Клиницист №2 2008

ISSN 1818-8338

№ 2’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ П Р Е П А РА Т Ы В К Л И Н И Ч Е С К О Й П РА К Т И К Е АНЕМИЯ П Р И С И СТ Е М Н Ы Х ЗА Б ОЛ Е ВА Н И Я Х П О РА Ж Е Н И Е Л Е Г К И Х ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ Э Н Д О К А РД И Т Е ЛЕЧЕНИЕ П С О Р И АТ И Ч Е С К О Г О А Р Т Р И ТА Н И З К О М О Л Е К УЛ Я Р Н Ы Е ГЕПАРИНЫ В ГЕМОДИАЛИЗЕ в ы х о д и т

р а з

в

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 2’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15 НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Почтовый адрес: 109443, г. Москва а/я 35 «АБВ-пресс» Тел./факс: (495) 252-96-19 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: тел.: (495) 236-99-20 e-mail: kftn@rsmu.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией З.К. Павлова Редактор Н.В. Черножукова Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2008 abv@abvpress.ru www.abvgrp.ru Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Шостак, Д.А. Аничков НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОРЫ В.В. Рамеев, А.Х. Симонян, И.А. Саркисова, А.С. Рамеева, Л.В. Козловская АМИЛОИДОЗ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПЕРИОДИЧЕСКИЕ АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Л.В. Козловская, Ю.С. Милованов, С.Ю. Милованова ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

ЛЕКЦИЯ Т.Н. Краснова ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З Н.С. Чипигина, В.П. Куличенко, Т.Л. Виноградова, М.А. Большакова ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ Т.К. Логинова, Г.А. Малявина, И.В. Новиков ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЙ АРТЕРИИТ У БОЛЬНОГО С МАЛИГНИЗИРОВАННЫМИ ПОЛИПАМИ СИГМОВИДНОЙ КИШКИ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.М. Бабадаева ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 А.Л. Верткин, А.В. Наумов, М.М. Шамуилова, В.С. Иванов, А.А. Сугаипов, А.А. Отпущенко ДИЛЕММА ВЫБОРА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Р.И. Стрюк ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 В.Ю. Шило НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ В ГЕМОДИАЛИЗЕ: МНОГОЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ДАЛТЕПАРИНА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Е.В. Константинова ПРИМЕНЕНИЕ β-БЛОКАТОРОВ И МИОКАРДИАЛЬНЫХ ЦИТОПРОТЕКТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Shostak, D.A. Anichkov NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS AND CARDIOVASCULAR RISK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS V.V. Rameev, A.H. Simonyan, I.A. Sarkisova, A.S. Rameeva, L.V. Kozlovskaya AMYLOIDOSIS AND HEREDITARY PERIODICAL AUTOINFLAMMATORY DISEASES. . . . . . . . . . . . . . . . . 6

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N L.V. Kozlovskaya, U.S. Milovanov, S.U. Milovanova ANEMIA COURSE AND TREATMENT FEATURES IN PATIENTS WITH KIDNEY LESION IN SYSTEMIC DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

LECTURE T.N. Krasnova URINARY TRACT INFECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

D I F F I C U LT D I A G N O S I S N.S. Chipigina, V.P. Kulichenko, T.L. Vinogradova, M.A. Bolshakova PULMONARY DAMAGE IN INFECTIVE ENDOCARDITIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

CASES REPORTS T.K. Loginova, G.A. Malavina, I.V. Novikov GIANT CELL ARTERITIS IN A PATIENT WITH MALIGNANT POLYPS OF SIGMOID COLON (CLINICAL OBSERVATION) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

PHARMACOTHERAPY N.A. Shostak, A.A. Klimenko, N.M. Babadaeva PSORIATIC ARTHRITIS: NEW APPROACHES TO THE TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 A.L. Vertkin, A.V. Naumov, M.M. Shamuilova, V.S. Ivanov, A.A. Sugaipov, A.A. Otpushenko DILEMMA OF CHOICE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN THERAPEUTIC PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 R.I. Struk PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CALCIUM AND PHOSPHATE METABOLISM IN PREGNANCY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 V.Yu. Shilo LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS IN MAINTENANCE HEMODIALYSIS: LONG-TERM DALTEPARIN UTILIZATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 E.V. Konstantinova β-BLOCKERS AND MYOCARDIAL CYTOPROTECTORS USE IN COMPLEX THERAPY OF ISCHEMIC HEART DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК Н.А. Шостак, Д.А. Аничков Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Москва Контакты: Дмитрий Александрович Аничков dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, побочные эффекты, артериальная гипертензия, кардиоваскулярный риск После того как поставлен диагноз заболевания и ясна необходимость медикаментозной терапии, перед врачом встает проблема выбора конкретного лекарственного препарата. Терапия заболеваний, сопровождающихся болевыми синдромами, практически всегда основана на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В этом номере журнала «Клиницист» А.Л. Верткин и соавт. представляют рекомендации по назначению НПВП в клинической практике, обращая внимание читателя на вопросы безопасности терапии [1]. НПВП-гастропатия — достаточно хорошо изученная патология, с четко очерченными факторами риска и сформированными подходами к профилактике и лечению [2—4]. В последнее время повышенное внимание клиницистов привлекает кардиоваскулярная безопасность НПВП, в том числе влияние отдельных представителей этого класса препаратов на артериальное давление (АД) и риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Прогипертензивные эффекты НПВП До недавнего времени клиницисты располагали данными двух метаанализов, результаты которых были опубликованы в 1993 и 1994 гг. [5, 6]. Было выявлено, что прием НПВП сопровождается повышением среднего АД на 5 мм рт. ст. у больных артериальной гипертензией (АГ) и существенно снижает антигипертензивную эффективность β-адреноблокаторов [6]. Наибольший прогипертензивный эффект был описан для индометацина (повышение среднего АД на 3,59 мм рт. ст.) и напроксена (повышение АД на 3,74 мм рт. ст.) [5]. Позже была показана способность НПВП уменьшать антигипертензивную эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов [7], в меньшей степени отмечено снижение эффективности терапии антагонистом кальция [8]. Исследования с применением суточного мониторирования АД продемонстрировали, что неселективные НПВП, и в большей степени ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), повышают среднесуточное АД [9, 10]. Кроме того, НПВП отрицательно влияют на су-

точный ритм АД: увеличивается число пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время [11, 12]. На протяжении длительного времени достаточно безопасным в отношении АГ считался ибупрофен. По данным плацебоконтролируемого перекрестного исследования, проведенного у 10 здоровых женщин, ибупрофен в дозе 800 мг не вызывал повышения АД при приеме в течение 8 дней [13]. Однако в конце 2007 г. появилась публикация систематического обзора A. Morrison и соавт. [14], посвященного влиянию неселективных НПВП на АД и частоту АГ. В обзор включены рандомизированные клинические исследования, описанные в англоязычных журналах, в которых длительность применения НПВП составила как минимум 4 нед. Наибольший прогипертензивный эффект наблюдался у ибупрофена: повышение систолического АД на 3,54 мм рт. ст., 95% доверительный интервал (ДИ) — 2,70—4,39; диастолического АД — на 1,16 мм рт. ст., 95% ДИ 0,68—1,64. Сходное влияние на АД продемонстрировал индометацин. В то же время изменение АД на фоне приема диклофенака не отличалось от эффекта плацебо. Применение ибупрофена увеличивает вероятность развития АГ по сравнению с плацебо (отношение рисков — 2,85, 95% ДИ 1,44— 5,65) [14]. Очевидно, что ибупрофен следует назначать пациентам с АГ с большой осторожностью. НПВП и риск сердечно-сосудистых катастроф Влияние НПВП на АД — лишь один из возможных механизмов повышения кардиоваскулярного риска. По данным многочисленных исследований, НПВП, особенно селективные ингибиторы ЦОГ-2, увеличивают частоту осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и в общей популяции [15, 16]. В связи с этим Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association) в 2007 г. выпустила рекомендации для клиницистов, посвященные кардиоваскулярной безопасности НПВП [17]. Документ представляет собой обновленную и дополненную версию информационного сообщения Американской кардиологической ассоциации [18] и содержит практические советы по

4

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М. и др. Дилемма выбора нестероидных противовоспалительных препаратов в терапевтической практике. Клиницист 2008;(2):46—50.

2. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population. Gastroenterology 2007;132(2):498—506.

3. Lanas A. Gastrointestinal injury from NSAID therapy. How to reduce the risk of complications. Postgrad Med 2005;117(6):23—8, 31.

4. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С., Малярова Л.П. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами. Эксп клин гастроэнтерол 2003;(6):91—4, 155.

5. Pope J.E., Anderson J.J., Felson D. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure.

Arch Intern Med 1993;153:477—84.

6. Johnson A., Nguyen T., Day R. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? Ann Intern Med 1994;121:289—300.

7. Conlin P.R., Moore T.J., Swartz S.L. et al.

Effect of indomethacin on blood pressure

lowering by captopril and losartan in hypertensive patients. Hypertension 2000;36:461—5.

8. Morgan T.O., Anderson A., Bertram D. Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril.

Am J Hypertens 2000;13:1161—7.

9. Sowers J.R., White W.B., Pitt B. et al.; Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus.

Arch Intern Med 2005;165(2):161—8.

10. Schwartz J.I., Thach C., Lasseter K.C. et al. Effects of etoricoxib and comparator nonsteroidal anti-inflammatory drugs on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function indicators in elderly subjects consuming a controlled sodium diet.

J Clin Pharmacol 2007;47(12):1521—31.

11. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Суточный профиль артериального давления у больных метаболическим синдромом и остеоартрозом на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Клин мед 2004;82(12):27—30.

12. Reitblat T., Zamir D., Estis L. et al.

The different patterns of blood pressure

5

elevation by rofecoxib and nabumetone. J Hum Hypertens 2002;16:431—4.

13. McKenney J.M., Wright J.T. Jr., Goodman R.P. et al. Effect of high-dose ibuprofen on 24-hour blood pressure in healthy women. Drug Intell Clin Pharm.

1987;21:517—21.

14. Morrison A., Ramey D.R., van Adelsberg J., Watson D.J. Systematic review of trials of the effect of continued use of oral non-selective NSAIDs on blood pressure and hypertension. Curr Med Res Opin 2007;23(10):2395—404.

15. Mukherjee D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the heart: what is the danger? Congest Heart Fail 2008;14(2):75—82.

16. Patrignani P., Capone M.L., Tacconelli S. NSAIDs and cardiovascular disease. Heart 2008;94(4):395—7.

17. Antman E.M., Bennett J.S., Daugherty A. et al; American Heart Association. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007;115(12):1634—42.

18. Bennett J.S., Daugherty A., Herrington D. et al. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): a science advisory from the American Heart Association. Circulation 2005;111(13):1713—6.

Р е д а к ц и о н н а я

носимости либо неэффективности неселективных НПВП или у пациентов с высокой вероятностью возникновения гастроинтестинальных осложнений [17]. Пациенты, недавно перенесшие коронарное шунтирование, инфаркт миокарда или ишемический инсульт, подвержены максимальному риску развития повторных осложнений со стороны ССС при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2. Использование препаратов этой группы рекомендовано только в случае крайней необходимости, в минимальных дозах и коротким курсом, с тщательным контролем состояния пациента. Следует учитывать также, что неселективные НПВП (ибупрофен и диклофенак), а также парацетамол снижают эффективность аспирина, применяемого в низких дозах для профилактики ССЗ. В то же время одновременный прием аспирина в низких дозах и селективных ингибиторов ЦОГ-2 существенно повышает возможность появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, при выборе НПВП для лечения конкретного пациента требуется взвешенный подход, с обязательной оценкой соотношения пользы и возможного вреда. Необходимо принимать во внимание не только влияние НПВП на слизистую желудочно-кишечного тракта, но и на способность этой группы препаратов повышать риск сердечно-сосудистых катастроф.

назначению НПВП разным категориям пациентов с учетом кардиоваскулярной безопасности. Все НПВП в разной степени повышают риск возникновения инфаркта миокарда и других ССЗ, поэтому выбор конкретного препарата имеет большое значение. В соответствии с имеющимися данными наилучшим профилем кардиоваскулярной безопасности обладает напроксен (относительный риск — ОР — 0,92—0,97). Ибупрофен (ОР 1,07—1,51) и диклофенак (ОР 1,40—1,63) относят к промежуточной категории НПВП с точки зрения возможности появления осложнений со стороны ССС. Наиболее селективные в отношении ЦОГ-2 рофекоксиб и валдекоксиб в большей степени, менее селективный целекоксиб — в меньшей — повышают риск развития инфаркта миокарда. Неблагоприятные кардиоваскулярные эффекты рофекоксиба послужили причиной изъятия этого препарата из продажи фирмой-производителем [17]. В том случае, если пациенту с болевым синдромом показана медикаментозная терапия, препаратами первого ряда должны быть парацетамол и аспирин, при необходимости — трамадол. Следующий этап — назначение неселективных НПВП при неэффективности парацетамола или аспирина. Преимущество следует отдавать напроксену. Препараты с частичным ингибированием ЦОГ-2 и селективные ЦОГ-2-ингибиторы должны применяться только в случае непере-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

А М И ЛО И Д О З И Н АС Л Е Д С Т В Е Н Н Ы Е П Е РИ О Д И Ч ЕС К И Е АУ ТОВ О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Е З А Б ОЛ Е ВА Н И Я В.В. Рамеев, А.Х. Симонян, И.А. Саркисова, А.С. Рамеева, Л.В. Козловская Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Вилен Вилевич Рамеев vvrameev@mtu-net.ru

О б з о р ы

В последние годы в медицинской научной литературе появилось новое понятие — «системные аутовоспалительные заболевания». В отличие от аутоиммунных заболеваний в инициации аутовоспалительных болезней не участвуют механизмы, связанные с синтезом антител или активацией Т-лимфоцитов, нарушения касаются главным образом генетически детерминированных механизмов иммунитета и воспаления. Прототипом для аутовоспалительных заболеваний стали семейные периодические лихорадки (СПЛ), наиболее интенсивно изучаемые, несмотря на их редкость в клинической практике, в связи с исключительной важностью для теории воспаления. СПЛ характеризуются циклическим течением: приступы лихорадки и местного воспаления (чаще серозиты, синовиты и воспаление кожи) возникают внезапно, без видимой причины, длятся несколько дней и бесследно исчезают. Обзор посвящен особенностям воспаления при СПЛ и изучению процесса амилоидогенеза при этих заболеваниях. Ключевые слова: семейные периодические лихорадки, периодическая болезнь, криопиринопатии, АА-амилоидоз AMYLOIDOSIS AND HEREDITARY PERIODICAL AUTOINFLAMMATORY DISEASES V.V. Rameev, A.H. Simonyan, I.A. Sarkisova, A.S. Rameeva, L.V. Kozlovskaya Therapy and occupational diseases department, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy For the last time a new term emerged in the medical scientifical literature — «systemic autoinflammatory diseases».

In contrast to autoimmune diseases, the mechanisms associated with antibodies synthesis or T-lymphocytes activation don't participate in the initiation of the autoinflammatory diseases, the disturbances deal mainly with genetically determined mechanisms of the immunity and inflammation. The prototype for the autoinflammatory diseases became periodic fever syndromes (PFS) studied most intensely, despite of their rarity in the clinical practice, due to their extreme importance for the inflammation theory. PFS are characterized by cyclic course: onset of fever and local inflammation (more frequently — serositides, synovitides, cutaneous inflammation), emerge suddenly and for no apparent reason, last for a few days and disappear utterly. The review is dedicated to the inflammatory features in PFS and an issue of amyloidogenesis in these diseases.

Key words: periodic fever syndromes, periodic disease, cryopyrinopathies, AA-amyloidosis лению многочисленных белковых семейств, участвующих в регуляции клеточной реактивности. В группу аутовоспалительных заболеваний включен довольно широкий спектр болезней [1], большинство из которых обусловлено наследуемыми механизмами. Эти процессы могут возникать из-за нарушений в структуре одного гена и тогда реализовываться по законам Менделя (наследственные периодические лихорадки и др.) или быть результатом полигенных взаимодействий. Спорадические случаи, характеризующиеся отсутствием заболевания в семье, можно объяснять мутациями de novo. Расшифровка наследственных механизмов аутовоспаления послужила аргументом в пользу правомерности выделения ауто-

Введение В последние годы в медицинской научной литературе появилось новое понятие — «системные аутовоспалительные заболевания». В отличие от аутоиммунных заболеваний в инициации аутовоспалительных болезней не участвуют механизмы, связанные с синтезом антител или активацией Т-лимфоцитов, нарушения касаются главным образом генетически детерминированных механизмов иммунитета и воспаления. Изучение аутовоспаления стало возможным благодаря успехам молекулярной биологии, более глубокому пониманию молекулярных основ регуляции информационных путей в клетках воспаления, выде-

6

воспалительных болезней в особую группу. К аутовоспалительным заболеваниям, кроме указанных в табл. 1, относят также некоторые варианты синдрома Стилла взрослых, болезни Крона, синдром Бехчета, Блау и др. [1], однако, по мере детализации молекулярных основ воспаления, группа аутовоспалительных процессов, по-видимому, будет уточняться. Прототипом для аутовоспалительных заболеваний стали семейные периодические лихорадки (СПЛ, см. табл. 1), наиболее интенсивно изучаемые, несмотря на их редкость в клинической практике, в связи с исключительной важностью для теории воспаления. СПЛ характеризуются циклическим течением: приступы лихорадки и местного воспаления (чаще серозиты, синовиты и воспаление кожи) возникают внезапно без видимой причины, длятся несколько дней и бесследно исчезают. В период приступа отмечают общие признаки воспаления, обусловленные активацией цитокинового каскада (наблюдают гиперпродукцию фактора некроза опухолиα — ФНО-α, интерлейкина-6 — IL-6), выявляют лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гиперпродукцию белков острой фазы воспаления, в том числе сывороточного амилоидного А-белка (SAA). Следствием хронической массивной продукции SAA при этих заболеваниях является развитие вторичного АА-амилоидоза, хотя продолжает существовать мнение о наследственной взаимообусловленности АА-амилоидоза и СПЛ. Клиническая практика также предоставляет некоторые аргументы в поддержку этого мнения — амилоидоз исключительно редок при синдроме гипериммуноглобулинемии D (HIDS — HyperImmunoglobulinemia D Syndrome), несмотря на выраженность воспаления при нем, столь же значительного, как при периодической болезни, синдроме Макла—Уэллса и других лихорадках этой группы. Но имеются и достаточно Таблица 1.

веские аргументы в пользу вторичной (реактивной) природы амилоидоза при этих болезнях. Данная статья посвящена особенностям воспаления при СПЛ и изучению процесса амилоидогенеза при них. Периодическая болезнь Наиболее изученная патология среди СПЛ — периодическая болезнь (ПБ), впервые описанная S. Siegal в 1945 г. [2]. В России ПБ стала известна в основном благодаря многочисленным исследованиям О.М. Виноградовой и соавт., проведенным в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева [3]. Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у лиц мужского пола, отмечается хроническое течение с обострениями и ремиссиями, возникающими через различные сроки. В период между приступами болезненные проявления отсутствуют, но и во время приступа болезни многие пациенты сохраняют работоспособность. Длительность приступа составляет от 12 ч до 3 сут, межприступный период у одного и того же пациента может продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев, иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 1—3 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет, при этом характерным признаком болезни, имеющим диагностическое значение, является стереотипность приступов, и пациент, как правило, без труда отличает боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза. Практически постоянное проявление приступа — лихорадка, которая у нелеченых больных может достигать фебрильного уровня и сопровождаться потрясающими ознобами (в нашем исследовании она развивалась у 98% больных ПБ из 169 обследованных).

Наследственные периодические лихорадки

Синдром

Вариант наследования

Гены или факторы риска

• Периодическая болезнь (средиземноморская лихорадка — FMF)

Аутосомно-рецессивное

MEFV

• Гипериммуноглобулинемия D с периодическим лихорадочным синдромом (HIDS)

Аутосомно-рецессивное

MVK

• Периодический синдром, ассоциированный с рецептором к ФНО-α (TRAPS)

Аутосомно-доминантное

TNFRSF1A

• Криопиринопатии

Аутосомно-доминантное

CIAS1/NALP3/PYPAF1

• Семейный холодовый аутовоспалительный синдром (семейная холодовая крапивница) • Синдром Макла—Уэллса • Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID)/хронический нейрокожно-суставной синдром детей (CINCA)

7

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Абдоминальный вариант болезни мы наблюдали у 98,2% пациентов. В основе абдоминального приступа при ПБ лежит рецидивирующее доброкачественное воспаление серозной оболочки брюшной полости с преобладанием экссудативной реакции над пролиферативной с выраженной инфильтрацией брюшины нейтрофилами. В воспалительный процесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка кишок, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопровождаются симптомами раздражения брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови создает существенные дифференциально-диагностические сложности. Торакальный синдром вследствие асептического плеврита в нашей группе исследования развивался у 65,1%, при этом у 63,3% больных наблюдалось сочетание с абдоминальным синдромом. При рентгеноскопии грудной клетки во время приступа отмечают ограничение подвижности купола диафрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже дисковидные ателектазы, все эти явления затем полностью исчезают, хотя у части больных формируются спайки. Артриты и артралгии выявлены у 44,4% пациентов, очень редко как единственное проявление болезни, в основном в виде летучих артралгий, моно- или полиартрита с вовлечением чаще коленных и голеностопных суставов. По окончании приступа эти явления обычно полностью исчезают, не оставляя пролиферативных изменений, однако у 18,3% больных мы наблюдали затяжное течение артрита, которое у 7,1% пациентов сопровождалось суставными деструкциями, в том числе тяжелое поражение позвоночника по типу болезни Бехтерева с анкилозами. В отличие от анкилозирующего спондилоартрита для суставного синдрома при ПБ не характерны ассоциация с антигенами главного комплекса гистосовместимости и высокие титры ревматоидного фактора. Таблица 2. Положение мутации в гене

Помимо серозитов и суставного синдрома, у 21,9% больных выявлена рожеподобная эритема в виде болезненных плотноватых пятен диаметром 10—15 см преимущественно в области голеностопных суставов. Характерными чертами ПБ являются ее этническая ассоциированность (болезнь поражает преимущественно евреев-сефардов, армян, ассирийцев, реже — арабов и представителей других народов Средиземноморья) и аутосомно-рецессивный тип наследования. В 1997 г. был обнаружен ген ПБ (MEFV), локализованный в коротком плече 16-й хромосомы (16р13.3) [4, 5]. Обратила на себя внимание высокая частота гетерозиготного носительства MEFV среди этнических групп риска — так, каждый 8-й еврей-сефард и каждый 7-й армянин являются гетерозиготами MEFV [6, 7]. Периодическая болезнь развивается у гомозигот MEFV: к 2000 г. было зафиксировано более 15 мутаций MEFV, а в 2005 г.

D.L. Kastner сообщил уже о 55 обнаруженных мутациях MEFV [1]. Однако у подавляющего большинства больных ПБ отмечают 8 основных мутаций (табл. 2) [8], при этом у 80% причиной болезни становится носительство М694V-мутации [9]. Нами данная мутация была выявлена у 62,1% пациентов (рис. 1). Носительство М694V-мутации считают фактором тяжелого течения ПБ (по критериям TelHashomer), при этом отмечают раннее начало болезни, частые приступы, высокий риск суставных деструкций и развития рожеподобной эритемы. Молекулярно-генетические исследования показали, что ген MEFV экспрессируется в гранулоцитах, моноцитах, дендритных клетках, а также фибробластах кожи, брюшины и синовиальной оболочки, в результате чего образуется белок пирин (или маренострин — от лат. Mare Nostrum — Средиземное море), состоящий из 781 аминокислотного остатка. Во всех клеточных линиях, кроме моноцитов, пирин является исключительно внутриядер-

Наиболее распространенные мутации MEFV, ассоциированные с ПБ Нормальный аминокислотный остаток

Мутантный аминокислотный остаток

Локализация в гене, номер экзона (домен белка с нарушенной структурой)

148

Глутаминовая кислота (Е)

Глутамин (Q)

2

680

Метионин (М)

Изолейцин (I)

10 (В30.2)

694

Метионин (М)

Валин (V)

10 (В30.2)

694

Метионин (М)

Изолейцин (I)

10 (В30.2)

695

Лизин (K)

Аргинин (R)

10 (В30.2)

726

Валин (V)

Аланин (A)

10 (В30.2)

744

Аланин (A)

Серин (S)

10 (В30.2)

761

Аргинин (R)

Гистидин (H)

10 (В30.2)

8

ным белком, только в моноцитах его обнаруживают в цитоплазме по ходу микрофиламентов и микротубулярного аппарата [10, 11]. Вторичная структура пирина состоит из 4 доменов (рис. 2), причем специфические его функции обеспечивает домен В30.2. Именно в этом домене наблюдают структурные изменения при 7 из 8 наиболее распространенных мутаций, ассоциированных с ПБ. Многочисленность мутаций, затрагивающих домен В30.2, указывает на важное эволюционное значение этого домена, подлежащего действию естественного отбора в родовой истории всех приматов [12—14]. Показано, что у гетерозигот по гену ПБ также происходит воспалительная активация гранулоцитов [8]. Несмотря на то что воспаление при этом носит субклинический характер, оно, по-видимому, может обеспечивать эволюционные преимущества носителей MEFV. Предполагают, что основная функция В30.2-домена заключается в связывании различных патологических белков с последующим запуском аутовоспалительной реакции. В представленной на рис. 2 схеме можно отметить фрагмент NLS-1-B-zip, который оказался частым в структуре большого числа ядерных белков, что позволило в настоящее время выделить белковое семейство PYRIN, включающее 20 белков, участвующих в регуляции воспаления и апоптоза [15—18]. Белки PYRIN, входящие в состав большого белкового семейства DDF (death domain fold), воздействуют на каспазы, цистеиновые протеазы, а также киназы, активирующие белковое семейство NF-κB. Последние являются универсальными факторами транскрипции, непосредственно контролирующими экспрессию большого числа генов, вовлеченных в воспаление. Способность пирина регулировать активность NF-κB может иметь важное патогенетическое значение при СПЛ: в зависимости от количества и соотношения белков-посредников (CARD, ASC) белки PYRIN могут либо усиливать, либо подавлять про% 70

воспалительную активность NF-κB [19—22], обусловливая периодический характер воспаления при СПЛ. Нарушение процессов клеточного апоптоза при СПЛ объясняется влиянием на NF-κB. Так, с подавлением клеточного апоптоза в настоящее время связывают часто сопутствующие СПЛ стигмы дисэмбриогенеза, характеризующиеся избыточным ростом хрящей: выпуклые лобные кости, седловидный нос, широко расставленные глаза и др. Взаимодействие пирина с каспазами (через соединение биохимического мотива PYRIN с белком ASC и последующим присоединением каспазы-1) может приводить к образованию инфламмасом — крупномолекулярных комплексов, активирующих провоспалительный цитокин IL-1β (рис. 3). В последнее время получены данные [23], согласно которым мутации MEFV делают возможным альтернативный путь взаимодействия пирина с каспазой-1 через домен В30.2, при этом отмечают выраженную активацию продукции IL-1β. Недавно J.J. Chae и соавт. [23] продемонстрировали снижение концентрации белков острой фазы воспаления SAA и С-реактивного белка у больного ПБ, осложненной амилоидозом, под влиянием антагониста рецептора к IL-1 — препарата анакинра. Наблюдался длительный многомесячный эффект препарата, однако при его отмене в связи с острыми простудными заболеваниями у пациента возобновлялась гиперпродукция белков острой фазы воспаления. Эксперимент показал, что перенос из клеточных ядер в цитоплазму моноцитов мутантного пирина, ассоциированного с ПБ, сопровождался повышенным высвобождением IL-1β [19]. Ведущее (клиническое) значение этого механизма отмечено при криопиринопатиях, описанных ниже. В определенных условиях активированные каспазы могут также участвовать в клеточном апоптозе. Белок криопирин (другой представитель белкового семейства PYRIN), так же как и пирин, участвует в регуляции активности каспаз и киназ NF-κB, однако среди всех функций криопирина главную роль играет его взаимодействие с каспазами с образованием инфламмасом (см. рис. 3). В результате формирования этих макромолекулярных комплексов из 2 молекул каспаз высвобождаются каталитические домены, под влиянием которых про-IL-1β распадается с образованием активного IL-1β. Молекула криопи-

62,1

60 50 40 30 18,9

20

17,4 B-zip-домен

10

NLS-2-домен

1,5

0 M694V

V726A

M680I

NLS-1

R761H

B30.2-домен

B-box-домен Рис. 2. Схема вторичной структуры пирина с указанием основных доменов белка

Рис. 1. Частота мутаций MEFV среди больных ПБ (собственные данные)

9

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

рина состоит из 3 доменов. Кроме домена PYRIN, белок включает также домены NBS/NACHT и LRR, способные ассоциироваться и подавлять функциональную активность криопирина. Под влиянием различных патогенных молекул, например содержащегося в стенке различных бактерий мурамилдипептида, нарушается взаимодействие доменов NBS/NACHT и LRR, что приводит к активации криопирина и образованию инфламмасом, запускающих мощный каскад IL-1β-зависимого воспаления. Криопиринопатии В 2001 г. H.M. Hoffman и соавт. [24] обнаружили, что ген криопирина (обозначается в биохимической литературе аббревиатурой CIAS1) локализуется в 1-й хромосоме (локус 1q44), при этом оказалось, что мутации данного гена ассоциированы с возникновением нескольких вариантов СПЛ: синдрома Макла— Уэллса и семейной холодовой крапивницы. Несколько позднее была выявлена взаимосвязь этого гена еще с одной нозологической формой — мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease, NOMID), иначе называемым хроническим нейрокожно-суставным синдромом детей (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome, CINCA) [25, 26]. Характерное проявление криопиринопатий — сыпь, напоминающая крапивницу. Гистологически обнаруживают инфильтрацию кожи лимфоцитами и нейтрофилами, при этом содержание тучных клеток в инфильтрате незначительно, что отличает сыпь при криопиринопатиях от истинной крапивницы. Наиболее легкое течение болезни отмечено при семейной холодовой крапивнице, проявляющейся приступами лихорадки, «крапивницы» и полиартралгий, возникающими в течение 12 ч после воздействия холода.

Для синдрома Макла—Уэллса не характерна связь приступов с холодовым воздействием, сыпь и лихорадка обычно сочетаются с недомоганием, болями в ногах и руках, иногда наблюдают боли в животе, конъюнктивит и артралгии. Может развиваться нейросенсорная тугоухость, которую в настоящее время чаще рассматривают как сочетанное наследственное заболевание. К 1998 г. в мире было описано не более 100 наблюдений синдрома Макла—Уэллса, наш собственный опыт составил наблюдение 4 семей. Подробное описание клинической картины этого синдрома было сделано нами в 2002 г. [27]. Наиболее тяжелым течением отличается синдром NOMID/CINCA [1]. Этот вариант криопиринопатии нередко характеризуется практически постоянной воспалительной активностью. Наряду с сыпью, лихорадкой, артралгиями и потерей слуха, имеющими место у больных с синдромом Макла— Уэллса, при синдроме NOMID/CINCA происходит поражение центральной нервной системы, включающее хронический асептический менингит, нарушения в интеллектуальной сфере, потерю зрения. В основе воспаления менингеальных оболочек лежит инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами. Если неврологические расстройства возникают уже в детском возрасте, то прогрессирующие снижение зрения и потеря слуха присоединяются в более старшем. Артропатии нередко сопровождаются выраженными деформациями, обусловленными избыточным ростом хрящей и нарушениями роста костных эпифизов. Укорочение ног и рук, задержка в росте создают внешнее сходство между больными. В крови больных NOMID/CINCA могут наблюдаться эозинофилия и коагулопатии [26]. Сегодня известно более 40 мутаций, ассоциированных с криопиринопатиями, наследуемых аутосомно-доминантным путем [1]. Мутации, проявляющиеся семейной холодовой крапивницей, обычно отличаКриопириновая ются от таковых при синдроме инфламмасома ASC NOMID/CINCA, однако мутаПрокаспаза-1 ции, наблюдаемые у больных с синдромом Макла—Уэллса, нередко отмечают и при других криопиринопатиях. По мнению D.L. Kastner [1], фенотип криопиринопатии чаще не зависит от Криопирин генотипа по криопирину. Все известные мутации вызывают изменения в домене NBS/NACHT, что, по-видимому, IL-1β Про-IL-1β нарушает его ассоциацию с доменом LRR и приводит к актиНеактивный Воспаление вации криопирина, образовакриопирин Cardinal нию инфламмасом и гиперпродукции IL-1. Важность этого меРис. 3. Схема образования криопириновой инфламмасомы Прокаспаза-1

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

10

ханизма аутовоспаления при криопиринопатиях подтверждают данные клинических исследований.

H.M. Hoffman и соавт. [28] показали возможность предотвращения симптомов семейной холодовой крапивницы после лечения антагонистом рецептора к IL-1 анакинрой, несмотря на экспозицию холода.

P.N. Hawkins и соавт. [29, 30] наблюдали быстрое исчезновение симптомов и эффективное подавление острофазовых реактантов в крови (SAA, С-реактивный белок) при лечении антагонистом рецептора к IL-1 трех пациентов с синдромом Макла—Уэллса. При синдроме NOMID/CINCA высокая эффективность анакинры была показана у 18 больных, наблюдавшихся N.J. Dailey и соавт. [31]. Другие СПЛ Механизмы аутовоспаления при других СПЛ — синдромах TRAPS (TNF-р receptor associated periodic syndrome) и HIDS — существенно отличаются от аутовоспаления при ПБ и криопиринопатиях.

TRAPS — это доминантно наследуемое заболевание, обусловленное нарушением структуры растворимой субъединицы (р55) рецептора к ФНО-α. Эта субъединица кодируется геном TNFRSF1A, расположенном на хромосоме 12 (локус 12р13). До открытия этого гена в 1999 г. M.F. McDermott и соавт. [32] синдром TRAPS был известен под названием семейной ирландской лихорадки, впервые описанной в 1982 г. в большой семье ирландскошотландского происхождения [33]. Приступы лихорадки при этом заболевании длятся несколько дольше, чем при ПБ, обычно не меньше 5 дней, и продолжаются до 3 нед. Боль в животе может имитировать синдром острого живота, так же как и при ПБ. У 3 из 4 больных обнаруживают разнообразные кожные проявления: от псевдокрапивницы до эритематозных пятен неправильной формы и бляшек. Наиболее характерны бляшки разного размера, горячие на ощупь и чувствительные при пальпации, локализующиеся преимущественно на ногах и руках и распространяющиеся от дистальных участков к проксимальным [34]. При гистологическом исследовании кожи выявляли периваскулярную и интерстициальную инфильтрацию лимфоцитами и моноцитами [35]. Псевдоцеллюлиту у 80% больных сопутствует болезненная миалгия, однако при биопсии мышц обычно не обнаруживают миозита, лимфоцитарную инфильтрацию выявляют только в мышечных фасциях [35]. Частыми симптомами, сопровождающими атаки болезни, являются также сухой плеврит, боль в мошонке, артрит, конъюнктивит и периорбитальный отек [34]. Во время атак обычно выявляют лейкоцитоз и повышение в крови реактантов острой фазы воспаления. Лечение колхицином, в отличие от ПБ, неэффективно, подавление проявлений болезни обычно достигается назначением больших доз кортикостероидов.

Молекулярно-генетические исследования последующих лет показали распространенность мутаций, ассоциированных с семейной ирландской лихорадкой, среди разных этнических групп [1]. По этой причине, а также из этических соображений название «семейная ирландская лихорадка» было заменено на TRAPS. В настоящее время выявлено свыше 45 мутаций растворимой субъединицы р55 рецептора ФНО-α. Все известные мутации приводят к замене цистеина в составе внеклеточного субдомена, что нарушает образование дисульфидных мостиков. Ранее предполагалось, что мутации эктодомена рецептора ФНО-α приводят к нарушению вымывания рецептора с поверхности клетки (так называемого шеддинга) после соединения с ФНО-α. Биологический смысл этого явления заключается, с одной стороны, в защите клеток от гиперстимуляции рецептор-реципиентным комплексом, с другой — в облегчении утилизации отработанных белков. Задержка комплекса р55-ФНО-α на поверхности клетки через механизм избыточной стимуляции клетки проявляется аутовоспалительным фенотипом [30]. Дальнейшие исследования показали, что не все мутации сопровождаются шеддинг-дефектом, в мутантном эктодомене р55 могут иметь место и другие отклонения. Так, I. Todd и соавт. [36] выявили нарушения связывания ФНО-α и дефекты апоптоза лейкоцитов, индуцированного ФНО-α. В связи с выявленной ведущей ролью в патогенезе TRAPS гиперстимуляции ФНО-α предпринимали попытки лечения болезни селективными ингибиторами ФНО-α на основе субъединицы р75 — этанерсептом [37—39]. Препарат эффективно уменьшал клинические и лабораторные признаки воспаления, однако полного исчезновения проявлений болезни не отмечалось, что указывает на существование патогенетических механизмов, связанных не только с ФНО-α. При HIDS причина атак аутовоспаления пока остается малопонятной. Исследования, проведенные в 1999 г. сразу двумя коллективами ученых [40, 41], позволили обнаружить ассоциацию этого синдрома с гомозиготным носительством мутантных аллелей гена мевалонаткиназы (MVK), расположенного в хромосоме 12 (локус 12q24). В норме мевалонаткиназа катализирует превращение мевалоновой кислоты в 5-фосфомевалонат, эта реакция участвует в синтезе ряда биологически важных веществ: холестерина, витамина D, желчных кислот, стероидов и нестероидных изопреноидов. На сегодняшний день обнаружено свыше 35 мутаций MVK, ассоциированных с HIDS. Все они приводят к изменению структуры активного центра и снижению каталитической активности фермента [42—

11

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 44]. Вследствие этого в организме происходит избыточное накопление мевалоновой кислоты, что, в частности, проявляется мевалоновой ацидурией. При полном выпадении функции фермента мевалонаткиназы наблюдают также периодическую лихорадку, задержку роста и дефицит психических функций. Исследования in vitro позволяют предполагать ведущее значение накопления мевалоновой кислоты при HIDS [44]. В патогенезе HIDS нельзя исключить также значение дефицита изопреноидов, которые предположительно связаны с метаболизмом мевалоновой кислоты и механизмами врожденного иммунитета. Так, в исследованиях in vitro выявлено, что усиленная секреция IL-1 лейкоцитами больных HIDS может быть подавлена добавлением изопреноидов фарнезола и геранил-гераниола [45]. Таблица 3.

Дифференциально-диагностические признаки СПЛ

Клинический признак

ПБ

TRAPS

HIDS

Евреи, армяне, арабы, турки, итальянцы

Нет

Нидерланды и Северная Европа

12—72 ч

Дни—недели

3—7 дней

12—24 ч

2—3 дня

Продолжительные вспышки болезни

Асептический перитонит, запор

Перитонит, диарея или запор

Тяжелая боль, рвота, диарея, запор, редко — перитонит

Тошнота

Боль в животе

Редко — боль в животе

Часто

Часто

Редко

Не описан

Редко

Редко

Моноартрит, редко — тяжелый артрит коленных или голеностопных суставов

Артрит крупных суставов избыточный рост эпифизов, контрактуры

Артралгия, симметричный полиартрит

Поражение кожи

Рожеподобная эритема

Мигрирующая сыпь, миалгия подлежащих мышц

Диффузная макулопапулезная сыпь, крапивница

Холодовая крапивница

Псевдокрапивница

Псевдокрапивница

Поражение глаз

Редко

Конъюнктивит, периорбитальный отек

Нечасто

Конъюнктивит

Конъюнктивит, эписклерит

Увеит, конъюнктивит, прогрессирующая потеря зрения

Редко — асептический менингит

Противоречивые данные

Головная боль

Головная боль

Нейросенсорная тугоухость

Нейросенсорная тугоухость, головная боль, асептический менингит, задержка психического развития

Спленомегалия, иногда лимфаденопатия

Спленомегалия, иногда лимфаденопатия

Шейная лимфаденопатия

Не описано

Редко

Гепатоспленомегалия, лимфаденопатия

Не описан

Не описан

Случайные описания

Этническая ассоциация

Продолжительность атак

О б з о р ы

Другие объяснения представляются в настоящее время малоубедительными. Так, уровень сывороточного IgD у больных HIDS плохо коррелирует с тяжестью проявлений HIDS, кроме того, имеются описания наблюдений HIDS, при которых отмечали нормальные уровни IgD в крови [1]. Эти данные заставляют сомневаться в ведущей роли гипериммуноглобулинемии D в патогенезе HIDS. Нельзя объяснить патогенез симптомов HIDS и нарушениями синтеза холестерина, так как у больных обычно диагностируют нормальный уровень сывороточного холестерина. Убедительного теоретического объяснения механизма аутовоспаления на основе нарушения обмена холестерина также не существует. Первоначально клиническая картина HIDS была описана в Нидерландах, и дальнейшие исследования позволили считать Северную Европу регионом

Абдоминальный синдром

Плевральный синдром Артропатия

Неврологические симптомы

Поражение лимфатической системы Васкулит

Пурпура Пурпура Часто — Шенлейна—Геноха, Шенлейна—Геноха, кожный васкулит, узелковый лимфоцитарный редко — пурпура полиартериит васкулит Шенлейна—Геноха

FCAS

Преимущественно Преимущественно европейцы европейцы

Примечание. FCAS — синдром семейной холодовой крапивницы, MWS — синдром Макла—Уэллса.

12

MWS

NOMID/CINCA Нет

Прогнозируемая продолжительность, дни

наибольшего распространения болезни. Приступы ности прогнозировать ее удлинение. Сходные заколихорадки чаще начинаются в течение первого года номерности течения АА-амилоидной нефропатии жизни, длятся обычно 3—7 сут, среди сопутствуюмы наблюдали и у больных ПБ (рис. 4). Таким общих симптомов описывают головную боль, боль разом, общий прогноз амилоидной нефропатии зав животе, выраженную шейную лимфаденопатию, висит от длительности ПУ-стадии: при короткой ее полиартралгию или полиартрит, диффузную макупродолжительности (до 3 лет) прогноз хуже (5-летлопапулезную сыпь и афтозный стоматит. Пристуняя «почечная выживаемость» составляет 74%, пы, так же как и при ПБ, сопровождаются лейкоци10-летняя — 56%), чем при пролонгированном тетозом и повышенной продукцией реактантов острой чении 100 и 83% соответственно). фазы воспаления. У большинства больных в крови Традиционен взгляд на амилоидогенез в рамках повышен уровень поликлонального Ig D [1]. В отлиСПЛ как на результат единого наследственного дечие от мевалоновой ацидурии, связанной с полным фекта, приводящего как к СПЛ, так и к амилоидоотсутствием функции мевалонаткиназы, для HIDS зу. В первую очередь это касается попытки связать не характерны задержка развития и дефекты психириск развития амилоидоза с носительством той ческих функций, не снижена продолжительность или иной мутации, связанной с СПЛ. Результаты жизни. многих исследований показывают более высокий Дифференциально-диагностические признаки риск возникновения АА-амилоидоза среди больразличных форм СПЛ представлены в табл. 3. ных ПБ — гомозигот M694V [4, 5]. В своих исслеАмилоидоз и СПЛ дованиях мы также выявили эту мутацию у больАА-амилоидоз — частое осложнение СПЛ, вышинства (91,8%) пациентов с ПБ, осложненной являемое у 20—40% больных ПБ, у 25% больных с амилоидозом, в то время как у больных без амилосиндромом Макла—Уэллса и 20% больных TRAPS идоза она встречалась реже — в 25% случаев [34]. При HIDS амилоидоз развивается крайне ред(рис. 5). Вместе с тем распределение других мутако, на данном этапе имеется лишь одно наблюдение ций, ассоциированных с ПБ, существенно не разАА-амилоидоза при этом заболевании [46]. личалось в группах больных ПБ с амилоидозом АА-амилоидоз является ведущим фактором и без него. В итоге различие по генотипу MEFV мепрогноза больных СПЛ и ассоциируется с преимужду группами оказалось статистически незначищественным поражением почек. Для амилоидной мым. С одной стороны, это свидетельствует о том, нефропатии характерно стадийное течение с постечто мутация M694V является не единственной, пенным переходом от протеинурии (ПУ) к нефроспособной сочетаться с амилоидозом, а с другой — тическому синдрому (НС) и в последующем — к очень строгой связи между генотипом ПБ и рисразвитию хронической почечной недостаточности (ХПН).

3500 Нами показано, что АА-амилоидная нефропатия у больных ПУ 3000 ревматоидным артритом сопровождается экспоненциальной зависимостью перехода ПУ2500 стадии в нефротическую: около половины больных достигает НС в течение первых 3 лет, 2000 у другой половины каждый год НС сохранения ПУ-стадии позво1500 ляет прогнозировать ее пролонгирование еще на 4—5 лет, однако к 13-му году от начала бо1000 лезни переход в нефротическую ХПН стадию завершается у всех пациентов. Стадии НС и ХПН 500 имеют приблизительно одинаковую продолжительность 0 (около 7 лет), характеризуются 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 неуклонным прогрессированиПериод наблюдения, годы ем, при этом очередной год сохранения у больных той или Рис. 4. Медиана прогнозируемой продолжительности другой стадии не дает возможстадий амилоидной нефропатии у больных ПБ

13

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 рование которой достоверно чаще наблюдалось нами у боль45,9 ных с хроническими воспали45 тельными заболеваниями, осложненными вторичным АА40 AA амилоидозом.

AU Несмотря на большое значе35 31,3 AC ние в АА-амилоидогенезе тяже30 сти предрасполагающего хрониAB 25,0 ческого воспаления, в настоя25 BC щее время ведущим фактором 18,9 CC риска развития АА-амилоидоза 20 BB считают генотип по SAA-белку.

15 12,5 Известно 4 варианта SAA, кодиBD руемых разными генами, лока10 CD 6,3 5,4 лизованными в хромосоме 11, 9,4 5 из них SAA1 и SAA2 — белки 8,1 6,3 1,0 острой фазы воспаления. В ами2,7 0 лоидогенезе у человека участвует 1 2 SAA1. В последние годы было Рис. 5. Генетическая характеристика больных ПБ, осложненной (1) и не осложненной (2) обнаружено 5 изоформ белка, амилоидозом: А — M694V, B — V726A, C — M680I, D — R761H, U — неизвестная мутация некоторые из которых образуются в процессе посттрансляционком осложнения ее амилоидозом не обнаружено. ного ферментативного созревания SAA, различия По полученным нами результатам и данным друмежду другими кодируются на генетическом уровне. гих исследователей, носительство M694V более Наиболее амилоидогенной изоформой считают строго коррелирует с тяжестью течения ПБ. ПоSAA1.1. видимому, тяжелое воспаление, ассоциированное Таким образом, риск возникновения АА-амилос носительством M694V, сопровождается более идоза как осложнения СПЛ зависит от генотипа мощной стимуляцией продукции белка острой фабелка — предшественника амилоида SAA, наследозы воспаления SAA, депозиция которого обусловвание которого не связано с наследованием ПБ ливает образование АА-амилоида в тканях. и других СПЛ. Вместе с тем реализация амилоидоХорошо известна зависимость риска амилоигенного потенциала SAA более вероятна при его выдоза от тяжести предрасполагающего воспаления. сокой продукции в период воспаления, тяжесть коВ ряде исследований показано, что скорость проторого определяется генотипом СПЛ. грессирования АА-амилоидной нефропатии четко СПЛ и другие аутовоспалительные заболевакоррелирует с концентрацией SAA в крови. Конния, несмотря на их относительно редкую встречацентрация более распространенного в широкой емость, сегодня вызывают широкий интерес в сремедицинской практике показателя острофазового де медицинской общественности, так как позволявоспаления С-реактивного белка, по нашим данют глубже понять процессы реализации воспаленым, также может использоваться в качестве убения на внутриклеточном уровне, оценить роль гедительного фактора риска АА-амилоидоза. Клининетических механизмов контроля воспаления ческим признаком хронического воспаления являи с учетом этих новых представлений определить ется и анемия хронических заболеваний, формистратегию лечения.

О б з о р ы

% 50

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kastner D.L. Hereditary periodic fever syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;74—81.

2. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis.

Ann Intern Med 1945;23:1—21.

3. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М., Медицина; 1973.

4. A candidate gene for familial Mediterranean fever. The French FMF Consortium. Nat Genet 1997;17: 25—31.

5. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever.

The International FMF Consortium. Cell 1997;90:797—807.

6. Yuval Y., Hemo-Zisser M., Zemer D. et al. Dominant inheritance in two families with familial Mediterranean fever (FMF).

Am J Med Genet 1995;57:455—7.

7. Rogers D., Shohat M., Petersen G. et al. Familial Mediterranean fever in

14

Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168—72.

8. Centola M., Aksentijevich I., Kastner D.L. The hereditary periodic fever syndromes: molecular analysis of a new family of inflammatory diseases. Hum Mol Genet 1998;7(10):1581—8.

9. Drenth J.P., van der Meer J.W. Periodic fevers enter the era of molecular diagnosis.

BMJ 2000;320:1091—2.

10. Diaz A., Hu C., Kastner D.L. et al.

Lipopolysaccharide-induced expression of multiple alternatively spliced MEFV transcripts in human synovial fibroblasts: a prominent splice isoform lacks the C-terminal domain that is highly mutated in familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 2004;50:3679—89.

11. Mansfield E., Chae J.J., Komarow H.D. et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments. Blood 2001;98:851—9.

12. Schaner P., Richards N., Wadhwa A. et al. Episodic evolution of pyrin in primates: human mutations recapitulate ancestral amino acid states. Nat Genet 2001;27:318—21.

13. Perron M.J., Stremlau M., Song B. et al. TRIM5a mediates the postentry block to N-tropic murine leukemia viruses in human cells. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:11827—32.

14. Song B., Javanbakht H., Perron M. et al. Retrovirus restriction by TRIM5a variants from Old World and New World primates. J Virol 2005;79:3930—7.

15. Bertin J., DiStefano P.S. The PYRIN domain: a novel motif found in apoptosis and inflammation proteins. Cell Death Differ 2000;7:1273—4.

16. Martinon F., Hofmann K., Tschopp J. The pyrin domain: a possible member of the death domain-fold family implicated in apoptosis and inflammation. Curr Biol 2001;11:R118—20.

17. Pawlowski K., Pio F., Chu Z. et al.

PAAD — a new protein domain associated with apoptosis, cancer and autoimmune diseases. Trends Biochem Sci 2001; 26:85—7.

18. Staub E., Dahl E., Rosenthal A. The DAPIN family: a novel domain links apoptotic and interferon response proteins.

Trends Biochem Sci 2001;26:83—5.

19. Chae J.J., Komarow H.D., Cheng J. et al. Targeted disruption of pyrin, the FMF protein, causes heightened sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis. Mol Cell 2003;11:591—604.

20. Stehlik C., Fiorentino L., Dorfleutner A. et al. The PAAD/PYRIN-family protein ASC is a dual regulator of a conserved step in nuclear factor κB activation pathways. J Exp Med 2002;196:1605—15.

21. Dowds T.A., Masumoto J., Chen F.F. et al. Regulation of cryopyrin/Pypaf1 signaling by pyrin, the familial Mediterranean fever gene product. Biochem Biophys Res Commun 2003;302:575—80.

22. Masumoto J., Dowds T.A., Schaner P. et al. ASC is an activating adaptor for NFκB and caspase-8-dependent apoptosis.

Biochem Biophys Res Commun 2003;303:69—73.

23. Chae J.J., Wood G., Masters S.L. et al.

The B30.2 domain of pyrin, the familial

Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1 production. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(26):9982—7.

24. Hoffman H.M., Mueller J.L., Broide D.H. et al. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle—Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301—5.

25. Aksentijevich I., Nowak M., Mallah M. et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002;46:3340—8.

26. Feldmann J., Prieur A.M., Quartier P. et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198—203.

27. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Янушкевич Т.Н. и др. АА-амилоидоз при синдроме Макла—Уэллса. Тер арх 2002;(6):62—72.

28. Hoffman H.M., Rosengren S., Boyle D.L. et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364:1779—85.

29. Hawkins P.N., Lachmann H.J., McDermott M.F. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle—Wells syndrome. N Engl J Med 2003;348:2583—4.

30. Hawkins P.N., Lachmann H.J., Aganna E., McDermott M.F. Spectrum of clinical features in Muckle—Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004;50:607—12.

31. Dailey N.J., Aksentijevich I., Chae J.J. et al. Interleukin-1 receptor antagonist anakinra in the treatment of neonatal onset multisystem inflammatory disease [abstract]. Arthritis Rheum 2004;50:440.

32. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133—44.

33. Williamson L.M., Hull D., Mehta R. et al. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;51:469—80.

34. Grateau G. Clinical and genetic aspects of the hereditary periodic fever syndromes. Rheumatology (Oxford) 2004;43:410—5.

35. Toro J.R., Aksentijevich I., Hull K. et al. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome with cutaneous manifestations.

15

Arch Dermatol 2000;136(12):1487—94.

36. Todd I., Radford P.M., Draper-Morgan K.A. et al. Mutant forms of tumour necrosis factor receptor I that occur in TNFreceptor-associated periodic syndrome retain signaling functions but show abnormal behaviour. Immunology 2004;113:65—79.

37. Hull K.M., Drewe E., Aksentijevich I. et al. The TNF receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore) 2002;81:349—68.

38. Drewe E., McDermott E.M., Powell P.T. et al. Prospective study of antitumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): clinical and laboratory findings in a series of seven patients.

Rheumatology (Oxford) 2003;42:235—9.

39. Hull K.M., Shoham N., Chae J.J. et al.

The expanding spectrum of systemic autoinflammatory disorders and their rheumatic manifestations. Curr Opin Rheumatol 2003;15:61—9.

40. Drenth J.P., Cuisset L., Grateau G. et al.

Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22:178—81.

41. Houten S.M., Kuis W., Duran M. et al.

Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175—7.

42. Cuisset L., Drenth J.P., Simon A. et al.

Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 2001;9:260—6.

43. Houten S.M., Koster J., Romeijn G.J. et al. Organization of the mevalonate kinase (MVK) gene and identification of novel mutations causing mevalonic aciduria and hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 2001;9:253—9.

44. Houten S.M., Frenkel J., Rijkers G.T. et al. Temperature dependence of mutant mevalonate kinase activity as a pathogenic factor in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Hum Mol Genet 2002;11:3115—24.

45. Frenkel J., Rijkers G.T., Mandey S.H. et al. Lack of isoprenoid products raises ex vivo interleukin-1β secretion in hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2002;46:2794—803.

46. Obici L., Manno C., Muda A.O. et al.

First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2004;50:2966—9.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Л.В. Козловская, Ю.С. Милованов, С.Ю. Милованова Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева; отдел нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Юрий Сергеевич Милованов yuriymilovanov@mail.ru Цель. Оценка кардио- и нефропротективного эффектов лечения эпоэтином бета (рекормоном) анемии у больных хронической болезнью почек (ХБП) III—IV стадий с учетом нозологической формы при системных заболеваниях и хроническом гломерулонефрите. Материалы и методы. В зависимости от стадии ХБП 140 больных были рандомизированы в 2 группы. Первую группу составили 96 больных хроническим гломерулонефритом, среди них 73 — с III стадией и 50 — с IV стадией ХБП. Во 2-ю группу включены 44 больных с системными заболеваниями: 29 — с III и 15 — с IV стадиями. За время наблюдения (24—48 мес) по личной мотивации не лечился 21 больной 1-й группы. Для характеристики анемии, кроме показателей красной крови, исследовали сывороточный ферритин, насыщение трансферрина железом, а также С-реактивный белок. Для определения типа ремоделирования сердца всем пациентам проводили допплерэхокардиографию. Результаты. Показано, что анемия, развившаяся у больных с системными заболеваниями, имеет черты анемии хронических заболеваний, характеризуется более ранним выявлением, тяжелым течением, своеобразием нарушений обмена железа и требует для своей коррекции на 30—50% более высоких доз эпоэтина и железа, которое вводится только внутривенно. На додиализных стадиях достижение целевого уровня гемоглобина (более 11 г/дл), кроме улучшения качества жизни пациентов, приводит к нормализации пульсового давления, уменьшению сердечного выброса, отчетливой тенденции к обратному развитию гипертрофии левого желудочка эксцентрического типа. Ключевые слова: хроническая болезнь почек, лечение анемии препаратами эритропоэтина бета и железа ANEMIA COURSE AND TREATMENT FEATURES IN PATIENTS WITH KIDNEY LESION IN SYSTEMIC DISEASES L.V. Kozlovskaya, U.S. Milovanov, S.U. Milovanova E.M. Tareev Clinic of nephrology, internal and occupational diseases; nephrology department of research centre of I.M. Sechenov Moscow Medical Academy The purpose is to assess cardioprotective and nephroprotective effects of epoietin β (recormon) treatment of anemia in chronic renal disease (CRD) III—IV stages patients according to nosologic form in systemic diseases and chronic glomerulonephritis.

Materials and methods. Depending on CRD stage, 140 patients were randomized in 2 groups. 96 chronic glomerulonephritis patients comprised 1 group, of what 73 patients are with the III stage, 50 are with IV stage of CRD. In the group 2, 44 patients with systemic diseases were included: 29 with III and 15 with IV stage. 21 patients from the 1-st group weren’t treated due to self motivation for the period of supervision (24—48 months). Serum ferritin, transferrin saturation by ferrum as well as C-reactive protein were investigated fot the anemia characterictics, besides red blood values. To determine a heart remodelling type, all the patients have been undergone echocardiography.

Results. Anemia developed in patients with systemic diseases has been show to have features of the anemia of chronic disease characterised by earlier revelation, grave course, originality of the disturbances of ferrum metabolism and requieres for its correction 30—50% more higher doses of epoietin and ferrum that are introduced only intravenously. At pre-dialysis stages, achievement of the principal level of hemoglobin (more 11 g/dl), besides improvement of the patient life quality, leads to pulse pressure normalization, cardiac output decrease, apparent trend to the involution of the left ventricle eccentric hypertrophy.

Key words: chronic renal disease, anemia treatment by epoietin β and ferrum drugs

16

17

О р и г и н а л ь н о е

но и для определения рациональной тактики лечения. Несмотря на большое число работ, посвященных лечению анемии у больных ХБП, остается много спорных вопросов: какой целевой уровень гемоглобина можно считать оптимальным на додиализных стадиях ХБП, какая доза эпоэтина требуется для его достижения, ведет ли коррекция анемии к торможению прогрессирования ХПН, оказывает ли нозологическая принадлежность ХБП влияние на результаты лечения эритропоэтином? В 2005—2006 гг. опубликованы итоги нескольких рандомизированных контролируемых исследований лечения анемии у больных ХБП с акцентом на додиализные стадии [4—6]. Эти исследования, существенно различающиеся по объему и изученным конечным точкам (индекс массы миокарда левого желудочка — ММЛЖ, темп прогрессирования болезни почек, сердечно-сосудистые осложнения, время поступления больных на диализ), неоднозначны. Так, по данным одного из исследований со сравнительно небольшим количеством участников — 400 пациентов с III—IV стадиями ХБП и анемией, — нормализация уровня гемоглобина безопасна, может замедлять темпы снижения СКФ и улучшает качество жизни больных [4]. Однако в двух крупных исследованиях — CREATE (Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Erythropoietin β) и CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) [5, 6], — включавших соответственно 600 и 1400 больных с IV стадией ХБП и анемией, не выявлено преимуществ более высокого уровня гемоглобина: отсутствовала разница с показателями группы контроля (гемоглобин — 11,3 г/дл) по ММЛЖ, частоте сердечно-сосудистых осложнений и темпу снижения СКФ. Более того, в исследовании CHOIR, несмотря на применение высоких доз эпоэтина бета — в среднем 11 000 МЕ/ед (почти в 3 раза больше, чем в других исследованиях, включая CREATE), не удалось достичь запланированного целевого гемоглобина 13,5 г/дл (реально достигнутый уровень составил только 12,5 г/дл). Объяснением этому факту может служить то, что в исследование CHOIR были включены пациенты более старшего возраста, многие имели диабет и артериальную гипертензию (АГ) как причину заболевания. Следовательно, на сегодняшний день проблему анемии у больных с III—IV стадиями (додиализными) ХБП следует считать недостаточно изученной, прежде всего с точки зрения определения оптимального (и безопасного) целевого уровня гемоглобина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений и замедления прогрессирования ХПН. Решение этих вопросов, по-видимому, возможно только при учете всех факторов, включая нозологическую принадлежность ХБП, влияющих на тече-

Введение В настоящее время наблюдается тенденция к неуклонному увеличению числа больных хронической болезнью почек (ХБП), в том числе с терминальной (V) стадией, требующей заместительной почечной терапии [1, 2]. Внедрение методов заместительной почечной терапии (программный гемодиализ — ГД, постоянный амбулаторный перитонеальный диализ, трансплантация почки) способствовало увеличению продолжительности жизни больных с тяжелой почечной недостаточностью. Тем не менее летальность на диализе сохраняется высокой, качество жизни — хуже, чем у людей соответствующих возрастных групп в общей популяции, также остается значительной и частота сопутствующих заболеваний, включая сердечно-сосудистые осложнения, нередко фатальные, развивающиеся в молодом возрасте [1—3]. Одна из важнейших проблем нефрологии — предупреждение или максимальное отдаление терминальной стадии ХБП с весьма ограниченными возможностями влияния на течение (проявления) болезни [4]. Анемия является частым осложнением ХБП, которое ухудшает качество жизни больных, вызывает снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке, нарушение сексуальной и когнитивной функций и сопровождается различными симптомами (одышка, головокружение, плохой аппетит и т.д.). Анемия может развиваться еще до наступления хронической почечной недостаточности (ХПН) и затем усугубляться по мере ее прогрессирования [4]. В целом при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 средний уровень гемоглобина, по данным популяционных исследований, составляет менее чем 12 г/дл [3, 5, 6]. Однако при одном и том же уровне почечной функции отмечают значительные индивидуальные колебания концентрации гемоглобина среди больных ХБП, что может быть связано с многофакторностью патогенеза почечной анемии. По современным представлениям, основное значение в развитии анемии при ХБП имеют снижение почками продукции эритропоэтина и антипролиферативное действие на костно-мозговые эритроидные предшественники уремических токсинов, но существенное влияние могут оказывать также и воспаление/инфекция с развитием анемии хронических заболеваний (АХЗ), коморбидные состояния, лекарства, нутритивные агенты (дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты, белково-энергетическая недостаточность) [7]. Роль некоторых из этих факторов изучена недостаточно, между тем оценка вклада, в частности воспалительных цитокинов, в общую картину заболевания важна не только с точки зрения понимания механизмов формирования анемии у больных ХБП,

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

2

19

2

О р и г и н а л ь н о е

ние анемии и ответ на антианемическую терапию (n=28) и IV (n=15) стадиями — гидроксидсахарозный в каждой конкретной группе больных. комплекс железа (венофер) в/в капельно в дозе 200 Цель нашего исследования — оценить кардиомг/нед в течение 14—21 дня. После нормализации и нефропротективный эффекты лечения эпоэтином показателей обмена железа для коррекции анемии бета (рекормоном) анемии у больных ХБП III—IV назначали эпоэтин бета подкожно: 75 больным 1-й стадий (додиализных) с учетом нозологической группы с III (n=25) и IV (n=50) стадиями в дозе 40— формы при системных заболеваниях и хроническом 60 (в среднем 48,1±6,64) ЕД/кг/нед, 44 пациентам гломерулонефрите (ГН).

2-й группы с III (n=29) и IV (n=15) стадиями — 90— Материалы и методы 120 (в среднем 100,5±11,1) ЕД/кг/нед подкожно. В исследование включены 140 больных ХБП У 25 больных 1-й группы с III стадией ХБП в фаи анемией, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, зе коррекции анемии (первые 3 мес лечения) при внутренних и профессиональных болезней приеме железа внутрь в дозе 200 мг (в пересчете на им. Е.М. Тареева в период с 1998 по 2005 г. Из них 96 элементарное железо) удавалось поддерживать его пациентов с хроническим ГН и 44 — с ГН при сисбаланс в организме (КНТ>20%), больным 1-й груптемных заболеваниях: 33 больных системной краспы с IV стадией для поддержания желаемого уровня ной волчанкой (СКВ) и 11 — разными формами сиКНТ железо (венофер) вводили в/в в дозе 100 стемного васкулита. мг/нед. У больных 2-й группы доза венофера состаВ зависимости от стадии ХБП все больные, вовляла 100—200 мг/нед в/в. шедшие в исследование, были рандомизированы в 2 При коррекции анемии уровни гемоглобина, гегруппы (табл. 1). За время наблюдения от 6 до 48 мес матокрита, свободного железа сыворотки, феррити21 больной из 1-й группы по личной мотивации не на, трансферрина, КНТ, содержание сывороточного лечился. альбумина и креатинина определяли каждый месяц. Мы оценили антианемический, сердечно-сосуВ процессе проведения поддерживающей тедистый эффекты и безопасность применения эпоэрапии доза эпоэтина бета была на 30—50% меньтина бета (рекормон, компания «Ф. Хоффманн-Ля ше, чем в фазе коррекции, доза железа, вводимого Рош Лтд.», Базель, Швейцария) и препаратов трехосв/в, составляла 100 мг/2 нед, при приеме внутрь — новного железа (мальтофер и венофер, компания 200 мг/день. «Вифор Интернэшнл Инк.», Швейцария) у 119 больБольным ХБП с анемией при системных заболеных с III (n=54) и IV (n=65) стадиями ХБП с анемиваниях как при коррекции, так и при поддерживаюей. Из них 1-ю группу составили 75 больных хронищей терапии потребовалась доза эпоэтина, в 2 раза ческим ГН, а 2-ю — 44 пациента с системными забопревышающая ту, которую использовали у больных леваниями соединительной ткани: 33 больных СКВ хроническим ГН. и 11 — разными формами системного васкулита. Стадии ХБП определяли по критериям NKFПоказанием для лечения анемии у всех больных K/DOQI (2002), при этом СКФ рассчитывали по был уровень гемоглобина 11 г/дл (гематокритное формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease число 33%). study). Помимо общеклинического обследования У 57 больных 1-й группы с наличием гипоферребольных, принятого в нефрологическом отделении, мии (коэффициент насыщения трансферрина желедля решения поставленных задач проводили специзом — КНТ<20%) сначала проводили коррекцию деальные исследования. Для характеристики анемии, фицита железа, а затем, на фоне введения железа, кроме показателей красной крови, исследовали сыприменяли эпоэтин бета (рекормон), у остальных 20 вороточный ферритин, КНТ, а также С-реактивный пациентов 1-й группы с нормохромной анемией белок. Для определения типа ремоделирования серди у 44 больных 2-й группы с АХЗ лечение эпоэтином ца у всех пациентов при эхокардиографическом исначинали одновременно с приемом железа внутрь следовании устанавливали толщину межжелудочкоили внутривенно (в/в). Поскольку всасывание в кивой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого шечнике железа при АХЗ наруТаблица 1. Распределение больных с анемией шено [7], больным 2-й группы в зависимости от стадии ХБП (n=140) железо вводили в/в вне зависиЧисло больных мости от стадии ХБП. При этом Группа больных ХБП III стадии ХБП IV стадии пациентам с гипоферремией 1-й (30—59 мл/мин/1,73 м ) (15—29 мл/мин/1,73 м ) группы III стадии (n=7) давали 1-я (первичный ГН), n=96 31 65 гидроксидполимальтозный ком2-я (ГН при системных плекс железа (мальтофер) внутрь заболеваниях), n=44 29 15 в дозе 200—300 мг/день, а больным 1-й группы с IV стадией Всего …

60 80 ХБП (n=50) и 2-й группы с III

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

желудочка (ТЗСЛЖ), конечный диастолический размер левого желудочка, рассчитывали ММЛЖ по формуле R. Devereux и N. Reichek (1981), относительную толщину его стенки (ОТС). Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при ИММЛЖ ≥ 134 г/м2 у мужчин и ≥ 110 г/м2 — у женщин. Для оценки качества жизни использовали опросник SF-36, касающийся разных аспектов состояния физического и психического здоровья. При расчете почечной выживаемости за конечную точку принимали начало заместительной терапии. Статистическую обработку материалов выполняли с помощью программы SPSS. При оценке различий средних арифметических количественных показателей в группах больных использовали парный критерий Стьюдента (t), различия считали статистически значимыми при p<0,05. Изучение силы связи между показателями проводили с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r). Результаты В обеих группах тяжесть анемии была пропорциональна степени почечной недостаточности — уровню снижения СКФ. При умеренном снижении СКФ (III стадия ХБП) анемия тяжелой степени (уровень гемоглобина < 110 г/л) выявлена преимущественно среди больных 2-й группы с системными заболеваниями, у пациентов с IV стадией ХБП независимо от этиологии тяжелая анемия отмечена в 100% случаев. Анемия у больных с системными заболеваниями (2-я группа) характеризовалась сочетанием сниженного КНТ (< 20%) с нормальным или повышенным уровнем сывороточного ферритина (разница с показателями групп больных хроническим ГН достоверна), т.е. имела черты АХЗ с относительным дефицитом железа из-за ретенции железа в макрофагах под влиянием воспалительных цитокинов. По мере на-

140 120 Ферритин, мкг/л

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

100 80 60 40 20 0

растания почечной недостаточности у больных этой группы развивался абсолютный дефицит железа, как практически и у всех больных с IV стадией ХБП (рис. 1). У большинства больных 2-й группы с системными заболеваниями обнаружены повышенное содержание в сыворотке крови реактанта острой фазы воспаления — С-реактивного белка — и низкий ретикулоцитарный индекс, что подтверждает роль гиперпродукции провоспалительных цитокинов как в нарушении метаболизма железа, так и в снижении костно-мозговой продукции эритроцитов через блокирование рецепторов к эритропоэтину. Об этом свидетельствует также и выявленная нами у больных 2-й группы обратная связь выраженности анемии и гипоферремии с величиной протеинурии (r=-0,875, р<0,01) и повышенным уровнем С-реактивного белка (r=-0,620, р<0,01). Среди 140 больных с III—IV стадиями ХБП 119 (65 мужчин и 54 женщины) получили лечение. Рекормон хорошо переносился больными, серьезных осложнений не наблюдалось, терапию этим препаратом не пришлось отменять из-за неконтролируемой АГ. Коррекция АГ с помощью увеличения дозы или изменения спектра антигипертензивных препаратов (препаратами выбора были блокаторы кальциевых каналов) проводилась у 30% больных. В результате лечения целевой уровень гемоглобина в 1-й группе составил в среднем 12,4 г/дл, во 2-й — 12,1 г/дл, что соответствует рекомендациям K/DOQI (табл. 2). По нашим данным, у больных с контролируемой АГ коррекция анемии позволяет замедлить формирование и в ряде случаев добиться регресса эксцентрической ГЛЖ, ведущей к дилатации левого желудочка и прогрессированию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Так, у значительного числа пациентов 1-й и 2-й групп с IV стадией ХБП и анемией, у которых в начале исследования была диагностирована ГЛЖ эксцентрического типа, к концу 6-го месяца лечения анемии отмечен регресс ГЛЖ. Среди больных (n=21), которым лечение анемии не проводилось, эксцентрическая ГЛЖ сформировалась de novo у 8 пациГН ентов, что подтверждает значение анемии в ухудшении сердечСистемные заболевания но-сосудистого прогноза и прогноза в целом у больных ХБП. Наряду с этим улучшались 30—59 15—29 показатели качества жизни, оцеСКФ, мл/мин/1,73 м ненного с помощью опросника SF-36: в результате лечения реРис. 1. Показатель ферритина сыворотки у больных ХБП с анемией (насыщение трансферрина менее 18%) кормоном число больных, у ко2

20

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Таблица 2.

Показатели гемоглобина (Hb) и обмена железа у больных ХБП III—IV стадий, получавших лечение анемии (n=119) Период исследования фаза коррекции анемии (3 мес) 1-я группа 2-я группа

Показатель

скрининг (1—2 нед) 1-я группа 2-я группа

Hb, г/дл

10,3±0,48

9,6±0,49

12,4±0,22*

12,1±0,75*

12,4±0,21*

12,2±0,27*

Сывороточное железо, мкг/дл

49,9±18,7

43,0±9,02

71,1±19,1

79,8±16,3

90,9±16,02

92,7±13,56*

КНТ, %

21,1±2,83

20,7±2,97

26,8±4,36

23,6±3,29

30,6±3,82**

28,9±3,37**

232,0±26,13*

222,7±23,53*

233,6±26,93*

234,7±26,04*

48,1±6,64

100,5±11,1

31,3±6,35

49,6±8,89*

Ферритин, мкг/л Доза эпоэтина, ЕД/кг/нед, подкожно

100,0±12,89 100,9±9,11

фаза поддерживающего лечения (24 мес) 1-я группа 2-я группа

21

О р и г и н а л ь н о е

торых выявлено снижение физической и умственраннее применение у больных ХБП может привести ной активности, состояние депрессии, как в 1-й, так к улучшению прогноза. и во 2-й группах значительно уменьшилось (рис. 2). Выраженность анемии, особенно на ранней стаВ то же время среди пациентов, не получавших лечедии ХБП (СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2), зависит от ние анемии, число таких больных увеличилось. первичного заболевания почек. В нашем исследоваПри динамическом наблюдении за больными, нии у пациентов с заболеваниями соединительной у которых удалось длительно (более 6 мес, чаще 12— ткани и ХБП III—IV стадий анемия характеризова18 мес) поддерживать целевой уровень гемоглобина, лась более тяжелым течением и более ранним развинами отмечено статистически значимое замедление тием гипоферремии. снижения СКФ (т.е. уменьшение скорости прогресОтчетливо прослеживается ведущее значение сирования почечной недостаточности) по сравне«воспалительного» (цитокинмедиированного) механию с пациентами, которым лечение анемии не пронизма в развитии анемии у больных системными заводили (табл. 3). болеваниями. Так, частота и тяжесть анемии у этих Среди больных, получавших рекормон на додипациентов прямо коррелировали как со стадией поализном этапе длительно, в течение 1-го года лечеражения почек, так и с активностью предрасполагания программным ГД достоверно реже отмечали ющего заболевания. Характерным признаком анесердечно-сосудистые осложнения (эксцентричемии у больных системными заболеваниями с ХБП скую ГЛЖ, острый коронарный синдром, нарушеIII и IV стадий является низкое содержание ретикуние ритма сердца, ХСН), чем у больных, которым лоцитов в связи с нарушением созревания эритролечение эпоэтином было начато одновременно с ГД. цитов из-за цитокинового блока, ведущего к недосВ последующие 3 года лечения ГД смертность от таточности реакции эритропоэтиновых предшестсердечно-сосудистых осложнений в последней групвенников на стимуляцию эритропоэтином [11]. пе на 13% превысила этот показатель в группе больЭффект эпоэтина при АХЗ ассоциируют ных с корригированной на преддиализном этапе с уменьшением антипролиферативного действия анемией. Обсуждение p<0,05 Как свидетельствуют данные % литературы [1, 8—10] и результа100 ты нашего исследования, ане90 p<0,01 80 мия оказывает нежелательное 70 влияние на качество жизни 60 больных ХБП, является незави50 симым фактором риска 40 До лечения развития сердечно-сосудистых 30 После лечения осложнений и сама по себе спо20 собствует прогрессированию 10 0 ГЛЖ и нарушению диастоличеУтомляемость Депрессия Снижение ской функции левого желудочка. толерантности Ведущую роль в патогенезе к физической нагрузке почечной анемии играет дефицит эритропоэтина, вырабатыРис. 2. Качество жизни больных (1-я и 2-я группы) с IV стадией ХБП до и после лечения анемии ваемого почками, поэтому его

и с с л е д о в а н и е

*p<0,01; **p<0,05.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Таблица 3.

Динамика снижения СКФ у больных с ХБП IV стадии, получавших лечение анемии, и у больных без лечения анемии

скрининг

3 мес

СКФ, мл/мин/1,73 м2 Период наблюдения 6 мес

Лечение эпоэтином бета (n=25)

24,0±1,07

23,2±1,03

22,3±1,04

21,5±1,03

20,6±1,06

3,42±0,13

Без лечения (n=15)

24,5±0,92

23,4±0,95

22,4±0,89

21,1±0,56

20,52±0,9

3,98±0,11*

Группа больных

9 мес

12 мес

Δ СКФ, мл/мин/год

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

*p<0,05

женностью эксцентрической ГЛЖ. Лечение анемии эпоэтином бета посредством воздействия на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в додиализном периоде. Коррекция анемии способствовала регрессу ГЛЖ эксцентрического типа у 20 (76,9%) из 26 больных ХБП III—IV стадий, у которых она была диагностирована до лечения анемии. У наблюдаемых нами пациентов с IV стадией ХБП, не менее 6 мес получавших эпоэтин бета в преддиализный период, в течение 1-го года лечения программным ГД достоверно реже отмечали сердечно-сосудистые осложнения (острый коронарный синдром, нарушение ритма сердца, ХСН), чем среди больных, которым лечение эпоэтином было начато одновременно с ГД. Смертность от сердечно-сосудистых осложнений в течение 3 лет терапии ГД у больных, не получавших лечение анемии, на 13% превышала этот показатель в группе пациентов с корригированной на преддиализном этапе анемией. Заключение Основываясь на данных проведенного исследования, мы рекомендуем включить в стандартный протокол ведения больных на додиализном этапе ХБП максимально раннюю диагностику и своевременное лечение анемии.

цитокинов одновременно с улучшением усвоения железа и активацией биосинтеза гема в эритроидных клетках-предшественницах. По нашим данным, для лечения анемии у больных ХБП при системных заболеваниях необходимы дозы эритропоэтина бета (рекормона) в 2 раза превышающие те, которые используют у аналогичных больных с первичным ГН. На основании нашего опыта и ряда других исследований [8, 11, 12] установлено, что назначение железа внутрь при АХЗ малоэффективно вследствие нарушения всасывания Fe2+ в двенадцатиперстной кишке. Вместе с тем оно показано больным АХЗ, особенно при терапии препаратами эритропоэтина, вследствие активации эритропоэза, что сопровождается уменьшением уровня сывороточного ферритина на 50—70% по сравнению с исходным. Для восполнения относительного или абсолютного дефицита железа при АХЗ эффективны лишь препараты железа, вводимого парентерально. По данным литературы [2, 9, 11], лечение эпоэтином и железом больных системными заболеваниями с ХБП III—IV стадий не только повышает уровень гемоглобина, но и ведет к снижению активности системного заболевания, объяснимого с точки зрения вмешательства эпоэтина в трансдукцию цитокинового сигнала. Нами установлена прямая корреляционная связь между тяжестью анемии и частотой и выра-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998— 2003 гг. (отчет по данным регистра Российского диализного общества). Нефрология и диализ 2005;7(3):204—76.

2. Hsu C.Y., McCulloch C.E., Curhan G.C. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insuffiency among adults in the United States. J Am Soc Nephrol 2002;13:504—10.

3. Astor B.C., Muntner P., Levin A. et al.

Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988— 1994). Arch Intern Med 2002;162:1401—8.

4. Rossert J., Levin A., Roger S.D. et al.

Effect of early correction of anemia on the

progression of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006;5:738—50.

5. Drueke T., Locatelli F., Cline N. CREATE (Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Erythropoietin β).

N Engl J Med 2006;355:2071—84.

6. Singh A., Szczech L., Tang K. et al.

CHOIR (Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease).

N Engl J Med 2006;355:2085—98.

7. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis 2001;37:182—238.

8. Furuland H., Linde T., Ahlmen J. et al.

A randomized controlled trial of hemoglobin normalization with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18:353—61.

22

9. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью. Нефрология и диализ 2004; 6(1):54—7.

10. Алексеева Т.Б., Николаев А.Ю., Дасаева Л.А. Препараты эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью в стадии консервативного лечения. Тер арх 2000; 6 (1):58—63.

11. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Чеботарева Н. и др. Анемия хронических заболеваний. Врач 2006;(4):17—20.

12. Kuriyama S., Tomonari H., Yoshida H. et al. Reversal of anemia by erythropoietin therapy retards the progression of chronic renal failure, especially in nondiabetic patients. Nephron 1997;77:176—85.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

ИНФЕКЦИЯ МО Ч Е В Ы В О Д Я Щ И Х П У Т Е Й Т.Н. Краснова Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Татьяна Николаевна Краснова med02@yandex.ru Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) встречается в клинической практике врачей всех специальностей. Клиническая картина заболевания полиморфна: от очевидных признаков инфекционно-воспалительного процесса, протекающего с повышением температуры, ознобами, общими проявлениями интоксикации, часто сопровождающимися разнообразными дизурическими расстройствами, до бессимптомной бактериурии. В статье рассматриваются особенности лечения ИМП. Ключевые слова: инфекция мочевых путей, лечение, фитотерапия, Канефрон Н URINARY TRACT INFECTION

Urinary tract infection (UTI) occurs frequently in clinical practice of any doctors. Clinical picture of disease is polymorphic from evident simptoms of infectious and inflammatory process with temperature rise, chills, general manifestations of intoxication, frequently accompanied by different disuric disturbances, up to asimptomatic bacteriuria.

UTI treatment features are viewed in the article.

Key words: urinary tract infection, treatment, phytotherapy, Canephron N изменений в почках и мочевыводящих путях и без сопутствующих заболеваний (таких как сахарный диабет — СД). Хроническая, или рецидивирующая, неосложненная ИМП — возникновение более 2 эпизодов неосложненной ИМП в течение 6 мес или 3 эпизодов — в течение года. Неосложненные варианты ИМП встречаются преимущественно у женщин практически всех возрастных групп. Это объясняется как анатомическими особенностями (короткая уретра), так и физиологическими причинами (высокая частота гинекологических заболеваний, в том числе и сенильные вагиниты). Осложненные варианты ИМП наблюдают у больных с различными обструктивными уропатиями (мочекаменная болезнь, поликистоз почек, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и др.), на фоне катетеризации мочевого пузыря, инструментальных (инвазивных) методов исследования, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями (СД, подагра, метаболические нарушения и пр.). Имеет значение и генетическая предрасположенность [1]. Выделяют неблагоприятные факторы развития осложненных форм ИМП: рефлюксная болезнь

Определение и классификация Определение инфекции мочевыводящих путей (ИМП) включает в себя 2 показателя: степень бактериальной колонизации и признаки воспаления — микробную колонизацию мочевых путей (≥104 колониеобразующих единиц, КОЕ — микроорганизмов в 1 мл мочи) и/или микробную инвазию с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового вещества почек. В зависимости от локализации процесса ИМП подразделяют на инфекции: • почек и верхних отделов мочевых путей — пиелонефрит, абсцесс и карбункул почки, апостематозный пиелонефрит; • нижних отделов мочевых путей — цистит, уретрит. По характеру течения различают ИМП: • неосложненные; • осложненные. Отдельно выделяют бессимптомную бактериурию (ББ). Клиническая картина ИМП Острая неосложненная ИМП — острый эпизод инфекции нижних или верхних мочевых путей без значимого нарушения уродинамики и структурных

23

Л е к ц и я

T.N. Krasnova E.M. Tareev Nephrology, internal and occupational diseases clinic I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 (различных уровней), дисфункция мочевого пузыря, другие причины нарушения уродинамики (мочекаменная болезнь, опухоли, в том числе и гиперплазия предстательной железы, нефроптоз, аномалии развития мочевыводящих путей и сосудов — например синдром Фролея). Неблагоприятным фоном также служат беременность, СД, врожденные и приобретенные канальцевые дисфункции, сопровождающиеся нарушением ацидификации мочи и/или кристаллурией, иммуносупрессивная терапия или иммунодефицитные состояния, недавно перенесенные инвазивные вмешательства на мочевых путях, применение противомикробных лекарственных средств (ЛС), длительность симптомов заболевания более 7 сут. Осложненные варианты болезни чаще имеют место у мужчин пожилого возраста. Этиология При неосложненных вариантах ИМП наиболее частым ее возбудителем (80%) у женщин является E. coli, а у мужчин — P. mirabilis. Менее распространены S. saprophyticus и Klebsiella spp. Этиология осложненной ИМП более разнообразна; частота обнаружения E. coli снижается. Могут выделяться несколько возбудителей (см. таблицу). ББ — микробиологический диагноз, который основывается на исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и в короткий срок доставленной в лабораторию. Диагноз устанавливают при следующих условиях:

— в 2 последовательных анализах мочи у женщин без признаков ИМП выделен один и тот же штамм бактерий в количестве 105 КОЕ/мл и более; — у мужчин без признаков ИМП при однократном обнаружении бактериального штамма в количестве 105 КОЕ/мл; — у мужчин и женщин при катетеризации выявлен бактериальный штамм в количестве 102 КОЕ/ мл. ББ может сочетаться с лейкоцитурией. При ББ у женщин на 30—40% возрастает риск развития гестационного пиелонефрита. Анатомические и функциональные особенности строения мочевыводящих путей, а также фоновые заболевания приводят к хронизации процесса, и частота рецидивов определяет скорость степени прогрессирования почечной недостаточности. Крайне актуальным это становится при сочетании ИМП и других заболеваний почек (диабетическая нефропатия, хронический гломерулонефрит, как первичный, так и в рамках системных заболеваний, в частности, на фоне иммуносупрессивной терапии) [2]. Пиелонефрит — инфекционно-воспалительное заболевание с преимущественным повреждением межуточной ткани и почечных лоханок. В последнем случае можно говорить о пиелите, который в настоящее время рассматривают не как самостоятельное заболевание, а как фазу пиелонефрита с поражением чашечно-лоханочной системы. Острые формы обычно Этиология осложненной ИМП протекают с повышением температуры (до 38—40°С, иногда Возбудители Частота, % и выше), ознобом, проливныГрамотрицательные ми потами, болями в поясничной области (одно- или двуE. coli 30—40 сторонними), пиурией (лейкоP. mirabilis 10—15 цитурией) и общими признаками интоксикации (слабость, Klebsiella spp.

7 мышечные и головные боли, P. aeruginosa 4—5 отсутствие аппетита, тошнота, Enterobacter spp.

2 рвота). Иногда (чаще у женщин) заAcinetobacter spp.

2 болевание начинается с острого S. marcescnes 1—2 цистита: учащенное и болезненное мочеиспускание, боли в обCitrobacter spp.

1—2 ласти мочевого пузыря, термиProvidencia, Morganella spp.

1—2 нальная макрогематурия. Острый пиелонефрит разделяют на Грамположительные серозный и гнойный (апостемаS. aureus 5 тозный нефрит, карбункул, абсцесс почки, некротический паS. epidermidis 5—10 пиллит). Последние формы чаS. saprophyticus 2—5 ще присутствуют при вторичном остром пиелонефрите (у 5—20% E. faecalis 10—15 больных).

24

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Хронический пиелонефрит может быть исходом острого, обострения его могут протекать как атаки острого пиелонефрита. Однако в большинстве случаев заболевание развивается постепенно, нередко начиная с детского возраста, обычно при наличии аномалий развития мочевой системы и/или рефлюксной болезни. Характерны жалобы общего характера на слабость, повышенную утомляемость, иногда субфебрилитет, озноб (длительно после простудных заболеваний), могут беспокоить ноющие боли в поясничной области, расстройства мочеотделения (полиурия или никтурия), появляется пастозность век по утрам, повышается артериальное давление (АД) — гипертония сначала бывает транзиторной, затем становится стабильной и высокой. В некоторых случаях единственными проявлениями заболевания являются изолированный мочевой синдром (незначительная бактериурия, лейкоцитурия) и анемия, трудно поддающаяся лечению. Иногда латентно протекающий хронический пиелонефрит впервые клинически проявляет себя симптомами уже хронической почечной недостаточности. Лечение ИМП Цели лечения: — купировать атаку ИМП для предупреждения осложнений, в том числе и уросепсиса; — предупредить рецидивы заболевания. Выделяют 3 тактических подхода к лечению: — эрадикация микроорганизма (2—4 нед в зависимости от тяжести инфекции); — профилактика рецидива — 6 мес в низкой дозе; — супрессивная терапия — месяцы и иногда годы [3]. Выбор препарата зависит от: • спектра действия; • чувствительности микроорганизмов; • элиминации через мочевые пути, приводящей к высоким концентрациям в моче; • минимального воздействия на микрофлору кишечника и влагалища; • фармакокинетики и фармакодинамики; • стоимости. При остром пиелонефрите без признаков обструкции мочевых путей показано лечение антибактериальными препаратами. При наличии обструкции лечение антибиотиками не рекомендуется до восстановления пассажа мочи. Лечение начинают с парентерального введения, с последующим приемом внутрь следующих препаратов: — цефалоспорины III поколения, аминогликозиды; — парентеральные фторхинолоны; — защищенные аминопенициллины; — аминогликозиды.

Длительность лечения при остром пиелонефрите составляет 10—14 сут, при обострении хронического — 10—21 сут. После лечения проводят контрольное исследование мочи. При персистировании возбудителя назначают повторный курс терапии с учетом его чувствительности к антибактериальным ЛС [4]. Трудности в лечении ИМП связаны с персистенцией микроорганизмов. Хорошо известны катетерассоциированные ИМП, биофильм-реакция, инфекция инородного тела, демонстрирующие важность такого механизма, как адгезия и создание биопленки на материалах, лишенных бактериальной защиты [5]. Возможно, схожие процессы и приводят при соответствующих условиях (нарушения в балансе микроорганизм—хозяин) к колонизации микроорганизмов в мочевых путях без инородных тел. Клинически эти случаи протекают в виде рецидивов (более 3 в год) и требуют длительного приема антибактериальных средств [6]. Наряду с антибиотиками, в лечении пиелонефрита используют и другие антимикробные ЛС, которые вводят в схемы длительной поддерживающей терапии. Продолжительность курсов терапии этими ЛС определяют индивидуально в зависимости от характера и стадии процесса, функционального состояния почек. После устранения симптомов острой или обострения хронической инфекции проводят длительную профилактическую терапию. Рекомендуется продолжительный (не менее 6 мес) прием низких доз фторированных и нефторированных хинолонов, нитрофурантоина. При нарушениях уродинамики применяют супрессивную терапию малыми дозами антибактериальных препаратов (иногда год и более). При выявлении ББ в отсутствие отягчающих факторов, таких как структурные изменения мочевыводящих путей, иммуносупрессия и др., данное заболевание не имеет существенного клинического значения и не требует лечения. Лечение ББ целесообразно проводить только при наличии роста уропатогенных микроорганизмов в моче у беременных, после трансплантации почки, перед урологическими вмешательствами и у больных СД [2]. Помимо медикаментозных средств, большое место в лечении и профилактике рецидивов ИМП играют препараты растительного происхождения. Особо актуальны они при непереносимости антибиотиков, у беременных, больных, нуждающихся почти в постоянном приеме уросептиков (нарушение уродинамики, постоянный катетер и др.). Используют как монотерапию, так и комбинированные препараты. Канефрон Н — один из комбинированных растительных препаратов, применяется с 1934 г. Ка-

26

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 эффективность антибактериальной терапии, ускоряет выздоровление и увеличивает безрецидивный период [3]. Использование сборов трав при активном воспалительном процессе существенно не влияет на ББ, но улучшает уродинамику [5]. В период стихания процесса фитотерапия оказывает отчетливое противовоспалительное действие и может использоваться в сочетании с антибактериальными химиопрепаратами и отдельно в качестве поддерживающей многомесячной терапии. Показано, что Канефрон Н, оказывая мягкое диуретическое действие, способствует снижению риска адгезии микроорганизмов, что приводит к увеличению безрецидивного периода. Изучение эффектов применения Канефрона Н у беременных продемонстрировало не только высокую степень безопасности препарата, но и улучшение почечного кровотока, что проявилось в повышении клубочковой фильтрации, скорее всего за счет противовоспалительного действия и восстановления уродинамики и снижения активности свертывающей системы крови [8].

нефрон Н обладает оптимальным сочетанием фармакологических эффектов для лечения и профилактики воспалительных заболеваний мочевыделительной системы. В состав этого препарата входят трава золототысячника (Centaurium umbellatum), корень любистока (Levisticum officinale L) и листья розмарина (Rosmarinus officinalis L). Канефрон Н оказывает комплексное действие: диуретическое, спазмолитическое, противовоспалительное, антиоксидантное, антимикробное и нефропротективное. Прием препарата способствует созданию благоприятных условий для растворения и предупреждения образования камней. Длительное применение Канефрона Н после литотрипсии позволяет восстановить уродинамику и снизить риск рецидивов камнеобразования [7]. Эффективность и безопасность препарата доказаны не только в клинической практике, но и в экспериментальных условиях. Он может применяться в течение длительного времени в любом возрасте. Установлено, что прием Канефрона Н в сочетании с антибактериальными препаратами повышает

в лечении и профилактике инфекций мочевых путей. Врачебное сословие 2005;(4—5):1—4.

4. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия обострения хронического пиелонефрита в стационаре. Consilium Medicum 2005;5:372—5.

5. Гордовская Н.Б. Пиелонефрит беременных — особенности ведения и лечения. Качество жизни. Медицина 2006;4(15):72—7.

6. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов.

У в а ж а е м ы е

Инфекции и антимикробная терапия 2003;5(2):48—54.

7. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Григорян В.А. и др. Применение растительного препарата канефрон Н у больных хроническим циститом и мочекаменной болезнью. Урология 2005;(4):29—33.

8. Репина М.А., Крапивина Е.Г., Колчина В.А., Стамбулова О.А. Современные подходы к коррекции нарушений функции почек у беременных женщин. Журн акушер и женских болезней 2004;(2):48—53.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294.

27

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Деревянко И.И. Осложненные инфекции мочевыводящих путей: диагностика и лечение. Consilium Medicum 2003;5(7):376—9.

2. Яковлев С.В., Яковлев В.С. Бессимптомная уроинфекция. Практические рекомендации Американского общества инфекционных болезней по диагностике и лечению бессимптомной бактериурии у взрослых (резюме и комментарии). Consilium Medicum 2005;7(7):524—6.

3. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Растительный препарат канефрон Н

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ Н.С. Чипигина, В.П. Куличенко, Т.Л. Виноградова, М.А. Большакова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Городская клиническая больница №55, Москва Контакты: Наталия Семеновна Чипигина chipigin@ttk.ru В статье рассмотрены клинические проявления и диагностика поражений легких при инфекционном эндокардите правых и левых отделов сердца. Представлено описание случая септической эмболии легочной артерии у наркомана, больного инфекционным эндокардитом трикуспидального клапана. Подчеркивается, что поражение легких требует большего внимания и является одним из наиболее частых внесердечных проявлений при инфекционном эндокардите правых отделов сердца. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, септическая эмболия легочной артерии, поражение легких, пневмония, пневмоторакс, кровохарканье

Т р у д н ы й

д и а г н о з

PULMONARY DAMAGE IN INFECTIVE ENDOCARDITIS N.S. Chipigina, V.P. Kulichenko, T.L. Vinogradova, M.A. Bolshakova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care; City Hospital №55, Moscow This article discusses the lung complications presentation and diagnosis in right-sided and left-sided Infective Endocarditis (IE). A case of tricuspid valve IE with septic pulmonary artery emboli in injection drug user is reported. Authors point out that pulmonary damage should be paid more attention, being one of the most common extracardiac sign in right-sided IE. Key words: infective endocarditis, septic pulmonary artery embolism, pulmonary damage, pneumonia, pneumothorax, hemoptysis легких при ИЭ трикуспидального клапана у наркоманов диагностируют еще чаще — в 72 % случаев, а по наблюдениям L. Zuo и соавт. [6] — даже в 100% случаев. Легочный дебют ИЭ является возможной причиной диагностических ошибок в 11% случаев ИЭ [4]. Поражение легких при ИЭ трикуспидального клапана или клапана легочной артерии Эпидемиология, клиника и диагностика ИЭ правых отделов сердца во многом отличаются от характеристик ИЭ его левых отделов. ИЭ правых отделов сердца составляет около 5—10% всех случаев ИЭ и чаще всего наблюдается у наркоманов, практикующих внутривенное введение наркотиков. Среди наблюдавшихся нами случаев ИЭ с поражением трикуспидального клапана 60% были связаны с наркоманией. Риск ИЭ трикуспидального клапана повышен также у больных врожденными пороками сердца, у пациентов с электрокардиостимулятором или при катетеризации центральных вен [7]. ИЭ клапана легочной артерии — редкая необычная локализация ИЭ [8]. Возбудителем в большинстве случаев ИЭ правых отделов сердца (60—77%) является метициллин-чувствительный S. aureus [9—12]. Реже ИЭ у наркоманов могут вызывать и другие микроорганизмы, в том числе грам-

Введение Поражение легких не относится к типичным внесердечным проявлениям, характерным для классического течения инфекционного эндокардита (ИЭ), описанного в конце XIX — первой половине XX в. При редкости ИЭ трикуспидального клапана тогда считалось, что поражение легких не дает каких-либо характерных черт в картине ИЭ, ограничиваясь случаями бронхопневмонии у больных с сердечной недостаточностью и реже — инфарктами легких вследствие тромбоэмболий или тромбоза легочных артерий [1]. В 70—90-е годы. XX в. в нашей стране частота поражений легких при ИЭ оставалась невысокой: они наблюдались у 8,5—18,3% больных ИЭ [2—4], при этом около 75% диагностированных поражений легких составляли пневмонии [4]. По нашим наблюдениям, поражения легких выявлены у 19% больных ИЭ, лечившихся в 80—90-е годы. Однако в последние годы поражение легких становится одним из наиболее частых внесердечных проявлений ИЭ: у больных ИЭ, наблюдавшихся нами в 2004—2007 гг., частота легочных поражений составила 35 и достигла 52% среди больных ИЭ трикуспидального клапана. По данным В.И. Улановой и соавт. [5], поражения

28

септической легочной эмболии [17—19]. Для рентгенологической картины септической эмболической пневмонии характерно несколько особенностей: двустороннее поражение, наличие множественных небольших нечетких округлых или овальных теней различных размеров, очаговых инфильтратов, расположенных чаще всего в периферических зонах легких или субплеврально, со склонностью к распаду с возникновением абсцессоподобных полостей, быстрой динамикой и медленным обратным развитием с длительным сохранением кистовидных тонкостенных полостей [12, 17]. Возможно возникновение плеврального выпота и изредка — пиопневмоторакса [18]. По данным L.E. Zuo и соавт. [12], при рентгенологическом исследовании округлые инфильтративные тени выявлены у 68% больных ИЭ с СЛЭ, очаговые инфильтраты — у 54%, клиновидные тени — у 22%, кисты — у 81%, абсцессы — у 50% и поражения плевры — у 50% пациентов. Разные размеры очагов в легких отражают повторяющиеся эпизоды эмболического «душа» [20]. У 54% больных ИЭ, перенесших СЛЭ, при посеве мокроты удается выделить бактериальную культуру, соответствующую возбудителю ИЭ [6, 21]. В соответствии с Руководством по диагностике и лечению острых легочных эмболий Европейского общества кардиологов (2000) инструментальная диагностика эмболий легочной артерии включает проведение сцинтиграфии легких (вентиляционно-перфузионной или перфузионной), спиральной компьютерной томографии (КТ) легких, эхокардиограммы (ЭхоКГ), исследование D-димера плазмы [22]. Ангиография легких показана, если результаты неинвазивных исследований противоречивы. Мы не нашли в доступной литературе исследований, оценивающих диагностическую эффективность вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких при СЛЭ, однако известно, что подобные исследования дают определенную информацию только в половине случаев тромбоэмболий легочной артерии [22]. Новым стандартом диагностики немассивной эмболии легочной артерии становится КТ (спиральная, мультидетекторная спиральная с контрастированием), выявляющая при СЛЭ сосудистые дефекты (внутрисосудистые дефекты наполнения, полное прерывание сосудистого русла или расширение окклюзированного сосуда) и дополнительные проявления (субплевральные клиновидные участки поражения, множественные двусторонние очаги с образованием характерных полостей разной выраженности, наиболее часто располагающиеся преимущественно в нижних долях, «признак питающего сосуда») [16, 20, 23, 24]. К наиболее частым проявлениям относят периферические очаги размерами от 0,3 до 4,6 см (83—89%), реже выявляют полости (10,4—50%), симптом «питающего сосуда» (6—67%), клиновидные периферические поражения (3,2—50%) и неочаговые инфильтра-

29

Т р у д н ы й

мотрицательные бактерии, особенно Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, энтерококки, Serratia marcescens, а также зеленящий стрептококк. Поражение легких при ИЭ правых отделов сердца обусловлено эмболиями ветвей легочной артерии, обычно септическими (когда фрагменты эмбола включают микроорганизмы), приводящими к некрозу и образованию абсцессов в легочной ткани. Эти инфекционные эмболические поражения варьируют в размере от мелких милиарных до крупных абсцессов, крупными абсцессами легких чаще осложняется стафилококковый ИЭ [11]. Септические эмболии легочной артерии фрагментами вегетаций, как правило, множественные и нередко рецидивирующие, встречаются у 66—100% наркоманов с ИЭ трикуспидального клапана и несколько реже — при ИЭ правых отделов сердца у больных, не злоупотребляющих наркотиками [6, 13, 14]. Клиническая характеристика такого поражения легких зависит от размеров эмбола, объема поражения и осложнений септических эмболий, к которым относят: • инфаркт легких; • абсцесс легких; • пневмоторакс; • плевральный выпот; • эмпиему плевры; • легочное кровотечение. Множественные эмболии легочной артерии могут способствовать дилатации правых камер сердца, усилению трикуспидальной регургитации и появлению правожелудочковой недостаточности. Для дебюта ИЭ трикуспидального клапана обычно характерно сочетание лихорадки с ознобом с клиническими проявлениями септических легочных эмболий (СЛЭ). СЛЭ — трудная для диагностики редкая патология, проявляется вариабельно неспецифическими локальными симптомами, поэтому у большинства больных внебольничным ИЭ правых отделов сердца, обращающихся за медицинской помощью, вначале подозревают пневмонию. Начальные клинические симптомы СЛЭ при ИЭ трикуспидального клапана включают кашель у 14—100% больных, отделение гнойной мокроты — у 14—71%, одышку — у 36—91%, плевральные боли в груди — у 29—57%, кровохарканье — у 7—36% больных [6, 11, 12, 15, 16]. Важно, что при яркой картине симптомов легочной патологии сердечные проявления в начале болезни чаще отсутствуют — явный шум над трикуспидальным клапаном выслушивается не более чем у 20% больных [17]. В некоторых случаях СЛЭ может быть малосимптомной и проявляться только лихорадкой, персистирующей несмотря на антибактериальную терапию ИЭ. Рентгенограммы легких у 55—85% больных ИЭ правых отделов сердца еще в дебюте заболевания выявляют инфильтративные изменения, типичные для

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Т р у д н ы й

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 ты (7%) [24—26]. Септические легочные эмболы могут быть обнаружены при КТ у больных ИЭ правых отделов сердца даже в случаях отсутствия типичных изменений на рентгенограммах легких [24]. Наиболее распространенное осложнение СЛЭ у больных ИЭ — абсцесс легкого. Реже диагностируют инфаркт легкого. Частота и характер плевральных выпотов при ИЭ правых отделов изучены мало; по наблюдениям W.P. Sexauer и соавт. [27], обычно встречаются серозные или кровянистые стерильные парапневмонические или обусловленные инфарктом легкого выпоты, реже — эмпиема плевры. Существуют редкие описания случаев спонтанного пневмоторакса, в том числе и двустороннего, в дебюте ИЭ правых отделов сердца у наркомана [28—30]. Это потенциально летальное осложнение должно рассматриваться при дифференциальном диагнозе, если у больного ИЭ правых отделов сердца внезапно возникает острая дыхательная недостаточность. Другой редкой причиной острой дыхательной недостаточности при ИЭ правых отделов сердца у наркоманов, больных СПИДом, может быть сочетание ИЭ с тяжелой пневмонией, вызванной Pneumocystis carinii [31]. К редким неотложным состояниям, описанным при ИЭ трикуспидального клапана, относят легочные кровотечения, обусловленные септической эмболией легочной артерии с инфарктом или абсцессом легкого либо разрывом микотической аневризмы легочной артерии. Массивное легочное кровотечение (с отделением более 500 мл крови одномоментно) при ИЭ способно привести к смерти от асфиксии [21]. Если у больного ИЭ с эмболическими абсцессами легких возникает даже умеренное легочное кровотечение, рекомендуется срочное бронхоскопическое исследование для локализации источника кровотечения и тщательное наблюдение в условиях отделения интенсивной терапии в связи с вероятностью внезапного усиления кровотечения. Приводим описание случая тяжелого поражения легких, обусловленного СЛЭ, при остром ИЭ трикуспидального клапана.

Больной В., 30 лет, был госпитализирован 10.12.2006 г. в тяжелом состоянии с жалобами на кашель с обильной слизисто-гнойной мокротой с прожилками крови, инспираторную одышку в покое, повышение температуры до 40°С, озноб, слабость. Заболел остро в начале декабря 2006 г., когда возник озноб, повысилась температура до 40°C. С 09.12.2006 г. на фоне сохраняющейся высокой лихорадки с ознобам появились кашель со слизисто-гнойной мокротой и инспираторная одышка в покое. Больной — наркоман, в течение 3 лет употребляет героин, не работает. При поступлении частота дыхания составила 30 в минуту, определялось притупление перкуторного звука в нижних отделах грудной клетки справа, дыхание было жестким, ослабленным в нижних отделах грудной клетки с обеих сторон, ниже угла лопатки с обеих сторон выслушивались влажные среднепузырчатые хрипы. Тоны сердца приглушены, шумы не выслушивались, ритм сердца правильный, число сердечных сокращений — 120 в минуту, артериальное давление — 100/60 мм рт. ст. Печень выступала из-под края реберной дуги на 1 см. Пальпировался нижний полюс селезенки. На рентгенограмме грудной клетки от 10.12.2006 г. (см. рисунок) в обоих легочных полях определялись множественные очаговые тени разных размеров с фокусами просветления, что было расценено как двусторонняя пневмония в верхних и нижних долях обоих легких с абсцедированием. На электрокардиограмме (ЭКГ) от 10.12.2006 г.: ритм синусовый, перегрузка правого предсердия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. В анализе крови выявлены лейкоцитоз, сдвиг формулы лейкоцитов до миелоцитов (2%), токсогенная зернистость нейтрофилов, тромбоцитопения и умеренная анемия, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — 48 мм/ч. Анализ мокроты: альвеолярные макрофаги +, лейкоциты +++, эритроциты +++, микобактерии туберкулеза не обнаружены. При посеве мокроты выделена культура Staph. aureus. В связи с дыхательной недостаточностью III степени (цианоз, снижение РаО2) больной госпитализирован в отделение интенсивной терапии, где начато лечение в соответствии с первоначальным диагнозом — двусторонняя пневмония с абсцедированием, дыхательная недостаточность III степени. Больной был проконсультирован фтизиатром (13.12.2006 г.), который исключил туберкулезный процесс в легких и высказал предположение, что выявленные на рентгенограмме легких полости являются врожденными бронхогенными кистами. Учитывая наличие у пациента-наркомана лихорадки и множественных двусторонних очагов разных размеров с образованием полостей в легких, 14.12.2006 г. была заподозрена септическая эмболическая пневмония, обусловленная ИЭ трикуспидального клапана (хотя шума трикуспидальной регургитации у больного не было). При ЭхоКГ от 14.12.2006 г. на передней створ-

Рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции больного В.

30

вают подозрение на ИЭ правых отделов сердца [37]. Следовательно, если у больного подозревают СЛЭ, посев крови и безотлагательное трансторакальное ЭхоКГ-исследование должны быть проведены в течение 24 ч (даже если это не рекомендуется текущими руководствами по диагностике легочных эмболий) [22, 38, 39]. Трансторакальная ЭхоКГ обычно адекватна для выявления ИЭ на трикуспидальном клапане. При раннем диагнозе ИЭ трикуспидального клапана, соответствующей антибактериальной терапии и эффективном контроле источника инфекции и эмболии у большинства больных можно ожидать разрешения легочных поражений. Вероятность повторных эпизодов СЛЭ резко уменьшается вскоре после начала терапии антибиотиками. При развитии осложнений СЛЭ иногда приходится прибегать к хирургическому лечению — дренированию абсцесса, декортикации легких, резекции легкого. Поражение легких при ИЭ митрального и аортального клапанов У больных ИЭ левых отделов сердца поражения легких отмечают реже, чем при ИЭ трикуспидального клапана. Тем не менее, по наблюдениям А.А. Демина и В.П. Дробышевой [4], 26% всех легочных поражений и 27% всех «легочных дебютов» при ИЭ были ассоциированы с ИЭ митрального клапана, 17 и 8% соответственно — с ИЭ аортального клапана и только 5 и 8% — с ИЭ трикуспидального клапана; остальные случаи легочных поражений наблюдали у больных с комбинированными пороками сердца. При этом наиболее частым вариантом поражения легких в группе больных с преобладанием случаев ИЭ левых отделов сердца были пневмонии (73,8%) [4]. Пневмонии при ИЭ левых отделов сердца различают как по механизмам развития, так и по объему и тяжести поражения. Чаще при ИЭ диагностируют очаговые пневмонии, реже — пневмонии с вовлечением доли легкого [4]. Пневмония может предшествовать ИЭ и быть вероятным источником бактериемии, приводящей к инфицированию эндокарда [40]. В патогенезе пневмоний при ИЭ может иметь значение нарушение кровоснабжения легких в результате недостаточности кровообращения по малому кругу у больных с левожелудочковой недостаточностью. Особый интерес вызывает редко встречающаяся триада, включающая ИЭ левых отделов сердца, менингит и пневмонию, вызванные Streptococcus pneumoniae, которая впервые была описана В. Ослером в 1881 г. (синдром Остриана, триада Ослера) [41—44]. «Входными воротами» инфекции при синдроме Остриана считается легочная инфекция с последующим инфицированием клапанов сердца, а затем менингеальных оболочек. Пневмококковый ИЭ составляет менее 3% случаев ИЭ на естественных клапанах, чаще бывает первичным, частота триады Ослера при пневмококковом ИЭ колеблется от 1 до 42% [43, 45].

31

Т р у д н ы й

ке трикуспидального клапана выявлены рыхлые образования с неровными контурами, пролабирующие в полость правого предсердия, трикуспидальная регургитация II степени. Диагностирован ИЭ с локализацией на трикуспидальном клапане, осложненный рецидивирующими СЛЭ, двусторонней септической пневмонией, дыхательной недостаточностью III степени. Несмотря на лечение ванкомицином внутривенно, сохранялась высокая лихорадка, в легких попрежнему прослушивалось большое количество разнокалиберных влажных хрипов, нарастали дыхательная недостаточность и интоксикация; 15.12.2006 г. больной был переведен на искусственную вентиляцию легких; 17.12.2006 г. наступил летальный исход. При патологоанатомическом исследовании подтвержден диагноз ИЭ трикуспидального клапана, на передней створке которого определялась крупная вегетация (15 мм), в легких во всех отделах с обеих сторон имелись множественные полости, заполненные гноем, размерами от 1 до 3 см в диаметре, с уплотнением легочной ткани по периферии полостей. При микроскопии участков легочной ткани выявлены тканевый детрит, лейкоциты, колонии бактерий, по периферии абсцессов клеточная реакция — молодая соединительная ткань. Возбудителем ИЭ по результатам посева крови был золотистый стафилококк. Это наблюдение показывает, что легочная симптоматика может быть как «маской», затрудняющей диагностику ИЭ, так и ключом к диагностике ИЭ трикуспидального клапана при должной настороженности врача в отношении этого заболевания, в случаях лихорадки и типичных для СЛЭ рентгенологических изменений легких у больных с высоким риском ИЭ правых отделов сердца [32]. Выявление СЛЭ у больных с высокой лихорадкой не означает прекращения дальнейшего поиска причин лихорадки. Заболевания, которые следует иметь в виду при дифференциальном диагнозе источника СЛЭ, включают [33, 34]: • ИЭ правых отделов сердца; • синдром Лемьера (септический тромбофлебит внутренней яремной вены при инфекции полости рта и глотки); • абсцессы полости рта; • периферические абсцессы; • остеомиелит; • инфекции мягких тканей; • инфицированные тромбы периферических вен и полой вены. СЛЭ входит в число малых диагностических критериев ИЭ как в диагностических критериях ИЭ правых отделов сердца, предложенных M.J. Robins и соавт. в 1986 г., так и в критериях ИЭ Duke [35, 36]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов множественные/быстро меняющиеся легочные инфильтраты с высокой вероятностью вызы-

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Т р у д н ы й

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Во время лечения антибиотиками у больных ИЭ существует вероятность развития лекарственной эозинофильной пневмонии: так, D. Hayes и соавт. [46] описан случай эозинофильной пневмонии, осложнившейся тяжелой дыхательной недостаточностью при лечении ИЭ даптомицином. Плевральные выпоты также могут иметь разный генез у больных ИЭ левых отделов сердца — типичны парапневмонические плевриты или транссудаты, обусловленные сердечной недостаточностью. Эмпиема плевры у больных ИЭ левых отделов сердца наблюдается реже и может предшествовать развитию ИЭ, являясь источником инфицирования эндокарда, либо возникает как осложнение ИЭ. Описаны казуистические случаи левостороннего плеврального выпота как проявления эмболического абсцесса селезенки [47]. В последние годы отмечено возрастание частоты тромбоэмболий легочных артерий не только при правосторонней, но и при левосторонней локализации ИЭ [3]. Эмболии легочной артерии выявлены нами у 9% больных ИЭ митрального и аортального клапанов. Во всех этих случаях источниками эмболий были тромбы в расширенных правых полостях сердца, чаще — у больных с мерцательной аритмией; риск этих эмболических осложнений был одинаков на протяжении всего лечения ИЭ, несмотря на эффективную антибактериальную терапию [48]. Однако причиной инфарктов легких при поражении клапанов левых отделов сердца может быть и местный тромбоз в системе легочной артерии, марантический или связанный с иммунным воспалением сосудов [3]. При ИЭ аортального или митрального клапанов существует также редкая вероятность развития парадоксальных легочных эмболий фрагментами вегетаций через сопутствующие или приобретенные вследствие внутрисердечных абсцессов дефекты межжелудочковой перегородки, артериовенозные фистулы при хроническом гемодиализе или многоклапанном ИЭ с поражением и трикуспидального клапана [49—51]. Кровохарканье и легочные кровотечения выявляют при ИЭ левых отделов сердца реже, чем при ИЭ трикуспидального клапана. У больных ИЭ митрального или аортального клапана кровохарканье может быть связано с легочной венозной гипертензией при подостром развитии митральной или аортральной регургитации или инфарктом легкого при тромбоэмболии легочной артерии. Описаны единичные случаи

легочного кровотечения вследствие разрывов микотической аневризмы подключичной артерии в верхнюю долю левого легкого [52] или микотической аневризмы аорты в прилежащую легочную ткань [53]. Дифференциальный диагноз кровохарканья включает широкий спектр заболеваний, в том числе туберкулез, ряд аутоиммунных заболеваний, злокачественные новообразования. У больных ИЭ сочетание кровохарканья с лихорадкой, расширением корней легких и инфильтративными изменениями в центральных отделах легочных полей (такие рентгенологические изменения в легких возможны при острой левожелудочковой недостаточности), по нашим наблюдениям, нередко является причиной назначения бронхоскопии в связи с ошибочным предположением о наличии рака легкого. Комбинация кровохарканья с подострым нефритическим синдромом (легочноренальный синдром) у отдельных больных ИЭ определяет необходимость дифференциального диагноза с синдромом Гудпасчера и гранулематозом Вегенера [54—56]. При дифференциальном диагнозе поражения легких у больных ИЭ следует также иметь в виду вероятность сочетанной патологии: например, А.А. Демин и В.П. Дробышева [4] наблюдали у больных ИЭ активацию очагового туберкулеза легких с переходом в инфильтративный и диссеминированный варианты, подтвержденные при аутопсии. Следовательно, при возникновении симптомов поражения легких даже в случаях достоверного ИЭ не допускается однонаправленное обследование больных. Заключение Поражение легких является наиболее частым внесердечным проявлением ИЭ трикуспидального клапана и реже встречается при ИЭ левых отделов сердца. В случаях лихорадки и легочного поражения с множественными двусторонними очагами с образованием абсцессов у молодых больных (главным образом, у наркоманов) даже при отсутствии шума трикуспидальной регургитации в первую очередь следует предполагать ИЭ, при этом ЭхоКГ и посев крови должны быть выполнены безотлагательно в течение 24 ч. Для того чтобы избежать диагностических ошибок, необходимо рассматривать ИЭ при дифференциальном диагнозе пневмоторакса, кровохарканья и массивного легочного кровотечения, особенно у наркоманов. ИЭ должен быть также включен в дифференциальный диагноз при легочно-ренальном синдроме.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Нестеров В.С. Клиника болезней сердца и сосудов. Киев, Здоровье; 1967.

2. Демин А.А., Демин Ал.А. Бактериальные эндокардиты. М., Медицина; 1978.

3. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М., ГЭОТАР-Мед; 2001.

4. Демин А.А., Дробышева В.П. Поражение легких при инфекционном эндокардите.

Клин мед 2004;(2):32—5.

5. Уланова В.И., Мазуров В.И., Цинзерлинг В.А. Инфекционный эндокардит: особенности течения и прогноз заболевания. Клин мед 2005;(5):26—9.

6. Zuo L., Guo S., Rong F. Pulmonary damage caused by right side infective endocarditis in intravenous drug users [in Chinese]. Zhonghua

32

Jie He He Hu Xi Za Zhi 2001;24(6):348—50.

7. Sutcliffe E.C., Terasaki G.S., Thompson R.E. Tricuspid endocarditis with pulmonary emboli.

Respir Care 2006;51(12):1471—4.

8. Cosson S., Kevorkian J.P., Milliez P. et al.

A rare localization in right-sided endocarditis diagnosed by echocardiography: a case report.

Cardiovasc Ultrasound 2003;1:10.

endocarditis: characteristics and pathophysiology. South Med J 1992;85(12):1176—80.

28. Aguado J.M., Ariona R., Ugarte P. Septic pulmonary emboli. A rare cause of bilateral pneumothorax in drug abusers. Chest 1990; 98(5):1302—4.

29. Corzo J.E., Lozano de Leon F., Gomes-Mateos J. et al. Pneumothorax secondary to septic pulmonary emboli in tricuspid endocarditis. Thorax 1992;47(12):1080—1.

30. Sheu C.C., Hwang J.J., Tsai J.R. et al.

Spontaneous pneumothorax as a complication of septic pulmonary embolism in an intravenous drug user: a case report. Kaohsiung J Med Sci 2006;22(2):89—93.

31. Salavert M., Morela J., Roing P. et al.

Respiratory distress in an addict on parenteral drugs with tricuspid endocarditis due to Staphylococcus aureus and with Pneumocystis carinii pneumonia. An Med Interna 1989;6(7):366—8.

32. Martinelli N., Olivieri O., Corrocher R., Girelli D. Infective endocarditis with lung and systemic embolization in an injection drug user.

Eur Heart J 2006;27(24):2938.

33. Nucifora G., Badano L., Hysko F. et al.

Pulmonary embolism and fever when should right-sided infective endocarditis be considered?

Circulation 2007;115:173—6.

34. Riordan T. Human Infection with Fusobacterium necrophorum (Necrobacillosis), with a Focus on Lemierre's Syndrome. Clin Microbiol Rev 2007; 20(4):622—59.

35. Robbins M.J., Soeiro R., Frishman W.H., Strom J.A. Right-sided valvular endocarditis: etiology, diagnosis, and an approach to therapy.

Am Heart J 1986;111(1):128—35.

36. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al.

Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633—8.

37. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E. et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis the task force on infective endocarditis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:267—76.

38. British Thoracic Society Standards of Care Committee Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470—83.

39. American College of Emergency Physicians Clinical Policies Committee; Clinical Policies Committee Subcommittee on Suspected Pulmonary Embolism. Clinical policy: critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting with suspected pulmonary embolism [published correction appears in Ann Emerg Med 2003;42:288]. Ann Emerg Med 2003;41:257—70.

40. Marquez Lorente M.A., Flores Meneses L., Carratala Blasco C. et al. Mitral endocarditis secondary to Streptococcus mitis bacteremic pneumonia. An Med Interna 1997;14(1):31—2.

41. Siles Rubio J.R., Anguita Sanchez M., Castillo Dominguez J.C. et al. Austrian's syndrome (endocarditis, meningitis and pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae).

33

Apropos of a rare case. Rev Esp Cardiol 1998;51(12):1006—8.

42. Weir A., Lam D., Wansbrough-Jones M. Pneumococcal endocarditis, pneumonia and meningitis complicated by necrosis of a limb.

J R Soc Med 1998;91(8):431—2.

43. Du Cheyron D., Lesage A., Le Page O. et al. Corticosteroids as adjunctive treatment in Austrian's syndrome (pneumococcal endocarditis, meningitis, and pneumonia): report of two cases and review of the literature. J Clin Pathol 2003;56(11):879—81.

44. Austrian R. Pneumococcal endocarditis, meningitis, and rupture of the aortic valve. Arch Intern Med 1957;99:539—44.

45. Aronin S.I., Mukherjee S.K., West J.C. et al. Review of pneumococcal endocarditis in adults in the penicillin era. Clin Infect Dis 1998;26:165—71.

46. Hayes D.Jr., Anstead M.I., Kuhn R.J. Eosinophilic pneumonia induced by daptomycin. J Infect 2007;54(4):211—3.

47. Ferrer Monreal A., Montserrat Canal J.M., Picardo Valles C., Agusti Vidal A. Pleural effusion as the first manifestation of a splenic abscess in the course of subacute endocarditis caused by an alpha-hemolytic streptococcus.

Med Clin (Barc) 1985;85(7):298.

48. Chipigina N., Vinogradova T., Ozerecki K., Kulichenko V. Thromboembolic complications in Infective Endocarditis [abstract 3456]. World Congress of Cardiology 2006, 2—6 September, Barselona, Spain. Eur Heart J 2006;27 (Suppl):572.

49. Rocha J.L., Gonsalez-Roncero F., Lopez-Hidalgo R. et al. Inverse paradoxical embolism in a patient on chronic hemodialysis with aortic bacterial endocarditis. Am J Kidney Dis 1999;34(2):338—40.

50. Lahdhili H., Ghodbane W., Ziadi M. et al.

Aortic endocarditis complicated with a large ventricular septal defect and septic pulmonary embolism [in French]. Tunis Med 2007;85(7):600—3.

51. Ivens E.L., Moss R.R., Thompson C.R., Munt B.I. Multisite infective endocarditis with widespread pulmonary and systemic embolization in the setting of overwhelming staphylococcal sepsis. J Am Soc Echocardiogr 2007;20(11):1318.

52. Cosmo L.Y., Risi G., Nelson S. et al. Fatal hemoptysis in acute bacterial endocarditis. Am Rev Respir Dis 1988;137(5):1223—6.

53. Kirkpatrick J.N., Ring M., Lang R.M. Expanding the differential diagnosis of hemoptysis: mycotic aortic aneurysms. Rev Cardiovasc Med 2003;4(3):180—3.

54. Wu H.C., Wen Y.K., Chen M.L., Fan C.S. Pulmonary-renal syndrome in a patient with bacterial endocarditis. J Formos Med Assoc 2005;104(8):588—92.

55. Griffin K.A., Schwartz M.M., Korbet S.M. Pulmonary-renal syndrome of bacterial endocarditis mimicking Goodpasture's syndrome.

Am J Kidney Dis 1989;14(4):329—32.

56. Lotek L., Szturmowicz M., Wiatr E. et al.

Sepsis with staphylococcal vegetation on tricuspid valve. Differential diagnosis with Wegener's granulomatosis [in Polish]. Pneumonol Alergol Pol 2003;71(5—6):253—60.

Т р у д н ы й

9. Уланова В.И., Цинзерлинг В.А. Клинико-морфологическая характеристика инфекционного эндокардита у ВИЧ-инфицированных наркозависимых больных. Арх пат 2006;68(3):14—8.

10. Sande M.A., Lee B.L., Mills J. et al.

Endocarditis in intravenous drug users. In: Kaye D. ed. Infective Endocarditis. 2nd ed. New York, Raven Press; 1992. p. 345.

11. Karchmer A.W. Infective endocarditis. In: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th ed. WBI Saunders Co; 2005.

12. Zuo L.E., Guo S. Septic pulmonary embolism in intravenous drug users [in Chinese]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2007;30(8):569—72.

13. Bashore T.M., Cabell C., Fowler V. Update on infective endocarditis. Curr Probl Cardiol 2006;31:274—352.

14. Mathew J., Addai T., Anand A. et al.

Clinical features, site of involvement, bacteriologic findings, and outcome of infective endocarditis in intravenous drug users. Arch Intern Med 1995;155(15):1641—8.

15. Karchmer A.W. Staphylococcal endocarditis. In: Infective Endocarditis. D. Kaye ed. 2nd ed. New York, Raven Press; 1992. p. 225—49.

16. Cook R.J., Ashton R.W., Aughenbaugh G.L., Ryu J.H. Septic pulmonary embolism: presenting features and clinical course of 14 patients.

Chest 2005;128(1):162—6.

17. Remetz M.S., Quagliarello V. Endovascular infections arising from right-sided heart structures. Cardiol Clin 1992;10(1):137—49.

18. Robbins M.J., Soeiro R., Frishman W.H. et al. Right-sided valvular endocarditis.

Etiology, diagnosis and an approach to therapy.

Am Heart J 1986;111:128—35.

19. Moss R., Munt B. Injection drug use and right-sided endocarditis. Heart 2003;89(5):577—81.

20. Han D., Lee K.S., Franquet T. et al.

Thrombotic and nonthrombotic pulmonary arterial embolism: spectrum of imaging findings. Radiographics 2003;23:1521—39.

21. Webb D.W., Thadepalli H. Hemoptysis in patients with septic pulmonary infarcts from tricuspid endocarditis. Chest 1979;76(1):99—100.

22. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1301—36.

23. Rossi S.E., Goodman P.C., Franquet T. Nonthrombotic pulmonary emboli. AJR Am J Roentgenol 2000;174:1499—508.

24. Kuhlman J.E., Fishman E.K., Teigen C. Pulmonary septic emboli: diagnosis with CT. Radiology 1990;174:211—3.

25. Lee S.J., Cha S.I., Kim C.H. et al. Septic pulmonary embolism in Korea: microbiology, clinicoradiologic features, and treatment outcome. J Infect 2007;54(3):230—4.

26. Kwon W.J., Jeong Y.J., Kim K.I. et al.

Computed tomographic features of pulmonary septic emboli: comparison of causative microorganisms. J Comput Assist Tomogr 2007;31(3):390—4.

27. Sexauer W.P., Quezado Z., Lippmann M.L., Goldberg S.K. Pleural effusions in right-sided

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЙ АРТЕРИИТ У БОЛЬНОГО С МАЛИГНИЗИРОВАННЫМИ ПОЛИПАМИ СИГМОВИДНОЙ КИШКИ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) Т.К. Логинова1, Г.А. Малявина2, И.В. Новиков1 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; терапевтическое отделение Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, Москва 1

2

О п и с а н и е

с л у ч а я

Контакты: Иван Владимирович Новиков hilfswillige@mail.ru

ального диагноза с целым рядом заболеваний [2]. Нами представен случай височного артериита у больного с малигнизацией полипов сигмовидной кишки. Описание случая Мужчина, 80 лет, был госпитализирован в клинику с жалобами на повышение температуры тела до 39,4°С, боли в мышцах бедер на высоте лихорадки, общую слабость, головные боли. Заболевание возникло за неделю до госпитализации, когда появились лихорадка и миалгии. Ранее подобных эпизодов не отмечал. В анамнезе около 10 лет: артериальная гипертензия с максимальным повышением артериального давления (АД) до 160/110 мм рт. ст., хронический пиелонефрит, хронический простатит, в 2000 г. производилась чреспузырная аденомэктомия. В 2005 г. при обследовании были выявлены железистые полипы сигмовидной кишки, рекомендовано проведение контрольных колоноскопий 1 раз в год, однако эти рекомендации больным выполнены не были. Объективный осмотр и лабораторные данные При поступлении состояние больного средней тяжести. В легких дыхание везикулярное с жестким оттенком, хрипов нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) — 18 в минуту. Тоны сердца глухие, ритм правильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 68 в минуту. АД — 150/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень и селезенка не пальпируются. Отеков нет. Мочеиспускание безболезненное. В клиническом анализе крови при поступлении отмечены лейкоцитоз до 15,4 × 109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и относительной лимфопенией (палочкоядерные нейтрофилы — 11%, сегментоядерные нейтрофилы — 69%, эозинофилы — 6%, лимфоциты — 8%, моноциты — 5%) и высокая скорость оседания эритроцитов (СОЭ) —

Введение Гигантоклеточный артериит (ГКА), или артериит Хортона, — гранулематозное воспаление аорты и ее крупных ветвей с поражением экстракраниальных ветвей сонной артерии (преимущественно височной), обычно развивается у больных старше 50 лет и часто сочетается с ревматической полимиалгией [1]. Этиология заболевания неизвестна. Обсуждается роль инфекционных агентов, кальцификации внутренней эластической мембраны сосудистой стенки, патологии гладкомышечных клеток, изучается генетическая предрасположенность к заболеванию [2]. ГКА страдают почти исключительно люди белой расы. Заболеваемость варьирует в широких пределах — от 0,5 до 23,3 на 100 тыс. населения старше 50 лет. Отмечено ее нарастание в более старших возрастных группах [3]. Болезнь более распространена в Северной Европе и Америке, чем в южных регионах земного шара. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины (соотношение 3:1). Клинические признаки заболевания включают в себя конституциональные проявления (лихорадка, проливные поты, общая слабость, анорексия, снижение массы тела, депрессия) и сосудистые расстройства (зависят от локализации процесса в артериальном русле). Поражаются височные, затылочные, верхнечелюстные, наружные сонные артерии, артерии, кровоснабжающие глаза и глазные мышцы, аорта и ее крупные ветви. У 40—60% больных выявляют также признаки ревматической полимиалгии. Редко встречается поражение суставов в виде симметричного серонегативного полиартрита, напоминающего ревматоидный артрит, моно- или олигоартрита [1, 2]. В случаях, когда заболевание дебютирует с характерной клинической картины височного артериита, можно сразу заподозрить данное заболевание. Но при атипичных вариантах течения нередко возникает необходимость в проведении дифференци-

34

ных изменений в правом легком, при КТ органов брюшной полости — атеросклероз аорты, дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника, при КТ головного мозга — картина дисциркуляторной энцефалопатии (диффузные атрофические и очаговые изменения головного мозга, склероз сосудов головного мозга). По данным электрокардиограммы (ЭКГ) выявлено вертикальное положение электрической оси сердца, синусовый ритм, умеренные изменения миокарда левого желудочка. На эхокардиограмме (ЭхоКГ) видна умеренная гипертрофия миокарда левого желудочка. При УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства зафиксированы умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печени, липоматоз поджелудочной железы, киста левой почки, признаки хронических пиелонефрита и простатита. При УЗИ щитовидной железы наблюдались диффузные изменения в долях железы, коллоидные зоны в обеих долях. По данным эзофагогастродуоденоскопии диагностированы явления поверхностного гастрита, по данным колоноскопии — полипы и дивертикулы сигмовидной кишки, признаки хронического колита. Была выполнена биопсия полипов сигмовидной кишки, препараты исследованы в МНИОИ им. П.А. Герцена, сделано заключение: в одном препарате — тубулярная аденома со слабой и умеренной дисплазией, в другом — аденома с выраженной дисплазией, однако было отмечено, что материал скудный и препараты неудовлетворительного качества. Онкологом рекомендовано иссечение полипов сигмовидной кишки после нормализации соматического состояния. Результаты стернальной пункции: бласты — 1%, сдвиг лейко-эритроцитарного соотношения в сторону белого ряда, белый росток раздражен. Красный росток сохранен, эритропоэз преимущественно нормобластический. Мегакариоциты в достаточном количестве. Препараты были изучены гематологом, данных, подтверждающих гемобластоз, не обнаружено, выявлены признаки железодефицитной анемии. Больной получил консультации хирурга, ЛОРврача, инфекциониста (данных, свидетельствующих о наличии острой хирургической, оториноларингологической, инфекционной патологии, нет), окулиста (оперированная глаукома, афакия обоих глаз, при осмотре глазного дна — диск зрительного нерва бледно-розовый, с четкими границами, ангиосклероз сосудов сетчатки), невролога (диагностирована дисциркуляторная энцефалопатия II стадии с преимущественным нарушением кровоснабжения в вертебробазилярной системе).

35

О п и с а н и е

54 мм/ч. В дальнейшем уровень лейкоцитов вернулся к норме, однако СОЭ оставалась повышенной (40—58 мм/ч) и на фоне лихорадки прогрессировала нормохромная анемия (снижение гемоглобина в динамике до 103 г/л). В общем анализе мочи наблюдали относительную плотность 1013, лейкоцитурию 20—30 в поле зрения, протеинурию 0,16 г/л в отсутствие клинических признаков острой инфекции мочевых путей и дизурических расстройств. В последующих анализах протеинурия исчезла. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня мочевины и креатинина (до 16,8 и 0,26 ммоль/л соответственно), остальные показатели — в пределах нормы. При иммунологическом исследовании выявлено повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) до 384 мг/л (норма — менее 6,0 мг/л), серомукоида — до 1888 ед (норма — до 150 ед), антистрептолизин-О (АСЛ-О) — менее 250 ед, антитела к ДНК, криопреципитаты не выявлены. Электрофорез белков: общий белок — 6,4 г%, диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия (альбумины — 29,4%, α1-глобулины — 8,2%, α2-глобулины — 16,6%, β-глобулины — 13,3%, γ-глобулины — 32,5%). Неоднократные посевы крови, мочи, кала не дали роста микрофлоры. Анализы крови на антитела к ВИЧ, HBs-антиген, реакцию Вассермана, антитела к HCV, малярийные плазмодии — отрицательны. Реакция связывания комплемента (РСК) с антигеном Провачека, реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) с сальмонеллезным, иерсиниозным и псевдотуберкулезным диагностикумом — отрицательны. Уровень простатспецифического антигена (ПСА) соответствует нормальным значениям. Прокальцитониновый тест — слабоположителен (0,5—2 нг/мл). Данные инструментальных методов обследования и консультации специалистов При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. При рентгенографии желудка с досмотром кишечника диагностирована скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и признаки гастрита, пассаж бариевой взвеси — своевременный. При рентгенографии черепа и околоносовых пазух костно-травматических изменений не обнаружено, лобные пазухи не развиты, клетки решетчатой кости и верхнечелюстные пазухи воздушны. Рентгенографически костно-травматических изменений в костях таза не определяется. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлена картина посттуберкулез-

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Течение заболевания в стационаре Учитывая гектическую лихорадку с сильным ознобом у больного, лейкоцитоз в клиническом анализе крови при поступлении, была начата эмпирическая терапия антибактериальными препаратами: цефотаксим в дозе 1,0 г 4 раза в сутки внутримышечно (в/м) в сочетании с гентамицином — 160 мг 1 раз в сутки в/м, затем метронидазол в дозе 100 мл внутривенно (в/в) капельно 2 раза в сутки в сочетании с ципрофлоксацином — 100 мл 2 раза в сутки в/в капельно, после этого цефепим в дозе 2,0 г + раствор NaCl 0,9% — 200,0 мл в/в капельно 2 раза в сутки. Также проводилась дезинтоксикационная терапия в/в инфузиями 5% глюкозы, гипотензивная терапия эналаприлом в дозе 5 мг 2 раза в сутки. На фоне проводимой терапии у больного сохранялась стойкая лихорадка (до 39,7°С), преимущественно в ночное время, сопровождаемая сильными ознобами. Лихорадка купировалась в/м введением раствора диклофенака, при этом снижение температуры после инъекций сопровождалось профузным потоотделением. Больной отмечал выраженную общую слабость, боли в горле при глотании, головные боли. Также пациент жаловался на боли в мышцах задней группы обоих бедер на высоте лихорадки, проходящие при снижении температуры тела, при этом визуально и пальпаторно патологии мышц не выявлялось, объем активных и пассивных движений в тазобедренных суставах с обеих сторон сохранен, движения безболезненные, патологии других суставов также не выявлено. При дополнительном сборе анамнеза удалось выяснить, что головные боли у пациента появились в последние несколько месяцев, локализуются в височной области с обеих сторон, носят жгучий характер, сопровождаются кратковременным припуханием височных сосудов. При визуальном осмотре: височная область с обеих сторон не изменена, при пальпации височные артерии извитые, стенка их уплотнена, временами пальпация болезненна, больше справа, кожная температура не повышена, пульсация артерий сохранена, хотя и несколько ослаблена. Таким образом, учитывая пожилой возраст больного (старше 50 лет), появление «новых» головных болей, изменения височной артерии, высокую СОЭ — до 54 мм/ч, а также результаты иммунологического обследования (повышение СРБ до 384 мг/л, серомукоида — до 1888 ед, гипергаммаглобулинемия — до 32,5%), больному был поставлен диагноз ГКА. Биопсия височной артерии не проводилась по техническим причинам. Начата терапия преднизолоном в дозе 30 мг/сут. На фоне кортикостероидной терапии в течение 2 дней нормализовалась температура тела, исчезли боли при глотании и в мышцах. Головные боли стали менее интенсивными, хотя

полностью и не прошли. При этом в общем анализе крови в динамике отмечено снижение СОЭ до 16 мм/ч, заметное снижение уровня СРБ (до 0 мг/л) и серомукоида (до 264 ед). В биохимическом анализе крови снизились уровни мочевины и креатинина (до 12,3 и 0,10 ммоль/л соответственно). Также к терапии были добавлены препараты железа (Сорбифер Дурулес — 1 таблетка 2 раза в день), на фоне чего уровень гемоглобина в клиническом анализе крови повысился до 129 г/л. По рекомендации онколога больного перевели в хирургическое отделение, где посредством метода эндоскопии у него были удалены полипы сигмовидной кишки. За период пребывания в хирургическом отделении самочувствие пациента на фоне продолжающейся глюкокортикостероидной терапии не ухудшилось, неинтенсивные головные боли в височных областях беспокоили временами, температура тела была нормальной. При пальпации в височной области с обеих сторон патологии не выявлялось. Данные гистологического исследования операционного материала полипов сигмовидной кишки: железистый полип с тяжелой дисплазией и малигнизацией (высокодифференцированная темноклеточная аденокарцинома). В удовлетворительном состоянии больной был выписан из стационара через 11 дней после операции под наблюдение ревматолога и онколога по месту жительства с окончательным клиническим диагнозом: «Гигантоклеточный артериит, возможно, паранеопластического характера. Малигнизированные полипы сигмовидной кишки. Хронический колит. Гипертоническая болезнь II стадии. Хронический пиелонефрит, хронический простатит вне обострения». После выписки амбулаторно консультирован профессором, зав. кафедрой факультетской терапии РГМУ им. акад. А.И. Нестерова Н.А. Шостак. Был подтвержден вышеуказанный диагноз. С учетом сохраняющейся в течение месяца ремиссии заболевания показано снижение дозы преднизолона, первоначально на 5 мг в неделю, при достижении суточной дозы 20 мг — на 2,5 мг в неделю, также рекомендовано наблюдение ревматолога по месту жительства. Через 1 мес после выписки из стационара состояние больного оставалось удовлетворительным, эпизоды лихорадки не рецидивировали, боли в височных областях практически не беспокоили, доза преднизолона была снижена до 12,5 мг/сут. Обсуждение В данном случае течение ГКА имело ряд особенностей в связи с преобладанием в клинической картине заболевания общей симптоматики. В «классическом» варианте болезнь дебютирует с постоянных острых двусторонних интенсивных головных болей в лобной и теменной областях.

36

37

О п и с а н и е

Отмечается болезненность при касании кожи, наусиливающиеся при движении, сопровождающиеся бухание, отечность височных артерий, ослаблевыраженной утренней скованностью и нарушением ние пульсации. При этом другие клинические подвижности; двусторонняя локализация болей проявления могут быть различными или отсутств плечевом и тазовом поясе; СОЭ > 35 мм/ч; быствовать [2]. При иных вариантах начала болезни рый положительный эффект терапии преднизолов клинике доминируют кажущаяся изолированном не более 15 мг/сут; отсутствие признаков ревманой ревматическая полимиалгия или признаки тоидного артрита [1, 6]. Для постановки диагноза поражения артерий внекраниальной локализанеобходимо наличие всех указанных признаков. Обции, однако детальное обследование позволяет щепринятых критериев диагностики ревматической выявить латентно протекающие поражения виполимиалгии не существует [1]. сочных артерий [2]. Наиболее сложными для диРекомендуемое в стационаре обследование агностики являются случаи, когда сосудистый гебольных с подозрением на ГКА включает в себя нез наблюдаемых симптомов неясно выражен, лабораторные и инструментальные методы, а такнапример при развитии периферических нейроже морфологическое исследование биоптата випатий или поражении других органов (легкие, жесочной артерии. К лабораторным методам обслелудочно-кишечный тракт, молочные железы). дования относят определение СОЭ, СРБ и уровня Еще более трудными в диагностическом плане явинтерлейкина-6 (ИЛ-6), который является, ляются случаи, когда заболевание представлено по данным многих исследований, более чувствитолько конституциональными (общими) симптотельным маркером активности воспалительного мами в сочетании с высокой СОЭ, что требует процесса при ГКА, чем СОЭ и СРБ [7]. Из инстпроведения у больного разностороннего обследорументальных методов диагностики в клинике вания [2], в том числе и с целью исключения злоприменяют ультразвуковое ангиосканирование качественных новообразований. с допплерографией. Впрочем, оно не позволяет Сосудистые расстройства при ГКА зависят от уверенно дифференцировать воспалительное локализации процесса в артериальном русле; помии атеросклеротическое поражение сосуда. Значемо височных артерий в процесс могут быть вовлечение магнитно-резонансной и позитронно-эмисны верхнечелюстная («перемежающая хромота» при сионной томографии в диагностике заболевания жевании, беспричинная зубная боль), наружная обсуждается [1]. сонная (отек лица, нарушения слуха, глотания), арОсновными препаратами в лечении больных терии, снабжающие кровью глаза и глазные мышцы ГКА являются глюкокортикостероиды (ГКС): пред(снижение или полная потеря зрения) [1,2]. Весьма низолон 40—60 мг/сут в несколько приемов до норхарактерно преходящее снижение зрения (amavrosis мализации СОЭ и устранения симптомов с дальнейfugax). Слепота — самое грозное раннее осложнение шим снижением дозы до 2,5—5 мг в день каждые 2 ГКА. Нередко также процесс локализуется в аорте нед до достижения дозы 20 мг/сут, затем на 10% кас развитием синдрома дуги аорты, аневризмы аорты, ждые 2 нед до дозы 10 мг/сут, далее по 1 мг в день каа также в крупных артериях. ждые 4 нед [1] под контролем лабораторных показаКлассификационные критерии ГКА [4] предстателей: СОЭ, СРБ, ИЛ-6. Отмечена также важность влены в таблице. При наличии 3 и более любых криконтроля уровня матриксных металлопротеиназ териев можно поставить диагноз с чувствительно(желатиназ) и их ингибиторов для оценки активностью 93,5% и специфичностью 91,2%. Отрицательсти воспалительного процесса и ремоделирования ные результаты биопсии не позволяют полностью сосудистой стенки при ГКА [8]. исключить диагноз ГКА, так как Классификационные критерии ГКА [4] поражение сосудов нередко носит очаговый сегментарный хаКритерий Признаки рактер [5]. Возраст Старше 50 лет В 40—60% случаев ГКА соче«Новые» головные боли Появление ранее не отмечавшихся головных болей тается с ревматической полимиили изменение их характера и/или локализации алгией — воспалительным заболеванием опорно-двигательного Изменения Болезненность при пальпации височной артерии или снижение пульсации височных артерий, аппарата, характеризующимся не связанное с атеросклерозом артерий шеи следующими диагностическими признаками: возраст не менее 50 СОЭ Увеличение СОЭ>50 мм/ч лет в дебюте заболевания; сильБиопсия Васкулит с преимущественно мононуклеарной ные боли по крайней мере в 2 из (гистологические данные) инфильтрацией или гранулематозным воспалением, следующих областей — плечевой обычно с многоядерными гигантскими клетками пояс, тазовый пояс и шея, —

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 При отсутствии эффекта в первые 2—3 нед первоначальную дозу преднизолона постепенно увеличивают. При тяжелом течении дозу препарата повышают до 60—80 мг/сут или проводят пульстерапию метилпреднизолоном в дозе 1 г на протяжении 3 сут в/в с последующим переходом на поддерживающую дозу 20—30 мг/сут per os [1, 2]. Длительность стероидной терапии оценивается индивидуально. Если в течение 6 мес на фоне приема преднизолона 2,5 мг/сут клинические проявления заболевания отсутствуют, лечение может быть прекращено [1]. Больным ГКА показан прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 100—125 мг/сут для снижения риска развития ишемических осложнений — офтальмологических и цереброваскулярных [1, 9]. Обсуждают возможность назначения при ГКА статинов с той же целью, однако вопрос об их эффективности остается открытым [10]. Эффективность других лекарственных препаратов, в частности метотрексата, ранее считалась не доказанной [2, 11], однако последние данные ставят это под сомнение [12]. На фоне длительной ГКС-терапии пациентам показаны мониторинг и профилактика возможных осложнений. Необходим регулярный контроль АД, минеральной плотности костной ткани. При наличии факторов риска гастропатии (язвенная болезнь в анамнезе, развитие явлений желудочной диспепсии на фоне лечения) больным с профилактической целью назначают антисекреторные препараты. Всем пациентам, длительно получающим ГКС, рекомендован прием кальция и витамина D, а при наличии показаний (пожилой возраст, переломы в анамнезе, снижение мине-

ральной плотности костной ткани на 1—1,5 стандартных отклонения от пиковой костной массы по данным рентгеновской денситометрии) — и бисфосфонатов. В целом прогноз для жизни больных ГКА благоприятен. Пятилетняя выживаемость — почти 100% [3]. Тем не менее существует серьезная опасность развития различных осложнений заболевания, в первую очередь потери зрения. У ряда больных, имеющих антитела к фосфолипидам, возрастает риск развития венозных и артериальных тромбозов [13]. Поэтому очень важным является незамедлительное назначение ГКС в адекватной дозе больным ГКА сразу после постановки диагноза для профилактики сосудистых осложнений. В представленном нами случае неспецифичность доминирующих симптомов заболевания (лихорадка, повышение СОЭ) несколько затруднила диагностику. Быстрый положительный клинический эффект от терапии преднизолоном, нормализация лабораторных показателей (СОЭ, СРБ, серомукоид, гемоглобин) свидетельствовали в пользу диагноза ГКА. Выявление малигнизации полипов сигмовидной кишки по результатам исследования операционного материала позволяет обсуждать вторичный, паранеопластический, характер височного артериита. Подобные случаи описаны и в литературе [14, 15]. Удаление полипов (а также отсутствие данных, подтверждающих метастатическое поражение внутренних органов) значительно улучшает прогноз жизни больного и повышает вероятность достижения стойкой ремиссии ГКА после постепенного снижения дозы и отмены преднизолона.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М., ГЭОТАР-Медиа; 2007.

2. Бунчук Н.В. Гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия. М.; 1992.

3. Salvarani C., Crowson C.S., O’Fallon W.M. et al. Reappraisal of the epidemiology of giant cell arteriitis in Olmsted country, Minnesota, over a fifty year period. Arthritis Rheum 2004;51:264—8.

4. Hunder G.G., Bloch D.A., Michel B.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteriitis. Arhtritis Rheum 1990;33:1122—8.

5. Gabriel S., O’Fallon W.M., Achkar A.A., Hunder G.G. The use of clinical characteristic to predict the results of temporal artery biopsy among patients with suspected giant cell arteriitis. J Rheumatol 1995;22:93—6.

6. Bird H.A., Esselinckx W., Dixon A.S. et al. An evaluation of criteria for polymialgia rheumatica. Ann Rheum Dis 1979;38:434—9.

7. Weyand C.M., Fulbright J.W., Hunder G.G. et al. Treatment of giant cell arteritis: interleukin-6 as a biologic marker of disease activity. Arthritis Rheum 2000;43:1041—8.

8. Segarra M., Garcia-Martinez A., Sanchez M. et al. Gelatinase expression and proteolytic activity in giant-cell arteritis. Ann Rheum Dis 2007;66:1429—35.

9. Stone J.H. Antiplatelet versus anticoagulant therapy in patients with giant cell arteriitis: which is best? Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3:136—7.

10. Narvaez J., Bernad B., Nolla J.M., Valverde J. Statin therapy does not seem to benefit giant cell arteritis. Semin Arthritis Rheum 2007;36:322—7.

11. Spiera R.F., Mitnick H.J., Kupersmith M. et al. A prospective, dou-

38

ble-blind, randomized, placebo-controlled trial of methotrexate in the treatment of giant cell arteriits (GCA). Clin Exp Rheumatol 2001;19:495—501.

12. Mahr A.D., Jover J.A., Spiera R.F. et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: An individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789—97.

13. Duhaut P., Berruyuer M., Pinede L. et al. Anticardiolipin antibodies and giant cell arteriitis. A prospective, multicenter case-control study. Arhtritis Rheum 1998;41:701—9.

14. Liozon E., Loustaud V., Fauchais A.L. et al. Concurrent temporal (giant cell) arteritis and malignancy: report of 20 patients with review of the literature. J Rheumatol 2006;33:1606—14.

15. Hutson T.E., Hoffman G.S. Temporal concurrence of vasculitis and cancer: a report of 12 cases. Arthritis Care Res 2000;6:417—23.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

П С ОРИ АТ И Ч ЕС К И Й А Р Т РИ Т: НОВ Ы Е П О Д Х О Д Ы К Л Е Ч Е Н И Ю Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.М. Бабадаева Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Цель. Оценить эффективность и переносимость лефлуномида, назначаемого в дозе 100 мг/сут в течение 3 дней и 20 мг/сут в течение 6 мес, у больных с активной формой псориатического артрита (ПА). Материалы и методы. Проведено открытое неконтролируемое исследование. Обследованы 15 пациентов в возрасте от 37 до 60 лет, длительность артрита составляла в среднем 7,4 года. Лефлуномид назначали по 100 мг/сут в первые 3 дня, а затем 20 мг/сут в течение 6 мес. Оценивали динамику числа болезненных и припухших суставов, выраженности боли и активности заболевания по визуально-аналоговой шкале, шкале Likert как по мнению врача, так и самого пациента. Результаты. На фоне лечения лефлуномидом наблюдалось достоверное уменьшение числа болезненных и припухших суставов на 54,3 и 65,7% соответственно. Отмечена высокая эффективность лефлуномида по критериям PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) и ACR 50 (American College of Rheumatology) в 86,7% случаев, что позволяет рекомендовать его больным с полиартикулярной формой заболевания. Переносимость лефлуномида оценена как удовлетворительная. У 3 больных терапия была отменена из-за развития лейкопении и крапивницы. Заключение. Продемонстрирована высокая эффективность лефлуномида у больных с полиартикулярной формой ПА. Ключевые слова: псориатический артрит, лефлуномид, псориаз PSORIATIC ARTHRITIS: NEW APPROACHES TO THE TREATMENT N.A. Shostak, A.A. Klimenko, N.M. Babadaeva Acad. A.I. Nesterov Department of faculty therapy, Russian state medical university, Russian agency for health care, Moscow Purpose: to estimate efficacy and portability of leflunomide, prescribed of 100 mg per 24 h during 3 days and 20 mg per 24 h during 6 months in patients with active psoriatic arthritis (PA).

Materials and methods. An overt uncontrolled study is performed. 15 patients at the age of 37 — 60 years are examined, arthritis duration averaged 7,4 years. Leflunomide was given in 100 mg per 24 h for the first 3 days, then 20 mg per 24 h during 6 months. Dynamics of amount of painful and swollen joints, pain intensity and disease activity according to visual-analogue scale, scale of Likert according to doctor and patients opinion were assessed.

Results. Against a background of leflunomide, a reliable decrease of the amount of painful and swollen joints by 54,3 and 65,7%, respectively was observed. A high efficacy of leflunomide according to PsARC and ACR 50 criteria in 86,7% of cases is observed, that allows to advise it to the patients with polyarticular form of the disease.

Leflunomide portability is assessed as satisfactory. In 3 patients the therapy was abolished due to leukopenia and hives development.

Conclusion. A high efficacy of leflunomide in patients with polyarticular form of PA is demonstrated.

Key words: psoriatic arthritis, leflunomide, psoriasis Псориаз регистрируют приблизительно у 1—2% европейского и американского населения [3]. Частота развития клинических признаков ПА у больных псориазом сильно варьирует (от 6 до 39%) в зависимости от географических и генетических факторов [4]. По данным Института ревматологии РАМН, при эпидемиологическом обследовании 1 млн

Введение Псориатический артрит (ПА) представляет собой хроническое системное прогрессирующее заболевание, обычно ассоциированное с псориазом, приводящее к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита [1, 2].

39

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 взрослых жителей г. Москвы распространенность псориаза составила 0,72%, а количество случаев ПА среди больных псориазом — 13,5% [2]. В этиопатогенезе ПА обсуждается роль как генетических, так и внешних средовых факторов (травма, нервно-психический стресс, вирусная, стрептококковая инфекции), но ведущее значение отводят иммунологическим (гуморальным и клеточным) нарушениям. Основными иммунологическими нарушениями при ПА являются: гиперпродукция циркулирующих иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулин А (IgA), поликлональная гипергаммаглобулинемия, преобладание Т-лимфоцитов СD4+ в клеточных инфильтратах синовии, депрессия ответа лимфоцитов на специфические и неспецифические антигены, повышенная экспрессия тромбоцитзависимого фактора роста [5, 6]. Инфильтрат кожи включает в себя активированные Т-клетки, локализующиеся в сосочковом слое дермы, которые находят также в субсиновиальной ткани и местах прикрепления связок, преимущественно периваскулярно [7]. При этом T-лимфоциты СD4+ преобладают в тканях (соотношение СD4+/СD8+ равно 2:1), тогда как в синовиальной жидкости определяется обратная зависимость (СD8+/СD4+ — 2:1). Также ключевыми клетками являются дендритные клетки и макрофаги. Фибробласты в коже и синовиальной оболочке имеют повышенную пролиферативную активность. Все перечисленные клетки продуцируют большое число провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [8, 9]. Провоспалительные цитокины активируют в свою очередь эндотелиальные клетки, что приводит к экспрессии молекул адгезии, таких как внутриклеточные молекулы-1 адгезии (ICAM-1), сосудистые молекулы-1 адгезии (VCAM-1), Е-селектин, способствующие миграции лимфоцитов в область воспаления [10]. В коже отмечают пролиферацию кератиноцитов и удлинение их клеточной жизни опосредованно через ФНО-α, что приводит к утолщению кожи и образованию бляшки [10]. Роль В-лимфоцитов изучена недостаточно, хотя выявлены активация и значительный выход их из первичных центров генерации (селезенка, лимфатические узлы) [9]. Одно из наиболее ранних и отличительных звеньев патогенеза ПА — ангиогенез как в коже, так и в синовии [11]. Неоваскуляризацию рассматривают как важный компонент не только воспалительной природы данного заболевания, но и эрозивной костной деструкции. Патологическое костное ремоделирование является ключевым признаком ПА и регулируется дина-

мическим равновесием между остеокластами и остеобластами. Остеобласты мезенхимального происхождения участвуют в продуцировании костного матрикса [12]. Околосуставной остеопороз и эрозивное поражение суставов приводят к дигитальному остеолизу. Исследователи отмечают значительное усиление перехода как дифференцированных, так и недифференцированных моноцитов в клетки-предшественницы остеокластов, а в дальнейшем — в зрелые остеокласты под воздействием активированных ФНО-α, рецепторов NF-κΒ лиганда (RANKL) и ИЛ-1 [13]. RANKL экспрессируется на поверхности остеобластов и стромальных клеток в костном мозге, Т-лимфоцитов и синовиоцитов — в пораженных суставах, взаимодействует с RANK, что в присутствии макрофаг-колониестимулирующего фактора (M-CSF) определяет процесс костной резорбции. ПА следует рассматривать как одно из социально значимых заболеваний опорно-двигательного аппарата в связи с существенным снижением качества жизни и ранней инвалидизацией больных. Таким образом, целью лечебных мероприятий является не только уменьшение активности заболевания в каждый конкретный момент, но и предупреждение дальнейшего его прогрессирования, нарастания функциональной недостаточности суставов и позвоночника. Медикаментозная терапия ПА включает в себя 2 направления: использование симптоммодифицирующих (СМП) и болезньмодифицирующих (БМП) препаратов. Для лечения ПА в качестве БМП используют относительно новый препарат — лефлуномид (Арава, «Sanofi Aventis») — ингибитор синтеза пиримидинов, эффективность которого показана в отношении как поражения кожи, так и суставного синдрома при ПА [14, 15]. Как и при ревматоидном артрите, развитие ПА ассоциируется с тяжелой инвалидизацией, снижением качества и продолжительности жизни пациентов. Для лечения ПА применяют те же препараты, что и для лечения ревматоидного артрита, причем более чем у трети пациентов терапия недостаточно эффективна [2, 5, 6]. Эти данные, а также доказательства важной роли активации Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе ПА послужили основанием для изучения эффективности лефлуномида при этом заболевании. Особый интерес представляют результаты исследования TOPAS (Treatment of Psoriatic Arthritis Study) [14, 16], в которое вошли 190 пациентов с активным ПА и поражением кожи (не менее 3%), из них 98 получали лефлуномид и 92 — плацебо. Продолжительность исследования составила 24 нед. Эффективность лефлуномида согласно модифицированным критериям PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) у получавших его пациентов была достоверно выше, чем в группе плацебо (p<0,0001), препарат

40

также обеспечивал значительное уменьшение кожных изменений. В 2007 г. опубликованы результаты 24-месячного ретроспективного анализа эффективности и переносимости лефлуномида по сравнению с метотрексатом у больных ПА [17]. Показано, что эффективность лефлуномида была несколько выше, чем у метотрексата, однако не достигала статистически значимых различий (p=0,056). Частота же побочных эффектов была достоверно выше при лечении лефлуномидом (38,7 случая на 100 пациентов в год), чем при терапии метотрексатом (14,3 случая на 100 пациентов в год), p<0,001. Следовательно, остается актуальной проблема лечения ПА, в том числе оценка эффективности и безопасности применения лефлуномида у данной категории больных. Цель исследования — оценить эффективность и переносимость лефлуномида, назначаемого в дозе 100 мг/сут в течение 3 дней и 20 мг/сут в течение 6 мес, у больных с активной формой ПА. Материалы и методы Открытое неконтролируемое исследование эффективности и переносимости лефлуномида IV фазы у пациентов с ПА проведено на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Критериями включения в исследование были: — подтвержденный диагноз ПА; — подписанное информированное согласие на участие в исследовании; — возраст старше 18 лет; — использование надежных мер контрацепции для женщин детородного возраста; — наличие не менее 5 болезненных и 5 припухших суставов; — стабильная доза нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикостероидов (ГКС) не более чем 10 мг в сутки или эквивалентные дозы других ГКС на протяжении всего исследования и за 28 дней до включения в него; — отсутствие базисной терапии ПА в течение 28 дней до включения; — топическое лечение псориаза только волосистой части головы и области гениталий. Критериями исключения служили: — атипичные формы или прогрессирующее течение вульгарного псориаза; — предшествующее применение лефлуномида; — алкогольная или лекарственная зависимость; — злокачественные опухоли или лимфопролиферативные заболевания в анамнезе; — клинически значимые заболевания (по мнению исследователя), не дающие возможности принимать участие в исследовании;

— инфекционные заболевания в течение 3 мес до рандомизации; — положительные маркеры вирусного гепатита В или С; — нарушение функции печени или почек (уровни АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и креатинина плазмы крови более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы, общего билирубина — более 30 мкмоль/л); — нарушение функции органов кроветворения: уровень гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов — 100 × 109/л и менее, лейкоцитов — 3 × 1012/л и менее; — ВИЧ-инфекция; — непереносимость сульфосодержащих препаратов; — наличие другой формы артрита; — системная терапия псориаза во время исследования, фототерапия, внутрисуставные, периартикулярные инъекции ГКС за 28 дней и на протяжении всего исследования, физиотерапевтическое лечение, массаж; — планирование хирургических операций на суставах во время исследования; — нежелание использовать эффективные методы контрацепции. Диагноз ПА устанавливали при наличии основного и любых 3 дополнительных критериев.

1. Основной критерий — анамнез клинически очевидного псориаза кожи или ногтей, подтвержденный врачом, в сочетании с болью и припуханием и/или ограничением движений по крайней мере в одном суставе, длительностью не менее 6 нед.

2. Дополнительные критерии: — артрит дистальных межфаланговых суставов (специфическое исключение — узелки Гебердена или Бушара); — сосискообразная деформация пальцев кистей или стоп; — асимметричное вовлечение суставов рук и ног; — отсутствие подкожных узелков; — отрицательный ревматоидный фактор в сыворотке крови; — рентгенограмма периферических суставов, демонстрирующая эрозивный артрит мелких суставов и относительно слабо выраженный остеопороз (специфическое исключение — эрозивный остеоартроз суставов кистей); — рентгенограмма осевого скелета, отражающая один (или более) из следующих признаков: сакроилеит, синдесмофиты, иногда атипичные, паравертебральные оссификаты. Обследованы 15 пациентов с ПА в возрасте от 37 до 60 лет (средний возраст — 50,5±6,4 года), среди которых 9 женщин и 6 мужчин (рис. 1).

41

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Все пациенты после включения в фазу (визит 0) лечения посещали врача для оценки эф5 фективности и безопасности терапии каждые 30 дней (визиты 1—6), а также через 30 дней 4 (визит 7) после окончания 6-месячного курса лечения, для оценки стойкости терапев3 тического эффекта. Основными критериями эффективности в данном исследо2 вании были ответ по PsARC, а также параметры улучшения ACR (American College of 1 Rheumatology) 20, 50, 70 (модифицированные для ПА), СОЭ, С-реактивного белка.

0 Оценка суставного синдро30 35 40 45 50 55 60 ма включала суставной счет, исВозраст, годы пользуемый для определения Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту активности периферического артрита при ПА, предложенДлительность заболевания составила от 3 до ный ACR, модифицированный для ПА.

10 лет, в среднем — 7,4 года. Все пациенты, вклюРассматривали 76 суставов для выявления среди ченные в исследование, имели II степень активних болезненных (височно-нижнечелюстных, груности заболевания. Подавляющее большинство дино-ключичных, ключично-акромиальных, плебольных (87%) соответствовали II классу функцичевых, локтевых, лучезапястных, пястно-фалангоональной недостаточности по ACR. Большая вых, проксимальных и дистальных межфалангочасть пациентов (n=14, или 93%) до включения вых рук и ног, тазобедренных, коленных, голенов исследование получали 1 или более БМП — местопных, суставов предплюсны, таранно-пяточтотрексат, сульфасалазин, 8 больным проводили ных, плюснефаланговых) и 74 — с целью терапию ГКС (преимущественно в виде внутрисуобнаружить припухшие суставы (тазобедренные не ставных инъекций). Всем пациентам до участия включались). Также эффективность лечения в исследовании были назначены различные определяли исходя из общей оценки активности НПВП в стандартных противовоспалительных заболевания как по мнению врача, так и пациента дозировках. по 5-балльной шкале Likert: 0 — очень хорошо, 1 — хорошо, 2 — удовлетворительно, 100 3 — плохо, 4 — очень плохо. Общую оценку состояния 100 здоровья врачом и самим пациен90 том проводили по 100-миллимет80 ровой визуально-аналоговой 63,2 70 шкале (ВАШ). Ответ по PsARC включал сле49,6 44,6 60 дующие показатели [18]: 39,6 35,8 38,1 50 — число болезненных суста40 вов (ЧБС) — из 78; 30 — число припухших суставов (ЧПС) — из 76; 20 — общую оценку пациентом 10 активности болезни по 0 Likert; 0 1 2 3 4 5 6 — общую оценку врачом акПродолжительность лечения, мес тивности болезни по Likert. Для того чтобы пациент соотРис. 2. Динамика средних показателей утренней скованности при лечении лефлуномидом Утренняя скованность, мин

Ф а р м а к о т е р а п и я

Число пациентов, человек

Нормальное распределение

42

ветствовал понятию «ответив25 шего на лечение» по PsARC, 21 улучшение должно быть достигнуто по крайней мере по 2 из 4 20 17 показателей, причем один из 15 них — ЧБС или ЧПС, количест15 12 12 во которых должно сократиться 11 10 10 9 9 по крайней мере на 30%, а оцен10 8 ка активности болезни врачом 7 6 и больным — уменьшиться не 5 5 5 менее чем на 1 единицу по 5 5-балльной шкале Likert; не должно быть ухудшения ни 0 по одному из 4 показателей.

0 1 2 3 4 5 6 7 Критерий эффективности Визит по ACR 20, 50, 70, модифицироЧБС ЧПС ванный для ПА [18], — это комплексный показатель, отражаюРис. 3. Изменения ЧБС и ЧПС в процессе лечения лефлуномидом щий 20, 50, 70% улучшение как по ЧБС (из 78) и ЧПС (из 76), ний. Различия показателей считали статистически так и по 3 из 5 следующих параметров: оценке активзначимыми при р<0,05. ности болезни по ВАШ врачом и пациентом, оценке Результаты и обсуждение пациентом болевого синдрома (по ВАШ), показатеВсе 15 пациентов, включенных в анализ, принилю функциональной способности по опроснику мали лефлуномид как минимум 1 мес, 12 (80%) HAQ и острофазовым показателям (СОЭ по больных полностью завершили 6-месячный курс Westergren или С-реактивного белка), — который лечения в соответствии с протоколом исследоваоценивался в данном исследовании на 3-м и 6-м виния. Досрочно прекратили участие в исследовании зитах. из-за развития нежелательных явлений 3 (20%) паОценку безопасности лечения устанавливали циента. с помощью физикального обследования, показатеПоказатель утренней скованности у больных лей жизнедеятельности, клинического и биохимис ПА до лечения в среднем составлял 100 мин, а поческого анализов крови, общего анализа мочи и мосле проведенной терапии лефлуномидом — 37,5 ниторинга нежелательных явлений, определявшихмин, р<0,001 (рис.

2). ся на каждом визите. При оценке ЧБС в процессе лечения выявлена Анализ эффективности лечения был проведен выраженная эффективность терапии уже с первого в соответствии с наихудшим сценарием: у пациенмесяца терапии: так, в среднем ЧБС при включении тов, не закончивших исследование, использовалась больных в исследование составляло 21,4±7,9, а на процедура переноса вперед последнего значения момент окончания лечения — 9,8±3,0 (р=0,0013), признаков, полученных при преждевременном выт.е. можно отметить улучшение на 54,2% (рис. 3). бывании (last observation carried forward); таким образом, у преждевременно выбывших больных значения пока65 70 зателей, выявленные на визите 60 досрочного выбывания, регист52,1 рировались для всех несостояв50 43,35 41,9 40,1 шихся визитов.

35,4 40 33,8 32,6 Статистическая обработка 30 результатов проводилась с ис20 пользованием пакета приклад10 ных программ STATISTICA 6.0 0 («StatSoft», США). Применяли 0 1 2 3 4 5 6 7 методы описательной статистиВизит ки; для сравнения параметров Боль по ВАШ, мм эффективности с исходным уровнем использовали критерий Рис. 4. Динамика выраженности болевого синдрома в суставах, Вилкоксона для парных сравнеоцененного по ВАШ пациентами, на фоне лечения лефлуномидом

43

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

Аналогично значимое уменьшение ЧПС наблюдали при сравнении показателя до назначения базисной терапии лефлуномидом (15,2±5,9)

и после окончания лечения (5,2±2,7), что демонстрирует снижение данного показателя на 65,7%. Выраженность болевого Таблица 1. Изменения ЧБС и ЧПС, болевого синдрома синдрома в пораженных сустаи активности заболевания при лечении лефлуномидом вах у больных ПА статистически Показатель Исходно Через 6 мес значимо уменьшилась: с 65,0 на визите 0 до 32,6 на визите 6; ЧБС 21,4 9,8 р<0,001 (рис. 4). ЧПС 15,2 5,2 При оценке основных показателей, отражающих активБолевой синдром по ВАШ, мм 65,0 32,6 ность ПА, отмечена быстрота Активность заболевания по мнению пациента, мм 66,1 37,6 наступления эффекта терапии лефлуномидом, причем статиАктивность заболевания по мнению врача, мм 62,9 36,4 стически значимым было уменьПримечание. р<0,001. шение уровней всех параметров уже после первого месяца лечеТаблица 2. Рапределение пациентов в процессе лечения ния (р<0,001). в соответствии со шкалой Likert К концу наблюдения выявЧисло больных Показатель лено снижение в равной степени 0-й визит (n=15) 3-й визит (n=13) 6-й визит (n=12) активности болезни как по Оценка активности болезни врачом оценке больным — на 43,1%, так 0 0 0 0 и по оценке врачом — на 42,1%, по сравнению с исходными зна1 0 4 7 чениями (табл. 1).

2 3 9 5 В табл. 2 представлено изменение соотношений числа паци3 11 0 0 ентов в соответствии со степе4 1 0 0 нью активности по шкале Likert в начале лечения, через 3 и 6 мес. Оценка активности болезни пациентом При анализе динамики активно0 0 0 1 сти болезни по 5-балльной шкале Likert в начале лечения и пос1 0 3 6 ле 6 мес терапии лефлуномидом 2 2 10 5 также наблюдалось статистически значимое улучшение 3 12 0 0 (р<0,001). Так, если на визите 0 4 1 0 0 средний балл активности болезни по оценке и пациента и врача Таблица 3. Нежелательные явления, зарегистрированные составлял 2,9, то на 6-м визите — у б о л ь н ы х ПА , в п р о ц е с с е л е ч е н и я л е ф л у н о м и д о м 1,3 и 1,4 соответственно. Степень Число Основным параметром эфНежелательное явление выраженности случаев фективности лечения в настояЛейкопения Умеренная 2 щем исследовании был PsARC. К концу терапии «ответившими Повышение АЛТ, АСТ >1,5 верхней границы нормы Легкая 1 на лечение» в соответствии Алопеция Легкая 1 с PsARC и ACR 50 стали 13 из 15 больных (87%). Зафиксировано Диспепсия Легкая 2 уменьшение СОЭ с 40,4 до 20,9 Острая респираторная инфекция верхних дыхательных путей Легкая 1 мм/ч за 6 мес лечения лефлуномидом (р<0,001). Крапивница Умеренная 1 Переносимость лечения Кожный зуд Легкая 1 лефлуномидом в целом можно расценить как удовлетворительГипертонический криз Умеренная 1 ную. Частота и спектр нежелаПримечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза. тельных явлений, зарегистриро-

44

ванных во время лечения, существенно не отличались от побочных эффектов лефлуномида, описанных ранее (табл. 3). Нежелательные явления в процессе лечения лефлуномидом наблюдали у 8 (53%) больных, причем у 5 пациентов они имели легкую степень выраженности и не потребовали отмены исследуемого препарата. У 1 пациента к 1-му и у другого к 5-му месяцу лечения выявлена клинически значимая лейкопения, что привело к отмене изучаемого препарата. В одном случае на 2-й неделе приема лефлуномида развилась непереносимость препарата в виде лекарственной крапивницы, что также явилось причиной прерывания лечения. Полученные результаты по эффективности лефлуномида у больных ПА сравнимы с данными исследования TOPAS, причем в нашем исследовании продемонстрирована даже бо’льшая доля больных, достигших улучшения по PsARC к окончанию лечения (87 и 59% соответственно), что можно объяснить малой выборкой [16]. Пациентов, соответствующих критериям улучшения по ACR 20, также оказалось больше среди наших больных (87 и 36%). В результате проведенного исследования было показано, что лефлуномид обладает отчетливым симптоммодифицирующим действием по отношению к суставному синдрому у больных с полиартикулярной формой ПА. К концу 6-го месяца лечения наблюдалось существенное уменьшение ЧБС, ЧПС, а также показателей боли и активности болезни по

шкалам ВАШ и Likert. Частота побочных явлений в нашем исследовании составила 53%, причем большинство случаев характеризовалось легкой степенью выраженности, а уровень выбывания из исследования по причине нежелательного явления был равен 20%, что аналогично данным D. Malesci и соавт. [17]. Выводы 1. Применение лефлуномида у больных ПА в течение 6 мес статистически значимо уменьшает ЧБС и ЧПС (на 54,2 и 65,7% соответственно).

2. Отмечена высокая эффективность лефлуномида по критериям PsARC и ACR50 (в 87% случаев), что позволяет рекомендовать его больным с полиартикулярной формой заболевания.

3. Переносимость лефлуномида оценена как удовлетворительная. В 3 случаях была отменена терапия из-за развития лейкопении (2) и крапивницы (1). В остальных 7 зарегистрированных случаях нежелательные явления были легкой степени и не потребовали исключения больного из исследования. Заключение Лечение ПА представляет сложную терапевтическую задачу, так как оно должно сочетать высокую эффективность и безопасность. Применение лефлуномида в суточной дозе 100 мг в первые 3 дня с последующим переходом на 20 мг 1 раз в сутки характеризуется достоверно высокой эффективностью и удовлетворительной переносимостью у больных полиартикулярной формой ПА.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бадокин В.В. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М., Медицина; 2001.

2. Бадокин В.В. Клиника и диагностика псориатического артрита. Пособие для врачей. М.; 2004.

3. Langley R.G., Krueger G.G., Griffiths C.E. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 2):18—23.

4. Shbeeb M., Uramoto K.M., Gibson L.E. et al. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982—1991.

J Rheumatol 2000;27:1247—50.

5. Gladman D.D., Helliwell P., Mease P.J. et al. Assessment of patients with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004;50:24— 35.

6. Gladman D.D., Antoni C., Mease P.J. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 2):14—7.

7. Danning C.L., Illei G.G., Hitchon C. et al. Macrophage-derived cytokine and nuclear factor κB p65 expression in syn-

ovial membrane and skin of patients with psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1244—56.

8. Espinoza L.R., Aguilar J.L., Espinoza C.G. et al. Fibroblast function in psoriatic arthritis. I. Alteration of cell kinetics and growth factor responses.

J Rheumatol 1994;21:1502—6.

9. Veale D., Ritchlin C., FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 2):26—9.

10. Krueger J., Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 2):30—6.

11. Reece R.J., Canete J.D., Parsons W.J. et al. Distinct vascular patterns of early synovitis in psoriatic, reactive, and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:1481—4.

12. Gravallese E.M. Bone destruction in arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:84—6.

13. Ritchlin C.T., Haas-Smith S.A., Li P. et al. Mechanisms of TNF-alpha- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis.

J Clin Invest 2003;111(6):821—31.

45

14. Kaltwasser J.P., Nash P., Gladman D. et al. Treatment of Psoriatic Arthritis Study Group. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Artritis Rheum 2004;50:1939—50.

15. Scarpa R., Mangusto F., Oriente P. et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis: an Italian pilot study [abstract].

Arthritis Rheum 2001;44:92.

16. Nash P., Thaci D., Behrens F. et al.

Leflunomide improves psoriasis in patients with psoriatic arthritis: an in-depth analysis of data from the TOPAS study.

Dermatology 2006;212(3):238—49.

17. Malesci D., Tirri R., Buono R., La Montagna G. Leflunomide in psoriatic arthritis: a retrospective study of discontinuation rate in daily clinical practice compared with methotrexate. Clin Exp Rheumatol 2007;25(6):881—4.

18. Clegg D.O., Reda D.J., Mejias E. et al. Comparison of sulfasalasine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis: a Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1996;39:2013—20.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Д И Л Е М М А В Ы Б ОРА Н Е С Т Е Р О И Д Н Ы Х ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В Т Е РА П Е В Т И Ч ЕС К О Й П РА К Т И К Е А.Л. Верткин, А.В. Наумов, М.М. Шамуилова, В.С. Иванов, А.А. Сугаипов, А.А. Отпущенко Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава Контакты: Антон Вячеславович Наумов nanton@rambler.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

Выбор тактики обезболивания у пациентов с соматической патологией представляет трудную задачу в связи с высоким риском развития побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по причине полипатии и полипрагмазии у пациентов с заболеваниями внутренних органов. Препараты с высокой анальгетической активностью также способствуют снижению риска нежелательных действий НПВП, поскольку сокращаются сроки приема и дозы препарата. В статье представлены основные принципы выбора препаратов группы НПВП согласно критериям эффективность — безопасность. Ключевые слова: боль, нестероидные противовоспалительные препараты, выбор препаратов для обезболивания, гастропатия, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами, кардиоваскулярная безопасность DILEMMA OF CHOICE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN THERAPEUTIC PRACTICE A.L. Vertkin, A.V. Naumov, M.M. Shamuilova, V.S. Ivanov, A.A. Sugaipov, A.A. Otpushenko Clinical pharmacology and pharmacotherapy department, Moscow state medical-stomatological university Choice of anesthetisation tactics in patients with somatic pathology is a difficult task due to a high risk of development of side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) due to polypathy and polypragmasy in patients with diseases of internal organs. Choice of drugs with high analgetic activity also favours decrease of risks of side effects of NSAIDs as intake period and drug dosage are reduced. The main principles of choice of drugs of NSAIDs group according to criteria efficacy-safety are given in the article.

Key words: pain, NSAIDs, choice of drugs for analgesia, NSAID-gastropathy, cardiovascular safety of NSAIDs. Оценка степени анальгетического эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов Врач в реальной терапевтической практике ориентирован прежде всего на степень анальгетической активности обезболивающего препарата. Следует согласиться с данной точкой зрения, особенно в ситуациях, требующих неотложной помощи. Известно, что БС является причиной не только неприятных ощущений и эмоций (как следует из определения боли, IASP, 1992), но и сопровождается клинически значимым ответом практически от всех органов и систем организма [1]. В частности, БС, активируя симпатическую нервную систему, повышает число сердечных сокращений, артериальное давление (АД), сердечный выброс, что в свою очередь провоцирует развитие ишемии миокарда. У больных с имеющейся кардиоваскулярной патологией это сопровождается дестабилизацией ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии и т.д. Описаны случаи развития гипостатических и инфекционных пневмоний у пациентов с хроническим БС, в первую оче-

Введение Одной из наиболее важных проблем многопрофильных больниц, основной канал госпитализации которых — скорая медицинская помощь (СМП), является адекватное и безопасное обезболивание. Как правило, в современной литературе вопросы адекватного обезболивания обсуждаются в рамках хирургических, травматологических, неврологических и других нозологий. Однако известно, что многочисленный контингент соматических отделений стационара также часто требует адекватного обезболивания как при неотложных, так и «плановых» состояниях. Важность и сложность адекватного обезболивания в соматических отделениях определяются сочетанием нескольких заболеваний у одного пациента, приемом большого количества лекарственных препаратов, а также необходимостью планирования долгосрочной терапии болевого синдрома (БС), поскольку такие заболевания, как, например, остеоартроз, требуют длительного, перманентного приема обезболивающих препаратов.

46

редь за счет уменьшения объема выдоха и жизненной емкости легких. Снижение венозного оттока и кровотока в конечностях при остром БС — частая причина тромбозов и тромбоэмболий. Симпатическая активация также способствует повышению активности мочевых сфинктеров, что приводит к острой задержке мочеиспускания при острых и хронических БС. Указанные выше ответы систем организма в совокупности с долгосрочной «болевой памятью» мозга служат основной причиной хронизации боли, что является основополагающей проблемой обезболивания в соматической практике. С другой стороны, совокупность побочных эффектов наиболее часто использующихся для обезболивания лекарственных средств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) определяют как реакции типа А, т.е. нежелательные действия, обусловленные фармакологическими свойствами препарата. В данном случае большинство побочных эффектов связано с блокадой синтеза простагландинов в тканях, особенно в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Большое внимание к проблеме привлекает и наличие соматической патологии, что утяжеляет и увеличивает распространенность побочных действий НПВП. Помимо риска развития НПВП-гастропатии, в палитре нежелательных эффектов НПВП важное место занимает и кардиоваскулярный риск, что требует особого внимания при планировании фармакотерапии обезболивания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Таким образом, выбор НПВП должен быть обдуманным и взвешенным, с оценкой соотношения риска и пользы конкретного препарата. Следует отметить, что у пациентов с соматическими заболеваниями безопасность применения лекарственного препарата должна быть предпочтительным критерием выбора. Однако не стоит забывать и про анальгетическую активность, поскольку адекватное обезболивание является решением проблемы хронизации и пролонгации как неприятных ощущений и эмоций, так и патологических изменений в системах организма. Механизм обезболивающего эффекта НПВП обусловлен блокадой синтеза изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), в частности ЦОГ-2, которая ответственна за синтез провоспалительных цитокинов — триггерных факторов активации болевых рецепторов. Отметим, что блокада изофермента ЦОГ-1 большинством неселективных НПВП определяет сумму их побочных эффектов. При этом, как правило, практический врач забывает, что блокада синтеза этого изофермента является причиной резкого снижения синтеза лейкотриенов, которые стимулируют синтез эндогенных опиоидов. Однако отсутствие снижения концентрации динорфина и βэндорфина в крови и тканях могло бы послужить

Разница в интенсивности боли, баллы

поводом к увеличению анальгетической активности. Из известных неселективных НПВП только лорноксикам шунтирует синтез арахидоновой кислоты до лейкотриенов без участия ЦОГ-1. Благодаря этому происходит сохранение синтеза эндогенных опиоидов и повышается анальгетическая активность лорноксикама, что и было доказано в большинстве рандомизированных клинических испытаний [2]. Метаанализ 3 исследований, в состав которых вошли 673 пациента, по сравнению эффективности кеторолака, ацетилсалициловой кислоты (АСК) и лорноксикама продемонстрировал, что для всех доз лорноксикама, превышающих 2 мг, доверительный интервал не включал нулевую величину. Полученные данные свидетельствуют о том, что дозы, равные или превышающие 4 мг, — достоверно более эффективны при обезболивающем лечении, чем плацебо. Эффективность 650 мг аспирина соответствует эффективности 4 мг лорноксикама, а эффективность 10 мг кеторолака аналогична эффективности лорноксикама при величине дозы от 8 до 16 мг (рис. 1) [3]. Лорноксикам также показал сопоставимую анальгетическую активность по отношению к наркотическим анальгетикам в исследованиях, моделью острой боли в которых послужили БС после удаления моляров. От описанной в литературе индивидуальной чувствительности к различным НПВП в рандомизированных клинических исследованиях часто зависит и результативная эффективность препарата. Индивидуальная чувствительность определяется влиянием полиморфизма цитохрома Р450 на фармакокинетику препарата. Так, для метамизола натрия зарегистрировано лишь 2—4% «нечувствительных» пациентов, для диклофенака натрия — до 25%. В исследовании, содержащем оценку влияния полиморфизма Р450 на фармакокинетику лорноксикама, было обнаружено, что кинетика лорноксикама и 5-гидроксилорноксикама одинакова как у лиц с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина

2

1

0 2

4

8

16

32

Лорноксикам

АСК 200 400 800 Кеторо650 лак 10 Ибупрофен

Рис. 1. Сравнительная эффективность лорноксикама и других НПВП (мг)

47

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Число больных, %

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 50 40 30 20 10 0

47

33

22

но-мышечной болью, 244 (24,1%) — в результате травмы, 214 (21,2%) — по поводу почечной колики. При этом наиболее часто используемыми обезболивающими препаратами как в стационаре, так и службой СМП являлись метамизол натрия или диклофенак натрия. Однако в опубликованном нами исследовании сравнительной эффективности и безопасности применения НПВП на догоспитальном этапе было показано, что по сравнению с метамизолом натрия, ревалгином и диклофенаком натрия лорноксикам обладает значительно большей эффективностью и, что наиболее важно, безопасностью. Так, при назначении лорноксикама 95% пациентов на этапе СМП лишь у 2,1% больных отмечены системные и у 1% — местные нежелательные явления. Оценка возможности побочных эффектов НПВП Скелетно-мышечные боли, в частности хронический БС при остеоартрозе, являются самым распространенным БС в терапевтической практике. Большинство современных клинических рекомендаций по ведению пациентов с данным заболеванием (например, EULAR, ACR), к сожалению, не предлагают выбор определенных препаратов из группы НПВП, при этом отмечая, что эффективность данных лекарственных средств относится к высшему уровню доказательности — ІА [7]. Однако результаты многолетнего труда E.C. Haskinsson и соавт. [7] продемонстрировали отрицательное действие ряда НПВП на состояние хряща (рис. 2). Это связано с ингибирующим действием, которое оказывает большинство НПВП на синтез протеогликанов, что усугубляет течение остеоартроза. Предпочтение в выборе НПВП для лечения БС при остеоартрозе должно отдаваться препаратам, лишенным этого нежелательного действия, например лорноксикаму [8]. Обсуждая безопасность терапии НПВП, следует знать наиболее частые и значимые побочные эффекты, проявляющиеся поражением ЖКТ, а именно: — симптоматические (диспепсия) нежелательные действия: тошнота, рвота, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области (5—50%); — НПВП-гастропатия (NSAID-induced gastropathy): субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже — двенадцатиперстной кишки, выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения (15—80%); — энтеропатия и воспаление кишечника. Значимость НПВП-гастропатий определяется высокой смертностью пациентов при развитии данного осложнения. В США смертность от НПВП-гастропатий сопоставима со смертностью от СПИДа [9].

29

Плацебо Индометацин Парацетамол Напроксен Рентгенологическое прогрессирование заболевания

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 2. Отрицательное действие некоторых НПВП на течение остеоартроза

или мефенитоина, так и у лиц с высокой скоростью метаболизма этих веществ [4], что снижает число нечувствительных к лорноксикаму пациентов до 2% [5]. Определение цели назначения НПВП и сопутствующей патологии Следует определить потенциальный круг патологий, требующих обезболивания в соматической практике. В ранее проведенном нами исследовании, в котором принимали участие 1634 пациента (средний возраст — 52,7±12,4 года), госпитализированных в соматические отделения по поводу гипертонического криза (n=737), дестабилизации ИБС и/или нарастания тяжести хронической сердечной недостаточности — ХСН (n=678), онкологического заболевания (n=78), хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ (n=141), мы выявили БС в 1321 (80,8%) случае [6]. Чаще пациенты предъявляли жалобы на боль в одном из крупных суставов (коленном, тазобедренном и т.д.), что у 831 (50,9%) больного при рентгенологическом исследовании было объяснено наличием остеоартроза. Все пациенты с онкологическими заболеваниями также имели интенсивный БС. У 76 (4,7%) пациентов с ХОБЛ и ИБС БС был расценен как плевральные боли при внебольничной пневмонии. У ряда больных отмечена головная боль, связанная преимущественно с повышением АД. Анализ 1011 пациентов, средний возраст которых составил 54,1±0,46 года, обратившихся за оказанием СМП, выявил, что 553 (54,7%) пациентам неотложная помощь потребовалась в связи со скелетТаблица 1.

Факторы риска поражения ЖКТ, связанного с приемом НПВП

Определенные факторы

Предполагаемые факторы

Возраст старше 65 лет

Хеликобактерная инфекция

Язвенный анамнез Применение ГК*

Курение Прием алкоголя

Применение непрямых антикоагулянтов Прием нескольких НПВП одновременно (в том числе АСК в низких дозах) Соматическая патология * ГК — глюкокортикостероиды.

48

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

49

Ф а р м а к о т е р а п и я

Артралгия Послеоперационная боль

Утомляемость Реакции в месте введения Боль в месте введения Недомогание Отек

Сыпь Зуд Эритематозная сыпь Повышение потоотделения

Головная боль Головокружение Сонливость Анорексия

Тошнота Абдоминальная боль Диспепсия Диарея Рвота Дискинезия кишечника Метеоризм Отрыжка Сухость во рту Язва желудка Гастрит

Тем не менее «в умелых руках % врача» поражение слизистой обоЖКТ ЦНС Кожа Организм Другое лочки гастродуоденальной зоны 4 развивается не у всех пациентов. Предупреждение развития нежелательных действий НПВП 3 со стороны ЖКТ включает: 1) выявление факторов рис2 ка НПВП-гастропатий (табл. 1) и назначение, при наличии пос1 ледних, протекторов слизистой оболочки ЖКТ (блокаторов 0 протонной помпы — омепразол и т.п.); 2) внимательное изучение исследований по безопасности препарата. При ознакомлении с новым препаратом врач, как правило, читает инструкцию, вложенную в упаковку, или научно-популярные справочники лекарственных Доля пациентов с описанными симптомами средств. В данных документах Рис. 3. Побочные эффекты при приеме лорноксикама обычно содержится лишь упоминание о частоте общей группы вие ингибирования ЦОГ-1 (механизм действия побочных эффектов, в частности гастроэнтерологиНПВП), которая также контролирует синтез медиаческих. Общая частота гастроэнтерологических поторов сосудистого тонуса, водно-солевого баланса, бочных эффектов при приеме лорноксикама (Ксеренина, повышает АД на те же 5—6 мм рт. ст. фокам) составляет, как и у прочих лекарственных Следовательно, при назначении препаратов из средств из этой группы, в среднем 4,5%. Однако дегруппы НПВП пациентам с артериальной гипертонитальный анализ показывает, что эрозивно-язвенное ей необходимо более тщательно контролировать АД поражение ЖКТ отмечается лишь у 0,2% пациентов и вовремя проводить коррекцию путем титрования (рис. 3) [10], тогда как при приеме индометацина и комбинирования антигипертензивных препаратов. больными в возрасте 46—55 лет частота эрозивно-язвенных поражений составляет Таблица 2. Влияние лорноксикама на АД 11,74%. Таким образом, лорноксиДо лечения На фоне лечения Показатель p среднее СКО среднее СКО кам — более безопасный препарат в отношении развития эроСАД, мм рт. ст.

139,9 13,52 127,9 14,52 0,0093 зивно-язвенных поражений гаДАД, мм рт. ст.

75,7 10,71 71,0 10,82 0,037 стродуоденальной зоны. Тем не менее это не исключает оценку Пульсовое АД, мм рт. ст.

64,1 11,88 57,5 11,62 0,0458 риска и проведение мероприяВариабельность САД 20,3 6,04 16,8 3,05 0,0336 тий по снижению гастротоксичности препарата. Вариабельность ДАД 16,2 6,8 13,7 5,03 0,1468 Говоря о побочных эффекВременной индекс САД, % 66,0 19,98 40,1 26,47 0,00083 тах, следует отдельно остановиться на прогипертензивном Временной индекс ДАД, % 24,1 18,71 15,7 24,77 0,072 действии ряда НПВП, особенно ЧСС, уд/мин 78,5 8,39 75,6 11,5 0,045 при назначении пациентам с артериальной гипертонией. Суточный индекс САД, % 8,2 11,81 3,3 5,68 0,07 Известно, что повышение Суточный индекс ДАД, % 12,0 11,71 8,8 9,2 0,18 АД на 5—6 мм рт. ст. увеличивает Примечание. Оценка САД (систолического АД) и ДАД (диастолического АД) на оснориск инсульта на 67%, инфаркта вании суточного мониторирования. СКО — среднее квадратичное отклонение. миокарда — на 15% [11]. ЧСС — частота сердечных сокращений. При этом прием НПВП вследст-

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 1200

Оценка формы лекарственного препарата Неотложная медицина, острые БС требуют от препарата быстрого начала действия. Традиционно практикующий врач считает, что это возможно лишь при использовании парентеральной формы лекарства. Но, назначая НПВП в парентеральной форме, необходимо помнить о местных осложнениях (чаще — постинъекционных абсцессах), которые развиваются при применении: • диклофенака натрия — в 20—25% случаев; • метамизола натрия — в 10—20%; • баралгина — в 20—30%; • лорноксикама — в 10—20% случаев. Частота местных осложнений повышается при наличии соматической патологии! Поскольку быстрому наступлению эффекта отводится определяющая роль в данных ситуациях, предпочтение может быть отдано рапидным формам лекарственных средств. Разработаны новые быстро абсорбируемые формы препарата лорноксикам (Ксефокам Рапид) в таблетках, в которых 90% действующего вещества освобождается уже через 5 мин. Эта форма ускоренного воздействия имеет такую же биологическую доступность, как стандартные перорально применяемые таблетки и внутримышечно (в/м) вводимые препараты (рис. 4), но абсорбция протекает более быстро, чем в случае приема стандартных таблеток. Таким образом, при достаточно хорошей переносимости лорноксикам обладает выраженной обезболивающей активностью в отношении наиболее типичных БС в общемедицинской практике. Перспективным представляется использование рапидной формы таблеток лорноксикама, характеризующейся быстрым достижением и выраженностью анальгетического эффекта. Этот препарат может быть рекомендован как при оказании неотложной медицинской помощи, так и при планировании длительной терапии НПВП.

Средняя концентрация лорноксикама в плазме крови, нг/мл

1000 Стандартная таблетка Ксефокама Таблетка Ксефокама Рапид В/м инъекция Ксефокама

800 600 400 200 0 2

4 6 8 Часы после приема дозы

10

12

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 4. Фармакокинетические аспекты действия различных форм лорноксикама

Нами обнаружено исследование, связанное с влиянием лорноксикама на АД. Лорноксикам у больных с ревматоидным артритом и гипертонической болезнью в средней терапевтической дозе 12 мг/сут показал высокую эффективность, хорошую переносимость, а главное — способствовал снижению АД и повышению показателей вариабельности сердечного ритма, что было выражено в улучшении функционального состояния миокарда (табл. 2) [12]. В заключение обзора побочных эффектов (мы не ставили себе цель осветить все нежелательные действия НПВП, а хотели лишь упомянуть о необходимости задуматься о них при выборе лекарств, особенно из группы НПВП, и научить врача рационально их анализировать) следует уделить особое внимание местным побочным эффектам парентеральных препаратов из группы НПВП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Cousins M., Power I. Acute and postoperative pain. In: P.D. Wall, R. Melzack eds. Textbook of pain. 4th ed. Edinburgh, Churchill Livingstone; 1999.

2. Kullich W., Klein G. Influence of the nonsteroidal antiinflammatory drug lornoxicam i.v. on the secretion of the endogenous opiate peptides dynorphin and beta-endorphin [in German]. Aktuel Rheumatol 1992;17(4):128—32.

3. Norholt S.E., Sindet-Pedersen S., Larsen U. et al. Pain control after dental surgery: a double-blind, randomised trial of lornoxicam versus morphine. Pain 1996;67(2-3):335—43.

4. Berg J., Fellier H., Christoph T. et al. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro. Inflamm Res 1999;48(7):369—79.

5. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al.

EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis. Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62(12):1145—55.

6. Аллилуев А.А., Верткин А.Л., Мендель О.И. и др. Как повысить безопасность и эффективность «антиартрозной» терапии у пациентов с соматической патологией. РМЖ 2007;15(26):2012—20.

7. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P. et al. Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee.

J Rheum 1995;22:1941—6.

8. Radhofer-Welte S., Dittrich P. Determination of the novel non-steroidal anti-inflammatory drug lornoxicam and its main metabo-

50

lite in plasma and synovial fluid. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998;707(1—2):151—9.

9. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999;56:18—24.

10. Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: causes and treatment.

Scand J Gastroenterol Suppl 1996;220:124—7.

11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диастолического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиовас тер профилакт 2002;(1):10—5.

12. Цурко В.В., Парнес Е.Я., Красносельский М.И. Оценка клинической эффективности ксефокама и его влияния на артериальное давление и вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией. Тер арх 2002;74(5):63—6.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ КАЛЬЦИЙ-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Р.И. Стрюк Кафедра внутренних болезней ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

При беременности потребность в кальции значительно возрастает, что обусловлено физиологическими изменениями в организме женщины, особенностями функционирования эндокринной системы, минерализацией хондральных костей плода и перераспределением кальция в системе мать—плацента—плод. Профилактика нарушений кальций-фосфорного гомеостаза во время беременности предусматривает ряд общефизиологических мер, в том числе отказ от курения, достаточную физическую активность, сбалансированное питание с повышенным содержанием солей кальция, а также сочетанную терапию солями кальция с витамином D, что представлено в препарате Кальций-Д3 Никомед. Применение данного препарата при беременности является эффективным и безопасным медикаментозным средством для профилактики и лечения остеопенических состояний. Ключевые слова: кальций-фосфорный обмен, беременность, механизмы регуляции и профилактика нарушений кальций-фосфорного обмена, Кальций-Д3 Никомед PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CALCIUM AND PHOSPHATE METABOLISM IN PREGNANCY R.I. Struk Internal diseases department of Moscow state medical and stomatological university In pregnancy, demand for calcium increases greatly that is due to physiologic changes in the female organism, features of the endocrine system functioning, mineralization of the chondral fetal bones and redistribution of calcium in the system mother — placenta — fetus. Prophylaxis of the disturbances of calcium-phosphate metabolism during pregnancy foresees a number of common-physiological actions as well as smoking cessation, sufficient physical activity, balanced nutrition with increased contents of calcium as well as combined therapy with calcium and vitamin D that is represented in Calcium-D3 Nicomed drug. The given drug use in pregnancy is effective and safe medicamentous means for prophylaxis and treatment of osteopenic states.

Key words: calcium-phosphate metabolism, pregnancy, calcium-phosohate metabolism regulation mechanisms, its disturbances prophylaxis, Calcium-D3 Nicomed в кальции составляет 1000 мг/сут у женщин в возрасте 19—50 лет и 1300 мг/сут — до 18 лет, во время беременности она возрастает примерно на 300 мг/сут [1]. Патогенетические механизмы регуляции кальций-фосфорного гомеостаза при беременности Изменения кальций-фосфорного гомеостаза наступают уже с I триместра беременности и нарастают по мере приближения к родам. Считается, что в I триместре эти изменения обусловлены перестройкой эндокринной системы, в то время как в III триместре беременности они связаны с минерализацией хондральных костей плода и перераспределением кальция в системе мать— плацента—плод [2]. Функциональная перестрой-

Введение Беременность — это физиологическое состояние женщины, при котором происходит перестройка органов и систем, направленная на адаптацию материнского организма к новым условиям функционирования системы мать—плацента—плод, что проявляется в напряжении всех видов обмена, в том числе кальций-фосфорного. Возрастание потребности в кальции при беременности связано с множеством факторов: повышением объемов внеклеточной жидкости и циркулирующей крови, ускорением почечной фильтрации, чресплацентарным его транспортом, увеличением скелетной массы матери. Установлено, что независимо от беременности потребность

51

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Раиса Ивановна Стрюк rstryuk@list.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 в организм двумя путями — через кожу под влиянием ультрафиолетового облучения и через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) в виде эргокальциферола, — должен подвергнуться ряду превращений в свои активные метаболиты: кальцитриол и 24,25-дигидрооксивитамин D. Кальцитриол, наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза, оказывает стимулирующее действие на постоянно протекающие процессы формирования и резорбции костной ткани. Кальцитриол стимулирует активность остеокластов не прямым путем, а через остеобласты, также он способствует минерализации костного матрикса. Второй уровень регуляции кальций-фосфорного обмена связан с активностью ПТГ, концентрация которого в сыворотке крови в первой половине беременности снижается из-за усиления трансплацентарного транспорта кальция, обеспечивающего построение костного скелета плода. Со второй половины беременности концентрация ПТГ повышается, как считают исследователи, за счет его иммунореактивной фракции [9]. Снижение активности ПТГ происходит, во-первых, вследствие повышенного поступления кальция с пищей, а во-вторых — в результате временного увеличения концентрации кальция в сыворотке крови из-за его выхода в кровеносное русло как транспортную среду, хотя при этом организм матери испытывает недостаток кальция. Снижение активности ПТГ на фоне абсолютной гипокальциемии приводит к еще большему нарушению кальций-фосфорного гомеостаза за счет уменьшения выработки в почках активных метаболитов витамина D, контролирующих усвоение кальция. В ряде случаев в ответ на гипокальциемию происходит активация паращитовидных желез и повышение уровня ПТГ в сыворотке крови матери, что, отражая компенсаторные механизмы, приводит к усугублению деминерализации костей в связи с выходом кальция в кровеносное русло. Функциональный гиперпаратиреоидоз может быть также следствием дефицита витамина D, так как ПТГ трансплацентарно переходит к плоду, в крови которого повышается уровень этого гормона, что ведет к гипоплазии паращитовидных желез и развитию гипокальциемии у новорожденного с клиническими проявлениями нарушенного кальцийфосфорного гомеостаза. Физиологическая роль кальция и витамина D и факторы, влияющие на их содержание при беременности Функциональная роль кальция и витамина D в организме огромна и заключается в том, что кальций участвует в минерализации костей, способствует увеличению пиковой массы костной ткани и оказывает антирезорбтивное действие за

ка эндокринной системы при физиологически протекающей беременности способствует развитию дисфункции кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма. Показано, что возрастание концентрации эстрогенов и прогестерона в этот период по принципу обратной биологической связи приводит к угнетению синтеза гонадотропинов (фоллитропина и лютропина) при неизмененном синтезе тиреотропина, кортикотропина и соматотропина. Защитный эффект эстрогенов по отношению к костной ткани многокомпонентен и реализуется через стимуляцию кальцитонина, снижение чувствительности рецепторов костной ткани к паратиреоидному гормону (ПТГ), подавление синтеза провоспалительного цитокина — интерлейкина-6, точкой приложения которых служат остеобласты и остеокласты. Кроме того, эстрогены напрямую влияют на активный метаболит витамина D, который ответствен за реабсорбцию кальция в почках и абсорбцию его из кишечника [3, 4]. Активный метаболит витамина D — 1,25 (ОН)2 D3, проникая в энтероциты, ускоряет синтез кальцийсвязывающего белка кальбиндина, способствующего диффузии кальция из просвета кишечника, и активирует кальцийзависимую АТФазу, за счет которой осуществляется транспорт кальция [5, 6]. Начиная с ранних сроков беременности концентрация этого метаболита витамина D в сыворотке крови повышается, достигая максимальных величин в последнем триместре беременности, когда происходит минерализация костей скелета плода, вследствие чего резко возрастает потребность в кальции. Синтез 1,25 (ОН)2 D3 активируется пролактином и соматотропным гормоном гипофиза, концентрация которых во время беременности увеличивается. Соматотропный гормон также стимулирует образование белкового матрикса, индуцируя синтез ДНК в остеобластах [7]. Дефицит витамина D приводит к снижению содержания кальция в организме матери примерно на 90% и фосфора — на 60%. Уменьшение поступления витамина D сопровождается более высокой скоростью потери костной массы [8]. Витамин D и его метаболиты являются компонентами гормональной системы, с одной стороны, регулирующей кальций-фосфорный обмен, с другой — контролирующей процессы костного ремоделирования и минерализации костной ткани. Природная форма витамина D — витамин D3 (холекальциферол) образуется в организме позвоночных животных, в том числе млекопитающих, под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения при температуре тела из находящегося в коже предшественника провитамина D3. Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий

52

счет повышения уровня ионизированной фракции в крови и подавления секреции ПТГ. Витамин D увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, участвует в процессах костного ремоделирования, стимуляции костного формирования (усиление выработки остеокальцина), подавления секреции ПТГ, угнетения костной резорбции, стимуляции клеточной дифференцировки (стимуляция остеобластов), улучшения нервномышечной проводимости и сократимости двигательных мышц. Растущему плоду кальций в избыточном количестве нужен для роста костей и зубов, формирования нервной системы, сердца, мышц. Через плаценту проходит 13 мг кальция в час и 300 мг — в день, при рождении плод должен накопить до 25 000 мг кальция. Нарушение минерального обмена во время беременности сказывается на костной ткани и ткани зубов женщины, недостаток кальция приводит также к развитию гестоза и нейровегетативным расстройствам и отрицательно влияет на состояние плода и новорожденного: в отдельных случаях рождаются дети с признаками рахита — обширными очагами размягчения костей черепа, мягкостью и податливостью костей грудной клетки. Чаще такие осложнения наблюдают у недоношенных новорожденных и детей, матери которых перенесли преэклампсию. Одна из основных внешних причин, усугубляющих физиологические сдвиги кальций-фосфорного обмена при беременности, — недостаток этих микроэлементов в пище, что может провоцировать возникновение осложнений беременности, приводить к задержке внутриутробного развития плода и т.д. По данным Cochrane Review, результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований 8000 беременных, проводимых ВОЗ, показали, что прием 1,5 г кальция ежедневно во второй половине беременности женщинами из социальных групп с низким диетическим потреблением кальция значительно уменьшал риск развития преэклампсии и артериальной гипертензии (АГ) по сравнению с плацебо. У беременных с более хорошим питанием прием кальция также ассоциировался с 10% сокращением риска АГ и незначительным уменьшением случаев преэклампсии [10]. Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что имеется отрицательная корреляция между количеством кальция в пище и частотой АГ при беременности в определенных популяциях. Например, в сельских районах Гватемалы, несмотря на плохое социально-экономическое положение и низкое содержание белка в пище, частота преэклампсии очень низкая (менее 0,4 случая на 1000 родов). Содержание кальция в пище этой популяции составляет примерно 1100 мг/сут

(много блюд из лайма) [10]. В противоположность этому в Колумбии и Индии, где количество кальция в пище низкое — 250—350 мг/сут, частота эклампсии намного выше (1,6 и 12,0 на 1000 родов). Была выявлена связь между частотой гестационной АГ и суточной дозой потребляемого кальция. Интересно, что при преэклампсии такой связи не обнаружено. Авторы предположили, что женщины с гестационной АГ представляют собой гетерогенную группу, некоторые могут быть отнесены к группе легкой преэклампсии, у других это гипертоническая болезнь, впервые выявленная во время беременности [10]. Именно последняя группа может быть особенно отзывчива на прием кальция. Метаанализ, проведенный H.C. Bucher и соавт. у 2549 беременных, принимавших участие в 14 рандомизированных контролируемых исследованиях, выполненных в период 1994—1996 гг., показал, что у женщин, которым дополнительно назначался кальций в дозе 375—2000 мг/сут (в большинстве случаев доза была близка к верхнему пределу), происходило снижение систолического артериального давления на 5,4 мм рт. ст., диастолического — на 3,44 мм рт. ст. [11]. Кроме того, было выявлено, что по сравнению с плацебо пищевые добавки снижали вероятность развития гестационной АГ и преэклампсии [1]. Нормальное для беременности увеличение циркулирующего кальция и рост экскреции кальция с мочой, которые наблюдаются при хорошем питании, еще больше повышают потребность женщины в кальции. Отмечено, что при неосложненной беременности за 2—3 мес до родов примерно у 17% женщин появляются неспецифические симптомы кальциевой недостаточности: парестезии, судорожные подергивания и сведение мышц, боль в костях, различной степени остеомаляции, изменение походки. При наличии осложнений беременности, в частности при гестозе, эти симптомы встречаются чаще [12, 13]. Способствуют развитию таких проявлений неблагоприятные климатические условия (в весенне-зимний период наблюдается более низкое содержание метаболитов витамина D и кальция в крови), наличие в окружающей среде вредных веществ (стронций, барий, радий), способных вступать в конкурентные отношения с кальцием и фосфором, вытесняя их тем самым в процессе утилизации из организма, курение, низкая физическая активность, нерациональное питание [14]. Методы профилактики и лечение нарушений кальций-фосфорного обмена при беременности Профилактика нарушений кальций-фосфорного гомеостаза во время беременности — долгосрочная и многокомпонентная. Прежде всего необходим контроль за достаточным потреблением

53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 кальция с раннего детского возраста и адекватное его обеспечение в период беременности и лактации. Это достигается, наряду с отказом от курения и достаточной физической активностью, использованием сбалансированной, с повышенным содержанием солей кальция диетой, включающей горох, молочные продукты, гречневую крупу, пшено, рис, сыр, фасоль, фундук, творог, хлеб, яйцо куриное. Вместе с тем одного диетического режима бывает недостаточно для профилактики и лечения нарушений кальций-фосфорного обмена, и с этой целью показано применение сочетанной терапии солями кальция с витамином D. Комбинация этих компонентов позволяет потенцировать антиостеопеническое действие кальция и витамина D и снижать частоту и выраженность побочных явлений. В России в течение 10 лет успешно применяется комбинированный препарат Кальций-Д3 Никомед, эффективность и безопасность которого, в том чис-

ле при беременности, клинически доказаны. Одна таблетка Кальция-Д3 Никомед содержит 1250 мг карбоната кальция (500 мг кальция элемента) и 200 МЕ холекальциферола (витамина D3). Применение данного препарата в дозе 2500 мг карбоната кальция и 400 МЕ витамина D3 в сутки (по 1 таблетке 2 раза в день) обеспечивает достаточное поступление в организм кальция и витамина D3, способствует предотвращению потери костной массы. Препарат безопасен при беременности, хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов. Заключение Сложность регуляторных механизмов костного метаболизма при беременности и важность принятия своевременных профилактических и лечебных мер по устранению нарушений кальций-фосфорного обмена у матери, плода и новорожденного делают необходимым дальнейшую разработку различных исследований и мероприятий в этом направлении.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ritchie L.D., King J.C. Dietary calcium and pregnancy-induced hypertension: is there a relation? Am J Clin Nutr 2000;71(5 Suppl):1371—4.

2. Акушерство. Под ред. Г.М. Савельевой. М., Медицина; 2000.

3. Краснопольский В.И., Рубченко Т.И., Писаревская М.А. Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин. Проблемы репродукции 1988;(3):14—20.

4. Dong Y.L., Wimalawansa S., Yallampalli C. Effects of steroid hormones on calcitonin gene-related peptide receptors in cultured human myometrium. Am J Obstet Gynecol 2003;188(2):466—72.

5. Feldman E.D., Glorieux F.H., Pike J.W. Vitamin D. San Diego (California), Academics Press; 1977.

6. Repke J.T. Calcium homeostasis in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 1994;37:59—65.

7. Gundberg C.M. Biology, physiology and clinical chemistry of osteocalcin. J Clin Ligand Assay 1998;21 (Suppl 2):128—38.

8. Specker B. Vitamin D requirements during pregnancy. Am J Clin Nutr 2004;80(6 Suppl):1740—7.

9. Танаков А.И., Айламазян Э.К. Обмен кальция во время беременности. Вестн Рос ассоц акушеров-гинекологов 1996;(4):32—7.

10. NIH consensus conference. Optimal calcium intake. NIH concensus development panel on optimal calcium intake.

JAMA 1994;272:1942—8.

11. Bucher H.C., Cook R.J., Guyatt G.H. et al. Effects of dietary calci-

54

um supplementation on blood pressure.

A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1996;275: 1016—22.

12. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности. Рос мед вести 2003;(2):28—33.

13. Быстрицкая Т.С., Волкова Н.Н. Некоторые показатели фосфорно-кальциевого обмена при нормальной и осложненной гестозами беременности. Акуш гинекол 1999;(4):20—1.

14. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Бобкова Е.В., Торганова И.Г. Витамины и минеральные вещества и беременность. Акуш гинекол 1994;(5):3—5.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Н И З К ОМОЛ Е К УЛ Я Р Н Ы Е Г Е П А РИ Н Ы В Г Е МО Д И А Л И З Е : М НОГОЛ Е Т Н И Й О П Ы Т П РИ М Е Н Е Н И Я Д А Л Т Е П А РИ Н А В.Ю. Шило Центр диализа при ГКБ № 20; кафедра нефрологии ФПДО МГМСУ

Адекватная антикоагуляция (или «управляемая гипокоагуляция») — важная составляющая любой диализной процедуры. В последние годы в качестве антикоагулянта при гемодиализе (ГД) все чаще применяют низкомолекулярные гепарины (НМГ), получаемые путем фракционирования, деполимеризации и тонкой очистки обычного гепарина. Применение НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином предпочтительно из соображений безопасности, одинаковой эффективности и простоты использования. Другими преимуществами служат — улучшение липидного профиля и меньшие потери крови. Из всех НМГ наибольший опыт применения на ГД накоплен по далтепарину (Фрагмину). Фрагмин эффективен и безопасен при стандартном ГД продолжительностью до 5 ч в однократной болюсной дозе, не требует лабораторного контроля, удобен и прост в применении и является препаратом выбора для антикоагуляции на программном ГД. Ключевые слова: гемодиализ, тромбоз, далтепарин LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS IN MAINTENANCE HEMODIALYSIS: LONG-TERM DALTEPARIN UTILIZATION V.Yu. Shilo Dialysis Center, City Clinical Hospital No. 20, Department of Nephrology of Moscow State Medical-Stomatological University Appropriate anticoagulation (or «controlled hypocoagulation») — is an important constituent of any hemodialysis procedure. For the last time, the low molecular weight heparins (LWH) got by fractionating, depolymerization and heparin polishing are used in increasing frequency as anticoagulants in hemodialysis. LWH use, comparing with nonfractioned heparine, is preferable due to safety, equal efficacy and use simplicity. The other advantages of the LWH use are improvement of the lipid profile and the lesser blood loss. Of the all LWH, the greatest experience of the use by hemodialysis accounts for dalteparin (Fragmin). Fragmin is effective and safe by standard hemodialysis of up to 5 hours duration with single bolus dose, it doesn't require laboratory control, it's handy and simple for use and it's a drug of choice for the anticoagulation by programmed-based hemodialysis.

Key words: hemodialysis, thrombosis, dalteparin. являются замедленный кровоток, высокий уровень гематокрита, большой объем ультрафильтрации в ходе процедуры [1]. Даже незначительное образование фибрина внутри диализатора ухудшает его клиренсные характеристики и, таким образом, препятствует удалению уремических токсинов, а дальнейшее формирование тромбов делает невозможным продолжение ГД-процедуры. Повторные тромбозы экстракорпоральной системы приводят к существенным потерям крови и анемизации больных. Следовательно, адекватная антикоагуляция (более точный термин — «управляемая гипокоагуляция») — важная составляющая любой диализной процедуры.

Введение Программный гемодиализ (ГД) остается основным методом заместительной почечной терапии у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН). В ходе ГД кровь больного неизбежно контактирует с тромбогенными поверхностями — иглами, магистралями, мембраной диализатора, что в отсутствие антикоагуляции ведет к формированию тромбов. Любая из этих поверхностей может индуцировать тромбоз экстракорпорального контура, следовательно, его профилактика — неотъемлемая часть диализной процедуры. Специфическими факторами, способствующими возникновению тромбоза системы,

55

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Валерий Юрьевич Шило nephrolog@mail.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 ограниченные показания к применению в клинической практике. Наиболее распространенной альтернативой стандартному гепарину служат низкомолекулярные гепарины (НМГ) [15—17]. НМГ Теоретической предпосылкой для использования НМГ является их избирательная активность в отношении Xa-фактора, занимающего центральное место в каскаде свертывания крови по внешнему, ступенчатому или ускоренному пути при контакте крови с экстракорпоральной системой на ГД. Поскольку размеры молекул НМГ по сравнению с НФГ невелики, они неспособны формировать комплекс с антитромбином-III (AT-III). Поэтому их воздействие на тромбин гораздо менее выражено по сравнению с НФГ. Например, для Фрагмина характерно соотношение активностей анти-IIа — анти-Xa = 1:2,2. НМГ отличаются не только меньшим размером молекул, но и меньшим отрицательным зарядом. Это приводит к снижению неспецифического связывания с плазменными белками и улучшает биосовместимость. Можно отметить следующие потенциальные преимущества НМГ по сравнению с НФГ по данным экспериментальных и многочисленных контролируемых клинических исследований [11, 12, 18]: — большая стабильность и биодоступность; — высокая антитромботическая активность при потенциально меньшем риске развития кровотечений; — минимальное влияние на уровень АТ-III; — значительно реже вызывают ГИТ (тип I и II) и оказывают меньшее влияние на агрегацию тромбоцитов; — высокоэффективны в однократных (фиксированных) дозах и не требуют лабораторного мониторинга у стабильных больных. Оценку антикоагулянтного эффекта НМГ следует проводить по анти-Ха-активности, однако данный метод нельзя применять у постели больного, он требует больших затрат времени и весьма дорогостоящ [11, 12, 18]. Часть антикоагуляционной активности НМГ реализуется через высвобождение ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI), однако методы его контроля пока еще только разрабатываются [19]. К косвенным маркерам эффективности НМГ можно отнести показатели коагулограммы, отражающие внутрисосудистое свертывание крови, такие как тромбин-антитромбиновый комплекс, фрагменты протромбина, D-димер, продукты деградации фибрина, растворимые комплексы фибринмономеров (FM-тест) [20]. С учетом механизма действия НМГ становится понятным, что его эффект нельзя оценивать по времени свертывания крови, АЧТВ и другим показателям, характеризующим эффективность НФГ [21].

Применение гепарина в рутинной ГД-практике Долгое время антикоагуляция гепарином служила «золотым стандартом» при программном ГД. К достоинствам гепарина как антикоагулянта можно отнести быстроту и непродолжительность действия, возможность нейтрализации (протамин-сульфатом), более чем 50-летний опыт его клинического использования при ГД. В настоящее время антикоагуляцию гепарином проводят, как правило, с использованием малых доз. Начальная (загрузочная) доза, вводимая болюсно, составляет примерно 50 МЕ/кг, затем вводится от 800 до 1500 МЕ/ч в виде постоянной инфузии (Европейские рекомендации по оптимальной практике ГД) [2]. Наряду с положительными сторонами действия, гепарин обладает нежелательными побочными эффектами, среди которых повышенная кровоточивость, возможность развития «рикошетных» тромбозов и инсультов, кожный зуд, аллергические реакции, тромбоцитопения, вызываемая примерно в 3% случаев образованием антител к комплексу гепарин—антигепариновый фактор тромбоцитов [3—6], усугубление гиперкалиемии [7—9]. Среди отдаленных осложнений применения гепарина на ГД рассматривают нарушения липидного обмена [10] и усугубление ренальной остеодистрофии. Биодоступность стандартного гепарина составляет лишь 30% при периоде полудействия 1,5 ч. Следует отметить также, что чувствительность к гепарину вариабельна у каждого пациента и может изменяться при длительном его использовании, что неизбежно у больных, находящихся на программном ГД. Недостатком нефракционированного гепарина является также необходимость постоянного лабораторного контроля. Обычно эффект гепарина оценивают по времени свертывания цельной крови по методу Ли—Уайта и показателю АЧТВ (активированному частичному тромбопластиновому времени). С учетом риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) [3, 4] необходим регулярный контроль уровня тромбоцитов в крови [1—3, 11, 12]. Альтернативные методы антикоагуляции Вышеперечисленные недостатки нефракционированного гепарина (НФГ) как антикоагулянта стимулировали исследователей к поиску альтернативных методов и лекарственных средств для антикоагуляции на ГД. В разные годы для этого предлагалось использовать регионарную антикоагуляцию гепарином с его последующей инактивацией протамин-сульфатом, системную и регионарную цитратную антикоагуляцию, методики диализа без гепарина, в том числе с использованием предварительно обработанных гепарином трубок и диализаторов, гирудин, простациклин [6, 13, 14]. Однако все они также не лишены серьезных недостатков и имеют

56

Первым НМГ был надропарин, выпускаемый под торговым названием Фраксипарин с 1985 г. [11]. Затем были созданы далтепарин (Фрагмин), эноксапарин (Клексан) и другие НМГ. Впервые НМГ применяли для предупреждения венозных тромбозов, при тромбозах легочной артерии и у больных, имеющих высокий риск развития тромбозов (в том числе после операций) [11, 12, 18]. Применение НМГ значительно уменьшило риск тромбозов у оперированных больных. НМГ в ГД В последние годы в качестве антикоагулянта при ГД все чаще применяют НМГ [15]. Накоплено множество доказательств, полученных в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях, указывающих на то, что по меньшей мере при равной эффективности по сравнению с НФГ НМГ обладают более безопасным профилем [12, 18]. В Европейских рекомендациях по оптимальной практике диализа (EBPG), разработанных ERA/EDTA* и опубликованных в 2002 г., дословно сказано: «Рекомендация V.2.2. А. Применение НМГ в сравнении с НФГ предпочтительно из соображений безопасности (уровень доказанности — А), одинаковой эффективности (уровень доказанности — А) и простоты использования (уровень доказанности — С). Другие преимущества применения НМГ — улучшение липидного профиля (уровень доказанности — В) и меньшие потери крови (уровень доказанности — С)» [2]. Выделяют несколько причин, позволяющих рекомендовать НМГ в качестве антикоагулянтов для рутинного использования при ГД. Во-первых, это удобство болюсного введения, позволяющего добиться сравнимого с постоянной инфузией НФГ антикоагуляционного эффекта [16, 17, 22—24]. Кроме того, при использовании НМГ тромбообразование, связанное с активацией диализной мембраной, менее выражено по сравнению с НФГ [25]. Во-вторых, во многих статьях сообщается о благоприятном воздействии НМГ на липидный профиль, в то время как НФГ приводит к повышению уровня атерогенных липидов, стимулируя липолитическую активность плазмы [10, 26]. Пока нет данных о том, что улучшение липидного профиля в сторону меньшей атерогенности у диализных пациентов при лечении НМГ приводит к снижению частоты сердечно-сосудистой патологии. Так или иначе, следует учитывать высокую распространенность кардиоваскулярных осложнений у диализных больных. Любое терапевтическое воздействие, способное снижать факторы риска, такое, например, как использование НМГ вместо НФГ, можно считать оправданным. В-третьих, в нескольких исследованиях показано, что пациенты, ле-

чившиеся с применением НМГ, меньше нуждались в гемотрансфузиях [27, 28]. При лечении НМГ отмечен более низкий уровень калия в плазме у диализных пациентов [18]. При подтверждении этого факта в других исследованиях он станет дополнительным аргументом в пользу применения НМГ на ГД. Фрагмин при ГД Из всех препаратов НМГ наибольший опыт применения на ГД накоплен по препарату Фрагмин. Результаты первых клинических исследований Фрагмина на ГД опубликованы около 20 лет назад [23, 24, 28]. За это время в многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрировано, что однократное болюсное введение Фрагмина обеспечивает по меньшей мере такую же степень антикоагуляции, как и непрерывная инфузия гепарина [16, 24, 29]. Фрагмин значительно реже, чем НФГ, вызывает геморрагические осложнения, в том числе из мест пункции [10]. Фрагмин слабее, чем гепарин, влияет на показатели гемостаза, в частности, в меньшей степени удлиняет АЧТВ и не так сильно действует на количество и функцию тромбоцитов. Поскольку Фрагмин слабее, чем гепарин, влияет на функцию тромбоцитов, кровопотеря, возникающая при его применении, значительно меньше, что достоверно снижает потребность в переливании крови и риск парентерального заражения вирусными инфекциями. НМГ приводят к меньшим потерям кальция, чем обычный гепарин. Еще одним преимуществом Фрагмина по сравнению с НФГ является меньший риск ренальной остеодистрофии при ГД. Фрагмин, как и другие НМГ, оказывает положительный эффект на обмен липидов (снижает уровни холестерина и триглицеридов) за счет меньшей активации липолитической активности плазмы. Показано, что при применении Фрагмина при ГД у больных с сахарным диабетом (СД) и гиперлипидемией через 4 мес уровень триглицеридов снизился на 34%, а уровень липопротеидов очень низкой плотности — на 26%. В работе [26] отмечены дополнительные благоприятные эффекты применения Фрагмина при ГД у больных, страдающих СД, в частности при диабетической стопе и ретинопатии. Мучительный кожный зуд, иногда наблюдаемый в ходе диализной процедуры, нередко уменьшается при переводе больных с НФГ на НМГ, что приводит к улучшению их качества жизни. Важным свойством Фрагмина является то, что он не вымывается в ходе диализа даже при использовании высокопроницаемых мембран. Так, Фрагмин не обнаруживался в диализате ни при применении купрофановой мембраны лоу-флакс [25], ни при использовании высокопроницаемого полисульфона [30]. В другой работе было показано, что дозировки НМГ не зависят от проницаемости используемых мембран [27]. Эти данные нашли подтверждение и в наших исследованиях.

*ERA — Европейская почечная ассоциация; EDTA — Европейская ассоциация диализа и трансплантации.

57

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

58

Неудобством при использовании всех НМГ, в том числе Фрагмина, по сравнению с НФГ служит отсутствие простых и удобных наборов для измерения анти-Ха-активности [1] и то, что их антикоагулянтное воздействие лишь отчасти может блокироваться протамином. В связи с этим определенный интерес представляет работа R.D. Frank и соавт., в которой предложен новый простой и удобный метод лабораторного контроля эффективности Фрагмина у постели больного [31]. Для проведения стандартной процедуры диализа либо гемодиафильтрации продолжительностью до 5 ч обычно вводят 5000 МЕ Фрагмина в артериальную магистраль в начале ГД до гемодиализатора с первой порцией крови. При этом добавления Фрагмина в физиологический раствор для отмывки и рециркуляции экстракорпоральной системы перед процедурой ГД, как правило, не требуется. При медленных продолженных конвекционных процедурах Фрагмин вводят повторными болюсами каждые 2—4 ч. В редких случаях дозу следует корригировать с учетом индивидуальной чувствительности к препарату, массы тела, гематокрита, риска кровотечения и других факторов. По нашему собственному опыту, эффект Фрагмина существенно не зависит от массы тела больных в диапазоне 40—90 кг. На антикоагуляционный эффект оказывают большее влияние индивидуальная чувствительность к препарату, скорость кровотока, темпы ультрафильтрации, биосовместимость материала мембраны диализатора, адекватность сосудистого доступа, состояние коагуляционного гемостаза и другие факторы [1, 15, 16]. Тем не менее фармакинетические исследования свидетельствуют, что у больных с небольшой массой тела концентрация препарата в крови может повышаться до опасных значений, что требует с определенной осторожностью назначать стандартные дозы пациентам с низкой массой тела [32]. О недостаточной дозе препарата можно судить при наличии сгустков фибрина в различных участках экстракорпорального контура (магистралях, воздушных ловушках) и прежде всего диализатора. При повторении подобных эпизодов и отсутствии других причин тромбообразования в контуре (неудачные пункции, малфункция артериовенозной фистулы) дозу препарата увеличивают на 25%. Значительное удлинение времени кровотечения из мест пункции фистулы — косвенный признак передозировки препарата, требующий снижения дозы. Показано, что при применении Фрагмина частота геморрагических осложнений ГД (в том числе время компрессии, необходимое для остановки кровотечения) примерно на 70% ниже, чем при использовании НФГ. Основным аргументом противников НМГ на диализе является тот факт, что элиминация Фрагмина и других НМГ осуществляется почками и при ХПН по мере снижения скорости клубочковой фильтрации

выведение препарата замедляется, что теоретически может привести к его кумуляции и развитию кровотечений. Однако на практике этого не происходит, значительного удлинения периода полувыведения Фрагмина у больных на ГД не наблюдается, что, вероятно, объясняется частичной компенсацией утраты почечного клиренса, его адсорбцией на мембране диализатора и других частях экстракорпорального контура. Так, у больных с тХПН на ГД при внутривенном введении Фрагмина анти-Ха-активность сохраняется всего лишь в 1,6 раза дольше, чем у здоровых лиц, а период полувыведения в среднем составляет 3,82 ч [32]. Тем не менее вопрос о целесообразности применения Фрагмина у больных с повышенным риском кровотечения остается дискуссионным. В этих случаях дозу фрагмина обычно снижают на 50% от стандартной. При высоком риске кровотечения применять Фрагмин, как и другие НФГ, противопоказано, следует использовать альтернативные методы антикоагуляции. Методом выбора в данном случае длительное время считали проведение безгепаринового диализа с промыванием экстракорпоральной системы болюсами по 100—200 мл физиологического раствора каждые 30 мин [1]. Однако сегодня установлено, что промывание системы болюсами физиологического раствора ведет к дилюции естественных антикоагулянтов, содержащихся в плазме, и провоцирует гиперкоагуляцию. И хотя промывание физиологическим раствором позволяет увидеть формирование тромбов в экстракорпоральной системе, некоторые авторы считают более правильной методику безгепаринового диализа без промывания болюсами [33]. Фрагмин не вводят при ГИТ с доказанным антительным механизмом (ГИТ II типа). Препятствием для его назначения, как и для назначения других НМГ, служит перекрестная реакция с антителами, индуцированными гепарином, и формирование гепаринзависимых антител класса IgG. Пациенты с подтвержденной ГИТ II типа должны диализироваться с использованием низкомолекулярных гепариноидов (данапароида) [5] или прямых ингибиторов тромбина (рекомбинантного гирудина [13, 14] или аргатробана [34]). Другой прямой ингибитор тромбина, мелагатран, также с успехом применяется для обеспечения антикоагуляции в ходе диализа и в отличие от аргатробана хорошо выводится в ходе диализной процедуры, что полностью исключает его аккумуляцию и передозировку [34]. Побочные эффекты Фрагмина редки и, как правило, не требуют отмены препарата. Необходимо учитывать следующие противопоказания к применению Фрагмина при ГД: — повышенная чувствительность к гепарину и НМГ; — бактериальный эндокардит; — геморрагический инсульт.

59

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008 С осторожностью следует применять Фрагмин при сопутствующем или предшествовавшем назначении салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов, оральных антикоагулянтов, кортикостероидов. В Центре диализа Фрагмин стали применять с 2001 г. За это время накоплен немалый опыт работы с данным препаратом, насчитывающий не менее 10 000 диализов, проведенных с применением Фрагмина. Основным показанием для перевода больных на Фрагмин стала плохая переносимость НФГ, в частности: • тромбоцитопения и кожный геморрагический синдром; • тяжелая диабетическая ангиопатия, в том числе ретинопатия; • кровоизлияние в сетчатку и стекловидное тело; • аллергические реакции, в том числе мучительный кожный зуд при исключении других его причин; • повышенный риск кровотечений, включая желудочно-кишечные. Все эти годы препарат применяли в однократной болюсной дозе в 5000 АХа ICU, при необходимости дозу увеличивали до 10 000 либо снижали до 2500 АХа ICU. При применении Фрагмина у стабильных больных на диализе не требовалось лабораторного контроля [35]. Обычной практикой стал временный перевод пациентов на Фрагмин при проведении плановых хирургических вмешательств, ведении больных в ближайшем послеоперационном периоде. Нередко показанием к назначению Фрагмина служит профилактика тромбоза сосудистого доступа после реконструктивных операций, особенно у больных с проблемным доступом либо с применением синтетических протезов типа Гор-Текс. Возможность ранней профилактики тромбоза сосудистого доступа с помощью Фрагмина описана как в мировой, так и в отечественной литературе [36—38]. Заключение Считается, что при уремии развивается тромбофилическое состояние, вклад в которое вносят гиперфибриногенемия, гипергомоцистеинемия, снижение концентрации АТ-III, активности протеина С и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа PAI-1 [39]; эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует повышение уровня фактора фон Виллебранда в плазме. Процедуры ГД за счет контактной актива-

ции свертывания при взаимодействии потока крови с диализной мембраной, материалом сосудистых протезов и магистралей экстракорпорального контура усиливают тромбогенный потенциал крови. Нельзя также исключить, что дополнительным фактором риска тромбообразования у этой категории больных является истощение в эндотелиальных клетках запасов ингибитора внешнего пути свертывания (TFPI), подавляющего активность внешнего механизма свертывания крови, что, как полагают, может быть связано с длительным применением гепарина во время процедур ГД [20]. Возможность истощения пула TFPI у годами получающих гепарин ГД-больных представляется вполне вероятной. В последнее время появились работы, демонстрирующие меньший истощающий эффект воздействия НМГ на TFPI и PAI-1 по сравнению с НФГ [39]. Несмотря на адекватную антикоагуляцию НФГ во время процедуры ГД, у больных на программном ГД зафиксирована активация внутрисосудистого свертывания крови, выявляемая по высоким уровням D-димера и FM-теста [36]. Однако до настоящего времени не ясно, имеет ли это существенное клиническое значение. Недостаточная антикоагуляция при ГД провоцирует тромбоз экстракорпорального контура, а чрезмерная — может привести к развитию кровотечения. Тем не менее, если ранжировать риски кровотечения и тромбозов, по мнению большинства авторов, у больных на ГД риск кровотечения перевешивает риск тромбоза экстракорпорального контура, сосудистого доступа, венозного тромбоэмболизма и атеротромбоза. В связи с этим весьма доказательными выглядят выводы метаанализа 17 контролируемых исследований, в котором сравнивали эффективность и безопасность НФГ и НМГ у больных на ГД. По результатам метаанализа убедительно продемонстрировано, что риск кровотечений при применении НМГ как минимум не выше, чем при использовании стандартного гепарина [40]. Наш собственный более чем 7-летний опыт применения препарата Фрагмин, как и результаты проведенных ранее исследований, полностью подтверждает имеющиеся данные литературы. Препарат Фрагмин эффективен и безопасен при стандартном ГД продолжительностью до 5 ч в однократной болюсной дозе, не требует лабораторного контроля, удобен и прост в применении и является препаратом выбора для антикоагуляции на программном ГД.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Хертель Д., Кип Д., Каруана Р. Антикоагуляция. В кн.: Руководство по диализу. Ред. Дж. Даугирдас, П. Блейк, Т. Инг. 3-е изд.; 2001. Пер. с англ. Под ред. А.Ю. Денисова, В.Ю. Шило. Тверь, Триада; 2003. с. 3—41.

2. Европейские рекомендации по оптимальной практике гемодиализа (часть 1). Нефрология и диализ 2005;(прил):65—74.

3. Bick R.L., Frenkel E.P. Clinical aspects of heparin-induced thrombocytopenia and

60

thrombosis and other side effects of heparin therapy. Clin Appl Thromb Hemost 1999;(5 Suppl 1):7—15.

4. Laster J., Elfrink R., Silver D. Reexposure to heparin of patients with heparin-associated antibodies. J Vasc Surg 1989;9:677—81.

5. Neuhaus T.J., Goetschel P., Schmugge M., Leumann E. Heparininduced thrombocytopenia type II on hemodialysis: switch to danaparoid.

Pediatr Nephrol 2000;14(8—9):713—6.

6. Nowak G., Bucha E., Brauns I., Czerwinski R. Anticoagulation with rhirudin in regular haemodialysis with heparin-induced thrombocytopenia (HIT II). The first long-term application of rhirudin in a haemodialysis patient. Wien Klin Wochenschr 1997;109:354—8.

7. Hottelart C., Achard J.M., Moriniere P. et al. Heparin-induced hyperkalemia in chronic hemodialysis patients: comparison of low molecular weight and unfractionated heparin. Artif Organs 1998;22:614—7.

8. Orlando M.P., Dillon M.E., O'Dell M.W. Heparin-induced hyperkalemia confirmed by drug rechallenge.

Am J Phys Med Rehabil 2000;79:93—6.

9. Quintanilla A.P., Weffer M.I. Hyperkalemia in the patient on chronic dialysis. Int J Artif Organs 1987;10:17—9.

10. Schmitt Y., Schneider H. Low-molecular-weight heparin (LMWH): influence on blood lipids in patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1993;8(5):438—42.

11. Бокарев И.Н. Достижения и эволюция гепаринотерапии. Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов 2003;(3):4—14.

12. Bijsterveld N.R., Hettiarachchi R., Peters R. et al. Low-molecular weight heparins in venous and arterial thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82(Suppl 1):139—47.

13. Vanholder R.C., Camez A.A., Veys N.M. et al. Recombinant hirudin: a specific thrombin inhibiting anticoagulant for hemodialysis. Kidney Int 1994;45:1754—9.

14. Van Wijk V., Badenhorst P.N., Luus H.G., Kotze H.E. A comparison between the use of recombinant hirudin and heparin during hemodialysis. Kidney Int 1995;48:1338—43.

15. Ильин А.П., Богоявленский В.Ф. Тромбофилия при гемодиализе у больных хронической почечной недостаточностью. Пособие для врачей. 2-е изд. Казань; 2001.

16. Шило В.Ю., Денисов А.Ю., Козлова Т.В. Опыт применения фрагмина у больных на гемодиализе. Фарматека 2005;(6):109—16.

17. Шило В.Ю., Хасабов Н.Н., Денисов А.Ю. Низкомолекулярные гепарины у больных на программном гемодиализе: опыт применения фраксипарина. Нефрология и диализ 2006;8(2):184—8.

18. Dolovich L.R., Ginsberg J.S., Douketis J.D. et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining

some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181—8.

19. Stube J., Siegemund A., Achenbach H. et al. Evaluation of the pharmacokinetics of dalteparin in patients with renal insufficiency. Int J Clin Pharmacol Ther 2006;44(10):455—65.

20. Козловская Н.Л., Котлярова Г.В., Сафонов В.В. и др. Влияние нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов на параметры внутрисосудистого свертывания крови у больных, получающих лечение программным гемодиализом. Нефрология и диализ 2007;9(1):92—7.

21. Greiber S., Weber U., Galle J. et al.

Activated clotting time is not a sensitive parameter to monitor anticoagulation with low molecular weight heparin in hemodialysis.

Nephron 1997;76:15—9.

22. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Эффективность антикоагуляции однократной болюсной дозой далтепарина у больных на программном гемодиализе. Сб. трудов I объединенного Конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза». М.; 2002. с. 65.

23. Anastassiades E., Lane D.A., Ireland H. et al. Low molecular weight heparin («fragmin») for routine hemodialysis: a crossover trial comparing three dose regimens with a standard regimen of commercial unfractionated heparin. Clin Nephrol 1989;32(6):290—6.

24. Ljungberg B., Blomback M., Johnsson H., Lins L.E. A single dose of a low molecular weight heparin fragment for anticoagulation during hemodialysis. Clin Nephrol 1987;27(1):31—5.

25. Moia M., Graziani G., Tenconi P.M. et al. Rationale for the use of a low molecular weight heparin during hemodialysis with polysulphone membrane in uremic patients. Annal Ital Med Interna 1997;12:67—71.

26. Wiemer J., Winkler K., Baumstark M. et al. Influence of low molecular weight heparin compared to conventional heparin for anticoagulation during haemodialysis on low density lipoprotein subclasses.

Nephrol Dial Transplant 2002;17(12):2231—8.

27. Schrader J., Kandt M., Zurcher C. et al. Comparison of unfractionated heparin and low molecular weight heparin during long-term use in chronic haemodialysis and haemofiltration patients. Haemostasis 1986;16 Suppl 2:48—58.

28. Suzuki T., Ota K., Naganuma S. et al.

Clinical application of Fragmin (FR-860) in hemodialysis: multicenter cooperative study in Japan. Semin Thromb Hemost 1990;16(Suppl):46—54.

61

29. Lai K.N., HO K., Li M., Szeto C.C. Use of single dose low-molecular-weight heparin in long hemodialysis. Int J Artif Organs 1998;21:196—200.

30. Ljungberg B., Jacobson S.H., Lins L.E., Pejler G. Effective anticoagulation by a low molecular weight heparin (Fragmin) in hemodialysis with a highly permeable polysulfone membrane. Clin Nephrol 1992;38(2):97—100.

31. Frank R.D., Brandenburg V.M., Lanzmich R., Floege J. Factor Xa-activated whole blood clotting time (Xa-ACT) for bedside monitoring of dalteparin anticoagulation during haemodialysis.

Nephrol Dial Transplant 2004;19(6):1552—8.

32. Perry S.L., O'Shea S.I., Byrne S. et al.

A multi-dose pharmacokinetic study of dalteparin in haemodialysis patients.Thromb Haemost 2006;96(6):750—5.

33. Sagedal S., Hartmann A., Osnes K. et al.

Intermittent saline flushes during haemodialysis do not alleviate coagulation and clot formation in stable patients receiving reduced doses of dalteparin.

Nephrol Dial Transplant 2006;21(2):444—9.

34. Attman P.O., Ottosson P., Samuelsson O. et al. Prevention of clot formation during haemodialysis using the direct thrombin inhibitor melagatran in patients with chronic uraemia. Nephrol Dial Transplant 2005;20(9):1889—97.

35. Siguenza F., Maduell F., Perella M. et al.

Low molecular weight heparin ('fragmin') in haemodialysis: is laboratory monitoring worthwhile? Nephrol Dial Transplant 1995;10(11):2163—4.

36. Голоднев Ю.В., Ковальчук Д.Е., Новикова М.Н. Первый российский опыт применения низкомолекулярного гепарина Фрагмин в междиализный период с целью профилактики рецидивирующего тромбоза сосудистого доступа у больных на программном гемодиализе. РМЖ 2006;14(12):872—5.

37. Fletcher J.P., Ao P.Y., Hawthorne W.J. Antiproliferative effects of low molecular weight heparin. ANZ J Surg 2004;74(9):793—6.

38. Sharathkumar A., Hirschl R., Pipe S. et al. Primary thromboprophylaxis with heparins for arteriovenous fistula failure in pediatric patients. J Vasc Access 2007;8(4):235—44.

39. Naumnik B., Pawlak K., Mysliwiec M. Unfractionated heparin but not enoxaparin causes delayed plasma PAI-1 depletion in hemodialysis patients: a prospective study.

Clin Appl Thromb Hemost 2007 [Epub ahead of print].

40. Lim W., Cook D.J., Crowther M.A. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure: a meta-analysis of randomized trials. J Am Soc Nephrol 2004;15(12):3192—206.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

ПРИМЕНЕНИЕ β-БЛОКАТОРОВ И МИОКАРДИАЛЬНЫХ ЦИТОПРОТЕКТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Е.В. Константинова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Екатерина Владимировна Константинова katekons@mail.ru Лечение больного ишемической болезнью сердца должно быть индивидуальным и включать в себя воздействие на факторы риска и образ жизни пациента, а также корректироваться с учетом сопутствующей патологии. Знание теоретических аспектов действия препаратов различных групп и результатов клинических исследований позволяет адекватно назначать β-блокаторы и миокардиальные цитопротекторы в эффективных дозах, с учетом возможных побочных эффектов, развития толерантности или синдрома отмены. Применение на практике новых современных препаратов в достаточных дозах позволит оптимизировать комплексную терапию каждого больного. Ключевые слова: терапия ишемической болезни сердца, β-блокаторы, триметазидин β-BLOCKERS AND MYOCARDIAL CYTOPROTECTORS USE IN COMPLEX THERAPY OF ISCHEMIC HEART DISEASE E.V. Konstantinova Faculty therapy department, Russian state medical university, Moscow Ischemic heart disease patient treatment must be individual and consist of risk factors and patient way of life affect; as well as be corrected according to concominant pathology. Knowledge of theoretical aspects of action of the drugs of different groups and results of clinical researches allows to prescribe appropriately β-blockers and myocardial cytoprotectors of effective doses taking into account the possible side effects, tolerance development and withdrawal syndrome. Use of the new modern drugs in sufficient doses will allow to optimize complex therapy for each patient.

Key words: ischemic heart disease therapy, β-blockers, trimethazidine носятся: нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция и миокардиальные цитопротекторы (триметазидин). β-Блокаторы в терапии ИБС Показаниями к назначению β-блокаторов при ИБС являются: «немая» (безболевая) ишемия, стенокардия напряжения, в том числе в сочетании с артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и тахиаритмиями. При отсутствии противопоказаний β-блокаторы назначают при острых формах ИБС (нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда), а также всем больным, перенесшим инфаркт миокарда; оправдано и назначение липофильных β-блокаторов при выраженном состоянии тревоги [3]. Механизм благоприятного действия β-блокаторов при ИБС обусловлен возможностью понижать потребность миокарда в кислороде (за счет умень-

Введение В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в состав которых входит ишемическая болезнь сердца (ИБС), — главная причина смертности в большинстве стран мира, в том числе и в нашей стране [1]. В Российской Федерации почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, среди женщин в возрасте от 35 до 64 лет смертность от ИБС составляет 40,7% общего количества смертей от ССЗ, а у мужчин такого же возраста этот показатель достигает 56,6% [2]. Разнообразие клинических форм ИБС, множество вариантов течения, возможность осложнений определяют трудности в лечении данного заболевания. К препаратам, улучшающим качество жизни и снижающим частоту приступов стенокардии, от-

62

отметить высокую селективность бисопролола. Данное свойство позволяет применять его у больных с бронхолегочной патологией, при заболеваниях периферических сосудов, декомпенсации сахарного диабета (СД). Чем выше степень кардиоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов. Кардиоселективность бисопролола превышает селективность атенолола, метопролола и бетаксалола. При длительной терапии немаловажное значение имеет лучшая переносимость β1-селективных блокаторов. Об эффективности бисопролола свидетельствуют результаты исследования TIBBS [5], в котором сравнивали эффективность бисопролола и нифедипина замедленного высвобождения. После месяца лечения указанными препаратами число эпизодов ишемии в группе бисопролола снизилось на 60%, в то время как в группе нифедипина — на 29%. Применение бисопролола способствовало также значительному уменьшению количества эпизодов ишемии в ранние утренние часы. По результатам наблюдения за этими больными в течение года в группе пациентов, получавших бисопролол, частота смерти, инфаркта миокарда, необходимости реваскуляризации миокарда оказалась ниже, чем в группе больных, получавших нифедипин. Частота указанных сердечно-сосудистых событий составила соответственно 22,1 и 33,1%. У пациентов с инфарктом миокарда назначение β-блокаторов способно улучшить прогноз на 30— 35% [6]. Во время острой фазы инфаркта миокарда β-блокаторы должны назначаться всем больным при отсутствии противопоказаний. β-Блокаторы ограничивают размер инфаркта миокарда, сокращают частоту жизнеугрожающих аритмий, уменьшают клиническую выраженность стенокардитических болей и снижают смертность. Результаты ряда крупных исследований показали, что β-блокаторы значительно сокращают вероятность внезапной смерти, развития повторного инфаркта миокарда и увеличивают общую продолжительность жизни и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. При этом наиболее эффективными оказались липофильные препараты в отличие от гидрофильных (атенолол и соталол) и β-блокаторов с внутренней симпатомиметической активностью (альпренолол, окспренолол, пиндолол) [7]. β-Блокаторы способны положительно влиять на прогноз и качество жизни у больных ИБС в сочетании с ХСН. Негативные последствия имеющейся при ХСН гиперактивации симпатоадреналовой системы максимально проявляются в результате стимуляции β1-адренорецепторов, поэтому применение β1-адреноблокаторов обосновано и эффективно [8]. Исследование CIBIS-II (включавшее более 2600

шения силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), ослаблять цитотоксическое и аритмогенное действие катехоламинов на кардиомиоциты и другими эффектами. Фармакологические свойства β-блокаторов — селективность, липофильность и др. — имеют существенное клиническое значение при выборе препарата в каждой конкретной ситуации [4]. β-Адреноблокаторы служат конкурентными ингибиторами связывания медиатора симпатической нервной системы с β-адренорецепторами. Прочность связи лекарственного средства с рецептором определяет концентрацию медиатора, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора. Если принять силу связывания со специфическим рецептором у пропранолола за 1, то сходной она будет и у атенолола, и у метопролола, в то время как у бисопролола она будет равна 10. Как следствие, бисопролол применяют в меньших дозах, чем пропранолол, атенолол и метопролол. На терапевтическую дозу лекарственного препарата для перорального приема оказывает влияние и его липо- или гидрофильность, так как от этого зависит метаболизм в печени. По сравнению с водорастворимым атенололом, который мало метаболизируется в печени, высоколипофильные пропранолол и метопролол метаболизируются в ней соответственно на 60 и 95%. У препаратов с очень быстрым метаболизмом в печени в системный кровоток попадает лишь небольшая часть всосавшегося в кишечнике препарата, что отражается на дозе приема его внутрь. У жирорастворимых βблокаторов (метопролол и карведилол) существует генетически предопределенная вариабельность фармакокинетики, что диктует необходимость более тщательного подбора терапевтической дозы. Высоколипофильные β-блокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер. Это, с одной стороны, приводит к блокаде центральных β1-рецепторов (следовательно, повышается тонус блуждающего нерва), а с другой — к увеличению побочных эффектов, таких как сонливость, депрессии. Гидрофильность препарата также может ограничивать применение β-блокатора, например при почечной недостаточности. Умеренно липофильные β-блокаторы, в том числе бисопролол, имеют смешанный путь элиминации и частично метаболизируются в печени. Селективность β-адреноблокаторов отражает способность в разной степени блокировать специфические β-рецепторы в тканях. Несмотря на то что в высоких дозах любые β-блокаторы могут блокировать и β1- и β2-адренорецепторы, в низких дозах эффект селективных препаратов выражен преимущественно в блокаде β1-рецепторов, в частности миокарда. Среди селективных β-блокаторов можно

63

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

больных) показало, что назначение бисопролола в комплексной терапии ХСН приводит к снижению риска смерти на 34% [9]. Основные врачебные ошибки при назначении β-блокаторов — использование малых доз и отмена препаратов при снижении ЧСС. Необходимо назначать β-блокаторы в дозах, обеспечивающих отчетливое урежение ЧСС в покое и предотвращающих чрезмерную тахикардию во время нагрузок. Дозу подбирают таким образом, чтобы достигнуть уменьшения ЧСС в покое до 55—60 уд/мин и примерно до 75% ЧСС, провоцирующих приступ стенокардии при нагрузке [4]. В лечении больного ХСН терапию β-блокатором начинают с крайне малой дозы и медленно титруют под клиническим и инструментальным контролем. Миокардиальные цитопротекторы в терапии ИБС При стенокардии, устойчивой к монотерапии, используют комбинацию β-блокатора с пролонгированным блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, пролонгированными нитратами или триметазидином. Триметазидин, в отличие от других антиангинальных препаратов (нитратов, β-блокаторов и антагонистов кальция), имеет метаболический механизм действия, не влияя на гемодинамику, что значительно расширяет возможности лечения ИБС. Точкой воздействия триметазидина в условиях ишемии является изменение метаболизма кардиомиоцитов. Механизм антиишемического действия триметазидина основан на его способности ингибировать β-окисление свободных жирных кислот (СЖК) за счет подавления активности последнего фермента, участвующего в этом процессе — длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы [10]. При этом значительно возрастает активность ключевого фермента окисления глюкозы — пируватдегидрогеназы, что усиливает окисление глюкозы — более энергетически выгодный процесс по сравнению с окислением СЖК. Следовательно, препарат «переключает» энергетический метаболизм миокарда с жирнокислотного на углеводный путь и ингибирует β-окисление СЖК, вторично стимулируя окисление глюкозы. В результате повышается ресинтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [11], снижается перегрузка клетки ионами кальция. Под действием триметазидина уменьшается содержание СЖК, что предотвращает их неблагоприятное воздействие на функцию кардиомиоцитов. В клинических исследованиях были доказаны эффективность и безопасность триметазидина как в сравнении, так и в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

В многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании TEMS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу, а его воздействие на суточный профиль ишемии оказалось даже благоприятнее, чем у данного β-блокатора [12]. Проведенное в другом исследовании сравнение триметазидина и дигидропиридинового антагониста кальция — нифидипина — продемонстрировало их сходную эффективность, а по безопасности нифедипин даже уступил триметазидину [13]. В ряде рандомизированных клинических исследований выявлена высокая эффективность комбинации триметазидина с препаратами других групп в лечении ИБС. Комбинированная терапия пропранололом и триметазидином оказалась эффективнее терапии пропранололом и изосорбидом динитратом [14]. В другом клиническом исследовании было показано, что совместное назначение триметазидина и дилтиазема приводит к усилению антиангинального эффекта [15]. Результаты исследования TRIMPOL-I позволили сделать вывод о безопасности и высокой эффективности триметазидина у больных стабильной стенокардией и СД [16]. Наличие СД повышает риск развития ИБС за счет различных механизмов, в частности вследствие микроангиопатии и нарушений энергетического метаболизма миокарда [17,18], поэтому цитопротекторное воздействие может быть особенно важным при сочетании указанных патологий. Эффективность триметазидина при остром инфаркте миокарда была изучена в многоцентровом рандомизированном исследовании EMIR-FR [19]. Исследование показало, что внезапная смертность больных инфарктом миокарда, получавших триметазидин, но у которых не проводилось экстренное восстановление коронарного кровотока тромболитической терапией, оказалась достоверно ниже по сравнению с группой плацебо (на 10%). Показатели госпитальной сердечно-сосудистой смертности на фоне приема препарата также были достоверно ниже. В этом же исследовании триметазидин подтвердил свою антиангинальную активность — было достигнуто статистически значимое снижение частоты затяжных ангинозных приступов и рецидивов инфаркта миокарда у больных, получавших тромболитическую терапию в сочетании с триметазидином. Доказана способность триметазидина улучшать сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции. При ишемической кардиомиопатии было показано, что препарат может положительно влиять на размеры полостей сердца, его систолическую функцию и клиническое течение заболевания [20]. Повышение сократительной

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 способности левого желудочка на фоне терапии триметазидином было также продемонстрировано у больных с иными клиническими формами ИБС [21, 22]. C. Lu и соавт. [21] наблюдали улучшение систолической функции левого желудочка в покое и снижение тяжести его стрессиндуцированной дисфункции на фоне приема препарата, что объяснялось авторами улучшением метаболизма миокарда и восстановлением сократительной способности «спящего» (гибернированного) миокарда. Другим исследованием, в котором была отмечена способность триметазидина восстанавливать сократимость «спящего» миокарда и улучшать его ответ на инотропную стимуляцию, стала работа R. Belardinelli и A. Purcaro [22]. Ими выявлено, что пероральный прием препарата в течение 2 мес достоверно улучшает сократимость левого желудочка как в покое, так и во время инфузии добутамина. Эффективность триметазидина была подтверждена и результатами его применения у российской популяции больных ИБС. Проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование ПАРАЛЛЕЛЬ представляло собой программу по выявлению пациентов со стабильной стенокардией, у которых терапия β-адреноблокаторами оказалась недостаточно эффективной; сопоставлены клиническая эффективность проводимого лечения и его влияние на качество жизни. К базовой терапии β-адреноблокаторами добавляли триметазидин или изосорбид динитрат. Результаты исследования показали, что к 12-й неделе лечения эффект триметазидина достоверно превосходит эффект изосорбида динитрата по показателям частоты приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина. Триметазидин обеспечивал наиболее выраженный антиангинальный эффект по сравнению с изосорбидом динитратом у пациентов старше 60 лет, страдающих СД или перенесших инсульт [23]. Суммируя данные клинических исследований, в настоящее время можно выделить следующие клинические ситуации, при которых триметазидин наиболее эффективен в лечении ИБС: у больных стенокардией пожилого возраста, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, синдроме слабости синусового узла, непереносимости антиангинальных средств гемодинамического действия, а также при ограничениях или противопоказаниях к их применению. В настоящее время в России перед врачами, назначающими своим пациентам терапию миокардиальными цитопротекторами и β-адреноблокаторами, стоит выбор между дорогостоящими оригинальными препаратами и дженериками. Среди последних предпочтение следует отдавать препаратам

с доказанной биоэквивалентностью и подтвердившим свою эффективность и безопасность в клинической практике. К таким лекарственным средствам относят препараты производства ЗАО «Канонфарма продакшн» Депренорм МВ (триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества) и Арител® (бисопролол). Данные препараты при доказанной эффективности и безопасности продаются по гораздо более низкой цене и являются в настоящее время реальной альтернативой оригиналам. Заключение В комплексном лечении больного ИБС определенные трудности связаны с разнообразием клинических форм данной патологии, множеством вариантов течения, возможностью осложнений. β-Блокаторы — один из основных классов лечения больного ИБС. Согласно результатам исследования ATP-survey (Angina Treatment Patterns) [24] при выборе антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия в режиме монотерапии в России предпочтение отдается нитратам (11,9%), затем — β-блокаторам (7,8%) и антагонистам кальция (2,7%). Назначать β-блокаторы следует при наличии четкой связи между нагрузкой и приступом стенокардии, сопутствующей ХСН, артериальной гипертонии и тахиаритмии, перенесенном инфаркте миокарда, а также при комплексной терапии острого коронарного синдрома. Необходимо знание и применение на практике новых современных препаратов в достаточных дозах. Ошибочны назначение малых доз β-блокаторов и отмена препаратов при возникновении ЧСС в покое менее 60 уд/мин. Важно помнить о возможности развития синдрома отмены и при необходимости отменять лекарственное средство постепенно. Триметазидин, в отличие от других антиангинальных препаратов для лечения ИБС (нитратов, βблокаторов и антагонистов кальция), имеет метаболический механизм действия, не влияя на такие параметры гемодинамики, как ЧСС, артериальное давление, общее периферическое сопротивление. Клиническая эффективность триметазидина была продемонстрирована как при монотерапии, так и в сочетании его с другими пррепаратами. Лечение каждого больного ИБС должно быть комплексным и включать в себя воздействие на факторы риска и образ жизни пациента, а также корректироваться с учетом сопутствующей патологии. При назначении любого лекарственного средства необходим индивидуальный подход с учетом эффективности разовой и суточной доз, возможных побочных эффектов, развития толерантности или синдрома отмены.

66

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2008 Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart. J Moll Cell Cardiol 1998;30:112—3.

12. Detry J.M., Leclercq P.J. Trimetazidine versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol 1995;76:8—11.

13. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina. A double-blind crossover study.

Cardiovasc Drugs Therap 1990;4:853—60.

14. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos K. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina.

Clin Drugs Invest 1997;13:8—14.

15. Levy S. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Group of South of France Investigators. Am J Cardiol 1995;76:12—6.

16. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochelska M. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients.

A substudy from TRIMPOL-I. Cardiovasc Drug Ther 1999;13:215—20.

17. Kannel W.B. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingham study. Am Heart J 1985;110:1100—7.

18. Nesto R.W., Zarich S. Acute myocardial infarction in diabetes mellitus.

Н О В Ы Е

Circulation 1998;97:12—5.

19. The EMIR-FR GROUP. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short and longterm outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. Eur Heart J 2000;21:1537—46.

20. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al.

Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990;11:207—12.

21. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Cherchia S.L. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82(1):898—901.

22. Belardinelli R., Purcaro A. Trimetazidine improves the contractile response of hibernating myocardium to lowdose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Circulation 1998;98(Suppl):701—9.

23. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д. Результаты российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ. Программа по выявлению пациентов с неэффективной терапией β-адреноблокаторами и сравнительной оценке эффективности добавления к терапии триметазидина или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология 2007;47(3):4—13.

24. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Диагностика и лечение стабильной стенокардии в Российской Федерации (International study — Angina Treatment Patterns). Кардиология 2003;43(5):9—15.

К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е

Ч И Т А Т Е Л И !

В Издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга «РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — НОВЫЕ ДАННЫЕ О СТАРОЙ БОЛЕЗНИ». Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц, А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь. Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии, что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противовоспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры формулировки клинических диагнозов. Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов.

Стоимость книги — 150 руб., с почтовыми расходами — 160 руб. Заказать книгу можно на сайте www.abvgrp.ru и по тел. (495) 252-96-19.

67

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. The World Health Report 2002. WHO, Geneva; 2002.

2. Поздняков Ю.М., Волков В.С. Стенокардия. М.; 2006.

3. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al.

Guidlines on the management of stable angina pectoris. Eur Heart J 2006;27(11):1341—81.

4. Фармакотерапия. В кн.: Кардиология: национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М., ГЕОТАР-Медиа; 2007. с. 377—95.

5. Von Arnim T. Prognostic significans of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis.

Result TIBBs follow-up. J Am Coll Cardiol 1996;28(1):20—4.

6. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute miocardial infarction. Eur Heart J 2003;24(1):28—66.

7. Reiter M.J. Cardiovascular drug class specificity: beta-blockers. Progr Cardiovas Dis 2004;47(1):11—33.

8. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. М.; 2007.

9. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II). Lancet 1999;353:9—13.

10. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3ketoacyl-coenzyme a thiolase. Circ Res 2000;86:580—8.

11. Lopaschuk G.D., Kozak R.