Клиницист №2 2007 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 2’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ДИАГНОСТИКИ АО Р ТА Л Ь Н О Г О С Т Е Н О ЗА ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ Д Ы Х АТ Е Л Ь Н Ы Х П У Т Е Й Д И А Б Е Т И Ч Е С К А Я Н Е Ф Р О П АТ И Я ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ: С Т РА Т Е Г И Я В Е Д Е Н И Я Л И М ФА Д Е Н О П АТ И Я : АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА в ы х о д и т

р а з

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 2’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7 тел.: (495) 252-96-19 факс: (495) 629-78-25 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: тел.: (495) 236-99-20 e-mail: kftn@rsmu.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией З.К. Павлова Редактор Т.Е. Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я В.Н. Анохин, Г.И. Назаренко, О.В. Андропова НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ АОРТАЛЬНОГО СТЕНОЗА ДЕГЕНЕРАТИВНОГО ГЕНЕЗА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР П.Р. Камчатнов, Л.А.Чугунова, И.В.Семенова, Д.А. Бассэ, Х.Я. Умарова, А.В. Чугунов ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Л.В. Щеглова, Д.Р. Кирьянова ДЕФИЦИТ МАССЫ ТЕЛА У ЮНОШЕЙ ПРИЗЫВНОГО ВОЗРАСТА: ОЦЕНКА ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

ЛЕКЦИИ А.И. Синопальников, В.А. Решетников ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ: «ПРАВИЛА» ДИАГНОСТИКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ: ПРОРЫВЫ В ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Н.М. Бабадаева, Н.А. Шостак, А.И. Кириенко ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ — ФАКТОРЫ РИСКА, СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов, Г.Р. Имаметдинова, М.З. Каневская СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРЕДДИАЛИЗНЫХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДОРНАЗЫ АЛЬФА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З Л.И. Дворецкий БОЛЬНОЙ С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА. . . . . . . . . . . . . . 66

C O N T E N T S Editorial V.N. Anokhin, G.I. Nazarenko, O.V. Andropova NEW PROSPECTS FOR NONINVASIVE DIAGNOSIS OF AORTIC STENOSIS OF DEGENERATIVE GENESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEW P.R. Kamchatnov, L.A. Chugunova, I.V. Semenova, D.A. Basse, Kh.Ya. Umarova, A.V. Chugunova CHRONIC CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N L.V. Shcheglova, D.R. Kiryanova UNDERWEIGHT IN CONSCRIPT YOUTHS: EVALUATION OF EXERCISE TOLERANCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

LECTURES A.I. Sinopalnikov, V.A. Reshetnikov COMMUNITY-ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS: «RULES» OF DIAGNOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 M.V. Shestakova, L.A. Chugunova, M.Sh. Shamkhalova DIABETIC NEPHROPATHY: BREAKTHROUGHS IN DIAGNOSIS, PREVENTION, AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

PHARMACOTHERAPY N.M. Babadayeva, N.A. Shostak, A.I. Kiriyenko VENOUS TROMBOSES: RISK FACTORS, MANAGEMENT STRATEGY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 N.V. Chichasova, Ye.L. Nasonov, G.R. Imametdinova, M.Z. Kanevskaya TREATMENT STRATEGY IN EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 V.M. Yermolenko, A.Yu. Nikolayev CARDIOPROTECTIVE EFFECT OF ERYTHROPOIETINS AT PREDIALYSIS STAGES OF CHRONIC RENAL DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 N.I. Kapranov, A.Yu. Voronkova, N.Yu. Kashirskaya, V.D. Tolstova COMBINED TREATMENT FOR CYSTIC FIBROSIS IN INFANTS: CLINICAL VALUE OF DORNASE ALPHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

D I F F I C U LT D I A G N O S I S L.I. Dvoretsky A PATIENT WITH LYMPHADENOPATHY: AN ALGORITHM OF DIAGNOSTIC SEARCH . . . . . . . . . . . . . . . 66

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 В.Н. Анохин, Г.И. Назаренко, О.В. Андропова Медицинский центр Центрального банка Российской Федерации, Москва

НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ АОРТАЛЬНОГО СТЕНОЗА ДЕГЕНЕРАТИВНОГО ГЕНЕЗА

Контакты: Оксана Владимировна Андропова ovandropova@mail.ru NEW PROSPECTS FOR NONINVASIVE DIAGNOSIS OF AORTIC STENOSIS OF DEGENERATIVE GENESIS

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

V.N. Anokhin, G.I. Nazarenko, O.V. Andropova Medical Center, Central Bank of the Russian Federation, Moscow

нических признаков АС, проведение пробы с физической нагрузкой позволяет уточнить функциональное состояние сердца и прогноз течения заболевания так же, как и у пациентов с ишемической болезнью сердца. По данным М.С. Amato и соавт. [11], при отрицательном результате пробы двухлетняя выживаемость пациентов достигала 85%, при положительном результате — только 19% [11]. При положительном результате нагрузочного теста у пациентов без клинических признаков АС следует обсудить необходимость протезирования АК (показания IIa класса) [12—14]. Критерии положительной ЭКГ-пробы с физической нагрузкой у пациентов с АС: — появление симптомов — одышка, стенокардия, синкопальное или пресинкопальное состояние; — увеличение систолического АД при проведении теста менее чем на 20 мм рт. ст. или резкое снижение АД; — прекращение пробы пациентом до достижения субмаксимального (по полу и возрасту) 80% уровня ЧСС; — горизонтальная и косонисходящая депрессия сегмента ST более чем на 2 мм от исходного уровня, которая не может быть вызвана другими причинами, кроме тяжелого АС; — желудочковая тахикардия. Неадекватный прирост давления или резкое снижение АД во время нагрузки свидетельствуют о недостаточной компенсации порока при фиксированном сердечном выбросе и неблагоприятном прогнозе заболевания [11, 14]. Эхокардиография Эхокардиографическое исследование является безопасным, широко распространенным, на-

Аортальный стеноз (АС) дегенеративного генеза (ДАС) занимает третье место после артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в структуре сердечно-сосудистых заболеваний. Частота выявления ДАС в популяции составляет 2,6—8,9% [1—5]. Старение населения приводит к увеличению частоты диагностики этого порока. У 30—60% пациентов с умеренным клапанным стенозом в последующие годы развивается аортальный стеноз тяжелой степени. Скорость прогрессирования ДАС или скорость уменьшения площади аортального отверстия, по оценкам исследователей, колеблется от 0,1 до 0,3 см2/год [6, 7]. ДАС независимо от степени тяжести приводит к повышенному риску возникновения инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности и внезапной смерти. Исследования последних лет выявили связь между ДАС и нарушениями минерального обмена, увеличивающими риск развития остеопороза [6—10]. Многие симптомы ДАС, такие как слабость, утомляемость, головокружение, снижение толерантности к физической нагрузке, неспецифичны и не могут быть объективным критерием тяжести АС и определения сроков протезирования аортального клапана (АК). Лабораторные показатели липидного, минерального обмена и воспаления также неспецифичны. Возможности функциональной диагностики Нормальная ЭКГ не исключает наличия тяжелого поражения клапана. У 85% пациентов с выраженным АС регистрируют ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка, однако между изменениями на ЭКГ и степенью тяжести стеноза четкой связи нет [6]. У пациентов, не имеющих кли-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 венного увеличения площади аортального отверстия во время пробы свидетельствуют о фиксированном АС. Больным показано оперативное лечение; • отсутствие увеличения сердечного выброса при введении добутамина указывает на отсутствие положительного интропного резерва и неблагоприятный прогноз течения заболевания [23—25]. У большинства пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка и сохраненным резервом сократительной активности после хирургической коррекции порока увеличивается фракция выброса на 10% и более. При отсутствии резерва сократительной активности возрастает периоперационная летальность [24—25].

Рис. 1. Количественная оценка тяжести ДАС Средний градиент давления вычисляют по интегралу линейной скорости стенотического турбулентного потока, зарегистрированного в постоянно-волновом допплеровском режиме (апикальная 5-камерная позиция)

Рис. 2. Определение площади аортального отверстия планиметрическим методом. Особенность визуализации в данном случае — эксцентрично ориентированные створки АК (аортальное отверстие в виде «бабочки»). В центре изображения — АК с включениями кальция в основание створок и фиброзное кольцо (кальциноз III степени)

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

дежным и информативным методом диагностики пороков сердца и оценки их тяжести. Стандартный протокол эхокардиографического исследования структур сердца включает исследование в М-, В- и допплеровском режимах (импульсный, непрерывно-волновой, цветное допплеровское картирование). Тяжесть АС оценивают по максимальному и среднему градиентам давления на уровне АК (рис. 1), по площади эффективного аортального отверстия (рис. 2). Более четкая визуализация аортального отверстия и планиметрическая оценка тяжести АС возможны при трансэзофагальной ЭхоКГ [6]. В соответствии с Рекомендациями АСС/АНА по ведению пациентов с клапанными пороками выделяют 3 степени АС (см. таблицу) [12]. В последнее время эхокардиографическая оценка тяжести АС дополнена новыми показателями: сопротивление АК [15, 16]; процент потери ударной работы левого желудочка [17], коэффициент снижения кинетической энергии потока [18], стенотическое соотношение [19, 20]. Интересен интегральный индекс тяжести АС, представляющий сумму степеней кальцификации АК (от 1 до 6) и подвижности створок клапана (от 1 до 4) [21]. При пограничных значениях градиента давления или площади аортального отверстия тяжесть АС определяют по индексу площади аортального отверстия [22]. Стресс-эхокардиография Фармакологический (добутаминовый) стресс-тест помогает оценить характер (фиксированный или относительный стеноз) и степень тяжести порока как у пациентов без клинических признаков заболевания, так и при наличии систолической дисфункции левого желудочка, а также дает возможность прогнозировать естественное течение заболевания, развитие осложнений и необходимость оперативного лечения. Исследование проводят только опытные специалисты в условиях тщательного мониторирования параметров гемодинамики, преимущественно в блоках интенсивной терапии. При введении небольших доз (до 20 мкг/кг/мин) добутамина возможны 3 гемодинамических варианта ответа: • положительный инотропный ответ и увеличение площади аортального отверстия более чем на 0,3 см2 без увеличения трансаортального градиента давления. Прямой зависимости между тяжестью АС и развитием систолической дисфункции нет, пациенты могут получать консервативное лечение; • положительный инотропный ответ, прирост градиентов давления, но без сущест-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Оценка тяжести аортального клапанного стеноза легкая

Степень тяжести АС умеренная

тяжелая

Скорость, м/с

<3,0

3,0—4,0

>4,0

Средний градиент давления, мм рт.ст.

<25

25—40

>40

>1,5

1,0—1,5

<1,0

Показатель

Площадь аортального отверстия, см2 Индекс площади аортального отверстия, см /м

<0,6

D.L. Mann и соавт. [28] предложили для оценки тяжести «критических» стенозов перед реконструктивными операциями использовать корригированный функциональный индекс (отношение фракции укорочения переднезаднего размера левого желудочка к умноженному на 4 квадрату максимальной скорости потока через АК). Корригированные функциональные индексы позволяют с высокой степенью достоверности (r>0,85) рассчитывать значение площади аортального отверстия при низких трансклапанных градиентах и невозможности планиметрического определения площади аортального отверстия. Предсказательная ценность индекса тяжести АС (EF/PG) возрастает у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка [29, 30]. Тесные корреляции между площадью аортального отверстия и индексом EF/PG позволяют прогнозировать течение заболевания при неадекватной визуализации сердца, низких трансклапанных градиентах или скрининговых исследованиях (рис. 3) [31]. Новые методы лучевой диагностики Значительный кальциноз, выявляемый как при ДАС легкой степени, так и при критическом стенозе, затрудняет визуализацию клапана. Внедрение в клиническую практику электронно-лучевой томографии и многосрезовой спиральной компьютерной томограПациентка Ч. — прогноз фии (МСКТ) позволяет провоПациентка Ч. — наблюдения дить быстрое и точное количеПациентка К. — прогноз ственное определение кальцификатов аорты и коронарных Пациентка К.— наблюдения артерий [32—35]. В отличие от Пациентка З.— прогноз количественного определения Пациентка З. — наблюдения кальцинатов в коронарных артериях оценка степени кальцификации клапанов сердца пра20 40 60 ктически не разработана. Время, мес Индекс кальция (AVC), отРис. 3. Прогноз изменения функционального индекса ражающий плотность и распо уравнению EF/PG=(EF/PG) • exp(-0,0138 • t) пределение депозитов кальция (EF/PG) — индекс при первом наблюдении; в аортальном клапане, может -0,0138 — константа скорости прогрессирования стеноза; свидетельствовать о тяжести t — время, прошедшее от момента первого наблюдения

Проба с физической нагрузкой или фармакологический тест позволяют стратифицировать клинические факторы риска у пациентов с бессимптомным АС. Кроме описанных выше реакций при проведении нагрузки независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений является увеличение среднего градиента давления на АК на 18 мм рт.ст. и более [26]. Градиент давления определяют ударный объем и время изгнания, которые зависят от преднагрузки, постнагрузки и сократимости миокарда, поэтому возникают трудности в оценке тяжести клапанных нарушений у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Низкая фракция изгнания левого желудочка приводит к недооценке тяжести ДАС у пациентов с недостаточностью кровообращения III—IV функционального класса по NYHA [24, 25, 27]. Многие из предложенных индексов имеют существенные ограничения в практическом использовании, их определение или значительно увеличивает время исследования, или возможно только при инвазивном исследовании гемодинамики. Проведение нагрузочных тестов, которые могли бы уточнить тяжесть АС, противопоказано пациентам с имеющимися клиническими проявлениями. 6 Величина индекса EF/PG

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

5 4 3 2 1 0

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 ДАС: чем больше AVC, тем достоверно меньше будет площадь аортального отверстия (AVA) и выше градиент давления (рис. 4).

Log AVA = 1,13 — 0,33 × Log AVC (r = -0,86) [35], или Log AVA = 1,10 — 0,37 × Log AVC (R2 = 0,73) [34].

RA AV

Таким образом, при неадекватной эхокардиографической визуализации можно оценить тяжесть ДАС по МСКТ-индексу кальция АК. При этом корреляция между показателями является высокодостоверной. Чувствительность МСКТ сердца в диагностике ДАС достигает 98%, а положительное предсказательное значение — 95%. Несмотря на то что МСКТ сердца не дает морфологической оценки состояния клапанных структур, преимущество этого метода визуализации заключается в быстрой и точной оценке кальцификации внутрисердечных структур. Магнитно-резонансная томография Для уточнения функционального состояния АК применяют еще один неинвазивный метод диагностики: магнитно-резонансную томографию (МРТ). Ранее МРТ использовали только для количественной оценки объема аортальной регургитации (показания I класса доказательности в клинических руководствах), при расхождении результатов эхокардиографического исследования и катетеризации сердца. Исследования последних трех лет показали, что значения площади аортального отверстия, определенные при МРТ, трансэзофагальной ЭхоКГ и катетеризации сердца сопоставимы и коэффициенты корреляции между ними достигают 0,83—0,96. Поэтому с 2005 г. маг-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Boon A., Cheriex E., Lodder J., Kessels F. Cardiac valve calcification: characteristics of patients with calcification mitral annulus or aortic valve. Heart 1997;78:472—4. 2. Lindroos M., Kupari M., Valvanne J. et al. Factors associated with aortic valve degeneration in the elderly. Eur Heart J 1994;15:865—70. 3. Stewart B.F., Siscovic D., Lind B.K. et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. J Am Coll Cardiol 1997;29:630—4. 4. Northrup W.F. III, Dubois K.A., Kshettry V.R. et al. Trends in aortic valve surgery in a large multi-surgeon, multihospital practice, 1979—1999. J Heart Valve Dis 2002;11:768—79. 5. Iung B., Baron G., Butchart E.G. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro

Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003;24:1231—43. 6. Braunwald E. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 7th ed. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005. 7. Otto C.M., Lind B.K., Kitzman D.W. et al. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J Med 1999;341:142—7. 8. Petty G.W., Khandheria B.K., Wisnant J.P. et al. Predictors of cerebrovascular events and death among patients with valvular heart disease. Stroke 2000;31:2628—35. 9. Назаренко Г.И., Андропова О.В., Анохин В.Н. Дегенеративный (кальцинированный) аортальный стеноз, атеросклероз и остеопороз: клинико-морфологические параллели. Клиницист 2006;(1):11—7.

10. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Рашид М.А. и др. Состояние костного метаболизма у больных кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза. Клиницист 2006;(1):18—22. 11. Amato M.C., Moffa P.J., Werner K.E., Ramires J.A. Treatment decision in asymptomatic aortic valve stenosis: Role of exercise testing. Heart 2001;86:381—6. 12. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):598—675. 13. Freeman R.V., Otto C.M. Management of asymptomatic valvular aortic stenosis. Indian Heart J 2002;54:31—8. 14. Recommendations on the management of the asymptomatic patients with

Р е д а к ц и о н н а я

нитно-резонансная томография рекомендована для визуализации структур АК, определения площади аортального отверстия планиметрическим методом и оценки функционального состояния АК при неадекватной эхокардиографической визуализации или невозможности проведения трансэзофагального исследования [36—40]. Заключение Применение стресс-ЭхоКГ, функциональных эхокардиографических индексов и количественная оценка кальцификации АК позволят уточнить тяжесть АС при неадекватной визуализации или систолической дисфункции левого желудочка, прогнозировать течение заболевания и скорость прогрессирования ДАС.

с т а т ь я

Рис. 4. МСКТ-изображение структур сердца. Изолированный кальциноз АК. Плотность депозитов кальция АК 9139

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 valvular heart disease (Working Group report). Eur Heart J 2002;23:1253—66. 15. Antonini-Canterin F., Faggiano P., Zanuttini D. Is aortic valve resistance more clinically meaningful than valve area in aortic stenosis? Heart 1999;82:9—10. 16. Bermejo J., Odreman R., Feijoo J. et al. Clinical efficacy of Doppler-echocardiograhic indices of aortic valve stenosis: a comparative test-based analysis of outcome. J Am Coll Cardiol 2003;41:142—51. 17. Дупляков Д.В., Емельяненко В.М. Возможности стрессэхокардиографии в диагностике патологии аортального клапана. Ч. 1. Кардиология 2002;42(8):87—91. 18. Garcia D., Dumesnil J.G., Durand L.-J. et al. Discrepancies between catheter and doppler estimates of valve effective orifice area can be predicted from the pressure recovery phenomenon. J Am Coll Cardiol 2003;41:435—42. 19. Heinrich R.S., Marcus R.H., Ensley A.E. et al. Valve orifice area alone is in insufficient index of aortic stenosis severity: effects of the proximal and distal geometry on transaortic energy loss. J Heart Valve Dis 1999;8:509—15. 20. Shivelly B.K., Charlton G.A., Crawford M.H., Chaney R.K. Flow dependence of valve area in aortic stenosis: relation to valve morphology. J Am Coll Cardiol 1998;31:654—60. 21. Bahler R.C., Desser D.R., Finkelhor R.S. et al. Factors leading to progression of valvular aortic stenosis. Am J Cardiol 2001;88:693—5. 22. Bednarz J.E., Krauss D., Lang R.M. An echocardiographic approach to the assessment of aortic stenosis. J Am Soc Echocardiography 1996;9:286—94. 23. Das P., Rimington H., Smeeton N., Chambers J. Determinants of symptoms and exercise capacity in aortic stenosis: a comparison of resting haemodynamics and valve compliance during dobuta-

mine stress. Eur Heart J 2003;24: 1254—63. 24. Monin J.L., Monchi M., Gest V. et al. Аortic stenosis with severe left ventricular dysfunction and low transvalvular pressure gradients. J Am Coll Cardiol 2001;37:2101—7. 25. Monin J.L., Quere J.-P., Monchi M. Low-gradient aortic stenosis. Operative risk stratificaton and predictors for longterm outcome: a multicenter study using dobutamine stress hemodynamics. Circulation 2003;108:319—24. 26. Lancelotti P., Lebois F., Simon M. et al. Prognostic importance of quantitative exercise Doppler echocardiography in asymptomatic valvular aortic stenosis. Circulation 2005;112(Suppl.I):377—82. 27. Connolly H.M., Oh J.K., Schaff H.V. et al. Severe aortic stenosis with low transvalvular gradient and severe left ventricular dysfunction: result of aortic valve replacement in 52 patients. Circulation 2000;101:1940—6. 28. Mann D.L., Usher B.W., Hammerman S. et al. The fractional shortening-velocity ratio: validation of a new echocardiographic Doppler method for identifying patients with significant aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 1990;15:1578—84. 29. Antonini-Canterin F., Pavan D., Burelli C. et al. Validation of the ejection fraction-velocity ratio: a new simplified «function-corrected» index for assessing aortic stenosis severity. Am J Cardiol 2000;86:427—33. 30. Андропова О.В., Полубенцева Е.И., Бычкова О.П., Анохин В.Н. Использование корригированных функциональных индексов для оценки тяжести аортального стеноза. Клин мед 2005;83(4):28—31. 31. Андропова О.В., Полубенцева Е.И., Бычкова О.П., Анохин В.Н. Корригированные функциональные индексы

У в а ж а е м ы е

в прогнозировании течения аортального стеноза. Функц диагн 2004;(4):23—8. 32. Kizer J.R., Geffer W.B., de Lemos A.S. et al. Electron beam computed tomography for the quantification of aortic valvular calcification. J Heart Valve Dis 2001;10:361—6. 33. Pohle K., Maffert R., Ropers D. et al. Progression of aortic valve calcification. Association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors. Circulation 2001;104:1927—32. 34. Morgan-Hughes G.M., Owens P.E., Roobottom C.A., Marshall A.J. Three dimensional volume quantification of aortic valve calcification using multislice computed tomography. Heart 2003;89:1191—4. 35. Черняков Р.М, Полубенцева Е.И., Андропова О.В. и др. Многосрезовая компьютерная томография в диагностике кальциноза клапанов сердца. Мед визуализация 2005;(4):111—5. 36. Caruthers Sh.D., Lin Sh.J., Brown P. et al. Practical value of cardiac magnetic resonance imaging for clinical aortic valve stenosis. Circulation 2003;108:2236—43. 37. John A.S., Dill T., Brandt R.R. et al. Magnetic resonance to assess the aortic valve area in aortic stenosis. How does it compare to current diagnostic standards? J Am Coll Cardiol 2003;42:519—26. 38. Pennel D.J., Sechtem U.P., Higgins C.B. et al. Clinical indication for cardiac magnetic resonance (CMR): Consensus panel report. Eur Heart J 2004;25:1940—65. 39. ACCF/ACR/SCCT/SCMR/ASNC/ NASCI/SCAI/SIR appropriateness criteria for cardiac computed tomography and cardiac magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 2006;48(7):1475—97. 40. ACCF/AHA Clinical competence statement on cardiac CT and MR. J Am Coll Cardiol 2005;46(2):383—402.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 7 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294. 8

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

ХРОНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

П.Р. Камчатнов1, Л.А.Чугунова2, И.В.Семенова2, Д.А. Бассэ1, Х.Я. Умарова,1 А.В. Чугунов 1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Эндокринологический научный центр РАМН, Москва 1 2

Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов skamp@inbox.ru Рассмотрены основные механизмы формирования хронических расстройств мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2-го типа. Обсуждается возможность развития у больных сахарным диабетом 2-го типа не только сосудистой деменции, но и болезни Альцгеймера. Приведены основные направления диагностики этих состояний. Подробно проанализированы современные направления лечения и предупреждения цереброваскулярных нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа. Ключевые слова: расстройства мозгового кровообращения, хронический, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 2-го типа

P.R. Kamchatnov1, L.A. Chugunova2, I.V. Semenova2, D.A. Basse1, Kh.Ya. Umarova1, A. V. Chugunova1 Russian State Medical University, 2Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper considers the basic mechanisms that are responsible for the development of chronic cerebral circulatory disorders in patients with type 2 diabetes mellitus. Whether the patients with type 2 diabetes mellitus can develop not only vascular dementia, but also Alzheimer's disease is discussed. The basic lines of diagnosis of these conditions are presented. The current lines of treatment and prevention of cerebrovascular disorders are analyzed in detail in patients with type 2 diabetes mellitus. Key words: cerebral circulatory disorders, chronic; Alzheimer's disease, type 2 diabetes mellitus и хронических сосудистых поражений головного мозга (артериальная гипертензия — АГ, курение, возраст и пр.), можно предположить, что их активное выявление и устранение (модификация) будут способствовать снижению заболеваемости и инвалидизации пациентов. СД 2-го типа и риск сосудистой деменции Сведения, полученные в результате популяционных исследований, свидетельствуют о достоверной связи между наличием СД 2-го типа и риском возникновения сосудистой деменции [5, 6]. Примечательно, что относительный риск развития деменции у больных СД 2-го типа в разных популяциях (страны Западной Европы, США, Япония) существенно не различается [5, 7]. Вероятность развития сосудистого поражения головного мозга возрастает при сочетании СД 2-го типа и АГ. Следует отметить, что более половины больных с впервые выявленным СД 2-го типа к моменту обращения к эндокринологу уже

Введение Сахарный диабет (СД) 2-го типа — один из важных факторов риска сосудистой патологии головного мозга. У больных СД 2-го типа убедительно доказано повышение вероятности развития ишемического инсульта в 2—6 раз по сравнению с лицами без диабета [1—3]. Имеются данные о более тяжелом течении мозгового инсульта, большей степени инвалидизации в последующем (тяжелый двигательный дефицит, когнитивное снижение) у больных с нарушениями углеводного обмена. Наряду с острой сосудистой мозговой патологией для СД 2-го типа характерна высокая распространенность хронических форм расстройств мозгового кровообращения, описываемых в отечественной литературе как «дисциркуляторная энцефалопатия» [4] и значительно превосходящих инсульты по частоте. Учитывая существование сходных факторов риска развития острых

О б з о р

CHRONIC CEREBRAL CIRCULATORY DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 страдают АГ [8]. Сочетание АГ и СД 2-го типа у лиц в возрасте до 60 лет, не перенесших ранее мозговой инсульт, приводит к статистически значимому снижению когнитивных функций [9]. При этом АГ или СД 2-го типа сами по себе сопровождаются существенно менее выраженными изменениями мозговых функций. Риск развития сосудистой деменции у больных СД 2-го типа значительно возрастает после перенесенного инсульта [10]. Повышают риск последующего когнитивного снижения и его прогрессирования не только инсульты, клинически проявляющиеся развитием неврологического дефицита, но и инсульты, не сопровождающиеся четким очаговым неврологическим дефицитом («немые»). Указанный вариант поражения мозгового вещества часто является следствием ишемии в зонах кровоснабжения мелких перфорирующих артерий, очаги поражения обычно локализованы в глубинных или перивентрикулярных отделах белого вещества [11]. Риск развития «немых» инсультов резко возрастает при сочетании СД и АГ, наличие множественных очагов наблюдается у таких больных чаще, чем одиночных [12]. Частота выявления множественных очагов выше у пациентов как с диагностированным СД 2-го типа, так и с инсулинорезистентностью [13, 14]. Тем не менее точка зрения о СД 2-го типа как самостоятельной и ведущей причине «немых» инсультов получила подтверждение не во всех исследованиях [15, 16]. По мнению авторов, развитие инсультов (как сопровождающихся симптоматикой, так и «немых») может быть обусловлено сочетанием двух и более факторов сердечно-сосудистого риска. Различия полученных данных могут быть обусловлены неоднородностью обследованных популяций (возрастные, социальные различия, региональные особенности заболеваемости), дизайном исследований, различием диагностических критериев [3]. Для больных СД 2-го типа с хроническим сосудистым поражением головного мозга характерно диффузное поражение белого вещества больших полушарий головного мозга — лейкоареоз. Указанные изменения инициируются расстройствами кровообращения и отражают морфологические изменения в нервной ткани, включая нейродегенеративные и демиелинизирующие процессы. Лейкоареоз у больных СД 2-го типа наблюдается чаще, чем у лиц с нормальным углеводным обменом [17], хотя его наличие не является строго специфичным для данного заболевания [18, 19]. Существует зависимость между длительностью и тяжестью течения СД 2-го типа и риском сосудистых поражений головного мозга: риск возрастает при более длительном и тяжелом тече-

нии заболевания [20]. Достоверный предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности — уровень гликированного гемоглобина. В результате 5-летнего наблюдении за 5102 пациентами с СД 2-го типа (исследование UKPDS) установлено, что уровень гликированного гемоглобина тесно взаимосвязан с частотой развития инсульта: повышение его концентрации на 1% сопровождалось увеличением риска мозгового инсульта на 17% [2]. Риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом и цереброваскулярных расстройств в частности повышает не только СД 2-го типа, но и инсулинорезистентность [1, 21]. Нарушение чувствительности к инсулину, чаще наблюдаемое у молодых пациентов с избыточной массой тела, ассоциировано с лакунарным инсультом, а также с другими формами цереброваскулярной патологии [22]. Патогенез расстройств мозгового кровообращения при СД 2-го типа Поражение головного мозга у больных СД 2-го типа формируется вследствие макро- и микроангиопатии с вовлечением экстракраниальных и церебральных артерий крупного и мелкого калибра, расстройств микроциркуляции [23, 24]. Для больных СД 2-го типа характерно поражение артерий мелкого калибра (диаметром 100—400 мкм) в первую очередь вследствие липогиалиноза и фибриноидного некроза [25]. Морфологически микроангиопатия проявляется развитием лакунарных инфарктов диаметром до 15 мм, локализованных в глубинных отделах белого вещества [26]. Патоморфологические исследования не всегда позволяют установить связь между наличием СД 2-го типа и лакунарными инфарктами [27], более эффективны для их выявления методы нейровизуализации, в первую очередь магнитно-резонансная томография (МРТ) [28]. Существенную роль в инициации и прогрессировании сосудистого поражения мозга играет эндотелиальная дисфункция, выраженность которой нарастает при наличии сопутствующих факторов риска [29]. Имеются сведения о том, что гипергликемия, ишемия ткани мозга способны активизировать процессы запрограммированной гибели клеток, причем в большей степени — в коре больших полушарий [30], однако значимость этих процессов у больных СД 2-го типа требует дальнейшего изучения. Большой интерес представляет проблема непосредственного влияния нарушенного обмена глюкозы и инсулина на ткань головного мозга. Инсулин оказывает ряд эффектов в ткани головного мозга, в частности, в височных долях, где и локализованы инсулинчувствительные рецепторы [31, 32]. Эти отделы головного мозга в зна-

чительной степени связаны с процессами консолидации памяти. Имеются данные о том, что инсулин может принимать непосредственное участие в реализации ряда когнитивных функций, а нарушения его метаболизма могут сопровождаться возникновением ряда неврологических синдромов и когнитивных расстройств. Помимо выполнения в головном мозге медиаторных функций инсулин принимает участие в регуляции синтеза белка-предшественника амилоида и продукта его метаболизма бета-амилоида — основного компонента амилоидных отложений, а также регулирует фосфорилирование таупротеина, составляющего основу нейрофибриллярных образований [33]. В этой ситуации можно говорить о связи СД 2-го типа не только с сосудистым поражением головного мозга, но и с нейродегенеративным процессом, в частности, с болезнью Альцгеймера [33]. Данные о высокой частоте и различной степени выраженности снижения чувствительности к инсулину среди пациентов с болезнью Альцгеймера подтверждают предположение о роли инсулинорезистентности в формировании деменции [34]. В ткани мозга больных СД 2-го типа выявляются отложения амилоида, тау-протеина, признаки активизации оксидантного стресса, обусловленного, в первую очередь, гипергликемией и опосредованного накоплением гликированных продуктов метаболизма [35]. Коррекция углеводного обмена и инсулинорезистентности способна отсрочить развитие проявлений болезни Альцгеймера или сделать ее течение более мягким [36]. У больных СД 2-го типа существует генетическая предрасположенность к развитию болезни Альцгеймера: риск возникновения когнитивных нарушений повышается вдвое при сочетании аллели ApoE4 и СД по сравнению с носителями аллели ApoE4 и нормальным углеводным обменом [37]. При морфологическом исследовании мозгового вещества у больных СД 2-го типа с указанным генотипом наблюдаются значительное увеличение числа нейрофибриллярных клубочков и накопление амилоида. Эти данные свидетельствуют о роли СД как фактора риска развития болезни Альцгеймера, а также деменции смешанного типа [38]. Вместе с тем наличие такой связи подтверждается не всеми исследователями. Когортное исследование (наблюдение в течение 5 лет, 5574 участника без когнитивных расстройств на момент начала исследования) показало, что СД 2-го типа повышает риск сосудистой деменции (относительный риск 1,62; 95% доверительный интервал 1,12—2,33), но не болезни Альцгеймера или деменции смешанного типа [39]. Сходные данные об относительно низком риске возникно-

вения болезни Альцгеймера у больных СД были получены в другом когортном исследовании (1262 участника старше 75 лет, срок наблюдения 6 лет) [40]. Клиническая картина и диагностика хронического сосудистого поражения головного мозга у больных СД 2-го типа Клинические проявления хронического сосудистого поражения головного мозга у больных СД 2-го типа в целом соответствуют дисциркуляторной энцефалопатии с прогредиентным нарастанием неврологического дефицита и периодами ухудшения состояния, связанными с перенесенными эпизодами острой церебральной ишемии. Клиническая картина определяется обширностью вовлечения в патологический процесс мозгового вещества, а также преимущественной локализацией поражения. Последнее в особенности касается больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения в «стратегических» зонах мозга — таламусе, гиппокампе, угловой извилине, хвостатом ядре. Определенное значение имеют наличие и степень выраженности сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, перенесенные органические поражения головного мозга (сосудистые, травматические и пр.), уровень образования, наличие депрессии, в ряде случаев — национальная принадлежность [41]. Определенный интерес в настоящее время вызывают ранние формы церебральной дисфункции, получившее наименование легких (или умеренных) когнитивных нарушений (mild cognitive impairment), не достигающие степени деменции [42]. Указанные состояния характеризуются преобладанием субъективных нарушений (снижение памяти, умственной работоспособности), которые на протяжении достаточно длительного времени могут быть компенсированными, в частности при выполнении привычных трудовых навыков. Имеются данные о том, что умеренное когнитивное снижение может повышать риск последующего развития деменции и тяжелой инвалидизации [43]. Интерес к указанным расстройствам в значительной степени обусловлен тем, что их своевременное выявление и адекватное лечение позволяют замедлить прогрессирование дегенеративного процесса, обеспечить более длительный период трудоспособности больного. Цель диагностического поиска у рассматриваемого контингента больных — выявление заболеваний, имеющих сходную клиническую картину (депрессия, интоксикации психотропными средствами, дефицит витаминов группы В, заболевания щитовидной железы, злокачественные новообразования, специфические инфекции), а также

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 определение выраженности и характера неврологического дефицита. Помимо клинического обследования, проведения тестов, позволяющих количественно оценить выраженность когнитивных нарушений, может потребоваться консультация психиатра. Характер и обширность поражения мозгового вещества определяются по результатам МРТ. Оценка кровотока по магистральным артериям головы дает основание для обсуждения целесообразности ангиохирургического лечения. Профилактика и лечение хронических цереброваскулярных расстройств у больных СД 2-го типа Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать, что жесткий контроль уровня глюкозы крови является важнейшей лечебной стратегией для предупреждения развития и прогрессирования микрососудистых осложнений СД 2-го типа [44]. Адекватная коррекция углеводного обмена (применение сахароснижающих препаратов и соответствующая диета) у пожилых лиц, исходно не имеющих проявлений деменции, более чем в 2 раза снижает риск возникновения когнитивных нарушений [40]. Объективные критерии эффективности нормализации углеводного обмена — состояние когнитивных функций, сосудистой системы головного мозга, динамика маркеров, отражающих эндотелиальную дисфункцию, толщина комплекса интима — медиа сонных артерий. Существенную роль может играть вид сахароснижающей терапии [45]. Поскольку СД 2-го типа часто сочетается с другими потенциально модифицируемыми факторами сердечно-сосудистого риска (АГ, дислипидемия, курение, избыточная масса тела, гиподинамия), есть все основания полагать, что их своевременная и адекватная коррекция может рассматриваться в качестве способа профилактики цереброваскулярной патологии. В то же время несмотря на имеющиеся данные о необходимости контроля уровня глюкозы далеко не всегда он проводится в должном объеме. Так, сравнение эффективности контроля факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с установленным СД 2-го типа позволяет констатировать, что как в 1988—1994 гг., так и в 1999—2000 гг. лишь около 1/3 больных поддерживают оптимальный уровень артериального давления (АД), холестерина крови и гликированного гемоглобина [46]. Следует иметь в виду, что даже адекватный контроль гликемии обладает менее выраженными протективными свойствами в отношении развития макрососудистого поражения (по сравнению с микрососудистым), вследствие чего риск инсульта и инфаркта миокарда у больных СД 2-го типа остается высоким. По данным исследования

UKPDS, достигнутое в результате интенсивного контроля гликемии снижение уровня гликированного гемоглобина на 1% сопровождалось уменьшением риска микрососудистых осложнений на 25%, тогда как риск макрососудистых осложнений, в том числе и риск инсульта, достоверно не изменялся [47]. В связи с этим достижение защитного эффекта в отношении заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных СД 2-го типа требует многофакторного подхода с одновременной коррекцией всех известных факторов риска, включая достижение наряду с целевыми уровнями АД в течение суток целевых уровней липидов и показателей углеводного обмена, отказ от курения и адекватную физическую активность. Необходимость жесткого контроля уровня АД у больных СД убедительно доказана рядом широкомасштабных исследований. Достижение целевого уровня АД необходимо, в первую очередь, у пациентов с имеющимся поражением органовмишеней (почки, сетчатка), при этом более выраженный защитный эффект в отношении острого инсульта и инфаркта миокарда наблюдается в группах больных с более жестким контролем АД [48, 49]. Эффективное лечение АГ сопровождается снижением частоты как мозгового инсульта, так и сосудистой деменции [50]. Принципиально важным является достижение целевого уровня АД (не выше 130/80 мм рт. ст.) [51, 52]. Желательно в максимально ранние сроки, до развития клинически значимого когнитивного дефекта, начинать антигипертензивную терапию, так как начало лечения в более поздние сроки не приводит к регрессу имеющегося неврологического дефицита [53, 54]. Значительной осторожности требует проведение антигипертензивной терапии у больных СД 2-го типа с критическим (гемодинамически значимым) сужением магистральных артерий головы (в первую очередь внутренних сонных), а также у лиц в возрасте старше 80 лет. Следует иметь в виду, что чрезмерно агрессивная лечебная тактика у таких пациентов может быть ассоциирована с прогрессированием как острого, так и хронического сосудистого поражения головного мозга [55]. Препаратами первого ряда для коррекции АГ у больных СД 2-го типа в настоящее время являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Эти антигипертензивные препараты обеспечивают не только надежный контроль АД в течение суток, но и обладают нефро-, кардио- и церебропротективными свойствами. Имеются сведения о том, что блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина способны

оказывать значительный эффект в отношении замедления темпов развития сосудистой деменции. Важным направлением предупреждения цереброваскулярных расстройств у больных СД 2-го типа является применение антиагрегантов. Применение препаратов этой группы исключительно эффективно с целью вторичной профилактики инсульта (в том числе у больных СД 2-го типа) у многих пациентов, не имеющих клинических проявлений сосудистого поражения головного мозга, в рамках первичной профилактики [56, 57]. Относительно меньше данных имеется о целесообразности применения антиагрегантов для профилактики сосудистой деменции. Наиболее широко применяемым антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота, характеризующаяся высокой эффективностью и приемлемой стоимостью. Поскольку до 30% больных имеют низкую чувствительность к препарату, отсутствие клинического эффекта, стабильно высокий уровень агрегации тромбоцитов, возникновение повторных эпизодов церебральной ишемии на фоне лечения требуют одновременного назначения другого антиагреганта или смены препарата [58]. В этих случаях, а также при непереносимости ацетилсалициловой кислоты могут быть использованы дипиридамол (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой), клопидогрел, тиклопидин [59, 60]. Имеются сведения о большей эффективности клопидогрела по сравнению с ацетилсалициловой кислотой у больных СД 2-го типа [61]. Большое значение имеют верно выбранный режим дозирования антиагрегантов, систематическая разъяснительная работа врача, направленная на повышение приверженности больного лечению. Абсолютно нецелесообразно «курсовое», эпизодическое их применение. Следует помнить, что резкая отмена препарата влечет за собой высокий риск развития эпизода острой церебральной ишемии и сама является фактором риска возникновения как церебральной, так и коронарной ишемии [62]. Несмотря на очевидную эффективность систематического применения ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики церебральных сосудистых расстройств, значительная часть больных СД 2-го типа не получает терапии антиагрегантами [63]. Особенно редко адекватная терапия проводится у женщин в возрасте до 60 лет [63]. Коррекция уровня холестерина у больных СД 2-го типа показана с целью профилактики как расстройств мозгового кровообращения, так и поражения других органов-мишеней. Наиболее широко используются ингибиторы ГМГ-КоА-ре-

дуктазы — статины. Помимо угнетения синтеза холестерина и снижения концентрации липопротеидов низкой плотности конечный положительный результат может быть связан с плейотропными эффектами — подавлением процессов локального воспаления и перекисного окисления липидов, улучшением функции эндотелия, уменьшением экспрессии молекул адгезии [64, 65]. Исследования применения статинов с целью первичной и/или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта продемонстрировали высокую эффективность препаратов этой группы [66, 67]. Убедительно доказан защитный эффект в отношении острого инсульта и инфаркта миокарда, что позволяет (учитывая патогенетическое сходство процессов ишемического поражения мозга) надеяться на замедление прогрессирования хронических цереброваскулярных расстройств. Однако частота назначения статинов, как и антиагрегантов, в нашей стране невелика и часто ограничивается условиями стационара, что абсолютно неприемлемо в отношении больных СД 2-го типа — когорты высочайшего сердечно-сосудистого риска. В комплексной терапии больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения используются препараты, оказывающие нейротрофическое и нейропротективное действие, восполняющие дефицит нейротрансмиттеров, факторов роста [68]. Их применение сопровождается уменьшением выраженности неврологического дефицита, замедлением темпов прогрессирования заболевания. Применение такого рода препаратов должно начинаться в максимально ранние сроки (на стадии развития умеренных когнитивных нарушений) и сопровождаться обязательным воздействием на основные факторы развития цереброваскулярной патологии. Заключение Хроническая сосудистая мозговая патология у больных СД 2-го типа имеет как общие патогенетические черты с острой ишемией мозга, так и определенные клинические и патогенетические особенности. Механизмы развития хронической мозговой патологии изучены значительно хуже, чем механизмы острых мозговых сосудистых катастроф. В то же время хроническая мозговая сосудистая патология широко распространена у больных СД 2-го типа и сопряжена с высоким риском инфаркта мозга и когнитивных нарушений. Изучение патогенеза этих нарушений на основе современных высокоинформативных методов и технологий позволит выработать наиболее эффективные патогенетические лечебные подходы и снизить частоту наиболее тяжелых сосудистых осложнений — инсульта и деменции.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Folsom A.R., Rasmussen M.L., Chambless L.E. et al. Prospective associations of fasting insulin, body fat distribution, and diabetes with risk of ischemic stroke. Diabetes Care 1999;22:1077—83. 2. Stevens E. Glycemia predicts fatal diabetic CV disease. Diabetes Care 2004;27:201—7. 3. Vermeer S. E., Koudstaal P. J., Oudkerk M. et al. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. Stroke. 2002;33:21—5. 4. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. и др. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии. Методические рекомендации №32/33, Департамент здравоохранения Правительства Москвы. М.; 2003. 5. Leibson C.L., Rocca W.A., Hanson V.A. Risk of dementia among persons with diabetes mellitus: a population-based cohort study. Am J Epidemiol 1997;145:301—8. 6. Luchsinger J.A., Tang M.X., Stern Y. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer's disease and dementia with stroke in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001;154:635—41. 7. Yoshitake T., Kiyohara Y., Kato I. et al. Incidence and risk factors of vascular dementia and Alzheimer's disease in a defined elderly Japanese population: the Hisayama Study. Neurology 1995;45:1161—8. 8. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. et al. Diabetes, other risk factors, and 12yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434—44. 9. Pavlik V., Hyman D., Doody R. Cardiovascular Risk Factors and Cognitive Function in Adults 30-59 Years of Age (NHANES III). Neuroepidemiology 2005;24:42—50. 10. Arvanitakis Z., Wilson R.S., Bienias J. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004;61:661—6. 11. Bernick C., Kuller L., Dulberg C. et al.; Cardiovascular health study collaborative research group. Silent MRI infarcts and the risk of future stroke: the cardiovascular health study. Neurology 2001;57(7):1222—29. 12. Eguchi K., Kario K., Shimada K. Greater impact of coexistence of hypertension and diabetes on silent cerebral infarcts. Stroke 2003;34:2471—4.

13. Price T.R., Manolio T.A., Kronmal R.A. et al. Silent brain infarction on magnetic resonance imaging and neurological abnormalities in community-dwelling older adults. The Cardiovascular Health Study CHS Collaborative Research Group. Stroke 1997;28:1158—64. 14. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. et al. Hyperinsulinemia and hemostatic abnormalities are associated with silent lacunar cerebral infarcts in elderly hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol 2001;37:871—7. 15. Howard G., Wagenknecht L.E., Cai J. et al. Cigarette smoking and other risk factors for silent cerebral infarction in the general population. Stroke 1998;29:913—7. 16. Longstreth W.T. Bernick C., Manolio T.A. et al. Lacunar infarcts defined by magnetic resonance imaging of 3660 elderly people: the Cardiovascular Health Study. Arch Neurol 1998;55(9):1217—25. 17. Hijdra A., Verbeeten B., Verhulst J. Relation of leukoaraiosis to lesion type in stroke patients. Stroke 1990;21:890—4. 18. Inzitari D., Diaz F., Fox A. Vascular risk factors and leukoaraiosis. Arch Neurol 1987;44:42—7. 19. Henon H., Godefroy O., Lucas C. et al. Risk factors and leukoaraiosis in stroke patients. Acta Neurol Scand 1996;94(2):137—44. 20. Ott A., Stolk R.P., van Harskamp F. Diabetes mellitus and the risk of dementia: the Rotterdam Study. Neurology 1999;53:1937—42. 21. Pyorala M., Miettinen H., Laakso M., Pyorala K. Hyperinsulinemia and the risk of stroke in healthy middle-aged men. The 22 year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Stroke 1998;29:1860—6. 22. Kernan W.N., Inzucchi S.E., Viscoli C.M. et al. Impaired insulin sensitivity among nondiabetic patients with a recent TIA or ischemic stroke. Neurology 2003;60:1447—51. 23. Breteler M.M. Vascular risk factors for Alzheimer's disease: an epidemiologic perspective. Neurobiol Aging 2000;21:153—60. 24. Messier C., Awad N., Gagnon M. The relationships between atherosclerosis, heart disease, type 2 diabetes and dementia. Neurol Res 2004;26(5): 567—72. 25. Antonios N., Siliman S. Diabetes mellitus and stroke. Nort Florida Med 2005;56(2):17—22. Available from URL: http://www.dcmsonline.org/jaxmedicine/2005journals/Diabetes/diab05

g-stroke.pdf 26. Karapanayiotides T., Piechowski-Jozwiak B., Bogousslavsky J., Devuyst G. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004;62:1558—62. 27. Tuszynski M., Petito C., Levy D. Risk factors and clinical manifestations of pathologically varified lacunar infarctions. Stroke 1989;20:990—9. 28. Mast H., Thompson J., Lee S. et al. Hypertension and diabetes mellitus as determinants of multiple lacunar infarcts. Stroke 1995;26:30—3. 29. Cosentino F., Assenza G. Diabetes and inflammation. Herz 2004;29(8):749—59. 30. Li Z.G., Britton M., Sima A.A., Dunbar J.C. Diabetes enhances apoptosis induced by cerebral ischemia. Life Sci 2004;76(3):249—62. 31. Frolich L., Blum-Degen D., Bernstein H.G. Brain insulin and insulin receptors in aging and sporadic Alzheimer’s disease. J Neural Transm 1998;105:423—38. 32. Zhao W., Chen H., Xu H. Brain insulin receptors and spatial memory. Correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats. J Biol Chem 1999;274:34893—902. 33. Gasparini L., Netzer W.J., Greengard P., Xu H. Does insulin dysfunction play a role in Alzheimer's disease? Trends Pharmacol Sci 2002;23(6):288—393. 34. Craft S., Peskind E., Schwartz M.W. et al. Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype. Neurology 1998;50(1):164—8. 35. Munch G., Cunningham A.M., Riederer P., Braak E. Advanced glycation endproducts are associated with Hirano bodies in Alzheimer's disease. Brain Res 1998;796:307—10. 36. Watson G.S., Craft S. The role of insulin resistance in the pathogenesis of Alzheimer's disease: implications for treatment. CNS Drugs 2003;17(1): 27—45. 37. Peila R., Rodriguez B.L., Launer L.J. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: the Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 2002;51:1256—62. 38. Messier C. Diabetes, Alzheimer's disease and apolipoprotein genotype. Exp Gerontol 2003;38(9):941—6. 39. MacKnight C., Rockwood K., Awalt E., McDowell I. Diabetes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer's dis-

ease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;14(2):77—83. 40. Xu W. L., Qiu C. X., Wahlin Б. et al. Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungsholmen project. A 6-year follow-up study. Neurology 2004;63:1181—6. 41. Lopez O., Jagust W., Dulberg C. et al. Risk factors for mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study. Arch Neurol 2003;60(10):1394-9. 42. Ritchie K., Touchon J. Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. Lancet 2000;355(9199):225—8. 43. Wentzel C., Rockwood K., MacKnight C. et al. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia. Neurology 2001;57:714—6. 44. Haan M.N., Wallace R. Can dementia be prevented? Brain aging in a population-based context. Annu Rev Public Health 2004;25:1—24. 45. Katakami N., Yamasaki Y., Hayaishi-Okano R. et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intimamedia thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2004;47(11):1906—13. 46. Saydah S. H., Fradkin J., Cowie C. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 2004;291:335—42. 47. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus. UKPDS 23. BMJ 1998;316:823—28. 48. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J (Engl) 1995;108(9):710—7. 49. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet

2001;358:1033—41. 50. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757—64. 51. Chobanian A., Bakris G., Black H. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206—52. 52. Guidelines Committee. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003,21:1011—53. 53. Schmidt R., Fazekas F., Kapeller P. et al. MRI white matter hyperintensivities: three-year follow-up of the Austrian Stroke Prevention Study. Neurology 1999;53:132—9. 54. Semplicini A., Maresca A., Simonella C. et al. Cerebral perfusion in hypertensives with carotid artery stenosis: a comparative study of lacidipine and hydrochlorothiazide. Blood Press 2000;9(1):34—9. 55. Qiu C., von Strauss E., Winblad B., Fratiglioni L. Decline in blood pressure over time and risk of dementia: a longitudinal study from the Kungsholmen project. Stroke 2004;35:1810—5. 56. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71—86. 57. Harker L.A., Boissel J.P., Pilgrim A.J., Gent M. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events. Drug Saf 1999;21:325—35. 58. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine B. et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral

ischemic attacks. J Neurol 2003;250:63—6. 59. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329—39. 60. Diener H.-C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al., on behalf of the MATCH Investigators. Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemic stroke (MATCH): Study design and baseline data. Cerebrovasc Dis 2004;77:253—61. 61. Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T. et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;90: 625—8. 62. Bachman D.S. Discontinuing chronic aspirin therapy: another risk factor for stroke? Ann Neurol 2002;51:137—78. 63. Persell S., Baker D. Aspirin underused in patients with diabetes. Arch Intern Med 2004;164:2492—9. 64. Kang S., Wu Y., Li X. Effects of statin therapy on the progression of carotid atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2004;177(2):433—42. 65. Tardif J.C., Grеgoire J., L'Allier P.L. et al. Avasimibe and Progression of Lesions on UltraSound (A-PLUS) Investigators. Effects of the acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor avasimibe on human atherosclerotic lesions. Circulation 2004;110:3372—7. 66. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383—9. 67. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7—22. 68. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.; 2001.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Л.В. Щеглова, Д.Р. Кирьянова Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

ДЕФИЦИТ МАССЫ ТЕЛА У ЮНОШЕЙ ПРИЗЫВНОГО ВОЗРАСТА: ОЦЕНКА ТОЛЕРАНТНОСТИ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ

Контакты: Дина Рафаэльевна Кирьянова DINA@avs.net.ru

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Цель. Оценить толерантность к физической нагрузке у юношей призывного возраста с дефицитом массы тела, в том числе при сочетании с синдромом соединительнотканной дисплазии. Методы. Для оценки толерантности к физической нагрузке применялась велоэргометрическая проба. Результаты. У большинства юношей отмечена высокая толерантность к физическим нагрузкам с мобилизацией преимущественно инотропного резерва сердца. Ключевые слова: дефицит массы тела, толерантность к физической нагрузке UNDERWEIGHT IN CONSCRIPT YOUTHS: EVALUATION OF EXERCISE TOLERANCE L.V. Shcheglova, D.R. Kiryanova Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy Objective: To evaluate exercise tolerance in conscript youths having underweight alone and in combination with connective tissue dysplasia. Methods: bicycle ergometric test was used to evaluate exercise tolerance. Results: most youths have shown a high exercise tolerance predominantly with the inotropic cardiac reserve being mobilized. Key words: leanness, exercise tolerance Все юноши поступали по направлению районных поликлиник и военкоматов Санкт-Петербурга с диагнозом «недостаточность питания». Всем юношам проводилось полное клинико-инструментальное обследование для выявления возможных причин ДМТ. Проводились рентгенологические, ультразвуковые (УЗИ), эндоскопические и лабораторные исследования: клинический минимум, исследование щитовидной железы, гипофиза, углеводного обмена, УЗИ органов брюшной полости и др. В результате исследования у большинства обследованных юношей выявлен конституционально-обусловленный ДМТ легкой и средней степени тяжести, который у 59 юношей сочетался с ССД. Это были юноши, которые с 10—12 лет страдали ДМТ, у них был сохранен аппетит и исключен алиментарный генез ДМТ, какие-либо заболевания, которые могли бы явиться причиной белковоэнергетической недостаточности, отсутствовали. Степень тяжести ДМТ оценивали с помощью индекса массы тела (ИМТ): при легкой степени ДМТ ИМТ равен 17—19,4 кг/м 2, при среднетяжелой — 15—16,9 кг/м 2. Юноши с тяжелой степенью ДМТ не входили в исследование.

Введение Дефицит массы тела (ДМТ) — снижение массы тела более чем на 10% от должной [1, 2]. Значительное увеличение доли подростков с дефицитом массы тела делает эту проблему особенно актуальной для юношей призывного возраста [3]. До настоящего времени оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы у данной категории пациентов вызывает трудности при проведении военно-врачебной экспертизы [4]. Астеническая конституция является одним из главных феноменов синдрома соединительнотканной дисплазии. С другой стороны, с ДМТ часто сочетается синдром соединительнотканной дисплазии (ССД) [5]. Цель исследования — оценить толерантность к физической нагрузке у юношей призывного возраста с ДМТ. Материал и методы Обследованы 190 юношей в возрасте от 16 до 21 года (средний возраст — 18,1±2,75 года). Отбор пациентов проводился в гастроэнтерологическом, кардиологическом и эндокринологическом отделениях СПб ГУЗ Городская Мариинская больница.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 По результатам обследования все юноши разделены на 3 группы: 1-ю (контрольную) группу составили 86 юношей с нормальной массой тела, 2-ю — 45 юношей с ДМТ, 3-ю — 59 юношей с ДМТ и ССД (табл. 1). Большинство обследованных составили ученики школ, студенты техникумов и колледжей (60%). В остальных случаях это были юноши, работающие на предприятиях города (15%) и неработающие (25%). По данным анамнеза, в группах юношей с ДМТ, так же как и в контрольной группе, в 54% случаев имело место курение и в 10% — употребление алкоголя. Подростки, употребляющие наркотики, в исследование не включались. Трофологический статус оценивали с помощью соматометрических и лабораторных критериев [6]. Определяли ИМТ, окружность плеча, толщину кожно-жировой складки над трицепсом, окружности мышц плеча [7, 8]. Концентрацию общего белка и альбумина крови определяли лабораторными методами [9]. В группах юношей с ДМТ эти показатели находились в пределах нормы и существенно не отличались от таковых в контрольной группе (см. табл. 1). Для оценки физической работоспособности использовали метод велоэргометрии с проведением ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки с длительностью каждой ступени 3 мин. В конце каждой ступени определяли ЧСС, систолическое и диастолическое АД. Критериями прекращения пробы являлись достижение субмаксимальной ЧСС, повышение АД более 200/120 мм рт.ст., появление одышки, утомление больного и отказ от дальнейшего выполнения пробы. Максимальное потребление кислорода

По результатам велоэргометрического исследования оценивали следующие показатели: объем выполненной работы, хронотропный резерв (ХР) сердца (ХР = ЧСС последней ступени - ЧСС исходная); инотропный резерв сердца (ИР) (ИР=АД систолическое последней ступени - исходное систолическое АД); коэффициент расходования хроноинотропного резерва сердца, двойное произведение [10]. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью компьютерной программы Statistica 6.0 [11]. Использовали непараметрические и параметрические методы: критерий Стьюдента с проверкой нормальности распределения данных, корреляционный анализ, тест Манна — Уитни, дисперсионный анализ. Результаты и обсуждение Показатели объема выполненной работы свидетельствуют о высокой толерантности к физической нагрузке и существенно не различаются у юношей всех исследованных групп (р>0,05; табл. 2). Однако резервные возможности у юношей с ДМТ и в контрольной группе оказались различными. У юношей с ДМТ и особенно с ДМТ и ССД ИР сердца достоверно меньше по сравнению с контрольной группой. Снижение ИР при кратковременной физической нагрузке косвенно указывает на снижение возможности выполнения более длительных нагрузок. Показатели ХР в исследуе-

Клиническая характеристика обследованных групп (M±SEM) Контрольная группа (n=86)

ДМТ (n=45)

ДМТ c ССД (n=59)

Возраст, годы

18,0±3,8

18,0±5,3

18,0±4,6

ИМТ, кг/м

22,0±0,3

17,3±0,1*

17,2±0,1*

Окружность плеча, см

28,6±0,4

24,1±0,2*

24,0±0,2*

Толщина кожно-жировой складки над трицепсом, мм

5,9±0,4

4,5±0,2*

4,4±0,2*

Окружность мышц плеча, см

26,7±0,4

22,6±0,3*

22,6±1,1*

ЧСС в покое

76,3±1,5

77,4±1,6

79,1±1,6

АД, мм рт. ст. систолическое диастолическое

112,1±1,3 76,9±0,7

110,2±1,8 73,1±1,3*

112,9±1,5 75,5±0,8*

Общий белок, г/л

75,0±0,2

74,2±06

74,9±0,4

Альбумин общий, г/л

40,3±0,9

38,5±0,8

35,6±1,2

Показатель

* p<0,01 по сравнению с контролем.

и с с л е д о в а н и е

[(1,7 × W × 6)+1240]: Р, где W — мощность последней ступени в ваттах; Р — масса тела в килограммах.

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 1.

(МПК, мл/мин/кг) высчитывали косвенным методом по формуле В.Л. Карпмана:

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Таблица 2.

Сравнительная характеристика показателей физической работоспособности обследованных (M±SD) Контрольная группа (n=86)

ДМТ (n=45)

ДМТ с ССД (n=59)

5590,3±2418,8

5756,0±2093,7

5756,8±2377,3

ИР, %

64,9±20,5

50,4±24,8*

43,7±21,8*

ХР, %

71,7±28,0

77,1±30,2

72,8±28,8

Двойное произведение, усл. ед.

278,0±37,8

264,0±44,4

256,5±42,3*

Коэффициент расходования хроноинотропного резерва, усл. ед.

3,5±1,8

3,1±1,58

2,9±1,6

МПК, мл/мин/кг

35,2±5,7

44,9±5,0**

44,4±5,6**

Показатель Объем выполненной работы, кг × м

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

* p<0,001, ** p<0,05 по сравнению с контролем.

(один из главных критериев оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы) у юношей призывного возраста с ДМТ. Это дает возможность решать экспертные вопросы, связанные со службой в армии, профессиональной ориентацией, допуском к занятиям физкультурой и спортом, а также необходимостью проведения лечебно-профилактических мероприятий. Заключение У большинства юношей с ДМТ, в том числе с ССД, наблюдается высокая толерантность к физическим нагрузкам с мобилизацией преимущественно ИР сердца. Правильная клиническая оценка ДМТ и выявление ССД, своевременное решение экспертных вопросов и проведение лечебно-профилактических мероприятий будут способствовать улучшению состояния здоровья и работоспособности юношей призывного возраста.

мых группах существенно не различались (р>0,05) за счет исходно низких значений ЧСС, вероятно, связанных с преобладанием вагусных влияний. У юношей с ДМТ и ССД определяется достоверное снижение двойного произведения по сравнению с контрольной группой. Во всех обследованных группах значения коэффициента расхода хроноинотропного резерва миокарда были низкими, что указывает на экономный расход энергии. Уровень МПК, отражающий аэробную способность организма, был достоверно выше у юношей с ДМТ и ДМТ с ССД по сравнению с контролем. Высокий уровень аэробной способности организма среди юношей с ДМТ объясняется, по-видимому, низким содержанием жировой ткани, что уменьшает потребность в кислороде при выполнении физической нагрузки. Результаты проведенного исследования позволили определить физическую работоспособность

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Выхристюк О.Ф., Самсыгина Г.А. Проблемы хронической патологии в детском возрасте и демографическая ситуация. Леч врач 1998;(4):11—3. 2. Луфт В.М. Причины, распространенность и клинические аспекты недостаточности питания. Воен мед журн 1994;(4):59—63. 3. Wang Y., Monteiro C., Popkin B.M. Trends of obesity and underweight in older children and adolescents in the United States, Brazil, China, and Russia. Am J Clin Nutr 2002;75(6):971—7.

4. Левина Л.И. О вкладе ученых педиатрической медицинской академии в проблему изучения подростковой патологии. С.-Пб.; 2002. 5. Блинникова О.Е., Румянцева В.А. Гипермобильность суставов в детском возрасте. Педиатрия 2001;(1):68—77. 6. Барановский А.Ю. Руководство по диетологии. С.-Пб., Питер; 2001. 7. Craig R. Criteria for the diagnosis of malnutrition. JAMA 1986;256(7):866—7. 8. Edington J., Kon P., Martyn C.N. Prevalence of malnutrition in patients in

general practice. Clin Nutr 1996;15(2):60—3. 9. Crim M.C., Munro H.N. Proteinenergy malnutrition and endocrine function. In: De Grot L. (ed). Endocrinology. Vol. 3. N Y, CruneStratton; 1979. p. 1987—90. 10. Методическое пособие по велоэргометрии: Пробы с физической нагрузкой. Барнаул; 2002. 11. Гельман В.Я. Компьютерный анализ медицинских данных для аспирантов. Учебное пособие. С.-Пб., СПбМАПО; 1999.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ: «ПРАВИЛА» ДИАГНОСТИКИ

А.И. Синопальников, В.А. Решетников Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Внебольничные инфекции дыхательных путей (ВИДП) — самая распространенная инфекционная патология человека и, вероятно, самая частая причина временной нетрудоспособности. ВИДП являются и наиболее частым показанием для назначения антибактериальной терапии. Оптимальный исход у пациентов с респираторными инфекциями, очевидно, может быть достигнут лишь при условии безотлагательного назначения соответствующей антибактериальной терапии тогда, когда она показана. Напротив, необоснованная антибактериальная терапия является основной причиной селекции и распространения антибиотикорезистентных микроорганизмов. В этой связи очевидно, что назначение антибиотиков должно быть ограничено случаями ВИДП, бактериальная этиология которых высоковероятна. Однако этот принцип — сам собой разумеющийся — на практике оказывается чрезвычайно сложно реализовать. К сожалению, среди врачей широко распространено мнение, что назначение антибиотиков в случаях ВИДП, большинство из которых имеет вирусную этиологию, является всего лишь «нейтральным» вмешательством — может помочь, но вряд ли навредит. Вот почему едва ли не основной вопрос, на который необходимо отвечать практикующему врачу при ведении больного с респираторной инфекцией, — показана ли данному пациенту антибактериальная терапия. Одним из обязательных условий правильного ответа на этот вопрос является по возможности строгое следование представленным в данной статье «правилам» обследования больного с соответствующим симптомокомплексом. Ключевые слова: внебольничные инфекции дыхательных путей, внебольничная пневмония, диагностика, антибактериальная терапия COMMUNITY-ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS: «RULES» OF DIAGNOSIS A.I. Sinopalnikov, V.A. Reshetnikov State Institute for Postgraduate Training of Physicians, Ministry of Education of the Russian Federation, Moscow Community-acquired respiratory tract infections (CARTIs) are the commonest human infectious diseases and, probably, the most frequent cause of temporary disability. At the same time CARTIs are also the most common indication for antibacterial therapy. In patients with respiratory infections, the optimal outcome is likely to be achieved only when adequate antibacterial therapy is urgently used where it is indicated. On the contrary, unwarranted antibacterial therapy is the key motive force of selection and dissemination of antibiotic-resistant microorganisms. In this connection, the use of antibiotics must be confined to cases of CARTIs whose bacterial etiology is most likely. However, it is very difficult to realize this principle (self-evident) in practice. Unfortunately, it is a widespread opinion that the use of antibiotics in cases of CARTIs the majority of which are of viral etiology is merely a neutral intervention — it may benefit, but hardly do much harm. That is why the main question that the physician must answer when managing a patient with respiratory infection, is unlikely to be «Is antibacterial therapy indicated to this patient?». One of the compulsory conditions for rightly answering this question is to strictly follow the rules of examining a patient with the respective syndrome discussed in this paper. Key words: community-acquired respiratory tract infections, community-acquired pneumonia, diagnosis, antibacterial therapy 2006 г.)1 говорится, что общее ежегодное бремя, связанное с ВИДП, по количеству случаев смерти, болезни и инвалидности или по количеству лет жизни, утраченных в результате инвалидно-

Введение Внебольничные инфекции дыхательных путей (ВИДП) — самая распространенная инфекционная патология человека и, вероятно, самая частая причина временной нетрудоспособности. Так, в частности, в докладе экспертов ВОЗ (16 июня

www.who.int

Л е к ц и и

Контакты: Александр Игоревич Синопальников aisyn@online.ru

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 сти, в настоящее время составляет астрономическую цифру — более 35 млн DALYs 1. ВИДП являются и наиболее частым показанием для назначения антибактериальной терапии. Оптимальный исход у пациентов с респираторными инфекциями, очевидно, может быть достигнут лишь при условии безотлагательного назначения соответствующей антибактериальной терапии в тех случаях, когда она показана. Очевидными условиями потенциально эффективной терапии являются точная диагностика заболевания, а также знание врачом вероятного круга возбудителей, локальной эпидемиологии резистентности, а также основ клинической фармакологии того или иного антибиотика (класса антибиотиков). В этой связи в последнее время особые надежды возлагаются на активность различных научных обществ по созданию и продвижению клинических рекомендаций [1], а также реализации других образовательных инициатив для врачей и пациентов, направленных на обуздание необоснованного применения антибиотиков, повышение результативности проводимого лечения и снижение его стоимости. Здесь же необходимо отметить, что адекватная (т.е. обоснованная) антибактериальная терапия — наиболее эффективный способ ограничения распространенности лекарственной устойчивости микроорганизмов. Поскольку необоснованная антибактериальная терапия является основной причиной селекции и распространения антибиотикорезистентных микроорганизмов, очевидно, что назначение антибиотиков должно быть ограничено случаями ВИДП, бактериальная этиология которых высо-

ковероятна. Однако этот принцип — сам собой разумеющийся — на практике оказывается чрезвычайно сложно реализовать. К сожалению, среди врачей широко распространено мнение, что назначение антибиотиков в случаях ВИДП, большинство из которых имеет вирусную этиологию, является всего лишь «нейтральным» вмешательством — может помочь, но вряд ли навредит. Итак, едва ли не основной вопрос, на который необходимо отвечать практикующему врачу при ведении больного с респираторной инфекцией, — показана ли данному пациенту антибактериальная терапия. Одним из обязательных условий правильного ответа на этот отнюдь не риторический вопрос является по возможности строгое следование «правилам» обследования больного с соответствующим симптомокомплексом [2] (рис. 1). Это инфекция дыхательных путей? Прежде всего врачу необходимо надежно дифференцировать респираторную инфекцию от других заболеваний/патологических состояний бронхолегочной системы. Для успешного решения этой важной задачи при ведении пациента в амбулаторных условиях порой можно ограничиться тщательным изучением истории заболевания (включая эпидемиологический анамнез) и внимательным физическим обследованием, тогда как при госпитализации обязательной становится и рентгенография органов грудной клетки. Выслушивание фокуса инспираторной крепитации в большинстве случаев указывает на воспалительную инфильтрацию и уплотнение легочной ткани, тогда как укорочение перкуторного звука, участки бронхиального дыхания, усиление бронхофонии или голосового дрожания, выслушивание шепотной речи через грудную клетку, эгофония2 встречаются не более чем у 30% пациентов с данной патологией. При вовлечении в патологический процесс плевры может также наблюдаться ослабление интенсивности дыхательных шумов и выслушиваться шум трения плевры. Менее часто среди симптомов, сопровождающих инфекции дыхательных путей, наблюдаются диарея, гипотензия, нарушения сознания (как правило, у пациентов пожилого и старческого возраста), гипотермия и недержание мочи. В ряде случаев несмотря на проведенное клинико-рентгенологическое обследование так и не удается надежно дифференцировать пневмонию от других заболеваний/патологических состоя-

Disability-Adjusted Life Years — годы жизни, утраченные в результате инвалидности: общее количество лет потенциальной жизни, потерянных в результате преждевременной смерти, и лет, утраченных в результате инвалидности. 1

Нужна ли этиологическая диагностика ВИДП? Этиологическая диагностика ВИДП? Наиболее вероятный возбудитель ВИДП? Степень тяжести/прогноз ВИДП? Форма/тип ВИДП?

Эгофония (aegophonia; греч. aix, aigos — коза + phone — голос) — разновидность бронхофонии, при которой голос больного напоминает блеяние козы; выслушивается у верхней границы экссудата при значительном его скоплении в плевральной полости. 2

Это ВИДП? Рис. 1. Этапы обследования больного с симптомокомплексом ВИДП (адаптировано из [2])

ний, и в этих случаях прибегают к пробной терапии (диагностика ex juvantibus). Последнее Инфекции верхних дыхательных путей наиболее актуально в случаях, • риносинусит когда у пациента отсутствуют • фарингит манифестные признаки респи• средний отит раторной инфекции — в пожи• эпиглоттит • ларингит лом и старческом возрасте, на фоне имеющихся нарушеИнфекции нижних дыхательных путей ний иммунной защиты или со• острый бронхит путствующей бронхолегочной • обострение ХБ/ХОБЛ патологии (астма, хронический бронхит), а также при тяжелом Инфекции паренхимы легких течении заболевания. • пневмония Повышение числа лейко• абсцесс легкого цитов в периферической крови • туберкулез характерно для системных бакИнфекции плевры териальных инфекций, однако • эмпиема плевры нередко лейкоцитозом сопровождаются и воспалительные заболевания легких неинфекРис. 2. ВИДП ционного происхождения (инновного» микроорганизма. Однако для реализафаркт легкого, легочная эозинофилия) или прием ции этого диагностического подхода на практике лекарственных средств (глюкокортикостероиды). имеются существенные ограничения. Инфекции В противоположность этому, при многих инфекверхних и нижних дыхательных путей, несмотря циях дыхательных путей число лейкоцитов окана известное многообразие (рис. 2), характеризузывается нормальным или сниженным (например ются ограниченным числом симптомов и клинивирусные или тяжелые респираторные инфекческих признаков. И хотя часть из них весьма ции). Концентрация С-реактивного белка (СРБ) специфичны (например, плеврогенные боли при бактериальных инфекциях, как правило, выв грудной клетке при патологии плевры), больше, чем при небактериальных, и обычно бывает шинство может наблюдаться при различных забов норме при неинфекционной патологии. С друлеваниях (например, кашель имеет место при ригой стороны, концентрации СРБ закономерно носинусите, патологии воздухоносных путей повышены при целом ряде разнообразных воспаи пневмонии; табл. 1). лительных заболеваний. Особенно остро встает проблема диагностики Теоретически при установлении диагноза респираторных инфекций у амбулаторных больВИДП следует предпринять соответствующие ных, когда возможности привлечения дополниусилия, направленные на идентификацию «виТаблица 1.

Возможные неинфекционные причины «пневмонических» симптомов

Симптом

Неинфекционные причины

Кашель

Астма, рак легкого, хронический бронхит, диффузные заболевания легких, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и др.)

Гнойная мокрота

Астма (высокое содержание в мокроте эозинофилов)

Кровохарканье Свистящее дыхание Одышка Лихорадка Очагово-инфильтративные изменения в легких (на рентгенограмме) Лейкоцитоз

Инфаркт легкого, рак легкого Заболевания воздухоносных путей, рак легкого Заболевания воздухоносных путей, диффузные заболевания легких, сосудистые заболевания легких Воспалительные заболевания (например, диффузные заболевания соединительной ткани) Отек легких, диффузные заболевания легких, рак легкого, инфаркт легкого, легочные геморрагии Астма, легочные эозинофилии, прием глюкокортикостероидов

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 а

Л е к ц и и

Рис. 3. Рентгенограмма: заднепередняя и боковая проекции (а) и компьютерная томограмма (б) грудной клетки больного с симптомами ВИДП. Стрелками указана интерстициальная инфильтрация в проекции S2 левого легкого, видимая на компьютерной томограмме, но отсутствующая на рентгенограмме

отчетливые признаки пневмонической инфильтрации; рис. 3). С другой стороны, далеко не всегда обнаруживаемые у пациентов с «пневмонической» симптоматикой (лихорадка, кашель, отделение мокроты, боли в груди, одышка) рентгенологические изменения в легких определенно указывают на развитие пневмонии (инфаркт легкого, легочная эозинофилия, саркоидоз, организующаяся пневмония и др.). Помимо основной задачи, возлагаемой на рентгенографию органов грудной клетки (подтверждение или исключение пневмонии), данный метод исследования весьма важен для оценки распространенности патологического процесса, выявления возможных осложнений (деструкция/кавитация легочной ткани, пневмоторакс, плевральный выпот), диагностики сопутствующих или альтернативных заболеваний (бронхоэктазия, идиопатический легочный фиброз, рак легкого и др.), а также в ряде случаев может использоваться в качестве контрольного при проведении инвазивных манипуляций. Как оценить степень тяжести/прогноз заболевания? Верный ответ на этот вопрос зачастую позволяет выбрать место лечения пациента (на дому, в палатном отделении, в отделении интенсивной терапии и реанимации), а также тактику обследования и оптимальную терапию.

тельных методов обследования (лабораторных, рентгенологических и пр.) ограничены. В зависимости от той или иной локализации ВИДП ее диагностика может быть существенно затруднена присутствием сопутствующей кардиореспираторной патологии (например, при выслушивании у больных с застойной сердечной недостаточностью мелкопузырчатых влажных хрипов в легких или звучной инспираторной крепитации при идиопатическом легочном фиброзе может быть ошибочно установлен диагноз пневмонии). И, наконец, если одни ВИДП имеют четкие анатомические границы (например, лобарная пневмония, острый стрептококковый тонзиллит), то другие невозможно поместить в соответствующее топическое «прокрустово ложе» (например, грипп). Если говорить о ведущих формах ВИДП, которые приходится диагностировать в стационаре, то это, как правило, пневмония и обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких, ключевым диагностическим методом разграничения которых является рентгенография органов грудной клетки. Впрочем, у части больных пневмонией при наличии убедительной клинической и физической симптоматики не удается получить соответствующего рентгенологического подтверждения (однако нередко у них же при компьютерной томографии визуализируются Таблица 2.

Прогностически неблагоприятные признаки ВП

Признаки, выявляемые при обращении за медицинской помощью (при госпитализации)

Преклонный возраст, сопутствующие заболевания, хронический алкоголизм, тахипноэ (частота дыхания ≥30 в 1 мин и более), гипотензия (диастолическое артериальное давление ≤60 мм рт. ст. и ниже), цианоз

Признаки, выявляемые вскоре после обращения за медицинской помощью (после госпитализации)

Лейкопения (<4 × 109/л), лейкоцитоз (>10 × 109/л), азот мочевины (>7 ммоль/л, или > 19,6 мг/дл), pаО2 <60 мм рт. ст., ацидоз, двусторонняя инфильтрация

Признаки, выявляемые в ходе дальнейшего наблюдения за больным

Бактериемия, гипоальбуминемия, нарушения функции печени, прогрессирование пневмонической инфильтрации

тановить природу инфекции дыхательных путей не удается. В тех же случаях, когда из респираторных секретов, крови и др. выделяется культура потенциального возбудителя, это происходит со значительным отставанием (более 24—48 ч) от клинического дебюта заболевания. Поскольку лечение в большинстве случаев должно начинаться тотчас после обращения пациента за медицинской помощью (так, например, при внебольничной пневмонии задержка с введением первой дозы антибиотика на 4 ч сопровождается ростом летальности [6]), особое значение приобретает учет соответствующих клинико-анамнестических сведений, облегчающих этиологическую ориентированность практикующего врача и обосновывающих тактику антимикробной химиотерапии. Впрочем, соответствующая информация, получаемая при изучении истории заболевания и клиническом обследовании пациента, скорее позволяет обсуждать вероятность не конкретного вида микроорганизмов, а более-менее определенную группу специфических патогенов. Общеизвестно, что инфекции воздухоносных путей в большинстве случаев имеют вирусную природу. Когда же речь заходит о бактериальных возбудителях, то ими чаще всего оказываются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Впрочем, выделение из мокроты/бронхиального секрета культуры названных видов микроорганизмов может оказаться всего лишь свидетельством хронической бактериальной колонизации бронхов. Тем не менее, когда у больных, переносящих обострение хронического бронхита, назначение антибиотиков признается целесообразным, используются препараты, активные в отношении названных возбудителей. У пациентов с бронхоэктазией поми-

Так, например, при фатальном течении внебольничной пневмонии (ВП) уже в начале заболевания пациенты, как правило, демонстрируют отдельные прогностически неблагоприятные признаки, а значит, их выявление становится чрезвычайно важным в выработке оптимальной тактики ведения больного и оценке исхода заболевания (табл. 2). В настоящее время имеется ряд клинико-лабораторных шкал оценки степени тяжести ВП и/или ее прогноза, используя которые можно унифицировать подходы к выбору места лечения пациента. Наибольшее распространение в мире получила шкала PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) [3], предполагающая определение 20 клинических и лабораторных признаков, на основании которых устанавливается так называемый индекс тяжести пневмонии (Pneumonia Severity Index — PSI), прогнозируется риск летального исхода и даются рекомендации по выбору места лечения. Определенные перспективы при решении вопроса о месте лечения пациентов с ВП в настоящее время связывают с использованием более лаконичных шкал CURB-65/CRB-651 [4]. Наиболее вероятный возбудитель? Респираторные инфекции могут быть вызваны широким спектром возбудителей, что серьезно затрудняет осуществление этиологической диагностики у данной категории пациентов [5] (табл. 3). На практике у большинства больных ус1 С-confusion (нарушения сознания); U — urea (азот мочевины) выше 7 ммоль/л; R — respiratory rate (частота дыхания) ≥30/мин и более; B — blood pressure (диастолическое артериальное давление до ≤60 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.); 65 — возраст пациента ≥65 лет [4].

Таблица 3. Возбудитель

Этиология (в %)ВИДП (адаптировано из [5]; с изменениями) Простуда

Синусит

Обострение ХБ/ХОБЛ

ВП

S.pneumoniae

10—15

20—60

H.influenzae

20—30

20—35

<5—10

<10

1—30

<10

5—20

S.pyogenes

Тонзиллит/фарингит

15—30

M.pneumoniae

2—4

C.pneumoniae L.pneumophila

1—5

S.aureus

2—8

<10

3—5

Enterobacteriaceae

0—10

<10

3—10

4—25

10—20 (?)

Вирусы

100

35—40

Примечание. Здесь и далее: ХБ/ХОБЛ — хронический бронхит/хроническая обструктивная болезнь легких.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 мо этой «большой тройки» нередко приходится обсуждать возможность инфекции Staphylococcus aureus или Pseudomonas aeruginosa. Последние два вида микроорганизмов наиболее актуальны при развитии бактериальной суперинфекции и у больных муковисцидозом. Наиболее частым возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae, что, впрочем, не исключает обнаружения и других патогенов. Клинические и эпидемиологические сведения редко несут специфическую информацию, и в предсказании этиологии заболевания их следует учитывать с осмотрительностью (табл. 4). Важно также подчеркнуть, что тот или иной возбудитель ВП может встречаться у пациента практически любого возраста. Исключение, пожалуй, составляет M. pneumoniae — микоплазменная пневмония практически не диагностируется у лиц пожилого и старческого возраста. В ряде исследований также было продемонстрировано «тяготение» к возрастной популяции больных ВП грамотрицательных энтеробактерий; впрочем, подобная закономерность может быть объяснена не столько возрастом, сколько наличием сопутствующих инвалидизирующих заболеваний или совместным проживанием обследуемых (пациенты учреждений длительного/сестринского ухода). В принципе любой из известных возбудителей ВП может вызывать заболевание различной степени тяжести, однако с L.pneumophila, S.aureus и возбудителями семейства Enterobacteriaceae традиционно связываются более тяжелые формы пневмонии. В свое время считалось, что врач, основываясь на анализе клинических проявлений и рентгенологической картине пневмонии, может с известной определенностью высказаться о возможном возбудителе заболевания. Сегодня подобное поТаблица 4.

ложение представляется, по меньшей мере, сомнительным. Тем не менее в клинической практике до настоящего времени сохраняется дифференциация ВП на «типичные» и «атипичные». Для последних характерны молодой возраст больных, постепенное начало заболевания, относительно большая продолжительность симптомов, отсутствие в большинстве случаев физических признаков воспалительной консолидации легочной ткани и, напротив, чаще встречающаяся диффузная мелкоочаговая пневмоническая инфильтрация, нормальное количество лейкоцитов в периферической крови. Впрочем, исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют, что различия между ВП, вызванной «атипичными» возбудителями (M.pneumoniae, C.pneumoniae, Coxiella burnetti и др.) и S.pneumoniae/другими пиогенными бактериями, становятся очевидными только когда пациенты располагаются на разных «полюсах» клинических проявлений заболевания. В большинстве же случаев, учитывая невысокую диагностическую ценность клинических данных в предсказании этиологии легочного воспаления, разделение пневмоний на «типичные» и «атипичные» представляется весьма условным и потому лишенным практического значения [7] (табл. 5). В группу «атипичных» возбудителей нередко включают и Legionella pneumophila; в действительности же клинические проявления «болезни легионеров» зачастую оказываются схожими с таковыми тяжелой пневмококковой пневмонии. Данные рентгенологического обследования, как правило, также не позволяют с определенностью высказаться о природе возбудителя ВП. Впрочем, в случаях формирования полостей деструкции легочной ткани (кавитации) скорее всего речь может идти о S.aureus, Klebsiella pneumoniae, анаэробах, пневмомикозе или туберкулезе легких.

Предикторы этиологии ВП

Возбудитель

Клинические/эпидемиологические признаки, характерные для данного возбудителя

Streptococcus pneumoniae

Острое (внезапное) начало заболевания

Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Legionella spp. Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila psittaci

Сопутствующий ХБ/ХОБЛ; курение Развитие заболевания в период эпидемии гриппа; рентгенологические признаки деструкции/кавитации легких; тяжелое течение заболевания Недавняя поездка за границу; чаще групповые случаи заболевания или эпидемические вспышки; инфекция эндемична для стран средиземноморского региона Преимущественно молодой и средний возраст пациентов; чаще диффузные (двусторонние) тенеобразования в легких Контакт с декоративной, домашней или дикой птицей; работа в птицеводстве, в зоомагазине и пр.

Возбудители семейства Enterobacteriaceae

Пациенты домов престарелых

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 пертонического раствора через небулайзер. Ценность подобного методического приема подтверждена, по крайней мере, при выделении культуры Mycobacterium tuberculosis и Pneumocystis jerovecii (carinii) у пациентов с дефектами иммунной защиты. Диагностическое значение микробиологического исследования мокроты интенсивно изучалось на протяжении многих десятилетий, но до настоящего времени оценивается противоречиво. Основная проблема, встающая на пути признания безусловной практической целесообразности исследования мокроты, — прохождение при кашлевом толчке секрета дыхательных путей через ротоглотку, обильно колонизированную условно патогенными микроорганизмами. Отсюда и очевидные трудности, встающие перед врачом-микробиологом в разграничении «микроба-свидетеля» (привычного обитателя верхних дыхательных путей) и «микроба-возбудителя». Следует учитывать и тот факт, что отдельные бактерии могут колонизировать стерильные в нормальных условиях нижние воздухоносные

Этиологическая диагностика ВИДП Исследование мазков с поверхности задней стенки глотки. Взятие материала с поверхности задней стенки глотки может быть использовано для идентификации преимущественно внутриклеточных патогенов — Mycoplasma, Chlamydia, респираторных вирусов. При этом, как правило, применяется прямая иммунофлюоресценция (Chlamydia, респираторные вирусы) или исследование культуры клеток. Диагностическая ценность этих методов невелика, методика чрезвычайно трудоемка, и на практике при обследовании взрослых пациентов (за рамками исследовательских лабораторий) они не применяются. У детей данный методический подход может быть полезным в детекции респираторного синцитиального вируса. Исследование мокроты. У большинства пациентов, переносящих ВИДП, мокрота может быть получена сравнительно просто. В тех же случаях, когда кашель непродуктивен, можно прибегнуть к индукции мокроты посредством ингаляции ги-

Клинико-анамнестическая характеристика больных ВП различной этиологии (адаптировано из [7])

Показатель

Этиология Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella pneumophila Chlamydophila pneumoniae

Анамнестические данные Средний возраст, годы

63,3

Курение, %

Сопутствующая ХОБЛ, %

Алкоголизм, %

Иммунодефицитные состояния*, %

Одышка

Кашель

100

Боли в груди

Экспекторация мокроты

Кровохарканье

Ознобы

Диарея

Боли в животе

Рвота

Головная боль

«Вирусная продрома»

Симптомы, %

* Злокачественные новообразования (солидные опухоли, гемобластозы), нейтропения, длительный прием системных глюкокортикоидов.

Л е к ц и и

Таблица 5.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 пути у лиц с нарушениями противоинфекционной защиты (например, у пациентов с хроническим бронхитом). При этом актуальный эпизод обострения заболевания может приписываться наличию этих бактериальных возбудителей, хотя в действительности оказывается связанным с другим процессом (интеркуррентная вирусная инфекция, массивное воздействие аэрополлютантов, низкая комплаентность). Некоторые микроорганизмы (Mycobacterium, Pneumocystis, Legionella) являются облигатными патогенами, и их обнаружение в мокроте характеризуется абсолютной диагностической ценностью. При выделении же других видов микроорганизмов особое значение приобретает оценка качества исследуемого образца мокроты. При микробиологическом исследовании мокроты чаще всего применяются бактериоскопия окрашенного по Граму мазка и культуральное исследование. Визуализация доминирующего морфотипа потенциального респираторного патогена в окрашенном по Граму мазке мокроты является более специфичным, но менее чувствительным методом по сравнению с выделением культуры возбудителя. Общепринято, что если в образце гнойной мокроты больного ВП выделяется респираторный патоген, то он рассматривается в качестве «микроба-возбудителя» заболевания. Учитывая различия в культуральных свойствах отдельных видов микроорганизмов, идентификация некоторых из них требует специальной окраски (например, Pneumocystis) или использования специфической питательной среды (например, Legionella, грибы). Впрочем, эти методические подходы в рутинной микробиологической диагностике не применяются. Культура крови. Культура крови — легко доступный для исследования материал, характеризующийся высокой специфичностью при положительной микробиологической находке. Сдержанное отношение к более широкому использованию данного метода исследования объясняется его относительно низкой чувствительностью, не превышающей 10—20% у госпитализированных больных ВП. Исследование плеврального выпота. При наличии у больного с симптомами ВИДП плеврального выпота и условий выполнения безопасного торакоцентеза (толщина слоя свободно смещаемой жидкости в плевральной полости на латерограмме более 10 мм) целесообразно выполнить микробиологическое исследование полученной жидкости. По специфичности результативность этого метода сравнима с таковой культуры крови, но превышает последнюю по чувствительности. Лимфоцитарный плевральный выпот позволяет

предположить наличие у пациента туберкулеза легких, хотя окончательный диагноз в подобной клинической ситуации устанавливается по результатам микробиологического и гистологического исследований биоптатов плевры. Исследования мочи. В настоящее время получил распространение иммуноферментный тест с определением в моче растворимого антигена L.pneumophila, характеризующейся практически абсолютной специфичностью (близкой к 100%) при высокой чувствительности (70—80%). У этого теста есть следующие ограничения: выполнение теста ориентировано на идентификацию только L.pneumophila 1-й серогруппы, составляющей, впрочем, более 90% случаев легионеллезной инфекции; в начале заболевания тест может оказаться отрицательным (экскреция антигена отмечается, как правило, спустя 3 дня после начала заболевания); антиген в моче может обнаруживаться до 12 мес после перенесенной инфекции. Для выявления антигена S.pneumoniae в моче относительно недавно был разработан иммунохроматографический метод, выполнение которого занимает не более 15 мин, а чувствительность и специфичность достигают 86 и 94% соответственно. Однако следует иметь в виду, что этот тест может давать ложноположительные результаты у больных с высоким уровнем назофарингеального носительства пневмококков (дети). В недавно опубликованных рекомендациях Американского торакального общества/Американского общества инфекционных болезней (2007) оба метода рассматриваются как обязательные при ведении больных с тяжелым течением внебольничной пневмонии [6]. Серологические исследования. Нередко ввиду сложностей непосредственной идентификации или выделения культуры отдельных респираторных патогенов приходится прибегать к определению специфических антител, продуцируемых хозяином в ответ на инфекционную инвазию. При ВИДП (главным образом при ВП) этот метод используется для диагностики инфекций Mycoplasma, Chlamydia, Coxiella, Legionella, а также вирусных инфекций. Для установления соответствующего диагноза необходимо, как правило, подтверждение сероконверсии с 4-кратным нарастанием титра специфических антител, определяемых в образцах сыворотки крови, взятых последовательно в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции. Менее строгим диагностическим критерием является и однократное определение высокого титра антител (выше 1:256). К сожалению, необходимость ожидания сроков повторного взятия сыворотки крови (от 10 дней до 1 мес) существенно снижает клиническую цен-

ность данного диагностического подхода. Из методов серологической диагностики для большинства респираторных патогенов приемлемым является реакция связывания комплемента. Для диагностики инфекции Legionella используют непрямую иммунофлюоресценцию, микроагглютинацию или иммуноферментный твердофазовый тест (ELISA1); для выявления Chlamydia pneumoniae — микроиммунофлюоресценцию. В большинстве случаев при серологической диагностике осуществляется детекция иммуноглобулинов класса G, но поскольку они отстают от появления IgM, то определение последних в ранней диагностике ВИДП представляется более ценным с клинической точки зрения. Определение IgM осуществляется, например, при диагностике инфекции M.pneumoniae. Эндотрахеальная аспирация. Для получения неконтаминированных образцов бронхиального секрета из нижних отделов воздухоносных путей до недавнего времени достаточно широко использовался прокол перстнещитовидной мембраны. Однако в настоящее время ввиду потенциальной угрозы геморрагических осложнений или развития подкожной эмфиземы этот метод практически не применяется. Фибробронхоскопия. Этот метод позволяет получить материал непосредственно из дистальных отделов бронхиального дерева/респираторных отделов, однако поскольку фибробронхоскоп проходит через носоглотку и верхние дыхательные пути, очень важно минимизировать его контаминацию. Другим ограничением фибробронхоскопии является то обстоятельство, что диагностической процедуре предшествуют локальная анестезия и седация, что особенно актуально у пациентов с нарушениями дыхания. Следует иметь в виду и риск распространения инфекции на интактные отделы бронхолегочной системы. Трансбронхиальная биопсия может осложниться кровотечением или пневмотораксом. Очевидным преимуществом исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) является возможность получения важной диагностической информации с обширного пространства легочной ткани, а недостаток состоит в возрастании вероятности контаминации получаемого материала. «Защищенная» браш-биопсия лишена этого недостатка (высокая специфичность), но предоставляет ограниченную информацию (малые размеры образца). Фибробронхоскопия с получением жидкости БАЛ или материала «защищенной» браш-биопсии чаще используется в этиологической диаг1

ностике нозокомиальной пневмонии или респираторных инфекций у пациентов с дефектами системы иммунитета. Так, исследование жидкости БАЛ в сочетании со специальной окраской получаемого материала серебром или иммунофлюоресцентным красителем характеризуется абсолютной специфичностью и очень высокой чувствительностью (~ 90%) в диагностике инфекции P. jerovecii. Фибробронхоскопия в рамках рутинного обследования больных ВП не используется. Данный метод может оказаться полезным в установлении возможных причин неэффективности проводимой антибактериальной терапии (мукоидная закупорка бронха, альтернативный диагноз — рак легкого, аспирированное инородное тело и др.). Чрескожная тонкоигольная аспирационная биопсия. По мнению ряда исследователей, этот диагностический подход может оказаться полезным в установлении этиологии ВП. Однако потенциальный риск легочного кровотечения или пневмоторакса ограничивает сферу применения этого метода исследовательскими лабораториями, в которых работает должным образом подготовленный персонал. Открытая биопсия легкого. Ввиду угрозы развития жизнеугрожающих осложнений значение этого метода диагностики не повергалось систематическому изучению у больных ВП. В литературе имеются единичные сообщения о его использовании в случаях неэффективности эмпирической терапии и недостаточной информативности других диагностических подходов. Другие исследования. Методы, которые в настоящее время зачастую не выходят за рамки отдельных исследовательских лабораторий, в недалеком будущем могут оказаться повседневными. К их числу относятся молекулярно-генетические методы и, в частности, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и его модификации. Принцип ПЦР заключается в многократном повторении (амплификации) исследуемых локусов нуклеиновых кислот термостабильной полимеразой для наработки количества ДНК, достаточного для обнаружения классическим методом детекции (например, электрофорез и гибридизация). К сожалению, уникальное свойство данного метода — абсолютная чувствительность (возможность обнаружения единственного микроорганизма в исследуемом материале) — весьма затрудняет разграничение между комменсалами и истинными возбудителями заболевания. При обследовании больных с ВИДП возможными «точками приложения» ПЦР будут обнаружение в образцах респираторных секретов облигатных патогенов и условно патогенных микроор-

ELISA — Enzyme-Linked Immunosorbent Assay.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 ганизмов в средах, которые в нормальных условиях должны быть стерильными (например, кровь, плевральная жидкость). Помимо этого перспективной представляется возможность использования ПЦР (так называемая мультиплексная ПЦР) в детекции нескольких различных микроорганизмов в одном исследуемом образце, а также для обнаружения генов резистентности в выявленном микробном клоне. В настоящее время уже доступны коммерческие наборы для проведения ПЦР с целью обнаружения микобактерий, однако их чувствительность и специфичность остаются субоптимальными. К числу изучаемых в настоящее время диагностических методов относятся и методики, направленные на обнаружение антител к продуктам жизнедеятельности пневмококков (например, к пневмолизину) и иммунным комплексам, однако их клиническое значение требует уточнения. Всегда ли следует осуществлять этиологическую диагностику ВИДП? У немалого числа больных идентификация возбудителя ВИДП в силу значительных затрат, минимальной результативности, потенциального риска осложнений и отсутствия влияния на результативность антимикробной химиотерапии нецелесообразна. Так, например, в амбулаторной практике более 95% пациентов получают эмпирическую антибактериальную терапию, не предполагающую микробиологическую диагностику. Необходимость последней представляется обосно-

ванной только в случаях неэффективности проводимого лечения. Напротив, практика проведения микробиологических исследований у госпитализированных пациентов с ВИДП общепринята. Впрочем, по свидетельству ряда авторов, даже в случаях интенсивного и скрупулезного микробиологического обследования больных ВП возбудитель заболевания удается выявить лишь в 25—30% случаев, а влияние подобных «находок» на тактику лечения минимально. Невысокая результативность и потому скромная клиническая ценность традиционных микробиологических методов объясняются предшествующей антибактериальной терапией, неправильным сбором материала для исследования, задержкой с доставкой материала в лабораторию (более 2 ч) и др. Теоретически положение могло бы быть изменено при широком внедрении новых, более результативных диагностических методик. Однако на практике реализуется другой подход — эмпирическое назначение больному (например, с ВП) антибиотика широкого спектра действия, «перекрывающего» круг вероятных возбудителей заболевания, что является эффективным и более простым шагом по сравнению с попыткой оптимизировать этиологическую диагностику и осуществить целенаправленную терапию. В этой связи проведение полноценного микробиологического исследования без какихлибо оговорок показано лишь у пациентов с тяжелым течением ВИДП [2] (рис.4). Заключение ВИДП являются наиболее Больной ВП распространенной инфекционной патологией человека и самым частым показанием для назначения антибактериальной теНетяжелая ВП Степень тяжести? Тяжелая ВП рапии. При этом абсолютное большинство ВИДП вызываются вирусами и характеризуются Исследование мокроты высокой вероятностью спонтанМикробиологическое Исследование + исследование или мокроты/ ного самоизлечения, что делает Посев крови не проводилось крови назначение антибиотиков в дан+ ной клинической ситуации неСерологические исследования оправданным. Между тем ввиду + Определение антигенов отсутствия в арсенале врача наLegionella pneumophila дежного и быстро выполнимого и Streptococcus pneumoniae в моче метода диагностики вирусных + Возбудитель установлен и бактериальных инфекций на При наличии плеврита — практике мы повсеместно сталбактериоскопия/посев экссудата киваемся с огромным числом случаев неоправданной антибактериальной агрессии (прежде Эмпирическая терапия Эмпирическая терапия Целенаправленная терапия всего при остром бронхите, простуде). Так, только в США ежегодно 50 млн больных с симптоРис. 4. Тактика ведения больного ВП (адаптировано из [2]; с изменениями)

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 мокомплексом ВИДП (кашель, экспекторация мокроты, лихорадка, боли в груди и пр.) необоснованно выписываются рецепты на приобретение антибиотиков. В этой связи важнейшим для современного врача становится неукоснительное соблюдение следующих основных принципов рациональной антибактериальной терапии ВИДП [8]. 1. Назначать антибиотики только в тех случаях, когда имеются доказательства бактериальной инфекции (или серьезные подозрения). 2. Использовать различные диагностические подходы с целью ограничения необоснованного назначения антибиотиков.

3. Проводимая терапия должна обеспечить максимально возможное снижение микробной нагрузки или эрадикацию возбудителя. 4. Применять антибиотики с оптимальной (для достижения эрадикации возбудителя) фармакодинамикой. 5. При выборе соответствующей антибактериальной терапии учитывать данные локальной антибиотикорезистентности потенциальных возбудителей заболевания. 6. Стоимость антибактериальной терапии зачастую оказывается несопоставимой с последствиями терапевтической неудачи.

1. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26:1138—80. 2. Woodhead M. An approach to the diagnosis of pulmonary infection. In: R.K. Albert, S.G. Spiro, J.R. Jett (eds). Comprehensive Respiratory Medicine. Mosby; 2001. 19.1—19.8. 3. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 1996;275:134—41. 4. Lim W.S., van der Eerden M.M.,

Laing R. et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003;58:377—82. 5. Community-acquired respiratory infections. Antimicrobial management. Eds. C.H. Nightingale, P.G. Ambrose, TM File. New York — Basel: Marcel Dekker; 2003. 6. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneu-

Н О В Ы Е

monia in adults. Clin Infect Dis 2007;44 (Suppl 2): S27—72. 7. Fang G.D., Fine M., Orloff J. et al. New and emerging etiologies for community-acquired pneumonia with implication for therapy. A prospective multicenter study of 359 cases. Medicine 1990;60:307—16. 8. Ball P., Baquero F., Cars O. et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002;49:31—40.

К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е

Ч И Т А Т Е Л И !

В издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга « Р Е В М АТ О И Д Н Ы Й А Р Т Р И Т — Н О В Ы Е Д А Н Н Ы Е О С ТА Р О Й Б ОЛ Е З Н И » . Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц, А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь. Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии, что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противовоспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры формулировки клинических диагнозов. Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов.

П о д р о б н о с т и н а с а й т е w w w. a b v g r p . r u и п о т е л . ( 4 9 5 ) 2 5 2 - 9 6 - 1 9 .

Л е к ц и и

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ: ПРОРЫВЫ В ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

Л е к ц и и

Контакты: Марина Владимировна Шестакова nephro@endocrincentr.ru Диабетическая нефропатия (ДН) развивается у 20—45% больных сахарным диабетом. Наиболее важными факторами риска развития этого осложнения являются гипергликемия, артериальная гипертония и дислипидемия. Профилактика развития ДН заключается в максимально адекватном контроле гликемии (уровень HbА1с < 7%). Однако в процессе прогрессирования диабетического поражения почек контроль АД приобретает первостепенное значение. Целевой уровень АД, необходимый для предупреждения прогрессирования патологии почек, зависит от стадии почечной недостаточности и уровня протеинурии и не превышает 130/80 мм рт. ст. В настоящее время препаратами первого выбора, обладающими наибольшей нефропротективной активностью как при диабетическом, так и при недиабетическом поражении почек, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА). Достичь целевого уровня АД и стойко его удерживать с помощью монотерапии удается крайне редко. Поэтому оправдано назначение комбинированной антигипертензивной терапии: добавление к блокаторам ренинангиотензиновой системы (РАС) диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция. Возможно, эффективной окажется комбинация ИАПФ и БРА, позволяющая полностью заблокировать активность РАС. Однако этот вопрос пока еще остается открытым. Ответ на него будет получен после завершения проводимых в настоящее время рандомизированных клинических исследований. Ключевые слова: факторы риска диабетической нефропатии, микроальбуминурия, ангиотензин II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента DIABETIC NEPHROPATHY: BREAKTHROUGHS IN DIAGNOSIS, PREVENTION, AND TREATMENT M.V. Shestakova, L.A. Chugunova, M.Sh. Shamkhalova Endocrinology Research Center, Moscow Diabetic nephropathy (DN) develops in 20—45% of the patients with diabetes mellitus. Hyperglycemia, arterial hypertension, and dyslipidemia are the most important risk factors of this complication. The prevention of DN is to make an adequate glycemia (the level of HbА1с < 7%) monitoring. However, blood pressure (BP) monitoring in the progression of diabetic renal lesion is assuming paramount importance. The target BP level required to prevent the progression of renal diseases depends on the stage of renal failure and the level of proteinuria and should not be greater than 130/80 mm Hg. In both diabetic and nondiabetic renal lesions, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptors blockers (ARB) are currently first-line agents that show the highest nephroprotective activity. It can be extremely rare to achieve the target BP level and maintain it by monotherapy. Therefore the use of combined antihypertensive therapy (addition of diuretics, beta-blockers, and calcium antagonists to renin-angiotensin blockers) is warranted. The combination of ACEI and ARB, which can completely block the activity of the renin-angiotensin system, is conceivable to be effective. However, this question has remained open so far. An answer to it will be given after on-going randomized clinical trials are completed. Key words: risk factors of diabetic nephropathy, microalbuminuria, angiotensin II, angiotensin-converting enzyme inhibitors.

Первые описания патологии почек при СД уходят в далекое прошлое. Однако эти описания носили казуистический характер, поскольку продолжительность жизни при СД была чрезвычайно мала вследствие высокой смертности от кетоацидотической комы. Редко кто из больных «сахарной болезнью» доживал до выраженных клинических проявлений диабетической нефропатии.

Введение Диабетическая нефропатия (ДН) представляет собой специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности (ХПН).

Ситуация резко изменилась 80 лет назад, когда канадские хирурги F.G. Banting и C.H. Best совместно с биохимиком J.B. Collip осуществили прорыв в лечении СД, выделив из поджелудочной железы животных инсулин, пригодный для лечения СД у людей. С этого времени постепенно стала меняться структура осложнений СД: острые кетоацидотические состояния, частота которых составляла до 90% в начале XX века, уступили место поздним сосудистым осложнениям — микрои макроангиопатиям, частота которых в настоящее время достигает 50—70%. Во всем мире ДН и развившаяся вследствие нее ХПН являются лидирующей причиной смертности больных СД 1-го типа. У больных СД 2-го типа ДН стоит на втором месте среди причин смерти после сердечно-сосудистых заболеваний. В США и Японии ДН вышла на 1-е место по потребности в заместительной почечной терапии среди всех заболеваний почек (35—45%), оттеснив на 2—3-ю позицию такие первично почечные заболевания, как гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз почек и др. В странах Европы «эпидемия» ДН носит менее угрожающий характер, но ее распространенность стойко удерживается на уровне 20—25%. В России вопросы оказания помощи больным СД на стадии терминальной ХПН стоят чрезвычайно остро. По данным Государственного регистра больных СД на 2004 г., только 20 из 89 регионов и областей России хотя бы отчасти обеспечивают больных СД экстракорпоральными методами терапии почечной недостаточности: гемодиализом, реже — перитонеальным диализом, в единичных центрах — трансплантацией почки. По данным Российского регистра больных с ХПН на 2002 г., около 7% диализных мест по России заняты больными СД, хотя реальная потребность в диализной терапии у этой категории больных не уступает таковой в развитых странах Европы [1]. Диагностика ДН Для диагностики ДН применяются достаточно простые методы измерения фильтрационной и выделительной функции почек. Для уточнения Таблица 1. Стадия

стадии поражения почек при СД достаточно определить следующие показатели: • наличие микроальбуминурии (МАУ; экскреция альбумина с мочой в диапазоне от 30 до 300 мг/сут); • наличие протеинурии (экскреция альбумина с мочой более 300 мг/сут или содержание белка в моче более 0,5 г/сут); • концентрация креатинина и мочевины сыворотки крови; • скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Первые два показателя характеризуют проницаемость почечного фильтра, вторые два отражают фильтрационную функцию почек. Согласно последним рекомендациям международного общества нефрологов (NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2002), выделяют 5 стадий, характеризующих фильтрационную функцию почек (табл. 1). Необходимо учитывать, что все значения СКФ не являются абсолютными величинами, а приведены к стандартной поверхности тела (1,73 м2) по специальным номограммам. Определив вышеуказанные критерии, мы можем точно установить стадию поражения почек при СД, однако не можем прогнозировать темпы прогрессирования ДН, т.е. насколько быстро будут снижаться фильтрационная функция почек и развиваться терминальная ХПН, требующая лечения диализом. Факторы прогрессирования ДН Основными факторами, приводящими к быстрому прогрессированию патологии почек при СД, являются неудовлетворительный контроль углеводного обмена (уровень гликированного гемоглобина — HbА1c — более 7,5%), артериальная гипертония (АГ; АД > 130/80 мм рт. ст.), дислипидемия (содержание холестерина липопротеидов низкой плотности — ЛПНП — более 3,0 ммоль/л, триглицеридов — ТГ — более 1,7 ммоль/л) [2]. Эти данные были подтверждены результатами многоцентровых широкомасштабных исследований DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial; 1993), UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study; 1998), MRFIT (The

Стадии хронического заболевания почек по уровню СКФ Определение

СКФ, мл/мин/1,73м2

Нормальный уровень или повышение СКФ

>90

Легкое снижение СКФ

60—89

Умеренное снижение СКФ

30—59

Выраженное снижение СКФ

15—29

Почечная недостаточность

<15 или диализ

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Таблица 2.

Относительный риск прогрессирования микроальбуминурии до протеинурии при СД 1-го и 2-го типа

Л е к ц и и

Фактор

СД 1-го типа

СД 2-го типа

HbА1С > 8%

4,4

3,4

Систолическое АД > 130 мм рт. ст.

3,4

3,1

Общий холестерин > 4,8 ммоль/л

Недостоверно

2,8

Multiple Risk Factor Intervention Trial; 1993). Ретроспективное исследование, проведенное в Эндокринологическом научном центре, проанализировавшее динамику заболевания и сосудистых осложнений диабета у 290 больных СД 1-го и 2-го типа в период с 1990 г по 2005 г., также показало, что вышеуказанные факторы являются ведущими факторами риска быстрого прогрессирования ДН (табл. 2, 3) [3]. С помощью методик многомерного моделирования с привлечением значительного количества клинико-лабораторных показателей нам удалось подтвердить значимость основных факторов риска развития сосудистых осложнений и определить силу их влияния в терминах относительного риска (ОР). Так, неудовлетворительный контроль гликемии, соответствующий уровню HbА1c > 8%, повышал относительный риск развития МАУ при обоих типах СД приблизительно в 3 раза, а риск прогрессирования МАУ до стадии протеинурии — в 3,4—4,4 раза при СД 1-го и 2-го типа соответственно [3]. Роль АГ в развитии и прогрессировании ДН при СД 1-го и 2-го типа не вызывает сомнений. Исследование MRFIT убедительно продемонстрировало, что повышение уровня АД более 130/85 мм рт. ст. сопровождается увеличением ОР развития патологии почек в 2—3 раза. В нашем исследовании повышение систолического АД > 130 мм рт. ст. приводило к ускорению развития протеинурии в 3,4 раза при СД 1-го типа и в 3,1 раза при СД 2-го типа [4]. Таблица 3.

Роль дислипидемии в развитии патологии почек в целом стала интенсивно обсуждаться в конце 1980-х годов, а при СД — в конце 1990-х годов. Согласно гипотезе о «нефротоксическом» действии липидов гиперлипидемия приводит к повреждению эндотелия капилляров клубочков и отложению липидов в мезангии. Мезангиальные клетки связывают и окисляют ЛПНП, что стимулирует пролиферацию мезангия и развитие гломерулосклероза. Помимо этого фильтрующиеся в клубочках липопротеины, осаждаясь в канальцах, индуцируют тубулоинтерстициальные процессы, склероз интерстиция и развитие почечной недостаточности [5]. Так, в исследовании M.-A. Gall и соавт. [6] даже умеренное повышение содержания холестерина в сыворотке крови сопровождалось увеличением ОР развития ДН в 1,48 раза. В нашем исследовании обнаружено, что риск развития МАУ и ее прогрессирования до стадии протеинурии определяется не только высоким уровнем холестерина сыворотки крови, но и гипертриглицеридемией, превышающей 1,7 ммоль/л [3]. Дополнительными факторами риска развития МАУ и протеинурии при СД 1-го типа является ранний возраст дебюта заболевания (младше 15 лет), что, вероятно, связано с патологическим воздействием на почки гормональной перестройки организма во время пубертата (активная секреция гормона роста, половых гормонов) и худшей компенсацией метаболических нарушений в этот период. Дополнительными факторами риска развития почечной патологии при СД 2-го типа яв-

О т н о с и т е л ь н ы й р и с к ( ОР ) р а з в и т и я Х П Н у б о л ь н ы х С Д 1 и 2 - г о т и п а СД 1-го типа

СД 2-го типа

Фактор

ОР

Фактор

ОР

Систолическое АД >130 мм рт. ст.

5,0

Систолическое АД >130 мм рт. ст.

4,5

ТГ ≥1,7 ммоль/л

2,8

ТГ ≥1,7 ммоль/л

4,9

Уровень гемоглобина <130 г/л у мужчин и <115 г/л у женщин

3,3

Уровень гемоглобина <130 г/л у мужчин и <115 г/л у женщин

5,3

Курение

1,6

Мужской пол

2,0

Наследственная отягощенность по АГ

3,8

Суточная протеинурия более 2 г

6,7

ляются мужской пол (увеличение риска в 1,8 раза) ангиотензина типа 1 (блокаторы рецепторов к ани наличие выраженной диабетической ретинопагиотензину — БРА). ИАПФ блокируют образоватии. По данным нашего исследования, основныние ангиотензина II из ангиотензина I путем инами факторами прогрессирования ДН до стадии ктивации ангиотензинпревращающего фермента; ХПН при СД 1-го и 2-го типов являлись нарастанапротив, БРА не препятствуют образованию анющая тяжесть АГ (ОР 5,0 и 4,5 соответственно), гиотензина II, но блокируют те рецепторы, через гипертриглицеридемии (ОР 2,8 и 4,9) и анемии которые он осуществляет свое патологическое (ОР 3,3 и 5,3 соответственно) [3]. воздействие. Роль анемии как фактора прогрессирования Максимальный нефропротективный эффект сосудистых осложнений стала обсуждаться не так этих групп препаратов отмечается у больных СД давно, между тем анемия, развившаяся как следс ДН. ВОЗ и Международное общество гипертоствие поражения почек, одновременно является нии (ISH), а также Объединенный национальный мощнейшим фактором прогрессирования сосудикомитет по предупреждению, распознаванию, стой патологии при СД. Наличие анемии ускоряоценке и лечению повышенного АД (The Joint ет развитие диабетической ретинопатии, нейроNational Committee on Prevention, Detection, патии и самой нефропатии. Так, в исследовании Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, RENAAL (The Reduction of Endpoints in NonСША) в своих рекомендациях от 2003 г. (JNC 7) Insulin dependent Diabetes Mellitus with the единодушно признали, что ИАПФ и БРА являютAngiotensin II Antagonist Losartan) было показано, ся препаратами первого выбора для лечения что у больных СД 2-го типа выраженность анемии и предупреждения прогрессирования диабетичеявилась фактором риска удвоения сывороточного ской патологии почек. креатинина, развития терминальной ХПН Эффективность ИАПФ, используемых в клии смерти больных. нической практике около 30 лет в качестве нефЛечение ДН: ропротекторов при диабетическом и недиабетиблокада локально-почечного ангиотензина II ческом поражении почек, изучена достаточно деВоистину революционным открытием явитально. На сегодня имеются неопровержимые лось обнаружение сверхвысокой активности лоданные многочисленных клинических рандомикально почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) Патологическое воздействие ангиотензина II в почках при СД. Установлено, что почечная концентрация ангиоСпазм эфферентных (выносящих) Развитие тензина II в тысячу раз превыартериол клубочков внутриклубочковой гипертензии шает его содержание в плазме. РАС является ключевой систеКонстрикция мезангиальных Снижение СКФ мой, задействованной как клеток клубочка в формировании самой АГ, так и в развитии патологии почек. Повышение проницаемости Известные эффекты ангиотенбазальной мембраны клубочков Альбуминурия, протеинурия зина II в почках представлены для белков на схеме. В этой связи становится Активация факторов роста очевидным, что блокада ло(PDFR, TGF-β, гиперпродукция Склероз и фиброз кально-почечного ангиотензивещества мезангиального матрикса почечной ткани на II является реальным средибронектина, коллагена IV типа) ством «защиты почки» и торможения процессов прогресАктивация ингибитора сирования почечной недостаактиватора плазминогена (PAI 1), Тромбоз почечных сосудов точности. На современном повышение агрегации тромбоцитов этапе в клинической практике используют две группы препаСтимуляция продукции Оксидативное поражение ратов, блокирующих РАС и лосупероксиданиона (O ) почечной ткани кально-почечную активность клетками мезангия ангиотензина II: ингибиторы ангиотензинпревращающего Активация механизма Стимуляция выработки цитокинов, фермента (ИАПФ) и селективиммунного поражения почек интерлейкина-6 и др. ные антагонисты рецепторов 2

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 зированных исследований, доказавших высокую нефропротективную активность ИАПФ при СД: UKPDS с использованием каптоприла, MICROHOPE (The Microalbuminuria Cardiovascular Renal Outcomes — The Heart Outcomes Prevention Evaluation substudy) с использованием рамиприла, BENEDICT (The BErgamo Nephrologic Diabetic Complications Trial) с использованием трандолаприла. Эффективность БРА (относительно новой группы препаратов, блокирующих РАС) продолжает изучаться в настоящее время. Уже получены убедительные данные о высокой нефропротективной активности ирбесартана в исследованиях IRMA-2 (The Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) и IDNT (The Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy Trial), лозартана (RENAAL), валсартана (MARVAL — The MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan study) и телмисартана (DETAIL — The Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL study; TRENDY — The Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothelium DYsfunction trial). Продолжаются новые исследования с применением препаратов этой группы. Вышеперечисленные исследования позволяют сделать следующие выводы: • средствами первой линии выбора для нефропротекции являются препараты, способные блокировать эффекты внутрипочечного ангиотензина II; • эффективность нефропротекции определяется длительностью блокады почечного ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется максимально раннее назначение указанных препаратов — т.е. в фазу еще сохранной почечной функции; • развитие почечной недостаточности не является противопоказанием для назначения ИАПФ и БРА при возможности обеспечения постоянного контроля уровня креатинина и калия крови; • постоянный прием этих препаратов при условии их хорошей переносимости и отсутст-

вия эффекта ускользания позволяет продлить додиализный период жизни больных дополнительно на 5—7 лет. Заключение Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что наиболее важным компонентом в лечении нефрологических больных является адекватный контроль гипергликемии и АД. В процессе прогрессирования диабетического поражения почек контроль АД приобретает первостепенное значение. Целевой уровень АД, необходимый для предупреждения прогрессирования патологии почек, зависит от стадии почечной недостаточности и уровня протеинурии и не превышает 130/80 мм рт. ст. В настоящее время препаратами первого выбора, обладающими наибольшей нефропротективной активностью как при диабетическом, так и при недиабетическом поражении почек, являются ИАПФ и БРА. Достичь целевого уровня АД и стойко его удерживать с помощью монотерапии удается крайне редко. Поэтому оправдано назначение комбинированной антигипертензивной терапии: добавление к блокаторам РАС диуретиков, бета-блокаторов, антагонистов кальция. Возможно, эффективной окажется комбинация ИАПФ и БРА, позволяющая полностью заблокировать активность ренин-ангиотензиновой системы. Однако этот вопрос пока еще остается открытым. Ответ на него будет получен после завершения проводимых в настоящее время рандомизированных клинических исследований. Учитывая, что ДН развивается вследствие взаимодействия нескольких факторов (гипергликемия, гипертония, дислипидемия, анемия), профилактика и лечение этого осложнения не могут основываться на коррекции только одного из этих факторов. Поэтому полипрагмазия в лечении ДН оправдана и необходима. Только при одновременном контроле этих факторов риска можно достичь успеха и предупредить развитие и прогрессирование такого тяжелого сосудистого осложнения, как ДН.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России. Сахарный диабет 2001;(3):2—4. 2. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005;54:1615—25. 3. Шестакова М.В., Кошель Л.В., Вагодин В.А., Дедов И.И. Факторы риска прогрессирования

диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа. Тер арх 2006;78(5):60—4. 4. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Relationship between baseline risk factors and coronary heart disease and total mortality in the multiple risk factor intervention trial. Prev Med 1986;15:254—73.

5. Moorhead J.F. Lipids in the pathogenesis of kidney disease. Am J Kidney Dis 1991;27(5 Suppl. 1):65—70. 6. Gall M.-A., Hougaard P., BorchJohnsen K., Parving H.-H. Risk factors for the development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus: prospective observational study. BMJ 1997;314:783—2.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Н.М. Бабадаева1, Н.А. Шостак1, А.И. Кириенко2 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова; 2 Кафедра факультетской терапии им. С.И. Спасокукоцкого ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва 1

ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ — ФАКТОРЫ РИСКА, СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ Контакты: Наталья Марковна Бабадаева shostakkaf@yandex.ru

В статье представлены подходы к оценке приобретенных и врожденных факторов риска у больных венозными тромбозами. Диагностика и целенаправленное изучение тромбофилий обусловлены особенностями тактики лечения и профилактики тромботических состояний. Медикаментозная терапия и профилактика венозных тромбозов включают в себя различные группы антикоагулянтов, обладающих разными механизмами антикоагулянтного действия, что позволяет осуществлять индивидуальный подход к тактике ведения больного венозными тромбозами. Ключевые слова: венозные тромбозы, факторы риска, тромбофилия, непрямые антикоагулянты

N.M. Babadayeva1, N.A. Shostak1, A.I. Kiriyenko2 Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy: 2S.I. Spasokukotsky Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

The paper describes approaches to assessing acquired and congenital risk factors in patients with venous thromboses. The diagnosis and goal-oriented study of thrombophilia are determined by the specific features of treatment policy and prevention of thrombotic events. Medical therapy and prevention of venous thromboses involve different groups of anticoagulants that have various mechanisms of anticoagulant action, which allows an individual approach to be applied to management tactics in a patient with venous thrombosis. Key words: venous thromboses, risk factors, thrombophilia, indirect anticoagulants что патофизиология тромбоза включает 3 взаимосвязанных фактора («триада Вирхова»): изменения в сосудистой стенке (повреждение эндотелия), изменения гемодинамики (стаз крови), нарушения свертываемости крови. Известны следующие тромбогенные факторы: стимуляция или повреждение сосудистой стенки, активация тромбоцитов, активация факторов свертывания крови, ингибирование фибринолиза, стаз крови. К защитным механизмам, препятствующим возникновению тромбоза, относятся антикоагулянтная активность эндотелия, нормальное количество и функция естественных ингибиторов сериновых протеаз, клиренс активных протеаз печенью и ретикулоэндотелиальной системой, неповрежденная фибринолитическая система. Избыточное количество тромбогенных факторов и/или недостаточность защитных механизмов являются основными причинам образования тромба. Хотя патогенез формирования тромба одинаков в разных участках системы кровообращения, существу-

Введение Артериальные, венозные тромбозы и тромбоэмболический синдром — наиболее распространенные виды патологии современного человека. Несмотря на разработку многочисленных методов их профилактики и лечения, тромбозы продолжают рассматриваться как основная причина смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран мира [1, 2]. Так, в США регистрируется минимум 5 млн случаев венозных тромбозов в год, причем у 10% больных течение заболевания осложняется развитием тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а у 50 000 больных приводит к летальному исходу [3, 4]. По данным B. Dahlback (1995), от ТЭЛА ежегодно умирает 1 из 1000 жителей планеты. Заболевания, связанные с тромбообразованием, были известны за 2000 лет до н. э., однако впервые четкое представление о тромбозе как внутрисосудистом свертывании крови было сформулировано в 1856 г. Р. Вирховом, предположившим,

Ф а р м а к о т е р а п и я

VENOUS TROMBOSES: RISK FACTORS, MANAGEMENT STRATEGY

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 рании Европейского и Африканского отделений Международного общества гематологов (Стамбул, 1996) термины «тромбоэмболический синдром» и «гиперкоагулемия» были объединены в единое понятие «тромбофилия», под которым в настоящее время подразумевают нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов, в основе которых лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения в различных звеньях гемостаза и гемореологии [1, 5]. Выделяют первичные (генетически обусловленные) и вторичные (приобретенные, симптоматические) формы тромбофилий, отличающиеся друг от друга по этиологии, характеру нарушений гемостаза, осложнениям и прогнозу, требующие дифференцированного подхода к профилактике и лечению, однако нередко протекающие со сходными клиническими проявлениями. В табл. 1 приведены сводные данные об известных факторах риска тромбозов, лежащих в основе врожденных и приобретенных тромбофилий. Важно отметить, что изучение проблемы тромбофилии давно вышло за рамки отдельных областей медицины (гематология, хирургия). Тромбофилический статус, лежащий в основе венозных тромбозов Таблица 1. Первичные (генетически обусловленные) и приобретенные варианты тромбофилий и их тромбоэмболических осу больных венозными тромбозами ложнений, нередко проявляется и акушерской патологией Первичная (генетически обусловленная) тромбофилия G1691A мутация в гене V фактора свертывания крови (фактор V Leiden) (невынашивание беременноG20210A мутация в гене протромбина (II фактор свертывания крови) сти, поздние гестозы, бесплоГомозиготная мутация С677Т дие, нарушения роста плода), в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III — АТ III; тромбоваскулярными осложнепротеинов С и S) ниями при ревматических забоСиндром «липких» тромбоцитов леваниях, сердечно-сосудистой Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) Повышение активности или количества VIII фактора свертывания патологией. В практической деРедкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, ятельности врачи разных спекофактора гепарина II, плазминогена) циальностей могут встретиться Приобретенные состояния с больным с уже развившимся Злокачественные новообразования флеботромбозом, с ранее переХирургические вмешательства несенными тромбоэмболичеТравма (особенно переломы длинных костей) Беременность и послеродовый период скими состояниями или с больПрием оральных контрацептивов, ным, имеющим факторы риска заместительная терапия в постменопаузальном периоде тромбозов, но в отсутствие клиИммобилизация Миелопролиферативные заболевания (истинная полицетемия, тромбоцитемия, нической реализации гиперкомиелопролиферативные изменения, эссенциальная тромбоцитемия) агуляции. ГГЦ Известно, что риск развиЗастойная сердечная недостаточность Нефротический синдром (потеря АТ III с мочой) тия тромботических состояний Гипервязкость увеличивается приблизительно Макроглобулинемия Вальденстрема в 2 раза каждые 10 лет прожиМиеломная болезнь Антифосфолипидный синдром (АФС) той жизни в связи со снижениПостоянный центральный венозный катетер ем двигательной активности, Воспалительные заболевания кишечника усугублением нарушения кроОжирение вотока и венозного стаза,

ет значительная разница в механизмах образования артериального и венозного тромбов. Одним из факторов образования артериального тромба, как и ускорения атеросклероза, является активация тромбоцитов. Артериальный тромб формируется преимущественно тромбоцитами и фибрином; венозный тромб состоит из фибрина и эритроцитов и может содержать различное количество тромбоцитов и лейкоцитов. Венозный тромбогенез отличается от артериального типом нарушения равновесия между тромбогенным и защитным механизмами. При венозном тромбозе основные факторы риска — системная гиперкоагуляция с нарушенным механизмом ингибирования и стаз крови. Считается, что поражение стенки сосуда имеет место не во всех случаях и носит вторичный характер. Начало 1990-х годов ознаменовалось рядом крупнейших открытий в области клинической гемостазиологии, которые позволили по-новому взглянуть на проблему венозного тромбообразрвания. Тромбофилия — патогенетическая основа венозных тромбозов На XV Международном конгрессе по тромбозам и гемостазу (Иерусалим, 1995) и на XIII соб-

уменьшением эластичности и податливости сосудистой стенки, снижением фибринолитической активности. Однако значительную долю среди пациентов с тромбозами составляют люди молодого и среднего, т.е. трудоспособного возраста, что обусловливает не только большую медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы. Таким образом, структура тромбофилии в различных возрастных группах больных венозными тромбозами достаточно гетерогенна; с целью дифференцированного подхода к профилактике и лечению флеботромбозов требуют уточнения характер нарушений гемостаза и особенности клинического течения заболевания. Роль приобретенных и наследственных факторов риска в развитии флеботромбозов Злокачественные новообразования Предрасположенность к тромбозам у больных злокачественными заболеваниями впервые описана Труссо в 1865 г. Известно, что венозные тромбозы могут предшествовать недиагностированным злокачественным новообразованиям и встречаются у 20% больных с идиопатическими венозными тромбозами [6]. Примерно у 15% больных онкологическими заболеваниями развиваются тромбоэмболические осложнения, нередко резистентные к проводимой терапии. Наиболее часто флеботромбозы наблюдаются при раке желудка, аденокарциноме молочной железы, легких, предстательной, поджелудочной железы, тонкой кишки. Приблизительно у 90% пациентов со злокачественными новообразованиями развивается гиперкоагуляция за счет повышения прокоагулянтных факторов (фибриногена или продуктов деградации фибрина, тромбоцитоза) и снижения активности и количества антикоагулянтов (АТ III, протеинов С и S). Химиотерапевтическое лечение также ассоциировано с высоким риском развития тромбозов за счет ингибирования фибринолиза и снижения концентрации естественных антикоагулянтов. Хирургическое вмешательство При хирургических вмешательствах, особенно ортопедических и гинекологических операциях, выделяется большое количество тканевого тромТаблица 2. Категория риска

бопластина, способствующего активации свертывания крови и развитию тромбозов, что зависит от продолжительности и вида операции и последующей иммобилизации. Частота венозных тромбозов у общехирургических больных составляет приблизительно 20%, при нейрохирургических операциях — 25% и возрастает до 50—60% у больных, которым проводились ортопедические вмешательства (эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава). В табл. 2 представлены категории риска тромбоэмболических осложнений послеоперационного периода [6]. Травма Травма значимо повышает риск венозных тромбозов, особенно у больных старшего возраста, при переломах шейки бедра или костей голени, при повреждении позвоночника. Гиперкоагуляция может объясняться длительной иммобилизацией, венозным стазом при шоковых состояниях, катетеризацией центральных вен. Длительная иммобилизация Снижение работы мышечной помпы икроножных мышц усиливает стаз в венах стопы, что имеет место при иммобилизации в послеоперационном периоде, у больных, соблюдающих длительный постельный режим, при синдроме «экономкласса» (длительное вынужденное положение при авиаперелетах). Прием оральных контрацептивов Прием оральных контрацептивов считается независимым фактором риска венозных тромбозов. Это связано с тем, что эстрогены могут повысить активность факторов VII, VIII, IX, X, увеличить синтез протромбина, фибриногена, повысить агрегацию тромбоцитов и вязкость крови и уменьшить образование АТ III и протеина S. Препараты, ингибирующие лактацию, использующиеся при карциноме простаты и в качестве гормональной заместительной терапии в постменопаузе, также повышают риск развития тромбоэмболических осложнений. Беременность и роды Рассматриваются как существенный фактор развития тромбозов в связи с нарушением кровотока в результате механического сдавления веноз-

Категории риска послеоперационных тромбоэмболических осложнений Характеристика

Низкий

Возраст моложе 40 лет, отсутствие других факторов риска; неосложненные абдоминальные или торакальные операции; возраст старше 40 лет, отсутствие других факторов риска тромбоза, абдоминальные или торакальные операции длительностью менее 30 мин

Средний

Возраст старше 40 лет; абдоминальные или торакальные операции длительностью более 30 мин

Высокий

Тромбозы в анамнезе; операции на брюшной полости и полости малого таза по поводу злокачественных новообразований, ортопедические операции на нижних конечностях

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 ных сосудов и дилатации глубоких вен в III триместре беременности и родах, а также в связи с физиологической гиперкоагуляцией (увеличение содержания фибриногена, VII, VIII, IX факторов свертывания, снижения фибринолитической активности). Генетически обусловленные факторы риска Предпосылкой для изучения механизмов развития венозных тромбозов у лиц молодого возраста, особенно в отсутствие возможных приобретенных факторов тромбообразования, было предположение о лежащих в основе нарушений гемостаза при тромбозах генетических дефектах. Это предположение подтверждено O. Egeberg, описавшим в 1965 г. наследственно обусловленный дефицит важнейшего физиологического антикоагулянта — АТ III [7]. В настоящее время спектр изучаемых наследственно обусловленных тромбофилий постоянно расширяется. Важнейшими из наследственных факторов развития венозных тромбозов считают генетически обусловленную резистентность V фактора свертывания к активированному протеину С (АПС) вследствие мутации G1691A в гене V фактора (V Leiden), а также мутацию G20210A в гене протромбина, мутацию С677Т в гене МТГФР [1, 8, 9]. Мутация V Leiden обусловлена заменой аргинина на глицин в полипептидной цепи нуклеотида 1691, вследствие чего фактор V утрачивает способность инактивироваться протеином С, что сопровождается повышением уровня активированного фактора V в плазме и усилением образования тромбина [9, 10]. В Европе и среди выходцев из Европы, проживающих в других регионах земного шара, частота мутации V Leiden составляет в популяции здоровых европеоидов от 1,6 до 6,3 % [9, 11, 12], в Японии, Китае — до 1% [9, 13]. Резистентность V фактора к АПС является одной из самых распространенных форм гематогенной тромбофилии, на долю которой приходится от 20 до 64% [9]. Риск развития венозных тромбозов у гетерозигот по этой аномалии может возрастать в 5—7 раз, у гомозигот — в 50—100 раз [12, 14]. Мутация G20210A в гене протромбина обусловлена заменой нуклеотида глутамина в позиции 20210 на аргинин и приводит к повышению стабильности м-РНК и, соответственно, уровня протромбина в крови [15]. Распространенность аллеля G20210A гена протромбина невелика и составляет 2—3% в популяции [16], а среди больных венозными тромбозами увеличивается до 12,3—16,2% [16, 17]. Противоречивый характер носят результаты исследований роли мутации С677Т в гене МТГФР в возникновении заболеваний, связанных с ГГЦ, в том числе венозных тромбозов. Ряд исследователей связывают гомозиготный вариант мутации С677T в гене MТГФР

с низкой и средней степенью ГГЦ, известным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Другие авторы рассматривают ГГЦ как фактор риска и венозных тромбозов. Параллельно исследованию генетических маркеров тромбофилии научный поиск направлен на уточнение вклада антител к фосфолипидам (аФЛ) в развитие тромбоваскулярной патологии. История изучения АФС уходит корнями в прошлый век, когда были разработаны серологический метод диагностики сифилиса [18] и иммуноферментный метод определения антикардиолипиновых антител (АКЛ) [19]. В 1986 г. G. Huges и соавт. описали АФС, под которым в настоящее время понимают своеобразный симптомокомплекс, включающий рецидивирующие венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие неврологические, гематологические, кожные, сердечно-сосудистые синдромы при наличии в циркулирующей крови аФЛ, к которым относятся антитела к содержащимся в плазме отрицательно заряженным мембранным фосфолипидам — фосфатидилсерину, кардиолипину и др., а также к связанным с этими фосфолипидами гликопротеинам (2-гликопротеин-I, аннексин V) [20, 21]. Диагностические критерии АФС в настоящий момент продолжают разрабатываться. В 1999 г. в Саппоро (Япония) на VIII Международной конференции по АФС приняты предварительные диагностические критерии, которые используются в клинической практике [22]. Этот вариант гематогенной тромбофилии, ведущий признак которого — венозный тромбоз, является одной из частых приобретенных форм гематогенной тромбофилии, диагностируемой в 20—60% случаев при флеботромбозах различной локализации [23]. Однако истинная распространенность АФС в популяции больных венозными тромбозами остается неуточненной. В настоящее время АФС является общемедицинской проблемой, изучение которой давно вышло за рамки ревматических заболеваний, в частности системной красной волчанки (СКВ), при которой данная форма аутоиммунной гематогенной тромбофилии изучена наиболее хорошо. В связи с непредсказуемостью и многообразием клинических проявлений АФС можно назвать одной из самых загадочных форм гематогенных тромбофилий в клинике внутренних болезней. Особый интерес представляют сочетанные формы гематогенной тромбофилии (например, с генетически обусловленными) в связи с многократным увеличением степени риска развития тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

и цветным картированием кровотока в отделении рентгеноударноволнового дистанционного дробления камней и ультразвуковой диагностики ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Преимущественной локализацией флеботромбозов были глубокие вены голеней, подколенные вены (57%), илиофеморальный сегмент (28%) и система бедренных вен (22%). Тромбозы нижней полой вены были диагностированы у 17 (18%) больных. Нетипичная локализация венозных тромбозов (подключичная, подмышечная, семенная вена) была выявлена у четырех больных. В двух случаях клиническая картина была представлена тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии при отсутствии по клиническим и инструментальным данным тромботического поражения системы вен нижних конечностей и малого таза. У половины больных отмечалось рецидивирующее течение венозных тромбозов. Для выявления ТЭЛА в стационарных условиях оценивали клиническую картину, регистрировали ЭКГ, выполняли обзорную рентгенографию органов грудной клетки, по показаниям — перфузионную сцинтиграфию легких с использованием внутривенного введения макроагрегатов альбумина, меченных 99mТс, и рентгеноконтрастную ангиопульмонографию. При обследовании пациентов проводился целенаправленный поиск известных факторов риска тромбозов (беременность — 16%, травма — 10%, ожирение — 8%, прием эстрогенсодержащих препаратов, оперативные вмешательства и авиаперелеты — по 6%). У 14 больных отмечалось сочетание факторов риска. Наряду с общепринятыми лабораторными и инструментальными методами исследования определяли показатели внешнего и внутреннего пути свертывания крови, активность АТ III и системы протеина С, стимулированную агрегацию тромбоцитов с АДФ, показатели вязкости крови и вязкости плазмы. В соответствии с предварительными критериями АФС 1999 г. мы определяли наличие волчаночного антикоагулянта (ВА) по скрининговым тестам (АЧТВ, каолиновое время свертывания плазмы — РенЭл-тест, тест с разведенным ядом гадюки Рассела — dRVVT, протромбиновое время с разбавленным тромбопластином — рПВ) с проведением подтверждающих тестов (добавление нормальной плазмы и избытка фосфолипидов); количественное определение антител к комплексу β2-ГП I с кардиолипином, фосфатидилсерином, фосфатидилэтаноламином и фосфатидиловой кислотой классов IgG и IgM иммуноферментным методом. Определение мутации G1691A в гене V фактора свертывания крови (мутация V Leiden), G20210A мутации в гене протромбина, С677Т му-

Особенности клинического течения венозных тромбозов Венозные тромбозы, как и любое заболевание, имеют динамическое течение, от которого нередко зависит прогноз трудоспособности и жизни пациента. Варианты исходов венозных тромбозов: — спонтанный лизис образовавшегося тромба; — распространение тромбоза в проксимальном или дистальном направлении; — отрыв тромба, чаще при флотирующем течении тромбоза, с развитием ТЭЛА; — рецидив тромбоза аналогичной или другой локализации; — организация тромботических масс с последующей реканализацией или формированием стойкой окклюзии вены. В клинике внутренних болезней и хирургической практике особого внимания требует одно из тяжелейших осложнений тромбозов — ТЭЛА, наиболее частым источником которой является тромбоз глубоких вен нижних конечностей. ТЭЛА, в 20—30% протекающая бессимптомно, характеризуется высоким риском смертельного исхода [24, 25], не всегда обусловленным неадекватным лечением данной патологии. В общей структуре причин внезапных смертельных исходов массивная ТЭЛА занимает 3-е место. По данным отечественных авторов, основным источником является тромбоз в системе нижней полой вены — до 84—93% случаев; в 3—7% — тромбоз в полостях правого сердца и системе верхней полой вены. В 7—8% случаев источник ТЭЛА установить не удается. Венозные тромбозы занимают особое место не только в общей хирургии, но и в клинике внутренних болезней в связи с развитием у больных хронической постэмболической легочной гипертензии (ХПЛГ), характеризующейся крайне неблагоприятным течением, ранней инвалидизацией больных и высокой смертностью в течение 5 лет. Наш собственный опыт изучения структуры тромбофилии у больных венозными тромбозами молодого и среднего возраста [26] основан на обследовании 97 больных, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом и хирургическом отделениях ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова в период с 2001 по 2004 г. Обследованы 57 мужчин и 40 женщин молодого и среднего возраста (18—65 лет) с документированным венозным тромбозом. Средний возраст для мужчин составил 33 года, для женщин — 35 лет. Верификация тромбозов, топическая диагностика и оценка характера тромбозов вен нижних конечностей проводились по данным ультразвукового ангиосканирования с допплерографией

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 тация в гене МТГФР осуществляли методом ПЦР с проведением рестрикционного анализа амплифицированных участков ДНК в группе больных и в контрольной группе (56 здоровых лиц), сопоставимой по полу и возрасту. Уровень гомоцистеина плазмы крови (ГЦ) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением электрохимического детектирования. Полученные результаты представлены на рис. 1. Нами были выявлены следующие особенности венозных тромбозов у больных молодого и среднего возраста. 1. Среди больных венозными тромбозами в возрасте от 18 до 65 лет генетические маркеры тромбофилии выявлены у 66%, АФС — у 21% больных, из них у 90% диагностирован первичный АФС, преимущественно у лиц мужского пола. 2. Наследственные факторы тромбофилии выявлены у 66% больных, из них у 52% обнаружена мутация в гене МТГФР, у 20% — мутация V Leiden и у 7% — мутация в гене протромбина. Мультигенные формы тромбофилии диагностированы у 16% больных венозными тромбозами. ГГЦ выявлена у 60% больных с мутацией в гене МТГФР. 3. У больных с АФС выявлены особенности тромбоваскулярной патологии: в 70% случаев венозные тромбозы развивались в отсутствие приобретенных факторов риска тромбозов; рецидивирующий характер ТЭЛА достоверно преобладал в группе пациентов с наличием АФС и отмечался у 30% больных указанной подгруппы; среди реологических показателей чаще определялось повышение показателей вязкости плазмы. 4. Сочетанные формы тромбофилии (АФС + мутация) выявлены у 14% больных венозными тромбозами и характеризовались более высокой частотой развития ТЭЛА (71%).

5. У больных с ТЭЛА мутация С677Т в гене МТГФР встречается в 1,75 раза чаще, чем у больных с неосложненным течением венозных тромбозов. Таким образом, полученные результаты демонстрируют необходимость скринингового обследования больных молодого и среднего возраста с венозными тромбозами на наличие генетически обусловленных вариантов тромбофилий и АФС, выделения группы пациентов, имеющих сочетание различных факторов риска с целью выбора профилактической антикоагулянтной терапии и определения ее длительности. Методы лечения и профилактики венозных тромбозов Консервативная терапия является ведущим способом лечения венозной патологии и включает в себя системные лекарственные средства (антикоагулянты), топические препараты, а также средства компрессионного лечения, являющиеся неотъемлемой частью адекватного лечения. Фармакологическое лечение венозных тромбозов (табл. 3, рис. 2). — Антикоагулянты непрямого действия (синкумар, варфарин). — Антитромботические средства прямого действия: — гепарины; — низкомолекулярные гепарины (НМГ); — гепариноиды; — прямые ингибиторы тромбина. — Ингибиторы гемостатической функции тромбоцитов. — Вазопротекторы. — Тромболитики. Гепарины представляют собой группу отрицательно заряженных сульфатированных мукополисахаридов, оказывающих прямое антикоагулянтное действие, а также дающих ряд других биологических эффектов. Различают следующие группы полисаха97 больных венозными тромбозами ридных цепей гепаринов: • фракции ди- и тетрасахаридов, которые лишены сродГенетически обусловленная тромбофилия (66%) АФС (21%) ства к АТ III, поэтому не оказывают антикоагулянтного действия; Сочетанные формы (14%) • крупномолекулярные фракМутация Мутация Мутация C677T в гене V в гене ции (молекулярная масса от МТГФР Leiden протромбина 5400 до 24 000 Д), оказывающие (52%) (20%) (7%) в комплексе с АТ III преимущественно антитромбиновое и анНеуточненная форма тикоагулянтное действие (затромбофилии ??? (29%) Мультигенные формы (16%) медление свертывания крови), но значительно более слабое ингибирующее влияние на фаРис. 1. Структура тромбофилии у больных венозными тромбозами молодого и среднего возраста ктор Xa;

Высокая биодоступность (около 90%) и средняя продолжительность антитромботического эффекта после однократной инъекции (около суток) позволяют ограничиваться одной или двумя инъекциями в сутки и облегчают применение НМГ именно у тех пациентов, которым необходима длительная профилактика тромбозов. Значительно меньшее сродство НМГ к антигепариновому фактору тромбоцитов определяет их менее выраженную способность вызывать такое грозное осложнение, как гепарининдуцированная тромботическая тромбоцитопения (ГТТ). 1-й тип ГТТ (снижение числа тромбоцитов не более чем на 20%) развивается в течение первых часов или дней после назначения гепаринов, обычно протекает бессимптомно и не является противопоказанием для дальнейшего лечения. 2-й тип ГТТ — серьезное осложнение, обусловленное иммунной реакцией на назначение гепарина, протекающее с серьезными геморрагическими осложнениями, требующее немедленной отмены гепаринов и перевода на непрямые антикоагулянты. Немаловажным следует считать тот факт, что НМГ в меньшей степени связывается с острофазовыми белками у больных воспалительными и неопластическими заболеваниями, что позволяет сохранить лечебный эффект без наращивания дозы. Неспособность обычного гепарина и НМГ проникать трансплацентарно в плод позволяет ис-

• фракции из 5—17 моносахаридов (молекулярная масса 1700—5400 Д), характеризующиеся высокой аффинностью к АТ III и способностью в комплексе с последним инактивировать фактор Xa и в более слабой степени тромбин, что сближает действие этих фракций с НМГ. Главной отличительной особенностью НМГ является преобладание в них фракций с молекулярной массой менее 5400 Д и почти полное отсутствие крупномолекулярных компонентов, преобладающих в обычном (нефракционированном) гепарине. НМГ преимущественно ингибируют фактор Xa (анти- Xa активность), а не тромбин (анти-IIa активность), чем обусловлен их именно противотромботический эффект на фоне слабой антикоагулянтной активности. Данная характеристика этих препаратов позволяет использовать такие дозы, которые эффективно предупреждают венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения при минимально выраженной гипокоагуляции, которая является лимитирующим фактором в длительном лечении больных венозными тромбозами. Большинство авторов подчеркивают, что при использовании всех НМГ геморрагические осложнения более редки и менее опасны, чем при лечении гепарином. Это относится и к развитию локальных геморрагий, инфильтрации и болезненности в зоне подкожных инъекций препаратов. Таблица 3.

Основные группы препаратов, применяемых при лечении и профилактике венозных тромбозов

Препарат

Механизм действия

Начало действия

Показание

Путь введения

Противопоказания

Гепарин

В комплексе с АТ III — мощный ингибитор тромбина (анти-IIа активность), в меньшей степени — анти-Xa активность

Немедленно

Профилактика и лечение венозных тромбозов

В/в или п/к

Активное кровотечение, документированная гиперчувствительность, ГТТ

НМГ и гепариноиды

Ингибируют фактор Xa (анти-Xa активность), в меньшей степени — тромбин

Немедленно

Профилактика и лечение венозных тромбозов

П/к

Активное кровотечение, документированная гиперчувствительность, ГТТ

Прямые ингибиторы тромбина

Инактивируют тромбин без участия АТ III

Немедленно

Профилактика и лечение венозных тромбозов, лечение ГТТ

В/в

Активное кровотечение

Непрямые антикоагулянты (синкумар, варфарин)

Ингибируют синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X)

На 4—5-й день

Профилактика и лечение венозных тромбозов

Per os

Активное кровотечение, беременность, документированная гиперчувствительность

Тромболитики (стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза, ретаплаза)

Активация плазминогена, растворение фибрина и разрушение фибриногена

Немедленно

Лечение массивной ТЭЛА, венозных тромбозов

В/в

Активное кровотечение, послеоперационный период, травма, геморрагические заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт головного мозга

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 ских осложнений используют малые дозы Фрагмина — 2500 МЕ 1—2 раза в сутки. Противопоказания: — тяжелые нарушения со стороны свертывающей системы крови; — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; — септический эндокардит; — травмы ЦНС, органов зрения, слуха, также хирургические вмешательства на этих органах; — повышенная чувствительность к дальтепарину. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой, антагонистами витамина K, дипиридамолом, декстраном, фенилбутазоном, индометацином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками действие дальтепарина усиливается; при одновременном применении с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином и аскорбиновой кислотой клиническая эффективность дальтепарина уменьшается. Возможности применения НМГ у больных с генетически обусловленными тромбофилиями Существует группа пациентов, страдающих венозными тромбозами, в основе патогенеза которых лежит мутация V Leiden, предрасполагающая к резистентности V фактора свертывания к активированному протеину, или дефицит естественных антикоагуТриада Вирхова лянтов С и S. Известно, что леСтаз крови, гиперкоагуляция, повреждение сосудистой стенки чебное действие антикоагулянтов непрямого действия может изначально ослабляться за счет Активация тромбоцитов Активация коагуляции ингибирующего влияния на синтез важнейших физиологических антикоагулянтов (протеинов С и S), что может привеАгрегация тромбоцитов Образование тромбина сти к рикошетным тромбозам на фоне терапии, некрозам кожи (особенно в начале терапии кумаринами — 3—8-й день). Формирование фибрина У больных с мутацией V Leiden совместное назначение НМГ в период насыщения непрямыФибрино-тромбоцитарный тромб ми антикоагулянтами с последующей отменой гепаринов позволяет предотвратить развитие Антикоагулянты Антитромбоцитарные агенты Фибринолитики венозных тромбозов, обусловленных снижением синтеза протеинов С и S. С другой стоФармакотерапия роны, у больных с недостаточностью АТ III препаратами выбора с антикоагулянтной целью Рис. 2. Механизмы действия различных групп препаратов, применяемых в лечении и профилактике венозных тромбозов являются наименее токсичные

пользовать эти препараты при беременности для профилактики и лечения тромбозов, в комплексной терапии гестозов, невынашивания плода у женщин с генетически обусловленной тромбофилией, АФС. Одним из современных НМГ, зарегистрированных в Российской Федерации, является препарат Фрагмин (дальтепарин) производства компании «Пфайзер». Молекулярная масса препарата составляет 5000 Д, производство основывается на выделении из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Соотношение анти-Xa и анти-IIa активности составляет 2,0:1, что позволяет использовать препарат длительно, не опасаясь значительных геморрагических осложнений в отсутствие частого лабораторного контроля. Эффективность Фрагмина доказана при лечении тромбозов [27, 28], профилактике и лечении тромбозов у беременных [29], у больных с длительной иммобилизацией [30] и после ортопедических вмешательств [31], при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью [32]. В лечебных целях при остром тромбозе препарат назначают в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в сутки под кожу живота; суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ. Для профилактики тромбоэмболиче-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 кумарины (варфарин). Длительность профилактики рецидивов заболевания должна определяться в каждом конкретном случае в зависимости от наличия и сочетания приобретенных и генетически обусловленных факторов риска тромбозов и при кумулировании факторов риска может проводиться неопределенно долго, в ряде случаев пожизненно, особенно при рецидивирующем течении ве-

нозных тромбозов. Данные особенности механизма тромбообразования и действия различных групп антикоагулянтов демонстрируют и еще раз подчеркивают необходимость скрининга больных венозными тромбозами на наличие генетически обусловленной тромбофилии с целью дифференцированного подхода к лечению и профилактике тромбоэмболических состояний.

gene C677T mutation are not risk factors for pulmonary thromboembolism in Chinese population. Thromb Res 2002;106:7—12. 14. Manten B., Westendorp R. G., Koster T. et al. Risk factor profiles in patients with different clinical manifestations of venous thromboembolism: a focus on the factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 1996;76(4):510—3. 15. Poort S.R., Rosendaal F.R., Retsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3'-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88(10):3698—703. 16. Zalavras Ch.G., Giotopoulou S., Dokou E. et al. Prevalence of the G20210A prothrombin gene mutation in Northwestern Greece and association with venous thromboembolism. Int Angiol 2003;22(1):55—7. 17. Margaglione M., Brancaccio V., De Lucia D. et al. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Chest 2000;118(5):1405—11. 18. Wassermann A. Uber die entwicklung und den gegenwartigen stand der serodiagnostic gegenuder syphilis. Berl Klin Wehnschr 1907;44:1599. 19. Harris E.N., Gharavi A.E., Boey M.L. et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983;2(8361):1211—4. 20. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Huges): 10 лет изучения в России. Клин мед 1998;76(2):4—11. 21. Hughes G.R., Harris N.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986;13:486—9. 22. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999;42(7):1309—11. 23. Bick R.L., Kaplan H. Syndromes of thrombosis and hypercoagulabity.

Congenital and acquired causes of thrombosis. Med Clin Nort Am 1998;82(3):409—48. 24. Ferrari E., Baudouy M., Cerboni P. et al. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Results of a French Multicentre Registry. Eur Heart J 1997;18(4): 685—91. 25. Goldhaber S.Z. Clinical overview of venous thromboembolism. Vasc Med 1998;3(1):35—40. 26. Бабадаева Н.М., Кириенко А.И., Леонтьев С.Г. и др. Клинические особенности антифосфолипидного синдрома у больных венозными тромбозами. Клиницист 2006;(2): 23—8. 27. Lee A., Levine M., Baker R. Lowmolecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146—53. 28. Dranitsaris G., Vincent M., Crowther M. Dalteparin versus warfarin for the prevention of recurrent venous thromboembolic events in cancer patients: a pharmacoeconomic analysis. Pharmacoeconomics 2006;24(6): 593—607. 29. Nelson S.M., Greer I.A. Thrombophilia and the risk for venous thromboembolism during pregnancy, delivery, and puerperium. Obstet Gynecol Clin North Am 2006;33:413—27. 30. Leizorovicz A., Cohen A.T., Turpie A.G. et al.; PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group: Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110:874—9. 31. Bergqvist D., Hull R.D. Effective thromboprophytaxis administered close to the time of major orthopedic surgery: a review. Am J Orthop 2006;35(5): 226—30. 32. Козлова Т.В., Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Применение фрагмина при лечении больных терминальной хронической почечной недостаточностью программным гемодиализом. Клин мед 2005;83(9):45—9.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий. Бюлл СО РАМН 2002;(2):51—5. 2. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82(2):610—9. 3. Dalen J.E., Alpert J.S. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975;17(4):259—70. 4. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl I):14—8. 5. Баркаган З.С. Клиникопатогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. Проблемы гематологии и переливания крови 1996;(3): 5—15. 6. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. Prophylaxis of venous thromboembolism. An overview. Chest 1986;89(5 Suppl):374S—383S. 7. Egeberg O. Inhereted anthitrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965;13: 516—30. 8. Martinelli I., Cattaneo M., Panzeri D., Mannucci P.M. Low prevalence of factor V:Q506 in 41 patients with isolated pulmonary embolism. Thromb Haemost 1997;77(3):440—3. 9. Zoller B., Hillarp A., Berntorp E., Dahlback B. Activated protein C resistance due to a common factor V gene mutation is a major risk factor for venous thrombosis. Annu Rev Med 1997;48: 45—58. 10. Бертина Р.М. Молекулярные основы наследственных тромбофилий. Вестн РАМН 1997;(1):15—26. 11. Mari D., Manucci P.M., Duca F. et al. Mutant factor V (Arg 506 Gln) in healthy cetenarians. Lancet 1996;347(9007):1044. 12. Gardner J. Factor V Leiden with deep venous thrombosis. Clin Lab Sci 2003;16(1):6—9. 13. Lu Y., Zhao Y., Liu G. et al. Factor V gene G1691A mutation, prothrombin gene G20210A mutation, and MTHFR

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов, Г.Р. Имаметдинова, М.З. Каневская Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова; кафедра внутренних болезней №3 ММА им. И.М.Сеченова

СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

В статье приведены современные данные по тактике лечения раннего ревматоидного артрита. Обсуждаются основные ошибки врачей при использовании симптоматических противовоспалительных средств. С использованием данных международных исследований и собственных данных авторов обсуждается выбор базисного противовоспалительного препарата. Приведены основные исходы ревматоидного артрита через 5—10—15 лет от дебюта при контролируемом лечении. Ключевые слова: ранний ревматоидный артрит, глюкокортикоиды, базисные противовоспалительные препараты, контролируемое лечение, исходы ревматоидного артрита

Ф а р м а к о т е р а п и я

TREATMENT STRATEGY IN EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS N.V. Chichasova, Ye.L. Nasonov, G.R. Imametdinova, M.Z. Kanevskaya Department of Rheumatology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; Third Department of Internal Medicine, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy The paper presents the currently available data on treatment policy in early rheumatoid arthritis. It discusses physicians' basic errors in the use of symptomatic anti-inflammatory agents. The choice of a first-line anti-inflammatory agent is discussed, by using the data of international studies and the authors' own findings. The main outcomes of controlled treatment for rheumatoid arthritis 5-10-15 years after its onset are discussed. Key words: early rheumatoid arthritis, glucocorticosteroids, first-line anti-inflammatory drugs, controlled treatment, outcomes of rheumatoid arthritis внедрении методов лечения, направленных на подавление активности и прогрессирования этого тяжелого заболевания [6—8]. Говоря о лечении ранней стадии РА, хотелось бы осветить некоторые практические вопросы лечения и ведения больных РА, оценки прогностически неблагоприятных факторов, оценки мониторинга успешности терапии. Лечение РА ориентировано на подавление активности и прогрессирования заболевания [9]. Для лечения воспалительного процесса используются 2 вида терапии: симптоматическая терапия нестероидными (НПВП) или стероидными противовоспалительными препаратами; терапия медленно действующими препаратами (базисная терапия). Симптоматические средства способны уменьшить выраженность воспаления в синовиальной оболочке, боль и скованность, однако эти препараты не влияют на течение РА. Это является доказанным для НПВП. В последние годы XX столетия появился ряд исследований, в которых обсуждалась способность глюкокортикоидов (ГК) замедлять прогрессирование эрозивного процесса в мелких суставах кистей и стоп у больных РА [10]. Однако эта возможность

Ревматоидный артрит (РА) — одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека. Заболевание характеризуется выраженным воспалением с пролиферацией синовиальной оболочки суставов, поражением внутренних органов и систем, многолетним персистированием активности воспаления и постепенным разрушением структур суставов и периартикулярных тканей. В течение первых 5 лет болезни более 40% больных РА становятся инвалидами [1]. Кроме того, многие авторы сообщают, что РА снижает продолжительность жизни больных в среднем на 10 лет [2, 3], хотя при контролируемом многолетнем лечении больных продолжительность их жизни может быть сопоставима с общепопуляционной [4, 5]. Необходимость как можно более раннего назначения обоснованной индивидуально подобранной терапии при РА в настоящий момент не вызывает сомнения. Однако до сих пор исходы при РА (утрата функциональной способности и снижение качества жизни, утрата способности к труду, развитие жизнеугрожающих осложнений — амилоидоз, кардиоваскулярная патология и др., уменьшение продолжительности жизни) не позволяют говорить о широком

Таблица 1. Х а р а к т е р и с т и к а б о л ь н ы х в д е б ю т е РА не подтвердилась при проведении многолетних контролируеПоказатель Не получавшие ГК (n=159) Получавшие ГК (n=89) мых исследований. Возраст, годы 42,5±13,84 42,3±13,48 Нами был проведен анализ выраженности эрозивного артАктивность, % больных I степень 12 8 рита у больных, получавших II степень 58 47 (n=89) и не получавших (n=159) III степень 30 45 ГК в дебюте заболевания, через Внесуставные проявления/ 66/34 82/39 3, 5, 10 и 15 лет РА [11]. Клиниповышение t°, % больных ческая характеристика больных представлена в табл. 1. В течеФК III—IV, % больных 52 59 ние первых 10 лет не выявлено достоверных различий в выраК настоящему времени сформулированы рекоженности деструктивного артрита в зависимости от мендации EULAR по ведению больных с ранним использования ГК, а через 15 лет выраженность деартритом [12], в которых на основании анализа струкции была выше у больных, получающих ГК многих рандомизированных контролируемых ис(рис. 1, а). Оценка медианы числа эрозий в этих следований (РКИ) и трех систематических обзоров группах больных показала, что начиная с 5-го года четко сформулировано место ГК в лечении ранней болезни число больных с более выраженными простадии РА: системно ГК могут взвешенно назнаявлениями деструкции было достоверно больше чаться как средства, дополнительные к базисной тепри использовании ГК (см. рис. 1, б). При обсуждерапии. Европейский комитет по изучению междунании роли ГК в лечении РА большинство авторов утродных клинических исследований представил разверждают, что ГК чаще используются у больных норечивые данные по РКИ. В исследовании с более высокой активностью болезни и, соответстJ. Kirwan [10] добавление преднизолона (7,5 мг/сут) венно, с большей вероятностью быстрого прогреск базисным противовоспалительным препаратам сирования деструкции, поэтому мы выделили из ка(БПВП) при раннем РА приводило к достоверно ждой группы по 25 человек, сопоставимых по полу меньшему уровню деструкции через 2 года; А. van и возрасту и имевших в дебюте РА III степень активEverdingen и соавт. [13] провели сравнение 10 мг/сут ности, и проанализировали динамику эрозивного преднизолона с НПВП и показали преимущества процесса за 15 лет проспективного наблюдения. использования ГК, получив через 2 года счет ЛарсеОказалось, что и между этими подгруппами больна [14] 0,28 и 0,26. Существует еще ряд исследованых различий в темпе прогрессирования в оцениваний, в которых показана меньшая деструкция на емые сроки не было, а медиана числа эрозий через ранней стадии РА при использовании ГК по сравне15 лет РА была достоверно выше при использованию с НПВП или плацебо. При сравнении комбинии ГК (рис. 2).

а 69,2*

73*

70 60

44,7 38 39,2

40 30

Медиана

60 Число эрозий

24,11 18,5

50 40

34*

30 22,5 20

15*

11,5 11 10

10 1,92 1,7

0 1

5 Годы

0 1

Без ГК в дебюте

3 3

5 Годы

ГК в дебюте

Рис. 1. Число эрозий (а) и медиана числа эрозий (б) на этапах проспективного наблюдения у больных, получавших (n=89) и не получавших ГК (n=149) в дебюте заболевания (собственные данные). Здесь и на рис. 2: * — различия достоверны

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 60

59,9

39*

48,7

30*

40 30

25,4

17,05

Медиана

Число эрозий

27,64

22 20 15,5 10,5 11,5

14,25

10 3,31 2,97

0 1

Годы

Годы Без ГК в дебюте

ГК в дебюте

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 2. Число эрозий (а) и медиана числа эрозий (б) при III степени активности в дебюте РА (по 25 больных в каждой группе)

нации низких доз ГК с БПВП и назначения только базисных средств есть данные как о преимуществе комбинации [15, 16], так и об отсутствии таких преимуществ [17, 18]. Учитывая, что ГК оказывают множественные побочные действия, ряд которых выявляется через несколько лет применения даже низких (≤7,5 мг/сут) доз, отношение к их использованию при РА должно быть обдуманным. Хорошо известно, что длительное использование ГК при РА неизбежно ведет к развитию кортизонозависимости, остеопороза, увеличению частоты компрессионных переломов позвонков (даже при дозе 2,5 мг/сут), асептических некрозов головок крупных суставов [19], уменьшает продолжительность жизни больных [20]. Проведение пульс-терапии у больных активным РА не может рассматриваться как рутинный метод лечения. Этот вид лечения должен быть запасным видом терапии, используемым при особых вариантах РА (генерализованный васкулит, множественная непереносимость и/или неэффективность базисных препаратов). Основные ошибки, которые совершают практические врачи при планировании лечения раннего РА, можно сформулировать следующим образом: — задержка с назначением БПВП при отсутствии всех семи диагностических критериев ACR (1987); — переоценка роли симптоматической стероидной терапии: распространенное мнение, что повышение СОЭ > 40 мм/ч является показанием для назначения ГК; неоправданно частое и многократное введение ГК внутрисуставно в течение одной госпитализации; — окончание действия внутривенно или внутрисуставно вводимых ГК (через 1—1,5 мес соответственно, т.е. неэффективность терапии ГК) прини-

мается за обострение РА и ведет к повторному использованию ГК с формированием кортизонозависимости; — отсутствие системы регистрации параметров активности и прогрессирования РА на этапах лечения с постоянной оценкой выраженности эффекта и своевременной коррекцией терапии; — слабая информированность пациентов о тяжести РА, его исходах, возможных видах терапии. Появление в последние годы высокоэффективных БПВП (лефлуномид), внедрение в практику расширенного диапазона доз метотрексата (10—25 мг/нед), появление в Российской Федерации биологических агентов (ремикейд — инфликсимаб, ритуксимаб) позволяют добиться отчетливого эффекта при активном раннем РА в течение 2—6 нед, что еще более сужает показания к назначению ГК. Со стратегической точки зрения стремление врача в течение первой госпитализации купировать все проявления активности РА (чаще всего применением ГК как системно, так и внутрисуставно) приводит к отсутствию возможности оценить ответ на базисную терапию, назначенную одновременно со «стероидной атакой». Современный клиницист должен отдавать себе отчет в том, что обострение РА через 4 недели после внутрисуставного введения дипроспана или через 6—8 нед после проведения пульс-терапии свидетельствует об отсутствии эффекта данных способов лечения и, соответственно, служит противопоказанием для повтора этих процедур. Таким образом, при раннем артрите необходимо стремиться к ранней постановке диагноза, регистрировать исходные параметры активности и прогрессирования, оценить прогноз. Однозначных прогностически неблагоприятных параметров при РА не существует. Тем не менее в соответствии с послед-

ними рекомендациями EULAR у каждого больного В последние годы появились РКИ и отечественс ранним РА должны быть оценены следующие поные исследования, показавшие, что лефлуномид казатели, указывающие на развитие персистенции (Арава) также может быть эффективным первым наактивности и эрозивного артрита: число припухших значенным БПВП при раннем РА (рис. 4) [22, 23]. суставов, СОЭ или уровень С-реактивного белка — Хотя лефлуномид относительно недавно стал приСРБ (последний показатель лучше коррелирует с акменяться для лечения РА, он быстро был внедрен тивностью синовита, чем СОЭ), уровень ревматоидв клиническую практику. Преимущества примененого фактора (РФ) и антител к циклическому цитния лефлуномида заключаются в следующем: руллированному пептиду (анти-ЦЦП) и рентгено— быстрое развитие эффекта (рис. 5); логические изменения в суставах кистей и стоп. Па— равнозначная эффективность при раннем РА циенты, имеющие риск персистирования активнои на его развернутой стадии (рис. 6); сти и/или развития эрозий суставов, нуждаются — хорошая переносимость препарата и возможв назначении БПВП. ность длительного применения у больного с сохраВыбор БПВП при раннем РА нением клинического эффекта при непрерывном Выбор медленно действующего базисного средлечении до 5 лет [25, 26]. ства делается с учетом степени активности воспалеЭти данные международных исследований совния на данном этапе, достоверности диагноза (нападают и с нашим опытом. Появление эффекта Араличия устойчивых высоких титров РФ, эрозий в сувы отмечается через 4—5 нед от начала терапии ставах, ревматоидных узелков). В соответствии с реу большинства больных [27]. В целом эффект развикомендациями, разработанными Институтом реввается у 94% больных с активным РА. Причем у поматологии РАМН и Ассоциацией ревматологов ловины больных к четырем месяцам терапии эфРоссии [21], и в соответствии с рекомендациями фективность достигает 50—70% улучшения (хороEULAR у больных со стойким и/или эрозивным ший и очень хороший эффекты лечения). Через 12 артритом терапия БПВП должна начинаться в течемес лечения эффективность Аравы отмечается более ние первых трех месяцев от дебюта симптомов, дачем у 90% больных и сохраняется на том же уровне же если они формально не соответствуют диагнопри продолжении лечения в более длительные сростическим критериями РА [12]. На рис. 3 представки. Особенно хочется отметить быструю нормализален алгоритм выбора препарата в различных клиницию уровня СРБ при назначении лефлуномида. ческих ситуациях. Известно, что аминохинолиноКонцентрация СРБ через 1 мес терапии снижается вые препараты и сульфасалазин уступают по эффепрактически в 2 раза — с 2,83 до 1,46 мг% (p<0,001) ктивности метотрексату, лефлуномиду и ряду друв среднем на группу, достигая нормального уровня гих БПВП. Однако ретроспективный анализ течеу 24 из 50 больных. Следует отметить, что СРБ, ния РА более чем у 600 наших пациентов показал, по мнению многих авторов [28] и по нашим данным что назначение плаквенила или делагила в первые месяцы РА Установление диагноза даже при отсутствии явного эффекта в период их применения Обучение больного; НПВП ассоциировалось с лучшим исходом болезни через 15—20 лет. Низкая активность — Явная активность — Использовать эти средства можСОЭ<30; СРБ<2 мг% СОЭ>30; СРБ>2 мг% но при отсутствии уверенности в диагнозе РА. В последующем при активации болезни к ним РФ+ и/или деструкция РФ-; деструкции нет можно присоединить другие базисные средства либо изменить базисную терапию. СульфасалаАминохинолиновые препараты, Метотрексат, лефлуномид зин более эффективен при серосульфасалазин или другой препарат негативных вариантах РА. Чаще всего первым базисным препаNb ратом при РА назначают метоОценка влияния на активность Оценка влияния на активность трексат, что нашло отражение через 1,5—3 мес через 3—6 мес и в последних рекомендациях EULAR [12]. Это связано с досОценка влияния на прогрессирование каждые 6—12 мес таточной эффективностью и относительно хорошей переносимостью метотрексата. Рис. 3. Лечебный алгоритм при раннем РА

}

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 развившейся ремиссии [30]. При продолжении лечения Аравой в сроки до 36 мес только у 3 55 53 из 50 больных отмечалось мини50 47 мальное увеличение числа кост46 45 45 42 ных эрозий (1—2 за 12 мес), 41 41 38 40 а в остальных случаях новые эрозии в мелких суставах не воз32 30 28 никали. 30 24 Следует отметить хорошую переносимость Аравы как в ран20 ние, так и в поздние сроки ее 11 применения. Большинство не10 желательных реакций развиваются в первые месяцы лечения. 0 В группе больных пожилого возLEF PBO MTX LEF PBO SSZ LEF MTX раста отмечена удовлетвориЛеченные БПВП Не леченные БПВП тельная переносимость лефлуномида, хотя и несколько худРис. 4. Одинаковый эффект лефлуномида у леченных и не леченных БПВП больных РА шая, чем в группе больных моLEF — лефлуномид, PBO — плацебо, MTX — метотрексат, SSZ — сульфасалазин. Strand et al. 1999 Arch Intern Med 159:2542; Smolen et al. 1999 Lancet 353:259; ложе 50 лет — более частое разEmery et al. 2000 Rheumatology 39:655 витие кожного зуда и диареи [31]. Развитие инфекционных [29], гораздо лучше коррелирует с активностью восзаболеваний, транзиторное повышение уровня ферпалительного процесса при РА, чем СОЭ. Арава ментов печени, кратковременное нестабильное теодинаково эффективна у больных разных возрастных чение артериальной гипертензии свидетельствуют групп. лишь о возможной или неоцененной их связи с приАрава замедляет рентгенологическое прогрессиемом препарата (с учетом длительного приема рование, причем резкое уменьшение появления ноНПВП, наличия сопутствующих заболеваний и совых эрозий в суставах кистей и стоп отмечалось уже путствующей терапии). Не отмечалось тяжелого течерез 6 мес от начала терапии, тогда как при примечения инфекционных заболеваний, выраженного нении других БПВП отчетливое замедление пронарушения функции печени, стойкого повышения грессирования деструкции отмечается к 12 мес неартериального давления, резистентного к гипотенпрерывной терапии. Нами впервые описан случай зивной терапии. За 5-летний период лечения лефлурепарации костной эрозии у больного с длительным номидом не было зафиксировано ни одного случая активным РА через 18 мес лечения Аравой на фоне развития серьезных побочных проявлений. Назначение других БПВП в качестве первого средства может иметь место при наличии противо37,6* 40 показаний к назначению метотрексата или лефлу30,8*+ номида. В таких случаях врач должен использовать 30 весь арсенал БПВП, так как отсрочка с началом ба23,9 23,6+ зисной терапии приводит к ухудшению исходов РА. 19,5 Начиная с 1970-х годов мы проводили базис18,9 18 20 ную терапию РА в соответствии со следующими принципами [12]: 8,8 10 — раннее назначение всем больным с активным РА; — многолетнее контролируемое лечение c по0 стоянной оценкой степени подавления активности Метотректат Сульфасалазин Метотрексат и прогрессирования РА; Лефлуномид Другой БПВП Плацебо — тщательный мониторинг переносимости, Рис. 5. Лефлуномид — эффект проявляется предупреждение потенциально тяжелых осложнечерез 4 нед после 1-го приема ний; PL — плацебо, SSZ — сульфасалазин, MTX — метотрексат. — активное участие больного в лечении (!). Schiff et al. 2000 Drugs Today 36:383. Результаты раннего назначения БПВП и тща*p≤0,032 по сравнению с плацебо; p<0,031 по сравнению тельного контроля за успешностью и переносимос сульфасалазином и метотрексатом 301US

301MN

302MN 60

% ответчиков

Ф а р м а к о т е р а п и я

% 60

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 лекарства. Окончательная отмена препарата производилась ли56* бо при развитии побочных реак52* 50* ций, либо при отсутствии кли50 нико-лабораторного эффекта 45 46 41 с учетом известных сроков его 40 развития, т.е. через 3—8 мес от 33 начала лечения. Появление но29 28 вых эрозий в первые 6 мес лече30 ния не считалось поводом для смены базисного средства, так 20 как замедление деструктивного 13 процесса в суставах обычно на10 блюдается на фоне многомесячного подавления активности 0 воспаления. При продолжаюЛефлуномид Плацебо Сульфасалазин Лефлуномид Плацебо Метотрексат щемся появлении новых эрозий через 12 мес эффективного по ≤2 лет >2 лет клинико-лабораторным парамеРис. 6. Равный эффект лефлуномида при раннем и позднем РА. трам лечения либо при сохранеScott et al. 1998 Arthritis Rheum 41 (Suppl 9):S155; Fleischmann et al. 1998 Ann Rheum Dis S102 нии выраженности (или появле*p≤0,001 по сравнению с плацебо нии новых) внесуставных проявстью лечения на этапах проспективного наблюдения лений решался вопрос о коррекции терапии. Послеподтверждают, что исход РА может быть улучшен. довательность применения базисных средств преиВ лечении больных мы использовали в общепринямущественно определялась организационными обтых дозах алкилирующие цитостатики (хлорамбустоятельствами. цил, циклофосфамид, проспидин), цитостатики из Отдаленные исходы (выраженность деструкции, группы антиметаболитов (азатиоприн, метотрекстепень утраты функции, частота развития ремиссат), парентеральные (кризанол, тауредон, миокрисий длительностью более 2 лет, выживаемость бользин) и пероральные (ауронофин — ридаура, ауроных) через 5, 10 и 15 лет проспективного наблюдепан) препараты золота, Д-пеницилламин, циклоспония были оценены у 240 больных достоверным РА рин А, левамизол, сульфасалазин, аминохинолинопо критериям ACR (1987). вые препараты (делагил, плаквенил). Выбор препаНаблюдение и лечение больных осуществлярата зависел от степени активности РА (при высокой лось по одинаковым принципам и с одинаковой активности не использовались аминохинолиновые методикой оценки параметров болезни на кафедре производные), наличия сопутствующей патологии, внутренних болезней №3 1-го лечебного факультеналичия препарата в аптечной сети. Всех больных та и на кафедре ревматологии ФППОВ ММА обучали контролю переносимости того или иного им. И.М. Сеченова. Больные в зависимости от длиMN301

58*

US301

Ф а р м а к о т е р а п и я

% ответчиков

Таблица 2.

К л и н и ч е с к а я х а р а к т е р и с т и к а г р у п п б о л ь н ы х РА к н а ч а л у н а б л ю д е н и я

Показатель

1-я группа (n=62)

2-я группа (n=72)

3-я группа (n=106)

Средняя длительность РА до назначения БПВП, мес

2,7

8,43

24,08

Средний возраст больных к дебюту РА, годы

41,8

43,2

45,3

Активность РА к началу БПВП, % больных I степень II степень III степень

15 52 33

18 42 40

14 48 38

Серопозитивность по РФ, % больных

Форма с внесуставными проявлениями, % больных

ФК, % больных I II III IV

11 45 49 8

10 39 41 10

21 49 22 8

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Таблица 3.

В н е с у с т а в н ы е п р о я в л е н и я РА к н а ч а л у н а б л ю д е н и я в т р е х г р у п п а х б о л ь н ы х Сроки назначения базисной терапии < 6 мес (n=62) 6—11 мес (n=72) 12—36 мес (n=106)

Системные проявления Общеконституциональные: лихорадка, снижение веса, анемия, лимфоаденопатия

37 (60)

31 (43)

43 (40,5)

Ревматоидные узелки

9 (14,5)

8 (11)

16 (15)

Нейропатия/кожный васкулит (дигитальные некрозы, язва голени)

5 (8)/-

9 (12,5)/7 (9,7)

11 (10,4)/5 (4,7)

Миокардит

13 (21)

15 (21)

28 (26)

Поражение легких (диффузный интерстициальный фиброз легких)

2 (3)

10 (9,7)

16 (15)

Нефропатия

2 (3)

9 (12,5)

14 (13)

Серозиты (плеврит, перикардит)

5 (8)

6 (8)

5 (5)

—

3 (4)

3 (2,8)

3 (4,8)

3 (4)

1 (0,9)

Гепатомегалия Другие (синдром Рейно, спленомегалия, эписклерит)

тельности РА к моменту назначения БПВП были разделены на три группы: 1-я (62 пациента) — БПВП назначены при давности РА менее 6 мес; 2-я (72 пациента) — БПВП назначены при давности РА 6—11 мес; 3-я (106 пациентов) — БПВП назначены при давности РА 12—36 мес. У всех больных каждые 1—6 мес количественно оценивали суставной синдром, продолжительность утренней скованности, функциональную способность, СОЭ, СРБ, иммунологические параметры. Каждые 6—24 мес оценивали параметры, отражающие прогрессирование болезни: выраженность деструкции в суставах кистей и стоп (модифицированный нами метод Sharp) [11], в крупных суставах (метод Larsen) [14]. На всех этапах наблюдения оценивали наличие и выраженность внесуставных проявлений РА с использованием клинических, лабораторных, морфологических и инструментальных методов. Регистрировали функциональный класс (ФК) по критериям ACR (1998). Эффективность терапии оценивали по критериям ACR [24]. Выраженность эффекта определяли по наименьшему проценту улучшения параметров таким образом, что при 70% улучшении степень уменьшения отдельных параметров не была меньше этого уровня. За отсутствие эффекта мы считали менее чем 30% улучшение по критериям ACR, так как ранее нами было показано, что 20% улучшение по критериям ACR не коррелирует с замедлением темпов деструкции. Клиническая характеристика групп больных представлена в табл. 2 и 3. Во всех группах преобладали женщины: 58 (1-я группа), 42 (2-я) и 77 (3-я), серопозитивные по РФ, внесуставные проявления отмечались у подавляющего большинства больных

каждой группы (см. табл. 3). Величина количественных параметров суставного синдрома, СОЭ, функционального индекса Lee и Keitel у больных трех групп к началу базисной терапии не различалась. У 9,8% больных при давности РА до 6 мес выявлены эрозии в суставах кистей и стоп, во второе полугодие болезни эрозии выявлены у 30% больных, а при давности РА 12—36 мес — у 46% больных (3,7±0,1; 3,3±0,16; 15,1±4,2 соответственно; p<0,01 между 3-й и 1-й и 2-й группами). Динамика эрозивного процесса за 15 лет представлена на рис. 7. Видно, что задержка с назначением БПВП приводит к достоверному увеличению числа эрозий (p<0,01 между 1-й и 3-й группой на всех этапах). Ухудшение функционального исхода по мере увеличения срока между дебютом РА и назначением БПВП отражено в табл. 4. Видно, что среди наших больных, лечение которым проводилось контролируемо, функциональные исходы достаточно хорошие для такой тяжелой болезни. Однако IV функциональный класс отмечен только в груп-

Среднее число эрозий

37,92

32,75 30 20

11,7 10 0

24,2

18,9 15,1

3,7 3,3 Начало лечения < 6 мес

14,2 11,1

12,42 7,6 5 лет

10 лет 6—11 мес

15 лет 12—36 мес

Рис. 7. Динамика эрозивного артрита при разных сроках начала терапии БПВП

Ф а р м а к о т е р а п и я

Примечание. Данные представлены как число больных (%).

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Распределение больных по ФК в зависимости от сроков начала базисной терапии (% от числа больных)

За период наблюдения умерли по 6 больных в 1-й и 2-й группах и 21 больной 3-й группы. Длительность РА; ФК I ФК II ФК III ФК IV Известно, что выживаемость срок начала базисной терапии при РА меньше, чем в популяции, примерно на 10 лет [2, 3, 5 лет 20]. Средний возраст наших < 6 мес (n=62) 65 20 15 — больных к моменту смерти со6—11 мес (n=72) 50 30 20 — ставил в 1-й группе 69,8±7,4 года, во второй 72,9±6,9 года 12—36 мес (n=106) 56 33 11 — и в 3-й — 68,4±2,0 года, что со10 лет поставимо и даже превышает популяционные данные. Увели< 6 мес (n=61) 63 24 13 — чение срока от начала болезни 6—11 мес (n=70) 42 37 21 — до первого назначения БПВП сопряжено с уменьшением вы12—36 мес (n=96) 38 39 27 — живаемости (рис. 8). Причины 15 лет смерти больных представлены в табл. 5, из которой видно, что < 6 мес (n=56) 60 33 7 — несмотря на контролируемое 6—11 мес (n=66) 50 19 31 — эффективное лечение больных РА БПВП в течение многих лет 12—36 мес (n=85) 31 51 11 7 в 35—50% случаев верифицированной причиной смерти были пе больных с назначением БПВП через 1—3 года босердечно-сосудистые заболевания. Как большой услезни. При этом раннее назначение БПВП (меньше пех контролируемого лечения РА можно отметить 6 мес РА) приводило к наиболее частому развитию отсутствие смерти у наших больных от хронической длительных (более 2 лет) ремиссий. Важно, что часпочечной недостаточности (ХПН) на фоне амилоитота ремиссий нарастала с увеличением сроков надоза. Тем не менее поиск более активных фармакоблюдения от 5 до 15 лет, достигнув к концу наблюделогических средств и разработка более рациональния 64%. Назначение БПВП в более поздние сроки ных программ лечения РА остаются актуальными. приводило к развитию ремиссии явно реже. СтатиОтметим, что средняя продолжительность жизни стические различия между 1-й и 2-й группами больбольных без использования ГК была на ~11 лет ных через 10 и 15 лет болезни по частоте стойких ребольше (68,5 года), чем у больных, получавших ГК миссий были с p<0,01 и p<0,001 соответственно в дебюте РА (57,4 года; p<0,01). и между 1-й и 3-й группами на всех сроках болезни Контролируемое лечение подразумевает оценс p<0,01—0,001. ку на каждом этапе лечения «достаточности эффекта». По недавним рекомендациям врачи ориентировались Умершие Выжившие на достижение 50% улучшения, 1,0 что считалось хорошим эффек0,9 том, при меньшей степени улучшения показателей актив0,8 ности рекомендовалась комби0,7 нированная терапия с другими 0,6 БПВП или биологическими 0,5 агентами. Биологические агенты способны улучшить эффек0,4 < 6 мес тивность лечения РА. Уже пер0,3 6—11 мес вые РКИ эффективности Ре12—36 мес 0,2 микейда (ATTRACT) показали 0,1 быстрое подавление активности РА и практически полное 0,0 5 10 15 20 25 30 35 подавление прогрессирования Продолжительность РА, годы деструкции [32]. В нашей когорте больных, получавших РеРис. 8. Совокупная доля выживших (метод Каплана — Майера) Доля выживших

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 4.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Таблица 5.

П р и ч и н ы с м е р т и б о л ь н ы х РА

Начало базисной терапии при длительности РА < 6 мес

Начало базисной терапии при длительности РА 6—11 мес

Начало базисной терапии при длительности РА 12—36 мес

Острое нарушение мозгового кровообращения — 1

Острая сердечно-сосудистая недостаточность — 3

Острый инфаркт миокарда — 2

Прободная язва толстой кишки — 1

Острое нарушение мозгового кровообращения — 3

ИБС с нарушениями ритма — 1

Рак желудка (1) и головки поджелудочной железы (1)

Острый инфаркт миокарда —3

Агранулоцитоз — 1

Рак легкого (3), матки (1), молочной железы (1), желудка (1), прямой кишки (1)

Сепсис —1

Гипогликемическое состояние при сахарном диабете — 1 Неизвестная причина — 4 Всего: 6

Всего: 21

микейд в рамках открытого исследования в течение 52 нед, мы отметили отсутствие появления новых эрозий в суставах и на фоне лечения, и после отмены инфликсимаба (т.е. при обострении РА) [33]. Чрезвычайно интересными и важными для практического врача являются результаты исследования ASPIRE [34], целью которого была оценка возможностей инфликсимаба (Ремикейда) влиять на течение РА. По данным этого исследования монотерапия метотрексатом неспособна предотвратить прогрессирование эрозивного процесса в суставах при увеличении СОЭ>28 мм/ч (метод Westergren), СРБ>0,6 мг/дл, наличии трех и более припухших суставов и исходном общем счете Шарпа >2,6 (число эрозий + счет степени сужения суставной щели). Таким образом, сохранение всего трех припухших суставов на фоне БПВП должно служить врачу ориентиром для коррекции терапии (рис. 9). Идеальным является сочетание БПВП и биологического агента, но с учетом высокой стоимости такого лечения врач может использовать иные подходы: увеличить дозу БПВП, добавить к лечению другой БПВП или назначить другой БПВП. Назначение БПВП

Заключение Анализ отдаленных исходов РА в зависимости от сроков начала БПВП позволяет заключить, что ранняя базисная терапия этого тяжелого и неизлечимого заболевания способна привести к лучшему ответу на лечение (рис. 10). Зарегистрированы достоверно большая частота развития стойких ремиссий, более медленное прогрессирование деструкции суставов и, что особенно важно, сохранение функциональной способности больных (ФК I и II) даже через 15 лет болезни у 93% (1-я группа), 69% (2-я группа) и 82% больных (3-я группа), увеличение продолжительности жизни до популяционного уровня. Отсутствие смерти от ХПН на фоне вторичного амилоидоза объясняется ранним выявлением отложений масс амилоида в слизистых желудочно-кишечного тракта, десны или в подкожно-жировой клетчатке передней брюшной стенки и назначением колхицина пожизненно на доклинической стадии амилоидоза. Внедрение в клиническую практику новых БПВП (лефлуномид) и биологических агентов (инфликсимаб, ритуксимаб) расширяет терапевтические возможности лечения РА. Активная терапевтическая тактика является основным залогом улучшения качества жизни больных РА. 100

Более активная терапия

93 82

80 3 и более припухших сустава

64 60 % больных

Наличие эрозий в дебюте по МРТ Повышение СОЭ в дебюте Повышение СРБ в дебюте

31 23

12,5

0 Ремиссия <6 мес

Рис. 9. Риск большего прогрессирования суставной деструкции при раннем РА

I—II ФК

III—IV ФК

6—11 мес

12—36 мес

Рис. 10. Исходы РА через 15 лет

Ф а р м а к о т е р а п и я

Всего: 6

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматические болезни (руководство по внутренним болезням). Под ред. В.А. Насоновой и Н. В. Бунчука. М.: Медицина; 1997. с. 257—95. 2. Goodson N., Symmons D. Rheumatoid arthritis in women: still associated with an increased mortality. Ann Rheum Dis 2002;61:955—6. 3. Riise T., Jacobsen B.K., Gran J.T. et al. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study. Clin Rheumatol 2001;20:123—7. 4. Kroot E.J., van Leeuwen M.A., van Rijswijk M.H. et al. No increased mortality in patient with rheumatoid arthritis: up to 10 years of follow-up from disease onset. Ann Rheum Dis 2000;59:954—8. 5. Kanevskaia M.Z., Chichasova N.V. Treatment of early rheumatoid arthritis: influence on parameters of activity and progression in long-term prospective study. The European League Against Rheumatism Abstracts2View™ site. In: http://www.abstracts2view.com/eular/view. php?nu=EULAR03L1_2003THU0230 6. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis: targeting cardiovascular comorbidity. Arthritis Rheum 2004;50:1734—9. 7. Han C., Smolen J.S., Kavanaugh A. et al. Impact of disease duration and physical function on employment in RA and PsA patients. Arthritis Rheum 2006;54:S54. 8. Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N. et al. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1608—12. 9. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. Характеристика базисных средств, используемых в лечении ревматоидного артрита. Методическое пособие для врачей. Тула, 1997. 10. Kirwan J.R. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995;333:142—6. 11. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З. и др. Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию. I. Метод количественной оценки выраженности ревматоидного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп. Вопр ревм 1981;(3):11—5. 12. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendation for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34—45. 13. van Everdingen A.A., Jacobs J.W.,

Siewertsz Van Reesema D.R. et al. Lowdose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2002;136:1—12. 14. Larsen A. Radiological method for grading the severity of rheumatoid arthritis. Scand J Rheum 1975;4(4):225—33. 15. Landewe R.B., Boers M., Verhoeven A.C. et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347—56. 16. Korpela M., Laasonen L., Hannonen P. et al. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with diseasemodifying drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum 2004;50:2072—81. 17. Sharp J.T., Strand V., Leung H. et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 2000;43:495—505. 18. Bathon J.M., Martin R.W., Fleischmann R.M. et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586—93. 19. Цурко В.В., Иванова М.М., Токмачев Ю.К. Кортикостероидная терапия и асептические некрозы костей у больных ревматоидным артритом. Тер арх 1995;67(7):71—4. 20. Scott D.L. Text book of rheumatology. Philadelphia-London-Paris, 1999. 21. Диагностика и лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. М.; 2006. 22. Scott D.L. Comparing the benefits of DMARDs in early rheumatoid arthritis. In: Advancing arthritis therapy: addressing patient needs. Seville, Spain, 2006. 23. Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with leflunomide. The European League Against Rheumatism Abstracts2View™ site. In: http://www.abstracts2view.com/eular/view. php?nu=EULAR06L_2006FRI0179 24. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727—35. 25. Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand V. et al. Two-year, blinded, randomized,

controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum 2001;44:1984—92. 26. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double-blind, placebo-controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001;60:913—23. 27. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и др. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения. РМЖ 2004;12(2):124—8. 28. van Leeuwen M.A., van Rijswijk M.H., Sluiter W.J. et al. Individual relationship between progression of radiological damage and the acute phase response in early rheumatoid arthritis. Towards development of a decision support system. J Rheumatol 1997;24:20—7. 29. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и др. Клиническое значение С-реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные). Клин мед 1997;(6):34—6. 30. Chichasova N., Brodetskaya K., Igolkina E. et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis during 18 months: the clinical efficacy, safety and influence on radiological progression. The European League Against Rheumatism Abstracts2View™ site. In: http://www.abstracts2view.com/eular/view. php?nu=EULAR04L1_2004AB0062 31. Чичасова Н.В., Чижова К.А., Иголкина Е.В. и др. Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита — Арава: подавление активности и прогрессирования болезни. Врач 2004;4:43—6. 32. Maini R., St Clair E., Breedveld F. et al. Infliximab (chimeric antitumour necrosis factor alpha monoclomal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randimised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354(9194):1932—9. 33. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и др. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты. Тер арх 2003;75(5):9—12. 34. St Clair E.W., van der Heijde D.M.F.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432—43.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРЕДДИАЛИЗНЫХ СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев Кафедра нефрологии и гемодиализа РМА ПО, Москва

Проанализированы данные международных и многоцентровых национальных исследований влияния ранней коррекции анемии эритропоэтином на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных хронической болезнью почек (ХБП). Хотя кардиопротективный эффект коррекции почечной анемии доказан, остается открытым вопрос о целевом уровне гемоглобина, который должен достигаться в результате лечения. Предполагается, что для больных ХБП с сердечно-сосудистой патологией, пребывающих в состоянии оксидативного стресса, «физиологичными» являются более низкие, чем у здоровых, уровни гемоглобина и гематокрита. Необходимо учитывать возможность снижения антианемического действия эритропоэтина при его комбинации с иммунодепрессивной, противовирусной терапией, а также с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы. С другой стороны, эритропоэтин в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента в дозах, превышающих терапевтические, сохраняет свой кардиопротективный эффект несмотря на неполную коррекцию анемии. Ключевые слова: хроническая болезнь почек, анемия, эритропоэтин, кардиальная смертность, кардиопротекция CARDIOPROTECTIVE EFFECT OF ERYTHROPOIETINS AT PREDIALYSIS STAGES OF CHRONIC RENAL DISEASES V.M. Yermolenko, A.Yu. Nikolayev Department of Nephrology and Hemodialysis, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow The paper analyzes the data of international and multicenter national studies of the impact of early erythropoietin correction of anemia on cardiovascular morbidity and mortality in patients with chronic renal disease (CRD) Although the cardioprotective effect of renal anemia correction has been proven, the problem associated with target hemoglobin to be achieved during therapy remains open. It is suggested that the lower levels of hemoglobin and hematocrit are «physiological» in CRD patients with cardiovascular diseases under oxidative stress than in healthy individuals. It should be borne in mind that the antianemic effect of erythropoietin may reduce when co-administered with immunosuppressive or antiviral therapy, as well as with renin-angiotensin blockers. On the other hand, the effect of erythropoietin in combination with angiotensin-converting enzyme inhibitors is higher than therapeutic ones despite incomplete anemia correction. Erythropoietin maintains its cardioprotective effect. Key words: chronic renal disease, anemia, erythropoietin, cardiac death, cardiac protection.

лезодефицитной анемией развиваются структурные изменения миокарда, подвергающиеся обратному развитию при коррекции анемии препаратами железа. У больных с хронической болезнью почек (ХБП) снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по мере прогрессирования заболевания закономерно сопровождается развитием анемии и патологическими измененими со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение уровня Hb наблюдается уже при СКФ менее 70 мл/мин у мужчин и ниже 50 мл/мин у женщин, а частота выраженной анемии ( Hb < 11 г/дл ) колеблется от

Анемия — независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при хронической болезни почек Здоровый миокард толерантен к снижению гемоглобина (Hb) [1]. Однако в условиях недостаточного снабжения кислородом у больных сохраняется тахикардия, снижается коронарный резерв и происходит перераспределение внутрисердечного кровотока с уменьшением субэндокардиального и увеличением субперикардиального кровоснабжения [2]. При коронарном стенозе даже умеренная анемия манифестирует ишемией миокарда [3]. По данным Z. Georgiev и М. Georgiev [4], у женщин с же-

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Валентин Михайлович Ермоленко nephrology@mail.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 1% при СКФ 60 мл/мин до 9 и 33% при СКФ 30 и 15 мл/мин соответственно [5]. У больных сахарным диабетом анемия развивается при более высоких значениях СКФ: у мужчин при клиренсе креатинина 90 мл/мин и у женщин — 70 мл/мин. При микроальбуминурии развитие анемии отмечается на фоне еще более ранних стадий нарушения функции почек [6]. 20% больных диабетической нефропатией при переходе в III стадию ХБП имеют выраженную анемию [7]. Анемически гипоксическая вазодилатация повышает активность симпатической нервной системы, вызвая тахикардию и увеличение венозного возврата с повышением ударного и минутного объемов. Последнему способствует и гипергидратация, свойственная больным с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вследствие задержки натрия и воды. Формирующийся гиперкинетический тип кровообращения и ремоделирование миокарда индуцируют развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), частота которой коррелирует со степенью анемии [8, 9]. У 58—63 % больных с преддиализной ХПН обнаруживается ГЛЖ с положительной корреляцией между индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и систолическим, диастолическим и пульсовым АД и отрицательная зависимость между ИММЛЖ и уровнем Hb [9, 10]. Перед поступлением на заместительную почечную терапию (ЗПТ) ГЛЖ наблюдается у 74% больных [11]. Только у 16% больных ХБП, поступающих на ЗПТ, сохраняется нормальная ЭКГ [12]. У 75—80% больных с терминальной уремией развивается дилатационная кардиомиопатия с систолической дисфункцией и высоким риском застойной сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, нарушений ритма сердца [13]. Риск развития застойной сердечной недостаточности усугубляется диастолической дисфункцией, которая наблюдается у 75% больных на ЗПТ [14]. У больных диабетом диастолическая дисфункция ассоциирована с анемией [15]. При выраженной ГЛЖ cмертность увеличивается в 4 раза, риск острого инфаркта миокарда (ОИМ) — в 3—6 раз [16]. В первые 3 года после перенесенного ОИМ у больных ХПН отмечается крайне высокая смертность, что объясняется снижением гемодинамической адаптации и неоангиогенеза миокарда при анемии [13]. Снижение уровня Hb на 1 г/дл ассоциировано с повышением смертности на 18—25% [17]. Анемия у больных с ХПН обусловлена многими факторами — повышенной кровоточивостью, уменьшением продолжительности жизни эритроцитов, дефицитом железа, некоторых биологически активных веществ (фолиевой кислоты, карнитина), хроническим воспалением, у пациентов на

ЗПТ — неадекватностью диализа, кровопотерями, бионесовместимостью диализных мембран. Однако основным патогенетическим звеном является нарушение существующей в норме обратной зависимости между гематокритом и продукцией эритропоэтина (ЭП), благодаря которой снижение гематокрита сопровождается увеличением продукции ЭП. У больных с ХПН этого не происходит изза нарушения взаимодействия почечных интерстициальных фибробластов, капилляров и клеток тубулярного эпителия, необходимого для обеспечения нормального гемопоэза. У больных с диабетической нефропатией интерстициальные изменения развиваются на начальных стадиях заболевания, чем в определенной степени объясняются раннее развитие анемии и ее выраженность. Усугубляют анемию диабетическая автономная (вегетативная) нейропатия и ускоренная деградация HIF (hypoxia inducible factor) — фактора, индуцируемого гипоксией, регулирующего транскрипцию гипоксических генов, включая ген ЭП, и медиаторов, в частности эндотелиального фактора роста сосудов (VЕGF) [7]. Помимо уменьшения снабжения кислородом органов и тканей существующая анемия вызывает гипоксию, индуцирует оксидативный стресс и продукцию провоспалительных цитокинов, что отрицательно влияет на ответ к ЭП и состояние сердечно-сосудистой системы [18—20]. Например, в работе W. Siems и соавт. [21] выявлена прямая зависимость между концентрацией в плазме больных ХБП 4-гидроксинонеала и других продуктов окисления холестерина и ИММЛЖ. Кардиопротективные эффекты эпоэтина при ХБП В соответствии с опубликованными «Рекомендациями» [22, 23] лечение анемии осуществляется ликвидацией дефицита железа и микронутриентов (фолиевой кислоты), обеспечением адекватности ЗПТ, супрессией избыточной продукции паратиреоидного гормона (ПТГ) и назначением оригинальных препаратов ЭП, постоянного активатора рецепторов ЭП (CERA), регистрация которого в России ожидается в ближайшем будущем, или ЭП-миметика (Hematid), прошедшего II фазу клинических исследований. Во всех «Рекомендациях» целевой уровень Hb как для больных на ЗПТ, так и с преддиализной ХПН должен составлять 11,0 г/дл или выше. У подростков [24] и у взрослых [25, 26] на ЗПТ коррекция анемии уменьшает частоту госпитализаций и повышает выживаемость [27], у пациентов на ЗПТ и с преддиализной ХПН вызывает обратное развитие ГЛЖ и снижение ИММЛЖ [28, 29]. У последних замедляется прогрессирование ХПН [30]. С.Kovesdy и соавт [31] при длительном наблюдении за больными ХБП установили, что чем ниже исходный уровень Hb, тем выше риск исхода в терминальную уре-

мию. А. Levin [32], располагающий опытом лечения анемии у 3000 больных в начальной стадии ХБП, рекомендует с целью замедления прогрессирования ХБП и снижения смертности при последующей ЗПТ начинать раннюю коррекцию анемии, поскольку само повышение концентрации ЭП в сыворотке способно предупреждать апоптоз кардиомиоцитов и замедлять развитие ГЛЖ эксцентрического типа. Эти данные согласуются с нашими наблюдениями, согласно которым ранняя коррекция анемии обеспечивает увеличение 5-летней выживаемости больных на ЗПТ [ 9]. Наилучшая выживаемость наблюдается у больных с уровнем Hb от 12,0 до 13,0 г/дл [26], в то время как не только более низкие, но и более высокие значения Hb часто оказывают негативное влияние на выживаемость. Так, A. Singh и соавт. [33] в открытом исследовании CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes In Renal Insufficiency) назначали прокрит 1432 больным с СКФ от 15 до 50 мл/мин. У 715 больных целевой уровень Hb был 13,5 г/дл (1-я группа), у 717 — 11,3 г/дл (2-я группа). Всего у больных наблюдалось 222 серьезных осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы — ОИМ, застойная сердечная недостаточность (у 78), в том числе 125 в 1-й группе и 97 во 2-й. Умерли 65 (29,3%) больных и 101 были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности. У больных 1-й группы не отмечено улучшения качества жизни. В известном исследовании CREATE, в котором участвовали 603 пациента, не отмечено влияния ранней полной коррекции анемии ( Hb 13,0—15,0 г/дл) у преддиализных больных на риск сердечно-сосудистых осложнений [34]. За 1 год до опубликования приведенных международных исследований были закончены меньшие по числу участников национальные исследования в Канаде [35], Великобритании [36] и Австралии [37]. Эти и ранее выполненные исследования [38], не ставя под сомнение необходимость коррекции анемии у больных ХПН, оставляют открытым вопрос о целевом уровне Hb, который целесообразно достигать в результате этой коррекции. Не исключено, что для больных ХПН с сердечно-сосудистой патологией, пребывающих в состоянии оксидативного стресса, «физиологичными» являются более низкие, чем у здоровых, уровни Hb и гематокрита. G. Strippoli и соавт. [39] провели анализ 22 контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с 1989 по 2005 г., посвященных проблеме целевого уровня Hb, и пришли к заключению, что Hb > 13,3 г/дл не приводит к достоверному снижению смертности по сравнению с Hb 12,0 г/дл у больных на ЗПТ и с преддиализной ХПН. Риск развития терминальной уремии и более раннего начала диализа достоверно не различался. У больных

с субнормальным уровнем Hb был значимо ниже уровень АД, но увеличивался риск судорожных припадков. Уровень Hb не влиял на частоту тромбозов сосудистого доступа. Резистентность и снижение ответа на ЭП Дефицит железа — самая частая причина снижения ответа на препараты ЭП. Дефицит железа (ферритин крови менее 100 мкг/л, коэффициент насыщения трансферрина — КНТ — ниже 20%) корригируется препаратами железа (в России внутривенно применяют только сахарат железа — венофер). Венофер вводят внутривенно из расчета 100—200 мг элементарного железа в неделю под контролем ферритина и КНТ. Оптимальными считаются значения ферритина 200—500 мкг/мл и КНТ 30—50%. Если у больного ХБП со сниженным ответом на ЭП отсутствуют признаки дефицита железа, необходимо исключить бактериальные инфекции (повышение уровня С-реактивного белка сыворотки крови более 50 мг/л), скрытую хроническую кровопотерю, активность системных заболеваний соединительной ткани, онкологические заболевания, тяжелый уремический гиперпаратиреоз, недекватный режим ЗПТ, негативное влияние лекарственной терапии. Современное активное лечение ХБП характеризуется возрастанием роли этиологической терапии, увеличением доз и сроков патогенетической иммунодепрессивной терапии, интенсификацией применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы — РАС (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — ИАПФ и блокаторов АТ1рецепторов), отличающихся наиболее выраженным кардиопротективным и нефропротективным действием. Достигнутое с помощью активной терапии ХБП снижение протеинурии и креатинина крови приводит к существенному уменьшению риска кардиальной смертности, однако такая терапия часто сопровождается побочными эффектами с нарастанием анемии и увеличением потребности в ЭП [40—42], усугублением традиционных и уремических факторов риска сердечно-сосудистой смертности [43—45]. Cамая частая причина снижения ответа на ЭП — ятрогенная железодефицитная анемия за счет эрозивных желудочно-кишечных микрокровотечений. Причиной образования эрозий является лечение глюкокортикостероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая аспирин, прямыми и непрямыми антикоагулянтами. ИАПФ нередко усиливают анемию за счет блокады РАС и накопления эндогенного ингибитора эритропоэза — тетрапептида AcSDKP [46]. Анемия, вызванная цитостатиками и противовирусными препаратами, может осложняться резистентностью к ЭП, вызывая необходимость увеличения дозы препарата. При этом

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 цитостатики могут индуцировать гипопластическую анемию (за счет миелотоксического эффекта, экспрессии провоспалительных цитокинов), аутоиммунную — вследствие глубокой иммунодепрессии с активацией цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр, микоплазм (гемолитическая анемия) или репликацией HCV, HBV, парвовируса В19 (парциальная красноклеточная аплазия — PRCA), а также гемолитическую неиммунную анемию [41, 42, 47]. Усугубление факторов риска сердечно-сосудистой смертности активной терапией ХБП проявляется лекарственной гипертензией, изолированной, в рамках медикаментозного синдрома Кушинга, при метаболическом синдроме, вызванном терапией ВИЧ-нефропатии (HAART), при лечении HCV+ нефрита (гепатита) пегилированным интерфероном-α [43, 45], лекарственная гипертензия может усиливать индуцированную ЭП. Характерны также гиперурикемия, дислипидемия, инсулинорезистентность, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, синтеза витамина D и продукции ПТГ c cосудистой кальцификацией. При гипопластической или неиммунной гемолитической анемии, развивающейся при активном лечении ХБП, снижение дозы и мониторинг концентрации в сыворотке миелотоксичного цитостатика (азатиоприн, циклофосфан, сиролимус, метотрексат, микофенолата мофетил) или противовирусного препарата (зидовудин, рибавирин) нормализует ответ на ЭП. При ятрогенной железодефицитной анемии ликвидация дефицита железа снижает потребность в ЭП на 50—70% [48]. При ятрогенной аутоиммунной гемолитической анемии продолжение лечения ЭП часто неэффективно. Показана отмена аллергизирующего препарата (антибиотики, НПВП, моноклональные антицитокиновые антитела). При PRCA отменяют ЭП

до исчезновения из крови антител к нему, при тяжелом гемолизе увеличивают дозы ГКС, цитостатиков. Большинство случаев PRCA наблюдалось после применения ЭП-альфа (эпрекса) подкожно [49]. В настоящее время после устранения сенсибилизирующих факторов частота PRCA резко снизилась [50], однако для подкожного введения в связи с бо’льшим удобством и с меньшей болезненностью инъекций предпочтительно применение ЭП-бета (рекормона). У больных ХБП рекормон вводится с помощью шприца-ручки (Reco-Pen) подкожно 1—2 раза в неделю амбулаторно самим пациентом. Cнижение дозы ИАПФ усиливает антианемическое действие ЭП без увеличения его дозы. В то же время низкие дозы ИАПФ (блокаторов АТ1-рецепторов) не обеспечивают полной блокады активированной РАС, что не позволяет осуществлять кардио- и нефропротекцию и контроль за индуцированной ЭП гипертонией. У больных ХБП выраженная активация РАС в почечной ткани и в миокарде нередко (при ишемической болезни почек, ВИЧ-нефропатии) сочетается со стойким повышением в крови уровня АПФ и AII [43]. Применение высоких (в 2—3 раз выше средних терапевтических) доз ИАПФ или блокаторов АТ1-рецепторов минимизирует риск «эритропоэтиновой» гипертензии, но препятствует коррекции анемии за счет снижения ответа на эпоэтин [51]. ЭП в комбинации со «сверхвысокими» дозами ИАПФ (блокаторов АТ1рецепторов) несмотря на неполную коррекцию анемии сохраняет свой кардиопротективный эффект, повышая в крови уровень эндотелиальных стволовых клеток и ускоряя их дифференциацию [52], a также предупреждая апоптоз кардиомиоцитов [53] и активируя неоангиогенез в ишемизированном миокарде [54]. В настоящее время проходят испытание лишенные антианемического эффекта дериваты ЭП, обладающие свойствами цитопротекции [55].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Viele M., Feiner J. Human cardiovascular and metabolic response to acute severe isovolemic anemia. JAMA 1998;279: 317—21. 2. Wilkerson D., Rosen A., Sehgal L. Limits of cardiac compensation in anemic baboons. Surgery 1988;103:665—70. 3. Levey P., Kim S., Eskel P. Limit to cardiac compensation during acute isovolemic hemodilution: influence of coronary stenosis. Am J Physiol 1993;265:340—9. 4. Georgiev Z., Georgiev M. Compensatory adaptive changes in microcirculation and LV function in patients with chronic iron deficiency anemia. Clin Hemorheaol Microcirc 1997;17:21—30.

5. Hsu C., McCulloch C., Curhan G. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the USA: results from the 3-d National Health and Nutrition Examination. J Am Soc Nephrol 2002;13:504—51. 6. Ritz E. Managing anaemia and diabetes: a future challenge for nephrologists. Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl 6):21—5. 7. Thomas M. Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease ? Nat Clin Proc Nephrol 2007;3:20—30. 8. Levin A., Thompson C.R. Left ventricular mass index increase in earley renal disease: impact of decline in Hb. Am J Kidney Dis 1999;34:125—34.

9. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю., Милованова Л.Ю. Кардиопротективный эффект препаратов эритропоэтина у больных ХПН. Тер арх 2004;76(9):40—3. 10. Волгина Г.В. Гипертрофия левого желудочка сердца у больных с додиализной поченой недостаточностью. Кардиоваск тер профилакт 2002;(1):68—75. 11. Foley R.N., Parfrey P., Harnett J. Clinical and echocardiographic disease in patients starting ESRD therapy. Kidney Int 1995;47:186—92. 12. Parfrey P., Foley R., Harnett J. Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uraemia. Nephrol

Dial Transplant 1996;11:1277—85. 13. Amann K., Ritz E. Microvascular disease - the Cinderella of uraemic heart disease. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1493—503. 14. Шутов А.М., Мардер Н.Я., Хамидулина Г.А. Хроническая сердечная недостаточность у больных с хронической болезнью почек. Нефрология и диализ 2005;7(2):140—4. 15. Srivastova P., Thomas M., Calafiore P. Diastolic dysfunction in association with anaemia in patients with diabetes. Clin Sci 2006;110:109—16. 16. Eknoyan G. Cardiovascular mortality and morbidity in dialysis patients. Miner. Electrolyte Metab 1999;25:100—4. 17. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D. et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity and mortality in ESRD. Am J Kidney Dis 1996;28:53—61. 18. Fellner S., Lang R., Newmann A. Cardiovascular consequences of correction anemia of renal failure with erythropoietin. Kidney Int 1993;44:1309—15. 19. Raine A., Seymour A., Roberts A. Impairment of cardiac function and energetics in experimental renal failure. J Clin Invest 1993;92:2934—40. 20. Hunter J., Chien K. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med 1999;341:1276—95. 21. Siems W., Quast S., Carluccio F. Oxidative stress in cardiorenal anemia syndrome: correlations and therapeutic possibilities. Clin Nephrol 2003;60 (Suppl 1):22—30. 22. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis 2001;37:182—238. 23. Российские национальные рекомендации по лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия 2006;(3):3—19. 24. Amaral S., Hwang W., Fivush B. Association of mortality and hospitalization with achievement of adult Hb targets in adolescents maintained on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2006;17:2878—85. 25. Robinson B., Joffe M., Berns J. Anemia and mortality in hemodialysis patients accounting for morbidity and treatment variables updated over time. Kidney Int 2005;68:2327—30. 26. Regidor D., Kopple J., Kovesdy C. Association between changes in Hb and administered erythropoiesis stimulating agent and survival in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2006;17:1181—91. 27. Locatelly F., Conte F.,Marcelli D. et al. The impact of hematocrit level and erythropoietin treatment on overall and cardiovascular mortality and morbidity - the experience of Lombardy dialysis registry. Nephrol Dial Transplant 1998;13: 1642—4.

28. Kausz A.T., Obrador G.T., Pereira B.J. Anemia management in patients with chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2000;36(Suppl 3):39—51. 29. Ayus J.C., Go A.S., Valderrabano F. et al.; Spanish Group for the Study of the Anemia and Left Ventricular Hypertrophy in Pre-dialysis Patients. Effects of erythropoietin on left ventricular hypertrophy in adults with severe chronic renal failure and hemoglobin <10 g/dL. Kidney Int 2005;68(2):788—95. 30. Kuriyama S., Tomonari H., Yoshida H. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure. Nephron 1997;77:176—85. 31. Kovesdy C.P., Trivedi B.K., KalantarZadeh K. Association of anemia with outcomes in men with moderate and severe chronic kidney disease. Kidney Int 2006;69:560—4. 32. Levin A., Djurdjev O., Duncan J. Hemoglobin at time of referral prior of hemodialysis predicts survival: an association of Hemoglobin with long-term outcomes. Nephrol Dial Transplant 2006;21:370—7. 33. Singh A., Szczech L., Tang K. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085—98. 34. Drueke T., Locatelli F., Clyne N. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006;355:2071—84. 35. Levin A., Djurdjev O., Thompson C. Canadian randomized trial of Hemoglobin maintenance to prevent or delay left ventricular mass growth in patients with CKD. Am J Kidney Dis 2005;46:799—811. 36. Macdougall I.C., Temple R.M., Kwan J.T. Is early treatment of anaemia with epoetin-{alpha} beneficial to pre-dialysis chronic kidney disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized, comparative group trial. Nephrol Dial Transplant 2007;22(3):784—93. 37. Rodger S., McMahon L., Clarkson A. Effects of early and late intervension with epoetin alpha on left ventricular mass among patients with chronic renal disease: results of a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol 2004;15:148—56. 38. Besarab A., Bolton J., Brown J. The effect of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998;339:584—90. 39. Strippoli G.F., Navaneethan S.D., Craig J.C. Haemoglobin and haematocrit targets for the anemia of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst. Rev 2006;(4):CD 003967. 40. Macdougall I.C. ACE inhibitors and Erythropoietin responsiveness. Am J Kidney Dis 2001;38:649—51.

41. Afzali B., Al-Khoury S., Shah N. Anemia after renal Transplantation. Am J Kidney Dis 2006;48:519—37. 42. Bagnis C.I., Du Montcel S., Fonfrede M. Changing electrolyte and acido-basic profile in HIV - infected patients in the HAART Era. Kidney Int 2006;69:131—8. 43. Jung O., Bickel M., Ditting T. Hypertension in HIV-1 - infected patients and its impact on renal and cardiovascular integrity. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2250—8. 44. Jerico C., Knobel H., Montero M. Metabolic syndrome among HIV-infected patients: prevalence, characteristics and related factors. Diabetes Care 2005;28:132—7. 45. Russo M.W., Ghalib R., Sigal S. Randomized trial of pegilated Interferon alfa-2b monotherapy in hemodialysis patients with chronic hepatitis C. Nephrol Dial Transplant 2006;21:437—43. 46. Azizi M., Rousseau A. Acute ACE inhibition increases the plasma level of natural stem cells regulator N-acetyl-serilaspartyl-lisyl-proline (AcSDKP ). J Clin Invest 1996;97:839—44. 47. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2002;347:975—82. 48. Schiesser D., Binet I., Tsinalis D. Weekly low-dose treatment of I/V iron sucrose maintains iron status and decreases epoetin requirement in iron-replete hemodialysis parients. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2841—5. 49. Casadeval N., Nataf J., Viron B. Pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies in patients treated rhEPO. N Engl J Med 2002;346: 469—75. 50. Bennett C.L., Luminari S., Nissenson A.R. Pure Red-Cell Aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004;351:1403—8. 51. Miyata T., van Ypersele Ch. Renoprotection of ARB: beyond blood pressure lowering. Nephrol Dial Transplant 2006;21:4—6. 52. Bahmann F.H., Groot K., Haller H. Erythropoietin: is it more than correcting anaemia? Nephrol Dial Transplant 2004;19:20—2. 53. Calo L.A., Davies P.A., Piccoli A. A Role of Heme Oxygenase-1 in the antioxidant and antiapoptotic effects of rhEPO. Kidney Int 2006;69:107—11. 54. Rossert J., Eckardt K.-U. EPO-receptors: their role beyond erythropoiesis. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1025—8. 55. Leist M., Ghezzi P., Grasso G. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science 2004;305:239—42.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДОРНАЗЫ АЛЬФА

Контакты: Николай Иванович Капранов: russia-cf@mtu-net.ru Муковисцидоз — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией. Необходимы ранняя диагностика муковисцидоза и адекватное своевременное лечение эффективными современными препаратами. Данные литературы и наш собственный опыт свидетельствуют о целесообразности назначения Пульмозима, обладающего выраженным муколитическим, противовоспалительным и, опосредованно, противомикробным эффектом. Раннее назначение Пульмозима способствует улучшению функции легких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких. Препарат следует включать в базисную терапию муковисцидоза сразу после установки диагноза. Ключевые слова: муковисцидоз, детский возраст, дорназа альфа

Ф а р м а к о т е р а п и я

COMBINED TREATMENT FOR CYSTIC FIBROSIS IN INFANTS: CLINICAL VALUE OF DORNASE ALPHA N.I. Kapranov, A.Yu. Voronkova, N.Yu. Kashirskaya, V.D. Tolstova Medicogenetic Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Cystic fibrosis is one of the most frequent monogenic heritable diseases with multiple organ manifestation. Early diagnosis and adequate well-timed treatement with up-to-date effective drugs are of great importance. Publications data and our own experience prove that Pulmozyme has marked mucolytic, anti-inflammatory and, indirectly, antimicrobic effects. Early administration of Pulmozyme promotes lung function improvement, preventing respiratory events, and decreases inflammatory activity in lungs. Pulmozyme is to be included to basic therapy of cystic fibrosis straight after diagnosis. Key words: cystic fibrosis, children, dornase alpha Стандарты помощи больным МВ в РФ. Роль неонатального скрининга Министерством здравоохранения и социального развития РФ утверждены стандарты по оказанию помощи больным МВ (Приложение 1 к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22.11.04 № 253 «Cтандарт медицинской помощи больным муковисцидозом» по оказанию амбулаторной помощи и приказ от 22.02.06 № 107 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным кистозным фиброзом» при оказании дорогостоящей (высокотехнологичной) медицинской помощи для стационарного лечения). Решением Правительства Российской Федерации и соответствующим Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (приказ № 185 от 22.03.06) МВ включен в перечень наследственных заболеваний, подлежащих обязательному неонатальному скринингу. Следует отметить, что число национальных программ скрининга на муковисцидоз в настоя-

Введение Муковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией. МВ является важной медикосоциальной проблемой, что связано с ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения, проблемой ранней диагностики. В настоящее время на учете в Российском центре муковисцидоза находятся около 1800 больных (по нашим расчетам, их должно быть не меньше 12 000), при этом доля взрослых составляет около 20%. Лечение МВ комплексное и проводится при активном участии диетологов, физиотерапевтов (кинезитерапевтов), медицинских сестер, психологов и социальных работников. Базисные лечебные мероприятия — кинезитерапия, муколитическая, антибактериальная терапия (АТ), заместительная терапия ферментами поджелудочной железы. Наблюдение за больными МВ следует проводить в специализированных региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет (сейчас организовано 38 центров).

Выживаемость

Таблица 1. Средняя стоимость лечения щее время ограничено, хотя планируется их масбольного МВ в год штабное внедрение в большинстве развитых (в долларах США) стран. Это связано, с одной стороны, с огромныСтрана (регион) Стоимость лечения ми затратами на лечение данного контингента больных (табл. 1), а с другой, очевидными преиСША 28 000 муществами для больных МВ, у которых диагноз Великобритания 31 000 поставлен по результатам неонатального скрининга: улучшением нутритивного статуса, увелиГермания 29 200 чением продолжительности жизни (рис. 1), меньРоссия (Москва) 23 830 шими (в несколько раз) затратами на диагностику и лечение. Россия (Московская область) 10 000 Роль микробно-воспалительного процесса в патогенезе МВ стентными к фагоцитам и ограничивает пенетрацию Микробно-воспалительный процесс в бронхоантибиотиков. легочной системе больных МВ развивается рано, Хронической инфекции P. aeruginosa предшестобычно в первые недели или месяцы жизни ребенка вуют месяцы и даже годы интермиттирующей или в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез низкой степени колонизации, когда симптомов лии гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом бо нет совсем, либо симптоматика бактериальной этих ранних изменений являются обтурация периинфекции нижних отделов дыхательных путей слабо ферических дыхательных путей, нарушение мукоцивыражена [2]. Повышение уровня специфических лиарного клиренса, инфекция и воспаление [1]. антител к антигенам P. aeruginosa может активироСледует отметить, что большинство исследователей вать комплемент с привлечением и активацией нейпридерживаются, казалось бы, вполне логичного трофилов. Высокореактивные формы молекулярномнения о первичности инфекции. Однако немало 2 , продуцируемого во время НАДФ-зависимых го О сторонников (они приводят убедительные данные) реакций, могут активировать гены P. aeruginosa, кои обратной точки зрения. дирующие продукцию альгината. Как уже сказано, воспаление и хроническая ресХроническое воспаление неизбежно ведет к попираторная инфекция обычно развиваются очень вреждению легочных структур. Выраженное воспарано и играют определяющую роль в течении МВ, ление определяется уже у трети больных в грудном являясь причиной летального исхода более чем возрасте. В ответ на воспаление стенки бронхов реау 90% больных. гируют утолщением, изменяя геометрию, и увеличеНаиболее частыми микробными агентами нием числа гладкомышечных клеток бронхов, приу больных МВ являются Staphylococcus aureus чем воспалительный процесс более выражен в пери(S. aureus), Haemophilus influenzae (H. influenzae) ферических дыхательных путях. Как результат — изи Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa; мукоидная менение их геометрии более тяжелое, чем в крупных и немукоидная формы). В последнее время возбронхах. Толщина стенок периферических бронхов росла роль Burkholderia cepacia (B. cepacia), для которой характерна полирезистентность к антибиотикам, 1,0 Мекониальный илеус E. coli, Stenotrophomonas malСкрининг tophilia, Acinetobacter anitratus, 0,8 Семейный анамнез Alcaligenes spp. Симптомы Патогенез хронической ле0,6 гочной инфекции P. aeruginosa при МВ классифицируется как 0,4 III тип реакции гиперчувствительности, характеризующейся продукцией антител против 0,2 большого числа бактериальных антигенов, иммунных комплек0 сов и большого числа нейтрофи10 20 30 40 50 60 лов. Изначально немукоидные Возраст, годы штаммы вскоре трансформируются в мукоидные с формироваРис. 1. Влияние ранней диагностики МВ нием биофильма вокруг микрос помощью неонатального скрининга на выживаемость больных колоний, что делает их рези(Адаптировано из: Lai et al. Am J Epidemiol 2004;159(6):537—46)

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 у больных МВ, подвергнутых трансплантации легких, более чем в 3 раза превышает таковую у курильщиков, оперированных по поводу новообразования легких, а в конечной стадии болезни больше, чем у больных бронхиальной астмой, умерших в астматическом статусе. Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных МВ индуцирует значительный выброс нейтрофилов, и в ответ на воспаление возрастает экспрессия провоспалительных цитокинов — ИЛ-1В, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 [3]. Транскрипция провоспалительных цитокинов, как недавно было показано, регулируется ядерным фактором NF-κB и AR1-транскрипциогенным фактором белка активатора [4]. Повышенная экспрессия этих цитокинов сопровождается уменьшением экспрессии антивоспалительного цитокина ИЛ-10 [5]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов стимулирует мобилизацию нейтрофилов и их скопление в бронхолегочной системе. Дериваты гибнущих нейтрофилов — эластаза, протеаза, оксидазы и цитокины — могут непосредственно разрушать легочные структуры, воздействуя на эластин и стуктурные белки [6, 7]. Кроме того, нейтрофильная эластаза — потенциальный стимулятор продукции ИЛ-8 и бронхиального секрета [8]. Клиническим проявлением порочного круга (инфекция, воспаление и повреждение тканей легких) является прогрессирующее снижение функциональных показателей дыхания (рис. 2).

Ранняя терапия бронхолегочных нарушений у больных МВ: современные подходы В последние годы отмечено замедление увеличения средней продолжительности жизни больных МВ, что наблюдается и нами (рис. 3). В связи с этим необходимы не только ранняя диагностика МВ, но и адекватное своевременное лечение эффективными современными препаратами. К последним можно отнести антибактериальные препараты (особенно антисинегнойные: цефалоспорины III—IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы), муколитические препараты (дорназа альфа, ацетилцистеин, амброксола гидрохлорид), кортикостероиды (альтернирующие курсы малых доз преднизолона, топические стероиды, комбинированные препараты) и макролиды (с их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием). Клинико-функциональная эффективность и безопасность большинства применяемых средств хорошо изучены, в том числе и в нашей стране. Ранняя терапия бронхолегочных изменений была главной темой выступлений проф. H.A. Tiddens, M.E. Hodson и C. Koch на симпозиуме в рамках 27-й Европейской конференции по муковисцидозу (Бирмингем, Великобритания; 2004): подчеркивались исключительная важность их адекватного лечения и трудность объективной оценки его эффективности в повседневной практике, несмотря на явные признаки инфекции и воспаления в раннем возрасте. У новорожденных и детей грудного возраста оценка функции внешнего дыхания (ФВД) затруднена, а методики измерений еще не стандартизированы. Тем не менее у новорожденных с МВ достоверно установлено нарушение функции легких, особенно в периферических отделах. Последняя улучшается при терапии инфекции или назначении дорназы альфа (Пульмозим, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.»; Швейцария). Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) представляется адекватной альтернативой измерениям функции легких в аспекте ранней оценки тяжести заболевания легких. КТВР позволяет выявить такие аномалии, как бронхоэктазы, утолщение стенок бронхов, слизистые пробки, ателектазы и воздушные ловушки даже у больных МВ детей с нормальными показателями функции легких. Показано, что Пульмозим улучшает результаты КТВР и эффективен у больных МВ младшей возрастной группы. S. McKenzie (Виктория, Канада) представила данные по эффективности и безопасности Пульмозима. В течение 2 лет ФВД оставалась стабильной у пациентов, принимавших Пульмозим, но неуклонно снижалась у больных, его не получавших. Более того, уже на первом году приема Пульмозима число обострений было меньше, чем за год до на-

Мутации гена МВ

Дисфункция кодируемого белка (Cl-канала) МВТР

Нарушение водно-электролитного баланса в эпителиальных клетках бронхолегочной системы

Изменения вязкоэластических свойств бронхиального секрета

Продукция слизи

Инфекция

Обструкция

Деструкция тканевых структур бронхолегочного аппарата Рис. 2. Схема нарушения функции бронхолегочной системы у больных МВ

значения препарата, тогда как у больных, не получавших Пульмозим, число обострений увеличивалось с каждым годом. Максимальный терапевтический эффект препарата наблюдался у пациентов младшего возраста, причем в группе пациентов младше 5 лет на фоне терапии Пульмозимом отмечалось меньше серьезных респираторных нежелательных явлений, чем вне терапии препаратом. Так как большинство серьезных респираторных нежелательных явлений у детей младше 5 лет были обострениями МВ в форме заболеваний легких, в результате анализа безопасности в этой возрастной группе обнаружено снижение частоты обострений на фоне терапии Пульмозимом. Д-р F. Ratjen (Эссен, Германия) представил результаты 3-летнего мультицентрового клинического исследования, в рамках которого оценивалось влияние Пульмозима на маркеры воспаления в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ). За 3 года исследования процент нейтрофилов в ЖБАЛ достоверно увеличивался у больных контрольной группы и оставался стабильным в группе Пульмозима. Активность ИЛ-8 и эластазы также достоверно повышалась у больных, не получающих Пульмозим. Сходные тенденции, хотя и статистически незначимые, наблюдались в отношении других маркеров воспаления [9]. Таким образом, у больных МВ с нормальными показателями функции легких терапия Пульмозимом в течение 3 лет предотвращает прогрессирование нейтрофильного воспаления в дыхательных путях, которое наблюдается у больных, не получающих лечения этим препаратом. Полученные результаты свидетельствуют, что Пульмозим обладает отчетливыми, вероятно опосредованными, противовоспалительными свойствами и, следовательно, показан для ранней терапии МВ. Более того, проф. Hodson предположила, что Пульмозим будет использоваться и при генной терапии для улучшения проникающей способности рекомбинантных генов в мокроту и дыхательные пути. Клиническая эффективность и безопасность Пульмозима у детей младшего возраста с МВ: собственные данные Для изучения клинической эффективности и безопасности дорназы альфа (Пульмозим) мы обследовали 108 пациентов. Исследование проводилось в течение 3 лет. Назначению Пульмозима предшествовало ретроспективное изучение историй болезни в течение 1 года с последующим наблюдением за больными в течение 2 лет применения данного препарата. Пульмозим применяли однократно в дозе 2,5 мг в виде ингаляций через компрессорный небулайзер. Всем больным перед началом терапии Пульмозимом проводился пробный курс лечения; об-

щее самочувствие, характер откашливания, физикальная картина в легких, показатели ФВД оценивали до начала и через 2 нед после начала терапии, чтобы выявить возможные нежелательные реакции. По результатам пробного курса лечения из исследования исключили 6 больных в связи с развитием нежелательных явлений. Дети, у которых не было нежелательных явлений, были включены в исследование. Основную группу составили 62 ребенка, длительно получавших Пульмозим и закончивших исследование. В основной группе была выделена подгруппа из 10 (16%) детей младше 5 лет. Детям контрольной группы (n=40), сопоставимой с основной по возрасту, полу, тяжести течения МВ, Пульмозим к базисной терапии не добавляли. Все включенные в исследование дети контрольной группы постоянно получали необходимую базисную терапию, их семьи не имели проблем с приобретением антибактериальных препаратов для лечения обострений хронического бронхолегочного процесса или проведения профилактических курсов АТ. В качестве стандартной муколитической терапии использовали традиционные препараты N-ацетилцистеина и амброксола гидрохлорида в сочетании или в виде монотерапии, в ингаляциях или внутрь. В контрольной группе также была выделена подгруппа детей младше 5 лет (10 детей, 25%). Все дети находились на активном диспансерном наблюдении — плановые амбулаторные приемы проводились с частотой 4 раза в год, при необходимости чаще. При ежеквартальном осмотре дети проходили стандартное обследование, включавшее антропометрию, оценку ФВД (дети от 6 лет и старше), общий анализ крови, общий анализ мочи, копрологическое исследование, посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам; проводился полный клинический осмотр. Один раз в год каждый ребенок проходил углубленное обследование, включая ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек, биохимический анализ крови с определением следующих показателей: общий белок, альбумины, протеинограмма, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, электролиты (К+, Na+, Са++), сывороВыживаемость, годы

30 25

27,9

27,1

20 15

10 5 0 1993—1994 гг.

1998—1999 гг.

2003—2004 гг.

Рис. 3. Продолжительность жизни больных МВ (Москва)

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Таблица 2.

Показатель

Динамика клиникофункциональных показателей в основной группе у детей младше 5 лет (n=10) -12

Срок наблюдения, мес 0 12

88,0±1,3

90,0±1,4

93,3±1,9

94,0±2,7*,+

ЧРЭ в год

—

2,3±0,2

1,5±0,2

1,4±0,1*

АТ, дней в год

—

17,5±3,4

13,3±2,8

11,4±2,5*

МРИ, %

нии бронхолегочного процесса. В периоды ремиссии кашель отмечался только при проведении кинезитерапии. У больных в возрасте до 5 лет, получавших стандартные муколитики, мы не отметили отрицательной динамики в клиническом состоянии в течение 3-летнего периода наблюдений (табл. 3). У больных младше 5 лет в контрольной группе, как и в основной, отмечалось достоверное уменьшение частоты респираторных эпизодов, но в меньшей степени. Нами отмечено достоверное улучшение показателей нутритивного статуса в обеих группах, но прирост МРИ в основной группе был достоверно выше. Хорошая динамика основных показателей в обеих группах связана с тем, что в них вошли в основном дети с впервые выявленным МВ. Поэтому наблюдался хороший отклик на начало базисной терапии (ферменты, поливитамины, диетотерапия, муколитики, кинезитерапия) и регулярное диспансерное наблюдение. Тем показательнее разница между детьми, получающими Пульмозим, и детьми, находящимися на стандартной муколитической терапии. Практически у всех малышей, получавших Пульмозим, очень быстро купировался кашлевой синдром, у некоторых вплоть до полного его исчезновения, а эпизоды обострений бронхолегочного процесса у них были очень редки. Дети, получавшие Пульмозим, раньше привыкали к ингалятору, его назначение стимулировало родителей к скорейшему освоению методов кинезитерапии. Учитывая наш положительный опыт применения дорназы альфа у детей младше 5 лет, данные литературы, в Российском центре муковисцидоза были расширены возрастные рамки применения Пульмозима. В настоящее время мы назначаем Пульмозим всем детям с МВ начиная с 1 года в дозе 2,5 мг/сут в ингаляциях через маску. На фоне применения Пульмозима у детей раннего возраста быстро купируется синдром мукостаза, реже возникают обострения, уменьшаются их тяжесть и длительность. Однако при перерывах в лечении состояние больных начинает ухудшаться. Кроме того, по показаниям (тяжесть состояния, обширные ателектазы, выраженный синдром мукостаза) мы назначаем Пульмозим и детям младше 1 года и наблюдаем положительный клинический эффект. Также у нас есть опыт применения Пульмозима при бронхоскопии у больного в возрасте 7 мес. На фоне эндобронхиального введения Пульмозима было отмечено расправление обширного ателектаза правой доли (подтверждено рентгенологически). Таким образом, проведенные в нашем центре исследования и наш клинический опыт свидетельствуют о безопасности и эффективности

Ф а р м а к о т е р а п и я

Примечание. Здесь и в табл. 3: ЧРЭ — частота респираторных эпизодов. Данные представлены как М±m. p<0,05: *по сравнению с исходными показателями (начало исследования — срок 0 мес); +по сравнению с показателями на сроке 12 мес.

точное железо, АЛТ, АСТ, ЛДГ, гамма-ГТП, глюкоза, амилаза и др. (по показаниям). При обострении бронхолегочного процесса детей госпитализировали в стационар или назначали внутривенную антибактериальную терапию на дому. Для обработки данных применяли методы непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна — Уитни, t критерий Стъюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica for Windows (StatSoft Inc). При анализе клинико-функциональных показателей за период наблюдения в группе детей младше 5 лет, получавших Пульмозим, произошло достоверное увеличение массо-ростового индекса (МРИ) — с 90 до 94% (р<0,05) с одновременным снижением частоты респираторных эпизодов (р<0,005). Длительность курсов внутривенной АТ достоверно сократилась с 17,5 до 11,4 дня к 24 мес терапии (табл. 2). Уменьшение частоты респираторных эпизодов происходило опосредованно, благодаря лучшему очищению бронхиального дерева, за счет уменьшения синдрома мукостаза на фоне терапии Пульмозимом. В основной группе все дети младшего возраста в качестве муколитического препарата использовали только Пульмозим. Практически у всех больных этой группы купировался синдром мукостаза, кашель наблюдался только при ОРВИ или обостреТаблица 3.

Показатель МРИ, %

Динамика клиникофункциональных показателей в контрольной группе у детей младше 5 лет (n=10) -12

Срок наблюдения, мес 0 12

88,2±3,3

89,0±2,9

90,0±3,2

91,0±3,1

ЧРЭ в год

—

2,2±0,2

1,8±0,2

1,7±0,2*

АТ, дней в год

—

22,3±3,7

19,4±3,3

19,1±3,2*

применения дорназы альфа даже у самых маленьких пациентов. Пульмозим хорошо переносится. Надо отметить, что в подгруппе детей раннего возраста (до 5 лет) мы не зарегистрировали ни одного случая нежелательных явлений и побочных эффектов от применения Пульмозима. В подгруппе старше 5 лет мы были вынуждены отменить ингаляции Пульмозима лишь у одного пациента — из-за ларингита (вплоть до афонии), не проходящего с течением времени. Отмена Пульмозима потребовалась пациентам, состояние которых ухудшилось в связи с выраженным бронхоспазмом (5%), причем только один пациент в этой группе страдал бронхиальной астмой, остальные не имели эпизодов бронхоспазма в анамнезе. Надо отметить, что в литературе мы не встретили данных о подобных нежелательных явлениях при применении препарата. Таким образом, проведенное нами исследование и многолетние клинические наблюдения позволяют сделать заключение, что тяжесть бронхолегочных нарушений при МВ нарастает с возрастом и коррелирует со степенью снижения ФВД (ОФВ1, ФЖЕЛ), нутритивного статуса (МРИ), наличием мукоидной формы P. aeruginosa и выраженностью воспаления (нейтрофильная эластаза, белок, ИЛ-8 и др.). Пульмозим может применяться при МВ у больных всех возрастных групп, при этом он более эффективен у больных младшей группы: МРИ увеличивается на 4%; частота респираторных эпизодов сокращается на 38%; длительность курсов внутривенной АТ уменьшается на 35%. Следовательно, раннее назначение Пульмозима способствует улучшению функции легких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких, и его следует включать в базисную терапию сразу после установки диагноза. Практические рекомендации по лечению Пульмозимом Перед началом длительной терапии необходимо провести пробное назначение Пульмозима для

выявления возможных нежелательных реакций, требующих отмены препарата. Они обычно выявляются в течение первых 2 нед от начала терапии. В течение последующих 2—3 мес необходимо провести контроль функциональных тестов для оценки эффективности Пульмозима. Если прироста показателей ФВД нет, но больной ощущает субъективное улучшение состояния, облегчение дыхания и откашливания, терапию следует продолжить. Пульмозим лучше назначать в период стабильного состояния больного, когда можно более объективно оценить влияние терапии на состояние бронхолегочной системы и отследить возможные нежелательные явления. Проведение кинезитерапии после ингаляции Пульмозима должно быть отнесено ко времени наступления максимального муколитического эффекта у каждого конкретного больного. При ухудшении состояния, нарастании одышки, появлении приступов сухого кашля, снижении показателей ФВД препарат следует немедленно отменить. Заключение В настоящее время интенсивно обсуждается вопрос, что можно назначать вновь выявленным больным МВ, в том числе и по программе неонатального скрининга. Данные литературы и наш собственный опыт свидетельствуют о целесообразности назначения Пульмозима, обладающего выраженным муколитическим, противовоспалительным и, опосредованно, противомикробным эффектом. Этот препарат поможет больным МВ поддерживать легкие в стабильном состоянии, иметь меньше обострений бронхолегочного процесса и легче их переносить. Терапия Пульмозимом облегчает проведение кинезитерапии и повышает ее эффективность, что позволяет пациентам иметь хорошую мышечную массу и не отличаться от сверстников по росту. Все это даст возможность вести полноценный образ жизни и в перспективе увеличит ее продолжительность.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Koch C., Hoiby N.S. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993;341:1065—9. 2. Wagener J.S., Kahn T.Z., Copenhaver S.C., Accurso F.J. Early inflammation and the development of pulmonary disease in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol Suppl 1997;16:267—8. 3. Massion P.P., Inoue H., RichmanEisenstat J. et al. Novel Pseudomonas product stimulates interleukin-8 production in airway epithelial cells in vitro. J Clin Invest 1994;93(1):26—32. 4. Ruef C., Jefferson D.M., SchlegelHaueter S.E., Suter S. Regulation of cytokine secretion by cystic fibrosis airway

epithelial cells. Eur Respir J 1993;6(10):1429—36. 5. Shmarina G.V., Pukhalsky A.L., Kokarovtseva S.N. et al. Tumor necrosis factor-alpha/interleukin-10 balance in normal and cystic fibrosis children. Mediators Inflamm 2001;10(4):191—7. 6. Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F. et al. Complement receptor expression on neutrophils at an inflammatory site, the Pseudomonas-infected lung in cystic fibrosis. J Clin Invest 1989;84(4): 1302—13. 7. Regnis J.A., Robinson M., Bailey D.L. et al. Mucociliary clearance in patients

with cystic fibrosis and in normal subjects. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(1):66—71. 8. Yu H., Nasr S.Z., Deretic V. Innate lung defenses and compromised Pseudomonas aeruginosa clearance in the malnourished mouse model of respiratory infections in cystic fibrosis. Infect Immun 2000;68(4):2142—7. 9. Ratjen F., Paul K., van Koningsbruggen S. et al. DNA concentrations in BAL fluid of cystic fibrosis patients with early lung disease: influence of treatment with dornase alpha. Pediatr Pulmonol 2005;39(1):1—4.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Л.И. Дворецкий ММА им. И.М. Сеченова

БОЛЬНОЙ С ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА

Контакты: Леонид Иванович Дворецкий dvoretski@mail.ru Синдром лимфаденопатии (увеличение лимфоузлов) имеет место при многих заболеваниях, различающихся по этиологии, клиническому течению, методам лечения и прогнозу. При расшифровке причины лимфаденопатии диагностический поиск должен строиться с учетом клинической ситуации (характер лимфаденопатии, наличие других симптомов, анамнестические сведения, характер изменений в периферической крови и др.). Выбор наиболее информативного метода диагностики определяется диагностической гипотезой с учетом данных первичного осмотра больного, показателей периферической крови, а также знания чувствительности и специфичности соответствующего метода исследования для верификации предполагаемого заболевания. Ключевые слова: лимфаденопатия, диагностика, алгоритм

Т р у д н ы й

д и а г н о з

A PATIENT WITH LYMPHADENOPATHY. AN ALGORITHM OF DIAGNOSTIC SEARCH L.I. Dvoretsky I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Lymphadenopathy (enlarged lymph nodes) occurs in many diseases differing in their etiology, clinical course, treatments, and prognosis. Diagnostic search in the interpretation of a cause of lymphadenopathy should be based, by taking into account the clinical situation (the pattern of lymphadenopathy, the presence of other symptoms, history data, the pattern of peripheral blood changes, etc.). The choice of a diagnostic technique is determined by the diagnostic hypothesis, by keeping in mind the data of a primary examination of a patient, peripheral blood parameters, as well as the sensitivity and specificity of an appropriate study to verify the presumptive diagnosis of the disease. Key words: lymphadenopathy, diagnosis, algorithm блемы во многом зависит от конструктивного взаимодействия специалистов и их осведомленности о заболеваниях, одним из проявлений которых может быть увеличение ЛУ [2]. Основными патологическими процессами, вызывающими увеличение ЛУ, являются инфекции, опухолевые поражения (первичные или метастатические), иммунопролиферативные, дисметаболические заболевания (рис. 1). Лимфаденопатия инфекционного происхождения может быть обусловлена непосредственным инфекционным поражением с внедрением инфекционного агента гематогенным или лимфогенным путем в ткань ЛУ (туберкулез, актиномикоз, гнойные лимфадениты, вирусные инфекции) или реактивным воспалением в ответ на инфекционный очаг в данной области (подмышечный лимфаденит при панариции, паховый лимфаденит при рожистом воспалении нижней конечности или генитальной инфекции, подчелюстной лимфаденит при ротоглоточной инфекции и т.д.). Четкое разграничение этих двух форм в известной степени условно и связано с уровнем диагностического об-

В клинической практике врачей разных специальностей нередко встречаются случаи, при которых выявляется увеличение периферических лимфатических узлов (ЛУ), обнаруживаемое впервые либо самим пациентом, либо врачом во время осмотра. В подобных ситуациях перед врачом возникает прежде всего дифференциально-диагностическая проблема, решение которой определяет тактику ведения больного. Ведь увеличение размеров ЛУ (лимфаденопатия) является одним из симптомов многих заболеваний, различных по своей причине, клиническим проявлениям, методам диагностики и лечения, прогнозу [1, 2]. В основе увеличения размера ЛУ лежат различные патологические процессы, что и определяет междисциплинарность диагностической проблемы лимфаденопатий. В связи с этим реальными участниками диагностического процесса у пациента с лимфаденопатией могут становиться врачи разных специальностей (интернисты, инфекционисты, онкологи, гематологи, морфологи, специалисты по лучевой диагностике и др.). Успешное решение дифференциально-диагностической про-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Реактивные лимфадениты

Рожистое воспаление, панариций, острый тонзиллит, инфекции наружных гениталий и др.

Инфекционные лимфадениты

Бактериальные (гнойный лимфаденит) Вирусные (инфекционный мононуклеоз, краснуха, гепатит, цитомегаловирус, ВИЧ, болезнь кошачьей царапины) Грибковые (актиномикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз) Паразитарные (токсоплазмоз) Микобактериальные (туберкулез, лепра)

Гемобластозы

Лимфопролиферативные опухоли (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы) Лейкозы (хронический лимфолейкоз, микроглобулинемия Вольденстрема, острый лейкоз, лимфобластный и нелимфобластные лейкозы)

Метастазы рака

Первичные опухоли головы и шеи, молочной железы, легкого, желудка, яичников, меланома

Системные заболевания

Ревматоидный артрит, СКВ, болезнь Стилла, аутоиммунный гепатит

Лекарственные

Фенитоин, препараты золота

Инфекционные

Опухолевые

Иммунопролиферативные

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия Поствацинальные Саркоидоз

Амилоидоз

Первичный, вторичный, амилоидоз при миеломе

Болезни накопления

Болезнь Гоше, болезнь Нимана — Пика

Дисметаболические

Рис. 1. Основные варианты лимфаденопатий

д и а г н о з

леаров в ЛУ или отложением амилоида при соответствующих заболеваниях. Направление диагностического поиска при лимфоаденопатии определяется, прежде всего, клинической ситуацией, т.е. информацией, полученной при первичном осмотре больного (анамнез, физикальное обследование), данными рутинного лабораторного исследования, главным образом показателями периферической крови [2, 3]. При дифференциальной диагностике лимфаденопатий основными ориентирами являются: — возраст больных; — анамнестические сведения; — характер лимфаденопатии (локализация, распространенность, размеры, консистенция, болезненность, подвижность ЛУ);

Т р у д н ы й

следования (морфологический, иммунологический с использованием полимеразной цепной реакции — ПЦР). При одной и той же инфекции лимфаденопатия может носить как инфекционный, так и реактивный характер (первичный туберкулезный аффект, туберкулез ЛУ). Термин «иммунопролиферативные лимфаденопатии» (не является общепринятым) оправдано использовать в тех случаях, когда увеличение ЛУ не связано ни с инфекцией, ни с опухолевым процессом. При этом в ЛУ имеет место пролиферация иммунокомпетентных клеток или гранулематозное воспаление вследствие различных иммунных нарушений [2]. Дисметаболические лимфаденопатии обусловлены пролиферацией фагоцитирующих мононук-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Анамнестические сведения (травма конечностей, путешествия, контакты с больными и т.д.) позволяют определить направление диагностического поиска, а в ряде случаев приобретают решающее значение при дифференциальной диагностике лимфаденопатий (наличие у больного заболевания, проявляющегося увеличением ЛУ, прием некоторых медикаментов). При первичном осмотре больного с увеличением ЛУ врач выявляет локализацию и распространенность лимфаденопатии. Локализация увеличенных ЛУ позволяет заподозрить определенный круг заболеваний с целью проведения дальнейшего целенаправленного исследования. Так, затылочные ЛУ обычно увеличены при инфекциях волосистой части головы, а околоушные — при инфекционных конъюнктивитах. Часто выявляемое местное увеличение шейных ЛУ является следствием инфекций верхних дыхательных путей, носоглотки, инфекционного мононуклеоза, однако при этом необходимо исключать также лимфопролиферативные опухоли и метастазы в ЛУ опухолей различной локализации (голова и шея, легкие, молочная и щиЛокальная и регионарная лимфаденопатия товидная железы). В то же время увеличение надключичных и предлестничных ЛУ практиМестный воспалительный процесс чески никогда не бывает реактивным, а чаще связано с лимфопролиферативными опухоЕсть Нет лями (лимфогранулематоз), метастатическим опухолевым Лечение, наблюдение Изменения в крови процессом (опухоли желудка, яичников, легких, молочной железы). Нет Есть В зависимости от распроОтсутствие динамики страненности следует различать следующие варианты лимфадеДополнительные нопатий: Диагностический признаки поиск в соответствии — локальная лимфаденопас выявленными тия — увеличение одного ЛУ изменениями в одной из областей (единичНет Есть ные шейные, надключичные ЛУ); — регионарная лимфаденоДиагностический патия — увеличение нескольпоиск в соответствии ких ЛУ одной или двух смежс выявленными изменениями ных областей (надключичные и подмышечные, надключичные и шейные, затылочные Диагноз Диагноза Диагноз и подчелюстные и т.д.); есть нет есть — генерализованная лимфаденопатия — увеличение ЛУ Биопсия ЛУ трех и более областей (шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др.). Рис. 2. Алгоритм диагностического поиска при регионарной или локальной лимфаденопатии

Т р у д н ы й

д и а г н о з

— наличие других клинических признаков (увеличение селезенки, лихорадка, кожные высыпания, суставной синдром, поражение легких и др.); — показатели периферической крови. Каждый из вышеназванных признаков имеет различное диагностическое значение (чувствительность, специфичность). Так, лихорадка или анемия у больного лимфаденопатией может быть проявлением не только инфекционного или опухолевого процессов, но и некоторых ревматических заболеваний (системная красная волчанка — СКВ, болезнь Стилла и др.). Возраст больных может быть одним из ориентиров, определяющих направление диагностического поиска, поскольку ряд заболеваний, проявляющихся лимфаденопатией, имеет определенную «возрастную привязанность». Известно, что инфекционный мононуклеоз чаще встречается в детском и юношеском возрасте, а хронический лимфолейкоз — у больных пожилого и старческого возраста. В то же время возраст больного, разумеется, не может иметь решающего значения.

При всей относительности такого разделения распространенность лимфаденопатии может иметь значение при выдвижении предварительной диагностической гипотезы после первичного осмотра больного [2]. Увеличение одного ЛУ чаще требует исключения первичного или метастатического опухолевого процесса или является реактивным в ответ на местный инфекционно-воспалительный процесс в соответствующей области (реактивный паховый лимфаденит при генитальных инфекциях, увеличение подчелюстных ЛУ при остром тонзиллите и т.д.). Регионарная лимфаденопатия с преимущественным увеличением затылочных и заднешейных ЛУ более характерна для инфекционного мононуклеоза. Трудности дифференциальной диагностики при локальной или регионарной лимфаденопатии заключаются прежде всего в умении выявлять местный воспалительный процесс инфекционного (чаще) или неинфекционного характера и ассоциировать выявленную местную патологию с увеличением ЛУ соответствующей области (рис. 2). Наиболее частыми местными воспалительными процессами, сопровождающимися увеличением регионарных ЛУ, являются: — острый тонзиллит (тонзиллофарингит); — стоматит; — средние отиты; — экземы лица, конечностей; — конъюнктивит; — острые тромбофлебиты конечностей; — рожистое воспаление (лицо, конечности); — фурункулы, карбункулы; — панариции; — царапины, укусы; — воспалительный процесс гениталий. При выявлении местного воспалительного процесса у больных с увеличением регионарных ЛУ ситуация расценивается как реактивный лимфаденит. Методы цитологической и гистологической диагностики в острой фазе заболевания малоинформативны из-за трудностей трактовки морфологической картины на фоне реактивной гиперплазии лимфоидной ткани. Для окончательной верификации природы лимфаденопатии необходимо оценить динамику локального воспаления и регионарной лимфаденопатии на фоне проводимой терапии (антибиотики, хирургическое лечение). Если несмотря на регрессию местного воспалительного процесса увеличение ЛУ сохраняется, особенно при наличии ЛУ плотной консистенции, показана биопсия ЛУ для гистологического исследования. Генерализованная лимфаденопатия выявляется при заболеваниях различной природы, в частности инфекционных (вирусные инфекции, ток-

соплазмоз), системных (СКВ), лимфопролиферативных опухолях (хронический лимфолейкоз; рис. 3). Наряду с распространенностью лимфаденопатии необходимо учитывать размеры и консистенцию ЛУ. Эти признаки не являются определяющими, однако могут служить обоснованием при выдвижении предварительной диагностической гипотезы. Если размеры ЛУ не превышают 1 см2, то скорее всего речь идет о реактивной лимфаденопатии. У больных с увеличенными ЛУ размером более 2 см2 чаще следует подозревать опухолевый или гранулематозный процесс. В случаях, когда размеры увеличенных ЛУ не превышают 1,5 см2 и явные признаки инфекции отсутствуют, необходимо дальнейшее наблюдение за больными [4, 5]. Консистенция ЛУ (мягкая, плотная, эластичная), их подвижность и болезненность также могут быть диагностическими ориентирами. Плотные ЛУ обычно характерны для метастатического опухолевого процесса. Болезненность ЛУ при пальпации обусловлена быстрым растяжением капсулы и обычно свидетельствует о воспалительном процессе (инфекционном или реактивном), хотя при некоторых гемобластозах, в частности острых лейкозах, ЛУ также могут быть болезненными.

Т р у д н ы й

Генерализованная лимфаденопатия

Изменения в крови

Есть

Нет

Диагностический поиск в соответствии с выявленными изменениями

Дополнительные признаки

Диагноза нет

Диагноз есть

Есть

Диагностический поиск в соответствии с выявленными изменениями

Диагноза нет

Биопсия Рис. 3. Диагностический алгоритм при генерализованной лимфаденопатии

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007

Нет

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Практически важным для определения направления диагностического поиска при лимфаденопатии является наличие у больного дополнительных клинических признаков. В связи с этим необходимо тщательное клиническое обследование пациента с целью выявления различных дополнительных симптомов (увеличение печени, селезенки, суставной синдром, кожные высыпания, узлы, царапиТаблица 1.

ны, легочная симптоматика, ЛОР-осмотр и др.). Увеличение селезенки в сочетании с лимфаденопатией более характерно для вирусных инфекций (инфекционный мононуклеоз), острого и хронического лимфолейкоза, системных заболеваниий (СКВ, болезнь Стилла у взрослых) [6]. Суставной синдром чаще ассоциируется с системными заболеваниями (ревматоидный артрит, СКВ, болезнь

Заболевания, наиболее часто сопровождающиеся лимфаденопатией

д и а г н о з

Болезнь Стилла у взрослых: — является одним из вариантов ревматоидного артрита, характеризуется рецидивирующей фебрильной лихорадкой, устойчивой к антибиотикам, увеличением ЛУ и селезенки, кожными папулезными и геморрагическими высыпаниями, суставным синдромом (артралгии, реже артриты); — в периферической крови выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ); — заболевание чаще всего приходится дифференцировать с СКВ, вирусным гепатитом с системными проявлениями, септическим процессом; — клинический эффект в виде купирования лихорадки и других симптомов может наблюдаться при назначении глюкокортикоидов

Т р у д н ы й

Инфекционный мононуклеоз (вызывается вирусом Эпштейна — Барр): — чаще страдают лица молодого возраста; — основные клинические проявления — увеличение размеров ЛУ, лихорадка, устойчивые к антибиотикам (часто у больных отмечается гиперчувствительность к антибактериальным препаратам, особенно к аминопенициллинам), кожные папулезные высыпания, увеличение селезенки, острый тонзиллит, клинико-лабораторные признаки поражения печени; — характерна регионарная лимфаденопатия с поражением заднешейных ЛУ, болезненных при пальпации, редко — генерализованное увеличение ЛУ, в том числе бронхопульмональных; — особенностью спленомегалии является склонность к разрывам селезенки, спонтанным или при незначительных травмах, в том числе при настойчивой грубой пальпации; — в крови выявляется умеренный лейкоцитоз с увеличением количества лимфоцитов с широкой базофильной цитоплазмой и нежной цитоплазмой, наличие плазматических клеток, уровень гемоглобина и количество тромбоцитов не изменяются, за исключением редких случаев аутоиммунных цитопений; — диагноз может быть верифицирован с помощью вирусологического исследования методом ПЦР

Хронический вирусный гепатит (чаще вирусный гепатит С): — может проявляться различными внепеченочными симптомами (лихорадка, лимфаденопатия, геморрагический васкулит, поражение легких, полисерозиты, синдром Шегрена); — в ряде случаев внепеченочная симптоматика выступает на первый план в клинической картине и является дебютом печеночного заболевания; — при подозрении на хронический вирусный гепатит обязательно лабораторное исследование на наличие всех маркеров гепатита, для окончательной верификации целесообразно гистологическое исследование биоптатов печени Болезнь Гоше и Нимана — Пика: — относятся к болезням накопления, в основе которых лежит наследственный дефект метаболизма фосфолипидов и цереброзидов; — фагоцитирующие мононуклеары селезенки и ЛУ интенсивно пролиферируют и фагоцитируют неметаболизированные липиды. Интенсивная пролиферация макрофагальных клеток ведет к увеличению ЛУ и, главным образом, селезенки; — выраженная спленомегалия с цитопеническим синдромом является клиническим маркером заболевания; — диагностическим признаком является наличие так называемых клеток Гоше в пунктатах ЛУ, костного мозга, селезенки. Клетки имеют плотное эксцентрично расположенное ядро и светло-серую цитоплазму с концентрической исчерченностью Макроглобулинемия Вальденстрема: — относится к хроническим лейкозам, основным субстратом являются зрелые и созревающие лимфоидные клетки; — особенность заболевания — продукция опухолевыми лимфоидными клетками моноклонового протеина, макроглобулина класса IgM, вследствие чего могут развиваться поражения сосудов (васкулит); — основные клинические проявления: наряду с лимфаденопатией имеют место увеличение селезенки, геморрагические кожные высыпания, мочевой синдром, в крови — абсолютный лимфоцитоз, анемия (часто вследствие аутоиммунного гемолиза), значительное увеличение СОЭ, в костном мозге — лимфоидная инфильтрация; — диагноз подтверждается наличием у больного с увеличенными ЛУ и селезенки макроглобулина IgM Лекарственные лимфаденопатии: — возникают в результате реакции лимфогистиоцитарной системы на некоторые лекарственные препараты (фенитоин, препараты золота, карбамазепин, гидралазин, аллопуринол) Саркоидоз: — гранулематозное воспаление, клинически проявляющееся увеличением ЛУ (чаще бронхопульмональных, реже периферических), поражением легких и других органов; — особенностью является угнетение клеточного иммунитета, что отражают отрицательные реакции на внутрикожное введение туберкулина (туберкулиновые пробы); — морфологическим субстратом является саркоидная гранулема, состоящая из лимфоидных, эпителиоидных клеток, гигантских клеток Пирогова — Ланганса при отсутствии, в отличие от туберкулезной гранулемы, казеозного некроза

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Основные изменения в периферической крови у больных лимфаденопатиями, ассоциированные с различными заболеваниями

Изменения в периферической крови

Наиболее вероятные заболевания

Абсолютный лимфоцитоз

Хронический лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз

Увеличение числа широкоплазменных лимфоцитов

Инфекционный мононуклеоз

Абсолютная лимфопения

Лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы

Увеличение бластных клеток в крови

Острый лимфобластный лейкоз, лейкемизация лимфом

Анемия гемолитическая аутоиммунная

Хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, инфекционный мононуклеоз, СКВ

Анемия гипохромная (железодефицитная)

Метастазы рака желудка, легкого, молочной железы и др.

Анемия нормохромная

Острые лейкозы, ревматоидный артрит, СКВ

Тромбоцитопения аутоиммунная

Лимфопролиферативные заболевания, СКВ

Нейтрофильный лейкоцитоз

Реактивные и инфекционные лимфадениты, лимфогранулематоз, болезнь Стилла

Лейкопения (нейтропения)

СКВ, острый лейкоз (алейкемическая фаза) Лекарственные лимфаденопатии, лимфогранулематоз

Стилла). Наличие кожных высыпаний в первую очередь требует исключения вирусных инфекций, СКВ, болезни Стилла (табл. 1).

Среди рутинных лабораторных методов дифференциальной диагностики у больных лимфаденопатией обязательным является исследование

Лимфаденопатия

Дополнительные признаки

Увеличение селезенки

Кожные проявления (папулы, геморрагии и др.)

Поражение легких и плевры

Суставной синдром

Лихорадка, устойчивая к антибиотикам

Инфекционный мононуклеоз

Саркоидоз

Ревматоидный артрит

Туберкулез легких

СКВ

Инфекционный мононуклеоз и другие вирусные инфекции

Хронический лимфолейкоз

СКВ, болезнь Стилла Рак легкого

Болезнь Стилла

СКВ

Саркоидоз

Лимфогранулематоз, нелимфогранулематозные лимфомы

Острый лейкоз

Макроглобулинемия Вальденстрема

Ревматоидный артрит

Острый лейкоз

Ревматоидный артрит

СКВ, болезнь Стилла

Лекарственная болезнь

СКВ, болезнь Стилла

Хронический гепатит, гепатит с системными проявлениями

Болезнь кошачьей царапины

Хронический гепатит с системными проявлениями

Болезнь Гоше

Диагностический поиск в соответствии с предполагаемыми заболеваниями

Рис. 4. Диагностическое значение дополнительных признаков у больных лимфаденопатиями

д и а г н о з

Эозинофилия

Т р у д н ы й

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2007 Таблица 3.

Та к т и к а в е д е н и я б о л ь н ы х с л и м ф а д е н о п а т и я м и с у ч е т о м к л и н и ч е с к о й с и т у а ц и и

Ситуация

Тактика ведения

Наличие ранее диагностированного заболевания, проявляющегося лимфаденопатией

Лечение основного заболевания, оценка динамики лимфаденопатии, коррекция терапии

Явные признаки инфекции, позволяющей объяснить наличие лимфаденопатии Наличие ЛУ больших размеров и плотной консистенции, позволяющих предполагать опухолевый процесс

Биопсия ЛУ

Сильная обеспокоенность больного по поводу злокачественного процесса и невозможность разубедить его в этом

Биопсия ЛУ

д и а г н о з

Отсутствие изменений в периферической крови

Т р у д н ы й

Лечение инфекции, оценка динамики лимфаденопатии. При отсутствии положительной динамики — биопсия ЛУ

Наблюдение в течение 2—4 нед. При отсутствии регресса или увеличении размеров ЛУ — биопсия ЛУ

показателей периферической крови. Целью данного исследования является подтверждение или исключение предполагаемого диагноза на этапе первичного осмотра больного. При оценке и трактовке выявленных изменений в периферической крови необходимо учитывать их неодинаковую специфичность. Так, стойкий абсолютный лимфоцитоз с наличием клеток Гумпрехта является патогномоничным лабораторным признаком хронического лимфолейкоза, а наличие бластных клеток в крови может свидетельствовать либо о лимфобластном лейкозе, либо о лейкемизации лимфом. Такие признаки, как нейтрофильный лейкоцитоз, лейкопения (нейтропения), тромбоцитопения, не являются специфичными, поскольку могут встречаться при более широком круге заболеваний, сопровождающихся лимфаденопатией. В табл. 2 приведены возможные изменения показателей периферической крови, которые могут быть выявлены у больных с наличием лимфаденопатии, и возможные заболевания. На рис. 4 представлено диагностическое значение дополнительных клинических признаков, выявляемых при первичном осмотре у больных лимфаденопатией. Выявленные в процессе физикального обследования больного с лимфаденопатией различные дополнительные клинические симптомы могут стать ключевыми в процессе дифференциальнодиагностического поиска и выбора тактики веде-

ния пациента (табл. 3). Так, наличие у молодой женщины наряду с увеличением ЛУ лихорадки, артралгии, кожных высыпаний, плеврита должно вызывать подозрение на СКВ [2, 3]. Лимфаденопатия является одним из внесуставных проявлений ревматоидного артрита и обычно не требует уточнения причины. Однако необходимо иметь в виду возможность развития злокачественных лимфом при ревматоидном артрите, в связи с чем в определенных ситуациях могут возникать показания для биопсии ЛУ с целью исключения лимфопролиферативного заболевания. Основные рекомендации по ведению больных лимфаденопатией [4]. • Выявление дополнительных признаков при первичном осмотре больных. • Обязательное исследование периферической крови при первичном обращении больного. • Диагностический поиск с учетом выявленных дополнительных признаков. • Наблюдение за больными в течение 2—4 нед при «остром» увеличении ЛУ. • Назначение антибиотиков только в случаях доказанной бактериальной инфекции. • Нецелесообразность назначения глюкокортикоидов при неясных лимфаденопатиях. • Строгие показания к биопсии ЛУ (плотные, безболезненные ЛУ размером более 2 см2, надключичная локализация, возраст старше 40 лет).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Williamson M.A. Jr. Lymphadenopathy in a family practice: a discriptive study of 249 cases. J Fam Pract 1985;20:449—52. 2. Дворецкий Л.И. Дифференциальный диагноз при лимфаденопатиях. Справочник практического врача 2005;3(2):3—12. 3. Руководство по гематологии (в двух

томах). Под ред. А.И. Воробьева. М.; 1995. 4. Генри П., Лонго Д. Увеличение лимфоузлов и селезенки. В кн.: Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. В 7 книгах. 14-издание. Кн. 1. М., Практика; 2002. с. 410—7. 5. Pangalis G.A., Vassilakopoulos T.P., Boussiotis V.A., Fessas P. Clinical

approach to lymphadenopathy. Semin Oncol 1993;20:570—82. 6. Коэн Дж. Инфекционный мононуклеоз и другие инфекции, вызванные вирусом Эпштейна — Барр. В кн.: Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. В 7 книгах. 14-издание. Кн. 3. М., Практика; 2002. с. 1330—8.