Клиницист №3 2006 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 3’06 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К Л И Н И Ц И С Т О СТ Е О П О Р О З : Н АСТО Я Щ Е Е И БУД У Щ Е Е Т У Б Е Р К УЛ Е З У Б ОЛ Ь Н Ы Х С И СТ Е М Н О Й К РАС Н О Й В ОЛ Ч А Н К О Й Л ЕЧ Е Н И Е СТ Е Н О К А РД И И Д О Б Р О К АЧ ЕСТ В Е Н Н А Я ГИПЕРПЛАЗИЯ П Р Е Д СТАТ Е Л Ь Н О Й Ж Е Л Е З Ы HELICOBACTER PYLORI: И СТО Р И Я О Т К Р Ы Т И Я

в ы х о д и т

р а з

т р и

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 3’06 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7 тел.: (495) 252-96-19 факс: (495) 629-78-25 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: Тел.: (495) 236-99-20 e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией З.К.Павлова Редактор Т.Е.Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Шостак ОСТЕОПОРОЗ: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР А.А. Мурадянц, Н.Г. Правдюк ВТОРИЧНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Е.Н. Скрябина, О.Л. Александрова, А.П. Ребров ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 В.С. Пронин, Г.А. Мельниченко, Е.М. Гитель, Н.Н. Молитвословова, И.А. Иловайская АКРОМЕГАЛИЯ: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА И ВОЗРАСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Н.А. Шостак РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ КАК КЛАССИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕФЛУНОМИДА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 В.В. Самойленко ПРОБЛЕМЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 И.В. Лукьянов, С.В. Котов МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СЕКСУАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Н.П. Чернусь ОСОБЕННОСТИ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ У ПАЦИЕНТОВ С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ЗАПОРАМИ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ ПРОБИОТИКОМ ХИЛАК ФОРТЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И Е.Ю. Пономарева, М.А. Тяпкина, А.П. Ребров ФИБРОЗИРУЮЩИЙ АЛЬВЕОЛИТ В ДЕБЮТЕ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 А.А. Клименко, Л.П. Малярова НПВП-ГАСТРОПАТИЯ – СЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

ДИСКУССИЯ Н.Н. Хасабов АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК: БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ ЭПОЭТИНОМ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 ELS VERCAMMEN. ИММУНОГЕННОСТЬ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ: ОСЛОЖНЕНИЕ В ВИДЕ ПАРЦИАЛЬНОЙ КРАСНОКЛЕТОЧНОЙ АПЛАЗИИ, НАБЛЮДАЕМОЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Б УД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У От редактора рубрики ИНГАЛЯЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 ЛИТЕРАТУРНАЯ ЗАДАЧА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ А.А. Клименко, Е.В. Трофимова HELICOBACTER PYLORI: ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Те з и с ы МЕЖДУНАРОДНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА – ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (МОСКВА, 20 СЕНТЯБРЯ 2006 г.) ТЕЗИСЫ КОНФЕРЕНЦИИ (ЧАСТЬ 1). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 РЕФЕРАТЫ ОРИГИНАЛЬНЫХ СТАТЕЙ ИЗ ВЕДУЩИХ ОБЩЕМЕДИЦИНСКИХ ЖУРНАЛОВ . . . . . . . . . . . . . . . . 78 ИНФОРМАЦИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 ИНСТРУКЦИИ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Shostak OSTEOPOROSIS: THE PRESENT AND THE FUTURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS A.A. Muradyants, N.G. Pravdyuk SECONDARY OSTEOPOROSIS IN RHEUMATOID ARTHRITIS: THE STATE-OF-THE-ART, APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S Ye.N. Skryabina, O.L. Aleksandrova, A.P. Rebrov DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 V.S. Pronin, G.A. Melnichenko, Ye.M. Gitel, N.N. Molitvoslovova, I.A. Ilovayskaya ACROMEGALY: CLINICAL COURSE IN RELATION TO GENDER AND AGE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

PHARMACOTHERAPY N.A. Shostak REUMATOID ARTHRITIS AS A CLASSICAL MODEL FOR USE OF LEFLUNOMIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 V.V. Samoylenko PROBLEMS OF DRUG THERAPY FOR STABLE ANGINA PECTORIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 I.V. Lukianov, S.V. Kotov DRUG THERAPY FOR BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA AND SEXUAL DYSFUNCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 N.P. Chernus COLONIC MICROBIOCENOSIS IN PATIENTS WITH FUNCTIONAL CONSTIPATION AND ITS CORRECTION WITH THE PROBIOTIC HILAC FORTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

CASE REPORTS Ye.Yu. Ponomareva, M.A. Tyapkina, A.P. Rebrov FIBROSING ALVEOLITIS AT THE ONSET OF SYSTEMATIC SCLEROSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 A.A. Klimenko, L.P. Malyarova NSAID-INDUCED GASTROPATHY: A CLINICAL NOTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

DISCUSSION N.N. Khasabov ANEMIA IN PATIENTS WITH RENAL DISEASES: SAFETY OF EPOETIN THERAPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 ELS VERCAMMEN. IMMUNOGENICITY OF BIOPHARMACEUTICALS: A COMPLICATION AS PURE RED BLOOD CELL APLASIA IN THE MANAGEMENT OF ANEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . 63

GUIDELINES FOR THE FUTURE CLINICIAN From the column's editor INHALATIONAL THERAPY FOR BRONCHIAL ASTHMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 LITERARY TASK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

HISTORY OF MEDICINE A.A. Kimenko, Ye.V. Trofimova HELICOBACTER PYLORI: HISTORY OF DISCOVERY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

SCIENTIFIC ABSTRACTS INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE ON CURRENT ASPECTS OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS (MOSCOW, SEPTEMBER 20, 2006) ABSTRACTS (PART 1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 SUMMARIES FROM LEADING GENERAL MEDICAL JOURNALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 INFORMATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 INSTRUCTION FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ОСТЕОПОРОЗ: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru

Остеопороз (ОП) не только является причиной страданий, инвалидизации, снижения качества жизни и преждевременной смерти пожилых людей, но и наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями представляет важнейшую социально-экономическую проблему для лиц старших возрастных групп. ОП — многофакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением костеобразования. В настоящее время четко прослежена наследуемость ОП в поколениях мать — дочь, мать — бабушка, бабушка — мать — дочь, что подтверждается также степенью корреляции минеральной плотности костной массы между гомозиготными близнецами (0,80) в отличие от дизиготных близнецов (0,20—0,40) [1—3]. Это позволяет обоснованно отнести ОП к генетически обусловленным заболеваниям. Основная концепция наследственной природы ОП состоит в том, что мутации в структурных генах не имеют отношения к возникновению заболевания [4]. На развитие ОП, согласно этой концепции, решающее влияние оказывают модификации в регуляторных последовательностях генов, вызывающие слабые нарушения экспрессии, которые могут компенсироваться или усиливаться под воздействием межгенных взаимодействий и/или экологических факторов [2, 3, 5]. В соответствии с этими представлениями обсуждается роль 32 генов-кандидатов, изменение уровня экспрессии которых нарушает баланс процессов моделирования и ремоделирования костной ткани. С другой стороны, для первичного ОП достоверно доказаны такие «экзогенные» факторы риска, как дефицит потребления белка, кальция и витамина D, курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, низкая масса тела, ранняя менопауза у женщин [6]. Известно, что у женщин имеется бо’льшая склонность к развитию ОП, так как недостаток эстрогенов после наступления менопаузы способствует снижению секреции кальцитонина, повышению чувствительности кости к резорбтивному

действию паратиреоидного гормона, снижению их прямого действия на подавление остеокластов (клеток, способствующих разрушению костной ткани) [7]. У мужчин распространенность ОП в 3 раза меньше, чем у женщин. Наиболее распространенными формами ОП являются постменопаузальный и сенильный, составляющие до 85% всех вариантов ОП. В патогенезе постменопаузального ОП пусковым моментом развития остеопении является прежде всего дефицит эстрогенов [7]. Точный механизм влияния гипоэстрогенемии на снижение массы кости до конца не выяснен, однако доказано наличие эстрогеновых рецепторов на остеобластах. Дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что обусловливает повышенную резорбцию кости и снижение выработки фактора, ингибирующего резорбцию костной ткани [7—9]. В настоящее время имеются доказательства, что этими веществами являются члены суперсемейства фактора некроза опухоли RANK (активатор рецептора NFВ), его лиганд — RANKL и остеопротегерин соответственно [10]. Предполагают, что недостаток эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышенной чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона [11]. Остеопротегерин обладает сильной ингибиторной активностью в отношении остеокластогенеза [10]. Баланс между RANKL и остеопротегерином фактически определяет количество резорбцированной кости. В настоящее время ОП является моделью для изучения молекулярных механизмов межклеточного взаимодействия [10, 12, 13]. Так, отсутствие гена остеопротегерина у мышей приводило к развитию раннего ОП, переломам позвонков у взрослых особей. Мыши умирали от костных аномалий, кальцификации аорты и почечных артерий. По-видимому, остеопротегерин может предотвращать кальцификацию крупных артерий [10, 12]. В ходе других исследований установлена высокая частота нарушений минеральной плотности костной ткани у больных с кальцинированным

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. McKay H.A., Bailey D.A., Wilkinson A.A., Houston C.S. Familial comparison of bone mineral density at the proximal femur and lumbar spine. Bone Miner 1994;24(2):95—107. 2. Slemenda C.W., Christian J.C., Williams C.J. Genetic determinants of bone mass in adult women: a reevaluation of the twin model and the potential importance of gene interaction on heritability estimates. J Bone Miner Res 1991;6(6):561—7. 3. Smith D.M., Nance W.E., Kang K.W. et al. Genetics factors in determining bone mass. J Clin Invest 1973;52(11):2800—8. 4. Niu T., Xu X. Candidate genes for osteoporosis. Therapeutic implications. Am J Pharmacogenomics 2001;1(1):11—9. 5. Bouxsein M.L., Courtney A.C., Hayes W.C. Ultrasonic and densitometric properties of the calcaneus correlate with the failure loads of cadaveric femur. Calcif Tiss Int 1995;56(2):99—103. 6. Пучкова Л.В., Дорохова И.И. Новые генетические факторы риска при остеопорозе. Остеопороз и остеопатии 2005;(1):16—9. 7. Riggs B.L., Hartmann L.C. Selective estrogen-receptor modulators — mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 2003;348(7):618—29.

8. Windahl S.H., Galien R., Chiusaroli R. et al. Bone protection by estrens occurs through non—tissue-selective activation of the androgen receptor. J Clin Invest 2006;116(9):2500—9. 9. McDonnell D.P. The Molecular Pharmacology of SERMs. Trends Endocrinol Metab 1999;10(8):301—11. 10. Aoki K., Saito H., Itzstein C. et al. A TNF receptor loop peptide mimic blocks RANK ligand-induced signaling, bone resorption, and bone loss. J Clin Invest 2006;116(6):1525—34. 11. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale. J Clin Invest 2006;116:1186—94. 12. Назаренко Г.И., Андропова О.В., Анохин В.Н. Дегенеративный (кальцинированный) аортальный стеноз, атеросклероз и остеопороз: клинико-морфологические параллели. Клиницист 2006;(1):11—7. 13. Dellegrottaglie S., Sanz J., Rajagopalan S. Molecular determinants of vascular calcification: a bench to bedside view. Curr Mol Med 2006;6(5):515—24. 14. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Рашид М.А. и др. Состояние костного метаболизма у больных

кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза. Клиницист 2006;(1):18—22. 15. Скрипникова И.А. Взаимосвязь генерализованного остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом у женщин постменопаузального периода. Остеопороз и остеопатии 2001;(3):27—33. 16. Berthold H.K., Unverdorben S., Zittermann A. et al. Age-dependent effects of atorvastatin on biochemical bone turnover markers: a randomized controlled trial in postmenopausal women. Osteoporos Int 2004;15(6):459—67. 17. Painter S.E., Kleerekoper M., Camacho P.M. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract 2006;12(4):436—45. 18. Мурадянц А.А., Правдюк Н.Г. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагностике и лечению. Клиницист 2006;(3): 6—10. 19. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. NIH Consensus Statement 2000;17:1—45. http://odp.od.nih.gov/consensus/cons/111/111_statement.htm.

Р е д а к ц и о н н а я

или перименопаузе и приблизительно 20% у женщин в постменопаузе [17]. Причины вторичного ОП многочисленны, а потенциальный риск переломов сопоставим с риском при первичном ОП. Особый интерес представляет проблема развития ОП при ревматоидном артрите. Несмотря на большое число работ, посвященных изучению факторов риска ОП при ревматоидном артрите, как общих, так и ассоциированных с самим заболеванием, вклад каждого из них в процесс снижения костной плотности оценить сложно ввиду их тесного взаимодействия, что вызывает повышенный интерес ученых [18, 19]. Таким образом, тщательный анализ факторов риска у каждого пациента с предполагаемым ОП крайне важен для диагноза, прогноза риска переломов. Еще предстоит установить гены, которые с высокой степенью доказательности можно будет отнести к кандидатам остеопороза, а углубленное понимание механизмов развития ОП поможет оптимизировать медицинскую помощь данной категории больных.

аортальным стенозом дегенеративного генеза, которая, по данным Н.Ю. Карповой и соавт., составила 71% [13, 14]. Было показано, что кальциноз аортального клапана у пожилых является самостоятельным фактором, оказывающим неблагоприятное воздействие на состояние костной ткани поясничного отдела позвоночника [13]. Недавно появились результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о влиянии статинов на процессы костного ремоделирования, в частности на стимуляцию костеобразования [15]. С другой стороны, опубликованы работы, свидетельствующие о взаимосвязях уровня липидов и минеральной плотности костной ткани [16]. Изучение механизмов и факторов риска развития вторичного ОП остается в центре внимания многочисленных исследований. Недавно опубликованный обзор, включающий более 2000 источников за последние 15 лет, показал, что на вторичный ОП приходится более 2/3 случаев у мужчин, более 50% у женщин в пре-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

А.А. Мурадянц, Н.Г.Правдюк Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

ВТОРИЧНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ, ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

Контакты: Анаида Арсентьевна Мурадянц elitarsoft@list.ru Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите (РА) является мультифакторным заболеванием со сложным патогенезом, важную роль в его развитии играет дисбаланс в системе RANKL/OPG. Наиболее значимыми факторами риска, ассоциированными с РА, являются активность воспалительного процесса, тяжесть функциональных нарушений, длительность болезни и прием глюкокортикоидов. Фармакотерапия остеопороза при РА соответствует принципам терапии первичного остеопороза. Остеопротегерин и антицитокиновые препараты являются новыми перспективными средствами патогенетического действия, способными влиять на развитие как остеопороза, так и РА. Ключевые слова: остеопороз, ревматоидный артрит, патогенез, факторы риска, диагностика, лечение

О б з о р

SECONDARY OSTEOPOROSIS IN RHEUMATOID ARTHRITIS: STATE-OF-THE ART, DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC APPROACHES A.A. Muradyants, N.G. Pravdyuk Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health Secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial disease with complex pathogenesis. RANKL/OPG imbalance plays an important role in its development. The most significant RA-associated risk factors are the activity of an inflammatory process, the severity of functional impairments, the duration of the disease, and the use of glucocorticoids. Pharmacotherapy for osteoporosis in RA meets the principles of therapy for primary osteoporosis Osteoprotegerin and anticytokine agents are new promising pathogenetic agents that are able to affect the development of both osteoporosis and RA. Key words: osteoporosis, rheumatoid arthritis, pathogenesis, risk factors, diagnosis, treatment. ющее нормальные и патологические процессы в других органах, системах и во всем организме в целом» [5]. Снижение костной массы при РА отражает патологическое влияние системного аутоиммунного воспаления на костный метаболизм [6]. Предполагается, что развитие ОП и суставной деструкции при РА имеет единые патогенетические механизмы, в основе которых лежит цитокинзависимая активация остеокластогенеза, приводящая к повышению костной резорбции (рис. 1) [7, 8]. Регуляция ремоделирования костной ткани осуществляется многочисленными системными и локальными факторами. Важная роль принадлежит системе недавно идентифицированных молекул из семейства фактора некроза опухоли (ФНО) RANKL — RANK — OPG, обеспечивающих процессы межклеточного взаимодействия [9]. Как известно, RANKL (receptor activation of NF-kВ ligand) относится к трансмембранным лигандам рецептора-активатора ядерного фактора kB (RANK) и является мощным индуктором остеокластогенеза

Остеопороз (ОП) при ревматоидном артрите (РА) относится к вторичным метаболическим остеопатиям, обусловленным иммуноопосредованным нарушением костного ремоделирования с преобладанием процессов костной резорбции, приводящим к периартикулярному и системному снижению костной плотности и увеличению риска переломов. Развитие ОП является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни [1]. Частота ОП у больных РА в 2—3 раза выше, чем в популяции [2]. Относительный риск переломов возрастает в 1,5—2,5 раза, что обусловлено как системной потерей костной массы, так и повышенным риском падений у больных РА [3, 4]. Патогенез Костная система является сложной, динамически изменяющейся структурой, в которой активно протекают метаболические процессы. По образному выражению С.А. Рейнберга, «…это зеркало, отража-

[10]. Основным источником RANKL являются стизивного процесса в суставах, а также системные помулированные остеобласты, однако при РА этот цитери костной массы и необходимость использования токин способны продуцировать активированные ТГК в лечении РА [17]. В ряде работ убедительно докалимфоциты и синовиальные фибробласты [7,11]. Усзано, что снижение минеральной плотности костной тановлено, что RANKL присутствует на поверхности ткани (МПКТ) коррелирует с такими показателями клеток, выделенных из паннуса и синовиальной активности, как уровень C-реактивного белка (СРБ), мембраны больных РА, и отсутствует в нормальной СОЭ, индекс DAS, а также с рентгенологической синовиальной оболочке [12, 13]. По данным S. Kotake и соавт. [14], концентрация растворимой Активация T-лимфоцитов формы RANKL в синовиальной жидкости достоверно выше у больных РА по сравнению с пациентами с остеоартрозом, подагрой и здоровыми донорами. ↑ Синтез «провоспалительных» цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) Взаимодействие RANKL с RANK-рецептором, экс↑ Синтез «антивоспалительных цитокинов прессированным на предшественниках остеокла(ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) стов, запускает каскад реакций, приводящих к угнетению апоптоза остеокластов (ОК), стимулированию их созревания, дифференцировки и активности [9, 10]. Остеопротегерин (OPG) — «ложный» раствориДисбаланс в системе мый рецептор для RANKL, напротив, ингибирует RANKL/RANK/OPG остеокластогенез, блокируя связывание RANKL (↑ RANKL и ↓ OPG) с RANK [15]. Соотношение RANKL / OPG является главной детерминантой костной деструкции. Предполагается, что патологическая активация Т-лимфоцитов при РА приводит к дисбалансу в системе RANKL / OPG с гиперэкспрессией RANKL в раз↑ Дифференцировка и активация остеокластов личных клетках и снижением продукции OPG, что ↓ Апоптоз остеокластов способствует индукции костной резорбции, развитию ОП и костных эрозий [1, 8]. Факторы риска Вторичный ОП — многофакторное гетерогенное Повышение костной резорбции заболевание, в развитии которого особое значение приобретают как общие факторы риска, так и спеРис. 1. Механизмы цитокинзависимой цифические факторы, ассоциированные с заболеварезорбции костной ткани при РА нием и его лечением (см. таблицу). Среди общих факторов риска при РА наибольшей значимостью обладают пожилой Факторы риска ОП при РП (Е.Л. Насонов, 2003) возраст, низкая масса тела, а также Общие РА-ассоциированные низкая физическая активность, • Женский пол • Активность воспалительного процесса которая коррелирует с тяжестью функциональных нарушений [1]. • Возраст старше 65 лет • Длительность РА Из факторов, ассоциированных • Семейный анамнез ОП • Тяжесть функциональных нарушений с самим заболеванием, наибольшее значение имеют активность • Низкая масса тела • Прием глюкокортикоидов, воспалительного процесса, тяиммунодепрессантов (< 57 кг и/или ИМТ < 20 кг/м2) жесть функциональных наруше• Ранняя менопауза (до 45 лет) ний, длительность болезни и при• Курение ем глюкокортикоидов (ГК) [16]. Несмотря на многочисленные ис• Алкоголизм следования, вклад каждого из них • Низкая физическая активность в процесс снижения костной плотности оценить весьма сложно вви• Гипогонадизм ду тесного их взаимодействия. • Низкое потребление кальция Активность воспалительного и фосфора, дефицит витамина D процесса является ведущим факто• Сопутствующие хронические заболевания ром, определяющим течение заболевания, прогрессирование эро-

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 стадией болезни [18—20], в связи с чем предлагается рассматривать данный показатель в качестве маркера активности и тяжести заболевания [1]. Особый интерес представляет изучение взаимосвязи между длительностью РА и развитием ОП. Как известно, периартикулярный ОП считается одним из ранних диагностических признаков РА [21], в то время как системный ОП, по мнению ряда авторов, развивается на более поздних стадиях болезни вследствие хронического воспаления и функциональных нарушений [19, 22]. Вместе с тем некоторые исследователи указывают на развитие у больных генерализованной остеопении или ОП уже в первые годы болезни, что, по их мнению, отражает тяжесть течения РА [17]. По нашим данным [23], при исследовании МПКТ в различных участках скелета методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) в целом у 70% больных, не получавших ГК, уже на ранней стадии РА (в среднем 5,7±1,1 мес) было выявлено снижение костной плотности, соответствующее остеопении и/или ОП. При этом выраженность снижения МПКТ в различных областях (поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, дистальном отделе предплечья) достоверно коррелировала с возрастом больных РА. Однако, несмотря на большую частоту и выраженность остеопороза у больных в возрасте старше 50 лет, в группе моложе 50 лет патологическое снижение МПКТ, в большей мере соответствующее остеопении, было выяв> 50 лет 9,1 9,1 n=19

< 50 лет n=11

получают ГК в сочетании с другими базисными средствами, в Европе эти препараты используют всего около 25% больных [24]. Отношение к данной группе препаратов неоднозначно в связи с их многочисленными побочными эффектами, которые в большинстве случаев ассоциированы с дозой и длительностью приема ГК. Установлено, что терапия низкими дозами ГК (< 10 мг/сут) на ранней стадии РА предотвращает рентгенологическое прогрессирование заболевания, а также приводит к достоверному повышению МПКТ в кистях и шейке бедра [25, 26]. «Антиостеопоротический» эффект ГК в данном случае объясняется снижением продукции «провоспалительных» цитокинов и, как следствие, уменьшением активности воспалительного процесса (снижение СОЭ, уровня СРБ, количества припухших суставов), а также увеличением подвижности суставов [26, 40]. T. Pincus и соавт. [28] высказали мнение, что «немного кортикостероидов, подобно стакану вина, могут принести пользу многим людям, тогда как высокая доза кортикостероидов подобна бутылке вина — вредна всем». Вместе с тем многочисленные исследования подтверждают, что не существует «безопасной» дозы ГК и даже прием 2,5—7,5 мг/сут в эквиваленте к преднизолону продолжительностью более 3 мес способствует снижению МПКТ и значительному повышению риска переломов позвоночника и шейки бедра (уровень доказательности А) [29]. Влияние коротких курсов системных ГК изучено недостаточно. Клинические особенности глюкокортикоидного ОП • Преимущественно бессимптомное течение • Максимальное снижение МПКТ в первые месяцы ГК-терапии (уровень доказательности В) • Возникновение переломов при более высоких значениях МПКТ, чем при первичном остеопорозе (уровень доказательности А)

81,8

42,1

52,6

5,3

Нормальная плотность кости Остеопения

Основу эффективной терапии РА составляют базисные противовоспалительные препараты, обладающие цитотоксическими свойствами. Данные об их влиянии на костный метаболизм ограниченны и противоречивы. Наиболее изученной является метотрексатостеопатия, которая проявляется болью в костях, ОП и спонтанными переломами [6]. По данным экспериментальных исследований, развитие остеопении при введении метотрексата связано с ингибированием пролиферации остеобластов [30, 31]. Спорным остается вопрос о дозе препарата, способной вызвать остеопатию. Большинство исследователей признают, что терапия низкими дозами метотрексата (5—25 мг/нед) не приводит к снижению костной плотности даже при длительном использовании [32]. Однако при сочетанном приеме метотрексата с преднизолоном (>5 мг/сут) определяется более выраженное снижение МПКТ, чем при монотерапии ГК [33].

ОП

Рис. 2. Распространенность (%) остеопении и ОП у больных на ранней стадии РА в зависимости от возраста (собственные данные)

лено у 57,9% больных РА (рис. 2). Полученные данные подтверждают мнение исследователей о системном снижении минеральной плотности кости уже на ранних стадиях болезни. Влияние глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии на развитие ОП при РА Глюкокортикоидный ОП — наиболее частая форма вторичного ОП, которой подвержены до 30—50% пациентов [2]. ГК, являясь одними из эффективных препаратов в лечении РА, в то же время занимают лидирующее место среди причин развития вторичного ОП. В Америке примерно 75% больных РА регулярно

Рентгенологически возможно диагностировать ДИАГНОСТИКА ОП ПРИ РА ОП только на поздних стадиях при потере не менее Диагностика ОП при РА основана на оценке 25—30% костной массы или при обнаружении пеклинических симптомов, факторов риска (см. реломов [29]. Для определения степени деформатаблицу), рентгенографии позвоночника и остеоции позвонков используется метод рентгеновской денситометрии. морфометрии с вычислением индексов высоты тел Клинические симптомы ОП позвонков. Особую роль данный метод играет — боль в спине; в дифференциальной диагностике ОП с другими — снижение роста, кифоз; остеопатиями (остеомаляция, остеонекроз). — переломы при минимальной травме. В оценке состояния костного ремоделироваНорвежские исследователи предложили критения при РА определенное значение имеет исслерии, позволяющие на основе клинических данных дование биохимических маркеров костного метаидентифицировать больных РА с высоким риском болизма. Показателем активности костной реОП [16]: зорбции является повышение содержания в сыво— возраст (женщины > 50 лет, мужчины > 60 лет); ротке крови и в моче пиридинолина (ПИР), — активность заболевания (СОЭ > 20 мм/ч или дезоксипиридинолина (Д-ПИР), N- и С-концеСРБ > 20 мг/л); вых телопептидов коллагена I типа [1, 39]. Уста— функциональный статус (счет Штейнброкера >3 или счет HAQ > 1,25); — масса тела < 60 кг; Снижение роста — прием ГК. Лечение ГК на 4 см или болееНаличие по крайней мере 3 из Возраст (преднизолон чем на 2,5 см за год 5 критериев позволяет предполо> 7,5 мг/сут) более 3 мес жить у больного наличие ОП и на< 65 лет > 65 лет Рентгенография править его на денситометрию. позвоночника Нет Чувствительность критериев Да у больных РА составляет 76—83%, Выявление а специфичность — 50—54% [25]. Переломы тел позвонков факторов риска при минимальной травме Алгоритм обследования больных с подозрением на ОП представлен на рис. 3. Для назначения Да Нет Нет лечения пациентам в возрасте 65 лет и старше, получающим сисДа Лечение темные ГК, измерение МПКТ не Повторная обязательно (уровень доказательоценка ности А) [29]. в возрасте Проблема своевременной ди65 лет Измерение МПКТ в шейке бедра агностики ОП до возникновения и позвоночнике переломов в настоящее время явметодом DXA ляется не менее актуальной, чем при РА. Наиболее объективным методом ранней диагностики ОП ОП Норма Остеопения считается остеоденситометрия, T-критерий T-критерий T-критерий от -2,5 SD и ниже в частности DXA [35]. Снижение от -1,0 SD и выше от -1,0 до -2,5 SD МПКТ является основным критерием диагностики ОП и отраПовторное определение жает риск развития переломов. МПКТ через 2—3 года Каждое снижение МПКТ шейки бедра на одно стандартное отклоРис. 3. Алгоритм обследования больных с подозрением на ОП [34] нение увеличивает риск переломов в данной области в 2—3 раза новлено, что они могут служить не только чувст[6]. Для оценки периартикулярного ОП при РА вительными маркерами костной резорбции, и определения риска развития эрозивных изменено и предикторами прогрессирования суставной ний в суставах в первые годы болезни используетдеструкции [39, 40]. Биохимические маркеры кося метод дигитальной рентгенограмметрии, позстного метаболизма незаменимы при оценке эфволяющий оценить минеральную плотность косфективности терапии ОП и РА. тей кисти [36—38].

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 средств (фториды, анаболические стероиды и др.) убедительно не доказана [41]. Новые подходы к терапии ОП и РА Фармакотерапия ОП при РА тесно связана с ранним подавлением активности заболевания и своевременной коррекцией возможного отрицательного влияния ГК на костную ткань. Многочисленные исследования подтверждают, что, контролируя активность заболевания, можно предотвратить системные костные потери [7, 25]. Особое значение придается антицитокиновым препаратам, в частности антителам к фактору некроза опухоли (ФНО-α) и интерлейкину-1, которые при своевременном назначении способны эффективно уменьшать активность ревматоидного воспаления, предотвращать развитие деструктивных изменений в суставах [43—45]. Недавно были представлены результаты проспективного клинического исследования, свидетельствующие о положительном влиянии инфликсимаба на костный метаболизм: достоверное повышение МПКТ в шейке бедра и позвоночнике через 12 мес терапии при снижении уровня биохимических маркеров костной резорбции и нарастания маркера костеобразования остеокальцина [46]. По данным экспериментальных исследований, антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, кальцитонин) также могут оказывать благоприятное влияния на течение РА [47, 48]. Установлено, что бисфосфонаты способны ингибировать cинтез провоспалительных цитокинов и развитие костных эрозий при РА [47]. В настоящее время активно разрабатывается новый класс лекарственных средств патогенетического действия, способных влиять на развитие как ОП, так и РА. К таким препаратам относятся OPG, анти-RANКL-антитела, синтетический ингибитор катепсина К [49—51]. Одним из перспективных препаратов в лечении заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы, считается рекомбинантный OPG. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность OPG в предотвращении потери костной ткани и деструктивных изменений в суставах, особенно на ранних стадиях болезни [15, 52]. Обсуждается возможность комбинированной терапии РА препаратами OPG и анти-ФНО [8, 44]. Таким образом, вторичный ОП при РА является мультифакторным заболеванием со сложным патогенезом, своевременная диагностика и адекватная терапия которого позволят не только избежать таких серьезных осложнений, как спонтанные переломы, но и модифицировать течение болезни, улучшить качество жизни и прогноз больных РА.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РА В целом стратегия лечения и профилактики ОП у больных РА соответствует принципам терапии первичного остеопороза. Большинство многоцентровых клинических исследований касалось лечения постменопаузального и ГК-индуцированного остеопороза. Поэтому эффективность антиостеопоротической терапии при РА требует дальнейшего уточнения. В настоящее время наиболее широко используются следующие средства: — бисфосфонаты; — кальцитонин лосося; — препараты кальция и витамина D. Схемы профилактики и терапии ОП 1. Препараты кальция 1000—1500 мг/сут + витамин D 400—800 МЕ/сут. 2. Бисфосфонаты: • алендронат (Фосамакс) по 10 мг ежедневно за 30 мин до еды или 70 мг 1 раз в неделю в течение 3— 5 лет; для профилактики — по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю; • ризендронат по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю (не используется в России). 3. Кальцитонин (Миакальцик) по 200 МЕ интраназально ежедневно или 100 МЕ внутримышечно в непрерывном или прерывистом режиме (3 мес лечение, 2—3 мес перерыв). Длительность лечения 3—5 лет. Бисфосфонаты являются препаратами первой линии в лечении остеопороза (уровень доказательности А) [29]. Для этой цели FDA (США) одобрены только два препарата — алендронат и ризендронат [41]. Основными побочными эффектами бисфосфонатов являются желудочнокишечные нарушения (диспепсия, эзофагит, гастрит, дуоденит и др.), в связи с чем следует соблюдать особую осторожность при их сочетанном применении с НПВП. Привлекательность использования кальцитонина при РА связана с его дополнительными эффектами — анальгетическим и противовоспалительным. Установлено, что назначение кальцитонина больным РА приводит к достоверному снижению клинических и лабораторных признаков активности заболевания [42]. Препараты кальция и витамина D являются обязательным компонентом любой схемы лечения ОП (уровень доказательности А) [29], однако следует помнить, что самостоятельного значения в лечении ОП они не имеют. Использование заместительной гормональной терапии, селективных модуляторов эстрогенных рецепторов при РА и других системных заболеваниях ограничено в связи с их способностью повышать риск тромбозов и эмболий. Эффективность других

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 18. Гукасян Д.А., Балабанова Р.М., Смирнов А.В., Насонов Е.Л. Изучение взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани и клинико-лабораторными показателями активности ревматоидного артрита. Научнопрактическая ревматология 2005;1:18—21. 19. Forsblad d'Elia H., Larsen A., Waltbrand E. et al. Radiographic joint destruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is strongly associated with generalised osteoporosis. Ann Rheum Dis 2003;62(7):617—23. 20. Lodder M.C., de Jong Z., Kostense P.J. et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density. Ann Rheum Dis 2004;63(12):1576—80. 21. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31(3):315—24. 22. Deodhar A.A., Woolf A.D. Bone mass measurement and bone metabolism in rheumatoid arthritis: a review. Br J Rheumatol 1996;35(4):309—22. 23. Мурадянц А.А., Шостак Н.А. Вторичный остеопороз: особенности течения и терапии при ревматоидном артрите. Вестн Российского государственного медицинского университета 2005;8(47):70—4. 24. Bijlsma J.W.J., Boers M., Saag K.G., Furst D.E. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheum Dis 2003;62(11):1033—7. 25. Haugeberg G., Strand A., Kvien T.K., Kirwan J.R. Reduced loss of hand bone density with prednisolone in early rheumatoid arthritis: results from a randomized placebo-controlled trial. Arch Intern Med 2005;165(11):1293—7. 26. Habib G.S., Haj S. Bone mineral density in patients with early rheumatoid arthritis treated with corticosteroids. Clin Rheumatol 2005;24(2):129—33. 27. Strand V., Simon L.S. Low dose glucocorticoids in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):186—90. 28. Pincus T., Sokka T., Stein C.M. Are longterm very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):76—8. 29. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., Гэотар Медиа; 2005. 30. Cegiela U., Sliwinski L., KaczmarczykSedlak I., Folwarczna J. In vivo effects of highdose methotrexate on bone remodeling in rats. Pharmacol Rep 2005;57(4):504—14. 31. Minaur N.J., Jefferiss C., Bhalla A.K., Beresford J.N. Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. I. In vivo effects on cells of the osteoblast lineage. Rheumatology (Oxford) 2002;41(7):735—40. 32. di Munno O., Mazzantini M., Sinigaglia L. et al. Effect of low dose methotrexate on bone density in women with rheumatoid arthritis: results from a multicenter cross-sectional study. J Rheumatol 2004; 31(7):1305—9. 33. Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S. et al. Effects of low dose methotrexate on the bone mineral density of patient with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24(8):1489—94. 34. Brown J.R., Josse G., Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002,167(10 Suppl):1—34.

35. Haugeberg G., Emery P. Value of dual-energy x-ray absorptiometry as a diagnostic and assessment tool in early rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2005;31(4):715—28. 36. Bottcher J., Pfeil A., Mentzel H. et al. Peripheral bone status in rheumatoid arthritis evaluated by digital X-ray radiogrammetry and compared with multisite quantitative ultrasound. Calcif Tissue Int 2006;78(1):25—34. 37. Stewart A., Mackenzie L.M., Black A.J., Reid D.M. Predicting erosive disease in rheumatoid arthritis. A longitudinal study of changes in bone density using digital X-ray radiogrammetry: a pilot study. Rheumatology (Oxford) 2004;43(12):1561—4. 38. Jensen T., Klarlund M., Hansen M. et al. TIRA Group. Bone loss in unclassified polyarthritis and early rheumatoid arthritis is better detected by digital x ray radiogrammetry than dual x ray absorptiometry: relationship with disease activity and radiographic outcome. Ann Rheum Dis 2004;63(1):15—22. 39. Garnero P., Delmas P.D. Noninvasive techniques for assessing skeletal changes in inflammatory arthritis: bone biomarkers. Curr Opin Rheumatol 2004;16(4):428—34. 40. Nonaka T., Nishisaka F., Fukuda K. et al. Relationship between bone mineral density and urine level of NTx in rheumatoid arthritis. J Bone Miner Metab 2005;23(4):314—7. 41. National Osteoporosis Foundation. Physician's guide to prevention and treatment of osteoporosis. Washington DC: 2003. http://www.nof.org/physguide/pharmacologic.htm 42. Aida S. Effects of eel calcitonin on rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1991;50(3):202—3. 43. Vis M., Voskuyl A.E., Wolbink G.J. et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab. Ann Rheum Dis 2005;64(2):336—7. 44. Aggarwal B.B., Shishodia S., Takada Y. et al. TNF blockade: an inflammatory issue. Ernst Schering Res Found Workshop 2006;(56):161—86. 45. Tanaka Y. Recent progress of pathogenesis and treatments in rheumatoid arthritis. Clin Calcium 2005;15(7):23—8. 46. Lange U., Teichmann J., Muller-Ladner U., Strunk J. Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha antibody: a prospective openlabel pilot study. Rheumatology (Oxford) 2005; 44(12):1546—8. 47. Romas E. Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and therapeutic approaches with bisphosphonates. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19(6):1065—79. 48. Tascioglu F., Colak O., Armagan O. et al. The treatment of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis receiving glucocorticoids: a comparison of alendronate and intranasal salmon calcitonin. Rheumatol Int 2005;26(1):21—9. 49. Wang D., Bromme D. Drug delivery strategies for cathepsin inhibitors in joint diseases. Expert Opin Drug Deliv 2005;2(6):1015—28. 50. Yasuda H. OPG, anti-rANKL antibody. Nippon Rinsho 2005;63(9):1647—53. 51. Yasuda Y., Kaleta J., Bromme D. The role of cathepsins in osteoporosis and arthritis: rationale for the design of new therapeutics. Adv Drug Deliv Rev 2005;57(7):973—93. 52. Bekker P.J., Holloway D., Nakanishi A. et al. Osteoprotegerin (OPG) has potent and substantial anti-resorptive activity in post menopausal women. J Bone Miner Res 2001;16(2):348—60.

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Насонов Е.Л. Остеопороз при ревматических заболеваниях. В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. М., Бином, Лаборатория Базовых Знаний; 2003. с. 346—62. 2. Беневоленская Л.И. Проблема остеопороза в современной медицине. Научно-практическая ревматология 2005;1:4—7. 3. Cooper C., Coupland C., Mitchell M. Rheumatoid arthritis, corticosteroid therapy and hip fracture. Ann Rheum Dis 1994;54(1):49—52. 4. Kaz Kaz H., Johnson D., Kerry S. et al. Fallrelated risk factors and osteoporosis in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43(10):1267—71. 5. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей конечностей. Методические рекомендации. М., Медицина; 1976. 6. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М., Стин; 1997. 7. Goldring S.R. The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling. Arthritis Res 2005;7(Suppl 1):S12. 8. Bezerra M.C., Carvalho J.F., Prokopowitsch A.S., Pereira R.M. RANK, RANKL and osteoprotegerin in arthritic bone loss. Braz J Med Biol Res 2005;38(2):161—70. 9. Lerner U.H. New molecules in the tumor necrosis factor ligand and receptor superfamilies with importance for physiological and patological bone resorption. Crit Rev Oral Biol Med. 2004;15(2):64—81. 10. Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M. RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease. Trends Mol Med 2006;12(1):17—25. 11. Ziolkowska M., Kurowska A., Radzikowska A. et al. High levels of osteoprotegerin and soluble receptor activator of nuclear factor kappa B ligand in serum of rheumatoid arthritis patients and their normalization after anti-tumor necrosis factor alpha treatment. Arthritis Rheum 2002;46(7):1744—53. 12. Haynes D.R., Crotti T.N., Loric M. et al. Osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor ЇB ligand (RANKL) regulate osteoclast formation by cells in the human rheumatoid arthritic joint. Rheumatology (Oxford) 2001;40(6):623—30. 13. Takayanagi H., Iizuka H., Juji T. et al. Involvement of receptor activator of nuclear factor ЇappaB ligand/osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis from synoviocyte in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43(2):259—69. 14. Kotake S., Udagawa N., Hakoda M. et al. Activated human T-cells directly induce osteoclastogenesis from human monocytes: possible role of T-cells in bone destruction in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 2001;44(5):1003—12. 15. Schett G., Redlich K., Smolen J.S. The role of osteoprotegerin in arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5(5):239—45. 16. Haugeberg G., Orstavik R.E., Uhlig T. et al. Clinical decision rules in rheumatoid arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical criteria in a population based cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited from the Oslo Rheumatoid Arthritis Register. Ann Rheum Dis 2002;61(12):1085—9. 17. Gough A.K., Lilley J., Eyre S. et al. Generalized bone loss in patient with early rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344(8914):23—7.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Е.Н. Скрябина, О.Л. Александрова, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава

ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Андрей Петрович Ребров E-mail: rebrov@sgu.ru Цель. Провести анализ частоты встречаемости и клинических проявлений туберкулеза, развившегося у больных системной красной волчанкой (СКВ), находившихся на лечении в ревматологическом отделении областной клинической больницы. Методы. Проводилось сравнение этих данных у больных с изолированной СКВ и СКВ, ассоциированной с туберкулезом, с аналогичными наблюдениями зарубежных авторов. Результаты. Туберкулез был обнаружен у 5 (3,1%) из 162 пациентов с СКВ и характеризовался высокими темпами развития и смертностью, выраженными легочными проявлениями и использованием у этих больных высоких доз глюкокортикоидов. Ключевые слова: системная красная волчанка, туберкулез, клинические проявления DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Ye.N. Skryabina, O.L. Aleksandrova, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Therapeutic Faculty, Saratov State Medical University, Russian Ministry of Health, Saratov Objective: to analyze the incidence of and the clinical manifestations of tuberculosis that developed in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) treated at the unit of rheumatology of a regional clinical hospital. Methods: the data on patients with SLE and tuberculosis-associated SLE were compared with those obtained by J.E. Yun et al. [Clin Exp Rheumatol 2002;20(2):127-32]. Results: tuberculosis was detected in 5 out of 162 patients with SLE (3.1%) and characterized by the high rates of development and mortality, significant pulmonary manifestations and the use of high-dose glucocorticoids in these patients. Key words: systemic lupus erythematosus, tuberculosis, clinical manifestations Сочетание двух тяжелых заболеваний — системной красной волчанки (СКВ) и туберкулеза — представляет безусловный интерес как для фтизиатров, так и для врачей-интернистов. Значимость этой проблемы определяется прежде всего увеличением числа летальных исходов при СКВ, обусловленных инфекционными осложнениями (в том числе туберкулезом), в последние годы [1—4]. Инфекционные осложнения вышли на первое место в числе причин смерти больных СКВ [2, 4, 5]. Связь между туберкулезом и СКВ многообразна и сложна. Сопоставление экспериментальных данных и клинических наблюдений показало, что туберкулез в некоторых случаях может играть роль адъюванта, неспецифического усилителя процессов иммуногенеза, на фоне которых при определенных условиях возникает СКВ [6]. С другой стороны, длительная и массивная терапия глюкокортикостероидами (ГКС) при СКВ может служить причиной раз-

вития «стероидного» туберкулеза, имеющего, как правило, тяжелое течение [2, 7—10]. Туберкулез легких и СКВ могут поражать больных и как два самостоятельных заболевания. Туберкулинодиагностика на фоне гормональной терапии малочувствительна [2], а туберкулостатическая терапия при сочетании туберкулеза и СКВ крайне затруднительна в связи с плохой переносимостью химиопрепаратов [10]. Все это создает условия для дифференциально-диагностических ошибок. Коварство туберкулеза состоит также в том, что, несмотря на настороженность в плане его развития и целенаправленные неоднократные исследования, прежде всего рентгенологические, диагностика часто бывает затруднительна до самого финала заболевания [2, 11]. Цель данного исследования — выявить особенности течения, органной патологии и прогноза СКВ

Таблица 1.

шера). Обращает на себя внимание также тот факт, что, по данным корейских авторов, у больных СКВ в сочетании с туберкулезом этот специфический процесс встречался в анамнезе, т.е. до возникновения СКВ, чаще (у 5, или 33,3%, из 15 обследованных), чем у больных, страдавших только СКВ (у 28, или 10,8%, из 268 пациентов; р=0,02, точный критерий Фишера). По нашим данным, туберкулез в анамнезе выявлялся у 1 из 5 больных с сочетанной патологией и у 3 из 157 обследованных с изолированной СКВ (р=0,119, точный критерий Фишера). У всех 4 пациентов с туберкулезом в анамнезе этот диагноз был поставлен за 4—6 лет до развития СКВ. На момент установления диагноза СКВ больные состояли на учете у фтизиатра, противорецидивного лечения не получали. Обращала на себя внимание также частота рецидива туберкулеза в тот период, когда пациентам уже был выставлен диагноз СКВ (у 5 из 33 больных, по данным корейских авторов, и у 1 из 5, по нашим данным; р=0,599, точный критерий Фишера). Все это позволяет сделать вывод, что наличие туберкулеза в анамнезе значительно увеличивает риск возникновения его рецидивов, особенно на фоне стероидной терапии. У больных ОКБ средняя продолжительность СКВ не оказывала влияния на развитие туберкулезного процесса. По данным корейских авторов, напротив, средняя продолжительность СКВ в случае присоединения туберкулеза была на 9 лет больше, чем у больных с изолированной СКВ (р<0,05). По нашим данным, пациенты с изолированной СКВ и СКВ в сочетании с туберкулезом различались по степени активности. У 107 (68%) больных с изолированной СКВ была выявлена I степень активности, у 50 (32%) — II—III степень активности; при сочетанной патологии, напротив, I степень активности отмечалась всего у 1 пациентки, а II—III степень — у 4 больных (р=0,043, точный критерий Фишера).

Общая характеристика больных СКВ и с сочетанием СКВ и туберкулеза легких

Показатель

Собственные данные СКВ СКВ и туберкулез

Данные J.E. Yun и соавт. [2] СКВ СКВ и туберкулез

Число больных (%)

157 (96,9)

5 (3,1)

268 (94,7)

15 (5,3)

Возраст, годы

36,0 ±13,9

30,5±12,2

35,9±12,3

38,3±11,7

16/141

0/5

13/255

2/13

Нет данных

Мужчины/ женщины Туберкулез в анамнезе, число больных Степень активности СКВ, число больных: I

111

II—III

О р и г и н а л ь н о е

и туберкулеза при их сочетании, а также особенности лечения и влияния кортикостероидной терапии на развитие туберкулеза у больных СКВ. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ историй болезни 157 больных с СКВ и 5 пациентов с сочетанной патологией — СКВ и развившимся на ее фоне туберкулезом. Все больные находились на лечении в ревматологическом отделении областной клинической больницы (ОКБ) Саратова с 1998 по 2003 г. Диагноз СКВ был выставлен в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (1997). Учитывали клинические проявления СКВ, результаты рентгенологического исследования грудной клетки, лабораторные показатели (цитопения, антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, волчаночный антикоагулянт, LE-клетки), а также дозу и продолжительность лечения ГКС и другими иммуносупрессивными препаратами, назначавшимися до постановки диагноза туберкулеза. Результаты обследования сравнивали с данными J.E. Yun и соавт. [2], собранными с 1979 по 2000 г.; авторами проанализированы 283 истории болезни (268 больных СКВ и 15 больных с сочетанной патологией — СКВ и туберкулезом). Для статистической обработки были использованы точный критерий Фишера, критерии Стьюдента и Манна — Уитни. Результаты и обсуждение Сравнительные данные больных, наблюдавшихся нами, и пациентов, наблюдавшихся J.E. Yun и соавт. [2], приведены в табл. 1. Существенных различий по полу, возрасту дебюта болезни, среднему возрасту больных в анализируемых группах не было. По нашим данным, среди больных СКВ туберкулез был выявлен у 5 (3,1%) из 162 пациентов, а в исследовании J.E. Yun и соавт. — у 15 (5,3%) из 283 обследованных (р=0,201, точный критерий Фи-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Только у одной из 5 больных, находившихся на лечении в ОКБ, был выявлен очаговый туберкулез легких, диагностика и лечение которого не представляли особой сложности. У 4 из 5 больных был милиарный туберкулез легких. У 1 из 4 больных с милиарным туберкулезом отмечалось изолированное поражение легких, у остальных 3 пациентов — также туберкулезное поражение печени, селезенки, надпочечников, мозговых оболочек или кишечника. Интересно, что, по данным J.E. Yun и соавт. [2], в 12 из 15 случаев сочетанной патологии обнаружен туберкулез легких. При этом милиарный туберкулез был выявлен лишь у 3 из 15 больных, различные формы изолированного поражения легких — у 6, сочетание легочного и внелегочного туберкулеза с поражением суставов, мозговых оболочек или плевры — у 3. Массивное поражение легких с вовлечением двух и более долей имелось у всех наших больных с милиарным туберкулезом. При этом необходимо отметить, что верхние отделы легких, как по нашим наблюдениям, так и по данным корейских авторов, поражались всего в четверти случаев. Это говорит о том, что при присоединении туберкулеза к СКВ чаще поражаются средние и нижние отделы легких, в отличие от изолированного туберкулеза, поражающего в основном верхние доли. Известно, что ГКС снижают клеточный иммунитет [3, 4, 12], вследствие чего длительная терапия этими препаратами предрасполагает к развитию активного туберкулеза. В этой связи нами были проанализированы дозы и продолжительность терапии ГКС в двух рассматриваемых группах больных. Среднесуточная доза ГКС, принимаемых внутрь, у больных с туберкулезом и СКВ в 2 раза превышала таковую у больных с изолированной СКВ (табл. 2). Существенных различий в отношении средней продолжительности гормональной терапии не выявлено. По данным корейских авторов, туберкулез наиболее часто развивался у больных, получавших в последний месяц более 30 мг ГКС в сутки: количество Таблица 2.

этих пациентов в группе больных СКВ и туберкулезом в процентном выражении в 1,5 раза превышало количество больных изолированной СКВ. По нашим данным, число больных, получавших более 30 мг ГКС в последний месяц, было в 4 раза больше в группе с СКВ и туберкулезом, а средняя суммарная доза ГКС, назначавшихся в виде пульс-терапии, — в 3 раза. Летальные исходы, по нашим и литературным данным [2], наблюдались только у больных СКВ, имевших наиболее тяжелую форму туберкулеза — милиарный туберкулез. От милиарного туберкулеза в ОКБ умерли 3 из 4 больных и 2 из 3 пациентов, обследованных J.E. Yun и соавт. [2]. В обеих группах одной из основных причин смерти была указана высокая активность СКВ. Во всех случаях с летальным исходом, и по нашим данным, и по наблюдениям корейских авторов, в связи с высокой степенью активности СКВ применялись большие дозы ГКС, диагностика тутеркулеза была затруднена и, как следствие, специфическая терапия не была начата своевременно. Все 4 больных, находившихся на лечении в ОКБ, у которых в дальнейшем был диагностирован милиарный туберкулез, принимали преднизолон в дозах, превышающих 30 мг/сут. Развившийся на этом фоне туберкулез характеризовался тяжелым галопирующим течением, трудно отличавшимся по клиническим признакам от неконтролируемой СКВ. У всех 4 больных с милиарным туберкулезом отмечались высокая лихорадка, выраженная интоксикация, проявления кожного васкулита, дерматита, артрита, панцитопения, высокий титр антител к ДНК; туберкулиновая проба у этих пациентов была отрицательной в связи с анергией, обусловленной тяжестью патологии. Только у одной из 4 больных туберкулез был своевременно диагностирован, была начата специфическая терапия с хорошим эффектом. Состояние этой больной в течение последующих 4 лет оставалось удовлетворительным, степень активности СКВ была минимальной, рецидивов туберкулеза не отмечалось. У двух больных диагноз туберкуле-

Дозы и продолжительность глюкокортикостероидной терапии

Показатель

Собственные данные СКВ СКВ и туберкулез

Среднесуточная доза ГКС, мг

21,3

43,1

8,4

15,9

5,8±1,4

4,6±3,9

Нет данных

979,5±88,9

3020,5±460,8

Нет данных

Продолжительность терапии ГКС, годы Больные, получавшие ГКС в дозе 30 мг/сут более 1 мес, % Суммарная доза ГКС в виде пульс-терапии, мг

Данные J.E. Yun и соавт. [2] СКВ СКВ и туберкулез

у больных СКВ, является более частое поражение средних и нижних отделов легких, в отличие от изолированного туберкулеза, поражающего в основном верхние доли. Среднесуточная доза ГКС у обследованных нами больных СКВ перед развитием туберкулеза в 2 раза превышала дозу ГКС у больных с изолированной СКВ, а средняя суммарная доза ГКС, используемых в виде пульс-терапии, — в 3 раза, что свидетельствовало о высокой активности и резистентности к лечению СКВ. Высокая активность СКВ и массивная терапия ГКС, несомненно, послужили провоцирующими факторами развития инфекционного процесса. Практические рекомендации При лихорадке, резистентной к терапии ГКС, у больных СКВ следует вести целенаправленный поиск для исключения туберкулезного процесса. В соответствии с рекомендациями J.E. Yun и соавт. [2] и нашими данными в перечень обязательных исследований при подозрении на туберкулез необходимо включать: — рентгенологическое исследование легких, включая томографию; — многократное исследование мокроты и промывных вод бронхов на M. tuberculosis; — исследование крови, мокроты на M. tuberculosis методом полимеразной цепной реакции. По показаниям должны проводиться: — бронхоскопия; — торакоскопии с биопсией легкого. При подозрении на распространенный туберкулезный процесс возможны следующие диагностические процедуры: — анализ ликвора; — посев мочи и асцитической жидкости; — УЗИ органов брюшной полости; — лапароскопия.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hernandez-Cruz B., Sifuentes-Osornio J., Ponce-de-Leon Rosales S. et al. Mycobacterium tuberculosis infections in patients with systemic rheumatic diseases. A case series. Clin Exp Rheumatol 1999;17(3):289—96. 2. Yun J.E., Lee S.W., Kim T.H. et al. The incidence and clinical characteristics of Mycobacterium tuberculosis infection among systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patient in Korea. Clin Exp Rheumatol 2002;20(2):127—32. 3. Paton N.I. Infections in systemic lupus erythematosus patients. Ann Acad Med Singapore 1997;26(5):694—700. 4. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е., Соловьев С.К., Иванова М.М. Структура летальных исходов при

системной красной волчанке по данным Института ревматологии РАМН. Росс ревматол 1998;(3):2—9. 5. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. SLE and infections. Clin Rev Allergy Immunol 2003;25(1):29—40. 6. Шилкина Н.П., Кибрик Б.С., Демидова О.М., Рудометова Л.В. О сочетании туберкулеза и узелкового периартериита. Пробл туберк 1984;(8):44-8. 7. Anderson R.M. Tuberculosis: оld problems and new approaches. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95(23):13352—4. 8. Kim H.A., Yoo C.D., Baek H.J. et al. Mycobacterium tuberculosis infections in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998;16(1):9—13.

9. Sayarlioglu M., Inanc M., Kamali S. et al. Tuberculosis in Turkish patients with systemic lupus erythematosus: increased frequency of extrapulmonary localization. Lupus 2004;13(4):274—8. 10. Какителашвили Я.В., Сарахов Х.С., Дауров Ш.А. Операция по поводу туберкулеза легких у больных системной красной волчанкой. Пробл туберк 1985;(5):71—2. 11. Kim H.Y., Im J.G., Goo J.M. et al. Pulmonary tuberculosis in patients with systematic lupus erythematosus. AJR Am J Roentgenol 1999;173(6):1639—42. 12. Rovensky J., Kovalancik M., Kristufek P. et al. Contribution to the problem of occurrence of tuberculosis in patients with systemic lupus erythematosus. Z Rheumatol 1996;55(3):180—7.

О р и г и н а л ь н о е

за был выставлен в день смерти, когда исход был уже предрешен (у этих больных было подозрение на туберкулез, проводились неоднократные исследования для его выявления, консультации специалистов-фтизиатров, которые исключали этот процесс). У одной больной туберкулез удалось выявить только на вскрытии. Постановка диагноза у наших больных затруднялась отсутствием бактериовыделения, что характерно для милиарного туберкулеза [12], а также отсутствием анамнестических указаний на контакт с больными туберкулезом у 4 больных. Серьезные трудности возникли при интерпретации данных рентгенологического исследования. Имевшиеся длительное время изменения в легких (с поражением средних и нижних отделов) связывались с основным заболеванием — СКВ. Однако известно, что для СКВ наиболее типичны интерстициальный характер поражения легких за счет васкулита и периваскулита, увеличение в размерах корней со смазанной структурой и нечеткими очертаниями, что наиболее отчетливо выявляется на томограммах [11]. Наличие милиарноподобной мелкоочаговой диссеминации, даже с локализацией изменений в базальных сегментах легких, сопровождающейся редукцией корней легких, требует, в первую очередь, исключения диссеминированного туберкулеза. Заключение Таким образом, у больных СКВ туберкулез встречается значительно чаще, чем в общей популяции; риск его развития наиболее высок у лиц, имевших туберкулез в анамнезе. Установлено, что туберкулез у больных СКВ с высокой активностью, как правило, носит характер бурно прогрессирующего процесса, сходного по течению с неконтролируемой СКВ, что значительно затрудняет его диагностику. Особенностью туберкулеза, развившегося

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 В.С. Пронин , Г.А. Мельниченко , Е.М. Гитель , Н.Н. Молитвословова , И.А. Иловайская 1

1,2

1 2

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

АКРОМЕГАЛИЯ: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛА И ВОЗРАСТА

Контакты: Вячеслав Сергеевич Пронин vspronin@yandex.ru Цель. Выявить возрастные и половые особенности течения акромегалии. Материалы и методы. Обследовано 163 больных с акромегалией. В зависимости от возраста дебюта заболевания все пациенты были разделены на 3 группы: с дебютом заболевания до 35 лет, от 36 до 50 лет и в возрасте старше 50 лет. Результаты. Клинические различия между группами проявлялись в интенсивности секреторной активности, скорости развития опухолевого процесса, а также в характере и выраженности локальных и системных осложнений. Течение акромегалии у мужчин молодого возраста отличается более ранним началом и агрессивным характером развития, проявляющимся более интенсивной гормональной и пролиферативной активностью опухолевого процесса, а также быстрым развитием органных и системных нарушений, снижающих качество и продолжительность жизни. Ключевые слова: акромегалия, возраст дебюта, половые различия ACROMEGALY: CLINICAL COURSE IN RELATION TO GENDER AND AGE V.S. Pronin1, G.A. Melnichenko1,2, Ye.M. Gitel1, N.N. Molitvoslovova2, I.A. Ilovayskaya2 1 I.M. Sechenov Moscow Medical Academy 2 Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective: to establish the age- and gender-related features of the course of acromegaly. Materials and methods. 163 patients with acromegaly were examined. According to the age at the onset of the disease, all the patients were divided into 3 groups: 1) those aged under 35 years at the onset of the disease; 2) those aged 36 to 50 years; and 3) those aged over 50 years. Results. Intergroup clinical differences were seen in the intensity of secretory activity, the rate of a tumorous process, and the pattern and severity of local and systemic complications. In young males, acromegaly is characterized by an early onset and aggressive development showing itself as a more intensive hormonal and proliferative activity of the tumorous process and as a rapid progression of organ and system dysfunctions that reduce the quality of life and its span. Key words: acromegaly, age at the onset of disease, sexual differences го это связано с частым выявлением у пациентов сочетанных кардиоваскулярных, респираторных, костно-суставных, обменных и злокачественных заболеваний. В результате замедленного, подчас безболевого характера течения своевременная диагностика акромегалии, как правило, запаздывает на 5—10 лет и более, поэтому при постановке диагноза у больного нередко уже присутствуют множественные и необратимые осложнения, негативно влияющие на выживаемость [1—4]. Серьезные проблемы для больного связаны также с опухолевой экспансией. Агрессивно распространяющаяся опухолевая масса вызывает компрессию зрительного тракта, парез черепных нервов, головную боль, гидроцефалию, а также гипофизарную недостаточность. Известными

Введение Акромегалия — нейроэндокринная патология, проявляющаяся диспропорциональным периостальным ростом костей скелета, увеличением размеров внутренних органов и нарушением обмена веществ. Описанные изменения обусловлены продолжительной гиперпродукцией гормона роста (ГР), вызванной, как правило, формированием моноклональной опухоли гипофиза (соматотропиномы) с автономной гормональной секрецией. Клиническое течение акромегалии характеризуется ускоренным и генерализованным характером формирования системных и органных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Прежде все-

полости и малого таза, маммографию, колоноскопию, осмотр глазного дна и оценку полей зрения. Диагноз активной стадии акромегалии основывался на выявлении клинической картины заболевания, гормональных признаках (увеличение в крови уровня ГР выше 2,5 нг/мл, инсулиноподобного фактора роста-I — ИФР-I — выше возрастной нормы и отсутствие подавления ГР на фоне приема 75 г глюкозы ниже 1 нг/мл), выраженности органных и системных нарушений. Уровень ГР и ИФР-I в сыворотке крови определяли в отделении гормональных исследований ММА им. И.М. Сеченова с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе Immulate 2000 (DPC, США). Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде средних арифметических значений и среднеквадратичного отклонения (M±SD). При сравнении двух связанных и несвязанных групп использовали критерии Вилкоксона и Манна—Уитни. Качественные показатели сравнивали с помощью критерия χ2. Анализ зависимости проводили с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости принимался равным 0,05. Результаты и обсуждение В обследованной группе больных средний возраст дебюта заболевания составил 41,1±10,0 года, возраст постановки диагноза — 47,1±11,8 года. Средняя продолжительность ЛП, измеряемого от возраста наиболее вероятного дебюта заболевания до момента его диагностики, составила 5,9±4,1 года, ПАС заболевания — 13,0±7,8 года. Средний уровень ГР в сыворотке крови у больных на момент диагноза составлял 44,2±43,2 нг/мл, ИФР-I — 673,4±232,2 нг/мл. У 70 больных при МРТ были выявлены микроаденомы гипофиза, у 93 пациентов — макроаденомы и гигантские аденомы гипофиза. При проведении корреляционного анализа выявлена умеренная положительная корреляция между уровнем ГР и содержанием ИФР-I (R=0,51, р<0,001), а также между уровнем ГР и объемом аденомы гипофиза (R=0,60, р<0,001), что позволяет косвенно судить о размерах опухоли гипофиза, исходя из данных гормонального анализа. Установлена отрицательная корреляция между концентрацией ГР при дебюте заболевания и продолжительностью ЛП (R=-0,21, р=0,007). Это подтверждает известное положение: чем выше степень гормональной активности опухоли (и чем более выражены клинические проявления заболевания), тем скорее пациенты обращаются за врачебной помощью. При этом прослеживаются возрастные особенности клинического течения акромегалии, которые проявляются отрицатель-

О р и г и н а л ь н о е

предикторами летального исхода являются высокий уровень гормона роста в крови, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и сахарный диабет. Еще совсем недавно смертность при активной акромегалии в 4—10 раз превышала таковую в общей популяции [5, 6]. С появлением новых диагностических и лечебных технологий, предоставляющих возможность раннего выявления и эффективного лечения акромегалии, прогноз заболевания стал существенно улучшаться. В немалой степени этому способствовали современные международные соглашения, регламентирующие оптимальные алгоритмы диагностического поиска и лечебных пособий, а также образованные за последнее десятилетие во многих странах национальные регистры больных акромегалией, позволяющие обеспечивать пациентам доступную, оперативную и квалифицированную медицинскую помощь [7—9]. Однако, как показывает клинический опыт, трудности в лечении акромегалии все еще велики, и поэтому даже при оптимальном использовании новых медицинских технологий специалистам не всегда удается достичь клинико-биохимической ремиссии заболевания и добиться увеличения продолжительности жизни. В настоящее время большое внимание уделяется выявлению факторов, определяющих агрессивный, рецидивирующий и устойчивый к проводимому лечению характер заболевания. Среди них выделяют: молодой возраст пациентов при диагностике заболевания, увеличенную продолжительность активной стадии, большие размеры опухоли гипофиза, особенности ее гистологического строения, а также высокий уровень гормональной активности [5]. Принимая во внимание, что интенсивность секреторной и пролиферативной активности клеток организма имеет определенные возрастные и половые особенности, авторы поставили цель — изучить возможное влияние данных факторов на клиническое течение активной акромегалии. Материалы и методы Обследовано 163 больных акромегалией (35 мужчин и 128 женщин), включенных в Московский регистр, в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст 55,3±11,8 года), как прошедших лечение, так и с впервые поставленным диагнозом. Оценивали возраст дебюта заболевания и постановки диагноза, длительность латентного (додиагностического) периода (ЛП), продолжительность активной стадии (ПАС) акромегалии. Всем больным проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с контрастным усилением, ЭКГ, эхокардиографию, УЗИ щитовидной железы, органов брюшной

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 полиорганность поражения, которая регистрировалась по числу выявленных случаев неоплазии, приходящихся на одного больного. Так, при ПАС менее 5, от 5 до 10 и более 10 лет этот показатель составлял 2,2±1,0, 2,5±1,0 и 2,8±1,1 случая, соответственно (р1—3=0,004, р2—3=0,034). Показательно, что у больных с макроаденомами гипофиза выявляется более значимая корреляция ПАС с объемом опухоли гипофиза (R=0,43, р=0,004), а также с множественностью случаев неоплазий (R=0,43, р=0,012). У 50,7% больных выявлены различной степени выраженности респираторные нарушения, проявляющиеся хронической гиповентиляцией и развитием обструктивного апноэ во сне. Возникающая в результате этих процессов хроническая гипоксия является дополнительным фактором, способствующим поддержанию артериальной гипертензии и прогрессированию кардиопатии. У 64,5% пациентов обнаружен диффузный или узловой зоб. Акромегалоидная артропатия, проявляющаяся деформациями суставов, снижением их

ной корреляцией между исходным содержанием ГР (и ИФР-I) в крови и возрастом пациентов при дебюте заболевания (R=-0,59, R=-0,32 соответственно, р<0,001). Чем моложе пациент, тем выше гормональная активность опухоли. И наоборот, чем старше возраст пациента при дебюте заболевания, тем ниже интенсивность секреторной деятельности и тем больше величина ЛП (R=0,3, р<0,001). Выявлена положительная корреляция между ПАС заболевания и выраженностью осложнений акромегалии: артериальной гипертензии (R=0,24, р=0,002), остеоартропатии (R=0,21, р=0,0073), кардиопатии (R=0,36, р=0,0132), неоплазии (R=0,17, р=0,008; табл. 1; рис. 1 и 2). В разряд неоплазии были включены выявленные у больных доброкачественные и злокачественные пролиферативные процессы: узловой (многоузловой) зоб, миомы матки, рак молочной железы, полипы кишечника, аденомы надпочечника, аденомы предстательной железы, опухоли гипофиза. Отмечено, что параллельно с увеличением ПАС возрастает Таблица 1.

Влияние продолжительности активной стадии акромегалии на развитие осложнений

Показатель

Продолжительность активной стадии, годы ≤5 (1) (3,4±1,6) от 5 до 10 (2) (6,2±2,3) > 10 (3) (17,1±6,2)

Достоверность различий

Среднее значение ПАС (M±SD) 40

р1—2=0,003 р2—3=0,002 р1—3<0,001

АД сист., мм рт. ст.

140±33

151±29

153±24

р1—2=0,043 р1—3=0,009 р2—3=0,3

АД диаст., мм рт. ст.

83±14

89±17

91±13

р1—2=0,0447 р1—3=0,0028

Кардиопатия, % больных

р1—3<0,001 р2—3<0,001

Гипертрофия левого желудочка, % больных

р1—3=0,002 р2—3=0,049

Размер межжелудочковой перегородки, см

1,08±0,13

1,17±0,15

1,29±0,21

р1—3=0,003 р1—2=0,053 р2—3=0,012

Размер задней стенки левого желудочка, см

1,0±0,15

1,08±0,12

1,18±0,13

р1—3=0,0004 р2—3=0,0018

Нарушение углеводного обмена, % больных

р1—3=0,032

Узловой зоб, % больных

р1—3=0,041

2,2±1,0

2,5±1,0

2,8±1,1

р1—2=0,078 р1—3=0,004 р2—3=0,034

Артропатия, % больных

р1—3=0,002

Апноэ, % больных

р1—2=0,018 р1—3<0,001

Артериальная гипертензия, % больных

Неоплазии, число выявленных случаев на одного больного

О р и г и н а л ь н о е

подвижности и арталгиями, отмечена у 93% больщее снижение гормональной и пролиферативной ных. У 30% обследованных выявлялось нарушеактивности опухолей гипофиза. Однако это сниние толерантности к глюкозе или манифестный жение не играет решающей роли, поскольку сосахарный диабет. Нарушения липидного обмена держание ИФР-I в крови остается на уровне, сус высоким коэффициентом атерогенности сывощественно превышающем возрастную норму, и, ротки выявлены у 43% больных с активной акроследовательно, патологические изменения в размегалией и были более выражены при сопутствуличных органах и тканях продолжают интенсивно ющем нарушении углеводного обмена. развиваться независимо от возраста пациента. У женщин миома матки, фиброзно-кистозная При исследовании влияния возрастного факмастопатия, рак молочных желез зарегистрироватора на течение заболевания было выявлено, что ны в 46, 40 и 5% случаев соответственно. В 15% в 1-й группе, несмотря на сравнительно короткий случаев были выявлены полипы толстого кишечЛП (4,9±3,6 года), у 69% больных при постановке ника. Отмечена прямая корреляция между чисдиагноза определялась макроаденома гипофиза лом и степенью выраженности представленных с экстраселлярным распространением, сопровожосложнений, ПАС акромегалии и содержанием дающимся развитием зрительных и неврологичеГР и ИФР-I в крови. Полученные нами данные подтверждают % 100 работы, доказывающие, что ПАС обратно взаимосвязана с качест90 1 вом и продолжительностью жиз80 ни больных, причем выражен70 3 ность системных осложнений 60 подчас бывает настолько велика, 50 что даже достижение биохими2 40 ческой ремиссии не гарантирует 30 ожидаемого повышения выжи20 ваемости [10—12]. 10 Таким образом, наш анализ подтверждает, что ведущими фа0 0 < 5 лет 5—10 лет > 10 лет кторами в патогенезе полиорганной недостаточности, негативно Рис. 1. Влияние ПАС на распространенность артериальной гипертензии (1), влияющими на выживаемость кардиопатии (2) и нарушений углеводного обмена (3) среди больных акромегалией больных акромегалией, являются повышенный уровень содер% жания ГР и ИФР-I в крови, вы100 сокая интенсивность пролифе1 90 ративной активности опухоли гипофиза, характер и особенно80 сти ее распространения и собственно ПАС заболевания. 70 Для прояснения вопроса 2 о возрастных особенностях тече60 ния заболевания мы разделили 50 всех пациентов на 3 группы: с дебютом заболевания в возрасте мо40 ложе 35 (1-я группа), от 36 до 50 лет (2-я группа) и старше 50 лет 30 (3-я группа). В 1-ю группу вошли 20 45 больных (14 мужчин, 31 женщина), во вторую — 87 (17 муж10 чин и 70 женщин), в 3-ю — 31 (4 мужчины и 27 женщин; табл. 2). 0 Как следует из представленДебют < 5 лет 5—10 лет > 10 лет ных результатов, с возрастом независимо от половой принадлежРис. 2. Влияние ПАС на распространенность артропатии (1) и обструктивного апноэ (2) у больных акромегалией ности отмечается прогрессирую-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Характеристика обследованных групп больных с акромегалией 1-я группа, n=45 (1)

2-я группа, n=87 (2)

3 группа, n=31 (3)

14/31

17/70

4/27

Возраст пациентов, годы при поступлении при постановке диагноза при дебюте заболевания

44,9±9,9 33,2±6,6 28,2±5,2

56,0±9,3 48,5±6,1 42,8±4,2

67,9±6,6 63,3±5,2 54,8±2,5

Продолжительность, годы латентного периода

4,9±3,6

5,5±4,0

8,4±4,2

14,3±9,2 9,5±8,9

12,5±7,8 7,0±7,5

12,3±5,8 4,0±4,4

ГР, нг/мл

64,3±41,6

43,7±46,3

17,7±10,2

p1—2=0,003 p1—3<0,001 p2—3=0,003

ИФР-I, нг/мл

745,7±226

671±238

551±174

p1—2=0,072 p1—3=0,005 p2—3=0,072

2,7±4,6

2,0±4,1

0,37±0,44

p1—2=0,1877 p1—3=0,0032 p2—3=0,0148

Мужчины/женщины

активной стадии периода резистентности

Объем аденомы гипофиза, см3

ских нарушений. При этом отмечалась положительная корреляция между размерами опухоли и степенью ее гормональной активности. Так, уровень ГР у больных с макроаденомой составлял 95,6±25,6 нг/мл, тогда как у пациентов с микроаденомой гипофиза — 21,5±6,3 нг/мл (р<0,05). Во 2-й группе ЛП составил 5,5±4,0 года. Макроаденома гипофиза была выявлена у 57% пациентов, микроаденома — у 43%. Уровень ГР у больных с макроаденомой составлял 43,3±7,7 нг/мл, у больных с микроаденомой гипофиза — 38,2±9,5 нг/мл. У больных 3-й группы ЛП составил 8,4±4,2 года независимо от массы опухоли гипофиза (р 1—3, 2—3 <0,001). Несмотря на статистически значимое увеличение ЛП по сравнению со 2-й группой, число больных с выявленной макроаденомой гипофиза в старшей возрастной группе было достоверно ниже — 57 и 35% соответственно (р=0,002). Также следует отметить, что в 3-й группе отсутствовали различия по уровню ГР между больными с макро- и микроаденомами гипофиза (20,2±4,7 и 20,6±4,9 нг/мл соответственно). Показательно, что по мере старения увеличивается промежуток времени, необходимый для развития макроаденомы гипофиза. В 1-й группе этот период составил 4,7±3,1 года, во 2-й группе — 5,4±4,0 года, в 3-й — 9,3±7,6 года (p 1—3 =0,005, p 2—3 =0,014), что также, на наш взгляд, свидетельствует о возрастном снижении скорости роста опухолей гипофиза. Подтвержде-

Достоверность различий

p1—2, 2—3, 1—3 < 0,001 p1—2, 2—3, 1—3 < 0,001 p1—2=0,4 p1—3 < 0,001 p2—3 < 0,001 p1—2=0,045 p1—3=0,001 p2—3=0,019

нием сказанного является статистически значимое (р=0,002) снижение в старшей возрастной группе числа больных с макроаденомами гипофиза (рис. 3). У больных 1-й группы ПАС положительно коррелировала с артериальной гипертензией % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1-я группа Микроаденома

2-я группа

3-я группа Макроаденома

Рис. 3. Представленность микро- и макроаденом в различных возрастных группах

и с с л е д о в а н и е

Показатель

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 2.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 (R=0,43, р=0,003), гипертрофией левого желудочка (R=0,45, р=0,009), неоплазиями (R=0,35, р=0,016), артропатией (R=0,3, р=0,046). Во 2-й группе отмечена корреляция ПАС с кардиомегалией (R=0,43, р=0,002) и неоплазиями (R=0,25, р=0,020). Как и ожидалось, в 3-й группе отмечалась наиболее тесная корреляция между ПАС и кардиальными нарушениями (R=0,74, р=0,014). Кардиопатия проявлялась концентрической гипертрофией левого и правого желудочков, развитием клапанной недостаточности, признаками ишемии миокарда с нарушением ритма и проводимости, снижением фракции выброса. Доказано, что в основе развития кардиомиопатии лежит продолжительная гиперсекреция ГР и ИФР-I, приводящая к увеличению размеров и числа кардиомиоцитов с последующим их интерстициальным фиброзом в результате усиленного апоптоза [13—15]. При межгрупповом сравнении было отмечено, что индекс массы миокарда левого желудочка значительно повышается у пациентов старших возрастных групп с большей продолжительностью заболевания. У 60% больных обнаружена ишемическая кардиомиопатия с дилатацией сердечных камер и развитием относительно клапанной недостаточности. Поскольку выраженность поражения клапанного аппарата сердца положительно коррелирует с ПАС заболевания, то неудивительно, что эти изменения представлены главным образом у больных 3-й группы. Сходная работа была проведена I.M. Holdaway и соавт. [5], которые оценивали выживаемость больных акромегалией различных возрастных Таблица 3.

групп (20—39, 40—54 и старше 54 лет). В результате проведенного многофакторного анализа было выявлено, что ведущими независимыми предикторами летального исхода являются конечный уровень ГР (ИФР-I), возраст, продолжительность ЛП и ПАС. Причинами смерти в 50% случаев были кардиоваскулярные нарушения, в 24% — неоплазии и в 11% — цереброваскулярные заболевания. Группа умерших пациентов отличалась более старшим возрастом при постановке диагноза, более длительным ЛП (107 лет), имела выраженные проявления артериальной гипертензии и сахарного диабета [5]. Поскольку общая ПАС акромегалии включает в себя две составляющие — ЛП и период неэффективного лечения, представляет интерес оценка степени резистентности к проводимой терапии в зависимости от возраста и полового состава пациентов. Наблюдаемая неэффективность проведенного лечения может объясняться либо неадекватностью лечебного пособия, либо повышенной устойчивостью к нему, например в результате большого объема и высокой гормональной активности опухоли. Так, наиболее длительный «резистентный» период (9,5±8,9 года) с рецидивирующим течением наблюдался в 1-й группе, несмотря на то что пациенты этой группы подвергались наиболее активному (нередко повторному) хирургическому и лучевому лечению. Наши выводы согласуются с данными литературы, указывающими, что у пациентов с дебютом заболевания в молодом возрасте отмечаются относительно большие размеры опухоли гипофиза с инвазивным ростом и высоким уровнем секреции ГР [16].

Половые различия в особенностях развития и гормональной активности микро- и макроаденом гипофиза у больных с акромегалией

Показатель

Мужчины микроаденомы (1) макроаденомы (2)

Женщины микроаденомы (3) макроаденомы (4)

Достоверность различий

Возраст дебюта заболевания, годы

40,2±12,0

36,6±8,8

45,8±9,3

38,7±9,3

р1—2<0,19 р3—4<0,001 р1—3=0,040

Возраст при постановке диагноза, годы

47,3±15,4

41,5±10,1

52,3±10,9

44,3±10,8

р3—4<0,001 р1—3=0,098

7,0±5,6

4,6±2,7

6,4±4,1

5,5±3,8

р1—2=0,043 р3—4<0,1

Объем опухоли гипофиза, см3

0,27±0,29

4,85±5,7

0,15±0,13

2,53±4,45

р1—3=0,0148 р2—4=0,0211

Уровень ГР, нг/мл

25,8±16,8

87,4±60,1

25,4±16,1

48,3±43,5

р1—3=0,47 р2—4=0,005

770±112

886±294

588±173

629±198

р1—3=0,006 р2—4=0,001

197,5±75,1

325±329

175±100

403±705

р1—2=0,14 р3—4=0,018

Латентный период, годы

Уровень ИФР-I, нг/мл Уровень пролактина, нг/мл

Таблица 4.

Половые различия гормональной и пролиферативной активности

Показатель ГР, нг/мл

1-я группа 2-я группа 3-я группа мужчины (1) женщины (2) мужчины (3) женщины (4) мужчины (5) женщины (6) 81,1±55,5

56,7±31,8

р1—2=0,033 ИФР-I, нг/мл

856±254

698±201

р1—2=0,039 Объем аденомы, см3

4,8±7,3

1,8±2,4

р1—2=0,0216

68,9±62,0

37,2±39,1

р3—4=0,006 890±289

593±169

р3—4<0,001 3,0±3,0

1,75±4,4

р3—4=0,12

18,8±16,3

17,5±9,4

р5—6=0,382 686±272

522±179

р5—6=0,070 0,36±0,47

0,37±0,45

Достоверность межгрупповых различий р1—5=0,045 р2—4=0,016 р2—6<0,001 р4—6=0,011 р2—6<0,001 р2—4=0,008 р4—6=0,071 р1—3=0,18 р1—5=0,12 р3—5<0,05 р2—4=0,49 р2—6=0,002 р4—6<0,05

О р и г и н а л ь н о е

мами гипофиза статистически значимо выше, чем у женщин, что сопровождается соответствующими различиями в уровнях ИФР-I. Также обращает на себя внимание наблюдаемое у больных с макроаденомами гипофиза повышение уровня пролактина, наиболее значимое у женщин, что, по-видимому, обусловлено увеличением встречаемости у данной категории больных смешанных аденом (соматопролактином). Интенсивная гормональная продукция и более выраженные клинические проявления заболевания у мужчин приводят к сравнительному уменьшению продолжительности ЛП, длительность которого обратно пропорциональна концентрации ГР в сыворотке крови. У мужчин 1-й группы отмечались наибольшие размеры аденомы гипофиза, статистически значимо отличающиеся от таковых у женщин. (В 3-й группе половое различие по этому показателю недостоверно.) Кроме того, в 1-й группе отмечалась умеренная положительная корреляция (R=0,51, р=0,0047) между большим объемом опухоли гипофиза у мужчин и частотой зрительных нарушений. У мужчин выявляются более выраженные кардиальные нарушения — гипертрофия левого предсердия, желудочков (R=0,36, р=0,0176) и межжелудочковой перегородки (R=0,32, р=0,0409). Показательно, что в ряде эпидемиологических исследований подтверждено негативное влияние наличия мужского пола на выживаемость [17, 18]. По данным С. Rajasoorya и соавт. [19], у мужчин существенно повышен риск смерти от кардиоваскулярных, цереброваскулярных и злокачественных заболеваний. В работе J.D. Nabarro [16] также упоминается о более ранней смерти мужчин по сравнению с женщинами (до 55 лет).

При анализе полового состава больных с акромегалией привлекает внимание относительно малое число мужчин. По нашим данным, соотношение мужчин и женщин составило 1:3,6, причем доля мужчин прогрессивно снижается в старших возрастных группах. Так, среди больных моложе 40 лет она составила 38,5%, в группе от 40 до 60 лет — 28%, тогда как в группе старше 60 лет — только 9,3% (р 1—3<0,05, р 2—3<0,02). Это обстоятельство, по-видимому, обусловлено более агрессивным течением акромегалии у мужчин и меньшей по сравнению с женщинами продолжительностью жизни мужского населения в РФ. Не исключается фактор низкой обращаемости мужчин в лечебные учреждения по сравнению с женщинами. При межгрупповом анализе также отмечается поступательное уменьшение числа мужчин, статистически значимое при сравнении 1-й и 3-й возрастных групп. В 1-й группе доля мужчин составила 31%, во 2-й — 19,5%, в 3-й — 12,9% (р 1—2=0,061, р 1—3=0,0368, р 2—3=0,19). Как показал сравнительный анализ, дебют заболевания у мужчин возникает несколько раньше, чем у женщин (38,0±9,9 и 41,6±9,9 года соответственно; р=0,036). Средний возраст мужчин при постановке диагноза составляет 44,0±12,5 года, женщин — 47,9±11,6 года (р=0,016). У мужчин размеры как микро-, так и макроаденом гипофиза гораздо больше. Опухоли гипофиза объемом более 2 см3 у мужчин представлены в 79,2% случаев, тогда как у женщин — в 27,1% (р<0,001). Объем опухоли более 3 см3 у мужчин выявлен в 42% случаев, у женщин — в 17% (р=0,007). Сходные половые различия наблюдаются и при оценке гормональной активности опухолей (табл. 3). Содержание ГР у мужчин с макроадено-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 При исследовании интенсивности гормональной секреции в зависимости от возраста дебюта заболевания выявлено поступательное ее снижение по мере старения (табл. 4). Содержание ИФР-I, несмотря на отсутствие достоверных межгрупповых различий (из-за малых размеров мужской выборки), превышало возрастную норму. У женщин выявлены достоверные различия уровня ГР между всеми возрастными группами, уровня ИФР-I — между 1-й и 3-й, а также 1-й и 2-й группами (см. табл. 4). В отличие от 3-й группы, в 1-й и 2-й группах выявлены статистически значимые половые различия по ГР, ИФР-I, объему опухоли гипофиза (см. табл. 4). Заключение В результате проведенного ретроспективного анализа можно выделить различные клинические варианты течения акромегалии в зависимости от возраста дебюта заболевания. При дебюте заболевания в возрасте моложе 35 лет ведущим патогенетическим фактором является повышенная гормональная и пролиферативная активность, способствующая прогрессивному увеличению клеточной массы тканей с развитием выраженных скелетных деформаций, органных и метаболических изменений. Для данного сценария развития событий характерным является быстрое увеличение объема опухоли гипофиза с экспансивным и инвазивным ростом и развитием зрительных и неврологических нарушений. Агрессивный ха-

рактер развития опухолевого процесса существенно снижает процент достижения клиникобиохимической ремиссии при проведении хирургического или лучевого лечения. Напротив, при дебюте акромегалии в возрасте старше 50 лет доминирующим фактором в сценарии развития патологических событий становится ПАС акромегалии, которая и вносит свой негативный вклад в развитие системных и органных осложнений, проявляющихся гипертензионным, кардиоваскулярным, гиповентиляционным, суставным, обменным, неопластическим и тому подобными симптомокомплексами. Течение акромегалии у мужчин молодого возраста отличается ранним началом и агрессивным характером развития, проявляющимся интенсивной гормональной и пролиферативной активностью опухолевого процесса, а также быстрым развитием органных и системных нарушений, снижающих качество и продолжительность жизни. К факторам, усугубляющим течение акромегалии, относятся возраст дебюта заболевания, продолжительность ЛП и ПАС, большие размеры опухоли гипофиза с высокой гормональной активностью, а также мужской пол. Выявленные нами возрастно-половые особенности течения акромегалии позволяют осуществлять более рациональную лечебную стратегию и дифференцированно подходить к оценке прогноза заболевания у конкретного больного.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Holdaway I.M., Rajasoorya С. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2(1):29—41. 2. Bengtsson B.A., Eden S., Ernest I. et al. Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 1988;223(4):327—35. 3. Orme S.M., McNally R.J., Cartwright R.A., Belchetz P.E. Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(8):2730—4. 4. Kauppinen-Makelin R., Sane T., Reunanen A. et al. A nationwide survey of mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(7):4081—6. 5. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(2):667—74. 6. Puder J.J., Nilavar S., Post K.D., Freda P.U. Relationship between diseaserelated morbidity and biochemical markers of activity in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(4):1972—8.

7. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(2):526—9. 8. Mestron A., Webb S.M., Astorga R. et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 2004;151(4):439—46. 9. Stewart P.M. Acromegaly databases — time for European unification. Eur J Endocrinol 2004;151(4):431—2. 10. Biermasz N.R., Dekker F.W., Pereira A.M. et al. Determinants of survival in treated acromegaly in a single center: predictive value of serial insulin-like growth factor I measurements. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(6):2789—96. 11. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004;25(1):102—52. 12. Besser G.M., Burman P., Daly A.F. Predictors and rates of treatmentresistant tumor growth in acromegaly. Eur

J Endocrinol 2005;153(2):187—93. 13. Bihan H., Espinosa C., Valdes-Socin H. et al. Long-term outcome of patients with acromegaly and congestive heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5308—13. 14. Bogazzi F., Russo D., Locci M.T. et al. Apoptosis is reduced in the colonic mucosa of patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63(6):683—8. 15. van der Lely A.J., Beckers A., Daly A.F. et al. Acromegaly (Pathology, Diagnosis and Treatment), London, Taylor& Francis Group, 2005. 16. Nabarro J.D. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1987;26(4):481—512. 17. Alexander L., Appleton D., Hall R. et al. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol (Oxf) 1980;12(1):71—9. 18. Etxabe J., Gaztambide S., Latorre P., Vazquez J.A. Acromegaly: an epidemiological study. J Endocrinol Invest 1993;16(3):181—7. 19. Rajasoorya C., Holdaway I.M., Wrightson P. et al. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41(1):95—102.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ КАК КЛАССИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕФЛУНОМИДА

Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией синовиальной ткани и широким спектром мультисистемных осложнений. Прогноз РА остается неопределенным ввиду разнообразия и непредсказуемости его течения. Во многих длительных исследованиях продемонстрировано прогрессирующее течение РА, и в некоторых современных работах утверждается необходимость раннего вмешательства с назначением болезньмодифицирующих препаратов в целях предотвращения отсроченной инвалидизации. Лучшими болезньмодифицирующими препаратами являются те, которые при длительном использовании демонстрируют высокую эффективность при низкой токсичности. Кроме того, важно регулярно оценивать прогрессирование заболевания и ответ на терапию. Показано, что лефлуномид, перорально назначаемый ингибитор синтеза пиримидина, является безопасным и эффективным средством долговременной терапии взрослых больных РА. В настоящем обзоре описаны противовоспалительные, антипролиферативные и иммуносупрессивные эффекты лефлуномида. Ключевые слова: ревматоидный артрит, болезньмодифицирующие противоревматические препараты, лефлуномид REUMATOID ARTHRITIS AS CLASSIC MODEL FOR USE LEFLUNOMIDE N.A. Shostak

Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty, Russian State University, Ministry of Health of Russia, Moscow Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by uncontrolled proliferation of synovial tissue and a wide range of multiple system complications. The prognosis of RA remains unclear due to a diversity and unpredictability of its course. Many long-term studies have demonstrated the progressive course of RA and some recent papers state that early intervention should be made, by using the agents to prevent late disability. The agents used long, which show a high efficacy with a low toxicity, are the best disease-modifying drugs. Furthermore, it is important to evaluate the progression of the disease and a response to therapy at regular intervals. Oral leflunomide, a pyrimidine synthesis inhibitor, has been shown to be a safe and effective agent for long-term therapy of adult patients with RA. The present review describes the anti-inflammatory, antiproliferative, and immunosuppressive effects of leflunomide.

Key words: reumatoid arthritis, disease-modifying anti-rheumatic drugs, leflunomide Ревматоидный артрит (РА) является хроническим системным воспалительным заболеванием соединительной ткани аутоиммунной природы, сопровождающимся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений, сочетающимся в ряде случаев с внесуставными проявлениями [1]. В основе РА лежат сложные нарушения иммунного ответа, следствием которых является развитие самоподдерживающегося хронического воспаления. Так, у больных РА наблюдаются различные нарушения во всех фазах (распознавания, активации, эффекторной) иммунного ответа. При РА воспаление, являясь важнейшим фактором защиты организма, не может обеспечить элиминацию в большинстве случаев неизвестного антигена, что ведет к персистенции повреждаю-

щего фактора на фоне патологически активных воспалительных реакций и хронизации воспалительного процесса. Воспаление при РА с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку сустава, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани, разрушающей суставные хрящи и подлежащую субхондральную кость. В прогрессировании неконтролируемого синовиального воспаления принимают участие как резидентные синовиальные клетки, так и мигрировавшие из крови (нейтрофилы, фибробласты, макрофаги, дендритные, тучные, эндотелиальные клетки, Ти В-лимфоциты, естественные киллеры). В полости суставов происходит стимуляция иммунокомпетентных клеток, вырабатывающих провоспалительные цитокины. Возникает порочный круг: клеточные элементы воспалительного инфильтрата выделяют

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 медиаторы, активирующие клетки воспаления и стимулирующие дальнейшее выделение цитокинов [2]. Циркуляция в крови иммунных комплексов, их отложение в тканях и активация плазменных медиаторов воспаления вызывают развитие васкулита, что является морфологической основой для системных проявлений при РА [3]. Вовлечение в патологический процесс микроциркуляторного русла приводит к тканевой гипоксии. Гипоксия, преобладание гликолиза, накопление недоокисленных продуктов обмена, лактата, снижение рН в синовиальной жидкости, с одной стороны, стимулируют биосинтетическую активность фибробластов (через активацию факторов роста и трансформацию фибробластов, а также продукцию эндотелиальными клетками эндотелина-1, способствующего синтезу ангиогенезстимулирующих факторов, коллагена, факторов роста фибробластов), а с другой стороны, способствуют увеличению проницаемости лизосомальных мембран и выходу из клеток лизосомальных энзимов, участвующих в деградации основного вещества и других соединительнотканных структур [3]. Таким образом, прогрессирование РА является динамически развивающимся процессом, который условно подразделяется на несколько стадий. Ранний РА является условно выделяемой клинико-патогенетической стадией болезни с длительностью заболевания не более 1 года [4]. При более строгой оценке только первые 6 мес заболевания можно отнести к раннему РА [5]. Дебют болезни характеризуется развитием синовита и внесуставных проявлений заболевания и связан с выраженными нарушениями клеточных и гуморальных иммунных реакций [1]. Ранняя стадия РА характеризуется выраженным активационным процессом в лимфоцитах периферической крови и синовиальной жидкости, нарастанием уровня в синовиальной ткани активированных CD4+ Т-лимфоцитов и цитокинов макрофагального происхождения, провоспалительная и деструктивная активность которых играет решающую роль в поражении суставов, а также интенсивным синтезом антител в периферической крови, приводящим к образованию иммунных комплексов, вызванных В-клеточной активацией. Установлено, что наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых двух лет болезни, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом [3]. По данным биопсии синовиальной оболочки суставов признаки хронического синовита выявляются уже в самом начале болезни, часто даже в клинически не пораженных суставах [3]. Отмечено, что уже на самых ранних стадиях заболевания

у 25—40% пациентов могут выявляться костные эрозии. В настоящее время появились методики обследования, которые помогают обнаружить эрозивную деструкцию костей при РА еще до развития изменений, выявляемых обычным рентгенографическим способом. Так, при проведении магнитнорезонансной томографии (МРТ) «костный отек» определяется уже на 4-й неделе от появления первых клинических признаков заболевания, что является ранним предвестником формирующихся эрозий костной ткани [3]. С помощью МРТ также можно оценить соотношение между толщиной синовиальной оболочки и уровнем прогрессирования эрозивного процесса, например в суставах кистей и лучезапястном суставе. Ультразвуковое исследование суставов помогает выявлять субклинически существующий синовит на ранних стадиях болезни [3]. Указанные факты свидетельствуют о том, что именно в первые несколько лет от начала заболевания течение РА является особенно агрессивным, в связи с чем большинство исследователей считают необходимым привлечь внимание к диагностике и лечению ранней стадии РА. Ранний РА — промежуток времени, в течение которого активная терапия может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов. P. Emery [4] выделил признаки, вызывающие подозрение на ранний РА: наличие более 3 воспаленных суставов, поражение пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов — положительный тест «сжатия», а также продолжительность утренней скованности более 30 мин и увеличение скорости оседания эритроцитов не более 25 мм/ч. Развернутая стадия РА проявляется нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, клеточной миграцией, инфильтрацией активированными CD4+ Т-лимфоцитами синовиальной ткани, образованием ревматоидных факторов и иммунных комплексов, синтезом провоспалительных цитокинов, простагландинов, коллагеназы, металлопротеиназ. Поздняя стадия, иммунологическими особенностями которой являются соматическая мутация и дефекты апоптоза синовиальных клеток, характеризуется уже тяжелыми необратимыми деструктивными процессами в суставах с нередким развитием внесуставных проявлений заболевания. В 2006 г. Британским ревматологическим обществом опубликованы рекомендации по ведению больных РА в первые два года заболевания [6]. Предпосылками к созданию данного документа стали высокая распространенность заболевания в Великобритании (24 случая на 100 тыс. населения), необходимость раннего назначения лечения при РА для контроля выраженности симптомов за-

болевания, в том числе синовита, в целях предотвращения прогрессирования болезни, деформации суставов, сохранения физической активности, психосоциальной адаптации пациентов. На основании этого документа можно выделить несколько ключевых моментов в программе ведения больных РА. I этап — установление диагноза. Диагноз РА следует заподозрить у больных с персистирующим артритом, затрагивающим как минимум 3 сустава (суставные группы), включая пястно-фаланговые и плюснефаланговые суставы, при продолжительности утренней скованности более 30 мин, пациенты с выявленными симптомами синовита должны быть сразу проконсультированы у ревматолога. II этап — этап подбора адекватной базисной терапии РА. После подтверждения диагноза по критериям Американского колледжа ревматологов необходимо: — в соответствии с индивидульными особенностями пациента провести клинико-инструментальное обследование; — информировать пациента о современных методах лечения РА, побочных явлениях и эффективности терапии, а также о течении и осложнениях самого РА; — учитывая, что РА является заболеванием, значительно увеличивающим риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), оценить другие факторы риска ИБС у больного и назначить необходимое лечение. Впервые назначаемая терапия болезньмодифицирующими противоревматическими препаратами (БМПП) должна быть эффективной и безопасной, лечебную дозу следует определять индивидуально. III этап — назначение поддерживающей терапии. Терапия БМПП должна быть подобрана как можно раньше после установления диагноза. Лечебная программа может включать глюкокортикостероиды (ГКС) интра- и периартикулярно, метотрексат перорально и парентерально, другие БМПП, а также комбинированную терапию наравне с монотерапией. При этом необходимость назначения биологических агентов следует рассматривать индивидуально. Назначение системных ГКС необходимо при лечении синовитов или в период подбора дозы БМПП и стабилизации терапевтической дозы (курсовое), при этом длительный курс ГКС не оправдан. В целях уменьшения болевого синдрома рекомендуется применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП),но в наименьших эффективных дозах. В случаях высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений и смерти от их назначения следует воздержаться, а у пациентов, которые все-таки нужда-

ются в препаратах данной группы, использовать их с особой осторожностью. У больных РА нередко выявляются расстройства сна, которые необходимо устранять с применением специфической терапии, психотерапевтических методов, что значительно улучшает качество жизни больных. Все пациенты должны обучаться в школах для больных РА. Длительность и форма (групповая, индивидуальная) обучения подбираются индивидуально. Каждый пациент должен ощущать поддержку, уверенность в достаточной компетентности медицинского персонала и адекватности оказываемой ему помощи, знать основные методы улучшения функции суставов. Кроме наблюдения у ревматолога необходимо регулярное консультирование у ортопеда, физиотерапевта, психолога, диетолога и других специалистов. И все же главным в лечении РА является назначение БМПП. Доказано, что адекватная базисная терапия на ранней стадии позволяет предотвратить структурные повреждения, что способствует сохранению функциональной активности пациентов в долговременной перспективе и улучшает отдаленный прогноз болезни [4]. Поэтому основной проблемой является раннее установление диагноза и назначение при РА БМПП, которые дают медленный и постепенно развивающийся лечебный эффект, подавляя клинические, биохимические и иммунные проявления ревматоидного процесса. Классические БМПП для лечения РА принадлежат к разным классам химических соединений и включают препараты золота, метотрексат и другие иммунодепрессанты, сульфасалазин и аминохинолиновые препараты (делагил и плаквенил), «биологические» агенты. Однако в клинической практике приходится учитывать не только эффективность препарата и его безопасность, но и соотношение стоимость—эффективность (табл. 1). Сроки развития клинико-лабораторного эффекта базисной терапии при использовании различных БМПП значительно разнятся. Положительный эффект терапии при назначении цитостатических средств ожидается — на 1—3-м месяце лечения, солей золота, D-пеницилламина или сульфазалазина на 3—6-м месяце, эффект от аминохинолиновых препаратов наступает только через 6 мес лечения. В эти сроки врач должен оценить не только появление, но и достаточность эффекта терапии в отношении показателей активности. Критерии эффективности противовоспалительной терапии при РА разработаны Американским колледжем ревматологов. Минимальным эффектом, отличающим препарат от плацебо, является 20% улучшение 3 из 5 следующих па-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Таблица 1. БМПП

Некоторые особенности новых БМПП [7] Доза

Время достижения положительного эффекта

Побочные эффекты

Необходимый мониторинг

Лефлуномид (ARAVA)

100 мг однократно 3 дня, затем 10—20 мг в день per os

4—12 нед

Тошнота, диарея, сыпь, алопеция, повышение печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкопения

Гепатит В и С, клинический анализ крови, печеночные ферменты

Адалимума* (HUMIRA)

40 мг подкожно каждые 2 нед

От нескольких дней до 4 мес

Местные реакции на введение препарата, повышение риска развития инфекций, включая реактивацию туберкулеза, редко — демиелинизирующие заболевания

Туберкулез, клинический анализ крови, АЛТ, АСТ в начале лечения и ежемесячно до достижения стабильной дозы, затем 1 раз в 2—3 мес

Анакинра* (Kineret)

100—150 мг подкожно 1 раз в день

12 нед

Повышение риска развития инфекций, нейтропения, головная боль, головокружение, тошнота, редко — реакции гиперчувствительности

Клинический анализ крови в начале лечения, затем ежемесячно 3 мес подряд, в последующем 1 раз в 3 мес

25 мг подкожно 2 раза в неделю или 50 мг в неделю

От нескольких дней до 12 нед

Повышение риска развития инфекций, редко — демиелинизирующие заболевания

Клинический анализ крови, АЛТ, АСТ в начале лечения и ежемесячно до достижения стабильной дозы, затем 1 раз в 2—3 мес

Этанерцепт*

Ф а р м а к о т е р а п и я

* Препарат в настоящее время не зарегистрирован в Российской Федерации.

чень и, возможно, в подслизистом слое кишечной стенки быстро и почти полностью метаболизируется. Происходит открытие кольца изоксазола с образованием активного метаболита А77 1726 (см. рисунок). В экспериментальных исследованиях показано, что лефлуномид ингибирует синтез пиримидина de novo, который необходим иммунным клеткам для репликации ДНК и синтеза РНК, ингибирует пролиферацию человеческих лимфобластов, мононуклеаров и мышиных В- и Т-клеточных линий, а также дигидрооротатдегидрогеназу — фермент, участвующий в синтезе пиримидина в пролиферирующих лимфоцитах, оказывает цитостатическое действие на линию человеческих клеток Т-лимфобластомы, а описанный антипролиферативный эффект может быть обусловлен взаимодействием с цитокинами или путем ингибиции тирозинкиназы (табл. 2) [8—13]. Предшественники пиримидина поступают в большинство клеток через запасной путь без участия дигидрооротатдегидрогеназы; возможно, поэтому действие препарата на эти клетки выражено незначительно. Мишенями лефлуномида являются быстро пролиферирующие клетки, например активированные T-лимфоциты, которые преимущественно зависят от синтеза пиримидинов de novo [14]. В результате препарат блокирует распространение Лефлуномид A77 1726 Активный метаболит клона активированных T-лимфоСтруктурные формулы лефлуномида и его активного метаболита А77 1726 цитов, что является определяю-

раметров: общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценка интенсивности боли по мнению пациента, оценка степени потери трудоспособности и острофазовых показателей, Несмотря на наличие большого количества противоревматических препаратов для лечения РА, продолжается активный поиск новых лекарственных средств, обладающих наибольшей эффективностью и безопасностью. Ввиду того что большинство БМПП отменяется в течение первых 2 лет их назначения из-за побочных эффектов или отсутствия эффективности и имеется необходимость регулярного контроля состояния при приеме базисных средств, становится более актуальным поиск новых методов лечения РА. В настоящее время в Российской Федерации используется новый противоревматический препарат лефлуномид (Arava, «Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ», Германия), опыт применения которого в лечении РА насчитывает уже 10 лет. Лефлуномид — дериват изоксазола. После приема внутрь в результате первого пассажа через пе-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Эффект лефлуномида в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний

Болезнь

Экспериментальная модель

Доза, мг/кг

Действие

Адъювантный артрит у мышей линии BALB/c

Снижает уровень маркеров острого воспаления, уровень антител, уменьшает повреждение хряща. Восстанавливает Т-клеточный митогенный ответ. Тормозит развитие клинических проявлений

Системная красная волчанка

Волчаночноподобный синдром у мышей линии MRL/lpr

5—35

Увеличивает выживаемость, предупреждает развитие протеинурии. Снижает продукцию антител к dsДНК, ревматоидного фактора. Уменьшает спленомегалию. Восстанавливает окислительный взрыв макрофагов

Системная красная волчанка

Хроническая трансплантационная болезнь у мышей линии DBA/2

2—28

Увеличивает выживаемость. Уменьшает спленомегалию, отложение иммунных комплексов, протеинурию. Восстанавливает Т-клеточный митогенный ответ

Нефрит, индуцированный антителами к тубулобазальной мембране у крыс линии Brown — Norway

5, 10

Снижает уровень креатинина. Уменьшает продукцию антител к тубулобазальной мембране

Аутоиммунный увеит

Аутоиммунный увеит, индуцированный S-антигеном у крыс линии Lewis

0,5—10

Предупреждает развитие болезни. Предупреждает повреждения сетчатки. Снижает продукцию анти-S-Ag-антител

Воспалительные дерматозы

Дерматит, вызванный форболом у мышей линии CFW

2,5

Уменьшает отек. Уменьшает инфильтрацию нейтрофилами

РА, анкилозирующий спондилит

Тубулоинтерстициальный нефрит

щим в развитии РА. Поэтому лефлуномид выступает как иммуномодуляторный агент, оказывая не цитотоксическое действие, а вызывая остановку клеточного цикла. Существует несколько возможных дополнительных механизмов действия лефлуномида, обусловливающих его клиническую эффективность. Опосредованно через фактор некроза опухоли (ФНО) препарат ингибирует синтез RANKL (лиганда рецептора-активатора ядерного фактора kВ — NF-kВ) [15]. Препарат также блокирует экспрессию молекул клеточной адгезии (МКА) [16]. Помимо роли в клеточных перемещениях и миграции МКА также способствуют представлению антигенов, секреции цитокинов и матриксных металлопротеиназ, разрушающих хрящевую и костную ткань. Лефлуномид в клинических исследованиях продемонстрировал снижение продукции свободных кислородных радикалов в человеческих моноцитах in vitro, замедлял хемотаксис нейтрофилов in vitro, в результате лечения отмечалось уменьшение инфильтрации полости сустава при РА [14]. Таким образом, лефлуномид при РА: — ингибирует синтез пиримидина de novo в иммунных клетках; — влияет на репликацию ДНК; — оказывает антипролиферативное действие на Т-лимфоциты путем блокировки деления на G1/S-фазе; — обладает антивоспалительным действием, ингибируя циклооксигеназы;

— блокирует ФНО-опосредованную активацию NF-kВ; — блокирует экспрессию МКА. Препарат обладает не только антипролиферативной, но и противовоспалительной активностью, характеризуется быстрым наступлением эффекта. Угнетение пролиферации активированных клеток воспаления приводит к уменьшению синтеза провоспалительных медиаторов и сопровождается уменьшением процессов деструкции костнохрящевого матрикса [17]. Обычно лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение трех дней, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг/сут. Лишь при развитии побочных эффектов и достижении стойкой ремиссии возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года лечения [18— 20]. Так, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности лефлуномида в сравнении с сульфасалазином, проводившееся в течение 6 мес в 36 центрах Европы, Австралии, Новой Зеландии и Южной Африки, показало, что уже с 4-й недели и до 6-го месяца после назначения лефлуномида, в отличие от плацебо и сульфасалазина, наступает значительное улучшение функциональных возможностей [20].

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Таблица 3.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Кто принимал препарат

Исходы наблюдений за беременностями женщин, принимавших лефлуномид и не проходивших процедуру отмывки Возраст матери, годы

Время отмены лефлуномида, срок гестации

Исход беременности

Пол ребенка; масса, г

Мать

6,5 мес

Кесарево сечение на 39-й неделе

Здоровый мальчик; 2600

Мать

1,5 мес

Аборт

Мать

9-я неделя

Аборт

Мать

5-я неделя

Аборт

Мать

9-я неделя

Кесарево сечение на 36-й неделе

Здоровый мальчик; 2200

Отец

Не отменялся во время беременности

Кесарево сечение на 38-й неделе

Здоровый мальчик; 3350

Большой интерес представляют работы, посвященные изучению эффективности и безопасности лефлуномида у детей с ювенильным идиопатическим артритом [21—23]. Разработаны дозы лефлуномида, которые могут быть использованы в педиатрической практике: при массе тела менее 20 кг назначают 100 мг препарата однократно, поддерживающая доза составляет 10 мг/сут; при массе от 20 до 40 кг доза препарата составляет 100 мг в течение 2 дней с использованием 10 мг/сут в качестве последующей терапии; при массе более 40 кг стартовая доза — 100 мг 3 дня подряд с переходом на поддерживающую дозу 20 мг/сут. Снижение активности РА и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне лечения лефлуномидом выражено в той же степени, что и при использовании метотрексата в сочетании с фолиевой кислотой [18, 24]. Кроме того, он может быть использован в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом была недостаточно эффективна [25]. Однако имеются данные о большей частоте увеличения концентрации печеночных ферментов у пациентов, получающих комбинированную терапию метотрексатом и лефлуномидом в сравнении с частотой развития данного побочного эффекта при монотерапии лефлуномидом [26]. Поскольку метаболизм лефлуномида зависит от печеночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный период полувыведения и может задерживаться в организме более 2 лет. При необходимости для элиминации препарата рекомендуется использовать холестирамин. Противопоказаниями для использования лефлуномида являются заболевания печени, иммунодефицитные состояния, применение рифампицина, вызывающего увеличение концентрации лефлуномида. У лефлуномида (как ингибитора пиримидина) описаны эффекты тератогенности и фетотоксичности [27]. При назначении его крысам во время периода органогенеза в дозе 15 мг/кг препарат давал тератогенный эффект (наиболее значимыми

были анофтальмия, микроофтальмия или внутренняя гидроцефалия). При назначении лефлуномида кроликам (10 мг/кг) наблюдалось нарушение сращения грудины, но в дозе 1 мг/кг препарат не оказывал тератогенного воздействия ни на крыс, ни на кроликов. В связи с этим существуют рекомендации, согласно которым препарат нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, не пользующимся надежными противозачаточными средствами во время лечения лефлуномидом. Допускается, что концентрация А77 1726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л (при концентрации меньше этого значения плод не подвержен токсическому воздействию) в течение длительного времени (до 2 лет). Для быстрого снижения концентрации лекарственного вещества проводят процедуры отмывания: — введение холестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней; — в качестве альтернативы — введение 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в день в течение 11 дней. Недавно было опубликовано сообщение итальянских авторов о 5 случаях беременности, когда зачатие плода произошло на фоне лечения лефлуномидом, и об одном случае беременности, когда лекарственный препарат принимал отец (за 6 мес до беременности и в течение всего последующего периода беременности без применения барьерных контрацептивных методов) [27]. Все женщины наблюдались в медицинском центре по оценке тератогенности. Несмотря на рекомендации о необходимости проведения процедуры отмывки, ни одна женщина не последовала советам. Три женщины настояли на проведении медицинского аборта из-за боязни различных врожденных патологий у будущего ребенка, а три другие родили здоровых малышей (табл. 3). Несмотря на благополучный исход 3 беременностей, описанных в приведенном наблюдении и в других публикациях, женщин, больных РА, необходимо предупреждать о потенциальном риске для плода [27].

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 В 2005 г. было опубликовано сообщение о том, что лефлуномид увеличивает активность азидотимидина — препарата для лечения ВИЧ-инфекции. По данным лабораторных исследований, проведенных швейцарскими учеными, лефлуномид уменьшает размножение ВИЧ на 75% [28]. Оказалось, что данный препарат сокращает количество нуклеотидов, необходимых для размножения ВИЧ, помимо того, он уменьшает количество рецепторов CD4 и CCR5, которые необходимы для проникновения ВИЧ в клетку. Полученные данные открывают новые возможности в изучении проблемы лечения больных, инфицированных ВИЧ и имеющих РА. Таким образом, РА — гетерогенное заболевание, основу которого составляет сложное сочетание генетически детерминированных и приобре-

тенных дефектов нормальных иммунорегуляторных механизмов, обусловливающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а иногда и физиологические стимулы. Лефлуномид продемонстрировал во многих клинических исследованиях способность замедлять прогрессирование заболевания, антипролиферативное и противовоспалительное действие, что отвечает всем требованиям к препаратам, модифицирующим течение РА, и имеет большую значимость, особенно на ранних стадиях развития патологического процесса. Поэтому РА можно рассматривать как классическую модель для использования лефлуномида в целях достижения раннего и длительного улучшения функции суставов и качества жизни пациентов.

1. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002;10(6):5—21. 2. Hasunuma N., Kato T., Kobata T. et al. Molecular mechanism of immune response, synovial proliferation and apoptosis in rheumatoid arthritis. Springer Semin Immunopathol 1998;20:41—52. 3. Duffy T., Bresnihan B. Early arthritis — mechanisms of synovitis and prevention of damage. Rheumatology Highlights 2001;2(7):14. 4. Emery P. Practical aspects of treatment RA, when, how, what is the evidence? The European League Against Rheumatism Abstracts2View™ 2003:2. Abstr. SP0001. http://www.abstracts2view.com/eular/ 5. Kim J., Weisman M. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? Arthritis Rheum 2000; 43(3):473—84. 6. Luqmani1 R., Hennell S., Estrach C. et al. British society for rheumatology and british health professionals in rheumatology guideline for the management of rheumatoid arthritis (the first two years). Rheumatology 2006;45(9):1167—9. 7. Rindfleisch J., Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2005;72(6):1037—47. 8. Bartlett R., Popovic S., Raiss R. Development of autoimmunity in MRL/lpr mice and the effects of drugs on this murine disease. Scand J Rheumatol Suppl 1988;75:290—9. 9. Popovic S., Bartlett R.R. The use of the murine chronic graft vs host (CGVH) disease, a model for systemic lupus erythematosus (SLE), for drug discovery. Agents Actions 1987;21(3—4):284—6. 10. Thoenes G., Sitter T., Langer K. et al. Leflunomide (HWA 486) inhibits experimental autoimmune tubulointerstitial

nephritis in rats. Int J Immunopharmacol 1989;11(8):921—9. 11. Robertson S., Lang L. Leflunomide: inhibition of S-antigen induced autoimmune uveitis in Lewis rats. Agents Actions 1994;42(3—4):167—72. 12. Kurtz E., Bailey S., Arshad F. et al. Leflunomide: an active antiinflammatory and antiproliferative agent in models of dermatologic disease. Inflamm Res 1995;44(2):187—8. 13. Glant T., Mikecz K., Bartlett R. et al. Immunomodulation of proteoglycaninduced progressive polyarthritis by leflunomide. Immunopharmacology 1992;23(2):105—16. 14. Silva H., Cao W., Shorthouse R. et al. In vitro and in vivo effects of leflunomide, Brequinar, and cyclosporine on pyrimidine biosynthesis. Transplant Proc 1997;29(1— 2):1292—3. 15. Stuhlmeier K. Effects of leflunomide on hyaluronan synthases (HAS): NFkappa B-independent suppression of IL-1induced HAS1 transcription by leflunomide. J Immunol 2005;174(11):7376—82. 16. Grisar J., Aringer M., Kö ller M. et al. Leflunomide inhibits transendothelial migration of peripheral blood mononuclear cells. Ann Rheum Dis 2004;63;1632—7. 17. Ruckemann K., Fairbanks L.D., Carrey E.A. et al. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogenstimulated T-lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem 1998;273(34):21682—91. 18. Scott D.L., Schattenkirchner M., Smolen J.S. et al. Efficacy of leflunomide vs placebo vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis: effect of disease duration. Arthritis Rheum 1998;41:155. 19. Li E., Tam L., Tomlinson B. Leflunomide in the treatment of

rheumatoid arthritis. Clin Ther 2004;26(4):447—59. 20. Dougados M., Emery P., Lemmel E. et al. When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide? Ann Rheum Dis 2005;64(1):44—51. 21. Chakravarty E., Sanchez-Yamamoto D., Bush T. The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes. J Rheumatol 2003;30(2): 241—6. 22. Hashkes P., Laxer R. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. JAMA 2005;294(13):1671—84. 23. Silverman E., Mouy R., Spiegel L. Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2005;352(16):1655—66. 24. Schiff M. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience. Scand J Rheumatol Suppl. 1999; 112:31—5. 25. Antony T., Jose V., Paul B., Thomas T. Efficacy and safety of leflunomide alone and in combination with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. Ind J Med Sci 2006;60(8): 318—26. 26. Gupta R., Gupta S.K. Severe hepatotoxicity in a rheumatoid arthritis patient switched from leflunomide to methotrexate. MedGenMed 2005;7(3):9. 27. De Santis M., Straface G., Cavaliere A. Paternal and maternal exposure to leflunomide: pregnancy and neonatal outcome. Ann Rheum Dis 2005;64:1096—7. 28. Schlapfer E., Fisher M., Ott P., Speck R.F. Anti-HIV-1 activity of leflunomide: a comparison with mycophenolic acid and hydroxyurea. AIDS 2003; 17(11):1613—20.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 В.В. Самойленко ММА им. И.М. Сеченова

ПРОБЛЕМЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

Контакты: Валерий Вячеславович Самойленко valery_samoylenko@yahoo.com Стабильная стенокардия представляет собой клиническую проблему, существенно ограничивающую качество жизни пациентов. Несмотря на широкое внедрение в течение последних десятилетий методов интервенционной кардиологии, доля пациентов, нуждающихся в постоянной антиангинальной терапии, увеличивается. Современная медикаментозная антиангинальная терапия в основном направлена на устранение дисбаланса между доставкой кислорода к миокарду и потребностью в нем путем изменения гемодинамических показателей. К сожалению, эффективность такого подхода имеет свои ограничения, в первую очередь, из-за наличия противопоказаний и плохой переносимости лечения. Разработка новых подходов, направленных на оптимизацию метаболизма в сердечной мышце, может стать важной стратегией повышения эффективности медикаментозной антиангинальной терапии. Ключевые слова: стабильная стенокардия, ишемия, антиангинальные средства, оптимизация метаболизма, доказательная медицина

Ф а р м а к о т е р а п и я

PROBLEMS OF DRUG THERAPY FOR STABLE ANGINA PECTORIS V.V. Samoylenko Department of Faculty Therapy No. 1, Medical Faculty I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Stable angina pectoris is a common clinical problem that significantly deteriorates the quality of patients’ life. In spite of the fact that techniques of intervention cardiology have been widely introduced in the past decades, the proportion of patients needing chronic antianginal therapy is on the increase. Current antiantigal drug therapy is mainly aimed at correcting the imbalance of myocardial delivery of oxygen and its requirement, by changing hemodynamic parameters. Unfortunately, this approach has its limitations, firstly due to contraindications and poor tolerability. The development of new approaches to optimizing myocardial metabolism may be an important strategy for enhancing the efficiency of antianginal drug therapy. Key words: stable angina, ischemia, antianginal drugs, metabolism optimization, evidence-based medicine ответственно в возрастной группе 65—74 года. Таким образом, в большинстве европейских стран стенокардией страдают от 20 до 40 тыс. человек на 1 млн населения. При этом смертность в течение года колеблется от 0,9 до 1,4%, а частота развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) от 0,5 до 2,6% [1]. Следует также отметить, что стенокардия сама по себе оказывает крайне негативное влияние на качество жизни практически во всех ее проявлениях [2]. Что касается Российской Федерации, то сложившаяся неблагоприятная эпидемиологическая ситуация в отношении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний диктует необходимость более агрессивных стратегий первичной и вторичной профилактики. По данным на 2003 г., на долю ИБС приходилось 26% причин всех смертельных исходов, а показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 3,5 раза выше, чем в странах Западной Европы. Поэтому проблема эффективно-

Несмотря на огромные достижения современной кардиологии, актуальность проблемы лечения пациентов с хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), в частности со стабильной стенокардией (СС), возрастает еще в большей степени. Наблюдающиеся изменения в структуре заболеваемости и смертности, связанные с эффективностью мер первичной и вторичной профилактики и тенденцией к постарению населения, сопровождаются увеличением доли лиц пожилого возраста среди пациентов с СС со всеми вытекающими последствиями (коморбидность, лекарственные взаимодействия, экономические факторы и т.д.). Точно оценить распространенность СС не представляется возможным. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте распространенности стенокардии по мере увеличения возраста — с 0,1—1% у женщин и 2—5% у мужчин в возрастной группе 45—54 года до 10—15% и 10—20% со-

циональным классом составила более 30%), у 67% больных частота ангинозных приступов осталась прежней, а 5% больных отметили даже ее увеличение. Если учесть, что в соответствии с критериями включения все больные получали антиангинальную терапию не только в процессе 4-недельного наблюдения, но и в течение минимум 6 мес до начала исследования, такое лечение невозможно назвать эффективным. С другой стороны, в исследовании Euro Heart Survey проводилась оценка тактики лечения пациентов со стенокардией в течение месяца после первичного обращения к кардиологу [4]. Результаты исследования выявили целый ряд общих для всех европейских стран проблем, в первую очередь — разрыв между реальным положением дел и рекомендациями международных и национальных кардиологических организаций. В то же время существенных различий в первичной тактике лечения больных стенокардией в России и странах Европы выявлено не было (см. рисунок). Поэтому, вероятнее всего, проблема заключается не только в отсутствии следования рекомендациям, но и в ограниченной эффективности современных антиангинальных препаратов.

го лечения пациентов с хроническими формами ИБС оказывается в центре внимания. Насколько эффективным является лечение больных стенокардией в России? Косвенно ответ на этот вопрос был получен в результате исследования Angina Treatment Pattern (ATP), в котором участвовали 167 врачей (82 кардиолога и 85 терапевтов) из 17 регионов РФ [3]. В исследование включали больных стенокардией, последовательно обратившихся к врачу поликлиники в течение 2 нед, с минимальной, по мнению врача, необходимостью изменений в схеме лечения ИБС. Во время первого визита проводили расспрос и физическое обследование больного. Затем в течение месяца больной ежедневно заносил в дневник информацию о приступах стенокардии и количестве принятых таблеток нитроглицерина. Во время второго визита врач собирал дневниковые записи и проводил заключительное обследование больного. Среднее число приступов стенокардии в течение 1 мес между двумя визитами к врачу составило более 7 в неделю, соотношение пациентов с различными функциональными классами стенокардии при первом и втором визитах не изменилось (причем доля пациентов с III и IV функ-

Метаболический агент

Ингибиторы АПФ

Антагонист кальция

Нитрат

β-Блокатор

Статин

Аспирин % 0

Россия

Северная Европа Западная Европа

Средиземноморье

Частота назначения препаратов для вторичной профилактики инфаркта и коронарной смерти в России и странах Европы (по данным исследования Euro Heart Survey)

100

Центральная Европа

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Таблица 1. Цель терапии Улучшение прогноза

Контроль симптоматики

Рекомендации по лекарственной терапии СС (I класс)* АСС/АНА, 2002

ESC, 2006

АспиринА. β-БлокаторыА (при наличии перенесенного ИМ. Ингибиторы АПФА (при дисфункции ЛЖ или сахарном диабете). СтатиныА

АспиринА. СтатиныА. Ингибиторы АПФА (при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции ЛЖ, перенесенного ИМ, сахарного диабета). β-БлокаторыА (при наличии перенесенного ИМ или сердечной недостаточности)

Нитроглицерин короткого действия сублингвально или в виде спрея для купирования приступа стенокардииА. β1-БлокаторыА. Антагонисты кальция или пролонгированные нитраты при наличии противопоказаний к применению β-блокаторовВ. Антагонисты кальция или пролонгированные нитраты дополнительно к β-блокаторам при недостаточном эффектеВ

Нитроглицерин короткого действия для купирования и ситуационной профилактики приступов стенокардииА. β1-БлокаторыА. При непереносимости β-блокатора попытка монотерапии антагонистом кальция длительного действияА, пролонгированным нитратомС или никорандиломС. При недостаточном эффекте монотерапии β-блокатором добавление дигидропиридинового антагониста кальцияВ

эффектов терапии. К сожалению, в большинстве случаев при отсутствии возможности реваскуляризации эти критерии оказываются недосягаемыми. В то же время для большинства российских пациентов возможность проведения реваскуляризации остается ограниченной в силу ряда обстоятельств, кроме того, в определенной доле случаев она технически неосуществима вследствие особенностей коронарной анатомии. Но даже в том случае, когда реваскуляризация успешно проведена, более половины пациентов нуждаются уже через год в постоянной антиангинальной терапии [6]. Другая проблема заключается в том, что у 5—10% пациентов клинические проявления сохраняются, несмотря на оптимальную с точки зрения дозирования медикаментозную терапию. В этом случае выбор лекарственных препаратов ограничен, поэтому лечение носит, как правило, экспериментальный характер и включает в себя сочетание методов лекарственной и нелекарственной терапии [7, 8]. Наиболее частой проблемой, с которой сталкиваются при лечении стенокардии, является плохая переносимость антиангинальной терапии при назначении препаратов в рекомендуемых дозах [9]. В основе механизма действия основных групп антиангинальных препаратов лежит влияние на гемодинамические факторы, определяющие равновесие между доставкой кислорода и потребностью в нем миокарда (частота и сила сердечных сокращений, пред- и постнагрузка, коронарный кровоток и т.д.; табл. 2) [10]. Практически каждый из применяющихся в настоящее время антиангинальных препаратов обладает определенным спектром выраженных в той или иной степени побочных эффектов, которые при назначении в виде монотерапии обычно не приводят к необходимости отмены. К сожа-

Общие принципы и проблемы современной антиангинальной терапии Лечение пациентов с СС преследует две основные цели. Первая заключается в профилактике инфаркта миокарда и смерти, тем самым достигается увеличение продолжительности жизни, вторая — в уменьшении частоты и интенсивности приступов стенокардии, тем самым достигается улучшение качества жизни [5]. В этой связи все препараты, применяемые для лечения пациентов с СС, можно разделить на 2 большие группы: препараты для улучшения прогноза и препараты для контроля клинических проявлений (табл. 1). Терапия, направленная на профилактику смерти, имеет наивысший приоритет, поэтому при выборе первоначальной тактики лечения предпочтение отдается препаратам с доказанным преимуществом в профилактике смерти. В то же время препараты, улучшающие прогноз, как правило, оказывают слабое положительное влияние на клиническую симптоматику, в связи с чем возникает необходимость комбинировать их с собственно антиангинальными препаратами. По вполне понятным причинам лечение несколькими препаратами, как правило, менее доступно с экономической точки зрения, что особенно актуально для наших пациентов. Нередко стоимость препаратов становится решающим фактором при выборе терапии. Вследствие этого оптимизация лечения с учетом принципов доказательной медицины становится важнейшей частью тактики ведения больных со стенокардией. С точки зрения антиангинальной эффективности главным критерием лечения больного является полное или почти полное (не выше I функционального класса) устранение ангинозных приступов с возвращением к нормальной физической активности при минимальной выраженности побочных

Ф а р м а к о т е р а п и я

П р и м е ч а н и е . * I класс рекомендаций соответствует вмешательствам, эффективность которых убедительно доказана в ходе рандомизированных контролируемых исследований. ЛЖ — левый желудочек, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент. А, В, С — уровень докозательности.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Таблица 2.

Влияние основных групп антиангинальных препаратов на гемодинамические показатели [42]

Показатель Снабжение миокарда кислородом коронарный кровоток «динамический стеноз»

Ф а р м а к о т е р а п и я

Потребность миокарда в кислороде ЧСС сократимость преднагрузка постнагрузка минутный объем СА/АВ-проводимость

Нитраты

дигидропиридины

Антагонисты кальция верапамил

дилтиазем

β-Блокаторы

↑ ↓

↓ ↑

↑ 0 ↓↓ ↓

↑ ↓ 0 ↓↓ ↑↑ 0

↓ ↓ 0 ↓ ↑ ↓↓

↓ ↓ 0 ↓ ↑ ↓

↓↓ ↓↓ ↓ 0/↓ ↓ ↓↓

лению, доказательная база в пользу эффективности монотерапии антиангинальными препаратами (β-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты, никорандил) выглядит неубедительно и представлена только на уровне соглашения экспертов [11]. Клинический опыт также показывает, что монотерапия одним из антиангинальных препаратов гемодинамического действия в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. На практике широко применяются комбинации двух или трех антиангинальных препаратов. Например, в многоцентровом исследовании, проводившемся в США, в котором участвовали 1266 врачей общей практики и 5125 пациентов, частота назначения комбинаций антиангинальных препаратов составила 65% [12]. По данным российской части уже упоминавшегося многоцентрового исследования ATP, в котором участвовали 167 врачей из 17 регионов России, набравших 1653 пациента, частота назначения комбинированной терапии достигла 76%. Естественно, назначая комбинацию препаратов, врачи ожидают существенного увеличения антиангинальной эффективности такой терапии. Однако результаты целого ряда многоцентровых исследований свидетельствуют об отсутствии какого-либо преимущества при применении комбинации антиангинальных препаратов с однотипным (гемодинамическим) механизмом действия и об увеличении частоты развития побочных эффектов, требующих отмены лечения [13—16]. Таким образом, имеющиеся на сегодня данные убеждают в недостаточной эффективности традиционного подхода к лечению СС, основанного на комбинированном применении антиангинальных препаратов с гемодинамическим механизмом действия. Одним из возможных направлений улучшения эффективности антиангинальной терапии является разработка новых препаратов с оригинальным гемодинамическим механизмом действия, отличным от такового уже

существующих антиангинальных средств. К таким препаратам относятся никорандил и ивабрадин. Никорандил представляет собой гибридное вещество, состоящее из двух компонентов — производного никотинамида и органического нитрата. Механизм действия никорандила заключается в открывании К АТФ -каналов [17]. Препарат более 20 лет применяется в Японии и более 10 лет — в Европе. Результаты клинических испытаний подтвердили антиангинальную эффективность никорандила, что позволило включить данный препарат в европейские рекомендации по лечению СС в качестве адъювантного средства при неэффективности традиционной комбинированной терапии. Ивабрадин ингибирует входящий Na +/K +-ток (I f), активируемый реполяризацией, что приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений и, таким образом, потребности миокарда в кислороде. В настоящее время препарат находится на стадии изучения клинической эффективности, однако результаты проведенных исследований выглядят достаточно обнадеживающе и позволяют рассматривать ивабрадин в качестве эффективного антиангинального препарата [18]. Другой подход к повышению эффективности медикаментозной антиангинальной терапии связан с использованием препаратов с принципиально новым механизмом действия, направленным не на изменение гемодинамических параметров, а на оптимизацию обмена веществ и энергии в кардиомиоцитах [19]. Роль препаратов с метаболическим механизмом действия в лечении СС В течение многих десятилетий в традиционной кардиологии господствовал «непоколебимый консерватизм» — своего рода крепость, над которой развевалось знамя «коронарного кровотока» [20]. Это объяснялось, в первую очередь, тем, что классическая кардиология почти полностью базировалась на патологоанатомиче-

ских концепциях, и кризис чисто гемодинамических представлений стал очевиден уже в середине прошлого века. Бурное развитие экспериментальной и клинической кардиологии, наблюдавшееся в послевоенные годы, привело к разработке концепции возможной медикаментозной коррекции нарушений обмена в сердечной мышце при различных состояниях. Еще в 1914 г. Budingen попытался применить внутривенное введение глюкозы для лечения больных тяжелой стенокардией, фактически став первооткрывателем метаболического подхода к лечению ИБС. В качестве потенциальных терапевтических агентов были испытаны витамины группы В, препараты калия, аденозин, АТФ, кокарбоксилаза [21], изучалось влияние на метаболические процессы в сердце сердечных гликозидов [22]. Отечественные ученые изучали метаболические эффекты карнозина [23]. К сожалению, на тот момент работы были в большей степени экспериментальными, методология их проведения — трудоемкой и дорогостоящей, а результаты — противоречивыми, поэтому широкого применения в клинической практике эти препараты не получили. Рождение метаболического подхода в лечении ИБС традиционно связывают с применением глюкозоинсулинокалиевой смеси (ГИК). В 1962 г. D. Sodi-Pallares впервые в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что ГИК положительно влияет на динамику ЭКГ при остром ИМ, улучшает раннюю выживаемость [24]. Результаты дальнейших исследований были противоречивы, многие из них отличались неудовлетворительным дизайном, однако в любом случае это было первая попытка оценить эффективность препарата с метаболическим механизмом действия с позиций тогда еще только нарождавшейся доказательной медицины. Параллельно уже начавшимся клиническим испытаниям продолжались экспериментальные работы по изучению обменных процессов в сердце [25, 26]. Результаты этих работ наметили основные пути оптимизации метаболизма в ишемизированном сердце, которые принципиально можно свести к четырем основным механизмам: увеличение поступления глюкозы в миокард, стимуляция окисления глюкозы, уменьшение поступления в миокард жирных кислот и уменьшение окисления жирных кислот (табл. 3). Наиболее изученным препаратом из группы метаболических агентов является триметазидин, синтезированный в 1961 г. Механизм действия триметазидина на сегодня окончательно расшифрован. Препарат избирательно ингибирует

длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3КАТ) — ключевой фермент β-окисления свободных жирных кислот (СЖК) [27]. Ингибируя βокисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы — пируватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому «сдвигу» от окисления СЖК к окислению глюкозы [28]. В результате повышается ресинтез АТФ в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [29], уменьшается клеточный ацидоз и предотвращается избыточное накопление ионов кальция [30]. Триметазидин усиливает также обмен фосфолипидов клеточных мембран, что приводит к уменьшению содержания СЖК и предотвращает их неблагоприятное воздействие на функции кардиомиоцитов [31]. Выявленные ранее в экспериментах разнообразные эффекты триметазидина в условиях ишемии и реперфузии (предупреждение образования свободных радикалов и пр.), по-видимому, являются следствием его воздействия на метаболизм [32]. При этом препарат не воздействует на центральную гемодинамику (в частности, не изменяет частоту сердечных сокращений, пред- и постнагрузку, коронарный кровоток). К настоящему времени помимо традиционной лекарственной формы триметазидина создана лекарственная форма с замедленным контролируемым высвобождением действующего вещества — триметазидин МВ (модифицированное высвобождение). Каждая таблетка новой лекарственной формы содержит по 35 мг триметазидина, кратность приема 2 раза в сутки. Исследования продемонстрировали, что триметазидин МВ биоэквивалентен триметазидину 20 мг, однако при его применении достигаются значительные клинические преимущества. При назначении триметазидина с МВ содержание препарата в плазме крови менее подвержено колебаниям, а равновесная концентрация триметазидина сохраняется более продолжительное время, чем при использовании таблеток с немедленным высвобождением, при этом минимальная концентрация действующего вещества увеличивается почти на треть [33]. Таким образом, новая лекарственная форма обеспечивает более надежный антиишемический и антиангинальный контроль в течение 24 ч. Кроме того, уменьшение кратности приема до 2 раз в сутки позволяет улучшить приверженность больных лечению. За достаточно длительное время применения триметазидина его эффективность и безопасность были изучены и подтверждены в большом количестве исследований, в том числе и в Рос-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Таблица 3.

Подходы к оптимизации обмена веществ в миокарде в условиях ишемии

Фармакологический подход Увеличение поступления глюкозы в миокард ГИК

Механизм действия

Уровень доказательности при СС

Увеличение поступления субстрата и синтеза гликогена

Увеличение активности пируватдегидрогеназного комплекса Снижение уровня ацетилкоэнзима А

Подавление высвобождения СЖК адипоцитами Подавление высвобождения СЖК адипоцитами

Стимуляция окисления глюкозы дихлорацетат L-карнитин Уменьшение потребления миокардом жирных кислот ГИК никотиновая кислота

Уменьшение окисления жирных кислот триметазидин ранолазин

Ф а р м а к о т е р а п и я

этомоксир оксфеницин пергексилин милдронат

Ингибирование длинноцепочечной 3-КАТ Селективный блокатор позднего натриевого тока Ингибирование карнитинпальмитоилтрансферазы 1 Ингибирование карнитинацетилтрансферазы Ингибирование карнитинпальмитоилтрансферазы 1 Ингибирование β-окисления жирных кислот

A B D D C C

П р и м е ч а н и е . A — систематизированные обзоры, метаанализы; B — несколько рандомизированных контролируемых исследований; C — неконтролируемые исследования, исследования случай-контроль; D — мнение экспертов

ной политики компании-производителя оригинального препарата. Более того, результаты широко цитируемого метаанализа антиангинальной эффективности триметазидина, проведенного M. Marzilli и W. Klein [40], вызвали резкую критику экспертов DARE, которые пришли к заключению, что выводы авторов не вытекают из анализируемых данных [41]. Все критические замечания потребовали получения более надежной доказательной базы. В связи с этим в 2006 г. сотрудниками Кокрановского сообщества был завершен анализ эффективности триметазидина. Систематизированный обзор включал в себя 23 исследования с общим количеством участников 1378 человек. Авторы пришли к выводу о том, что триметазидин является эффективным препаратом для лечения СС и при комбинированном применении может уменьшить частоту случаев прекращения лечения вследствие побочных эффектов [42]. Эти данные позволяют рассматривать триметазидин в качестве оптимального антиангинального средства в комбинации с препаратом традиционного гемодинамического действия при недостаточной эффективности терапии CC.

сии [34—38], однако это не позволило ему занять достойное место в рекомендациях по лечению СС, выпущенных под эгидой АСС/АНА и Европейского кардиологического общества. В рекомендациях Европейского кардиологического общества триметазидин упоминается как основной препарат с метаболическим механизмом действия, при этом показания к его применению относятся к классу IIb с уровнем доказательности В и включают в себя необходимость дополнительной терапии при неэффективности основных антиангинальных препаратов. В США триметазидин до сих пор не получил одобрения Управления по лекарственным препаратам и пищевым продуктам, а в Рекомендациях АСС/АНА упоминается в общем разделе «Другие антиангинальные препараты» с информационной целью наряду с ранолазином (получил одобрение FDA) и L-карнитином. Отчасти сложившаяся ситуация может быть связана с негативным «ярлыком» препарата метаболического действия, так как большая часть врачей справедливо оценивают роль препаратов данной группы в лечении ИБС, а отчасти — с отсутствием качественной доказательной базы [39] и агрессивной реклам-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 tion with amlodipine or nifedipine in the treatment of chronic stable angina. Int J Clin Pract 2000;54(6):360—3. 15. Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur Heart J 2001;3 (Suppl O): O8—O11. 16. Thadani U. Current medical management of chronic stable angina. J Cardiovas Pharmacol Ther 2004; 9(1 suppl):S11—S29. 17. Purcell H., Fox K. Potassium channel openers in myocardial ischaemia — clinical experience with nicorandil. J Clin Basic Cardiol 1999;2:12. 18. Tardif J.-C. Ivabradine in clinical practice: benefits of If inhibition. Eur Heart J Suppl 2005;7 (Suppl H):H29—H32. 19. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004;25:634—41. 20. Рааб В. Адренергическохолинергическая регуляция обмена веществ и функций сердца. В кн.: Достижения кардиологии. Под ред. Р. Хегглина. М., Медгиз; 1959. 21. Пендль Ф. Обмен веществ сердца и терапия. В кн.: Достижения кардиологии. Под ред. Р. Хегглина. М., Медгиз; 1959. 22. Ротлин Е., Тэшлер М. О действии сердечных гликозидов на обмен веществ миокарда. В кн.: Достижения кардиологии. Под ред. Р. Хегглина. М., Медгиз; 1959. 23. Северин С.Е., Миловидова М.К., Бекина Р.М. Влияние карнозина на процессы фосфорилирования в сердечной мышце. ДАН СССР 1952;86(5):1001—4. 24. Sodi-Pallares D., Testelli M., Fishleder F. Effects of an intravenous infusion of a potassium—insulin—glucose solution on the electrocardiographuc signs of myocardial infarction. Am J Cardiol 1962,9:166—81. 25. Опи Л.Х. Обмен веществ и энергии в миокарде. В кн.: Физиология и патофизиология сердца. Пер. с англ. Под ред. Н. Сперелакиса. М., Медицина; 1990. 26. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev 2005;85:1093—129. 27. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580—8. 28. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998;82:42k.

29. Lopaschuk G.D., Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart. J Moll Cell Cardiol 1998;30:A112—A113. 30. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Antiischemic effects of trimetazidine: 32PNMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987;286: 97—110. 31. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A., Grinberg A. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes. Mol Cell Biochem 1997;175:153—62. 32. Stanley W.C., Marzilli M. Metabolic therapy in the treatment of ischemic heart disease: the pharmacology of trimetazidine. Fundam Clin Pharmacol 2003;17:133—45. 33. Jailon P. A bioequivalence study to compare the steady state pharmacokinetic profile of trimetazidine after a 4 day oral administration of 20 mg immediate release tablet and a 35 mg modified release tablet in 12 healthy volunteers. An open label randomised twoperiod cross-over study. http://www.servier.com/pro/cardiologie/vasta relmr/vastarel_formulation.asp 34. Makolkin V.I., Osadchiy K.K. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina. TRIUMPH Study. Clin Drug Invest 2004;24(12): 731—8. 35. Chazov E.I., Lepakchin V.K., Zharova E.A. et al. Trimetazidine in angina combination therapy — the TACT study: Trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study. Am J Ther 2005;12(1):35—42. 36. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология 1999;29(3):4—10. 37. Шахнович Р.М. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца. РМЖ 2001;9(15). 38. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет (TRIMEPTrimetazidine in Elderly People). Кардиология 2002;(6):8—12. 39. Trimetazidine: a second look. Just a placebo. Prescrire Int 2000;9(45):207—9. 40. Marzilli M., Klein W.W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coron Artery Dis 2003;14(2):171—9. 41. DARE abstract 20031055. http://nhscrd.york.ac.uk/online/dare/200310 55.htm 42. Ciapponi A., Pizarro R., Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 4. CD003614.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341—81. 2. Pocock S., Henderson R., Seed P. et al. Quality of life, employment status, and anginal symptoms after coronary angioplasty or bypass surgery. 3-year follow-up in the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) Trial. Circulation 1996;94:135—42. 3. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP «Angina Treatment Pattern»). Кардиология 2003;(5): 9—15. 4. Daly C., Clemens F., Lopez Sendon J.L. et al. The initial management of stable angina in Europe, from the Euro Heart Survey. Eur Heart J 2005;26:1011—22. 5. AHA/ACC 2002 Guidelines Update for the Management of Patients with Chronic Stable Angina. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina). JACC 2003;1. 6. Holubkov R., Laskey W.K., Haviland A. et al. Angina 1 year after percutaneous coronary intervention: a report from the NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J 2002;144:826—33. 7. Mannheimer C., Camici P., Chester M.R. et al. The problem of chronic refractory angina. Report from the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina. Eur Heart J 2002;23:355—70. 8. Marzilli М. Angina «persistente»: l’approccio metabolico pu? essere una risposta adeguata? Ital Heart J 2004;5 (Suppl 2):37S—41S. 9. Steg Ph.G., Himbert D. Unmet medical needs and therapeutic opportunities in stable angina. Eur Heart J Suppl 2005;7 (Suppl H):H7—H15. 10. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М., Медпрактика; 1996. 11. O’Toole L. Angina (stable). Clin Evid 2005;13:62—9. 12. Pepine C.J., Abrams J., Marks R.G. et al. Characteristics of a contemporary population with angina pectoris. Am J Cardiol 1994;74:226—31. 13. Fox K.M., Mulcahy D., Findlay I. et al. On behalf of the TIBET Study Group. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. Eur Heart J 1996;17:96—103. 14. Ferguson J.D., Ormerod O., LenoxSmith A.J. Bisoprolol alone and in combina-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 И.В. Лукьянов, С.В. Котов Кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, Москва

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СЕКСУАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Игорь Вячеславович Лукьянов lukianov@online.ru Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) являются независимым фактором сексуальной дисфункции. При обследовании пациентов, страдающих СНМП, необходима оценка и их сексуальной функции, а при выборе медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы следует учесть возможные побочные эффекты лекарственных препаратов. Наиболее выраженный эффект на сексуальную функцию оказывают ингибиторы 5α-редуктазы. Оба препарата (финастерид и дутастерид) с одинаковой частотой вызывают нарушения эрекции и эякуляции, снижают сексуальное желание. α-Блокаторы в целом не влияют отрицательно на качество эрекции. Применение уронеселективных препаратов (доксазозин и теразозин) требует титрования дозы, так как имеется высокий риск системных побочных эффектов, таких как головокружение, снижение артериального давления, обмороки и т.д. Из двух уроселективных препаратов применение тамсулозина связано с повышенным риском нарушения эякуляции. В противоположность этому, альфузозин лишен подобных побочных эффектов и даже способен улучшать качество эрекции и эякуляции. Он может быть рекомендован как препарат первой линии терапии у сексуально активных пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Ключевые слова: сексуальная дисфункция, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ингибиторы 5α-редуктазы, тамсулозин, альфузозин DRUG THERAPY FOR BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA AND SEXUAL DYSFUNCTION I.V. Lukianov, S.V. Kotov Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow Lower urinary tract symptoms (LUTS) are an independent factor of sexual dysfunction. Examination of patients with LUTS also requires an evaluation of their sexual function. Possible adverse reactions caused by medicines should be discussed when drug therapy for benign prostatic hyperplasia is chosen. 5α-reductase inhibitors exert the most pronounced effect on sexual dysfunction. Two drugs (finasteride and dutasteride) induce erectile and ejaculatory disorders at an equal rate and diminish libido. α-Blockers generally produce no negative effect on the quality of erection. The use of non-selective urological agents (doxazosin and terazosin) requires dose titration as there is a high risk for systemic adverse reactions, such as dizziness, hypotension, syncope, etc. Out of two uroselective agents, the use of tamsulosin is associated with an increased risk for ejaculatory disorders. In contrast, alfuzosin is devoid of such side effects and it can even improve the quality of erection and ejaculation; therefore it may be recommended as a drug of first-line therapy in sexually active patients with benign prostatic hyperplasia. Key words: sexual dysfunction, benign prostatic hyperplasia, 5α-reductase inhibitors, tamsulosin, alfuzosin (СД). К последней относятся: эректильная дисфункция (ЭД: постоянная неспособность достижения и поддержание эрекции, достаточной для удовлетворительного сексуального действия [1]), нарушения эякуляции (НЭ: нарушение рефлекса эякуляции, включая отсутствие эякуляции, уменьшение количества эякулята, преждевременная эякуляция, задержка эякуляции и ретроградная эякуляция [2]) и нарушение сексуального желания (НЖ: отсутствие или уменьшение сексуального желания).

Введение Симптомы нижних мочевых путей (СНМП: частое мочеиспускание, ургентность — нестерпимый позыв, ослабление струи мочи, никтурия — частые ночные мочеиспускания, нарушающие сон) являются частой проблемой пожилых людей. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является первоочередной причиной СНМП у мужчин старше 50 лет. Другой распространенной проблемой в пожилом возрасте является сексуальная дисфункция

Снижение качества жизни (КЖ) пациентов старше 50 лет, страдающих ДГПЖ, происходит за счет ухудшения качества мочеиспускания, а также за счет снижения сексуальной функции в процессе прогрессирования ДГПЖ и ее лечения. Учитывая, что КЖ приобретает все большее значение в оценке эффективности лечения, необходимо учитывать влияние медикаментозной терапии ДГПЖ на сексуальную функцию при выборе того или иного лечебного препарата. Эпидемиология Распространенность ДГПЖ Как было указано выше, ДГПЖ является наиболее частой причиной СНМП у мужчин старше 50 лет. Согласно данным S.J. Berry и соавт. [3], гистологическая картина ДГПЖ наблюдается у 8% мужчин в возрасте от 31 года до 40 лет, у 50% — в возрасте от 50 до 60 лет, у 70% — от 61 года до 70 лет и у 90% — от 81 года до 90 лет. Распространенность СД (ЭД и НЭ) Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о большой распространенности СД. Так, среди мужчин в возрасте 18—59 лет ее частота составляет 31%, а среди женщин того же возраста — 43% [4]. С возрастом у мужчин распространенность ЭД и НЖ увеличивается. Согласно результатам Massachusetts Male Aging Study (MMAS), среди мужчин в возрасте 40—70 лет распространенность ЭД составляет 52%, при этом около 35% мужчин страдают средней или тяжелой степенью нарушения эрекции. Распространенность полной ЭД увеличивается с возТаблица 1.

растом, составляя 5% среди мужчин 40 лет и 15% среди мужчин 70 лет [5]. Базируясь на данные MMAS, I.A. Ayta и соавт. [6] подсчитали, что распространенность ЭД в 2025 г. составит 332 млн мужчин [6]. В настоящее время получены результаты эпидемиологических исследований, доказывающих, что СНПМ являются предвестником ЭД. В некоторых работах изучалась распространенность СД, анализировались взаимоотношения между СНМП/ДГПЖ и СД, проводилось сравнение СНМП/ДГПЖ с другими факторами риска, такими как образ жизни и сопутствующая медикаментозная терапия. Результаты наиболее крупных и известных исследований по распространенности СД представлены в табл. 1. В наиболее полном и всестороннем исследовании Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7) изучена взаимосвязь сексуальной дисфункции (ЭД и НЭ), возраста, СНМП и сопутствующих заболеваний. В США и 6 европейских странах был обследован 1281 мужчина в возрасте 50—80 лет. Результаты этого исследования подтвердили взаимосвязь между СНМП и СД у мужчин независимо от возраста, других сопутствующих болезней и факторов образа жизни. Общая распространенность СНМП составляла 90%. Распространенность и выраженность СД достоверно связаны с возрастом (p<0,0001). Общая распространенность ЭД (трудности при достижении эрекции) составила 49%, при этом полное отсутствие эрекции отметили 10% мужчин. Распространенность ЭД увеличивалась с возрастом, составляя 31, 55 и 76% среди мужчин в возрасте 50—59 лет, 60—69

Распространенность и факторы риска СД у мужчин

Автор

Число обследованных; возраст, годы

Распространенность, %

Достоверные факторы риска

12 815; 50—80

ЭД: 49 НЭ: 45

ЭД: СНМП* НЭ: СНМП*

M. Braun и соавт. [8, 9]

8000; 30—80

ЭД: 19

ЭД: СНМП*, диабеты, гипертензия

P. Boyle и соавт. [10]

4800; 40—79

ЭД: 21 НЖ: 19

ЭД: СНМП, диабеты, гипертензия НЖ: ЭД, СНМП

B.L. Hansen [11]

3442; 40—65

ЭД: 29

ЭД: СНМП*

A. Martin-Morales и соавт. [12]

2476; 25—70

ЭД: 12—19

ЭД: СНМП, диабеты, заболевание легких, ССЗ, ревматические заболевания, аллергии

2412; 40—70 (1335 здоровых без ССЗ, заболеваний простаты, диабетов, язвенной болезни или депрессий)

ЭД средней и тяжелой степени тяжести: 16 (среди здоровых) и 32 (среди больных)

ЭД: СНМП* средней и тяжелой степени тяжести (здоровые мужчины)

1688; 50—78

Тяжелая ЭД: 3 (50—54 года) 26 (70—78 лет) Тяжелые НЭ: 3 (50—54 года) 35 (70—78 лет)

Тяжелая ЭД: СНМП*, ожирение*, ССЗ*, ХОБЛ*, Тяжелые НЭ: ЭД*, СНМП*

R. Rosen и соавт. [7]

A. Nicolosi и соавт. [13]

M.H. Blanker и соавт. [14, 15]

П р и м е ч а н и е . ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ — хронические обструктивные болезни легких. Здесь и в табл. 2 звездочкой отмечены независимые факторы риска.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 и 70—80 лет соответственно. Распространенность НЭ среди мужчин, способных достигать эрекции, составила 46%, при этом у 5% эякуляция отсутствовала. НЭ, как и ЭД, чаще встречалась в более старших возрастных группах и составляла 29, 55 и 74% в группах 50—59, 60—69 и 70—80 лет соответственно. ЭД и НЭ были статистически достоверно связаны со степенью тяжести СНМП. Анализ факторов риска, таких как сопутствующая медикаментозная терапия, табакокурение и употребление алкоголя, возраст и тяжесть СНМП продемонстрировал, что последние два фактора являются независимыми для ЭД и НЭ [7]. Распространенность СД при ДГПЖ Распространенность ЭД, НЭ и НЖ среди пациентов, страдающих ДГПЖ, составляет 41—71, 38—70 и 32—66% соответственно. Болезненную эякуляцию отмечают 17—23% мужчин с ДГПЖ (табл. 2). Анализ данных исследования Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MPTOPS) также подтвердил связь между СНМП и эректильной функцией, эякуляцией, общим сексуальным удовлетворением и сексуальным желанием [23]. Механизм развития СД при ДГПЖ Патогенез ДГПЖ, ЭД и НЭ Предстательная железа состоит из стромального и эпителиального компонентов. Их избыточный рост в отдельности или вместе приводит к развитию ДГПЖ. Но для этого требуется выработка яичками мужского полового гормона тестостерона. Внутри предстательной железы тестостерон под действием фермента 5α-редуктазы переходит в дигидротестоТаблица 2.

стерон (ДГТ), более активный, чем его предшественник. Под действием ДГТ предстательная железа растет, а во второй половине жизни мужчины увеличивается больше нормы. Важную роль в патогенезе ДГПЖ и СНМП играют α-адренорецепторы. Последние располагаются в предстательной железе, преимущественно в ее капсуле, в треугольнике и шейке мочевого пузыря. На данный момент известно 2 класса α-адренорецепторов: α1 и α2. Первый класс обильно представлен в нижних мочевых путях и кровеносных сосудах. Существует 3 подтипа α1-адренорецепторов: 1А, 1B и 1D. Преобладание α1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре простаты приводит к повышенной стимуляции и, следовательно, к повышению тонуса мышечных волокон предстательной железы, что обусловливает инфравезикальную обструкцию. Применение α-адреноблокаторов является первой линией медикаментозной терапии у пациентов, страдающих ДГПЖ. Повышенный тонус гладкомышечных клеток простаты, возможно, частично связан с недостатком в предстательной железе NO, но данная гипотеза требует дальнейшего изучения [24, 25]. В последнее время появляется все больше данных об обнаружении в предстательной железе других рецепторов, таких как серотонин- (5-НТ), гистамин-, допамин- и мускаринергические [26]. Дальнейшие исследования, возможно, откроют новые патофизиологические механизмы развития ДГПЖ. Нормальная эрекция — это результат комплексного нейроваскулярного процесса, для которого необ-

Распространенность и факторы риска СД среди мужчин, страдающих СНМП/ДГПЖ

Автор

Число обследованных, возраст, годы

Распространенность, %

Достоверные факторы риска

S.J. Frankel и соавт. [16]

1271; старше 55

ЭД: 60 НЭ: 62

ЭД: возраст, СНМП НЭ: возраст, СНМП

G. Vallancien и соавт. [17]

927; 36—92

ЭД: 62

ЭД: возраст*, СНМП*, ИМТ>25 кг/м2, АГ, леченная БКК* НЭ: возраст*, СНМП*, оперативное лечение ДГПЖ*

НЭ: 63 A. Tubaro и соавт. [18] H.H. Leliefeld

877

ЭД: 58 НЭ: 56

ЭД: СНМП НЭ: СНМП

670; 50 и старше

ЭД: 41 НЖ: 32

ЭД: СНМП*, сопутствующая урологическая патология*, камни мочевого пузыря* НЖ: СНМП*

и соавт. [19] S.T. Brookes и соавт. [20]

340; 48—90

ЭД: 71 НЭ: 70

ЭД: возраст, СНМП НЭ: возраст

S. Namasivayam и соавт. [21]

140; 45—89

ЭД: 46 НЭ: 38 НЖ: 66

ЭД: возраст НЭ: возраст НЖ: возраст

J. Baniel и соавт. [22]

131; 55—74

ЭД: 67

ЭД: тяжелая степень СНМП

П р и м е ч а н и е . АГ — артериальная гипертензия, БКК — блокаторы кальциевых каналов, ИМТ — индекс массы тела.

ходимо нормальное функционирование нервной системы (головного и спинного мозга, автономных и соматических нервов) и сосудистого русла. Нарушение эрекции на молекулярном уровне связано с дисбалансом эректильных и антиэректильных агентов. Эякуляция является ответом на симпатическую стимуляцию и происходит благодаря сокращениям простатической капсулы, семявыбрасывающего, семявыносящего протоков, придатка яичка и семенных пузырьков. Стимуляция различных подтипов 5НТ-рецепторов может удлинять или укорачивать доэякуляторный период [27]. НЭ могут быть вторичными проявлениями патологических состояний нижних мочевых путей. Причины СД при ДГПЖ Одним из возможных объяснений частого сочетания ДГПЖ и СД является избыточный тонус гладкомышечных клеток простаты, шейки мочевого пузыря, кавернозной ткани пениса и сосудов таза вследствие повышенной активности α-адренорецепторов. Подтипы α1A и α1D обнаружены в семявыносящем протоке, предстательной железе и ответственны за процесс эякуляции, а дисбаланс в работе последних, возможно, обусловливает НЭ. Наличие эрекции или ее нарушения объясняется балансом или дисбалансом работы молекул расслабления и сокращения как на центральном, так и на периферическом уровне. Одной из наиболее важных молекул в процессе эрекции является NO. Нарушение его выработки NO-синтазой является основным звеном в патогенезе развития ЭД [28]. Все активнее изучается роль NО-синтаз и самого NO в патогенезе СНМП/ДГПЖ. W. Bloch и соавт. [29] продемонстрировали уменьшение нитрогенной иннервации в простатической ткани мужчин, страдающих ДГПЖ, по сравнению с тканью простаты здоровых мужчин. Исследования на лабораторных животных показали, что NО принимает участие в предотвращении сокращения мочевого пузыря, обусловливая и снижение гиперактивности последнего [30—32]. Уменьшение выработки NO-синтаз и самого NO в малом тазе приводит к снижению способности кавернозной ткани пениса к расслаблению, увеличению силы сокращений гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и простаты и увеличению пролиферации гладкомышечных клеток и тем самым к увеличению инфравезикальной обструкции [33]. В подтверждение данной теории свидетельствуют данные пилотных исследований о положительном влиянии ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа силденафила как на ЭД, так и на СНМП, обусловленные наличием ДГПЖ [34]. Другие механизмы, объясняющие сочетание ДГПЖ и СД, включают теории о нарушении дисбаланса гормонов (тестостерон/дигидротестостерон/эстрогены) [35], влиянии гиперактивности автономной нервной системы [36] и атеросклероза со-

судов таза [37], а также нарушении альтернативных путей релаксации гладкой мускулатуры, таких как Rho-киназный механизм [38]. Влияние терапии ДГПЖ на сексуальную функцию Целью терапии ДГПЖ является улучшение КЖ пациента. Лечение мужчин с ДГПЖ должно быть направлено не только на коррекцию мочеиспускания, но и на сохранение или улучшение сексуальной функции, так как она существенно влияет на КЖ. Эффекты α-адреноблокаторов Как было сказано выше, α-блокаторы являются препаратами первой линии для терапии пациентов, страдающих ДГПЖ. Учитывая наличие α-адренорецепторов в гладкомышечных клетках простаты, семенных пузырьков, кавернозной ткани и сосудов пениса, при назначении этих препаратов необходимо принимать во внимание их влияние на сексуальную функцию. В настоящее время доступны 5 препаратов. По их системному действию они делятся на уроселективные — альфузозин и тамсулозин и неселективные — празозин (в урологической практике практически не используется), теразозин и доксазозин. Эффективность этих препаратов при терапии пациентов с ДГПЖ приблизительно одинакова [39]. Системные побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, головокружение и т.д., связанные с их применением (особенно это касается уронеселективных препаратов), хорошо известны. По влиянию на сексуальную функцию у мужчин препараты различаются. В отличие от ингибиторов 5α-редуктазы α-блокаторы не оказывают антиандрогенного влияния и не угнетают сексуальное желание [40]. Доксазозин и теразозин Доксазозин и теразозин первоначально применялись в терапии артериальной гипертензии, прежде чем стали применяться для терапии СНМП/ДГПЖ. Оба препарата не продемонстрировали уроселективности и имеют одинаковый аффинитет ко всем трем подтипам α-адренорецепторов. Как результат, частота нежелательных эффектов (головокружение, астения, ортостатическая гипотензия, сонливость), связанных с вазодилатацией, при применении данных препаратов значительно выше, чем при применении плацебо [23, 39]. При применении доксазозинa в дозе 4 или 8 мг/сут на протяжении более 4 лет в исследовании Medical Therapy of Prostatic Symptom (MTOPS) частота СД была больше, чем при применении плацебо (частота ЭД в группе доксазозина 3,56%, в группе плацебо — 3,32%; частота НЭ 1,10 и 0,83% соответственно), но различия не были статистически достоверны. Однако при использовании доксазозина в комбинации с финастeридом частота СД была больше, чем при применении только финастерида, и достоверно превышала таковую в группе плацебо (частота ЭД и НЭ 5,11 и 3,05%; 4,53 и 1,78; 3,32 и 0,83% соответственно)

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 [23]. В 48-месячном исследовании эффективности антигипертензивной терапии, включающей доксазозин, частота ЭД составляла 11,6% в группе доксазозина и 16,7% в группе плацебо, но различия также не были статистически достоверными (p= 0,32) [41]. При применении теразозина частота ЭД составляет 1,6% [46]. Альфузозин и тамсулозин Альфузозин и тамсулозин являются уроселективными α-адреноблокаторами, т.е. влияют исключительно на нижние мочевые пути, не давая значимого вазодилатирующего эффекта. Оба препарата улучшают качество мочеиспускания у пациентов с СНМП и не требуют титрования дозы. Несколько исследований указывают либо на минимальное влияние на эректильную функцию (ЭД<2%), либо на общее улучшение сексуальной функции при применении тамсулозина [43—46]. Наиболее характерной нежелательной реакцией при применении тамсулозина по сравнению с другими α-адреноблокаторами является нарушение эякуляции. По данным двух европейских исследований, НЭ отмечена у 4,5% мужчин, леченных тамсулозином в дозе 0,4 мг однократно в сутки, и у 1% получающих плацебо (р=0,45) [47]; в другом исследовании частота случаев НЭ у пациентов, пролеченных тамсулозином, также была выше (6,0%), чем у пациентов, принимавших плацебо (р<0,001) [48]. Комбинированный анализ нескольких двойных слепых исследований показал, что частота НЭ при приеме тамсулозина составила 8,4% для дозы 0,4 мг и 18,1% для дозы 0,8 мг [49]. По данным P. Narayan и соавт. [50], при лечении тамсулозином в дозе 0,4 мг однократно в сутки на протяжении года НЭ встречались у 30% мужчин по сравнению с 6% мужчин, получавших плацебо. С другой стороны, по данным F. Debruyne и P. Narayan [45], частота ретроградной эякуляции составила 3,3% при применении тамсулозина у 1027 мужчин, прервали терапию по этой причине 0,3% пациентов. Влияние тамсулозина на эякуляцию может объясняться воздействием препарата на α1-адренорецепторы не только в шейке мочевого пузыря и семенных пузырьков, но и в центТаблица 3.

ральной нервной системе, а также его влиянием на 5-НТ1а- и/или допаминовые рецепторы [51, 52]. Применение альфузозина в дозе 10 мг однократно в сутки у мужчин с ДГПЖ эффективно и хорошо переносится пациентами, что было продемонстрировано в трех двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях [53]. Частота побочного влияния на сексуальную функцию при применении альфузозина 10 мг и плацебо статистически не различалась. Van R.J. Moorselaar и соавт. [54] оценили влияние терапии альфузозином 10 мг однократно в сутки на протяжении года на сексуальную функцию пациентов, страдающих ДГПЖ. Из 3076 пациентов 2434 (79,1%) были сексуально активны. Среди последних СД была широко распространена: ухудшение эрекции отмечалось у 65,3% пациентов, уменьшение объема эякулята — у 63,2%, боль/дискомфорт при эякуляции — у 20,2%. Через 12 мес после начала терапии, помимо снижения суммы по шкале IPSS на 6,1 балла, произошло улучшение ригидности пениса при эрекции (-0,5 балла по шкале снижения ригидности от исходного уровня), увеличение объема эякулята (-0,4 балла по шкале снижения объема эякулята от исходного уровня) и снижение дискомфорта и болезненности при эякуляции (-1,2 балла; все р<0,001). Улучшение сексуальной функции было более выражено у пациентов со средней или тяжелой степенью ДГПЖ. При оценке применения альфузозина через 2 года были зафиксированы снижение суммы по шкале IPPS в среднем на 7 баллов, уменьшение частоты никтурии, а также улучшение различных доминант сексуальной функции, таких как эрекция, эякуляция и удовлетворение от сексуальной жизни [55]. Учитывая эти данные, уроселективность, отсутствие побочного влияния на эякуляцию, характерного для тамсулозина, альфузозин может быть рекомендован как препарат первой линии для сексуально активных пациентов, нуждающихся в медикаментозном лечении ДГПЖ. Эффекты блокаторов 5α-редуктазы Ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид и дутастерид) путем блокирования перехода свободного тестостерона в дигидротестостерон при их длитель-

Влияние медикаментозной терапии ДГПЖ на сексуальную функцию

Группа препаратов Ингибиторы 5α-редуктазы финастерид [12] дутастерид [15] α-Блокаторы доксазозин [14] теразозин [46] альфузозин тамсулозин [37]

ЭД

Частота СД, % НЭ

НЖ

3—16 7,3

0—8 2,2

2—10 4,2

Нет Нет

Не влияет 1,6 Улучшает Не влияет или улучшает

Не влияет

Улучшает 0,5—30

Не влияет Не влияет

Да Да Нет Нет

Вазодилатирующий Необходимость эффект титрования дозы

ном применении приводят к уменьшению гиперплазированной предстательной железы; их клинический эффект наиболее выражен у пациентов со значительно увеличенной простатой. Существует 2 типа 5α-редуктазы: тип 1, распространенный во всех тканях, и тип 2, доминантно представленный в репродуктивной ткани, включая простату. Финастерид Финастерид — препарат, селективно ингибирующий 5α-редуктазу типа 2, в целом хорошо переносимый, но оказывающий отрицательное влияние на сексуальную функцию. Среди пациентов, участвующих в исследовании PROSPECT, получающих финастерид в дозе 5 мг однократно в сутки на протяжении 2 лет, 16% отметили появление ЭД по сравнению с 6% получающих плацебо (р<0,01). Частота НЭ при применении финастерида составила 8% против 2% в группе плацебо [56]. По данным исследования MTOPS, СД была одним из наиболее распространенных нежелательных явлений терапии финастеридом. ЭД встречалась у 4,3% пациентов в группе финастерида и у 3,32% в группе плацебо, частота снижения либидо составила 2,36 и 1,4%, НД — 1,78 и 0,73% соответственно (все р<0,05) [23]. Дутастерид Дутастерид — новый ингибитор 5α-редуктазы, блокирующий как тип 1, так и тип 2, что приводит к большей супрессии продукции ДГТ по сравнению с финастеридом. Пациенты, леченные дутастеридом 0,5 мг однократно в сутки, по данным трех рандомизированных двойных слепых клинических исследований достоверно чаще имели ЭД (7,3% в группе дутастерида по сравнению с 4,0% в группе плацебо), НЭ (2,1% против 0,8%) и НЖ (4,2 и 2,1% соответственно) [57]. Отрицательное влияние ингибиторов 5α-редуктазы на сексуальную функцию связано с их антиандрогенной активностью вследствие бло-

кирования перехода тестостерона в ДГТ и возможным ингибированием андрогензависимой экспрессии NO-синтазы [58]. Заключение Существующие на сегодняшний день эпидемиологические исследования указывают на широкую распространенность СНМП, обусловленных ДГПЖ, и СД среди мужчин старше 50 лет. Более того, СНМП являются независимым фактором СД. Патогенетические механизмы сочетания этих двух патологических состояний до конца не известны. Возможно, общими механизмами развития являются повышенная активация α-адренорецепторов и нарушение NO-зависимой релаксации гладкомышечных клеток простаты, мочевого пузыря и кавернозной ткани пениса. Очевидно, что при обследовании пациентов, страдающих СНМП, необходимо оценивать и их сексуальную функцию, а при выборе медикаментозной терапии ДГПЖ учесть возможные побочные эффекты лекарственных препаратов (табл. 3). Наиболее выраженное влияние на сексуальную функцию оказывают ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид и дутастерид). Оба препарата с одинаковой частотой вызывают нарушения эрекции и эякуляции, снижают сексуальное желание. α-Блокаторы в целом не влияют отрицательно на качество эрекции. Применение уронеселективных препаратов (доксазозин и теразозин) требует титрования дозы, так как имеется повышенный риск системных побочных эффектов, таких как головокружение, снижение артериального давления, обмороки и т.д. Из двух уроселективных препаратов применение тамсулозина связано с повышенным риском НЭ. В противоположность этому, альфузозин лишен подобных побочных эффектов и даже способен улучшить качество эрекции и эякуляции. Он может быть рекомендован как препарат первой линии терапии у сексуально активных пациентов, страдающих ДГПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. NIH Consensus Conference. Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA 1993;270:83—90. 2. McMahon C., Abdo C., Incrocci L. et al. Disorders of orgasm and ejaculation in men. J Sex Med 2004;l:58—65. 3. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C., Ewing L.L. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984;132:474—9. 4. Laumann E.O., Paik A., Rosen R.C. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 1999;281:537—44. 5. Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G. et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54—61. 6. Ayta I.A., McKinlay J.B., Krane R.J. The likely worldwide increase in erectile dysfunc-

tion between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int 1999;84:50—6. 7. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44:637—49. 8. Braun M., Wassmer G., Klotz T. et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the «Cologne Male Survey». Int J Impot Res 2000;12:305—11. 9. Braun M.H., Sommer F., Haupt G. et al. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical «Aging Male» symptoms? Results of the «Cologne Male Survey». Eur Urol 2003;44:588—94. 10. Boyle P., Robertson C., Mazzetta C. et al. The association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in four centres: the UrEpik study. BJU Int 2003;92:19—25.

11. Hansen B.L. Lower urinary tract symptoms (LUTS) and sexual function in both sexes. Eur Urol 2004;46:229—34. 12. Martin-Morales A., Sanchez-Cruz J.J., Saenz de Tejada I. et al. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain: results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166:569—74; discussion 574—5. 13. Nicolosi A., Glasser D.B., Moreira E.D., Villa M. Prevalence of erectile dysfunction and associated factors among men without concomitant diseases: a population study. Int J Impot Res 2003;15:253—7. 14. Blanker M.H., Bosch J.L., Groeneveld F.P. et al. Erectile and ejaculatory dysfunction in a community-based sample of men 50 to 78 years old: prevalence, concern, and relation to sexual activity. Urology 2001;57:763—8.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 15. Blanker M.H., Bohnen A.M., Groeneveld F.P. et al. Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a communitybased study. J Am Geriatr Soc 2001;49:436—42. 16. Frankel S.J., Donovan J.L., Peters T.I. et al. Sexual dysfunction in men with lower urinary tract symptoms. J Clin Epidemiol 1998;51:677—85. 17. Vallancien G., Emberton M., Harving N., van Moorselaar R.J. Sexual dysfunction in 1,274 European men suffering from lower urinary tract symptoms. J Urol 2003;169:2257—61. 18. Tubaro A., Polito M., Giambroni L. et al. Sexual function in patients with LUTS suggestive of BPH. Eur Urol 2001;40 (Suppl. 1):19—22. 19. Leliefeld H.H., Stoevelaar H.J., McDonnell J. Sexual function before and after various treatments for symptomatic benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2002;89:208—13. 20. Brookes S.T., Donovan J.L., Peters T.J. et al. Sexual dysfunction in men after treatment for lower urinary tract symptoms: evidence from randomised controlled trial. BMJ 2002;324:1059—61. 21. Namasivayam S., Minhas S., Brooke J. et al. The evaluation of sexual function in men presenting with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Br J Urol 1998;82:842—6. 22. Baniel J., Israilov S., Shmueli J. et al. Sexual function in 131 patients with benign prostatic hyperplasia before prostatectomy. Eur Urol 2000;38:53—8. 23. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M. et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349(25):2387—98. 24. Burnett A.L., Maguire M.P., Chamness S.L. et al. Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate. Urology 1995;45:435—9. 25. Takeda M., Tang R., Shapiro E. et al. Effects of nitric oxide on human and canine prostates. Urology 1995;45:440—6. 26. Kester R.R., Mooppan U.M., Gousse A.E. et al. Pharmacological characterization of isolated human prostate. J Urol 2003;170:1032—8. 27. Waldinger M.D., Berendsen H.H., Blok B.F. et al. Premature ejaculation and serotonergic antidepressants-induced delayed ejaculation: the involvement of the serotonergic system. Behav Brain Res 1998;92:111—8. 28. McVary K.T. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH. Eur Urol 2005;47(6):838—45. 29. Bloch W., Klotz T., Loch C. et al. Distribution of nitric oxide synthase implies a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the human prostate by nitric oxide. Prostate 1997;33:l—8. 30. Burnett A.L., Calvin D.C., Chamness S.L. et al. Urinary bladder-urethral sphincter dysfunction in mice with targeted disruption of neuronal nitric oxide synthase models idiopathic voiding disorders in humans. Nat Med 1997;3:571—4.

31. Mevorach R.A., Bogaert G.A., Kogan B.A. Role of nitric oxide in fetal lower urinary tract function. J Urol 1994;152:510—4. 32. Persson K., Igawa Y., Mattiasson A., Andersson K.E. Effects of inhibition of the Larginine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro. Br J Pharmacol 1992;107:178—84. 33. McVary K.T., McKenna K.E. The relationship between erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms: epidemiological, clinical, and basic science evidence. Curr Urol Rep 2004;5(4):251—7. 34. Sairam K., Kulinskaya E., McNicholas Т.А. et al. Sildenafil influences lower urinary tract symptoms. BJU Int 2002;90(9):836—9. 35. Labrie F., Belanger A., Cusan L., Candas B. Physiological changes in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of active androgens and estrogens but of their metabolites: intracrinology. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2403—9. 36. McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327—433. 37. Tarcan T., Azadzoi K.M., Siroky M.B. et al. Age related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Br J Urol 1998;82(Suppl l):26—33. 38. Bing W., Chang S., Hypolite J.A. et al. Obstruction-induced changes in urinary bladder smooth muscle contractility: a role for Rho kinase. Am J Physiol Renal Physiol 2003;285(5):F990—7. 39. AUA guideline on management of benign prostatic hyperplasia (2003). Chapter 1: diagnosis and treatment recommendations. AUA Practice Guidelines Committee. J Urol 2003;170:530—47. 40. Schulman C.C. Lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: minimizing morbidity caused by treatment. Urology 2003;62 (Suppl 1):24—33. 41. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. for the TOMHS Research Group. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. The Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997;29:8—14. 42. Lowe F.C. Safety assessment of terazosin in the treatment of patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia: a combined analysis. Urology 1994;44:46—51. 43. Flomax (tamsulosin hydrochloride) [prescribing information]. Ridgefield, CT: Bohringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2002. 44. Hofner K., Claes H., De Reijke T.M. et al. Tamsulosin 0,4 mg once daily: effect on sexual function in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999;36:335—41. 45. Debruyne F., Narayan P. Tamsulosin improves sexual function with minimal abnor-

mal ejaculation in patients treated for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2002;90 (Suppl 2):12 (abstr. P-U.01) . 46. Palacio A., Batista J.E., Torrubla R. et al. Tamsulosin: effect on sexual function in almost 3000 patients with LUTS managed in real life practice in Spain. BJU Int 2000;86 (Suppl 3):32—3 (abstr. P1.4.20). 47. Chappie C.R., Wyndaele J.J., Nordling J. et al. Tamsulosin, the first prostate-selective alpha lA-adreno-ceptor antagonist. A metaanalysis of two randomized, placebo-controlled, multicentre studies in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). European Tamsulosin Study Group. Eur Urol 1996;29:155—67. 48. Lepor H. for the Tamsulosin Investigators Group. Urology 1998;51:892—900. 49. Prescribing information: Flomax® capsules. Physicians Desk Reference, 55th ed. Medical Economics Company: Montvale, NJ; 2002. p. 974—7. 50. Narayan P., Lepor H. Long-term, openlabel, phase III multicenter study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Urology 2001;57:466—70. 51. Larson T.R. Current treatment options for benign prostatic hyperplasia and their impact on sexual function. Urology 2003;61:692—8. 52. Andersson K.E., Wyllie M.G. Ejaculatory dysfunction: why all alpha-blockers are not equal. BJU Int 2003;92:876—7. 53. Van Kerrebroeck P., Jardin A., van Cangh P., Laval K.U. Long-term safety and efficacy of a once-daily formulation of alfuzosin 10 mg in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia: open-label extension study. Eur Urol 2002;41:54—60 discussion 60—1. 54. van Moorselaar R.J., Hartung R., Emberton M. et al.; ALF-ONE Study Group. Alfuzosin 10 mg once daily improves sexual function in men with lower urinary tract symptoms and concomitant sexual dysfunction. BJU Int 2005;95(4):603—8. 55. Elhilali M., Emberton M., Matzkin H. et al.; ALF-ONE Study Group. Long-term efficacy and safety of alfuzosin 10 mg once daily: a 2-year experience in «real-life» practice. BJU Int 2006;97(3):513—9. 56. Nickel J.C., Fradet Y., Boake R.C. et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomized controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study. CMAJ 1996; 155: 1251—9. 57. Roehrborn C.G., Boyle P., Nickel J.C. et al.; ARIA3001 ARIA3002 and ARIA3003 Study Investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60(3):434—41. 58. Park K.H., Kim S.W., Kim K.D., Paick J.S. Effects of androgens on the expression of nitric oxide synthase mRNAs in rat corpus cavernosum. BJU Int 1999;83:327—33.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 ОСОБЕННОСТИ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ У ПАЦИЕНТОВ С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ЗАПОРАМИ И ЕГО КОРРЕКЦИЯ ПРОБИОТИКОМ ХИЛАК ФОРТЕ

Н.П. Чернусь Кафедра общей врачебной практики ММА им. И.М. Сеченова

Контакты: Наталья Павловна Чернусь E-mail: chernusnp@mail.ru Лечение функционального запора является одной из актуальных проблем гастроэнтерологии. При данной патологии необходимо восстановить не только пропульсивную функцию, но и микробиоценоз толстой кишки. Ситуация осложняется тем, что существующие жидкие пробиотики, содержащие бифидои лактофлору, в традиционных терапевтических дозах усиливают синдром констипации. Поэтому предпочтение отдается пробиотику, содержащему только летучие жирные кислоты, т.е. продукты метаболизма нормофлоры. Хилак форте не влияет на моторно-кинетическую функцию толстой кишки, что позволяет использовать его у пациентов с функциональными запорами. Ключевые слова: констипация, микробиоценоз, привычные запоры, пробиотики

N.P. Chernus Department of General Medical Practice, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy The management of functional constipation is a topic problem of gastroenterology. The treatment of this pathology is not only to recover the propulsive function of the large bowel, but also to restore its microbiocenosis. The complexity of the problem is that the existing liquid probiotics containing bidifidobacterium and lactobacilli aggravate constipation when given in conventional therapeutic doses. Therefore, preference is given to the probiotic that contains only volatile fatty acids, i.e. normal flora metabolism products. Chilac forte does not affect colonic motor kinetic function, which allows it to be used in patients with functional constipation. Key words: constipation, microbiocenosis, habitual constipation, probiotics

(ЖКТ), а вторые — с нарушениями регуляции функции органов пищеварения. Еще в 1912—1913 гг. в своих лекциях И.П. Павлов говорил о том, что «...помимо действия пищеварительных соков, разложение пищи происходит при помощи различных микроорганизмов» [2]. Более того, Павлов считал, что «при отсутствии бактерий пищеварение не доходит ...до конца». Блестящее предположение нашло подтверждение в наши дни, так как доказано участие микрофлоры в регуляции газового состава кишечника, водно-солевого обмена, метаболизма желчных кислот и холестерина, а также ее иммуногенная, противовоспалительная и противоопухолевая активность [3—5]. В настоящее время признается, что микрофлора (или микробиота) толстой кишки служит чувствительным индикатором здоровья человека, меняется при различных заболеваниях и является «доклиническим» маркером нарушенного гомеостаза [6—9]. Из сказанного следует, что поддержание, а при необходимости и восстановление микробиоценоза

Запор — это уреженное, затрудненное или систематически неполное опорожнение кишечника. Главным признаком запора считается снижение частоты стула. Хронические запоры встречаются у пациентов всех возрастных групп. По данным ряда исследований, нижней границей нормы для жителей развитых индустриальных стран, потребляющих низкошлаковую диету, принято 3 дефекации в неделю [1]. Но частота стула не может быть единственным и достаточным критерием запора, потому что многие больные с хроническим запором жалуются на необходимость натуживания во время дефекации, на наличие твердого стула даже при сохраненном нормальном ритме дефекации. Для определения хронического характера запора используется временной критерий в 12 нед, «которые не обязательно должны быть последовательными за предшествующие 12 месяцев». Условно выделяют органические и функциональные запоры (ФЗ). Первые связаны с органической патологией желудочно-кишечного тракта

Ф а р м а к о т е р а п и я

COLONIC MICROBIOCENOSIS AND ITS CORRECTION IN PATIENTS WITH FUNCTIONAL CONSTIPATION WITH THE PROBIOTIC CHILAC FORTE

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 толстой кишки необходимо как для нормального функционирования макроорганизма, так и для обеспечения жизненных функций самой микробиоты [5, 10, 11]. На протяжении более 80 лет внимание исследователей привлечено к изучению лечебного и профилактического действия продуктов на основе молочнокислых бактерий. В начале XX в. Мечниковым предложена простокваша, в которой «...находятся бактерии, враждебные гнилостным», и, по его словам, «…если и не уничтожают гнилостные бактерии, то, во всяком случае, сильно стесняют их деятельность». В настоящее время активно используются 3 группы средств разного механизма действия для восстановления микробиоценоза толстой кишки: пробиотики, пребиотики и синбиотики [3, 10—13]. • Пробиотики — лекарственные препараты, продукты питания или биоактивные добавки к пище (БАД) в виде монокультур или комбинированных культур на основе живых представителей облигатной микрофлоры (бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки). • Пребиотики — это натуральные или синтетические средства немикробного происхождения: лекарственные препараты, продукты питания и БАД, селективно стимулирующие рост и/или ферментативную активность одного или нескольких видов нормофлоры: пищевые волокна, олигосахара, лактулоза. • Синбиотики — препараты, в которых содержатся вещества из первой и второй группы одновременно. Имеются многочисленные данные об успешном использовании препаратов, обогащенных лактобактериями, бифидобактериями и другими микроорганизмами, для лечения и профилактики различных гастроэнтерологических заболеваний, в том числе ФЗ [9, 14]. Однако дозы пробиотиков, длительность их применения, ожидаемый эффект при ФЗ точно не установлены, поэтому дальнейшее изучение пробиотиков (безопасность их применения, переносимость и эффективность) остается актуальным. Целью исследования была оценка эффективности метаболического пробиотика Хилак форте в коррекции дисбиоза толстой кишки у больных с ФЗ. Материалы и методы В данной работе проанализированы результаты лечения 84 амбулаторных больных (13 мужчин и 71 женщина в возрасте 36—74 лет; средний возраст 57 лет) с ФЗ. Отбор пациентов с ФЗ проводили согласно Римским критериям II: — натуживание более чем в 1/4 дефекаций; — комковатый или плотный стул более чем в 1/4 дефекаций;

— ощущение неполного опорожнения более чем в 1/4 дефекаций; — ощущение аноректального препятствия/блока более чем в 1/4 дефекаций; — ручное пособие (например, пальцевая эвакуация, поддержка промежности) более чем в 1/4 дефекаций и/или — менее 3 дефекаций в неделю. Тщательно оценивали жалобы и анамнез заболевания для исключения наличия синдрома раздраженного кишечника [15]. Из исследования исключали пациентов с органической патологией и аномалиями развития толстой кишки, мегаколон, ректоцеле, а также с заболеваниями, способными обусловливать запоры (сахарный диабет, гипотиреоз, сердечно-сосудистые заболевания с выраженной недостаточностью кровоснабжения II—III стадии и т.д.). Собирали сведения о приеме пациентами лекарственных препаратов для исключения запора, обусловленного медикаментозной терапией. Длительность запора у обследованных больных составила от 1,5 до 27 лет, в среднем 8 лет. Самостоятельный стул сохранялся только у 27,4% пациентов, тогда как остальные указывали на использование вспомогательных средств для дефекации — слабительных (63,7%), очистительных клизм (46,4%). 38,1% пациентов указывали на снижение эффективности применяемых ими слабительных препаратов и 6% больных отмечали неэффективность очистительных клизм. Обследование пациентов с ФЗ проводилось согласно общепринятым стандартам. Среди гастроэнтерологических заболеваний чаще всего встречались хронические гастриты и дуодениты (69%), рефлюксная болезнь (42%) и хронический некалькулезный холецистит (57%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (15%). Из заболеваний сердечно-сосудистой системы на первом месте по встречаемости была артериальная гипертензия и ИБС (10% больных). Сопутствующие заболевания органов дыхания — хронический бронхит (7%), бронхиальная астма (6%) — отмечены в 13% случаев. При хроническом запоре, по данным литературы, отмечается высокая встречаемость инфекций мочевых путей [16]. В нашем исследовании хронический пиелонефрит диагностирован у 10% больных, мочекаменная болезнь — у 5%. Наиболее частой сопутствующей патологией у женщин являлись гинекологические заболевания (29%), у мужчин — хронический простатит (7%). Для оценки эффективности лечения пациентов с ФЗ использовали клинические и микробиологические критерии. Основным клиническим критерием эффективности лечения ФЗ была динамика клинической симптоматики ФЗ и диспепсического синдрома,

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Таблица 2. Группа пациентов

ны в табл. 3. В микробиологический анализ не включали результаты исследования фекалий, если их консистенция, по данным копрологического исследования, хотя бы на 1/3 была полуоформленной или кашицеобразной. Микробный пейзаж фекалий пациентов со II степенью ДК характеризовался общим снижением количества бифидо- и лактофлоры (107 и 105 КОЕ/г соответственно), снижением общего количества кишечной палочки и незначительным увеличением доли кишечной палочки со слабовыраженными ферментными свойствами до Таблица 1.

Опросник для выявления клинических признаков функционального запора*

Признак

Характеристика

Балл

Самостоятельный стул

Постоянно Временами Не отмечается

0** 1 2

Позывы на дефекацию

Постоянно Временами Не отмечаются

0 1 2

Применение слабительных средств

Не использует Временами Постоянно Снижение эффекта

0 1 2 3

Использование очистительных клизм

Не использует Временами Постоянно Снижение эффекта

0 1 2 3

Ощущение неполного опорожнения при дефекации

Не отмечается Временами Постоянно

0 1 2

Плотный/ фрагментированный кал

Не отмечается Временами Постоянно

0 1 2

Метеоризм

Не отмечается Временами Постоянно

0 1 2

Повышенное газообразование

Не отмечается Временами Постоянно

0 1 2

Ф а р м а к о т е р а п и я

о которой судили на основании опросника по оценке тяжести запора в баллах (табл. 1), подсчитывая суммарный балл тяжести запора до и после лечения. Кроме того, пациенты вели дневник самонаблюдения, где отмечали количество актов дефекации в неделю. Микробиологическое исследование фекалий проводили у всех пациентов; степень дисбиоза кишечника (ДК) оценивали по микробиологической классификации, предложенной И.Б. Куваевой, К.С. Ладодо. Определяли также профиль летучих жирных кислот (ЛЖК) в фекалиях, которые характеризуют биохимическую активность анаэробов, являющихся представителями нормальной микрофлоры толстой кишки [17]. При выявленных изменениях в показателях ЛЖК их оценивали по биохимической классификации дисбиоза толстой кишки [18]. Данные исследования также проводились до и после лечения. В зависимости от назначаемого лечения пациенты были разделены на 3 группы: пациентам 1-й группы (n=32) в комплекс терапии включали Хилак форте, 2-й группы (n=29) — пробиотик Биовестин (группа сравнения); больные 3-й группы (n=23) получали базисную терапию (контрольная группа; табл. 2). Базисная терапия ФЗ включала поведенческую терапию (режим дня, выработка рефлекса на дефекацию, гимнастика, усиление физической нагрузки), диету, обогащенную клетчаткой, и осмотическое слабительное — форлакс по 2 пакетика в сутки, при необходимости кратковременно (на 1—2 дня) дозу увеличивали до 4—5 пакетиков в сутки. Хилак форте назначали по 40—50 кап 3 раза в день, Биовестин по 6 мл/сут (1/2 флакона) однократно перед сном. Эффективность лечения оценивали через 4 нед от начала терапии. Статистическую обработку результатов клиниколабораторного исследования проводили с использованием программ Statistica 6,0 (StatSoft, США). Результаты и обсуждение Данные об исходном состоянии микробиоценоза толстой кишки у пациентов с ФЗ представле-

*Заполняется врачом при осмотре пациента на амбулаторно-поликлиническом приеме. **Суммарный балл, равный нулю, означает отсутствие запора.

Клиническая характеристика исследуемых групп Применяемые лекарственные препараты

Число больных

Степень ДК II

III

1-я

Хилак форте + базисная терапия

—

2-я

Биовестин + базисная терапия

—

3-я

Базисная терапия

—

Итого

Пол

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 0,7

г/л

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

C2 Норма

IC4

До лечения

IC5

IC4

IC5

После лечения

увеличил обстипацию к концу 1-й недели лечения у 16 (55,2%) больных и в течение 2-й недели еще у 9 (31%). Это потребовало изменения дозы и режима приема препарата (с 1/2 флакона в сутки на 1/4 флакона 1 раз в 2 дня). В 3-й группе некоторые симптомы регистрировались достоверно реже: уменьшились необходимость приема слабительных средств у 30,4% больных (p<0,05), частота жалоб на ослабленные позывы на стул в 2,6 раза (p<0,05), на плотный кал в 2,3 раза (p<0,05) и редкий стул в 3 раза. Однако выявлено значительное увеличение жалоб на ощущение неполного опорожнения при дефекации — с 52,2 до 69,5%. Для выявления симптоматики, имеющей прогностическое значение для терапии пробиотиками, проведен сравнительный анализ симптомов газообразования во всех трех группах больных. Так, в группах пациентов, принимавших Хилак форте и Биовестин, отмечалась только тенденция к увеличению частоты избыточного газообразования и метеоризма в 1,6 и 1,3 раза соответственно, а в 3-й группе была отчетливая отрицательная динамика данных симптомов: на фоне терапии форлаксом избыточное газообразование и метеоризм усилились в 2,7 раза (p<0,005). Таким образом, прием пробиотиков существенно не влиял на процесс избыточного газообразования у пациентов с ФЗ, однако терапия пробиотиками на основе живых бифидобактерий усиливает синдром обстипации, что необходимо учитывать при назначении данных препаратов. Бактериологическое исследование фекалий пациентов со II степенью ДК выявило положительную динамику в 1-й и 3-й группах: в процессе лечения исчезали грибы рода Candida, Proteus, хотя оставалось достоверно сниженным общее количество кишечной палочки, измененным видовое ее соотношение и сохранялось сниженное количество основных представителей микрофлоры толстой кишки — лакто- и бифидофлоры. У пациентов 2-й

29%; значительно повышенным содержанием лактозонегативных энтеробактерий до 106 КОЕ/г, повышением количества протеев, гафнии до 106—107 КОЕ/г и уменьшением кокковой флоры в общем пуле микроорганизмов. Сравнительный анализ микробного пейзажа фекалий пациентов с III степенью ДК, кроме наличия гемолизирующей палочки, не выявил принципиальных различий в соотношении цитратассимилирующих энтеробактерий и кокковой флоры, только более выраженную агрессию аэробной флоры, которая расценивалась как III степень ДК. Обращает на себя внимание, что у пациентов с ФЗ, имеющих разные сопутствующие заболевания ЖКТ, выявляются сходные изменения в микроэкологических анализах фекалий. По-видимому, изменения в экосистеме толстой кишки зависят от определенных ее дискинетических расстройств. В результате лечения в 1-й группе достоверно снизилось количество жалоб на отсутствие самостоятельного стула (с 28,1 до 12,5%; p<0,05), значительно увеличилось число пациентов, имеющих позывы на стул (в 2,5 раза, p<0,05). Существенно уменьшились число жалоб на редкий стул (в 5,2 раза) и число случаев использования ручного пособия при дефекации (с 5 до 2), также значительно снизилась частота применения слабительных средств (в 2,7 раза, p<0,05) и использования очистительных клизм (в 3,4 раза, p<0,001) при увеличении жалоб на неполное опорожнение кишечника при дефекации (в 1,6 раза, p>0,05). Во 2-й группе отмечалось незначительное увеличение жалоб на ощущение неполного опорожнения кишечника при дефекации — с 41,4 до 93,1% (в 2,2 раза, p<0,001). Несмотря на то что частота использования очистительных клизм снизилась в 1,2 раза, увеличилось число жалоб на редкий стул в 1,2 раза, плотный кал в 1,3 раза и назначение слабительных средств на 25%. Прием Биовестина в дозе 1/2 флакона в сутки даже на фоне базовой терапии

Ф а р м а к о т е р а п и я

Динамика профилей ЛЖК у пациентов 1-й и 3-й групп на фоне лечения

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 3.

Исходное состояние микробиоценоза кишечника у пациентов с ФЗ (lg, M±m)

Биохимические показатели фекалий пациентов 1-й группы, Норма СтепеньДК полученные после комплексного Микроорганизм в 1 г кала II (n=22) III (n=62) лечения, соответствовали микроэкологическому дисбалансу толE.coli, в том числе 7,7±0,3 6,4 ±1,3 4,0±0,4* с ферментными свойствами, % ≤10 29 49 стой кишки I степени тяжести гемолизирующая, % 0 0 20,2 и демонстрировали значительный Цитратассимилирующие 4,3±0,3 6,2±0,8* 7,3±0,2* положительный эффект терапии: энтеробактерии, доля уксусной кислоты достоверв том числе: но снизилась до 0,124±0,001 г/л протей 3,4±0,4 7,0±0,0* 7,0±0,0* цитобактер 4,2±0,3 <4,0±0,0 (p<0,001), увеличились доли масэнтеробактер 7,0±0,0 <4,0±0,0 ляной (до 0,237±0,005 г/л; p<0,01) гафния >6,0±0,0 4,4±0,3 и пропионовой кислот (до Другие неферментирующие 3,9±0,4 6,0±0,0* 5,3±0,2* 0,245±0,005 г/л; p<0,01). Данные грамотрицательные, биохимического исследования в том числе: метаболитов фекалий у пациентов энтерококки 5,6 ± 0,5 <4,0±0,2 <4,0±0,0 стафилококки 3,2± 0,3 4,0±0,3 0 3-й группы после лечения свидетельствовали о тенденции к норКлостридии 4,8± 0,4 5,0±0,0 0 мализации микроэкологического Candida albicans 0 4,5±0,4 5,2±0,2* дисбаланса толстой кишки лишь по одному параметру — доле проБифидобактерии 9,6 ± 0,6 7,0±1,0* <6,9±0,1* пионовой кислоты, увеличивЛактобактерии 6,9±0,3 5,1±0,6* 5,3±0,3* шейся до 0,158±0,001 г/л (p<0,01). Таким образом, включение * p≤0,05 по сравнению с нормой. в комплексную терапию пробиотика Хилак форте пациентам с ФЗ группы со II степенью ДК контрольные исследоваи II степенью ДК достоверно положительно влияет ния через 1 мес выявили ухудшение микробного на нарушенный микроэкологический дисбаланс пейзажа: дополнительно стали высеваться в повытолстой кишки. шенном количестве Staphylococcus spp. (до lg Динамическое наблюдение за микробиологиче6,8±1,2, исходные lg 4,0±0,3, p=0,05). Однако 4-нескими посевами фекалий у пациентов с III степенью дельный курс лечения ни в одной из групп не норДК показало, что во всех трех группах обследованмализовал микробный пейзаж толстой кишки и наных снижается количество гемолизирующей формы метилась лишь тенденция к восстановлению микE. coli; при этом увеличивается доля E. coli со слабо робиоценоза. выраженными ферментативными свойствами на Несмотря на отсутствие существенных измене23% (p<0,001), исчезают грибы рода Candida, Proteus. ний в микробном пейзаже толстой кишки у пациВ микробном пейзаже толстой кишки пациентов 1-й ентов со II степенью ДК, отмечалось улучшение ее и 3-й групп наблюдалось постепенное уменьшение метаболитного статуса (см. рисунок). количества цитратассимилирующих энтеробактеВ анализ были включены результаты пациенрий до lg 6,2±0,5 (р>0,05). В микробилогических тов только 1-й и 3-й групп (изменения в профианализах пациентов 2-й группы сохранялись повыле ЛЖК больных 2-й группы были статистически шенные логарифмы цитратассимилирующих энтенедостоверны). Профиль ЛЖК у пациентов с ФЗ робактерий (7,1±0,3). Во всех случаях оставалось додо лечения в 1-й и 3-й группах характеризовался стоверно сниженным общее количество основных повышенным (при норме 0,167±0,004 г/л) уровпредставителей индигенной микрофлоры — лактонем уксусной — С2 (0,522±0,012 и 0,585±0,002 г/л и бифидобактерий. Полученные результаты свидесоответственно, p<0,001), пониженным уровнем тельствуют о выраженных изменениях в микробио(при норме 0,428±0,007 г/л) масляной — С3 ценозе толстой кишки у всех пациентов с ФЗ. (0,074±0,004 и 0,058±0,001 г/л соответственно, Анализ профилей ЛЖК у пациентов с ФЗ и III p<0,001) и пропионовой — С4 кислот степенью ДК выявил ту же специфичность биохими(0,096±0,011 и 0,127±0,001 г/л соответственно, ческих показателей: имело место увеличение удельp<0,01, норма 0,345±0,005 г/л). Также отмечаного веса уксусной кислоты и снижение удельного лось умеренное повышение профилей изомаслявеса масляной и пропионовой кислот, отмечалась ной (IC4; при норме 0 г/л) и изовалериановой тенденция к нормализации соотношений в общем (IC5; норма 0 г/л) кислот — до 0,032±0,007 пуле кислот, но различия между группами не достигаи 0,064±0,001 г/л (p>0,05) и 0,052±0,004 ли уровня статистической достоверности. и 0,073±0,005 г/л соответственно (p>0,05).

успешно использовать данный препарат при ФЗ. Такая терапия физиологична, практически сводит к минимуму возможность побочных эффектов от лечения и способна оптимизировать экологические условия в кишечнике для развития собственной микрофлоры хозяина. Выводы 1. Пробиотик Хилак форте может с успехом применяться при лечении ФЗ с явлениями ДК. 2. На фоне комплексного лечения пробиотиком Хилак форте и базисной терапии ФЗ отмечена более значимая положительная динамика сроков исчезновения клинических признаков запоров, чем в группах сравнения. 3. Применение Хилак форте в комплексной терапии ФЗ с явлениями ДК способствует значимому улучшению биоценоза кишечника, стимулируя рост индигенной микрофлоры организма. 4. По данным биохимического исследования кала лечение пробиотиком Хилак форте приводит к улучшению показателей уровней и соотношений ЛЖК, а также их изоформ. 5. Хилак форте не влияет на моторно-кинетическую функцию толстой кишки и является препаратом выбора при лечении дисбиоза толстой кишки у пациентов с ФЗ.

Таким образом, лечение ФЗ в настоящее время остается актуальной проблемой [4, 5, 12, 13]. Использование про- и пребиотиков при синдроме констипации расширяет возможности помощи данным больным [19]. В ходе нашего исследования установлена высокая эффективность метаболического пробиотика Хилак форте у пациентов с ФЗ и II степенью ДК. По данным литературы, Хилак форте эффективен при диарейном синдроме [20—22]. По всей видимости, Хилак форте, содержащий комплексный набор метаболитов симбионтных микроорганизмов кишечной микрофлоры — лактобактерий, кишечной палочки, кишечного стрептококка, — представляет собой средство заместительной терапии для пациентов с ФЗ. Разнонаправленное действие Хилак форте можно объяснить понятием «quorum sensing», или «ощущение кворума», так как постоянно обитающая в организме человека нормальная микрофлора и образуемые ею биологически активные соединения в норме постоянно участвуют в ликвидации функционального микроэкологического дисбаланса [23]. Комплекс бактерийных метаболитов кишечной микрофлоры, входящих в состав Хилак форте, оказывает корригирующее действие на микробиоценоз толстой кишки, что позволяет

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Coulie B., Szarka L.A., Camilleri M. et al. Recombinant human neurotrophic factors accelerate colonic transit and relieve constipation in humans. Gastroenterology 2000;119(1):41—50. 2. Павлов И.П. Лекции И.П. Павлова по физиологии. М.; 1949. 3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника у взрослых. М., КМК Scientific Press; 2003. 4. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Иконников Н.С. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала. Пособие для врачей. М.; 2004. 5. Gibson G.R., Berry-Ottawav P., Raxtall R.A. Prebiotics: new developments in functional food. Oxford, Chandos Publishing Limited; 2000. 6. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М., Медицина; 1991. 7. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том II. М., Грантъ; 1998. 8. Marteau P.R., de Vrese M., Cellier C.J., Schrezenmeir J. Protection from gastrointestinal diseases with the use of probiotics.

Am J Clin Nutr 2001;73 (2 Suppl):430—6. 9. Klaenhammer T.R. Probiotic bacteria: today and tomorrow. J Nutr 2000;130(2 Suppl):415—6. 10. Gibson G.R., Roberfroid V.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introduction the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125:1401—12. 11. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры. РМЖ 2000;8(13—14):572—5. 12. Clausen M.R., Mortemen P.B. Lactulose, disaccharides and colonic flora. Clinical consequences. Drugs 1997;53(6):930—42. 13. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999;69(5):1052—7. 14. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000;95(1 Suppl):5—7. 15. Torii A., Toda G. Management of irritable bowel syndrome. Internal Medicine 2004;43(5):353—9. 16. Preston D.M., Lennard-Jones J.E. Severe chronic constipation of young women: «idiopathic slow transit constipation». Gut 1986;27(1):41—8. 17. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные

нарушения у детей. М., Медицина; 1991. 18. Митрохин С.Д. Биохимическая активность микробных популяций пищеварительного тракта и влияние на нее антибактериальных препаратов. Антибиот химиотер 1991;(8):46—50. 19. Hamilton-Miller J.M. Probiotics and prebiotics in the elderly. Postgrad Med J 2004;80(946):447—51. 20. Бондаренко В.М. Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях. Consilium medicum 2005;7(6):437—43. 21. Парфенов А.И. Дифференциальная диагностика и лечение диареи. Справочник поликлинического врача 2004;3(4):33—8. 22. Грачева Н.М., Леонтьева Н.И., Щербаков И.Т., Партин О.С. Хилак форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Гастроэнтерология 2004;6:12—7. 23. Гинцбург А.Л., Ильина Т.С., Романова Ю.М. "Quontin sensing" или социальное поведение бактерий. Журн микробиол эпидемиол иммунобиол 2003;(5):86—93.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Е.Ю. Пономарева, М.А. Тяпкина, А.П. Ребров ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава

ФИБРОЗИРУЮЩИЙ АЛЬВЕОЛИТ В ДЕБЮТЕ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Контакты: Андрей Петрович Ребров E-mail: rebrov@sgu.ru Поражение органов дыхания при системной склеродермии отмечается примерно у 70% больных и характеризуется развитием диффузного пневмофиброза с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, а также наличием спаечного процесса и утолщением плевры. Клинические признаки на начальной стадии в большинстве случаев незначительны или отсутствуют, в то время как функциональные нарушения и рентгенологические изменения уже имеются [1—3]. Изучение патогенеза заболевания открыло новые аспекты в развитии наиболее характерных и прогностически неблагоприятных проявлений системной склеродермии и позволило подойти к формированию более дифференцированной, селективной программы лечения с учетом клинических особенностей и морфогенеза основных локализаций процесса [1—3]. Так, при активном воспалительном процессе в легких при системной склеродермии наряду с использованием антифиброзных препаратов рекомендуется применение кортикостероидов и иммунодепрессантов, что улучшает прогноз заболевания и качество жизни пациентов [1—4]. Согласно современной классификации, выделяется висцеральная форма системной склеродермии, при которой преобладает поражение внутренних органов и сосудов, а кожные изменения минимальны или отсутствуют [1—3]. По данным литературы, эта форма встречается относительно редко, что, возможно, связано с трудностями диагностики и правильной трактовки заболевания [1—3]. Однако необходимо отметить, что именно висцеральная патология, ее структура и выраженность определяют тяжесть состояния пациента и прогноз болезни. В представленном клиническом наблюдении поражение легких в виде фиброзирующего альвеолита опережало другие проявления системной склеродермии на несколько лет, а присоединение другой висцеропатии (острой склеродермической нефропатии) определило неблагоприятный исход заболевания. Описание случая и обсуждение Пациентка К., 38 лет, бухгалтер, наблюдалась в пульмонологическом отделении Областной клинической больницы (ОКБ) г. Саратова в течение пяти лет. При первой госпитализации в мае 1999 г. предъявляла жалобы на одышку смешанного характера

при небольшой физической нагрузке, кашель с отделением скудного количества слизистой мокроты, субфебрилитет, общую слабость. Из анамнеза известно, что заболела остро в марте 1998 г., когда после переохлаждения появились фебрильная лихорадка, мучительный малопродуктивный кашель с отделением скудного количества светлой мокроты, одышка при обычной физической нагрузке. Через неделю от начала заболевания амбулаторно был выставлен диагноз двусторонней нижнедолевой пневмонии, однако рентгенологического подтверждения получено не было. Проводилась антибактериальная терапия, на фоне которой в течение 7—10 дней температура тела снизилась до субфебрильной, но кашель и одышка прежней выраженности сохранялись. В последующем в течение года неоднократно лечилась амбулаторно и в стационарах города, где выставлялся диагноз двусторонней нижнедолевой пневмонии. Дважды проводилась антибактериальная терапия без явного клинического эффекта. Сохранялись малопродуктивный кашель, субфебрилитет, общая слабость, постепенно прогрессировала одышка, которая на момент госпитализации в ОКБ (в мае 1999 г.) беспокоила при небольшой физической нагрузке. Объективно (при первой госпитализации в пульмонологическое отделение ОКБ): пациентка обычного телосложения, удовлетворительного питания, рост 155 см, масса тела 60 кг, кожа обычной окраски, высыпания и уплотнения отсутствуют. ЧД 22 в 1 мин. Грудная клетка обычной формы, равномерно участвует в акте дыхания, при пальпации и перкуссии изменений не выявлено. При аускультации в нижнебоковых отделах грудной клетки справа и слева выявлялась двусторонняя базальная крепитация. ЧСС 90 в 1 мин, область сердца без видимых изменений, верхушечный толчок не пальпируется, границы относительной сердечной тупости в пределах нормы. Тоны сердца ясные, ритмичные, акцент II тона над легочной артерией. По остальным органам и системам патологии не выявлено. При проведении лабораторных исследований из патологических изменений выявлены: увеличение СОЭ до 42 мм/ч, лейкоцитоз 13 тыс/мл, C-реактивный белок (СРБ) ++, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) до 200 опт. ед.,

и з

ГКС до поддерживающей — 20 мг/сут, которую больная принимала в течение последующих двух лет. Состояние оставалось удовлетворительным — одышка возникала лишь при значительной физической нагрузке, температура тела была нормальной, кашель не беспокоил, сохранялась работоспособность. Летом 2001 г. после перенесенной респираторной инфекции пациентка отметила усиление одышки и кашля, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, при обследовании выявлено увеличение параметров, характеризующих активность воспаления (СОЭ, СРБ, ЦИК). С этого времени больной начата программная интенсивная противовоспалительная терапия — внутривенное введение преднизолона в режиме пульс-терапии в сочетании с циклофосфаном. Пульс-терапия проводилась регулярно, вначале ежемесячно, с постепенным снижением дозы и кратности введения препаратов; кроме того, пациентка продолжала принимать системные стероиды в поддерживающей дозе 20—25 мг преднизолона в сутки. Примерно через 1,5—2 мес отметила улучшение самочувствия, произошла нормализация лабораторных показателей. Однако, несмотря на проводимую терапию, заболевание постепенно прогрессировало: нарастала одышка, которая к 2003 г. беспокоила при небольшой физической нагрузке, в динамике уменьшалась ЖЕЛ, рентгенологически увеличивались фиброзные изменения в легких. В целом период с 1999 по 2003 г. характеризуется относительно стабильным течением легочного процесса с постепенным клинически малозначительным прогрессированием дыхательной недостаточности на фоне противовоспалительной терапии. Сомнений в диагнозе основного заболевания не возникало в течение 3 лет, т.е. до 2002 г., когда больная отметила появление похолодания, онемение пальцев рук, их «посинение» в холодной воде. При реовазографии сосудов верхних конечностей были обнаружены значительное нарушение пульсового кровенаполнения, гипертонус сосудов. Выявленные изменения расценены как синдром Рейно в рамках основного заболевания, рекомендован прием сосудорасширяющих препаратов (курантил 75 мг/сут). C 2003 г. (через 5 лет от появления первых клинических симптомов) пациентка отметила появление сухости кожи, чувства стянутости лица. Через несколько месяцев присоединились полиартралгии, затруднение при глотании твердой пищи. При объективном осмотре выявлялись телеангиэктазии верхней половины грудной клетки и лица, впервые зафиксировано повышение артериального давления (АД) до 200/100 мм рт. ст. При лабораторных исследованиях обращало на себя внимание повышение уровня креатинина (от 150 до 200 мкмоль/л), появление протеинурии (до 1 г/сут). Скорость клубочковой фильтрации по форму-

С л у ч а й

остальные показатели общего анализа крови и биохимического исследования соответствовали норме. При спирографии выявлено нарушение функции внешнего дыхания (ФВД) по рестриктивному типу (жизненная емкость легких — ЖЕЛ — 68%). Заключение по результатам рентгенографии органов грудной клетки: фиброз базальных сегментов и сетчатая деформация легочного рисунка в средних и нижних отделах с обеих сторон, обусловленная пневмосклерозом. Компьютерная томография легких: в периферических и субплевральных отделах нижнего и среднего пояса легких определяется фиброзное утолщение интерстиция с формированием мелких воздушных полостей и бронхоэктазов («сотовое легкое»); в прилежащей легочной ткани — повышение плотности по типу «матового стекла». Таким образом, выявлена картина, характерная для фиброзирующего альвеолита в активной стадии [5]. Учитывая прогрессирующую дыхательную недостаточность, двустороннюю базальную крепитацию, рестриктивные нарушения ФВД, повышение острофазовых показателей крови, характерные R-томографические изменения в легких, было высказано предположение о наличии у пациентки фиброзирующего альвеолита. С целью морфологической верификации диагноза проведена торакоскопия с краевой резекцией легкого и последующим гистологическим исследованием. Описание морфологического препарата: в просвете альвеол — клеточные элементы, представленные преимущественно альвеолярными макрофагами, в межальвеолярном пространстве — лимфоцитарная и нейтрофильная инфильтрация, единичные фокусы и поля фиброза, гиперплазированные миоциты. Заключение: морфологическая картина соответствует диагнозу фиброзирующего альвеолита. Препараты были консультированы на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова в 1999 г. Заключение: признаки активного фиброзирующего альвеолита, начало формирования «сотового легкого», стадия интерстициального фиброза. Таким образом, пациентке выставлен диагноз: идиопатический фиброзирующий альвеолит, хроническое течение, высокая степень активности. Начата терапия системными глюкокортикостероидами (ГКС) — преднизолон 60 мг/сут. Через 2 нед от начала терапии у пациентки нормализовалась температура тела, уменьшилась выраженность одышки и кашля, улучшились лабораторные показатели (СОЭ снизилась до 20 мм/ч, уровень лейкоцитов — до 8 тыс/мл, ЦИК — до 20 опт. ед.). Больная была выписана на амбулаторное лечение с систематическими ежемесячными осмотрами. При амбулаторном ведении пациентки через 3 мес начато постепенное снижение дозы системных

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 ле Кокрофта — Голта соответствовала III стадии хронической болезни почек (30—40 мл/мин/1,73 м2). Была выполнена рентгеноскопия желудка, при которой выявлены признаки эзофагита, дискинезии пищевода по гипотоническому типу. При рентгенографии суставов кистей выявлены следующие изменения: сужение суставных щелей дистальных межфаланговых суставов, деформация суставных поверхностей, остеофиты по краям, точечные обызвествления в мягких тканях вокруг суставов. Эти изменения характерны для склеродермии. При дуплексном исследовании сосудов почек выявлены значительное обеднение внутрипочечного кровотока, признаки выраженного нефроангиосклероза. В связи с появлением полиорганности поражения (фиброзирующий альвеолит, синдром Рейно, телеангиэктазии, склеродактилия, эзофагит, нефропатия) была произведена смена диагноза на системную склеродермию. Появление стойкой артериальной гипертензии, а также протеинурии и повышения уровня азотемии было расценено как хроническая нефропатия у больной системной склеродермией. Учитывая сохраняющуюся активность процесса, была продолжена программная активная терапия преднизолоном на фоне перорального применения преднизолона в дозе 25 мг/сут. Кроме того, пациентка получала сосудорасширяющие препараты, а также комбинированную гипотензивную терапию. Dпеницилламин отменен из-за развития кожной аллергической реакции. В течение следующих 10 мес самочувствие пациентки было относительно удовлетворительным, хотя сохранялись описанные выше проявления заболевания. Одышка не прогрессировала, АД не выше 160/100 мм рт. ст., уровень азотемии и протеинурии, скорость клубочковой фильтрации сохранялись прежними. Значительное ухудшение состояния с марта 2004 г., когда вновь повысилось АД до 220/120 мм рт. ст., на фоне чего произошло преходящее нарушение мозгового кровообращения с клиникой судорожного синдрома. Артериальная гипертензия не поддавалась терапии четырьмя гипотензивными препаратами — АД сохранялось на уровне 180—200/120 мм рт.

ст. Через неделю после ухудшения состояния в течение 2 дней уменьшилось количество отделяемой мочи до 250 мл, появились отеки на лице и туловище, уровень креатинина вырос в 2,5 раза (до 500 мкмоль/л). При этом размеры почек и паренхимы по данным УЗИ оставались нормальными. Через 15 дней после момента ухудшения при явлениях альвеолярного отека легких, отека головного мозга наступила смерть пациентки. Патологоанатомическое исследование не проводилось. Таким образом, причиной смерти пациентки стало развитие истинной склеродермической почки на фоне хронической нефропатии. Об этом свидетельствует развитие острой почечной недостаточности с гипергидратацией, а также неконтролируемой злокачественной артериальной гипертензии [1—3, 6, 7]. К сожалению, получить морфологическое подтверждение данного состояния не представилось возможным. По данным литературы, острая нефропатия («истинная склеродермическая почка») характеризуется бурным развитием почечной недостаточности вследствие генерализованного поражения артериол и других сосудов почек с возникновением кортикальных некрозов [2, 3, 6, 7]. Итак, в данном клиническом наблюдении фиброзирующий альвеолит явился дебютом системной склеродермии, а проявления легочного процесса опередили прочие клинические симптомы заболевания на несколько лет. Следует отметить, что течение альвеолита было относительно благоприятным и поражение легких не сыграло основной роли в танатогенезе, хотя отмечались постепенное снижение легочных объемов и нарастание фиброза. На фоне проводимой интенсивной противовоспалительной терапии был отмечен положительный эффект, выражавшийся в относительной стабилизации легочного процесса. Данное наблюдение подтверждает необходимость проведения интенсивной противовоспалительной терапии при выявлении признаков активного воспалительного процесса в легких и прогрессирующей дыхательной недостаточности у пациентов с висцеральной формой системной склеродермии [1—3]. Это позволяет остановить или замедлить прогрессирование легочного фиброза.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гусева Н.Г. 40 лет изучения системной склеpодеpмии (по данным Института pевматологии PАМН). Вестн Росс акад мед наук 1998;(12):27—31. 2. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение. Лекции. http://www.rheumatolog.ru/programs/specialistu/lekcii/0001.htm 3. Гусева Н.Г. Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии. РМЖ 1998;6(8).

http://www.rmj.ru/rmj/t6/n8/2.htm 4. White B., Moore W.C., Wigley F.M. et al. Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000;132(12):947—54. 5. Авдеева О.Е, Авдеев С.Н. Идиопатический фиброзирующий альвеолит: современные подходы к диагностике и терапии. Consilium medicum 2002;4(4): 195—201.

6. Гусева Н.Г. Поражение почек при системной склеродермии. В кн.: Нефрология: руководство для врачей. Под ред. И.Е. Тареевой. М., Медицина; 2000. с. 299—304. 7. Чиж А.С. Поражение почек при ревматических заболеваниях. В кн.: Нефрология в терапевтической практике. Под общей ред. проф. А.С. Чижа. http://www.uroweb.ru/catalog/med_lib/nefr ologij/book.php?page=012_001

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 А.А. Клименко , Л.П. Малярова 1

НПВП-ГАСТРОПАТИЯ — СЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва, Эндоскопическое отделение, Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова, Москва 2

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru Ключевые слова: НПВП, гастропатия, желудочно-кишечное кровотечение

и з

боксана А2 тромбоцитами (способствуя кровотечению). Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным барьером, защищающим СО желудка от агрессивных факторов желудочного сока. При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения СО желудка и двенадцатиперстной кишки. Изменение баланса защитных и агрессивных сред желудка приводит к формированию язв и развитию осложнений: кровотечений, перфорации, пенетрации. Препараты этой группы обладают способностью в кислой желудочной среде непосредственно проникать в клетки СО, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, и оказывать прямое, «контактное» повреждающее действие на клетки покровного эпителия. Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, вызывающее нарушение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости клеток СО к повреждающему действию кислоты и пепсина и уменьшению их регенераторного потенциала. Многочисленные исследования показали, что частота развития НПВП-гастропатии повышается с возрастом [5, 6]. Лица старших возрастных групп принимают эти препараты в 4 раза чаще, чем молодые. Высокая токсичность НПВП у лиц пожилого возраста связана с сопутствующими заболеваниями и приемом лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Хотя в общей популяции абсолютный риск тяжелых осложнений не столь велик и составля-

С л у ч а й

НПВП-гастропатия — наиболее важный побочный эффект применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включающий широкий спектр клинических проявлений диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) [1]. НПВП-гастропатия изучена достаточно подробно, известны основные звенья патогенеза, а возможности терапии и профилактики уточнены в серьезных клинических исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах [2—4]. Основной механизм развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки связан с обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) — медиаторов воспаления, боли и лихорадки. В настоящее время уже хорошо известно, что ЦОГ преобразует арахидоновую кислоту в ПГG2, а затем в ПГH2, который в свою очередь преобразуется в физиологически активные ПГ и тромбоксан. ЦОГ-1 определяется на довольно постоянном уровне в большинстве клеток, включая клетки слизистой оболочки (СО) желудочнокишечного тракта (ЖКТ) и тромбоциты. В СО ЖКТ ЦОГ-1 играет важную физиологическую роль: ПГ, в частности ПГE2, который является производным воздействия ЦОГ-1 на ПГH2, предохраняет эпителиальный покров от изъязвления. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать на фоне воспаления под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов; ЦОГ-2 участвует в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации. Поскольку традиционные НПВП, включая аспирин, подавляют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, они уменьшают синтез ПГ СО ЖКТ (способствуя изъязвлению) и образование тром-

п р а к т и к и

Key words: NSAIDs, gastropathy, gastrointestinal bleeding

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 рогова 03.02.00 с диагнозом «ЖКК». При поступлении жаловался на тошноту, рвоту со сгустками крови, выраженную слабость, головокружение, черный жидкий стул. Из анамнеза известно, что 2 мес назад до поступления в клинику у пациента выявлена остро возникшая язва желудка на фоне приема диклофенака в дозе 150 мг в сутки, проводилась терапия ранитидином 300 мг в сутки в течение 10 дней с последующей отменой. Через 3 нед проведена контрольная эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) — язва зарубцевалась. Ранее никогда язвенной болезнью не страдал. Диклофенак пациент принимал по поводу дорсопатии, осложнившейся болями в спине, в течение последних 3 мес вплоть до поступления в клинику. В 1998 г. оперирован по поводу облитерирующего эндартериита сосудов нижних конечностей: произведена ампутация II, III пальцев левой стопы по поводу гангрены, после чего самочувствие больного было удовлетворительным. Периодически наблюдался у хирурга, отрицательной динамики общего состояния выявлено не было. С тех пор пациент постоянно принимал курсами пентоксифиллин (трентал) 300 мг и аспирин в дозе 325 мг в день в качестве профилактики тромбоэмболических осложнений. Слабость у пациента появилась за неделю до госпитализации (с 25 января 2001 г.), дважды за это время отмечал черный стул, чему никакого значения не придал. С 02.02.00 почувствовал нарастание слабости, головокружение, появилась обильная рвота кровью со сгустками. Бригадой СМП 03.02.00 доставлен в 1-ю ГКБ им. Н.И. Пирогова. При поступлении общее состояние пациента тяжелое, температура тела 36,7°С. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, сухие. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыханий 20 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС 88 в минуту, АД 80/60 мм рт. ст. Живот обычной формы, симптом Щеткина — Блюмберга отрицательный. Per rectum: на перчатке следы кала черного цвета. В анализах крови при поступлении были выявлены следующие показатели: Нb 97 г/л, лейкоциты 11,7 × 10 9 /л, палочкоядерных нейтрофилов 2%, сегментоядерных нейтрофилов 70%, лимфоцитов 26%, моноцитов 2%, СОЭ 26 мм/ч, ПТИ 70%, белок 68,0 г/л, мочевина 9,9 ммоль/л, креатинин 0,17 мкмоль/л, билирубин 14,9—0— 14,9 мкмоль/л, глюкоза натощак 4,6 ммоль/л. Группа крови А(II) Rh отриц. Проведена экстренная ЭГДС 03.02.00 (см. рисунок): СО пищевода бледно-розовая, кардия смыкается; в желудке умеренное количество жидкости по типу «кофейной гущи», СО бледная,

Язва луковицы двенадцатиперстной кишки с видимым некровоточащим возвышающимся сосудом (тип Forrest IIa)

ет 1—2% у пациентов, получающих НПВП в течение менее 3 мес, и 2—5% у пациентов, леченных НПВП в течение 1 года и более, широкое применение НПВП ставит НПВП-гастропатию в число актуальных проблем современной медицины [2—4, 7]. Пациенты с ревматическими заболеваниями, принимающие НПВП, в 2 раза чаще умирают от язвенных кровотечений, чем в общей популяции [8]. О важности этой проблемы позволяют судить результаты проспективного наблюдения более 11 000 пациентов с РА и остеоартрозом в США и Канаде, которые показали, что риск развития патологии ЖКТ, в том числе и желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), в 2,5—5,5 раза выше, чем в общей популяции, при этом абсолютный риск серьезных осложнений остается постоянным, а кумулятивный риск увеличивается [9]. Были выявлены следующие факторы риска серьезных осложнений НПВП-гастропатии: пожилой возраст, применение преднизолона, высокая доза НПВП, степень инвалидизации и наличие НПВП-гастропатии в анамнезе. Это отражает актуальность обсуждения клинических проявлений тяжелых НПВП-индуцированных гастродуоденальных осложнений, а также необходимость более широкой информированности пациентов о возможных побочных действиях НПВП. Описание случая Больной Л., 59 лет, поступил в клинику 2-го хирургического отделения 1-й ГКБ им. Н.И. Пи-

и з

сердечной недостаточности. При рентгенографии органов грудной клетки от 11.02.00 выявлены признаки правосторонней нижнедолевой пневмонии. Проводились гемотрансфузия, антибиотикотерапия, внутривенно вводили жидкость до 2,44 л, затем трансфузии увеличили до 4,64 л. 19.02.00 на фоне нарастающей полиорганной и сосудистой недостаточности произошла остановка сердечной деятельности. Несмотря на продолжающиеся реанимационные мероприятия, была констатирована смерть. Заключительный клинический диагноз был сформулирован следующим образом. Основной: острая гигантская язва двенадцатиперстной кишки (НПВП-индуцированная) с локализацией на передней стенке луковицы (30 × 40 мм). Состояние после операции — резекции 2/3 желудка по Гофмейстеру — Финстереру от 08.02.00, трахеостомии от 14.02.00. Осложнения основного: состоявшееся кровотечение (Forrest IIA). Постгеморрагическая анемия. Правосторонняя нижнедолевая пневмония. Отек легких. Сопутствующий: множественные эрозии желудка. ИБС: стенокардия напряжения I функционального класса. Недостаточность кровообращения I степени. Дорсопатия, спондилоартроз с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника, люмбалгия хронического течения. Функциональная недостаточность II степени. Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Хроническая артериальная недостаточность III степени. Состояние после ампутации II, III пальцев левой стопы по поводу гангрены от 1998 г. Патологоанатомический диагноз (протокол вскрытия от 21.02.00): Основное заболевание: острая язва двенадцатиперстной кишки. Операция — резекция 2/3 желудка по Гофмейстеру — Финстереру от 08.02.00, трахеостомия от 14.02.00. Осложнения: желудочно-кишечное кровотечение (по клиническим данным). Малокровие и дистрофические изменения паренхиматозных органов. Правосторонняя тотальная пневмония с абсцедированием, левосторонняя очагово-сливная пневмония в задненижних отделах. Отек легких. Сопутствующие заболевания: эмфизема легких. Пневмосклероз. Атеросклероз аорты и ее висцеральных ветвей с явлениями кальциноза, атероматоза и изъязвления. Мелкоочаговый кардиосклероз межжелудочковой перегородки, стенокардия напряжения (по клиническим данным). У больного, оперированного по поводу язвы двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением, состояние осложнилось развитием двусторонней абсцедирующей пневмонии в раннем послеоперационном периоде, которая явилась непосредственной причиной смерти.

С л у ч а й

анемичная, множественные эрозии, петехии. В полости двенадцатиперстной кишки темная кровь со сгустками, имеется язвенный дефект, занимающий практически всю переднюю стенку, края дефекта заходят на верхнюю и нижнюю стенку (30 × 40 мм), по краям дефекта тромбированные сосуды, вокруг дефекта отсутствуют признаки воспалительного вала. На область дефекта через катетер введено 20 мл 70% спирта и 20 мл аминокапроновой кислоты. На момент осмотра кровотечения нет. Заключение: язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Состоявшееся ЖКК (F IIA). 03.02.00 начата терапия внутривенной инфузией раствора глюкозы 5% 400,0 мл + KCl 7,4% 20,0 мл + глюконата Са 10,0 1 раз в день, раствора Рингера 400,0 мл + этамзилата натрия 2,0 мл — 3 раза в день, внутривенным введением аминокапроновой кислоты 100,0 мг, аминокапроновой кислотой 100 мг в таблетках 1 раз в день, ранитидином (зантак) 300 мг 2 раза в день, алмагелем по 1 столовой ложке 5 раз в день, метронидазолом (трихопол) 1 таблетка 4 раза в день, дважды внутривенно вводили свежезамороженную плазму (04 и 07.02.00). Внутривенно перелита эритроцитная масса 05, 06, 11 и 15.02.00. Несмотря на проводимую активную гемостатическую, кровозаместительную терапию, прогрессировало снижение гемоглобина с 92 до 67 г/л. Учитывая данные повторной ЭГДС от 08.02.00, где сохранялись признаки язвы двенадцатиперстной кишки, на СО желудка выявлены множественные эрозии, петехии, наличие признаков состоявшегося кровотечения, ухудшение самочувствия, учащение пульса до 96 в минуту, повторной рвоты кофейной гущей и головокружения, было сделано заключение о необходимости экстренного оперативного лечения. 08.02.00 произведена хирургическая операция по Гофмейстеру — Финстереру на желудке. При осмотре двенадцатиперстной кишки интраоперационно обращало на себя внимание отсутствие практически всей задней стенки. Течение операции осложнилось профузным кровотечением, Hb снизился до 48 г/л, гематокрит до 14%. Учитывая тяжесть хирургического вмешательства и геморрагический шок II степени, больной был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). 09.02.00 — 1-е сутки после операции: общее состояние больного крайне тяжелое, АД 120/70 мм рт. ст., ЧСС 96 в минуту, Hb 76 г/л, на ИВЛ, проводилась медикаментозная седация. С респиратором несинхронен. Мышечный тонус недостаточен. Кожные покровы бледные. ЦВД 70 мм вод. ст. 10—19.02.00 — общее состояние пациента крайне тяжелое. Нарастали признаки легочно-

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Незнание возможных симптомов побочных эффектов НПВП дало возможность больному продолжать назначенную терапию даже после появления первых признаков ЖКК. Множественный характер повреждений верхних отделов ЖКТ, осложнившихся рецидивирующими ЖКК, привел к развитию кровопотери тяжелой степени, появлению признаков быстро прогрессирующей полиорганной и сосудистой недостаточности, приведших к смерти пациента. В настоящее время на основании многочисленных исследований по изучению эффективности и безопасности НПВП, факторов риска развития гастропатии сформулированы основные принципы ведения больных, нуждающихся в длительной терапии НПВП [14—16]. • Перед назначением НПВП необходимо выяснить у больных наличие или отсутствие в анамнезе язвенной болезни или ЖКК, оценить сопутствующую терапию. • Лекарственные средства данной группы целесообразно назначать после приема пищи, по возможности исключая их применение с другими препаратами, оказывающими патологическое воздействие на СО пищеварительного тракта. • Начинать лечение НПВП (особенно у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных препаратов. К относительно безопасным «стандартным» НПВП относятся короткоживущие (быстро всасывающиеся и быстро элиминирующиеся) препараты. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак. • ЭГДС необходимо проводить как до назначения НПВП, так и через 30 дней после начала терапии препаратами данной группы. В дальнейшем данное обследование следует повторять 1 раз в год или при появлении первых клинических симптомов гастропатии. • При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВП. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат или сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол). Лечение и профилактика гастро- и дуоденопатий, связанных с приемом НПВП, является сложной задачей, к тому же большинству больных не удается отменить прием НПВП в связи с высоким риском обострения ревматического или другого заболевания, по поводу которого больной систематически их принимал.

Обсуждение На примере истории болезни данного пациента видно, что первичной причиной появления НПВП-гастропатии стало сочетанное назначение диклофенака и аспирина, а также пентоксифиллина. Следует отметить, что если прием НПВП увеличивает риск возникновения серьезного гастроэнтерологического осложнения в 2,7 раза, то совместное использование НПВП и аспирина — в 3,5 раза, что не было учтено лечащими врачами [10]. Механизм действия пентоксифиллина заключается в воздействии на реологические свойства крови, с одной стороны, и на метаболизм тканей — с другой [11]. Увеличивая содержание АТФ и соотношение АТФ/АДФ в эритроцитах, пентоксифиллин увеличивает их эластичность и, следовательно, способность к деформации. Это приводит к уменьшению вязкости крови. Антиагрегационный эффект пентоксифиллина связан с ингибированием фосфодиэстеразы мембран тромбоцитов и увеличением содержания цАМФ. Он угнетает процесс свертывания крови также путем ингибирования биосинтеза тромбина и антиплазмина в сочетании с повышением концентрации активатора плазминогена в сыворотке. Под действием пентоксифиллина наблюдается уменьшение образования псевдоподий у тромбоцитов, снижение повышенной спонтанной, а также индуцированной АДФ и коллагеном агрегации тромбоцитов. Учитывая механизм действия НПВП, а также приведенные данные о влиянии пентоксифиллина на реологические свойства крови, ясно прослеживается однонаправленный механизм действия, связанный с метаболизмом арахидоновой кислоты, что заставляет многих исследователей предполагать возможное повышение частоты развития гастропатии при сочетанном назначении НПВП и группы антиагрегантов, в частности пентоксифиллина [12]. В приведенном клиническом случае обращает на себя внимание также то, что жалоб на боли в эпигастральной области, на чувство дискомфорта в животе ни первоначально при развитии язвы желудка, ни в дальнейшем при возникновении язвы двенадцатиперстной кишки пациент не предъявлял, что коррелирует с данными многих исследователей. Так, по данным E.N. Larkai и соавт., на диспепсические расстройства жалуется лишь каждый 5-й больной, имеющий патологические изменения СО верхних отделов ЖКТ при ЭГДС [13]. G. Dorta и соавт. [14] показали, что у 40% больных с эрозивным гастритом при НПВП-гастропатии отсутствуют какие-либо субъективные проявления заболевания.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 В терапии и профилактике гастропатии используются три группы препаратов: блокаторы Н+,К+АТФазы (омепразол, лансопразол, рабепразол и др.), блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин, фамотидин) и синтетический аналог простагландинов Е1 (мизопростол). Обычно эти препараты назначают в виде монотерапии и в обычных терапевтических дозировках: омепразол, рабепразол или эзомепразол — по 20 мг 2 раза в день, ранитидин — по 150 мг 2 раза в день или фамотидин 20 мг 2 раза в день, мизопростол — по 200 мкг 4 раза в день. В 2000 г. на Маастрихтской согласительной конференции по проблеме диагностики и лечения инфекции H. pylori в итоговом документе высказано мнение, относящее НПВП-гастропатию в виде возможных, но не обязательных показаний для эрадикационной терапии H. рylori [15]. В настоящее время

наиболее эффективным и коротким по продолжительности методом антихеликобактерной терапии НПВП-гастропатии является 7-дневный курс омепразола (рабепразола и др.) по 20 мг 2 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллином по 1000 мг 2 раза в сутки. Таким образом, пациентам, нуждающимся в долговременном лечении хронических болезней, НПВП должны назначаться с большой осторожностью; требуется тщательно взвешивать соотношение риска/пользы таких препаратов. Следует помнить, что назначение НПВП по поводу различных заболеваний больным с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или имевшим в анамнезе язвенную болезнь, а также больным пожилого и старческого возраста показано лишь в тех случаях, когда все другие формы терапии неэффективны.

new insights into an old problem. J Gastroenterol 1997; 32(1):127—33. 13. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D., Graham D.Y. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal antiinflammatory drug use. Am J Gastroenterol 1987; 82:1153—8. 14. Dorta G., Nicolet M., Vouillamoz D. et al. The effect of omeprazole on healing and appearance of small gastric and duodenal lesions during dosing with diclofenac in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(15):535—41. 15. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика. Consilium medicum 2001; 3(9):438—42. 16. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43:1905—15.

УВАЖАЕМЫЕ ЧИТАТЕЛИ! Здесь же у вас будет возможность оформить подписку на издание.

В январе 2007 г. начнет работать Интернет-сайт нашего издательства www.abvgrp.ru, где будет страничка журнала «Клиницист» w w w. a b vg r p . r u / k l i n i t s i s t .

Для вас будет работать on-line-форум, где вы сможете задавать вопросы членам редколлегии и авторам журнала, обмениваться мнениями.Свои предложения и пожелания, касающиеся работы сайта, присылайте по e-mail: abv@abvpress.ru.

На страничке вы найдете: • информацию о журнале; • информацию о редакции и редакционной коллегии; • информацию для авторов и рецензентов; • анонсы свежих номеров; • архив старых номеров (полные PDF- и HTM-версии журналов.

Д о

в с т р е ч и

И н т е р н е т е !

и з

GI events in NSAID users: Results from a double-blind outcomes study. Gastroenterology 2001; 121(Suppl 5):552. 7. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcer. Am J Gastroenterol 1998; 93:2037— 46. 8. Steen K.S.S., Lems W.F., Aertsen J. et al. Incidence of clinically manifest ulcers and their complications in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60:443—7. 9. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340:1888—99. 10. Langham M.J.S., Weil J., Wainwright P. et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343:1075—8. 11. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина; 1993. 12. Davies N.M., Wallace J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity:

С л у ч а й

1. Roth S.H. NSAID gastropathy. A new understanding. Arch Intern Med 1996; 156:1623—8. 2. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C. Peptic ulcer bleeding in the elderly relative roles of Helicobacter pylory and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1997; 41(4):459—62. 3. Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology 2000; 119:521—35. 4. Lewis S.C., Langman M.J.S., Laporte J.R. et al. Dose-response relationships between individual non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002; 54:320—6. 5. Juni P., Rutjes A.W.S., Dieppe P.A. Gastrointestinal ulcer complications: Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? Brit Med J 2002; 324:1287—8. 6. Laine L., Hawkey C.J., Bombardier C. et al. Stratifying the risk of clinical upper

п р а к т и к и

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Д и с к у с с и я

АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК: БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ ЭПОЭТИНОМ риска заболеваемости и смертности больных, находящихся на ЗПТ. Своевременная коррекция анемии до рекомендуемых целевых значений является необходимым условием медицинской и социальной реабилитации таких пациентов и повышает эффективность лечения в целом. В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции анемии на ранних стадиях, что можно рассматривать как рено- и кардиопротекцию у больных с ХБП. Не исключено, что коррекция анемии может способствовать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии можно рассматривать как важную часть программы ренопротективной терапии для снижения риска смерти у этой категории пациентов как до, так и после начала ЗПТ. Распространенность и выраженность анемии у больных, находящихся на ЗПТ, в России значительно превышает аналогичные показатели в развитых странах. Так, по данным ESAM, в Западной Европе более половины больных (53%) достигли целевого уровня гемоглобина (>11 г/дл), в то время как, по данным Регистра Российского диализного общества (2003), в нашей стране таких больных не более 20%. За последние годы в России эти показатели существенно не изменились, несмотря на увеличение доступности препаратов для коррекции анемии (программа ДЛО) — практически все отделения ЗПТ имеют возможность назначать эти препараты. Имеется значительное число пациентов с недопустимо низкими значениями гемоглобина (менее 7 и даже менее 6 г/дл). Наблюдаются значительные расхождения между Российскими национальными рекомендациями по диагностике и лечению анемии при ХБП и ежедневной практикой диализа. Кроме того, в силу различных причин наблюдается существенное различие в результатах лечения анемии в различных регионах страны, что не всегда можно объяснить нехваткой препаратов для лечения анемии или недостаточной технической оснащенностью диализных отделений. Следовательно, проблема коррекции анемии у больных, получающих ЗПТ, в России является особенно актуальной и имеет серьезное клиническое значение. Представляется важным распространение современных знаний о коррекции анемии у больных с ХПН. Этой проблеме была посвящена конференция «Анемия в нефрологии» (23 сентября 2006 г.), организованная Российским диализным обществом, Российским обществом нефрологов, Рабочей группой по анемии при поддержке компании «Янссен Силаг». На конференции рассмотривались вопросы современной терапии нефрогенной анемии препаратами эритропоэтина, железа. Впервые обращено внимание врачей на биоподобные препараты эритропоэтина. До сведения практических врачей было доведено, что компании «Янссен Силаг» удалось полностью решить вопрос с парциальной красноклеточной аплазией костного мозга (ПККА) и с этого года в большинстве стран вновь разрешен подкожный путь введения Эпрекса, который был за-

Анемия у больных с заболеваниями почек уже много лет привлекает внимание нефрологов всего мира. Одна из первых отечественных книг «Анемия брайтиков» (Е.М. Тареев, 1929) показывает четкую связь развития анемии и прогрессирования болезней почек. В этой книге впервые отмечен гипорегенераторный, а не гемолитический, как это считалось ранее, характер анемии, описаны осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при развитии анемии, показано, что препараты железа улучшают «состав крови». В настоящее время не вызывает сомнения то, что нефрогенная анемия закономерно осложняет течение хронической почечной недостаточности и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин (III—V стадии хронической болезни почек по классификации NKF-K/DOQI). Уровень гемоглобина можно считать дополнительным критерием прогрессирования почечной недостаточности. Степень анемии особенно выражена у больных в терминальной стадии почечной недостаточности к началу заместительной почечной терапии (ЗПТ). Анемия почечного генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе: при отсутствии лечения уровень гемоглобина менее 10 г/дл обычно отмечается более чем у 90% больных. Генез почечной анемии многообразен: это и железодефицит, и кровопотеря, в том числе от многочисленных и не всегда оправданных взятий крови на анализы, и влияние основного заболевания, приведшего к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН). Однако решающий вклад в патогенез нефрогенной анемии вносит дефицит выработки эндогенного эритропоэтина в почках. В доэритропоэтиновую эпоху адекватная коррекция анемии у больных на диализе была трудной задачей и решалась главным образом при помощи гемотрансфузий, что повышало риск немедленных трансфузионных реакций, передачи вирусных инфекций, перегрузки железом, сенсибилизации. Внедрение в клиническую практику около 20 лет назад препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (первым препаратом был эпоэтин альфа «Эпрекс», который до настоящего времени служит эталоном при проведении многих клинических исследований) не только революционным образом повлияло на лечение анемии, но и в целом изменило представление об адекватности ЗПТ. Как показали результаты контролируемых рандомизированных исследований, выполненных в полном соответствии с принципами доказательной медицины, лечение нефрогенной анемии непосредственно снижает заболеваемость и смертность больных с хронической болезнью почек (ХБП), главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. К другим позитивным результатам коррекции анемии можно отнести улучшение качества жизни, повышение работоспособности, переносимости физических нагрузок, улучшение когнитивной и половой функций. Таким образом, анемия является потенциально изменяемым фактором

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 прещен на время расследования случаев ПККА. В России подкожное применение Эпрекса вновь разрешено с марта 2006 г. Как компания справилась с проблемой ПККА, причиной которой оказались непокрытые резиновые поршни шприцев, говорилось в докладе «Иммунопатогенность

эритропоэтинов» Els Vercammen (Бельгия). Другим немаловажным выводом этого доклада было то, что на сегодняшний день показано, что не только Эпрекс, но и все другие эпоэтины могут вызывать развитие ПККА. Предлагаем вниманию читателей резюме этого доклада.

Н.Н. Хасабов, кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО, Москва Контакты: Николай Николаевич Хасабов khs2000@mail.ru

IMMUNOGENICITY OF BIOPHARMACEUTICALS: IMPLICATIONS OF PRCA FOR ANAEMIA MANAGEMENT

ber stoppers that contained the polysorbate 80 EPREX® formulation [4]. Further investigation showed that uncoated rubber stoppers, when exposed to polysorbate 80, released organic compounds (leachates) into the EPREX® formulation and that these leachates were the probable product-specific cause for the increase in EPO antibody-mediated PRCA [5]. The polysorbate 80 EPREX® formulation in prefilled syringes with uncoated stoppers was removed from the market. FluroTec®-coated stoppers are now used in all prefilled syringes containing the polysorbate 80 EPREX® formulation to prevent leachates from entering the formulation. Current data from markets where the SC route was not contraindicated show that with the use of the FluroTec-coated stopper product for SC administration in CKD the incidence rate of EPO antibody-mediated PRCA is similar to that for the HSA-containing EPREX® formulation, which has a long-standing and well-characterized safety profile. The current cumulative reporting rate of EPO antibodymediated PRCA, unadjusted for mixed exposure, for the polysorbate 80 EPREX® formulation in prefilled syringes with coated stoppers is almost six-fold lower than the cumulative reporting rate of EPO antibody-mediated PRCA previously observed with the polysorbate 80 EPREX® formulation in prefilled syringes with uncoated stoppers. Moreover, the reporting rate of new cases with SC exposure to the EPREX® prefilled syringes with coated stopper continues to be very rare. Based upon these data, SC administration of EPREX® use in patients with CKD for whom intravenous access is not readily available has recently been reapproved by the European health authorities, and is reintroduced in major markets worldwide. As part of Johnson & Johnson’s commitment to our patients ensuring the safety of our products, a risk management plan has been developed that includes proactive pharmacovigilance and awareness, and education of the medical community.

All biopharmaceuticals have the potential to challenge the immune system, leading to antibody formation. The titre, activity, and specificity of the antibodies formed will depend on the extend of the differences between the native protein and the biopharmaceutical, with their effects varying from being negligible and benign to clinically significant. The immunogenicity of a biopharmaceutical can be influenced by many productrelated factors and patient factors [1]. A real-life example can be used to illustrate how an apparently minor change in one aspect of a product can lead to significant adverse effects in a specific patient group by increased immunogenicity. The EPREX® (epoetin alfa) formulation using polysorbate 80 as a stabilizer was introduced in 1998 as an alternative to the EPREX® formulation containing human serum albumin (HSA) as a stabilizer. This action was prompted by concerns that HSA could theoretically transmit Creutzfeldt-Jakob disease and bovine spongiform encephalopathy. In 1998, Johnson & Johnson began to receive an increasing number of individual case reports of EPO antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA) [1,2]. Cases were limited almost entirely to patients with chronic kidney disease (CKD) exposed to an erythropoietin receptor agonist (ERA) by the subcutaneous (SC) route [3]. When it was recognized by Johnson & Johnson and European health authorities that there was an increased risk of PRCA associated with SC administration of EPREX® in patients with CKD, beyond the very rare risk for all ERA’s, escalating actions were taken to limit the use of SC EPREX®. This ultimately led to contraindication of the SC route of administration in the European Union (EU) and Switzerland in December of 2002. Johnson & Johnson subsequently demonstrated through extensive clinical, non-clinical and technical investigations that the increased risk for PRCA was associated with one specific EPREX® presentation — prefilled syringes with uncoated rub-

R E F E R E N C E S / Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Casadevall N., Nataf J., Viron B. et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002;346:469—75. 2. Bennett C.L., Luminari S., Nissenson A. et al. Pure red cell aplasia and recombinant epoetin therapy, a follow up report from the research on adverse drug events

and reports project. N Engl J Med 2004;351:1403—8. 3. Cournoyer D., Toffelmire E.B., Wells G.A. et al. Anti-erythropoietin antibody-mediated pure red cell aplasia after treatment with recombinant erythropoietin products: recommendations for minimization of risk. J Am Soc Nephrol 2004;15:2728—34. 4. Boven K., Stryker S., Knight J. et al. The increased

incidence of pure red cell aplasia with an EPREX® formulation in uncoated rubber stopper syringes. Kidney Int. 2005;67:2346—53. 5. Sharma B., Lisi P., Ryan M., Bader F. Technical investigations into the potential cause of the increased incidence of epoetin-associated pure red cell aplasia. Eur J Hosp Pharm 2004;5:86—91.

Д и с к у с с и я

Els Vercammen Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, UK

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 ИММУНОГЕННОСТЬ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ: ОСЛОЖНЕНИЕ В ВИДЕ ПАРЦИАЛЬНОЙ КРАСНОКЛЕТОЧНОЙ АПЛАЗИИ, НАБЛЮДАЕМОЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ

Д и с к у с с и я

Els Vercammen Отдел фармацевтических научных исследований и разработок, компания «Джонсон и Джонсон», Великобритания В этих шприцах содержался ЭПРЕКС®, в состав которого входил полисорбат-80 [4]. Дальнейшие исследования показали, что незащищенные резиновые поршни в случае контакта с полисорбатом-80 выделяют органические соединения (продукты выщелачивания), которые, видимо, и вызывают ПККА в результате образованием антител к ЭПО [5]. Форма препарата ЭПРЕКС® в заполненных шприцах с поршнями без покрытия, содержащая полисорбат-80, была изъята из продажи. В настоящее время используется препарат ЭПРЕКС®, содержащий полисорбат-80, в заполненных шприцах с поршнями, покрытыми оболочкой ФлюроТек®, что предотвращает выделение в препарат продуктов выщелачивания. По сведениям, поступающим из стран, в которых подкожное введение препарата не было запрещено, при использовании формы препарата для подкожного введения с поршнями, покрытыми оболочкой ФлюроТек ® , для лечении ХБП частота возникновения ПККА, обусловленной образованием антител к ЭПО, аналогична таковой, наблюдаемой при лечении формой препарата ЭПРЕКС®, содержащей АСКЧ, которая обладает благоприятным профилем безопасности, что подтверждает многолетнее ее применение. По имеющимся на сегодняшний день данным, кумулятивная частота случаев ПККА, обусловленной образованием антител к ЭПО (без корректировки в отношении смешанного воздействия других факторов), при использовании формы препарата ЭПРЕКС®, содержащей полисорбат-80, в заполненных шприцах с покрытыми оболочкой ФлюроТек поршнями приблизительно в 6 раз меньше, чем кумулятивная частота этого осложнения, наблюдавшаяся при использования старой формы препарата. Кроме того, частота регистрации новых случаев, связанных с подкожным применением препарата ЭПРЕКС® в заполненных шприцах с поршнями, покрытыми оболочкой, также продолжает оставаться крайне незначительной. Подкожное применение препарата ЭПРЕКС ® при лечении больных ХБП, которым не показано внутривенное введение, недавно было вновь разрешено европейскими законодательными органами в области здравоохранения и внедрено во всем мире. Для обеспечения безопасности препаратов компания «Джонсон и Джонсон» разработала план по контролю риска лечения, который включает в себя фармакологический надзор, а также просвещение представителей медицинской общественности.

Все биофармацевтические препараты обладают потенциальной способностью стимулировать иммунную систему, что приводит к образованию антител. Титр, активность и специфичность продуцируемых антител зависят от степени различий между нативным белком и биофармацевтическим препаратом, при этом их влияние варьирует от незначительно выраженного или доброкачественного эффекта до клинически значимого. Иммуногенность биофармацевтического средства может быть подвержена влиянию многих факторов, обусловленных характеристиками самого препарата или пациента [1]. Чтобы продемонстрировать, как незначительное изменение одного из свойств препарата в результате повышения его иммуногенности может привести к выраженным нежелательным эффектам у определенной группы пациентов, можно привести реальный случай. Форма лекарственного препарата ЭПРЕКС® (эпоэтин альфа), в состав которого входит в качестве стабилизатора полисорбат-80, была зарегистрирована в 1998 г. как альтернатива форме препарата ЭПРЕКС®, содержащей в качестве стабилизатора альбумин сыворотки крови человека (АСКЧ). Использование полисорбата-80 было связано с тем, что через АСКЧ могут передаваться болезнь Крейтцфельдта — Якоба и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота. В 1998 г. в компанию «Джонсон и Джонсон» стали поступать многочисленные сообщения о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), обусловленной образованием антител к эритропоэтину (ЭПО) [1, 2]. Почти все эти случаи наблюдались у больных, страдающих хроническими болезнями почек (ХБП), которые получали подкожно агонист эритропоэтиновых рецепторов (АЭР) [3]. В результате компанией «Джонсон и Джонсон», а также законодательными органами в области здравоохранения в Европе было признано, что подкожное введение препарата ЭПРЕКС® сопряжено с повышенным риском развития ПККА у больных ХБП (хотя степень риска, связанного с использованием всех АЭР, невелика), и приняты меры для ограничения подкожного применения препарата ЭПРЕКС®, а в декабре 2002 г. введен запрет на его подкожное введения в Европейском союзе (ЕС) и Швейцарии. В дальнейшем компании «Джонсон и Джонсон» в ходе широкомасштабных доклинических и клинических исследований удалось продемонстрировать, что повышенный риск ПККА был связан с одной конкретной формой препарата ЭПРЕКС® — заполненными шприцами с резиновыми поршнями без покрытия.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Будущему клиницисту

Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва asp2000@online.ru

Рубрику ведет А.С. Поскребышева

Б у д у щ е м у

Традиционные карманные жидкостные ингаДисперсность аэрозолей, продуцируемых ляторы на фреоне широко распространены, однаультразвуковыми ингаляторами, достаточно высоко, несмотря на мелкодисперсность аэрозоля карка и составляет от 2 до 5 мкм. Однако основная манных ингаляторов (в среднем 3—5 мкм), лишь часть образующихся частиц имеет большие разменезначительная часть его проникает в мелкие ры и оседает в верхних отделах дыхательных пубронхи, оседая в ротоглотке. Особенно сложно тей. Вязкие жидкости и масляные растворы пракпользоваться традиционными ингаляторами потически не превращаются в аэрозоли с помощью жилым людям и детям, которым трудно правильно ультразвуковых ингаляторов, и при попытках их синхронизировать вдох и выдох с включением инприменения ультразвуковые ингаляторы могут галятора. Кроме того, эти ингаляторы не позволявыйти из строя. Неэкономично использовать ют быстро очистить бронхи от вязкой мокроты в этих ингаляторах дорогостоящие лекарственные (это можно сделать лишь при помощи небулайзепрепараты из-за их большого расхода вследствие ров с использованием аэрозолей потерь в фазе выдоха. Кроме томуколитиков и мукорегуляторов). го, известно, что некоторые леБыли созданы некоторые усткарства, в том числе ГКС, разруройства для повышения эффекшаются ультразвуком. тивности терапии при бронхиальКомпрессорный ингалятор ной астме: (рис. 2) состоит из компрессора • спейсеры; и распылителя жидкости — небу• карманные порошковые инлайзера, т.е. туманообразователя, галяторы (спинхалеры, турбохалекоторый представляет собой устры, ротохалеры и др.); ройство для преобразования жид• ультразвуковые ингаляторы; кого лекарственного вещества • компрессорные небулайзерв мелкодисперсный аэрозоль под ные ингаляторы (туманообразовадействием сжатого воздуха из тели). встроенного компрессора. В небуРис. 1. Игалятор со спейсером Спейсер — это вспомогательлайзере сжатый воздух или кислоное устройство для ингаляций, род поднимается вверх через узкое камера, которая служит промесопло, отражается от препятствия жуточным резервуаром для аэров сторону жидкости, находящейся золя лекарства. Лекарство из балв колбе вокруг сопла, и распыляет лончика ингалятора поступает без разрушения любую жидкость в спейсер, а затем вдыхается пас поверхности, создавая таким обциентом (рис. 1). разом аэрозоль. При работе ингаКарманный порошковый инлятора колбу можно наклонять. галятор содержит лекарственное Это позволяет проводить ингалявещество в виде мелкодисперсноции у больных в тяжелом состояго порошка, разделенного на равнии, в том числе после торакальные дозы. В момент ингаляции ных операций, в посленаркозном Рис. 2. Компрессорный ингалятор контейнер с одной дозой порошка и послеоперационном периодах. вскрывается, больной производит вдох через ингаОбразующиеся частицы (в том числе пропускаелятор, и порошок попадает в дыхательные пути. мые небулайзерной камерой) в большинстве своем Ультразвуковой ингалятор создает аэрозоль при имеют размеры до 5 мкм, оптимальные для проникпомощи ультразвуковых колебаний, генерируемых новения в дистальные отделы дыхательных путей — пьезоэлементом. Аэрозоль лекарственного вещества бронхи и альвеолы. Рекомендуемый объем жидкости подается через маску или мундштук. для распыления в большинстве небулайзеров соста-

к л и н и ц и с т у

На этот раз мы решили посвятить рубрику «Будущему клиницисту» материалам предыдущего (2-го) номера. В статье А.П. Реброва «Современные подходы к терапии обострений бронхиальной астмы» упомянуто несколько устройств, повышающих эффективность ингаляционной терапии (спейсеры и небулайзеры). К сожалению, не все еще знакомы с ними. Предлагаем будущим коллегам информацию об этих устройствах.

Б у д у щ е м у

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 вляет 3—5 мл, поэтому к лекарственному препарату добавляют физиологический раствор. Не следует использовать для этих целей воду, так как гипотонический раствор у больных с бронхиальной астмой может спровоцировать бронхоспазм. Небулайзер позволяет вводить непосредственно в легкие высокие дозы лекарственных веществ в чистом виде, без примесей (в том числе фреона). Ингаляторы с небулайзерами успешно применяются в больничных, амбулаторных и домашних условиях и имеют ряд преимуществ. Ниже перечислены основные виды компрессорных небулайзеров. Небулайзер, работающий в постоянном режиме (рис. 3, а). Генерация аэрозоля происходит постоянно в фазе вдоха и выдоха. Вследствие этого значительная часть лекарственного вещества утрачивается (при использовании дорогостоящих лекарств это свойство прибора делает его экономически невыгодным). Небулайзер, генерирующий аэрозоль постоянно и управляемый вручную (рис. 3, б). В фазе выдоха больной прекращает подачу аэрозоля из системы, нажав на клавишу. У детей применение этого небулайзера ограничено из-за сложности синхронизации дыхания и движений руки. Для детей дошкольного возраста он малоприемлем (родителям, как правило, не удается эффективно работать с клавишей). Небулайзер, управляемый вдохом больного. Работает в переменном режиме. Имеет специальный клаа

Вдох

пан, закрывающийся при выдохе пациента. Это уменьшает потерю аэрозоля и увеличивает его поступление в легкие до 15% (рис. 3, в). Встречаются также дозирующие небулайзеры, в которых работой клапана-прерывателя управляет электронный датчик. Клиническая задача Вашему вниманию предлагаются отрывки из романа А. Беляева «Человек, нашедший свое лицо», написанного в 1929 г. 1-й эпизод «…Может быть, нам удастся посмотреть на мисс Веде. У веранды домика сидела женщина, откинувшись на спинку большого кресла. — Добрый вечер, мисс Веде! — любезно сказал доктор Цорн. Женщина, не поднимаясь, кивком головы приветствовала Цорна. Престо, взглянув на женщину, содрогнулся. Это было какое-то чудовище с удлиненным лицом, резко выдающимся подбородком и затылком, с утолщенным носом и губами. У нее были уродливо большие руки и ноги. — Как она страшна! — тихо сказал Престо, когда они прошли мимо больной. — Да, уродлива, — ответил доктор. — Но поверите ли вы, что эта женщина еще недавно блистала красотой, что всего два года тому назад она взяла в Чикаго приз красоты. И, поверьте, она действительно была

Выдох

Заслонка Подающая трубка

Вентури Жидкость

Воздух Воздух в из компрессора из компрессора Воздух поступает через Вдох Вентиль закрыт вентиль на вдохе Воздух поступает через на выдохе б Пациент вентиль во время вдоха Выдох Пациент Пациент Пациент

Кнопка включения Контроль потока воздуха

Воздух из компрессора

Кнопка прерывателя включена

Воздух из компрессора

Подающая трубка

Кнопка прерывателя выключена

Жидкость

Воздух из компрессора

Рис. 3. Виды компрессорных нейбулайзеров. а — обычный небулайзер, б — дозирующий небулайзер, в — небулайзер, управляемый вдохом больного

…В лечебницу прибыли новые больные: судья, прокурор и губернатор. Но в каком виде! Прокурор сделался малышом, наподобие Лоренцо, судья растолстел, как мистер Питч, а губернатор выглядел настоящим негром». 3-й эпизод «Лечение продолжалось, и все начали понемногу принимать свой прежний вид. […] Престо оглянулся и увидел красивую молодую даму или девицу, сидящую в кресле …Кивнув головой, дама легкой походкой вышла из кабинета. — Новенькая? — спросил Престо. — Наоборот, старенькая, — ответил, улыбаясь, Цорн. — Но я не заметил, не видал такой среди больных... — Да, вы не видели такой, и все же вы видели ее. Это та самая девица, которая сидела у своей веранды в кресле, помните, мисс Веде? — Страшное чудовище? — с удивлением спросил Престо. — Она самая. Престо бросился к доктору и начал жать его руки». Попробуйте ответить на вопрос, кому из героев этого романа могло помочь лечение, описанное в статье Н.Н. Молитвослововой, И.А. Иловайской и В.С. Пронина «Эффективность длительно действующего аналога соматостатина — ланреотида при длительном лечении акромегалии». ОТВЕТ Ланреотид мог помочь, если бы тогда существовал, мисс Веде, молодому, подающему надежды актеру — у них развилась акромегалия. У Гедды Люкс та же причина вызвала развитие гигантизма; возможно, она была моложе двух других больных.

Ф.И.О. ...................................................................................................................... Ученая степень, звание ........................................................................................... Должность, стаж ...................................................................................................... Лечебное учреждение, отдел, кафедра ................................................................... Адрес с почтовым индексом (домашний и рабочий) ............................................ ................................................................................................................................... Электронный адрес ................................................................................................. С 2007 г. журнал будет распространяться по подписке. Подписной индекс в каталоге «Почта России» —12294. Нам интересно узнать, как вы оцениваете первый номер журнала, какие рубрики и темы хотели бы видеть в следующих выпусках. Ваши комментарии и пожелания, а также статьи просьба присылать по e-mail: kftn@rsmu.ru

ПОДПИСКА!

У в а ж а е м ы е ч и т а т е л и ! В 2006 г. журнал « К Л И Н И Ц И СТ » выходит раз в квартал и рассылается бесплатно. Чтобы получать журнал, вы должны заполнить анкету и выслать ее по адресу: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7 или по e-mail: abv@abvpress.ru Тел.: (495) 252-96-19; факс: (495) 629-78-25

Б у д у щ е м у

необычайной красавицей. У меня есть ее фотография, где она снята до болезни. Я покажу вам ее. — И что же так ее изуродовало? — Без видимой причины у нее начали разрастаться кости лица, главным образом подбородка, концы пальцев рук и ног, а также ребра и остистые отростки позвонков. Болезнь началась с общей слабости. — Она безнадежна? — Нисколько. Как только нам удастся привести в норму функции ее придатка мозга, формы ее тела изменятся сами собой. — Вы хотите сказать, что вновь уменьшатся ее кости и она станет похожа на самое себя? Цорн кивнул головой. — Не правда ли, разве это не кажется чудесным? А вы говорите о незыблемости форм человеческого тела. Нет ничего незыблемого. Все течет, все изменяется». 2-й эпизод «Странный кортеж приближался к лечебнице доктора Цорна. Целая вереница автомобилей ввозила во владения Цорна необычайных уродцев, как будто переезжал бродячий цирк. Мистер Питч едва вмещал свое разбухшее шарообразное тело в кузове огромного автомобиля. Мисс Люкс возвышалась над всеми. […] Неужели она, Гедда Люкс, начала расти? Но ведь это немыслимо. Она не девочка. И тем не менее не только юбка, но и укоротившиеся рукава говорили о том, что она вырастает из своего платья, как подросток. Зато Лоренцо, потерявшего все свое великолепие, совсем не было видно. Он сделался так мал, что голова его не поднималась над кузовом открытого автомобиля. В одном автомобиле ехало страшное чудовище — подававший виды молодой актер с чудовищно увеличившимися чертами лица.

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 А.А. Клименко, E.В. Трофимова

И с т о р и я

м е д и ц и н ы

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

HELICOBACTER PYLORI: ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ Впервые бактерия Helicobacter pylori была выделена в 1982 г. Б. Маршаллом и Р. Уорреном [1, 2]. Это открытие возвестило начало новой эры в изучении микробиологии желудка. Хотя спиральные микроорганизмы в желудочной слизи наблюдали еще в предшествующем веке, выявление H. pylori в совокупности с возросшим интересом к патогенезу заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки и относительно частой доступностью образцов эндоскопической биопсии желудка привело к важному прорыву в медицине. Впервые спиралевидные бактерии в желудке собак описал немецкий ученый Г. Ботхер в 1874 г. [2]. В 1896 г. Х. Соломон доказал, что эти бактерии могут передаваться собакам и кошкам через мышей, а в 1906 г. В. Крейнитц описал спиралевидные бактерии у человека, получив их из желудка, пораженного карциномой (раком). Тогда бактерии назвали спирохетами карциномы. В 1927 г. датчанин Й. Фибигер, который вызвал рак желудка у мышей, скармливая им спирохеты, был удостоен Нобелевской премии. Однако тогда эти бактерии не были выделены и идентифицированы. Несмотря на то что в течение 130 лет ученые находили желудочные бактерии, связывая их деятельность с гастроэнтерологическими заболеваниями и раком желудка, и даже описывали некоторые успехи лечения язвы пенициллином, инфекционная теория развития гастрита и язвенной болезни так и не получила распространения. Сторонников данной теории часто поднимали на смех: как в соляной кислоте желудка может кто-то выжить?! Точно так же спустя сто лет осмеивали австралийских ученых, которые в начале 1980-х годов занялись таинственными желудочными бактериями. В 1979 г. Р. Уоррен заметил, что изогнутые бактерии часто видны в образцах биопсии желудка при гистологическом исследовании. Эти микроорганизмы присутствовали в слое желудочной слизи, в слизистой оболочке их не было [1, 2]. «Изогнутые палочки» Уоррен, по его свидетельству, обнаружил в свой день рождения (11 июня 1979 г.), и произошло это, судя по всему, случайно: во время рутинного диагностического гистологического исследования он обратил внимание на необычную голубую линию на поверхности слизистой оболочки желудка больного активным хроническим гастритом. Изучив изрядное число биопсийных образцов с применением разнообразных способов окраски, Уоррен предположил, что развитие гастрита связано с некой бактерией, тесно контактирующей с поверхностью эпителия желудка.

Б. Маршалл (слева) и Р. Уоррен (справа) (1984)

Барри Маршалл (Barry J.Marshall) родился в 1951 г. в Калгурли (Западная Австралия). После окончания Университета Западной Австралии поступил в Королевский госпиталь г. Перта (расположенного недалеко от университета) в качестве стажера-исследователя, намереваясь заняться кардиологией. Но, узнав о работе Робина Уоррена, увлекся проблемами гастроэнтерологии. В 1986 г., получив место в департаменте гастроэнтерологии Медицинского центра Университета Виргинии, переехал в г. Шарлоттсвил (штат Виргиния, США). В 1996 г. вернулся в Перт на должность профессора клинической микробиологии Университета Западной Австралии. В настоящее время — научный руководитель основанной им инновационной компании «Ondek Pty. Ltd». Робин Уоррен (J.Robin Warren) родился в 1937 г. в Аделаиде (Южная Австралия). В 1961 г. окончил Университет Аделаиды (старейший университет страны и один из наиболее развитых научных центров, из стен которого вышли три австралийских нобелевских лауреата). После стажировки в качестве патоморфолога в Королевском госпитале Мельбурна избран членом Королевского общества патологов Австралии и Океании (Royal College of Pathologists of Australasia, 1967). С 1968 по 1999 г. работал консультантом-патологом Королевского госпиталя Перта. В настоящее время — пенсионер.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 Двухлетнее терпение, с каким Уоррен преодолевал скепсис, недоверие коллег и прямые отказы от сотрудничества, было вознаграждено встречей с Б. Маршаллом — врачом-стажером, заинтересовавшимся стремлением патолога перевести гастрит в разряд бактериальных инфекций. Теперь они вместе стали искать способ выделить микроорганизм из биопсийного материала. Исследователи прививали образцы биопсии в селективные среды и инкубировали в микроаэробных условиях. Так как большинство кампилобактеров при таких условиях погибало в течение 48 ч, чашки без видимого роста исключались через 3 дня. Изначально культуры примерно от 30 пациентов были негативными, но случайно одну из них инкубировали 5 дней во время Пасхи, и колонии появились [1]! Впоследствии микроорганизм выделили у 11 пациентов, его описали и назвали Campylobacter pyloridis (сегодня известен как Helicobacter pylori). Присутствие бактерий, по клиническим наблюдениям, как правило, сопровождалось воспалительными процессами эпителия желудка, характерными для гастрита [2—5]. Однако научной общественностью эта работа была принята в штыки. Известный научный журнал Lancet отказывал австралийским ученым в публикации данных, пока в дело не вмешался авторитетный патолог из Великобритании Мартин Скирроу, который воспроизвел в своей клинике опыты своих коллег. Вслед за публикацией доклада о проделанной работе исследователи во всем мире быстро подтвердили наличие этих микроорганизмов в желудочной слизи [4—7]. К 1984 г. стало очевидно, что инфекция H. pylori имеет тесную связь с наличием воспаления слизистой оболочки желудка (хронического поверхностного гастрита) и особенно с инфильтрацией полиморфно-ядерными клетками (при хроническом активном гастрите), хотя оставалось еще несколько лет до того, как появились убедительные доказательства ее этиологической роли [8]. Большое количество фактов указывало на то, что однажды приобретенная H. pylori персистирует в организме, обычно пожизненно, если не провести эрадикацию противомикробными препаратами [2, 9, 10]. Уоррен и Маршалл продолжали клинические исследования, набирая все больше материала о связи H. pylori с гастритами и язвой желудка, предполагая, что лечить заболевание следовало бы антибактериальными препаратами. Ученые пришли к выводу, что бактерии могут передаваться от человека к человеку через грязную посуду и даже поцелуи [2]. Они проникают в желудок и там защищаются от его агрессивной среды, обволакивая себя специальным ферментом. Затем бактерии пробуравливаются сквозь слизистую оболочку желудка и прилипают к клеткам эпителия. Под слоем слизи они чувствуют себя вольготно, поскольку защищены от соляной кислоты.

И с т о р и я

В комфортных условиях бактерии продуцируют эндотоксины, которые, в свою очередь, приводят к воспалению клеток, а при длительном существовании — к некрозу клеток эпителия и язвенной болезни. Однако новые доказательства исследователей встречали в научной среде все то же недоверие. Австралийским ученым не поверили даже тогда, когда Б. Маршалл в лучших традициях ХIХ в. выполнил эксперимент по самозаражению в классической аранжировке: после медикаментозного подавления секреции соляной кислоты желудка он проглотил концентрированную взвесь бактериальных клеток, выделенных от больного активным хроническим гастритом. Вскоре экспериментатор заболел гистологически подтвержденным острым гастритом, и из биоптата слизистой оболочки его желудка была выделена все та же «изогнутая палочка» (рис. 1). После курса терапии, спланированного с учетом сведений о чувствительности экспериментальной культуры к антибиотикам, пациент-экспериментатор выздоровел, что было подтверждено эндоскопическим, гистологическим и бактериологическим методами. (Интересно, что второй эксперимент по самозаражению, проведенный независимо от Маршалла, протекал более драматично: новозеландский гастроэнтеролог А. Моррис, заразивший себя культурой, выделенной от больного язвенной болезнью, лечился от возникшего у него хронического гастрита несколько лет.) Уоррен и Маршалл разработали специальные тесты для выявления бактерии, накопили массу клинических результатов, доказывающих связь между наличием H. pylori и развитием гастрита и язвенной болезни. К 1994 г. согласительная конференция, созванная национальными институтами здоровья, заключила, что H. pylori — основная причина язвенной болезни, и рекомендовала лечить инфицированных с язвами эрадикационной терапией [10]. В 1991 г. 4 сообщения впервые продемонстрировали связь между инфекцией H. pylori и наличием [11] и развитием рака желудка [12—14]. В 1994 г. Ме-

м е д и ц и н ы

Рис. 1. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка 43-летнего Б. Маршалла. 10-й день эксперимента по самозаражению. Серебрение по Вартину — Стэрри, ув. 640. Отчетливо видны изогнутые бактериальные клетки на поверхности клеток эпителия желудка

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 щим врачам, не отягощенным титулами и учеными званиями, не располагающим новейшей исследовательской аппаратурой, — случай крайне редкий. Австралийские врачи — неутомимый энтузиаст Б. Маршалл и неторопливый Р. Уоррен — стали нобелевскими номинантами в 1992 г., а лауреатами — в 2005 г. Это событие — пример по достоинству вознагражденного исследовательского усилия, подтверРис. 2. H. pylori: а — изолированный (чистая культура; ув. 9500; электронограмма М. Блока; © 1997 Sparre Medical AB); ждающее хрестоматийный тезис б — популяция (биоптат из антрального отдела желудка; ув. 3900; о простоте гениального. электронограмма Г. Стира; © 2002 Blackwell Scientific Publications) Задача, поставленная Уорреном ждународное агентство по исследованию рака (МАи Маршаллом, была успешно решена. Их совместная ИР) при ВОЗ пересмотрело имеющиеся доказательработа завершилась. В 1986 г. Маршалл уехал в США, ства и заявило, что H. pylori — канцероген для челои дальнейшее изучение бактерии, открытой врачами из века [15]. Показано, что инфекция H. pylori также Королевского госпиталя г. Перт, фактически не было связана с развитием неходжкинских лимфом желудсвязано с их именами. Этой проблемой занялись нека [16] и другим лимфопролиферативным заболевасколько исследовательских групп: А. Ли в Сиднее нием, ассоциированным со слизистой оболочкой (Австралия) и К. Макнулти в Вустере (Великобритания) желудка — MALT-лимфомой [17, 18]. Важно отмевпервые после первооткрывателей получили чистую тить, что лечение больных MALT-лимфомой желудкультуру «бактерии Уоррена — Маршалла», а С. Гудвин ка антибактериальными средствами для эрадикации с сотрудниками из того же Королевского госпиталя H. pylori часто приводит к регрессии опухоли [19]. Перта подробно описали ее и, выделив в самостоятельВ 2005 г. Нобелевская ассамблея Каролинского инный род, назвали H. pylori (рис. 2). С тех пор пилоричеститута в Стокгольме присудила премию в области меский хеликобактер, инфицирующий, по данным эпидедицины и физиологии австралийским ученым Барри миологов, не менее половины населения планеты, приМаршаллу и Робину Уоррену за открытие H. pylori влекает внимание специалистов различного профиля — и выяснение ее роли в развитии гастрита и язвы желудот микробиологов и молекулярных биологов до саника. Присуждение Нобелевской премии практикуютарных врачей и организаторов здравоохранения.

И с т о р и я

м е д и ц и н ы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1(8390):1311—5. 2. Marshall B.J. History of the discovery of Campylobacter pylori. In: Blaser M.J., ed. Campylobacter pylori in gastritis and peptic ulcer disease. New York: Igaku Shoin Publishers, 1989. p. 7—24. 3. Jones D.M., Lessels A.M., Eldridge J. Campylobacter-like organisms on the gastric mucosa: culture, histological and serological studies. J Clin Pathol 1984;37(9):1002—6. 4. Langenberg M., Tytgat G., Schipper M. et al. Campylobacter-like organisms in the stomach of patients and healthy individuals. Lancet 1984;1(8390):1348—9. 5. McNutty C.A., Watson D.M. Spiral bacteria of the gastric antrum. Lancet 1984;1(8385):1068—9. 6. Dunn B.M., Cohen H., Blaser M.J. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997;10(4):721—2. 7. Blaser M.J. Helicobacter pylori and the pathogenesis of gastroduodenal inflammation. J Infect Dis 1990;161:626—33.

8. Blaser M.J. Hypotheses on the pathogenesis and natural history of Helicobacter pylori-induced inflammation. Gastroenterology 1992;102:720—7. 9. Blaser M.J. All Helicobacter pylori strains are not created equal: should all be eliminated? Lancet 1997;349:1020—2. 10. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994;272:65—9. 11. Talley N.J., Zinsmeister A.R., Weaver A. et al. Gastric adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection. J Natl Cancer Inst 1991;83:1734—9. 12. Forman D., Newell D.G., Fullerton F. et al. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. Br Med J 1991;302:1302—5. 13. Nomura A., Stemmermann G.N., Chyou P.H. et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991;325:1132—6.

14. Parsonnel J., Friedman G.D., Vandersteen D.P. et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127—31. 15. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process first American Cancer Society Award lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 1992;52:6735—40. 16. Parsonnel J., Hansen S., Rodriguez L. et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;330:1267—71. 17. Wotherspoon A.C., Doglioni C., Diss T.C. et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993;342(8871):575—7. 18. Walt R.P. Regression of MALT lymphoma and treatment for Helicobacter pylori. Lancet 1996;348:1041—2. 19. Bayerdorffer E., Neubauer A., Rudolph B. et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. Lancet 1995;345:1591—4.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Журнал «Клиницист» публикует тезисы Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее», проведенной 20 сентября 2006 г. В конференции приняли участие ведущие российские и зарубежные специалисты. Организаторы конференции ставили своей целью обсуждение и объединение самых новых и современных клинических, эпидемиологических и экспериментальных данных, посвященных метаболическому синдрому как состоянию высокого риска развития атеросклероза. Представленные тезисы отражают различные аспекты метаболического синдрома — вклад новых факторов риска, роль артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена, липопротеидов высокой плотности. Представлены данные о состоянии крупных артерий, структуре и функции миокарда. Много внимания уделено вопросам терапии метаболического синдрома. Нашли отражение новые перспективные направления изучения метаболического синдрома — генетические аспекты, оценка функции эндотелия, вегетативной нервной системы. Авторы выражают надежду, что представленные тезисы будут интересны и полезны широкому кругу читателей — врачам-клиницистам, научным работникам, исследовательским группам, аспирантам и студентам, которые занимаются метаболическим синдромом.

ТЕЗИСЫ КОНФЕРЕНЦИИ (Часть 1)* человек (43 мужчины и 32 женщины), которые обратились в клинику «Медицина» для прохождения профилактического обследования, включающего определение иммунореактивного инсулина, уровня глюкозы натощак и через 2 ч после пероральной нагрузки 75 г глюкозы, липидный профиль (общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности — ХС ЛПВП, триглицериды — ТГ, аполипопротеиды АI, аполипопротеиды В), мочевой кислоты. Все пациенты имели нормальный уровень артериального давления и индекс массы тела менее 27 кг/м2. Результаты. Изучали 2 группы пациентов с нормальным и повышенным уровнем гомоцистеина плазмы. Пороговым значением этого показателя считали верхнюю третиль распределения — 12,0 мкмоль/л. В обеих группах уровни иммунореактивного инсулина и глюкозы крови натощак и после нагрузки находились в пределах нормы и значимо не различались между группами. Статистически достоверные различия были получены по уровню ТГ натощак (1,98±0,28 ммоль/л против 1,37±0,14 ммоль/л; p=0,011), аполипопротеида АI (1,9±0,15 ммоль/л против 1,54±0,005 ммоль/л; p=0,012), аполипопротеида В (1,63±0,17 ммоль/л против

I. НОВЫЕ МАРКЕРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ Взаимосвязь гипергомоцистеинемии и компонентов метаболического синдрома Г.Е. Ройтберг, П.А. Лямин, Т.И. Ушакова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Актуальность. В настоящее время факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа объединены одним понятием — «метаболический синдром». Большинство исследователей считают, что в основе метаболического синдрома лежит инсулинорезистентность. Повышение уровня гомоцистеина в плазме является малоизученным независимым фактором риска развития атеросклероза и, как следствие, сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время данные о взаимосвязи метаболического синдрома, инсулинорезистентности и гипергомоцистеинемии противоречивы. Цель исследования. Оценить распространенность повышенного уровня гомоцистеина при различных компонентах метаболического синдрома. Методы. Обследовано 75 клинически здоровых *Тезисы редактировались, но не рецензировались.

Те з и с ы

МЕЖДУНАРОДНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.)

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 1,14±0,005 ммоль/л; p=0,002), уровню мочевой кислоты в плазме (355±36 ммоль/л против 292±9 ммоль/л; p=0,034). Косвенный показатель инсулинорезистентности — соотношение ТГ/ХС ЛПВП был также статистически достоверно выше в группе с гипергомоцистеинемией (1,77±0,35 против 1,04±0,09; p=0,016). Выводы. Повышение общего уровня гомоцистеина плазмы связано с косвенными признаками инсулинорезистентности. При гипергомоцистеинемии нарушения липидного обмена более выражены, чем при нормальном уровне гомоцистеина плазмы. Полиморфизм гена TNF-α как генетический фактор риска развития метаболического синдрома Г.Е. Ройтберг, Н.В. Кондратова, О.Е. Серебрякова ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва Актуальность. Фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α) является одним из генов-кандидатов развития основных компонентов метаболического синдрома — инсулинорезистентности и дислипидемии. Цель исследования. Изучить связь полиморфизма гена ФНО-α (-308 G/A) с развитием метаболического синдрома (МС). Методы. Проведено двухлетнее проспективное исследование, в которое вошел 91 пациент без СД 2-го типа и тяжелых соматических заболеваний (43 женщины и 48 мужчин) в возрасте 25—55 лет. Проводили генотипирование методом ПЦР, измеряли антропометрические показатели, концентрацию глюкозы, инсулина и показатели липидного профиля в сыворотке крови натощак и при проведении ПГТТ в 2003 и 2005 гг. Диагноз МС устанавливали по критериям ВОЗ. Результаты. Частота А- и G-аллелей составила 0,885 и 0,115 соответственно. При проспективном двухлетнем исследовании показано, что МС достоверно чаще встречался у пациентов с А-аллелем 2003 и 2005 гг. Уровень ХС ЛПВП и инсулина натощак достоверно не различался у пациентов с А- и G-аллелями в 2003 г., однако 2 года спустя уровень ХС ЛПВП был достоверно ниже у пациентов с А-аллелем — 1,38 и 1,11 ммоль/л соответственно (p=0,01). Пациенты с А-аллелем достоверно чаще имели гиперинсулинемию натощак в 2005 г. (уровень инсулина более 10 мЕД/л), чем пациенты с G-аллелем (62,5 и 47,6% соответственно; p=0,03). Выводы. У пациентов с A-аллелем гена ФНО-α чаще развивается дислипидемия и гиперинсулинемия натощак, чем у пациентов с G-аллелем. Метод генотипирования может быть использован в клинической практике для выделения пациентов группы высокого риска развития МС.

Уровень фибриногена у пациентов с инсулинорезистентностью и дислипидемией Г.Е. Ройтберг, Н.В. Кондратова, И.Е. Попова ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва Актуальность. Инсулинорезистентность с кластером факторов риска, объединяемых в понятие «метаболический синдром» (МС), способствует развитию атеросклероза. В литературе также показано, что при МС имеют место нарушения гемостаза, однако точные механизмы развития таких нарушений до конца не изучены. Цель исследования. Изучить связь между гиперкоагуляцией и основными компонентами МС — инсулинорезистентностью и дислипидемией. Методы. Обследовано 94 пациента без клинически значимых соматических заболеваний и СД 2-го типа, 46 женщин и 48 мужчин в возрасте 40—60 лет. Был проанализирован уровень фибриногена, инсулина натощак, общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПВП. Уровень фибриногена более 5,4 г/л расценивали как признак гиперкоагуляции. Результаты и обсуждение. Пациенты с гиперкоагуляцией имели более высокий уровень инсулина натощак, чем пациенты с нормальными показателями фибриногена (8,3±0,38 и 3,28±0,43 мкЕД/мл соответственно; р=0,02), более высокий уровень общего холестерина (6,6±0,53 и 5,5±0,14 ммоль/л соответственно; р=0,04) и более низкий уровень ХС ЛПВП (1,14±0,08 и 1,35±0,04 ммоль/л соответственно; р=0,02). Выводы. Согласно представленным данным, повышенный уровень фибриногена тесно связан с наличием гиперинсулинемии натощак и дислипидемией у пациентов без СД 2-го типа. Наличие гиперкоагуляции и нарушения системы фибринолиза, возможно, способствуют развитию атеротромбоза у пациентов с гиперинсулинемией. II. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Какие сочетания артериальной гипертонии с отдельными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний сопряжены с проявлениями инсулинорезистентности? Н.В. Перова, Н.В. Щельцина, В.А. Метельская, М.Н. Мамедов, А.М. Олферьев, О.Е. Мелькина, Р.Г. Оганов ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва Актуальность. Существующие классификации метаболического синдрома (МС) включают различные показатели инсулинорезистентности, абдоминального ожирения (АО), дислипопротеидемии. При выборе тактики коррекции отдельных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности артериальной гипертонии (АГ), встает

вопрос о ее связи с МС. Наиболее доступной для практического здравоохранения является классификация МС, предложенная Национальной образовательной программой по высокому холестерину США (2001), включенная Европейскими обществами в Рекомендации по профилактике ССЗ (2003), а также ВНОК в Рекомендации 2004—2005 гг. Согласно этим международным рекомендациям (МР), обязательным для диагностики МС, является наличие, как минимум, любых 3 из 5 критериев МС. Цель исследования. Выяснить, сопряжены ли с какими-либо показателями инсулинорезистентности случаи, когда АГ сочетается не с двумя, а только с одним критерием МС по МР; АГ сочетается с одним или двумя метаболическими факторами риска ССЗ, не вошедшими в критерии МС по МР. Методы. В исследование включено 115 мужчин в возрасте 34—67 лет, наблюдавшихся в отделе метаболических нарушений по поводу АГ. В работе использованы биохимические методы определения в сыворотке крови спектра липидов, аполипопротеинов АI и В, ЛП(а), глюкозы натощак и в тесте на толерантность к глюкозе; параллельно определяли уровень иммунореактивного инсулина и рассчитывали индекс инсулинорезистентности Caro. Результаты. Сравнительный анализ результатов проводили в 4 группах: 1-я — сочетание АГ с двумя и более компонентами МС по критериям МР («полный» МС, n=42), 2-я — АГ с одним компонентом МС (n=29), 3-я — АГ с ХС≥5,0 ммоль/л и/или ИМТ≥25 кг/м2 (n=34), 4-я — АГ изолированная (n=10). Было показано, что наличие даже 2 из 5 критериев МС по МР, включая АГ и один любой компонент МС, сопряжено с такими же, как при «полном» МС, отклонениями средних величин показателей инсулинорезистентности (уровень инсулина натощак и после нагрузки глюкозой, индекс инсулинорезистентности Caro наряду с повышенными значениями окружности талии, ТГ, ХС ЛПНП, апоВ и отношения апоВ/АI, но не ЛП(а)), как в группе с изолированной АГ. Сочетание АГ с факторами риска ССЗ, не являющимися критериями МС по МР, а именно с гиперхолестеринемией и/или избыточной массой тела без проявлений АО, не сопряжено с инсулинорезистентностью, хотя суммарный риск ССЗ высок. Выводы. Сочетание АГ хотя бы с одним из критериев МС по МР ассоциировано с инсулинорезистентностью, поэтому в комплекс профилактических вмешательств целесообразно включать воздействия, корригирующие углеводный обмен. Сочетание АГ с гиперхолестеринемией и/или избыточной массой тела без проявлений АО не сопряжено с инсулинорезистентностью, поэтому требуется комплексная коррекция этих факторов риска ССЗ, но не углеводного обмена.

Характер метаболических нарушений при стабильной артериальной гипертензии И.Г. Морено, О.В. Ремизов, Е.В. Неудахин, И.В. Леонтьева, В.А. Петеркова, А.Е. Суздальцев, И.С. Дударева, А.А. Мизерницкая, Г.И. Елагина ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; Московский НИИ педиатрии Росздрава; НЭЦ РАМН; ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, Москва Цель исследования. Дать характеристику метаболических нарушений при стабильной артериальной гипертензии в подростковом возрасте. Методы. У 50 подростков в возрасте 12—16 лет с диэнцефальным ожирением (ИМТ>97%) и со стабильной стадией первичной артериальной гипертензии — ПАГ (1-я группа), у 25 подростков с диэнцефальным ожирением, но без ПАГ (2-я группа), у 10 практически здоровых подростков (3-я группа) при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ) определяли в крови концентрацию С-реактивного белка (СРБ), иммунореактивного инсулина (ИРИ) на 0-й минуте, оценивали I и II фазы секреции инсулина, индекс инсулинорезистентности (ИИР по модели HOMA), коэффициент утилизации глюкозы (КУГ). Результаты. Гиперинсулинемия (КУГ<1,2) отмечалась у 90% подростков 1-й группы и у 96% — 2-й. В 3-й группе она не определялась. При оценке результатов ВГТТ мы установили, что более высокие параметры средних значений СРБ, ИРИ на 0-й минуте достоверно чаще встречались в 1-й и 2-й группах, чем у практически здоровых подростков (p<0,001; p<0,001). У пациентов с диэнцефальным ожирением и стабильной стадией ПАГ показатели СРБ и ИРИ были выше, чем в группе с диэнцефальным ожирением без ПАГ (p<0,001) и у практически здоровых подростков (p<0,001). Отсутствие инсулинорезистентности (ИИР=1—2) наблюдалось только у практически здоровых подростков. Пограничная инсулинорезистетность (ИИР=2—4) обнаружена в группе с диэнцефальным ожирением без ПАГ. Умеренная (ИИР=4—6) и выраженная инсулинорезистентность (ИИР>6) достоверно чаще встречались в группе с диэнцефальным ожирением и стабильной стадией ПАГ, чем в группе с диэнцефальным ожирением без ПАГ (p<0,005—0,001). У подростков 1-й группы I фаза секреции инсулина превышала 97-й процентиль в 90% случаев, а у подростков 2-й группы — в 48%. Значения II фазы секреции инсулина выше 97-го процентиля зафиксированы у 70% подростков 1-й группы и у 28% — 2-й. У всех подростков 3-й группы показатели I и II фаз секреции инсулина были в норме. Выводы. Исследование продемонстрировало, что диэнцефальное ожирение в подростковом возрасте ассоциировано с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и нарушениями фаз секреции

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 здоровыми детьми (Me=178,5; p=0,0001) и пациентами с НЦД (Me=206,5; p=0,0001). Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с НЦД (Me=206,5) также достоверно отличался от аналогичного показателя у детей и подростков контрольной группы (Me=178,5; p=0,02). Выводы. Практически у половины детей и подростков из семей с наследственной отягощенностью по ЭАГ выявлены метаболические нарушения, характеризующиеся повышенным уровнем артериального давления, избыточной массой тела, а также повышенными уровнями в крови ИРИ, мочевой кислоты и кортизола. Выявленные метаболические нарушения могут расцениваться как предикторы раннего развития ЭАГ и метаболического синдрома у детей из семей с наследственной отягощенностью. Дерматоглифика как метод селективного скрининга клинико-метаболических нарушений при первичной артериальной гипертензии у детей и подростков Е.Н. Гурьева, А.В. Ковалева, Д.В. Корнеев, Е.В. Неудахин, В.Г. Солониченко, И.Г. Морено, А.Е. Суздальцев, И.С. Дударева, Г.И. Елагина, А.А. Мизерницкая ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, Москва Цель исследования. Изучение дерматоглифики как метода селективного скрининга тяжести течения первичной артериальной гипертензии (ПАГ). Методы. Обследовано 90 мальчиков в возрасте от 10 до 17 лет с ПАГ. Контрольная группа состояла из 48 здоровых детей. Всем детям проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД), выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ), исследовали гормональный профиль (глюкозотолерантный тест с инсулином и С-реактивным белком, липидограмма крови), рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), изучали пальцевой узор по методу Каммиса и Мидло (условные обозначения узоров пальцев: A — дуга, W — завиток, U — ульнарная петля, R — радиальная петля). Результаты. По сходству дерматоглифики было сформировано 5 групп детей. Проводилась сравнительная характеристика обследуемых внутри каждой группы. В 1-й группе (4 ребенка с формулой пальцевого узора WW-WW-WW-WW-WU) у всех детей отягощена наследственность по гипертонической болезни (ГБ) и ишемической болезни сердца (ИБС). По данным СМАД у 3 детей диагностирована лабильная форма ПАГ. У 2 из них отмечались признаки ремоделирования миокарда, сочетавшиеся с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемией и ожирением I—II степени. Во 2-й группе (3 ребенка с формулой пальцевого узора WW-WW-WWWW-UU) у всех детей была диагностирована стабильная форма ПАГ с признаками ремоделирования миокарда левого желудочка, с отягощенной наслед-

инсулина. Такая ассоциация более выражена в случаях сочетания диэнцефального ожирения с ПАГ и свидетельствует о формировании уже в детском возрасте метаболического синдрома, усиливающего степень тяжести артериальной гипертензии. Учитывая полученные результаты, целесообразно включать в схему комплексного лечения таких больных средства, устраняющие гиперинсулинемию и инсулинорезистентность. Метаболические нарушения у детей и подростков из семей с эссенциальной артериальной гипертензией Н.В. Дубовик, Л.М. Беляева Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Цель исследования. Оценить метаболические нарушения у детей и подростков из семей с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ). Методы. У всех детей и подростков из семей с ЭАГ определяли уровни иммунореактивного инсулина (ИРИ) и кортизола в плазме крови методом радиоиммунологического анализа с применением сертифицированных наборов реагентов производства хозрасчетного опытного предприятия Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси; мочевой кислоты в сыворотке крови — энзиматическим методом с использованием наборов реактивов фирмы «Cormay» (Польша); общего холестерина в сыворотке крови — методом Илька. Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 (StatSoft Inc, США). Результаты. На базе 4-й детской городской клинической больницы Минска обследовано 105 детей и подростков: 48 девочек и 57 мальчиков (средний возраст 13,6±1,2 года) из семей с наследственной отягощенностью по ЭАГ, из них 43 пациента с ЭАГ, и 62 — с нейроциркуляторной дистонией по гипертоническому типу (НЦД). У всех детей исключены варианты симптоматических артериальных гипертензий. Контрольную группу составили 40 здоровых детей: 20 девочек и 20 мальчиков без наследственной отягощенности по артериальной гипертензии. У 51,6% обследованных детей и подростков с ЭАГ и у 20,0% пациентов с НЦД диагностирована избыточная масса тела (р=0,0013). Выявлено достоверное повышение уровня ИРИ в сыворотке крови детей и подростков с ЭАГ (Ме=96,2) и с НЦД (Me=93) по сравнению со здоровыми детьми (Me=64,4; p=0,0001). Установлено достоверное повышение уровня кортизола в плазме крови пациентов с ЭАГ (Me=434) по сравнению со здоровыми детьми (Me=323,5; p=0,0113). Содержание общего холестерина в сыворотке крови, превышающее 6,5 ммоль/л, выявлено у 7% пациентов с ЭАГ и у 4,8% детей с НЦД (p=0,687). Выявлено достоверное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с ЭАГ (Me=297) по сравнению со

ственностью по ГБ и ИБС. Данные изменения сочетались с метаболическими нарушениями (гиперинсулинемией и дислипидемией). У двух детей выявлены НТГ и ожирение I—II степени, у одного ребенка было ожирение IV степени. В 3-й группе (2 ребенка с формулой пальцевого узора WU-WW-WW-WWWW) у всех детей отмечалась избыточная масса тела. У одного ребенка — лабильная форма ПАГ, у другого — стабильная форма ПАГ в сочетании с дислипидемией. В 4-й группе (2 ребенка с формулой пальцевого узора WW-WW-UU-UU-UU) у одного ребенка наследственность отягощена по ГБ и ИБС, а по результатам ЭхоКГ выявлено увеличение левых отделов сердца. По данным СМАД у обоих подростков отмечалась стабильная форма ПАГ, сочетающаяся с НТГ, дислипидемией и ожирением IV степени. В 5-й группе (2 ребенка с формулой пальцевого узора UU-WW-UU-WU-UU) у одного ребенка наследственность отягощена по ГБ в сочетании с НТГ и повышением триглицеридов крови. У обоих детей отмечалась лабильная форма ПАГ с признаками расширения левых отделов сердца. Выводы. Определенная дерматоглифическая картина, сочетаясь с метаболическими нарушениями, позволяет предположить возможное течение, прогноз и степень поражения органов-мишеней у детей с ПАГ и может быть использована в качестве селективного скрининг-метода при артериальной гипертензии. III. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА Состояние углеводного обмена у женщин, находящихся в пре- и постменопаузе при наличии и отсутствии ИБС Г.Б. Сеидова, В.И. Дорофеев ГОУ ДПО СПБ МАПО Цель исследования. Определить степень влияния нарушений углеводного обмена на возникновение и развитие ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин, находящихся в пре- и постменопаузе. Методы. Исследование по разработанной нами схеме было проведено у 281 женщины: 198 пациенток с ИБС (основная группа) и 83 женщин без ИБС аналогичного возраста (контрольная группа). Средний возраст пациенток основной группы составил 51,5±5,4 года, контрольной — 49,8±5,03 года. Наряду с клиническими, биохимическими исследованиями плазмы крови и функциональными методами исследовали состояние углеводного обмена: определяли содержание глюкозы и базального инсулина в плазме крови натощак и оценивали их динамику при оральном глюкозотолерантном тесте (ОГТТ). Результаты. Нормогликемия выявлена у 83 (42%) женщин основной группы и у 61 (73%) контрольной, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) — у 48 (25%) и 22 (27%) соответственно; сахарным диабетом 2-го типа страдали 67 (34%) женщин основной группы. Таким образом, только 42% женщин, страдающих

ИБС, не имели нарушений углеводного обмена; у 73% пациенток контрольной группы углеводный обмен не был нарушен. При проведении исследования была поставлена задача выявить взаимосвязь уровня базального инсулина и глюкозы плазмы крови у здоровых и больных ИБС в пре- и постменопаузе с нормальными показателями углеводного обмена, у женщин, имеющих нарушения регуляции углеводного обмена. У больных с нормогликемией в основной группе эти соотношения составили: в пременопаузе уровень глюкозы плазмы 4,9 ммоль/л, уровень инсулина плазмы 14,5 мкМЕ/мл, в постменопаузе — 5,3 ммоль/л и 16,1 мкМЕ/мл соответственно; в контрольной группе: в пременопаузе уровень глюкозы 4,7 ммоль/л, уровень инсулина 13,9 мкМЕ/мл, в постменопаузе — 5,1 ммоль/л и 15,5 мкМЕ/мл соответственно. Таким образом, у части больных ИБС и женщин без ИБС показатели глюкозы и инсулина в пределах нормы, но имеет место тенденция к небольшому увеличению показателей в группе женщин старшего возраста. При проведении ОГТТ эти соотношения у женщин, имеющих нарушения регуляции углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе, составили в основной группе: в пременопаузе уровень глюкозы плазмы 8,4 ммоль/л, уровень инсулина плазмы 36,6 мкМЕ/мл, в постменопаузе — 8,7 ммоль/л и 31,3 мкМЕ/мл соответственно; в контрольной группе: в пременопаузе уровень глюкозы плазмы 8,2 ммоль/л, уровень инсулина плазмы 38,6 мкМЕ/мл, в постменопаузе — 8,9 ммоль/л и 34,3 мкМЕ/мл соответственно. У больных сахарным диабетом 2-го типа основной группы в пременопаузе соотношение уровня глюкозы к уровню базального инсулина плазмы натощак составило: глюкоза 8,7 ммоль/л и инсулин 9,5 мкМЕ/мл, в постменопаузе — 7,7 ммоль/л и 6,5 мкМЕ/мл соответственно. Выводы. У пациенток как основной, так и контрольной группы в ответ на нагрузку глюкозой имеется тенденция к увеличению содержания в плазме крови глюкозы и инсулина, несколько меньше в постменопаузе. Выявленная тенденция к повышению содержания глюкозы в плазме крови свидетельствует о наличии НТГ и вероятности последующего развития сахарного диабета 2-го типа. Выявленная постнагрузочная гиперинсулинемия свидетельствует о наличии инсулинорезистентности у этих женщин, которая представляет собой независимый изолированный фактор риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Распространенность различных нарушений углеводного обмена у мужчин и женщин без сахарного диабета Г.Е. Ройтберг, О.Ю. Дмитриева, Т.И. Ушакова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Актуальность. Проведение скрининга для выявления сахарного диабета 2-го типа является актуальной задачей ввиду нарастающей распространенно-

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006 сти заболевания и его тяжелых осложнений, не только влияющих на качество жизни пациентов, но и представляющих непосредственную угрозу жизни. Необходимость разработки адекватных стратегий скрининга подтверждается эффективностью программ профилактики диабета среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). НТГ является одной из стадий развития нарушения углеводного обмена, а наличие гипергликемии натощак — диагностическим критерием. Цель исследования. Изучить распространенность гипергликемии натощак и НТГ у пациентов, не страдающих ожирением или сахарным диабетом, в зависимости от пола для оптимизации скрининговых программ. Методы. Обследовано 80 мужчин в возрасте 39,5±1,9 года и 58 женщин в возрасте 43,3±2,1 года без клинических проявлений хронических заболеваний, обратившихся в клинику «Медицина» для прохождения профилактического обследования. Определяли уровни глюкозы натощак. Для оценки постпрандиальных уровней глюкозы проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы. Сравнивали уровни глюкозы натощак и частоту НТГ в двух группах. Результаты. Частота нормальной толерантности к глюкозе в среднем составила около 60% (55,0% среди мужчин и 65,5% среди женщин), средние уровни глюкозы натощак — 5,85±0,11 и 5,46±0,10 ммоль/л у мужчин и женщин соответственно. Гипергликемия натощак была выявлена у 27,5% мужчин и 10,3% женщин (p=0,025). В то же время НТГ была обнаружена у 17,5% (n=14) и 24,1% (p>0,05) у мужчин и женщин соответственно. Через 120 мин после нагрузки глюкозой средние уровни глюкозы крови составили 6,13±0,40 и 6,28±0,48 ммоль/л соответственно. Выводы. Гипергликемия натощак достоверно чаще наблюдалась у мужчин. НТГ на фоне ПГТТ чаще выявляли у женщин. Эти результаты могут использоваться при разработке программ скрининга как в терапевтической, так и в кардиологической практике. Но стратегии такого скрининга должны быть различны для мужчин и женщин, поскольку на этапе нарушения гликемического статуса, возможно, необходим разный подход к разработке профилактических мероприятий. IV. МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Оценка площади под инсулиновой кривой в группе пациентов с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью Г.Е. Ройтберг, Ж.В. Дорош, Т.И. Ушакова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; ОАО «Медицина», Москва Цель исследования. Изучить динамику выработки инсулина и площадь под инсулиновой кри-

вой в ответ на проведение нагрузки 75 г глюкозы в группах пациентов с инсулинорезистентностью и без нее. Методы. Исследование проводилось в клинике ОАО «Медицина», Москва. Обследовано 47 мужчин с избыточной массой тела, без сахарного диабета и тяжелой соматической патологии, обратившихся к врачу для прохождения диспансеризации. Пациентов анкетировали с целью сбора анамнеза и оценки образа жизни, измеряли антропометрические показатели и артериальное давление. В сыворотке крови натощак определяли уровни глюкозы (ммоль/л), иммунореактивного инсулина (ИРИ, мкМЕ/мл), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП, ммоль/л), триглицеридов (ТГ, ммоль/л). Наличие инсулинорезистентности оценивали по соотношению ТГ к ЛПВП при пограничном значении — 1,32 (Sun H. Kim). Проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с определением уровня глюкозы и ИРИ на 30, 60, 90 и 120-й минутах и подсчетом площади под инсулиновой кривой. Результаты. По соотношению ТГ/ЛПВП пациенты были разделены на 2 подгруппы — с инсулинорезистентностью (основная, n=23) и без нее (контрольная, n=24). Группы сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, уровням глюкозы натощак и после проведения ПГТТ. При изучении уровня ИРИ и площади под инсулиновой кривой достоверные различия выявлены только для ИРИ натощак (9,46±0,89 против 15,93±2,71, р=0,032). В основной и контрольной группах значение площади под инсулиновой кривой превышало критерии, характерные для компенсированной гиперинсулинемии, и составило 211,2±21,6 и 202,2±36,1 соответственно. Выводы. Для пациентов с избыточной массой тела площадь под инсулиновой кривой достоверно превышала характерную для стадии компенсированной гиперинсулинемии как в группе пациентов с инсулинорезистентностью, так и без нее. V. РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ Параметры липопротеидов высокой плотности у больных артериальной гипертонией и в сочетании с другими компонентами метаболического синдрома И.Н. Озерова, М.Н. Мамедов, Н.В. Перова ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва Актуальность. Факторами высокого риска развития атеросклероза являются артериальная гипертония (АГ), гиперлипидемия, ожирение, инсулинорезистентность и сниженный уровень ХС ЛПВП. Эти факторы взаимосвязаны и объединены в метаболический синдром (МС). Установлена обратная корреляционная зависимость развития атеросклероза от уровня ХС ЛПВП в крови. Антиатерогенная функ-

ция ЛПВП обусловлена способностью этих липопротеидов акцептировать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень для выведения из организма. ЛПВП-опосредованный обратный транспорт ХС детерминируется рядом факторов, в частности компонентами ЛПВП — апоАI и фосфолипидами (ФЛ) разных классов. Цель исследования. Выяснить, имеются ли изменения параметров ЛВП, определяющих их функциональные свойства, у пациентов с изолированной АГ и в сочетании с другими компонентами МС. Методы. В исследование включены 82 мужчины в возрасте 35—66 лет с диагностированной АГ и в сочетании с другими компонентами МС (абдоминальное ожирение, гиперлипидемия, пониженный уровень ХС ЛПВП, нарушенная толерантность к глюкозе) и 15 мужчин без МС. Уровень апоАI определяли методом иммунонефелометрии, концентрацию ФЛ ЛПВП (после осаждения липопротеидов низких плотностей) — колориметрически, индивидуальные ФЛ разделяли с использованием двухмерной тонкослойной хроматографии. Результаты. У пациентов с изолированной АГ по сравнению с контрольной группой при тех же уровнях ХС ЛПВП (46±1,8 и 50±3,1 мг/дл) и апоАI (132±4,2 и 123±6,8 мг/дл) выявлена более низкая концентрация ФЛ ЛПВП (77±5,1 и 126±5,4 мг/дл; p<0,05); при этом доля основного ФЛ ЛПВП — фосфатидилхолина (ФХ) оказалась ниже (62,3±2,4 и 74,1±1,0%; p<0,05), а относительное содержание других ФЛ ЛПВП (лизоФХ, сфингомиелина, фосфатидилэтаноламина) — выше. При сочетании АГ с другими компонентами МС не было обнаружено различий в показателях ЛПВП по сравнению с таковыми при изолированной АГ за исключением более высокого уровня триглицеридов и более низкой концентрации ХС ЛПВП при полном МС. Выводы. Выявленные отклонения показателей ЛПВП при изолированной АГ и в сочетании с другими компонентами МС могут способствовать снижению функциональной активности ЛПВП по обратному транспорту холестерина, тем самым повышая риск развития атеросклероза. Взаимосвязь уровня апоАII с показателями липидного и углеводного обмена у мужчин с компонентами метаболического синдрома О.В. Александрович, И.Н. Озерова, Н.В. Перова, Л.А. Хадипаш, В.А. Метельская ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва Актуальность. АпоАII — один из основных белков ЛПВП. В экспериментах с трансгенными мышами продемонстрирована вовлеченность апоАII в моделирование структуры и функции ЛПВП; показана

положительная взаимосвязь уровня апоАII с уровнем свободных жирных кислот, глюкозы и инсулина в плазме крови. Цель исследования. Выявить взаимосвязь уровня апоАII сыворотки крови с показателями липидного и углеводного обмена у пациентов с компонентами метаболического синдрома (МС). Методы. В исследование были включены 40 мужчин в возрасте 30—49 лет с диагностированной артериальной гипертонией в сочетании с гиперлипидемией (ХС≥5,0 ммоль/л, ХС ЛПНП≥3,0 ммоль/л и/или ТГ≥1,7 ммоль/л). У большинства пациентов были выявлены также другие компоненты МС: абдоминальное ожирение, пониженный уровень ХС ЛПВП, гипергликемия натощак. Концентрацию апоАII измеряли иммунотурбидиметрически, фосфолипидов (ФЛ) ЛПВП — после осаждения из сыворотки апоВ-содержащих липопротеидов колориметрически, уровень глюкозы — глюкозооксидазным методом, концентрацию инсулина — радиоиммунологическим методом. ХС-акцепторную способность сыворотки крови оценивали по выходу [3Н]ХС из клеток гепатомы крысы линии Fu5AH. Индекс инсулиночувствительности ISI0,120 рассчитывали с учетом массы тела и уровня глюкозы и инсулина в тесте толерантности к глюкозе. Взаимосвязь между уровнем апоАII и другими анализируемыми показателями оценивали методом ранговой корреляции Спирмена. Результаты. Уровень апоАII в сыворотке пациентов варьировал от 24,0 до 51,0 мг/дл (Ме=37,0 мг/дл). Результаты корреляционного анализа показали, что уровень апоАII положительно коррелировал не только с компонентами ЛПВП — апоАI (R=0,34; p<0,03), ФЛ ЛПВП (R=0,46; p<0,003) и ХС-акцепторной способностью сыворотки (R=0,46; p=0,003), но и с атерогенными показателями: уровнем ХС апоВ-содержащих липопротеидов (R=0,59; p<0,0001), ТГ (R=0,32; p<0,04), апоВ (R=0,49; p<0,002). При этом была выявлена положительная корреляция с концентрацией глюкозы натощак (R=0,31; p<0,05) и через 120 мин после нагрузки глюкозой (R=0,38; p<0,02) и. отрицательная — с индексом функциональной способности βклеток (R=-0,31; p<0,05) и ISI0,120 (R=-0,41; p<0,01). Не было выявлено корреляции уровня апоАII с ХС ЛПВП, инсулином и индексом инсулинорезистентности. Выводы. Таким образом, более высокий уровень апоАII был ассоциирован с более высокими значениями показателей как системы ЛПВП-опосредованного обратного транспорта ХС, так и системы атерогенных липопротеидов, а также с нарушениями обмена углеводов. Полученные результаты свидетельствуют о вовлеченности апоАII в процессы, связанные с развитием МС.

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

Р е ф е р а т ы

РЕФЕРАТЫ ОРИГИНАЛЬНЫХ СТАТЕЙ ИЗ ВЕДУЩИХ ОБЩЕМЕДИЦИНСКИХ ЖУРНАЛОВ The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551—62. Влияние рамиприла на частоту новых случаев сахарного диабета Предпосылки. Согласно предыдущим исследованиям, препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, способны предупреждать сахарный диабет у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и артериальной гипертензией. Методы. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование, факториальный дизайн 2 × 2, при участии 5269 пациентов, получавших 15 мг рамиприла в день или плацебо (либо розиглитазон или плацебо), без сердечно-сосудистых заболеваний, но с повышенным уровнем глюкозы натощак (после 8-часового голодания) или с нарушением толерантности к глюкозе. Наблюдение длилось в среднем 3 года. Изучали влияние терапии рамиприлом на заболеваемость сахарным диабетом и смертность (любой из этих двух исходов, наступивший первым, считался первичным). Один из вторичных исходов — возврат к нормогликемии. Результаты. Между группами рамиприла и плацебо не было значимых различий в показателях заболеваемости диабетом и смертности (18,1 и 19,5% соответственно, отношение рисков — ОР — 0,91, 95% доверительный интервал — ДИ — от 0,81 до 1,03; p=0,15). У пациентов, получавших рамиприл, по сравнению с получавшими плацебо чаще нормализовался уровень глюкозы (ОР=1,16; 95% ДИ от 1,07 до 1,27; p=0,001). Хотя к моменту окончания исследования уровень глюкозы натощак в крови пациентов из группы рамиприла и пациентов из группы плацебо существенно не различался — 102,7 мг/дл (5,7 ммоль/л) и 103,4 мг/дл (5,74 ммоль/л) соответственно; уровень глюкозы в крови через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой был значительно ниже в группе рамиприла — 135,1 мг/дл (7,5 ммоль/л) и 140,5 мг/дл (7,8 ммоль/л) соответственно (p=0,01). Заключение. Терапия рамиприлом в течение 3 лет не способна значительно уменьшить заболеваемость сахарным диабетом среди лиц с повышенным уровнем глюкозы натощак или с нарушением толерантности к глюкозе. В то же время наблюдается значительное количество случаев восстановления нормогликемии. Rovers M.M. et al. Antibiotics for acute otitis media: a metaanalysis with individual patient data. Lancet 2006;368:1429—35. Применение антибиотиков при остром среднем отите: метаанализ индивидуальных клинических данных Предпосылки. Недостаточный размер выборки в исследованиях, посвященных изучению эффективности антибиотиков при остром среднем отите у детей, не позволяет сделать выводы, касающиеся отдельных групп пациентов. Цель метаанализа состояла в том, чтобы определить, для каких групп детей антибиотики наиболее и наименее эффективны. Методы. Метаанализ данных 6 рандомизированных исследований, посвященных эффективности антибиотиков при остром среднем отите у детей. Проверены и вновь проанализированы индивидуальные клинические данные (1643 ребенка в возрасте от 6 мес до 12 лет). Первичные исходы: продолжительное течение острого среднего отита, боль, повышение температуры или и то и другое в течение 3—7 дней. Результаты. Значительные различия в эффективности лечения наблюдались при оторее, а также в зависимости от воз-

раста при двустороннем остром среднем отите. В возрастной группе младше 2 лет при двустороннем остром среднем отите у 55% пациентов из группы контроля и у 30% из группы антибиотиков сохранялись боль и/или повышение температуры в течение 3—7 дней (разница -25%, 95% ДИ от -36 до -14%). В результате число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход (NNT), составляет 4. Не было обнаружено разницы в эффективности лечения относительно возраста отдельно. У детей с отореей разница в результатах лечения и NNT составили 36% (от -53 до -19%) и 3; у детей без отореи — -14% (от -23 до -5%) и 8 соответственно. Трактовка данных. Антибиотики наиболее эффективны у детей младше 2 лет с двусторонним острым средним отитом, у детей с острым средним отитом и отореей. В большинстве случаев при нетяжелом течении заболевания оправдана наблюдательная тактика. Buszewicz M. et al. Self management of arthritis in primary care: randomised controlled trial. BMJ 2006;333:879—81. Самоконтроль при остеоартрозе в условиях общей практики: рандомизированное контролируемое исследование Цель. Оценить эффективность программ самоконтроля у пациентов с остеоартрозом в условиях общей практики. Дизайн. Рандомизированное контролируемое исследование. Условия. 74 кабинета врачей общей практики в Великобритании. Участники. 812 пациентов в возрасте старше 50 лет с остеоартрозом бедренных и/или коленных суставов, болью и/или ограничением трудоспособности. Методы обучения. Участники исследования были рандомизированы в 2 группы. Пациенты 1-й группы (группы вмешательства) посетили 6 занятий по самоконтролю при артрозе и получили обучающую брошюру. Пациенты 2-й группы (группы контроля) получили только брошюру. Методы оценки результатов. Первичным исходом считалось качество жизни, измеренное при помощи краткого опросника SF-36. Регистрировались некоторые другие вторичные физические и психосоциальные исходы. Состояние пациентов оценили в начале исследования, через 4 и 12 мес. Результаты. Через 4 и 12 мес участие в исследовании продолжили 80 и 76% пациентов соответственно. Через 12 мес у пациентов значительно различались уровень тревоги (среднее различие -0,62, 95% ДИ от -1,08 до -0,16), измеренный с помощью шкалы тревоги и депрессии для стационаров, ощущение контроля над болью (0,98; 0,07—1,98) и ощущение контроля в других аспектах заболевания (1,58; от 0,25 до 2,90). При статистическом анализе данных всех пациентов, независимо от выполнения требований протокола исследования, и анализе по протоколу результаты не различались. Количество посещений врачей общей практики значительно не изменилось. Выводы. Программы самоконтроля при остеоартрозе приводят к уменьшению тревоги и улучшению чувства контроля над симптомами. Программа не оказывает значительного влияния на боль, функциональное состояние и обращаемость к врачам общей практики. Подготовил Д.В. Абельдяев (кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва)

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

интерфероном-альфа характеризуется низкой частотой объективных ответов. Перспективным представляется использование таргетных препаратов, таких как сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб, темсиролимус и др. Скрининг РПЖ, основанный на определении простатического специфического антигена (ПСА), критиковался в докладе М.Э. Григорьева. Скрининговые программы, использующие ПСА, ассоциированы с высокой частотой гипердиагностики (29—44%) и лечения клинически незначимых форм РПЖ (20—30%). Повышение специфичности скрининга докладчик связывает с использованием фракций и молекулярных форм, а также кинетики ПСА. Доклад проф. Д.Ю. Пушкаря был посвящен использованию биопсии для диагностики РПЖ. С.Б. Петров подчеркнул, что при оценке показаний к радикальной простатэктомии следует принимать во внимание категорию Т, степень анаплазии G, показатель Глисона, уровень ПСА и ожидаемую продолжительность жизни пациента. А.Д. Каприн привел данные об эффективности дистанционной гамма-терапии при локализованном и местно-распространенном РПЖ и о перспективах протонной терапии рака простаты. Доклад П.В. Свиридова был посвящен применению брахитерапии при РПЖ. Проф. Б.Я. Алексеев представил обзор результатов радикального лечения РПЖ с использованием неои адъювантной гормонотерапии. В докладе проф. И.Г. Русакова была рассмотрена тактика лечения рецидива РПЖ. Проблема лечения рака мочевого пузыря (РМП) была освещена в докладах проф. М.И. Коган, К.М. Фигурина, Б.К. Комякова, M. Brausi. Проф. К.М. Фигурин подчеркнул, что больным инвазивным РМП возможно проведение консервативного лечения, при этом тщательная селекция кандидатов для органосохраняющего лечения позволяет добиться отдаленных результатов, сравнимых с таковыми при цистэктомии. По данным Б.К. Комякова, простатосберегающая цистэктомия при инвазивном РМП стадии T1—4N0—2M0 позволяет сохранить привычную половую активность 88,6% больных при 3-летней специфической и общей выживаемости, сравнимых с таковыми при стандартной операции. M. Brausi осветил вопросы хирургического лечения РМП у женщин. Итак, I конгресс Российского общества онкоурологов стал еще одним шагом на пути к эффективному сотрудничеству специалистов в данной области медицины. Регулярные встречи подобного уровня, несомненно, будут способствовать дальнейшему улучшению медицинской помощи онкоурологическим больным в России.

С 3 по 4 октября в Москве прошел I конгресс Российского общества онкоурологов. Доклады, представленные на конгрессе, отражали мнение ведущих клиник России, стран СНГ, а также США, Италии и Германии по актуальным вопросам эпидемиологии, скрининга, диагностики и лечения рака почки, мочевого пузыря и предстательной железы. Проф. Б.П. Матвеев охарактеризовал эпидемиологическую обстановку относительно онкоурологических заболеваний в России, отметив, что рак предстательной железы (РПЖ) вышел на 1-е место по величине прироста, по-прежнему занимая 4-е ранговое место по уровню заболеваемости, и обратив особое внимание на постепенное увеличение доли локализованных форм онкоурологических заболеваний, выявляемых при первичном обращении. В программном докладе президента РАМН, директора РОНЦ им. Н.Н. Блохина акад. РАН и РАМН М.И. Давыдова были указаны основные факторы, препятствующие радикальному хирургическому лечению рака почки: местная распространенность опухоли (регионарные метастазы, врастание новообразования в соседние органы и магистральные сосуды), диссеминация опухолевого процесса и наличие местных рецидивов после неадекватного удаления первичной опухоли. Докладчик подчеркнул, что агрессивный подход к оперативному лечению данной категории больных приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов и его следует широко внедрять в практику специализированных клиник. В докладе проф. В.Б. Матвеева было отмечено, что за период с 1981 по 2005 г. частота выполнения резекции почки в РОНЦ им. Н.Н. Блохина увеличилась в 10 раз. По данным автора, лапароскопическая резекция почки обеспечивает отдаленные результаты, сравнимые с таковыми при открытой операции у больных с солитарной опухолью Т1, однако ассоциирована с большей частотой осложнений и должна выполняться в специализированных центрах. Докладчик привел удовлетворительные собственные результаты экстракорпоральной резекции почки, показанием к которой можно считать необходимость органосохраняющего лечения при высоком риске ренопривного состояния (единственная почка, двусторонние поражения) у больных с большой вероятностью нерадикального выполнения резекции почки in situ (большие размеры, неудобная локализация, множественные опухолевые узлы). G.H. Mickisch (Германия) осветил современные представления о системной терапии метастатического почечно-клеточного рака. Стандартная иммунотерапия

И н ф о р м а ц и я

I КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ 3—4 октября 2006 г.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2006

И Н Ф О Р М А Ц И Я

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ Типы публикуемых статей. Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей – 10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не

более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47), русский перевод http://www.mediasphera.aha.ru/recom/trebov.htm (права на перевод принадлежат издательству «МедиаСфера»). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже.

Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44–52. 2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: Laragh J.H., Brenner B.M., editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465–478. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются анонимному рецензированию. Статьи следует направлять по e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: (495) 236-99-20, факс: (495) 237-69-48.