — недавно открытый пептидный гормон, секретируемый преимущественно желудком, а также в гипоталамусе. Действие грелина опосредуется через широко распространенный в тканях рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста (ГР) в гипофизе. Грелин обладает и не зависимыми от гормона роста эффектами (рис. 3). Первоначально было предложено его использование при кахексии, в том числе при синдроме сердечной кахексии, впоследствии был описан целый ряд положительных эффектов непосредственно на ССС. В небольших клинических исследованиях было показано, что грелин улучшает функцию ЛЖ (несколько возрастает ФВ, уменьшается конечный систолический объем — КСО, увеличиваются масса и толщина задней стенки ЛЖ), у больных возрастает переносимость физической нагрузки, увеличиваются мышечная масса (оценивается по тощей массе тела) и сила мышц, снижается уровень норадреналина [55]. Грелин может также подавлять симпатическую нервную систему, непосредственно воздействуя на ЦНС. Заключение В заключение следует отметить, что из лекарственных средств, находящихся сейчас на стадии клинических испытаний, препараты, предназначенные для лечения ХСН, представляют самую многочисленную группу (см. таблицу). При этом продолжается поиск лекарственных препаратов и методов лечения ХСН, обладающих принципиально новыми терапевтическими свойствами и действующих на самые разнообразные стадии патогенеза ХСН.

ХСН

собственно сердечная недостаточность

↓ апоптоза ↓ функции СНС вазодилатация

кахексия

мышечная мышечная гипертрофия гипертрофия выброс ГР

↓ функции СНС ↑ аппетита ↑ массы тела

грелин Рис. 3. Эффекты грелина (адаптировано из: Nagaya N., Kojima M., Kangawa K. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in the treatment of cardiopulmonary-associated cachexia. Intern Med. 2006;45(3):127—34)

15

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Препараты, оказывающие иммуномодулирующее действие при ХСН

О б з о р ы

Препарат

Регистрация в РФ

Механизм влияния α на ФНО-α

Эффект in vitro

Клинические Количество Результат исследования больных

IC14

—

Моноклональные АТ к CD14, белку, через который осуществляется взаимодействие ЛПС с клетками

↓ выработки ФНО-α и ИЛ-6 ЛПС-стимулированными моноцитами и макрофагами

—

—

—

Аденозин

+

? Возможно, опосредован через А2-рецептор — G-протеин - аднилциклаза

Дозозависимое ↓ ЛПСстимулированной продукции ФНО-α в миоцитах крыс

—

—

—

Амиодарон

+

?

Дозозависимое ↓ продукции ФНО-α моноцитами крови

H. Oral и соавт.

80

Отр.

Веснарион

—

Нарушает транскрипцию ФНО-α в ЛПС-стимулированных мононуклеарах (через открытие К+ каналов)

Дозозависимое ↓ продукции ФНО-α моноцитами крови и ↓ концентрации в крови

VEST

1200

Отр.

ВИГ

+

?

↑ концентрации противовоспалительных медиаторов в крови (ИЛ-10 и антагониста рецепторов ИЛ-1)

[28, 29]

47

Полож.

Гормон роста

+

?

↓ концентрации ФНО-α и его растворимых рецепторов, маркера апоптоза Fas, некоторых молекул адгезии (VCAM-1), хемокинов (MCP-1), а также ↑ ИЛ-10/ФНО-α, ИЛ-10/ИЛ-6

[46]

96

Неоднозначно

Грелин

—

?

Эффекты, подобные ГР + ↓ апоптоза кардиомиоцитов

[55]

10

Полож.

Иммуномодулирующая терапия

—

?

148

Полож.

Инфликсимаб

+

Химерные мышино-человеческие IgGl моноклональные АТ, состоящие из вариабельной (Fv) области нейтрализующих мышиных моноклональных АТ к ФНО-α и фрагмента молекулы IgGlk человека

↓ уровня ФНО-α немедленно после инфузии, но впоследствии ↑ его концентрации

ATTACH

150

Отр.

Левосимендан

+

? Возможно, нарушает транскрипцию ФНО-α в ЛПСстимулированных мононуклеарах

↓ содержания ФНО-α и ИЛ-6, маркера апоптоза Fas

[46]

+

Полож.

Пентоксифиллин

+

Подавление гена, ответственного за транскрипцию ФНО-α

↓ ЛПС-стимулированной продукции ФНО-α

[48—53]

191

Неоднозначно

Статины

+

?

↓ СРБ, ловастатин ингибирует продукцию ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6

[34, 35, 37]

Талидомид

+

Блокирует деградацию мРНК ФНО-α

Селективное ↓ выработки ФНО-α

[28, 29]

72

Неоднозначно

Уабаин (строфантин)

+

Подавляет транскрипцию ФНО-α в ЛПС-стимулированных мононуклеарах (возможно, через влияние на Na+-K+-АТФ-азу

↑ выброса провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и др.), но ↓ стимулированной ЛПС-продукции провоспалительных цитокинов

[42, 43]

—

Неоднозначно

Этанерцепт

—

Рекомбинантный рецептор к фактору некроза опухолей человека, который связывается с растворимым и функционально инактивирует ФНО-α, препятствуя его взаимодействию с рецептором

—

RENEWAL

2048

Отр.

↑ апоптоза активированных S. Wood макрофагов и ↓ продукции и соавт., ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, G. Torre-Amione ↑ концентрации ИЛ-10 и ТФР-β и соавт.

16

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 1999;19: 2348—54.

15. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194—7.

16. Zhao S.P., Xie X.M. Captopril inhibits the production of tumor necrosis factoralpha by human mononuclear cells in patients with congestive heart failure. Clin Chim Acta 2001;304:85—90.

17. Grimm D., Huber M., Jabusch H.C. et al.

Extracellular matrix proteins in cardiac fibroblasts derived from rat hearts with chronic pressure overload: effects of betareceptor blockade. J Mol Cell Cardiol 2001;33:487—501.

18. Rouleau J.L., Pfeffer M., Stewart D.J. et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart fail. IMPRESS randomised trial.

Lancet 2000;19;356(9230):615—20.

19. Стародубцев А.К., Архипов В.В., Белякова Г.А. и др. Терапия хронической сердечной недостаточности с позиций доказательной медицины. Качественная клиническая практика 2004;(2):49—66.

20. Mann D.L., McMurray J.J., Packer M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594—602.

21. Chung E.S., Packer M., Lo K.H. et al.

Anti-TNF therapy against congestive heart failure investigators; randomized, doubleblind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-α, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial.

Circulation 2003;107:3133—40.

22. Anker S.D. Anti-tumour necrosis factor-a therapy in chronic heart failure — what went wrong? In: J.J. McMurray, M.A. Pfeffer, eds. Heart failure updates.

London: Martin Dunitz, 2003. p. 201—13.

23. Kadokami T., McTiernan C.F., Kubota T. et al. Effects of soluble TNF receptor treatment on lipopolysaccaride-induced myocardial cytokine expression. Am J Physiol 2001;280:2281—91.

24. Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart. Past, present, and the foreseeable future. Circ Res 2002;91(11):988—98.

25. Fadok V.A., Bratton D.L., Konowal A. et al. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory citokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-p, PGE2, and PAR. J Clin Invest 1998;101:890—8.

26. Babaei S., Stewart D.J., Picard P., Monge J.C. Effects of VasoCare therapy on the initiation and progression of atherosclerosis. Atherosclerosis 2002; 162: 45—53.

17

27. Bolton A.E. Biologic effects and basic science of a novel immune-modulation therapy. Am J Cardiol 2005;95(11A):24—9.

28. Gullestad L., Kjekshus J., Damas J.K. et al. Agents targeting inflammation in heart failure. Expert Opin Investig Drugs 2005;14(5):557—66.

29. Gullestad L., Aass H., Fjeld J.G. et al.

Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation 2001;103:220—5.

30. Axtelle T., Pribble J. IC14, a CDl4 specific monoclonal antibody, is a potential treatment for patients with severe sepsis. J Endotoxin Res 2001;7:310—4.

31. Genth-Zotz S., von Haehling S., Bolger A.P. et al. The anti-CD14 antibody IC14 suppresses ex vivo endotoxin stimulated tumor necrosis factor-alpha in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2006;8(4):366—72.

32. Musial J., Undas A., Gajewski P. et al.

Anti-inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia. Int J Cardiol 2001;77:247—53.

33. Pahan K., Sheikh F.G., Namboodiri A.M., Singh I. Lovastatin and phenyl-acetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages. Clin J Invest 1997;100:2671—9.

34. Sola S., Mir M.Q., Lerakis S., Tandon N. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure.

J Am Coll Cardiol 2006;47(2):342—4.

35. Conraads V.M., Bosmans J.M., Schuerwegh A.J. et al. Effect of short-term treatment with pravastatin on cytokines and cytokine receptors in patients with chronic heart failure due to ischemic and nonischemic disease. J Heart Lung Transplant 2005;24(8):1114—7.

36. Erikstrup C., Ullum H., Pedersen B.K. Short-term simvastatin treatment has no effect on plasma cytokine response in a human in vivo model of low-grade inflammation. Clin Exp Immunol 2006;144:94—100.

37. Sola S., Mir M.Q., Lerakis S. et al.

Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure.

J Am Coll Cardiol 2006;47(2):342—4.

38. Future prospects in chronic heart failure management. http://www.crestor.info/3430_78876.aspx?ch 39. Von Haehling S., Anker S.D. Statins for heart failure: at the crossroads between cholesterol reduction and pleiotropism?

Heart 2005;91:1—2.

40. Rauchhaus M., Clark A.L., Doehner W. et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1933—40.

41. Kelly R.A., Smith T.W. Pharmacological treatment of heart failure.

In: J.G. Hardman, L.E. Limbird, eds.

Goodman & Oilman’s the pharmacologi-

О б з о р ы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Люсов В.А. Применение ингибиторов АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности. Фармацевтический вестник №8 (413) от 7 марта 2006 г. http://pharmvestnik.ru/cgibin/statya.pl?sid=10643 2. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al.

Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998;97:1382—91.

3. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al.

Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure.

N Engl J Med 1990;323:236—41.

4. Semenza G.L., Agani F., Feldser D. et al.

Hypoxia, HIF-1, and the pathophysiology of common human diseases. Adv Exp Biol 2000;475:123—30.

5. Kilickap M., Gurlek A., Dandachi R. et al. Tumor necrosis factor-alpha in diastolic heart failure. Acta Cardiol 2004;59(5):507—10.

6. Hsi E.D., Remick D.G. Monocytes are the major producers of interleukin-1 beta in an ex vivo model of local cytokine production.

J Interferon Cytokine Res 1995;15(1):89—94.

7. Sharma R., Bolger A.P., Li W. et al.

Elevated circulating levels of inflammatory cytokines and bacterial endotoxin in adults with congenital heart disease. Am J Cardiol 2003;92(2):188—93.

8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? Сердечная недостаточность 2000;4:135—8.

9. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Пономарева Г.В., Брыль Ж.В. Диагностическое и прогностическое значение маркера системного воспаления С-реактивного протеина у больных с острыми коронарными синдромами. Укр кардиол журн 2002;(1). http://www.rql.kiev.ua/cardio_j/2002/1/parkhomenko.htm 10. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al.

Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:611—6.

11. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004;90:464—70.

12. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003;4:190—2.

13. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells.

Circulation 2000; 102:2165—8.

14. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О б з о р ы

cal basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996. p. 809—38.

42. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al.

Amlodipine inhibits the production of cytokines induced by ouabain. Cytokine 2000;12(3):294—7.

43. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al.

Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside ouabain. Circulation 1997;96:1501—6.

44. Endoh M., Sugawara H., Mineshima M. Pharmacology of SCH00013: a novel Ca2+ sensitizer. Cardiovasc Drug Rev 2001;19:345—68.

45. Gheorghiade M., Teerlink J.R., Mebazaa A. Pharmacology of new agents for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005;19:68—73.

46. Paraskevaidis I.A., Parissis J.T., Th Kremastinos D. Anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of levosimendan in decompensated heart failure: a novel mechanism of drug-induced improvement in contractile performance of the failing

heart. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3(3):243—7.

47. Zabel P., Schade F.U., Schlaak M. Inhibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology 1993;187:447—63.

48. Sliwa K., Skudicky D., Candy G. et al.

Randomised investigation of effects of pentoxifylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy.

Lancet 1998;351:1091—3.

49. Skudicky D., Bergemann A., Sliwa K. et al. Beneficial effects of pentoxifylline in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors and carvedilol.

Circulation 2001;103:1083—8.

50. Sliwa K., Woodiwiss A., Candy G. et al.

Effects of pentoxifylline on cytokine profiles and left ventricular performance in patients with decompensated congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2002;90:1118—22.

51. Sliwa K., Skudicky D., Candy G. et al.

The addition of pentoxifylline to conven-

tional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopathy.

Eur J Heart Fail 2002;4:305—9.

52. Sliwa K., Woodiwiss A., Kone V.N. et al.

Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxifylline: results of a randomised study.

Circulation 2004;109:750—5.

53. Bahrmann R.I., Iengst U.M., Richartz B.M., Figulla H.R. Pentoxifylline in ischemic, hypertensive and idiopathic-dilated cardiomyopathy: effects on left-ventricular function, inflammatory cytokines and symptoms. Eur J Heart Fail 2004;6:195—201.

54. Exner D.V., Dries D.L., Domanski M.J., Cohn J.N. Lesser response to angiotensinconverting-enzyme inhibitor therapy in black as compared with white patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2001;344:1351—7.

55. Nagaya N., Moriya J., Yasumura Y. et al.

Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation 2004;14:3674—79.

ИНСУЛИНОПОДОБНЫЕ РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В.С. Пронин, Д.Е. Колода, Е.В. Чаплыгина Клиника эндокринологии ГОУ ВПО ММА им И.М. Сеченова Контакты: Вячеслав Сергеевич Пронин VSPronin@yandex.ru В обзоре суммированы результаты многочисленных исследований, посвященных изучению строения и биологического действия инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ). Показано их положительное влияние на пролиферацию и специализацию клеток, процессы роста и развития организма. Представлены патологические ситуации, обусловленные избыточным или недостаточным присутствием ИРФ в крови. Рассмотрены возможности их клинического использования с прогностической, диагностической и лечебной целями. Приведены примеры благоприятного действия лекарственной формы ИРФ в комплексном лечении сахарного диабета, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний и целого ряда других системных нарушений. Ключевые слова: инсулиноподобные ростовые факторы, биологическое действие, клиническое применение CLINICAL USE OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS: THEIR BIOLOGICAL ACTION AND PERSPECTIVES OF APPLICATION V.S. Pronin, D.E. Koloda, E.V. Chapligina Department of Endocrinology of I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow The review presents the multiply studies regarding the examination of structure and biological effect of Insulin-like Growth Factors (IGF). We showed its positive influence on cell's proliferation and specialization, on growth and development process. Pathological events due to the excessive or deficient blood serum IGF levels are presented. We examined the possibilities of their clinical approach including diagnostic, therapeutic and forecasting objectives. The examples of beneficial effect of IGF in complex treatment patients with diabetes, cardiovascular and neurodegenerative and a number of other system disorders are presented.

Key words: insulin-like growth factors, biologic action, clinical application

18

ме от уровня ГР; проявление в тканях инсулиноВведение подобной активности; способность усиливать В системной регуляции анаболических и росвключение сульфатов в хрящевую ткань, способтовых процессов в организме особое место приность стимулировать синтез ДНК и деление кленадлежит гормону роста (ГР) и группе зависимых ток [4]. от ГР белков, опосредующих реализацию его биоНаконец, в 1978 г.

E. Rinderknecht логического эффекта. К гормонам-посредникам и R.E. Humbel [5] выделили из плазмы человека в первую очередь относятся инсулиноподобные два активных СМ (СМ-С и СМ-А), которые после ростовые факторы (ИРФ-I и ИРФ-II), главная выявления их поразительного структурного сходфункция которых заключается в стимулирующем ства с проинсулином были переименованы воздействии на функциональную и митотическую в ИРФ-I и ИРФ-II. Термин «инсулиноподобный» деятельность клеток, что обеспечивает постоянстстал использоваться также и потому, что эти белки во притока клеточной массы, поддержание видообладали способностью стимулировать утилизавой специализации тканей и своевременное воцию глюкозы клетками жировой и мышечной тказобновление распадающихся внутри- и внекленей [5]. точных структур в процессе жизнедеятельности Строение и механизм действия ИРФ организма. ИРФ-I и ИРФ-II представляют собой структурВ настоящее время ИРФ привлекают к себе все но близкие инсулину белки, состоящие из 70 и 67 большее внимание не только исследователей, аминокислот и имеющие молекулярную массу 7,6 но и практикующих врачей, поскольку их реальное и 7,5 кД соответственно. Аминокислотная последоучастие практически во всех процессах жизнедеявательность обоих соединений приблизительно на тельности организма открывает широкие клиниче50% гомологична таковой проинсулина. Примерно ские перспективы.

75—85% от общего количества ИРФ-I продуцируетИстория вопроса ся клетками печени. Остальная часть тканевой проОткрытию и биологической характеристике дукции приходится на клетки почек, сердца, гипоИРФ у человека способствовали последовательфиза, мозга, желудочно-кишечного тракта, селезенные работы нескольких научных групп, обнаруки, надпочечников, кожи, мышц и хрящевой ткани живших в крови белки, опосредующие биологи(рис. 1) [6, 7]. ческое влияние ГР на ткани. В 1957 г. W.D. Salmon Следует отметить, что ГР стимулирует образои W.H. Daughaday [1] выявили, что воздействие ГР вание не только ИРФ, но и специфических ИРФна хрящевую ткань опосредуется через некий связывающих белков (ИРФСБ), семейство котоприсутствующий в крови ГР-зависимый фактор, рых к настоящему времени насчитывает 6 разнокоторый был изначально назван фактором сульвидностей белковых молекул (ИРФСБ 1—6), обфации. Позднее в плазме был выявлен комполадающих сходной структурой и имеющих моленент, обозначенный как неподавляемая инсулиноподобная активность (nonsuppressible insulin-like actvity — NSILA), поскольку его действие не ингибировалось при добавлении антиинГР сулиновых антител [2]. ВыдеИРФ-I ленный затем N.C. Dulak и H.M. Temin [3] в бычьей плазме митогенный фактор объединял в себе свойства фактора сульфации и NSILA и был обозначен как активность, стимулирующая размножение клеток (multiplication-stimulating activity — MSA). В 1972 г. все эти соединения были объединены в одну ИРФ-I группу и названы соматомедиИРФ-I ИРФ-I нами (СМ), отличительными характеристиками которых явРис. 1. Схема организации соматотропной функции. ляются облигатная зависиПредставлено прямое (пунктирные линии) и опосредованное (сплошные линии) действие ГР на ткани мость их концентрации в плаз-

19

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 кулярную массу от 24 до 31 кД. ИРФСБ принимают непосредственное участие в регуляции функциональной активности ИРФ, обеспечивая их внутрисосудистое резервирование, пролонгацию периода полувыведения, внутри- и внесосудистый транспорт, защиту от ИРФ-вызванной гипогликемии, ограничение биодоступности свободной фракции ИРФ в тканях, модулирующее взаимодействие ИРФ со специфическими рецепторами. Выявлено, что ИРФ обладают бо’льшим сродством с ИРФСБ, чем с собственными рецепторами, что предупреждает возникновение спонтанной активизации внутриклеточных сигнальных путей. Повышение содержания в крови ИРФСБ сопровождается соответствующим уменьшением доли свободных фракций ИРФ, что проявляется ограничением их биологического действия, нарушением процессов органогенеза и задержкой роста [8, 9]. В свободной форме находится лишь 1% от общего пула ИРФ. Основная часть ИРФ в крови и других биологических жидкостях присутствует в тройственном комплексе с ИРФСБ и кислотно-лабильной субъединицей (acid-labile subunit). Такое объединение способствует защите ИРФ от протеолиза и увеличению периода их полужизни, который в норме составляет 15—20 ч. Это значительно превышает период полужизни нативного ГР, обеспечивая таким образом более воспроизводимые результаты гормонального анализа [10, 11]. Физиологические эффекты ИРФ ИРФ относятся в первую очередь к гормонампосредникам, главная функция которых заключается в передаче стимулирующего воздействия ГР на различные ткани, проявляющегося активизацией функциональной, митотической и репаративной клеточной деятельности. Результатом является постоянство притока клеточной массы, поддержание видовой специализации тканей и оперативное воспроизводство постоянно распадающихся внутри- и внеклеточных структур. Соединение ИРФ со специфическим рецептором инициирует серию взаимосвязанных процессов, способствующих переводу клеток в активное состояние, накоплению гликогена, стимуляции белкового синтеза, дифференцировке, митогенезу, ингибированию апоптоза. Такая многогранность биологического действия ИРФ достигается благодаря их активизирующему влиянию на субстратную утилизацию и энергопродукцию с обра-

зованием в цитозоле достаточного пула АТФ, обеспечивающего функциональную активность как отдельных клеток, так и объединяющих их морфофункциональных образований — тканей и органов. Наиболее изучен ИРФ-I. В норме его присутствие обнаруживается практически во всех типах физиологических жидкостей, причем в концентрациях, значительно превышающих необходимые для активизации специфических рецепторов. Сам факт избыточного содержания ИРФ-I в крови гарантирует его достаточное и постоянное влияние практически на все клетки организма. Помимо положительного воздействия на рост и метаболизм тканей он способствует повышению клеточной выживаемости и регулирует движение, дифференцировку и большинство функций специализированных клеток. Доказано, что ИРФ-I способен обеспечивать защиту клеток против агрессивного воздействия токсических субстанций и скорое заживление тканей после травматических повреждений [12]. На клеточном уровне биологическое действие ИРФ-I проявляется «быстрыми» и «поздними» эффектами. Первые заключаются в активизации метаболических процессов, направленных на повышение внутриклеточной энергопродукции и ускорение синтеза гликогена, тогда как вторые характеризуются увеличением интенсивности процессов репликации и дифференцировки клеток. У здорового человека максимальное содержание ИРФ-I в сыворотке крови наблюдается в середине пубертатного периода, после завершения которого продукция ИРФ-I начинает постепенно уменьшаться. Это снижение продолжается в течение всей последующей жизни человека (см. таблицу). Поступательное снижение уровня ИРФ-I напрямую связано с возрастным уменьшением продукции ГР и нарастанием отрицательного азотного баланса, что сопровождается уменьшением мышечной массы, силы и выносливости, толщины кожи и минеральной плотности костной ткани, увеличением жировой массы и уменьшением скорости энергопродукции. Параллельно по мере старения организма происходит снижение тканевой чувствительности к ГР и ИРФ-I, что проявляется резким снижением их активирующего влияния на стимуляцию белкового синтеза и утилизацию глюкозы тканями [13, 14].

Референтные значения для ИРФ-I (по данным IMMULITE) Возраст, годы Содержание ИРФ-I, нг/мл

21—25

26—30

31—35

36—40

41—45

46—50

51—55

56—60

61—65

66—70

71—75

116—358 117—329 115—307 109—284 101—267 94—252 87—238 81—225 75—212 69—200 64—188

20

С учетом биологической значимости поддержания оптимальной скорости ростстимулирующей активности становится понятной наблюдающаяся «вездесущность» ИРФ (в частности, ИРФ-I), обеспечивающая гарантированное воздействие на специфические рецепторы всех клеток. Физиологический контроль за пролиферативной деятельностью осуществляется либо через систему отрицательной обратной связи между содержанием ИРФ-I и скоростью секреции ГР, либо на тканевом уровне путем конкурентного ингибирования связи ИРФ с соответствующими рецепторами. Таким образом, ГР вместе с ИРФ представляют собой гормонально-гуморальную ось, которая вместе с рецепторным аппаратом и связующими белками составляет комплексную морфофункциональную систему, реализующую в организме высокоразвитых животных и человека соматотропную функцию. Влияние ИРФ на рост и развитие организма ИРФ играют ведущую роль в эмбриональном развитии плода, контролируя процессы гисто-, органо- и системогенеза. Начиная с I триместра беременности присутствие ИРФ можно обнаружить в крови и различных тканях плода, и его концентрация прогрессивно увеличивается по мере его созревания. Доказано, что биологическое действие ИРФ-II проявляется в основном в период внутриутробного развития и заключается в активизации процессов гисто- и органогенеза. Что же касается ИРФ-I, то его влияние не ограничивается участием в эмбриогенезе, а распространяется и на постнатальный период онтогенетического развития организма. У плода сывороточный уровень ИРФ-I изначально низок, и его последующее повышение положительно коррелирует со сроком беременности. Некоторые авторы обнаруживают корреляцию между массой тела новорожденного и уровнем ИРФ-I в крови. Если в процессе внутриутробного развития секреция ИРФ-I не зависит от влияния ГР, то вскоре после рождения ребенка и во всех последующих периодах онтогенеза продукция ИРФ-I полностью контролируется ГР. Во время пубертата уровень ИРФ-I увеличивается в 2—3 раза по сравнению с постнатальным периодом. Содержание ИРФ-II в крови имеет сходную возрастную динамику [15]. В последнее десятилетие накопилось достаточно научных подтверждений тому, что ИРФ-I является важнейшим модулятором функциональной деятельности головного мозга, оказывающим нейробиологическое и нейропротективное влияние на ЦНС. Нейрогенез под влиянием ИРФ проявляется повышением пролиферации нейронов, ускорением специализации и выживаемости клеточных

и внеклеточных элементов нервной системы. В опытах in vitro и in vivo показано, что ИРФ-I способствует повышению синтеза миелина, росту, развитию и дифференцировке периферических и центральных нейронов, увеличению числа и протяженности базальных и апикальных дендритов, удлинению аксонов, ускорению синаптогенеза и нервной регенерации, что в итоге реализуется в увеличении функциональной активности развивающегося мозга [16, 17]. ИРФ также способствуют сохранности нейрофункциональной деятельности путем увеличения численного состава нейронов, повышения нервной пластичности и синаптической силы, способствующей оперативной адаптации организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды. Под понятием «синаптическая сила» подразумеваются скорость возобновления пораженных синаптических структур, количество нейромедиаторов, выделяющихся пресинаптическими терминалиями, множественность функционально активных постсинаптических рецепторов, а также уровень возбудимости постсинаптических нейронов. Все эти параметры модулируются действием ИРФ-I, который считается стабилизатором медиаторной функции. Отмечено, что сывороточное содержание ИРФ-I прямо коррелирует с когнитивным статусом человека [18, 19]. Постнатальное повышение уровня ИРФ-I приводит к увеличению числа нейронов и размеров головного мозга, недостаток, напротив, к микроцефалии. Поражение ИРФ-I гена оказывает негативное влияние на морфофункциональное построение ЦНС, приводя к гипомиелинизации, сокращению числа нейронов и уменьшению размеров головного мозга. Помимо участия в нейрогенезе ИРФ-I способствует увеличению числа других клеток ЦНС (олигодендроциты, астроциты, микроглия), а также стимулирует ангиогенез [20, 21]. Факт непосредственного участия ИРФ-I в формировании ЦНС подтверждается многочисленными клиническими примерами. У больных с выявленными мутациями генов ИРФ-I (или его рецептора) наблюдаются микроцефалия, задержка физического и умственного развития, сенсорные поражения. Нарушения психического развития проявляются неадекватным поведением, психомоторным возбуждением, наличием навязчивых идей и фобических установок. Описаны случаи задержки моторного и речевого развития [22]. Факторы, влияющие на продукцию ИРФ Характер секреции ИРФ зависит от гормонального влияния, а также от возраста, пола, уровня физической активности, питательного статуса индивидуума и имеющихся органных и системных нарушений.

21

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Концентрация ИРФ-I в крови объективно отражает интенсивность ГР-секреторной активности гипофиза и напрямую коррелирует с его содержанием в крови. Отрицательная обратная связь с участием ИФР-I реализуется преимущественно на уровне гипоталамуса и гипофиза. При повышении уровня ИРФ-I в крови ингибируется гипоталамическая секреция соматолиберина и повышается высвобождение соматостатина, который и подавляет гипофизарную продукцию ГР, что в итоге проявляется уменьшением амплитуды и урежением частоты секреторных пиков. Отмечено, что введение испытуемым синтетического ИРФ-I приводило к снижению спонтанной секреции ГР [23]. Среди других гормонов положительное влияние на продукцию ИРФ-I оказывают инсулин, паратгормон, половые стероиды. Инсулин контролирует печеночную продукцию ИРФ-I, поэтому сохранение рецепторной чувствительности гепатоцитов к инсулину является условием их полноценной секреторной деятельности. Паратгормон регулирует продукцию ИРФ-I в костях, а половые стероиды являются главными модуляторами локальной секреции ИРФ-I в репродуктивной системе. Эстрогены, с одной стороны, стимулируют продукцию ГР, а с другой — снижают чувствительность соматотрофов к ИРФ-I. Поэтому у женщин уровни ИРФ-I и ИРФ-II несколько выше, чем у мужчин, причем это различие наиболее показательно проявляется в период пубертатного развития [24]. Доказано влияние физической нагрузки. Упражнения умеренной или высокой интенсивности способствуют повышению уровней ГР и ИРФ-I в крови. В связи с этим ряд авторов предлагали использовать физическую нагрузку в качестве функционального теста для оценки как физиологической секреции ГР, так и тканевой чувствительности к его действию. Однако, как показали последующие исследования, наблюдаемое увеличение концентрации ИРФ-I в крови вызвано не столько его синтезом de novo, сколько оперативным высвобождением из тканевых депо вследствие повышения протеолитической активности, наблюдаемой при физической нагрузке. Таким образом, независимо от причины, фактор физической нагрузки следует учитывать при интерпретации содержания в крови ИРФ-I [25]. У больных с нервной анорексией, несмотря на повышение базального уровня ГР, наблюдается снижение содержания ИРФ-I в крови, указывающее на наличие тканевой резистентности к влиянию ГР [26]. Заболевания, особенно затрагивающие функцию печени и почек, могут негативно влиять на уровень ИРФ-I в крови. Поскольку ос-

новным продуцентом ИРФ-I является печень, неудивительно, что у больных с циррозом печени их содержание в крови крайне низкое, что сочетается с отсутствием тканевой чувствительности к введению ГР. Прогрессирующее поражение печени, вызванное хроническим злоупотреблением алкоголем, проявляется снижением продукции и биоактивности ИРФ-I. Напротив, абстиненция способствует достоверному повышению секреции и биологической активности ИРФ-I у тех пациентов, у которых еще не сформировались выраженные морфофункциональные нарушения печеночной ткани [27]. Отмечено, что хроническая почечная недостаточность сопровождается значительным увеличением в крови содержания ИРФСБ, что приводит к уменьшению доли свободных фракций ИРФ, торможению роста скелета, снижению скорости субстратной утилизации и метаболической активности в тканях. Низкое содержание ИРФ-I наряду с резистентностью к действию ГР наблюдается и при других катаболических состояниях, таких как тяжелая травма и сепсис [28, 29]. Эти данные свидетельствуют о том, что особенности пищевого поведения и соматического статуса непосредственно влияют на соматотропную функцию и должны учитываться при ее исследовании. Возможности клинического использования ИРФ В настоящее время накоплен клинический опыт, указывающий на перспективность использования ИРФ с прогностической, диагностической и лечебной целями. Убедительно доказана связь между уровнем ИРФ-I в крови и развитием неоплазий. Отмечено, что высокий уровень ИРФ-I в крови положительно коррелирует с повышением риска развития злокачественных новообразований и уменьшением продолжительности жизни. Содержание ИРФ-I в крови подвержено индивидуальным колебаниям, однако чем выше находится уровень ИРФ-I в возрастной шкале референтных значений, тем выше риск развития рака. Важное прогностическое значение имеет определение молярных соотношений между концентрациями ИРФ-I и ИРФСБ-3, что связано с разнонаправленным действием этих белков на процесс апоптоза. Если ИРФ-I является ингибитором апоптоза, что ассоциируется с клеточной пролиферацией и неопластическим ростом, то влияние ИРФСБ-3 на апоптоз прямо противоположное. Из этого следует, что итоговый апоптотический баланс организма зависит от преобладания действия на ткани того или иного белка. Забегая вперед, хотелось бы отметить, что предварительное исследование молярного соотношения ИРФ-I и ИРФСБ-3 важно не только для определения риска злокачественности, но и для установления ри-

22

Низкие Средние Высокие Референтные значения

ска развития ишемической болезни сердца (ИБС). ное лечение позволяют предотвратить неизбежное На рис. 2 представлены клинические последствия развитие сочетанных органных и системных наруизменяющихся молярных соотношений ИРФ-I шений, резко снижающих качество жизни и выи ИРФСБ-3 [30]. живаемость пациентов. Определение содержания Отмечено, что индивидуумы с более высоким ИРФ-I для выявления нарушенной соматотропуровнем ИРФ-I и сравнительно низким содержаниной функции имеет существенные преимущества ем ИРФСБ-3 (но в пределах референтных значений) перед исследованием уровня ГР, поскольку отлиимеют повышенный риск развития большинства вичается большей достоверностью и воспроизводидов раковых неоплазий, таких как рак толстой кимостью результатов. Если по концентрации ГР шеки, молочной железы, легких и предстательной в сыворотке крови можно судить лишь об интенжелезы [31]. сивности его гипофизарной секреции, то на осноВлияние хронического избытка ИРФ-I на вании одновременно полученных данных об уровразвитие рака подтверждается и тем, что при акне ИРФ-I можно сделать заключение и о степени ромегалии вероятность развития неоплазий, осотканевой чувствительности к ГР. Поэтому для бенно колоректального рака, существенно повыбиохимического подтверждения диагноза соматошена. У больных, уже имеющих полипы, скотропной гипер- или гипофункции желательно исрость возникновения новых аденом также напряследовать у пациента оба эти параметра. Более томую зависит от уровней ГР и ИРФ-I в сыворотке го, определение концентрации ИРФ-I необходикрови. Предварительными исследованиями было мо для оценки эффективности заместительной тедоказано, что эпителиальные клетки толстой рапии препаратами ГР у больных с задержкой рокишки у больных с акромегалией характеризуютста и для установления адекватности проведеннося повышенной пролиферативной активностью, го ранее оперативного или консервативного лечекоторая прямо пропорциональна уровню ИРФ-I ния больных акромегалией и гигантизмом [33]. в крови [32]. Показано, что системное введение биосинтетиТакое гиперпролиферативное состояние, сочеческого ИРФ-I больным с соматотропной недостатающееся с известным митогенетическим и антиточностью может частично компенсировать последапоптотическим действием ИРФ-I, способствует ствия дефицита ГР. Анаболический эффект ИРФ-I накоплению в организме избыточного количества используется при лечении больных с низкорослодолгоживущих клеток, подвергшихся генетичестью, обусловленной резистентностью тканей к ГР ским или токсическим повреждениям, титр кото(синдром Ларона), у которых его подкожное введерых (на фоне увеличенной выживаемости) превыние в течение нескольких месяцев сопровождается шает допустимые физиологические пределы. Это достоверным увеличением скорости линейного рообстоятельство является причиной развития клеста [34]. точной деспециализации и повышенного риска Заболевания, связанные с поражением нервной развития неоплазий. Полагают, что ИРФ являютткани ся скорее промоутером опухолевого роста, чем Как уже отмечалось, искусственный дефицит инициатором канцерогенеза. Как бы то ни было, ИРФ-I (в результате блокирования его экспреспредставляются важными динамическое определение концентрации ИРФ-I в группах ИРФСБ-3 Высокий риск Ускоренный риска по онкологическому развития рост кардиоваскулярных профилю и более пристальное тела заболеваний наблюдение за пациентами, если его содержание находится Идеальная на верхней границе нормы или зона превышает референтные значения. Высокий Соматотромная Клиническое использование ИРФ риск недостаточность неоплазий Заболевания, связанные с нарушением роста и развития Референтные значения Заболевания, связанные Низкие Средние Высокие с нарушением соматотропной функции, проявляются либо ИРФ-I ускоренным, либо замедленным ростом тела. Их своевреРис. 2. Прогностическое значение измененных молярных соотношений ИРФ-I/ИРФСБ-3 в сыворотке крови менная диагностика и адекват-

23

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 сии) приводит к замедлению нейрогенеза и повышению чувствительности нейронов к повреждающим факторам [35]. В клинической практике длительный недостаток ИРФ-I в крови сопровождается увеличением сроков реабилитации и снижением выживаемости больных после перенесенного инсульта или черепно-мозговых повреждений. Поэтому системное или интраназальное введение препарата ИРФ-I эффективно при лечении травматических или ишемических повреждений ЦНС [36]. Описано по крайней мере два реальных механизма нейропротективного действия ИРФ-I при поражении ЦНС: ингибирование апоптоза и стимуляция процессов созревания стволовых клеток, их дифференцировки и пролиферации. У больных с инсультом эти биологические свойства ИРФ-I способствуют предотвращению цитолиза, стабилизации и последующему уменьшению размеров инфарктной зоны [37]. Также отмечены положительные результаты клинического использования ИРФ-I при врожденных и хронических неврологических заболеваниях, характеризующихся прогрессирующей демиелинизацией и цитологическим поражением (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона). Врожденный недостаток действия ИРФ-I сопровождается ускорением клеточной гибели, снижением темпов клеточной пролиферации и уменьшением уровней экспрессии нейробластов и нейрональных маркеров. В связи с этим некоторые авторы предлагают использование ИРФ в качестве лечебного средства для регенерации слуховых нейронов или улучшения деятельности вестибулярного аппарата [38, 39]. Сахарный диабет (СД) Известно заметное влияние ИРФ-I и ИРФ-II на регуляцию глюкозного гомеостаза и тканевую чувствительность к инсулину. Инсулиновые рецепторы обладают повышенным аффинитетом к ИРФ-I, который в физиологических концентрациях может оказывать инсулиноподобное действие, стимулируя транспорт и окисление глюкозы, а также транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4 по направлению к клеточной мембране. Кроме того, ИРФ-I выполняет роль сенситайзера, повышая способность инсулина стимулировать синтез гликогена, глюкозный транспорт и блокировать глюконеогенез [40]. Доказано, что абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность приводит к уменьшению численности и активности рецепторного аппарата клеток печени, что сопровождается их резистентностью к действию ГР, низкой продукцией ИРФ-I и задержкой роста. После назначения больным СД инсулинотерапии в течение первых

трех дней концентрация ИРФ-I в крови возрастает в 2,5 раза. У тех пациентов с СД, которым инсулин вводился непосредственно в портальную вену, наблюдалось более значительное повышение уровня ИРФ-I, чем у тех, кто получал периферические инъекции. Эти данные подтверждают, что оптимальная инсулинизация печени необходима для обеспечения физиологической секреции ИРФ-I [41—43]. В свою очередь, нормальный уровень ИРФ-I в крови важен для сохранения тканевой чувствительности к инсулину. Исследования, проведенные на трансгенных моделях с нарушением печеночной продукции ИРФ-I, показали, что снижение уровня циркулирующего ИРФ-I на 75% сочетается с уменьшением чувствительности к инсулину в скелетных мышцах. При этом отмечались повышение уровня инсулина и нарушение толерантности к глюкозе. Доказано, что одной из причин развития инсулинорезистентности при старении является уменьшение в гепатоцитах числа рецепторов к ГР, что сопровождается снижением продукции ИРФ-I. Продолжительное, 6-недельное введение ИРФ-I пациентам с СД 2-го типа способствовало снижению инсулинорезистентности и улучшению показателей углеводного обмена. При этом инсулиночувствительность тканей повышалась в 3—4 раза [44]. В 2001 г. в работе C.N. Hales и D.J. Barker [45] впервые было обращено внимание на то обстоятельство, что риск развития СД 2-го типа существенно возрастает у лиц, имевших при рождении незначительную массу тела (менее 2,5 кг). Особенно это касалось индивидуумов, у которых в первые годы жизни отмечалась значительная прибавка массы тела с развитием ожирения, что, собственно, и способствовало формированию инсулинорезистентности и дальнейшему развитию СД. Характерным признаком этого симптомокомплекса, обозначаемого как «small baby syndrome», является относительно низкий рост пациентов [45]. Наличие взаимосвязи между малыми параметрами новорожденного и риском развития СД 2-го типа у невысоких, полных людей объясняется изначально низким уровнем ИРФ-I и, соответственно, несовершенным гистогенезом островкового аппарата поджелудочной железы. Выяснено, что секреция инсулина у детей непосредственно зависит от уровня ИРФ-I и ростовых показателей, в то время как чувствительность тканей к инсулину обратно взаимосвязана со скоростью постнатальной прибавки массы тела. В итоге было подтверждено, что полиморфизм гена ИРФ-I сочетается с малыми размерами тела новорожденного, задержанным постнатальным ростом и риском развития СД [46].

24

Проведенные экспериментальные и клинические исследования позволили установить, что низкое содержание ИРФ-I и ИРФ-II является предиктором последующего развития нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), СД и кардиоваскулярной патологии, что обусловлено как снижением периферической чувствительности к инсулину, так и уменьшением массы β-клеток. Введение рекомбинантного человеческого ИРФ-I здоровым добровольцам и больным СД способствует повышению тканевой чувствительности к инсулину, снижению инсулинорезистентности и улучшению показателей углеводного обмена [47]. Однако вопрос о возможном профилактическом использовании рекомбинантного ИРФ-I (или комбинированного препарата, содержащего ИРФ-I и ИРФСБ-3) для предупреждения развития НТГ (или СД 2-го типа) у нормогликемических лиц с высоким риском нарушения углеводного обмена требует дальнейшего изучения [48]. Дополнительным доказательством перспективности такого направления является экспериментально установленное участие ИРФ-I в регулировании массы β-клеток и в обеспечении физиологической инсулиновой секреции. Исследования показали, что наличие ИРФ-рецепторов необходимо для развития островкового аппарата поджелудочной железы и выживания β-клеток [49]. Заболевания сердечно-сосудистой системы Присутствие в миокарде рецепторов ГР и ИРФ-I доказывает, что гормон роста оказывает как прямое, так и опосредованное (через ИРФ-I) влияние на регулирование числа и функциональную активность кардиомиоцитов, контролируя таким образом рост и сократительную функцию миокарда. Это регулирование осуществляется за счет не только эндокринного, но и пара- и аутокринного действия ИРФ. ИРФ-I усиливает сердечный выброс и сократимость, рост кардиомиоцитов и синтез белков миокарда, а также уменьшает потребность сердца в энергии, снижая повышенный тонус симпатико-адреналовой системы. Благодаря своему антиапоптотическому действию ИРФ-I препятствует распространению некротического очага при искусственной ишемии миокарда. В клинических работах было отмечено, что введение ИРФ-I способствует улучшению кардиальных показателей у больных с кардиомиопатией, ИБС и сердечной недостаточностью. Эти результаты подтверждают, что ИРФ-I оказывает кардиопротективное действие путем снижения интенсивности апоптоза миокардиоцитов и сокращения зоны ишемического повреждения [50, 51]. Было доказано, что как повышение уровня ИРФ-I в крови, так и его патологическое сниже-

ние оказывают негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Наблюдаемый при акромегалии повышенный уровень ИРФ-I является фактором риска развития кардио- и цереброваскулярных нарушений, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Обнаружено, что повышение уровня ИРФ-I способствует развитию гипертрофии желудочков, что нередко сопровождается нарушениями ритма и проводимости, а также клапанными нарушениями. По мере прогрессирования акромегалии концентрическая гипертрофия миокарда сменяется гипертрофической миокардиодистрофией, а в запущенных случаях заболевания она переходит в дилатационную, что ведет к развитию прогрессирующей сердечной недостаточности [52]. С другой стороны, дефицит ГР и ИРФ-I является одним из патогенетических факторов, способствующих развитию хронической сердечной недостаточности. В работе A. Juul и соавт. [53] было доказано, что у мужчин и женщин среднего возраста низкий уровень ИРФ-I и высокий уровень ИРФСБ-3 в крови ассоциируются с повышенным риском ИБС и преждевременной смертностью. Предполагается, что увеличенное содержание ИРФСБ-3 либо блокирует биологическое действие ИРФ-I, либо оказывает непосредственное негативное влияние на миокард. Доказано, что низкий уровень свободной фракции ИРФ-I ассоциируется с увеличением толщины комплекса интима — медиа общей сонной артерии, который является предиктором развития ишемического инсульта у больных с клиническими признаками атеросклероза периферических или коронарных артерий, независимо от наличия или отсутствия атеросклеротических бляшек в сонных артериях. У пациентов с острым инфарктом миокарда отмечается достоверное снижение уровня ИРФ-I в крови, что является прогностически неблагоприятным фактором в плане 2-летней выживаемости. Аналогичные результаты были получены у больных с хронической недостаточностью продукции ГР и ИРФ-I, у которых наблюдались достоверное утолщение комплекса интима — медиа сонных артерий, кардиальная дисфункция и снижение массы желудочков. Следует отметить, что эти изменения носили обратимый характер и исчезали после адекватной терапии препаратом ГР [54]. Другие патологические состояния В ряде случаев ИРФ-I рекомендуют использовать у больных с хронической почечной недостаточностью для улучшения азотного баланса и питательного статуса. В норме действие ИРФ-I у животных и человека проявляется повышением

25

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 ным остеопорозом выявлено достоверное снижение уровня ИРФ-I в крови. Эти данные свидетельствуют о том, что данный показатель может использоваться в клинической практике не только с диагностической целью, но и как маркер, свидетельствующий об адекватности терапии, направленной на повышение минеральной плотности костной ткани [57]. Заключение Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о важной физиологической роли, которую выполняют ИРФ в организме, а также о том, что их недостаточное или избыточное присутствие способствует развитию серьезных соматических заболеваний. В представленном обзоре авторы постарались подчеркнуть необходимость контролирования содержания этих факторов (в частности ИРФ-I) в крови пациентов групп риска для своевременной диагностики системных нарушений и определения адекватности их коррекции. Кроме того, в ряде случаев представляется перспективным клиническое использование препаратов ИРФ-I при разработке лечебных и профилактических стратегий.

О б з о р ы

скорости клубочковой фильтрации, увеличением реабсорбции фосфата, ионов натрия. Выявлено, что ИРФ-I положительно влияет на почечный рост и формирование системы кровоснабжения, вызывает гипертрофию и регенерацию почечной ткани [55]. Кроме того, отмечается положительное влияние ИРФ на иммунную систему. Рецепторы ИРФ-I обнаружены в тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах. При введении ИРФ-I наблюдаются повышение продукции тимоцитами интерлейкинов (1α, 1β, 6) и увеличение секреции нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, оказывающего выраженное бактерицидное действие. Под воздействием ИРФ-I существенно ускоряются созревание лимфоидных клеток и их трансэндотелиальная миграция [56]. Выявлена прямая зависимость между концентрацией ИРФ-I и содержанием остеокальцина в сыворотке крови, являющегося показателем интенсивности костного ремоделирования. Показано, что ИРФ-I является независимым предиктором плотности костной ткани. В некоторых работах у больных с идиопатическим и постменопаузаль-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Salmon W.D.Jr., Daughaday W.H. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro. J Lab Clin Med 1957;49:825—36.

2. Burgi H., Muller W.A., Humbel R.E. et al. Non-suppressible insulin-like activity of human serum. I. Physicochemical properties, extraction, and partial purification.

Biochem Biophys Acta 1966;121:349—59.

3. Dulak N.C., Temin H.M. A partially purified polypeptide fraction from rat liver cell conditioned medium with multiplication-stimulating activity for embryo fibroblasts. J Cell Physiol 1973;81:153—60.

4. Van Wyk J.J., Underwood L.E., Hintz R.L. et al. The somatomedins: a family of insulin-like hormones under growth hormone control. Recent Prog Horm Res 1974;30:259—318.

5. Rinderknecht E., Humbel R.E. Primary structure of human insulin-like growth factor II. FEBS Lett 1978;89: 283—6.

6. Rinderknecht E., Humbel R.E. The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. J Biol Chem 1978; 253:2769—76.

7. Landin-Wilhelmsen K., Lundberg P., Lappas G., Wilhelmsen L. Insulin-like growth factor I levels in healthy adults.

Horm Res 2004;62(Suppl 1):8—16.

8. Mohan S., Baylink D.J. IGF-binding proteins are multifunctional and act via IGF-dependent and independent mechanisms. J Endocrinol 2002;175:19—31.

9. Silha J.V., Murphy L.J. Insulin-like growth factor binding proteins in development In: The growth hormone/insulin-like growth factor axis during development. Springer Science+Business Media Inc; 2005. p.

53—89.

10. Jones J.I., Clemmons D.R. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995;16:3—34.

11. Rees A., Scanlon M. The physiology of the growth hormone/insulin-like growth factor axis.

In: Growth hormone deficiency in adults.

Oxford PharmaGenesis; 2003. p. 15—28.

12. Hansson N.A., Jennische E., Skottner A. Regenerating endothelial cells express insulin-like growth factor-I immunoreactivity after arterial injury. Cell Tissue Res 1987;250:499—505.

13. Brabant G., von zur Muhlen A., Wuster C. et al. Serum insulin-like growth factor I reference values for an automated chemiluminescence immunoassay system: Results from a multicenter study. Horm Res 2003;60:53—60.

26

14. Janssen J.A., Stolk R.P., Pols H.A. et al. Serum free IGF-I, total IGF-I, IGFBP-I, and IGFBP-3 levels in an elderly population: relation to age and sex steroid levels. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:471—8.

15. Rosenfeld R.G. The IGF System: new dewelopments relevant to pediatric practice. In: IGF-I and IGF binding proteins. S. Cianfarani (ed).

Karger; 2005. p. 1—15.

16. Bartke A., Chandrashekar V., Dominici F. et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and aging: controversies and new insights. Biogerontology 2003;4:1—8.

17. O’Kusky J.R., Ye P., D’Ercole A.J. Insulin-like growth factor-I promotes neurogenesis and synaptogenesis in the hippocampal dentate gyrus during postnatal devepment. J Neurosci 2000;20:8435—42.

18. Aleman I.T. Role of insulin-like growth factors in neuronal plasticity and neuroprotection. In: The growth hormone/insulin-like growth factor axis during development. Springer Science+Business Media, Inc.; 2005. p.

243—58.

19. Okereke O.I., Kang J.H., Ma J. et al. Midlife plasma insulin-like growth factor and cognitive function in older men. J Clin Endocr Metab 2006;91:4306—12.

20. Dentremont K.D., Ye P., D’Ercole A.J., O’Kusky J.R. Increased insulin-like growth factor-I (IGF-I) expression during early postnatal development differentially increases neuron number and growth in medullary nuclei of the mouse. Dev Brain Res 1999;114:135—41.

21. Mozell R.L., McMorris F.A. Insulin-like growth factor I stimulates oligodendrocyte development and myelination in rat brain aggregate cultures. J Neurosci Res 1991;30:382—90.

22. Abuzzahab M.J., Schneider A., Goddard A. et al. IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med 2003;349:2211—22.

23. Guler H.P., Zapf J., Froesch E.R. Short-term metabolic effects and half-lives of intravenously administered insulin-like growth factor I in healthy adults. N Engl J Med 1987;317:137—40.

24. Rees A., Scanlon M. The physiology of the growth hormone/insulin-like growth factor axis. In: Growth hormone deficiency in adults. Oxford PharmaGenesis; 2003. p. 15—28.

25. Berg U., Bang P. Exercise and circulating insulin-like growth factor I. Horm Res 2004;62(Suppl 1):50—8.

26. Tolle V., Kadem M., Bluet-Paijot M.T. et al. Balance in grelin and leptin plasma levels in anorexia nervosa patients and constitutionally thin women. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:109—16.

27. Rojdmarc S., Brismar K. Decreased IGF-1 bioavailability after ethanol abuse in alcogolics: partial restitution after short-term abstinence. J Endocrinol Invest 2001;24:476—82.

28. Powell D.R. Effects of renal failure on the growth hormone-insulin-like growth factor axis. J Pediatr 1997;131:S13—16.

29. Landin-Wilhelmsen K., Lundberg P., Lappas G., Wilhelmsen L. Insulin-like growth factor I levels in healthy adults.

Horm Res 2004;62(Suppl 1):8—16.

30. Park P., Cohen P. The role of insulinlike growth factor I monitoring in growth hormone-treated children. Horm Res 2004;62(Suppl 1):59—65.

31. Ma J., Pollak M., Giovannucci E. et al.

Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst 1999;83:620—5.

32. Giovannucci E. Insulin-like growth factor-I and binding protein-3 and risk of cancer. Horm Res 1999;51(Suppl 3): 34—41.

33. Puder J.J, Nilavar S., Post K.D., Freda P.U. Relationship between diseaserelated morbidity and biochemical markers of activity in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 1972—8.

34. Laron Z., Ginsberg S., Lilos P. et al.

Long-term IGF-I treatment of children with Laron syndrome increases adiposity.

Growth Horm IGF Res 2006;16: 61—4.

35. Trejo J.L., Carro E., Garcia-Galloway E., Aleman I.T. Role of insulin-like growth factor I signalling in neurodegenerative disease. J Mol Med 2003;65:564—71.

36. Liu X.F., Fawcett J.R., Thorne R.G. et al. Intranasal administration of insulinlike growth factor-I bypasses the bloodbrain barrier and protects against focal cerebral ischemic damage. J Neurol Sci 2001;187:91—7.

37. Guan J., Bennet T.L., George S. et al.

Selective neuroprotective effects with insulin-like growth factors I in phenotypic striatal neurons following ischemic brain injuri in fetal sheep. Neuroscience 2000;95:831—9.

38. Offen D., Shtaif B., Hadad D. et al.

Protective effect of insulin-like-growthfactor-I against dopamine-induced neurotoxicity in human and rodent neuronal cultures: possible implications for ParkinsonЂs disease. Neurosci Lett 2001;316:129—32.

39. Kopke R.D., Jackson R.L., Li J. et al.

Growth factor treatment enhances vestibular hair cell reneval and results in impruved vestibular function. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:5886—91.

40. Boulware S.D., Tamborlane W.V., Matthews L.S., Sherwin R.S. Diverse effects of insulin-like growth factor I on glucose, lipid, and amino acid metabolism.

Am J Physiol 1992;262: E130—3.

41. Ho K.K.Y., O'Sullivan A., Hoffman D., Leung K.-C. Growth hormone action in man: physiology and pathology. In: Targets for growth hormone and IGF-I action. R. Bouillon (ed).

Bristol, BioScientifica Ltd; 2001.

42. Moses A.C., Young S.C.J., Morrow L.A. et al. Recombinant human insulin-like growth factor-I increases insulin sensitivity and improves glycemic control in type II diabetes. Diabetes 1996;45:95—100.

43. Shishko P.I., Dreval A.V., Abugova I.A. et al. Insulin-like growth factors and binding proteins in patients with recent-onset type I (insulin-dependent) diabetes mellitus: influence of diabetes control and intraportal insulin infusion.

Diabetes Res Clin Pract 1994;25: 1—12.

44. Sjogren K., Wallenius K., Liu J.L. et al.

Liver-derived IGF-I is of importance for normal carbohydrate and lipid metabolism. Diabetes 2001;50:1539—45.

45. Hales C.N., Barker D.J. The Thrifty phenotype hypothesis. Br Med Bull 2001;60:5—20.

27

46. Forsen T., Eriksson J., Tuomilehto J. et al. The fetal and childhood growth of persons who develop type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000;133: 176—82.

47. Russel-Jones D.L., Bates A.T., Umpleby A.M. et al. A comparison of the effects of IGF-I and insulin on glucose metabolism, fat metabolism and the cardiovascular system in normal human volunteers. Eur J Clin Invest 1995;25: 403—11.

48. Dunger D., Yuen K., Ong K. Insulin-like growth factor I and impaired glucose tolerance. Horm Res 2004;62(Suppl 1):101—7.

49. Araki E., Lipes M.A., Patti M.E. et al. Alternative pathway of insulin signaling in mice with targered disruption of the IRS-I gene. Nature 1994;372: 186—90.

50. Palmen M., Daemen M.J., Bronsaer R. et al. Cardiac remodeling after myocardil infarction is impaired in IGF-1 deficient mice. Cardiovasc Res 2001;50:516—24.

51. Cittadini A., Grossman J.D., Napoli R. et al. Growth hormone attenuates early left ventricular remodeling and improves cardiac function in rats with large myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;29:1109—16.

52. Lombardi G., Galdiero M., Auriemma R.S. et al. Acromegaly and the cardiovascular system.

Neuroendocrinology 2006;83:211—7.

53. Juul A., Scheike T., Davidsen M. et al.

Low serum insulin-like growth factor 1 is associated with increased risk of ischemic heart disease. A population-based casecontrol study. Circulation 2002;106: 939—44.

54. Sandhu M.S. Insulin-like growth factor-I and risk of type 2 diabetes and coronary heart disease: molecular epidemiology. In: IGF-I and IGF binding proteins. S. Cianfarani (ed).

Karger; 2005. p. 44—51.

55. Feld S., Hirschberg R. Growth hormone, insulin-like growth factor system, and the kidney. Endocr Rev1996;17:423—80.

56. Venters H.D., Dantzer R., Freund G.G. et al. Growth hormone and insulin-like growth factor as cytokines in the immune system. In: Psychoneuroimmunology. R. Ader, D.L. Felten, N. Cohen (eds). 3rd ed. San Diego, Academic Press; 2001. p. 339—62.

57. Landin-Wilhelmsen K., Wilhelmsen L., Bengtsson B.-A. Postmenopausal osteoporosis is more related to hormonal aberrations than to lifestyle factors. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;51:387—94.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ Т.В. Симанова, А.М. Ожегов

и с с л е д о в а н и е

ГОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия Контакты: Татьяна Владимировна Симанова 7simanovat@udm.net Цель. Изучить клинико-генетические особенности поражения органов дыхания при муковисцидозе (МВ) у детей и подростков для оптимизации терапевтических мероприятий. Материалы и методы. Обследованы 56 больных МВ в возрасте от 2 мес до 24 лет, жителей Удмуртской Республики (УР). Изучены эпидемиологические и генетические особенности заболевания в УР. Проведены клинические, рентгенологические, функциональные и микробиологические исследования дыхательной системы у больных МВ. Результаты. Установлено более частое формирование тяжелых структурных изменений бронхолегочной системы при генотипе delF508 и хронических инфекциях Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Полученные клинико-генетические параллели указывают на целесообразность выделения наиболее угрожаемых в плане прогноза по тяжелому поражению органов дыхания групп пациентов с МВ для оптимизации терапевтических мероприятий. Освещены некоторые аспекты современной муколитической терапии заболевания. Ключевые слова: муковисцидоз, распространенность, генотип, мутация delF508, органы дыхания, синегнойная и стафилококковая инфекция, функция внешнего дыхания, муколитическая терапия, Дорназа альфа

О р и г и н а л ь н о е

CLINICOGENETIC FEATURES OF THE RESPIRATORY SYSTEM DAMAGE IN CYSTIC FIBROSIS T.V. Simanova, A.M. Ojegov Educational institution of the higher education «Izhevsk National Medical Academy» The aim is to study the clinicogenetic features of the respiratory system damage in cystic fibrosis (CF) in children and adolescents to optimize therapeutic activity.

Materials and methods 56 cystic fibrosis patients at the age of 2 months — 24 years, people of Udmurtia Republic (UR), were examined. The epidemiological and genetic features of the disease are studied in UR. Clinical, roentgenologic, functional and microbiological research of the respiratory system in CF patients are realized.

Results A more frequent formation of the severe structural changes of the bronchopulmonary system in the presence of genotype delF508 and Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus chronic infection is ascertained. The obtained clinicogenetic parallels denote advisability of extraction of the most threatened (according to prognosis on severe damage of the respiratory apparatus) groups of CF patients to optimize threapeutic activity. Some aspects of the contemporary mucolytic therapy of the disease are covered.

Key words: cystic fibrosis, prevalence, genotype, delF508 mutation, respiratory apparatus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus infection, respiratory function, mucolytic therapy, Dornase alpha личением продолжительности жизни больных на фоне новых подходов к лечению. Научные исследования в области генетики, эпидемиологии, совершенствования терапии и реабилитации при МВ способствуют улучшению качества жизни больных и увеличению ее продолжительности, которая в настоящее время в развитых странах составляет около 40 лет [1—3].

Введение Муковисцидоз (МВ) — одно из частых наследственно обусловленных заболеваний с полиорганной манифестацией, характеризующееся ранним и тяжелым поражением органов дыхания, неблагоприятным прогнозом. На современном этапе проблема МВ приобрела важное медико-социальное значение в связи с возможностями ранней диагностики, уве-

28

29

О р и г и н а л ь н о е

арный клиренс, что вызывает коклюшеподобный и заканчивающийся рвотой кашель у 35,7 и 17,9% больных соответственно. Достоверно чаще мучительный кашель встречается у пациентов — гомозигот по мутации delF508 (p<0,05). Поражение бронхолегочной системы наблюдается у всех пациентов с МВ. Наиболее часто формируется хронический гнойный обструктивный бронхит (67,9%), реже — хронический обструктивный бронхит легкого течения (32,1%, p<0,001). Частота хронического обструктивного бронхита достигает 88,9% у гомозигот delF508, 69,4% — при неидентифицированном генотипе. По мере прогрессирования болезни у детей развиваются различные осложнения, в том числе и со стороны органов дыхания, определяющие прогноз для жизни. Бронхоэктазы и кисты, вследствие деструктивных процессов в бронхиальных стенках и легочной паренхиме, значительно чаще формировались у пациентов, гомозиготных по мутации delF508 (77,7%), чем при неидентифицированном генотипе (33,3%, p<0,05). Клинические и рентгенологические признаки обструктивной эмфиземы диагностированы у 41,6% пациентов. Чаще формируется эмфизема у гомозигот по delF508 (88,9%) по сравнению с компаундами по данной мутации (36,4%, p<0,05) и пациентами с неидентифицированным генотипом (36,1%, p<0,01). Ателектазирование легочной паренхимы вследствие локального обструктивного эндобронхита диагностировано у каждого четвертого больного. При мутации delF508 ателектазы формируются достоверно чаще (χ2 =11,917, n'=1, p<0,001). Пневмофиброз различной степени выраженности диагностирован у 64,3% больных, чаще при генотипе delF508 (85,0±8,2%), чем при неидентифицированных мутациях (52,8±8,3%, p<0,02). Кровохарканье осложнило течение болезни у 7,1% пациентов с обширными деструктивными изменениями легких, встречается только при генотипе delF508. Хроническое легочное сердце сформировалось у 30,4% подростков и взрослых, преимущественно у гомозигот по delF508 (77,8%), что чаще, чем у гетерозигот (18,2%, t=3,12, p < 0,02). При анализе микробного пейзажа бронхиального секрета больных МВ выявлено преобладание P. aeruginosa, S. aureus. Хроническое инфицирование респираторного тракта P. aeruginosa диагностировано у 39,3%, S. аureus — у 76,8% пациентов, постоянное обнаружение ассоциации P. aeruginosa и S. аureus наблюдается у 32,4% обследованных. Наиболее часто P. aeruginosa выявляется при генотипе delF508 (65,0±0,9%), чем у пациентов без данной мутации (25,0±7,2%, p<0,01). У гомозигот по delF508 более распространена инфекция P. aeruginosa (90,0±10,6%) по сравнению с гетерозиготами (45,45±15,7%, p<0,05). Ассоциация P. aeruginosa и S. аureus чаще выявляется у пациентов с генотипом

Цель исследования — изучить клинико-генетические особенности поражения органов дыхания при МВ у детей и подростков для оптимизации терапевтических мероприятий. Материалы и методы Обследованы 56 пациентов Республиканского центра МВ Удмуртской Республики (УР) в возрасте от 2 мес до 24 лет: 42 ребенка до 17 лет и 14 взрослых. Проведен ретроспективный анализ медицинской документации. Диагноз МВ верифицирован в соответствии с международными диагностическими критериями [2]. Всем пациентам выполнены молекулярно-генетическое исследование, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиография, количественный бактериологический посев материала (мокрота, бронхиальный секрет, ринофарингеальные смывы) на селективных средах. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось методом микропроцессорной спирометрии у пациентов в возрасте от 5 лет. Рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки выполнена 39 больным в спиральном режиме сканирования при наличии показаний. Статистический анализ включал параметрические и непараметрические критерии, корреляционный анализ. Исследование проведено в соответствии с требованиями Комитета по биоэтике. Результаты и обсуждение В УР общая заболеваемость детей от 0 до 17 лет в 2007 г. составила 0,1120/00, доля взрослых больных — 25%, что свидетельствует о достаточно хороших показателях продолжительности жизни и соответствует данным по Российской Федерации [1, 3]. Длительность течения болезни у пациентов, родившихся в 1978—2000 гг., к моменту установления диагноза варьировала от 1 мес до 14,6 года. Средний возраст при установлении диагноза составил 3,1±0,3 года. Популяционная частота МВ в УР составила 1:9634 новорожденных (по данным неонатального скрининга в 2007 г.). Преобладают смешанные формы заболевания (71,4%), доля преимущественно легочных форм составляет 23,2%, кишечных — 5,4%. Генетическое обследование показало, что 35,7% хромосом больных МВ УР несут мутацию delF508, 3,6% имеют другие идентифицированные, а 60,7% — неидентифицированные мутации. При этом у 45% пациентов с генотипом delF508 мутация выявлена в гомозиготном положении, у 55% — в компаундном состоянии с неизвестной мутацией. Относительно низкая частота delF508 мутации в УР согласуется с данными о частоте в регионах проживания финноугорских популяций [4]. Респираторный синдром при МВ проявляется у трети больных уже в первые месяцы жизни характерным кашлем с вязкой, трудно отделяемой мокротой слизисто-гнойного или гнойного характера. Вязкий бронхиальный секрет нарушает мукоцили-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 p<0,05. Установлено более выраженное ограничение бронхиальной проходимости у гомозигот по сравнению с гетерозиготами. Значительно отличались показатели ПСВ (57,41±4,47 и 73,43±4,32%, p<0,05), MOC50 (51,33±5,71 и 72,10±5,43%, p<0,05), MOC25 (50,85±4,63 и 66,05±4,31%, p<0,05). В ходе корреляционного анализа установлено, что степень нарушения бронхиальной проходимости также связана с наличием мутации delF508 и хронической инфекцией P. aeruginоsa. Так, между показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ, объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), ПСВ, МОС25, МОС50 и мутацией delF508 наблюдаются обратные связи умеренной силы. Тяжелые поражения органов дыхания у наших пациентов, несомненно, связаны и с поздним началом полноценной базисной терапии у большинства больных. Лечение микросферическими ферментами (Креон) и кинезитерапия проводятся в УР с 2000 г., профилактические курсы антибактериальной терапии — с 2002 г., субтерапевтические дозы макролидов — с 2005 г. Дорназа альфа (Пульмозим, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) применяется нами с 2005 г., и в настоящее время 39 пациентов, имеющих право на льготное лекарственное обеспечение, получают регулярное лечение. Наши трехлетние клинико-функциональные наблюдения за больными, получающими Пульмозим, показали его высокую эффективность. Дорназа альфа — препарат, позволяющий разрешить проблему высокой вязкости бронхиального секрета при МВ, обусловленной большим количеством бактериальной ДНК. Ежедневная ингаляционная терапия Пульмозимом в сочетании с другими видами лечения (кинезитерапия, бронхолиКисты легких Бронхоэктазы Пневмофиброз тики и антибиотики) проводилась 25 пациентам с МВ в возr=0,473 r=0,516 r=0,323 r=0,363 r=0,354 r=0,354 расте от 4 мес до 18 лет и 14 взрослым больным. Снижение частоты респираторных эпизодов, уменьшение тяжести обострений, частоты и длительноХроническая r=0,739 Мутация инфекция сти госпитализаций и курсов delF508 P. аeruginosa внутривенной антибактериальной терапии отмечено у всех пациентов независимо от возраста и генотипа. Массо-ростоr=0,617 r=0,323 r=0,674 r=0,395 r=0,453 r=0,370 вые соотношения возросли у 87,5% пациентов в среднем на Хроническое легочное Эмфизема Полипы носа 9,6%, улучшились показатели сердце ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ 1, ПСВ, МОС50 вопреки прогнозируемоПримечание: n = 56; r = 0,273 для p<0,05; r = 0,354 для p<0,01. му их ежегодному снижению. У 89,3% обследованных снизиВзаимосвязи генотипа и инфекции P. aeruginosa с патологией бронхолегочной системы у детей и подростков с МВ лась степень колонизации рес-

delF508 (55,0±11,4%), реже — при генотипе non delF508 (19,4±6,59%, p<0,02). Частота формирования структурных поражений органов дыхания связана с наличием мутации delF508 и хронической инфекцией P. aeruginosa. Так, между частотой формирования бронхоэктазов, кист, эмфиземы, пневмофиброза, легочного сердца, полипов носа и мутацией delF508 наблюдаются достоверные прямые связи умеренной силы (см. рисунок). Аналогичные зависимости выявлены между теми же показателями и хронической инфекцией P. aeruginosa. Существует сильная связь между хронической инфекцией P. aeruginosa и генотипом (r=0,739; p<0,01), прямая зависимость средней силы между генотипом delF508 и частотой инфицирования ассоциацией S. аureus и P. aeruginosa (r=0,603, p<0,01), частотой инфекции P. aeruginosa и тяжестью МВ по модифицированной шкале Швахмана — Брасфильда (r=0,668, p<0,01). Тяжелое поражение легких при генотипе delF508 определяет достоверно более низкие показатели ФВД по сравнению с группой пациентов с неидентифицированным генотипом. Мы получили более низкие показатели жизненной емкости легких (ЖЕЛ) — 71,47±2,74 и 81,44±1,68% соответственно, p<0,01; форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) — 74,36±3,21 и 85,77±1,64%, p<0,01; пиковой скорости выдоха (ПСВ) — 64,27±3,72 и 82,39±2,54%, p<0,001; максимальной объемной скорости потока в середине выдоха (МОС50) — 60,23±4,61 и 77,10±3,77%, p<0,02; максимальной объемной скорости потока в точке, соответствующей остаточному объему ФЖЕЛ 25%, (МОС25) — 58,30±5,20 и 73,18±3,79%,

кр.

кр.

30

при генотипе delF508 имеют выраженные нарушения ФВД, при этом наиболее снижены показатели бронхиальной проходимости, что свидетельствует о преимущественном поражении нижних отделов бронхиального дерева. Регулярное лечение Пульмозимом предупреждает раннее развитие необратимых легочных осложнений, улучшает качество жизни детей в период интенсивного роста, дает возможность сохранить легочную функцию, близкую к нормальной, улучшает прогноз жизни у большинства пациентов, дает надежду на долгую активную взрослую жизнь. Установленные клинико-диагностические параллели позволяют отнести детей и подростков с генотипом delF508 к группе риска по тяжелым структурным поражениям органов дыхания. Раннее назначение эффективной муколитической терапии Дорназой альфа способствует улучшению прогноза у больных с МВ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Чучалин А.Г. Муковисцидоз взрослых: особенности ведения. Пульмонология 2006;(прил.):30—9.

2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. Муковисцидоз.

Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. М., Медпрактика; 2005.

3. Капранов Н.И. Муковисцидоз: медико-социальное значение,

Н О В Ы Е

диагностика, возможности терапии. Врач 2006;(4):12—6.

4. Nemeth K., Fekete G., Kiss E. et al.

Analysis of five CFTR mutation in Hungarian cystic fibrosis patients. J Jnherit Metab Dis 1996; 19(3):378.

К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е

Ч И Т А Т Е Л И !

В Издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга «РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — НОВЫЕ ДАННЫЕ О СТАРОЙ БОЛЕЗНИ». Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц, А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь. Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии, что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противовоспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры формулировки клинических диагнозов. Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов.

Стоимость книги — 150 руб., с почтовыми расходами — 160 руб. Заказать книгу можно на сайте www.abvgrp.ru и по тел. (495) 252-96-19.

31

О р и г и н а л ь н о е

пираторного тракта P. aeruginosa, S. aureus. При трехлетнем наблюдении отметили хорошую переносимость и высокую эффективность препарата в группе детей раннего возраста. Все пациенты имеют высокую приверженность лечению и считают Пульмозим чрезвычайно эффективным препаратом, улучшающим качество жизни семей. Заключение Таким образом, поражение бронхолегочной системы у детей и подростков с МВ протекает преимущественно в виде хронического гнойного обструктивного бронхита и пневмофиброза. Эмфизема легких и деструктивный характер поражений нижних дыхательных путей в виде бронхоэктазов и кист в большей степени характерны для пациентов с генотипом delF508 и хронической синегнойной инфекцией. Хроническое легочное сердце сформировалось у каждого третьего больного, преимущественно у гомозигот с мутацией delF508. Пациенты

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

С ОВ Р Е М Е Н Н Ы Е П РИ Н Ц И П Ы В Е Д Е Н И Я П А Ц И Е Н ТОВ С Б ОЛ Ь Ю В Н И Ж Н Е Й Ч АС Т И С П И Н Ы П.Р. Камчатнов Кафедра неврологии и нейрохирургии №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов skamp@inbox.ru Синдром боли в нижней части спины (БНС) широко распространен и является одной из ведущих причин временной утраты трудоспособности. В обзоре рассматриваются основные причины возникновения БНС, факторы, способствующие ее развитию. Приведены основные признаки, требующие углубленного обследования пациента с БНС для исключения специфической природы заболевания. В соответствии с современными взглядами на проблему анализируются основные направления лечения пациентов с БНС. Подчеркивается необходимость активного участия самого больного в лечебном процессе. Приводятся рекомендации по медикаментозному лечению данного контингента пациентов. Ключевые слова: боль в нижней части спины, нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты, антиконвульсанты, ингибиторы обратного захвата серотонина

Л е к ц и я

CURRENT PRINCIPLES IN THE MANAGEMENT OF LOW BACK PAIN P.R. Kamchatnov Neurology and Neurosurgery Department One, Russian State Medical University, Moscow Lumbago occurs widely and it is one of the leading causes of temporary disability. The review considers the principle causes of lumbago and its predictors. It also gives the major signs requiring that the patient with this condition should be meticulously examined to exclude the specific nature of the disease. The basic lines of treatment of patients with lumbago are analyzed in accordance with present view of the problem. Emphasis is laid on that the patient should himself take an active part in a treatment process. Recommendations are given on the drug treatment of this contingent of patients.

Key words: lumbago, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, myorelaxants, anticonvulsants, serotonin reuptake inhibitors Классификация В соответствии с основными причинами развития выделяют неспецифическую БНС, БНС, сопровождающуюся синдромом компрессии спинального корешка или стенозом спинального канала, а также обусловленную другими поражениями позвоночника [4]. Наиболее частой является неспецифическая БНС (до 85% и более пациентов, обращающихся за медицинской помощью) [5]. Согласно современным представлениям, в подавляющем большинстве случаев неспецифическая БНС является доброкачественным состоянием, обусловленным дегенеративными изменениями в дугоотростчатых (фасеточных) суставах, периартикулярных тканях, мышцах. Существенное значение имеет поражение хрящевой ткани, остеохондроз межпозвонковых дисков, хотя далеко не всегда представляется возможным связать имеющийся болевой синдром с изменениями в межпозвонковом диске. Зачастую возникают сложности определения нозологической принадлежности неспецифической БНС, в значительной степени связанные с неодно-

Введение Синдром боли в нижней части спины (БНС) характеризуется возникновением болезненных ощущений и дискомфорта в области, ограниченной сверху IХ парой ребер, а снизу — ягодичными складками. Одновременно с БНС могут присутствовать боли, иррадиирущие в ногу, как правило, обусловленные компрессией спинальных корешков. На сегодняшний день большинство исследователей отмечают крайне широкую распространенность БНС. Считается, что каждый четвертый взрослый житель США в течение последних трех месяцев, по крайней мере, на протяжении одних суток испытывал интенсивную боль в области поясницы [1], а интенсивную БНС в течение последнего года отмечают 7,6% взрослого населения страны [2]. Материальные затраты, непосредственно связанные только с оказанием медицинской помощи пациентам с БНС, составляют 26,3 млрд долларов, при том что огромные расходы сопряжены с временной утратой трудоспособности, невозможностью выполнять работу в полном объеме [3].

32

родностью диагностических критериев, различиями дизайна исследований, посвященных изучению проблемы, что затрудняет проведение корректного метаанализа выполненных исследований [4]. Этиология и патогенез Развитию БНС могут способствовать многие факторы, в частности, дефицит физических нагрузок или их избыток, микротравмы позвоночника, характер трудовой деятельности, связанной с длительным систематическим пребыванием в вынужденном неудобном положении [6]. Однако далеко не все исследования позволили однозначно подтвердить значимость указанных факторов. Интересно отметить, что влияние таких факторов, как спондилолистез, аномалии развития позвоночника (люмбализация или сакрализация, расщепление дужки позвонка и пр.), казалось бы, несомненно связанных с риском развития БНС, не было подтверждено целым рядом масштабных исследований [7]. В развитии хронической БНС, помимо конституциональной предрасположенности, дегенеративных изменений позвоночника и периартикулярных тканей, важную роль играет эмоциональное состояние пациента, в частности, личностная тревога, неудовлетворенность, депрессия, ощущение неуверенности, безнадежности [8]. Сочетание указанных эмоциональных нарушений в значительной степени определяет вероятность хронизации боли. Поддержание болевого синдрома и трансформация острой или подострой боли в хроническую могут быть обусловлены психосоциальными факторами, например, сопутствующей депрессией (в том числе соматизированной), личностной неудовлетворенностью, характерологическими особенностями (повышенная тревожность), а также имеющимися рентными установками [9]. В случае неспецифической БНС течение заболевания, как правило, носит доброкачественный характер. Полный регресс болевого синдрома или его значительное уменьшение наступают в течение 4—6 нед [2, 10]. Вместе с тем, учитывая хронический, зачастую неустранимый характер имеющихся изменений в суставных и околосуставных тканях, существует значительный риск возобновления болевого синдрома. Имеются данные о том, что повторное обострение БНС на протяжении года наступает у трети пациентов [11]. Формирование хронического синдрома БНС наблюдается примерно у 20% больных, при этом характерными являются значительные трудности при выполнении не только производственных, но и бытовых нагрузок [11]. Зачастую выраженный болевой синдром, имеющийся неврологический дефицит, аффективные нарушения резко ограничивают или полностью исключают трудовую деятельность пациента. Получены данные о том, что один из 25 граждан Великобритании на протяжении года вынужден

сменить характер трудовой деятельности вследствие невозможности ее выполнения из-за имеющегося выраженного болевого синдрома [12]. Значительно реже, по сравнению с неспецифической (доброкачественной) БНС, поводом для обращения за медицинской помощью являются болевые синдромы, обусловленные специфическим поражением позвонков, оболочек спинного мозга, периартикулярных мягких тканей. Таковыми являются травматические поражения костей позвоночника, в частности компрессионные переломы тел позвонков, которые выявляются в 4% всех случаев БНС [1]. Относительно реже встречаются такие состояния, как анкилозирующий спондилит (0,3—5%), метастазы злокачественных опухолей в костную ткань, оболочки спинного мозга (0,7%) [13]. Иногда выявляются и воспалительные заболевания с вовлечением в патологический процесс непосредственно самих позвонков (спондилит, остеомиелит) или с поражением, в первую очередь, прилежащих тканей с формированием эпидурального абсцесса и пр. (в 0,01% случаев) [14]. Такие патологические состояния, как стеноз спинального канала и симптомные грыжи межпозвонковых дисков, могут быть причиной БНС соответственно в 3 и 4% случаев. Достаточно редко (примерно у 0,04% пациентов) наблюдаются синдромы сдавления волокон конского хвоста или самого спинного мозга крупной грыжей межпозвонкового диска. Традиционно наличие БНС связывают с нарушением целостности межпозвонкового диска с последующим формированием протрузии или грыжи диска. Следует учитывать, что далеко не всегда локальный болевой синдром обусловлен поражением диска. Так, достаточно часто (до 30% случаев) верифицированная при помощи КТ или МРТ грыжа диска не является причиной болей, а представляет собой маркер дегенеративного поражения позвоночника [13]. Клиническая картина В зависимости от продолжительности болевого синдрома целесообразно выделение острой (длительностью менее 4 нед), подострой (от 4 до 12 нед) и хронической (соответственно, более 12 нед) БНС. Такое деление имеет практическое значение для определения характера течения заболевания и его прогноза, выбора адекватной терапии, оценки эффективности лечения, установления степени утраты трудоспособности. Также важным является разграничение хронического болевого синдрома и рецидива БНС. Вновь возникшая БНС после шестимесячного периода ее отсутствия расценивается как рецидив болей. Обострение имеющегося хронического болевого синдрома рецидивом не считается [15]. Клиническая диагностика БНС требует детального уточнения анамнестических сведений об особенностях возникновения болевого синдрома, установления факторов, провоцирующих его появление и об-

33

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 легчение, определения динамики заболевания. Крайне важным является установление связи возникновения болевых ощущений с актом движения и положением тела. При осмотре следует обратить внимание на состояние осанки (наличие или отсутствие физиологических лордозов, сколиоза и пр.). Требуется оценка состояния мускулатуры туловища, спины с целью выявления участков гипертонуса, болезненности. Неврологический осмотр направлен на установление симптомов «натяжения» спинальных корешков. Одним из наиболее значимых является симптом Ласега (пассивное поднимание у лежащего на спине обследуемого разогнутой в коленном суставе и расслабленной ноги до появления ощущения боли). Считается, что распространение болевых ощущений по задней поверхности бедра уже при незначительной высоте подъема свидетельствует о раздражении 5-го поясничного корешка. Следует, однако, иметь в виду, что особенностью данного симптома является высокая чувствительность, наряду с низкой специфичностью, в отношении сдавления корешка грыжей межпозвонкового диска, и напротив, возникновение боли в противоположной ноге (перекрестный симптом Ласега) характеризуется низкой чувствительностью при высокой своей специфичности [16]. Крайне важно своевременное выявление неврологического дефицита (вялые и центральные парезы и параличи нижних конечностей, сегментарные расстройства чувствительности). Наличие очаговых симптомов требует проведения дифференциальной диагностики центрального и периферического поражения (локализация патологического процесса в самом спинном мозге или его корешках). Особое внимание следует уделять выявлению тазовых нарушений, обусловленных компрессией конского хвоста. Обязательным является скрининговое обследование на наличие соматических заболеваний (воспалительных, новообразований, травм), способных привести к вторичному поражению позвоночника и возникновению БНС. В первичном (доброкачественном) характере БНС заставляет усомниться присутствие «красных флажков» — симптомов, позволяющих предположить наличие специфического заболевания. Такими симптомами являются: возникновение болевого синдрома в возрасте менее 20 или более 55 лет; возникновение боли непосредственно после травмы; нарастание болевого синдрома с течением времени; отсутствие облегчения после пребывания в лежачем положении или усиление боли в лежачем положении; боль преимущественно в грудном отделе позвоночника; перенесенные онкологические заболевания; длительный прием кортикостероидов; применение внутривенных наркотических препаратов, иммунодефицит, ВИЧинфекция; длительное недомогание; необъяснимая потеря веса; наличие очагового неврологического де-

фицита, в том числе признаков поражения конского хвоста; лихорадка; деформация позвоночника [5]. Значительный интерес для клиницистов представляет совокупность факторов, способствующих формированию и поддержанию хронического болевого синдрома и утраты трудоспособности вследствие БНС, объединяемых под термином «желтых флажков» [17]. Примерами таких факторов могут служить убежденность пациента в опасности БНС для его жизни и трудоспособности, стойкие предположения о наличии неизлечимого заболевания. Характерны также убежденность в большей эффективности пассивных методов лечения и отсутствие желания принимать активное участие в процессе лечения. Обращают на себя внимание демонстративное болевое поведение со значительным ограничением повседневной активности, избеганием минимальных посильных нагрузок, наличие эмоциональных нарушений в виде депрессии, тревожности, которые способны приводить к ограничению социальных контактов. Немаловажными являются затруднения социальной адаптации с низкой удовлетворенностью от выполняемой работы, проблемы в коллективе, финансовые причины. Несмотря на связь указанных факторов с риском развития хронической боли, сама возможность их коррекции и ее потенциальная эффективность требуют уточнения [18]. Необходимо подчеркнуть, что значимость психосоциальных факторов велика именно для формирования хронической боли, тогда как связь их с острыми болевыми синдромами, в частности БНС, намного менее значима [19]. Диагностика Диагностический поиск при наличии БНС должен проводиться между тремя основными категориями клинических синдромов — неспецифическая БНС, корешковый синдром, вторичное поражение позвоночника [18]. Следует отметить, что и корешковый болевой синдром может быть обусловлен поражением позвонков вследствие травмы, новообразования и пр. Наличие острого болевого синдрома в ряде случаев требует исключения соматической патологии. Для установления причины БНС традиционно широко используется рентгенография позвоночника, в том числе с проведением функциональных проб для выявления спондилолистеза. Результаты систематизированного обзора, основанного на результатах анализа 31 исследования, свидетельствуют о том, что рентгенологически выявляемые признаки дегенеративного поражения (сужение межпозвонковой щели, остеофиты, остеосклероз) тесно ассоциированы с неспецифической БНС [20]. Примечательно, что при спондилолистезе, незаращении дужек позвонков и признаках юношеской хондропатии такая связь отсутствует. Рентгенографическое обследование не позволяет получить достоверную информацию о наличии и размерах грыжи межпозвонкового диска, истин-

34

ных размерах позвоночного канала при его стенозе [4]. Имеются сведения о том, что применение рентгенографического обследования у пациентов с неспецифической БНС не связано с повышением качества диагностики и эффективности лечения и существенно не влияет на исход заболевания [21]. Рутинное томографическое обследование (КТ, МРТ, сцинтиграфия) также не повышает качества лечения. Выявляемые дегенеративные изменения дисков и суставно-связочного аппарата зачастую не проясняют механизмы возникновения болевого синдрома и, соответственно, не оказывают влияния на терапевтическую тактику [22]. В большинстве современных национальных руководств по ведению больных с БНС подчеркивается нецелесообразность такого обследования у пациентов с острой неспецифической БНС [5, 18]. Томографическое обследование показано пациентам с нарастающим характером болевого синдрома, при наличии неврологического дефицита, особенно в том случае, если имеются клинические или анамнестические указания на тяжелые соматические заболевания, способные привести к вторичному поражению позвоночника, спинного мозга, спинальных корешков и вызвать БНС (онкологические, воспалительные заболевания). Также это обследование необходимо при интенсивном болевом синдроме, нарастающем периферическом парезе вследствие сдавления корешка для решения вопроса о хирургическом лечении [14]. Терапевтическая тактика Основные направления лечения больных с неспецифической БНС —разъяснение пациенту сути его заболевания и убеждение его в доброкачественном характере состояния, купирование наиболее значимых симптомов (в первую очередь, устранение боли), обеспечение достаточного уровня повседневной физической активности [18]. Необходимо поддерживать уверенность пациента в скорейшем его выздоровлении и отсутствии существенной угрозы для состояния здоровья. Большую роль в лечении и реабилитации играет максимально ранняя активизация пациента [23]. Оптимальной тактикой является поддержание привычного уровня физической активности (повседневная деятельность, ходьба по ровной поверхности и пр.). Отдельным пациентам с выраженным болевым синдромом, с признаками компрессии спинальных корешков может быть рекомендовано кратковременное исключение физических нагрузок. Больной, однако, должен быть ориентирован на то, чтобы по мере купирования болевого синдрома как можно быстрее возвратиться к привычному для него уровню повседневной физической активности. Установлено, что у пациентов с неспецифической БНС длительная иммобилизация не только не улучшает, но даже ухудшает течение заболевания

и его прогноз, в частности, способствуя формированию болевого поведения, хронического болевого синдрома [24]. В соответствии с результатами выполненного в 1999 г. и дополненного в 2005 г. систематизированного обзора, длительная иммобилизация также нецелесообразна у большинства больных с БНС с сопутствующим корешковым синдромом, хотя нежелательные эффекты строгой иммобилизации и не столь выражены по сравнению с пациентами с изолированной дорсалгией [25]. Максимально ранняя активизация больного предупреждает возникновение депрессивных расстройств и формирование болевого поведения. Вместе с тем признается нецелесообразным раннее назначение лечебной гимнастики, физических упражнений с преимущественным воздействием на мускулатуру спины. Оптимальным видом нагрузки считается ходьба по ровной поверхности. Пациентам с острой БНС (длительностью менее 4 нед) не следует рекомендовать специфическую лечебную гимнастику (в том числе занятия йогой), акупунктуру, массаж, тогда как указанные нелекарственные способы терапии показаны больным с подострым или хроническим болевым синдромом [4]. Традиционно широко применяются методы физиотерапии (воздействие ультразвуковых колебаний, электрического тока различной модальности) и другие немедикаментозные способы лечения. Их эффективность, однако, была подтверждена далеко не всеми клиническими исследованиями. В настоящее время представляется нецелесообразным применение одного из таких методов лечения в качестве монотерапии [4, 18]. Необходимо поддержание двигательной активности пациента, вовлечение его в процесс лечения. При острой и хронической БНС положительное действие оказывает мануальная терапия, эффективность которой возрастает при назначении лечебной гимнастики [26]. Трудно переоценить роль медикаментозной терапии при лечении пациентов с БНС. В случае острой БНС препаратами выбора являются ацетаминофен (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению пациентов с острой БНС ацетаминофен является препаратом первого ряда, при отсутствии эффекта или его непереносимости рекомендовано начинать прием НПВП [18]. Ацетаминофен по анальгетической активности сопоставим с большинством НПВП, уступая лишь некоторым из них. Препарат характеризуется низким риском возникновения побочных эффектов. Применение его может сопровождаться асимптомным повышением в крови уровня трансаминаз, которое носит дозозависимый характер и требует регулярного лабораторного контроля [27]. Клиническая значимость указанного феномена пока неясна, так

35

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 как на сегодняшний день не получено убедительных данных о его прогностической значимости. Выбор адекватной лечебной тактики у больных с хронической БНС представляет достаточно сложную задачу. Применение НПВП у данной категории больных, как правило, имеет ограниченную эффективность или вовсе неэффективно. При хронической БНС возможно использование комбинации ацетаминофена и трамадола. Широко распространены НПВП из группы неселективных ингибиторов циклооксигеназы, характеризующиеся высокой обезболивающей и противовоспалительной активностью. Максимально выраженный положительный эффект отмечается у пациентов с изолированным локальным болевым синдромом, тогда как эффективность НПВП — ниже при наличии корешкового синдрома [28]. Как правило, препараты этой группы обеспечивают достаточно быстрое купирование болевого синдрома, однако их применение не влияет на вероятность формирования хронического болевого синдрома, а также характер дальнейшего течения заболевания. Применение НПВП сопряжено с риском развития гастроинтестинальных осложнений, частота которых может достигать 15—20% пациентов. Вероятность их развития выше у пациентов с перенесенными ранее заболеваниями желудочно-кишечного тракта, одновременно принимающих несколько препаратов НПВП, ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты, глюкокортикоиды. Возможными факторами риска гастроинтестинальных осложнений, пока не получившими убедительного подтверждения, являются принадлежность к женскому полу, курение, злоупотребление алкоголем, инфекция H. pylori [29]. Риск поражения слизистой оболочки желудка может быть снижен при одновременном применении ингибиторов протонной помпы (например, омепразола). Систематическое применение НПВП способно вызывать повышение артериального давления, в частности, у пожилых пациентов, при наличии артериальной гипертензии, что требует его тщательного систематического контроля. Имеются данные о том, что эффективная коррекция уровня артериального давления может быть достигнута под влиянием дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов [30]. Большой интерес вызывает возможность применения у больных с острой и подострой БНС селективных ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа (целекоксиб), которые обладают достаточной анальгетической активностью при значительно меньшем риске возникновения гастроинтестинальных осложнений. Длительное (многомесячное) применение препаратов этой группы сопряжено с повышенным риском развития тромбозов [31]. Вместе с тем результаты недавно завершившегося рандомизированного клинического исследования MEDAL (более 30 тыс. боль-

ных с остеоартритом и ревматоидным артритом на протяжении в среднем 18 мес получали диклофенак 150 мг/сут или селективный ингибитор циклооксигеназы 2-го типа эотрикоксиб 60—90 мг/сут) свидетельствуют о практически идентичном риске тромботических осложнений в двух группах терапии [32]. При острой БНС показано применение препаратов, устраняющих избыточное мышечное напряжение, — миорелаксантов (тизанидин, толперизон, бензодиазепиновые производные). Многочисленные исследования позволили установить их хорошую переносимость при малой частоте побочных эффектов [33]. Применение миорелаксантов целесообразно у большинства больных с острой БНС, а также у значительного числа пациентов с подострыми и хроническими болевыми синдромами. Ввиду возможности привыкания и развития зависимости не следует применять на протяжении длительного времени бензодиазепины. Повышение эффективности лечения наблюдается при одновременном назначении обезболивающих препаратов и миорелаксантов [34]. Сочетанием свойств анальгетика центрального действия и миорелаксанта, не вызывающего зависимости и привыкания, обладает флупиртин. Важной особенностью его фармакологического профиля является полное отсутствие ульцерогенного эффекта. Флупиртин показан больным с различной длительностью болевого синдрома, в частности, при подострых и хронических его вариантах [35]. Для лечения пациентов с хронической БНС применяют антидепрессанты. Наибольший опыт накоплен в отношении трициклических антидепрессантов (амитриптилин) [36]. Результаты систематизированного обзора серии исследований эффективности трициклических антидепрессантов у пациентов с хронической БНС свидетельствуют об их достаточной эффективности [37]. Высокая частота нежелательных эффектов, не всегда хорошая переносимость в значительной степени ограничивают его применение в амбулаторной практике. Новые антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина широко применяют при лечении различных нейропатических болевых синдромов [38]. Данных об эффективности препаратов этих групп у пациентов с хронической БНС значительно меньше. Учитывая связь хронического болевого синдрома с депрессивными расстройствами, применение антидепрессантов обосновано у значительного числа пациентов [39]. Имеются сведения о том, что применение антиконвульсантов способно уменьшать интенсивность болевого синдрома при хронической БНС. Положительный эффект оказывает применение габапентина у больных с БНС в сочетании с радикулопатией [40]. Единичные исследования посвящены применению

36

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 и других антиконвульсантов при хронической БНС, однако требуется продолжение исследований для установления их эффективности [4]. Определенное значение в купировании болевого синдрома и предупреждении развития обострений имеет правильная организация бытовых условий. Результаты двойного слепого рандомизированного мультицентрового исследования продемонстрировали, что у пациентов с хронической БНС нецелесообразно применение жестких матрасов для ночного сна (указанное в полной мере может быть отнесено и к рекомендации спать на жестких досках, на полу и пр.). Значимый положительный эффект оказывают полужесткие матрасы, обеспечивающие комфортное состояние во время пребывания в лежачем положении [41].

Несмотря на то что с целью иммобилизации поясничных двигательных сегментов широко распространено ношение фиксирующих корсетов, убедительных данных об их эффективности не получено [42]. Вместе с тем многие пациенты испытывают облегчение от использования указанных приспособлений при выполнении работы, связанной со значительным физическим напряжением. Это дает основание для рекомендации их применения с учетом индивидуальных особенностей больного. Действенным эффектом в лечении и профилактике обострений БНС могут обладать поведенческая терапия и занятия в специализированных школах для пациентов с болью в спине [15]. Проведение дальнейших исследований позволит объективно установить их истинную ценность.

1. Deyo R., Rainville J., Kent D. What can the history and physical examination tell us about low back pain? JAMA 1992; 268:760—5.

2. Carey T., Evans A., Hadler N. et al.

Acute severe low back pain. A populationbased study of prevalence and care-seeking. Spine 1996;21:339—44.

3. Luo X., Pietrobon R., Sun S. et al.

Estimates and patterns of direct health care expenditures among individuals with back pain in the United States. Spine 2004;29:79—86.

4. Chou R., Qaseem A., Snow V. et al. for the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians and the American Pain Society. Low Back Pain Guidelines Panel. Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society.

Ann Intern Med 2007;147:478—91.

5. Royal College of General Practitioners.

Clinical Guidelines for the Management of Acute Low Back Pain. London, Royal College of General Practitioners, 1996 and 1999.

6. Waddell G. The Back Pain Revolution.

Ed. by G. Waddell. 2nd ed. Edinburgh, Elsevier; 2004.

7. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3-х т. М., Медицина; 2002.

8. Koleck M. Mazaux J.M.; Rascle N. et al.

Psycho-social factors and coping strategies as predictors of chronic evolution and quality of life in patients with low back pain: A prospective study. Eur J Pain 2006;10:1—11.

9. Pincus T., Burton A., Vogel S., Field A. A systematic review of psychological factors as predictors of chronicity/disability in prospective cohorts of low back pain.

Spine. 2002;27:109—20.

10. Pengel L., Herbert R., Maher C., Refshauge K. Acute low back pain: systematic review of its prognosis. BMJ 2003;327:323—6.

11. Von Korff M., Saunders K. The course

of back pain in primary care. Spine 1996;21:2833—7.

12. Harris A. Handicapped and Impaired in Great Britain, Part I. London, England: Social Survey Division, Office of Population Census and Surveys. Her Majesty's Stationary Office; 1971.

13. Calm R., Frohling M., Rittmeister M. et al. Sacroiliac joint dysfunction in patients with imaging-proven lumbar disc herniation. Eur Spine J 1998;7:450—3.

14. Jarvik J., Deyo R. Diagnostic evaluation of low back pain with emphasis on imaging.

Ann Intern Med 2002;137:586—97.

15. Van Tulder M. Low back pain (chronic). Clin Evid 2004;12:1657—82.

16. Deville W., van der Windt D., Dzaferagic A. et al. The test of Lasegue: systematic review of the accuracy in diagnosing herniated discs. Spine 2000;25:1140—7.

17. Kendall N., Linton S., Main C. Guide to assessing psychosocial yellow flags in acute low back pain: risk factors for long-term disability and work loss. Accident Rehabilitation & Compensation Insurance Corporation of New Zealand and the National Health Committee. Wellington, New Zealand; 1997.

18. Van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. Chapter 3. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J 2006;15(Suppl 2):169—91.

19. Linton S. A review of psychological risk factors in back and neck pain. Spine 2000;25:1148—56.

20. Van Tulder M., Assendelft W., Koes B., Bouter L. Spinal radiographic findings and nonspecific low back pain: a systematic review of observational studies. Spine 1997;22:427—34.

21. Kendrick D., Fielding K., Bentley E. et al. Radiography of the lumbar spine in primary care patients with low back pain: randomized controlled trial. BMJ 2001;322:400—5.

22. Gilbert F., Grant A., Gillan M. et al.

Scottish Back Trial Group. Low back pain:

37

influence of early MR imaging or CT on treatment and outcome—multicenter randomized trial. Radiology 2004;231:343—51.

23. Acute low back pain: a new paradigm for management. BMJ 1996;313:1343—4.

24. Deyo R., Diehl A.K., Rosenthal M. How many days of bed rest for acute low back pain? A randomized clinical trial. N Engl J Med 1986;315:1064—70.

25. Hagen K., Jamtvedt G., Hilde G., Winnem M. Bed rest bad for back pain, ineffective for sciatica. The updated Cochrane Review of bed rest for low back pain and sciatica. Spine 2005;30:542—6.

26. UK BEAM Trial Team. United Kingdom back pain exercise and manipulation (UK BEAM) randomised trial: effectiveness of physical treatments for back pain in primary care. BMJ 2004;329:1377—81.

27. Watkins P., Kaplowitz N., Slattery J. et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:87—93.

28. Van Tulder M., Scholten R., Koes B., Deyo R. Non-steroidal antiinflammatory drugs for nonspecific low back pain. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000396.

29. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М., М-Сити; 1996.

30. Ежов М.В. Взаимодействие антигипертензивных и нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущества амлодипина. Артериальная гипертензия 2005;11(4):225—8.

31. Caldwell B., Aldington S., Shirtcliffe P., Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and metaanalysis. J R Soc Med 2006;99:132—40.

32. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al.

Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;18;368:1771—81.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 33. Chou R., Peterson K., Helfand M. Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2004;28:140—75.

34. Шостак Н.А., Клименко А.А. Новые аспекты действия миорелаксантов при заболеваниях позвоночника. Клиницист 2006;(1):49—53.

35. Mueller-Schwefe G. Flupirtine in acute and chronic pain associated with muscle tenseness. Results of a postmarket surveillance study [in German]. Fortschr Med Orig 2003;121(1):11—8.

36. Salerno S., Browning R., Jackson J.

The effect of antidepressant treatment on chronic back pain: a meta-analysis. Arch Intern Med 2002;162:19—24.

37. Staiger T., Gaster B., Sullivan M., Deyo R. Systematic review of antidepressants in the treatment of chronic low back pain. Spine 2003;28:2540—5.

38. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al.

EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13:1153—69.

39. Bair M., Robinson R., Katon W., Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003;163:2433—45.

40. Yildirim K., Sisecioglu M., Karatay S. et al. The effectiveness of gabapentin in patients with chronic radiculopathy. Pain Clinic (Utrecht) 2003;15:213—8.

41. Kovacs F., Abraira V., Pena A. et al.

Effect of firmness of mattress on chronic non-specific low-back pain: randomized, double-blind, controlled, multicentre trial.

Lancet 2003;362:1599—604.

42. Jellema P., van Tulder M., van Poppel M., Nachemson A. Lumbar supports for prevention and treatment of low back pain: a systematic review within the framework of the Cochrane Back Review Group. Spine 2001;26:377—86.

ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ В.А. Парфенов

Л е к ц и я

ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Владимир Анатольевич Парфенов vladimirparfenov@mail.ru Представлены данные литературы и собственных исследований, посвященные дифференциальному диагнозу и лечению дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Отмечается, что ДЭ представляет одно из наиболее распространенных хронических сосудистых заболеваний головного мозга, которое не диагностируется у многих пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и (или) сахарным диабетом потому, что им не проводится нейропсихологическое исследование, позволяющее выявить нарушение памяти и других когнитивных функций. При установлении диагноза ДЭ необходимо исключить другие заболевания (тревожные и депрессивные расстройства, головные боли напряжения, периферическая вестибулопатия, болезнь Альцгеймера), которые часто ошибочно расцениваются как проявления хронической цереброваскулярной патологии. При ведении пациентов с ДЭ большое значение имеют коррекция факторов риска цереброваскулярного заболевания (отказ от курения и злоупотребления алкоголем, рациональное питание, достаточные физические нагрузки), нормализация артериального давления (прием антигипертензивных средств), снижение уровня холестерина в крови (прием статинов), антитромботическая терапия (антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), а также прием лекарственных средств, улучшающих когнитивные функции. Представлены данные об использовании инстенона у больных с ДЭ. Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, дифференциальный диагноз, лечение, инстенон DYSCIRCULATORY ENCEPHALOPATHY: DIFFERENTIAL DIAGNOSIS AND TREATMENT V.A. Parfenov Moscow Medical Academy The paper presents the data available in the literature and those of the author's own studies dealing with the differential diagnosis of dyscirculatory encephalopathy. It is noted that dyscirculatory encephalopathy is one of the most common chronic cerebrovascular diseases, which is undiagnosed in many patients with arterial hypertension, atherosclerosis, and/or diabetes mellitus because they do not undergo a neuropsychological study that reveals disturbances of memory and other cognitive functions. When the diagnosis of dyscirculatory encephalopathy is established, it is necessary to exclude other diseases (anxiety and depression, headache on exertion, peripheral vestibulopathy, Alzheimer's disease) that are frequently misidentified as the manifestations of chronic cerebrovascular disease. Correction of risk factors of cerebrovascular disease (to stop smoking and alcohol abuse, to have balanced nutrition and adequate exercises), normalization of blood pressure (to use of antihypertensive drugs), reduction of blood cholesterol (statins), antithrombotic therapy (antiplatelet agents and anticoagulants), and use of the agents improving cognitive functions are of great value in the management of dyscirculatory encephalopathy. The data on the use of instenone in patients with dyscirculatory encephalopathy are given.

Key words: dyscirculatory encephalopathy, differential diagnosis, treatment, instenone

38

плексном сканировании у пациентов с ДЭ на фоне церебрального атеросклероза часто обнаруживаются стенозы или закупорки вне- и внутричерепных мозговых артерий. При диагностике ДЭ в клинической картине ведущая роль должна быть отведена выявлению когнитивных расстройств как наиболее надежных показателей ишемически-гипоксического поражения головного мозга [4—6]. Многие пациенты пожилого возраста, страдающие АГ, ЦА и (или) СД, не обращаются к врачам в связи с имеющимися расстройствами памяти и других когнитивных функций, считая их «нормальными возрастными изменениями». Нейропсихологическое исследование и КТ или МРТ головного мозга выявляют у этих пациентов типичные проявления ДЭ [6]. При выраженной стадии заболевания (ДЭ III стадии), помимо когнитивных нарушений, часто выявляются псевдобульбарный синдром с рефлексами орального автоматизма, проявления акинезии с повышением мышечного тонуса по типу ригидности (чаще в нижних конечностях), нарушения походки по типу лобной атаксии и апраксии ходьбы, нередко ухудшается контроль функции тазовых органов. Сопоставление клинических данных и результатов МРТ головного мозга у пациентов с длительной АГ (без инсульта в анамнезе) демонстрирует, что степень поражения белого вещества головного мозга (субкортикальный и перивентрикулярный лейкоареоз), отражающего наличие хронического цереброваскулярного заболевания, коррелирует со снижением показателей нейропсихологических тестов [6]. Напротив, не наблюдается какой-либо связи между поражением белого вещества головного мозга и жалобами пациентов (на головную боль, головокружение, нарушение сна, снижение работоспособности), эмоциональными расстройствами [6]. Мелкоочаговая неврологическая симптоматика (асимметрия мимической мускулатуры, оживление сухожильных рефлексов, их асимметрия, неустойчивость в пробе Ромберга и др.) у пациентов на I или II стадии ДЭ может быть врожденной или обусловленной травмой, токсическим поражением нервной системы, множественной сенсорной недостаточностью и другой патологией. Весьма сложен дифференциальный диагноз между ДЭ и болезнью Альцгеймера, а также другими дегенеративными заболеваниями, особенно на их ранних стадиях [1, 4, 7, 8]. Болезнь Альцгеймера развивается исподволь, незаметно, чаще всего наблюдается нарушение памяти, преимущественно кратковременной (на события текущего дня). Усугубление этого дефекта приводит к снижению запоминания, забыванию имен близких людей, названий предметов и событий прошлых лет. Речь стано-

Определение Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) представляет собой хронически текущее сосудистое заболевание головного мозга (хроническое цереброваскулярное заболевание), проявляющееся расстройством его функций [1, 2]. Одним из основных клинических проявлений ДЭ является снижение памяти и других когнитивных функций, приводящее на выраженной стадии заболевания (ДЭ III стадии, или сосудистая деменция) к нарушению профессиональной, общественной и (или) бытовой адаптации [1—4]. ДЭ встречается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, она представляет одно из наиболее распространенных заболеваний головного мозга. Этиология и патогенез Этиология и патогенез ДЭ те же, что и при острых нарушениях мозгового кровообращения [1—4]. Наиболее часто к ДЭ приводят артериальная гипертония (АГ), церебральный атеросклероз (ЦА) и (или) сахарный диабет (СД). Прогрессирование расстройств функций мозга может быть вызвано как острыми нарушениями мозгового кровообращения, так и хронической ишемией головного мозга (недостаточностью церебрального кровообращения). Острые нарушения мозгового кровообращения могут протекать с явной клинической симптоматикой (транзиторная ишемическая атака или инсульт) и бессимптомно («немые» инсульты, определяемые при рентгеновской компьютерной — РКТ или магнитно-резонансной томографии — МРТ). Характерным проявлением хронической ишемии головного мозга считается разрежение белого вещества головного мозга (лейкоареоз), наблюдаемое при компьютерной томографии (КТ) или МРТ вокруг желудочков (перивентрикулярно) и под корой больших полушарий головного мозга (субкортикально). Дифференциальный диагноз ДЭ Диагноз ДЭ основывается на клинической картине заболевания, наличии перенесенных транзиторных ишемических атак и инсультов, факторов риска цереброваскулярного заболевания (АГ, ЦА, СД, мерцательная аритмия и др.) и исключении других заболеваний, которые могут проявляться сходными симптомами [1—4]. Такими заболеваниями часто являются тревожные и депрессивные расстройства, головные боли напряжения, периферическая вестибулопатия и болезнь Альцгеймера [5]. В диагностике ДЭ большое значение имеют результаты РКТ или МРТ, которые выявляют последствия ранее перенесенных инсультов (клинически явных или «немых») в виде кист или изменений по типу глиоза, субкортикального и перивентрикулярного лейкоареоза, при этом выраженность изменений нарастает от I к III стадии ДЭ. При ультразвуковом ду-

39

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 вится замедленной, имеются сложности при подборе слов, понимании речи, часто возникают ошибки при счете; нарушается зрительно-пространственная ориентация, поэтому больные могут легко заблудиться в незнакомой местности. Больные с трудом воспринимают смысл прочитанного текста, утрачивают приобретенные ранее навыки, поведение становится шаблонным и стереотипным. На поздних стадиях болезни утрачивается способность к чтению, письму, счету, грубо нарушается речь, больные теряют способность к элементарному самообслуживанию, контролю мочеиспускания и дефекации, они дезориентированы в месте и времени, нуждаются в постоянном уходе. У больных выявляются рефлексы орального автоматизма, изменяется походка вследствие укорочения шага, отмечаются умеренная мышечная ригидность и замедленность движений. Однако, вплоть до конечных стадий болезни, сохраняются произвольные движения в конечностях, чувствительность, слух, поля зрения, движения глаз и другие функции ствола мозга и черепных нервов. Ведущее значение в дифференциальной диагностике ДЭ и болезни Альцгеймера, помимо клинической картины и ее динамики, имеют результаты нейропсихологического исследования и данные КТ или МРТ головного мозга [1, 4, 7, 8]. При нейропсихологическом исследовании у пациентов с болезнью Альцгеймера преобладают первичные нарушения памяти (амнестический тип когнитивных нарушений), а у пациентов с ДЭ — замедленность процессов мышления, когнитивные нарушения различной модальности (сосудистый или неамнестический тип когнитивных нарушений). При КТ или МРТ у пациентов с болезнью Альцгеймера выявляются атрофические изменения в теменной и височной долях мозга, у пациентов с ДЭ — последствия перенесенных инсультов и субкортикальный лейкоареоз. Однако у многих пациентов имеется сочетание хронического цереброваскулярного заболевания и дегенеративного поражения головного мозга, часто в этих случаях сложно выделить ведущее заболевание. Жалобы на снижение памяти, головную боль, головокружение, нарушение сна, снижение работоспособности у людей среднего и пожилого возраста могут быть проявлением ДЭ [1, 2]. Вместе с тем эти жалобы могут быть вызваны и другими заболеваниями, а также имеющимися сочетанными эмоциональными и другими расстройствами, которые не связаны с сосудистой патологией головного мозга [5, 6]. Дифференциальный диагноз этих жалоб имеет большое клиническое значение, поскольку во многом определяет тактику ведения пациентов. Решение подобной задачи в полной мере возможно при комплексном обследовании, включающем нев-

рологическое исследование, оценку когнитивных функций, эмоционального состояния, а также проведение нейровизуализации и дуплексного сканирования сонных, позвоночных и внутричерепных артерий. Сопоставление жалоб пациентов среднего и пожилого возраста на головную боль, головокружение, нарушение сна, снижение работоспособности с результатами МРТ головного мозга показывает, что в большинстве случаев эти жалобы не были связаны с проявлениями хронического цереброваскулярного поражения головного мозга [5, 6]. Отмечается связь этих жалоб с эмоциональными расстройствами [6]. В настоящее время, к сожалению, наличие жалоб на головную боль, головокружение, нарушение сна, снижение работоспособности у пациента среднего и пожилого возраста, даже в отсутствии очагового неврологического дефицита, часто служит основанием для постановки диагноза ДЭ. Сами пациенты, как правило, предпочитают акцентировать внимание врача не на когнитивных нарушениях, а на комплексе неспецифических симптомов (слабость, утомляемость, раздражительность, шум в ушах, неустойчивость при ходьбе, головокружение, головная боль). Ошибочный диагноз ДЭ приводит, с одной стороны, к неоправданному назначению большого количества лекарственных средств, а с другой — к отсутствию лечения сопутствующих заболеваний, например головной боли напряжения и эмоциональных расстройств. Нередко диагноз ДЭ ошибочно устанавливается пациентам с тревожными и депрессивными расстройствами, которые составляют значительную часть пациентов, обращающихся за консультацией к неврологу и врачам других специальностей [5]. Тревожное расстройство проявляется повышенной раздражительностью и беспокойством, приступами страха (паническими атаками) и вегетативными нарушениями. У многих пациентов на первый план выходят соматоформные расстройства в виде жалоб на головокружение, сердцебиения, боли в области сердца, затруднение дыхания, что в значительной степени напоминает проявления сердечно-сосудистого заболевания. В период приступа тревоги (панической атаки) часто появляются боли в сердце, возникают затруднение дыхания, ощущение приближающегося несчастья или смерти, слабости, дурноты, волн жара или холода. Наблюдается учащение дыхания (гипервентиляция) с онемением (парестезией) в области губ и пальцев рук, а иногда — с кратковременной потерей сознания. Приступ тревоги обычно продолжается 15—30 мин, затем его проявления ослабевают, но сохраняются внутреннее напряжение и страх перед новым приступом. Панические атаки могут возникать редко (раз в месяц) или повторяться по нескольку раз

40

в день либо ночью. В период панической атаки у многих пациентов значительно повышается артериальное давление (АД), что создает впечатление о гипертонических церебральных кризах и наличии у пациента ДЭ на фоне АГ. В качестве примера, отражающего высокую частоту ошибочного диагноза ДЭ у больных с тревожными и депрессивными расстройствами, показательны результаты обследования 60 пациентов (9 мужчин и 51 женщина) в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст — 51,6±0,9) с АГ [9]. Эти пациенты обратились за консультацией в поликлиническое отделение Всероссийского кардиологического научного центра с жалобами на головокружение. До обследования у большинства (53 из 60) пациентов в качестве причин головокружения предполагалась (по заключениям других врачей) ДЭ. Всем им, помимо кардиологического обследования (мониторирование АД, ЭКГ, эхокардиография), были проведены неврологическое исследование, дуплексное сканирование сонных и позвоночных артерий, МРТ головного мозга. Пациенты, у которых были отмечены тревожные или депрессивные расстройства, получили консультацию психиатра. На основании анализа клинической картины, данных неврологического осмотра и дополнительных методов обследования у 10 (17%) пациентов выявлены заболевания периферического отдела вестибулярной системы (доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение или вестибулярный нейронит), у одного больного обнаружена опухоль мостомозжечкового угла, у другого — мигрень, еще у одного пациента — атриовентрикулярная блокада (головокружение прошло после установления кардиостимулятора). У остальных 47 (78%) пациентов не отмечалось каких-либо соматических или неврологических расстройств, позволяющих объяснить имеющееся головокружение. При дуплексном сканировании сонных, подключичных и позвоночных артерий ни у кого не выявлено стенозов или закупорок. Вместе с тем у всех этих пациентов наблюдались тревожные, тревожно-депрессивные или фобические расстройства, что было подтверждено на консультации у психиатра. Таким образом, снижение памяти и нарушение других когнитивных функций служат надежным критерием ранней диагностики ДЭ, в то время как жалобы пациентов на головную боль, головокружение, снижение работоспособности в большинстве случаев отражают тревожно-депрессивные расстройства и сопутствующие неврологические заболевания. В дифференциальном диагнозе ДЭ и других неврологических заболеваний, помимо клинической картины, большое значение имеют результаты нейровизуализации, нейропсихологического

исследования и оценка эмоционального состояния. У многих пациентов ДЭ не диагностируется из-за отсутствия нейропсихологического исследования, которое позволяет выявить когнитивные расстройства. Лечение ДЭ Лечение пациентов с ДЭ направлено на профилактику инсульта и предупреждение прогрессирования хронической цереброваскулярной патологии [1—4]. Профилактика основывается на коррекции факторов риска цереброваскулярного заболевания и включает как лекарственные, так и нелекарственные методы. К наиболее значимым корригируемым факторам риска цереброваскулярного заболевания относят курение, злоупотребление алкоголем, АГ, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и СД [1, 5, 7, 10]. Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития церебрального инфаркта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от риска его развития у никогда не курившего человека. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения повторного инфаркта миокарда и церебрального инфаркта. Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает вероятность развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30—60 мл крепких напитков в сутки) несколько сокращает риск развития церебрального инфаркта, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови [11]. Однако у больных, перенесших инсульт, употребление даже умеренных доз алкоголя не является доказанным способом сокращения риска развития повторного инсульта. Низкая физическая активность повышает вероятность развития инсульта, а регулярные физические нагрузки — снижают ее. Эффект регулярных физических упражнений связывают с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень АД, содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок, однако умеренные нагрузки, регулярные пешие прогулки на свежем воздухе не противопоказаны и, по-видимому, могут оказать положительный эффект в отношении профилактики повторного инсульта и хронической цереброваскулярной недостаточности.

41

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Рациональное питание также имеет большое значение для предупреждения повторного инсульта. Целесообразно употребление в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла, ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. При СД необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, сахароснижающие препараты. Хирургические методы лечения — каротидная эндартерэктомия или стентирование — обсуждаются при выявлении стеноза внутренней сонной артерии у больного, перенесшего транзиторную ишемическую атаку или церебральный инфаркт с незначительной степенью инвалидности либо без нее. В настоящее время каротидная эндартерэктомия показана при выраженном стенозе (сужение 70—99% диаметра) внутренней сонной артерии на стороне перенесенной транзиторной ишемической атаки или церебрального инфаркта, сопровождающегося незначительной инвалидностью или без нее [12, 13]. Каротидная эндартерэктомия может быть проведена и при умеренной степени (сужение 50—69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии при наличии дополнительных факторов риска развития инсульта [12, 13]. Каротидную эндартерэктомию следует проводить только в специализированной клинике, в которой уровень осложнений при этой операции не превышает 6%. В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. Нормализация АД представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики инсульта и хронической цереброваскулярной недостаточности [1, 5, 7, 8, 10, 13]. У больных со II—III степенью АГ могут быть эффективны различные антигипертензивные средства с учетом индивидуальных показаний к их назначению. Однако для нормализации АД у таких больных, а также у больных с I степенью АГ доказана эффективность только некоторых антигипертензивных средств: диуретика индапамида [14], комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и индапамида [15], блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана [16]. В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики инсульта [13, 15, 16]. Вероятно, механизмы, посредством которых ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов к ангиотензину II предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются только лишь способностью снижать АД.

Требуется осторожность при проведении антигипертензивной терапии у больных, имеющих выраженный стеноз или окклюзию хотя бы одной сонной артерии [17]. В случае выявления гемодинамически значимого стеноза внутренней сонной артерии необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. Если же хирургическое лечение не проводится и у больного остаются нарушения проходимости сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к нормализации АД (ниже 140/90 мм рт. ст.), поскольку это связано с риском ишемических осложнений [13, 17]. Эффективность статинов в настоящее время убедительно доказана у больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или церебральный инфаркт [18]. Ранее было установлено, что, если больной, перенесший церебральный инфаркт или транзиторную ишемическую атаку, страдает ишемической болезнью сердца и (или) СД, лечение статинами показано с целью предупреждения инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [13]. В одном из последних исследований отмечено, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сут эффективно и безопасно для вторичной профилактики даже у больных, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и не имеющих ни ишемической болезни сердца, ни высокого уровня холестерина в сыворотке крови [18]. Назначение непрямых антикоагулянтов показано больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до 3 мес) перенесенным инфарктом миокарда, ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, с высоким риском кардиогенных эмболий [1, 5, 10, 13]. Дозу варфарина подбирают, ориентируясь на международное нормализованное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2,5 (2,0—3,0). У больных, перенесших церебральный инфаркт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2,0—3,0 риск ишемических событий существенно снижается при относительно низкой частоте больших кровотечений (менее 3% в год). Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих мест во вторичной профилактике церебрального инфаркта [1, 5, 10, 13, 19]. Доказана эффективность следующих антитромбоцитарных средств: ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогрела, дипиридамола и тиклопидина. Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших церебральный инфаркт или транзиторную ишемическую атаку, показал, что длительный

42

(в течение 3 лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20% [19]. Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является АСК, которая для вторичной профилактики церебрального инфаркта в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут [13]. Метаанализ нескольких рандомизированных исследований показал, что регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13% [19]. При использовании малых (75—160 мг), средних (160—325 мг) и высоких (500—1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина — тиклопидин и клопидогрел. Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза в день. Применение тиклопидина снижает риск повторного церебрального инфаркта на 35,5% [20]. Сравнение эффективности тиклопидина и АСК показало, что тиклопидин эффективнее АСК в отношении предупреждения инсульта: в течение 3 лет лечения инсульт или смертельный исход (от любой причины) развился у 17% больных, принимавших тиклопидин, и у 19% больных — при приеме аспирина [21]. Клопидогрел представляет производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее меньше побочных эффектов. Показано, что прием 75 мг клопидрогела более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти [22]. Проспективное наблюдение почти 20 тыс. больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, подтвердило, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогрела в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникают достоверно реже (5,32% в год), чем в группе больных, получавших 325 мг АСК (5,83%). Дипиридамол представляет собой еще одно антитромбоцитарное средство, используемое для вторичной профилактики ишемического инсульта. Показано, что комбинация АСК (50 мг/сут) и дипиридамола (400 мг/сут) снижает риск развития инсульта на 22,1%, что достоверно превышает эффективность изолированного приема 50 мг АСК [23]. Комбинация дипиридамола и низких доз АСК реализована в препарате агренокс (дипиридамол-ретард 200 мг и 25 мг аспирина). При наличии выраженных эмоциональных нарушений у больных с ДЭ рекомендуется психоте-

рапия и назначение антидепрессантов и анксиолитиков в зависимости от характера эмоциональных расстройств [1, 5]. Лечение показано как в тех случаях, когда эмоциональные нарушения имеют психогенный генез, так и в случаях их развития вследствие органического поражения головного мозга. Если у больного с ДЭ устанавливается деменция, то показано назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (галантамин, донепизил, ривастигмин) и (или) блокатора глутаматных рецепторов акатинол мемантина [4, 7, 8]. В большинстве случаев рекомендуется длительное (пожизненное) лечение, которое позволяет замедлить прогрессирование заболевания, облегчить страдания человека и уход за ним со стороны родственников и социальных работников. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы начинают с небольших доз, чтобы избежать побочных осложнений со стороны желудочно-кишечной системы (тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита). Начальную дозу постепенно (в течение нескольких недель) увеличивают до терапевтической дозы, которая составляет для донепизила 10 мг/сут в 2 приема, для галантамина — 16—24 мг/сут в 2 приема, для ривастигмина — 9—12 мг/сут в 2 приема. Мемантин в течение 1-й недели назначается в дозе 5 мг/сут однократно, на 2-й неделе — 5 мг 2 раза в сутки, начиная с 3-й недели — 10 мг 2 раза в сутки. Целесообразен постоянный прием мемантина, при достижении терапевтического эффекта доза может быть постепенно снижена до 5 мг 2 раза в сутки на протяжении длительного времени. Для коррекции когнитивных функций у пациентов с ДЭ рекомендуют достаточную умственную нагрузку, тренировку памяти, а также использование лекарственных препаратов. В виде курсов (1 или 2 мес) или постоянно используются пирацетам 1,6—4,8 мг/сут, винпоцетин — 15—30 мг/сут, препараты Гинкго Билоба — 120—160 мг/сут, глиатилин — 1200 мг/сут, а также другие лекарственные средства. У пациентов с ДЭ широко применяют инстенон и актовегин [3, 24, 25]. Инстенон состоит из 3 активных компонентов — гексобендина, этамивана и этофиллина, действующих на различные звенья ишемически-гипоксического поражения головного мозга. Инстенон назначается в/в капельно по 2,0 мл в 200 мл физиологического раствора в течение 5 дней с последующим переходом на прием внутрь по 1 таблетке 2—3 раза в сутки в виде курсового лечения (1 или 2 мес два раза в год) или постоянно. Применение инстенона повышает умственную работоспособность и концентрацию внимания, улучшает запоминание и удержание в памяти новой информации. В одной из последних работ

43

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 выявлено, что комбинация приема актовегина по 600 мг в сутки и инстенона форте — по таблетке 3 раза в сутки в течение 3 мес приводит к улучшению самочувствия (уменьшение жалоб на головную боль и головокружение) и повышению когнитивных функций, работоспособности и качества жизни пациентов [26]. Заключение Таким образом, ДЭ представляет одно из наиболее распространенных заболеваний головного мозга, которое не диагностируется у многих пациентов с АГ, атеросклерозом и (или) СД потому, что им не проводится нейропсихологическое исследование, позволяющее выявить нарушение памяти и других когнитивных функций. При выявлении ДЭ необходимо исключить другие заболевания

(тревожные и депрессивные расстройства, головные боли напряжения, периферическую вестибулопатию, болезнь Альцгеймера), которые часто ошибочно расцениваются как проявления хронической цереброваскулярной патологии. При ведении пациентов с ДЭ большое значение имеют коррекция факторов риска цереброваскулярного заболевания (отказ от курения и злоупотребления алкоголем, рациональное питание, достаточные физические нагрузки), нормализация АД (прием антигипертензивных средств), снижение уровня холестерина в крови (прием статинов), антитромботическая терапия (антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), а также прием лекарственных средств, улучшающих память и другие когнитивные функции.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно. М., Медицина; 2005. с. 231—302.

2. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. Журн невропатол психиатр им. С.С. Корсакова 1985;85(9):1281—8.

3. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга и деменция. Consilium Medicum 2002;4(2):71—7.

4. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической практике. Неврол журн 2006;(Прил.

1):4—12.

5. Шевченко О.П., Проскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., РЕАФАРМ; 2001.

6. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. Когнитивные расстройства и их лечение у больных артериальной гипертензией. РМЖ 2007;15(2):117—21.

7. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Ed. by J. O'Brien, D. Ames, L. Gustafson et al.

London, Martin Dunitz; 2004.

8. Lovenstone S., Gauthier S. Management of dementia. London, Martin Dunitz; 2001.

9. Толмачева В.А., Парфенов В.А. Причины головокружения у пациентов с артериальной гипертензией и его лечение. Врач 2007;(4):49—53.

10. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М., Бином; СПб., Диалект; 2005.

11. Reynolds K., Lewis B., Nolen J.D. et al. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta-analysis. JAMA 2003;289:579—88.

12. Barnett H., Taylor D., Eliasziw M. et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Engl J Med 1998;339:1415—25.

13. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37:577—617.

14. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J (Engl) 1995;108:710—7.

15. PROGRESS Collaborative Group.

Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033—41.

16. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:1218—26.

17. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D.; Carotid Endarterectomy Trialists' Collaboration. Relationship between blood pressure and stroke risk in patients with symptomatic carotid occlusive disease.

Stroke 2003;34:2583—92.

18. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et al. High-dose atorvastatin

44

after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549—59.

19. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.

Antithrombotic Trialists' Collaboration.

BMJ 2002;324:71—86.

20. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D. et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke.

Lancet 1989;1:1215—20.

21. Hass W.K., Easton J.D., Adams H.P. Jr. et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in highrisk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989;321:501—7.

22. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329—39.

23. The European Stroke Prevention Study (ESPS). Principal end-points. The ESPS Group. Lancet 1987;2:1351—4.

24. Беневольская Н.Г., Кузнецов О.Р., Румянцева С.А. и др. Нейропротективная терапия в ангионеврологии. РМЖ 2007;15(10):855—9.

25. Захаров В.В., Дамулин И.В., Орышич Н.А. Использование инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврол журн 1999;(6):39—45.

26. Диденко О.А. Оценка фармакодинамической эффективности комплексной терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза схемой актовегин — инстенон форте. РМЖ 2007;15(15):1172—6.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

С И Н Д Р ОМ Г И П ОТ И Р Е О З А Е.А. Трошина, М.Ю. Юкина ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва Контакты: Екатерина Анатольевна Трошина troshina@inbox.ru Гипотиреоз — клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов в организме. Диагноз гипотиреоза часто бывает несвоевременным, так как выявляемые на начальной стадии симптомы — крайне неспецифичны. Синдром гипотиреоза может имитировать различные нетиреоидные заболевания, что связано с полиорганностью поражений, обнаруживаемых в условиях дефицита гормонов щитовидной железы. Для диагностики гипотиреоза бывает достаточно определить концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина Т4. Измерение именно ТТГ считается наилучшим способом диагностики данного состояния. Основная задача лечения — восстановление нормальных физиологических функций всех органов и систем, нарушенных вследствие гипотиреоза. И при первичном и при вторичном (третичном) гипотиреозе основу лечения составляет адекватная заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов (Эутирокс). Критерием адекватности лечения служит исчезновение клинических и лабораторных проявлений гипотиреоза. Ключевые слова: гипотиреоз, диагностика, лечение, левотироксин

Ye.A. Troshina, M.Yu. Yukina Endocrinology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow Hypothyroidism is a clinical syndrome caused by the steady-state reduction in the level of thyroid hormones.

The diagnosis of hypothyroidism is commonly untimely as the symptoms detectable in its early stage are extremely nonspecific. Hypothyroidism may mimic various non-thyroid diseases, which is associated with multiple organ dysfunctions identifiable in thyroid hormone deficiencies. Determination of thyroid-stimulating hormone (TSH) and free T4 suffices to diagnose hypothyroidism. Measurement of TSH alone is considered to be the best way of diagnosing this condition. The major task of its treatment is to recover normal physiological functions of all the organs and systems afflicted by hypothyroidism. In both primary and secondary (tertiary) hypothyroidism, its treatment is based on adequate replacement therapy with thyroid hormone preparations (Euthyrox). Euthyrox is the agent of choice for the replacement therapy of hypothyroidism.

Disappearance of the clinical and laboratory manifestations of hypothyroidism serves as a criterion for the adequacy of its treatment.

Key words: hypothyroidism, diagnosis, treatment, levothyroxine

рилизинг-гормона (РГ), то речь идет о вторичном и третичном гипотиреозе гипофизарного или гипоталамического генеза соответственно (в настоящее время эти формы нередко объединяют в одну — вторичный гипотиреоз). Клиническая картина гипотиреоза Диагноз гипотиреоза зачастую бывает несвоевременным, так как выявляемые на начальной его стадии симптомы — крайне неспецифичны. Кроме того, синдром гипотиреоза может имитировать различные нетиреоидные заболевания, что связано с полиорганностью поражений, обнаруживаемых в условиях дефицита гормонов ЩЖ.

Определение и классификация Гипотиреозом называется клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов в организме. Различают первичный, вторичный и третичный гипотиреоз. При первичной форме процесс, приводящий к развитию гипотиреоза, локализуется непосредственно в щитовидной железе — ЩЖ (табл. 1). На долю первичного гипотиреоза приходится подавляющее большинство случаев данного синдрома. Если же снижение функции ЩЖ происходит из-за нехватки или отсутствия стимулирующего влияния тиреотропного гормона (ТТГ) или

45

Л е к ц и я

HYPOTHYROIDISM

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Таблица 1.

Степени тяжести первичного гипотиреоза

Общие принципы лечения гипотиреоза Лечение всех форм гипотиСубклинический ТТГ повышен, Т — нормальный реоза является заместительным Манифестный и пожизненным. Исключение компенсированный ТТГ повышен, Т понижен, есть клинические проявления составляет только гипотиреоз, декомпенсированный ТТГ — в пределах нормы вызванный введением какихТяжелый Имеются осложнения либо медикаментов или веществ, блокирующих выработку тиреоидных гормонов. Основные симптомы гипотиреоза представлены Основная задача лечения — восстановление в табл. 2. Сохранение вышеуказанных симптомов на нормальных физиологических функций всех орфоне адекватного лечения того или иного соматичеганов и систем, нарушенных вследствие гипотиского заболевания должно нацеливать клинициста реоза. И при первичном и при вторичном (трена исследование уровня ТТГ у таких больных. тичном) гипотиреозе основу лечения составляет Диагностика гипотиреоза адекватная заместительная терапия препаратами Все методы, используемые для диагностики гитиреоидных гормонов (Эутирокс). Левотироксин потиреоза, можно разделить на основные и допол(Эутирокс) — препарат выбора для заместительнительные (табл. 3). Основные методы, как правило, ной терапии гипотиреоза. Отличием его от друпозволяют диагностировать наличие гипотиреоза гих препаратов этой группы является возможкак такового, а дополнительные — установить его ность с легкостью подобрать нужную дозировку: причину и провести дифференциальную диагности25, 50, 75, 100, 125 или 150 мкг, что существенно ку различных его форм. облегчает проведение заместительной терапии Для установления диагноза гипотиреоза обычно гипотиреоза. бывает достаточно определить концентрации ТТГ, Критерием адекватности лечения служит исчезсвободного тироксина (Т4). Причем, принимая во новение клинических и лабораторных проявлений гиповнимание тот факт, что повышение уровня ТТГ — тиреоза. весьма чувствительный маркер первичного гипотиЦелью лечения гипотиреоза является стойкая реоза, измерение именно ТТГ считается наилучшим нормализация уровня ТТГ в пределах границ нормы способом диагностики данного состояния.

(0,4—4,0 мМЕ/л). Первичный гипотиреоз

Характеристика 4

Л е к ц и я

4

Таблица 2.

Основные симптомы гипотиреоза

Система организма

Симптомы

Кожа, ее придатки и слизистые

Желтушность и бледность кожи, выпадение волос, в том числе в латеральной части бровей, микседематозный отек, ломкость ногтей и т.д.

Система органов дыхания

Снижение жизненной емкости легких, развитие синдрома апноэ во сне. Возможно накопление жидкости в плевральной полости в рамках микседематозного полисерозита

Система органов кровообращения

Синдром «микседематозного» сердца, артериальная гипотония или АГ

Система органов пищеварения

Макроглоссия, ослабление вкуса, снижение аппетита, желчно-каменная болезнь, дискинезия желчных путей

Выделительная система

Снижение фильтрации и реабсорбции

Репродуктивная система

Нарушения менструального цикла, снижение либидо, иногда лакторея , нарушение фертильности

Костно-суставная система

Артриты, остеопороз, у детей — отставание костного возраста от паспортного, задержка роста

Система кроветворения

Анемия — гипо- или нормохромная, железодефицитная, мегалобластная, фолиеводефицитная, нарушения свертываемости крови

Нервно-психическая система

Снижение памяти, сонливость, депрессии, психические атаки, удлинение сухожильных рефлексов, «туннельный синдром». Иногда — формирование вторичной аденомы гипофиза или синдрома «пустого» турецкого седла

Обменно-метаболические изменения

Гипотермия, ожирение, гиперхолестеринемия, ксантелазмы

ЛОР-система

Ухудшение слуха, осиплость голоса, затруднение носового дыхания

46

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Таблица 3. Методы обследования при гипотиреозе У взрослых эутиреоз (полное восстановление функции Методы Вид исследования ЩЖ) обычно достигается наОсновные • клинический метод (анамнез, физикальное обследование, значением Эутирокса в дозе осмотр и пальпация шеи) • определение базального уровня ТТГ 1,6—1,8 мкг/кг массы тела • определение свободного Т в день. Начальная доза препарата и время достижения полДополнительные • УЗИ щитовидной железы (по специальным • изотопная сцинтиграфия ной заместительной дозы оппоказаниям) • тонкоигольная пункционная биопсия ределяются индивидуально, • определение антител к ткани щитовидной железы в зависимости от возраста, массы тела и наличия сопутстЦелью заместительной терапии вторичного гивующей патологии сердца. Возможен вариант попотиреоза является поддержание уровня свободного степенного достижения полной заместительной Т4 крови на уровне, соответствующем верхней трети дозы Эутирокса — увеличение ежедневной дозы нормальных значений для этого показателя. препарата на 25 мкг каждые 8—10 нед. ПотребПри лечении вторичного гипотиреоза схема наность в Эутироксе с возрастом снижается. Некозначения Эутирокса аналогичная вышеуказанной, торые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг однако контролировать по понятным причинам следуЭутирокса в день. Во время беременности потребет не ТТГ, а свободный Т4. Кроме того, поскольку ность в препарате, напротив, увеличивается. вторичный гипотиреоз практически всегда является Оценка функции ЩЖ у беременных женщин, составной частью определенных синдромов, то цеподразумевающая исследование уровня ТТГ 4 лесообразно наряду со свободным Т проводить ис4 и свободного Т , целесообразна в каждом тримеследование уровня других гормонов, в частности стре беременности. Доза Эутирокса должна обескортизола. печивать поддержание низконормального уровня Гипотиреоз в составе эндокринологических синдромов ТТГ. У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, Гипотиреоз нередко является составной частью которым назначается заместительная терапия эскакого-либо эндокринологического синдрома. Обстрогенами, для поддержания нормального уровня ледуя пациента с явлениями снижения функции ТТГ может понадобиться увеличение дозы ЭутиЩЖ, следует принимать это во внимание. рокса. Пациентам, получающим подобранную доНиже мы приводим перечень и краткую характезу Эутирокса, рекомендуется ежегодно исследористику основных эндокринологических синдровать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказывается мов, в состав которых входит гипотиреоз. Степень время забора крови и интервал после приема Эувыраженности гипотиреоза при них очень вариатирокса. Если для оценки адекватности терапии бельна. помимо этого используется определение уровня • Синдром Ван Вика—Росса—Хеннеса. Сочетание 4 свободного Т , утром перед забором крови препагипотиреоза с гиперпролактинемией у взрослых рат принимать не следует, поскольку на протяжеженщин. На фоне признаков гипотиреоза появлянии примерно 9 ч после приема Эутирокса уроются симптомы, обусловленные гиперпролактине4 вень свободного Т в крови оказывается повымией (нарушение менструального цикла, бесплодие, шенным на 15—20%. В идеале Эутирокс должен галакторея). приниматься натощак, в одно и то же время суток • Аутоиммунный полигландулярный синдром и, как минимум, с интервалом в 4 ч до или после (АПС). Обусловлен аутоиммунным поражением одприема других препаратов или витаминов. Прием новременно двух и более эндокринных желез. На остаких препаратов и соединений, как холестиранове клинических и иммуногенетических признаков мин, сульфат железа, соевые белки, сукральфат выделяют АПС-1 и АПС-2. и антациды, содержащие гидроокись алюминия, — АПС-1. В различных сочетаниях у пациента которые снижают абсорбцию Эутирокса, может могут быть: гипопаратиреоз, слизисто-кожпривести к увеличению его дозы. Увеличение доный кандидоз, первичный гипокортицизм, зы Эутирокса может понадобиться при приеме первичный гипогонадизм, алопеция, мальабрифампина и антиконвульсантов, которые измесорбция, пернициозная анемия, первичный няют метаболизм гормона. гипотиреоз (встречается у 10—15% пациенСледует отметить, что качество жизни пациентов с АПС-1), диффузный токсический зоб, тов с гипотиреозом, постоянно получающих замесвитилиго, сахарный диабет 1-го типа и др. тительную терапию Эутироксом, незначительно отТип наследования — аутосомно-рециссивличается от такового для лиц без гипотиреоза, а сам ный. Спорадические формы АПС-1 встречагипотиреоз становится для пациента образом жизются редко. ни, а не заболеванием.

47

Л е к ц и я

4

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 — АПС-2. В различных сочетаниях могут быть: первичный гипокортицизм, первичный гипотиреоз (встречается у 60—90% пациентов с АПС-2), сахарный диабет 1-го типа, диффузный токсический зоб, витилиго, первичный гипогонадизм, пернициозная анемия. В основном АПС-2 — это спорадическое заболевание, однако описаны и семейные формы. Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенентрантностью. Выявляют гаплотипы HLA B8, DR3, DR4.

• Синдром Шмидта. Щитовидно-надпочечниковый синдром. Является вариантом аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа. Аутоиммунное заболевание коры надпочечников и ЩЖ. Клиника гипокортицизма и гипотиреоза.

• Синдром врожденного гипотиреоза. Врожденное заболевание с клинической картиной гипотиреоза, отставанием в физическом и интеллектуальном развитии. (Гетерогенная по этиологии группа заболеваний. В большинстве случаев имеет место первичный гипотиреоз, обусловленный дисгенезией ЩЖ).

• Синдром Пендреда (вариант синдрома врожденного гипотиреоза). Врожденное заболевание, имеющее аутосомно-рецессивный путь наследования (в основе развития синдрома лежит наличие мутации в гене пендрин, локализованном на коротком плече 7-й хромосомы). Клиническая картина синдрома опосредуется через дефицит пероксидазы ЩЖ. У пациентов выявляется отставание в физическом и интеллектуальном развитии, увеличение ЩЖ (зоб), гипотиреоз, тугоухость.

• Синдром краниофарингиомы. Врожденная опухоль головного мозга, проявляющаяся, помимо общеневрологических симптомов, выпадением функций тропных гормонов гипофиза, в том числе и ТТГ.

• Синдром пангипопитуитаризма (синдром Шиена, болезнь Симмондса). Выпадение функций тропных гормонов гипофиза с клиникой гипотиреоза, гипогонадизма, гипокортицизма, истощения и др. Гипотиреоз и метаболические нарушения По данным IDF, 25% взрослого населения имеют метаболический синдром [1]. В связи с этим данный феномен с нарастающим интересом обсуждается в медицинском научном мире. Патогенез, клинические симптомы, алгоритмы лечения метаболического синдрома остаются предметом исследований и дискуссий. Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками метаболического синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое

место среди причин смертности населения индустриально развитых стран. Исходя из этого необходимо обратить внимание эндокринологов, кардиологов, других специалистов (в первую очередь — терапевтов) на проблему гипотиреоза, чтобы не пропустить под «маской» метаболического синдрома снижение функции ЩЖ. Заболевания ЩЖ, особенно протекающие с субклиническим нарушением ее функции, широко распространены, о чем свидетельствуют многие исследования. По данным различных авторов распространенность гипотиреоза в популяции составляет 4,6—9,5% [2, 3]. Гипотиреоз — одно из самых частых нарушений функционального состояния ЩЖ, что делает эту клиническую проблему актуальной для врачей разных специальностей. В состав симптомокомплекса метаболического синдрома входят: абдоминальное ожирение, нарушение углеводного обмена, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ). Дислипидемия и повышение массы тела — одни из наиболее частых симптомов, сопровождающих гипотиреоз. Поэтому очень важно вовремя распознать данное заболевание, которое возможно диагностировать всего лишь по одному показателю — ТТГ, и назначить заместительную терапию Эутироксом. Существует распространенное мнение о том, что гипотиреоз является причиной возникновения гиперлипидемии и, следовательно, способствует развитию атеросклероза. По данным большинства исследователей, у больных гипотиреозом в крови наблюдается повышенное содержание холестерина, триглицеридов, ЛПНП, фосфолипидов; содержание ЛПВП остается нормальным или снижается. Изменения в липидном спектре объясняются тем, что при гипотиреозе снижается скорость синтеза и, особенно, распада липидов вследствие сниженной активности липопротеидлипазы, ухудшаются транспорт и выведение атерогенных липидов из организма с желчью. Скорость клиренса ЛПНП при гипотиреозе снижается. Тем не менее распространенное мнение об атерогенном действии гипотиреоза представляется преувеличенным. У больных гипотиреозом наблюдаются более выраженные явления атеросклероза только при наличии сопутствующей АГ. При наличии дислипидемии и АГ первичный гипотиреоз можно рассматривать как фактор риска развития атеросклероза и, соответственно, ишемической болезни сердца, особенно у лиц пожилого возраста. Показатели периферической гемодинамики одними из первых реагируют на изменения концентрации гормонов ЩЖ. Гипотиреоз сопровождается уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Брадикардия, возникающая при гипотиреозе, легко обратима при достижении эутиреоза.

48

обратному развитию при восстановлении эутиреоидного статуса, отмечается положительная динамика при ЭхоКГ. Действию тиреоидных гормонов подвержена и диастолическая функция левого желудочка. Состояние гипотиреоза сопровождается пролонгацией диастолы, увеличением времени изоволюметрической релаксации левого желудочка. В 10—80% случаев с гипотиреозом сочетается синдром апноэ во сне. Этот синдром чаще имеет место у мужчин, чем у женщин, хотя собственно гипотиреоз встречается преимущественно у женщин. Синдром апноэ во сне характеризуется повышенной сонливостью днем, ожирением, храпом, эпизодами внезапного засыпания в дневное время, гиперкапнией и гипоксией. У больных с гипотиреозом за развитие этого синдрома ответственны 2 механизма: обструкция воздухоносных путей из-за избытка мукополисахаридов и пропотевания белка в мышцы языка и глотки и уменьшение вентиляции легких за счет снижения активности дыхательного центра. Таким образом, все больные, страдающие метаболическим синдромом, а также синдромом апноэ во сне, должны проверяться на наличие у них гипотиреоза.

Другим ранним эффектом при гипотиреозе является изменение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Гипотиреоз вызывает повышение ОПСС, с чем в определенной мере связано развитие диастолической АГ. Диастолическая АГ при гипотиреозе довольно распространена и выявляется приблизительно в 3 раза чаще, чем в эутиреоидной популяции. У больных с гипотиреозом и наличием АГ содержание альдостерона и ренина в плазме крови снижено, т.е. диастолическая АГ при гипотиреозе носит гипорениновый характер. Предполагаемыми причинами нарушения вазодилатирующей функции при гипотиреозе являются: снижение генерации вазодилатирующих субстанций и/или резистентность к ним сосудистых гладкомышечных клеток; снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида. Изменения сердечного выброса, связанные с гипотиреозом, происходят в результате комплексного взаимодействия показателей ОПСС, объема циркулирующей крови и преднагрузки. Гипотиреоз характеризуется снижением сократительной способности миокарда, уменьшением фракции выброса, развитием застойной сердечной недостаточности. Эти процессы также подвергаются

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group.

The metabolic syndrome-a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059—62.

2. Canaris G.J., Manowitz N.R.,

Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160(4):526—34.

3. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4),

У в а ж а е м ы е

and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):489—99.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294.

49

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

П Е РИ О Д И Ч ЕС К А Я Б ОЛ Е З Н Ь — Т Р УД НО С Т И Д И А Г НО С Т И К И Е.Ф. Махнырь Кафедра факультетской терапии имени акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

О п и с а н и е

с л у ч а я

Контакты: Елена Федоровна Махнырь shostakkaf@yandex.ru ных участков в других микросателлитных последовательностях. Это также подтверждает предположение о путях сохранения или возникновения ПБ в этнических группах. Причина сохранения носительства MEFV остается неясной, однако сочетание с многочисленностью аллелей данной мутации свидетельствует о благоприятных условиях естественного отбора гетерозигот — носителей этих аллелей [5]. Продуктом MEFV является белок пирин, или маренострин. Функции белка остаются невыясненными, однако в структуре пирина обнаружены участки, позволяющие отнести его к RoRet-семье белков ядра, большинство из которых являются факторами транскрипции в клеточном ядре. Одно из отличительных свойств этих белков — наличие В30.2-домена. Все выявленные в настоящее время мутации, ассоциирующиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина [5,6]. В зависимости от клинической картины выделяют абдоминальный, торакальный, суставной и лихорадочный варианты ПБ. Все варианты, кроме периодичности течения, включают 2 обязательных синдрома: кратковременный диффузный асептический серозит и выраженную лихорадку, — которые в течение нескольких дней самостоятельно проходят. Болезнь начинается преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими по различным причинам и через разные промежутки времени. Приступ длится от нескольких часов до 3 сут. Межприступный интервал у одного и того же пациента может составлять несколько дней и месяцев, но наблюдаются и ремиссии до нескольких лет. Абдоминальный вариант встречается у 91% больных [5] и сопровождается симптомами раздражения брюшины, снижением перистальтики кишечника. В патологический процесс вовлекаются серозные оболочки, а затем развиваются общие гомеостатические сдвиги и изменения в различных органах и системах организма. Торакальный вариант характеризуется развитием асептического плеврита и отмечается у 57% больных [5]. Артралгии и артриты возникают у 45% пациентов [5] и имеют летучий характер с поражением коленных и голеностопных суставов, не оставляя пролиферативных изменений после окончания приступа. Самым значимым проявле-

Введение Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка, совсем недавно считалась редкой патологией, которая в основном наблюдается у народов средиземноморского бассейна (армяне, евреи и арабы). Однако в настоящее время отмечается тенденция роста заболеваемости и расширения географии распространенности данного заболевания [1]. Например, в Японии среди 320 больных с различными хроническими заболеваниями легких у 3 была установлена ПБ [2]. В Ливане частота ПБ составляет 1:1000 жителей армянской национальности [3], частота ПБ среди курдов Армении — 0,05% [1]. Недостаточная осведомленность практических врачей о ПБ часто приводит к диагностическим ошибкам. Различными авторами был предложен ряд названий этого заболевания, в основу которых положена одна из характерных черт (периодичность, перитонит, этническая предрасположенность и др.). В англоязычной литературе используется термин «Семейная средиземноморская лихорадка» (Familial Mediterranean Fever (FMF). Под этим названием ПБ внесена в МКБ X в группе заболеваний суставов. ПБ была признана самостоятельной нозологической единицей после открытия хромосомного дефекта, находящегося в коротком плече 16-й хромосомы [4]. В этиологии ПБ ранее обсуждалась роль инфекционных и аллергических факторов. В настоящее время можно считать доказанной наследственную концепцию этиологии ПБ. Тип передачи не связан с полом и указывает на возможность заболевания у мужчин и женщин в соотношении 2,3:1,0 [5]. В 1997 г. были клонированы ответственный за ПБ ген MEFV (Mediterranean Fever) и 8 основных его мутаций. Ген MEFV располагается в коротком плече 16-й хромосомы центрированно относительно гена гемоглобина-α, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз [4]. Каждая мутация может сочетаться с различным набором микросателлитных последовательностей, формируя несколько гаплотипов. Одна из самых распространенных мутаций, М694V [4], состоит в замене валина на метионин в 694-м положении и образует гаплотипы А, В, F, G и др. Все гаплотипы составляют родственную семью не только по М694V, но и по ряду идентич-

50

гуляцией функции Т- и В-систем лимфоцитов, а регуляция обменных и ферментативных процессов происходит вторично [9]. Положительно действие колхицина при амилоидозе, по данным Е.М. Тареева и соавт., связано со снижением синтеза и выделения за пределы клетки SAA-протеина и подавлением образования нерастворимых фибрилл амилоида [10]. Большинство авторов рекомендуют пероральное применение колхицина по 1—2 мг в сутки в 2—3 приема как при неосложненных, так и при осложненных амилоидозом формах ПБ. Лечение колхицином проводят регулярно и длительно. Вместе с тем колхицин изначально неэффективен у 15—20% больных. Факторы, способные предсказать эффект колхицина, в настоящее время неизвестны [8]. Приводим собственное наблюдение случая ПБ. Описание случая Больной М., 36 лет, наблюдается на кафедре факультетской терапии РГМУ с 2006 г. Считает себя больным с 8-летнего возраста, когда впервые стал жаловаться на боли в нижних отделах грудной клетки с иррадиацией в лопатку и плечо, одышку, повышение температуры тела до 38,5°C, беспричинные боли в голеностопных, плечевых и коленных суставах. Такие эпизодические приступы возникали 1—2 раза в год. С 14 лет наблюдались боли «по всему животу», иногда с тошнотой и рвотой, приносящей облегчение, повышением температуры тела до 38,5—39°C. Приступы длились в среднем 2—3 дня, сопровождались запором. Спустя 1—2 дня после интенсивных болей на фоне голода болевой синдром постепенно уменьшался и в течение дня появлялся жидкий стул без патологических примесей, на вторые сутки нормализовывалась температура тела. Часто перед появлением эпизодов болей в животе больной отмечает «ауру»: слабость, головную боль, отсутствие аппетита, тошноту. Пароксизмы болей проходят самостоятельно, в межприступный период пациент чувствует себя здоровым, работоспособность сохранена. Больной неоднократно консультирован хирургом в Российском научном центре хирургии РАМН: клинических признаков тонкокишечной непроходимости нет, показаний к оперативному лечению не выявлено. Жалуется на периодические боли и припухание правого голеностопного и плечевых суставов, совпадающие по времени с болями в животе и лихорадкой. Отмечает снижение массы тела на 5—6 кг за последние 2 года. При осмотре: больной пониженного питания, рост 192 см, масса тела 57 кг. Армянин, 36 лет. Тип конституции астенический. Признаки дисплазии соединительной ткани: готическое нёбо, арахнодактилия, сколиоз. Костная система без патологии. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Отеков нет. ЧДД — 19 уд/мин. В легких дыхание везикулярное,

51

О п и с а н и е

нием ПБ является АА-амилоидоз, определяющий тяжесть и прогноз заболевания. Распространено мнение о наследственном характере амилоидоза при ПБ. Нелеченый АА-амилоидоз в рамках ПБ прогрессирует более быстрыми темпами, чем вторичный АА-амилоидоз: 10-летняя выживаемость составляет 24% [6]. Амилоидозу часто сопутствует спленомегалия [7]. В последние годы вводится понятие тяжести ПБ, при этом в качестве критерия учитывают продолжительность приступа (более 72 ч, 24—72 ч, менее 24 ч), его частоту (более 2, 1—2, реже 1 раза в месяц), эффективность колхицина (неэффективен, частично эффективен, эффективен) [5]. Характерный признак заболевания, имеющий диагностическое значение, — это стереотипность приступов. В межприступном периоде больные чувствуют себя практически здоровыми. Некоторые пациенты связывают начало приступов ПБ с умственным и физическим перенапряжением, эмоциональным стрессом. У части больных отмечаются симптомы-предвестники: плохое настроение, общее недомогание, слабость, потеря аппетита, чувство тоски, страха, головная боль, сонливость и т.д. В 1983 г. H. Brunner и соавт. предложили следующие дифференциально-диагностические признаки заболевания: — лихорадка до 38—39°C; — абдоминалгии; — плеврит; — суставные проявления; — эризипелоидная эритема; — амилоидоз; — отягощенный семейный анамнез; — географическое происхождение; — терапевтический эффект колхицина (доказательство «ex juvantibus»); — ненужные оперативные вмешательства; — спленомегалия. Перечень болезней, которые следует исключить при постановке диагноза, зависит от того, какие синдромы считаются ведущими при ПБ. В связи с отсутствием точной этиопатогенетической концепции ПБ вопросы профилактики и лечения остаются не до конца выясненными. Во время приступа широко применяют нестероидные противовоспалительные препараты, ослабляющие основные клинические симптомы приступа благодаря своему гипотермическому и болеутоляющему действию. В настоящее время с успехом применяется колхицин, который является эффективным средством при профилактике и лечении амилоидоза при ПБ. Механизм действия колхицина пока не совсем понятен. По мнению О.М. Виноградовой и соавт., терапевтическое действие препарата обусловлено стабилизацией мембран лейкоцитов, что препятствует клеточной дегрануляции [8]. А.А. Айвазян считает, что лечебный эффект данного препарата связан с ре-

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 эхогенности — гиперэхогенные включения. Вирсунгов проток не расширен. Выпота в сальниковой сумке нет. Брюшной отдел аорты без особенностей. Селезенка размером 12,0 × 5,5 см, однородная. Почки с четкими ровными контурами, нормальных размеров. Заключение: хронический бескаменный холецистит, хронический панкреатит. Ирригоскопия: органических изменений в толстой кишке не выявлено. Умеренная долихосигма. Синдром раздраженной толстой кишки. Колоноскопия: колоноскоп Экзера проведен на 50 см до границы сигмовидной и нисходящей ободочной кишки, где имеется выраженный фиксированный изгиб. Просвет тонкой кишки не изменен, слизистая оболочка розовая, бархатистая. Илеоцекальный клапан средних размеров, устье его сомкнуто и ориентировано в купол слепой кишки. Просвет толстой кишки во всех отделах не изменен, складки выражены, тонус кишки сохранен, перистальтика активная. Слизистая оболочка слепой, восходящей, ободочной, нисходящей и сигмовидной кишки розовая, сосудистый рисунок четкий. Сигмовидная кишка извита, не удлинена. Слизистая оболочка прямой кишки слегка гиперемирована, несколько отечна, сосудистый рисунок местами смазан. Заключение: катаральный проктит. Биопсия прямой кишки: микроматериал представлен кусочками слизистой оболочки толстой кишки с умеренным хроническим воспалением и кровоизлияниями в поверхностных отделах. ЭГДС (заключение): эндоскопические признаки хиатальной грыжи. Хронический гастродуоденит. Дуоденогастральный рефлюкс. Компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства: печень не увеличена, с четкими, ровными контурами. Структура паренхимы однородная, показатели плотности — в пределах нормы (60—62 ед. Н). Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Элементы ворот дифференцированы. Желчный пузырь не увеличен, с утолщенной до 3,0—3,5 мм стенкой и перетяжкой в области тела. В просвете пузыря определяется однородное жидкостное содержимое. Селезенка вариантной формы, размерами 98 × 58 × 123 мм (последний размер — вертикальный). Структура гомогенная, обычной плотности (50—52 ед. Н). Поджелудочная железа размерами: головка 23 мм, тело — 16 мм, хвост — 17 мм, однородной структуры, умеренно повышенной плотности (50—52 ед. Н), контуры железы сглажены. Патологии почек не выявлено. Забрюшинные лимфатические узлы не увеличены. Магистральные сосуды — в пределах возрастной нормы. Заключение: при соответствующей клинической картине не исключаются хронический холецистит, панкреатит. Умеренная спленомегалия. ЭКГ: синусовая тахикардия до 102 уд/мин. Вертикальное положение электрической оси сердца.

хрипы не выслушиваются. ЧСС — 100 уд/мин. АД — 120/70 мм рт. ст. Тоны сердца ясные, ритм правильный, тахикардия, систолический шум над верхушкой сердца. Язык обложен у корня сероватым налетом, суховат. На коже в области крыльев подвздошных костей с обеих сторон — витилиго. Живот не увеличен, правильной формы, не участвует в акте дыхания, болезненный при пальпации во всех отделах, присутствуют симптомы напряжения брюшины. Перистальтика выслушивается, не усилена. Патологических образований не выявлено. В левом подреберье пальпируется увеличенная селезенка. Размеры печени — в норме. Желчный пузырь не пальпируется. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания — отрицательный с обеих сторон, мочеиспускание свободное, не учащенное, безболезненное. Стул без патологических примесей, запор до 3 сут. После разрешения болевого синдрома в животе — поносы до 3 раз в сутки. Учитывая, что в клинической картине заболевания преобладал болевой синдром в животе с чередованием поносов и запоров, дифференциальный диагноз проводили между болезнью Крона, лимфомой тонкой кишки, амилоидозом кишечника, туберкулезом кишечника, иерсиниозом, болезнью Уиппла. По лабораторным данным: в клиническом анализе крови в динамике (на фоне болевого абдоминального синдрома) отмечено повышение лейкоцитов до 9,6—11,9 × 109/л, с нормализацией показателя при отсутствии болей. Формула крови не изменена, анемии не выявлено. В анализе мочи — без патологических изменений. RW, HBs-антиген, anti-HCV, антитела к ВИЧ — отрицательные. В анализе кала — яйца гельминтов, простейшие не обнаружены. При посеве кала энтеробактерий не обнаружено. В биохимическом анализе крови показатели — в пределах нормы, но С-реактивный белок высокой чувствительности повышен до 12,51 мг/л (при норме 0—5 мг/л) с нормализацией показателя при стихании болевого синдрома. При исследовании иммунологического статуса выявлено снижение процента фагоцитирующих нейтрофилов в периферической крови и повышение уровня IgЕ до 156 МЕ/мл (при норме — до 87 МЕ/мл). Маркер карциномы поджелудочной железы СА-19-9 — отрицательный, простатический специфический антиген, маркер рака кишечника — результаты отрицательные. Данные инструментальных методов исследования УЗИ брюшной полости и почек: размер правой доли печени 14,2 см, эхоструктура однородная, средней эхогенности, без очаговых изменений. Внутрипеченочные протоки и сосуды не расширены. Желчный пузырь размером 6,5 × 3,0 см, стенки пузыря утолщены до 4—5 мм. Поджелудочная железа с четкими ровными контурами, размером 2,8 × 2,3 × 2,4 см. Эхоструктура неоднородная, на фоне сниженной

52

нического бескаменного холецистита. Однако остается неясным генез лихорадочного синдрома. Сложность диагностики ПБ связана с отсутствием для этого заболевания решающих симптомов. При постановке диагноза ограничиваются выявлением ведущих синдромов. E. Sohar и соавт. [11] одними из первых предложили следующие критерии для постановки диагноза: — возникновение кратковременных лихорадочных приступов с нерегулярными межприступными промежутками; — возникновение приступообразных болей в брюшной или грудной полостях и в крупных суставах вместе с лихорадкой; — отсутствие другого заболевания с похожими симптомами; — высокая вероятность возникновения периретикулярного амилоидоза с поражением почек; — семейный характер заболевания с аутосомнорецессивным типом наследования; — поражение уроженцев стран бассейна Средиземного моря. По мнению В.М. Арутюняна и Г.С. Акопяна [1], ведущими синдромами для диагностики ПБ являются: — периодически возникающие разлитой перитонит и/или плеврит (2—3 дня), сопровождающиеся сильнейшим болевым синдромом; — лихорадка, сопутствующая боли; — амилоидоз; — терапевтический эффект колхицина. Авторы отмечают, что амилоидоз развивается далеко не у всех больных, а терапия колхицином не всегда приводит к положительному эффекту, и следовательно, диагностическая ценность этих критериев уступает первым двум. Представленный нами клинический случай демонстрирует сложность диагностики ПБ, возникающую из-за того, что диагноз ставится путем исключения (diagnosis per exclusionem) тех заболеваний, которые по своему клиническому течению похожи на одну из форм ПБ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М.; 2000.

2. Tamura N., Kira S. Human foamy virus and familial Mediterranean fever in Japan.

JAMA 1995;274:1509.

3. Pras M., Zemer D., Revach M. et al.

Familial Mediterranean fever [in French].

Ann Med Interne (Paris) 1981;132(7):461—6.

4. Pras E., Aksentijevich I., Gruberg L. et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509—13.

5. Samuels J., Aksentijevich I., Torosyan Y. et al. Familial Mediterranean fever at the millennium. Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 American referrals to the National Institutes of Health. Medicine (Baltimore) 1998;77:268—97.

6. Рамеев В.В., Козловская Л.В., Саркисова И.А., Симонян А.Х. Генетические аспекты периодической болезни и ассоциированного с ней амилоидоза. Тер арх 2002;74(6): 80—3.

7. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М., Медицина; 1973.

53

8. Виноградова О.М., Кочубей Л.Н., Чегаева Т.В. и др. Влияние колхицина на течение наследственного и экспериментального амилоидоза. Тер арх 1983;55(6):110—4.

9. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ереван; 1982.

10. Тареев Е.М., Виноградова О.М., Кочубей Л.Н., Чегаева Т.В. Подходы к лечению амилоидоза. Урол нефрол 1983;(6):56—63.

11. Sohar E., Gafni J., Pras M., Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature.

Am J Med 1967;43(2):227—53.

О п и с а н и е

ЭхоКГ: полости сердца не расширены. Систолическая функция сохранена. Дополнительная хорда в полости левого желудочка к апикальной трети МЖП. Диастолическая дисфункция I типа. Пролапс передней створки митрального, трикуспидального клапанов (0—1 степени), трикуспидальная регургитация I степени. Диагноз. С учетом клинической картины заболевания (разлитые абдоминальные боли без четкой локализации, сопровождающиеся повышением температуры тела, артралгиями, заканчивающиеся диареей, лейкоцитоз в период приступа болей, появление СРП), национальной принадлежности, давности заболевания (появление первых симптомов в 8-летнем возрасте), нивелирования клинических симптомов при приеме колхицина в дозе 2 г в сутки больному поставлен диагноз «периодическая болезнь, абдоминальная форма с приступами умеренной частоты, стадия обострения (учащение приступов)». Во время интенсивного болевого синдрома в животе (с симптомами раздражения брюшины), сочетавшегося с повышением температуры до 38°C и артралгиями плечевого и правого голеностопного суставов, больному был назначен колхицин в дозе 2 мг в сутки в 3 приема, что привело к четкому положительному эффекту. Через 2 сут пациент жалоб не предъявлял и вернулся к обычной трудовой деятельности. При наблюдении больного в течение года не отмечено рецидивов заболевания. Обсуждение Трудность постановки диагноза у нашего больного объясняется наличием врожденной мезенхимальной дисплазии с поражением органов-мишеней: сердца, опорно-двигательного аппарата, органов желудочнокишечного тракта (астеническая конституция, сколиоз, арахнодактилия, готическое нёбо, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, деформация желчного пузыря, долихосигма, первичный пролапс митрального и трикуспидального клапанов, дополнительная хорда в левом желудочке) — с возможным развитием хронического панкреатита (отечно-болевой формы) и хро-

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

П РИ М Е Н Е Н И Е А Н Т И Т Е Л К МО З ГО С П Е Ц И Ф И Ч ЕС К ОМ У Б Е Л К У S - 1 0 0 П РИ Л Е Ч Е Н И И Н Е В Р ОТ И Ч ЕС К И Х РАС С Т Р О Й С Т В У П А Ц И Е Н ТОВ С З А Б ОЛ Е ВА Н И Я М И П И Щ Е ВА РИ Т Е Л Ь НО Й С ИС Т Е М Ы Э.И. Мухаметшина, К.К. Яхин

Ф а р м а к о т е р а п и я

ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Росздрава Контакты: Эльвира Искандеровна Мухаметшина elviradok@yandex.ru Цель. Оценить эффективность и переносимость препарата Тенотен в отношении астенодепрессивных расстройств у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом раздраженного кишечника (СРК). Материалы и методы. Обследованы 85 больных: 70 с верифицированным диагнозом холелитиаз и 15 — с СРК. 48 пациентам с выявленными психическими расстройствами назначался Тенотен (антитела к мозгоспецифическому белку S-100) в дозировке 1 таблетка 4 раза в сутки в течение 42 дней. Оценку психического состояния проводили на 1, 14, 28 и 42-й дни приема препарата. Результаты. Тенотен приводит к снижению эмоционально-гиперстетических симптомов: эмоциональной лабильности, нетерпеливости, раздражительности. На фоне приема препарата редуцируется и соматовегетативная симптоматика (гипергидроз, головные боли, головокружение). Заключение. Тенотен может быть рекомендован как самостоятельное и эффективное средство при лечении астенодепрессивных расстройств у больных гастроэнтерологического профиля. Ключевые слова: астенодепрессивные расстройства, желчекаменная болезнь, синдром раздраженного толстого кишечника, Тенотен USE OF ANTIBODIES TO BRAIN-SPECIFIC PROTEIN S-100 IN THE TREATMENT OF NEUROTIC DISORDERS IN PATIENTS WITH DIGESTIVE DISEASES E.I. Mukhametshina, K.K. Yakhin Kazan State Medical University, Kazan, Federal Agency for Health Care and Social Development of the Russian Federation, Kazan The results of an open clinical pharmacological study of antibodies to brain-specific protein S-100 (Tenotene) used in 85 patients as monotherapy suggest that tenotene may be recommended as an independent and effective drug in the treatment of asthenodepressive disorders in gastroenterological patients.

Key words: tenotene, asthenodepressive disorders, cholelithiasis, irritable bowel syndrome

В различных исследованиях, выполненных отечественными и зарубежными специалистами, подчеркивается рост заболеваний пищеварительного тракта. Функционирование системы органов пищеварения тесно связано с состоянием психической сферы человека. Считается, что тип людей с особой гастроинтестинальной лабильностью, у которых не только тягостное переживание, но любая (положительная или отрицательная) эмо-

Введение Проблема распространенности психических расстройств у больных с соматическими заболеваниями с каждым годом становится все более актуальной. Тенденция роста пограничных психических расстройств у больных соматического профиля обусловливает необходимость разработки эффективных методов коррекции психического статуса больных с соматическими заболеваниями [1—4].

54

ция накладывает заметный отпечаток на функции пищеварительной системы, является довольно распространенным. При заболеваниях органов пищеварения вторичные психопатологические проявления отсутствуют лишь у 10,3% больных, у 22,1% отмечаются отдельные, фрагментарные астенические нарушения, у 67,6% — более сложные неврозоподобные состояния, в том числе расстройства депрессивного круга [1, 3—5]. Арсенал современных терапевтических средств, используемых при лечении астенических и депрессивных состояний, весьма разнообразен [1, 6—9]. Наше внимание привлек новый препарат — Тенотен, представляющий из себя антитела к мозгоспецифическому белку S-100. Обладая ГАМК-миметическим и нейротрофическим действием, препарат повышает активность эндогенных стресс-лимитирующих систем, способствует восстановлению процессов нейрональной пластичности и при этом не вызывает седативного, миорелаксантного, холинолитического действия. Также Тенотен оказывает анксиолитическое, антидепрессивное, ноотропное, стресс-протекторное, антиастеническое, антиамнестическое, противогипоксическое и нейропротекторное действие. Анализ механизма действия препаратов этой группы с использованием анализаторов ГАМК-А-бензодиазепин-хлор-ионофорного рецепторного комплекса показал, что в реализацию его анксиолитического эффекта также вовлекаются некоторые субъединицы системы ГАМК, которая занимает центральное место в анксиогенезе и действии известных транквилизирующих веществ [10—12]. Своеобразие неврозоподобных состояний в клинике гастроэнтерологии определяется, как показывают наблюдения, тесным слиянием психопатологических проявлений невротического регистра с симптомами основного заболевания, с характерными для данной органопатологии жалобами, которые могут иметь как соматогенное, так и функциональное происхождение (тошнота, анорексия, абдоминальные боли). Обычно эти жалобы у больных выступают на первый план. Вместе с тем фиксация этих жалоб вопреки улучшению соматических показателей, отсутствие параллелизма между субъективными и объективными данными свидетельствуют об их тенденции к психогенному закреплению. Цель исследования — оценить эффективность и переносимость препарата Тенотен в отношении астенодепрессивных расстройств у больных с желчекаменной болезнью (ЖКБ) и синдромом раздраженного кишечника (СРК). Материалы и методы Нами обследованы 85 больных гастроэнтерологического отделения: 70 пациентов с верифициро-

ванным диагнозам холелитиаз и 15 — с СРК. Средний возраст в выборке составил 39,9±8 лет. Все пациенты получали необходимую лекарственную терапию в соответствии с имеющимся соматическим заболеванием: спазмолитические средства для устранения болевого симптома (дротаверин, папаверин, спазмолитин), желчегонные средства (аллохол, холензим). Для лечения СРК с преобладанием диареи использовался лоперамид. Критериями исключения служили: 1) возраст старше 60 лет; 2) органические поражения центральной нервной системы; 3) психические и поведенческие нарушения вследствие употребления психоактивных веществ; 4) диагнозы шизофрении и умственной отсталости; 5) наличие злокачественных образований и их метастазов; 6) врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, осложняющие клиническую картину изучаемых расстройств; 7) воспалительные заболевания кишечника, инфекционные заболевания. Всем больным было проведено клинико-психопатологическое обследование. Использовали следующие психометрические шкалы.

1. Шкала субъективной оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) — состоит из 20 утверждений, отражающих разные аспекты астении.

2. Шкала депрессии Гамильтона (Hamilton psychiatric rating scale for depression, HADRS-17) — используется для оценки тяжести депрессии в динамике. Она разработана для больных с аффективными нарушениями депрессивного типа, применяется для оценки эффективности терапии и состоит из 17 вопросов.

3. Шкала депрессии Монтгомери — Асберга (Montgomery — Asberg Depression Rating Scale, MADRS) — предназначена для оперативной оценки тяжести депрессии и ее изменений в процессе терапии. Она была использована нами для оценки результатов лечения, а также для выявления степени тяжести депрессии. Шкала содержит всего 10 основных признаков депрессии, оцениваемых по 6-балльной системе (от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома). В результате клинико-психопатологического обследования психические расстройства пограничного уровня были выявлены у 33 человек в группе с холелитиазом, что составляет 47% обследуемых лиц с ЖКБ, и у всех 15 (100%) пациен-

55

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 тов с диагнозом СРК. Всем 48 пациентам с выявленными психическими расстройствами назначался Тенотен (производитель ООО НПФ «Материа Медика холдинг», Россия) в дозировке 1 таблетка 4 раза в сутки в течение 42 дней. Оценку психического состояния проводили на 1, 14, 28 и 42-й дни приема препарата. Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ Statistica 5.5 for Windows. Результаты и обсуждение На первом этапе работы нами был проведен анализ психопатологической симптоматики у 48 больных с выявленными психическими нарушениями, который позволил определить основные варианты психических расстройств по ведущему синдрому. В соответствии с критериями МКБ-10 нами были выделены следующие формы психических расстройств у больных с ЖКБ: нозогенные реакции — 11 человек, соматогенная астения — 22 человека. Для больных с нозогенными реакциями была характерна четкая взаимосвязь между манифестацией ЖКБ и психическими расстройствами. Часто у этих пациентов приступ желчной колики имитировал приступ стенокардии, больные чувствовали боль и давление, сжимание в области сердца (при кардиалгическом синдроме желчной колики) и правого бока. На первый план в жалобах больных выступала тревога, сопряженная с обостренным самонаблюдением. Для пациентов было характерно сниженное настроение с пессимистической оценкой своего будущего. Клинико-психопатологическое обследование показало, что наиболее частыми были тревожные и депрессивные проявления: чувство внутреннего напряжения (69%), снижение энергетического потенциала (71%), подавленное настроение (52%), затрудненное засыпание (63%), повышенная раздражительность (47%). У больных с ЖКБ и соматогенной астенией симптоматика психических расстройств проявлялась постепенно, частота и выраженность астенического симптомокомплекса росла с увеличением длительности соматического заболевания и степени его тяжести. Длительность ЖКБ у обследованных больных составляла менее 1 года у 1 пациента, от 1 до 5 лет — у 10 и более 5 лет — у 11 пациентов, 2 приступа холелитиаза в год в этой группе были у 9 человек и больше — 3 раза в год — у 13. Первыми признаками астенических расстройств у этих больных, как правило, были явления физической и психической астении, общая слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности и концентрации внимания, ухудшение памяти, постсомнические нарушения.

Значительное место в структуре соматогенной астении занимали вегетативные расстройства, проявляющиеся лабильностью пульса (n=12), гипергидрозом конечностей (n=10), метеотропностью (n=14). Клиническое обследование больных с функциональными нарушениями толстой кишки (СРК) показало, что соматические симптомы сочетаются у этих больных с разнообразными расстройствами невротического круга: тревожно-депрессивным (n=6), астенодепрессивным (n=5) и истеро-депрессивным синдромами (n=4). Начальные проявления болезни были связаны с протрагированными или повторными психотравмирующими обстоятельствами и выражались в эмоциональной лабильности, гиперестезии, повышенной реактивности, наличии вегетативных расстройств, а также преходящих болей в животе и расстройствах стула. Ухудшение функции кишечника усиливало беспокойство и тревогу, что приводило к формированию замкнутого круга, в котором психические и соматические факторы находятся в сложном взаимодействии. На втором этапе исследования оценивалась динамика изменений выраженности психических расстройств у 48 пациентов, которым был назначен Тенотен. Глубина депрессии до начала лечения по HADRS-17 составляла 12,3±1,2 балла, по шкале MADRS — 21,95±1,3 балла. Редукция депрессивной и астенической симптоматики развивалась достаточно плавно, в первые 2 недели приема препарата. Терапевтический эффект к 14-му дню был зарегистрирован у 6 больных с диагнозом ЖКБ и у 2 — с СРК. У пациентов наблюдалось ослабление депрессивной симптоматики, уменьшались ассоциативные нарушения, начинали сглаживаться колебания настроения в течение суток, исчезало ощущение недостатка длительности сна. Клинические наблюдения подтверждались и данными обследования: по шкале HADRS-17 произошло снижение средних показателей депрессии с 12,3 балла до начала терапии до 8,4 балла через 2 недели лечения, по шкале MADRS — с 22,0 до 18,1 балла и астенических симптомов по шкале MFI-20 — с 17,4 до 17,0 балла. Отчетливый положительный терапевтический эффект зарегистрирован к 28-му дню приема препарата. Ослабление депрессивной симптоматики наблюдалось у 25 пациентов (5 человек с диагнозом СРК и 20 — с ЖКБ): больные становились спокойнее, редуцировалась тревога, отмечался более глубокий ночной сон с заметным урежением тревожных сновидений и частых пробуждений. У 4 пациентов дезактуализировались навязчивые мысли и опасе-

56

ния по поводу исхода заболевания. Ослабление депрессивных симптомов отразилось на показателях шкал: оценка симптомов по шкале HADRS-17 к концу 4-й недели приема препарата равнялась 7,1±2,1 балла, по шкале MADRS — 14,5±1,6 балла. Положительная динамика астенических проявлений также была отчетливой — снижение по шкале MFI-20 до 14 баллов. На основании редукции депрессивной и астенической симптоматики по шкале HADRS-17 и MADRS пациенты с диагнозом ЖКБ и СРК были разделены на 2 группы: респондеры и нонреспондеры. К респондерам были отнесены больные (40 человек), у которых снижение первоначальной суммы баллов было более чем на 50%. К окончанию лечения (42-му дню) их оказалось 44 (14 пациентов с СРК и 30 — с ЖКБ). Нонреспондерами оказались 4 человека (1 пациент с СРК и 3 — с ЖКБ). В группе респондеров выявлено статистически значимое снижение тяжести депрессии по шкале HADRS-17 к концу исследования с 12,3 до 3,9 балла, по шкале MADRS — с 21,95 до 5,5 балла. К концу лечения наблюдалось достоверное редуцирование симптомов астении (пассивность, утомляемость, слабость) по шкале MFI-20 — с 17,4 до 8,2 балла. Как показало проведенное исследование, Тенотен приводит к снижению эмоционально-гиперстетических симптомов: эмоциональной лабильности, нетерпеливости, раздражительности.

На фоне приема препарата редуцировалась и соматовегетативная симптоматика (гипергидроз, головные боли, головокружение и т.п.). Повышение физической и интеллектуальной работоспособности, концентрации внимания, улучшение памяти, благоприятное действие на вегетативную нервную систему, снижение депрессивных проявлений астении и степени выраженности тревожности при астенических и депрессивных состояниях были продемонстрированы в других работах [12, 13], что также подтвердило результаты данного исследования. Заключение Применение Тенотена позволило добиться хороших результатов лечения большинства (91,7%) больных с ЖКБ или СРК в сочетании с астенодепрессивными расстройствами. При назначении исследуемого препарата отмечались улучшение настроения, нормализация сна. Уменьшение симптомов психопатологических нарушений у пациентов с гастроэнтерологическими расстройствами в процессе лечения Тенотеном свидетельствует о высокой эффективности исследуемого препарата. Таким образом, Тенотен может найти свое место в комплексной терапии больных гастроэнтерологического профиля. Комплексный подход к терапии заболеваний пищеварительного тракта позволит значительно эффективнее провести лечение, в более короткие сроки восстановить трудоспособность и улучшить качество жизни пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М., Медицина; 2000.

2. Краснов В.Н. Современные направления развития пограничной психиатрии. Актуальные вопросы пограничной психиатрии. Материалы Всероссийской научной конференции. СПб.; 1998. с. 7—9.

3. Смулевич А.Б., Иванов С.В., Дробышев М.Ю. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы. Журн невропатол психиатр им. С.С. Корсакова 1998;98(8):4—13.

4. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., Медицинское информационное агентство; 2003.

5. Тревога и обсессии. Под ред. А.Б. Смулевича. М.; 1998.

6. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. Психиатр психофармакотер 1999;1(1):24—6.

7. Аведисова А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. РМЖ 2004;12(22):1290—2.

8. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности? Психиатр психофармакотер 2004;6(5):248—50.

9. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., Восток; 1996.

10. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ.

57

Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., Ремедиум; 2000.

11. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона. М., Медицина; 1985.

12. Эпштейн О.И., Береговой Н.А., Сорокина Н.С. и др. Влияние различных разведений потенцированных антител к мозгоспецифическому белку S-100 на динамику посттетанической потенциации в переживающих срезах гиппокампа. Бюлл эксп биол мед 1999;127(3):317—20.

13. Никольская И.Н., Гусева И.А., Близневская Е.В., Третьякова Т.В. Роль тревожных расстройств при гипертонической болезни и возможности их коррекции. Лечащий врач 2007;(3):89—90.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

ЛЕВОДОПА: П Р О Ш ЛО Е , Н АС ТО Я Щ Е Е И Б УД У Щ Е Е М.Р. Нодель, Д.В. Артемьев Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Марина Романовна Нодель nodell_m@yahoo.com Препараты леводопы являются наиболее эффективными средствами для симптоматического лечения болезни Паркинсона (БП). В статье приведена история разработки препаратов леводопы. Обсуждаются современные представления о влиянии леводопы на прогрессирование БП, развитие осложнений развернутых стадий заболевания (флуктуаций и дискинезий). Приводятся точки зрения об оптимальных сроках назначения препаратов леводопы. Излагаются современные подходы к терапии БП, направленные на стабилизацию показателей концентрации препаратов леводопы в плазме крови и коррекцию флуктуаций и дискинезий. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лечение, леводопа

Ф а р м а к о т е р а п и я

LEVODOPA: THE PAST, THE PRESENT, AND THE FUTURE M.R. Nodel, D.V. Artemyev Department of Nervous Diseases, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Levodopa preparations are the most effective agents for the symptomatic treatment of Parkinson’s disease (PD).

The paper describes the history of designing levodopa preparations. It discusses the present views of the effects of levodopa on the progression of PD and the development of complications (fluctuations and dyskinesia). The views of the optimum period of using levodopa preparations are given. The current PD therapy approaches to stabilizing the plasma concentrations of levodopa preparations and to correcting fluctuations and dyskinesis are outlined.

Key words: Parkinson’s disease, treatment, levodopa

Однако дофамин не мог быть использован в качестве лекарственного средства, поскольку он не обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Новая эра в лечении пациентов с БП началась с публикаций сообщений W. Birkmayer и O. Hornykiewicz, а также A. Barbeau в 1961—1962 гг. о терапевтическом эффекте метаболического предшественника дофамина — леводопы [2]. Первоначально использовались низкие дозы леводопы, что являлось причиной противоречивых данных об эффективности препарата. Но после описания G. Cotzias в 1967 г. яркого и убедительного результата терапии при применении высоких доз леводопы (4—8 г/сут) эффективность препарата при БП больше не вызывала сомнений [3]. Леводопа уменьшает дефицит дофамина в базальных ганглиях в результате преобразования в него под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в пресинаптических окончаниях нигростриарных дофаминовых нейронов. При этом леводопа метаболизируется ДДК не только в мозге, но и на периферии — в печени и слизистой ки-

Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее частых заболеваний центральной нервной системы в пожилом возрасте. Клиническую картину заболевания формируют прежде всего двигательные нарушения в виде снижения двигательной активности (гипокинезии), повышения мышечного тонуса (ригидности) и тремора. На развернутых стадиях болезни присоединяется нарушение поддержания равновесия (постуральная неустойчивость). Помимо двигательных проявлений (синдрома паркинсонизма) отмечаются психические, вегетативные, чувствительные расстройства, нарушения сна и бодрствования. История создания леводопы Первое описание синдрома паркинсонизма было опубликовано английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. Несмотря на это, возможности для разработки эффективной терапии заболевания открылись лишь в 1960 г., когда H. Ehringer и O. Hornykiewicz выявили биохимический субстрат развития основных двигательных симптомов заболевания — дефицит дофамина в базальных ганглиях головного мозга при БП [1].

58

шечника. Дальнейшее совершенствование препарата было связано с созданием в 70-е годы комбинированных препаратов, содержащих леводопу и ингибитор ДДК — карбидопу или бензеразид. Ингибиторы ДДК тормозят преобразование леводопы в дофамин только на периферии, поскольку в традиционно используемых дозах (до 150 мг в день) не проникают через ГЭБ. Ингибиторы ДДК значительно повышают биодоступность леводопы, что позволяет существенно уменьшить дозы препарата. Помимо этого, сокращение содержания дофамина на периферии способствует меньшему риску возникновения побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических дофаминовых рецепторов (ортостатической гипотензии, тошноты, рвоты). В экспериментальных работах было показано, что бензеразид снижает концентрацию метаболитов леводопы в периферической крови более эффективно, чем эквивалентные дозы карбидопы [4]. Леводопа — золотой стандарт терапии болезни Паркинсона Общепризнано, что препараты леводопы являются в настоящее время наиболее эффективными средствами для симптоматического лечения БП, так называемым золотым стандартом терапии заболевания [5]. Высокая эффективность леводопы настолько специфична для БП, что служит одним из поддерживающих критериев диагностики заболевания [6]. Внедрение этой группы препаратов в клиническую практику способствовало увеличению продолжительности жизни пациентов за счет улучшения двигательной активности и уменьшения риска возникновения осложнений обездвиженности [7]. Помимо этого, своевременное применение препаратов леводопы в достаточных дозах позволяет значительным образом уменьшить тяжесть основных симптомов заболевания и кардинально улучшить качество жизни больных, страдающих БП. Проблемные вопросы терапии Тем не менее, несмотря на высокую эффективность препаратов леводопы, ведение пациентов с БП на развернутых и поздних стадиях заболевания осложняется в связи с возникновением флуктуаций и дискинезий [8]. Признаком флуктуаций является смена первоначального стабильного эффекта препаратов леводопы колебаниями выраженности симптомов заболевания в течение суток. Самая распространенная форма флуктуаций — феномен «истощения действия однократной дозы», проявляющийся сокращением периода действия леводопы и возобновлением двигательных и недвигательных симптомов паркинсонизма перед приемом очередной ее дозы. Первыми признаками «истощения» эффекта дозы препарата явля-

ются усиление симптомов заболевания в ночные часы и по утрам — после перерыва в приеме лекарства или при пропуске приема очередной дозы днем. В дальнейшем ухудшение состояния пациентов происходит закономерно перед приемом каждой последующей дозы леводопы и нивелируется после начала действия препарата. С прогрессированием болезни феномен «изнашивания» может смениться синдромом «включения — выключения», который отличается внезапными и быстрыми чередованиями периодов удовлетворительной двигательной активности («включения») и обездвиженности («выключения»). Параллельно с развитием двигательных флуктуаций течение БП осложняют дискинезии (непроизвольные движения). Традиционно дискинезии разделяются на три основные категории в соответствии с периодом их возникновения после приема очередной дозы леводопы (дискинезии периода «включения», дистония периода «выключения», двухфазные дискинезии) [9]. По наиболее часто приводимым в литературе данным, двигательные флуктуации и дискинезии отмечаются в среднем у 40—50% больных через 4—6 лет терапии леводопой [10]. Однако при более тщательном выявлении всего спектра симптомов, выраженность которых меняется в зависимости от приема дофаминергических препаратов, признаки флуктуаций можно выявить почти у половины пациентов уже в первый год терапии [11]. Непосредственная роль леводопы в развитии флуктуаций и дискинезий, а также прогрессировании заболевания в целом остается предметом дискуссий. В связи с этим продолжают разрабатываться вопросы тактики терапии БП — уточняются наиболее оптимальные сроки назначения, безопасные дозы и способы введения леводопы. Взаимосвязь терапии с последующим развитием двигательных флуктуаций и дискинезий, а также обсуждаемые в литературе вопросы возможного нейротоксического эффекта леводопы легли в основу одной из распространенных ошибочных тактик терапии БП («леводопофобии»), когда препараты леводопы назначаются несвоевременно или применяются в необоснованно малых дозах. Результатом такого подхода является прогрессирующее ухудшение повседневной активности и качества жизни пациента. Чрезмерная отсрочка назначения леводопы нередко приводит к существенной дезадаптации пациентов вследствие недостаточной коррекции основных симптомов болезни. Причины появления флуктуаций и дискинезий Согласно современной концепции, основанной на данных экспериментальных и клинических исследований, общим патогенетическим фактором для развития дискинезий и флуктуаций слу-

59

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 жит прерывистая стимуляция дофаминовых рецепторов стриатума, обусловленная коротким периодом действия стандартных препаратов леводопы. Как известно, леводопа имеет короткий период полужизни в плазме крови — около 60—90 мин. Преобразованный из леводопы дофамин накапливается в везикулах пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов, где и поддерживается его резерв. Именно наличие в пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов резерва дофамина, обеспечивающего постоянный режим активации постсинаптических дофаминовых рецепторов, играет ведущую роль в поддержании продолжительного эффекта леводопы на ранних этапах заболевания [12]. Однако постепенное сокращение количества пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов по мере прогрессирования заболевания приводит к нарушению поддержания запаса дофамина и тесной зависимости его уровня в стриатуме от поступления леводопы, т.е. от колебаний концентрации препарата в плазме крови. В результате нерегулярного поступления леводопы в стриатум дофаминовые рецепторы подвергаются интенсивной и кратковременной стимуляции. В экспериментальных работах было показано, что вследствие подобного пульсирующего режима стимуляции рецепторов изменяется характер спонтанной активности нейронов базальных ганглиев, и это способствует формированию флуктуаций и дискинезий [13]. Таким образом, решающими патофизиологическими факторами возникновения флуктуаций и дискинезий являются прогрессирование заболевания с нарушением процессов накопления дофамина в стриатуме и короткий период полужизни леводопы в плазме. Вопросы влияния леводопы на прогрессирование болезни Так как возникновение флуктуаций и дискинезий в значительной степени определяется длительностью и тяжестью болезни, то весьма актуален вопрос о влиянии препаратов леводопы на темпы прогрессирования БП. Предположения о токсичности леводопы являлись в недалеком прошлом важным аргументом в пользу максимальной отсрочки начала терапии леводопой. Теоретически окислительное дезаминирование дофамина может сопровождаться образованием свободных радикалов, которые способствуют процессам апоптоза («программированной смерти клеток») и усугублению дегенеративного процесса [14]. Кроме того, токсичность леводопы для дофаминергических нейронов была выявлена в одном экспериментальном исследовании при изучении ее воздействия на изолированную культуру клеток. Однако последующие опыты на лабораторных

животных свидетельствовали в большей степени о возможных нейропротективных свойствах леводопы в отношении дофаминергических нейронов [15]. Это может быть связано с активацией защитных антиоксидантных систем в условиях целостного организма. Для оценки влияния леводопы на темпы прогрессирования заболевания международной группой по изучению БП было проведено мультицентровое контролируемое исследование [16]. Пациенты с длительностью БП не более 2 лет были случайным образом отнесены к подгруппам, получавшим различные дозы леводопы или плацебо. Для оценки прогрессирования заболевания через 9 мес наблюдения исходные показатели моторных функций (до начала терапии) сопоставлялись с результатами, полученными через 2 нед после отмены леводопы или плацебо. В подгруппе, получавшей плацебо, была отмечена более значительная степень ухудшения двигательных функций (свидетельствующая о прогрессировании БП), чем у пациентов, принимавших малые дозы леводопы. В подгруппе, получавшей 600 мг леводопы в сутки, не было зафиксировано достоверного ухудшения через 2 нед после отмены препарата. Таким образом, результаты данного исследования позволяют сделать заключение об отсутствии отрицательного влияния леводопы на темпы прогрессирования БП. Оптимальные сроки назначения леводопы Одним из дискуссионных аспектов тактики терапии БП является вопрос о влиянии сроков начала терапии леводопой на темпы возникновения флуктуаций и дискинезий. Итоги ретроспективного анализа результатов клинических исследований, посвященных данной проблеме, довольно противоречивы. Некоторые работы указывают на более скорое возникновение флуктуаций и дискинезий при раннем начале терапии леводопой [17]. C другой стороны, наши наблюдения, а также данные ряда других исследователей свидетельствуют о более быстром возникновении данных осложнений (иногда уже в первые месяцы и даже недели приема препаратов леводопы) при инициации терапии на поздних стадиях болезни [18, 19]. Для решения вопроса о влиянии сроков назначения препаратов леводопы на частоту возникновения флуктуаций и дискинезий было проведено несколько контролируемых клинических исследований, в ходе которых сопоставлялись эффективность лечения и частота осложнений у пациентов БП, получавших в качестве начальной противопаркинсонической терапии либо агонисты дофаминовых рецепторов, либо стандартные препараты леводопы. По данным 3 исследований (дли-

60

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 тельностью 3—5 лет), в которых сравнивались результаты терапии леводопой и агонистами дофаминовых рецепторов (прамипексолом, ропиниролом, каберголином) в группе пациентов, изначально получавших леводопу, была выявлена более высокая частота дискинезий наряду с лучшим противопаркинсоническим эффектом лечения [20, 21]. Соответственно меньшая частота возникновения дискинезий в результате отсрочки назначения леводопы достигалась ценой более низкой эффективности лечения. Помимо этого, у пациентов, получавших агонисты дофаминовых рецепторов, отмечалась большая частота периферических дофаминергических побочных эффектов терапии (тошнота, ортостатическая гипотензия, галлюцинации). Результаты приведенных исследований не позволяют однозначно определить сроки начала лечения леводопой у пациентов с БП. Для выработки более точных рекомендаций относительно приоритета того или иного терапевтического подхода требуется проведение дальнейших масштабных клинических исследований, сопоставляющих отдаленные результаты различных методов терапии с учетом комплексной оценки качества жизни пациентов. Сегодня многие специалисты рекомендуют начинать симптоматическое лечение больных молодого и среднего возраста, у которых выше риск развития флуктуаций и дискинезий, с агонистов дофаминовых рецепторов, добавляя препараты леводопы при недостаточном симптоматическом эффекте терапии [13, 22]. Для пациентов пожилого возраста (старше 65—70 лет) и/или при наличии когнитивных и психопатологических нарушений предпочтительна монотерапия препаратами леводопы. Тем не менее некоторые эксперты по БП предлагают в качестве средства первого выбора у больных любого возраста именно леводопу в силу большей эффективности и современных возможностей коррекции возникающих впоследствии двигательных осложнений [5]. Очевидно, что выбор начальной терапии зависит не только от возраста пациента. При определении тактики лечения решающими факторами являются степень тяжести болезни и выраженность нарушений повседневной активности больного. Ретроспективный анализ результатов терапии пациентов на разных стадиях БП показал, что на III стадии по шкале Хен—Яра (при появлении у пациентов постуральных нарушений) эффективность агонистов дофаминовых рецепторов в качестве монотерапии или в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами (амантадином, селегилином) в большинстве случаев недостаточна. Адекватная коррекция симптомов заболевания на данном этапе БП может быть достиг-

нута лишь при комбинированной терапии с препаратами леводопы [23]. Оптимизация терапии препаратами леводопы Исходя из современной концепции возникновения флуктуаций и дискинезий, основная задача терапии и профилактики данных осложнений — обеспечение как можно более стабильного режима дофаминергической стимуляции путем применения препаратов длительного действия. Поскольку наиболее значимый недостаток стандартных препаратов леводопы заключается в коротком периоде полужизни в крови, перспективным направлением терапии БП является стабилизация показателей концентрации препаратов леводопы в плазме крови. Для решения данной проблемы были внедрены препараты леводопы пролонгированного действия. Одним из них является гидродинамически сбалансированная система леводопа — бензеразид. Благодаря медленному высвобождению активных компонентов в кишечнике концентрация леводопы в крови после приема пролонгированных препаратов остается относительно стабильной в течение более продолжительного времени, что позволяет продлить действие дозы, а следовательно, период двигательной активности пациентов (период «включения»). Пролонгированные препараты леводопы позволяют нивелировать ночную, утреннюю гипокинезию, а также умеренные дневные флуктуации [24, 25]. Определенным недостатком пролонгированных препаратов леводопы является возможность неравномерного всасывания препарата на фоне нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, что иногда ограничивает использование данной лекарственной формы у пациентов с выраженной вегетативной недостаточностью на поздних стадиях заболевания. Другим способом увеличения длительности эффекта леводопы является блокирование второго пути метаболизма леводопы — метилирования (осуществляемого в кишечнике, печени, почках и плазме крови) путем применения ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). На данном этапе в клинической практике используют два препарата — ингибитора КОМТ — толкапон и энтакапон. При применении ингибиторов КОМТ в комбинации с препаратами леводопы удлиняется период полувыведения леводопы до 2,5 ч. При этом показатели максимальной концентрации леводопы и времени ее достижения существенно не изменяются. Препараты применяют только совместно с леводопой, поскольку самостоятельным противопаркинсоническим эффектом они не обладают [26]. Для обеспечения постоянного режима поступления леводопы в плазму крови и оптимизации всасывания препарата пред-

62

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 лагается методика внутрикишечного введения леводопы. Новый метод терапии заключается в инфузии (при помощи портативной помпы) леводопы — карбидопы в виде геля (duodopa) непосредственно в двенадцатиперстную кишку. Результаты клинических исследований продемонстрировали эффективность данного метода при тяжелых формах флуктуаций в виде значительного увеличения периода «включения» без дискинезий и сокращения периода «выключения» [27].

Заключение Таким образом, в течение полувека препараты леводопы остаются наиболее эффективными средствами для лечения БП. Разработка действенных и одновременно удобных в практическом отношении форм препаратов леводопы, обеспечивающих продолжительный терапевтический эффект, является одним из важных направлений дальнейших клинико-фармакологических исследований.

1. Ehringer H., Hornykiewicz O. Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system [in german]. Klin Wochenschr 1960;38:1236—9.

2. Birkmayer W., Hornykiewicz O. The L-3,4-dioxyphenylalanine (DOPA)effect in Parkinson-akinesia [in German]. Wien Klin Wochenschr 1961;73:787—8.

3. Cotzias G.C., Van Woert M.H., Schiffer L.M. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N Engl J Med 1967;276: 374—9.

4. Rinne U.K., Molsa P. Levodopa with benserazide or carbidopa in Parkinson disease. Neurology 1979;29;1584—9.

5. Katzenschlager R., Lees A. Treatment of Parkinsons disease: levodopa as the first choice. J Neurol 2002;249(Suppl 2):19—24.

6. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181—4.

7. Clarke C.E. Does levodopa therapy delay death in Parkinson's disease? A review of the evidence. Mov Disord 1995; 10:250—6.

8. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы. В кн.: Избранные лекции по неврологии. Под ред. В.Л. Голубева.

M., Эйдос Медиа; 2006. с. 395—421.

9. Fahn S. Parkinsonism. Complications of long-term levodopa therapy. In: L.P. Ronald, editor. Merritt's Textbook of Neurology. 9-th ed. New York, Williams&Wilkins; 1995. p. 726.

10. Rajput A.H., Fenton M.E., Biridi S. et al. Clinical-pathological study

of levodopa complications. Mov Disord 2002;17(2):289—96.

11. Stacy M., Bowron A., Guttman M. et al. Indentification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson's disease: comparison of a patient questionnaire versus a clinical assessment. Mov Disord 2005;20(6):726—33.

12. Poewe W.H., Wenning G. Levodopa in Parkinson's disease: mechanisms of action and patophysiology of late failure. In: J. Jancovic, E. Tolosa, editors.

Parkinson's disease and movement disorders. 3-d ed. New York, Williams&Wilkins; 1998. p. 177—90.

13. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson's disease. Annu Rev Med 2004;55:41—60.

14. Ziv I., Zilkha-Falb R., Offen D. et al.

Levodopa induces apoptosis in cultured neuronal cells- a possible accelerator of nigrostriatal degeneration in Parkinson's disease? Mov Disord 1997;12: 17—23.

15. Pardo B., Mena M.A., Casarejos M.J. et al. Toxic effects of L-DOPA on mesencephalic cell cultures: protection with antioxidants. Brain Res 1995;682: 133—43.

16. Fahn S., Oakes D., Shoulson I. et al.

Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004;351:2498—508.

17. Rajput A.H., Stern W., Laverty W.H. Chronic low-dose levodopa therapy in Parkinson's disease: an argument for delaying levodopa therapy. Neurology 1984;34:991—6.

18. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2005;(1):10—16.

19. Onofrj M., Paci C., Thomas A. Sudden appearance of invalidating dyskinesia-dystonia and off fluctuations after

63

the introduction of levodopa in two dopaminomimetic drug naive patients with stage IV Parkinson's disease.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65(4):605—6.

20. Parkinson Study Group.

Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1931—8.

21. Rascol O., Brooks D., Korczyn A. et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group.

N Engl J Med 2000;342: 1484—91.

22. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона. Consilium medicum 2001;3(5):237—42.

23. Schoenfeld M.A., Pantelie C.M., Schwartz B. Clinical criteria for the switch of treatment strategies in Parkinson's disease. Clin Neurol Neurosurg 2003;105:241—4.

24. Eichhorn T.E., Schrag A., Trenkwalder C. et al. Effectiveness of slow release L-DOPA-benserazide in treatment of end-of-dose akinesia in Parkinson disease [in German]. Nervenarzt 1995;66:933—41.

25. Нодель М.Р., Яхно Н.Н., Артемьев Д.В. Применение Мадопара ГСС и Мадопара Диспергируемого при болезни Паркинсона. Неврол журн 2000;(2):42—6.

26. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients. Parkinson Study Group. Ann Neurol 1997;42: 747—55.

27. Nyholm D., Nilsson Remahl A.I., Dizdar N., et al. Duodenal levodopa infusion monoterapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005;64:216—23.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ НЕКРОЗА α У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ ОПУХОЛИ-α Н.А. Шостак, Н.М. Бабадаева Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Контакты: Наталья Марковна Бабадаева shostakkaf@yandex.ru Проведена оценка анальгетической и противовоспалительной эффективности применения сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-α (Артрофоон) в дозе 8 таблеток в сутки в режиме монотерапии и при сочетанном назначении со Структумом в дозе 1000 мг при гонартрозе. Полученные результаты продемонстрировали целесообразность длительного (более 6 мес) назначения Артрофоона как в качестве монотерапии, так и в комбинации с хондропотекторами для усиления противовоспалительного и анальгетического эффекта. Ключевые слова: остеоартроз, антитела к фактору некроза опухоли-α, Артрофоон

Ф а р м а к о т е р а п и я

EXPERIENCE IN USING OF ULTRA-LOW DOSES OF ANTIBODIES TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS N.A. Shostak, N.M. Babadaeva Faculty therapy department named after academician A.I. Nesterov Educational institution of the higher education Russian National Medical University Analgesic and anti-inflammatory effectivity of the use of ultra-low doses of antibodies to tumor necrosis factor alpha (Arthrophoon) of the dose of 8 tabletes per 24 hours under the monotherapy regimen and under combined prescription with Structum of the dose of 1000 mg in gonarthrosis is assessed. The obtained results have demonstrated advisability of the prolonged (more than 6 months) prescription of Arthrophoon both as monotherapy and in combination with chondroprotectors to strengthen the anti-inflammatory and analgesic effect.

Key words: osteoarthrosis, antibodies to tumor necrosis factor alpha, Arthophoon. хряща, развивающиеся вследствие несоответствия между механической нагрузкой на суставную поверхность хряща и его способностью выдерживать эту нагрузку [3, 4]. С распадом хряща фрагменты коллагена и протеогликана попадают в синовиальную жидкость (СЖ) и инициируют либо усиливают воспалительную реакцию в синовиальной ткани [4]. Они могут также стимулировать выработку воспалительных пептидов, индуцировать аутоиммунный ответ организма и непосредственно повреждать хондроциты [4]. Воспаление в суставе ассоциируется с уровнем цитокинов, которые обнаруживают в СЖ больных ОА. Цитокины, в частности интерлейкин-1, стимулируют хондроциты, приводят к возрастанию синтеза металло- и сериновых протеаз, тормозя синтез ингибиторов энзимов, и блокируют синтез основных элементов матрикса — коллагена и протеогликанов. В результате происходит увеличение активности протеаз, что в сочетании с угнетением синтеза хрящевого матрикса ведет к дегенерации хряща и прогрессированию ОА [4].

Введение Среди ревматических заболеваний остеоартроз (ОА) имеет наиболее важное медико-социальное значение наряду с ревматоидным артритом и спондилоартропатиями. В настоящее время ОА включает в себя гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов суставов, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [1]. Риск утраты трудоспособности в связи с ОА так же велик, как при сердечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста. В связи с высокой распространенностью ОА и инвалидизацией пациентов данное заболевание было внесено экспертами ВОЗ в число приоритетных направлений Костно-мышечной декады 2001— 2010 гг. (Женева, 1999 г.) [2]. Ведущими патогенетическими факторами при ОА являются дегенерация и деструкция суставного

64

Большое значение придается цитокинам и в генезе развития реактивного синовита у больных ОА. При этом важную роль играют процессы, опосредуемые фактором некроза опухоли (ФНО)-α [5]. Известно, что ФНО-α имеет рецептор на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения, стимулируя также синтез простагландинов, фактора активации тромбоцитов, супероксидных радикалов, металлопротеиназ. Кроме того, ФНО-α индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирует пролиферацию фибробластов и ингибирует синтез коллагена и протеогликанов, что свидетельствует о его хондродеструктивном действии [5, 6]. Нередко, несмотря на проводимую комплексную терапию, распространенной проблемой в лечении ОА являются недостаточно купирующийся болевой синдром и функциональные нарушения. В то же время побочные эффекты лекарственных средств, в частности нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), и неэффективность в ряде случаев традиционно используемых средств явились предпосылкой для разработки современных медицинских технологий в лечении ревматических заболеваний [7]. Одним из существенных достижений ревматологии последнего времени является создание и внедрение в практику так называемых биологически активных препаратов, оказывающих избирательное ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления. Большой научный и практический интерес представляет разработка метода применения сверхмалых доз антител к ФНО-α. Речь идет о препарате Артрофоон (НПФ «Материа Медика Холдинг»), представляющем собой аффинно очищенные антитела к человеческому ФНО-α (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200) [8]. В основу технологии создания препарата положено открытие модифицирующего влияния, которое оказывают на эндогенные регуляторы антитела в сверхмалых дозах (потенцированные антитела) [9]. В настоящее время уже накопились сведения об использовании сверхмалых доз биологически активных веществ при заболеваниях суставов [8, 10—13]. Цель исследования — сравнительная оценка анальгетической и противовоспалительной эффективности применения Артрофоона в дозе 8 таблеток в сутки в режиме монотерапии по сравнению со Структумом в дозе 1000 мг в сутки и при сочетанном назначении со Структумом в дозе 1000 мг при гонартрозе. Материалы и методы На кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава проведено открытое 24-недельное рандомизированное клиническое исследование анальгетической и противо-

воспалительной эффективности препарата Артрофоон у больных остеоартрозом коленного сустава. Обследованы 50 больных (40 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст — 67,7±9,2 года) с установленным диагнозом гонартроза, соответствующим критериям клинической классификации артритов коленного сустава (1991). Необходимыми условиями включения пациента в исследование являлись наличие клинических признаков реактивного синовита коленного сустава и выраженность болевого синдрома по визуальноаналоговой шкале (ВАШ) более 40 мм. Всем больным до начала исследования отменены НПВС. В ходе исследования были выделены 5 подгрупп больных.

1. А — 10 больных, которым впервые назначен препарат Артрофоон в дозе 8 таблеток в сутки.

2. А1 — 10 больных, ранее принимавших Артрофоон в теч. 6 мес в дозе 8 таблеток в сутки.

3. А+С — 10 больных, которым впервые были назначены Артрофоон и Структум в дозе 1000 мг в сутки.

4. А1+С — 10 больных, ранее в теч. 6 мес принимавших Артрофоон в дозе 8 таблеток в сутки, которым был назначен Структум в дозе 1000 мг в сутки.

5. С (группа контроля) — 10 больных, принимающих Структум в дозе 1000 мг в сутки. Также все больные были объединены в суммарные группы А (больные подгруппы А + больные подгруппы А1) и А+С (больные подгруппы А + С + больные подгруппы А1 + С). Оценка эффективности исследуемого препарата проводилась с учетом тяжести болевого синдрома по ВАШ в мм и выраженности заболевания как по мнению врача, так и пациента по шкале Likert до назначения препарата и в динамике через 1, 3 и 6 мес от начала лечения. Эффективность терапии Артрофооном изучали также по индексу WOMAC (версия индекса по ВАШ в мм). У всех пациентов оценивали основные показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи. На скрининговом визите и по окончании исследования проводилась ЭКГ для исключения клинически значимой кардиальной патологии. Статистическая обработка данных была выполнена с помощью программы Excel (программный пакет Microsoft Office 2003). Использовали методы описательной статистики, параметрические и непараметрические методы (определение критериев χ-квадрат, Стьюдента, Манна — Уитни, точного критерия Фишера). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение Результаты исследования оценивали как в каждой подгруппе, так и в суммарных группах. При оценке показателей боли по ВАШ в процессе

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Д и н а м и к а с р е д н и х з н а ч е н и й б о л и п о ВА Ш в суммарных группах больных

При оценке средних показателей болевого индекса WOMAC Боль по ВАШ, мм в суммарных группах больных Группа Исходно 1 мес 3 мес 6 мес выявлена наиболее значимая положительная динамика к 6-му меА 64,6 56,6*** 49,0* 43,7** сяцу лечения (рис. 1): в группе А+С 65,3 59,2* 52,3*** 42,6*** А — на 43,6% (р<0,001) и в группе А+С — на 45,3% (р<0,001). С 68,4 56,8*** 51,7*** 40*** Во всех подгруппах больных отПримечание. Здесь и в табл. 2: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001. Здесь и далее данные мечено снижение средних значепредставлены как число больных. ний указанных показателей (рис. 2, 3). Однако наибольшее Таблица 2. Д и н а м и к а с р е д н и х з н а ч е н и й б о л и п о ВА Ш снижение к 6-му месяцу лечения в каждой подгруппе больных наблюдалось у пациентов подБоль по ВАШ, мм Подгруппа групп А1 (на 64,8%, р<0,001) Исходно 1 мес 3 мес 6 мес и А1+С (на 57,4%, р<0,001). В осА+ С 66,2 60,6 56** 47,4 *** тальных подгруппах (А, А+С, А 67,1 59,4** 51,2*** 46,8*** А1+С) снижение оцениваемых показателей составило 30,1, 36,7, А1 62,1 53,8** 46,7*** 40,5*** 45,2% соответственно. АналогичА1+С 64,5 57,8 48,8*** 37,9*** ная тенденция прослеживается и при оценке суммарного болевоС 68,4 56,8*** 51,7*** 40*** го индекса WOMAC в подгруппах больных А1 (снижение показателечения отмечена выраженная положительная дилей на 64,9%, р<0,001) и А1+С (снижение показателей намика: уже через месяц приема препарата отмечено на 57,5% к 6-му месяцу лечения, р<0,001) (рис. 4). достоверное снижение средних показателей выраВ подгруппах А+С и А снижение показателей состаженности боли по ВАШ во всех группах больных, вило 36,6 (р<0,05) и 33,3% (р<0,001) соответственно. максимально проявившееся к 6-му месяцу лечения, В группе больных, принимающих Структум в качестсоставившее 32,5, 34,7 и 41,5% в суммарных группах ве монотерапии, показатели суммарного болевого инА, А+С и группе С соответственно (табл. 1). декса WOMAC снизились на 42,6% (р<0,001). При детальном изучении во всех исследуемых В подгруппах А1 и А1+С также отмечено наиподгруппах больных отмечалась положительная дибольшее снижение средних показателей функционамика показателей боли по ВАШ, наиболее значинального индекса WOMAC к 6-му месяцу лечения, мая в подгруппах А1+С и С (снижение на 41,2 составившее в подгруппе А1+С 57%, а в подгруппе и 41,5% соответственно) (табл. 2). А1 — 67% (рис. 5). При анализе показателей 50 суммарного индекса WOMAC 43,9 наиболее значимая динамика 45 39,33 выявлена в подгруппах А1 (сни40 37,02* жение на 67,1%, р<0,01) и А1+С 33,08*** 35 (56,9%, р<0,01) (рис. 6). В под35,89 34,21 30,72** группе пациентов А+С также от30 30,88 24,04*** 28,57 мечено снижение показателей 25 к 6-му месяцу лечения, а имен21,15*** 20 но — на 45,3% (р<0,01). В под19,28*** группе А снижение показателей 15 составило 25,5 % к 6-му месяцу 10 лечения.

5 В подгруппах пациентов А, А+С и А1+С отмечено уменьше0 ние скованности к 6-му месяцу Исходно 1 мес 3 мес 6 мес лечения на 44,8, 48,6 и 49,5%, Группа А + А1 Группа (А + С) + (А1 +С) Группа С а в подгруппах С и А1 — на 34,7 и 34,6% соответственно, что такРис. 1. Средние показатели болевого индекса WOMAC в суммарных группах А + А1, (А + С) + (А1 + С) и в группе С. Здесь и на рис. 2—7: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001 же подтверждает хороший климм

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 1.

66

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 50 43,9 40

39,04

41,8 37,02*

29,2** 33,08***

мм

30 26,62 24,4

20

24,04*** 18,1

10 9,34** 0 Исходно

1 мес

Группа С

3 мес

6 мес

Группа А

Группа А1

Рис. 2. Средние показатели болевого индекса WOMAC в подгруппах А1, А и в группе С 45

42,5

40

36,5 36,2

31,1***

35,2

мм

30

26,9***

30,4

25 20

15,4***

15 10 5 0 Исходно

1 мес

3 мес

Группа А + C

6 мес Группа А1 + С

Рис. 3. Средние показатели болевого индекса WOMAC в группах больных А+С и А1+С 250 219 200

212,4 165,4* 180,9

146,1***

150

134,7* 133,1

120,2***

100

76,8*** 50 46,7*** 0 Исходно Группа С

1 мес Группа А

3 мес 6 мес Группа А1 Группа А+С Группа А1 + С

Рис. 4. Показатели суммарного болевого индекса WOMAC в исследуемых подгруппах

67

Ф а р м а к о т е р а п и я

35

мм

нический эффект Артрофоона как в монотерапии, так и в сочетании с хондропротекторами (рис. 7). Во всех 3 группах больных получена положительная динамика в оценке состояния здоровья как по мнению пациента, так и врача, наиболее выраженная в подгруппах пациентов А1+С и С (табл. 3), что подтверждает целесообразность сочетанного назначения Артрофоона и Структума. В ходе исследования проводилась оценка переносимости лечения пациентом и врачом. В суммарной группе А и по оценке пациента и мнению врача к окончанию исследования регистрировалась в большинстве случаев отличная и хорошая переносимость (табл. 4). В 2 случаях у больных, принимавших в монотерапии препарат Артрофоон (подгруппа А), было отмечено нежелательное явление — изжога средней степени выраженности — потребовавшее временной отмены препарата. Кроме того, в 1 случае потребовалась временная отмена препарата в подгруппе пациентов, принимавших Структум, в связи с диспепсией. Таким образом, в большинстве случаев отмечалась хорошая и отличная переносимость лечения препаратом Артрофоон как в комбинации с хондропротекторами, так и при монотерапии. Развившиеся нежелательные эффекты в ходе исследования не являлись серьезными и только в нескольких случаях послужили причиной временной отмены препарата. Анализ полученных результатов позволяет судить о наиболее выраженном анальгетическом и противовоспалительном эффекте у больных, принимающих Артрофоон более 6 мес в качестве монотерапии (подгруппа А1) и в комбинации с хондропротектором (подгруппа А1+С).

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 50 46

45 40 35

мм

30 25

42,2

38,3*** 33,7***

33,5 35,5***

31,2

29,8***

30,5 25*

20

134,7*

24,2**

24,3*** 25*** 23,1*** 13,4***

18,6***

15 10

10***

5 0 Исходно Группа С

1 мес Группа А

3 мес Группа А1 Группа А1 + С

6 мес Группа А+С

Рис. 5. Средние показатели функционального индекса WOMAC в исследуемых подгруппах 900

700

781,5 717,7

650,4*

569,1

572,8**

600 мм

529,8 500

518,4

412***

400 300 315,5*

227,9**

200 170,5** 100 0 Исходно Группа С

1 мес Группа А

3 мес Группа А1 Группа А1 + С

6 мес Группа А+С

Рис. 6. Показатели суммарного индекса WOMAC в исследуемых подгруппах 40

35,25

35 30,55 30 25 мм

Ф а р м а к о т е р а п и я

800

25,8

22,8 17,95

20 19,65 15

10,4

16,9* 14,85

10,85

10

7,15

5

9,95 6,75

0 Исходно Группа С

1 мес Группа А

3 мес Группа А1 Группа А1 + С

6 мес Группа А+С

Рис. 7. Оценка утренней скованности по индексу WOMAC в исследуемых подгруппах

68

Выраженное снижение показателей болевого и функционального индексов WOMAC у пациентов, ранее принимавших Артрофоон, которым в дополнение был назначен Структум, следует учитывать при ведении больных с ОА, что позволяет уменьшить частоту приема НПВС. В ходе представленного исследования подтверждены ранее полученные данные о достоверном противовоспалительном и анальгезирующем эффекте отечественного препарата Артрофоон при лечении ОА, в том числе у больных, принимающих Артрофоон в комбинации с хондропротекторами [8,10—13]. Выводы 1. Выявлено достоверное снижение показателей ВАШ у больных, принимающих Артрофоон в качестве монотерапии и в комбинации с хондропротектором (Структум), что продемонстрировало снижение средних показателей выраженности боли по ВАШ на 32,5 и 34,7% соответственно в суммарных группах пациентов (А, А + С).

2. При анализе средних показателей болевого индекса WOMAC выявлена положительная динамика во всех 3 исследуемых группах больных, преобладающая в группе пациентов, принимающих Артрофоон в комбинации со Структумом (снижение на 45,3% от исходного значения, р<0,01).

3. При оценке показателей болевого индекса WOMAC наиболее значительное их снижение выявлено в суммарных группах А+С и С, составляющее к 6-му месяцу наблюдения 46,2, и 42,6% соответственно (р<0,001).

4. При анализе средних и суммарных показателей функционального индекса WOMAC более всего их снижение выражено при сочетанном назначении Артрофоона и Структума на

Таблица 3. Показатели состояния здоровья 50,5 и 50,3% соответственно, в суммарных группах пациентов А, А+С а при монотерапии Артрофои в группе С, по мнению пациента и врача оном выявлено достоверное Суммарная группа снижение показателей к 6-му Состояние здоровья А (n=20) А + С (n=20) С (n=10) месяцу на 45,3 и 42,4% (р<0,001). Исходно 6 мес Исходно 6 мес Исходно 6 мес 5. Хороший клинический эффект Артрофоона как в моноОценка пациентом Отлично 3 (15) 2 (20) терапии, так и в сочетании Хорошо 13 (65) 12 (60) 3 (30) с хондропротекторами подтверУдовлетворительно 2 (10) 5 (25) 1 (5) 4 (20) 4 (40) ждает уменьшение скованности Плохо 18 (90) 2 (10) 15 (75) 1 (5) 8 (80) 1 (10) Очень плохо 4 (20) 2 (20) 0 к 6-му месяцу лечения в группах пациентов А и А+С на 42,4 Оценка врачом Отлично 3 (15) 4 (40) и 45,4% соответственно. Хорошо 15 (75) 13 (65) 4 (40) 6. При оценке состояния Удовлетворительно 9 (45) 5 (25) 2 (10) 4 (20) 3 (30) 2 (20) здоровья в динамике к 6-му меПлохо 11 (55) 11 (55) 7 (70) Очень плохо 7 (35) 0 сяцу лечения наилучшие результаты получены при сочетанном Примечание. Здесь и в табл. 4 в скобках — процент больных. назначении Артрофоона и Структума. Таблица 4. Показатели переносимости лечения 7. В большинстве случаев в суммарных группах пациентов А, А+С отмечалась хорошая и отличная и в группе С, по мнению пациента и врача переносимость лечения препаСуммарная группа ратом Артрофоон как в комбиСостояние здоровья А (n=20) А + С (n=20) С (n=10) нации с хондропротекторами, Исходно 6 мес Исходно 6 мес Исходно 6 мес так и при монотерапии. РазвивОценка пациентом шиеся побочные эффекты в хоОтлично 9 (45) 13 (65) 5 (25) 3 (30) 1 (10) 7 (70) де исследования не являлись Хорошо 11 (55) 6 (30) 11 (55) 11 (55) 9 (90) 2 (20) Удовлетворительно 1 (5) 4 (20) 3 (15) 1 (10) серьезными и только в нескольПлохо ких случаях послужили причиОчень плохо ной временной отмены препаОценка врачом рата. Отлично 13 (65) 16 (80) 13 (65) 13 (65) 3 (30) 6 (60) Заключение Хорошо 7 (35) 4 (20) 7 (35) 6 (30) 7 (70) 4 (40) Таким образом, отечественУдовлетворительно 1 (5) Плохо ный препарат Артрофоон, являОчень плохо ющийся представителем совреПримечание. Здесь и в табл. 4 в скобках — процент больных. менного класса антиревматических средств, основанных на использовании сверхмалых доз анактуальным его использование либо в качестве мотител к цитокинам (ФНО-α), обладает, по нашим нотерапии, либо в составе комплексного лечения заданным, достоверным противовоспалительным болевания. и анальгезирующим эффектом при ОА, что делает

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М., Литтерра; 2003.

2. Ehrlich G.E., Khaltaev N.G. Low back pain initiative. Geneva, World Health Organization; 1999.

3. Бунчук Н.В. Диагностические критерии остеоартроза коленного сустава.

Consilium medicum 2002;4(8):396—9.

4. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия. М., НПО «Медицинская энциклопедия»; 2001.

5. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоартроза. Клин геронтол 2004;10(12):63—6.

6. Maini R.N., Taylor P.C. Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu Rev Med 2000;51:207—29.

7. Brandt K. Diagnosis and nonsurgical management of osteoarthritis. 2nd Ed. Professional Communications Inc.; 2000.

8. Мазуров В.И. Артрофоон в лечение ревматоидного артрита и остеоартроза. Методические рекомендации. СПб., ВМА; 2005.

9. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай А.М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М., Издательство РАМН; 2005.

10. Алиханов Б.А. Опыт длительного

69

применения сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-α при остеоартрозе: эффективность и переносимость. Клиницист 2007;(4):62—7.

11. Камкина Л.Н., Соколова Л.Р. Эффективность лечения препаратом Артрофоон больных остеоартрозом. Урал мед журн 2006;(1):24—8.

12. Хитров Н.А. Периартрит плечевого сустава: варианты течения и лечение Артрофооном. Тер арх 2007; 79(5):40—6.

13. Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Терапевтическая активность и безопасность артрофоона при псориатическом артрите. Consilium medicum 2006;8(8):126—30.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

Тезисы Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (Москва, 20 сентября 2006 г.) Часть 5

ОПТИМИЗАЦИЯ НУТРИЕНТНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ НОВЫХ НАГРУЗОЧНЫХ ТЕСТОВ В.В. Шахтарин, Л.Ф. Марченко, Т.И. Туркина, С.Г. Чекин

Те з и с ы

ФГУ ВПО РГМУ, Москва Внутривенная нутриентная терапия является неотъемлемой составляющей интенсивной терапии, проводимой в пред- и послеоперационный периоды. В настоящее время режимы введения метаболических препаратов, таких как 40% глюкоза, жировые эмульсии, во многом определяются эмпирически, исходя из общего состояния больного и базальных биохимических показателей крови. Вместе с тем у ряда тяжелых больных, а также в острый посттравматический период имеют место нарушения метаболических процессов, которые не находят отражение в показателях глюкозы, липидов, белков, печеночных ферментов и др., что затрудняет выбор режимов введения препаратов. Для оптимизации режимов введения указанных выше энергетических субстратов разработаны способы, защищенные авторскими свидетельствами, позволяющие определить количество утилизируемой глюкозы, жировой эмульсии в единицу времени больному, находящемуся на полном или частичном парентеральном питании. Сущность предлагаемых способов заключается в раздельном или последовательном внутривенном

введении препарата в режиме линейного увеличения потока, с последующим определением динамики изменения концентрации вводимых субстратов в периферической крови и расчете на основе предложенной модели количественных характеристик метаболизма: объема распределения субстрата в организме, максимального количества субстрата, усвояемого в единицу времени, константу зависимости усвоения субстрата от скорости его поступления и др. Продолжительность исследования 80—100 мин. Клинические исследования, выполненные у более 150 больных детей и взрослых, подтвердили индивидуальное изменение в широких пределах способности организма утилизировать глюкозу и липиды при различных патологических состояниях. Например, у взрослых способность организма утилизировать липиды в раннем послеоперационном периоде составляет от 0,005 до 0,4 г/мин. Колебания утилизации глюкозы в указанный период составляют от 0,05 до 1,55 г/ мин. С помощью данных методов разработаны рекомендации по использованию жиров в парентеральном питании детей с различной степенью гипотрофии.

РЕФЕРАТЫ ОРИГИНАЛЬНЫХ СТАТЕЙ ИЗ ВЕДУЩИХ ОБЩЕМЕДИЦИНСКИХ ЖУРНАЛОВ ной терапии (внутривенное введение антибиотика в течение 7 дней) при тяжелой внебольничной пневмонии. Дизайн. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование. Условия проведения. 5 клинических больниц и 2 университетских медицинских центра в Нидерландах. Участники. 302 пациента нереанимационных отделений с тяжелой внебольничной пневмонией. 265

Эффективность раннего перехода на пероральный прием антибиотиков при тяжелой внебольничной пневмонии: многоцентровое рандомизированное исследование Oosterheert J.J., Bonten M.J.M., Schneider M.M. et al. Effectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ 2006; 333:1193. Цель. Сравнить эффективность раннего перехода на пероральный прием антибиотиков и стандарт-

70

Дизайн, условия проведения и пациенты. Многофазовое проспективное исследование с обсервационной фазой и рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в июне 2004 г. — августе 2006 г. в Центральном армейском госпитале Уолтера Рида (Вашингтон, США). В исследовании участвовали 200 амбулаторных пациентов в возрасте 65 лет и старше, постоянно принимающих 4 препарата и более. Методы воздействия. За время вводной фазы (2 мес) у пациентов оценили приверженность лечению, уровень АД, ЛПНП. Фаза вмешательства длилась 6 мес и состояла из обучения пациентов, регулярного контроля со стороны фармацевтов, специальной упаковки лекарств (на определенное время). После фазы вмешательства пациентов рандомизировали на 2 группы: в одной группе фармацевты продолжали контролировать прием лекарств, в другой пациенты получали обычную медицинскую помощь в течение еще 6 мес. Основные методы оценки исхода. Первичной конечной точкой в обсервационной фазе считалось количественное соотношение принимаемых таблеток по сравнению с началом исследования. Вторичными конечными точками были изменения уровней АД и ЛПНП. Первичной конечной точкой фазы рандомизации было соотношение показателей приверженности медикаментозной терапии между группами. Результаты. В исследовании участвовали 200 пожилых пациентов (77,1% мужчин, средний возраст 78±8,3 года, постоянно принимающих 93 препарата). Коронарные факторы риска включали артериальную гипертензию у 184 (91,5%) пациентов (пациенты получали лечение), гиперлипидемию у 162 (80,6%) человек (пациенты получали лечение). В начале исследования приверженность лечению составляла в среднем 61,213,5%. После 6 мес воздействия приверженность лечению возросла до 96,9±5,2% (p<0,001), значительно улучшились уровни систолического АД — 133,2±14,9 до 129,9±16,0 мм рт. ст. (p=0,02) и ЛПНП — 91,7±26,1 до 86,8±23,4 мг/дл (p=0,001). Через 6 мес после рандомизации приверженность лечению снизилась до 69,1±16,4% у пациентов, получающих обычную медицинскую помощь, и осталась высокой (95,5±7,7%) у пациентов, находящихся под контролем со стороны фармацевтов (p<0,001). При этом у пациентов последней группы значительно снизилось систолическое АД (-6,9 мм рт. ст.; ДИ 95% от 10,7 до -3,1 мм рт. ст., в другой группе -1,0 мм рт. ст.; ДИ 95% от -5,9 до 3,9 мм рт. ст.; p=0,04). В уровнях ЛПНП значительной разницы между группами не наблюдалось. Выводы. Программа фармацевтического контроля улучшает приверженность лечению, увеличи-

пациентов соответствовали требованиям исследования. Методы лечения. Внутривенное введение антибиотика в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием (при стабильном состоянии пациента) или внутривенное введение антибиотика в течение 7 дней. Основные методы оценки исхода. Клиническое излечение или продолжительность госпитализации. Результаты. 302 пациента были рандомизированы в две группы (средний возраст 69,514,0 года, среднее значение по шкале оценки тяжести течения пневмонии 112,726,0). 37 пациентов выбыли из исследования (прекращение лечения ранее 3 дней). Были проанализированы результаты лечения 265 пациентов независимо от выполнения требований протокола исследования. На 28-й день смертность в 1-й группе (внутривенное введение плюс пероральный прием антибиотика) составила 4%, во 2-й (только внутривенное введение) — 6% (среднее различие 2%; 95% доверительный интервал —ДИ — от 3 до 8%). Клиническое выздоровление в 1-й группе произошло в 83% случаев, во 2-й — в 85% (2%; 95% ДИ от -7 до 10%). Продолжительность внутривенного введения препаратов и длительность госпитализации были меньше в 1-й группе: 3,4 дня (3,61,5 против 7,02,0 дня; 95% ДИ от 2,8 до 3,9) и 1,9 дня (9,65,0 против 11,54,9 дня; 95% ДИ от 0,6 до 3,2 дня соответственно). Выводы. Ранний переход на пероральный прием антибиотика при тяжелой внебольничной пневмонии безопасен; продолжительность стационарного лечения при этом уменьшается на 2 дня. Эффективность программы фармацевтического контроля в отношении приверженности и длительности лекарственной терапии, уровней артериального давления и липопротеинов низкой плотности Lee J.K., Grace K.A., Taylor A.J. Effect of a pharmacy care program on medication adherence and persistence, blood pressure, and low-density lipoprotein cholesterol. A randomized controlled trial. JAMA 2006; 296(21):2563—71. Предпосылки. Слабая приверженность лечению значительно снижает эффективность медикаментозной терапии. Пожилые пациенты с коронарными факторами риска часто нуждаются в нескольких препаратах, что отрицательно влияет на приверженность лечению. Цель. Оценить эффективность программы разностороннего фармацевтического контроля в отношении приверженности и длительности лекарственной терапии, уровней артериального давления (АД), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

71

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 Предпосылки. В рандомизированных контролируемых исследованиях доказана эффективность массового маммографического обследования женщин от 40 лет и старше, однако польза такого обследования у более молодых женщин не до конца ясна. По данным метаанализа проведенных исследований, среди приглашенных на обследование женщин в возрасте 40—49 лет (на момент начала исследования) удается достичь 15% снижения смертности, однако этот результат может быть частично связан с обследованием женщин старше 50 лет (на протяжении исследования). Исследование Age было спроектировано, чтобы оценить эффективность массового обследования женщин от 40 лет (ежегодное приглашение на маммографию). Методы. 160 921 женщина в возрасте 39—41 года рандомизирована в соотношении 1:2 на две группы. В 1-й группе женщины ежегодно получали приглашение на маммографию (до 48 лет), во 2-й (контрольной) — обычную медицинскую помощь. Исследование проходило на базе 23 маммографических центров, относящихся к национальной системе здравоохранения (Англия, Уэльс, Шотландия). В первичном анализе использовали информацию обо всех женщинах независимо от выполнения требований протокола исследования, сравнивали смертность в двух группах при 10-летнем наблюдении. Полученные данные. Срок наблюдения составил в среднем 10,7 года. Среди женщин, проходивших обследование, наблюдалось относительное и абсолютное снижение смертности, которое не было статистически значимым (относительный риск — ОР — 0,83; 95% доверительный интервал — ДИ — 0,66—1,04; p=0,11), абсолютное уменьшение риска на 1000 женщин, вызванных на маммографию, составило 0,40 (95% ДИ от -0,07 до 0,87). С учетом неявки на обследование уменьшение смертности среди женщин, фактически прошедших маммографию, составило 24% (уменьшение риска 0,76; 95% ДИ от 0,51 до 1,01). Трактовка полученных данных. Хотя снижение смертности не было значительным, результаты совпадают с данными других исследований этой возрастной группы. При разработке рекомендаций по массовому обследованию женщин следует принять во внимание результаты дальнейшего наблюдения за участницами исследования, учесть возможные затраты, недостатки и преимущества.

Те з и с ы

вает длительность лечения, приводит к значительному снижению АД. Прекращение программы ухудшает приверженность лечению и уменьшает его длительность. Эффективность вакцинации школьников от гриппа King J.C., Stoddard J.J., Gaglani M.J. at al.

Effectiveness of school-based influenza vaccination. N Engl J Med 2006; 355(24): 2523—32. Предпосылки. Вакцинация школьников от гриппа — один из методов борьбы с распространением гриппа среди населения. Методы. В 4 штатах были найдены 11 похожих в демографическом отношении групп начальных школ, расположенных в одном районе (в каждую группу входило по 3 школы). В одной из школ проводили вакцинацию, две другие служили контролем. В период, на который должен был приходиться пик заболеваемости гриппом, были обследованы семьи привитых и непривитых детей. Учитывали демографические характеристики, вакцинацию, последствия гриппоподобных заболеваний (за предыдущие 7 дней). Результаты. В школах, где проводилась вакцинация, были привиты 47% школьников (живая аттенуированная вакцина). По сравнению со школами контрольной группы в семьях школьников, привитых от гриппа, было зарегистрировано значительно меньше гриппоподобных симптомов, а также последствий перенесенного гриппа. В этих же семьях по сравнению с семьями непривитых школьников было больше случаев госпитализации на 100 человек (как взрослых, так и детей). Однако общее количество случаев госпитализации в семьях привитых школьников у взрослых и детей не отличалось от количества случаев госпитализации в контрольной группе, если не учитывать принадлежность к группе исследования. Количество пропущенных дней в школе (на основании школьных записей) различалось в двух группах незначительно. Выводы. В семьях школьников, привитых от гриппа, по сравнению с семьями школьников, не привитых от гриппа, было зафиксировано значительно меньше различных последствий гриппоподобных заболеваний. Эффективность массового маммографического обследования женщин в возрасте от 40 лет и его влияние на смертность от рака молочной железы при 10-летнем наблюдении: рандомизированное контролируемое исследование Moss S.M., Cuckle H., Evans A. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a randomised controlled trial.

Lancet 2006; 368(9552): 2053—60.

Подготовил Д.В. Абельдяев (кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва)

72

4