Клиницист №2 2006 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 2’06 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К Л И Н И Ц И С Т ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: ТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРОЗ (болезнь Келлгрена) ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕФРОГЕННОЙ АНЕМИИ

в ы х о д и т

р а з

т р и

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 2’06 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР EDITOR-IN-CHIEF Н.А. Шостак N.A. Shostak Заместители главного редактора Deputy Editors В.Н. Анохин V.N. Anokhin А.И. Синопальников A.I. Sinopalnikov Ответственный секретарь Editorial Manager Д.А. Аничков D.A. Anichkov РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань)

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan)

Научные редакторы Scientific Editors А.Э. Карамова, А.А. Клименко A.E. Karamova, A.A. Klimenko Адрес редакции: 119049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, комн. 224 Тел./факс: (495) 236 99 20 e-mail: kftn@rsmu.ru

Редактор Т.Е.Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован Министерством по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций от 9 июня 2005 г. ПИ № ФС 77-21306

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я А.И. Синопальников ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ У ВЗРОСЛЫХ ...............................................................................................................4

ОБЗОР П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, С.А. Воловец, Х.Я. Умарова ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ .............................................................................................................14

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Н.М. Бабадаева, А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, П.В. Авдонин, Л.М. Кожевникова, Е.Б. Петухов, Е.А. Калашникова КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ .....................................................................................................................23

ЛЕКЦИЯ А.П. Ребров СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ..............................................29 В.В. Цурко БОЛЬ В СПИНЕ У ПОЖИЛЫХ: ПРИЧИНЫ, ДИАГНОСТИКА, СОВРЕМЕННЫЕ СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ ....................................................................36 Н.А. Шостак ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРОЗ (БОЛЕЗНЬ КЕЛЛГРЕНА) – ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ..............................................................................................43

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕФРОГЕННОЙ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ: МНОГОЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЭПОЭТИНА БЕТА .....................47 Н.Н. Молитвословова, И.А. Иловайская, В.С. Пронин ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО АНАЛОГА СОМАТОСТАТИНА – ЛАНРЕОТИДА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ АКРОМЕГАЛИИ ...................................................................................54

К РАТ К О Е С О О Б Щ Е Н И Е И.М. Корсунская, Е.В. Герасимчук ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА «АКТОВЕГИН» В ЛЕЧЕНИИ НЕКОТОРЫХ ДЕРМАТОЗОВ ..............................61

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И Е.В. Царева, Т.В. Ярунина, Э.И. Тарасова СЛУЧАЙ ДЛИТЕЛЬНОГО ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ГРАНУЛЕМАТОЗА ВЕГЕНЕРА С РАЗВИТИЕМ ТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ПОТРЕБОВАВШЕЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ ............................................................................................................63

Б УД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У От редактора рубрики Н.А. Твердова, С.А. Барышева, А.А. Копелев КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ МИТРАЛЬНЫХ ПОРОКАХ СЕРДЦА .........................................................................................67 Комментарий редакции Некоторые аспекты формирования венозной легочной гипертензии ..............................................................69 В.А. Жукова, Е.С. Трофимов, М.С. Леонтьева КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С МНОГОЛЕТНИМ ТЕЧЕНИЕМ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА .........................70 Комментарий редакции Атеросклероз у больных ювенильным ревматоидным артритом – имеют ли значение традиционные факторы риска? ........................................................................................71

C O N T E N T S EDITORIAL A.I. Sinopalnikov COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN ADULTS ............................................................................................................4

REVIEW P.R. Kamchatnov, A.V. Chugunov, S.A. Volovets, Kh.Ya. Umarova CHRONIC CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS IN PATIENTS WITH ESSENTIAL HYPERTENSION .......................14

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N N.M. Badayeva, A.I. Kiriyenko, S.G. Leontyev, P.V. Avdonin, L.M. Kozhevnikova, Ye.B. Petukhov, Ye.A. Kalashnikova CLINICAL FEATURES OF ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME IN PATIENTS WITH VENOUS THROMBOSIS .......................................................................................................................23

LECTURE A.P. Rebrov CURRENT APPROACHES TO THERAPY FOR BRONCHIAL ASTHMATIC ATTACKS .........................................................29 V.V. Tsurko BACK PAIN IN THE ELDERLY: CAUSES, DIAGNOSIS, PRESENT TREATMENT STANDARDS .......................................36 N.A. Shostak GENERALIZED OSTEOARTHROSIS (KELLGREN'S DISEASE): BASIC PRINCIPLES OF ITS DIAGNOSIS AND TREATMENT ..............................................................................................43

PHARMACOTHERAPY V.Yu. Shilo, A.Yu. Denisov DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ANEMIA OF RENAL FAILURE IN PATIENTS ON PROGRAMMED HEMODIALYSIS: MANY YEARS' EXPERIENCE IN USING EPOETIN BETA ....................................47 N.N. Molitvoslovova, I.A. Ilovaiskaya, V.S. Pronin EFFICACY OF THE LONG-ACTING SOMATOSTATIN ANALOGUE LANREOTIDE IN LONG-TERM THERAPY FOR ACROMEGALY ...................................................................................................................54

B R I E F C O M M U N I C AT I O N I.M. Korsunskaya, Ye.V. Gerasimchuk EXPERIENCE WITH ACTOVEGIN USED IN THE TREATMENT OF SOME DERMATOSES ..............................................61

CASE REPORTS Ye.V. Tsareva, T.V. Yarunina, E.I. Tarasova A CASE OF PROLONGED GENERALIZED WEGENER'S GRANULOMATOSIS WITH DEVELOPED SEVERE CHRONIC RENAL FAILURE REQUIRING RENAL TRANSPLANTATION ...........................63

GUIDELINES FOR THE FUTURE CLINICIAN From the Section's Editor N.A. Tverdova, S.A. Barysheva, A.A. Kopelev THE CLINICAL AND LABORATORY PARAMETERS OF PULMONARY HYPERTENSION IN RHEUMATIC MITRAL VALVULAR DISEASE ....................................................................................................................67 The Editors' Comment Some aspects of development of venous pulmonary hypertension ........................................................................69 V.A. Zhukova, Ye.S. Trofimov, M.S. Leontyeva CLINICO-INSTRUMENTAL DIAGNOSIS OF CARDIAC LESION IN PATIENTS WITH LONGSTANDING JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS ...........................................................................................70 The Editors' Comment Atherosclerosis in patients with juvenile rheumatoid arthritis: are traditional risk factors of importance? .........................................................................................................71

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

А.И. Синопальников Кафедра пульмонологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, Москва

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ У ВЗРОСЛЫХ1

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Контакты: Александр Игоревич Синопальников aisyn@online.ru тельно меняющихся представлений о ВП (углубление и расширение современных данных об эпидемиологии респираторных инфекций, появление новых методов диагностики и др.) необходимо регулярно пересматривать и обновлять этот документ. Поэтому в начале 2006 г. было опубликовано второе издание рекомендаций РРО и МАКМАХ, в котором содержались данные о распространенности заболевания в нашей стране, новые сведения о резистентности ключевых респираторных возбудителей в России (Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae), были дополнены разделы по этиологии и диагностике ВП, а также появились новые главы, посвященные характеристике основных классов антимикробных препаратов, анализу реальной практики лечения ВП и индикаторам качества ведения пациентов. Эпидемиология Согласно официальной статистике2 в 1999 г. в России среди лиц в возрасте > 18 лет было зарегистрировано 440 049 случаев заболевания (3,9%), а в 2003 г. во всех возрастных группах показатель заболеваемости составил 4,1%. Сходными с федеральными данными оказываются и показатели заболеваемости в отдельных регионах нашей страны: Республика Татарстан (2004 г.) – 2,8%, Свердловская область (2004 г.) – 3,5%, Санкт-Петербург (2003 г.) – 2,96%. Очевидно, однако, что эти цифры не отражают истинной заболеваемости ВП в России. Так, для сравнения, в США, население которых лишь немногим более чем вдвое превышает население нашей страны3 , ежегодно диагностируется до 5–6 млн случаев заболевания. Согласно данным Минздравсоцразвития РФ в 2003 г. в нашей стране от пневмонии умерли 44 438 человек, что составляет 31 случай на 100 тыс. населения. Смертность от ВП в Республике Татарстан в 2002 г. составила 23,0, в Санкт-Петербурге в 2003 г. – 34,4, в Екатеринбурге с 2000 по 2004 гг. – 35,8–39,9 на 100 000 населения. Летальность при ВП оказывается наименьшей у лиц молодого и среднего возраста без со-

Введение Последнее десятилетие ознаменовалось гигантскими усилиями по разработке и активному внедрению в клиническую практику практических рекомендаций по ведению пациентов с различными заболеваниями и патологическими состояниями. В частности, касаясь внебольничной пневмонии (ВП) у взрослых, следует упомянуть рекомендации, подготовленные экспертами таких авторитетных научных обществ, как Британское торакальное общество (BTS, 2001, 2004) [1, 2], Европейское респираторное общество (ERS, 1998, 2005) [3, 4], Американское общество инфекционных болезней (IDSA, 2000, 2003) [5, 6], Американское торакальное общество (ATS, 2001) [7], Канадское общество инфекционных болезней/Канадское торакальное общество (CIDS/CTS, 2000) [8], Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC, 2000) [9]. Основными целями данных документов являются: на уровне пациента – достижение оптимального клинического исхода и сокращение ущерба от неразборчивого применения антибиотиков; на уровне общества – уменьшение распространенности лекарственно устойчивых возбудителей заболевания и минимизация стоимости лечения. В 2003 г. вышло в свет и первое издание согласительных национальных рекомендаций по ведению взрослых пациентов с ВП, подготовленное экспертами Российского респираторного общества (РРО), Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов [10]. Но уже тогда авторы рекомендаций отчетливо сознавали, что в силу стреми1 По материалам практических рекомендаций «Внебольничная пневмония у взрослых: диагностика, лечение и профилактика». А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Л.С.Страчунский и соавт. – М., ООО «Издательский дом «М-Вести», 2006. – 76 с. 2 Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения МЗ РФ. 3 На начало 2006 г. население США приблизилось к 297 млн 900 тыс. человек (www.POLIT.ru); общая численность населения России по последним сведениям составляет около 134 млн человек (www.rf-agency.ru).

1 В последние годы зарубежные специалисты предлагают рассматривать в данном разделе инфекционной патологии более широкое понятие – «пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи» («healthcare-associated pneumonia»). Категория пациентов с данной нозологической формой включает пациентов с пневмонией, развившейся спустя 48 ч и более от момента госпитализации (собственно нозокомиальная пневмония); пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией; пациентов с пневмонией, которые в предшествующие 90 дней находились в стационаре в течение ≥ 2 сут; пациентов с пневмонией, находящихся в домах инвалидов и домах престарелых [11].

Р е д а к ц и о н н а я

• Klebsiella pneumoniae, еще реже – другие энтеробактерии. В очень редких случаях ВП может вызывать Pseudomonas aeruginosa (у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов). Важно подчеркнуть, что нередко у взрослых пациентов, переносящих ВП, выявляется смешанная или ко-инфекция. Так, например, едва ли не у каждого второго больного с пневмококковой этиологией заболевания одновременно удается обнаружить серологические признаки активной микоплазменной или хламидийной инфекций. Среди других возбудителей ВП нередко упоминаются респираторные вирусы (вирусы гриппа типа А и B, парагриппа, аденовирус и респираторный синцитиальный вирус), но в действительности они нечасто вызывают непосредственное поражение респираторных отделов легких. Вирусные респираторные инфекции и, прежде всего, эпидемический грипп, безусловно, рассматриваются как ведущий фактор риска воспаления легких, являясь своеобразным «проводником» бактериальной инфекции. Однако вызываемые вирусами патологические изменения в легочной ткани называть пневмонией не следует и, более того, необходимо четко от нее отграничивать, поскольку подход к лечению этих двух состояний принципиально различен. С этой точки зрения представляется не вполне удачным распространенный термин «вирусно-бактериальная пневмония», поскольку собственно бактериальная пневмония качественно отличается от чаще всего интерстициального вирусного поражения легких. Следует помнить о том, что ВП может быть связана с новыми, ранее неизвестными возбудителями, вызывающими вспышки заболевания. К выявленным в последние годы возбудителям ВП можно отнести ТОРС-ассоциированный коронавирус, вирус птичьего гриппа, метапневмовирус [12–14]. Для некоторых микроорганизмов нехарактерно развитие бронхолегочного воспаления. Их выделение из мокроты, скорее всего, свидетельствует о контаминации материала флорой верхних отделов дыхательных путей, а не об этиологической значимости этих микробов. К таким микроорганизмам относятся: • Streptococcus viridans;

путствующих заболеваний. Напротив, у пациентов старше 60 лет при наличии серьезной сопутствующей патологии (хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные новообразования, алкоголизм, сахарный диабет, заболевания почек и печени, сердечно-сосудистой системы и др.), а также в случаях тяжелого течения ВП (мультилобарная инфильтрация, вторичная бактериемия, частота дыхания > 30/мин, гипотензия, острая почечная недостаточность) этот показатель достигает 15–30%. Анализ российских данных в отдельных регионах свидетельствует, что наиболее высокая смертность от ВП регистрируется у мужчин трудоспособного возраста. Определение Ключевым с практической точки зрения является подразделение пневмоний на внебольничные и нозокомиальные1. Следует подчеркнуть, что такое подразделение никак не связано с тяжестью течения заболевания, а основным и единственным критерием разграничения является то окружение, в котором развилась пневмония. Согласно современным представлениям, под ВП следует понимать острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях – т.е. вне стационара, или диагностированное в первые 48 ч от момента госпитализации, или развившееся у пациента, не находившегося в домах сестринского ухода/отделениях длительного медицинского наблюдения ≥ 14 сут, сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очаговоинфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы. Этиология Этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. Из многочисленных микроорганизмов лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при попадании в нижние отделы дыхательных путей вызывать воспалительную реакцию. Таким типичным возбудителем ВП является S. pneumoniae (30–50% случаев заболевания). Существенное значение в этиологии ВП имеют так называемые атипичные микроорганизмы, на долю которых в сумме приходится от 8 до 30% случаев заболевания: • Chlamydophila pneumoniae; • Mycoplasma pneumoniae; • Legionella pneumophila. К редким (3–5%) возбудителям ВП относятся: • Haemophilus influenzae; • Staphylococcus aureus;

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Таблица 1.

Группы пациентов с ВП и вероятные возбудители

Группа

Характеристика пациентов

Вероятные возбудители

Амбулаторные пациенты ВП нетяжелого течения у лиц моложе 60 лет без сопутствующей патологии

S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae

Амбулаторные пациенты ВП нетяжелого течения у лиц старше 60 лет и/или с сопутствующей патологией

S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae

Госпитализированные пациенты (отделение общего профиля) ВП нетяжелого течения

S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae

Госпитализированные пациенты (отделение реанимации и интенсивной терапии) ВП тяжелого течения

S. pneumoniae, Legionella spp., S. aureus, Enterobacteriaceae

• Staphylococcus epidermidis и другие коагулазанегативные стафилококки; • Enterococcus spp.; • Neisseria spp.; • Candida spp. С практических позиций целесообразно выделять группы пациентов с ВП с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести заболевания. Между этими группами могут наблюдаться различия не только в этиологической структуре, но и в прогнозе (табл. 1). Резистентность Данные мониторинга в РФ резистентности клинических штаммов S. pneumoniae – основного возбудителя ВП – в рамках многоцентрового исследоваТаблица 2.

ния ПеГАС с 1999 по 2005 гг. представлены в табл. 2. Как показывает исследование, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину в нашей стране остается стабильным и не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы. Все пенициллинорезистентные пневмококки сохраняют чувствительность к амоксициллину/клавуланату, а резистентность к цефтриаксону варьирует от 0 до 2%. Резистентность S. pneumoniae к макролидам также остается невысокой – частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным макролидам (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), составляет 6–9%. Уровень устойчивости к 16-членным макролидам (спирамицин, ми-

Резистентность S. pneumoniae к различным антибиотикам [ п о д а н н ы м м н о г о ц е н т р о в о г о и с с л е д о в а н и я П е ГАС , 1 9 9 9 – 2 0 0 5 г г . ]

Название антимикробного препарата Бензилпенициллин

% 1999–2000 гг. (n=210) УР/Р

ш т а м м о 2001–2003 гг. (n=581) УР/Р

в 2003–2005 гг. (n=919) УР/Р

7/2

8,3/1,9

6,9/1,2

0,5/0

0/0

0,3/0

Амоксициллин/клавуланат

0/0

0,3/0

Цефтриаксон

1/1

0/0

1,1/0,9

Эритромицин

0/6

0,2/8,8

0,2/6,4

Азитромицин

0,5/5,5

0,5/8,3

0,2/6,2

Кларитромицин

0,5/5,5

0,5/8,1

0,3/6,1

Мидекамицин

3/1

0,5/4,0

0/0,1

Клиндамицин

0/2

0,2/3,3

3,6/0

Левофлоксацин

0/0

0,1/0

Тетрациклин

2/25

2,4/25,1

4,8/24,8

Ко-тримоксазол

26/7

26,5/5

29/11,7

Хлорамфеникол

0/5

0/8,6

0/5,9

Ванкомицин

0/0

Амоксициллин

Примечание. УР – умеренно резистентные, Р – резистентные.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Рентгенологические признаки

Физические признаки

Острое начало, t > 38,0°С б

Лейкоцитоз (> 10 х 109/л) и/или палочкоядерный сдвиг (> 10%)

Определенный

Неточный/ неопределенный

+/-

Маловероятный

+/-

декамицин) и линкозамидам еще ниже (≤ 4,5%). Высокую активность в отношении S. pneumoniae сохраняют респираторные фторхинолоны (резистентность пневмококков к левофлоксацину в 2003–2005 гг. составила 0,1%) и ванкомицин. Следует отметить тенденцию к росту устойчивости пневмококков к тетрациклину и ко-тримоксазолу, несмотря на отмечающееся в последние годы существенное сокращение их использования при респираторных инфекциях в амбулаторной практике. Критерии диагноза Диагноз ВП является определенным при наличии у больного рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани и, по крайней мере, двух клинических признаков из числа следующих: острая лихорадка в начале заболевания (t > 38,0°С); кашель с мокротой; физические признаки очагового легочного процесса (фокус крепитации и/или мелкопузырчатых хрипов, жесткое бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука и пр.); лейкоцитоз (> 10 ×109/л) и/или палочкоядерный сдвиг (> 10%) – табл. 3. В этой связи следует по возможности стремиться к клинико-рентгенологическому подтверждению диагноза пневмонии. Отсутствие или недоступность рентгенологического подтверждения очаговой инфильтрации в легких делает диагноз ВП, основывающийся на учете данных эпидемиологического анамнеза, жалоб и соответствующих локальных симптомов, неточным/неопределенным. Если же в процессе обследования больного с лихорадкой, жалобами на кашель, одышку, отделение мокроты и/или боли в груди рентгенологическое исследование органов грудной клетки оказывается недоступным и при этом отсутствует соответствующая локальная симптоматика, то предположение о внебольничной пневмонии становится маловероятным. Диагностика ВП, основывающаяся на результатах физического и рентгенологического обследования, может быть приравнена лишь к синдромному диагнозу; нозологическим же он становится после определения возбудителя заболевания. Определенную помощь в прогнозировании

Кашель, мокрота

этиологии ВП может оказать тщательное изучение эпидемиологического анамнеза (табл. 4). Необходимо также учитывать особенности клинического течения ВП в зависимости от ее этиологии. Так, для пневмококковой ВП характерны острое начало, высокая лихорадка, боли в грудной клетке; для легионеллезной – диарея, неврологическая симптоматика, тяжелое течение заболевания, нарушения функции печени; для микоплазменной – мышечные и головные боли, симптомы инфекции верхних дыхательных путей. Несмотря на то что в отдельных случаях прослеживается связь между возбудителем ВП и ее клиническими и рентгенологическими проявлениями, особенности клинико-рентгенологического течения ВП не могут считаться адекватными предикторами этиологии заболевания. При этом конкретные клинические проявления чаще связываются не с биологией возбудителя, а с такими факторами макроорганизма, как возраст, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний. В этой связи разделение ВП на «типичную» (вызываемую прежде всего S. pneumoniae) и «атипичную» (обусловленную M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila) лишено клинического смысла. Для установления этиологии ВП проводятся бактериоскопия окрашенного по Граму мазка мокроты и культуральное исследование мокроты. Такое исследование является обязательным в стационаре и необязательным в амбулаторных условиях. Однако ввиду ограниченной чувствительности методов бактериологического исследования этиологию ВП не удается установить в 25–60% случаев. При этом следует особо подчеркнуть, что никакие диагностические исследования не должны быть причиной задержки с началом антибактериальной терапии. Антибактериальная терапия Для выбора адекватной антимикробной химиотерапии ВП необходимо учитывать следующие ключевые положения: • ВП характеризуется значительной распространенностью и высокими показателями смертности; • диагностические тесты, направленные на этио-

с т а т ь я

Диагноз

Критерии диагностики ВП

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 3.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Таблица 4.

Эпидемиология и факторы риска развития ВП известной этиологии

Условия возникновения

Вероятные возбудители

Алкоголизм

S. pneumoniae, анаэробы, аэробные грам (-) бактерии (чаще — K. pneumoniae)

ХОБЛ/курение

S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp.

Декомпенсированный сахарный диабет

S. pneumoniae, S. aureus

Пребывание в домах престарелых

S. pneumoniae, представители семейства Enterobacteriaceae, H.influenzae, S. aureus, C. pneumoniae, анаэробы

Несанированная полость рта

Анаэробы

Эпидемия гриппа

S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, H. influenzae

Предполагаемая массивная аспирация

Анаэробы

Развитие ВП на фоне бронхоэктазов, муковисцидоза

P. aeruginosa, B. cepacia, S. aureus

Внутривенное употребление наркотиков

S. aureus, анаэробы

Локальная бронхиальная обструкция (например, бронхогенная карцинома)

Анаэробы

Контакт с кондиционерами, увлажнителями воздуха, системами охлаждения воды

L. pneumophila

Вспышка заболевания в закрытом организованном коллективе (например, школьники, военнослужащие)

S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae

логическую верификацию пневмонии, имеют весьма ограниченную ценность — по меньшей мере в 30–50% случаев этиологию ВП установить не удается; • антибактериальная терапия ВП носит эмпирический характер; • чрезвычайно важным (нередко определяющим) для прогноза ВП является выбор инициальной антимикробной терапии; • относительно небольшое число видов микроорганизмов вызывает абсолютное большинство случаев заболевания — основными возбудителями ВП являются S. pneumoniae, а также «атипичные» возбудители (M. pneumoniae, C. pneumoniae); • в развитии ВП доказан реальный «вклад» копатогенной или смешанной инфекции (например, S. pneumoniae и M. pneumoniae или C. pneumoniae); • все более острой становится проблема распространения резистентных штаммов актуальных респираторных патогенов. Выбор эмпирической антибактериальной терапии (когда результаты бактериоскопии и посева недоступны или отсутствуют) основывается на учете таких факторов, как степень тяжести заболевания, возраст пациента, непереносимость или нежелательные эффекты антибиотиков, особенности клинического течения, сопутствующие заболевания и сопутствующая медикаментозная терапия, а также эпидемиологический анамнез и стоимость препарата. Определение места лечения пневмонии (на до-

му, в отделении общего профиля или ОРИТ) – один из ключевых вопросов, обсуждаемых на страницах настоящих рекомендаций. Объясняется это, прежде всего, стремлением осуществлять помощь (без ущерба конечной эффективности лечения) наиболее экономичным путем. В соответствии с современными подходами к ведению взрослых пациентов с ВП значительное их число может лечиться на дому. В этой связи особое значение приобретают определение критериев или показаний к госпитализации. Принятие решения о целесообразности госпитализации предполагает учет стабильности клинического состояния пациента, его психосоциального статуса, риска смерти и развития осложнений заболевания, наличия или отсутствия иных медицинских проблем. Определенную помощь при решении вопроса о выборе места лечения могут оказать прогностические шкалы – PSI (Pneumonia Severity Index) [15] и CURB-65 (Сonfusion – нарушения сознания, Urea – азот мочевины крови > 7,0 ммоль/л, Rate – частота дыхания ≥ 30/мин, Вlood – снижение диастолического ≤60 мм рт.ст. или систолического артериального давления < 90 мм рт.ст., 65 – возраст ≥ 65 лет) [16]. Однако следует помнить, что любая из прогностических шкал является только ориентиром в выборе места лечения, в каждом конкретном случае этот вопрос должен решаться лечащим врачом пациента индивидуально. Иными словами, определение места лечения пациента с ВП остается «искусством медици-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таблица 5.

Антибактериальная терапия ВП у амбулаторных пациентов

Группа

Наиболее частые возбудители

Препараты выбора

Альтернативные препараты

Нетяжелая ВП у пациентов в возрасте до 60 лет без сопутствующих заболеваний

S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae

Амоксициллин внутрь или макролиды внутрь1

Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь2

Нетяжелая ВП у пациентов 60 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями

S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae

Амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам внутрь

Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь

Комментарии

Сопутствующие заболевания, влияющие на этиологию и прогноз при ВП: ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение

Следует отдавать предпочтение макролидным антибактериальным препаратам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (кларитромицин, азитромицин, спирамицин). Макролиды являются препаратами выбора при подозрении на «атипичную» этиологию ВП (C. pneumoniae, M. pneumoniae). 2 Доксициклин также может назначаться исключительно при подозрении на «атипичную» этиологию пневмонии, однако следует учитывать высокий (>25%) уровень резистентности к нему пневмококков в России.

Р е д а к ц и о н н а я

в первую очередь, при непереносимости β-лактамов или подозрении на «атипичную» этиологию заболевания (микоплазма, хламидии). В качестве альтернативных препаратов у этой группы пациентов рекомендуются респираторные фторхинолоны. Во вторую группу включены лица пожилого возраста (60 лет и старше) и/или пациенты с сопутствующими заболеваниями, которые оказывают влияние на этиологию и являются факторами риска неблагоприятного прогноза при ВП: ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, дефицит массы тела. У пациентов этой группы адекватный клинический эффект также может быть получен при назначении пероральных антибиотиков. Поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности) у этих больных возрастает, в качестве препарата выбора рекомендуется амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам. У пациентов данной категории возможно проведение комбинированной терапии β-лактамами и макролидами в связи с возможной хламидийной этиологией ВП. Альтернативой комбинированной терапии β-лактамами и макролидами может быть применение респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Парентеральные антибиотики при лечении ВП в амбулаторных условиях не имеют доказанных преимуществ перед пероральными. Они могут применяться лишь в единичных случаях (на-

ны», которое неспособен подменить ни один из имеющихся алгоритмов оценки прогноза заболевания. Переходя непосредственно к обсуждению вопросов антимикробной химиотерапии ВП, необходимо упомянуть следующие основополагающие принципы: предпочтение следует отдавать антибиотикам направленного спектра действия, избегая по возможности использования препаратов широкого спектра; следует иметь в виду значение «атипичных» возбудителей в каждой выделенной группе пациентов с ВП, в том числе и в форме «смешанной» или ко-инфекции; первая доза антибиотика должна быть введена как можно раньше, не позже 4 ч с момента поступления пациента в стационар, поскольку задержка с началом антибиотикотерапии коррелирует с более высокой летальностью. Рекомендации по эмпирической терапии ВП у амбулаторных больных представлены в табл. 5. Среди пациентов, которые могут получать лечение в амбулаторных условиях, выделяют 2 группы, различающиеся между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии. В первую группу включены пациенты в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии. У этих пациентов адекватный клинический эффект может быть получен при применении пероральных препаратов. В качестве препаратов выбора рекомендуются амоксициллин или макролидные антибиотики. Несмотря на то что in vitro аминопенициллины не перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей, в ходе клинических исследований не выявлено различий в эффективности этих антибиотиков, а также отдельных представителей класса макролидов или респираторных фторхинолонов. Макролидам следует отдавать предпочтение,

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таблица 6.

Антибактериальная терапия ВП у госпитализированных пациентов

Группа

Наиболее частые возбудители

Рекомендованные режимы терапии препараты выбора альтернативные препараты

Комментарии

Пневмония нетяжелого течения

S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae

Бензилпенициллин в/в, в/м ± макролид внутрь1; Ампициллин в/в, в/м ± макролид внутрь1; Амоксициллин/клавуланат в/в ± макролид внутрь1; Цефуроксим в/в, в/м ± макролид внутрь1; Цефотаксим в/в, в/м ± макролид внутрь1; Цефтриаксон в/в, в/м ± макролид внутрь1

Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в Азитромицин в/в3

Предпочтительна ступенчатая терапия. При стабильном состоянии пациента допускается сразу назначение препаратов внутрь

Амоксициллин/клавуланат в/в + макролид в/в Цефотаксим в/в+ макролид в/в Цефтриаксон в/в+ макролид в/в

Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в + цефалоспорины III поколения в/в

Пневмония тяжелого S. pneumoniae, Legionella spp., течения2 S. aureus, Enterobacteriaceae

Следует отдавать предпочтение макролидным антибиотикам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (кларитромицин, азитромицин, спирамицин). 2 При подозрении на инфекцию, вызванную P. aeruginosa, препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты можно применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–III поколения. При подозрении на аспирацию – амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем). 3 При отсутствии факторов риска антибиотикорезистентных S.pneumoniae, грамотрицательных энтеробактерий или синегнойной инфекции.

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

скается сразу назначение антибиотиков внутрь. Рекомендации по эмпирической терапии ВП у госпитализированных пациентов представлены в табл. 6. У госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП рекомендуется парентеральное применение бензилпенициллина, ампициллина, ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспоринов II–III поколения. По данным ряда исследований, наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре, что делает оправданным применение комбинированной терапии – β-лактам + макролид. Альтернативой им могут являться респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Согласно результатам ряда клинических исследований, ступенчатая монотерапия азитромицином по клинической и микробиологической эффективности сопоставима с комбинированной терапией – цефуроксим ± эритромицин, что дает основание использовать этот лечебный подход у госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП и отсутствием факторов риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae, грамотрицательных энтеробактерий или синегнойной инфекции1. При тяжелой ВП назначение антибиотиков

пример, предполагаемой низкой комплаентности при приеме пероральных препаратов, отказе или невозможности своевременной госпитализации). В подобных клинических ситуациях предпочтение следует отдавать цефтриаксону; возможно его сочетание с макролидами или доксициклином. У госпитализированных пациентов подразумевается более тяжелое течение ВП, поэтому целесообразно начинать терапию с парентеральных антибиотиков. Через 3–4 дня лечения при нормализации температуры, уменьшении интоксикации и других симптомов заболевания возможен переход с парентерального на пероральное применение антибиотика до завершения полного курса терапии. При легком течении ВП у госпитализированных больных допу1 Факторы риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae: возраст >65 лет, терапия β-лактамами в течение последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммунодефицитные заболевания/состояния (включая терапию системными глюкокортикоидами), факторы риска грамотрицательных энтеробактерий: обитатели домов престарелых, сопутствующие сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность) и бронхолегочные (например, хроническая обструктивная болезнь легких) заболевания, проводимая антибактериальная терапия; факторы риска P. aeruginosa: «cтруктурные» заболевания легких (например, бронхоэктазия), системная терапия глюкокортикоидами (преднизолон >10 мг/сут), терапия антибиотиками широкого спектра действия свыше 7 дней в течение последнего месяца, истощение.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Ошибки антибактериальной терапии ВП у взрослых

Назначение

Комментарий

Гентамицин

П о в ы б о р у п р е п а р а т а Отсутствие активности в отношении пневмококка и «атипичных» возбудителей

Ампициллин внутрь

Низкая биодоступность препарата (40%) по сравнению с амоксициллином (75–93%)

Ко-тримоксазол

Высокая резистентность в России S. pneumoniae и H. influenzae, наличие более безопасных препаратов

Доксициклин (монотерапия)

Высокая резистентность S. pneumoniae в России

Ципрофлоксацин

Низкая активность в отношении S. pneumoniae и M. pneumoniae

Цефазолин

Низкая антипневмококковая активность, отсутствие клинически значимой активности в отношении H. influenzae

Антибиотики + нистатин

Нет доказательств эффективности нистатина у пациентов без иммунодефицита, необоснованные затраты

Частая смена антимикробного препарата в процессе лечения, «объясняемая» опасностью развития резистентности

Показания для замены антибиотика: • клиническая неэффективность, о которой можно судить через 48–72 ч терапии; • развитие серьезных нежелательных явлений, требующих отмены антибиотика; • высокая потенциальная токсичность антибиотика, ограничивающая длительность его применения

Продолжение антибиотикотерапии до полного исчезновения всех клинико-лабораторных изменений

Основным критерием отмены антибиотика является обратное развитие клинических симптомов ВП: • нормализация температуры тела; • уменьшение кашля; • уменьшение объема и/или улучшение характера мокроты и др. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических изменений не является абсолютным показанием к продолжению антибиотикотерапии

д л и т е л ь н о с т и

т е р а п и и

бинация с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Ошибки антибактериальной терапии Наиболее распространенные ошибки антибактериальной терапии ВП у взрослых представлены в табл. 7. Индикаторы качества ведения пациентов Для оценки качества оказания медицинской помощи пациентам с ВП в РФ рекомендуется использовать следующие критерии: • рентгенография органов грудной клетки всем пациентам с клиническими признаками ВП; • бактериологическое исследование мокроты (у всех госпитализированных пациентов), крови (при тяжелом течении ВП) до назначения антибиотиков; • начало антибактериальной терапии у всех госпитализированных пациентов с ВП в первые 4 ч с момента поступления; • соответствие стартового режима антибактериальной терапии национальным рекомендациям или составленным на их основе локальным рекомендациям/стандартам терапии; • использование ступенчатой терапии у госпитализированных пациентов, нуждающихся в парентеральном введении антибиотиков; • ежегодная вакцинация против гриппа пациентов из группы риска; • рекомендации по вакцинации пневмококко-

должно быть неотложным (категория доказательств В); отсрочка в их назначении на 4 ч и более существенно ухудшает прогноз. Препаратами выбора являются внутривенные цефалоспорины III поколения или ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) в комбинации с макролидами для внутривенного введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин, азитромицин). Указанные комбинации перекрывают практически весь спектр потенциальных возбудителей (как типичных, так и «атипичных») тяжелой ВП. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин и др.) характеризуются слабой антипневмококковой активностью, описаны случаи неэффективности терапии пневмококковой ВП. Из препаратов группы фторхинолонов предпочтение следует отдавать респираторным фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин), которые вводятся внутривенно. Они обладают повышенной антипневмококковой активностью и перекрывают практически весь спектр возможных возбудителей. Имеются данные контролируемых исследований о сравнимой со стандартным режимом терапии (комбинация β-лактамного антибиотика и макролида) эффективности монотерапии респираторными фторхинолонами при тяжелой ВП. Однако подобные исследования немногочисленны, поэтому более надежной является их ком-

с т а т ь я

П о

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 7.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 вой вакциной пациентов из группы риска. Традиционно применяющиеся параметры оценки качества лечения некоторых заболеваний (летальность, частота госпитализаций в ОРИТ, длительность пребывания в стационаре, частота осложнений и др.) характеризуются низкой чувствительностью при ВП, их использование в качестве индикаторов не рекомендуется. Заключение На своем пути – от создания до внедрения – практические рекомендации преодолевают несколько ступеней: разработка авторитетной группой экспертов современных рекомендаций в фор-

ме, удобной для потенциального пользователя (практикующего врача, организатора здравоохранения); распространение рекомендаций в профессиональной среде (публикация в медицинских журналах, размещение в компьютерных информационных системах, проведение научных конференций и пр.); внедрение рекомендаций, нередко требующее существенных изменений в уже сложившейся медицинской практике. При этом критерием эффективности рекомендаций является достижение прогнозируемого улучшения результатов лечения и снижение затрат на его проведение.

ПОДПИСКА!

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. British Thoracic Society Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 (Suppl 4): 1–64. 2. British Thoracic Society Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults – 2004 update. Available from: http://www.britthoracic.org.uk/c2/uploads/MACAPrevisedApr0 4.pdf 3. Huchon G., Woodhead M. and the ERS Task Force. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. Eur Respir J 1998; 11: 986–91. 4. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26: 1138–80. 5. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347–82. 6. Mandell L., Bartlett J., Dowell S. et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37: 1405–33.

7. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A. et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730–54. 8. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.F. et al., the Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Canadian guidelines for the initial management of communityacquired pneumonia: an evidence-based update by Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31: 383–421. 9. Heffelfinger J.D., Dowell S.F., Jorgensen J.H. et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160: 1399–408. 10. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Яковлев С.В. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин микробиол антимикроб химиотер 2003; (5): 198–224.

11. Craven D.E., Palladino R., McQuillen D.P. Healthcareassociated pneumonia in adults: management principles to improve outcomes. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 929–62. 12. Синопальников А.И., Воробьев А.В., Белоцерковская Ю.Г. и др. Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС, SARS). Клин микробиол антимикроб химиотер 2003; (5): 225–42. 13. Синопальников А.И., Воробьев А.В. Тяжелый острый респираторный синдром: новые фрагменты головоломки. Клин микробиол антимикроб химиотер 2004; (6): 108–23. 14. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Диагностика, профилактика и лечение гриппа. Клиницист 2006; (1): 23–33. 15. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 1996; 275:134–41. 16. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R. et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58: 377–82.

У в а ж а е м ы е ч и т а т е л и ! В 2006 г. журнал « К Л И Н И Ц И СТ » выходит раз в квартал и рассылается бесплатно. Чтобы получать журнал, вы должны заполнить анкету и выслать ее по адресу: 125047, Москва, 2-я Тверская-Ямская ул., 40/3 или по e-mail: w p r @ n e to n c o l o g y. r u Тел./факс: 411 66 28. Ф.И.О. ...................................................................................................................... Ученая степень, звание ........................................................................................... Должность, стаж ...................................................................................................... Лечебное учреждение, отдел, кафедра ................................................................... Адрес с почтовым индексом (домашний и рабочий) ............................................ ................................................................................................................................... Электронный адрес ................................................................................................. С 2007 г. журнал будет распространяться по подписке. Подписной индекс в каталоге «Почта России» —12294. Нам интересно узнать, как вы оцениваете первый номер журнала, какие рубрики и темы хотели бы видеть в следующих выпусках. Ваши комментарии и пожелания, а также статьи просьба присылать по e-mail: kftn@rsmu.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, С.А. Воловец, Х.Я. Умарова Кафедра неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов skamp@inbox.ru Рассматриваются основные механизмы развития дисциркуляторной энцефалопатии у больных артериальной гипертензией. Приведена характеристика основных синдромов заболевания, эффективность инструментальных методов диагностики. Освещены основные подходы к лечению данного контингента больных с применением антигипертензивных средств, антиагрегантов, препаратов, оказывающих нейропротективное и нейротрофическое действие. Ключевые слова: артериальная гипертензия, расстройства мозгового кровообращения, диагностика, лечение CHRONIC CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS IN PATIENTS WITH ESSENTIAL HYPERTENSION

О б з о р

P.R. Kamchatnov, A.V. Chugunov, S.A. Volovets, Kh.Ya. Umarova Department of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper considers the basic mechanisms that are responsible for the development of cerebral circulatory disorders in patients with essential hypertension. It also characterizes the major syndromes of the disease and the efficiency of instrumental diagnostic techniques. The authors describe the basic approaches to treating this group of patients with antihypertensive, antiaggregatory, neuroprotective, and neurotrophic agents. Key words: arterial hypertension, cerebral circulatory disorders, diagnosis, treatment. по смыслу являются состояния, обозначенные в МКБ-10 в рубриках «закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга» (I 65); «закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга» (I 66); «церебральный атеросклероз» (I 67.2), прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия – болезнь Бинсвангера» (I 67.3), «гипертензивная энцефалопатия» (I 67.4), «другие уточненные поражения сосудов мозга, острая цереброваскулярная недостаточность, ишемия мозга хроническая» (I 67.8). В рубрике G 45 классифицируются транзиторные церебральные ишемические приступы (атаки) и родственные синдромы, которые могут быть детализированы в зависимости от пораженного сосудистого бассейна. Указанная рубрификация подразумевает, в первую очередь, вазотопическую диагностику поражения мозга. Вместе с тем в МКБ-10 имеется возможность двойного кодирования для некоторых групп патологических состояний, позволяющая формулировать синдромологический диагноз. Возможно выделение сосудистой деменции – F 01 (F 01.0 – сосудистая деменция с острым началом, F 01.1 – мультиинфарктная деменция, F 01.2 – подкорковая сосудистая деменция, F 01.3 – смешанная корковая и подкорковая деменция), некоторых иных неврологических синдромов, рассматриваемых в качестве последствий перенесенных цереброваскулярных заболеваний (рубрика I 69).

Введение Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска развития цереброваскулярной патологии. Убедительно доказана связь повышенного уровня артериального давления и увеличения риска возникновения как ишемического, так и геморрагического инсульта [1, 2]. Кроме того, АГ не только вовлечена в механизмы развития острых расстройств мозгового кровообращения, но и тесно связана с формированием хронической цереброваскулярной патологии. Хроническое прогрессирующее поражение головного мозга сосудистой природы в отечественной литературе рассматривается как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). Как правило, у больных имеются эпизоды острой церебральной ишемии (транзиторные ишемические атаки, инсульты), относительно реже заболевание носит прогредиентное течение и протекает без острых эпизодов ухудшения состояния. В ряде случаев только на основании клинической картины затруднительно четко разграничить острые и хронические расстройства мозгового кровообращения, что требует применения дополнительных методов исследования (нейровизуализационных, нейропсихологических, биохимических и пр.). Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» отсутствует в Международной классификации болезней как 9-го, так и 10-го пересмотра (МКБ-10). Близкими

харным диабетом, при этом риск развития инсульта возрастает в 2–4 раза [9]. Примечательно, что у лиц в возрасте до 60 лет, не переносивших ранее инсульт, как изолированный сахарный диабет, так и АГ приводят к умеренным нарушениям высших мозговых функций, тогда как сочетание этих двух факторов сопровождается клинически значимым снижением когнитивных функций [10]. Нарушение проходимости артерий мелкого калибра, изменение структуры и свойств стенки артерий приводят к нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения – способности поддержания практически постоянной перфузии ткани мозга при колебаниях среднего системного АД в пределах от 60 до 150 мм рт. ст. [11, 12]. В этих условиях резкие колебания АД, в особенности его снижение ниже физиологического уровня (в результате неадекватной антигипертензивной терапии, расстройств сердечного ритма и проводимости), способны значительно ухудшить гемодинамическую ситуацию, вызывая острую церебральную ишемию [13]. Примечательно, что расстройства ауторегуляции приводят к нарушению гемодинамики в первую очередь в белом веществе головного мозга и в относительно меньшей степени – в его коре [14]. В настоящее время не вызывает сомнений наличие связи между повышением АД и прогрессированием изменений в магистральных артериях, в первую очередь – сонных. Механизмы реализации этой связи сложны и включают в себя активацию перекисного окисления липидов, увеличение продукции медиаторов воспаления, эндотелиальную дисфункцию, нарушения толерантности к глюкозе, целый ряд других факторов [15, 16]. Стенозирующее поражение внутренней сонной артерии тесно связано с риском развития ишемического инсульта. Вместе с тем имеются данные о прогрессировании неврологического дефицита (в частности – когнитивных нарушений) у больных с нарушением проходимости артерии, не переносивших инсульт [17]. Патогенетическую роль могут играть артерио-артериальные микроэмболии из изъязвляющейся атеросклеротической бляшки, нарушения сосудистой реактивности, расстройства микроциркуляции. В патогенезе острого ишемического поражения головного мозга основополагающую роль играют дефицит энергии, обусловленные им нарушения работы ионных насосов, оксидантный стресс, внутриклеточное накопление ионов кальция и лактата. В последние годы установлена роль феномена эксайтотоксичности – повреждения нервной ткани в условиях острой ишемии вследствие кратковременного, но весьма значительного выброса в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь – глутамата и аспартата [18]. Предполагается важная роль активизации процессов апоптоза – запрограммированной гибели клеток, инициируемой рядом факторов – оксидантным стрессом, избытком ионов кальция, ди-

Патогенез расстройств мозгового кровообращения при артериальной гипертензии Наличие АГ тесно связано с поражением различных отделов сердечно-сосудистой системы – артерий мелкого и крупного калибра, микроциркуляторного русла. Особенностями поражения сосудистого русла в значительной степени определяются характер и выраженность неврологического дефицита, преимущественно корковый или подкорковый тип поражения, прогноз заболевания у пациентов с АГ. К головному мозгу кровь поступает по двум парным артериям – внутренним сонным и позвоночным, в норме объединяемым на основании мозга системой анастомозов – виллизиевым кругом. В полости черепа магистральные артерии формируют сосуды более мелкого калибра, обеспечивающие адекватный уровень кровоснабжения мозговой ткани. Значительная масса подкоркового белого вещества получает кровь из пенетрирующих артерий (син. – rami medullares), которые под прямым углом отходят от субарахноидальных артерий и прободают толщу белого вещества, проходя параллельно восходящим и нисходящим миелинизированным проводникам [3]. Длина этих сосудов колеблется от 20 до 50 мм, а ширина просвета составляет 100–200 мкм, причем она остается практически неизменной от места отхождения сосуда до его окончания вблизи стенки бокового желудочка [4]. Перпендикулярно пенетрирующим артериям от них отходят короткие мелкие ветви, непосредственно несущие кровь к ткани мозга [5]. Масса белого вещества, прилегающая к стенкам боковых желудочков, а также часть вещества подкорковых ядер, таламуса, внутренней капсулы получают кровь из вентрикулофугально направленных сосудов, берущих свое начало от субэпендимальных артерий. Те в свою очередь являются ветвями хориоидальных и стриарных артерий [6]. Вентрикулофугальные артерии длиной до 15 мм идут по направлению к пенетрирующим артериям, однако анастомозы между этими сосудистыми системами развиты незначительно или отсутствуют вообще [7]. Считается, что при АГ наиболее уязвимыми оказываются артериолы и артерии мелкого калибра, так называемые сосуды резистивного русла, в значительной степени определяющие состояние регионального сосудистого сопротивления и уровень артериального давления (АД) в целом. Именно мелкие сосуды, диаметр которых составляет 70–500 мкм, претерпевают выраженные морфологические изменения при стойком повышении АД [8]. В сосудистой стенке наблюдаются первичный некроз миоцитов, пролиферация эндотелиоцитов, перекалибровка артерий с уменьшением их калибра, приводящие к гипоперфузии белого вещества мозга. Выраженность поражения артерий мелкого калибра возрастает у больных АГ с сопутствующим са-

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 сбалансом нейротрансмиттеров [19]. Определенную роль могут играть иммунологические изменения, свидетельствующие об активации микроглии и развитии реакции воспаления. В экспериментальных условиях продемонстрировано, что эти изменения не только персистируют, но даже нарастают на протяжении 1–3 мес после развития фокальной ишемии, причем наиболее уязвимыми являются зрительный нерв и зрительный тракт, несколько в меньшей степени – внутренняя капсула и мозолистое тело [20]. Следствием стойкой гипоперфузии и хронической гипоксии белого вещества является активизация процессов нейродегенерации. Так, в условиях двусторонней частичной перевязки сонных артерий у самцов мышей было обнаружено отсроченное (на протяжении нескольких недель) выраженное поражение перивентрикулярного белого вещества [21]. Наиболее чувствительными к хронической ишемии и гипоксии оказываются миелинизированные волокна (подвергающиеся демиелинизации), а также клетки – предшественники олигодендроцитов и незрелые олигодендроциты [22, 23]. В патогенезе как хронических сосудистых поражений мозга, так и некоторых нейродегенераций, проявляющихся прогрессирующими когнитивными нарушениями (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и пр.), значительную роль играет дефицит нейротрансмиттеров, в частности, ацетилхолина. В ряде случаев невозможно полностью разграничить роль сосудистых и дегенеративных факторов в формировании клинической картины заболевания, в особенности у лиц старших возрастных групп [24, 25]. Клиническая картина дисциркуляторной энцефалопатии у больных с артериальной гипертензией Особенностями клинической картины ДЭ, обусловленной АГ, является ее острое начало и ступенеобразное нарастание неврологического дефицита, в большинстве случаев связанное с повышением АД [26]. Наличие эпизодов усугубления неврологического дефицита, в первую очередь – очагового, может быть важным диагностическим признаком, свидетельствующим о преимущественнососудистом характере заболевания. Повторные эпизоды острой церебральной ишемии (транзиторные ишемические атаки – ТИА, инсульты) значительно отягощают течение ДЭ. Так, темпы прогрессирования когнитивных нарушений и их выраженность у больных, перенесших инсульт, превышают таковые в сопоставимой возрастной группе пациентов, не переносивших инсульт [27]. Клиническая картина ДЭ может быть представлена в виде нескольких основных синдромов – вестибулярно-атактического, пирамидного, амиостатического, псевдобульбарного, психопатологического. Нередко именно когнитивные и эмоциональные расстройства доминируют в клинической картине, являясь поводом для обращения к врачу. Изолированные клини-

ческие синдромы наблюдаются относительно редко, чаще встречается комплекс неврологических и нейропсихологических нарушений, причем некоторые из них до определенного момента могут протекать субклинически, выявляясь лишь при использовании специальных тестов и проб (нейропсихологических, кинетических и др.). Нередко наблюдается сочетание симптомов, свидетельствующих о поражении различных отделов центральной нервной системы. По мере прогрессирования заболевания возможна трансформация неврологических синдромов, усложнение клинической картины заболевания. Важно также, что далеко не всегда имеется четкое соответствие вазотопических особенностей поражения и характера клинической симптоматики, что может быть связано с возможностями коллатерального кровообращения, включением компенсаторных механизмов и пр. Характерным для ДЭ с преимущественным поражением подкоркового белого вещества является ограничение способности к запоминанию и удержанию новой информации, снижение темпа и качества умственной деятельности. Сами пациенты обращают внимание на снижение способности к усвоению новой информации, быструю утомляемость даже при выполнении привычных интеллектуальных задач. На определенной стадии развития заболевания преобладают умеренные модально неспецифические мнестические pасстpойства, обусловленные снижением активности и избиpательности запоминания или снижением способности к концентрации внимания. Может также выявляться легкая или умеренная динамическая апpаксия с нарушением pеципpокной кооpдинации, тpудностью заучивания и воспроизведения двигательных пpогpамм [28]. Вовлечение в патологический процесс коры больших полушарий сопровождается появлением очаговых симптомов нарушения высших мозговых функций (гнозиса, речи, праксиса). По мере прогрессирования патологического процесса нарастают расстройства как предметного, так и пространственного гнозиса, динамического и пространственного праксиса, речевых функций в виде обеднения стpуктуpы pечевых высказываний, наpушения понимания логико-гpамматических стpуктуp. В настоящее время выделяют легкие когнитивные нарушения – додементное состояние, характеризующееся снижением памяти, которое осознается самим пациентов при сохранной социальной адаптации, нормальным общим состоянием интеллекта и отсутствием проявлений деменции [29]. Данное состояние представляет большой интерес в свете современной концепции метаболической терапии (в первую очередь – заместительной, направленной на дефицит пула ацетилхолина), являющейся максимально эффективной на ранних стадиях заболевания. Расстройства в эмоционально-аффективной сфере носят преимущественно астенический характер,

проявляясь повышенной утомляемостью, слезливостью, слабодушием, нарушениями ночного сна или, наоборот – сонливостью в дневное время. Могут присутствовать депрессивные, тревожные нарушения. У большинства больных именно личностные и когнитивные нарушения возникают наиболее рано и являются факторами, затрудняющими социальную адаптацию, препятствующими продолжению трудовой деятельности в полном объеме, снижающим качество жизни. На ранних стадиях развития ДЭ характерным является критичное отношение пациента к своему состоянию, осознание имеющегося дефекта. По мере прогрессирования заболевания среди эмоциональных нарушений на первый план выходит депрессия с утратой интереса к происходящему, окружающему, сужением круга интересов. На развернутых стадиях заболевания к указанным нарушениям присоединяются выраженные дисмнестические и интеллектуальные расстройства. Возможно формирование психоорганического синдрома, который зачастую доминирует в клинической картине. Необходимо, однако, иметь в виду, что изолированные астенические и депрессивные расстройства в отсутствие изменений когнитивных функций и неврологического дефицита достаточно редко являются следствием сосудистого поражения головного мозга, в частности, при АГ. Эти нарушения, в первую очередь, приходится дифференцировать с ситуационной депрессией, обусловленной изменениями социального статуса (прекращение трудовой деятельности или переход на менее квалифицированную работу), смертью или тяжелым заболеванием близких и пр. В значительной степени это касается и цефалгического синдрома – головная боль редко бывает проявлением сосудистой патологии головного мозга (за исключением острого повышения АД, церебральной геморрагии и некоторых других состояний). Гипердиагностика ДЭ, в частности, обусловленная некорректной оценкой результатов дополнительных методов исследования (в особенности – эхоэнцефалоскопии, реоэнцефалографии, рентгенографии позвоночника), следствием своим имеет неадекватно назначенную терапию. При этом имеют место низкая эффективность терапии, отсутствие у больного приверженности к лечению и дальнейшему обследованию. Возможно формирование у больного убеждения о наличии тяжелого сосудистого поражения головного мозга, обусловленной этим собственной неполноценности – развитие ятрогенного, депрессивных, ипохондрических расстройств. У больных с АГ частыми являются вестибулярно-атактические нарушения, как правило, обусловленные вертебрально-базилярной недостаточностью. Они проявляются ощущением системного (реже – несистемного) головокружения наряду со сни-

жением слуха, нарушениями глазодвигательной иннервации, атаксией при выполнении пальценосовой и пяточно-коленной проб. При осмотре у больных выявляются интенционный тремор, нарушения почерка (макрография), мышечная гипотония. Изолированные эпизоды головокружения, не сопровождающиеся иной неврологической симптоматикой, в особенности у больных, не имеющих факторов риска сердечно-сосудистой патологии, требуют уточнения причины. Достаточно редко они являются следствием цереброваскулярных заболеваний, в частности, ишемии в зоне васкуляризации передней нижней мозжечковой артерии [30]. Чаще эпизодические вестибулярные нарушения обусловлены доброкачественным позиционным пароксизмальным головокружением, вестибулярным нейронитом, болезнью Меньера, другими заболеваниями внутреннего уха. Возможны пароксизмальные состояния в виде эпизодов падения (дроп-атаки), обмороков (синкопальные состояния), реже – эпилептических припадков (сосудистая эпилепсия). Дифференциально-диагностические трудности могут возникнуть при разграничении приступов утраты сознания эпилептического и неэпилептического характера. Существенно, что наличие атаксии, вестибулярных нарушений является важным фактором риска падений у больных с ДЭ, в особенности у лиц пожилого возраста [31]. Причинами их помимо нарушения неврологических функций (головокружение, атаксия, синкопальные состояния) могут оказаться заболевания сердечнососудистой системы (пароксизмальные нарушения сердечного ритма и проводимости, постуральная гипотензия), опорно-двигательного аппарата (артриты), неадекватное применение снотворных, транквилизаторов, антигипертензивных препаратов, что требует проведения тщательной дифференциальной диагностики. Даже при отсутствии серьезных травматических повреждений после падений могут возникнуть или усугубиться имеющиеся депрессивные и тревожные нарушения, ограничивающие двигательный режим и способность к самообслуживанию. Двигательные нарушения у больных с ДЭ имеют различную выраженность – от минимальных признаков пирамидной недостаточности (асимметричное оживление сухожильных и периостальных рефлексов, повышение мышечного тонуса) до грубого пареза. Выраженные пирамидные расстройства, как правило, обусловлены перенесенным инсультом и реже встречаются при безынсультном течении заболевания. Амиостатические расстройства проявляются негрубой мышечной ригидностью, гипомимией, сложностью инициации движений, лишь в тяжелых случаях достигая степени выраженной акинезии. У таких больных акинетико-ригидный синдром может быть следствием двустороннего повреждения корково-стриарных и корково-стволовых связей, сочета-

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 прогрессирующем надъядерном параличе. Грубые расстройства походки при отсутствии парезов нередко являются следствием апраксии ходьбы. Диагностика дисциркуляторной энцефалопатии Задачами инструментально-лабораторной диагностики ДЭ являются установление факта органического поражения головного мозга и оценка его выраженности (методы нейровизуализации, объективное изучение когнитивных функций), а также связи имеющихся неврологических расстройств и заболевания сердечно-сосудистой системы (ультразвуковая допплерография, ангиография, изучение липидного и углеводного обмена и пр.). Оценка когнитивных функций требует применения нейропсихологического обследования. Ввиду его трудоемкости, необходимости подготовки персонала, сложности трактовки результатов широко используются краткие опросники, рейтинговые шкалы, позволяющие предположить наличие когнитивных нарушений и ориентировочно определить степень их выраженности (краткая шкала исследования психического статуса, Mini–Mental State Examination – MMSE; клиническая рейтинговая шкала деменции – CDR, Clinical Dementia Rating; общая шкала нарушений – GDR, Global Deterioration Scale). Важна роль магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике и определении степени выраженности поражения у больных с ДЭ. Важными критериями, подтверждающими сосудистый характер процесса, являются наличие признаков последствий перенесенных эпизодов острой церебральной ишемии (в том числе – «немые» инфаркты), поражение перивентрикулярного и глубинного белого вещества (лейкоареоз), выявляемые преимущественно на стандартном Т2-взвешенном изображении (рис. 1). Локализация, размеры и характер очаговых поражений мозгового вещества позволяют с определенной долей вероятности судить об основных механизмах его поражения – вовлечение в процесс крупных или мелких артерий, кардиоэмболия. «Немые» инсульты, расположенные в глубинных или перивентрикулярных отделах белого вещества, не сопровождающиеся очаговым неврологическим дефицитом, тесно ассоциированы с неблагоприятным течением различных форм сосудистой мозговой патологии, в частности, с высоким риском повторных инсультов и прогрессированием сосудистой деменции [32]. Частота выявления «немых» инсультов, в особенности множественных, резко возрастает у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета [33]. Необходимо, однако, отметить, что полное соответствие между данными нейровизуализационных исследований и клинической картиной наблюдается редко. Даже выявление очаговых изменений по ре-

О б з о р

Рис. 1. Больной 56 лет. АГ, сахарный диабет типа 2. Постишемические изменения преимущественно в белом веществе правого полушария, внутренняя гидроцефалия. МРТ. T2-изображение.

Рис. 2. Больная 53 лет. Гипоплазия правой позвоночной артерии. МРТ-ангиография.

ясь с клиническими проявлениями пирамидного, псевдобульбарного и психоорганического синдромов. При осмотре выявляются элементы псевдобульбарного синдрома в виде дизартрии, дисфагии, насильственного плача или смеха, рефлексов орального автоматизма. Симптоматика при сочетании экстрапирамидных нарушений и деменции, нарушений координации и походки, дестабилизации темпа и ритма движений, нарушений контроля функций тазовых органов может быть сходной с таковой при

зультатам радиологического исследования не может служить достаточным основанием для диагностики ДЭ без учета клинической картины. Оценка кровотока по магистральным артериям головы и интракраниальным сосудам осуществляется на основании результатов ультразвуковой допплерографии (УЗДГ). Проведение функциональных проб (гипервентиляция, клино- или ортостаз) обеспечивает возможность оценки реактивности мозговых сосудов, что является важным для подбора оптимальной терапии у больных с АГ и контроля за его эффективностью. Большие возможности имеет дуплексное сканирование, позволяющее оценить диаметр и конфигурацию сосуда, наличие атеросклеротической бляшки, ее размеры и, что очень важно, физические свойства. Важным критерием цереброваскулярной патологии является толщина комплекса интима-медиа, которая увеличивается по мере прогрессирования атеросклеротического поражения [16]. Увеличение значений показателя ассоциировано не только с повышенным риском развития ишемического инсульта и прогрессирования сосудистой деменции, но и с повышением вероятности возникновения инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний [34]. Ценная информация о состоянии магистральных артерий головы и крупных внутричерепных сосудов может быть получена при использовании МРТ-ангиографии (рис. 2). Оценка состояния сосудистой системы головного мозга имеет большое значение для подтверждения сосудистого характера заболевания и оказывает неоценимую помощь при выборе тактики терапии, в частности, принятия решения о проведении оперативного лечения. Части пациентов с АГ требуется углубленное кардиологическое обследование, включающее суточное мониторирование ЭКГ и АД, эхокардиографию. Большое значение имеет исследование свертывающих и реологических свойств крови (в частности, МНО, агрегация тромбоцитов), липидного и углеводного обмена. В ряде случаев дополнительное обследование требуется для решения дифференциально-диагностических задач – исключения вторичного характера неврологических нарушений у больных с соматическими заболеваниями (патология щитовидной железы, новообразования различной локализации, в том числе – головного мозга), нарушениями обмена веществ (дефицит витаминов группы В). Лечение и профилактика дисциркуляторной энцефалопатии у больных артериальной гипертензией На сегодняшний день убедительно доказана целесообразность строгого контроля АД в качестве эффективной меры как первичной, так и вторичной профилактики расстройств мозгового кровообращения у больных АГ. В подавляющем большинстве ис-

следований, посвященных изучению данной проблемы, в качестве конечной точки использовано развитие мозгового инсульта, тогда как лишь в единичных исследованиях рассматривается возможность предупреждения развития и прогрессирования хронического сосудистого поражения мозга, в частности, сосудистой деменции [35, 36]. Вместе с тем, учитывая существование общих факторов риска для развития как ДЭ, так и острого инсульта, можно предположить, что их коррекция способна оказать предупреждающее действие в отношении как острых, так и хронических форм цереброваскулярной патологии. Задачей проводимой антигипертензивной терапии у больных с ДЭ, развившейся на фоне АГ, является стабилизации АД в диапазоне оптимальных или нормальных показателей (менее 140/90 мм рт. ст.). Считается, что именно этот уровень обеспечивает максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности, в том числе и связанной с цереброваскулярной патологией [1]. Нормализация АД показана всем пациентам с ДЭ, страдающим АГ. В соответствии с Национальными рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ давление должно снижаться постепенно с учетом индивидуальной переносимости, при этом следует избегать эпизодов гипотонии (2004). Особый контроль целесообразен в ночные часы. Не следует применять антигипертензивные препараты, вызывающие ортостатическую гипотонию. Крайне нежелательно резкое снижение АД, приводящее к ухудшению церебральной перфузии. Учитывая, что стратегической задачей проведения антигипертензивной терапии является снижение сердечно-сосудистого риска и, в том числе, предупреждение развития или замедление прогрессирования ДЭ, крайне важно устранение и прочих факторов риска. Коррекция уровня АД у больных с ДЭ должна включать устранение имеющихся факторов риска (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, нормализация диеты, поддержание достаточного уровня физических нагрузок). Подавляющее большинство исследований связи нормализации уровня АД и риска развития инсульта свидетельствуют о достоверном снижении вероятности возникновения острых цереброваскулярных заболеваний, причем степень уменьшения риска в целом пропорциональна степени снижения АД [1]. Протективный в отношении развития инсульта эффект, как правило, определяется не столько типом лекарственного препарата, сколько эффективностью терапевтического режима, т.е. способностью в течение длительного времени адекватно контролировать уровень АД [37, 38]. Примечательно, что в исследовании PROGRESS было отмечено достоверное уменьшение риска повторного инсульта как у пациентов с АГ, так и у нормотоников [29]. В то же время использование различных терапев-

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 тических схем, предусмотренных в данном исследовании (ингибитор АПФ, диуретик в качестве монотерапии), а также в исследовании SYST-EUR, позволили установить уменьшение частоты случаев деменции, обусловленной перенесенным инсультом, тогда как частота случаев сосудистой деменции, не связанной с инсультом, в результате лечения не изменялась [36]. Проведение эффективной адекватной антигипертензивной терапии позволяет замедлить прогрессирование деменции сосудистого типа [39]. Более выраженный эффект может быть достигнут при раннем начале терапии, в частности, у больных с легкими когнитивными нарушениями [40], в то же время даже эффективный контроль АД не позволяет добиться регресса уже сформировавшегося когнитивного дефицита [41]. Имеются сведения о том, что блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина оказывают несколько больший эффект в отношении замедления темпов развития сосудистой деменции, в частности, у больных с систолической гипертензией, по сравнению с плацебо, хотя сравнительного исследования с другими антигипертензивными препаратами не проводилось [35]. В результате систематического применения препарата этой группы (лацидипин), несмотря на достоверное снижение системного АД, регистрировалась стойкая тенденция к нарастанию кровотока как в области коры больших полушарий, так и подкорковом белом веществе [42]. Наряду с проведением коррекции уровня АД возможно применение препаратов, способствующих увеличению мозгового кровотока, в частности, церебральных вазодилататоров. Определенные группы пациентов требуют значительной осторожности при проведении антигипертензивной терапии. Установлено, что чрезмерное снижение АД у пожилых пациентов имеет негативные последствия в виде прогрессирования сосудистого поражения головного мозга, в частности, нарастания проявлений сосудистой деменции [13]. У таких пациентов нежелательно снижение АД ниже 130/60 мм рт. ст. [43]. Особой осторожности требует проведение антигипертензивной терапии у больных с гемодинамически значимым (более 70%) двусторонним стенозом внутренних сонных артерий, у которых чрезмерно агрессивная терапия способствует увеличению риска развития инсульта [44]. В настоящее время отсутствуют сведения об оптимальном уровне АД у больных с комбинированным поражением экстра- и интракраниальных артерий, множественным поражением внутримозговых сосудов. Также особой аккуратности требует проведении антигипертензивной терапии у больных с уже сформировавшимися нарушениями высших мозговых функций в рамках ДЭ на фоне АГ. Имеются сведения о повышении риска возникновения или про-

грессирования когнитивных нарушений у больных, перенесших эпизоды острой церебральной ишемии [45], а также нарастания выраженности заболевания у пациентов с мультиинфарктной деменцией [46]. Несмотря на доказанную эффективность контроля уровня АД с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, многими исследователями признается факт низкой приверженности к лечению пациентов с АГ, в том числе и с расстройствами мозгового кровообращения [28], следствием чего является низкая эффективность терапии. Определенное значение имеют доступность и стоимость лекарственных средств, хотя зачастую даже препараты, обладающие доступной стоимостью, принимаются нерегулярно и не в адекватных дозах. Считается также, что низкая приверженность к медикаментозной терапии связана и с низкой готовностью модифицировать образ жизни с устранением факторов риска сосудистой патологии [47]. Вполне очевидны трудности адекватного выполнения врачебных рекомендаций пациентами, имеющими когнитивные нарушений в рамках ДЭ. Определенный положительный эффект может быть достигнут назначением комбинированных лекарственных средств пролонгированного действия, исключающим необходимость многократного в течение дня приема большого количества препаратов. Применение антиагрегантов, в частности ацетилсалициловой кислоты, показано большинству пациентов с ДЭ на фоне АГ в сочетании с атеросклеротическим поражением экстра- и интракраниальных артерий, сахарным диабетом, при этом принципиально важным является возможность поддержания АД не более 150/90 мм рт. ст. [2]. Вследствие низкой чувствительности к препарату у части пациентов требуется одновременное его назначение с другими антиагрегантами или полная замена (например – при непереносимости ацетилсалициловой кислоты) иными препаратами, способствующими нормализации системы гемостаза [48]. Несмотря на доказанную эффективность применения антиагрегантов в качестве средства вторичной профилактики цереброваскулярной патологии, значительная часть больных их не получает [49]. Большие надежды связаны с применением препаратов, оказывающих влияние на обмен веществ в головном мозге с целью предупреждения и замедления прогрессирования неврологического дефицита у больных с АГ. В настоящее время используются препараты ноотропного, нейротрофического, антиоксидантного действия, восполняющие дефицит нейротрансмиттеров, в частности, ацетилхолина [50]. Их эффективность выше при раннем начале лечения, до формирования грубого неврологического дефицита, одновременно необходима дальнейшая коррекция уровня АД и устранение прочих факторов риска.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Selective reduction of blood flow to white matter during hypotension in newborn dogs: a possible mechanism of periventricular leukomalacia. AnnNeurol 1982;12:445–8. 15. Gorelick P.B., Brody J., Cohen D. et al. Risk factors for dementia associated with multiple cerebral infarcts. A casecontrol analysis in predominantly AfricanAmerican hospital-based patients. Arch Neurol 1993;50:714–20. 16. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432–7. 17. Mathiesen E.B., Waterloo K., Joakimsen O. et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromso Study. Neurology 2004;62(5):695–701. 18. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. Медицина, 2001. с. 327. 19. Wang H., Yu S., Koh W. et al. Apoptosis-inducing factor substitutes for caspase executioners in NMDA-triggered excitotoxic neuronal death. J Neurosci 2004;24(48): 10963–73. 20. Wakita H., Tomimoto H., Akiguchi I., Matsuo A. Axonal damage and demyelination in the white matter after chronic cerebral hypoperfusion in the rat. Brain Res 2002;924(1):63–70. 21. Shibata M., Ohtani R., Ihara M., Tomimoto H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 2004;35(11):2598–603. 22. Гулевская Т.С., Людковская И.Г. Артериальная гипертония и патология белого вещества головного мозга. Арх патол 1992; 54(2):53–9. 23. Cai Z., Pang Y., Xiao F., Rhodes P.O. Chronic ischemia preferentially causes white matter injury in the neonatal rat brain. Brain Res 2001;898(1):126–35. 24. Luchsinger J.A., Tang M.X., Stern Y. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001; 154:635–41. 25. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М., ГеотарМед. 2003. с. 150. 26. Desmond D. Vascular dementia. Clin Neurosci Res 2004;3:437–48. 27. Sachdev P.S., Brodaty H., Valenzuela M.J., Lorentz L. Progression of cognitive impairment in stroke patients. Neurology 2004; 63:1618–23. 28. Конради А.О., Полуничева Е.В. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции. Consilium

Medicum. Артериальная гипертензия 2004; 10: 3; 32–7. 29. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:1033–41. 30. Berlit P. Isolated vertigo in vertebrobasilar ischemia-does it exist? HNO 1998;46(4):296–300. 31. Дамулин И.В. Падения в пожилом и старческом возрасте. Consilium Medicum 2003: 5: 1; 45–51. 32. Bernick С., Kuller L., Dulberg С. et al. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Silent MRI infarcts and the risk of future stroke: the Cardiovascular Health Study. Neurology 2001;57:1222–9. 33. Kario K., Matsuo Т., Kobayashi H. et al. Hyperinsulinemia and hemostatic abnormalities are associated with silent lacunar cerebral infarcts in elderly hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol 2001; 37:871–7. 34. Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P. et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden: Writing Group III. Circulation 2000; 101 :E16–E22. 35. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998;352:1347–51. 36. Hanon O., Forette F. Prevention of dementia: lessons from SYST-EUR and PROGRESS. J Neurol Sci 2004;226(l–2):71–4. 37. Dahlof В., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995–1003. 38. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97. 39. Di Bari M., Pahor M., Franse L.V. et al. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the Systolic Hypertension in the

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al., and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003;42:1206–52. 2. Williams В., Poulter N.R., Brown M.J. et al.; the BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHSIV). BMJ 2004;328:634–40. 3. van den Bergh R. Centrifugal elements in the vascular pattern of the deep intracerebral blood supply. Angiologica 1969; 20:88–98. 4. Moody D.M., Bell M.A., Challa V.R. Features of the cerebral vascular pattern that predict vulnerability to perfusion or oxygenation deficiency: an anatomic study. Am J Neuroradiol 1990;11:431–9. 5. Rowbotham G.F., Little E. Circulation of the cerebral hemispheres. Br J Surg 1965;52:8–21. 6. van den Bergh R., van der Eecken H. Anatomy and embryology of cerebral circulation. Prog Brain Res 1968; 30:1–26. 7. Ravens J.R. Anastomoses in the vascular bed of the human cerebrum. In: CervosNavarro J., ed. Pathology of Cerebral Microcirculation. Berlin, Germany: Walter de Grayter; 1974. p. 26–38. 8. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., Медицина, 1997. с. 288. 9. Karapanayiotides Th., PiechowskiJozwiak В., van Melle G. et al. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004; 62:1558–62. 10. Pavlik V.N., Hyman D.J., Doody R. Cardiovascular Risk Factors and Cognitive Function in Adults 30-59 Years of Age (NHANES III). Neuroepidemiology 2005;24:42–50. 11. Strandgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients: the modifying influence of prolonged antihypertensive treatment on the tolerance to acute, drug-induced hypotension. Circulation 1976;53:720–7. 12. Faraci P.M., Heistad D.D. Regulation of large cerebral arteries and cerebral microvascular pressure. Circ Res 1990;66:8–17. 13. Paran E., Anson O., Reuveni H. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly. Am J Hypertens 2003; 16:818–26. 14. Young R., Hernandez M.J., Yagel S.K.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Elderly Program (SHEP) trial. Am J Epidemiol 2001; 153:72–8. 40. Dufouil C., de Kersaint-Gilly A., Besancon V. et al. Longitudinal study of blood pressure and white matter hyperintensities: the EVA MRI Cohort. Neurology 2001 ;56: 921–6. 41. Schmidt R., Fazekas F., Kapeller P. et al. MRI white matter hyperintensities: three-year follow-up of the Austrian Stroke Prevention Study. Neurology 1999;53:132–9. 42. Semplicini A., Maresca A., Simonella C. et al. Cerebral perfusion in hypertensives with carotid artery stenosis: a comparative study of lacidipine and hydrochlorothiazide. Blood Press 2000;9(l):34–9. 43. Qiu С., von Strauss E., Winblad В., Fratiglioni L. Decline in Blood Pressure Over Time and Risk of Dementia A

Longitudinal Study From the Kungsholmen Project. Stroke 2004; 35:1810–5. 44. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence. D. for the Carotid Endarterectomy Trialists' Collaboration Relationship Between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. Stroke 2003;34:2583–92. 45. Gorelick P.B. Stroke prevention therapy beyond antithrombotics: unifying mechanisms in ischemic stroke pathogenesis and implications for therapy. Stroke 2002; 33:862. 46. Meyer J.S., Judd B.W., Tawaklna T. et al. Improved cognition after control of risk factors for multi-infarct dementia. JAMA 1986; 256: 2203–9. 47. Horvathova H., Kimlikova K., Balazovjech I., Kyselovic I. Compliance and the therapeutic effect in patients with

arterial hypertension. Bratisl Lek Listy 2003; 104(4-5): 149–54. 48. Diener H.-C., Bogousslavsky J., Brass L.M., et al., on behalf of the MATCH Investigators. Management of atherothrombosis with clopidogrel in highrisk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemic stroke (MATCH): Study design and baseline data. Cerebrovasc Dis 2004;77:253–61. 49. Persell S., Baker D. Aspirin underused in patients with diabetes. Arch Intern Med 2004; 164: 2492–9. 50. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1133–42.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Н.М.Бабадаева1, А.И. Кириенко2, С.Г. Леонтьев2, П.В. Авдонин3, Л.М. Кожевникова3, Е.Б. Петухов2, Е.А. Калашникова4

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЗАМИ

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; 2Кафедра факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; 3Лаборатория регуляции экспрессии генов ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва; 4Лаборатория иммуногенетики ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, Москва 1

CLINICAL FEATURES OF ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME IN PATIENTS WITH VENOUS THROMBOSIS N.M. Babadayeva1, A.I. Kiriyenko2, S.G. Leontyev2, P.V. Avdonin3, L.M. Kozhevnikova3, Ye.B. Petukhov2, Ye.A. Kalashnikova4 1 Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow; 2S.I. Spasokukotsky Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow; 3Laboratory of Gene Expression Regulation, Research Institute of General Pathology and Pathophysiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 4Laboratory of Immunogenetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective: To study the incidence and clinical features of the antiphospholipid syndrome (APS) and genetic thrombophilias in a group of young and middle-aged patients with phlebothrombosis. Materials and methods. Ninety-seven patients (57 males and 40 females) with venous thrombosis were examined. The authors studied APS markers (lupus anticoagulant (LA) by screening and verifying tests, total antibodies to the β2glycoprotein I complex with cardiolipin, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, and phosphatidylic acid of the IgG and IgM classes). Polymerase chain reaction was used to determine G1691A mutation in the coagulation factor V gene, G20210A mutation in the prothrombin gene, and С677Т mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. The authors also estimated a number of hemostatic parameters, such as antithrombin III, the activity of the protein C system, the plasma levels of fibrinogen by the Clauss method, the parameters of ADP-stimulated platelet aggregation, and those of blood and plasma viscosities. Results. APS was detected in 21% of patients with venous thrombosis, primary APS being in 19% of them. Acquired risk factors for thrombosis were encountered significantly less frequently in patients with APS (30%) than in those

О р и г и н а л ь н о е

Цель исследования. Изучить частоту встречаемости и клинические особенности антифосфолипидного синдрома (АФС) и генетически обусловленных тромбофилий в группе больных с флеботромбозами молодого и среднего возраста. Материалы и методы. Обследовали 97 больных (57 мужчин и 40 женщин) с венозными тромбозами. Исследовали маркеры АФС (волчаночный антикоагулянт – ВА – по скрининговым и подтверждающим тестам, суммарные антитела к комплексу β2-гликопротеина I с кардиолипином, фосфатидилсерином, фосфатидилэтаноламином и фосфатидиловой кислотой классов IgG и IgM). Методом полимеразной цепной реакции определяли мутацию G1691A в гене V фактора свертывания крови, мутацию G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Также оценивали ряд показателей гемостаза – антитромбин III (АТIII), активность системы протеина С, уровень фибриногена в плазме по методу Клаусса, показатели стимулированной агрегации тромбоцитов с помощью АДФ, показатели вязкости крови и вязкости плазмы. Результаты. АФС выявлен у 21% больных венозными тромбозами, из них у 19% – первичный. В группе пациентов с АФС приобретенные факторы риска тромбозов встречались достоверно реже (30%), чем в группе больных с венозными тромбозами без АФС (70%). В группе пациентов с АФС чаще наблюдалась рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). У пациентов с сочетанными нарушениями гемостаза (АФС+мутация) ТЭЛА диагностирована чаще, чем у пациентов с АФС и при отсутствии маркеров генетической тромбофилии. Среди реологических показателей наибольшее диагностическое значение при АФС имеют показатели вязкости плазмы. Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, тромбофилия, венозные тромбозы, тромбоэмболия легочной артерии.

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Наталья Марковна Бабадаева nama2007@yandex.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

with venous thrombosis without APS (70%). The patients with APS were more frequently observed to have recurrent pulmonary thromboembolism. The latter was more commonly diagnosed in patients with concomitant hemostatic disorders (APS + mutation) than in those with APS and in the absence of markers of genetic thrombophilia. Among rheological parameters, plasma viscosity is of the greatest diagnostic value in APS. Key words: antiphospholipid syndrome, thrombophilia, venous thrombosis, pulmonary thromboembolism. ставил 32,7±14,2 года, женщин – 34,7±13,7 года. Преимущественной локализацией флеботромбозов, по данным ультразвукового допплерангиосканирования, были: глубокие вены голеней (30,9%), илеофеморальный сегмент (28,9%), подколенные вены (25,7%), нижняя полая вена (17,5%), поверхностная бедренная вена (10,3%). Частоту встречаемости АФС оценивали с помощью предварительных критериев 1999 г. (табл. 1) [9]. Для верификации диагноза определяли волчаночный антикоагулянт (ВА) по скрининговым тестам (активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ, каолиновое время свертывания плазмы – РенЭл-тест, тест с разведенным ядом гадюки Рассела – dRVVT, протромбиновое время с разбавленным тромбопластином – рПВ) с проведением подтверждающих тестов (добавление нормальной плазмы и избытка фосфолипидов). Количественное определение антител к комплексу β2-гликопротеина I кардиолипином, фосфатидилсерином, фосфатидилэтаноламином и фосфатидиловой кислотой классов IgG и IgM проводили иммуноферментным методом. Нормальными уровнями суммарных aФЛ IgG и IgМ считали показатели <10 ед/мл. Уровни аФЛ более 10 ед/мл, но менее 30 ед/мл расценивали как низкопозитивные, от 30 до 50 ед/мл – среднепозитивные, более 50 ед/мл – высокопозитивные. Исследования проводили повторно в динамике с промежутком не менее 6 нед. Кроме того, у всех больных оценивали следующие показатели: тромбиновое время, АЧТВ, международное нормализованное отношение (МНО), активность антитромбина III (АТ III), определяемую коагулометрическим методом по U. Abildgaard, активность системы протеина С (клоттинговым методом), уровень фибриногена в плазме по методу Клаусса, стимулированную агрегацию тромбоцитов с АДФ, показатели вязкости крови и вязкости плазмы на ротационном вискозиметре Low-shear (Швейцария). В качестве генетических маркеров тромбофилии определяли мутации G1691A в гене V фактора свертывания крови (фактор V Leiden), G20210A в гене протромбина, С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Применяли метод полимеразной цепной реакции с проведением рестрикционного анализа амплифицированных участков ДНК. Исследование генетических маркеров проводили в группе больных и в контрольной группе (56 здоровых лиц), сопоставимой по полу и возрасту.

Введение В настоящее время тромбоваскулярная патология остается одной из главных проблем здравоохранения. Артериальные, венозные тромбозы и тромбоэмболический синдром рассматриваются в качестве основной причины смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран. Важно отметить, что изучение проблем тромбообразования давно вышло за рамки отдельных областей медицины (гематология, хирургия). С позиций современной гемостазиологии венозные тромбозы и тромбоэмболический синдром как в клинике внутренних болезней, так и в хирургической, акушерской практике рассматриваются в рамках гематогенной тромбофилии. Гематогенная тромбофилия – генетически обусловленные и приобретенные нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов (XV Международный конгресс по тромбозам и гемостазу, Иерусалим, 1995) [1,2]. Антифосфолипидный синдром (АФС), впервые выделенный G. Hughes и соавт. в 1986 г. [3], представляет собой своеобразный симптомокомплекс, включающий рецидивирующие венозные и/или артериальные тромбозы, привычное невынашивание беременности, тромбоцитопению, а также другие неврологические, гематологические, кожные проявления при наличии в циркулирующей крови антифосфолипидных антител (аФЛ) [4–8]. В 1998 г. в Саппоро (Япония) на VIII международном симпозиуме по антителам к фосфолипидам приняты предварительные диагностические критерии АФС, которые были опубликованы в 1999 г. и в настоящее время используются в клинической практике [9]. Особый интерес для терапевтов и ревматологов представляют не только диагностика АФС, но и особенности тромбоваскулярной патологии при данной «уникальной модели аутоиммунной тромбофилии». Цель нашего исследования – оценить частоту встречаемости и клинические особенности АФС, генетически обусловленных тромбофилий в группе больных молодого и среднего возраста с флеботромбозами. Материалы и методы Обследованы 97 больных (57 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом и хирургическом отделениях ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова в период с 2001 по 2004 г. Средний возраст мужчин со-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Клинические критерии

1. Сосудистый тромбоз Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангиографии или допплеровского сканирования либо данными гистологического исследования. При гистологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться в отсутствие выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. 2. Патология беременности a) один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки документированы ультразвуковым исследованием или непосредственным осмотром плода), или б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или в) три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключение – анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, хромосомные нарушения у матери или отца)

Лабораторные критерии

1. Антикардиолипиновые антитела изотипа IgG и/или IgМ в крови, представленные в средних или высоких уровнях, в двух или более исследованиях с промежутком не менее 6 нед, определенные с помощью стандартизованного иммуноферментного метода, позволяющего определять зависимые от β2-гликопротеина I антитела. 2. ВА в плазме в двух или более исследованиях с промежутком не менее 6 нед, определяемый согласно руководству международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидзависимым антителам): a) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипидзависимых коагулогических тестах: АЧТВ, каолиновое время свертывания плазмы, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела; б) невозможность коррекции удлиненного времени скрининговых тестов путем смешивания с донорской нормальной бестромбоцитарной плазмой; в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания в скриниговых тестах при избытке фосфолипидов; г) исключение других коагулопатий, например, наличие ингибитора VIII фактора или гепарина

Статистическая обработка данных проводилась в программе Statistica 6,0. Для описания качественных признаков применяли абсолютные и относительные доли в общей выборке, для количественных признаков – среднее и стандартное отклонение. При оценке данных с нормальным распределением использовали критерий Стьюдента, при оценке данных с непараметрическим распределением – критерии Манна – Уитни и Краскела – Уоллиса. Степень влияния качественного признака оценивали с помощью критерия хи-квадрат (χ2). Влияние считали достоверным при уровне значимости р<0,05. Результаты ВА был выявлен у 15 (15,5%) из 97 обследованных больных, диагностически значимые (среднепозитивные и высокопозитивные) уровни аФЛ определялись у 10 (10,3%) больных. У 7 (7,3%) больных отмечалось сочетание лабораторных критериев АФС (ВА + аФЛ; табл. 2). Изолированное наличие ВА (без аФЛ) отмечено у 8 (8,2%) больных. Изолированное повышение уровней аФЛ отмечено нами реже – у 5 (5,15%) больных. Таким образом, учитывая наличие одного клинического и одного лабораторного критерия АФС (см. табл. 1), аутоиммунная форма гематогенной тромбофилии выявлена нами у 20 (20,6%) из 97 больных с флеботромбозами. Кроме эпизодов тромбозов и лабораторных критериев АФС у этих 20 больных определялись другие проявления симптомокомплекса: 2 больных перене-

сли инфаркт головного мозга, у 3 наблюдалось сетчатое ливедо, у 3 – тромбоцитопения, у 1 пациентки – привычное невынашивание беременности (3 спонтанных аборта до 10 нед гестации), у 1 пациентки – внутриутробная гибель плода на сроке 12 нед гестации, у 1 пациентки – бесплодие, не связанное с генитальной и эндокринной патологией. У 1 пациента по данным ЭхоКГ выявлялось краевое уплотнение створок митрального клапана. Мы проводили поиск основного заболевания, в рамках которого предполагалось развитие АФС. У 2 пациентов с АФС была диагностирована системная красная волчанка (СКВ) согласно критериям ACR (1997). У 18 пациентов (14 мужчин и 4 женщины) установлен диагноз первичного АФС. За время наблюдения в течение 3 лет больных с первичным АФС трансформации последнего в СКВ или другое ведущее заболевание не отмечено. При оценке частоты АФС в зависимости от пола выявлено, что первичный АФС был диагностирован у 15 (25%) мужчин и у 5 (10%) женщин (p=0,097; критерий χ2). Полученные данные позволяют предполагать более высокую частоту первичного АФС у мужчин с венозными тромбозами. Особенности клинической картины венозных тромбозов оценивали в двух группах больных. Первую составили 77 больных (42 мужчины и 35 женщин), у которых АФС не был диагностирован (АФС), вторую – 20 больных (15 мужчин и 5 женщин) с выявленным АФС (АФС+). Распределение приобре-

и с с л е д о в а н и е

Предварительные диагностические критерии АФС [9]

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 1.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таблица 2.

Ч а с т о т а в ы я в л е н и я ВА и д и а г н о с т и ч е с к и з н а ч и м ы х у р о в н е й а Ф Л у больных с флеботромбозами

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Лабораторный критерий АФС

Мужчины n=57

Женщины n=40

Всего n=97

абс.

ВА

Средний уровень аФЛ

Высокий уровень аФЛ

тенных факторов риска тромбозов в обследованных группах оценивали в соответствии с классификацией З.С. Баркагана в модификации В.С. Савельева [1, 12], результаты представлены в табл. 3. У 52% обследованных больных приобретенные факторы риска не зарегистрированы. Традиционные факторы риска тромбозов имелись у 41 (53%) больного без АФС, в то время как у больных с АФС факторы риска наблюдались только у 6 (30%; p<0,05; критерий χ2). Таким образом, у больных с АФС венозные тромбозы в 70% случаев развивались при отсутствии традиционных факторов риска. Рецидивирующий характер течения флеботромбозов наблюдался у 49 (51%) больных (у 49% пациентов без АФС и у 60% больных с АФС). Нам представлялось важным изучить частоту развития такого грозного осложнения флеботромбоза, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА была диагностирована у 54 (56%) больных, при этом рецидивирующее течение ТЭЛА отмечалось у 9 (9%) обследованных. Частота развития ТЭЛА в обеих группах существенно не различалась и составила 56 и 55% соответственно. В то же время рецидивирующее течение ТЭЛА отмечалось у 6 (30%) больных с АФС и лишь у 3 (4%) больных без АФС. Таким образом, рецидивирующее Таблица 3.

течение ТЭЛА чаще встречается в группе больных с АФС (р<0,05). ВА достоверно чаще выявлялся при рецидивирующем течении ТЭЛА, а именно у 55% больных с повторными ТЭЛА и лишь у 11% больных, перенесших один эпизод ТЭЛА (р<0,05; табл. 4). Генетические маркеры тромбофилии выявлены у 70% пациентов с АФС. Преобладала изолированная мутация С677Т в гене МТГФР, обнаруженная в 50% случаев. Изолированный вариант мутации G1691A в гене V фактора свертывания был обнаружен только у 1 пациента, а в сочетании с С677Т мутацией в гене МТГФР и G20210A в гене протромбина – в 15%. Интересным представляется тот факт, что частота мутации в гене МТГФР существенно не различалась у больных и контрольных лиц (рис. 1). Мутация V Leiden достоверно чаще (р<0,05) выявлялась у больных, тогда как в контрольной группе данный вариант гематогенной тромбофилии обнаружен лишь в 4% случаев. Гетерозиготный вариант мутации G20210A в гене протромбина был выявлен у 7 (7%) пациентов (у 6 пациентов без АФС и у 1 пациента с АФС), а в контрольной группе данная мутация не встречалась (р<0,05). Мы также оценивали частоту развития ТЭЛА в зависимости от наличия любого варианта мутаций в гене МТГФР, протромбина или V фактора или их со-

Традиционные факторы риска тромбозов у пациентов с АФС

Фактор риска

Больные без АФС, n=77 абс. %

Больные с АФС, n=20 абс. %

Травма

Ожирение

Авиаперелеты

Операция

Аномалия строения вен

Спорт

Беременность

Оральные контрацептивы

Миома

Примечание. У одного пациента могло наблюдаться сочетание нескольких факторов риска.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таблица 4.

Ч а с т о т а в ы я в л е н и я л а б о р а т о р н ы х к р и т е р и е в А Ф С у п а ц и е н т о в с Т Э ЛА

Показатель

Один эпизод ТЭЛА (n=45) абс. %

Рецидив ТЭЛА (n=9) абс. %

аФЛ Нормальный уровень

Средний уровень

Высокий уровень

Наличие

четаний (признаки были объединены из-за малого размера выборки). В подгруппе с сочетанием АФС и генетически обусловленной тромбофилии ТЭЛА имела место у 10 (71%) больных, тогда как в подгруппе с АФС и нормальным генотипом – только у 1 (17%). Таким образом, ТЭЛА достоверно чаще (р<0,05) встречалась у пациентов при сочетании АФС с первичной тромбофилией, чем у пациентов с изолированным АФС . При изучении показателей активности физиологических антикоагулянтов (протеина С и АТ III), уровня фибриногена, показателей агрегации тромбоцитов и вязкости крови достоверных различий между группами не выявлено. Однако такой показатель, как вязкость плазмы, был достоверно выше в группе больных с АФС (р<0,05; рис. 2). Обсуждение В результате проведенного исследования достоверный АФС выявлен у 21% больных венозными тромбозами. Одной из особенностей клинического течения венозных тромбозов при АФС в нашем исследовании явилось развитие патологии в отсутствие традиционных факторов тромбозов, что необходимо учитывать при ведении больных. Венозные тромбозы занимают особое место как в хирургической практике, так и в клинике внутренних болезней вследствие потенциальной опасности развития грозных тромбоэмболических осложнений, частота которых, по данным литературы, колеблется от 10 до 30% у больных с АФС [10,11]. Несмотря на то что частота тромбоэмболических осложнений в исследуемых группах не различалась, рецидивирующее течение ТЭЛА чаще наблюдалось у больных с АФС. В свете современной концепции оценки факторов риска тромбозов АФС представляет собой общемедицинскую проблему. Так, АФС расценивается как фактор высокого и очень высокого риска тромбозов (в зависимости от характера АФС, сочетания видов аФЛ) среди факторов риска, определяющих общую предрасположенность к раз-

витию венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений, внесенных в программу Decision Matrix, принятую экспертами из 21 страны. У ряда пациентов, тромбофилический статус которых обусловлен тромбогенными эффектами аФЛ в сочетании с генетически обусловленными нарушениями 70 60

60,7

50,6

Доля больных, %

50 40 30 19,5 20

20 10 0

3,6

7,8

5 0

Мутация в гене МТГФР

Пациенты без АФС

Мутация V Leiden Пациенты с АФС

Мутация в гене протромбина Контрольная группа

Рис. 1. Частота мутаций в генах метилентетрагидрофолатредуктазы, V Leiden и протромбина в группах больных без АФС, с наличием АФС и в контрольной группе 2,6 2,4 Вязкость плазмы

2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0

1 АФС

0 без АФС

Медиана 25–75% Min–Max

Рис. 2. Показатели вязкости плазмы у пациентов с венозными тромбозами в подгруппах с АФС и без АФС

О р и г и н а л ь н о е

Отсутствие

и с с л е д о в а н и е

ВА

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 гемостаза (мутация V Leiden, мутация G20210A в гене протромбина, мутация С677Т в гене МТГФР), тромбоваскулярная патология приобретает катастрофический характер [4]. В нашей работе также показано, что у 70% больных с АФС выявлена и первичная гематогенная тромбофилия. ТЭЛА достоверно чаще диагностировалась у пациентов с сочетанием АФС и первичной тромбофилии, чем у пациентов с изолированным АФС (1 из 6 больных), что может свидетельствовать о повышении риска тромбоваскулярной патологии при сочетанных (первичных и вторичных) нарушениях гемостаза. При оценке реологических свойств крови и плазмы именно показатели вязкости плазмы оказались достоверно выше у больных с наличием АФС. Указанный параметр может рассматриваться как маркер гемореологических нарушений при АФС с ведущими в клинике венозными тромбозами и патогенетически может быть обусловлен циркуляцией аФЛ, что говорит о целесообразности использования наряду со стандартной антикоагулянтной терапией дезагрегантов. Необходимость диагностического поиска АФС обусловлена высоким риском рецидивов венозных тромбозов, в связи с чем необходимо длительное, нередко пожизненное профилактическое назначение оральных антикоагулянтов. Противотромботическое действие данной группы препаратов обусловлено нарушением синтеза полноценных витамин К-зависимых факторов свертывания (факторов II, VII, IX, X). Наиболее широко в мире применяется производное монокумарина – варфарин (кумадин), что связано с его оптимальной продолжительностью действия и хорошей переносимостью. Терапию варфарином рекомендуется начинать с дозы 2,5– 5 мг/сут с последующим контролем МНО, целевые

значения которого необходимо поддерживать в пределах 2,0–3,0, а при АФС – в диапазоне 2,5–3,5 [12–14]. Таким образом, у больных венозными тромбозами, особенно при отсутствии традиционных факторов риска, необходимо исключать АФС как аутоиммунную форму гематогенной тромбофилии. Полученная нами высокая частота мутаций V Leiden и G20210A в гене протромбина у больных венозными тромбозами диктует необходимость скринингового обследования больных молодого и среднего возраста с флеботромбозами на наличие данных мутаций с целью выбора профилактической антикоагулянтной терапии и определения ее длительности. Выводы 1. Среди больных венозными тромбозами в возрасте от 18 до 65 лет аутоиммунная форма тромбофилии выявлена у 21% больных, из них у 90% диагностирован первичный АФС, преимущественно у лиц мужского пола. 2. У больных с АФС выявлены особенности тромбоваскулярной патологии: венозные тромбозы развивались в отсутствие традиционных факторов риска тромбозов достоверно чаще, чем у больных без АФС; рецидивирующий характер ТЭЛА достоверно преобладал в группе пациентов с наличием АФС. 3. Сочетанные формы тромбофилии (АФС + мутация) выявлены у 14% больных венозными тромбозами и характеризовались следующими клиническими особенностями: ТЭЛА диагностирована достоверно чаще у больных с сочетанными нарушениями гемостаза, чем у больных с АФС при отсутствии маркеров генетической тромбофилии (71 и 17% соответственно).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий. Бюл СО РАМН 2002;2:51–5. 2. Баркаган З.С. Клиникопатогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. Пробл гематол 1996;3:5–15. 3. Hughes G.R., Harris N.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986;13:486–9. 4. Насонов Е.Л., Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: 2006 год. Клиницист 2006;(1):5–9. 5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.; 2004. 6. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Котельникова Г.П. и др. Выживаемость

и прогностические факторы риска смерти при антифосфолипидном синдроме: результаты 8-летнего наблюдения. Тер арх 2003;75(5):46–51. 7. Hughes G.R., Khamashta M.A. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 2003;62:1127. 8. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002;346:752–63. 9. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999;42:1309–11. 10. Cervera R., Piette J.C., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;46:1019–27.

11. Asherson R.A., Cervera R. Review: antiphospholipid antibodies and the lung. J Rheumatol 1995;22:62–6. 12. Finazzi G., Brancaccio V., Moia M. et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: A four-year prospective study from the Italian registry. Am J Med 1996;100:530–6. 13. Schulman S., Svenungsson E., Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Duration of Anticoagulation Study Group. Am J Med 1998; 104:332–8. 14. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Непрямые антикоагулянты в практике кардиолога и терапевта. Клиницист 2006;(1):45–9.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

А.П. Ребров ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Контакты: Андрей Петрович Ребров andreyrebrov@yandex.ru В лекции представлены современные данные по диагностике и принципам ведения и лечения больных с обострением бронхиальной астмы. Для врачей изложены четкие алгоритмы ведения больных с обострением астмы на разных этапах оказания медицинской помощи, параметры оценки тяжести состояния пациента и эффективности проводимой терапии. Ключевые слова: бронхиальная астма, обострение, лечение CURRENT APPROACHES TO THERAPY FOR BRONCHIAL ASTHMATIC ATTACKS A.P. Rebrov Saratov State Medical University, Federal Health and Social Development Agency

тяжести выделяют легкие, среднетяжелые, или умеренные, тяжелые (ТОА) и жизнеугрожающие обострения астмы. Классификация тяжести обострений БА приведена в табл. 1. Следует отметить, что тяжесть обострения не является синонимом тяжести течения БА, хотя между ними существует определенная связь. Так, легкой форме БА, как правило, свойственны легкие обострения заболевания. При среднетяжелой и тяжелой БА могут наблюдаться легкие, среднетяжелые, тяжелые и жизнеугрожающие обострения. Термин ТОА включает целый ряд клинических синдромов, которые объединяет угрожающее жизни обострение заболевания. В русскоязычной литературе и до середины 1980-х годов в зарубежной литературе были наиболее распространены термины «астматическое состояние» и «астматический статус» (АС). Однако в настоящее время все большее распространение получают термины «тяжелое обострение астмы» или «острая тяжелая астма» (acute severe asthma). Главной особенностью обострения БА в настоящее время считается не длительность астматической атаки, а тяжесть состояния, т.е. развитие тяжелых физиологических нарушений: выраженной обструкции дыхательных путей, гипервоздушности легких, нарушения газообмена, кислотно-основного состояния и гемодинамики. В литературе под АС понимают тяжелый приступ астмы, резистентный к обычной терапии бронходилататорами [6, 7], т.е. диагностика АС строится на оценке качественного параметра, а именно отсутствия эффекта от бронходилатирующей терапии, дававшей ранее хо-

Бронхиальная астма (БА) является одной из актуальных проблем медицины. Для этого заболевания характерно неуклонное прогрессирование процесса с возможным развитием летального исхода [1]. Летальность от БА продолжает расти, каждый год от астмы в США умирают более 5000 человек. И если в 1979 г. число смертей от БА в США составило 0,9 на 100 000 населения, то в 1995 г. эта цифра увеличилась более чем в 2 раза (2,1 на 100 000 населения) [2]. Отмечается также рост обращений за экстренной медицинской помощью с 58,8 на 10 000 населения США в 1992 г. до 70,7 на 10 000 населения в 1995 г. [2]. Прямые и непрямые расходы на оказание помощи больным с обострением БА в США составляют около 2 биллионов долларов в год [3]. В литературе достаточно подробно освещены подходы к диагностике и лечению БА. Однако в значительно меньшей степени в публикациях и рекомендациях представлены вопросы своевременной диагностики и лечения именно обострений БА. Под обострением БА понимаются эпизоды прогрессивного нарастания экспираторной одышки, кашля, появления свистящих хрипов или различные сочетания этих симптомов. Обострения характеризуются прогрессивным нарастанием бронхиальной обструкции, которую оценивают по изменению объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или пиковой скорости выдоха (ПСВ), а также по увеличению вариабельности ПСВ при суточном мониторировании этого показателя [4]. Эти параметры более объективно отражают тяжесть обострения астмы, чем клинические симптомы [5]. По

Л е к ц и я

The lecture presents recent data on the diagnosis and principles of management and treatment in patients with asthmatic attacks. Physicians are given an account of the clear algorithms of management of patients with bronchial asthma at different stages of health care delivery, as well as of the parameters of evaluation of the health status and the efficiency of performed treatment. Key words: bronchial asthma, attack, treatment

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таблица 1.

Классификация тяжести обострений БА [1, 5, 12]

Л е к ц и я

Показатель легкое

с т р е среднетяжелое

е Б тяжелое

Физическая активность

Сохранена

Ограничена

Резко снижена или отсутствует

Одышка

При ходьбе

При разговоре

В покое

Разговорная речь

Предложения

Фразы

Отдельные слова

Отсутствует

Сознание

Больной может быть возбужден

Больной обычно возбужден

Больной возбужден

Заторможенность, спутанность сознания, может быть кома

Частота дыхания

Увеличена

Более 30 в 1 мин

Увеличена или уменьшена

Участие вспомогательной мускулатуры

Обычно нет

Часто

Всегда

Парадоксальные торакоабдоминальные движения

Свистящие хрипы

Немного, обычно в конце выдоха

Громкие, в течение всего выдоха

Громкие, в течение вдоха и выдоха

Отсутствуют, дыхание поверхностное, «немое» легкое

ЧСС

< 100 в 1 мин

100–120 в 1 мин

> 120 в 1 мин

Брадикардия

Парадоксальный пульс

Отсутствует, <10 мм рт. ст.

Может быть 10–25 мм рт. ст.

Часто бывает > 25 мм рт. ст.

Отсутствие свидетельствует о мышечном утомлении

ПСВ после приема бронхолитика, % от должных или индивидуальных наилучших для больного значений

> 80

60–80*

< 60*, или 100 л/мин, или ответ длится менее 2 ч

< 33

РаО2, мм рт. ст.

Норма, тест обычно не нужен

> 60

< 60, возможен цианоз

< 60, цианоз

РаСО2, мм рт. ст.

< 45**

< 45

> 45

SaO2, %

> 95

91–95

< 90

жизнеугрожающее

Примечание. Наличие нескольких параметров (не обязательно всех) позволяет дать общую характеристику обострения; многие из этих параметров не были исследованы систематически, поэтому они служат лишь ориентировочными. * По рекомендациям экспертов EPR-2 – 50–80 и 50% соответственно. ** По рекомендациям экспертов EPR-2 – 42 мм рт. ст.

• назначение лекарственных средств в соответствии с тяжестью обострения; • обязательное проведение мониторирования состояния больных с помощью пикфлоуметрии или спирометрии; • отказ от использования средств, эффективность которых не доказана (антигистаминные средства, муколитики и др.) и которые могут угнетать дыхательный центр (наркотические анальгетики). Критериями оценки эффективности терапии являются клинические параметры (выраженность кашля, одышки, способность разговаривать, сознание и т.д.), частота дыхания, ЧСС, ОФВ1 или ПСВ до терапии и после применения бронходилататоров, SaO2. Исследование газового состава артериальной крови рекомендуется в случае жизнеугрожающего обострения БА, а также при тяжелом обострении, если SaO2< 92–94% [1, 5, 8, 9]. Неадекватным ответом на проводимую терапию считают сохранение SaO2 < 94%, необходимость в частых дополнительных ингаляциях бета-агонистов для контроля симптомов, сохранение ПСВ<40% от должного или индивидуально наилучшего значения для больного [9]. Наряду с наблюдением за клиническим

роший эффект. При таких критериях диагностики в практической работе врачей встречается как гипер-, так и гиподиагностика АС. В приведенных зарубежных определениях раскрывается прежде всего тяжесть обострения БА, а более тяжелое состояние пациента определяется новым классификационным термином. Качественно новым состоянием считается так называемая жизнеугрожающая астма (life-threatening asthma). В отечественной литературе разграничение тяжести состояния больного основано на стадиях АС, в основе градации которых также лежат клинические и газометрические показатели (табл. 2). В то же время можно проводить определенные параллели между стадиями АС и терминологическими характеристиками тяжести обострения БА в зарубежной литературе. Так, по-видимому, ТОА соответствует I стадии АС, а жизнеугрожающее обострение – II–III стадиям АС. Принципами современной терапии обострений БА являются [1, 5]: • осведомленность больных о ранних признаках обострений. Пациенты должны уметь распознать начало обострения, оказать себе первую помощь и знать, когда необходимо обратиться к врачу;

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Классификация АС [6]

Стадия

Признак

I (относительная компенсация)

• Характеризуется развитием длительно не купирующегося приступа одышки • Больные в сознании, адекватны • Одышка, цианоз, потливость умеренно выражены • При аускультации дыхание ослабленное, проводится во все отделы, сухие рассеянные хрипы • Гипервентиляция, гипокапния, умеренная гипоксемия • ОФВ1 снижена до 30% от должного

II (декомпенсация или «немое легкое»)

• Больной не может говорить • Грудная клетка эмфизематозно вздута, экскурсия ее почти незаметна • Гиповентиляция, усугубление гиперкапнии и респираторного ацидоза • При аускультации выслушиваются зоны «немого» легкого при сохранении дистанционных хрипов • Пульс слабый, до 140 в 1 мин, часто отмечаются аритмии, гипотония • ОФВ1 менее 20% от должного значения

III (гипоксическая, гиперкапническая кома)

• Крайне тяжелое состояние больного • Наличие церебральных и неврологических расстройств • Дыхание редкое, поверхностное • Пульс нитевидный, гипотония, коллапс

Тактика лечения обострений БА определяется этапом, на котором оно проводится. В то же время алгоритм терапии обострения БА независимо от его тяжести имеет несколько общих принципов. 1. При первичном осмотре необходимо оценить тяжесть приступа, провести пикфлоуметрию, при возможности — пульсоксиметрию (в стационаре – ЭКГ, рентгенографию, исследование содержания калия сыворотки, газов крови). 2. Провести физикальное обследование для оценки тяжести обострения и выявления возможных осложнений (пневмоторакс, пневмомедиастинум, ателектаз, пневмония и др.). 3. Определить характер проводимой ранее терапии: • количество доз бронхолитического препарата, путь введения; • время, прошедшее с момента последнего приема бронхолитика; • применялись ли ГКС, их дозы. 4. Уточнить длительность обострения и его возможные причины, предшествующие госпитализации по поводу БА, наличие тяжелых или жизнеугрожающих обострений астмы в анамнезе. 5. Удалить причинно значимые аллергены или триггеры обострений (если они известны). 6. Провести неотложную терапию в зависимости от тяжести обострения. В процессе терапии и наблюдения тяжесть обострения может быть пересмотрена. 7. Наблюдать в динамике за клиническими симптомами, провести мониторирование ПСВ, SaO2, газов крови. 8. Обучение больного пользованию небулайзером и/или дозированным аэрозольным ингалятором (ДИ). При осмотре обращают внимание на наличие у пациента признаков, свидетельствующих о развитии тяжелого или жизнеугрожающего обострения астмы: • нарушение сознания; • выраженная одышка, из-за которой больной произносит только отдельные слова или короткие фразы;

состоянием больных, анализом данных пикфлоуметрии, исследованием SaO2 и/или газового состава крови в стационаре должно осуществляться мониторирование кислотно-основного состояния, содержания калия в сыворотке крови. При возможности целесообразны выполнение рентгенографии грудной клетки и регистрация ЭКГ. Медикаментозные средства, которые применяются при лечении обострений БА, мало отличаются от базисной терапии, однако способ доставки, лекарственная форма существенно отличаются от тех, которые используются для поддержания ремиссии. При обострении назначаются короткодействующие препараты, т.е. прекращается прием пролонгированных симпатомиметиков и теофиллинов. Этот принцип продиктован необходимостью титровать дозы препаратов в короткий промежуток времени. Также необходимо избегать назначения пролонгированных стероидных препаратов – они при БА противопоказаны. Подходы к лечению обострений БА базируются на патофизиологических закономерностях формирования обострения, включающих развитие острого бронхоспазма, повышение отека слизистой оболочки дыхательных путей, нарушения мукоцилиарного клиренса. Для лечения бронхоспазма применяются бронходилататоры. Для влияния на отек слизистой, нарушения секреции мокроты применяются глюкокортикостероиды (ГКС). За последние годы произошли значительные изменения в подходах к медикаментозной терапии тяжелого обострения БА. Если ранее общепризнанными принципами терапии АС являлись применение парентеральных ГКС и теофиллинов, устранение дегидратации введением до 3–4 л жидкости в сутки, то в настоящее время акценты лечения сместились в сторону массивной бронхорасширяющей терапии, основу которой составляют β2-агонисты короткого действия. Начальная терапия больных с ТОА или жизнеугрожающим обострением астмы состоит в назначении кислорода, бронхолитиков и кортикостероидов.

Л е к ц и я

Таблица 2.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 • участие в дыхании вспомогательных мышц; • бледность, цианоз; • отсутствие дыхательных шумов при аускультации; • подкожная эмфизема; • парадоксальный пульс более 25 мм рт. ст. При неотложных состояниях парадоксальный пульс определяют по первому тону Короткова на высоте вдоха и на глубине выдоха. Если разница составляет более 12 мм рт. ст., то парадоксальный пульс считается положительным [2]; • ПСВ менее 50–60% от должного, или наилучшего для больного значения, или менее 100 л/мин. Лечение обострения в домашних условиях Начало проведения соответствующего лечения при появлении ранних признаков ухудшения течения БА является важным условием успешного лечения обострения. Если больные могут сами начать лечение в домашних условиях, это не только ускоряет начало лечения, но и усиливает их чувство контроля над заболеванием. Степень помощи, которую больной получает дома, зависит от опыта врача и больного, а также от доступности лекарственных средств и неотложной помощи. В идеале у каждого больного должен быть план действий, в котором подчеркивается, как и когда: • распознать признаки ухудшения; • начать лечение; • получить медицинскую помощь. Особенно актуален вопрос о максимально раннем выявлении признаков обострения, начале терапии и обращении за медицинской помощью для больных с высоким риском смерти от БА. Таким больным необходимо дополнительное обучение, постоянное наблюдение на амбулаторном участке. Ориентируясь либо на систему «трех зон», либо на определенные, заранее оговоренные клинические параметры или показатель ПСВ, больные могут самостоятельно начать ингаляции β2-агонистов либо через ДИ со спейсером большого объема (начальная доза сальбутамола 400–800 мкг), либо через небулайзер (начальная доза сальбутамола 2,5–5 мг). В случае отсутствия эффекта повторное введение этих средств возможно с интервалом 20 мин трижды в течение 1 ч. Окончательное суждение о тяжести обострения БА у больного можно сделать после оценки эффективности применения β2-агонистов (сальбутамол). Эффект оценивается через 15–20 мин после ингаляции. Обострения БА легкой и средней степени тяжести возможно лечить амбулаторно. В случае легкого обострения больной может полностью провести курс терапии обострения самостоятельно в соответствии с составленным заранее планом (желательно проконсультироваться с врачом в течение первых 2–3 сут). При обострении БА легкой степени рекомендуется продолжить ингаляции β2-агонистов (сальбутамола) каждые 3–4 ч в течение 1–2 сут. Для профилактики приступов одышки необходимо назначение или изменение противовоспалительного лечения: ингаляционные ГКС в средних и высоких дозах,

если пациент не получал их ранее, или увеличение дозы ингаляционных ГКС в 2 раза, если больной уже принимал их. Пациент должен находиться под амбулаторным наблюдением пульмонолога или терапевтов для контролирования эффективности терапии. При среднетяжелом обострении больной продолжает ингаляции β2-агонистов (сальбутамола) через небулайзер или ДИ со спейсером большого объема трижды в течение часа, назначают системные стероиды (30–60 мг однократно). Сегодня общепризнанными считаются необходимость и целесообразность раннего назначения ГКС. ГКС обеспечивают клинически значимое улучшение спустя 4–6 ч после их введения, однако показано, что раннее назначение ГКС достоверно повышает конечную ПСВ, снижает частоту госпитализаций больного в стационар. Раннее назначение ГКС эффективнее у пациентов с более тяжелым обострением астмы и у тех, кто ранее не применял системные стероиды. При наличии через 1 ч положительной динамики (ПСВ более 80% от должного или индивидуального лучшего значения, нет симптомов обострения) больной может быть оставлен дома. Он должен продолжать ингаляции β2-агонистов (через небулайзер или ДИ и спейсер) каждые 3–4 ч в течение 1–2 сут и принимать системные стероиды в дозе 40–60 мг в один или два приема в течение 3–10 дней. В случае, если пациент ранее получал ингаляционные ГКС, рекомендуется увеличение их дозы в 2 раза. Если больной не принимал ингаляционные ГКС, то необходимо начать их прием в средних и высоких дозах. В случае, если пациент проводил всю терапию самостоятельно в соответствии с имеющимся планом действий, после начала терапии отмечается положительная динамика, больной может продолжить терапию самостоятельно, однако желательно в течение суток обратиться к участковому врачу для получения дальнейших инструкций. Больной не должен откладывать обращение за медицинской помощью, если: • он находится в группе высокого риска смерти от БА; • обострение является серьезным; • в течение 2–3 ч не наблюдается хорошей реакции на бронходилататор; • не наблюдается улучшения в течение 2–6 ч после начала лечения ГКС; • отмечается дальнейшее ухудшение состояния. Если в течение еще 1 ч при среднетяжелом обострении эффект от проводимой терапии неполный или отсутствует, если исходно или после первого часа терапии делается заключение о наличии у больного тяжелого или жизнеугрожающего обострения, то больной должен быть госпитализирован в отделение пульмонологии или реанимационное отделение. Показаниями для госпитализации больных с БА являются: • обострение БА средней тяжести при отсутствии эффекта от лечения в течение 1 ч;

• тяжелое и жизнеугрожающее обострение БА; • отсутствие условий для оказания квалифицированной помощи и наблюдения за больным в динамике на амбулаторном этапе; • принадлежность больного к группе риска неблагоприятного исхода заболевания. При сборе анамнеза у пациента с обострением БА необходимо тщательно анализировать наличие факторов, ассоциированных с развитием жизнеугрожающего обострения БА (группа риска неблагоприятного исхода). К ним относятся [1, 5, 9, 10]: • наличие в анамнезе жизнеугрожающего обострения БА; • наличие в анамнезе эпизода искусственной вентиляции легких (ИВЛ) по поводу обострения БА; • наличие в анамнезе пневмоторакса или пневмомедиастинума; • госпитализация или обращение за экстренной медицинской помощью в течение последнего месяца; • более 2 госпитализаций в течение последнего года; • более 3 обращений за экстренной медицинской помощью за последний год; • использование более 2 баллончиков бета-агонистов короткого действия за последний месяц; • недавнее уменьшение дозы или полное прекращение приема ГКС; • наличие сопутствующих заболеваний (например, заболеваний сердечно-сосудистой системы или хронической обструктивной болезни легких); • психологические проблемы; • социально-экономические факторы (низкий доход, недоступность медикаментов); • низкая приверженность к терапии. При транспортировке больного в машине «скорой помощи» продолжают ингаляции β2-агонистов, добавляют ингаляции ипратропиума бромида (атровента), который вводят с помощью небулайзера (0,5 мг) или ДИ и спейсера (4–8 вдохов) каждые 30 мин 3 раза, затем каждые 2–4 ч по необходимости. Можно смешивать сальбутамол и атровент в одном небулайзере. При возможности – кислородотерапия. Лечение обострения в условиях стационара При тяжелом и жизнеугрожающем обострении состояние больного оценивают каждые 15–30 мин. Мониторирование состояния больного включает оценку клинических симптомов, ПСВ или ОФВ1, SaO2 и газовый состав артериальной крови при SaO2<92%. Начало лечения не надо откладывать из-за лабораторных измерений. Сбор короткого анамнеза и физикальное обследование больного во время обострения являются важными для выбора последующего лечения. Стационарный этап лечения обострений БА принципиально мало отличается от амбулаторного. Наряду с наблюдением за клиническим состоянием больных, анализом данных пикфлоуметрии в отделении должно осуществляться мониторирование газового состава крови, кислотно-основного состояния, содержания калия в сыворотке крови.

Обязательна постоянная ингаляция увлажненным кислородом при помощи носовых катетеров или масок Вентури (40–60% FiO2) до сатурации кислорода более 90% [1, 5]. Продолжается или начинается (если до этого пациент не получал) прием системных ГКС. Показаниями для назначения ГКС при обострении астмы являются [1, 5]: • неэффективность применения бета-агонистов короткого действия; • среднетяжелые, тяжелые или жизнеугрожающие обострения БА; • гормонозависимость. Можно выделить две рекомендуемые схемы их применения. Эксперты EPR-2 рекомендуют назначать системные ГКС (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) по 120–180 мг/сут перорально в 3 или 4 приема в течение 48 ч, затем 60–80 мг/сут до тех пор, пока ПСВ не достигнет 70% от должного или индивидуального лучшего показателя, после чего – 40–60 мг перорально. Возможно применение гидрокортизона 200 мг внутривенно [1]. Британским торакальным и канадским обществами рекомендуются другие дозы: преднизолон 30–60 мг/сут перорально или гидрокортизон 200 мг внутривенно каждые 6 ч [8, 9]. Назначенную суточную дозу препарата сохраняют в течение 7–14 дней или до исчезновения ночных симптомов астмы, нормализации физической активности, повышения ПСВ до лучших для пациента значений (80% от максимального показателя) без снижения, после чего следует одномоментная отмена препарата (если пациент не получал до этого системные ГКС в качестве базисной терапии) [8, 9]. При этом особо указывается на возможность одномоментной отмены препарата при длительности терапии ГКС 15 дней и менее [9]. В качестве бронхолитической терапии для неотложной терапии обострений БА используются только селективные β2-агонисты. Эталонными препаратами считаются сальбутамол и тербуталин, используются и другие симпатомиметики – фенотерол, метапротеренол [1, 5, 11]. Используют комбинацию β2-агонистов и холинолитиков, которые вводят через небулайзер и ДИ + спейсер каждые 20 мин еще в течение часа. Выбор метода ингаляционной терапии зависит от ответа пациента на проводимую терапию, индивидуального предпочтения врача и экономической ситуации. Если через 20 мин после последней ингаляции ПСВ>50% от должного или индивидуального лучшего для пациента значения улучшилось клиническое состояние пациента, то продолжают ингаляции сальбутамола (возможно в сочетании с холинолитиками) по 2,5 мг через небулайзер или 400 мкг через ДИ + спейсер каждый час до ПСВ ≥ 60–75% от должного, затем по 2,5 мг каждые 6 ч (4 раза в сутки). Если через 20 мин после последней ингаляции сальбутамола ПСВ остается < 50% от должного или индивидуального лучшего для пациента значения,

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 то следует повторить ингаляции сальбутамола (возможна комбинация с холинолитиками) по 2,5 мг через небулайзер или 400 мкг через ДИ+спейсер каждые 20 мин еще в течение часа. Если через 15–20 мин после последней ингаляции ПСВ сохраняется < 50% от должного либо наилучшего для больного значения, то больной подлежит госпитализации в отделение реанимации. Показаниями для перевода больного в отделение реанимации являются [12, 13]: • ТОА (при отсутствии эффекта от проводимого лечения в течение 2–3 ч); • жизнеугрожающее обострение БА с развитием признаков приближающейся остановки дыхания или потери сознания. В отделении реанимации продолжаются кислородотерапия, введение β2-агонистов ингаляционно (каждые 4–6 ч), ГКС перорально (если больной может глотать) или парентерально. К терапии добавляют аминофиллин внутривенно 5–6 мг/кг каждые 10–30 мин (дозу снижают, если пациент до поступления принимал препараты теофиллина), в дальнейшем дозу уменьшают до 0,6–1,0 мг/кг (720 мг/сут, максимальная суточная доза 2 г) [13, 14]. Возможно введение парентеральных бета-агонистов. При неэффективности проводимой терапии показана респираторная поддержка. Показания к ИВЛ следующие [13]. Обязательные: • нарушение сознания; • остановка сердца; • фатальные аритмии сердца. Необязательные: • нарастание гиперкапнии и респираторного ацидоза (рН < 7,15); • рефрактерная гипоксемия; • угнетение дыхания; • возбуждение; • выраженное утомление дыхательной мускулатуры. Ввиду высокого числа осложнений и летальности больных с ТОА на фоне ИВЛ рекомендуется осуществление тактики «управляемой гиповентиляции» (пермиссивной гиперкапнии), задачей которой является строгое поддержание конечного экспираторного давления «плато» не выше 30 см водн. ст., несмотря на ухудшение показателей рН и РаСО2. Начальными параметрами респираторной поддержки является объемконтролируемый режим с дыхательным объемом 6–8 мл/кг, частотой вентиляции 6–10 в 1 мин, инспираторным потоком 80–100 л/мин. Критерии перевода из отделения реанимации [13] Полное купирование тяжелого или жизнеугрожающего обострения БА. Уменьшение тяжести обострения: • ЧДД ≤ 25 в 1 мин; • ЧСС ≤ 110 в 1 мин; • ПСВ ≥ 250 л/мин или ≥ 50% от должного значения; • PaO2 ≥ 70 мм рт. ст. или SaO2 ≥ 92%.

Следует подчеркнуть, что эффект лечения во многом зависит от правильности оценки состояния больного и своевременности назначения адекватного лечения, в том числе ГКС. Показано, что раннее их назначение снижает смертность при БА. Другие виды лечения [5, 8, 9, 14] Антибиотики не являются непосредственно частью лечения обострения, но их назначение показано больным с признаками пневмонии, обострения бронхита с гнойной мокротой, бактериального синусита. Важно помнить, что визуальная оценка мокроты не всегда достоверно свидетельствует об ее гнойном характере: придавать ей желтый, зеленый цвет могут эозинофилы [15]. Пользы от назначения ингаляционных муколитических препаратов при обострении астмы не выявлено, кроме того, эти препараты могут усиливать кашель и бронхообструкцию при ТОА. Хотя их эффективность не доказана, некоторые авторы предпочитают применение парентеральных форм муколитиков при ТОА. Следует избегать назначения седативной терапии при обострении БА, поскольку бензодиазепины и снотворные средства угнетают дыхание. Роль антигистаминных средств в лечении обострений БА не установлена. Физиотерапия грудной клетки не улучшает состояния больного с сохраненной силой дыхательных мышц и эффективным кашлем и может быть стрессовым фактором для больных с тяжелой одышкой. Гидратация с введением больших количеств жидкости не играет роли при лечении ТОА у взрослых и детей старшего возраста. В то же время у ряда больных с ТОА развивается выраженная дегидратация, что требует введения жидкости. В случае развития гипокалиемии у больных ТОА требуется введение препаратов калия. Сердечные гликозиды. У пациентов с гипоксией, особенно на фоне терапии теофиллином и β2-агонистами, дигоксин потенциально опасен. Симптоматические тахиаритмии лучше корригировать антагонистами кальция, такими как верапамил. Большое внимание должно уделяться просвещению больных, обучению их навыкам самоконтроля и правилам приема лекарственных препаратов. При выписке больного должен быть составлен письменный план лечения. Письменный план и четкие инструкции по дальнейшему ведению должны быть даны всем больным с обострением БА, выписывающимся из стационара. Сегодня считается, что обучение пациентов является ключом к достижению оптимального контроля над заболеванием. Пациентам, имеющим высокий риск смерти от астмы, низкие показатели функции внешнего дыхания, необходимо дополнительное обучение [9, 16]. Показано, что обучение пациентов с БА снижает необходимость в последующих госпитализациях и обращениях за экстренной медицинской помощью, особенно больных с тяжелой БА, у которых отмечаются частые обострения заболе-

медленно (особенно это касается исчезновения утренних провалов), в то время как все остальные критерии подтверждают своевременность выписки. В этом случае больной может быть выписан с рекомендациями продолжить мониторирование ПСВ в домашних условиях; • пациент умеет правильно пользоваться рекомендуемым средством доставки препарата; • пациент получает пероральные и ингаляционные стероиды в дополнение к бронходилататорам; • больной понимает, как ему лечиться после выписки; • у пациента имеется пикфлоуметр, которым он умеет пользоваться; • у пациента есть письменный план действий при обострении астмы. После выписки из стационара пациент должен находиться под наблюдением участкового терапевта или пульмонолога в течение 4–6 нед. Таким образом, современная диагностика и терапия обострений БА включают в себя оценку тяжести состояния больных с использованием показателей бронхиальной проходимости, назначение β2-агонистов и холинолитиков, вводимых через небулайзеры или ДИ со спейсерами большого объема, вместо эуфиллина в качестве средства первой линии для купирования бронхиальной обструкции. Хочется надеяться, что широкое внедрение этих методов в клиническую практику позволит повысить эффективность лечения обострений БА.

вания. В то же время большинство обучающих программ направлены преимущественно на амбулаторное обучение пациентов. Роль образования больных на этапе экстренного обращения за медицинской помощью не вполне определена, хотя многие авторы указывают, что такой способ обучения больных минимальным практически необходимым навыкам достаточно эффективен. После выписки больной должен находиться под наблюдением врача поликлиники. Выписка из стационара Больному следует назначить препараты, рекомендуемые при выписке, по крайней мере за 12 ч (желательно за 24 ч) до ухода пациента из стационара. Необходимо убедиться, что это лечение контролирует течение заболевания [5, 8, 9]: • необходимость в использовании ингаляционных β2-агонистов короткого действия не чаще чем через каждые 4 ч; • нормальная физическая активность пациента; • отсутствие пробуждений по ночам или в ранние утренние часы; • данные клинического обследования нормальные или близкие к нормальным; • после приема ингаляционных β2-агонистов короткого действия ПСВ и ОФВ1 более 70–80% должных или наилучших для пациента значений; • суточный разброс ПСВ менее 20%. В то же время необходимо отметить, что у некоторых больных значения ПСВ могут повышаться до должного уровня

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health/NIH Publication № 97–4051; 1997. 2. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма. Русс мед журн 2000;8(12):482–6. 3. Weiss K.B., Gergen P.J., Hodgson T.A. An economic evaluation of asthma in the United States. N Engl J Med 1992;326(13):862–6. 4. Fabbri L., Beghe B., Caramori G. et al. Similarities and discrepancies between exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;53(9):803–8. 5. Global Initiative for Asthma: Global strategy for Asthma Management and Prevention. «NHLBI/WHO Workshop Report. March 1993», National Institutes of Health/NHLBI, Publication № 95–3659, 1995. 6. Чучалин А.Г., Третьяков А.В.

Астматический статус. В кн.: Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М., Агар; 1997. Т. 2. с.151–9. 7. Picado C. Status asthmaticus, severe acute asthma or severe exacerbation of asthma. Allergol Immunopathol (Madr) 1985;13(5):435–7. 8. British Thoracic Society. British guidelines on asthma management: 1995 review and position statement. Thorax 1997;52(Suppl 1):1–21. 9. Boulet L.P., Becker A., Berube D. et al. Canadian Asthma Consensus Report, 1999. Canadian Asthma Consensus Group. CMAJ 1999;161(Suppl 11):1–61. 10. Ford J.G., Meyer I.H., Sternfels P. et al. Patterns and predictors of asthma-related emergency department use in Harlem. Chest 2001;120(4):1129–35. 11. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский А.С. и др. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). Пульмонология 1999 (приложение): 40 с.

12. Емельянов А.В., Тимчик В.Г. Современная диагностика и терапия обострений бронхиальной астмы. Скорая медицинская помощь 2000;3:6–15. 13. Лещенко И.В., Руднов В.А., Лившиц В.Р. Неотложное лечение острых респираторных нарушений у больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Тер арх 2001;4:66–9. 14. Soler M., Imhof E., Perruchoud A.P. Severe acute asthma. Pathophysiology, clinical assessment, and treatment. Respiration 1990;57(2):114–21. 15. Levy B.D., Kitch B., Fanta C.H. Medical and ventilatory management of status asthmaticus. Intensive Care Med 1998;24(2):105–17. 16. Emond S.D., Reed C.R., Graff L.G. et al. Asthma education in the emergency department. Ann Emerg Med 2000;36(3):204–11.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 В.В. Цурко Кафедра гематологии и гериатрии ММА им И.М. Сеченова

БОЛЬ В СПИНЕ У ПОЖИЛЫХ: ПРИЧИНЫ, ДИАГНОСТИКА, СОВРЕМЕННЫЕ СТАНДАРТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Контакты: Владимир Викторович Цурко tsurcov@mail.ru Дорсопатия – болевой синдром в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии – обусловлена дистрофическими изменениями дисков и костной ткани позвонков. Выявление факторов риска и механизмов развития дорсопатии имеет огромное значение для улучшения качества жизни пожилых больных, предупреждения прогрессирования и хронизации болезни. Для диагностики и лечения дорсопатий необходимо привлекать специалистов – клинических фармакологов и электрофизиологов, анестезиологов и онкологов, физиотерапевтов и др. Лечение дорсопатий должно быть направлено на коррекцию периферической боли. Нестероидные противовоспалительные препараты являются первой ступенью в лечении боли при дистрофических и воспалительных заболеваниях суставов позвонков, межпозвонковых дисков, сакроилиальных сочленений, острых и хронических компрессионных радикулопатиях, нередко протекающих с элементами воспаления. Ключевые слова: боль в спине, возрастные дегенеративные изменения, дорсопатия, нестероидные противовоспалительные препараты, фиброз

Л е к ц и я

BACK PAIN IN THE ELDERLY: CAUSES, DIAGNOSIS, PRESENT TREATMENT STANDARDS V.V. Tsurko Department of Hematology and Geriatrics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Dorsopathy, the pain syndrome of nonvisceral etiology in the trunk and extremities, is caused by dystrophic changes in intervertebral disks and bone tissues. The detection of risk factors and mechanisms responsible for the development of dorsopathy is of paramount importance in improving the quality of life in elderly patients, in preventing progression and chronic pattern of the disease. It is necessary to attract specialists, such as clinical pharmacologists and electrophysiologists, anesthesiologists and oncologists, physiotherapists, and others, to the diagnosis and treatment of dorsopathies. Management of dorsopathies should be directed to the correction of peripheral pain. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are the first step in the treatment of pain in dystrophic and inflammatory diseases of the vertebral articulations, intervertebral disks, sacroiliac joints, acute and chronic compression radiculopathies that frequently proceed with inflammatory elements. Key words: back pain, age-related degenerative changes, dorsopathy, non-steroidal anti-inflammatory agents, fibrosis. дисках и т.д. Это способствует уменьшению подвижности в наиболее значимых отделах позвоночника – как в шейном и поясничном, так и в грудном и крестцовом. Неравномерность распределения нагрузки на позвоночник затрудняет удержание физиологического вертикального положения тела и приводит к появлению очагов патологического напряжения в мышцах спины, боли и ограничения подвижности позвоночника, вторичному уменьшению костной и мышечной массы – наиболее характерного маркера возрастной инволюции. Потеря мышечной массы неизбежно приводит к снижению мышечной силы, которая представляет собой важный индикатор качества жизни и функциональной независимости. Спондилоартроз (М54,5; МКБ-10) чаще всего развивается при явлениях перегрузки на позвоночный столб в связи с нарушением статики позвоночника, особенно если перегрузка фокусируется на каком-ни-

Боль в спине, особенно в ее нижней части, является наиболее актуальной проблемой в практике врачагериатра [1, 2]. Предполагают, что причиной боли в спине являются преждевременное старение и изношенность межпозвонковых дисков. Дистрофические изменения дисков и костной ткани позвонков, рассматривающиеся как процесс физиологического старения, при воздействии факторов риска могут стать патологическими и обусловливать дорсопатию – болевой синдром в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии [3, 4]. Фиброз является универсальным механизмом морфофункциональных изменений структуры органов, определяющих в конечном итоге физическое состояние пожилого человека. Дистрофические изменения в позвонках приводят к остеопорозу и остеоcклерозу (в том числе и в фасеточных суставах), к атрофическим процессам в сухожилиях и мышцах, межпозвонковых

Межпозвонковый диск условно рассматривается как полусустав. Это важное структурное образование позвоночника состоит из двух замыкательных пластинок (суставные поверхности), покрывающих кортикальный слой, фиброзного кольца, расположенного по периферии диска (капсула сустава и связочный аппарат), и пульпозного ядра (как синовиальная жидкость), содержит в основе волокнистый хрящ, богатый хондроцитами и протеогликанами, представленными сульфатированными гликозаминогликанами и коллагеном I и II типов. Межпозвонковый диск наиболее чувствителен к силам, направленным на смещение, т.е. к сдвигу, особенно в переднезаднем направлении, вышележащего позвонка по отношению к нижележащему. Этот сдвиг может приводить к прямому повреждению и разрыву волокон фиброзного кольца. Однако большинство больных с повреждением или выпадением межпозвонкового диска, встречающимся в среднем возрасте у каждого третьего, а в пожилом возрасте и того чаще, не предъявляют жалоб на боль в спине. Долгое время полагали, что межпозвонковый диск не содержит нервных окончаний и индифферентен по отношению к генерации болевых импульсов. Однако проведенные в последнее время более детальные анатомо-гистохимические и электронно-микроскопические исследования межпозвонкового диска показали наличие тонких нервных окончаний в области наружной трети фиброзного кольца [6, 7]. Заднелатеральная и задняя области фиброзного кольца, а также задняя продольная связка и вентральная часть твердой мозговой оболочки иннервируются синувертебральным нервом, но при этом на 1–2 сегмента выше или ниже места своего выхода. Этой особенностью часто объясняются трудности в четкой локализации боли в спине. Дегенеративные изменения в межпозвонковом диске включают: • потерю воды, рассыхание, утрату амортизирующей функции; • истончение фиброзного кольца, появление в нем трещин; • смещение пульпозного ядра к периферии с формированием протрузии диска. Указанные изменения межпозвонковых дисков особенно быстро прогрессируют в пожилом возрасте. Даже незначительная травма может способствовать увеличению протрузии и приводить к выпячиванию пульпозного ядра и части фиброзного кольца в сторону позвоночного канала или межпозвоночных отверстий, или в тело смежного позвонка (грыжа Шморля). Дегенеративные изменения межпозвонкового диска нередко являются причиной боли в спине, особенно в поясничном отделе [6, 7]. В условиях разгибания при дегенеративном процессе в диске, протекающем с сужением межпозвонкового промежутка, компрессионная сила возрастает на 15–25%. При переднем сдвиге и ротации основное сопротивление оказывают фасеточные суставы. Воздействие компрессионной силы на позвоночный сегмент на первом этапе приводит к физио-

будь одном из его отделов. Несмотря на различные анатомические источники поражения, дегенеративным изменениям чаще всего подвергаются межпозвонковые диски [4]. Это, как правило, приводит к уменьшению высоты позвоночного столба и дислокации суставных отростков дугоотростчатых суставов позвонков. Повышаются нагрузки на них, а также на мышечнофасциальный компонент, связки и сухожилия. Спондилоартроз может начинаться в любом возрасте, но по настоящему серьезной проблемой становится у пожилых [1, 3, 5]. Боль в нижней части спины определяется как боль, локализующаяся между XII парой ребер и ягодичными складками и рассматривается как симптом, а не диагноз. Установить анатомическую причину боли зачастую сложно. Рекомендуется проведение дифференциального диагноза среди группы заболеваний, сопровождающихся дорсопатией (М50–54). Боли в позвоночнике принято подразделять на острые и хронические [1]. Острыми считаются боли продолжительностью не более 3 мес – срок, необходимый для завершения репаративных процессов поврежденной ткани. Боли, сохраняющиеся более этого срока, классифицируются как хронические. Частые эпизоды боли в спине описываются как рецидивирующий болевой синдром. Эпизоды боли в течение ближайшего года после первого возникновения повторяются примерно у 40% больных и в общей сложности рецидивируют в 85% случаев, значительно снижая качество жизни [1, 2]. Механизм развития дорсопатии Патологические изменения, являющиеся источником боли, развиваются практически в любой структуре позвоночника. Болевой синдром в спине определяют два основных механизма: поражение позвоночника (спондилез, спондилоартроз, грыжи межпозвонковых дисков) и дисфункция (спазм и растяжение) мышечносвязочного аппарата позвоночника и спины в целом [1, 2]. Очень часто эти изменения настолько тесно связаны между собой, что клинически разделить их не представляется возможным. Болевой синдром в пояснице разделяют на два вида: механический и немеханический. Боль может сопровождать дистрофический процесс в фасеточных суставах позвонка, межпозвонковом диске с последующим формированием грыжи, позвоночный стеноз, дегенеративный процесс крестцово-подвздошного сочленения, миофасциальный синдром и фибромиалгию, компрессионный остеопорoтический перелом позвонка, спондилолистез, нестабильность определенных отделов позвоночника и врожденную патологию: кифоз, сколиоз, «переходный позвонок» и другие деформации позвоночника. У больных пожилого возраста, как правило, имеется патология внутренних органов, поэтому возможно возникновение отраженных болей, которые проецируются в дерматомы, иннервируемые теми же нервами, что и органы, вовлеченные в патологический процесс. Для таких болей характерны локальная гипералгезия, мышечное напряжение, а также вегетативные нарушения.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 сией корешков конского хвоста и спинальных корешков [1, 11]. Причины формирования стеноза: • гипертрофическое разрастание краевой поверхности дугоотростчатых суставов; • протрузия межпозвонковых дисков; • задние остеофиты; • спондилолистез; • гипертрофия желтой связки (в том числе из-за отложения кристаллов кальция). Заболевание чаще развивается у лиц пожилого возраста. Посттравматический стеноз развивается в результате недиагностированных переломов позвоночника с деформацией и сужением размеров позвоночного канала, которые проявляются клинически на фоне сформировавшейся нестабильности и рубцовых изменений в эпидуральном пространстве. Характерное клиническое проявление поясничного стеноза – нейрогенная перемежающаяся хромота. Диагностически важным при стенозе в поясничном отделе является ограничение разгибания при нормальном сгибании. Воспаление в сакроилиальных сочленениях в пожилом возрасте чаще связано с хронической или рецидивирующей мочеполовой инфекцией и заканчивается дистрофическим процессом, проявляющимся склерозом и/или остеофитозом на фоне остеопороза [12]. К поражению сочленений могут приводить занятия такими видами спорта, как водный и конный, езда на велосипеде, чаще по горной местности. Поражение сакроилиального сочленения вызывает как острую, так и хроническую поясничную боль. Она, как правило, интенсивная в первую половину дня и уменьшается в вечернее время, может иррадиировать в паховую область или в зону дерматома S1, однако у больных пожилого возраста эта тенденция часто не прослеживается. У лиц пожилого возраста чаще, чем в популяции, боль в спине может быть обусловлена невертебральными причинами [1, 3, 12]. К ним относятся заболевания внутренних органов, сопровождающиеся в ряде случаев отраженной болью в спине. Следует проводить дифференциальный диагноз с ретроверсией и опущением матки, воспалением или опухолевым поражением органов малого таза, заболеваниями почек и мочевыводящих путей, поджелудочной железы, аневризмой аорты. Отраженная боль в спине как основное проявление патологии внутренних органов встречается намного реже, чем боль при дегенеративном процессе позвоночника и миофасциальном синдроме. Тем не менее необходима определенная клиническая настороженность, чтобы не пропустить патологический процесс, требующий принципиально иного лечения. Факторы риска дорсопатии Факторы риска развития боли в спине многообразны. Им отводится ведущее место в развитии дорсопатий, причем наибольшее значение придают профессиональным факторам (таблица).

логическому повышению радиального давления в пульпозном ядре и только затем – к последующему растяжению волокон фиброзного кольца. При флексии (наклон туловища), экстензии, латерофлексии возникают компрессия фиброзного кольца на стороне сгибания и напряжение на противоположенной его стороне. Тело позвонка при дистрофических изменениях является наиболее уязвимым к компрессионному воздействию. Наклоны туловища приводят к патологическому повышению гидростатического давления в пульпозном ядре, волокна фиброзного кольца на стороне компрессии теряют свою эластичность и патологически растягиваются, что приводит к выпячиванию фиброзного кольца. Экспериментальные исследования показали, что компрессионное воздействие на неизмененные изолированные позвоночные сегменты чаще может способствовать перелому костных замыкательных пластинок, чем повреждению диска [8, 9]. По этой причине изолированная компрессия с исключением дополнительного воздействия скручивающих усилий не может рассматриваться как причина, провоцирующая патологическое выпячивание фиброзного кольца, т.е. протрузию диска. Неоднократно повторяющиеся силовые механические воздействия в радиальном направлении могут приводить к формированию кольцевых и горизонтальных трещин между слоями фиброзного кольца, часто без нарушения целостности волокон [8]. Дугоотростчатые (фасеточные) суставы позвонков являются обычными синовиальными и покрыты гиалиновым хрящом; суставные поверхности расположены вертикально и фиксируются капсулой и связками сустава, которые удерживают суставные поверхности при компрессионном воздействии в физиологическом положении относительно друг друга. Основу хряща дугоотростчатых суставов составляют хондроциты, синтезирующие протеогликаны и межклеточное вещество. Капсула их богато снабжена нервными окончаниями. Патологические изменения в дугоотростчатых суставах позвонков принято называть спондилоартритом (по аналогии с остеоартритом), так как этот процесс практически всегда сопровождается воспалением, но во врачебной практике широко используется термин «спондилоартроз» [10]. Поражение фасеточных суставов лежит в основе формирования артропатического синдрома и является частой причиной боли в спине. Клиникодиагностической особенностью данной патологии является локализованный болевой синдром, возникающий в любом отделе позвоночника при разгибании и ротации, но чаще он отмечается в поясничном отделе в проекции дугоотростчатых суставов. Блокада 0,5% раствором новокаина в проекцию пораженного сустава практически всегда дает положительный эффект. Стеноз позвоночного канала, чаще поясничного отдела позвоночника, может быть врожденным, но чаще это приобретенное сужение центральной части позвоночного канала, латерального кармана, т.е. корешкового канала или межпозвонкового отверстия с компрес-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Факторы риска дорсопатии [5, 13, 14] Профессиональные

Социальные

Медико-психологические*

Тяжелая физическая работа, сопровождающаяся статическими нагрузками на позвоночник Однообразный физический труд (например, монотонные или стереотипные движения при работе на конвейере) Частые наклоны и повороты туловища

Низкий уровень образования Неквалифицированный труд, связанный с быстрым наступлением хронической усталости Неудовлетворенность качеством жизни с последующим развитием хронических заболеваний и нередко – бытового пьянства

Эпизоды рецидивирующих болей в поясничной области, требующие повторных обращений за медицинской помощью Боли, иррадиирующие в ноги и сочетающиеся с положительным симптомом Ласега Пессимистическое мнение больного относительно прогноза заболевания Желание больного получить финансовую компенсацию Психосоциальные особенности работы, требовавшие обращения за медицинской помощью

Выделяют 4 рентгенологические степени изменений при спондилоартрозе: от I степени, когда остеофиты отсутствуют, до IV, когда на фоне склероза замыкательных пластинок и снижения высоты межпозвонкового диска вплоть до его исчезновения определяются выраженные остеофиты [16]. Очень часто у лиц пожилого возраста рентгенологически выявленный остеохондроз позвоночника не дает ни субъективных, ни объективных клинических проявлений. Постановка диагноза только на основании рентгенологических данных неправомочна: здесь следует придерживаться того же принципа, что и при остеоартрозе, – нет боли, нет и диагноза. Относительно небольшие протрузии межпозвонкового диска, выявляемые при магнитно-резонансной томографии (МРТ), не имеют четкой диагностической значимости. При сопоставлении данных МРТ со степенью тяжести болевого синдрома не выявлено МР-соответствий при мышечно-тонической и нейромиодистрофической формах люмбоишиалгии. При подозрении на сужение позвоночного канала или для уточнения степени его сужения показано проведение компьютерной томографии поясничного отдела позвоночника, реже в сочетании с миелографией или МРТ. Лечение Лечение боли в спине основывается на принципах доказательной медицины. Рекомендуется продолжать обычную повседневную деятельность или как можно скорее возобновить ее; избегать постельного режима. Многочисленные исследования показали, что постельный режим не только не ускоряет восстановление, но, напротив, часто способствует трансформации острой боли в хроническую. Активные физические упражнения при острой боли в поясничной области в течение первых 2 нед заболевания неэффективны; достоверных доказательств эффективности ношения корсета не существует; эффективность НПВП имеет высокую степень доказательства [17]. Необходимо всегда помнить, что лечение боли в спине у лиц с сопутствующей патологией должно быть особенно дифференцированным и щадящим.

Наклоны и повороты туловища наиболее часто способствуют развитию боли в спине, особенно в нижней ее части, на которую приходится наибольшая нагрузка. Обсуждаются социальные факторы дорсопатии (см. таблицу). Очень часто дефекты опорно-двигательного аппарата, избыточная масса тела, несоответствие мышечной силы возрасту и неправильные установки в поведении (нарушение осанки, дефицит двигательной активности, чрезмерный вес школьных принадлежностей, длительная работа за компьютером и др.) формируются в школьные годы, что также ведет к появлению боли в спине [8]. Определенную роль в развитии боли в спине и пояснично-крестцовой области играют генетические факторы. Большое значение придается психосоциальным аспектам труда, особенно представлениям заболевших о трудности выполняемой работы и собственных возможностях справиться с ней [13, 14]. Большинство опрошенных пациентов были убеждены, что боль в пояснице связана с условиями труда. Многие практикующие врачи пришли к выводу, что причина хронической боли в спине, особенно у лиц пожилого возраста, во многом зависит от психического состояния человека. Страх перед болью у пациентов с дорсопатией может усиливать депрессию и заметно снижать физическую активность. При этом прогрессирует уменьшение мышечной массы и силы, ослабевает мышечный каркас. Позвоночник становится менее защищенным от физической нагрузки и менее устойчивым к ней. Диагностика Рентгенологическое исследование на сегодня остается наиболее доступным и широко применяемым методом. Стандартные методы включают рентгенографию в переднезадней и боковой проекциях, а также функциональные спондилограммы в положении максимального сгибания и разгибания. Рентгенологические признаки спондилоартроза: • субхондральный склероз суставных поверхностей; • сужение суставной щели вплоть до ее полного исчезновения; • костные разрастания в зоне суставных поверхностей; • деформация суставных отростков.

Л е к ц и я

*Приведены факторы, способствующие хроническому течению заболевания.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Ответ на прием НПВП у каждого больного колеблется в широких пределах, и часто необходимо подбирать препарат долго и тщательно, помня, что при поиске наиболее безопасного препарата эмпирический подход неприемлем. Длительное применение НПВП относят к основному фактору риска желудочно-кишечных осложнений. Частота НПВП-гастропатии составляет до 1% у пациентов, принимающих эти препараты в течение 3–6 мес. Этот факт следует учитывать при лечении больных пожилого возраста. Среди множества НПВП ксефокам (лорноксикам) дает наиболее сбалансированный эффект с точки зрения как его противовоспалительного, так и обезболивающего компонента за счет выраженного подавления ЦОГ-2, а также торможения синтеза провоспалительного интерлейкина-6 и синтеза оксида азота, который практически всегда рассматривается как медиатор воспаления [18–20]. Не исключено, что ксефокам влияет и на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией синтеза простагландинов. При рассмотрении механизма подавления ксефокамом (впрочем, как и другими НПВП) боли и воспаления особый интерес вызывают данные о диссоциации между антивоспалительными, т.е. ЦОГ-зависимыми, и анальгетическими (антиноцицептивными) эффектами. Благодаря активации антиноцицептивной системы и стимуляции выработки эндогенного динорфина и эндорфина ксефокам обеспечивает снижение выраженности болевого синдрома. В ряде случаев анальгетическая активность препарата сопоставима с таковой опиоидных анальгетиков, в силу чего ксефокам рекомендовано использовать при купировании умеренной и сильной боли [21]. Одно из важных свойств ксефокама – период полувыведения от 3 до 5 ч, что обеспечивает низкую вероятность кумуляции препарата в организме и быстрое восстановление необходимого уровня простагландинов для защиты слизистой желудочно-кишечного тракта и поддержания нормального почечного кровотока. Другим важным свойством препарата является его способность полностью метаболизироваться в печени с образованием неактивных метаболитов, 1/3 которых выводится почками с мочой, а 2/3 – печенью и кишечником. Это позволяет широко назначать препарат больным с легкой и умеренной степенью печеночной и почечной недостаточности без коррекции дозы. Дополнительным преимуществом ксефокама является то, что у больных пожилого возраста он имеет такую же фармакокинетику, как и у лиц молодого и среднего возраста, что также позволяет проводить лечение ксефокамом без коррекции дозы. Ксефокам в инъекционной форме (8 мг лифилизированного порошка, который разводят дистиллированной водой непосредственно перед введением) применяют на высоте выраженной острой боли, на этапе скорой помощи. В многоцентровом российском контролируемом исследовании 1011 больных, обратившихся за неотложной медицинской помощью в связи с острой бо-

Врач при беседе должен убедить больного выполнять посильную физическую нагрузку, поддерживая повседневную активность. И только сегментарная нестабильность позвоночника требует ношения корсетов, выполнения обязательной лечебной физкультуры с акцентом на укрепление мышц спины и брюшного пресса. При выраженных невропатических стреляющих болях показан прием противоэпилептических средств – блокаторов натриевых каналов. Назначение миорелаксантов, как правило, рассматривается в комплексе с обезболивающими препаратами и показано при мышечно-тоническом синдроме, за исключением тех случаев, когда напряжение мышц сдавливает нервный ствол [17]. Эффект препаратов этой группы сводится к снижению патологического мышечного напряжения и к уменьшению боли, что в конечном итоге улучшает двигательную функцию пациента. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Препараты этого класса являются первой ступенью в лечении боли при дистрофических и воспалительных заболеваниях суставов позвонков, межпозвонковых дисков, сакроилиальных сочленений, острых и хронических компрессионных радикулопатиях, нередко протекающих с элементами воспаления. Механизм действия НПВП, направленный на подавление воспаления, опосредован угнетением ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты – циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая участвует в выработке алгических простагландинов [18]. Простагландины действуют на болевые нервные окончания, являясь стимулятором ноцицепторов, повышают порог болевой чувствительности к брадикинину. Болеутоляющий эффект НПВП отчасти связан с их противовоспалительным действием – уменьшением отека тканей в очаге воспаления. Но прямой связи между степенью подавления синтеза простагландинов и анальгетической активностью до настоящего времени не показано. Среди множества препаратов этой группы врачи при лечении дорсопатий предпочитают средства с преимущественно обезболивающим эффектом, а затем уже противовоспалительным. В целом для большинства НПВП прослеживается тенденция к преобладанию противовоспалительного эффекта при приеме высоких доз и анальгетического – при приеме низких. «Идеальный» анальгетик должен отвечать следующим требованиям. Во-первых, это должен быть препарат для приема внутрь, быстро абсорбирующийся в желудке и кишечнике и в короткое время достигающий пиковой концентрации в плазме крови. Во-вторых, препарат должен быть с относительно коротким периодом элиминации из плазмы крови, с достаточно продолжительным действием и минимальным спектром побочных эффектов. Чем раньше начато лечение и быстрее достигнут значимый анальгетический эффект, тем меньше вероятность хронизации боли и лучше прогноз заболевания. Длительность приема НПВП составляет, как правило, в среднем от 7 до 14 дней.

лорноксикам – заключено в гранулы, оболочка которых содержит бикарбонат натрия. Последний вступает в реакцию с желудочным соком, образуя слабощелочную среду, что позволяет препарату быстро растворяться и всасываться в кровь. Ксефокам рапид не оказывает воздействия на ферменты печени и функцию почек, не вызывает значимых фармакокинетических изменений, а при повторных введениях в рекомендуемых дозах не аккумулируется. Эти его свойства особенно важны для больных пожилого возраста и лиц с нарушениями функции печени и почек. Назначают ксефокам рапид в тех же дозах, что и обычный ксефокам. Местные средства Важное место в лечении боли в спине, особенно в нижней ее части, занимают аппликации на болевые участки кожи кремов, гелей и мазей, содержащих НПВП или другие вещества с противовоспалительной и анальгетической активностью. Флексен (кетопрофен) – в виде 2,5% геля – показано наносить на пораженную область 2–3 раза и более в сутки. Заключение Выявление факторов риска и механизмов развития дорсопатии имеет огромное значение для улучшения качества жизни пожилых больных, предупреждения прогрессирования и хронизации болезни. Происхождение болей в спине различно, поэтому для диагностики и лечения необходимо привлекать специалистов – клинических фармакологов и электрофизиологов, анестезиологов и онкологов, физиотерапевтов и др. Лечение дорсопатий должно быть направлено на коррекцию периферической боли путем подавление синтеза медиаторов воспаления в очаге повреждения и на ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС.

лью, обусловленной воспалительными или дегенеративно-дистрофическими поражениями опорно-двигательного аппарата, посттравматическим болевым синдромом или почечной коликой, были разделены на 5 групп. Больные 1-й группы получали 2 мл 50% раствора метамизола натрия, 2-й – 5 мл ревальгина, 3-й – 3 мл (75 мг) диклофенака натрия, 4-й – 30 мг кеторолака, 5-й – 8 мг кеналога. Всем больным пяти групп препараты назначались только внутримышечно. Результаты исследования показали, что наиболее быстрое отчетливое обезболивающее действие, в среднем через 12 мин после введения, было отмечено при использовании ксефокама и кеторолака, кроме того, после применения этих препаратов количество повторных вызовов бригад скорой медицинской помощи было наименьшим. Не менее интересным в этом исследовании является вывод о том, что ксефокам оказался самым безопасным из сравниваемых препаратов, в том числе и при сравнении с кеторолаком. При выраженном болевом синдроме начальная доза ксефокама составляет в среднем 8–16 мг, в первые 24 ч максимальная суточная доза может быть увеличена до 32 мг в 2–3 приема. В следующие сутки больному обычно рекомендуют принимать 16–24 мг. При необходимости длительного приема суточная доза ксефокама не должна превышать 16 мг. При уменьшении выраженности боли до слабой степени доза препарата снижается и составляет 4–8 мг/сут. Широкие возможности в лечении дорсопатий и многочисленных воспалительных и дегенеративнодистрофических процессов в позвоночнике открывает новая уникальная быстродействующая форма ксефокама – ксефокам рапид для перорального приема. Препарат быстро растворяется и всасывается в желудке благодаря тому, что действующее вещество –

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Essen S.I. Textbook of spinal disorders. Philadelphia: Lippincott; 1995. 2. Wasiak R., Kim J., Pransky G. Work disability and costs caused by recurrence of low back pain: longer and more costly than in first episodes. Spine 2006;31(2):219–25. 3. Borenstein D. Эпидемиология, этиология, диагностическая оценка и лечение поясничной боли. Междунар мед журн 2000;35:36–42. 4. Gordon S.J., Yang K.H., Mayer P.J. et al. Mechanism of disc rupture. A preliminary report. Spine 1991;16:450–6. 5. Waddel G. The back pain revolution. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1998. 6. Gibson J.N., Grant I.C., Waddell G. The Cochrane review of surgery for lumbar disc prolapse and degenerative lumbar spondylosis. Spine 1999;24:1820–32. 7. Chou W.Y., Hsu C.J., Chang W.N., Wong C.Y. Adjacent segment degeneration after lumbar spinal posterolateral fusion with instrumentation in elderly patients. Arch Orthop Trauma Surg 2002;122:39–43. 8. Weiler P.J., King G.J., Gertzbein S.D. Analysis of sagittal plane instability of the lumbar

spine in vivo. Spine 1990;15:1300–6. 9. Abbott J.H., Fritz J.M., McCane B. et al. Lumbar segmental mobility disorders: comparison of two methods of defining abnormal displacement kinematics in a cohort of patients with non-specific mechanical low back pain. BMC Musculoskelet Disord 2006;7(1):45. 10. Цурко В.В. Остеоартроз – гериатрическая проблема. РМЖ 2005;13(24):1627–31. 11. Victor M., Ropper A.H. Adams and Victor’s principles of Neurology. New York; McGrawHill, 2001. 12. Forst S.L., Wheeler M.T., Fortin J.D., Vilensky J.A. The sacroiliac joint: anatomy, physiology and clinical significance. Pain Physician 2006;9(1):61–7. 13. Zanoli G., Jonsson B., Stromqvist B. SF-36 scores in degenerative lumbar spine disorders: analysis of prospective data from 451 patients. Acta Orthop 2006;77(2):298–306. 14. Seidler A., Bolm-Audorff U., Siol T. et al. Occupational risk factors for symptomatic lumbar disc herniation; a case-control study. Occup Environ Med 2003;60;821–30. 15. Hestbaek L., Leboeuf-Yde C., Kyvik K.O. Is comorbidity in adolescence a predictor for adult

low back pain? A prospective study of a young population. BMC Musculoskelet Disord 2006;7:29. 16. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957;16(4):494–502. 17. WHO. Department of noncomunicable disease management. Low back pain initiative. Geneva, 1999. 18. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. РМЖ 2001;9(8):265–70. 19. Reuben S.S., Connelly N.R. Postoperative analgesia for outpatient arthroscopic knee sugary with intraarticular bupivacaine and ketorolac. Anesth Analg 1995;80(6):1154–7. 20. Rosenow D.E., Albrechtsen M., Stolke D. A comparison of patient-controlled analgesia with lornoxicam versus morphine in patients undergoing lumbar disk surgery. Anesth Analg 1998;86(5):1045–50. 21. Emery P, Kong S.X., Ehrich E.W. et al. Dose-effect relationships of nonsteroidal antiinflammatory drugs: a literature review. Clin Ther 2002;24(8):1225–91.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЙ ОСТЕОАРТРОЗ (БОЛЕЗНЬ КЕЛЛГРЕНА) – ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru Лекция посвящена изучению особенностей клинической картины генерализованного остеоартроза – болезни Келлгрена, которую на современном этапе рассматривают как системное дегенеративное заболевание опорно-двигательного аппарата, поражающее периферические суставы, сухожилия и связки, а также суставы позвоночника, преимущественно шейной и пояснично-крестцовой локализации, в том числе с развитием дископатий. Приведены основные принципы лечения больных с данной патологией. Ключевые слова: остеоартроз, болезнь Келлгрена, дископатия, множественная тендопатия, лечение. GENERALIZED OSTEOARTHROSIS (KELLGREN’S DISEASE): BASIC PRINCIPLES OF ITS DIAGNOSIS AND TREATMENT

The lecture deals with the study of the clinical presentations of generalized osteoarthrosis (Kellgren’s disease) that is currently considered to be a systemic degenerative locomotor disease involving peripheral joints, tendons, and ligaments, as well as vertebral articulations mainly at cervical and lumbosacral sites, including evolving diskopathies. The basic principles in the treatment of patients with this pathology are presented. Key words: osteoarthrosis, Kellgren’s disease, diskopathy, multiple tendopathy, treatment. Болезнь Келлгрена (артрозная болезнь) описана в 1952 г. английскими учеными J. Kellgren и R. Moor под названием «генерализованный остеоартроз (ОА)» [1]. Jonas Henrik Kellgren (1911—2002 гг.) был первым в Великобритании профессором-ревматологом, директором Центра по исследованию хронического ревматизма при Манчестерском университете [2]. Келлгрен окончил медицинский институт в Швеции и, получив спонсорскую помощь благодарного больного, смог продолжить образование в университетском колледже, что было необходимо для получения степеней терапевта и хирурга. В довоенные годы активно работал в области физиологии боли под руководством сэра Томаса Льюиса и существенно расширил концепцию отраженной боли. Во время Второй мировой войны в составе хирургического корпуса Королевских вооруженных сил оперировал в Африке, Италии. В 1947 г. благодаря гранту Нуффилда под руководством Келлгрена был создан Ревматологический центр в Манчестере, лаборатории которого в настоящее время носят его имя. Келлгреном и его сотрудниками впервые была оценена распространенность ревматических заболеваний, дано описание более 100 нозологических единиц. В 1948 г. руководство угольной промышленности Великобритании попросило Ревматологический центр изучить проблемы ревматизма у шахтеров. Установлено, что «тяжелые повреждения спины, бедер и коленных суставов» были вызваны хронической перегрузкой из-за поднятия тяжестей. Совместно с Д. Шарпом Келлгрен документировал один из нескольких случаев внезапной смерти при ОА, вызванной поражением первых двух суставов шейного отдела позвоночника [3, 4]. В результате исследований были разработаны рентгенологические критерии ОА, которые используются до настоящего времени, сформулирована теория узелкового ОА, создана концепция первичного генерализованного ОА с поражением мелких суставов кистей, в том числе проксимальных межфаланговых суставов, суставов шейного и поясничного отделов позвоночника [1].

говые суставы – узелки Бушара, основание первого пальца кисти); • коленные суставы; • тазобедренные суставы; • суставы стоп (основание первого пальца стопы); • суставы позвоночника. Б. Генерализованный (болезнь Келлгрена) (3 и более различных суставных групп). II. Вторичный А. Посттравматический. Б. Врожденные, приобретенные или эндемические заболевания (болезнь Пертеса, синдром гипермобильности и т.д.).

Основой болезни Келлгрена является генерализованная хондропатия, которая, по мнению ряда авторов, может быть обусловлена генетической предрасположенностью, что подтверждается семейным накоплением случаев заболевания (семейной агрегацией) у лиц женского пола, а также обнаружением дефекта коллагена типа II и типа IX [5, 6]. Классификация остеоартроза I. Первичный (идиопатический) А. Локальный (<3 различных суставных групп): • суставы кистей (дистальные межфаланговые суставы – узелки Гебердена, проксимальные межфалан-

Л е к ц и я

N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 диск постепенно ссыхается, фиброзное кольцо истончается, в нем появляются трещины, по которым центральная часть диска (пульпозное ядро) смещается к периферии, формируя протрузию (выпячивание) и/или грыжу диска, что вызывает радикулопатию, а также прогрессирование артроза дугоотростчатых межпозвонковых суставов из-за нестабильности позвоночно-двигательного сегмента; • множественная тендопатия и периартриты: поражение сухожилий, прикрепляющихся к большому и малому бугоркам плечевой кости, к надмыщелкам дистального конца плечевой кости (эпикондилиты), к большому вертелу бедра (трохантерит), воспаление шиловидного отростка лучевой кости (стилоидит) – боль в области лучезапястного сустава, усиливающаяся при отведении большого пальца и сгибании кисти; тендинит ахиллова сухожилия, продольное или поперечное уплощение свода стопы (плоскостопие). Таким образом, болезнь Келлгрена – это системное дегенеративное заболевание опорно-двигательного аппарата, поражающее периферические суставы, сухожилия и связки, а также суставы позвоночника, преимущественно шейной и пояснично-крестцовой локализации, в том числе с развитием дископатий. Классическим методом диагностики заболевания, кроме оценки клинических проявлений, является рентгенологическое обследование больных. В зарубежных исследованиях рентгенологические параметры оцениваются по классификации Келлгрена, согласно которой выделяются 4 градации [11]: • 0 стадия – изменения отсутствуют; • I стадия – сомнительные рентгенологические признаки; • II стадия – минимальные изменения (небольшое сужение суставной щели, единичные остеофиты); • III стадия – умеренные проявления (умеренное сужение суставной щели, множественные остеофиты); • IV стадия – выраженные изменения (грубые остеофиты, суставная щель практически не прослеживается). Лечение Лечение болезни Келлгрена складывается из медикаментозного, хирургического и немедикаментозного методов (табл. 1) [12]. В настоящее время принята классификация медикаментозных методов лечения по их фармакологическому действию, включающая в себя 3 класса лекарственных средств [12, 13]. К первому относятся симптоматические препараты немедленного действия, а именно анальгетические и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), способные уменьшать боль, припухлость, скованность и улучшать функцию суставов. В противоположность им выделяют группу препаратов, модифицирующих структуру болезни, хотя до настоящего времени вопрос об их истинном хондропротективном действии у человека остается открытым. Промежуточное положение занимают симптоматические препараты замедленного действия. С одной стороны, они оказывают выраженное действие на боль и функциональное состояние суставов, как и НПВП, с другой — обладают некоторыми хондропротективными

В. Метаболические болезни (охроноз, гемохроматоз, болезнь Вильсона, болезнь Гоше). Г. Эндокринопатии (акромегалия, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, гипотиреоз). Д. Нарушение статики суставов (плоскостопие, искривления ног, позвоночника). Е. Ревматические воспалительные заболевания. Ж. Любые воспалительные процессы в суставе. Известно, что хрящ, являясь разновидностью соединительной ткани, состоит из хрящевых клеток (хондроцитов) и хрящевого матрикса (коллагена, протеогликанов) [7–9]. В основе молекулы протеогликана находится гиалуроновая кислота, к которой присоединены белковые цепи, связывающие полисахариды (хондроитинсульфат, кератансульфат и др.). Различают три типа хряща. Гиалиновым хрящом покрыты суставные поверхности синовиальных суставов (периферических, ребернопозвоночных, фасеточных суставов позвоночника). Волокнистый хрящ (фиброзный), содержащий коллагеновые волокна I и II типов, входит в состав межпозвонкового диска, внутрисуставных дисков и менисков, а также сухожилий и связок и мест их прикреплений к хрящу и кости. И, наконец, эластический хрящ представлен в ушных раковинах, надгортаннике, гортани. В настоящее время доказано, что процессы дегенерации хряща в периферических суставах и в суставах позвоночника, в том числе и в межпозвонковых дисках, идентичны [4, 6, 10]. Они представлены следующими патоморфологическими изменениями. На ранней стадии ОА (как правило, в местах максимальной нагрузки) образуются локальные зоны размягчения хряща, на более поздних стадиях происходит фрагментация, образуются вертикальные трещины. Местами хрящ обызвествляется. Его растрескивание приводит к изъязвлению с обнажением подлежащей кости и отделением фрагментов, которые поступают в полость сустава в виде детрита. При истонченном хрящевом покрове распределение давления между суставными поверхностями становится неравномерным. Это ведет к локальным перегрузкам, нарастанию трения между суставными поверхностями. Раздражение ноцицепторов, расположенных в капсулах суставов, связок, мышцах позвоночника, в периосте позвонков, в наружной трети фиброзного кольца межпозвоночного диска, в стенках артериол, вен, а также в сосудах паравертебральных мышц с образованием очагов миоостеофиброза, играет роль пусковых зон боли, т.е. триггерных зон, что формирует основу миофасциального синдрома. Диагностика Клиническая картина болезни Келлгрена имеет ряд важнейших особенностей, отличающих развитие генерализованного ОА от локальной его формы [1, 3–5]: • начало болезни в молодом возрасте (до 40–50 лет); • преобладание лиц женского пола; • поражение суставов не менее 4 различных групп (кисти, коленные, тазобедренные, суставы шейного и поясничного отделов позвоночника, стопы); • дискоз (дископатия) – дегенеративно-дистрофические изменения межпозвонкового диска, при которых

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таблица 1.

Основные методы лечения остеоатроза, в том числе болезни Келлгрена

Немедикаментозное лечение

Медикаментозное лечение

• Снижение избыточной массы тела • Отдых пораженных суставов • Физиотерапия и лечебная физкультура без упражнений, включающих силовые нагрузки • Стельки, уменьшающие нагрузку на суставы при ходьбе • Плавание • Ортопедическая коррекция

• Симптоммодифицирующие препараты немедленного действия (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), опиоидные анальгетики) • Симптоммодифицирующие препараты замедленного действия (гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат) • Структурно-модифицирующие средства (хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, диацерин)

Хирургическое лечение, в том числе артроскопические манипуляции

Таблица 2.

Механизмы действия хондроитина сульфата (Структума ®)

свойствами. Эффективность для ряда препаратов уже доказана — это хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат для перорального лечения и гиалуроновая кислота, вводимая внутрисуставно. Отличительной особенностью этих препаратов является время наступления эффекта, обычно спустя 2–8 нед от начала лечения, и сохранение эффекта в течение 2–3 мес после прекращения лечения. Именно эта группа препаратов на сегодняшний день составляет основу лечения остеоартроза, в том числе и болезни Келлгрена. Эффективность хондропротекторов при лечении остеоартроза доказана в крупных двойных слепых клинических исследованиях [12–20]. Однако системное применение препаратов данной группы рационально при полиартикулярных формах заболевания. Так, показана высокая эффективность препарата «Структум» (хондроитина сульфат) («Пьер Фабр», Франция) в терапии остеоартроза коленного и тазобедренного суставов (табл. 2) [15–20]. Данный препарат выпускается в капсулах по 250 и 500 мг, которые принимают внутрь по 3 капсулы 2 раза в день в течение первых трех недель, по 2 капсулы 2 раза в день далее, запивая небольшим количеством воды. Эффективность хондроитина сульфата была изучена в нескольких международных клинических исследованиях [16—20]. Во всех исследованиях в сравниваемых группах допускался прием парацетамола и НПВП в низких дозах. В целом полученные результаты свидетельствуют о положительном эффекте хондроитина сульфата в отношении основных клинических параметров ОА: общая оценка боли в пораженных суставах (по визуальной аналоговой шкале — ВАШ); боль в пораженных суставах при ходьбе; индекс Лекена; боль в суставах при физической нагрузке, не связанной с ходьбой; общая оценка эффективности лечения по мнению врача и больного [19]. Особый интерес

представляют результаты метаанализа некоторых методологически наиболее качественных исследований, в которые в общей сложности вошли 372 пациента, получавших хондроитина сульфат, и 331 пациент, получавший плацебо [20]. К концу 3-го месяца лечения у больных, получавших хондроитина сульфат, отмечено достоверное снижение интенсивности боли в пораженных суставах (в среднем на 57%) (р<0,05 при сравнении с плацебо), а к концу наблюдения (6 мес) – в среднем на 42% (р<0,005 при сравнении с плацебо). Главными преимуществами структума перед другими хондропротекторами являются его низкомолекулярная масса, что обусловлено современными технологиями получения стандартизированной молекулярной массы, высокая биодоступность по отношению к хрящу, подтвержденная in vivo и ex vivo, хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Препарат рекомендован для применения Европейской антиревматической лигой (EULAR) [12]. При локальных вариантах остеоартроза – гонартрозе, коксартрозе – более целесообразно адресное воздействие, что достигается введением препарата интраартикулярно [12]. Для внутрисуставного введения с хондропротективной целью применяют препараты гиалуроновой кислоты – естественного биополимера, обеспечивающего любрикативные («смазочные») свойства синовиальной жидкости и составляющего основу протеогликана – главной молекулы хрящевого матрикса [14]. Гиалуроновая кислота является полидисперсным, линейным гликозаминогликаном, состоящим из повторяющихся дисахаридов глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина [14]. В нормальной синовиальной жидкости молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет в среднем 6–7×106 Д, а ее концентрация – от 2 до 4 мг/мл. В физиологических условиях гиалуроновая ки-

Л е к ц и я

• Стимулирует синтез хондроцитами трансформирующего фактора роста, коллагена, протеогликанов и тканевого ингибитора металлопротеаз • Ингибирует интерлейкин-1, простагландин Е2, металлопротеазы (коллагеназы, стромелизин), фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, γ -интерферон • Способствует синтезу гиалуроновой кислоты хондроцитами, угнетает активность ряда ферментов: эластазы, химотрипсина, гиалуронидазы • Влияет на состав синовиальной жидкости, стимулируя включение гликозамина во фракции гиалуроновой кислоты, что повышает вязкость синовиальной жидкости, а также на костный метаболизм, способствуя сохранению костного запаса кальция, стимулируя остеосинтез и регенерацию кости при ее повреждениях

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 слота синтезируется клетками синовиальной оболочки, хондроцитами. Показано, что курсовое введение экзогенной гиалуроновой кислоты в сустав уменьшает болевую чувствительность синовиальной оболочки, восстанавливает вязкоэластические свойства синовиальной жидкости, нормализует синтез хондроцитами эндогенного протеогликана [12, 14]. Эти свойства препаратов данной группы позволили включить их в рекомендации по лечению остеоартроза крупнейших независимых медицинских ассоциаций, таких как EULAR (2003) и Американская коллегия ревматологов (2002). В этих рекомендациях препараты гиалуроновой кислоты указаны как эффективный способ лечения с высокой степенью доказательности [12, 13]. Основным показанием к применению препаратов гиалуроновой кислоты является «механический» ритм боли при остеоартрозе коленного сустава I–III рентгенологической стадии по Келлгрену [12]. В связи с любрикативными свойствами препарата эффект наступает уже на следующий день и может продолжаться в среднем до 6 мес. В России зарегистрированными препаратами гиалуроновой кислоты являются синокром, остенил, ферматрон, синвиск. В связи с высокой вязкостью гиалуроновой кислоты препараты выпускаются в виде готовых к применению шприцев. Синокром® (1% раствор гиалуроната натрия, ЗАО «ФармФирма «Сотекс» совместно с компанией Croma Pharma GmbH, Австрия) – новый препарат этой группы. Учитывая, что основу препарата составляет гиалуроновая кислота, его классифицируют не как лекарственный

препарат, а как имплантат (протез) синовиальной жидкости. Синокром вводится в сустав от 3 до 5 раз (в зависимости от тяжести заболевания), интервал между инъекциями составляет 1 нед. Возможно одновременное лечение нескольких суставов. Для сохранения достигнутого эффекта курсы повторяют 1 раз в 6 мес. Побочные эффекты возникают крайне редко. Противопоказанием для назначения синокрома является наличие инфицирования в зоне инъекции. Введение синокрома в сустав приводит к быстрому купированию боли, нормализации свойств синовиальной жидкости. Необходимо строго соблюдать правила введения его в суставную полость. Врач должен обладать достаточной квалификацией, так как препараты гиалуроновой кислоты должны быть введены точно в суставную полость. Не следует пользоваться анестетиками, так как их попадание в полость сустава приводит к распаду основного лекарственного средства и снижению лечебного эффекта. Заключение Лечение генерализованного остеоартроза должно быть направлено на подавление воспалительного процесса в суставах, предотвращение деструкции хряща и восстановление его структуры. Раннее выявление болезни Келлгрена и комплексный подход к ее лечению (медикаментозное воздействие на основные звенья патогенеза, выявление и своевременная ортопедическая коррекция врожденных аномалий опорно-двигательного аппарата, исключение длительных статических и механических перегрузок суставов) может значительно снизить скорость прогрессирования заболевания, улучшить качество жизни пациента.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kellgren J.H. Primary generalised osteoarthritis. Bull Rheum Dis 1954;4(5):46–7. 2. Dixon A. Jonas Kellgren. Pioneering researcher into the problems of pain. The Guardian 2002 March 4; Available from URL: http://education.guardian.co.uk/higher/medicalscience/story/0,,661558,00.html 3. Kellgren J.H. The anatomical source of back pain. Rheumatol Rehabil 1977;16(1):3–12. 4. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Osteo-arthrosis and disk degeneration in an urban population. Ann Rheum Dis 1958;17(4):388–97. 5. Kellgren J.H. Osteoarthrosis. Arthritis Rheum 1965;8:568–72. 6. Mensitieri M., Ambrosio L., Iannace S. et al. Viscosoelastic evaluation of different knee osteoarthritis therapies. J Mater Sci Mater Med 1995;6:130–7. 7. Алексеева Л.И. Новые направления терапии остеоартроза. Фарматека 2003;5:20–4. 8. Balazs E.A., Denlinger J.L. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1993;39:3–9. 9. Lippielo L. Glucosamine and chondroitin sulfate: biological response modifiers of chondrocytes under simulated conditions of joint stress.

Osteoarthritis Cartilage 2003;11(5):335–42. 10. Zhang W., Doherty M., Arden N. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64(5):669–81. 11. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957;16(4):494–502. 12. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145–55. 13. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2000;43(9):1905–15. 14. Peyron J.G. Intraarticular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis: state-ofthe-art review. J Rheumatol Suppl 1993;39:10–5. 15. Алексеева Л.И., Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л. и др. Структум (хондроитин-

сульфат) – новое средство для лечения остеоартроза. Тер арх 1999;71(5):51–3. 16. Leffler C.T., Philippi A.F., Leffler S.G. et.al. Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double–blind, placebo–controlled pilot study. Mil Med 1999;164(2):85–91. 17. Mazieres В., Combe В., Phan Van V. et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol 2001;28(1):173–81. 18. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23(8):1358–91. 19. Bourgeois P., Chales G., Dehais J. et al. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3 x 400 mg/day vs placebo. Osteoarthritis Cartilage 1998;6 Suppl A:25–30. 20. Leeb В.F., Schweitzer Н., Montag К., Smolen J.S. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27(1):205–11.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕФРОГЕННОЙ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ: МНОГОЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЭПОЭТИНА БЕТА

В.Ю. Шило1,3, А.Ю. Денисов2,3 Центр диализа при ГКБ № 20; Отделение гемодиализа ЦКБ МЦ УД Президента РФ, 3 Рабочая группа по лечению анемии (РГА), Москва 1 2

Анемия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых, инфекционных и гнойносептических осложнений у больных на программном диализе. Своевременная и полная коррекция анемии до рекомендуемых целевых значений существенно снижает заболеваемость и смертность, а также улучшает качество жизни и медико-социальную реабилитацию данной категории больных. Авторами работы проведен ретроспективный анализ эффективности более чем 5-летнего применения препарата рекормон в коррекции анемии у 389 больных на программном гемодиализе. Через 6 мес после начала терапии рекормоном медиана Hb достоверно возросла с 7,7 г/дл (у первичных больных) и 8,9 (в группе ранее получавших диализ в других центрах) до 11,5 г/дл. При этом целевой уровень гемоглобина (> 11 г/дл) достигнут у большинства пациентов (примерно у 70%) при использовании относительно небольших поддерживающих доз препарата (30–60 МЕ/кг, или менее 4000 МЕ/нед на одного пациента). Подчеркивается важная роль обеспечения адекватной дозы диализа, мониторирования и адекватного восполнения запасов железа в успешной коррекции анемии у больных на программном диализе. В заключении, на основании собственных и литературных данных авторы делают вывод, что рекормон является эффективным и безопасным препаратом в лечении анемии почечного генеза у больных на программном гемодиализе. Ключевые слова: нефрогенная анемия, терминальная почечная недостаточность, заместительная почечная терапия, рекормон, эпоэтин бета. DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ANEMIA OF RENAL FAILURE IN PATIENTS ON PROGRAMMED HEMODIALYSIS: MANY YEARS’ EXPERIENCE IN USING EPOETIN BETA V.Yu. Shilo1,3, A.Yu. Denisov2,3 Dialysis Center, City Clinical Hospital No. 20; 2Department of Hemodialysis, Central Clinical Hospital, Medical Center, RF President’s Administration of Affairs; 3Working Anemia Treatment Group (WATG), Moscow

Anemia is an independent risk factor of cardiovascular, infectious, and pyoseptic complications in patients on programmed hemodialysis. Timely and full correction of anemia to the recommended target levels substantially reduces morbidity and mortality and improves the quality of life and sociomedical rehabilitation in this category of patients. The authors performed a retrospective analysis of the efficiency of over 5-year recormon use in correcting anemia in 389 patients on programmed hemodialysis. Following 6 months of the initiation of recormon therapy, the Hb median significantly increased from 7.7 g/dl (in primary patients) to 8.9 g/dl (in a group of patients who had previously received hemodialysis in other centers) and 11.5 g/dl, the target level of hemoglobin (> 11 g/dl) being achieved in most patients (about 70%) with relatively small maintenance doses of the agent (30-60 IU/kg or less than 4000 U weekly per patient). Emphasis is placed on that provision of the adequate dose of dialysis, monitoring, and adequate replenishment of iron stores play an important role in the successful anemia in patients on programmed dialysis. On the basis of their own findings and the data available in the literature, the authors concluded that recormon was an effective and safe agent in the management of anemia of renal failure in patients on programmed hemodialysis. Key words: anemia of renal failure, end-stage renal failure, renal replacement therapy, recormon, epoetin beta. уремической токсичности (гемолиз, ингибиторы эритропоэза), решающий вклад в ее патогенез вносит дефицит выработки эндогенного эритропоэтина (ЭПО) почками [1]. В доэритропоэтиновую эпоху адекватная коррекция анемии у больных на диализе была трудно-

Введение Нефрогенная анемия различной степени выраженности наблюдается примерно у 90% больных на программном гемодиализе. Несмотря на ее множественный генез, в частности, дефицит железа и факторы

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Валерий Юрьевич Шило Shilo@moscowdialysis.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 разрешимой задачей. Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) не только революционным образом повлияли на лечение анемии, но и в целом изменили представление об адекватности заместительной почечной терапии. Своевременная и полная коррекция анемии до рекомендуемых целевых значений гемоглобина снижает заболеваемость и смертность диализных больных, главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. К другим позитивным результатам лечения анемии можно отнести улучшение качества жизни, повышение работоспособности, увеличение переносимости физических нагрузок, улучшение когнитивной и половой функций [2]. Таким образом, адекватная коррекция анемии способствует медицинской и социальной реабилитации больных на программном гемодиализе и повышает эффективность лечения в целом [3]. Препараты рчЭПО больным с ренальной анемией можно вводить подкожно или внутривенно, причем первый путь является предпочтительным, поскольку позволяет корригировать анемию значительно меньшими дозами препарата. Одним из наиболее широко применяющихся препаратов ЭПО в нашей стране является рекормон (Э. Хоффманн Ля Рош ЛТД, Швейцария). История клинического применения рекормона насчитывает более 15 лет. Рекормон (международное непатентованное название эпоэтин-бета) синтезирован и выделен в эксперименте в 1986 г. Первые клинические испытания препарата начались в 1988 г., а с 1991 г. рекормон официально зарегистрирован в России. В 1992 г. в журнале «Терапевтический архив» были опубликованы результаты первого Российского многоцентрового клинического исследования рекормона в коррекции анемии у больных на программном гемодиализе [4]. С 1995 г. рекормон начал применяться в отделении гемодиализа Центральной клинической больницы ПМЦ УД Президента РФ. Таким образом, опыт использования рекормона у авторов данной работы насчитывает более 10 лет. В Центре диализа, открытом в сентябре 1999 г., рекормон на постоянной основе применяется с 2000 г. С 2002 г. используется новая лекарственная форма в виде предзаполненных шприцев (шприц-тюбиков), содержащих по 2000 международных единиц (МЕ) рекормона. Данная форма удобна малым объемом заполнения (0,3 мл), что обеспечивает больший комфорт пациенту при подкожном введении. В последнее время для лечения пациентов с анемией в преддиализной стадии почечной недостаточности фирма «Рош» предлагает новую удобную форму препарата в виде шприц-ручки («Реко-пен»), позволяющей более гибко и точно дозировать его введение. Несмотря на то что многие аспекты лечения нефрогенной анемии хорошо изучены, данная проблема продолжает оставаться в центре внимания исследо-

вателей. В связи с ее высокой клинико-социальной значимостью во многих странах созданы либо интенсивно создаются клинические рекомендации по оптимальному лечению нефрогенной анемии с позиций доказательной медицины. К ним относятся Рекомендации DOQI (1997) и их новая редакция K/DOQI (2001) Национального почечного фонда США, Европейские рекомендации ERA / EDTA EBPG (1999) и пересмотренные рекомендации REPBG (2004), рекомендации OPTA (2004) [5–8]. Пересмотренные рекомендации REPBG определяют анемию как снижение уровня гемоглобина (Hb) у женщин детородного периода ниже 11,5 г/дл, у взрослых мужчин и женщин в менопаузе – ниже 13,5 г/дл, у лиц старше 70 лет обоего пола – ниже 12,0 г/дл. Согласно большинству имеющихся рекомендаций целевым является уровень Hb > 11 г/дл. Несмотря на появляющиеся отдельные сообщения, в которых повышение гемоглобина до нормальных значений имеет потенциальные преимущества, требуются дальнейшие исследования, чтобы окончательно судить о том, насколько возможная польза от нормализации гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и возможные неблагоприятные побочные эффекты [3]. Верхний предел уровня гемоглобина установлен для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом, и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (не выше 12,0 г/дл). У больных на гемодиализе не рекомендуется превышать преддиализный уровень Hb > 14,0 г/дл из-за рисков постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в ходе диализа [5]. Таким образом, в лечении анемии у столь сложной категории больных имеется немало нерешенных задач и спорных вопросов. По-прежнему предметом острой дискуссии являются целевые значения гемоглобина и возможность индивидуального подхода к его уровню у конкретного больного. В этой связи представляло определенный интерес обобщить накопленный опыт лечения нефрогенной анемии препаратом рекормон в двух перечисленных диализных центрах, насчитывающий более 1000 пациентолет его использования и свыше 100 000 введений препарата. Целью исследования явился ретроспективный анализ данных более чем 5-летнего применения препарата рекормон в Центре диализа при ГКБ № 20. В задачу работы входило исследовать влияние показателей обмена железа, адекватности диализа и других факторов, влияющих на выраженность анемии у больных на программном гемодиализе. Материал и методы В основу работы легли данные обследования пациентов, находившихся на программном гемодиализе с сентября 1999 по март 2006 г. в Центре диали-

за при ГКБ №20. Всего в исслеЧисло наблюдений 20 дование вошло 389 пациентов, из них 192 женщин и 197 муж18 чин. Средний возраст больных (M+SD) составил 52,4+12,2 года 16 (медиана 53,0 года; от 18 до 14 82 лет). Средний срок пребывания на диализе равен 6,5+4,3 го12 да (медиана 6,1 года; от 3 мес до 10 18,5 года). Причинами терминальной хронической почечной 8 недостаточности (тХПН) были 6 хронический гломерулонефрит (47%), почечно-каменная бо4 лезнь и хронический пиелонефрит (12%), поликистозная бо2 1-я группа лезнь (18%), сахарный диабет 0 2-я группа (8,6%), гипертонический нефро5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ангиосклероз (5%), прочие устаУ р о в е н ь г е м о г л о б и н а , г / д л новленные причины (3%), нефn Среднее Медиана Минимум Максимум SD SEM ропатия неясного генеза (6,4%). 1-я группа 63 8,14 7,7 3,9 11,5 1,54 0,19 Гемодиализ больным прово2-я группа 79 9,04 8,9 4,6 14,7 1,93 0,21 дился по стандартной програмРис. 1. Распределение больных, принятых на лечение в 1999 г., по уровню ме (3 раза в неделю по 4–4,5 ч) гемоглобина на аппаратах «искусственная первичные пациенты, гемодиализ которым впервые почка» фирмы Fresenius (F4008 S) и с использованиначат в Центре диализа (1-я группа), так и больные, ем бикарбонатного диализирующего раствора. Проуже получавшие гемодиализ в других отделениях цедура осуществляется на индивидуально подобранг. Москвы (2-я группа). На рис. 1 представлено расных полисульфоновых диализаторах F6, F7, F8 (все – пределение больных обеих групп по уровню гемоHPS, Fresenius), клиренс которых по мочевине in глобина к началу лечения. Медиана уровня гемоглоvivo составил от 196±9,0 до 234±11,0 мл/мин соотбина в 1-й группе составила около 7,7 г/дл, во 2-й – ветственно. Скорость кровотока 350±27 мл/мин, 8,9 г/дл. Следовательно, к началу диализа подавляюпоток диализирующего раствора – 500 мл/мин (у нещее большинство больных имело тяжелую степень большой части больных – 800 мл/мин). Обеспеченанемии, выраженность которой несколько уменьная доза диализа (индекс spKT/V) составляла > 1,2 шалась после введения в программу диализа, что (M+SD = 1,34+0,3) по логарифмической формуле логично объясняется как снижением уремической Дж. Дуагирдаса. Все гематологические анализы и токсичности плазмы, так и началом терапии препабиохимические тесты, включая определение показаратами ЭПО. телей обмена железа и уровня эндогенного ЭПО сыЛечение препаратами ЭПО было начато с перворотки, выполнены в независимой лаборатории вых дней пребывания больных в Центре диализа. «Ин Витро», Москва. С 2001 г. препарат рекормон централизованно выдеЦелевым значением в Центре диализа на осноляется Центру диализа на регулярной основе, а вании рекомендаций EBPG и K/DOQI принят с 2002 г. потребность больных в препаратах ЭПО Hb > 11 г/дл. В диапазоне 11–13 г/дл проводится леудовлетворяется полностью. С того же года примечение поддерживающими дозами рекормона, за исняется удобная лекарственная форма в виде шприцключением больных с высоким кардиоваскулярным тюбиков по 2000 МЕ рекормона. риском, для которых целевым принят диапазон Уже через 6 мес после начала терапии препарата11–12 г/дл. По протоколу, принятому в Центре диами ЭПО отмечено достоверное увеличение показателиза, рекормон вводится больным подкожно, в конля гемоглобина до среднего значения 10,2+1,8 г/дл це процедуры диализа. (рис. 2). Эффект препарата у конкретного больного Для статистического анализа использованы комчетко зависел от дозы. Стандартная стартовая доза пьютеризованная база данных Центра диализа для больного массой 70 кг при выраженной анемии «MedWork» и пакет прикладных программ Statistica 6,0. при подкожном введении составляла 12 000 МЕ/нед, Результаты исследования при умеренно выраженной анемии (Hb>10 г/дл) леПри наборе больных после открытия Центра дичение начинали с меньших доз (6 000 МЕ/нед). При ализа в сентябре 1999 г. на лечение принимались как

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 среднего уровня гемоглобина объясняется временным отсутствием препарата рекормон. 35 Так, устойчивое снижение гемоглобина начиная с 2005 г. объяс30 нялось существенным уменьшением централизованной закупки 25 препарата в г. Москве в связи с принятием 122-го Закона, в то 20 время как Федеральная программа ДЛО, куда вошли препа15 раты ЭПО и железа, еще не заработала. Только к марту 2006 г. си10 туация начала выправляться, после того как был выработан но5 вый механизм обеспечения больных дорогостоящими пре0 паратами ЭПО и железа в рам4,10 5,66 7,22 8,78 10,34 11,90 13,46 15,02 16,58 18,14 19,70 ках программы ДЛО. Рис. 2. Распределение обследованных больных по уровню гемоглобина на фоне Большинство больных хоролечения рекормоном (данные с 2000 по 2006 г.) шо отвечало на стандартную схедостижении уровня гемоглобина 10 г/дл первонаму лечения, однако примерно у 30% больных для дочальную дозу (12 000 МЕ) снижали примерно вдвое, стижения эффекта приходилось существенно увелиа по достижении целевого уровня гемоглобина средчивать дозу. В группе больных с недостаточным эфние дозы составляли 2000–4000 МЕ/нед, или от 30 фектом препарата в стандартной дозе преобладали до 60 МЕ/кг в неделю. больные с дефицитом железа, вторичным гиперпаВ 2003 г. заявка Центра диализа на ЭПО была ратиреозом (ВГПТ), сахарным диабетом, острыми и полностью удовлетворена, что впервые позволило хроническими инфекциями, хроническими воспаопределить реальную потребность в данном препалительными процессами. Наиболее частой причирате. За 2003 г. израсходовано 28814 шприц-тюбиной недостаточной эффективности препарата реков, содержащих 2000 МЕ рекормона, при этом за кормон был дефицит железа. К началу лечения в год пролечено 309 больных, что в среднем составило Центре диализа у больных наблюдался дефицит как 3821 МЕ/нед на 1 больного, или 51,2 МЕ/кг в недезапасов железа в организме (таблицa), определяелю. При этом в 2003 и 2004 гг. продолжался небольмый по уровню ферритина сыворотки, так и железа, шой, но устойчивый рост средних значений и медидоступного для кроветворения (выявляемый по низаны гемоглобина – среднее содержание гемоглобикому насыщению трансферрина). В ряде случаев пона к середине 2004 г. достигло 11,4+1,4 г/дл, а к его сле устранения причины неадекватного ответа на концу приблизилось к 12 г/дл. Однако более важныЭПО (ликвидация дефицита железа, санация гнойми, на наш взгляд, являются качественные измененого очага, хирургическая либо фармакологическая ния, наблюдаемые у наших больных. В частности, коррекция ВГПТ) нам удавалось получить отчетлибольшее число больных достигло целевых значений вый антианемический эффект на стандартных дозах гемоглобина (73,4%), уменьшилась доля больных в рекормона. Однако у части больных причины хрогруппе наиболее высокого риска (Hb <9 г/дл) – с 6 нического воспаления неустранимы. В этих случаях до 4%. Все это нашло закономерное отражение в допреодолеть «воспалительный блок», приводящий к стоверном увеличении медианы гемоглобина и вторичной резистентности к ЭПО главным образом уменьшении дисперсии данных. вследствие нарушения реутилизации железа (через На рис. 3,а приведено уравнение регрессии и помеханизм гепсидин – ферропротин), нам частично казана тренд-линия медианы гемоглобина, которая удавалось увеличением дозы препарата. имеет отчетливо положительную тенденцию. ОднаМы не наблюдали больных с истинной эритроко при изучении динамики средних значений уровпоэтинрезистентностью, под которой понимают отня гемоглобина и его стандартного отклонения сутствие эффекта препарата при дозе свыше (рис. 3,б), обращают на себя внимание значитель300 МЕ/кг при подкожном введении либо ные вариации показателя. Периоды устойчивого 450 МЕ/кг при внутривенном. подъема уровня гемоглобина сменяются на первый Нами проведено исследование содержания энвзгляд малообъяснимым его снижением, особенно догенного ЭПО сыворотки у части больных (см. выраженным к концу 2005 г. Такое резкое снижение таблицу). По данным литературы, уровень ЭПО при

Ф а р м а к о т е р а п и я

Число наблюдений

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

30.05.2006

02.02.2006

09.10.2005

14.06.2005

18.02.2005

24.10.2004

30.06.2004

05.03.2004

10.11.2003

16.07.2003

22.03.2003

25.11.2002

01.08.2002

06.04.2002

11.12.2001

16.08.2001

22.04.2001

Ф а р м а к о т е р а п и я

10.10.2006

24.03.2006

05.09.2005

17.02.2005

01.08.2004

14.01.2004

01.08.2004

14.01.2004

28.06.2003

10.12.2002

24.05.2002

05.11.2001

01.10.2001

15.03.2000

26.12.2000

01.09.2000

07.05.2000

Уровень гемоглобина, г/дл

28.08.1999

Уровень гемоглобина, г/дл

гематокрите менее 30 при неосУровень гемоглобина, г/дл = -6,1617+0,0005*x а 18 ложненной анемии у больных с нормальной функцией почек до16 стигает значений 1000 мМЕ/мл [9], в то время как у обследован14 ных нами больных его преддиализный уровень составил 12 11,3+9,1 мМЕ/мл. Таким образом, у большинства больных с 10 нефрогенной анемией выявляется относительный дефицит 8 эндогенного ЭПО, что подтвер6 ждает данные других исследователей. Однако может наблюдать4 ся и абсолютный дефицит ЭПО, в нашем исследовании он выяв2 лен у 14 пациентов, при этом наиболее низкие значения эндогенного ЭПО наблюдались у ренопривных больных. Подавляющее большинство б больных Центра диализа получают адекватную обеспеченную 13 дозу диализа по индексам URR и Kt/V (см. таблицу). Тем не менее при корреляционно-регрессионном анализе уровень гемоглобина слабо, но достоверно кор11 релировал с индексом Kt/V (r=0,29; p<0,05), что лишний раз подчеркивает важность получения больными адекватной дозы диализа в качестве необходимого условия успешной коррекции 9 анемии. Выявлена обратная корреляция между уровнем артериального давления (АД) и величиной гемоглобина (для сисРис. 3. Динамика уровня гемоглобина больных Центра диализа на фоне терапии толического АД r=-0,31, p<0,05), рекормоном с 2000 по 2006 г. (результаты 20 459 анализов). что в определенной степени явиа – медиана уровня гемоглобина; лось неожиданной находкой, так б – ежемесячные средние значения и стандартное отклонение как наиболее частым побочным припадков. Не отмечалось увеличения частоты эффектом лечения препаратами рчЭПО является тромбозов фистул или сосудистых протезов Горартериальная гипертония. Возможным объяснением текс. Уровень гемоглобина в группе больных с тромтакой взаимосвязи является возрастание ЧСС, ударбозом доступа (10,7+1,8 г/дл) достоверно не отлиного и минутного объема крови в качестве компенчался от аналогичного показателя больных с функсаторной реакции на анемию, что ухудшает течение ционирующим доступом (11,2+1,5 г/дл). артериальной гипертонии вследствие объемной пеГипертензия, которая все еще остается клиничерегрузки сердца [10]. Обсуждая побочные эффекты ски значимой проблемой у пациентов на программтерапии рекормоном, нужно отметить, что в целом ном гемодиализе, в нашем исследовании наблюдапрепарат хорошо переносится больными и побочлась примерно у 30% больных. У подавляющего ные реакции при его применении весьма редки. большинства больных с артериальной гипертензией Серьезных побочных эффектов, которые описаны в на фоне лечения рекормоном АД оставалось сталитературе, в нашем центре не зарегистрировано. В бильным, контролируемым на стандартной гипотенчастности, не отмечено случаев острой энцефалопазивной терапии и не требовало отмены препарата. тии с потерей сознания и развитием судорожных

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Основные показатели обследованных больных Показатель

Среднее

Медиана

Минимум

Максимум

SEM

До лечения Гемоглобин, г/дл 1-я группа 2-я группа

8,14 9,04

7,7 8,9

3,9 4,6

11,5 14,7

1,54 1,93

0,19 0,21

Ферритин, мкг/л

113,4

199,2

4,40

1227,6

294,0

11,5

% насыщения трансферрина

21,3

20,6

10,3

48,5

7,8

1,6

Гемоглобин, г/дл

11,32*

11,38

7,3

15,6

1,26

0,07

Рост, см

169,2

169,0

143,0

196,0

9,7

0,56

Масса, кг

71,5

70,2

44,1

123,2

13,4

0,76

Альбумин, г/л

40,3

40,2

29,5

48,5

2,6

0,14

Kt/V

1,41

1,37

0,84

2,0

0,2

0,01

Степень снижения уровня мочевины, %

72,2

72,0

52,8

83,1

4,5

0,25

11,3 11,1

10,7 10,1

3,0 3,1

201,0 169,0

9,1 8,4

0,85 0,79

Ферритин, мкг/л

510,8**

495,1

8,1

1841,1

193,5

10,5

% насыщения трансферрина

31,2**

30,7

12,2

53,5

6,9

1,4

Ф а р м а к о т е р а п и я

Показатели после > 6 мес лечения

ЭПО сыворотки, мМЕ/мл до гемодиализа после гемодиализа

* р<0,001, р<0,01 по сравнению с показателем до лечения в 1-й и 2-й группе соответственно; ** р<0,05 по сравнению с показателями обмена железа до лечения.

менее процент больных с анемией почечного генеза в мире неуклонно снижается, как показывают результаты недавно проведенных исследований ESAM II и DOPPS II. Этому в немалой степени способствовало принятие рекомендаций K/DOQI и REPBG [6–8, 11]. Ранее недостаточную коррекцию анемии в нашей стране объясняли главным образом отсутствием дорогостоящих препаратов ЭПО и железа. В настоящее время эти причины должны быть устранены, препарат эпоэтина-бета рекормон наряду с эпоэтином альфа и сахаратом железа для в/в введения (препарат венофер) включены в «Перечень жизненно важных лекарственных средств» (Приказ МЗ и СР РФ от 17.01.2006), в «Перечень лекарственных препаратов для обеспечения льготных категорий больных» (Приказ МЗ и СР РФ от 17.01.2006 ), а также в «Стандарт медицинской помощи больным ХПН» (Приказ МЗ и СР РФ №447 от 08.07.2005). В последние годы идентифицированы факторы, снижающие эффективность ЭПО в лечении анемии, среди которых немаловажное значение имеют недостаточная доза диализа, абсолютный и функциональный дефицит железа, инфекции и воспаление. Каждый из перечисленных факторов может привес-

Обсуждение Обращает на себя внимание тот факт, что к началу диализа больные с тХПН подходят с выраженной анемией. До последнего времени практика лечения нефрогенной анемии у больных, уже находящихся на диализе, оставалась неудовлетворительной. Так, несмотря на то что уровень гемоглобина у больных 2-й группы оказался достоверно выше, чем в 1-й группе, следует отметить, что коррекция анемии больным проводилась явно недостаточно, даже через несколько лет гемодиализа пациенты оставались глубоко анемичными, и такая практика все еще характерна для нашей страны. Примечательно, что медиана уровня гемоглобина у больных к началу диализа (7,7 г/дл), как и у больных уже получающих диализ (8,9 г/л), оказалась близкой к данным Российского диализного общества (РДО), опубликованным в 2003 г. Однако проблема недостаточной коррекции анемии актуальна не только для нашей страны. Как показали результаты исследования ESAM I (Европейское исследование по лечению анемии – European Survey Anemia Management), только 53% гемодиализных больных и 40% пациентов на перитонеальном диализе достигли целевого уровня Hb 11 г/дл. Тем не

ти к существенному снижению уровня гемоглобина и необходимости увеличения дозы ЭПО до 100%. Кроме того, только при адекватной коррекции всех факторов, оказывающих влияние на выраженность анемии, можно обеспечить рациональное расходование дорогостоящих препаратов ЭПО у пациентов на диализе. Адекватность диализа по-прежнему является необходимым условием оптимального лечения анемии. Уремические токсины оказывают негативное влияние на лечение анемии, так как уменьшают срок жизни эритроцитов (в среднем со 120 до 70 дней), сродство рецепторов к ЭПО и способность трансферрина связывать железо. Опубликованные данные свидетельствуют, что у недодиализированных пациентов дозы ЭПО возрастают до 100%. Количественная оценка дозы диализа улучшает результаты лечения анемии и снижает экономические затраты на препараты ЭПО. В соответствии с ЕBPG и K/DOQI минимальная полученная доза диализа по мочевине должна составлять spKt/V>1,2 за процедуру, степень снижения мочевины (URR) должна составлять > 65% при стандартной программе 3 процедуры гемодиализа в неделю. Продолжительность каждой процедуры гемодиализа должна быть не менее 4 ч, даже если стандарты адекватности достигнуты. Адекватный диализ имеет существенное значение в коррекции анемии, так как обеспечивает удаление уремических токсинов и предполагаемых ингибиторов эритропоэза. Ингибиторы со средней и большой молекулярной массой удаляются только через высокопроницаемые мембраны и конвекционными методиками лечения. Отдельные исследования показали, что использование высокопроницаемых мембран позволяет снизить потребность в ЭПО и, таким образом, улучшить результаты лечения [12].

Применение ультрачистого диализата продемонстрировало снижение концентрации С-реактивного белка, что в некоторых случаях также позволяет уменьшать дозу ЭПО. Абсолютный или функциональный дефицит железа – наиболее частая причина недостаточного ответа на лечение анемии. Он развивается практически у всех пациентов, находящихся на гемодиализе, не получающих в течение длительного времени препаратов железа. С целью компенсации неизбежных кровопотерь у подавляющего большинства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов железа является обязательной мерой профилактики его дефицита. Пероральные формы препаратов железа часто бывают неэффективны вследствие низкой биодоступности и сниженной кишечной абсорбции. В среднем для компенсации потерь железа каждому гемодиализному пациенту требуется 2,5 – 3 г в/в железа в год [13]. Заключение На основании полученных нами данных, а также многочисленных публикаций других исследователей можно сделать вывод, что рекормон является эффективным и безопасным препаратом в лечении анемии у больных на программном гемодиализе. Эффект препарата реализуется при относительно небольших дозах (от 30 до 60 МЕ/кг), что существенно меньше заявленных доз других препаратов ЭПО, разрешенных к применению в России. При этом подкожная инъекция эпоэтина-бета безболезненна, так как в отличие от российских генериков эпоэтина-альфа рекормон не содержит в качестве стабилизатора молекулы человеческого альбумина. Несомненным достоинством препарата является разнообразие лекарственных форм и дозировок, что позволяет индивидуализировать лечение нефрогенной анемии у конкретного больного.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ермоленко В.М., Иващенко М.А. Уремия и эритропоэтин. М.; 2000. 2. Шило В.Ю., Горин А.А., Денисов А.Ю. Качество жизни больных на гемодиализе: связь с достижением целевого уровня гемоглобина. Тезисы докладов IV конференции РДО. Нефрология и диализ 2005;7(3):303. 3. Фишбейн С., Паганини Э.П. Гематологические аномалии. В кн.: Руководство по диализу. Под ред. Д. Даугирдас, П. Блейк, Т. Инг. 3 изд./Пер. с англ. под ред. А.Ю. Денисова и В.Ю. Шило. Тверь; Триада, 2003. с. 528–46. 4. Тареева И.Е., Николаев А.Ю., Клепиков П.В. и др. Многоцентровое испытание рекормона в рамках международного контролируемого исследования. Тер арх 1992;64(8):59–62. 5. Krisper P., Quehenberger F., Schneditz D. et al. Prediction of time-averaged concentration of

haemoglobin in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18(10):2082–7. 6. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 1997;(4 Suppl 3):S192–240. 7. NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. New-York, 2001. 8. European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Working Party for European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol Dial Transplant 1999;14 (Suppl 5):1–50. 9. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Анемия при хронической почечной недостаточности. В кн.: Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении

анемий. М.; 2003. с. 211–55. 10. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Томилина Н.А. и др. Поражение сердечно-сосудистой системы при хронической почечной недостаточности. Росс мед журн 2005;(2):4–8. 11. European Best Practice Guidelines for Hemodialysis (Part 1). Section IV: Dialysis fluid purity. Nephrol Dial Transplant 2002;17 (Suppl 7):45–62. 12. Рыбакова О.Б., Денисов А.Ю., Шило В.Ю. Коррекция анемии у больных с терминальной ХПН: сравнительный эффект гемодиализа и гемодиафильтрации on-line. Нефрология и диализ 2002;(4):270–4. 13. Шило В.Ю., Хасабов Н.Н. Анемия у больных на диализе: дефицит железа, методы его диагностики и коррекции. Анемия 2004;(1):19–29.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Н.Н. Молитвословова1, И.А. Иловайская1, В.С. Пронин2 ГУ Эндокринологический научный центр, Москва; 2 ММА им. И.М. Сеченова, Москва 1

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩЕГО АНАЛОГА СОМАТОСТАТИНА – ЛАНРЕОТИДА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ АКРОМЕГАЛИИ

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Наталья Николаевна Молитвословова molitvoslovova@mail.ru В работе представлены результаты медикаментозного лечения 26 больных акромегалией в активной стадии заболевания ланреотидом (соматулином), являющимся длительно действующим аналогом природного соматостатина. Препарат применялся в качестве дополнительной (после хирургического и/или лучевого лечения), а также в качестве первичной терапии в режиме 30 мг в/м 1 раз в 7–14 дней. Показано, что уже 3 мес терапии приводят к значительному регрессу клинических симптомов заболевания, а также положительной динамике гормональных показателей – уровней соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Продолжение лечения усиливает эффективность соматулина, что проявляется в увеличении количества пациентов, достигших «безопасного» уровня СТГ и нормального уровня ИФР-1, являющихся маркерами ремиссии заболевания. Более того, показано, что препарат способен вызывать уменьшение размера опухоли гипофиза, что является показанием к использованию соматулина в качестве средства предоперационной подготовки с целью оптимизации исхода нейрохирургического вмешательства. Ключевые слова: акромегалия, соматотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста-1, ланреотид. EFFICACY OF THE LONG-ACTING SOMATOSTATIN ANALOGUE LANREOTIDE IN LONG-TERM THERAPY FOR ACROMEGALY N.N. Molitvoslovova1, I.A. Ilovaiskaya1, V.S. Pronin2 Endocrinology Research Center, Moscow; 2I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow

The paper presents the results of drug treatment in 26 patients with acromegaly at its active stage, by using lanreotide (somatulin) that is a long-acting analogue of natural somatostatin. The drug has been used as supplementary (after surgical and/or radiation therapy) or primary therapy in an intramuscular dose of 30 mg once every 7-14 days. Threemonth therapy has been shown to induce a significant regression of clinical symptoms of the disease and positive changes in hormonal parameters – the levels of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-1 (ILGF-1). Continued treatment enhances the efficacy of somatulin, which is exhibited by the greater number of patients achieving the safe level of GH and the normal level of ILGF-1, which are the markers of remission. Moreover, the drug is demonstrated to be able to cause a reduction in the size of a pituitary tumor, which is an indication for the use of somatulin as an agent of preoperative preparation for the optimization of the outcome of a neurosurgical intervention. Key words: acromegaly, growth hormone, insulin-like growth factor-1, lanreotide. пинома). При отсутствии своевременного и адекватного лечения прогрессирование заболевания приводит к стойкой инвалидизации и значительному сокращению продолжительности жизни. Смертность среди больных с акромегалией в 10 раз выше, чем в общей популяции, и около половины пациентов, которым не оказана своевременная медицинская помощь, умирают, не дожив до 50 лет. Основными причинами, приводящими к такому исходу, являются поражения сердечно-сосудистой системы и различных видов метаболизма [1, 2]. В связи с этим всем пациентам с верифицированным диагнозом, даже в случаях мягкого проявления данного заболевания, необходимо назна-

Введение Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим ростом, и проявляется патологическим диспропорциональным периостальным ростом костно-суставного аппарата, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, различных видов метаболизма, периферических эндокринных желез. Причиной заболевания в подавляющем большинстве случаев является гормонально-активная опухоль гипофиза (соматотро-

чение максимально раннего и активного (по межala gly cys lys asn phe phe Природный дународной терминологии – «агрессивного») леtrp соматостатин чения. Это предполагает устранение клинических (SPIF-14) lys симптомов заболевания, нормализацию секреcys ser thr phe thr ции СТГ и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), ликвидацию источника избыточной D продукции СТГ. Главные цели лечения – достиβNal cys tye D жение полной и стойкой ремиссии заболевания и trp Ланреотид контроль над размерами опухоли гипофиза. Важ(BIM 23014 или lys ными условиями адекватного лечения являются Соматулин®) thr NH2 cys vat максимальная безопасность и комфортность для пациента. Конечным итогом проводимого лечеРис. 1. Химическое строение натурального соматостатина ния становится оптимизация качества жизни и его аналога ланреотида больного. Введение в 2000 г. в практику строгих международных критериев ремиссии заболевания Биодиффузия показало, что задача радикального лечения акромегалии до сих пор полностью не решена [3, 4]. Несмотря на постоянное совершенствование нейрохиБиоаэразия рургической техники и квалификации специалистов, оперативное вмешательство (транссфеноидальная аденомэктомия) позволяет достичь полной ремиссии заболевания лишь в Растворение матрицы случае удаления эндоселлярных микро- и макроаденом. В случаях же экстраселлярного Данные электронной микроскопии Схематическое изображение распространения опухоли, частота которого достигает 70%, Рис. 2. Биодеградация микросфер, содержащих соматулин вероятность полной ремиссии онной гиперсекреции гормонов (эффекта рикошеуменьшается с 50 до 0% [5]. К сожалению, лучевые та). Благодаря успехам фармакологии были созданы методы лечения также не в состоянии обеспечить пролонгированные аналоги соматостатина, первым пациентам адекватный гормональный контроль. из которых был октреотид (SMS – 201995), произвеДаже такой современный вид лучевой терапии, денный в 1984 г. Препарат обладает высокой связыкак стереотактическая радиохирургия (техника вающей способностью с соматостатиновыми рецеплинейного ускорения и гамма-нож), способен выторами подтипа 2, превышает эффективность призывать нормализацию уровня ИФР-1 – главного родного соматостатина в 45 раз. В суточной дозе маркера активности заболевания, лишь у 37% 100–500 мкг 3 раза подкожно вызывает выраженный больных, причем данный результат достигается не клинический эффект (значительное снижение, ранее чем через 7–10 лет от момента проведения вплоть до полного исчезновения, головной боли, облучения [6]. Агонисты дофамина, как показал потливости, отечности мягких тканей), нормализа32-летний опыт их применения, обеспечивают цию уровня СТГ и ИФР-1 у 40–50% больных [2,7,8]. полную ремиссию заболевания не более чем у 20% Неудобство частых инъекций препарата, а такпациентов. же результаты длительных инфузий октреотида Открытие в 1972 г. гипоталамического тетрадепослужили толчком к созданию препарата с более капептида, способного подавлять секрецию СТГ и длительным периодом действия. В 1993 г. был созназванного соматостатином, явилось поистине редан качественно новый препарат под лабораторволюционным и стало началом новой эры в медиканым кодом BIM 23014, Somatulin P.R. (соматулин, ментозном лечении акромегалии. Практическое исIpsen Biotech), получивший международное непользование природного соматостатина невозможкоммерческое название Lanreotide SR (ланреоно ввиду его весьма короткого периода полужизни тид). В отличие от природного соматостатина пре(менее 3 мин), а также возникновения постинфузи-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 пофиза от 10 до 50% от исходного объема у 40% пациентов. 7 В России впервые препарат был исследован в 2002 г. на базе 6 Абсолютная отделения нейроэндокринолобиодоступность 5 гии ЭНЦ РАМН на когорте из 8 46,1±16,7% больных в качестве средства 4 предоперационной подготовки 3 (2 мес терапии) [9]. Целью настоящего исследо2 вания явилось изучение эффек1 тивности и переносимости препарата при длительном его ис0 0 1 3 6 9 12 15 18 21 24 Дни пользовании (до 12 мес) в качеФаза быстрого высвобождения: 1,4±0,8 ч стве как первичной, так и дополФаза медленного высвобождения: 1,9±1,8 дня нительной терапии у пациентов в активной стадии акромегалии. Рис. 3. Динамика средней концентрации ланреотида в плазме после однократного введения Материалы и методы В исследование были вклюпарат обладает значительной степенью резистентчены 26 больных акромегалией: 15 человек с вперности к ферментативному расщеплению. Ланреовые выявленным заболеванием (1-я группа) и 11 четид представляет собой циклический октапептид, ловек, которым ранее была проведена транссфеноихарактеризующийся присутствием внутри кольца дальная аденомэктомия и/или лучевая терапия (2-я D-триптофана, аминокислоты, способствующей группа). В 1-ю группу вошли 13 женщин и 2 мужчин стабилизации молекулы, а также N-терминальнов возрасте от 44 до 78 лет, у 12 больных по данным го D-аланина, аминокислоты, повышающей избимагнитно-резонансной томографии (МРТ) головнорательность действия препарата (рис. 1). Активное го мозга была диагностирована макроаденома гиповещество (ланреотида ацетат) заключено в специфиза и у 3 – микроаденома; во 2-ю – 7 женщин и альные биополимерные микросферы из кополи4 мужчин в возрасте 22–57 лет, по данным МРТ у мера полилактид-гликолида методом микрокапсу9 больных была выявлена макроаденома и у 2 – милирования, что определяет особенности фармакокроаденома. Все пациенты к моменту исследования кинетики препарата. Так, при внутримышечном находились в активной стадии заболевания, докавведении в первую фазу длительностью 1,4±0,8 ч занной наличием характерных клинических симотмечается быстрое высвобождение препарата с поптомов, повышенного уровня ИФР-1 по отношеверхности микросфер. Затем следует вторая, более нию к данной возрастной норме, отсутствием снимедленная фаза длительностью 1,9±1,8 дня, обусложения СТГ до уровня менее 1 нг/мл в ходе оральновленная высвобождением ланреотида из глубины го глюкозотолерантного теста (ОГТТ). микросфер со вторым пиком секреции (рис. 2, 3). Всем пациентам была назначена терапия соВ последующем происходит постепенное, очень матулином в дозе 30 мг в/м 1 раз в 14 дней сроком медленное снижение концентрации препарата со до 12 мес. Если при контрольном обследовании стабилизацией уровня в течение 8,0±1,0 дней с пе(через 3 мес от начала терапии) не отмечалось риодом полувыведения 5,2±2,5 дня (рис. 4). Бласнижения уровня СТГ и ИФР-1, препарат назнагодаря особенностям фармакокинетики кратность чался в режиме 30 мг в/м 1 раз в 7–10 дней. Клиинъекций препарата составляет всего 2–3 в месяц нико-гормональные показатели контролировали (разовая доза 30 мг в/м). Препарат активнее начерез 3, 6 и 12 мес, повторную МРТ головного тивного соматостатина в 85 раз. Начиная с 1993 г. мозга выполняли через 12 мес. были проведены клинические испытания препаИсследование содержания уровня СТГ в сывората, доказавшие его способность давать выраротке крови проводили в лаборатории гормональноженный клинический эффект в среднем у 80% го анализа ГУ ЭНЦ РАМН (рук. – проф. Н.П. Гончабольных и обеспечивать стабильный гормональ125 ров) радиоиммунным методом с I при помощи синый контроль – «безопасный» уровень СТГ и норстемы «Immunometrix», уровня ИФР-1 – иммуномальный уровень ИФР-1 соответственно в 50 и ферментным методом с помощью диагностикумов 60% случаев при использовании его в качестве как фирмы DSL Incorporation (США). Эффективным первичной, так и дополнительной терапии. Более считали снижение на фоне лечения концентрации того, была продемонстрирована способность преСТГ и/или ИРФ-1 не менее чем на 30% от исходнопарата вызывать уменьшение размера аденомы гиго уровня.

Ф а р м а к о т е р а п и я

мкг/мл

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 У р о в н и СТ Г и И ФР - 1 в з а в и с и м о с т и о т д л и т е л ь н о с т и т е р а п и и с о м а т у л и н о м (медиана; квартили) Показатель

Группа

Исходный уровень

СТГ, нг/мл

1-я

27,6; 13,3 и 56,0 23,0; 10,2 и 41,2 677; 520 и 1023 636; 493 и 711

2-я ИФР-1, нг/мл

1-я

Ф а р м а к о т е р а п и я

2-я

Через 3 мес

Через 6 мес

Через 12 мес

4,7; 3,5 и 27,5 5,6; 3,1 и 8,8

3,5; 2,0 и 9,7 5,2; 2,5 и 7,1

5,6; 1,8 и 17,7 3,5; 2,3 и 5,0

494; 340 и 559 423; 237 и 535

321; 280 и 520 333; 148 и 543

270; 255 и 280 288; 176 и 410

МРТ проводили в отделении лучевой диагностики и МРТ ГУ ЭНЦ РАМН (рук. – докт. мед. наук А.В. Воронцов) на томографе фирмы Siemens (Erlangen, Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тл. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TE/FA = 330/12/70 (импульсные последовательности «турбоспинэхо», взвешенные по Т1) и 5000.119.186 (импульсные последовательности «турбоспин-эхо», взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм для сагиттальных и фронтальных изображений и 4 мм для аксиальных изображений. Исследование осуществлялось без предварительной подготовки в положении лежа на спине. Проводился подсчет объема гипофиза по формуле эллипса: [переднезадний размер (мм) × ширина (мм) × высота(мм)] × 0,479. Обработку полученных данных проводили при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0. Ввиду значительного разброса гормональных показателей результаты содержания СТГ и ИФР-1 представлены в виде медиан и квартилей. Достоверность различий между группами оценивали при помощи критерия Манна – Уитни.

Результаты К моменту начала исследования практически у всех пациентов имелись характерные симптомы активной стадии заболевания: профузная потливость, выраженная общая слабость, отеки, артралгии – в 100% случаев, головная боль, часто изнуряющая – 92%. Базальные уровни СТГ в 1-й группе составляли от 4,9 до 68 нг/мл, медиана 27,6 (13,3 и 56); во 2-й группе – от 3 до 200 нг/мл, медиана 23 (10,2 и 41,2 нг/мл). Ни у одного пациента не отмечалось снижения концентрации СТГ < 1 нг/мл в ходе ОГТТ. Уровни ИФР-1 колебались в 1-й группе в пределах от 235 до 1752 нг/мл, медиана 677 (520 и 1023); во 2-й группе – от 281 до 1124 нг/мл, медиана 636 (493 и 711). Через 3 мес лечения у 23 (89%) больных был отмечен значительный регресс клинических симптомов заболевания, что сопровождалось снижением уровня СТГ и ИФР-1 более чем на 30% от исходного. При этом медиана уровня СТГ составила 5,6 нг/мл (3,15 и 10,9 нг/мл), уровня ИФР-1 – 423 нг/мл (240 и 559 нг/мл). Уже на данном этапе лечения из 89% больных, ответивших на терапию соматулином, у 21% был достигнут «безопасный» уровень СТГ (<2,5 нг/мл) и у 35% больных – нормальный а б уровень ИРФ-1. У 3 (12%) панг/мл нг/мл циентов явный клинический 60 эффект не наблюдался, что со130 четалось с отсутствием положи50 тельной динамики показателей 110 СТГ и ИФР-1, и резистент40 ность к препарату сохранялась 89 30 даже при дальнейшем увеличении дозы. 70 20 Увеличение длительности терапии сопровождалось даль50 10 нейшим усилением супрессивного эффекта соматулина в от30 0 2 4 7 9 14 19 21 0 2 4 7 8 14 19 21 ношении секреции СТГ и ↑ Соматулин Дни ↑ Соматулин Дни ИФР-1. В частности, через 6 и 12 мес применения препарата Рис. 4. Влияние однократной инъекции соматулина в дозе 30 мг на концентрацию количество больных с «безопасИФР-1 (а; норма – 13,64 нг/мл) и СТГ (б) у больного акромегалией

% больных

ным» уровнем СТГ возросло до а б нг/мл нг/мл 35 и 40%, а с нормальным уров45 1200 нем ИРФ-1 – до 38 и 63% соот40 ветственно. В таблице предста1000 35 влена динамика показателей 30 800 уровней СТГ и ИФР-1 в двух исследуемых группах больных. 25 600 Достоверных различий гормо20 нальных показателей через 3, 6 15 400 и 12 мес лечения выявлено не 10 было. Доля больных, у которых 200 5 достигнуты «целевые» значения уровня СТГ и ИФР-1, увеличи0 0 исх 3 6 12 исх 3 6 12 валась при продолжении лечеСрок лечения, мес Срок лечения, мес ния (рис. 5, 6). Через 3 мес лечения снижение уровня СТГ Рис. 5. Динамика концентраций СТГ (а) и ИФР-1 (б) на фоне лечения соматулином < 2,5 нг/мл и нормализация уровня ИФР-1 достигнуты у несколько большего числа боль1-я группа (первичная терапия) 2-я группа (дополнительная терапия) ных 2-й группы (см. рис. 6), однако в дальнейшем через 6 и 100 12 мес лечения ремиссия заболевания наблюдалась примерно 80 в равном проценте случаев. Усиление эффективности тера60 пии в зависимости от увеличения длительности заболевания 40 было более значимым в 1-й группе пациентов. 20 Через 12 мес лечения уменьшение объема опухоли 0 гипофиза было зафиксировано 3 мес 6 мес 12 мес 3 мес 6 мес 12 мес у 22% (3 из 12 оцененных) СТГ ИФР-1 больных, степень уменьшения Рис. 6. «Целевые» критерии ремиссии заболевания, достигнутые в результате составила от 10 до 85%. терапии соматулином Обсуждение дованиях 1994–2005 гг. [20] и наглядно продемонПолученные результаты соответствуют данным стрировано в настоящем исследовании. Данный зарубежных исследователей. Так, было показано, эффект связан с активацией соматостатиновых что непрерывная терапия соматулином в течение рецепторов с последующим нарушением клеточ3–12 мес приводит к исчезновению основных клиного цикла либо индукцией апоптоза. Кроме того, нических симптомов заболевания у 40–100% пациантипролиферативное действие соматулина моентов, причем первые проявления клинического жет быть обусловлено его непрямыми эффектами эффекта отмечены уже через 14 сут после первой на продукцию ростовых факторов. Наконец, не инъекции [10–13]. Те же исследователи отметили исключено ингибирующее влияние препарата на усиление клинического эффекта к 6-му и 12-му ангиогенез. Антипролиферативный эффект сомамесяцам терапии. Исследования более позднего тулина позволяет применять препарат в качестве периода (1997–2004 гг.) на когортах до 115 человек средства предоперационной подготовки с целью с длительностью терапии до 3 лет подтвердили выоптимизации результатов нейрохирургического раженный клинико-гормональный эффект сомавмешательства. тулина [14–19]. Наконец, данный препарат одинаково эффеОдним из значимых эффектов аналогов сомактивен в качестве дополнительной и первичной тостатина, в частности, соматулина, является анмедикаментозной терапии, что продемонстриротипролиферативное действие, проявляющееся в вано как в зарубежных исследованиях [21–24], способности препарата вызывать уменьшение разтак и в нашей работе. Именно эти результаты опмеров аденомы гипофиза у 32–45% больных на ределили современную точку зрения, согласно 25–47%, что было показано в зарубежных иссле-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 которой для пациентов с малой вероятностью ремиссии заболевания после оперативного лечения продолжительная терапия длительно действующими аналогами соматостатина (в частности, соматулином) является эффективным и безопасным методом первичной терапии. По гормональным и клиническим критериям такое лечение равноценно комбинации оперативного лечения с последующей терапией аналогами соматостатина.

Заключение Длительно действующий аналог соматостатина – ланреотид (соматулин) является высокоэффективным средством лечения акромегалии в качестве как первичной, так и дополнительной терапии, позволяющей снизить активность заболевания с обеспечением гормонального контроля у 89% пациентов. Увеличение длительности терапии сопровождается дальнейшим усилением супрессивного эффекта соматулина в отношении секреции СТГ и ИФР-1.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bates A.S., Van’t Hoff W., Jones J.M., Clayton R.N. Does treatment of acromegaly affect life expectancy? Metabolism 1995;44(Suppl 1):1–5. 2. Harris A. Acromegaly and its management. Philadelphia, Lippincott Raven Publishers; 1996. 3. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(2):526–9. 4. Melmed S., Casanueva F.F., Cavagnini F. et al. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(9):4054–8. 5. Fahlbusch R., Buchfelder M., Kreutzer J. et al. Surgical management of acromegaly. In: Handbook of acromegaly. Ed. J. Wass. Bristol, Bio scientifica; 2001. p. 39–49. 6. Barkan A.L. Radiotherapy in acromegaly: the argument against. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58(2):132–5. 7. Newman C.B., Melmed S., George A. et al. Octreotide as primary therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(9):3034–40. 8. Bevan J.S., Atkin S.L., Atkinson A.B. et al. Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(10):4554–63. 9. Марова Е.И., Молитвословова Н.Н., Шкарубо А.Н., Полещук К.С.

Открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата ланреотид (30 мг) при подготовке к операции пациентов с акромегалией. РМЖ 2003;11(6):363–7. 10. Heron I., Thomas F., Dero M. et al. Pharmacokinetics and efficacy of a longacting formulation of the new somatostatin analog BIM 23014 in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1993;76(3):721–7. 11. Diamanti E., Malachtari S., Thomas F., Tolis G. Efficacy of slow – release formulation of the new somatostatin analogue lanreotide in acromegaly. The Endocrine Society, Las Vegas, 1993, Abstr 72, 68. 12. Scriba P.C. Rapport d'Expertise, 1993. 13. Schaison G. Rapport d'Expertise, 1993. 14. Caron P., Morange-Ramos I., Cogne M., Jaquet P. Three-year follow-up of acromegalic patients treated with intramuscular slow-release lanreotidе. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(1):18–22. 15. Chanson P., Leselbaum A., Blumberg J., Schaison G. Efficacy and tolerability of the long-acting somatostatin analog lanreotide in acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegalic patients. French Multicenter Study Group on Lanreotide in Acromegaly. Pituitary 2000;2(4):269–76. 16. Baldelli R., Colao A., Razzore P. et al. Two-year follow-up of acromegalic patients treated with slow release lanreotide (30 mg). J Clin Endocrinol Metab

2000;85(11):4099–103. 17. Verhelst J.A., Pedroncelli A.M., Abs R. et al. Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly: a study in 66 patients. Eur J Endocrinol 2000;143(5):577–84. 18. Ayuk J., Stewart S.E., Stewart P.M., Sheppard M.C. Long-term safety and efficacy of deport long-acting somatostatin analogs for the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(9):4142–6. 19. Giusti M., Bocca L., Ferrari E. et al. Long-term effects of somatulin on GH and IGF-I hypersecretion in acromegaly: single-centre study. 6-th European congress of Endocrinology, Lyon, April 2003, P1059. 20. Bevan J.S. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(3):1856–63. 21. Robbins R.J. Depot somatostatin analogs–a new first line therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(1):15–7. 22. Freda P.U., Wardlaw S.L. Primary medical therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(9):3031–3. 23. Sheppard M.C. Primary medical therapy for acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58(4):387–99. 24. AACE Acromegaly Guidelines Task Force. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocr Pract 2004;10(3):213–25.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА «АКТОВЕГИН» В ЛЕЧЕНИИ НЕКОТОРЫХ ДЕРМАТОЗОВ

И.М. Корсунская1, Е.В. Герасимчук2 ММА им. И.М. Сеченова, Москва, 9-я консультативнодиагностическая поликлиника МВО, Москва 1 2

ных дерматитах, ожогах и травматических дерматитах начинали с применения 20% геля «Актовегин» в течение 3–7 дней. При трофических язвах на голени 20% гель и 5% мазь использовались под окклюзионную повязку 1 раз в сутки в течение 3–5 дней (на мокнущую поверхность нижним слоем наносился 20% гель «Актовегин», сверху на марлю – 5% мазь «Актовегин»). Затем продолжалась монотерапия 5% кремом «Актовегин» до полной эпителизации язвенного дефекта. При простом герпесе, опоясывающем лишае и после диатермокоагуляции папиллом на эрозии наносили 5% крем «Актовегин» 1–2 раза в день до полной эпителизации. Во всех случаях после стихания островоспалительных явлений переходили к применению 5% крема или 5% мази. Клинические результаты лечения оценивали по 4-балльной шкале: 0 баллов – отсутствие эффекта; 1 балл – незначительный эффект (умеренное уменьшение гиперемии, отека, язвенных дефектов); 2 бал-

Распределение пациентов по нозологическим формам (n=53) Нозологическая форма

Число пациентов

Неинфицированные трофические язвы голени

Герпетические поражения кожи

Травматический дерматит

Аллергический дерматит

Состояние после диатермокоагуляции папиллом

Термический ожог паром (I степени)

Контактный дерматит

При наличии выраженных проявлений инфекции применялся крем «Фуцидин» (антибактериальный препарат на основе натриевой соли фузидовой кислоты), и только после разрешения бактериальных проявлений в схему лечения включали препарат «Актовегин» с использованием комбинации геля и крема по указанной ниже методике. При отсутствии бактериального инфицирования терапию эрозивноязвенных проявлений при аллергических и контакт-

ла – умеренный эффект (уменьшение явлений гиперемии, отека, количества эффлоресценций, уменьшение зуда и площади дефекта кожи); 3 балла – выраженный эффект (разрешение кожного процесса). Результаты терапии актовегином оценивали через 7 и 14 дней (рис. 1 и 2). Наилучший эффект был получен при мелких эрозивных дефектах кожи в случаях герпетических поражений кожи, термических и солнечных ожогов,

К р а т к о е

Известно, что большинство дерматозов, такие как трофические язвы, дерматиты (аллергический и контактный), хроническая экзема, герпетические поражения кожи, сопровождаются эрозивно-язвенными дефектами кожи, в связи с чем добиться быстрой эпителизации кожного покрова часто не удается. Поэтому терапия любого заболевания кожи, сопровождающегося эрозивно-язвенными проявлениями, должна включать в себя не только противовоспалительные препараты, но и средства, способствующие регенерации [1–3]. Цель данного исследования – определение эффективности и переносимости препарата «Актовегин®» («Никомед», Австрия) у пациентов, страдающих рядом заболеваний кожи, сопровождающихся эрозивно-язвенными поражениями. Материалы и методы Обследованы 53 пациента в возрасте от 18 до 56 лет (мужчин – 34, женщин – 19). Распределение пациентов по нозологическим формам отражено в таблице.

с о о б щ е н и е

Контакты: Корсунская Ирина Марковна. marykor@bk.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 26 3 балла

8 1 балл

19 2 балла

Рис. 1. Оценка эффективности терапии актовегином у больных через 7 дней лечения

41 3 балла

1 1 балл

9 2 балла

Рис. 2. Оценка эффективности терапии актовегином у больных через 14 дней лечения

при которых разрешение проявлений наступало через 3–5 дней. Наиболее длительная терапия разными формами актовегина требовалась при трофических язвах, лучевых ожогах, когда лечение необходимо было продолжать более 14 дней. Переносимость препарата была хорошая, аллергических реакций не наблюдалось, реакций непереносимости не было. Можно сделать вывод, что все наружные формы препарата «Актовегин» (20% гель, 5% крем, 5% мазь) способствуют быстрой эпителизации эрозивноязвенных дефектов кожи различной этиологии и обладают хорошей переносимостью.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Biland L., Hurlimann F., Goor W. et al. Treatment of venous ulcers. A multi-center randomized double-blind study. Vasa 1985;14(4):383–9. 2. Schreier T., Degen E., Baschong W. Fibroblast migration and proliferation during in vitro wound healing. A quantitative comparison between various growth factors and a low molecular weight blood dialysate used in the clinic to normalize impaired wound healing. Res Exp Med (Berl) 1993;193(4):195–205. 3. Tsang M.W., Wong W.K., Hung C.S. et al. Human epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 2003;26(6):1856–61.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 СЛУЧАЙ ДЛИТЕЛЬНОГО ТЕЧЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ГРАНУЛЕМАТОЗА ВЕГЕНЕРА С РАЗВИТИЕМ ТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ПОТРЕБОВАВШЕЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

Е.В. Царева1, Т.В. Ярунина2, Э.И. Тарасова2 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; 2 Терапевтическое отделение, Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова, Москва 1

и з

нит), отмечалось повышение артериального давления. В последующем больная не обследовалась. В ноябре 1991 г. – появление мочи бурого цвета, при обследовании диагностировали хронический гломерулонефрит. В доступных лабораторных анализах тех лет: СОЭ – 35 мм/ч, общий белок – 2,1 г%, альбумины – 2,84 г%, креатинин – 0,9 мг%, протеинурия – 0,660/00. Проводилась терапия ампициллином, курантилом. В январе 1992 г. амбулаторно обследовалась в Клинике им. Е.М. Тареева с жалобами на тянущие боли в пояснице. В лабораторных показателях отмечались лейкоцитоз, сдвиг формулы крови вправо, незначительное увеличение СОЭ; в биохимическом анализе крови выявлялись снижение общего количества белка, гипоальбуминемия, повышение уровня креатинина (0,8 мг%). В анализе мочи – протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия. Суточная протеинурия достигала 7,1 г. Проба Нечипоренко: лейкоцитурия, эритроцитурия, цилиндрурия. Способность почек к осмотическому разведению и концентрированию мочи была сохранена. Скорость клубочковой фильтрации и показатель канальцевой реабсорбции в норме. При электрофорезе белков сыворотки выявлялась гипоальбуминемия. Иммунологический анализ: антитела к нативной ДНК – 0,8 ед., АНФ отрицательный, IgA – 300 мг%, IgM – 105 мг%, IgG – 800 мг%, комплемент – 34,5, латекс-тест – отрицательный, LEклетки – не выявлены. На рентгенограмме органов грудной клетки легкие без очаговых и инфильтративных изменений. При экскреторной урографии был выявлен правосторонний нефроптоз, функция своевременная. В биоптате почки, представленном интермедиарной зоной, явления отека стромы, дистрофия эпителия канальцев, клубочки отсутствуют, амилоида нет. При биопсии слизистой носа выявлены участки некроза, пронизанные полиморфноядерными лейкоцитами, кровоизлияния. Осмотр ЛОР-врача: некротический ринит с перфорацией носовой перегородки. Проведен консилиум с участием проф. И.Е. Тареевой: «на основании клинической картины забо-

С л у ч а й

Гранулематоз Вегенера – это системное некротизирующее гранулематозное воспаление, которое сопровождается васкулитом, обычно вовлекающим верхний респираторный тракт, легкие, почки [1]. Этиология заболевания неизвестна. Предполагается, что в развитии заболевания могут играть роль инфекционные агенты или неорганические химические вещества [2]. В последнее время наблюдается тенденция к увеличению частоты встречаемости гранулематоза Вегенера: не менее чем с 5 случаев на миллион популяции до 1980 г. до 20 случаев на миллион [3]. Заболевание встречается во всех возрастных группах, пик приходится на средний возраст, соотношение мужчин и женщин составляет 3:2 [1]. Как правило, при гранулематозе Вегенера в патологический процесс вовлекаются различные органы. Классическая триада, включающая гранулематозное воспаление респираторного тракта (язвенно-некротическое поражение слизистой оболочки носа, ротовой полости, множественные инфильтраты в легких и т.д.), системный васкулит и некротический гломерулонефрит, обычно позволяет предположить диагноз гранулематоза Вегенера. Но при атипичном проявлении, таком как субглоточный стеноз или псевдоопухоль орбиты, диагностировать заболевание трудно [2, 4, 5]. Мы представляем случай длительного течения гранулематоза Вегенера с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). Описание случая Женщина 43 лет была госпитализирована в клинику с жалобами на рецидивирующие носовые кровотечения, выраженную общую слабость, боли и отек левого голеностопного сустава. Из анамнеза известно, что пациентка длительное время страдает гранулематозом Вегенера, который впервые диагностирован в 1992 г. в Клинике им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова. С 1981 г. (с 20 лет) отмечает частые носовые кровотечения, в 1985 г. произошла спонтанная перфорация носовой перегородки. В 1988 г. во время беременности на сроке 28 нед впервые была выявлена протеинурия (цифр не пом-

п р а к т и к и

Контакты: TsarevaElena@yandex.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 К Л И Н И Ч Е С К О Е Т Е Ч Е Н И Е З А Б О Л Е В А Н И Я С 1 9 9 1 П О 2 0 0 6 г.

Перфорация носовой перегородки Некротический ринит Носовые кровотечения Периферические отеки Артериальная гипертензия Гематурия

Протеинурия К р е ат и н и н

0,66 0,9 г%

3,3 0,8 г%

2,64

Общий белок Ге мо гл о б и н , г / л СОЭ, мм/ч

2,1 г%

5,2 г% 120 25

57,1 г/л 105 65

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

1991

1992

3,3 0,46 ммоль/л 83 50

1993

1994

левания – длительный гнойный насморк, перфорация носовой перегородки с развитием в дальнейшем поражения почек в виде нефротического синдрома с сопутствующей гематурией, наиболее вероятным представляется диагноз гранулематоза Вегенера». Было начато лечение преднизолоном 30 мг/сут, циклофосфаном 100 мг/сут, курантилом 0,025 г по 9 таб/сут. Больная была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжения начатого лечения и контрольной госпитализацией в клинику через 6 мес. В указанные сроки в клинику больная не явилась. Следующая госпитализация в июне 1993 г. в Клинический госпиталь ГУВД с диагнозом: левосторонняя нижнедолевая плевропневмония. Тогда же в анализах мочи отмечались протеинурия, лейкоцитурия, цилиндрурия. Следующее обращение за медицинской помощью – в октябре 1994 г. в нефрологическое отделение ГКБ №52 в связи с появлением после переохлаждения массивных отеков голеней и стоп, одышки. При обследовании выявлены нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность (ХПН), анемия. При УЗИ почек отмечалось отсутствие дифференциации слоев почек. В связи с нарастанием азотемии (креатинин до 0,46 ммоль/л) больной было начато лечение программным гемодиализом. Выписана в относительно удовлетворительном состоянии на лечение амбулаторным гемодиализом, запланирована трансплантация почки. 04.12.1995 г. в НИИ трансплантологии и искусственных органов больной проведена аллотрансплатация почки слева. В раннем послеоперационном пери-

0,093 0,17 ммоль/л 61 г/л 70 11

1995

0,1 0,17–0,22 ммоль/л 116 15

1999

0,07 0,26 ммоль/л 70 г/л 101 5

0,11 0,37 ммоль/л 46 г/л 63 20

2001

2006

оде отмечалась олигурия, что потребовало проведения 7 сеансов гемодиализа. Имел место криз отторжения трансплантата, дважды купированный пульс-терапией метипредом (суммарно 1,5–2,0 г) под контролем повторных биопсий трансплантата. При выписке общее состояние больной относительно удовлетворительное, функция трансплантата почки удовлетворительная. Была рекомендована иммуносупрессивная терапия: неорал (циклоспорин А) 250 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, метипред (метилпреднизолон) 16 мг/сут. В 1999 г. дважды находилась на стационарном лечении в нефрологическом отделении ГКБ №52 по поводу рецидива ХПН на фоне хронического криза отторжения (подтверждено пункционной биопсией). Во время первой госпитализации были выявлены HBsAg и антитела к HCV. В связи с повышением артериального давления к иммуносупрессивной терапиии был добавлен ингибитор АПФ (эналаприл). Последнее стационарное лечение в нефрологическом отделении ГКБ № 52 в апреле 2001 г., куда больная была госпитализирована для повторной пункционной биопсии и возможной коррекции проводимой терапии. К сожалению, больная отказалась от биопсии. Терапия оставалась прежней: метипред 8 мг, циклоспорин А 300 мг, эналаприл 5 мг. Клиническое течение заболевания представлено на схеме. Настоящее ухудшение с февраля 2006 г., когда появилось рецидивирующее носовое кровотечение. Находилась на лечении в ЛОР-отделении ГКБ № 6, откуда была выписана по собственному желанию. В конце февраля 2006 г. рецидив носового кровотечения, по поводу которого поступила в ЛОР-отделе-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

Воспаление носа и полости рта

Язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа

Изменения в легких при рентгенологическом исследовании

Узелки, инфильтраты или полости в легких

Изменения в анализе мочи

Микрогематурия (> 5 эритроцитов в поле зрения) или скопления эритроцитов в осадке мочи

Биопсия

Гранулематозное воспаление в стенке артерии или в периваскулярном и экстраваскулярном пространстве

ние ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова, а затем переведена в терапевтическую клинику той же больницы. Данные объективного осмотра и лабораторных анализов При поступлении состояние больной средней степени тяжести. Кожные покровы бледные, множественные петехии на коже голеней и стоп, лицо одутловато. Отечность и болезненность при пальпации левого голеностопного сустава. Над легкими аускультативно везикулярное дыхание, хрипы не выслушивались. Тоны сердца приглушены, ритм сердечных сокращений правильный, ЧСС 60 в 1 мин, АД 120/80 мм рт. ст. При пальпации живота болезненности не выявлялось, печень выступала на 2 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпировалась. В клиническом анализе крови выявлены: нормохромная анемия (гемоглобин – 63 г/л), снижение количества тромбоцитов до 159×109/л, увеличение количества лейкоцитов до 10,0×109/л, из них 10% – палочкоядерные нейтрофилы, 76% – сегментоядерные нейтрофилы, 11% – лимфоциты, 2% – моноциты; СОЭ – 20 мм/ч. В повторном анализе крови сохранялись анемия и повышение СОЭ до 24 мм/ч, остальные показатели в пределах нормы. В анализе мочи относительная плотность 1005, белок 0,110/00, лейкоциты 3–4 в поле зрения, эритроциты 8–10 в поле зрения. В биохимическом анализе крови отмечалось снижение уровня общего белка до 46,0 г/л, повышение уровня мочевины до 34,2 ммоль/л и креатинина до 0,366 ммоль/л, снижение сывороточного железа до 3,6 мкмоль/л. Были повышены концентрации С-реактивного белка – 192 мг/л, серомукоида – 234 ед. (норма до 150), ЦИК – 43 ед. (норма до 35). Электрофорез белков: альбумины 46%, α 1-глобулины – 6 отн.%, α 2-глобулины – 8 отн.%, β-глобулины – 18 отн.%, γ-глобулины – 22 отн.%. Коагулограмма: АЧТВ – 35 с, этаноловый и в-нафталовый тест – отрицательные, фибриноген – 5,0 г/л. МНО – 1,33. Данные инструментальных методов обследования При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений выявлено не было. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости

выявлены диффузные изменения печени и поджелудочной железы, размеры трансплантата не увеличены, контуры ровные. Чашечно-лоханочная система не расширена. С учетом состоявшегося носового кровотечения и наличия системной воспалительной реакции начата гемостатическая терапия (дицинон 2,0 в/м 2 раза в сутки) и антибиотикотерапия (оксамп 4 г/сут). Продолжена терапия, проводившаяся на амбулаторном этапе: неорал 200 мг/сут, метипред 8 мг/сут, венофер (железо(III)-гидроксид сахарозный комплекс) 5,0 в/в струйно + рекомбинантный синтетический эритропоэтин (Рекормон®, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) в/м 3 раза в неделю по 2000 МЕ. Кроме того, продолжена антигипертензивная и липидснижающая терапия: лозартан (лозап) 50 мг/сут, метопролол (эгилок) 50 мг/сут, фелодипин (фелодип) 5мг/сут, флувастатин (лескол) 20 мг/сут. Течение заболевания в стационаре На фоне проводимой терапии состояние больной улучшилось, рецидив носового кровотечения был лишь однократно. Уменьшился отек голеностопного сустава, боли в нем не возобновлялись. В лабораторных показателях несколько увеличился уровень гемоглобина – до 71 г/л, нормализовалось количество тромбоцитов. В биохимическом анализе крови: уровень креатинина снизился до 0,26 ммоль/л, мочевины – до 32,1 ммоль/л, увеличилось содержание сывороточного железа до 6,9 мкмоль/л. В относительно удовлетворительном состоянии выписана под наблюдение нефролога по месту жительства с рекомендацией повторного обращения в Клинику им. Е.М. Тареева для возможной коррекции лечения основного заболевания. Обсуждение Начало заболевания в представленном случае было достаточно типичным для гранулематоза Вегенера: поражение респираторного тракта (длительный некротический ринит, перфорация носовой перегородки), поражение почек (развитие гломерулонефрита с последующей ХПН). Классификационные критерии гранулематоза Вегенера, представленные в таблице, включают 4 признака: язвенно-некротический ринит и/или стоматит, гранулемы в лег-

и з

Признаки

С л у ч а й

Критерий

п р а к т и к и

Классификационные критерии гранулематоза Вегенера [5]

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 ких при рентгенографии грудной клетки, изменения мочевого осадка в виде микрогематурии и картина гранулематозного васкулита при биопсии тканей и органов. Наличие у больного двух и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 88% и специфичностью 92% [5]. Приблизительно у 80% пациентов с гранулематозом Вегенера развивается гломерулонефрит [4]. У больных гранулематозом Вегенера с преимущественным поражением почек первичный этап заболевания (т. е. гранулематоз верхних дыхательных путей и легких) обычно короткий, протекает относительно благоприятно и ведущей в клинической симптоматике является нефропатия [10]. Более чем у 40% больных гранулематозом Вегенера даже на фоне адекватной терапии развивается ХПН, требующая гемодиализа или пересадки почки [5], как в представленном случае. Гранулематоз Вегенера характеризуется высокой смертностью больных. Прогноз до внедрения в клинику иммуносупрессивной терапии был крайне пессимистичным. Выживаемость составляла 8% в течение одного года. После терапии циклофосфамидом и кортикостероидами выживаемость пациентов увеличилась до 80% в течение 5–8 лет [6]. В представленном случае наблюдается длительное и относительно благоприятное течение заболевания. Возможны различные причины такого течения. Проведение иммуносупрессивной терапии после трансплатации почки позволило контролировать не только функцию трансплатата, но и аутоиммунный системный процесс, связанный с основным заболеванием. По данным литературы, циклоспорин может успешно применяться для поддержания ремиссии у пациентов с рецидивирующим течением гранулематоза Вегенера и поражением почек [7]. Также в обеспечении удовлетворительного качества жизни пациентки немаловажная роль принадлежит рекомбинантному эритропоэтину. Развитие анемии у больных ХПН связывают с тремя основными причинами: дефицитом эндогенного эритропоэтина, укорочением сроков жизни эритроцитов и присут-

ствием в циркуляции ингибиторов кроветворения (фуранкарбоксиловая кислота, ингибитор, синтезируемый моноцитами, и многие другие соединения) [8]. Помимо почек эриптропоэтин, не отличающийся по строению и биологической активности, продуцируют также гепатоциты, интерстициальные клетки печени (Ito-клетки), макрофаги, однако суммарная доля этих внепочечных источников эритропоэтина не превышает 10–15% общей продукции. На фоне коррекции анемии под влиянием реакомбинантного эритропоэтина (Рекормон®, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) у больных улучшается клеточный метаболизм, нормализуются сон, память и другие когнитивные функции, улучшается состояние вегетативной и периферической нервной системы, активируется иммунитет, повышается доставка кислорода к миокарду, происходит регрессия изменений геометрии левого желудочка, повышается толерантность к физическим нагрузкам [8]. В последние годы идентифицированы факторы, снижающие эффективность эритропоэтина в лечении анемии, среди которых немаловажное значение имеют недостаточная доза диализа, абсолютный и функциональный дефицит железа, инфекции и воспаление. Каждый из перечисленных факторов может привести к существенному снижению уровня гемоглобина и необходимости увеличения дозы эритропоэтина до 100% [9]. Для быстрого пополнения запасов железа в организме и поддержания их на достаточном уровне, особенно в условиях повышенного потребления на фоне терапии, рекомендуется внутривенное введение препаратов железа [8]. Так, у нашей пациентки использовалась схема однократного введения препаратов железа и трехкратного внутривенного введения в неделю рекомбинантного эритропоэтина в неделю. Таким образом, благодаря современному и комплексному подходу к лечению удается поддерживать удовлетворительное качество и длительность жизни пациентки с тяжелым вариантом генерализованного гранулематоза Вегенера.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Uppal S., Saravanappa N., Davis J.P. et al. Pulmonary Wegener's granulomatosis misdiagnosed as malignancy. BMJ 2001;322:89–90. 2. Bacon P.A. The spectrum of Wegener's granulomatosis and disease relapse. N Eng J Med 2005;352:330–2. 3. Savage C.O., Harper L., Cockwell P. et al. ABC of arterial and vascular disease: vasculitis. BMJ 2000;320:1325–8. 4. Jennette J.C., Falk R.J. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512–23. 5. Насонов Е.Л., Баранов А.А.,

Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, Верхняя Волга, 1999. 6. Westman K.W., Selga D., Isberg P.E. et al. High proteinase 3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) level measured by the capture enzyme-linked immunosorbent assay method is associated with decreased patient survival in ANCA-associated vasculitis with renal involvement. J Am Soc Nephrol 2003;14(11):2926–33. 7. Haubitz M., Koch K.M., Brunkhorst R. Cyclosporin for the prevention of disease reactivation in relapsing ANCA-associated

vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998;13(8):2074–6. 8. Нефрология: Руководство для врачей. 2-е изд. Под ред. И.Е. Тареевой. М., Медицина, 2000. 9. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Диагностика и лечение нефрогенной анемии у больных на программном гемодиализе: многолетний опыт применения эпоэтина бета. Клиницист 2006;(2):47–53. 10. Семенкова Е.Н. Системные некротизирующие васкулиты. М., Русский врач, 2001.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Студенческое научное общество Российского государственного медицинского университета ежегодно организует в Москве Пироговскую студенческую научную конференцию, причем с каждым годом престиж ее возрастает. Прошедшая 16 марта 2006 г. конференция на этот раз имела статус международной. В ее работе приняли участие студенты и молодые ученые из России, стран СНГ и ближнего зарубежья, а также из Польши и Германии. Характерно, что в 2005 г. было опубликовано около 500 тезисов, в 2006 г. – более 900. Конференция собрала лучших преподавателей, ведущих ученых, практикующих врачей, выступавших в роли слушателей и членов конкурсных комиссий. Студенты, принимавшие участие в конференции, могли выступить с устным докладом, представить стендовые сообщения либо только опубликовать тезисы. Работы по различным разделам медицины были выполнены с использованием современных методических приемов, отличались актуальностью, теоретической и практической значимостью. В этом номере журнала «Клиницист» мы приводим две студенческие работы из числа завоевавших призовые места в секции «Внутренние болезни». Редактор рубрики А.С. Поскребышева (asp2000@online.ru) Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Материалы и методы Работа проводилась в 2004–2006 гг. на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова (зав. – докт. мед. наук проф. Н.А. Шостак) в рамках научно-исследовательской тематики под руководством канд. мед. наук А.А. Клименко и аспиранта Д.Ю. Крутовой. Обследованы 28 больных с поражением митрального клапана ревматического генеза в возрасте от 18 до 73 лет (средний возраст 54±7 лет), среди которых было 5 мужчин и 23 женщины. У 19 больных выявлен сочетанный митральный порок с преобладанием стеноза, у 7 – сочетанный митральный порок с преобладанием регургитации, у 2 больных в анамнезе протезирование митрального клапана. Критериями исключения были наличие у пациента комбинированного порока сердца и МПС неревматического генеза. Диагноз ревматической болезни сердца подтверждался на основании данных анамнеза, физикального обследования и выявленных ЭхоКГ-изменений. Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах LOGIQ 400 PRO (General Electric) с определением фракции выброса (ФВ), конечно-диастолического (КДО) и конечносистолического объема (КСО), конечно-систолического (КСР) и конечно-диастолического размера (КДР), ударного объема (УО) левого желудочка (ЛЖ) и ПЖ, размеров левого предсердия (ЛП). Степень тяжести ЛГ определяли в соответствии с классификацией В.С. Савельева, согласно которой I степень ЛГ диагностировалась при среднем давлении в легочной артерии (СДЛА) 25–50 мм рт.ст., II степень – при 51–70 мм рт. ст., III степень – более 70 мм рт. ст. [11]. Для оценки внешнего и внутреннего пути свертывания крови определяли следующие показатели гемостаза: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый тест, выраженный в единицах международного нормализованного отношения (МНО), концентрацию фибриногена в плазме по методу Клауса. Для выявления нарушения реологических свойств крови оценивали вязкость плазмы и уровень гематокрита.

к л и н и ц и с т у

Среди приобретенных пороков сердца более половины приходится на поражение митрального клапана [1]. Основными причинами смерти среди пациентов с митральными пороками сердца (МПС) являются: прогрессирующая сердечная недостаточность (в 60–70% случаев), системные эмболии (20–30%), тромбоэмболии легочной артерии (ЛА; 10%), инфекционные осложнения (1–5%) [2]. Наиболее частым клиническим проявлением МПС является легочная гипертензия (ЛГ), развивающаяся у 75–99% больных [1, 2]. При развитии тяжелой ЛГ, проявляющейся одышкой в покое, продолжительность жизни пациентов составляет от 2 до 5 лет из-за развития хронической сердечной недостаточности [2, 3]. К основным факторам развития ЛГ в настоящее время относят уменьшение площади митрального отверстия менее 2 см2, повышение трансмитрального диастолического градиента более 15 мм рт.ст. и повышение давления в левом предсердии [4]. Формирование ЛГ обусловлено пассивной передачей давления из левого предсердия, спазмом легочных артериол в ответ на повышение давления в легочных венах, отеком стенок мелких легочных сосудов, облитерацией легочных сосудов с повреждением эндотелия. Показано, что гипоксемия, возникающая в результате спазма легочных артериол, приводит к развитию эндотелиальной дисфункции [5–8]. Кроме того, хроническая гипоксия вызывает снижение продукции эндогенных релаксирующих факторов, в том числе простагландина Е2 и оксида азота, что также способствует прогрессированию этого процесса [4, 9, 10]. Вследствие длительного существования эндотелиальной дисфункции повышается свертываемость крови, усиливается пролиферация гладкомышечных клеток со склонностью к тромбообразованию [9, 11]. Цель нашей работы – оценка клинико-инструментальных показателей тяжести МПС ревматического генеза, изучение особенностей геометрического ремоделирования правого желудочка (ПЖ) по данным ЭхоКГ в зависимости от степени тяжести ЛГ, показателей гемостаза и реологических свойств крови.

Н.А. Твердова, С.А. Барышева, А.А. Копелев

Б у д у щ е м у

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ МИТРАЛЬНЫХ ПОРОКАХ СЕРДЦА

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 I ФК III ФК

II ФК IV ФК

1,67 Вязкость плазмы, спз

Число больных

9 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

4 3 1

1 0

к л и н и ц и с т у

1,5

1,47 1,42 1,37 1,32

РПС с ЛГ II степени

Рис. 1. Оценка тяжести ЛГ по ФК согласно классификации ВОЗ (2003)

Б у д у щ е м у

1,57 1,52

1,27 РПС с ЛГ I степени

1,6

1,62

Норма

РПС без ЛГ

РПС с ЛГ

Рис. 2. Повышение вязкости плазмы у больных с МПС

Все данные, полученные в ходе исследования, были внесены в базу данных Microsoft Access. Статистическая обНорма 49 работка результатов проводилась в пакете программ Statistica 48 Больные с ЛГ 47 6,0. Сравнение качественных признаков между группами 47 46 проводили с помощью точного критерия Фишера. Результаты 45 Клиническими проявлениями ЛГ у больных МПС % 43 42 были одышка (100%), слабость и утомляемость (72%), сердцебиение (68%), кашель и боли в области сердца 41 (54%). Аускультативные признаки застоя в малом круге 39 кровообращения были выявлены у 29% пациентов. На основании данных ЭхоКГ и оценки СДЛА выделе37 ны 3 группы больных: без ЛГ, с ЛГ I и II степени. ПовышеМужчины Женщины ние СДЛА, соответствующее I степени ЛГ, выявлено у 14 (50%) больных (34,3±4,5 мм рт. ст.), II степени – у 4 (14%) Рис. 3. Показатели гематокрита у больных с МПС больных (57,8+3,8 мм рт.ст.). Нормальные показатели СДЛА (19,9±1,0 мм рт. ст.) определялись у 10 Таблица 1. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных (70%) пациентов. митральными пороками сердца В результате корреляционного Показатель С повышением давления С повышением давления p анализа получена прямая значимая в ЛА I степени (n=14) в ЛА II степени (n=4) зависимость между степенью сужения отверстия митрального клапана Правый желудочек и уровнем повышения давления в КСО, мл 7,6 ± 3,89 13,92 ± 3,22 <0,01 КДО, мл 27,7 ± 4,78 30,57 ± 6,29 <0,01 ЛА (р<0,05; рис. 1). КДР, см 2,81 ± 0,17 2,87 ± 0,27 <0,05 Нами оценен функциональный КСР, см 1,61 ± 0,3 2,01 ± 0,21 <0,05 класс (ФК) ЛГ согласно классификаУО, мл 21 ± 3,0 17,93 ± 4,07 >0,05 ции ВОЗ 2003 г. [13]. В группе больФВ, % 73,9 ± 9,67 56,57 ± 6,49 <0,01 ных с I степенью повышения СДЛА у Левый желудочек 4 человек выявлен II ФК, у 9 – III ФК, КСО, мл 45,75 ± 12,33 46,14 ± 17,18 <0,01 у 1 больного – IV ФК. При II степени КДО, мл 105 ± 21,50 106,79 ± 26,47 <0,01 ЛГ у 3 человек переносимость физиКДР, см 4,72 ± 0,38 4,75 ± 0,47 <0,05 ческой нагрузки соответствовала III КСР, см 3,51 ± 0,4 3,28 ± 0,5 <0,05 УО, мл 59,83 ± 11,06 56,83 ± 10,17 >0,05 ФК, у 1 – IV ФК. Ни у одного пациенФВ, % 57,2 ± 6,89 58,86 ± 8,45 <0,01 та не выявлен I ФК ЛГ (рис. 2). При исследовании параметров Размеры левого 4,6 ± 1,0 5,01 ± 0,42 <0,01 гемодинамики при ЭхоКГ размеры предсердия, см ПЖ отличались у пациентов с ЛГ по сравнению с группой больных без ЛГ. Выявлена прямая значимая зависимость увеличения Таблица 2. Показатели гемостаза у больных митральными пороками сердца КДО (р<0,01), КСО (р<0,01), размеров ЛП (р<0,01) и обратная зависимость ФВ левого (р<0,01) и правого желуГруппа АЧТВ, с МНО Фибриноген дочков (р<0,01) от тяжести ЛГ (табл. 1). плазмы, мг% Исследование показателей гемостаза выявило Без ЛГ (n=4) 31,6 ± 2,7 1,2 ± 0,3 235,0 ± 20,0 укорочение АЧТВ как у больных с ЛГ, так и у пациентов без ЛГ: в группе больных без повышения СДЛА С ЛГ (n=14) 31,6 ± 3,1 1,1 ± 0,3 270,4 ± 23,5 АЧТВ составило 31,6±2,7 с, а в группе с повышенным

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 Таким образом, ЛГ выявлена у 64% обследованных больных с ревматическими МПС. Не выявлено зависимости степени легочной гипертензии от ее ФК по классификации ВОЗ от 2003 г. Так, при ЛГ I степени у подавляющего большинства больных отмечался III ФК. При увеличении степени ЛГ отмечено достоверное нарастание показателей ремоделирования правого желудочка: КСО (р<0,01), КДО (р<0,01), КДР (р<0,05), КСР (р<0,05), ФВ ПЖ (р<0,01). Обнаруженные нарушения гемостаза и реологических свойств крови у 76,47% человек являются основой гиперкоагуляционного синдрома, что требует включения в схему лечения больных с МПС оральных антикоагулянтов.

давлением в ЛА – 31,6±3,1 с, что ставит вопрос о необходимости назначения оральных антикоагулянтов у данной категории больных. Концентрация фибриногена в плазме крови в обеих группах была в пределах нормальных значений (235,0±20,0 и 270,4±23,5 мг% соответственно; табл. 2). Установлена прямая значимая зависимость между повышением вязкости плазмы, уровнем гематокрита и степенью ЛГ, что отражает склонность к внутрисосудистому тромбозу у данной группы больных и может обусловливать развитие нарушений микроциркуляции в МКК (рис. 3). Заключение

Практика, 2002. 5. Lopes A.A., Maeda N.Y. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of shortterm prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998;114(5):1276–82. 6. Collados M.T., Borbolla J.R. Prognostic value of von Willebrand factor concentrations in pulmonary hypertension. Chest 2000;118(4):1225–6. 7. Lopes A.A., Maeda N.Y., Goncalves R.C. et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension. Am Heart J 2000;139(4):618–23. 8. Muller A.M., Skrzynski C., Skipka G. et al.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ВЕНОЗНОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Среди причин легочной гипертензии особое место занимают митральные пороки сердца. Развитие легочной гипертензии значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с данной патологией [1]. Известно, что наличие клинических проявлений легочной гипертензии, как правило, свидетельствует о существовании уже умеренного или тяжелого митрального порока сердца [1]. Однако в некоторых случаях выявляется несоответствие между стойко повышенным давлением в легочной артерии и незначительно увеличенным давлением заполнения левого желудочка, клиническими проявлениями порока [2]. Эта группа пациентов вызывает особый интерес, так как остро встает вопрос о выяснении причины данной ситуации и целесообразности включения в программу лечения новых групп препаратов (аналогов простациклина, антагонистов рецепторов эндотелина и др.). Современные теории патогенеза легочной гипертензии фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия, что приводит к нарушению баланса между вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами, обуславливающему вазоконстрикцию [3]. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным дейст-

вием является дополнительным фактором развития тромбоза in situ, трансформируя легочное сосудистое русло из обычного антикоагулянтного состояния в прокоагулянтное [4]. Однако эти патогенетические механизмы наиболее изучены при артериальной легочной гипертензии, в то время как вклад каждого процесса в формирование и прогрессирование венозной легочной гипертензии, характерной для митральных пороков сердца, мало изучен и на сегодняшний день составляет большой исследовательский интерес. Представленная работа молодых ученых Н.А. Твердовой и соавторов «Клинико-лабораторные параметры легочной гипертензии при ревматических митральных пороках сердца» выявила не только высокую частоту легочной гипертензии в изучаемой когорте больных, но также диссоциацию клинических проявлений легочной гипертензии и степени повышения давления в легочной артерии, нарушения гемостаза и реологических свойств крови. Полученные данные позволяют предположить, что длительно существующая гемодинамическая перегрузка в сосудах малого круга кровообращения привела к развитию эндотелиальной дисфункции, которая повлекла за собой формирование гиперкоагуляционного синдрома.

Expression of von Willebrand factor by human pulmonary endothelial cells in vivo. Respiration 2002;69(6):526–33. 9. Caramuru L.H., Maeda N.Y., Bydlowski S.P. et al. Age-dependent likelihood of in situ thrombosis in secondary pulmonary hypertension. Clin Appl Thromb Hemost 2004;10(3):217–23. 10. Moraes D., Loscalzo J. Pulmonary hypertension: newer concepts in diagnosis and management. Clin Cardiol 1997;20(8):676–82. 11. Савельев В.С., Гологорский В.А., Кириенко А.И. Флебология. Руководство для врачей. Под ред. В.С. Савельева. М.: Медицина. 2001.

Комментарий редакции Данное исследование ставит вопрос о прицельном изучении эндотелиальной дисфункции при венозной легочной гипертензии, проведении катетеризации сердца, особенно в группе больных с диссоциацией клинической картины порока и степенью повышения давления в легочной артерии, что улучшит понимание механизмов прогрессирования легочной гипертензии у больных с митральными пороками сердца. Литература 1. Bonow R.O., Carabello B., de Leon A.C. Jr. et al. Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Valvular Heart Disease). Circulation 1998;98;1949–84. 2. Elliott C.G., Palevsky H.I. Treatment with epoprostenol of pulmonary arterial hypertension following mitral valve replacement for mitral stenosis. Thorax 2004;59:536–7. 3. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial Dysfunction in Pulmonary Hypertension. Circulation 2004;109:159–65. 4. Welsh C.H., Hassell K.L., Badesch D.B. et al. Coagulation and fibrinolytic profiles in patients with severe pulmonary hypertension Chest 1996;110;710–7.

Б у д у щ е м у

1. Segal B.L. Valvular heart disease. Pt 2. Mitral valve disease in older adults. Geriatrics 2003;58(10):26–31; quiz 32. 2. Bonow R.O., Carabello B., de Leon A.C. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. Executive Summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Valvular Heart Disease). J Heart Valve Dis 1998;7(6):672–707. 3. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 5th ed. Ed. E. Braunwald. Philadelphia: Saunders, 1997. 4. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. М.:

к л и н и ц и с т у

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ С МНОГОЛЕТНИМ ТЕЧЕНИЕМ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

В.А. Жукова, Е.С. Трофимов, М.С. Леонтьева

Б у д у щ е м у

к л и н и ц и с т у

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

В настоящее время широко обсуждается вопрос об ускоренном атерогенезе у больных с аутоиммунными заболеваниями, в частности, при ревматоидном артрите [1–4]. Эта точка зрения основывается на данных проспективных исследований, продемонстрировавших четкую ассоциацию более тяжелого течения атеросклероза у молодых пациентов с увеличением концентрации сывороточного Среактивного белка, а также с достоверно более высокой частотой кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у больных ревматоидным артритом в сравнении с популяционными данными [5–7]. Мы изучили частоту развития кардиоваскулярных событий, встречаемость факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, электрокардиографические и эхокардиографические показатели у больных ювенильным идиопатическим артритом в катамнезе при многолетнем (в среднем 27,5 года) течении заболевания. Материалы и методы Работа проводилась в 2005–2006 гг. в ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова на базе кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова (зав. кафедрой – докт. мед. наук проф. Н.А. Шостак) и Московского городского ревматологического центра (зав. МГРЦ – К.М. Коган). Было обследовано 27 больных ювенильным идиопатическим артритом: 13 (42%) мужчин и 14 (58%) женщин в возрасте от 19 до 57 лет. В контрольную группу вошли здоровые добровольцы, сопоставимые с пациентами по полу и возрасту (21 человек, 43% мужчин и 57% женщин). На момент осмотра средняя длительность заболевания составила 27,5 года. В исследовании мы придерживались классификации ювенильного идиопатического артрита (Durban, 1997), а также диагностических критериев ювенильного ревматоидного артрита (ILAR, 1997) [8]. Наличие других ревматических заболеваний (острой ревматической лихорадки, реактивного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии и др.) было критерием исключения из исследования. Все больные, поступившие в МГРЦ и ревматологическое отделение ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова с диагнозом Таблица 1.

Фактор риска

«ювенильный артрит», были включены в анализ и объединены в группу ювенильного идиопатического артрита. Среди этих пациентов у 17 человек выявлен серонегативный по ревматоидному фактору вариант полиартрита, у 2 – серопозитивный артрит, у 2 – системный артрит, у 2 – олигоартрит. У 4 пациентов при контрольном обследовании был установлен диагноз ювенильного спондилоартрита, что послужило причиной их исключения из исследования. У остальных 23 больных с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита обнаружены, по меньшей мере, 4 диагностических критерия ювенильного ревматоидного артрита. У обследованных больных встречались также внесуставные проявления ювенильного ревматоидного артрита: анемия (64%), амиотрофический синдром (36%), лимфоаденопатия (13,6%), увеит (9%), гепатолиенальный синдром (4,5%), амилоидоз (4,5%). Катамнез пациентов изучали на основании данных амбулаторных карт и выписок из историй болезни. После этого пациентов вызывали на контрольное обследование, проводили оценку сердечно-сосудистых факторов риска в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, выраженности суставного синдрома с оценкой боли по визуальной аналоговой шкале, вычисляли показатель активности (ПА) заболевания. Проводили рутинное лабораторное и рентгенологическое обследование, регистрировали ЭКГ покоя, выполняли эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). Сравнение качественных признаков между группами проводили с помощью точного критерия Фишера. Результаты и обсуждение У 65% обследованных больных ювенильным ревматоидным артритом наблюдалась высокая активность заболевания (ПА>5,1). В 22% случаев активность болезни была средней (ПА от 3,2 до 5,1), у 13% больных – низкой (ПА<3,2). При сборе анамнеза у больных ювенильным ревматоидным артритом не было выявлено кардиоваскулярных событий, а именно, инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения, манифестации или прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Частота обнаружения традиционных сердечно-сосудистых факторов риска у больных ювенильным ревматоидным артритом была такой же, как и у пациентов контрольной группы, за исключением курения (табл. 1). При клинико-инструментальном обследовании у больных ювенильным ревматоидным артритом выявлены различные гемодинамически незначимые нарушения, среди которых отмечались бради- или тахикардия, блокада правой ножки пучка Гиса и т.д. (табл. 2). Таким образом, при сходном профиле традиционных факторов риска у больных ювенильным ревматоидным артритом и в контроле не наблюдалось клинических и инструментальных признаков ишемической болезни сердца как в настоящее время, так и по данным анамнеза.

Частота встречаемости традиционных сердечно-сосудистых факторов риска среди обследованных больных Больные ЮРА (n=23) абс. %

Контрольная группа (n=21) абс. %

Курение

0,005

Дислипидемия

0,661

Ожирение (ИМТ> 30 кг/м2)

Артериальная гипертензия

–

0,267

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006 В то же время небольшой объем исследования, малое количество регистрируемых признаков, а также отсутствие в нашем распоряжении методов, документирующих субклинический атеросклероз, не позволяют сделать достоверный вывод о причинно-следственной связи между аутоиммунным воспалительным процессом при ювенильном ревматоидном артрите и ускоренным развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Для решения этого вопроса требуются дальнейшие исследования с вовлечением большого количества пациентов.

Таблица 2.

Данные инструментального обследования больных ювенильным ревматоидным артритом

Признак

Частота выявления, n (%)

Данные ЭКГ Брадикардия Тахикардия Синдром укороченного интервала P–Q Блокада правой ножки пучка Гиса Синусовая аритмия Гипертрофия левого желудочка

2 (9) 1 (5) 2 (9) 2 (9) 3 (14) 1 (5)

Данные Эхо-КГ Пролапс митрального клапана Пролапс трикуспидального клапана без регургитации Пролапс трикуспидального клапана с регургитацией

6 (27) 1 (5) 3 (14)

АТЕРОСКЛЕРОЗ У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ – ИМЕЮТ ЛИ ЗНАЧЕНИЕ ТРАДИЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА? Ранний атеросклероз у больных ревматоидным артритом (РА) остается одной из важных проблем современной ревматологии. Так, сообщения о сердечно-сосудистом риске у больных РА открыли научную программу Ежегодной конференции Британского общества ревматологов, состоявшейся 2–5 мая 2006 г. в Глазго. В одном из сообщений были представлены объединенные данные 683 медицинских практик Великобритании, включающие более чем 7 млн пациентов, о частоте инфаркта миокарда у больных РА [1]. Используя ретроспективный дизайн, авторы сообщения показали, что максимальный риск инфаркта миокарда наблюдается у молодых женщин, причем независимо от традиционных факторов риска [1]. Пациенты, страдающие ювенильным РА (ювенильным идиопатическим артритом), также могут иметь высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, учитывая вклад воспаления в атерогенез. В то же время у пациентов с ювенильным РА (подросткового и молодого возраста) вклад традиционных факторов риска, таких, как курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, относи-

тельно невелик. Работа молодых исследователей В.А. Жуковой и соавторов «Клинико-инструментальная диагностика поражения сердца у больных с многолетним течением ювенильного идиопатического артрита» подтверждает, что оцениваемые обычно факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и рутинные процедуры ЭКГ и эхокардиографии не позволяют выявить субклинический атеросклероз или поражение сердца у больных ювенильным РА. Имеются немногочисленные данные о поражении сердца и маркерах субклинического атеросклероза у больных ювенильным идиопатическим артритом. D. Oguz и соавт. [2] выявили диастолическую дисфункцию левого желудочка у больных ювенильным РА. Данные магнитно-резонансной томографии свидетельствуют, что у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом увеличена жесткость аорты, что соответствует субклиническому атеросклерозу [3]. Было также показано, что маркеры активации эндотелия (растворимые молекулы межклеточной адгезии-1 и Е-селектин) обнаруживаются в повышенных концентрациях при высокой активности болезни [4].

arthritis: results of follow up study. J Rheumatol 1993;20:1288–96. 7. Wolfe F., Mitchell D.M., Sibley J.T. et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481–94. 8. Кузьмина Н.Н., Шайков А.В. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационный аспекты. Научно-практическая ревматология 2000;1:35–42.

Комментарий редакции Таким образом, исследования с применением новых методов визуализации (ультразвук высокого разрешения, магнитно-резонансная томография, контрастная эхокардиография) помогут более четко ответить на вопрос о роли сердечнососудистых факторов риска в патогенезе атеросклероза при ювенильном РА. Литература 1. Arden N.K., Edwards C.J., Fisher D.J. et al. The increased risk of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis is greatest in yong women and is not due to traditional risk factors [abstract]. Rheumatology (Oxford) 2006;45 Suppl 1:i1. 2. Oguz D., Ocal B., Ertan U. et al. Left ventricular diastolic functions in juvenile rheumatoid arthritis. Pediatr Cardiol 2000;21(4):374–7. 3. Argyropoulou M.I., Kiortsis D.N., Daskas N. et al. Distensibility and pulse wave velocity of the thoracic aorta in patients with juvenile idiopathic arthritis: an MRI study. Clin Exp Rheumatol 2003;21(6):794–7. 4. Bloom B.J., Nelson S.M., Eisenberg D., Alario A.J. Soluble intercellular adhesion molecule-1 and E-selectin as markers of disease activity and endothelial activation in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2005;32(2):366–72.

Б у д у щ е м у

2002;46:862–73. 4. Van Doornum S., Jennings G.L., Wicks I.P. Reducing the cardiovascular disease burden in rheumatoid arthritis. Med J Aust 2006;184(6):287–90. 5. Zieske A.W., Tracy R.P., McMahan C.A. et al. Elevated serum C-reactive protein levels and advanced atherosclerosis in youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(6):1237–43. 6. van Zeben D., Hazes J.M., Zwinderman A.H. et al. Factors predicting outcome оf rheumatoid

к л и н и ц и с т у

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Sattar N., McCarey D.W., Capell H., McInnes I.B. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003;108(24):2957–63. 2. Kaplan M.J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006;18(3):289–97. 3. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2006

ВСЕРОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ СОЦИАЛЬНАЯ ПРОГРАММА «РАВНОЕ ПРАВО НА ЖИЗНЬ»: ПЕРВЫЕ ИТОГИ жизнь». Теперь в Наблюдательный совет программы наряду с ведущими политиками и онкологами страны войдет министр здравоохранения Московской области В. Семенов. В конце апреля была открыта федеральная «горячая линия» для первичной адресной помощи онкологическим больным, позвонив на которую пациенты, а также их родственники могут получить всю интересующую их информацию, а также консультацию психолога. Чтобы улучшить качество помощи больным раком из региона Кавказских Минеральных Вод, сделать ее более доступной, а также наиболее полно использовать возможности программы «Равное право на жизнь», Пятигорских онкологический диспансер был преобразован в филиал Ставропольского краевого онкологического диспансера. В рамках программы Пятигорский диспансер получил набор реактивов для современной диагностики рака молочной железы. Это позволит 150 женщинам бесплатно пройти качественное диагностическое обследование и получить эффективное лечение. Между представителями программы «Равное право на жизнь» и руководителями Ставропольской краевой онкологической службы были достигнуты долгосрочные договоренности: ежемесячно 5 пациенток Пятигорского онкологического диспансера с пограничными результатами обследования смогут бесплатно пройти более точное диагностическое обследование в крупных лабораториях России. Д. Борисов, исполнительный директор программы «Равное право на жизнь», отметил, что за 6 месяцев, прошедших после принятия программы, проделана огромная работа. Ведущие российские онкологи провели более 50 конференций в регионах, посвященных передовым методикам лечения. Эти образовательные мероприятия позволили обучить 1500 врачей региональных клиник. Свыше 500 наиболее сложных пациентов в региональных больницах смогли на месте получить консультации московских и питерских онкологов. Большое внимание уделяется вопросам диагностики. За полгода в региональные клиники были поставлены наборы реактивов, с помощью которых более 5000 онкологическим больным была проведена качественная диагностика и назначено самое эффективное лечение. Аналогичные мероприятия планируется проводить и в других регионах, в том числе в Московской области. Кроме Московской области, еще 6 регионов России заявили о желании использовать возможности программы для усовершенствования своих онкологических служб и улучшения качества лечения больных. Во многих из них работа уже началась.

В России наблюдается неуклонный рост онкологической заболеваемости. Сегодня на учете состоят более 2,3 млн больных раком, через 10 лет их будет около 3 млн. И это несмотря на то, что, по мнению Президента РАМН акад. РАН и РАМН, директора Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН М.И.Давыдова, Россия имеет одну из лучших систем онкологической помощи в мире по своей структуре, идеологии, школе. Акад. М.И.Давыдов уверен, что при правильном распределении сил и средств, при объединении усилий государства, ученых, врачей, общественных и политических деятелей мы можем серьезно повлиять на такой показатель, как смертность от онкологических заболеваний. С этой целью по инициативе ведущих онкологов страны, в частности акад. М.И.Давыдова, при поддержке компании «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» была создана и начала работать Всероссийская онкологическая социальная программа «Равное право на жизнь». Это негосударственная программа, призванная привлечь всеобщее внимание к решению проблем, связанных с профилактикой, диагностикой и лечением онкологических заболеваний. Цель программы – обеспечить российским врачам право на получение информации об инновационных методах диагностики и лечения рака, а пациентам право на получение высококвалифицированной медицинской помощи. В рамках программы планируется распространять по стране опыт, накопленный в ведущих российских онкологических центрах, организовывать сражировки врачей, помогать клиникам в приобретении новейшего оборудования и лекарств. В Наблюдательный совет программы вошли ведущие онкологи, политики, общественные деятели: академик М.И.Давыдов (сопредседатель Наблюдательного совета программы), члены-корреспонденты РАМН В.Ф.Семиглазов, М.Р.Личиницер, А.Г.Румянцев, И.В.Поддубная, профессора Г.А.Новиков, В.В.Дворниченко, Р.Ш.Хасанов, Г.М.Манихас, а также политики и общественные деятели Л.К.Слиска, В.А.Петренко, А.П.Торшин, В.А.Третьяк, П.П.Бородин, С.Ю.Глазьев, В.Е.Шудегов. Поддержку программе выразил Патриарх Московский и Всея Руси Алексий II. В марте этого года Всероссийская онкологическая социальная программа «Равное право на жизнь» была одобрена и поддержана Государственной Думой РФ. Программа стартовала в 11 российских регионах: Астрахани, Екатеринбурге, Иваново, Иркутске, Казани, Ростове-на-Дону, Рязани, С.-Петербурге, Тамбове, Туле, Тюмени. Московская область стала 12-м регионом, правительство которого поддержало Всероссийскую онкологическую социальную программу «Равное право на