Клиницист №3 2007 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 3’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ К А РД И О М И О П АТ И Я – ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ С Е РД Ц А – ТА К Т И К А В Е Д Е Н И Я ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ О С Т Е О П О Р О З В П РА К Т И К Е К Л И Н И Ц И С ТА СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ЛЕЧЕНИЕ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА в ы х о д и т

р а з

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 3’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Адрес редакции: 115478, Москва, Зав. редакцией З.К. Павлова Каширское шоссе, д. 24, Редактор Т.Е. Дубинина Институт канцерогенеза, 3-й этаж Корректор Т.А. Афанасьева тел.: (495) 252-96-19 Дизайн и верстка А.В. Амаспюр факс: (495) 629-78-25 Журнал зарегистрирован в Федеральной e-mail: pavlova@abvpress.ru службе по надзору за соблюдением закоОтветственный секретарь: нодательства в сфере массовых коммутел.: (495) 236-99-20 никаций и охране культурного наследия e-mail: kftn@rsmu.ru ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Д.А. Аничков, Н.А. Шостак КОРОНАРНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ: НОВЫЕ ДАННЫЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР С.С. Якушин, Е.В. Филиппов ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: ОСНОВЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ А.Э. Цориев, О.М. Лесняк, А.Г. Солодовников НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

ЛЕКЦИЯ М.Г. Павлова, М.Ф. Калашникова, Т.В. Гусов, Н.В. Лаврищева СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 А.А. Мурадянц, Н.А. Шостак, А.А. Клименко ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ В ПРАКТИКЕ КЛИНИЦИСТА: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я М.Ф.Калашникова ПРИМЕНЕНИЕ МЕТФОРМИНА В ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 В.А. Парфенов БОЛИ В СПИНЕ У ПОЖИЛЫХ: ПРИЧИНЫ, ДИАГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Н.А. Шостак, А.А. Клименко ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА — ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 В.В. Фадеев ЛЕЧЕНИЕ ЭУТИРЕОИДНОГО ЗОБА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

М Е Д И Ц И Н С К И Е Т Е Х Н ОЛ О Г И И А.Н. Сапегин, Ф.П. Ступин, И.Н. Корякина, Н.Г. Правдюк ОПЫТ РАЗРАБОТКИ И ВНЕДРЕНИЯ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ПО ДОРСОПАТИЯМ В ПРАКТИКЕ АВИАЦИОННОГО ВРАЧА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

C O N T E N T S EDITORIAL D.A. Anichkov, N.A. Shostak CORONARY ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: NEW FINDINGS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEW S.S. Yakushin, E.V. Filippov HYPERTROPHIC CARDIOMIOPATHY: BASES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N A.E. Tsoriyev, O.M. Lesnyak, A.G. Solodovnikov NEUROVISUALIZATION CHARACTERISTICS OF THE BRAIN IN ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME BY MAGNETIC RESONANCE IMAGING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

LECTURE M.G. Pavlova, M.F. Kalashnikova, T.V. Gusov, N.V. Lavrishcheva CURRENT METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THE DIABETIC FOOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 A.A. Muradyants, N.A. Shostak, A.A. Klimenko POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS IN CLINICIAN’S PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

PHARMACOTHERAPY M.F. Kalashnikova USE OF METFORMIN IN THE TREATMENT OF VARIOUS ENDOCRINE DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 V.A. Parfenov BACK PAIN IN THE ELDERLY: CAUSES, DIAGNOSIS AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 N.A. Shostak, A.A. Klimenko ACQUIRED HEART DISEASES: MANAGEMENT POLICY AND PREVENTION OF INFECTIVE ENDOCARDITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 V.V. Fadeyev TREATMENT FOR EUTHYROID GOITER. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

MEDICAL TECHNOLOGIES A.N. Sapegin, F.P. Stupin, I.N.Koryakina, N.G. Pravdyuk EXPERIENCE IN SETTING UP AND INTRODUCING A DORSOPATHY INFORMATION SYSTEM IN AN AIRCRAFT PHYCISIAN’S PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

К ОР ОН А Р Н Ы Й АТ Е Р О С К Л Е Р О З У Б ОЛ Ь Н Ы Х Р Е В М АТО И Д Н Ы М А Р Т РИ ТОМ : НОВ Ы Е Д А Н Н Ы Е Д.А. Аничков, Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Контакты: Дмитрий Александрович Аничков dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что ведущая причина смерти больных ревматоидным артритом (РА) — атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания [1], прежде всего ишемическая болезнь сердца (ИБС) [2]. У больных РА с высокой частотой наблюдаются бессимптомный инфаркт миокарда и внезапная смерть; в то же время стенокардия напряжения встречается существенно реже, чем у лиц, не страдающих РА [3]. Течение острого коронарного синдрома при РА отличается склонностью к рецидивированию, высокой смертностью и атипичной клинической картиной [4]. Важно отметить, что наиболее высокий риск сердечно-сосудистых событий наблюдается у молодых пациентов, не имеющих клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Очевидные клинические особенности течения ИБС у больных РА порождают вопрос: есть ли какие-либо патоморфологические различия коронарного атеросклероза у больных РА и пациентов, им не страдающих? Особенности поражения коронарных артерий при РА: патоморфологические данные На поставленный вопрос попытались ответить исследователи из клиники Mayo в статье, опубликованной в майском (2007 г.) выпуске The Journal of Rheumatology [6]. Авторы сравнили клинические данные и результаты патогистологического исследования коронарных артерий 41 больного РА, умершего в период с 1985 по 2003 г., с аналогичными параметрами 82 пациентов, не страдавших РА и сопоставимых по возрасту, полу, анамнезу сердечно-сосудистых заболеваний и дате аутопсии. При исследовании коронарных артерий оценивали тяжесть стеноза (в зависимости от обструкции в поперечной плоскости; I степень — 1—25%, II — 26—50%, III — 51—75%, IV — более 75%), а также изучали структуру репрезентативных стабильных и «ранимых» бляшек. Средний возраст больных РА

и пациентов контрольной группы составил 79 лет (женщин — 61%). Различия между группами по тяжести стеноза и числу острых повреждений коронарных артерий не зарегистрированы. Однако среди пациентов с документированными сердечно-сосудистыми заболеваниями стенозы основного ствола левой коронарной артерии III—IV степени наблюдались только у 7% больных РА и у 54% пациентов контрольной группы (p=0,023). В то же время «ранимые» бляшки в передней нисходящей ветви значительно чаще наблюдались у больных РА, чем в контрольной группе (48 против 22%; p=0,018). При сравнении выраженности воспаления коронарных артерий оказалось, что у больных РА чаще, чем у пациентов контрольной группы, наблюдались признаки воспаления медии, огибающей ветви (32 против 11%; p=0,005) и адвентиции ствола левой коронарной артерии (90 против 72%; p=0,024). Полученные данные авторы объясняют ключевой ролью воспаления в атерогенезе у больных РА по сравнению с традиционными факторами, такими как гиперхолестеринемия. Меньшая выраженность стенозов коронарных артерий свидетельствует, по мнению авторов, о более значительной роли нестабильности бляшки и воспаления в генезе острых коронарных событий и внезапной смерти у больных РА. Авторы выдвигают предположение, что острые коронарные события при РА могут быть обусловлены не только и не столько стенозом артерий и ишемией, но и другими механизмами, требующими изучения. Исследование M.C. Aubry и соавт. [6] диктует необходимость не только новых научных исследований, но и решения практической задачи: с помощью каких методов исследования клиницист может обнаружить субклинический коронарный атеросклероз и выявить пациентов высокого риска сердечнососудистых осложнений?

Р е д а к ц и о н н а я

коронарных артерий, но неприменима для оценки состояния микроциркуляторного русла и воспаления артериальной стенки. K. Raza и соавт. [16] описали случай обратного развития стрессиндуцированной ишемии миокарда (по данным сцинтиграфии миокарда) на фоне иммуносупрессивной терапии у 62-летнего больного РА, имеющего неизмененные коронарные артерии по данным ангиографии. Авторы предположили, что ишемия была обусловлена микроциркуляторными нарушениями. В единичных исследованиях получены сходные данные. По данным сцинтиграфии миокарда с таллием-201, у 50% обследованных больных РА наблюдаются дефекты перфузии [17]. В исследовании с применением контрастной эхокардиографии и сцинтиграфии дефекты перфузии выявлены у 14% больных РА [18]. К сожалению, в обоих исследованиях не было контрольной группы. Таким образом, сцинтиграфия миокарда — возможный дополнительный метод оценки ишемии миокарда, требующий, однако, дополнительных исследований у больных РА. Еще один возможный метод оценки риска острых сердечно-сосудистых событий у больных РА — одновременное исследование воспалительных маркеров и активности симпатической нервной системы. По данным популяционного исследования, высокий уровень С-реактивного белка и низкая вариабельность сердечного ритма (отражающая преобладание симпатической активности) в совокупности обладают высокой предсказательной ценностью в отношении инфаркта миокарда и смерти; по отдельности предсказательная ценность факторов снижается [19]. Ранее было показано, что одновременное повышение уровней маркеров воспаления и нарастание вегетативной дисфункции предшествуют внезапной смерти у больных хронической сердечной недостаточностью [20]. У больных РА наблюдается снижение вариабельности сердечного ритма по сравнению с контрольными лицами [21]. По данным исследования, проведенного на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, низкая вариабельность сердечного ритма четко связана с высокой воспалительной активностью заболевания у больных РА [22]. Вариабельность сердечного ритма снижается при прогрессировании коронарного атеросклероза [23] и может служить предиктором жизнеугрожающих аритмий [24]. В то же время при РА наблюдается высокая частота внезапной смерти [3]. Таким образом, одновременная оценка воспалительной активности РА и вариабельности сердечного ритма может быть дополнительным методов выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Однако необходимы дальнейшие проспективные исследования для подтверждения этого предположения.

Выявление больных РА с высоким риском острых коронарных событий: возможности и перспективы К сожалению, на сегодняшний день не существует диагностического метода, позволяющего точно предсказать вероятность сердечно-сосудистого события у больного РА. Доказанные (так называемые классические) факторы риска не полностью объясняют высокую смертность больных РА от сердечнососудистых заболеваний [7]. Модели оценки суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний (Фремингемская шкала) или смерти от них (Европейская шкала SCORE) созданы на основе эпидемиологических исследований, проведенных в общей популяции; их применение может привести к недооценке риска у больных РА. Предлагаемые алгоритмы оценки и снижения сердечно-сосудистого риска у больных РА основаны главным образом на мнениях экспертов [8—10]. Определенную ценность имеют неинвазивные инструментальные методы оценки субклинического атеросклероза. Ультразвуковое исследование сонных артерий с оценкой толщины комплекса интима — медия широко применяется как в научных исследованиях, так и в реальной клинической практике. В большом количестве работ продемонстрировано увеличение комплекса интима — медия, расцениваемое как субклинический атеросклероз, у больных РА в сравнении с контрольными лицами [11]. Применение метода ограничено отсутствием унифицированной методологии; кроме того, корреляция степени выраженности каротидного и коронарного атеросклероза весьма умеренная [12]. Электронно-лучевая или мультиспиральная компьютерная томография (КТ) позволяет оценить выраженность кальциноза коронарных артерий, что отражает тяжесть атеросклероза. По данным C.P. Chung и соавт. [13], у больных РА кальциноз коронарных артерий наиболее выражен при длительном течении заболевания. К сожалению, при оценке выраженности кальциноза невозможно учесть роль воспаления коронарной артерии и стабильности бляшек; можно предположить, что предсказательная ценность электронно-лучевой или мультиспиральной КТ в отношении острых коронарных событий у больных РА будет невысокой, хотя этот вопрос требует изучения в проспективных исследованиях. Кроме того, оба метода не всегда доступны в реальной практике. Исследования с применением коронарной ангиографии продемонстрировали, что у больных РА чаще наблюдается поражение трех коронарных сосудов, чем у лиц контрольной группы [14, 15]. Коронарная ангиография, «золотой стандарт» диагностики, позволяет выявить атеросклеротические стенозы

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Goodson N., Marks J., Lunt M., Symmons D. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. Ann Rheum Dis 2005;64(11):1595—601. 2. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42(5):607—13. 3. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2005;52:402—11. 4. Douglas K.M., Pace A.V., Treharne G.J. et al. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65(3):348—53. 5. Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N. et al. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(12):1608—12. 6. Aubry M.C., Maradit-Kremers H., Reinalda M.S. et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007;34(5):937—42. 7. del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001;44:2737—45. 8. Hall F.C., Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology (Oxford) 2005;44(12):1473—82.

9. Van Doornum S., Jennings G.L., Wicks I.P. Reducing the cardiovascular disease burden in rheumatoid arthritis. Med J Aust 2006;184(6):287—90. 10. Pham T., Gossec L., Constantin A. et al. Cardiovascular risk and rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73(4):379—87. 11. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Miranda-Filloy J.A. et al. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Biomed Pharmacother 2006;60(10):673—7. 12. Mancini G.B., Dahlof B., Diez J. Surrogate markers for cardiovascular disease: structural markers. Circulation 2004;109(25 Suppl 1):IV22—30. 13. Chung C.P., Oeser A., Raggi P. et al. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum 2005;52(10):3045—53. 14. Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L. et al. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study. Arthritis Res Ther 2005;7(5):R984—91. 15. Yalamanchili K., Aronow W.S., Kilaru R. et al. Coronary artery disease is more severe in older persons with rheumatoid arthritis than in older persons without rheumatoid arthritis. Cardiol Rev 2006;14(2):55—6. 16. Raza K., Banks M., Kitas G.D. Reversing myocardial microvascular disease in a patient with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(4):754—6. 17. Momose S. Detection of myocardial

Н О В Ы Е

lesions by dipyridamole thallium-201 scintigraphy in patients with rheumatoid arthritis [in Japanese]. Ryumachi 1995;35(3):559—65. 18. Espinola Zavaleta N., Alexanderson E., Soto M.E. et al. Analysis of the ulsefulnes of contrast echocardiography and nuclear medicine in cardiovascular affection due to autoimmune diseases [in Spanish]. Arch Cardiol Mex 2005;75(1):42—8. 19. Sajadieh A., Nielsen O.W., Rasmussen V. et al. C-reactive protein, heart rate variability and prognosis in community subjects with no apparent heart disease. J Intern Med 2006;260(4):377—87. 20. Shehab A.M., MacFadyen R.J., McLaren M. et al. Sudden unexpected death in heart failure may be preceded by short term, intraindividual increases in inflammation and in autonomic dysfunction: a pilot study. Heart 2004;90(11):1263—8. 21. Evrengul H., Dursunoglu D., Cobankara V. et al. Heart rate variability in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2004;24:198—202. 22. Anichkov D.A., Shostak N.A., Ivanov D.S. Heart rate variability is related to disease activity and smoking in rheumatoid arthritis patients. Int J Clin Pract 2007;61(5):777—83. 23. Huikuri H.V., Jokinen V., Syvanne M. et al. Heart rate variability and progression of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1979—85. 24. Hohnloser S.H., Klingenheben T., Zabel M., Li Y.G. Heart rate variability used as an arrhythmia risk stratifier after myocardial infarction. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20(10 Pt 2):2594—601.

К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е

Ч И Т А Т Е Л И !

В Издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга « Р Е В М АТ О И Д Н Ы Й А Р Т Р И Т — Н О В Ы Е Д А Н Н Ы Е О С ТА Р О Й Б ОЛ Е З Н И » . Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц, А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь. Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии, что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противовоспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры формулировки клинических диагнозов. Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов. Стоимость книги — 150 руб., с почтовыми расходами — 160 руб.

З а к а з а т ь к н и г у м о ж н о н а с а й т е w w w. a b v g r p . r u и п о т е л . ( 4 9 5 ) 2 5 2 - 9 6 - 1 9 .

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ: О С НОВ Ы Д И А Г НО С Т И К И И Л Е Ч Е Н И Я С.С. Якушин, Е.В.Филиппов Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Контакты: Евгений Владимирович Филиппов philpoiuy@yandex.ru Статья посвящена наиболее актуальным и важным проблемам клинической диагностики и лечения гипертрофической кардиомиопатии с позиций доказательной кардиологии. Представлена тактика ведения пациентов с сопутствующей патологией, а также бессимптомных пациентов. Приведены особенности лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, лекарственная терапия, тактика ведения, внезапная сердечная смерть HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY: BASES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT

The present article is devoted to the most urgent and important problems of clinical diagnostics and treatment of hypertrophic cardiomyopathy from position of evidence cardiology. It contains management of patients with concomitant pathology and asymptomatic patients, characteristics of therapy of patients with chronic heart failure. Key words: hypertrophic cardiomyopathy, drug therapy, management, sudden cardiac death

ализированных центрах, занимающихся данной патологией, составляет 3—6% в год, в общей популяции (по данным неспециализированных региональных центров США и Европы) гораздо ниже (около 1%) [1, 5—8]. ГКМП остается наиболее частой причиной ВСС у молодых людей (включая спортсменов, у которых ГКМП составляет 50% всех случаев ВСС) [7—14]. ВСС может возникать у лиц всех возрастов, в том числе пожилого и старческого [6, 15—17]. Распространенность ГКМП, по данным эпидемиологических исследований (например, CARDIA — The Coronary Artery Risk Development in Young Adults), в популяции составляет 1:500, т.е. для России заболеваемость может достигать 285 000 случаев. Кроме того, следует отметить значительную частоту поздней диагностики данной патологии, что в основном связано с недостаточным уровнем знаний практическими врачами диагностических и особенно лечебных аспектов заболевания, несмотря на то что в 2003 г. был опубликован международный экспертный консенсусный документ по ГКМП (ACC/АНА/ESC). Трудности диагностики ГКМП могут частично объясняться существующим мнением о том, что данная патология не может сочетаться с другими кардиологическими заболеваниями, также сопровождающимися ГЛЖ.

Введение Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) впервые описана Teare в 1958 г. и характеризуется генетическими нарушениями в кардиомиоцитах и асимметричной гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) [1—5]. Наиболее распространенным термином, характеризующим данную патологию, до последнего времени был «идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз». Однако в 1988 г. E. Braunwald писал: «Градиент давления и обструкция выходного отдела левого желудочка (ВОЛЖ) встречаются не у всех пациентов, и наиболее характерной особенностью этой патологии является миокардиальная гипертрофия, которая непропорциональна гемодинамической нагрузке. Поэтому следует признать, что термин «идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз» не самый удачный, более правильным является термин «гипертрофическая кардиомиопатия». ГКМП и по сей день остается актуальной проблемой современной кардиологии и терапии. Это объясняется возможным прогредиентным течением заболевания и развитием смертельных осложнений (нарушения ритма сердца, внезапная сердечная смерть — ВСС, хроническая сердечная недостаточность — ХСН). Смертность больных в специ-

О б з о р

S.S. Yakushin, E.V. Filippov Acad. I. P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 ГКМП может манифестировать в любом возрасте; клиническая картина обычно вариабельна, и пациенты могут оставаться стабильными длительное время: так, до 25% лиц с ГКМП достигают пожилого и старческого возраста (75 лет и старше). Развитие клинической картины при ГКМП может пойти по одному или нескольким путям, которые и будут определять лечебную и профилактическую тактику [1, 3, 5, 24—26]: • ВСС; • прогрессирование симптомов — обычно одышки, боли в груди (как типичной стенокардитической, так и нетипичной) и нарушения сознания, включая синкопы, пресинкопы, околосинкопы (т.е. неполная потеря сознания с периодами его просветления) — при сохраненной систолической функции ЛЖ; • прогрессирование ХСН (терминальная фаза ГКМП) с ремоделированием и систолической дисфункцией ЛЖ; • осложнения в виде фибрилляции предсердий (ФП) и тромбоэмболии. Наиболее частыми симптомами у пациентов с ГКМП являются одышка, слабость, боль в грудной клетке, реже встречаются синкопальные и пресинкопальные состояния. Одышка и слабость (часто сопутствующие боли в груди), головокружения, синкопальные и пресинкопальные состояния обычно встречаются при сохраненной систолической функции и недилатированном ЛЖ. Эти признаки появляются при наличии значительной диастолической дисфункции с плохим наполнением ЛЖ вследствие нарушения его релаксации и увеличения жесткости миокарда, повышения левопредсердного и левожелудочкового конечного диастолического давления, застоя в легких [3—5, 24—29]. Патофизиология головокружений, синкопальных и пресинкопальных состояний связана не только с возникновением диастолической сердечной недостаточности, но и с другими важными механизмами, такими как миокардиальная ишемия, обструкция с сопутствующей митральной регургитацией и ФП. Боль в грудной клетке при отсутствии атеросклеротического поражения коронарных сосудов может носить как типичный для стенокардии, так и атипичный характер. Миокардиальная ишемия может возникать из-за нарушения микроциркуляции, т.е. из-за утолщения стенки (медиальная гипертрофия) и уменьшения просвета интрамуральных коронарных артерий, и/или из-за несоответствия между значительным увеличением массы ЛЖ и коронарным кровотоком. Поскольку типичная ангинозная боль может быть частью симптомокомплекса ГКМП, сопутствующее атеросклеротическое поражение коронарных сосудов (которое может отягощать клиническую картину) у этих пациентов часто не диагности-

Генетические и гистологические аспекты ГКМП ГКМП наследуется как аутосомный доминантный признак и вызвана мутациями в одном из 10 генов, каждый из которых кодирует компоненты протеина кардиального саркомера. Три из мутантных генов, вызывающих ГКМП, преобладают по частоте — ген тяжелых цепей бета-миозина (был идентифицирован первым, встречаемость до 20% в популяции), миозинсвязывающего протеина С (15% всех случаев ГКМП) и кардиального тропонина Т. Эти гены в настоящее время встречаются более чем у половины пациентов [2, 18—23]. Клинические признаки ГКМП имеются не у всех лиц с генетическими дефектами. Фактически нет никакого минимума утолщения стенки левого желудочка (ЛЖ), при котором можно было бы достоверно говорить о ГКМП-мутации гена. Довольно часто существенное ремоделирование ЛЖ со спонтанным развитием ГЛЖ начинается в период ускоренного роста тела и созревания и завершается обычно по достижении физической зрелости (около 17—18 лет). При семейной форме ГКМП необходимо проведение скрининга у ближайших родственников пациентов. Клинический скрининг ГКМП у родственников первой степени и других членов семьи включает в себя сбор анамнеза (в том числе наследственного), физикальное обследование, регистрацию ЭКГ (12 отведений), двухмерную эхокардиографию (ЭхоКГ) с ежегодной оценкой в течение всего пубертатного периода (с 12 до 18 лет). Из-за возможности позднего начала развития ГЛЖ необходимо рекомендовать взрослым родственникам с нормальной эхокардиограммой или лицам старше 18 лет проведение ЭхоКГ каждые 5 лет. ДНК-анализ мутантных генов является наиболее точным методом верификации диагноза ГКМП. На аутопсии может отмечаться асимметричная ГЛЖ как межжелудочковой перегородки, так и задней стенки ЛЖ, в терминальных случаях достигающая значительных величин (толщина межжелудочковой перегородки 30—40 мм); в ряде случаев у умерших больных при явлениях систолической сердечной недостаточности обнаруживается увеличение полостей желудочков и уменьшение степени гипертрофии (так называемая дилатационная фаза). Характерным признаком ГКМП при гистологическом исследовании является феномен «disarray» — разволокнение миокарда с беспорядочным расположением кардиомиоцитов и развитием фиброза. Оно ведет к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма при длительно существующей патологии. Клиническая картина Следует выделять обструктивные и необструктивные формы ГКМП. Классификация данной патологии определяется уровнем систолического градиента в ВОЛЖ.

руется [14, 30]. Следовательно, проведение коронарной ангиографии требуется при постоянных загрудинных болях у пациентов старше 40 лет; моложе 40 лет, но имеющих факторы риска ИБС — I класс рекомендаций (уровень доказательности C) Американской коллегии кардиологов (АСС) и Американской кардиологической ассоциации (АНА) по проведению коронарографии; у лиц с установленным диагнозом ИБС перед инвазивным вмешательством, таким как септальная миоэктомия, или алкогольная септальная аблация (класс IВ) [19]. В настоящее время остается дискутабельным вопрос о мышечных мостиках как механизме ишемии при ГКМП. Мышечные мостики встречаются у 15% детей с ГКМП и являются следствием ГЛЖ. Считается, что они могут приводить к нарушению миокардиальной перфузии (особенно если находятся на ветвях левой коронарной артерии), но не являются ведущим механизмом развития ишемии и не увеличивают риск развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС [30]. К тем же выводам пришла и группа ученых из Клиники Мейо [31]. Исследование, проведенное P. Soraja и соавт. [32] у 425 пациентов с ГКМП, продемонстрировало отсутствие различий в продолжительности жизни у пациентов с мышечными мостиками и без них. Однако обследование 36 детей с ГКМП и мышечными мостиками показало, что их наличие является предиктором развития болей в грудной клетке, желудочковых тахикардий и остановки сердца [33]. Клинический диагноз ГКМП наиболее легко и надежно позволяет установить двухмерная ЭхоКГ, которая показывает наличие ГЛЖ (обычно асимметричной и характеризующейся сегментарным или диффузным утолщением стенки ЛЖ). ГЛЖ сопровождается уменьшением его полости (часто с систолической полостной облитерацией) в отсутствие других кардиальных или системных заболеваний — артериальной гипертензии или аортального стеноза, способных привести к выраженной ГЛЖ, а в последнем случае и обструкции ВОЛЖ [1, 27—29, 34, 35]. Хотя обычно клиническим диагностическим критерием ГКМП является утолщение стенки ЛЖ, 15 мм и более, фактически любая толщина стенки (включая и ее нормальные значения) совместима с наличием ГКМП-мутантного гена [18, 19, 24]. Небольшая гипертрофия стенки ЛЖ (13—14 мм) может говорить о возможной ГКМП, если исключена экстремальная ГЛЖ («атлетическое сердце») [34—36]. Другими важными эхокардиографическими признаками ГКМП являются обструкция ВОЛЖ и переднесистолическое движение створок митрального клапана — так называемый SAM-феномен. Обструкция ВОЛЖ является сильным независимым предиктором прогрессирования болезни с развитием ВСС (относительный риск по сравнению

с необструктивными формами равен 2,0) или появлением тяжелых симптомов ХСН (III или IV функционального класса), смерти вследствие развития острой или декомпенсации ХСН (относительный риск 4,4). Однако вероятность появления серьезных симптомов и смерти при обструкции увеличивается лишь при градиенте давления выше 30 мм рт. ст. [37, 38]. Поэтому рекомендуется классифицировать пациентов с ГКМП по следующим формам: — обструктивная — градиент в покое 30 мм рт. ст. и более; — латентная (провокационная) обструктивная — градиент менее 30 мм рт. ст. в покое и 30 мм рт. ст. и выше при провокации; — необструктивная — градиент менее 30 мм рт. ст. в покое и при провокации. Для определения латентной обструкции используются различные провокационные пробы, но наиболее физиологичными считаются тредмил и велоэргометрия [1]. Американская кардиологическая ассоциация (АНА) рекомендует проводить ЭхоКГ у пациентов с ГКМП в том случае, если имеется подозрение на ГКМП, основанное на данных физикального обследования, ЭКГ или наследственного анамнеза, или если необходима переоценка левожелудочковой функции у пациентов с установленной ГКМП, когда документированы изменения в клиническом статусе или планируется начинать медикаментозную терапию (I класс). Проведение рутинной ЭхоКГ у клинически стабильных пациентов, у которых не планируется менять тактику лечения, относится к III классу рекомендаций [39]. Дифференциальная диагностика ГКМП Дифференциальная диагностика ГКМП должна проводиться в двух направлениях: — исключение заболеваний, сопровождающихся ГЛЖ, — аортальный стеноз, артериальная гипертония и т.д.; — выявление диагностических критериев ГКМП (генотипирование, асимметричная ГЛЖ, обструкция ВОЛЖ, переднесистолическое движение створок митрального клапана). Однако не следует забывать, что ГКМП может сочетаться с другой сердечно-сосудистой патологией, в том числе и с заболеваниями, характеризующимися гипертрофией ЛЖ. Наиболее часто среди всей сопутствующей патологии при ГКМП встречаются ИБС, артериальная гипертония, ХСН. С другой стороны, при наличии ангинозных болей у пациентов с ГКМП нередко устанавливается диагноз ИБС. Ряд пациентов, даже с выраженной ГЛЖ, продолжают наблюдаться врачами как пациенты с ИБС (при этом активно используются высокие дозы мононитратов, что ведет к ухудшению симптоматики заболевания); ЭКГ-признаки расценива-

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

I V1

II V2

III V3

aVR V4

aVL V5

aVF V6

О б з о р

Рис. 1. ЭКГ пациента с ГКМП без ИБС (отрицательные зубцы Т — признак выраженной гипертрофии ЛЖ; собственные данные)

ются часто как мелкоочаговый инфаркт миокарда (рис. 1) либо как выраженная тропонинотрицательная ишемия миокарда (даже при отсутствии болей). ИБС и гемодинамическая стенокардия являются важными предикторами неблагоприятного прогноза у пациентов с ГКМП. У пациентов с окклюзией коронарных артерий выживаемость за 10 лет составляет 47% (вероятность возникновения ВСС в 2,12 раза больше, чем при отсутствии ИБС). При наличии гемодинамической стенокардии смертность на 20% выше, чем в группе без ангинозных болей [32]. По нашим данным, наличие ИБС ведет к развитию ВСС (более половины пациентов, умерших внезапно, имели ИБС) [51]. При наличии типичных ангинозных болей и ЭКГдинамики у пациентов с ГКМП необходимо проведение биохимической диагностики для исключения острого инфаркта миокарда. Наиболее чувствительным критерием с наибольшей предсказательной ценностью является определение в крови тропонинов T/I. Остальные ферменты (КФК, МВ КФК) могут давать ложноположительные реакции, что, по всей видимости, связано с выРис. 2. Коронарная ангиограмма раженностью пациента с ангинозными болями и ГКМП ГЛЖ и фено(стрелкой обозначен стеноз меном disarray. коронарной артерии; собственные данные)

Своевременная диагностика и лечение (эндоваскулярные вмешательства на коронарных артериях или вмешательства на открытом сердце) позволяют повысить выживаемость и качество жизни пациентов с ГКМП и ИБС, а в ряде случаев предотвратить инфаркт миокарда (рис. 2). Не менее важной проблемой в кардиологии является сочетание ГКМП и артериальной гипертензии. Такое сочетание двух кардиологических патологий, по нашим данным, встречается приблизительно в 23,5% случаев [51]. Часто поставить диагноз ГКМП у пациентов с ГЛЖ и артериальной гипертензией очень трудно, особенно при толщине стенки ЛЖ менее 20 мм и отсутствии переднесистолического движения передней створки митрального клапана. Диагностические ошибки при таком сочетании объясняются тем, что в ряде случаев у пациентов с артериальной гипертензией наличие значительной ГЛЖ не расценивается как диагностический признак ГКМП. Длительное применение ряда антигипертензивных препаратов у пациентов с ГКМП (дигидропиридиновые антагонисты кальция, α-адреноблокаторы) ведет к ухудшению прогноза и симптоматики (развитие синкопальных состояний). При отсутствии генотипирования ГКМП при сочетании с артериальной гипертензией следует считать доказанной в следующих случаях: • явная диспропорциональность при оценке ГЛЖ и уровня артериального давления; • необычная (например, асимметричная) ГЛЖ, характерная для ГКМП (следует отметить, что для артериальной гипертензии характерна концентрическая ГЛЖ); • обструкция ВОЛЖ в покое; • переднесистолическое движение передней створки митрального клапана.

Сложным остается также вопрос сочетания ХСН и ГКМП, поскольку в ряде случаев ХСН может быть результатом прогрессирования ГКМП до конечной стадии, когда на первое место уже выходит не ГЛЖ, а снижение фракции выброса и дилатация камер сердца. Диастолическая и систолическая сердечная недостаточность является наиболее частым осложнением ГКМП (до 51%, по нашим данным) [52]. Выживаемость пациентов с обструкцией ВОЛЖ и ХСН II функционального класса за 10 лет составляет около 30% [39]. По нашим данным, ХСН также вносит основной вклад в смертность пациентов с ГКМП (до 12,7% случаев). Медикаментозная терапия ГКМП Фундаментальная цель лечения ГКМП — уменьшение и предупреждение симптомов сердечной недостаточности [1, 40]. Лекарственные препараты — часто единственный выбор, доступный многим пациентам без обструкции ВОЛЖ в условиях покоя и провокации. Некоторые препараты (β-блокаторы, верапамил, дизопирамид) могут снижать градиент обструкции, однако это их положительное действие не доказано рандомизированными исследованиями [1]. Следует помнить, что приводимые ниже три группы препаратов имеют свои особенности назначения. β-блокаторы — препараты первой линии в лечении пациентов с обструктивной и необструктивной формами (эффективны у 30—60% пациентов) [24]. Имеется много сообщений о субъективном улучшении и повышении трудоспособности при использовании препаратов этой группы у пациентов с обструкцией и без [1, 3, 5, 24]. Из группы β-блокаторов приоритет отдается как неселективным (пропранолол, пропранолол ретард), так и селективным препаратам (метопролол, атенолол), которые подтвердили свою эффективность в большинстве исследований [1, 37—40]. При лечении используются средние и высокие дозы этих препаратов, однако для пропранолола указываемая максимальная доза составляет 480 мг. Верапамил. В 1979 г. верапамил был представлен как препарат для лечения ГКМП, широко используемый эмпирически у пациентов с обструкцией и без нее и полезный у больных с болью в грудной клетке [41, 42]. Верапамил в дозе до 480 мг/сут оказывает благоприятное влияние на симптомы за счет улучшения желудочкового расслабления и наполнения, а также за счет уменьшения миокардиальной ишемии и сократимости ЛЖ [42—44]. Однако верапамил может также приводить к неблагоприятным последствиям. Так, имеются сообщения о нескольких случаях смерти пациентов с симптомами тяжелых нарушений (ортопноэ и пароксизмальная ночная одышка) и заметно повышенным легочным артериальным давлением на фоне обструкции ВОЛЖ принимающих верапамил. Из-за этого данный препарат должен применяться

с осторожностью у пациентов с обструкцией в покое и тяжелыми лимитирующими симптомами. Дизопирамид, относящийся к антиаритмикам ICкласса, уменьшает обструкцию и степень митральной регургитации (улучшение симптоматики наступает при приеме в дозе 300—600 мг/сут) [24, 45—47]. Поскольку дизопирамид может вызывать ускорение атриовентрикулярного узлового проведения и увеличивать, таким образом, частоту сердечных сокращений, при ФП рекомендуется дополнительное назначение β-блокаторов в небольших дозах, с помощью которых достигалась бы нормальная частота сердечных сокращений. Препарат имеет те же побочные эффекты, что и вся группа антиаритмиков IC-класса. Другие препараты. Диуретики могут быть добавлены к кардиоактивному препарату при документированном отсутствии обструкции. Поскольку большинство пациентов имеют диастолическую дисфункцию и требуется относительно высокое давление заполнения для достижения адекватного желудочкового наполнения, диуретики следует применять с осторожностью. Нифедипин из-за особенно мощного вазодилатирующего эффекта может быть вреден, особенно у пациентов с обструкцией. Применение нитроглицерина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или дигиталиса противопоказано при наличии градиента обструкции в покое и при провокации. Комбинированной терапии дизопирамидом и амиодароном (или соталолом) необходимо избегать из-за опасности проаритмического эффекта. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, рефрактерной к другим медикаментам, следует быть осторожным при применении амиодарона в высоких дозах (400 мг/сут и более). Вопрос о применении соталола окончательно не решен, необходимо проведение дополнительных исследований с целью изучения его влияния на пациентов с ГКМП [1]. Достаточно сложными и до конца не решенными остаются вопросы фармакотерапии ГКМП в сочетании с другой кардиологической патологией. В частности, препаратами для лечения ИБС при ГКМП являются: • β-блокаторы, верапамил (доказано их безусловное положительное влияние как на ГКМП, так и на ИБС); • в режиме «разумно-предпочтительного» назначения могут использоваться статины и антиагреганты (их применение с точки зрения профилактики ИБС, безусловно, оправдано, но эффективность при ГКМП не изучена, есть отдельные данные о положительном влиянии на ГЛЖ статинов). Недостаточно данных для использования дилтиазема, ингибиторов АПФ (препараты могут ухудшать прогноз у пациентов с ГКМП, снижая преднагрузку и уменьшая общее периферическое сосуди-

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 и улучшения прогноза при применении β-блокаторов у больных ХСН при ГКМП. Хирургическое лечение ГКМП Около 5% всех пациентов с ГКМП, включая необследованных лиц (и до 30% обследованных специалистами), являются кандидатами для хирургической коррекции. За прошедшие 40 лет на основании опыта центров всего мира было установлено, что вентрикулярная септальная миэктомия (операция Morrow) является «золотым стандартом» лечения у взрослых и детей с обструктивной ГКМП и тяжелыми рефрактерными симптомами. Данные ретроспективных нерандомизированных исследований позволяют заключить, что хирургическая коррекция обструкции у тяжелых больных уменьшает отдаленную смертность и, возможно, частоту ВСС. Следует подчеркнуть, что в результате хирургического вмешательства не наступает полного излечения пациента, но оно значительно улучшает качество жизни и трудоспособность [53—55, 56]. Суть операции заключается в иссечении гипертрофированной части МЖП через аортальный доступ. В Российской Федерации наряду с септальной миэктомией все активнее используется метод хирургической коррекции обструктивной ГКМП, разработанный Л.А. Бокерия, К.В. Борисовым, А.Ф. Синевым в НЦССХ им. А.Н. Бакулева [57—59] (рис. 3). Данный метод дает значительно меньше осложнений, так как доступ производится через правый желудочек. Это позволяет избежать повреждения проводящей системы сердца и кровотечения. Суть операции заключается в рассечении или иссечении гипертрофированной межжелудочковой перегородки. Два метода могут рассматриваться как потенциальная альтернатива кардиохирургическому вмешательству у пациентов с теми же клиническими критериями, что и у кандидатов на миэктомию: двухкамерная стимуляция (DDD) [60] и чрескожная алкогольная септальная аблация [61, 62]. За 5 лет наблюдения в нашей клинике 9 больных были оперированы в НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН по методике Л.А. Бокерия, К.В. Борисова, А.Ф. Синева и 3 больных - по методике Morrow. У 7,7% наших пациентов с выраженными симптомами обструкции была выявлена рефрактерность к медикаментозной терапии, что является показанием к оперативному вмешательству. ВСС у больных ГКМП Ведение пациентов с высоким риском должно осуществляться согласно национальным рекомендациям по профилактике ВСС. Большинство лечебных стратегий по профилактике ВСС основано на применении β-адреноблокаторов, верапамила и антиаритмических препаратов у пациентов с высоким риском [63]. Однако нет доказательств, что их применение для снижения риска у асимптоматических

стое сопротивление; требуется проведение дополнительных исследований). Противопоказаны нитраты (увеличивают обструкцию, провоцируют развитие синкопальных состояний, ухудшают прогноз пациентов с ГКМП), могут быть использованы для купирования острых ситуаций. При ГКМП в сочетании с артериальной гипертензией могут быть назначены: • β-блокаторы, верапамил (доказано их безусловное положительное влияние как на ГКМП, так и на снижение АД); • в «разумно-предпочтительном» режиме — диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (их эффективность при ГКМП изучена недостаточно, могут ухудшать прогноз у пациентов с ГКМП, применяются при ХСН). Недостаточно данных для использования дилтиазема, агонистов имидазолиновых рецепторов (нет данных по влиянию препаратов на ГКМП). Противопоказаны дигидропиридиновые антагонисты кальция, α-адреноблокаторы (увеличивают обструкцию, провоцируют развитие синкопальных состояний, ухудшают прогноз пациентов с ГКМП). Препараты терминальной стадии. У 5% пациентов ГКМП эволюционирует в терминальную («дилатационную») фазу. При развитии ХСН при ГКМП следует начинать терапию согласно российским и международным рекомендациям по лечению пациентов с ХСН. Медикаментозная стратегия у таких пациентов включает препараты, уменьшающие постнагрузку (т.е. ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, сердечные гликозиды, βблокаторы и спиронолактон) [1, 5, 48-50]. Нет убедительных доказательств высокой эффективности а

Рис. 3. Методы хирургического лечения обструктивной ГКМП (в модификации С.С. Якушина, Е.В. Филиппова): а — миэктомия по Morrow; б — модификация миэктомии по Л.А. Бокерия, К.В. Борисову (миотомия доступом через правый желудочек)

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 пациентов эффективно, и эти стратегии кажутся устаревшими при наличии доступных в настоящее время более эффективных методов профилактики, таких как имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) [53—56]. Рекомендации ACC/AHA/NASPE 2002 обозначили необходимость ИКД для первичной профилактики как класс IIb и для вторичной профилактики (после остановки сердца) как класс I [56]. Молодые пациенты с ГКМП должны ограничить интенсивные занятия спортом, чтобы уменьшить риск ВСС. Была обнаружена связь между ВСС и интенсивностью тренировок спортсменов с кардиоваскулярной патологией и предшествующей ВСС. Однако нет серьезных оснований для ограничения обычной физической активности как у пациентов с ГКМП, так и у спортсменов [1, 13, 64].

Заключение ГКМП следует расценивать как сложную в диагностическом, лечебном и прогностическом плане болезнь, которая может у ряда пациентов привести к серьезным клиническим последствиям и преждевременной смерти. С другой стороны, бо’льшая часть пациентов имеют нормальную продолжительность жизни без значительного снижения работоспособности, что не требует значительного терапевтического вмешательства. За последние 10 лет мы существенно приумножили знания по этой патологии, и одно лишь использование текущих рекомендаций ESC/ACC Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy (2003) может повысить выживаемость и качество жизни таких пациентов.

1. Maron B.J., McKenna W.J. et al. American College of Cardiology/ European Society of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2003;42:1—27. 2. Priori S.G., Barhanin J., Hauer R.N. et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias, impact on clinical management. Study group on molecular basis of arrhythmias of the working group on arrhythmias of the european society of cardiology. Eur Heart J 1999;20:174—95. 3. Spirito P., Seidman C.E., McKenna W.J., Maron B.J. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:775—85. 4. Kyriakidis M., Triposkiadis F., Anastasakis A. et al. Hypertrophic cardiomyopathy in Greece: clinical course and outcome. Chest 1998;114:1091—6. 5. Teare D. Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults. Br Heart J 1958;20:1—18. 6. Maron B.J., Casey S.A., Poliac L.C. et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999; 281:650—5. 7. Maron B.J., Spirito P. Impact of patient selection biases on the perception of hypertrophic cardiomyopathy and its natural history. Am J Cardiol 1993;72:970—2. 8. McKenna W., Deanfield J., Faruqui A. et al. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age and clinical, electrocardiographic and hemodynamic features. Am J Cardiol 1981;47:532—8. 9. Elliott P.M., Poloniecki J., Dickie S. et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identification of high risk patients. J Am Coll Cardiol 2000;36:2212—8.

10. Elliott P.M., Gimeno B. Jr., Mahon N.G. et al. Relation between severity of left ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2001;357:420—4. 11. Maron B.J., Shirani J., Poliac L.C. et al. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles. JAMA 1996;276:199—204. 12. Elliott P.M., Gimeno Blanes J.R., Mahon N.G. et al. Relation between the severity of left ventricular hypertrophy and prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2001;357:420—4. 13. Maki S., Ikeda H., Muro A. et al. Predictors of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;82:774—8. 14. Firoozi S., Sharma S., McKenna W.J. Risk of competitive sport in young athletes with heart desease. Heart 2003;89:710—4. 15. Cannan C.R., Reeder G.S., Bailey K.R. et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy. A populationbased study, 1976 through 1990. Circulation 1995;92:2488—95. 16. Eriksson M.J., Sonnenberg B., Woo A. et al. Long-term outcome in patients with apical hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:638—45. 17. Fay W.P., Taliercio C.P., Ilstrup D.M. et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. J Am Coll Cardiol 1990;16:821—6. 18. Мелентьев А.С., Гасилин В.С., Гусев Е.И. и др. Гериатрические аспекты внутренних болезней. М., УРСС; 1995. 19. Schwartz K., Carrier L., Guicheney P., Komajda M. Molecular basis of familial cardiomyopathies. Circulation 1995;91:532—40. 20. Maron B.J., Niimura H., Casey S.A. et al. Development of left ventricular

hypertrophy in adults in hypertrophic cardiomyopathy caused by cardiac myosinbinding protein C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2001;38:315—21. 21. Sato Y., Taniguchi R., Nagai K. et al. Measurements of cardiac troponin T in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2003;89:659—60. 22. Моисеев В.С. Кардиомиопатии и миокардиты (достижения и перспективы). Кардиология 1996;36(8):74—80. 23. Моисеев В.С. Генетика кардиомиопатий. Кардиология 2003;43(3):85—9. 24. Sachdev B., Takenaka T., Teraguchi H. et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:1407—11. 25. Spirito P., Bellone P., Harris K.M. et al. Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1778—85. 26. Гудкова А.Я., Шляхто Е.В., Рыбакова М.Г. и др. Течение заболевания и тактика ведения больной с семейной обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Вест аритмол 2001;(23):71—6. 27. Bonne G., Carrier L., Richard P. et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy: from mutation to functional defects. Circ Res 1998;83:580—93. 28. Varnava A.M., Elliott P.M., Mahon N. et al. Relation between myocyte disarray and outcome in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2001;88(3):275—9. 29. Wigle E.D., Rakowski H., Kimball B.P., Williams W.G. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995;92:1680—92. 30. Mohiddin S.A., Begley D., Shih J., Fananapazir L. Myocardial bridging does

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 not predict sudden death in children with hypertrophic cardiomyopathy but is associated with more severe cardiac disease. J Am Coll Cardiol 2000;36;2270—8. 31. Alegria J.R., Herrmann J., Holmes D.R. Jr. et al. Myocardial bridging. Eur Heart J 2005;26:1159—68. 32. Soraja P., Ommen S.R., Nishimura R.A. et al. Myocardial bridging in adult patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2003;42:889—94. 33. Yetman A.T., McCrindle B.W., MacDonald C. et al. Myocardial bridging in children with hypertrophic cardiomyopathy - a risk factor for sudden death. N Engl J Med 2004;339:1201—9. 34. Scanlon P.J., Faxon D.P., Audet A.M. et al. ACC/AHA guidelines for coronary angiography. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on Coronary Angiography). Developed in collaboration with the Society for Cardiac Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 1999;33(6):1756—816. 35. Maron B.J., Pelliccia A., Spirito P. Cardiac disease in young trained athletes. Insights into methods for distinguishing athlete's heart from structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995;91:1596—601. 36. Pelliccia A., Maron B.J., Spataro A. et al. The upper limit of physiologic cardiac hypertrophy in highly trained elite athletes. N Engl J Med 1991;324:295—301. 37. Skinner J.R., Manzoor A., Hayes A.M. et al. A regional study of presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy in infants. Heart 1997;77:229—33. 38. Palka P., Lange A., Fleming A.D. et al. Differences in myocardial velocity gradient measured throughout the cardiac cycle in patients with hypertrophic cardiomyopathy, athletes and patients with left ventricular hypertrophy due to hypertension. J Am Coll Cardiol 1997;30: 760—8. 39. Maron M.S., Olivotto I., Betocchi S. et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2003;348:295—303. 40. Kofflard M.J., ten Cate F.J., van der Lee C., van Domburg R.T. Hypertrophic cardiomyopathy in a large community-based population: clinical outcome and identification of risk factors for sudden cardiac death and clinical deterioration. J Am Coll Cardiol 2003;41:987—93. 41. Cheitlin M.D., Armstrong W.F., Aurigemma G.P. et al. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article: a report of the American College of

Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation 2003;108:1146—62. 42. Maron B.J., Gottdiener J.S., Epstein S.E. Patterns and significance of distribution of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. A wide angle, two dimensional echocardiographic study of 125 patients. Am J Cardiol 1981;48:418—28. 43. Klues H.G., Schiffers A., Maron B.J. Phenotypic spectrum and patterns of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy: morphologic observations and significance as assessed by twodimensional echocardiography in 600 patients. J Am Coll Cardiol 1995;26:1699—708. 44. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. С.Пб., Фолиант; 1998. 45. Гуревич М.А. Принципы консервативной терапии гипертрофической кардиомиопатии. Consilium medicum 2002;(3):497—9. 46. Ostman-Smith I., Wettrell G., Riesenfeld T. A cohort study of childhood hypertrophic cardiomyopathy: improved survival following high-dose beta-adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1999;34:1813—22. 47. Kaltenbach M., Hopf R., Kober G. et al. Treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy with verapamil. Br Heart J 1979;42:35—42. 48. Rosing D.R., Condit J.R., Maron B.J. et al. Verapamil therapy: a new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy: III. Effects of long-term administration. Am J Cardiol 1981;48:545—53. 49. Gistri R., Cecchi F., Choudhury L. et al. Effect of verapamil on absolute myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994;74: 363—8. 50. Matsubara H., Nakatani S., Nagata S. et al. Salutary effect of disopyramide on left ventricular diastolic function in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;26:768—75. 51. Pollick C. Muscular subaortic stenosis: hemodynamic and clinical improvement after disopyramide. N Engl J Med 1982;307:997—9. 52. Pollick C., Kimball B., Henderson M., Wigle E.D. Disopyramide in hypertrophic cardiomyopathy. I. Hemodynamic assessment after intravenous administration. Am J Cardiol 1988;62:1248—51. 53. Бокерия Л.А., Борисов К.В. Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия: методы хирургической коррекции. Грудная

и сердечно-сосудистая хирургия 1997;(1):61—5. 54. Бокерия Л.А., Борисов К.В., Синев А.Ф. Оригинальный способ хирургического лечения гипертрофической обструктивной кардиомиопатии. Грудная и сердечнососудистая хирургия 1998;(2):4—10. 55. Бокерия Л.А., Борисов К.В., Синев А.Ф. Улучшение диастолической функции левого и правого желудочков сердца после хирургической коррекции гипертрофической обструктивной кардиомиопатии при помощи оригинального способа. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия 1999;(4):4—10. 56. Faber L., Meissner A., Ziemssen P., Seggewiss H. Percutaneous transluminal septal myocardial ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy: long term follow up of the first series of 25 patients. Heart 2000;83:326—31. 57. Solomon H., Man J.W., Jackson G. Erectile dysfunction and the cardiovascular patient: endothelial dysfunction is the common denominator. Heart 2003;89:251—3. 58. Maron B.J., Spirito P. Implications of left ventricular remodeling in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;81:1339—44. 59. Якушин С.С., Филиппов Е.В. Гипертрофическая кардиомиопатия и сочетанная кардиологическая патология: особенности диагностики и лечения. «Человек и лекарство — 2006». Лекции для практикующих врачей. М., ЧиЛ; 2007 (в печати). 60. Maron B.J. Contemporary consideration for risk stratification, sudden death and prevention in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2003;89:977—8. 61. Fananapazir L., Epstein N.D., Curiel R.V. et al. Long-term results of dual-chamber (DDD) pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and reduction of left ventricular hypertrophy. Circulation 1994;90:2731—42. 62. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. et al. The guidelines on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2001;22(16):1374—450. 63. Якушин С.С., Филиппов Е.В. Гипертрофическая кардиомиопатия: результаты пятилетнего наблюдения. Болезни сердца и сосудов 2006;(2): 34—8. 64. Gietzen F.H., Leuner C.J., Raute-Kreinsen U. et al. Acute and longterm results after transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH). Catheter interventional treatment for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur Heart J 1999;20:1342—54.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Н Е Й Р О В И З УА Л И З А Ц И О Н Н А Я Х А Р А К Т Е Р И С Т И К А ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ С ПОМОЩЬЮ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ А.Э. Цориев, О.М. Лесняк, А.Г. Солодовников Областная клиническая больница №1; кафедра семейной медицины Уральской государственной медицинской академии, Екатеринбург

NEUROVISUALIZATION CHARACTERISTICS OF THE BRAIN IN ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME BY MAGNETIC RESONANCE IMAGING A.E. Tsoriyev, O.M. Lesnyak, A.G. Solodovnikov Regional Clinical Hospital No. 1; Department of Familial Medicine, Urals State Medical Academy, Yekaterinburg Objective: to study the specific features of brain lesion in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and antiphospholipid syndrome (APS). Subjects and methods. Clinical and neuroimaging studies were performed in 44 patients (11 with primary APS, 18 with secondary APS in the presence of SLE, and 15 with SLE without APS) and healthy individuals (a control group). Results. Brain magnetic resonance imaging (MRI) revealed changes in 38 of the 44 patients: in all with primary APS, 16 with secondary APS, and 11 with SLE without APS. Neurological symptoms were observed in 26 (89,7%) of the 29 patients with APS and in 6 (40%) of the 15 patients with SLE without APS (p<0,05). In patients with primary and secondary APS, there were no differences in the detection rates of stroke. MRI revealed 32 infarctions in patients with primary APS, 61 in those with secondary APS, and 5 in those with SLE without APS. There were no differences in the nature and magnitude of cerebral structural changes between the groups of primary and secondary APS (p>0,05). Recurrent non-lacunar infarctions were observed in 60 and 100% of cases in the groups of primary and secondary APS, respectively. In all the patient groups, the degree of cerebral atrophy was higher than that in the control group. The severity of MRI-verified brain lesion was associated with atrophy and the number of lacunar infarctions determined the degree of central cerebral atrophy. Conclusion: In APS, there is a higher frequency of non-lacunar cerebral infarctions (as evidenced by MRI) than in SLE without APS (p=0,01). Asymptomatic cerebral infarctions detected only by MRI are seen in both APS and SLE without APS, these being more common in APS (p<0,05). In APS and SLE without APS, cerebral atrophy manifests equally and occurs more frequently than in the control group. Key words: antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus, cerebral stroke, cerebral atrophy, magnetic resonance imaging

О р и г и н а л ь н о е

Цель исследования. Изучить особенности поражения головного мозга у больных системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС). Материалы и методы. Проведено клинико-нейровизуализационное обследование 44 пациентов (11 с первичным, 18 с вторичным АФС на фоне СКВ и 15 с СКВ без АФС) и здоровых лиц (контрольная группа). Результаты. Изменения при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга были выявлены у 38 из 44 пациентов: у всех с первичным АФС, у 16 — с вторичным и у 11 — с СКВ без АФС. Неврологическая симптоматика отмечалась у 26 (89,7%) из 29 пациентов с АФС и у 6 (40%) из 15 пациентов с СКВ без АФС (p<0,05). У больных первичным и вторичным АФС отсутствовали различия в частоте выявления инсультов. МРТ у больных с первичным АФС выявила 32 инфаркта, при вторичном АФС — 61, при СКВ без АФС — 5. По характеру и выраженности структурных изменений мозга между группами первичного и вторичного АФС различий не было (p>0,05). Повторные нелакунарные инфаркты в группе первичного АФС наблюдались в 60% случаев, в группе вторичного — в 100%. Выраженность церебральной атрофии во всех группах была выше, чем в контрольной. Степень видимого на МРТ повреждения мозга оказалась связана с атрофией, а количество лакунарных инфарктов определило степень центральной церебральной атрофии. Выводы. При АФС наблюдается бо’льшая частота нелакунарных церебральных инфарктов (по данным МРТ), чем при СКВ без АФС (p=0,01). Как при АФС, так и при СКВ без АФС отмечаются бессимптомные церебральные инфаркты, выявляемые только на МРТ, причем чаще при АФС (p<0,05). Церебральная атрофия при АФС и СКВ без АФС выражена одинаково и встречается чаще, чем в контрольной группе. Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, церебральный инсульт, церебральная атрофия, магнитно-резонансная томография

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Ольга Михайловна Лесняк lesnyak@sky.ru

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Магнитно-резонансные томография (МРТ) и ангиография (МРА) — методы визуализации, позволяющие получить изображение головного мозга и его сосудов с высокими контрастностью и разрешающей способностью. МРТ и МРА при антифосфолипидном синдроме (АФС) дают возможность визуализировать все виды поражения головного мозга, установить их локализацию, выраженность и проследить развитие, оценить влияние лечения на восстановление: уменьшение зоны обратимого повреждения при ишемии, прекращение и обратное развитие отека, реканализацию тромбов сосудов. Однако имеющиеся данные о поражении головного мозга при АФС (выявляемом при МРТ) разрозненны, так как в разных исследованиях были разнородные группы пациентов, применялись разные подходы к оценке результатов МРТ. Кроме того, в исследованиях с применением МРТ ставились неодинаковые цели: дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, связь изменений с наличием антифосфолипидных антител при отсутствии клиники АФС, отличие синдрома Снеддона и АФС и др. [1—11]. Сравнение данных МРТ головного мозга у больных с первичным, вторичным АФС и системной красной волчанкой (СКВ) без АФС проведено лишь в одном недавно опубликованном исследовании [11]. Изменения на МРТ с высокой частотой обнаруживались у больных АФС — в 81% случаев, в том числе у 30,5% лиц без очагового неврологического дефицита; выявлена связь когнитивных нарушений с очаговыми изменениями мозга и его атрофией. Обнаружена зависимость между числом корковых инфарктов и наличием антител к протромбину и β2-гликопротеину-1. Взаимосвязь между концентрацией циркулирующих антифосфолипидных антител и атрофией и мелкоочаговыми изменениями белого вещества не выявлена [11]. Цель исследования — изучить клинико-нейровизуализационные особенности поражения головного мозга у больных АФС в сравнении с таковыми у больных СКВ без АФС. Материалы и методы Обследованы 44 пациента: 4 (9,1%) мужчины и 40 (91,9%) женщин. У 29 пациентов был АФС (из них у 11 первичный и у 18 вторичный, на фоне СКВ) и у 15 больных — СКВ без АФС. Возраст больных составлял от 15 до 58 лет (средний возраст — 34,7±10 лет). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, активности и клиническому течению СКВ (р>0,05). Контрольную группу составили 50 здоровых лиц; по половозрастному составу эта группа не отличалась от основной. Диагноз АФС ставили на основании предварительных критериев 1999 г. [12]; диагноз СКВ — на основании критериев Американской коллегии ревматологов [13]. Критерий исключения — стойкое

повышение артериального давления с необходимостью постоянной антигипертензивной терапии. МРТ и МРА головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе с напряженностью магнитного поля 0,5 Т Т1 (Т1-ВИ), Т2-взвешенными (T2-ВИ) и взвешенными по протонной плотности изображениями (ПП-ВИ), изображениями FLAIR (fluid attenuated inversion recovery — аттенуированными по жидкости изображениями в режиме инверсия — восстановление) в сагиттальной и аксиальной плоскостях. МРА магистральных артерий головы и шеи выполняли на этом же томографе фазово-контрастным и времяпролетным методами. Регистрацию МРА проводили на реконструированных изображениях с последующим подтверждением правильности оценки при помощи анализа исходных срезов. На магнитно-резонансных томограммах оценивали структурные изменения головного мозга: перивентрикулярные полосовидные изменения; число очагов в каждой из 13 анатомических зон (очаги в подкорковых структурах, таламусе, стволе и мозжечке учитывались как лакунарные инфаркты [14]); объем супратенториальных очагов; объем субтенториальных очагов; число отдельных корковых инфарктов. Объемы очагов рассчитывали после ручного обведения их контуров (с использованием программного обеспечения томографа). Кроме того, вычисляли объем головного мозга и ликворосодержащих пространств. Оценивали степень расширения субарахноидальных пространств в соответствии с эталонными изображениями (0 — отсутствие расширения; 1, 2 и 3 — степени расширения) по модифицированному методу F. Pasquier [15] с последующим суммированием баллов для представления степени кортикальной атрофии. Рассчитывали также объемы мозгового черепа (ОМЧ), субарахноидальных пространств (ОСАП), желудочковой системы головного мозга. Индекс кортикальной атрофии определяли как отношение ОСАП к ОМЧ; индекс центральной атрофии — как отношение объема желудочковой системы к ОМЧ; индекс генерализованной церебральной атрофии — как отношение объема интракраниальной цереброспинальной жидкости к ОМЧ. На магнитно-резонансных ангиограммах оценивали наличие или отсутствие сужения просвета артерий и/или их окклюзии. При оценке воспроизводимости максимальная разница при повторном измерении параметра составила 6,51% (ОСАП), минимальная — 0,23% (битемпоральный размер). Среднее значение разницы по всем параметрам составило 2,32±2,02%, что свидетельствовало о высокой воспроизводимости результатов измерений. Для обработки данных были использованы табличный процессор Microsoft Excel 2002 и программа

О р и г и н а л ь н о е

NCSS&PASS 2001. Для количественных признаков и их исходов; диффузное перивентрикулярное измебыла проверена нормальность распределения (соотнение структуры белого вещества (перивентрикуветствие Гауссовому распределению) по методу Шалярный лейкоареоз); мелкие неспецифические очапиро — Уилка. Для сравнения двух групп по количеги в белом веществе головного мозга; церебральная ственному признаку использован непараметричеатрофия — кортикальная, центральная или генераский критерий Манна — Уитни, для сравнения лизованная (см. рисунок). нескольких групп по количественному признаку — Очаги инфаркта при проведении МРТ (см. рисунепараметрический дисперсионный анализ по Крунок, а) обнаружены у 32 больных первичным АФС, скалу — Уоллису с применением критерия множесту 67 больных вторичным АФС и у 5 больных СКВ без венных сравнений Z, для выявления корреляционАФС. Данные литературы по этому вопросу разноных связей между двумя количественными признаречивы: некоторые авторы обнаруживают до 9,1 поками — ранговый коэффициент корреляции Спирвторного эпизода тромбоза на 100 пациентов/лет мена, для сравнения двух групп по качественному [16, 17], что согласуется с нашими данными, другие признаку — точный критерий Фишера (при небольавторы этого не подтверждают [18, 19]. В нашем исшом числе наблюдений) или критерий χ2 (при больследовании выявлена высокая частота повторных инфарктов и клинически асимптомных («немых») шом числе наблюдений). Критерий χ2 также использован для сравнения нескольких групп по качестинфарктов при АФС. Имеющиеся противоречия венному признаку. Все выявленные различия и свяс данными литературы можно объяснить разным дизи считались статистически значимыми при р<0,05. зайном исследований. Так, в исследованиях, упомяРезультаты и обсуждение нутых выше, либо не принимали в расчет наличие Ишемические инсульты в анамнезе чаще встремножественности инфарктных очагов, либо подкорчались у пациентов с первичным АФС, чем с вторичковые очаги не относили к инфарктным. В отличие ным (27,3 против 16,7%; р>0,05). У пациентов с СКВ от нашей выборки в анализ включали пациентов, без АФС инсультов в анамнезе не было. В группе получающих длительную антикоагулянтную и антипервичного АФС повторные инсульты не регистриагрегантную терапию. ровались, в то время как у одного больного вторичВ нашем исследовании инфаркты у больных ным АФС из трех отмечены повторные инсульты. с СКВ без АФС наблюдались редко. По данным лиНеврологическая симптоматика отмечалась у 26 тературы, частота инфарктов мозга, сопровождаю(89,7%) пациентов с АФС (первичным и вторичным) щихся неврологической симптоматикой, при СКВ и у 6 (40%) пациентов с СКВ без АФС (р<0,05). (без уточнения наличия АФС) составляет от 2—6% У больных с первичным и вторичным АФС частота [20, 21] до 15% [22], а по данным МРТ — до 22—25% выявления неврологического дефицита была сход[23, 24]. У больных СКВ (без АФС) инсульты не наной. У пациентов с АФС в клинической картине блюдались, однако при проведении МРТ в 13,2% преобладали мнестические, чувствительные расслучаев выявлены бессимптомные инфаркты. Таким стройства, нарушения функции черепных нервов; образом, наше исследование подтверждает факт начастота этих нарушений была статистически значиличия «немых» инфарктов головного мозга у больмо выше, чем при СКВ без АФС (р<0,05; табл. 1). ных СКВ. Были выявлены различия по суммарному Выявлена бо’льшая частота тяжелой неврологичеколичеству нелакунарных инфарктов между группаской симптоматики (центральные гемипарез и гипеми АФС (первичного и вторичного) и группой СКВ стезия, выраженные парезы черепных нервов, дипбез АФС. Группа первичного АФС и группа СКВ без лопия, явное нарушение памяти и интеллекта, знаАФС различались по количеству лакунарных инчительная статическая атаксия с падением в позе фарктов, а группы вторичного АФС и СКВ без Ромберга) в группах с АФС по сравнению с пациенАФС — по встречаемости перивентрикулярного тами СКВ без АФС (р<0,05). Так, выраженная симлейкоареоза и лакунарных инфарктов в мозжечке птоматика в группе первичного АФС имелась у 45,5% пациенТаблица 1. Неврологическая симптоматика у пациентов тов, в группе вторичного АФС — с первичным, вторичным АФС и СКВ без АФС у 22,2%, а при СКВ без АФС отАФС Симптом СКВ (n=15) сутствовала. первичный (n=11) вторичный (n=18) Изменения головного мозга Чувствительные расстройства 4 (36,4) 2 (11,1) 0 (0)* при проведении МРТ были выНарушение памяти 8 (72,7) 9 (50) 3 (20)* явлены у 38 из 44 пациентов: у всех 11 с первичным АФС, у 16 Патология черепно-мозговых нервов 8 (72,7) 8 (44,4) 1 (6,7)**,# с вторичным и у 11 с СКВ без Примечание. * p=0,02, ** p=0,001 по сравнению с первичным АФС; # p=0,02 по сравнению АФС (р>0,05). Отмечались прис вторичным АФС. Даннные представлены как число больных (в скобках — процент). знаки церебральных инфарктов

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

(табл. 2). Основной вывод — частота инфарктов при АФС значительно выше, чем при его отсутствии. Этот факт может свидетельствовать о преимущественном вкладе АФС в возникновение цереброваскулярных проявлений у пациентов с СКВ. В то же время неспецифические мелкоочаговые изменения встречаются одинаково часто, что может отражать их мультифакторное происхождение. Подобные результаты, детализирующие различия между первичным, вторичным АФС и СКВ без АФС, нами в литературе не обнаружены, хотя известен факт большей частоты церебральных инфарктов при АФС в сравнении с СКВ без АФС [8, 10, 11]. По характеру и выраженности структурных изменений мозга между группами первичного и вторичного АФС различий не было (р>0,05). Обращает на себя внимание выявление нелакунарных ишемических инфарктов (по данным МРТ)

у обследованных больных. В группах с АФС количество бессимптомных инфарктов головного мозга в 3 и более раз превышало количество известных из анамнеза инсультов. Повторные нелакунарные инфаркты на МРТ в группе первичного АФС наблюдались у 3 (60%) пациентов из 5, а в группе вторичного АФС — в 100% случаев. Из 9 пациентов с АФС, как с первичным, так и со вторичным, перенесших транзиторные ишемические атаки (ТИА), нелакунарные инфаркты на МРТ были у семи. Вместе с тем по одному пациенту из каждой группы с АФС, которые перенесли ТИА, не имели признаков инфаркта на МРТ. В литературе имеются описания «бессимптомных церебральных инфарктов», однако среди их причин АФС и СКВ не упоминаются [25]. Таким образом, в данном исследовании впервые зарегистрированы бессимптомные инфаркты при АФС и/или СКВ. Неспецифические мелкоочаговые изменения во всех трех а б группах были выражены одинаково и встречались часто (66— 94% пациентов), что соответствует данным литературы, хотя имеется указание на преобладание мелкоочаговых изменений у пациентов со вторичным АФС на фоне СКВ [4]. Перивентрикулярный лейкоареоз (см. рисунок, б) чаще наблюдался в группе с вторичным АФС, чем в группе с СКВ без АФС, различия между группами первичного АФС и СКВ без АФС не выявлены. В литературе мало данных о частоте лейкоареоза при АФС. Так, V. Fetoni и соавт. [3] обслев г довали 11 пациентов с АФС и 9 пациентов с синдромом Снеддона; лейкоареоз у больных АФС не выявлен. Как и E. Hachulla и соавт. [4], мы не обнаружили разницы в частоте лейкоареоза при первичном АФС и СКВ. Сравнение выраженности данного симптома в группах с вторичным АФС и СКВ без АФС этими исследователями не проводилось. Рассчитанные (по данным МРТ) объемы мозговых желудочков и ОСАП представлены в табл. 3. Во всех группах пациПоражения головного мозга при АФС и СКВ, выявляемые на магнитно-резонансных томограммах: ентов отмечалось значимое увеа — субклинические корковые инфаркты при вторичном АФС; б — перивентрикулярный личение объемов интракранилейкоареоз при первичном АФС; в — мелкие субкортикальные очаги при первичном АФС; ального ликвора и ОСАП по г — генерализованная мозговая атрофия при СКВ без АФС

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Суммарное количество очагов поражения головного мозга ( п о д а н н ы м М РТ ) у о б с л е д о в а н н ы х п а ц и е н т о в АФС

СКВ (n=15)

первичный (n=11)

вторичный (n=18)

105

273

146

Перивентрикулярный лейкоареоз

Перивентрикулярные очаги

Нелакунарные инфаркты

Очаги в белом веществе, всего

129

324

166

Подкорковые (лакунарные инфаркты)

—

В базальных ганглиях (лакунарные инфаркты)

В таламусах (лакунарные инфаркты)

—

В белом веществе височных долей

В сером веществе височных долей

—

В стволе (лакунарные инфаркты)

—

В мозжечке (лакунарные инфаркты)

Cубкортикальные очаги

Мы также рассчитали корреляции между индексами церебральной атрофии и количеством очагов, числом нелакунарных, лакунарных инфарктов, суммарного количества инфарктов. Индекс генерализованной атрофии коррелировал с числом нелакунарных инфарктов (р=0,007) и их общим количеством (R=0,40—0,41; р=0,006). Наблюдалась умеренная корреляция индекса центральной атрофии с количеством нелакунарных (R=0,38; р=0,01) и лакунарных (R=0,37; р=0,01) инфарктов, а также с их общим количеством (R=0,40; р=0,007). Выявлена умеренная взаимосвязь индекса кортикальной атрофии с количеством нелакунарных инфарктов (R=0,36; р=0,02) и общим количеством инфарктов (R=0,40; р=0,008). Степень видимого на МРТ повреждения связана

сравнению с таковыми в контрольной группе. В группе вторичного АФС степень всех видов мозговой атрофии оказалась достоверно повышенной. Выраженность кортикальной и генерализованной атрофии у пациентов с СКВ без АФС и с первичным АФС была достоверно выше, чем в контрольной группе. Индекс центральной атрофии в группах СКВ и первичного АФС не отличался от такового в контрольной. Различия в степени мозговой атрофии в трех группах пациентов не выявлены. Мы полагаем, что кортикальная атрофия развивается раньше атрофии белого вещества. Возможно, имеется прямое воздействие как аутоиммунного, так и сосудистого процессов на кору с уменьшением ее объема без видимых структурных изменений. Таблица 3.

Объемы ликворосодержащих пространств и выраженность атрофии у больных и лиц контрольной группы (M±m)

Показатель

АФС

Контроль (n=50)

СКВ (n=15)

первичный (n=11)

вторичный (n=17)

Объем III желудочка, мл

2,4±0,1

3,3±0,5

2,8±0,3

2,9±0,2

Объем IV желудочка, мл

2,6±0,1

2,9±0,2

2,5±0,2

2,9±0,2

Объем боковых желудочков, мл

24,0±0,4

33,1±5,5

28,1±2,5

30,6±2,5

ОСАП, мл

136,0±4,0

165,6±11,1**

203,9±24,2***

195,3±17,0**

Суммарный объем ликвора, мл

165,02±4,37

203,5±14,8**

236,8±26,3**

231,7±18,3***

Индекс центральной атрофии

0,021±0,0003

0,028±0,004

0,025±0,002*

0,025±0,002

Индекс кортикальной атрофии

0,099±0,0028

0,12±0,008**

0,15±0,019**

0,13±0,011**

Индекс генерализованной атрофии

0,120±0,0031

0,15±0,011**

0,18±0,021**

0,16±0,011**

Примечание. * p<0,05; ** p<0,01; *** p=0,001 по сравнению с контролем.

и с с л е д о в а н и е

Локализация и характер очага

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 2.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 дении МРТ, чаще встречаются при СКВ и АФС, чем у здоровых лиц, а при вторичном АФС — чаще, чем при СКВ. Наиболее отчетливо это прослеживается при оценке частоты нелакунарных инфарктов. Выраженность неспецифических изменений, таких как мелкие очаги в белом веществе и кортикальная церебральная атрофия, не зависит от наличия АФС. Более частое выявление нелакунарных инфарктов при первичном и вторичном АФС в сравнении с неосложненной СКВ, возможно, является причиной большей выраженности центральной атрофии, так как инфаркты приводят к дополнительному уменьшению объема головного мозга. Вероятно, в развитие данного феномена аутоиммунный и сосудистый процессы вносят и совместный вклад. При проведении МРА больным АФС и СКВ стенозы выявляются редко, что позволяет предположить преимущественное поражение мелких сосудов, визуализировать которые МРА не позволяет.

с выраженностью атрофических изменений, а количество лакунарных инфарктов определяет степень центральной церебральной атрофии. Методом МРА в группах АФС было выявлено по 2 стеноза, в группе СКВ без АФС обнаружен один стеноз правой средней мозговой артерии, который не проявлялся клинически и был случайной находкой. В целом при МРА бессимптомные изменения артерий отмечались редко. При наличии у больных АФС стенозов артерий, выявляемых при МРА, всегда наблюдались инсульты в анамнезе и инфаркты при проведении МРТ головного мозга. Следует, однако, отметить, что мелкие артерии при помощи МРА визуализируются плохо, изменения в них этим методом чаще не видны, их выявление требует применения рентгеновской церебральной ангиографии [6]. Заключение Наше исследование показало, что очаговые поражения головного мозга, выявляемые при прове-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Спирин Н.Н., Пыжова Н.В., Степанов И.О. Антифосфолипидный синдром и рассеянный склероз: дифференциально-диагностические аспекты. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2002; (Прил):42—5. 2. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., Ballesteros A. et al. Can neurological manifestations of Hughes (antiphospholipid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analysis of 27 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:57—68. 3. Fetoni V., Grisoli M., Salmaggi A. et al. Clinical and neuroradiological aspects of Sneddon's syndrome and primary antiphospholipid antibody syndrome. A follow-up study. Neurol Sci 2000;21:157—64. 4. Hachulla E., Michon-Pasturel U., Leys D. et al. Cerebral magnetic resonance imaging in patients with or without antiphospholipid antibodies. Lupus 1998;7:124—31. 5. Kim J.H., Choi C.G., Choi S.J. et al. Primary antiphospholipid antibody syndrome: neuroradiologic findings in 11 patients. Korean J Radiol 2000;1:5—10. 6. Provenzale J.M., Barboriak D.P., Allen N.B., Ortel T.L. Antiphospholipid antibodies: findings at arteriography. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19:611—6. 7. Provenzale J.M., Barboriak D.P., Allen N.B., Ortel T.L. Patients with antiphospholipid antibodies: CT and MR findings of the brain. AJR Am J Roentgenol 1996;167:1573—8. 8. Provenzale J.M., Heinz E.R., Ortel T.L. et al. Antiphospholipid antibodies in patients without systemic lupus erythematosus: neuroradiologic findings. Radiology 1994;192:531—7.

9. Scott T.F., Hess D., Brillman J. Antiphospholipid antibody syndrome mimicking multiple sclerosis clinically and by magnetic resonance imaging. Arch Intern Med 1994;154:917—20. 10. Weingarten K., Filippi C., Barbut D., Zimmerman R.D. The neuroimaging features of the cardiolipin antibody syndrome. Clin Imaging 1997;21:6—12. 11. Bernardino J.I., Mora M., Novo S. et al. Cerebral magnetic resonance imaging (MRI) in patients with SLE and APS. Proceedings of the 10th International congress on Antiphospholipid Antibodies; 2002 Sept 29 - Oct 3; 2002; Giardini Naxos, Taormina, Sicily, Italy;p.276—7. Available from: URL: http://www.kenes.com/aps/abstracts/276.doc 12. Wilson W.A. Classification criteria for antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:499—505. 13. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. 14. Mohr J.P. Lacunes. Neurol Clin 1983;1:201—21. 15. Pasquier F., Leys D., Weerts J.G. et al. Inter- and intraobserver reproducibility of cerebral atrophy assessment on MRI scans with hemispheric infarcts. Eur Neurol 1996;36:268—72. 16. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A., Hunt B.J. et al. Bleeding and recurrent thrombosis in definite antiphospholipid syndrome: analysis of a series of 66 patients treated with oral anticoagulation to a target international normalized ratio of 3.5. Arch Intern Med 2002;162(10):1164—9. 17. Tohgi H., Takahashi H., Kashiwaya M. et al. The anticardiolipin antibody in elderly

stroke patients: its effects on stroke types, recurrence,and the coagulation-fibrinolysis system. Acta Neurol Scand 1994;90:86—90. 18. van Goor M.P., Alblas C.L., Leebeek F.W. et al. Do antiphospholipid antibodies increase the long-term risk of thrombotic complications in young patients with a recent TIA or ischemic stroke? Acta Neurol Scand 2004;109(6):410—5. 19. Levine S.R., Brey R.L., Tilley B.C. et al. APASS Investigators Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291(5):576—84. 20. Brey R.L., Holliday S.L., Saklad A.R. et al. Neuropsychiatric syndromes in lupus: prevalence using standardized definitions. Neurology 2002;58:1214—20. 21. Sanchez-Caballero F.M., Marenco J.L., Sanchez-Burson J. et al. Cerebral infarct in systemic lupus erythematosus. Rev Neurol 1999;29(10):985-90. 22. Futrell N., Millikan C. Frequency, etiology, and prevention of stroke in patients with systemic lupus erythematosus. Stroke 1989;20:583—91. 23. Csepany T., Bereczki D., Kollar J. et al. MRI findings in central nervous system systemic lupus erythematosus are associated with immunoserological parameters and hypertension. J Neurol 2003;250(11):1348—54. 24. Jennings J.E., Sundgren P.C., Attwood J. et al. Value of MRI of the brain in patients with systemic lupus erythematosus and neurologic disturbance. Neuroradiology 2004; 46(1):15—21. 25. Loeb C., Gandolfo C., Del Sette M. et al. Asymptomatic cerebral infarctions in patients with ischemic stroke. Eur Neurol 1996;36(6):343—7.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ М.Г. Павлова, М.Ф. Калашникова, Т.В. Гусов, Н.В. Лаврищева Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова ГОУ ВПО Росздрава Контакты: Лаврищева Надежда Викторовна lavnai@mail.ru Синдром диабетической стопы — серьезная медико-социальная проблема, требующая комплексного многофакторного подхода к диагностике и лечению. Целью данной статьи является освещение современных классификаций, подходов к диагностике, лечению и профилактике данного осложнения сахарного диабета. Ключевые слова: сахарный диабет, синдром диабетической стопы, макроангиопатия, диабетическая нейропатия, язвенный дефект, лечебные повязки CURRENT METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THE DIABETIC FOOT

The diabetic foot is a serious sociomedical problem requiring a comprehensive mutifactorial approach to its diagnosis and treatment. The purpose of this paper is to cover current classifications and approaches to diagnosing, treating, and preventing this complication of diabetes mellitus. Key words: diabetes mellitus, diabetic foot, macroangiopathy, diabetic neuropathy, ulcerative defect, medicinal bandages. кторной медицинской помощи поможет существенно снизить частоту ранней инвалидизации пациентов и повысить продолжительность и качество их жизни [1, 2]. Одним из наиболее грозных, приводящих к ранней инвалидизации осложнений является синдром диабетической стопы (СДС). Международной рабочей группой по диабетической стопе было сформулировано следующее определение данной патологии: «Синдром диабетической стопы — инфекция, язва и/или деструкция глубоких тканей, связанная с нарушением нервной системы и снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести» [3]. На ранних этапах диагностики с данной патологией может столкнуться врач любой специальности. При лечении данной категории пациентов нередко возникает необходимость командного подхода, основанного на активном взаимодействии эндокринолога, подиатра, гнойного хирурга и ортопеда. Настоящая статья посвящена современным представлениям о классификации, методах диагностики и лечения СДС, и авторы надеются, что лекция станет важным дополнением к знаниям любого клинициста.

Введение Сахарный диабет (СД) — это глобальная проблема, являющаяся причиной огромных человеческих и социально-экономических потерь. ВОЗ определяет СД как эпидемию неинфекционного характера. Сегодня более 200 млн человек в мире страдают СД, и ежегодно их число увеличивается на 6 млн. Учитывая насущную потребность укрепления систем здравоохранения во всем мире и изменения тактики оказания медицинской помощи больным СД, на 61-й генеральной ассамблее ООН в 2006 г. была принята резолюция, которая поставила проблему СД в ранг международной. Мировое сообщество надеется, что это повысит осведомленность населения о проблеме диабета, увеличит количество и качество мер профилактики этого заболевания в группах риска, поможет реализовать на практике эффективные и экономически выгодные стратегии лечения заболевания и его осложнений, увеличить объем исследований в области разработки средств лечения и диагностики. Уровень накопленных знаний за последние 15—20 лет позволяет успешно проводить профилактику, диагностировать и лечить поздние осложнения СД, но только активное, согласованное, преемственное внедрение квалифицированной, многофа-

Л е к ц и я

M.G. Pavlova, M.F. Kalashnikova, T.V. Gusov, N.V. Lavrishcheva Department of Endocrinology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Ministry of Health, Moscow

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 зрения патогенеза, так и фазу патологического процесса. Четкая общепринятая классификация необходима для постановки своевременного, правильного диагноза, для реализации квалифицированной помощи и оценки прогноза заболевания; кроме того, она позволяет обеспечить преемственность на всех этапах оказания медицинской помощи. В зависимости от преобладания того или иного патогенетического фактора выделяют следующие формы СДС: нейропатическую, ишемическую и смешанную (нейроишемическую; рис. 1). Наиболее часто встречается нейропатическая форма СДС — около 60—70% случаев, на втором месте нейроишемическая форма — 20—30%. Истинная ишемическая форма, без признаков нейропатии, встречается относительно редко, в 5—10% случаев [1, 3]. В силу особенностей поражения стоп при диабетической остеоартропатии (ДОАП) предложено выделять отдельную нейроартропатическую форму СДС [2]. Проведенные в последнее время исследования позволили развеять существовавший долгие годы миф о том, что основной причиной поражения стоп при СД является атеросклероз артерий нижних конечностей. Клинически значимое снижение кровотока в артериях ног выявляется менее чем у 50% больных с СДС, в то время как у большей части пациентов с нейропатической формой СДС пульсация на артериях стоп сохранена. Ниже представлена принятая в международной практике и наиболее распространенная в России валидизированная классификация язвенных дефектов по Wagner [5]. Классификация язвенных дефектов по глубине поражения (F.M. Wagner, 1979): — 0 стадия — нарушения целостности кожи нет, могут быть целлюлит и/или деформации; — I стадия — поверхностный язвенный дефект; — II стадия — глубокая язва, проникающая до сухожилия или капсулы сустава; — III стадия — глубокая язва, осложненная абсцедированием, остеомиелитом или гнойным артритом; Рис. 1. Нейропатическая (а), нейроишемическая (б) и ишемическая (в) формы СДС

Эпидемиология Исследования показывают, что при СД язвенные дефекты стоп выявляют у 6—10% пациентов, а частота больших ампутаций ног в индустриально развитых странах колеблется от 0,06 до 3,86 на 10 тыс. больных СД. В России этот показатель составляет в среднем 6,4 ампутации на 1000 больных [4]. Даже у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе высок риск развития поражения нижних конечностей (в 25% случаев) [1], поэтому уже при постановке диагноза СД 2-го типа необходимо тщательное обследование пациентов с целью выявления факторов риска развития СДС, принятия мер профилактики и обучения пациентов. Классификация СДС Многими клиницистами, специалистами в области подиатрии были предприняты попытки создания классификаций СДС, которые бы идеально отражали как форму поражения с точки

Л е к ц и я

— IV стадия — ограниченная гангрена (в пределах переднего отдела стопы и пяточной области); — V стадия — распространенная гангрена или некроз, требующий проведения большой ампутации. Однако классификация Wagner не позволяет наиболее полно отразить характеристику язвы: патогенетический фактор развития, ее глубину, наличие инфекции и/или ишемии. В связи с этим была создана классификация Техасского университета (табл. 1) [6]. Этиология и патогенез СДС В основе патогенеза СДС лежит изолированное или сочетанное поражение периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла. На сегодняшний день подтверждена ведущая роль в развитии данных изменений хронической недостаточности инсулина и гипергликемии. Диабетическая полинейропатия (ДПН) Патогенез ДПН сложен и является результатом взаимодействия многочисленных метаболических, средовых и генетических факторов. В настоящее время наиболее распространены следующие теории патогенеза поражения нервов при СД: полиол-сорбитолового шунта; недостаточности миоинозитола; эндоневральной микроангиопатии; оксидативного стресса и прямого глюкозотоксического действия [1, 2, 7, 8]. Негативное влияние гипергликемии на нервную ткань проявляется нарушением внутриаксонального транспорта и передачи нервного импульса, нормального течения биохимических реакций в клетках, развитием ишемии нервных стволов, дегенерацией нейронов и аксонопатией. Основную роль в патогенезе СДС играет дистальная ДПН. Сенсорная дистальная полинейропатия приводит к постепенной утрате тактильной, температурной и болевой чувствительности, что лишает пациента возможности адекватно оценивать опасность повреждающего фактора (инородного предмета, высокой температуры, тесной обуви). Часто это приводит к незамеченным ожогам, травмам, микротрещинам. В связи с замедленным заживлением ран при СД, постоянной механической нагрузкой на рану при ходьбе, снижением иммунных сил

Таблица 1. Степень

организма на фоне гипергликемии травматизация приводит к образованию хронических язв. Моторная дистальная полинейропатия способствует атрофии межкостных мышц, нарушению баланса между флексорами и экстензорами. В результате появляется характерная деформация стопы и пальцев с формированием «патологических» участков избыточного давления — зон, где в норме повышенного давления при ходьбе быть не должно (верхушки пальцев, тыльная поверхность межфаланговых суставов, проекции головок плюсневых костей). В ответ на избыточное постоянное давление в этих местах образуются гиперкератозы (мозоли), которые сами являются «инородными телами» для нижележащих слоев кожи и могут приводить к образованию гематом, аутолизу и инфицированию [9]. Доказательством этого служит проведенное отечественными специалистами 5-летнее проспективное исследование, включавшее 356 больных, которое показало, что наибольший риск развития рецидивных язвенных дефектов связан именно с наличием деформаций стопы, при этом макроангиопатия не влияла на риск развития и рецидивирования язв [10]. Автономная (вегетативная) нейропатия ведет к уменьшению потоотделения и, как следствие, к выраженной сухости кожи. При ходьбе в этом случае могут образовываться повреждения (трещины), которые легко инфицируются и превращаются в трофические язвы [9]. Кроме того, автономная нейропатия является причиной развития ДОАП (стопа Шарко), приводящей к тяжелой деформации стопы и образованию трофических язв в местах избыточного патологического давления [1]. Диабетическая ангиопатия При СД патогенетическими компонентами поражения сердечно-сосудистой системы являются микро- и макроангиопатия. Микроангиопатия проявляется повышением проницаемости сосудистой стенки, нарушением реактивности и ауторегуляции в артериолах и капиллярах. Убедительных данных за то, что микроангиопатия участвует в образовании язвенно-некротических дефектов стоп, на сегодня нет.

К л а с с и ф и к а ц и я С Д С Те х а с с к о г о у н и в е р с и т е т а [ 6 ] Стадия 0

III

Пред- или постъязвенные изменения кожи после ее эпителизации

Поверхностная язва, не затрагивающая сухожилие, капсулу сустава или кость

Язва, дном которой является сухожилие или капсула сустава

Язва, дном которой является кость или сустав

+ Инфекция

+ Ишемия

+ Инфекция, ишемия

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 — IV стадия характеризуется язвенно-некротическими поражениями конечности. Выделяют также группу пациентов с «критической ишемией», которым без выполнения реваскуляризующей операции в ближайшее время грозит развитие массивного некроза тканей с последующей ампутацией нижней конечности [12, 13]. Данное состояние обусловлено недостаточностью артериального кровообращения III и IV стадий по классификации Фонтейна — Лериша — Покровского. Клиническая диагностика СДС Для определения клинической формы СДС и тактики ведения пациента необходимы: • тщательный сбор анамнеза; • осмотр ног; • инструментальная оценка ДПН; • инструментальная оценка макроангиопатии; • оценка состояния костных структур нижних конечностей; • бактериологическое исследование отделяемого из раны. При сборе анамнеза следует обращать внимание на тип СД, длительность заболевания, трофические язвы и ампутации в анамнезе, проводимое ранее лечение, наличие снижения зрения. Все это имеет важное прогностическое значение в развитии новых поражений стоп. При наличии у пациента болей следует уточнять время их появления (чаще в покое или при ходьбе), характер, способы купирования, расстояние безболевой ходьбы. Так, для нейропатической формы СДС характерны ноющие жгучие боли преимущественно в ночное время. Пациент отмечает онемение, парестезии, судороги в икроножных мышцах, уменьшающиеся или полностью исчезающие при ходьбе. При ишемической форме боли, как правило, развиваются во время физической нагрузки, однако при III и IV стадиях недостаточности артериального кровообращения болевой синдром присутствует и в покое, уменьшаясь при свешивании ног с края постели [1, 7]. Основным методом выявления поражений стоп, доступным каждому врачу, является осмотр ног, который рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Необходимо обязательно осматривать обе ноги, а не только «больную». Особое внимание уделяется цвету кожи, состоянию ногтей, наличию деформаций (плоскостопие, предшествующие ампутации, стопа Шарко, hallux valgus, клювовидная, молоткообразная деформация пальцев), отеков, гиперкератозов и трещин. Для первоначальной оценки состояния кровотока следует провести пальпацию периферических артерий (aa.dorsalis pedis, aa.tibialis posterior, aa.poplitea). В табл. 2 и 3 приведены основные дифференциально-диагностические признаки различных форм СДС.

Одной из причин развития хронических язвенных поражений и некроза мягких тканей является макроангиопатия, в основе которой лежит атеросклеротическое поражение периферических сосудов нижних конечностей. При СД атеросклероз артерий имеет ряд особенностей: развивается в более молодом возрасте, быстро прогрессирует, поражение, как правило, симметричное, захватывающее несколько уровней (бедренно-подколенный сегмент, артерии голени, стопы). Частота возникновения атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей у мужчин и женщин сопоставима, в то время как у лиц без СД облитерирующий атеросклероз встречается преимущественно у мужчин. Современные исследователи не рассматривают макроангиопатию как основную причину СДС, тем не менее значимость атеросклероза нельзя недооценивать. Классификация Фонтейна — Лериша — Покровского отражает стадийность в развитии недостаточности артериального кровообращения в результате атеросклероза и определяет тактику ведения пациента [11]. Классификация артериальной недостаточности Фонтейна — Лериша — Покровского: — I стадия — атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, характеризующееся бессимптомной или слабо выраженной клинической картиной (зябкость в стопах, бледность кожных покровов, боль при преодолении расстояния свыше 1 км), при ультразвуковом исследовании выявляются признаки стенозирования просвета артерии > 60% (лодыжечно-плечевой индекс — ЛПИ ≥0,9); — II стадия — артериальная недостаточность, возникающая при функциональной нагрузке (перемежающаяся хромота): — пациент преодолевает дистанцию от 200 до 1000 м, после чего отмечает незначительные боли, чаще в икроножных мышцах, но это не ограничивает темпа ходьбы. Больной продолжает ходьбу с прежней скоростью, боли самостоятельно купируются. При ультразвуковом исследовании выявляются признаки редукции просвета артерии более 70% (ЛПИ = 0,7—0,9); — у больных возникают боли при ходьбе на расстояние менее 200 м, снижается темп ходьбы, остановка приводит к исчезновению болей; при ультразвуковом исследовании выявляются признаки редукции просвета артерии более 70% (ЛПИ < 0,7); — III стадия — артериальная недостаточность в покое (ишемия покоя), отмечаются онемение, зябкость стоп, уменьшение мышечной силы и гипотрофия; при ультразвуковом исследовании выявляются признаки редукции просвета артерии более 70%, лодыжечное давление менее 50 мм рт. ст. (ЛПИ = 0,4—0,6);

Следует помнить, что в подавляющем большинЭНМГ, которая позволяет определить скорость простве случаев образование язвенных дефектов происведения импульса по нервному волокну. Такой меходит под воздействием внешних травмирующих тод диагностики особенно важен для выявления факторов. Поэтому обязательно необходимо осмотбессимптомной нейропатии. реть обувь пациента, оценить соответствие ее полИнструментальная диагностика ноты и размера стопе больного. В случае наличия диабетической макроангиопатии грубых деформаций, язв и ампутаций в анамнезе поДля оценки магистрального кровотока в настоказано обязательное постоянное ношение индивиящее время используются ультразвуковое дуплексдуальной ортопедической обуви. ное сканирование сосудов нижних конечностей Инструментальная диагностика ДПН (УЗДС), рентгеноконтрастная ангиография. УЗДС Для пациента с СД наиболее важным является позволяет в В-режиме визуализировать кровеноссохранность «защитных» видов чувствительности, ный сосуд, внутрисосудистые образования, сосупоэтому в комплекс обследований входят: дистую стенку и периваскулярные ткани, в режиме — оценка субъективных симптомов (характер реального времени наблюдать распределение поболей, снижение чувствительности, ощущения потока в сосуде. Необходимо особо отметить, что калывания, жжения, зябкость стоп и др.); клинически значимым, требующим активной так— оценка объективных симптомов — мышечтики ведения стенозом артерии является сужение ной силы, сухожильных рефлексов (ахилловых, коее просвета более чем на 60%. По данным Междуленных), чувствительности и выраженности симнародной рабочей группы по диабетической стопе, птомов нейропатии (вибрационная, температурная, среди всех пациентов с СД частота клинически тактильная, болевая чувствительность); значимого атеросклероза составляет 10—20%. — оценка результатов электронейромиографии В дополнение к УЗДС применяется оценка ЛПИ (ЭНМГ). [11]. Методика измерения ЛПИ включает измереДля диабетической нейропатии характерно сниние у пациента систолического АД в положении жение чувствительности, в первую очередь в дислежа с помощью тонометра и ультразвукового даттальных участках нижних конечностей. При провечика на плечевых артериях и тыльной артерии стодении исследования специалист должен ориентиропы или задней большеберцовой артерии. Измереваться на возрастные нормы, поскольку порог чувние проводится с обеих сторон, ЛПИ рассчитываствительности с возрастом снижается. ют по формуле: Многие авторы расценивают снижение вибраАД сист. (артерия голени) ________________________ ционной чувствительности на стопах больных как = 0,9—1,1 (норма). АД сист. (плечевая артерия) наиболее важный параметр при скрининге лиц, входящих в группу риска развития СДС. По данным Значения ЛПИ ниже 0,6 свидетельствуют о криЭНЦ РАМН, при обследовании 2150 пациентов тической ишемии конечности. Следует помнить, с СД 1-го и 2-го типов более чем у 85% отмечено что в связи с наличием у многих больных артериоснижение порога вибрационной чувствительности склероза Менкеберга артерии имеют ригидную спустя 5 лет от начала заболевания. Эти изменения, стенку, АД искажается, что приводит к завышению как правило, остаются не замеченными пациентаЛПИ и его недостоверности. ми, что значительно повышает риск развития язвенРентгеноконтрастная ангиография является осных дефектов стоп [1, 7, 9]. новным методом оценки поражения сосудистого Ослабление или отсутствие ахилловых и коленных рефлекТаблица 2. Дифференциальная диагностика сов наблюдается у 70% больных нейропатической и ишемической форм СДС СД с диабетической нейропатиНейропатическая Ишемическая ей. Ахиллов рефлекс нарушается Сухая кожа, участки гиперкератоза Цвет кожи бледный чаще, чем коленный. Эти рефлев зонах избыточного давления или цианотичный, кожа атрофична ксы имеют наибольшее прогноХарактерная деформация стоп, пальцев, Деформация стопы, пальцев стическое значение для развития голеностопных суставов (специфична) не носит специфичный характер язвенно-некротического поражения стоп, поэтому необходиПульсация на артериях стоп Пульсация на артериях стоп сохранена снижена или отсутствует мо проводить количественную оценку неврологических наруБезболезненные язвенные дефекты Акральные некрозы, шений на этом уровне. в точках избыточного давления резко болезненны «Золотым стандартом» оценОтсутствие субъективной симптоматики Перемежающаяся хромота ки функции периферической или симптомы, характерные для ДПН или боли покоя нервной системы является

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Таблица 3.

Клинические особенности нейропатической и ишемической язвы

Признак Локализация

Дно Количество экссудата Болезненность

Л е к ц и я

Окружающая кожа

Нейропатическая язва

Ишемическая язва

Зоны повышенной механической нагрузки (проекции головок плюсневых костей, дистальные фаланги пальцев)

Зоны наихудшего кровоснабжения (акральные): пальцы, пятка, боковая поверхность I, V плюснефаланговых суставов, лодыжки

Обнажено или покрыто мягким фибринозным налетом

Покрыто черным или коричневым струпом

Значительное

Скудное (сухой некроз кожи) при отсутствии инфекции

Нехарактерна (появляется при активной раневой инфекции)

Выраженная

Часто гиперкератоз

Атрофична, истончена; гиперкератоз нехарактерен, возможны отложения фибрина вокруг язвы

русла у пациентов, которым планируется проведение реконструктивной операции. Ангиография позволяет с максимальной точностью определить выраженность и протяженность поражения артериального русла и оценить возможности и методы реваскуляризации. Определение чрескожного напряжения О2 позволяет оценить тяжесть нарушений кровотока, уровень ниже 20 мм рт. ст. характерен для критической ишемии [1, 9]. Оценка состояния костных структур нижних конечностей В клинической практике методом оценки состояния костной ткани до сегодняшнего дня остается рентгенография, которая позволяет определить характерные признаки диабетической остеоартропатии, ранние признаки остеопороза и остеолиза в зонах предплюсны и плюсны, спонтанные переломы, гиперостозы, параоссальные обызвествления, вывихи и подвывихи суставов, инородные тела в тканях стопы. При возникновении сомнений, например, при диагностике остеомиелита или стопы Шарко, возможно использование таких методов исследования, как магнитно-резонансная томография и сцинтиграфия кости. Бактериологическое исследование раневого отделяемого Посев отделяемого из раны имеет первостепенное значение при подборе адекватной антибактериальной терапии. Известно, что назначение препарата «вслепую» эффективно только в 50% случаев. При оценке микробной контаминации критическим уровнем принято считать значение 105—106 микробных клеток на 1 г ткани. Выявлены особенности микробного пейзажа при различных формах СДС. Так, при нейропатической форме наиболее часто выделяется золотистый стафилококк (в 73%), нередки микробные ассоциации с Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis. В случае недостаточности артериального кровообращения чаще встречается гра-

мотрицательная флора (52%) — энтеробактерии, протей, синегнойная и кишечная палочки. Лечение различных форм СДС Принципы лечения язвенных дефектов у пациентов с СД можно разделить на общие и частные. Общие принципы лечения одинаковы для всех язвенных дефектов, частные характерны только для определенной формы СДС. Общие принципы лечения СДС К общим принципам лечения СДС относится адекватная антибактериальная терапия, которая показана больным с инфицированной раной, длительно существующим язвенным дефектом, а также раной большого размера. Появление на фоне терапии болезненности, неприятного запаха, обильного отделяемого, кровоточивости грануляционной ткани, снижение скорости заживления свидетельствуют о реинфицировании. Выбор препарата базируется на результатах бактериологического исследования раневого отделяемого. Ex juvantibus обычно назначают бактерицидные средства широкого спектра действия (фторхинолоны, цефалоспорины, защищенные пенициллины). При наличии признаков остеомиелита к терапии добавляют остеотропные антибиотики (линкозамиды — линкомицин или клиндамицин). Макролиды оказывают достаточно слабое воздействие на гноеродную флору. Следует помнить, что препараты ряда аминогликозидов обладают нефротоксичностью, поэтому у пациентов с нефропатией должны применяться с осторожностью. Длительность антибактериальной терапии у пациентов с СДС, как правило, превышает средние рекомендуемые курсы, что связано с изменением кровотока, снижением общего и местного иммунитета. При наличии признаков остеомиелита терапия продолжается не менее 6 нед. В остальных случаях длительность лечения зависит от размера язвенного дефекта и составляет в среднем 4—8 нед (со сменой препарата один раз в 10—14 дней под контролем посева раневого отделяемого) [1].

Еще одним общим принципом терапии СДС является использование антисептиков. Для местной обработки язвенного дефекта применяют только водные их растворы (диоксидин 1%, хлоргексидин 0,02%, йодопирон 1%). Растворы на спиртовой основе, а также растворы бриллиантового зеленого, перманганата калия сильно высушивают ткани, что значительно снижает скорость заживления. Применение перекиси водорода ограничено в связи с токсичным действием на грануляционную ткань [1]. В остальном лечение язвенных дефектов при СДС будет различным. Терапия ишемических и нейроишемических язвенных дефектов Наиболее прогностически важной для скорости и вероятности наступления полного заживления ишемического или нейроишемического язвенного дефекта является степень нарушения (стеноз/окклюзия) артериального кровотока. Отмечено, что при СД атеросклеротическое поражение артерий развивается преимущественно в дистальных отделах русла (артерии голени и стопы). Такая особенность значительно затрудняет хирургическое лечение ишемии нижних конечностей. Терапевтические мероприятия по улучшению кровотока у пациентов с критической ишемией, к сожалению, малоэффективны. Исследования последних лет, посвященные применению различных доз препаратов группы пентоксифиллина, показали не только его неэффективность, но и значительное увеличение вероятности ретинальных кровотечений [12]. На прогноз хронической артериальной недостаточности III—IV стадии (классификация Фонтейна — Покровского — Лериша) могут влиять только препараты простагландинов Е1, назначаемые в адекватных дозах. Однако данные препараты способны улучшить только коллатеральный кровоток, поэтому малоэффективны в случаях клинически значимого стеноза и критической ишемии нижней конечности. Таким образом, в последние годы методом выбора лечения критической ишемии стали хирургические, такие как стентирование или баллонирование артерий. Разработки последних лет позволяют восстанавливать кровоток почти на всех уровнях поражения, вплоть до артерий стопы. Однако небольшое количество центров сосудистой хирургии становится преградой доступности этого метода терапии. Назначение антибактериальной терапии базируется на общих принципах, однако исследования последних лет показали, что все ишемические дефекты колонизированы анаэробными микроорганизмами. Целесообразно добавление к антибактериальной терапии препаратов метронидазола в средних терапевтических дозах.

Цель местной терапии — попытка удержания увеличения размеров дефекта путем высушивания ишемической язвы. На первый план выходит применение перевязочных материалов с использованием водного раствора йода. Применение альгинатных, гидроколлоидных, гидрогелевых, гидроцеллюлярных повязок, гелей и мазей противопоказано (!). Местная хирургическая обработка нецелесообразна и в большинстве случаев приводит к увеличению язвенного дефекта. Лечение нейропатического язвенного дефекта Крайне важным звеном в лечении язвенных дефектов стоп у больных с СД является разгрузка пораженной конечности (или части конечности). Ношение ортопедической обуви даже очень высокого качества не дает ожидаемого эффекта и противопоказано при наличии язвенного дефекта. Если язва расположена в передней части стопы (пальцы, в проекции головок плюсневых костей), используется разгрузочный «полубашмак» (рис. 2, а). Его конструкция позволяет пациенту передвигаться на пораженной конечности, при этом нагрузка с передней части стопы переносится на пяточную область. При расположении язвенного дефекта на пяточной области или в средней части стопы ношение разгрузочного башмака не представляется возможным. Разгрузку пораженной конечности осуществляют с помощью костылей и колясок. Однако при ходьбе на костылях усиливается нагрузка на другую конечность, что в свою очередь может привести к появлению язвенного дефекта. Современным способом разгрузки является индивидуальная иммобилизующая повязка (ИИП; см. рис. 2, б) [14, 15]. Благодаря ИИП давление с язвенного дефекта распределяется на всю поверхность стопы и частично переносится на голень. Повязка имеет массу достоинств (легкость, влагостойкость, прочность), что позволяет широко использовать ее в лечении нейропатических язвенных дефектов и ДОАП [15]. Длительность ношения ИИП различна. При ДОАП она составляет около 6 мес, при лечении нейропатических язвенных дефектов зависит от размера и расположения язвенного дефекта (в среднем около 4—6 нед). Для ИИП изготавливается специальная обувь, что делает ее ношение практически незаметным для окружающих. Местная терапия нейропатического язвенного дефекта заключается в первую очередь в хирургической обработке язвенного дефекта: удаление некротизированных тканей, фибринозных наложений, участков гиперкератоза. Выполняют исследование дна язвы с помощью пуговчатого зонда для исключения гнойных затеков. Язву промывают раствором антисептика, накладывают адекватную повязку соответственно этапу раневого процесса.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Использование стандартных перевязочных средств (например, мазей и марлевых повязкок) не дает желаемого результата. Мазевые повязки неспособны адсорбировать отделяемое раны, скорее наоборот, значительно затрудняют его отток. Кроме того, марлевые перевязочные материалы прилипают к грануляционной ткани, что значительно травмирует ее при смене повязки. Перечисленные факторы удлиняют сроки заживления, поэтому у больных СД с язвенными дефектами стоп используют атравматичные повязки. Среди современных клиницистов существует мнение о значительном повышении затрат на лечение язвенных дефектов при использовании современных лечебных перевязочных средств. Это мнение часто используется как аргумент в пользу отказа от их применения. Однако при анализе расходов отмечено, что стоимость лечебных повязок не намного (всего на 12—15%) превышает стоимость стерильных бинтов и салфеток [16]. Известно, что на практике применяются относительно недорогие лечебные повязки (как импортные, так и отечественные) в основном из группы атравматичных, при использовании которых минимален риск побочных эффектов от неправильного применения пациентами в условиях амбулаторного лечения. На сегодняшний день при выборе повязки руководствуются принципом влажного заживления язвенных дефектов. Это подразумевает активную адсорбцию раневого отделяемого одновременно с поддержанием в ране влажной среды, благоприятной для заживления [17]. Адсорбционные способности перевязочных материалов различны. Наибольшим объемом адсорба

ции обладают кальциальгинатные повязки. Описаны их бактериостатический и гемостатический эффекты, чаще всего их применяют для тампонирования полостных раневых дефектов. Гидроцеллюлярные повязки применяются для лечения поверхностных язв [18]. Гидроколлоидные повязки обладают небольшой адсорбирующей способностью, увлажняют язву и стимулирут очищение (аутолиз). Гидрогелевые повязки и гидрогели обладают схожими свойствами, но более выраженным увлажняющим эффектом. Их целесообразно использовать при лечении дефектов с некротическим струпом. Существуют адсорбирующие повязки на основе активированного угля, которые применяются в ранах с массивным зловонным отделяемым. Современный перевязочный материал должен быть атравматичен к ране и окружающей его здоровой коже, обладать адсорбирующей активностью, обеспечивать газо- и теплообменные процессы, препятствовать вторичному инфицированию. Заключение Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что несмотря на успешное внедрение в клиническую практику современных методов диагностики и лечения, СДС остается серьезной медико-социальной проблемой, приводящей к длительной утрате трудоспособности и инвалидизации пациентов. Поэтому основная задача как эндокринологов, так и врачей других специальностей — профилактика этого грозного осложнения. В первую очередь необходимы достижение компенсации углеводного обмена, контроль массы тела, АД и уровня липидов крови, обучение всех больных СД правилам ухода за ногами, ежедневному осмотру стоп, мерам профилактики повреждений б нижних конечностей. В случае выраженной деформации стопы или язв в анамнезе пациенту показано постоянное пожизненное ношение индивидуально изготовленной ортопедической обуви. При несоблюдении этой рекомендации в 80% случаев развивается рецидив [1]. Только активное внедрение мер профилактики, согласованные действия врачей разных специальностей, а также своевременное обращение пациентов в специализированные центры и кабинеты «Диабетическая стопа» позволят добиться успеха в лечении язвенных дефектов стоп у больных СД и свести к минимуму число Рис. 2. Методы разгрузки пораженной нижней конечности: ампутаций. а — разгрузочный «полубашмак», б — индивидуальная иммобилизующая повязка

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 диабетической стопы. Материалы VII Всероссийской конференции «Отдаленные результаты лечения больных с хирургической инфекцией». М.; 2006. с. 216—22. 9. Бреговский В.Б., Зайцев А.А., Залевская А.Г. и др. Поражение нижних конечностей при сахарном диабете. Методическое пособие для врачей. СПб.; 2004. 10. Бреговский В.Б., Карпова И.А. Факторы риска рецидивов трофических язв стоп у больных сахарным диабетом: результаты 5-летнего проспективного исследования. Материалы VII Всероссийской конференции «Отдаленные результаты лечения больных с хирургической инфекцией». М.; 2006. с. 161—3. 11. Лелюк В.Г, Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. М.; 2003. 12. Graziani L., Pacilli P. Extensive use of the angioplasty revascularization techniques in the treatment of ischemic foot ulcers: a multicentric study. In: Materials of the 2nd EASD Diabtic Foot Study Group Meeting (Crieff, Great Britain, 2001). 2001. p. 34. 13. Loosemore T.M., Chamers T.C., Domandy J.A. A meta-analysis of randomized placebo control trials in Fontaine stages III and IV peripheral

occlusive arterial disease. Int Angiol 1994;13:133—42. 14. Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Иммобилизирующая разгрузочная повязка (Total Contact Cast) в лечении трофических язв у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет 2003;(3):29—34. 15. Павлова М.Г., Гусов Т.В., Лаврищева Н.В. Опыт использования индивидуальной разгрузочной повязки в лечении больных с синдромом диабетической стопы. Материалы международного симпозиума «Диабетическая стопа». М.; 2005. с. 101. 16. Лаврищева Н.В., Иванова Е.А., Гусов Т.В. и др. Лечение пациентов с синдромом диабетической стопы (фармакоэкономический анализ). Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. М.; 2006. с. 164. 17. Храмилин В.Н. Современные аспекты местного лечения хронических ран нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет 2005;(4):20—4. 18. Adamietz I.A., Mose S., Haberl A. et al. Effect of self-adhesive, siliconecoated polyamide net dressing on irradiated human skin. Radiat Oncol Investig 1995;2:277—82.

П О З Д Р А В Л Я Е М На очередной сессии РАМН ее действительным членом избран заместитель директора по науке ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, директор НИИ детской онкологии и гематологии, руководитель Клиники общей онкологии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН докт. мед. наук профессор Мамед Джавадович АЛИЕВ. Заслуги Мамеда Джавадовича перед отечественной медицинской наукой отмечены Государственной премией РФ и премией Правительства РФ в области науки и техники, он удостоен звания заслуженный деятель науки РФ. Избрание М.Д. Алиева академиком РАМН – закономерный результат его многолетней плодотворной деятельности на благо отечественной медицины. Символично, что избрание руководителя НИИ детской онкологии и гематологии действительным членом Академии произошло именно в 2007 году, объявленном в нашей стране Годом ребенка. Сердечно поздравляем Мамеда Джавадовича и желаем ему успехов на новом поприще.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. М.; 2005. 2. Shaw K.M. Diabetic complication. London, Wiley and Sons; 1996. 3. Международное соглашение по диабетической стопе. Составлено Международной рабочей группой по диабетической стопе. М.; 2000. 4. Галстян Г.Р. Современные принципы ведения больных с синдромом диабетической стопы. Материалы VII Всероссийской конференции «Отдаленные результаты лечения больных с хирургической инфекцией». М.; 2006. с. 181—97. 5. Wagner F.M. A classification and treatment program for diabetic, neuropathic and dysvascular foot problems. In: American Academy of Ortopaedic Surgeons instructional course lectures. St. Louis, Mosby; 1979. p. 143—65. 6. Armstrong D.G. The University of Texas Diabetic Foot Classification System. Ostomy Wound Manage 1996;42:60—1. 7. Boulton A., Connor H., Cavanagh P. The foot in diabetes. Wiley&Sons; 2002. 8. Зеленов М.А., Коков Л.С., Ерошкин И.А. Эндоваскулярное лечение поражений артерий нижних конечностей у больных с синдромом

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ В ПРАКТИКЕ КЛИНИЦИСТА: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ А.А. Мурадянц, Н.А. Шостак, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Мурадянц Анаида Арсентьевна, elitarsoft@list.ru Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — наиболее распространенная форма заболевания, при котором прогрессирующее снижение прочности кости ассоциировано с наступлением менопаузы. Развитие ПМО определяется уровнем пиковой костной массы, а также воздействием внешних и внутренних факторов риска. Диагностика ПМО включает оценку факторов риска остеопороза и переломов, проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, выявление возможных переломов позвонков методом рентгеноморфометрии, а также исключение других метаболических остеопатий и вторичного остеопороза. «Золотым стандартом» в терапии ПМО в настоящее время признаны антирезорбтивные препараты из группы бисфосфонатов. Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, факторы риска, диагностика, лечение, бисфосфонаты

Л е к ц и я

POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS IN CLINICIAN’S PRACTICE A.A. Muradyants, N.A. Shostak, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Postmenopasal osteoporosis (PMO) is the most common disease in which progressive bone density diminution is associated with the onset of menopause. The development of PMO is determined by the level of peak bone mass and by the influence of environmental and intrinsic risk factors. Its diagnosis comprises the assessment of risk factors for osteoporosis and fractures, dual energy X-ray absorbiometry, X-ray morphometric determination of possible vertebral fractures, and exclusion of other metabolic opsteopathies, and secondary osteoporosis. Antiresorptive agents from a group of bisphosphonates are currently recognized to be the gold standard in the therapy of PMO. Key words: postmenopausal osteoporosis, risk factors, diagnosis, treatment, bisphosphonates Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — наиболее распространенная форма заболевания, при котором прогрессирующее снижение прочности кости ассоциировано с наступлением менопаузы (естественной или хирургической). Согласно международной классификации, ПМО относится к первичному ОП I типа и характеризуется высоким костным обменом с интенсивными процессами костной резорбции при нормальном или повышенном костеобразовании. Отличительная особенность ПМО — преимущественное поражение трабекулярной костной ткани. В связи с этим наиболее уязвимыми областями являются позвоночник, состоящий на 95% из трабекулярной кости, и дистальный отдел лучевой кости. Менопауза — сложный физиологический период в жизни женщины, часто сопровождающийся развитием широкого спектра вазомоторно-вегета-

Определение Остеопороз (ОП) — многофакторное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности кости и нарушением ее микроархитектоники, приводящее к ухудшению прочности кости и высокому риску переломов. В настоящее время ОП считается одной из главных причин инвалидности, снижения качества жизни и преждевременной смертности пожилых людей. По данным российских эпидемиологических исследований, около 30,5—33,1% женщин в возрасте 50 лет и старше страдают ОП, а у 24% из них наблюдается по крайней мере один клинически выраженный перелом [1, 2]. В США примерно 1,5 млн людей ежегодно переносят остеопоротические переломы костей. Экономические затраты на их лечение составляют около 18 млрд. долл. в год [3].

тивных, урогенитальных и метаболических наруторого равновесия, когда плотность кости остаетшений. ОП относится к поздним постменопаузалься постоянной. Пиковая костная масса — один из ным осложнениям, основной причиной которых главных факторов, определяющих темпы возрастноявляется недостаточный синтез эстрогенов. Как го снижения костной массы. Ее вариабельность известно, эстрогены являются мощными системзависит от многих причин, включая генетичеными факторами, подавляющими костную резорбские, гормональные, особенности питания, фицию. Дефицит эстрогенов приводит к уменьшению зической активности и различные средовые факингибирующего влияния на остеокласты и снижеторы. Физиологическое снижение костной массы нию активности остеобластов, повышению чувстначинается с 35 лет и резко возрастает в первые вительности костных клеток к действию парати5—10 лет после наступления менопаузы, достигая реоидного гормона, прорезорбтивных цитокинов 2—3% в год. С 65—70 лет темпы потери костной (ИЛ-1, -6, -11, ФНО-α и др.), что способствует усмассы снижаются, составляя всего 0,3—0,5% в год корению и разобщению процессов костного ремо[7]. К 80 годам костная ткань у женщин уменьшаделирования [4]. ется в среднем на 30% [8]. Таким образом, струкПМО — междисциплинарная проблема, с кототурно-функциональное состояние костной ткани рой сталкиваются врачи разных специальностей, в постменопаузальный период определяется уровно главным образом эндокринологи, ревматологи нем пиковой костной массы, достигнутым в мои травматологи. По МКБ 10-го пересмотра ОП отнелодые годы, а также воздействием внешних и внусен к классу XIII «Болезни костно-мышечной систетренних факторов, способствующих чрезмерной мы и соединительной ткани» (табл. 1). ее потере (табл. 2). Определенное влияние на соИстория вопроса (цитируется по [5]) стояние костной ткани оказывают факторы, свя• 1770 г. — английский хирург John Hunter был занные с репродуктивной функцией женщин первым, кто указал на то, что в костной ткани посто(табл. 3). Однако их значение в развитие ПМО осянно происходят процессы обновления (образоватается до конца не выясненным. ния) и разрушения костной ткани. Одним из главных вопросов является своевре• 1830 г. — французский патолог Jean Martin менная диагностика ОП и остеопении с целью проLobstein впервые ввел термин «остеопороз» при опифилактики развития таких грозных осложнений, сании кости с выраженной порозностью. как переломы. • 1930—1940 гг. — американТаблица 1. Кодировки ОП по МКБ 10 ский врач-эндокринолог Fuller Albright впервые описал ПМО Код Описание как самостоятельное заболеваМ80—М85 Нарушение плотности и структуры кости ние, указав на его связь с меноМ80 ОП с патологическим переломом паузой и эстрогенной недостаточностью [6]. F. Albright первым М81 ОП без патологического перелома указал на взаимосвязь между пеМ82 ОП при болезнях, реломами, возникающими классифицированных в других рубриках у женщин в постменопаузе, повышенным уровнем кальция и фосфора в крови и моче и разТаблица 2. Доказанные факторы риска ОП витием ОП. Он был первым, кто Немодифицируемые Модифицируемые попытался лечить ПМО, используя для этих целей инъекВозраст старше 65 лет Индекс массы тела менее 20 кг/м ции эстрогенов. или масса тела менее 57 кг Процессы Женский пол Курение костного ремоделирования в разные возрастные периоды Европеоидная (белая) раса Злоупотребление алкоголем Ремоделирование кости явСемейный анамнез ОП Недостаточное потребление кальция ляется динамическим возрастзаи/или низкотравматичных переломов висимым процессом. В пуберГипогонадизм Дефицит витамина D татном и постпубертатном периоде костная масса активно Ранняя менопауза Системный прием (в том числе хирургическая) глюкокортикостероидов более 3 мес увеличивается, достигая своего максимального значения (пиХронические воспалительные заболевания ка) в среднем к 20—30 годам. (ревматоидный артрит, болезнь Крона и др.) Затем наступает период неко2

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Клинические проявления Бессимптомное течение характерно для 50% случаев ОП. Зачастую первыми клиническими проявлениями заболевания бывают его осложнения — позвоночные и внепозвоночные переломы. Типичными для ОП считаются переломы шейки бедра, позвонков и дистального отдела предплечья. Характерной особенностью является то, что происходят они спонтанно или при минимальной травме (при падении с высоты не выше собственного роста). Клиническими проявлениями возможных остеопоротических переломов позвонков могут быть следующие признаки [1]: • хроническая боль в спине (возможно, острая при случившемся переломе); • увеличение грудного кифоза; • снижение роста более чем на 2,5 см за год или на 4 см за жизнь. Клинические симптомы неспецифичны и позволяют лишь заподозрить ОП или связанные с ним переломы позвоночника. Для уточнения диагноза необходимо проведение рентгенографического и денситометрического исследований. Рентгенологическая диагностика Таблица 3. Факторы риска снижения МПК, Основные функции рентгесвязанные с репродуктивным анамнезом женщин нографического метода в диагностике ПМО — выявление Первичное бесплодие предшествующих или сущестПатология становления оварио-менструальной функции в анамнезе вующих позвоночных и внепо(позднее менархе — старше 15 лет, олиго- и аменорея, ановуляция) звоночных переломов, динамиЗначительная продолжительность периода лактации (более 6 мес) ческое наблюдение за появлением новых переломов и дифРанняя менопауза (до 45 лет) ференциальная диагностика остеопоротических переломов от других типов деформаций поТаблица 4. Факторы риска остеопоротических переломов звоночника. Для этого проводят Возраст латеральную рентгенографию поясничного (L1—L4) и грудноНизкая МПК го (Th4—Th12) отделов позвоПредшествующие переломы при минимальной травме, особенно после 45 лет ночника. Снижение высоты позвонка более чем на 20% (или 4 мм) Семейный анамнез остеопоротических переломов при латеральной рентгенографии Повышенный риск падений, связанный с нарушением зрения, вестибулярными позвоночника позволяет заподози неврологическими расстройствами, снижением слуха, низкой мышечной силой и т.д. рить позвоночный перелом [1]. Проведение рентгеноморфометрического исследования поТаблица 5. Показания для определения МПК зволяет оценить характер, глуу женщин в постменопаузе бину и распространенность деВсе женщины старше 65 лет вне зависимости от факторов риска формационных изменений тел позвонков. Женщины моложе 65 лет, имеющие один и более фактор риска Недостатки стандартной Женщины, перенесшие перелом любой локализации после 45 лет рентгенографии: • метод непригоден для ранМониторинг эффективности лечения ОП ней диагностики ПМО, так как

Л е к ц и я

Этапы диагностики постменопаузального остеопороза I этап. У всех женщин в постменопаузе необходимо оценить факторы риска ОП (см. табл. 2) и переломов (табл. 4) [9]. Выделить пациентов, нуждающихся в проведении остеоденситометрии (табл. 5). II этап. Определить минеральную плотность кости (МПК) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, используя метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. III этап. Провести боковую рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника с последующим морфометрическим анализом для выявления возможных остеопоротических переломов позвонков. IV этап. Оценить уровень костного метаболизма с целью определения типа нарушений костного ремоделирования и оценки эффективности проводимой в дальнейшем антирезорбтивной терапии. V этап. Дифференцировать ОП от других форм метаболических остеопатий, исключить вторичный характер патологии.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

рентгеновская абсорбциометрия (Dual Energy X-ray Absorbtiometry, DXA). Исследование МПК позволяет установить диагноз ОП, оценить его тяжесть и риск переломов. Для оценки МПК используются проксимальный отдел бедра (Neck — шейка бедренной кости, Wards — область Варда, Troch — большой вертел, Тоtаl — суммарный показатель) и поясничный отдел 1

Reference: Total МПК, г/см2 T-критерий 1,24 2 Норма 1 1,12 0

1,00

Шейка бедра

0,88

Большой трохантер

-1

0,76

-2

Остеопения

0,64

-3

0,52

-4 Остеопороз

0,40

-5

20 30 40 50 60 70 80 90 100 Возраст, годы Треугольник Варда Малый трохантер

Область

МПК, г/см2

Young-Adult % T-критерий

Age-Matched % Z-критерий

Neck Upper Neck Wards Troch Shaft Total

0,633 0,462 0,426 0,336 0,682 0,563

65 56 47 43 — 56

82 76 70 50 — 69

-2,9 -3,0 -3,7 -4,1 — -3,6

-1,1 -1,2 -1,4 -3,0 — -2,1 1

Reference: L2—L4 T-критерий

МПК, г/см2 1,44 Норма 1,32

Л е к ц и я

выявляет признаки ОП при снижении костной массы не менее чем на 30 %; • не позволяет оценить динамику изменений в костной ткани на фоне терапии. Денситометрия Существуют различные методы определения костной плотности, однако «золотым стандартом» в определении МПК является двухэнергетическая

2 1 0

1,20

-1

1,08 Остеопения

0,96

-2 -3

0,84 0,72

-4

Остеопороз

-5

0,60 20

50 60 70 Возраст, годы

100 2

Область

МПК, г/см2

Young-Adult % T-критерий

Age-Matched % Z-критерий

L1 L2 L3 L4 L4—L5

0,697 0,774 0,789 0,841 0,802

62 65 66 70 67

81 83 85 90 86

-3,6 -3,5 -3,4 -3,0 -3,3

-1,4 -1,3 -1,2 -0,7 -1,1

Примеры протоколов денситометрии проксимального отдела правой бедренной кости (а) и поясничного отдела позвоночника (б) методом денситометрии (метод DXA). 1 — график референсной базы данных и результатов исследования пациента (отмечено квадратиком); 2 — таблица сравнительной оценки МПК по T- и Z-критериям, на основании которой формулируется заключительный диагноз

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Л е к ц и я

позвоночника L1—L4 (см. рисунок). Результаты исследования выражаются в граммах минерала на единицу площади сканирования (г/см2). Наряду с абсолютными показателями плотности кости в результатах денситометрии автоматически вычисляются Ти Z- критерии в процентах и величинах стандартного отклонения (SD). Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений от среднего значения МПК здоровых лиц в возрасте 20—40 лет. Z-критерий оценивается в сравнении со средними значениями, нормативными для данного возраста и пола. По рекомендациям ВОЗ, диагноз ОП устанавливается на основании результатов исследования МПК методом DXA с использованием Т-критерия (табл. 6) [10]. Биохимические маркеры костного метаболизма Об уровне костного метаболизма можно судить по биохимическим маркерам, определяемым в сыворотке крови и моче (табл. 7). При ПМО наблюдается увеличение содержания маркеров резорбции при повышенном или нормальном уровне показателей костеобразования. Исследование кост-

ных маркеров не имеет самостоятельной диагностической ценности и в основном используется для мониторинга эффективности антирезорбтивной терапии. Так, если оценка изменений МПК в ответ на терапию возможна не ранее чем через 1 год, то снижение биохимических показателей резорбции можно выявить уже через 3 мес, а изменение маркеров костеобразования — через 6 мес от начала лечения [11]. Кроме того, установлено, что повышение уровня костного метаболизма может являться независимым фактором риска костных переломов [12]. Дифференциальный диагноз После установления у пациента диагноза остеопенического синдрома важным этапом диагностики ПМО является исключение вторичного ОП и других метаболических остеопатий (табл. 8). Заболевания, с которыми необходимо дифференцировать ОП: — остеомаляция; — первичный и вторичный гиперпаратиреоз (ПГПТ и ВГПТ); — злокачественное новообразование или костные метаТаблица 6. Критерии снижения МПК у женщин в постменопаузе (ВОЗ) стазы; — болезнь Педжета; Категория Значение Т-индекса — миеломная болезнь. Норма > -1 С этой целью необходимо провести биохимическое исслеОстеопения < -1 и > -2,5 дование кальций-фосфорного ОП ≤ -2,5 обмена, определить уровень паОП (тяжелый) ≤ -2,5 + 1 и более переломов костей ратгормона (ПТГ), общей щелочной фосфатазы (ОЩФ), 25-гидроксивитамина D (по показаниям) [13]. Таблица 7. Маркеры костного ремоделирования Примеры формулировок диагноза Костное формирование Костная резорбция • Постменопаузальный осКостная щелочная фосфатаза N- и С-концевой телопептиды коллагена теопороз без переломов с преив сыворотке крови I типа (NTx и CTx) в крови мущественной потерей массы кости в позвонках (Т-критерий Остеокальцин NTx, пиридинолин и дезоксипиридинолин в моче 2,8).

Таблица 8.

Дифференциальный диагноз метаболических остеопатий по биохимическим показателям

Остеопатии

Кальций крови

Кальций мочи

Фосфор крови

ПТГ

25-OH-D3

ОЩФ крови

ПМО

Н/↑

Н/↓

Н/↑

ПГПТ

↑↑

↓↓

↑↑

↑

↑↑

ВГПТ

Н/↓

↓

↑

↑↑

↓

Н/↑↑

Остеомаляция

Н/↓

Н/↑

↓

↑

Костные метастазы

Н/↑

Н/↓

↑

Миеломная болезнь

Н/↑

Н/↓

↑

Примечание. Н — норма; ↑ — повышен; ↑↑ — резко повышен; ↓ — понижен.

• Постменопаузальный остеопороз, тяжелая щее время при проведении ЗГТ назначают монотеформа с компрессионным переломом тела Тh12 порапию эстрогенами и комбинацию эстрогенов звонка средней степени, переломом шейки бедра с прогестагенами. Множественные системные пов анамнезе, Т-критерий -3,5. бочные эффекты ЗГТ значительно ограничивают их Фармакотерапия остеопороза использование в терапии ОП. Основные задачи терапии ОП — повышение Ралоксифен (препарат из группы СМЭР) являетпрочности кости, увеличение или стабилизация ся препаратом первой линии для профилактики ОП МПК для снижения частоты переломов и улучшеи второй линии для лечения ПМО. В отличие от ния качества жизни пациентов. ЗГТ он не оказывает пролиферативного действия на Показания для начала фармакотерапии ОП у женэндометрий матки и молочные железы. Доказано, щин в менопаузе (The North American Menopause что ралоксифен снижает частоту возникновения эсSociety, 2006) [8]: трогензависимого инвазивного рака молочной же• наличие остеопоротических переломов позволезы, не увеличивает риск возникновения гиперночника; плазии или рака эндометрия (уровень доказатель• значения МПК, соответствующие ОП (т.е. ности А) [1]. Т-критерий ≤-2,5); Терипаратид рекомендуется использовать для • T-критерий от -2,0 до -2,5 при наличии по лечения тяжелых форм ПМО (Т-критерий менее -3,0, крайней мере одного из следующих факторов риналичие предшествующих остеопоротических переска: низкая масса тела, наличие в анамнезе спонломов), а также при неэффективности или плохой танных переломов (за исключением переломов переносимости бисфосфонатов (уровень доказакостей черепа, фаланг пальцев конечностей, готельности А) [1]. леностопного сустава) и переломов бедра у родиКальцитонин относится к препаратам второй лителей. нии, используемым в лечении ПМО. Имеются докаДля подбора адекватной антиостеопоротической зательства его эффективности в отношении снижетерапии клиницисту необходимо решить следующие ния риска переломов позвоночника, но не внеповопросы. звоночных переломов. 1. Какой препарат является оптимальным для «Золотым стандартом» в терапии ПМО в наданного больного по соотношению пользы и риска стоящее время признаны бисфосфонаты. Основтерапии? ным фармакологическим эффектом бисфосфо2. Какова оптимальная длительность терапии? натов является выраженное угнетение костной 3. Насколько больной готов выполнять предпирезорбции. Препараты данной группы ингибирусания врача? ют активность остеокластов, блокируют их свяВыбор антиостеопоротического препарата базизывание с костной тканью [14]. Их назначение руется на доказанности его эффективности в пресопровождается клинически значимым сниженидотвращении новых переломов в течение 3—5 лет. ем риска позвоночных и внепозвоночных переК таким препаратам относятся: ломов, включая переломы проксимального отде• бисфосфонаты; ла бедра. • препараты для заместительной гормональной Одним из наиболее активных бисфосфонатов терапии (ЗГТ); является ибандронат (Бонвива; «Ф. Хоффманн-Ля • селективные модуляторы Таблица 9. Схемы терапии ОП эстрогенных рецепторов (СМЭР); Бисфосфонаты • кальцитонин; • Алендронат внутрь по 10 мг 1 р/сут за 30 мин до еды или 70 мг 1 раз в неделю • Ризедронат по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю • ПТГ. • Ибандронат (Бонвива) внутрь по 150 мг (1 таблетка) 1 раз в месяц Схемы терапии представлены в табл. 9. Кальцитонин интраназально по 200 МЕ ежедневно или в/м 100 МЕ через день в течение 2 мес, затем 2—3 мес перерыв Препараты кальция (1000— 1500 мг/сут) и витамина D (400— ЗГТ: 800 МЕ/сут) являются обяза• Эстрадиол/дидрогестерон внутрь 1 мг/5 мг 1 раз в сутки ежедневно • Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 раз в сутки ежедневно тельным компонентом любой • Тиболон внутрь 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно схемы лечения ОП. Основным показанием к наСМЭР: • Ралоксифен внутрь 60 мг 1 раз в сутки значению ЗГТ для лечения ПМО является наличие климактериПТГ: ческого синдрома у женщин • Терипаратид (подкожные инъекции 20 мкг 1 раз в сутки ежедневно) в постменопаузе [13]. В настоя-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Рош Лтд.»). Бонвива является азотсодержащим бисфосфонатом третьего поколения с уникальным режимом приема — 1 раз в месяц. Его антирезорбтивная активность в 2 раза выше, чем у ризедроната и в 10 раз выше, чем у алендроната [15]. Установлено, что на фоне приема Бонвивы у пациенток с ПМО риск переломов позвонков снижается на 62%, что значительно больше аналогичного показателя при назначении других бисфосфонатов [16]. Ибандронат, принятый натощак, достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), достигая в среднем через 1 ч максимальной концентрации в плазме крови [17]. Доклинические исследования показали, что 40—50% дозы Бонвивы, находящейся в циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с минералами кости [18]. Биотрансформации препарата в печени не происходит, и он в неизмененном виде экскретируется с мочой. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования MOBILE (the Monthly Oral Ibandronate in Ladies), в котором приняли участие 1609 женщин, свидетельствуют о том, что препарат, принимаемый 1 раз в месяц, так же эффективен, как и при ежедневном приеме. Более того, было показано, что применение Бонвивы 1 раз в месяц приводит к более выраженному увеличению МПК на уровне поясничного отдела позвоночника по сравнению с ежедневным приемом препарата [16]. В многоцентровом исследовании BALTO, в котором проводилась сравнительная оценка приверженности пациентов лечению, было продемонстрировано, что 66,1% женщин с ПМО предпочитают ежемесячный прием 150 мг Бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [19]. Таблица 10.

При назначении антиостеопоротической терапии помимо определенных показаний не менее важно учитывать возможный спектр побочных эффектов (табл. 10). С целью обеспечения безопасности терапии необходимо регулярное (1 раз в 3—6 мес) мониторирование биохимических показателей (мочевина, креатинин, билирубин, аминотрансферазы, ОЩФ, общий белок, альбумин, общий и ионизированный кальций), коагулограммы (при назначении ЗГТ, СМЭР). Для уменьшения возможных нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТследует рекомендовать пациентам принимать пероральные бисфосфонаты только в вертикальном положении и не ложиться в ближайший час. Таблетки следует запивать только простой водой (не менее 180 мл) и не принимать других препаратов и пищи в течение 1 ч. Критерии эффективности антиостеопоротической (антирезорбтивной) терапии: • отсутствие новых переломов костей при минимальной травме; • стабилизация или прирост МПК через 12 мес; • снижение показателей костной резорбции через 3—6 мес терапии. С целью достижения оптимальных и стойких результатов длительность терапии ПМО должна составлять не менее трех лет. В связи с этим особую актуальность приобретает вопрос приверженности пациентов лечению. Соблюдение режима приема препаратов во многом определяет эффективность терапии. Установлено, что после первого года лечения только 25% больных продолжают принимать назначенные препараты [20]. Приверженность лечению определяется эффективностью взаимодействия врача и пациента, уровнем информированности пациента, доступностью и адекватностью

Побочные эффекты антиостеопоротической терапии (адаптировано из [13])

Препарат Бисфосфонаты Кальцитонин

Побочные эффекты

Комментарий

Эзофагит, гастрит, язва желудка, эрозии и язвы ЖКТ

Наблюдаются в 14—15% случаев

Раздражение слизистой оболочки носа, тошнота, рвота, приливы жара к лицу

При использовании назального спрея побочные эффекты встречаются в 1,5 раза реже

ЗГТ (эстрогены и эстрогенПовышенный риск тромбоэмболий, рака гестагенные препараты) молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваний

Риск нежелательных явлений возрастает при применении ЗГТ более 3 лет

СМЭР (Ралоксифен)

Приливы жара к лицу, судороги в икроножных мышцах, повышение риска венозных тромбоэмболий

Противопоказан при наличии в анамнезе венозных тромбозов и тромбоэмболий

Ортостатическая гипотензия, судороги в ногах, тошнота, гиперкальциемия

Гиперкальциемия обычно наблюдается в первые 6 мес лечения

Метеоризм, запоры, боли в эпигастральной области

Гиперкальциемия при дозе кальция >200

Гиперкальцийурия, гиперкальциемия

Контроль уровня кальция в крови и моче через 2 и 6 мес от начала терапии

ПТГ (Терипаратид) Кальций, мг/сут Витамин D3

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 предоставленной врачом информации. При подборе оптимального препарата следует учитывать форму назначения, частоту и удобство приема препарата для каждого пациента. Около 80% пожилых людей страдают одним или несколькими хроническими заболеваниями, что приводит к увеличению количества принимаемых ими лекарственных препаратов [21]. С учетом этого снижение частоты приема препаратов является важным фактором, способным значительно повысить приверженность пациентов терапии. Практические рекомендации • У всех женщин в постменопаузе должна проводиться оценка факторов риска развития ОП и связанных с ним переломов.

• При осмотре женщин в постменопаузе должны ежегодно оцениваться рост, масса тела, боль в спине и выраженность кифоза. • Всем женщинам в постменопаузе, имеющим хотя бы один фактор риска ОП, должно быть проведено денситометрическое исследование (DXA) проксимального отдела бедра и позвоночника. • Бисфосфонаты — препараты первого ряда в лечении ПМО. • Ибандронат натрия (Бонвива) — новый высокоактивный препарат из группы бисфосфонатов с однократным ежемесячным приемом, характеризующийся высоким уровнем эффективности и приверженности лечению.

1. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., ГЭОТАР-Медиа; 2005. 2. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. Вестн травматол и ортопедии им. Н.Н. Приорова 1997;(3):20—7. 3. Gabriel S.E., Tosteson A.N., Leibson C.L. et al. Direct medical costs attributable to osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2002;13:323—30. 4. Raisz L.G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005;115(12):3318—25. 5. Bone Builders: The discoveries behind preventing and treating osteoporosis. Breakthroughs in Bioscience, 2001. Available from: http://opa.faseb.org/pdf/bone_break.pdf 6. Albright F., Bloomberg E., Smith P.H. Post-menopausal osteoporosis. Trans Assoc Am Physicians 1940;55(4):298—305. 7. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М., Издатель Мокеев; 2000. 8. North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006;13(3):340—67.

9. National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington DC: National Osteoporosis Foundation, 2003. Available from: http://www.nof.org/physguide/ 10. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1994;843:1—129. 11. Bahlous A., Kalai E., Hadj Salah M. et al. Biochemical markers of bone remodeling: recent data of their applications in managing postmenopausal osteoporosis. Tunis Med 2006;84(11):751—7. 12. Garnero P., Hausherr E., Chapuy M.C. et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. J Bone Miner Res 1996;11(10):1531—8. 13. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., Литтерра; 2006. 14. Rogers M.J. New insights into molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des 2003;9:2643—58. 15. Chesnut C.H., Ettinger M.P., Miller P.D. et al. Ibandronate produces significant, similar antifracture efficacy in

North American and European Women: new clinical findings from BONE. Curr Med Res Opin 2005;21:391—401. 16. Reginster J.-Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerability of oncemonthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis. Ann Rheum Dis 2006;65:654—61. 17. Barrett J., Worth E., Bauss F., Epstein S. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update. J Clin Pharmacol 2004;44:951—65. 18. Bauss F., Russel R.G. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int 2004;15:423—33. 19. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO). Curr Med Res Opin 2005;21(12):1895—903. 20. McCombs J.S., Thiebaud P., McLaughlin-Miley C., Shi J. Compliance with drug therapies for the treatment and prevention of osteoporosis. Maturitas 2004;48:271—87. 21. Zazove P., Mehr D., Ruffin M.T. et al. A criterion-based review of preventive health care in the elderly. Part 2. A geriatric health maintenance program. J Fam Pract 1992;34(3):320—47.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

П РИ М Е Н Е Н И Е М Е ТФ ОР М И Н А В Л Е Ч Е Н И И РАЗ Л И Ч Н Ы Х Э Н Д О К РИ Н Н Ы Х З А Б ОЛ Е ВА Н И Й М.Ф. Калашникова Кафедра эндокринологии ФН и НПК ММА им И.М.Сеченова ГОУ ВПО Росздрава Контакты: Марина Федоровна Калашникова marina_kalash@mail.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

Метформин является современным безопасным и эффективным препаратом, применяемым не только для лечения гипергликемии, но и в комплексной терапии метаболического синдрома, ожирения, синдрома поликистозных яичников. Это препарат первой линии на начальном этапе лечения сахарного диабета 2-го типа, действие которого может дополняться путем его комбинирования с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Безопасность метформина (при условии учета противопоказаний) доказана большим числом контролируемых исследований. Ключевые слова: метформин, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, риск сердечно-сосудистых заболеваний, метаболический синдром, синдром поликистозных яичников USE OF METFORMIN IN THE TREATMENT OF VARIOUS ENDOCRINE DISEASES M.F. Kalashnikova Department of Endocrinology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Russian Agency for Public Health Care, Moscow Metformin is a current safe and effective drug that is used not only in the treatment of hyperglycemia, but also in the combined treatment of metabolic syndrome, obesity, polycystic ovary syndrome. This is a first-line agent in the early treatment of type 2 diabetes mellitus, whose action may be supplemented by its combination with other oral antidiabetic drugs. The safety of metformin has been verified by a large number of controlled studies provided that contraindications are taken into account. Key words: metformin, type 2 diabetes mellitus, obesity, risk for cardiovascular diseases, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome. для лечения метаболического синдрома, ожирения, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), неалкогольного стеатогепатоза и др. История вопроса Своему происхождению препарат обязан французской сирени (Galega officinalis) — растению, которое применяли для лечения симптомов СД с 1900 г. Первые научные публикации о клиническом применении метформина появились в 1957 г. [1], однако с 1970 г. применение бигуанидов было запрещено в связи с выявленным высоким риском развития лактатацидоза. Впоследствии было доказано, что развитие этого осложнения было связано с применением других бигуанидов — фенформина и буформина. Метформин был реабилитирован в Европе с 1979 г., в США с 1994 г. С 1977 г. начато многоцентровое британское исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), в котором впервые были оценены недостатки и преимущества различных вариантов

Метформин (оригинальный препарат — Глюкофаж, «Никомед») — гипогликемическое средство для перорального применения, относится к классу бигуанидов. Два других представителя этой группы, фенформин и буформин, запрещены для использования в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Многочисленные исследования, проведенные в течение последних 20 лет, подтвердили высокую эффективность и абсолютную безопасность применения метформина при его назначении с учетом противопоказаний. В настоящее время во всем мире это один из самых популярных сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа, особенно на фоне ожирения и инсулинорезистентности. В последние годы метформин привлекает все большее внимание клиницистов не только как эффективное сахароснижающее средство, но и как уникальный препарат для лечения различных заболеваний, связанных с развитием феномена инсулинорезистентности, в частности

монотерапии СД путем рандомизации пациентов. В 1998 г. были опубликованы результаты этого классического исследования, которое показало, что метформин дает значительный эффект в отношении профилактики инфаркта миокарда, снижения общей смертности, смертности от СД [2]. В 2006 г. экспертами Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации изучения диабета (EASD) был принят консенсус по лечению СД 2-го типа, согласно которому для достижения компенсации СД наряду с изменением диеты и образа жизни метформин рассматривается как препарат первой линии. Приоритет метформина на начальном этапе лечения СД связан с рядом неоспоримых преимуществ данного препарата, в том числе с эффективным гликемическим контролем, низкой стоимостью, отсутствием риска гипогликемии, отсутствием набора массы тела, профилактикой сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время спектр терапевтического применения метформина расширяется. Будущие исследования, проводимые в соответствии с принципами доказательной медицины, призваны подтвердить целесообразность использования метформина в лечении других эндокринных заболеваний, механизм развития которых напрямую связан с инсулинорезистентностью. Фармакокинетика Основа молекулы бигуанидов представдена гуанидином — азотосодержащим органическим веществом (рис. 1). Абсолютная биодоступность метформина (принятого натощак в дозе 500 мг) составляет 50—60%. Прием пищи несколько замедляет всасывание метформина. Препарат практически не связывается с белками плазмы крови в отличие от производных сульфонилмочевины, на 90% находящихся в связанном с белками состоянии. Использование метформина в обычных терапевтических дозах (1500—2000 мг/сут) позволяет достичь устойчивой концентрации в плазме через 24—48 ч и в целом составляет менее 1 мкг/мл. Препарат на 100% выводится через почки путем активной секреции в проксимальных отделах почечных канальцев и путем клубочковой фильтрации. При развитии почечной недостаточности скорость выведения метформина снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина. Период полужизни составляет 6,2 ч. Кумуляция метформина при нарушении печеночного гидроксилирования отсутствует. Механизм действия метформина Действие метформина на углеводный обмен реализуется посредством нескольких механизмов, напрямую не влияющих на выброс инсулина β-клетками (рис. 2). Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью (преимущественно за счет подавления глюконеогенеза и в меньшей степени — гли-

когенолиза) [3]. Поскольку печеночный синтез глюкозы у больных СД 2-го типа усилен примерно в 2 раза по сравнению со здоровыми людьми, метформин является единственным таблетированным сахароснижающим препаратом, способствующим нормализации уровня гликемии натощак. Кроме того, метформин до 50% повышает чувствительность к инсулину периферических тканей (инсулинстимулированный захват глюкозы скелетными мышцами и адипоцитами) [4]. В инсулинчувствительных тканях метформин улучшает транспорт глюкозы путем повышения активности тирозинкиназы в инсулиновых рецепторах, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 в плазматической мембране и GLUT-4 во внутриклеточных мембранах. Пострецепторное действие метформина проявляется в стимуляции неокислительного пути обмена глюкозы (синтез гликогена, превращение глюкозы в лактат и триглицериды). Таким образом, метформин оказывает метаболический эффект на инсулинчувствительные ткани, что приводит к снижению уровня гликемии. В ряде исследований было показано, что метформин дает слабый анорексигенный эффект, обусловленный прямым конH тактом преN NH N парата со слизистой желудочноNH NH кишечного тракта. СниРис. 1. Метформин (С Н N ) жение аппе2

Поджелудочная железа

Увеличение продукции глюкозы

Относительный дефицит инсулина Снижение продукции Гипергликемия глюкозы

Печень Метформин Чувствительность к инсулину ↑ Рис. 2. Механизм действия метформина

Мышцы

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 тита приводит к уменьшению поступления глюкозы с пищей, постепенному снижению массы тела и в конечном итоге способствует уменьшению инсулинорезистентности. Также метформин замедляет всасывание углеводов в кишечнике, что ведет к сглаживанию постпрандиальных гликемических пиков. Считается, что это связано с уменьшением моторики тонкой кишки и скорости опорожнения желудка. Метформин снижает окисление свободных жирных кислот (СЖК) на 10—30% [5]. Повышение уровня СЖК часто наблюдается при диабете и ожирении, и эти факторы вносят свой вклад в повышение продукции глюкозы печенью и развитие инсулинорезистентности [6]. Повышенное окисление СЖК подавляет активность ключевых ферментов гликолиза путем накопления ацетилкоэнзима А и цитрата. Повышение содержания глюкозо-6фосфата, в свою очередь, подавляет гексокиназу, что приводит к снижению захвата глюкозы и ее окисления. И, наконец, СЖК независимо подавляют активность субстрат-1-ассоциированную Р13-киназную активность в системе инсулинового рецептора и последовательно ослабляют трансмембранный транспорт глюкозы. Метформин, снижая уровень СЖК, не только улучшает чувствительность тканей к инсулину, но и может опосредованно улучшать секрецию инсулина β-клетками, снижая глюкозотоксичность. Еще одним важным свойством метформина является его положительное влияние на систему гемостаза. Препарат ускоряет тромболизис, снижает концентрацию фибриногена и повышает фибринолитическую активность, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена и подавляет активность ингибитора активатора плазминогена. Таким образом, метформин оказывает комплексное действие при СД 2-го типа, подавляя продукцию глюкозы печенью и повышая чувствительность периферических тканей к инсулину. Дополнительно метформин снижает скорость всасывания глюкозы в кишечнике, подавляет аппетит, препятствует набору массы тела и способствует ее снижению, а также снижает глюкозотоксичность и уровень СЖК. Побочные эффекты и противопоказания к назначению метформина Лактатацидоз — наиболее грозное осложнение, угрожающее жизни больных, связано со способностью бигуанидов увеличивать содержание лактата в крови. Именно лактатацидоз стал причиной запрещения использования фенформина и буформина в клинической практике. В то же время назначение метформина в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами не приводит к возникновению лактатацидоза при условии строгого учета

противопоказаний у каждого конкретного пациента. Крайне низкий риск развития лактатацидоза на фоне лечения метформином обусловлен особенностями его фармакокинетики и химической структуры. В отличие от других бигуанидов метформин не накапливается в мышцах, практически не связывается с биологическими мембранами и белками. При сохранной функции почек препарат полностью выводится из организма. В 2003 г. впервые был проведен систематический обзор и метаанализ 194 проспективных сравнительных и обсервационных когортных исследований, в которых оценивался риск возникновения лактатацидоза среди 35 000 пациентов, длительно принимавших метформин [7]. В связи с тем что данное состояние не наблюдалось ни у одного пациента, авторы делают вывод, что метформин в терапевтических дозах (0,5—3 мг) не является фактором развития лактатацидоза. Выполненный в 2006 г. Кокрановский обзор еще раз подтвердил абсолютную безопасность метформина в отношении возникновения лактатацидоза или повышения уровня лактата в крови при строгом учете противопоказаний [8]. Метформин не рекомендуется назначать при любых состояниях, которые способны повысить риск возникновения лактатацидоза, включая хроническую сердечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, тяжелые заболевания печени, хронический алкоголизм и частое употребление алкоголя, острый период инфаркта миокарда, состояние кетоацидоза и комы, дефицит витамина В12, острый инфекционный процесс средней степени тяжести или тяжелого течения. Н2-блокатор циметидин конкурентно подавляет секрецию метформина в проксимальных отделах почечных канальцев, значительно снижая его клиренс и повышая его биодоступность. У пожилых пациентов доза препарата должна быть уменьшена, больным старше 80 лет метформин назначать не рекомендуется. Также в настоящее время препарат не рекомендуется применять во время беременности и лактации. Препарат следует отменять за 2 дня до проведения хирургических операций, радиоизотопных и рентгенологических исследований с применением контрастного препарата. В целом переносимость препарата достаточно хорошая, а из побочных эффектов наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные расстройства: метеоризм, тошнота, рвота, «металлический привкус во рту», снижение аппетита, диспепсия, боль в животе, диарея. Выраженность этих явлений зависит от дозы препарата, чаще они возникают при первом применении метформина, их интенсивность снижается при приеме препарата во время или после еды, а также при титровании дозы.

гликемии, т.е. уровня гликогемоглобина HbA 1c<6,5%, гликемии натощак менее 5,5—6,0 ммоль/л и постпрандиальной гликемии 7,5—9,0 ммоль/л. В последние 2—3 года происходит ужесточение нормы уровня сахара в крови для пациентов с СД. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Международная федерация по изучению СД (IDF) в качестве нормы сегодня принимают уровень глюкозы плазмы крови натощак менее 5,6 ммоль/л, что соответствует около 5,2 ммоль/л в капиллярной крови. Изменение диеты и образа жизни — важная часть комплексного подхода к лечению СД. Однако выполнение этих, на первый взгляд, понятных рекомендаций вызывает большие сложности у пациентов с СД. Поэтому в большинстве случаев наряду с изменением образа жизни и питания уже в дебюте заболевания показано назначение пероральной сахароснижающей терапии. В 2005 г. в Афинах на конгрессе EASD были приняты первые всемирные «Общие рекомендации по лечению СД 2-го типа». Было указано, что терапию пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) необходимо начинать с метформина, который назначают, если изменение образа жизни не обеспечивает поддержание целевых значений гликемии. На конгрессе EASD, состоявшемся в 2006 г. в Копенгагене, совет клинических экспертов IDF

Из других побочных эффектов следует назвать нарушение всасывания витамина В12 и повышение уровня гомоцистеина при длительном применении метформина [9]. Возможны возникновение аллергической реакции (кожной сыпи) и индивидуальная непереносимость. Метформин — препарат первой линии в лечении СД 2-го типа СД является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, число больных катастрофически растет с каждым годом и удваивается каждые 15—20 лет, что позволяет сегодня говорить о диабете как о неинфекционной эпидемии. Сегодня очевидно, что предварительный прогноз заболеваемости, опубликованный в 2000 г. (около 300 млн больных к 2025 г.), недостаточно точен и реальное число больных превысит эту цифру. Современный подход к лечению СД имеет целью не только ликвидацию проявлений декомпенсации углеводного обмена, но и предупреждение развития поздних осложнений СД. Европейской ассоциацией по изучению СД (EASD) в 1999 г. предложены целевые показатели гликемии, артериального давления, липидов плазмы. Экспертами было сформулировано и внедрено в практику понятие интенсивной терапии СД. Это подразумевает не только ликвидацию субъективных симптомов заболевания, но и достижение целевых значений

СД 2-го типа

Изменение образа жизни + метформин

HbA1c ≥7%

Добавить базальный INS* как самый эффективный

HbA1c ≥7%

Добавить ПСМ как самый дешевый

HbA1c ≥7%

Да*

Усилить лечение INS*

Да*

Добавить глитазон* HbA1c ≥7%

Добавить глитазон — нет гипогликемии

Добавить базальный INS* HbA1c ≥7%

Да*

HbA1c ≥7% Добавить ПСМ* Да*

Добавить базальный или короткодействующий INS*

Инсулинотерапия + метформин ± глитазон Рис. 3. Рекомендации EASD и АDA по ведению пациентов с впервые выявленным СД. ПСМ — производные сульфонилмочевины, INS — инсулин. * Контролируйте уровень HbA1c каждые 3 мес до достижения уровня менее 7%, затем по меньшей мере каждые 6 мес

Да*

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 представил свои «Всемирные рекомендации по лечению СД 2-го типа» (рис. 3). Согласно принятому консенсусу, пероральную терапию следует начинать с назначения метформина (при условии отсутствия нарушения почечной функции или риска возникновения такого нарушения). Одновременно у получающих метформин пациентов проводится мониторинг почечной функции и риска ее значительного ухудшения (до скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2). Таким образом, метформин рассматривается в качестве первой ступени в фармакотерапии СД 2-го типа у лиц с ожирением или избыточной массой тела. Метформин снижает уровень HbA1c в среднем на 1,5%. Так как метформин не оказывает прямого стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы, терапия не сопровождается риском возникновения гипогликемических состояний. Также метформин оказывает положительное влияние на липидный спектр, реологические свойства крови. Раньше считалось, что назначать метформин следует только пациентам с ожирением или избыточной массой тела. Однако на последнем конгрессе EASD были приведены доказательства того, что препарат эффективно работает и у людей с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Лечение следует начинать с дозы 500—850 мг в день (предпочтительно в вечернее время) с постепенным еженедельным увеличением на 500—850 мг. Эффективная средняя терапевтическая доза обычно составляет 2000—2500 мг в день, увеличение дозы более 3000 мг не рекомендуется. Разовый прием метформина практически не снижает гипергликемию, так как антигипергликемический эффект препарата реализуется через сложные механизмы при условии постоянного приема [4]. В основе патогенеза СД 2-го типа лежат три эндокринных дефекта: резистентность к действию инсулина, нарушение продукции инсулина и нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к подавлению глюконеогенеза. И если на начальных этапах заболевания ведущую роль играет нарушенная чувствительность к инсулину, то развитие заболевания приводит к все большему угнетению секреторного ответа. Патогенетически это связано со снижением как массы β-клеток, так и их функции. К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день ПССП, даже назначаемый в максимальной дозе, в качестве монотерапии не способен длительно удерживать целевой уровень HbA1с (< 6,5—7%). Это связано с тем, что ни один из этих препаратов не действует одновременно на оба механизма, лежащих в основе развития СД. Поэтому сегодня необходимо говорить о двухкомпонентном управлении течением СД 2-го типа.

Возникновение на определенном этапе недостаточной эффективности монотерапии метформином требует перехода к комбинированной терапии, то есть ко второй ступени лечения заболевания (см. рис. 3). Оптимальная комбинированная терапия — сочетание метформина с производными сульфонилмочевины. Эти препараты в сравнении с метформином имеют одинаковую и даже несколько бо’льшую эффективность в плане влияния на постпрандиальную гликемию и HbA1с (снижение на 1,5—2% от исходного уровня). В то же время у этой группы препаратов есть и ряд преимуществ. Их действие начинается быстрее, чем у метформина. Эти препараты идеально воздействуют на синхронизацию инсулинового ответа. С экономической точки зрения это наиболее дешевая группа препаратов. В то же время препараты сульфонилмочевины способствуют прибавке массы тела и могут вызывать гипогликемию. Альтернативным вариантом лечения является комбинация метформина с базальным инсулином, однако данный вариант терапии требует более тщательного проведения самоконтроля и также может вызывать гипогликемию. Наиболее дорогими препаратами являются тиазолидиндионы (сенситайзеры) — относительно новый класс ПССП. Они повышают чувствительность к инсулину жировой и мышечной тканей, а также уменьшают продукцию глюкозы печенью. У этих препаратов также есть ряд недостатков: так, время ожидания максимального эффекта обычно составляет 6—8 нед, они противопоказаны при хронической сердечной недостаточности, больным с нарушениями функции печени, а также могут вызывать увеличение массы тела и возникновение отеков. Но главная проблема заключается в том, что их эффективность в плане влияния на уровень HbA1c недостаточно велика и составляет около 0,5—1,0%. В исследовании PROACTIVE, в котором участвовали около 20 европейских государств, оценивали эффект пиоглитазона на развитие макрососудистых осложнений [13]. Было выявлено снижение первичных конечных точек (общая смертность, инфаркт миокарда, инсульт, ампутации, острый коронарный синдром, реваскуляризция) всего на 10% и принципиальных вторичных точек (смертность, инфаркт миокарда, инсульт) — на 16%. Относительно низкая эффективность данного класса ПССП в отношении профилактики макрососудистых осложнений, вероятно, связана с незначительным влиянием на уровень HbA1с (на 0,5%). Возможно, будущие исследования смогут доказать либо уникальный кардиопротективный эффект тиазолидиндионов, либо их неоспоримые преимущества в защите β-клеток. Однако в отличие от мет-

формина в настоящее время они не являются препаратами первой линии в лечении СД, но могут использоваться в комбинации с другими классами ПССП, что положительно повлияет на улучшение компенсации СД. Влияние метформина на развитие сердечно-сосудистых осложнений Следует отметить, что СД 2-го типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома, включающего также висцеральное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию. Метаболический синдром и СД 2-го типа как одно из его проявлений — ведущие причины смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Революционным клиническим исследованием по изучению эффективности различных вариантов сахароснижающей терапии стало уже упомянутое многоцентровое проспективное исследование UKPDS, в котором было показано, что основными факторами развития поздних осложнений и высокой смертности при СД 2-го типа являются хроническая гипергликемия и артериальная гипертензия. Более строгий контроль уровня гликемии приводил к существенному снижению риска микрососудистых осложнений. В то же время в исследовании UKPDS 34 было показано, что производные сульфонилмочевины и инсулин, оказывая сравнимый с метформином сахароснижающий эффект, в значительно меньшей степени влияли на частоту развития макрососудистых осложнений (снижение частоты инфаркта миокарда на 21%, общей смертности и смертности от СД на 7 и 20% соответственно) [2]. В отличие от производных сульфонилмочевины и инсулина метформин оказывал более существенный профилактический эффект (наблюдалось снижение частоты инфаркта миокарда, общей смертности и смертности от СД на 39, 36 и 42% соответственно). В UKPDS 35 риск развития сердечно-сосудистых осложнений, инсульта и общей смертности был тесно связан с уровнем гликемии у пациентов [10]. Снижение уровня гликированного гемоглобина на 1% в течение 10-летнего периода наблюдения приводило к уменьшению частоты инфаркта миокарда на 14%, инсульта на 12%, сердечной недостаточности на 16%. Тем не менее метформин вновь был более эффективен по сравнению с монотерапией производными сульфонилмочевины и инсулином. Полученные результаты исследования позволили сделать вывод, что метформин дает дополнительный кардиопротективный эффект помимо своего основного сахароснижающего действия. Механизмы кардиопротективного действия метформина могут быть связаны с его положительным

влиянием на липидный спектр. Во многих исследованиях было показано, что на фоне приема метформина отмечаются достоверное снижение уровня триглицеридов крови, повышение уровня липопротеидов высокой плотности, некоторое снижение уровня общего холестерина [11, 12]. Метформин снижает оксидативный стресс при СД 2-го типа и подавляет окисление СЖК путем нормализации уровня глюкозы плазмы крови. С другой стороны, метформин оказывает положительное влияние на систему гемостаза, улучшая состояние эндотелия, реологические свойства крови, периферический капиллярный кровоток. Таким образом, метформин оказывает благоприятный кардиопротективный эффект. Метформин в лечении избыточной массы тела и ожирения По данным ВОЗ, в конце ХХ века избыточную массу тела имели около 30% всех жителей нашей планеты [14]. Избыточная масса тела способствует развитию инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. Ожирение — самый мощный фактор развития СД 2-го типа. Частыми спутниками ожирения являются синдром обструктивного апноэ во сне, остеоартроз, нарушение менструального цикла и ановуляторное бесплодие у женщин; наблюдается высокий риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В последние 3—5 лет в мире проводится все больше исследований, посвященных эффективности применения метформина для лечения ожирения [15]. В систематическом обзоре 2005 г. было проанализировано 57 исследований за период с 1970 по 1994 г., из них лишь 9 соответствовали условиям проведения контролируемых клинических исследований. К сожалению, большинство других работ различались по своему дизайну в оценке динамики массы тела. В исследованиях использовались различные дозы метформина, период наблюдений был крайне непродолжителен и составил от 15 дней до 3 мес. ИМТ пациентов, вошедших в исследование, составлял от 25 до 34,9 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела и I степени ожирения. В то же время известно, что более выраженное влияние на массу тела метформин может оказывать при ИМТ > 35 кг/м2. Именно по этим причинам провести метаанализ с целью оценки эффективности использования метформина для снижения массы тела у взрослых стало невозможным. Авторы исследования надеются, что проведение новых качественных рандомизированных контролируемых исследований позволит в будущем подтвердить версию о том, что метформин может использоваться в качестве терапии ожирения.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 после исключения иных состояний верифицировать диагноз. Этиология и патогенез СПКЯ до конца не изучены, существует несколько теорий относительно механизмов развития заболевания. Помимо центральной и периферической (яичниковой и надпочечниковой) теорий с начала 1980-х годов огромное число публикаций посвящено так называемой инсулиновой теории развития заболевания. При интактной поджелудочной железе и наличии у женщины генетически обусловленной инсулинорезистентности, компенсаторно возникает гиперинсулинемия (рис. 4). Инсулин опосредованно, через рецепторы различных факторов роста, в основном через инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), стимулирует продукцию андрогенов яичниками подобно лютеинизирующему гормону (ЛГ). Гормон роста повышает образование ИФР-1 в клетках гранулезы, что, в свою очередь, повышает связывание ЛГ текальными клетками и продукцию андрогенов (рис. 5). Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР-1 вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестеронпродуцирующих клеток гранулезы с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией межуточной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Прием лекарственных средств (например, кортикостероидов, Именно поэтому гиперпродукОбраз жизни (например, тиазидных диуретиков) Беременность ция андрогенов может сочетатьмалоподвижный образ ся с развитием СД 2-го типа, что жизни, курение) Старение важно учитывать при обследоваОжирение в верхнем нии и лечении пациенток с симотделе брюшной полости Генетическая птомами андрогенизации [16]. предрасположенность Новым терапевтическим подходом в лечении СПКЯ Инсулинорезистентность у женщин с ожирением и инсуНовые линорезистентностью стало источки приложения методов лечения пользование препаратов, повыГиперинсулинемия при СПКЯ шающих чувствительность к инПовышенное накопление липидов сулину — метформина и тиазолидиндионов. Поскольку посИзменение метаболизма ледние являются достаточно долипопротеидов и холестерина Изменение обмена рогими препаратами с рядом постероидных гормонов Традиционная бочных эффектов, включающих точка приложения набор массы тела, возникновеметодов лечения ние отеков, а также выраженное СПКЯ: при СПКЯ тератогенное действие, большее Угри Гирсутизм предпочтение клиницисты отдаГиперандрогения (обратная связь, способствующая ют применению метформина. повышению резистентности к инсулину) В ряде исследований было Бесплодие показано, что метформин, повышая чувствительность тканей Рис. 4. Путь формирования инсулинорезистентности и СПКЯ

Метформин в лечении СПКЯ СПКЯ наблюдается у 5—10% женщин в популяции и у 20—40% женщин, страдающих бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией. Патогенез заболевания до конца не изучен. СПКЯ часто сочетается с другими эндокринными заболеваниями: ожирением, нарушением толерантности к глюкозе и СД 2-го типа. Согласно принятому в Роттердаме в 2003 г. Международному консенсусу объединенной рабочей группы экспертов Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ЕSHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), диагностическими критериями заболевания являются: — нарушение менструального цикла (олигоменорея или хроническая ановуляция); — клинические и гормональные признаки гиперандрогении при отсутствии других причин (гиперпролактинемия, врожденная дисфункция коры надпочечников, болезнь Кушинга, тиреоидная патология, прием лекарственных препаратов); — наличие признаков поликистозных яичников по данным УЗИ (наличие 10 и более кистозных фолликулов диаметром от 2 до 8 мм на периферии яичников; в норме — около 5); увеличение объема яичников более 8 мл; гиперплазия и гиперэхогенность стромы яичника). Согласно этому консенсусу, наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Нарушение цикличности ГнРГ

Переход андрогенов в эстрогены в жировой ткани

СПКЯ

Пациентки с нормальной массой тела

Относительное увеличение ГР

Стимуляция ИФР-1 в гранулезных клетках

Ф а р м а к о т е р а п и я

Паракринный эффект ИФР-1 на текальные клетки

Пациентки с повышенной массой тела

Относительное увеличение ЛГ

Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия

Увеличение продукции яичниковых ИФР-1

Усиление эффекта ЛГ и ИФР-1 на текальные клетки

Снижение уровня ИФРСП-1, увеличение уровня свободного ИФР-1

Усиление активности цитохрома P-450

Увеличение секреции андрогена Рис. 5. Патогенез СПКЯ. ГнРГ —гонадотропин-рилизинг-гормон, ГР — гормон роста, ИФРСП-1 — инсулиноподобный фактор роста-1, связанный с протеинами

к инсулину, снижает уровень инсулина в крови и степень гиперандрогении у больных с СПКЯ [17]. Снижение синтеза андрогенов яичниками приводит к уменьшению гирсутизма, восстановлению регулярного менструального цикла, овуляции и способствует наступлению беременности. Будущие исследования призваны определить оптимальные дозы препарата, длительность его применения, возможность использования метформина во время беременности у женщин с СПКЯ. Однако уже сейчас очевидно, что с учетом безопасности, относительно низкой стоимости и доказанной эффективности в коррекции инсулинорезистентности метформин может стать препаратом №1 в комплексной патогенетической терапии СПКЯ. В связи с тем что у пациенток с гиперандрогенией часто с годами наблюдается развитие метаболического синдрома и СД 2-го типа, метформин может стать препаратом для долгосрочной профилактики этих осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ungar G., Freedman L., Shapiro S. Pharmacological studies of a new oral hypoglycemic drug. Proc Soc Exp Biol Med 1957;95(1):190—2. 2. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854—65. 3. Kirpichnikov D., Samy I., Sowers J.S. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002;137(1):25—33. 4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М.; 2003. 5. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574—9. 6. Clore J.N., Glickman P.S., Nestler J.E. et al. In vivo evidence for hepatic autoregulation during FFAfree fatty acid-stimulated gluconeogenesis in normal humans. Am J Physiol 1991:261:E425—9. 7. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Risk of fatal

and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163(21):2594—602. 8. Salpeter S., Greyber E., Pastemak G. et al. Cochrane 2006. Lactat Acidosis Review, Issue 3. 9. Andres E., Noel E., Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med 2002;162(19):2251—2. 10. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405—12. 11. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995;333:541—9. 12. Robinson A.C., Burke J., Robinson S. et al. The effects of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients

with suboptimal metabolic control. Diabetes Care 1998;21:701—5. 13. Freemantle N. How well does the evidence on pioglitazone back up researches’ claims for reduction in macrovascular events. BMJ 2005;331:836—8. 14. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.; 2004. 15. Levri K. M., Slaymaker E., Last A. Metformin as treatment for overweight and obese adults: a systematic review. Ann Fam Med 2005;3(5):457—61. 16. Rosenfield R.L. Polycystic ovary syndrome and insulin-resistant hyperinsulinemia. J Am Acad Dermatol 2001;45(3 Suppl):S95—104. 17. Norman R.J., Kidson W.J., Cuneo R.C., Zacharin M.R. Metformin and intervention in polycystic ovary syndrome. Endocrine Society of Australia, the Australian Diabetes Society and the Australian Paediatric Endocrine Group. Med J Aust 2001;174(11):580—3.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Б ОЛ И В С П И Н Е У П О Ж И Л Ы Х : П РИ Ч И Н Ы , Д И А Г НО З И Л Е Ч Е Н И Е В.А. Парфенов Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Контакты: (495) 245-47-70 Владимир Анатольевич Парфенов У людей пожилого возраста наиболее частыми причинами болей в спине являются рефлекторные мышечнотонические (вследствие остеохондроза и спондилоартроза) и миофасциальные синдромы. Диагноз при болях в спине устанавливается на основании соматического, неврологического, мануального и ортопедического обследований, при показаниях используются инструментальные методы диагностики. При болях в спине эффективны нестероидные противовоспалительные средства и миорелаксанты. Одной из частых причин болей в спине является остеопороз. В случае остеопороза целесообразно использование препаратов, содержащих кальций и витамин D. Для предупреждения повтора болей в спине рекомендуется избегать подъема значительных тяжестей и статических перегрузок, показаны пешие прогулки, лечебная гимнастика. Ключевые слова: боли в спине, остеопороз, нестероидные противовоспалительные средства, миорелаксанты, Кальций-Д3 Никомед

V.A. Parfenov I.M. Sechenov Moscow Medical Academy The paper describes the principal causes of back pain in the elderly, among which reflex myotonic (due to osteochondrosis and spondylarthrosis) and myofascial syndromes are most common. In back pain, a diagnosis is established on the basis of somatic, neurological, manual, and orthopedic studies; instrumental diagnostic methods are also used, if indicated. Osteoporosis is observed to be involved in the chronic course of back pain. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and myorelaxants are effective in relieving back pain; in case of osteoporosis, it is advisable to use agents containing calcium and vitamin D. The avoidance of the lifting of heavy things and static overloads, as well as walking, and therapeutic exercises are recommended to prevent recurrent back pain. Key words: back pain, osteoporosis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, myorelaxants, Calcium-D3 Nycomed артроз представляет собой патологию межпозвонковых (фасеточных) суставов, вызванную дегенеративно-дистрофическими изменениями или их функциональным блокированием синовиальной оболочкой. Миофасциальные боли возникают под влиянием мышечного напряжения, интенсивной физической активности, что приводит к напряжению паравертебральных мышц, к надрывам мышечных и соединительнотканных волокон, особенно в местах прикрепления мышц. Реже боли в спине обусловлены компрессией спинномозгового корешка и его сосудов (радикулопатия) вследствие грыжи межпозвоночного диска в заднем и заднебоковом направлении, развития спондилоартроза с гипертрофией межпозвонковых суставов и образованием остеофитов. Причиной болей в спине могут быть врожденные или приобретенные деформации (кифоз, сколиоз), смещения тел позвонков (спондилолистез), позвоночный стеноз, нестабильность позвоночника. Перечисленные выше причины, которые в литературе обычно расцениваются как механические,

Введение Боли в спине являются одним из наиболее распространенных страданий современного человека и занимают одно из ведущих мест среди причин обращаемости к врачу. Пожилые люди значительно чаще обращаются за медицинской помощью, чем люди молодого возраста, при этом одной из частых их жалоб становятся боли в спине. В нашей стране традиционно при болях в спине обращаются к неврологу, ревматологу или специалисту по мануальной терапии, однако с развитием семейной медицины увеличивается доля пациентов, которые по поводу болей в спине обследуются и лечатся у врачей общей практики. Основные причины болей в спине Боли в спине часто вызваны рефлекторными (мышечно-тоническими) синдромами вследствие остеохондроза и спондилоартроза либо миофасциальными болями [1—4]. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника включает дегенеративные поражения хряща межпозвонкового диска и реактивные изменения тел смежных позвонков. Спондило-

Ф а р м а к о т е р а п и я

BACK PAIN IN THE ELDERLY: CAUSES, DIAGNOSIS AND TREATMENT

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 обусловливают примерно 90% всех случаев болей в спине у пожилых людей [1—4]. Одной из частых немеханических причин болей в спине у лиц пожилого возраста является остеопороз, который в возрасте старше 50 лет выявляется примерно в 20—30% случаев [5]. Остеопороз, остеохондроз и остеоартроз — часто встречающиеся заболевания, сочетанное развитие которых существенно снижает качество, а вероятно, и продолжительность жизни лиц пожилого возраста [5, 6]. Наличие остеопороза увеличивает риск развития переломов позвоночника и шейки бедра, которые снижают качество жизни пожилых людей и уменьшают ее продолжительность. Неврологические проявления остеопороза Одной из основных жалоб больных при остеопорозе является боль в спине, чаще в грудном и поясничном отделах позвоночника. По характеру и темпу формирования болевых ощущений выделяют два варианта течения заболевания: с острым и медленным началом. Острый вариант характеризуется возникновением интенсивной боли в позвоночнике на фоне полного здоровья; он связан со свежими компрессионными переломами одного или нескольких позвонков.Часто появление боли совпадает с подъемом тяжести, тряской ездой в городском транспорте, неловким движением или другими факторами, которые приводят к резкой нагрузке на позвоночный столб. Иногда больному достаточно споткнуться или оступиться, чтобы спровоцировать появление боли. Боль часто носит опоясывающий характер, может симулировать острую патологию грудной (инфаркт миокарда) или брюшной полости (почечная или печеночная колика, тромбоз сосудов тонкого кишечника и т.п.), что обусловлено ирритацией вегетативных структур спинного мозга. Боль усиливается при кашле, в вертикальном положении тела, уменьшается при переходе в горизонтальное положение. В некоторых случаях интенсивность болевых ощущений может увеличиваться в течение 1—3 дней. Компрессия позвонков часто приводит к уменьшению межреберных отверстий и может сопровождаться формированием корешковых синдромов. Чаще всего компрессии подвергаются корешки нижнегрудного и верхнепоясничного отделов позвоночника. Подобная локализация корешкового синдрома нехарактерна для остеохондроза позвоночника, и ее возникновение, в особенности у людей пожилого возраста, предполагает возможность остеопоротического процесса. Клинические проявления остеопороза с корешковым синдромом мало отличаются от радикулярной симптоматики при дегенеративно-дистрофических процессах в позвоночнике, однако в совокупности с другими клиническими синдромами, которые сопровождают течение остеопороза, позволяют правильно поставить диагноз. Крайним вариантом компрессионных процессов является возникновение компрессии спинного мозга при остеопоротическом переломе тела позвонка.

Другой вариант течения остеопороза характеризуется постепенным формированием болевых ощущений в позвоночнике, которые со временем приобретают постоянный характер, с низким эффектом от приема анальгетиков. Кроме болевых ощущений большинство больных предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение трудоспособности. Характерно уменьшение роста на 2—3 см после каждой болевой атаки, связанное с компрессией тел позвонков. Чрезмерное поступление в кровь кальция из костной ткани способствует формированию целого ряда симптомокомплексов, обусловленных нарушением функционирования разных отделов нервной системы. Часто эти симптомы являются клиническим дебютом заболевания и намного опережают появление боли и рентгенологических изменений. Наиболее чувствительна к изменению минерального обмена вегетативная нервная система, которая одной из первых реагирует на смену концентрации кальция в сыворотке крови. В частности, происходит активация симпатического ее отдела. Клинически это проявляется склонностью к тахикардии, повышением артериального давления, кардиалгиями, онемением и парестезиями дистальных отделов конечностей, легким возникновением ангиоспастических состояний (судорожное сведение мышц голеней, преимущественно ночью — крампи), формированием синдрома Рейно. У части больных чрезмерная симпатическая активация приводит к развитию вегетативных симпатоадреналовых кризов: характерны возникновение беспокойства, чувства тревоги, страха смерти, ощущение сжатия в груди, внутренней дрожи, озноба; повышается артериальное давление, учащается пульс, холодеют и немеют кисти, возникают частые позывы к мочеиспусканию; продолжительность приступа, который называют «панической атакой», от 10—15 до 30—50 мин; заканчивается приступ обильным мочеиспусканием светлой мочой. При осмотре больных выявляют повышенную чувствительность остистых отростков позвонков при перкуссии и пальпации. В более редких случаях боли в спине вызваны новообразованием, затрагивающим позвоночник (первичные и метастатические опухоли позвоночника, миеломная болезнь), сирингомиелией, деструкцией позвонков и поражением нервных корешков вследствие инфекционных процессов (остеомиелит, эпидурит), дисметаболических нарушений (гиперпаратиреоз, болезнь Педжета), переломами позвоночника и некоторыми другими заболеваниями. Боли в нижней части спины возможны при различных соматических заболеваниях (поджелудочной железы, почек, органов малого таза) по механизму отраженных болей. Диагностика болей в спине Для установления причины болей в спине необходимо тщательное обследование больного, включаю-

щее выяснение жалоб, сбор анамнеза, соматическое, неврологическое, а в ряде случаев и дополнительные исследования [1—4]. Большое значение имеют мануальное и ортопедическое обследования, при которых определяются подвижность в различных отделах позвоночника, объем движений нижних конечностей, наличие локальной болезненности в спине и конечностях, напряжение мышц и болезненность при их пальпации. Специальные пробы позволяют выявить дисфункцию различных мышц, функциональные блокады суставов позвоночника. Соматическое обследование направлено на выявление злокачественных новообразований, инфекционных процессов и заболеваний внутренних органов, которые могут проявляться болью в спине. При неврологическом обследовании следует оценить эмоциональное состояние больного, определить, имеются ли парезы, расстройства чувствительности и выпадение рефлексов. В большинстве случаев диагноз болей в спине устанавливается на основании неврологического, мануального и ортопедического обследований, когда выявляется типичная клиническая картина рефлекторного мышечно-тонического синдрома или радикулопатии либо миофасциального синдрома и нет симптомов «опасности» — признаков соматического, онкологического или воспалительного заболевания [4]. При деструктивном поражении поясничного отдела позвоночника (травматические переломы, первичная опухоль, метастазирование в позвоночник и другие причины), его врожденных или приобретенных деформациях, деформирующем спондилоартрите часто наблюдается локальная болезненность, диагноз устанавливают на основании результатов рентгенографии и/или компьютерной (КТ) или магнитнорезонансной томографии (МРТ) позвоночника. В процессе установления диагноза остеопороза кроме оценки жалоб больного и данных клинического осмотра должны решаться следующие задачи: — определение характера и степени снижения плотности костной ткани, вовлечение в этот процесс разных отделов скелета; — оценка уровня метаболизма костной ткани с использованием биохимических, иммуноферментных, морфологических методов; — установление причин, которые привели к развитию остеопороза; — дифференциальная диагностика остеопороза с другими формами метаболических остеопатий. Наиболее широкое признание в диагностике остеопороза получила двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). Денситометрия центрального скелета (позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей) является стандартным методом диагностики остеопороза, поскольку во многих исследованиях была доказана эффективность этого метода в оценке риска переломов в основном у жен-

щин в постменопаузе. При соматических заболеваниях отраженная поясничная боль в спине обычно сочетается с другими проявлениями заболевания, не сопровождается напряжением мышц спины и обычно не усиливается при движениях в позвоночнике. В Европейских рекомендациях по обследованию пациентов с острой болью в спине отмечается, что в большинстве случаев, когда имеется типичная клиническая картина рефлекторных мышечно-тонических проявлений остеохондроза, спондилоартроза либо миофасциальных болей и нет симптомов «опасности», не требуется дополнительных методов обследования [4]. Большое значение имеет оценка психосоциальных факторов, особенно у пациентов с частыми повторными эпизодами болей в нижней части спины. В тех ситуациях, когда имеются симптомы «опасности», необходимы дополнительные исследования, провести которые в большинстве случаев можно в амбулаторных условиях. Среди дополнительных методов исследования при болях в спине наиболее часто используются рентгенография позвоночника в нескольких проекциях, общий анализ крови и мочи, рентгеновская КТ или МРТ позвоночника, денситометрия, сцинтиграфия костей таза и позвоночника [1—4]. Рентгенография позвоночника выявляет врожденные аномалии и деформации, переломы позвонков, остеопороз (в 20—30% случаев), спондилолистез, воспалительные заболевания (спондилиты), первичные и метастатические опухоли, а также другие изменения. Важно отметить, что наличие остеохондроза и/или спондилоартроза обнаруживается у большинства пожилых пациентов и не исключает других причин болей в спине, т.е. не может быть основой клинического диагноза. Рентгеновская КТ или МРТ позвоночника обнаруживают грыжи межпозвонковых дисков (их размеры, локализацию), сужение позвоночного канала, опухоли спинного мозга или конского хвоста и другие изменения. Необходимо отметить, что небольшие грыжи межпозвонковых дисков выявляются у большинства пожилых пациентов, их обнаружение не исключает другие причины болей в спине и также не может быть основой клинического диагноза. В большинстве случаев острые боли (продолжительностью не более 12 нед) в спине неспецифического характера (мышечно-тонические синдромы вследствие остеохондроза и спондилоартроза, миофасциальные синдромы) проходят в течение нескольких дней или 2—4 нед, радикулопатии — в течение месяцев, но в части случаев они принимают хроническое течение на годы. Хроническому течению болей в спине могут способствовать неадекватное лечение острой боли, чрезмерное ограничение физических нагрузок, «болевой» тип личности, пониженный фон настроения, в части случаев заинтересованность пациента в длительной нетрудоспо-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 собности, аггравация имеющихся симптомов или «рентное» отношение к болезни. У пожилых людей хроническому течению болей в спине может способствовать развитие остеопороза позвоночника. Лечение болей в спине Лечение болей в спине основывается на терапии основного заболевания. Врачебная тактика при неспецифических болях в спине (мышечно-тонический синдром вследствие остеохондроза или спондилоартроза, миофасциальный синдром, дискогенная радикулопатия) заключается, с одной стороны, в ослаблении боли и как можно более быстром возвращении пациента к активному образу жизни и, с другой стороны, в предупреждении повторных обострений и хронического течения болевого синдрома [1—4]. В таких случаях следует рассказать пациенту о доброкачественном характере его заболевания и высокой вероятности его быстрого разрешения, рекомендовать избегать перенапряжения и чрезмерных нагрузок на позвоночник и мышцы (например, длительная сидячая работа). Постельный режим не рекомендуется, он замедляет выздоровление и отрицательно влияет на процесс реабилитации пациента [3]. При острых болях в спине не рекомендуется широкое использование массажа мышц спины, методов лечения ультразвуком, электролечения, вытяжения, поскольку их эффективность не доказана, а их назначение может способствовать формированию «болевой» личности, хроническому течению болей [3, 4]. При ослаблении болей рекомендуют постепенное увеличение двигательной активности, упражнения на укрепление мышц спины. В качестве лекарственных средств при болях в спине эффективны нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и миорелаксанты [1—4]. При болях в спине часто применяют НПВС, которые обладают хорошим обезболивающим эффектом и выраженным противовоспалительным действием. В качестве НПВС применяются Лорноксикам (ксефокам), диклофенак, индометацин, пироксикам, напроксен, ибупрофен и другие лекарственные средства. Средние терапевтические дозы ксефокама для приема внутрь составляют 8—16 мг, для достижения быстрого эффекта используется внутримышечное введение препарата. Применение миорелаксантов обосновано тем, что возникающий в большинстве случаев мышечный спазм усиливает боли в спине [4]. Боль различного генеза (вследствие поражения межпозвонковых дисков, фасеточных суставов позвоночника, самих мышц и других причин) повышает активность двигательных нейронов спинного мозга, что приводит к мышечному спазму, который, в свою очередь, играет значительную роль в поддержании самой боли. Лечение миорелаксантами начинают с обычной терапевтической дозы и продолжают все время, пока со-

храняется болевой синдром; как правило, курс лечения составляет несколько недель. При боли в спине добавление к стандартной терапии (НПВС) миорелаксантов приводит к более быстрому регрессу боли, мышечного напряжения и улучшению подвижности позвоночника [4]. В качестве миорелаксантов при болях в спине в нашей стране чаще применяют сирдалуд и мидокалм, реже — баклофен и транквилизатор диазепам (седуксен) в индивидуально подобранной дозе. Миорелаксанты обычно не комбинируют. При лечении остеопороза у пациентов, страдающих болями в спине, используются разные подходы с назначением одного препарата или нескольких с целью влияния на разные звенья патогенеза заболевания. В наше время ни одна схема лечения остеопороза не обходится без назначения препаратов кальция и витамина D. К выбору препаратов кальция необходимо подходить с точки зрения доказательной медицины. На сегодняшний день препарат Кальций-Д3 Никомед доказал свою эффективность в профилактике и комплексном лечении остеопороза [6, 7]. Этот лекарственный препарат содержит 1250 мг карбоната кальция (что эквивалентно 500 мг кальция) и 200 МЕ витамина D (холекальциферола) и выпускается в удобной для употребления форме в виде жевательных таблеток с апельсиновым вкусом. Кальций-Д3 Никомед применяется при дефиците кальция и витамина D3 в организме, в том числе для профилактики и комплексной терапии остеопороза (менопаузального, сенильного, стероидного, идиопатического) и его осложнений. Прием двух таблеток препарата обеспечивает суточную потребность организма в кальции и витамине D [6]. У женщин пожилого возраста, страдающих остеопенией, длительное применение Кальций-Д3 Никомед снижает выраженность болевого синдрома [7]. Пациентам старше 50 лет с болями в спине следует рекомендовать Кальций-Д3 Никомед Форте, содержащий 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, так как это усиленная витамином D форма препарата специально создана для профилактики и комплексного лечения остеопороза, а также профилактики переломов. В тех случаях, когда у пациентов с болями в спине выявляются остеопоротические переломы, следует назначать Кальций-Д3 Никомед Форте, который является базовым препаратом в лечении остеопороза и может сочетаться с другими антиостеопоретическими средствами [5]. Хирургическое лечение (удаление грыжи межпозвоночного диска) необходимо в тех случаях, когда возникает компрессия корешков конского хвоста. Хирургическое лечение обычно рекомендуется при шейной миелопатии и дискогенной радикулопатии, сопровождающейся выраженным парезом, а также при длительном (более 3—4 мес) отсутствии эффекта от консервативного лечения и наличии большой грыжи межпозвоночного диска [1—4].

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 В качестве профилактики обострений остеохондроза и спондилоартроза, миофасциальных болей рекомендуют избегать провоцирующих факторов (подъем больших грузов, ношение тяжелой сумки в одной руке, переохлаждение и др.), регулярно заниматься лечебной гимнастикой [1—4]. Заключение Острые боли в спине чаще всего вызваны рефлекторными мышечно-тоническими (вследствие остеохондроза и спондилоартроза) и миофасциаль-

ными синдромами. У пожилых людей в развитии и хроническом течении болей в спине определенную роль играет остопороз. При острых болях в спине эффективны НПВС и миорелаксанты, в случае остеопороза целесообразно использование препаратов, содержащих кальций и витамин D. Для предупреждения рецидивов болей в спине рекомендуется избегать подъема значительных тяжестей и статических перегрузок, показаны пешие прогулки, лечебная гимнастика.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Ф а р м а к о т е р а п и я

1. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боли в спине и конечностях. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Яхно. Т. 2. М., Медицина; 2005. с. 306—31. 2. Bogduk N., McGuirk B. Medical management of acute at chronic low back pain. Amsterdam, Elsevier; 2002. 3. Waddel G. The back pain revolution.

Churchill Livingstone, 1998. 4. van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. Chapter 3. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J 2006;15(Suppl 2):169—91. 5. Банникова М.Б., Бондарюк Т.О., Верткин А.Л. и др. Остеопороз и дегенеративные заболевания

позвоночника в общетерапевтической практике. РМЖ 2006;14(25):1794—9. 6. Насонов Е.Л. Проблемы остеопороза у мужчин. РМЖ 2003;11(23):1308—11. 7. Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Демин Н.В. и др. Профилактика постменопаузального остеопороза: результаты 3-х годичного наблюдения. Научно-практич ревматол 2006;(5):25—32.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА — ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКА И Н Ф Е К Ц И О Н Н О Г О Э Н Д О К А РД И Т А Н.А. Шостак, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Алеся Александровна Клименко aaklimenko@yandex.ru Лекция посвящена актуальным вопросам диагностики и тактики ведения больных с приобретенными пороками сердца. Рассмотрены особенности профилактики инфекционного эндокардита у данной категории больных на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов и Американской кардиологической ассоциации. Ключевые слова: пороки сердца, митральная регургитация, аортальный стеноз, профилактика инфекционного эндокардита, цефалоспорины, цефтриаксон ACQUIRED HEART DISEASES: MANAGEMENT POLICY AND PREVENTION OF INFECTIVE ENDOCARDITIS N.A. Shostak, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow The lecture deals with the topical problems of diagnosis and management policy in patients with acquired heart diseases. It considers the specific features of prevention of infective endocarditis in this category of patients on the basis of the guidelines of the European Society of Cardiology and the American Heart Association. Key words: valvular heart deseases, mitral regurgitation, aortic stenosis, prevention of infective endocarditis, cephalosporins, ceftriaxone. ной проблемой в развивающихся странах, где распространенность РЛ среди всех пациентов с кардиологической патологией колеблется от 12 до 65%, а смертность составляет от 0,9 до 8 на 100 000 населения [1—4]. В РФ за последние 30 лет заболеваемость РЛ снизилась до 0,045 случая на 1000 населения, а смертность составила 5,1 случая на 100 000 населе-

Введение Доля клапанной патологии различной этиологии среди всех заболеваний сердечно-сосудистой системы составляет от 7 до 10%. Несмотря на то что в последние десятилетия отмечается снижение заболеваемости ревматической лихорадкой (РЛ) в странах Европы и Северной Америки, она остается существен-

область (шум лучше всего выслушивается на верхушке сердца в фазу выдоха, особенно в положении на левом боку после физической нагрузки), а также акцент II тона над легочной артерией. МР у таких пациентов часто сочетается с митральным стенозом. Ревматический генез подтверждается данными эхокардиографического исследования (ЭхоКГ): — булавовидное краевое утолщение митральной створки; — гипокинезия задней митральной створки; — МР I—III степени; — преходящий куполообразный диастолический изгиб передней митральной створки. МР в результате миксоматозной дегенерации створок (МДС) чаще встречается у женщин моложе 40 лет, обычно клинически незначима и, как правило, возникает на фоне дисплазии соединительной ткани. В случае выявления такой патологии у лиц пожилого возраста высока вероятность разрыва хорд. Клиническая картина МДС обусловлена ПМК. По этиологии выделяют первичный (или идиопатический) и вторичный ПМК, ассоциированный с врожденными пороками сердца, гипертрофической кардиомиопатией, синдромом Вольфа — Паркинсона — Вайта, системными васкулитами и др. В анамнезе у больных могут быть транзиторные ишемические атаки и приступы страха (панические атаки). При аускультации — средне- или позднесистолический щелчок, позднесистолический шум (отставленный от I тона), иногда — голосистолический шум (у молодого пациента). При ЭхоКГ обнаруживается систолическое смещение митральных створок в сочетании с МР I—IV степени (табл. 1). Несмотря на широкое распространение ПМК, в подавляющем большинстве случаев данная патология не требует хирургического лечения. Степень МР при ПМК, так же как при ишемическом повреждении, как правило, остается умеренной, однако является наиболее частой причиной дилатации желудочков и систолической дисфункции. МР в результате кальциноза митрального кольца встречается в 8,5—10% случаев у пациентов старше 50 лет, в 2—3,5 раза чаще у женщин и обычно ассоциируется с кальцинированным аортальным стенозом, ПМК и сахарным диабетом 2-го типа (табл. 2). Кальциноз митрального кольца обычно протекает бессимптомно и чаще всего обнаруживается случайно.

ния. Однако, по данным ВОЗ, приобретенные пороки сердца — главная причина смерти в мире от сердечно-сосудистой патологии у лиц моложе 40 лет [3]. Во врачебной практике наиболее часто встречаются митральные пороки, особенно митральная регургитация (МР), и аортальный стеноз (АС). По данным литературы, более половины случаев приобретенных пороков сердца приходится на поражение митрального клапана. Данная патология часто приводит к инвалидизации и смерти среди пациентов старше 65 лет [2]. К основным причинам смерти при митральных пороках сердца относят: прогрессирующую сердечную недостаточность (60— 70%), системные эмболии (20—30%), тромбоэмболию легочной артерии (10%), инфекционные осложнения (1—5%) [3]. Учитывая особенности течения митральных пороков сердца, их длительную компенсацию, обусловленную податливостью левого предсердия, 10-летняя выживаемость при бессимптомном или малосимптомном течении составляет 80% и резко ухудшается при появлении симптомов прогрессирования заболевания (0—15%) [5]. Митральная регургитация МР — самое частое клапанное поражение в клинической практике. Согласно международной классификации, все случаи МР разделяют на 2 группы: острую и хроническую. Причинами острой МР могут быть инфаркт миокарда, инфекционный эндокардит (ИЭ), тупая травма сердца, при этом в левом желудочке (ЛЖ) происходит внезапная перегрузка объемом. Ввиду «неподготовленности» левых отделов сердца быстро развивается застой в малом круге кровообращения, что приводит к острой сердечной недостаточности. Развитие острой МР требует срочного оперативного вмешательства. Среди наиболее частых причин развития хронической МР можно выделить: — воспалительные (РЛ, системная красная волчанка и др.); — дегенеративные (пролапс митрального клапана — ПМК, дисплазия соединительной ткани, кальциноз); — инфекционные (ИЭ); — структурные (разрыв хорд, повреждение сосочковых мышц, дилатация митрального кольца и полости ЛЖ, гипертрофическая кардиомиопатия); — врожденные аномалии. Для МР ревматического генеза характерно появление первых симптомов заболевания (атаки полиартрита, ревмокардита, хореи) в детском/подростковом возрасте; в анамнезе, как правило, имеется указание на частые тонзиллофарингиты. При аускультации сердца I тон над верхушкой ослаблен, выслушиваются интенсивный систолический шум, примыкающий к I тону, занимающий более 1/2 систолы, проводящийся в подмышечную

Таблица 1. Степень

Степени тяжести ПМК (по данным ЭхоКГ) Прогиб створки митрального клапана в полость левого предсердия, мм

3—5

6—9

III

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Таблица 2.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Степень

Степени кальциноза митрального клапана

процессе и неблагоприятном прогнозе). Этот метод также зачастую позволяет установить причину МР. Для определения тактики ведения больного необходимо оценить тяжесть МР. Выделяют следующие клинико-инструментальные признаки тяжести МР: — систолический шум высоких градаций; — функциональный класс сердечной недостаточности; — фракция выброса (норма 60%); — конечно-систолический размер ЛЖ (норма 40 мм). Катетеризация сердца выполняется для уточнения функции ЛЖ, степени МР, наличия сопутствующей ИБС, пороков других клапанов, вовлечения правых отделов сердца и степени легочной гипертензии. Большинству больных с пороками сердца не требуется выполнения катетеризации, однако это исследование оправдано при выраженном различии в клинической и эхокардиографической картине [3]. Основное показание к катетеризации сердца при МР — запланированное хирургическое вмешательство. Динамическое наблюдения больных с хронической МР проводится с целью выявления изменений фракции выброса ЛЖ и переносимости физических нагрузок, которые могут наблюдаться при отсутствии клинических изменений. Больные с бессимптомным течением МР легкой и умеренной степени при отсутствии данных за расширение и снижение сократимости ЛЖ могут обследоваться раз в год; их следует предупредить о необходимости обращения к врачу в случае прогрессирования клинической симптоматики. У больных с бессимптомным течением тяжелой МР обследование проводится 1 раз в 6—12 мес. Необходимо помнить, что контроль функции ЛЖ может быть неточен при использовании показателя фракции выброса ЛЖ, так как перегрузка объемом иногда приводит к его псевдонормальному значению. Тем не менее, согласно последним международным клиническим исследованиям, предоперационный показатель фракции выброса является важным предиктором послеоперационной выживаемости у больных с МР [3]. Как прогностический показатель послеоперационной летальности может быть взят также показатель конечного систолического размера ЛЖ. Этот размер в меньшей степени, чем фракция выброса, зависит от нагрузки. Благоприятным перед оперативным вмешательством считается конечный систолический размер менее 45 мм. Аортальный стеноз АС — это самый частый порок у пожилых больных. Его распространенность, по данным разных авторов, колеблется от 3—4 до 7% [3]. С возрастом частота выявления данного порока увеличивается, составляя 15—20% у лиц старше 80 лет. Преобладающий пол мужской (2,4:1), однако в подгруппе с сенильным АС преобладают женщины.

Описание

Очаговое отложение солей кальция в фиброзном кольце митрального клапана

Начальное обызвествление створок митрального клапана, кальциноз фиброзного кольца

III

Массивное обызвествление створок, фиброзного кольца и окружающих структур

Симптомы появляются при выраженной МР, аритмиях или нарушениях проводимости. Так как митральное кольцо тесно прилегает к пучку Гиса, кальциноз может затронуть проводящую систему сердца. Блокады ножек пучка Гиса, атриовентрикулярные блокады и фибрилляция предсердий наблюдаются у 30% пациентов с кальцинозом митрального клапана. Заболевание может осложниться тромбоэмболией кальцинатами, обструкцией митрального клапана и ИЭ. Другой разновидностью МР неревматического генеза является ишемическая дисфункция папиллярных мышц, которая может осложниться разрывом сосочковых мышц при инфаркте миокарда, что в 80— 90% случаев приводит к летальному исходу. Ишемическая дисфункция папиллярных мышц имеется у 10% больных с постинфарктным кардиосклерозом и может быть причиной застойной сердечной недостаточности. У таких больных проведение пластики клапана часто затруднительно, так как сам клапан обычно сохраняет нормальное анатомическое строение, а МР является результатом повреждения самих папиллярных мышц. С другой стороны, выполнение аортокоронарного шунтирования может улучшить функцию ЛЖ и уменьшить степень МР. При ишемической дисфункции папиллярных мышц I тон над верхушкой сохранен, выслушивается систолический шум, который, в отличие от МР ревматического генеза, начинается в середине систолы и нарастает ко II тону, а не убывает и не изменяется в отличие от физиологического шума при перемене положения тела. Определение причины МР необходимо для прогнозирования исхода заболевания, тактики медикаментозного лечения, а также решения вопроса о необходимости хирургического вмешательства. При обследовании больных с хронической МР наиболее важным показателем служит динамика переносимости физических нагрузок. ЭКГ и рентгенологическое исследование помогут в оценке сердечного ритма и размеров сердца. ЭхоКГ необходима для оценки структуры клапанов, расчета объемов и размеров камер сердца, вычисления фракции выброса, степени регургитации и измерения давления в легочной артерии (так как признаки легочной гипертензии могут свидетельствовать о выраженном

Основными причинами АС являются: по причине анатомической близости кальцинирован— кальцинированный трехстворчатый аортальных структур и проводящих путей. Рефлекторная гиный клапан — 35%; потензия и брадикардия могут приводить к значитель— кальциноз и стеноз врожденного двустворчаному уменьшению коронарной перфузии с последуютого клапана — 30%; щим развитием фатальных ишемических желудочко— ревматический клапанный стеноз — сращевых аритмий, как при инфаркте миокарда, даже без ние и кальцификация по краям створок — 17%; значимого стеноза коронарных артерий. — сочетанное поражение (стеноз и недостаточОдышка при физической нагрузке с ортопное, пароность клапана) неуточненной этиологии — 18%. ксизмальная ночная одышка, отек легких — проявления В течении АС у взрослых существует длительный различных стадий легочной венозной гипертензии. Это латентный период, когда происходит постепенное относительно поздние признаки у пациентов с АС, и их увеличение обструкции и перегрузки давлением миприсутствие в течение более чем 5 лет скорее говорит окарда левого желудочка, при полном отсутствии в пользу наличия поражения митрального клапана. каких-либо симптомов. Клинические проявления Поскольку сердечный выброс у пациентов с выраприобретенного АС возникают обычно на пятом женным АС обычно сохраняется на достаточном уровили шестом десятилетии жизни и представлены не в течение многих лет, такие симптомы, как утомляв виде стенокардии, обмороков, одышки, развиваетемость, слабость, периферический цианоз и другие ся также сердечная недостаточность. клинические проявления низкого сердечного выброСтенокардия наблюдается приблизительно у 2/3 са, обычно не выражены до поздних стадий болезни. пациентов с критическим АС, около половины из коДопплеровская ЭхоКГ позволяет вычислить левоторых имеют выраженную обструкцию коронарных желудочковый — аортальный градиент давления, иссосудов. Обычно похожа на стенокардию, наблюдаепользуя модифицированное уравнение Бернулли. Точмую у пациентов с ИБС, т.е. вызывается физической ность градиентов, определенных этим неинвазивным нагрузкой и проходит в покое. У пациентов без корометодом, хорошо коррелирует с точностью определеннарной болезни сердца стенокардия развивается изных путем катетеризации левых отделов сердца (табл. 3). за комбинации увеличенного потребления кислорода У пациентов с первоначальной пиковой скорогипертрофированным миокардом и снижения постустью потока через аортальный клапан не менее 2,5 м/с пления кислорода из-за чрезмерного пережатия конаблюдается ее ежегодное увеличение в среднем на ронарных сосудов. Редко стенокардия развивается 0,3 м/с наряду со средним уменьшением площади аорпри эмболии кальцием коронарного русла. тального клапана на 0,1 см2 и увеличением среднего градиента на аортальном клапане на 7 мм рт. ст. ежегодно [3]. Обморок является следствием снижения мозговой Бессимптомные пациенты имеют хороший проперфузии, возникает, как правило, во время физичегноз. Внезапная смерть, как и обморк, у пациентов ской нагрузки. При этом артериальное давление снис выраженным АС может быть вызвана недостаточжается из-за системной вазодилатации на фоне фикной перфузией головного мозга на фоне аритмии. сированного сердечного выброса. Появление обмороХотя выраженный АС — потенциально смертельное ков также связывается с разбалансировкой барорецепзаболевание, смерть (в том числе и внезапная) обычторного механизма при выраженном АС и с особенноно наблюдается у декомпенсированных пациентов. стями вазодепрессорной реакции на критическое увеМножество авторов, наблюдавших бессимптомных личение систолического давления в ЛЖ, при физичепациентов с критическим АС, нашли, что внезапная ской нагрузке. Предостерегающие признаки обморока смерть чрезвычайно редка в этой группе [1]. возникают довольно часто. Гипотензия при нагрузке Основные подходы к лечению может проявляться приступами «внезапной бледности Медикаментозная терапия хронической ревматис пепельным оттенком» или головокружения на высоческой МР основывается на контроле симптомов поте нагрузки. В настоящее время наиболее распрострарока с помощью сердечных гликозидов, главными ненным механизмом патогенеза нагрузочных обморопричинами назначения которых служат наличие тахиков является активация барорецепторов ЛЖ с сопутствующей артериальной гипотензией и последующей брадикардией. Таблица 3. Показатели тяжести аортального стеноза Этот феномен назван рефлексом Показатель Легкий Умеренный Тяжелый Бецольда — Яриша. Наиболее веСкорость потока через аортальный клапан, м/с <3,0 3—4 >4 роятной причиной обмороков, возникающих вне физической Градиент давления, мм рт. ст. <25 25—40 >40 нагрузки, являются желудочкоПлощадь аортального клапана, см >1,5 1,0—1,5 <1,0 вые аритмии или транзиторные нарушения проводимости, приИндекс площади аортального клапана, см /м <0,6 чем последние упоминаются чаще 2

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 функцию миокарда, усугубляют недостаточность ЛЖ, поэтому противопоказаны при АС. ИАПФ используют с большой осторожностью под контролем артериального давления и функции почек. В настоящее время изучается возможность применения статинов для замедления скорости прогрессирования стеноза [6]. Динамическое наблюдение больных пороками сердца должно включать анализ жалоб пациента и проведение ЭхоКГ каждые 6—12 мес, профилактику осложнений (ИЭ, тромбоэмболии), решение вопроса о кардиохирургической коррекции порока. В настоящее время антикоагулянтная терапия показана следующим категориям больных пороками сердца [6, 7]: — пациентам с ревматическим пороком и фибрилляцией предсердий (или с эмболиями в анамнезе); — всем пациентам с механическими клапанами — варфарин пожизненно; — пациентам с биопротезами или после проведения реконструктивных операций на митральном клапане — варфарин пожизненно при фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности, систолической дисфункции ЛЖ (фракция выброса менее 30%); — варфарин в течение первых 3 мес после биопротезирования или реконструктивных операций на митральном клапане при отсутствии фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности с последующим переходом на аспирин. Профилактика ИЭ включает в себя применение антибактериальных средств перед предстоящими медицинскими манипуляциями пациентами, имеющими высокий или средний риск развития ИЭ (табл. 4) [8—11]. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, лицами с высокой степенью риска считаются больные, ранее перенесшие ИЭ, с ревматическими и врожденными пороками сердца, коарктацией аорты. Средний риск имеют пациенты с МР или утолщением створок митрального клапана, с изолированным митральным стенозом, стенозом легочной артерии, гипертрофической кардиомиопатией.

систолической формы фибрилляции предсердий и фракция выброса ЛЖ менее 30%, т.е. выраженная систолическая дисфункция миокарда. При признаках хронической сердечной недостаточности назначают диуретики. Эффективность периферических вазодилататоров, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), не доказана [6]. Медикаментозная терапия хронической ишемической МР должна складываться из комплексного назначения диуретиков, ИАПФ (особенно при наличии артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности), бета-адреноблокаторов [5]. Диуретики назначают ежедневно в минимальных дозах для достижения необходимого положительного диуреза + 200 мл. Начинают подбор терапии с малых доз, например фуросемид с 20—40 мг/сут, увеличивая при необходимости дозу до 40— 80 мг/сут; этакриновая кислота — с 50 до 100 мг/сут. Консервативная терапия пациентов с АС направлена на замедление скорости прогрессирования АС, облегчение симптомов заболевания, лечение сопутствующей патологии. Лечение симптомов АС весьма проблематично, так как выбор медикаментозной терапии ограничен малым размером аортального отверстия [6]. Декомпенсированные пациенты с выраженным АС должны быть направлены на операцию протезирования аортального клапана, поскольку медикаментозная терапия малоэффективна. Однако лекарственная терапия может быть необходима для пациентов, которые признаны неоперабельными, обычно вследствие сопутствующей патологии. Сердечные гликозиды показаны при увеличении объема ЛЖ или снижении фракции выброса до 30% и ниже. Однако они не рекомендуются при площади аортального клапана менее 1,0 см2 [5]. Хотя мочегонные средства дают положительный эффект при чрезмерном накоплении жидкости, их следует использовать с осторожностью, так как гиповолемия, уменьшая повышенное конечное диастолическое давление в ЛЖ, приводит к снижению сердечного выброса и часто вызывает ортостатическую гипотензию. Бета-блокаторы угнетают сократительную Таблица 4.

Группы риска развития ИЭ Высокий риск

Умеренный риск

Низкий риск

• Эпизоды ИЭ в анамнезе • Клапанный протез • Врожденные пороки сердца «синего» типа • Открытый артериальный проток • Пороки митрального и аортального клапанов с регургитацией • Дефект межжелудочковой перегородки • Коарктация аорты • Ятрогенный аорто-пульмональный шунт • Пациенты, страдающие пороками сердца с оставшимися после хирургической коррекции резидуальными нарушениями

• ПМК с регургитацией • «Чистый» митральный стеноз • Трикуспидальный порок сердца • Пульмональный стеноз • Асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки • Пациенты, имеющие бикуспидальный аортальный клапан или комбинированный аортальный порок с минимальными гемодинамическими нарушениями • Минимальные резидуальные нарушения в первые 6 мес после коррекции порока сердца

• ПМК без регургитации • ПМК с регургитацией, определяемой только инструментальными методами • Высокие изолированные дефекты межпредсердной перегородки • Ишемическая болезнь сердца • Ревматические поражения сердца без клапанной дисфункции • Перенесенная операция аортокоронарного шунтирования • Хирургическая коррекция пороков сердца с минимальными резидуальными поражениями (спустя 6 мес после операции)

Выделяют диагностические и терапевтические вмешательства, при которых обязательно показано профилактическое назначение антибиотиков: бронхоскопия «жестким» инструментом, цистоскопия на фоне инфекции мочевых путей, биопсия предстательной железы или мочевыводящих путей, стоматологические манипуляции с риском повреждения десен и слизистой оболочки, тонзиллэктомия и аденоэктомия, дилатация пищевода или склеротерапия, введение зондов в обтурированные желчные протоки, трансуретральная резекция предстательной железы, дилатирование уретры, литотрипсия, гинекологические операции в присутствии инфекции. Наиболее распространенные режимы профилактики ИЭ нативного клапана представлены в табл. 5 [8—10]. Однако даже адекватно проведенная профилактика ИЭ не обеспечивает 100% снижение риска возникновения новых случаев заболевания [10]. В качестве альтернативы амоксициллину и ампициллину в настоящее время рассматривают назначение препаратов цефалоспоринового ряда [9]. Цефалоспориновые антибиотики занимают одно из ведущих мест при лечении бактериальных инфекций различного генеза и различной локализации (табл. 6). Широкий спектр антимикробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, низкая токсичность, синергизм с другими антибиотиками делают цефалоспорины препаратами выбора при многих инфекционно-воспалительных заболеваниях. Группа цефалоспориновых антибиотиков насчитывает около 60 различных препаратов, которые принято разделять на генерации (или поколения). Цефалоспорины I поколения проявляли активность в основном к грамположительным и к некоторым грамотрицательным бактериям. Они не устойчивы к гидролитическому действию β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо антибиотика, что приводит к потере антимикробной активности. Цефалоспорины II поколения обладают более высокой чувствительностью в отношении грамотрицательных бактерий, более широким спектром действия, но некоторой устойчивостью к действию β-лактамаз. К III поколению цефалоспоринов относятся препараты, имеющие существенные отличия от предыдущих групп: высокая активность в отношении семейства Enterobacteriaceae, гемофильной палочки, гонококков, менингококков и меньшая — в отношении грамположительных микроорганизмов. Таблица 5.

Одним из представителей цефалоспоринов III поколения является цефтриаксон (Роцефин; «Ф. Хоффманн-Ля Рош ЛТД»). Цефтриаксон имеет более широкий спектр антимикробной активности, отличается наилучшими фармакокинетическими показателями и самым продолжительным периодом полувыведения из всех известных цефалоспоринов III поколения. Это позволяет поддерживать терапевтические концентрации в течение 24 ч после однократной инъекции препарата в крови, тканях и биологических жидкостях [12—14]. Антибиотик обладает устойчивостью к β-лактамазам и высокой проницаемостью через стенку грамотрицательных микроорганизмов. Роцефин — цефалоспорин широкого спектра действия с длительным периодом полувыведения, что позволяет вводить его внутривенно либо внутримышечно 1 раз в день. Роцефин рекомендуется для профилактики ИЭ при аллергии к пенициллинам, при неэффективности пенициллинов, хронической почечной недостаточности и у больных старше 65 лет. Учитывая широкий спектр действия, доказанную активность против большинства возбудителей, высокий индекс пенетрации, двойной компенсаторный путь выведения (не требуется подборки дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), клинически доказанную эффективность как монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами, Роцефин имеет большое значение в клинической практике [12—15]. Следует отметить, что в настоящее время обсуждаются новые рекомендации по профилактике ИЭ Американской кардиологической ассоциации (2007), в которых необходимость проведения антибиотикопрофилактики сводится лишь к нескольким клиническим ситуациям (группа наиболее высокого риска неблагоприятного исхода вследствие развития ИЭ) [16]: — наличие искусственных клапанов сердца; — предшествующий ИЭ; — врожденные пороки сердца: • некорригированные «синие» пороки сердца, в том числе с наличием паллиативных шунтов и путей; • полностью восстановленные дефекты сердца простетическим материалом или механическим средством, установленным хирургическим путем или посредством катетера, в течение 6 мес после оперативного вмешательства;

Рекомендации по профилактике ИЭ при медицинских манипуляциях у больных с пороками сердца

Область манипуляции

Исходные условия

Антибиотики и схема их применения

Полость рта, пищевод, дыхательные пути

Стандартная схема

Амоксициллин 2,0 внутрь за 1 ч до процедуры

Желудочно-кишечный или урогенитальный тракт

Стандартная схема

Ампициллин 2,0 в/в + гентамицин 1,5 мг/кг в/в за 30—60 мин до процедуры; через 6 ч — ампициллин 1,0 в/в, в/м или амоксициллин 1,0 внутрь

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Таблица 6. I поколение

Группа цефалоспоринов II поколение

III поколение

IV поколение

Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон Цефоперазон/сульбактам

Цефепим

Парентеральные Цефазолин

Цефуроксим

Пероральные Цефалексин Цефадроксил

Цефуроксим аксетил Цефаклор

Цефиксим Цефтибутен

Ф а р м а к о т е р а п и я

Активны в отношении Активны в отношении Str. spp. Активны в отношении Str. spp. Streptococcus spp. (S. pyogenes, и Staph. spp, пневмококков, и Staph. spp., S. aureus (кроме S. pneumoniae) и метициллиноNeisseria spp., Haemophilus spp., MRSA), пневмококков, чувствительных Staph. spp. E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria spp., менингококков, (МRSA), пневмококков. P. mirabilis, Klebsiella spp., Haemophilus spp., в отношении Практически не действуют P. vulgaris, C. diversus практически всех представителей на грамотрицательную флору семейства Enterobacteriaceae

• оперированные пороки сердца с резидуальным дефектом в месте или вблизи простетической заплатки или механического клапана; — состояния после трансплантации сердца в случае развития поражения клапанов. Основанием для пересмотра рекомендаций по профилактике ИЭ Американской кардиологической ассоциацией послужили результаты анализа большого числа клинических исследований, клинический опыт ведущих кардиологических учреждений за последние 20 лет [16]. Установлено, что бактериемия вследствие рутинных ежедневных процедур (пережевывание пищи, чистка зубов, использование зубочисток и зубных нитей, ирригационных процедур в ротовой полости) вызывает ИЭ с большей вероятностью, чем проведение стоматологических вмешательств. Выявлено, что проведение антибактериальной профилактики способно предотвратить очень незначительное число случаев ИЭ, даже если такая профилактика будет обладать 100% эффективностью. В заключение эксперты Американской кардиологической ассоциации выделили ряд ключевых моментов, касающихся профилактики ИЭ. 1. Проведение антибактериальной профилактики нельзя обосновать лишь наличием высокого риска развития ИЭ. 2. Ограничить показания к профилактике ИЭ перечнем состояний, приведенным выше (группа наиболее высокого риска). 3. Антибактериальная профилактика более не рекомендуется пациентам с врожденными пороками сердца, за исключением отнесенных в группу наиболее высокого риска. 4. Антибиотикопрофилактика рекомендуется при проведении всех стоматологических процедур,

Все свойства III поколения; кроме того, активен в отношении P. aeruginosa, Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri

включающих манипуляции с тканями десен или периапикальной областью зубов или повреждений слизистой оболочки полости рта исключительно у пациентов группы наиболее высокого риска. (Примечание. Для следующих процедур антибактериальная профилактика ИЭ более не показана: рутинная анестезия через неинфицированные ткани, проведение рентгенологического исследования зубов, установка или снятие ортодонтических протезов и их подгонка, установка брекетов, снятие «зубного камня», кровотечение вследствие травмы губ или слизистой оболочки полости рта.) 5. Антибактериальная профилактика рекомендуется для процедур на дыхательном тракте, коже, кожных структурах, скелетно-мышечной ткани исключительно у больных группы наиболее высокого риска. 6. Проведение антибактериальной профилактики исключительно с целью предотвращения ИЭ при проведении манипуляций на желудочно-кишечном или мочеполовом трактах не показано. 7. Авторы рекомендаций подчеркивают, что для состояний, указанных в алгоритмах профилактики ИЭ от 1997 г. (Американской кардиологической ассоциации/Американской коллегии кардиологов) антибактериальная профилактика более не показана, в том числе при прокалывании ушей, пирсинге, татуаже, при ведении естественных родов и проведении гистерэктомии. Таким образом, тактика ведения больного с пороками сердца складывается из оценки этиологии заболевания, наличия нарушений внутрисердечной гемодинамики и признаков сердечной недостаточности, а также риска развития тромбоэмболических осложнений и ИЭ. Именно адекватная профилактика серьезных осложнений приобретенных пороков сердца определяет прогноз жизни пациента.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 heart disease--native and prosthetic: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):457—82. 7. Kremer R., Samama M. Guidelines for the prevention of thromboembolic events in valvular heart disease. Eur Heart J 1995;16:1320—30. 8. Tornos P., Iung B., Permanyer-Miralda G. et al. Euro heart survey Infective endocarditis in Europe: lessons from the Euro heart survey. Heart 2005;91:571—5. 9. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E. et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis. The task force on infective endocarditis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:267—76. 10. Sanders G.P., Yeon S.B., Grunes J. Impact of a Specific Echocardiographic Report Comment Regarding Endocarditis Prophylaxis on Compliance with American Heart Association Recommendations. Circulation 2002;106:300—3. 11. Aguiar-Souto P., Mirelis J.G., Silva-Melchor L. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28(2):230—68. 12. Brogden R.N., Ward L. Ceftriaxone:

a reappraisal of its antibacterial activity and pharmacokinetic properties, and an update on its therapeutic use ivith par ticular reference to once-daily administration. Drugs 1988;35:604—5. 13. Stratton C.W., Anthony L.B., Johnston P. A review of ceftriaxone: a long acting cephalosporin. Am J Med Sci 1988;296:221—2. 14. Woodfield J.C., Van Rij A.M., Pettigrew R.A. et al. A comparison of the efficacy of ceftriaxone and cefotaxime in abdominal surgery. Am J Sirg 2003;185(1):45—9. 15. Lambert P.A., Conway B.R. Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. J Chemother 2003;15(4):357—68. 16. Wilson W., Taubert K.A., Gewitz M. Prevention of infective endocarditis. Guidelines From the American Heart Association. A Guideline From the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2007 (publish ahead of print).

Л Е Ч Е Н И Е Э У Т И Р Е О И Д НОГО З О Б А В.В. Фадеев ФГУ Эндокринологический научный центр росмедтехнологий, Москва Контакты: Валентин Викторович Фадеев walfad@nccom.ru В статье кратко суммированы современные представления о патогенетической терапии эутиреоидного зоба. Рассматриваются преимущества, недостатки и потенциальная эффективность монотерапии препаратами йода, супрессивной терапии препаратами левотироксина и комбинированной терапии препаратами йода и левотироксина. Описываются принципы послеоперационной профилактики рецидива зоба. Ключевые слова: эутиреоидный зоб, левотироксин, препараты йода TREATMENT FOR EUTHYROID GOITER V.V. Fadeyev Endocrinology Research Center, Russian Medical Technology Agency, Moscow The paper briefly summarizes the present views of pathogenetic therapy for euthyroid goiter. It considers the advantages, disadvantages, and potential efficiency of monotherapy with iodines, suppressive therapy with levothyroxine, and combined therapy with iodines and levothyroxine. The principles of postoperative prevention of recurrent goiter are described. Key words: euthyroid goiter, levothyroxine, iodines

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Supino P.G., Borer J.S., Yin A. et al. The epidemiology of valvular heart diseases: the problem is growing. Adv Cardiol 2004;41:9—15. 2. Segal B.L. Valvular heart disease, Part 2. Mitral valve disease in older adults. Geriatrics 2003;58(10):26—31. 3. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006;114(5): 84—231. 4. Iung B., Baron G., Butchart E.G. et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003;24(13):1231—43. 5. Boon N.A., Bloomfield P. The medical management of valvular heart disease. Heart 2002;87:395—400. 6. Salem D.N., Stein P.D., Al-Ahmad A. et al. Antithrombotic therapy in valvular

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 вие на ЩЖ, но и обусловливает ее увеличение, а сам ТТГ стал расцениваться как основной трофический стимулятор ЩЖ. Тем не менее по данным многих работ, у лиц, проживающих в регионах с нормальным йодным обеспечением, а также умеренным и легким дефицитом йода, уровень ТТГ существенно не отличается; он повышается лишь при тяжелейшем йодном дефиците, который встречается относительно редко. В связи с этим формирование зоба стали объяснять повышением чувствительности ЩЖ к эффектам ТТГ в условиях йодного дефицита. Вплоть до последних 20 лет эта концепция абсолютно доминировала и определяла основной подход к лечению зоба — супрессивную терапию препаратами левотироксина (L-Т4), направленную на подавление эндогенной продукции ТТГ. Уже первые проспективные и рандомизированные исследования показали, что использование для лечения йододефицитного зоба препаратов йода оказалось сопоставимо по эффективности, а с другой стороны, по сравнению с супрессивной терапией L-Т4 назначение препаратов йода приводило к значительно более стойкой стабилизации объем ЩЖ [2] (см. таблицу). Кроме того, эту концепцию подтвердили результаты ряда исследований in vitro и in vivo, в которых были получены новые данные об ауторегуляции ЩЖ йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ) [3]. По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение чувствительности к нему тироцитов не имеет первостепенного значения в патогенезе йододефицитного зоба (рис. 1). Основную роль в этом плане отводят АРФ, в частности, инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воздействие на тироциты. Основным физиологическим блокатором продукции АРФ является йод, связанный с непредельными жирными кислотами (йодла-

Определение зоба Зобом обозначается увеличение щитовидной железы (ЩЖ). В соответствии с принятыми на сегодняшний день нормативами увеличенным считается объем ЩЖ, измеренный при УЗИ, более 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин [1]. Общепринятые клинически адаптированные референтные объемы ЩЖ для детей на сегодняшний день отсутствуют, поскольку предлагаемые ВОЗ нормативы, которые учитывают площадь поверхности тела ребенка, рекомендованы только для эпидемиологических исследований, в которых распространенность зоба у детей рассматривается как косвенный показатель напряженности йодного дефицита. Наиболее частым вариантом зоба является эутиреоидный зоб, т.е. протекающий на фоне нормальной функции ЩЖ. В ряде случаев эутиреоидный зоб обозначается термином «нетоксический», но такое определение использовать менее предпочтительно. Этиология и патогенез эутиреоидного зоба Наиболее частой причиной эутиреоидного зоба является дефицит йода, который определяется на всей территории России [1]. В эндемичных регионах с йодным дефицитом связано около 90—95% случаев увеличения ЩЖ; у детей — до 99%. Давид Марин впервые в начале ХХ века научно обосновал связь между йодным дефицитом и гиперпластическими процессами в ЩЖ. Он впервые обнаружил зависимость между объемом ЩЖ и содержанием в ней йода, а также описал гистологические изменения, характерные для эндемического зоба. После того как была описана регуляция ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой, в частности отрицательная обратная связь между продукцией ТТГ и Т4, в экспериментах на животных было показано, что искусственно смоделированный тяжелейший йодный дефицит приводит к повышению уровня ТТГ и образованию зоба. В соответствии с этим была выдвинута теория, согласно которой ТТГ оказывает не только специфическое стимулирующее воздейст-

Результаты клинических исследований, оценивающих различные схемы лечения эутиреоидного йододефицитного зоба Автор (год)

Пациенты Возраст

P. Schumm (1983)

14—35

100

130

T. Olbricht (1985)

18—63

100

500

B. Leisner (1985)

5—17

P. Pfannenstiel (1988)

28,1±7,5

150

G. Hintze (1989)

166

30—60

150

A. Hotze (1989)

18—31

100

D. Einenkel (1992)

13—15

100

L-T4

Дозы, мкг/сут KI L-T4 + KI 100 + 130

Уменьшение объема ЩЖ, % L-T4 KI L-T4 + KI 20 28

100

400

150

30 22 37

100 + 100

75 + 200

100 + 100

50 + 100

30 38

38 40

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 ктоны). В экспериментальных работах было показано, что аутокринная продукция тироцитами ИРФ-1 может быть полностью блокирована йодом [3]. Более того, рост изолированных интактных фолликулов ЩЖ, содержащих достаточное количество йода, не удается простимулировать введением ТТГ, а при блокаде рецепторов ИРФ-1 специфическими антителами ТТГ не способен оказать трофические эффекты на тироциты. Естественное течение йододефицитного зоба Диффузный эутиреоидный зоб — самое частое, но при этом самое безобидное и легко излечимое заболевание ЩЖ. Сам по себе небольшой эутиреоидный зоб на момент постановки диагноза не несет никакой опасности. Опасность для здоровья человека диффузного эутиреоидного зоба определяется риском дальнейшего прогрессирования йододефицитной патологии ЩЖ. Первым этапом прогрессирования является диффузное увеличение ЩЖ без нарушения ее функции. В зависимости от выраженности йодного дефицита диффузный зоб может формироваться у 10—80% населения. Отдельные клетки ЩЖ оказываются более чувствительными к стимуляции АРФ, в результате чего получают преимущественный рост. Так формируется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб. На очередном этапе описанные компенсаторные процессы приобретают патологическое значение. В отдельных активно делящихся тироцитах начинают запаздывать репаративные процессы, в результате чего накапливаются мутации, среди которых наибольшее клиническое значение имеют так называемые активирующие; в результате этих мутаций дочерние клетки приобретают способность автономно, т.е. вне регулирующих эффектов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Конечным этапом естественного морфогенеза йододефицитного зоба является узловой и многоузловой токсический зоб [4]. Этот процесс занимает многие десятилетия, вследствие этого узловой и многоузловой эутиреоидный и токсический зоб наиболее часто встречается у лиц пожилого возраста. По данным многих эпидемиологических исследований, одной из наиболее серьезных проблем легкого и умеренного йодного дефицита является высокая заболеваемость многоузловым и узловым токсическим зобом в старшей возрастной группе. Консервативное лечение йододефицитного зоба Супрессивная монотерапия препаратами L-Т4, по современным патогенетическим представлениям, не является лечением выбора при диффузном эутиреоидном зобе. На первом этапе лечения в большинстве случаев целесообразно назначение йодида калия в дозе 100-200 мкг в день (например, «Йодбаланс-100» и «Йодбаланс-200»). В контролируемых клинических исследованиях (см. таблицу) было показано, что на фоне терапии йодидом за

Препараты йода Йодтирокс Аутокринные местные тканевые факторы роста ИРФ-1, ЭРФ, ФРФ

Препараты левотироксина

Йод

Йодированные липиды (йодлактон) Гиперплазия тироцитов, увеличение ЩЖ Стимуляция

ТТГ

Синтез тиреоидных гормонов, гипертрофия тироцитов Подавление

первые 6 мес объем ЩЖ в среднем уменьшается на 30% (рис. 2). Основными преимуществами монотерапии препаратами йода являются ее этиотропный характер, безопасность, отсутствие необходимости в подборе дозы и в проведении частых гормональных исследований [5]. Супрессивная монотерапия препаратами L-Т4 («Эутирокс»), направленная на подавление продукции ТТГ (в пределах 0,1—0,4 мМЕ/л, что у взрослых, как правило, требует назначения около 100 мкг L-Т4), весьма эффективна и достаточно быстро обусловливает уменьшение объема ЩЖ (см. рис. 2), тем не менее после ее отмены зачастую происходит рецидив зоба (феномен рикошета; рис. 3). Это объясняется тем, что на фоне монотерапии L-T4 ЩЖ обедняется йодом, что показали исследования удаленной ткани ЩЖ у пациентов, получавших различные варианты лечения зоба (рис. 4). На фоне терапии препаратами йода этого не происходит, в связи с чем эффект терапии остается стойким. Назначая терапию L-Т4, всегда следует помнить о том, что в организм вводится активный гормон, оказывающий воздействие на большинство органов и тканей, несмотря на то что это назначение делается с целью воздействия на одну только ЩЖ за счет подавления продукции ТТГ. В то же время йод в организме оказывает воздействие практически ис100 мкг KI 100 мкг L-T4 Йодтирокс

Объем ЩЖ, мл

50 40 30 20

6 9 Срок наблюдения, мес

Рис. 2. Динамика объема ЩЖ на фоне лечения зоба (P.M. Schumm, 1983)

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 1. Патогенез и лечение эутиреоидного зоба

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 с последующим добавлением 100—200 мкг йодида. Аргументом в пользу последовательного, а не одновременного назначения L-Т4 и йодида является тот факт, что супрессия ТТГ, которая развивается на фоне назначения L-Т4, подавляет транспорт в ЩЖ йода (получается, что один компонент терапии как бы «мешает» другому). Тем не менее, по нашему мнению, этот феномен вряд ли имеет существенное клиническое значение, о чем свидетельствуют как экспериментальные работы, изучавшие интратиреоидное содержание йода на фоне различных вариантов терапии (см. рис. 4), так и клинические исследования, показавшие высокую и долгосрочную эффективность весьма популярных во многих странах фиксированных комбинаций L-Т4 и йодида. Здесь хотелось бы заметить, что по данным многих клинических исследований, которые сравнивали эффективность терапии йодидом, L-Т4 и их комбинации, конечное уменьшение ЩЖ (в процентах от исходного объема) на фоне всех трех схем существенно не различалось (см. рис. 3). Как уже указывалось, отличался прогноз: с окончанием монотерапии L-Т4 очень часто развивался рецидив зоба [2, 5]. Таким образом, лечение эутиреоидного зоба может быть представлено в виде нескольких этапов. В начале большинству пациентов необходимо назначить монотерапию препаратами йода или комбинированную терапию препаратами йода и L-T4. Последняя, наряду с этим, может быть назначена при неэффективности монотерапии (рис. 5). При стойкой нормализации объема ЩЖ необходимо предпринять попытку возврата к монотерапии препаратами йода. При обнаружении в ЩЖ одного или нескольких пальпируемых и/или превышающих 1 см в диаметре узловых образований пациенту показаны дополнительные исследования: пункционная биопсия «узла» и, в большинстве случаев (особенно, если речь идет о лицах старше 50 лет), сцинтиграфия ЩЖ с целью исключения функциональной автономии. В последнем случае назначение пациенту препаратов йода не показано, поскольку оно может вызвать декомпенсацию автономии с развитием тиреотоксикоза. Есть ли ситуации, в которых более предпочтительно назначение монотерапии L-Т4? Вопрос, который часто обсуждается в этом контексте — безопасность назначения йодида в ситуации, когда данные обследования не позволяют исключить у пациента аутоиммунный тиреоидит (АИТ) как причину увеличения ЩЖ. Сразу хотелось бы оговориться, что в соответствии с рекомендациями практически всех без исключения эндокринологических сообществ сам по себе АИТ в фазе эутиреоза не является показанием к назначению какой-либо терапии. Вопрос о назначении супрессивной терапии может рассматриваться при АИТ в относительно редких ситуациях значительного увеличения ЩЖ (гигант-

Объем ЩЖ, %

-10

150 мкг L-T4

-20 400 мкг KI -30

KI + L-T4

Лечение

-40

4 8 Срок наблюдения, мес

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 3. Динамика объема ЩЖ на фоне лечения зоба (G. Hintze, J. Köberling, 1992)

ключительно на ЩЖ и в физиологических дозах абсолютно безопасен. Хорошо себя зарекомендовавшей в клинических исследованиях альтернативой монотерапии L-Т4 является комбинированное назначение йодида и L-T4. Наиболее просто ее проводить при помощи препаратов, одновременно содержащих оба компонента — и йод, и L-T4 в наиболее распространенных дозах. Например, «Йодтирокс» в одной таблетке содержит 100 мкг L-T4 и 100 мкг йодида калия. Такой препарат воздействует сразу на два основных патогенетических механизма развития зоба (см. рис. 1). Основными плюсами комбинированной терапии являются более быстрое достижение уменьшения объема ЩЖ (за счет L-Т4) и нивелировка феномена отмены L-Т4 (рецидив зоба) за счет йодида, который предотвращает снижение интратиреоидного содержания йода, возникающего при монотерапии L-Т4 (см. рис. 4). В принципе L-Т4 и йодид можно назначать и последовательно: в начале быстрое достижение регресса объема железы на фоне супрессивной терапии L-Т4

100 мкг KI

1114,6

Йодтирокс

942,4

L-T4

559,9

Без лечения

533,3 0

200 400 600 800 1000 1200 Содержание йода в ЩЖ, мкг/г ткани

Рис. 4. Уровень интратиреоидного йода на фоне лечения зоба (H.J. Röher, 1986)

ский зоб Хашимото встречается весьма редко, лечения возможен только на фоне назначения реи у большинства пациентов к этому времени уже альных супрессивных доз препарата и этот эффект имеется гипотиреоз, сам по себе требующий замесможет быть достигнут со значительно меньшей ветительной терапии). В целом нужно исходить из тороятностью, чем у молодых людей; в связи с этим го, что в йододефицитных регионах случаи значиназначение пожилым пациентам потенциально нетельного увеличении ЩЖ без нарушения ее функэффективных малых доз L-Т4, которое часто аргуции в подавляющем большинстве случаев связаны ментируется возрастом и сопутствующей патологис эндемическим зобом. Последнему зачастую сопутей, нецелесообразно; ствуют те изменения, которые описываются и при — субклинический тиреотоксикоз, в том числе АИТ (умеренное повышение уровня антител к ЩЖ на фоне супрессивной терапии L-T4 у женщин в пои снижение ее эхогенности), поэтому обнаружение стменопаузе, является доказанным фактором риска последних, особенно порознь, не может быть осноостеопороза и фибрилляции предсердий. ванием для постановки диагноза АИТ. Если диагноз Всем ли показано лечение? АИТ представляется весьма вероятным (с абсолютВ соответствии со сказанным выше очевидно, ной уверенностью об этом можно говорить только что не всем. Об этом наиболее явственно свидетельпри наличии гипотиреоза) и при этом у пациента ствует тот факт, что по данным аутопсий распростраимеется небольшое увеличение ЩЖ на фоне эутиненность многоузлового зоба в соответствующей реоза, оптимальной тактикой, по нашему представвозрастной группе достигает 40% и более, при этом лению, является динамическое наблюдение. эутиреоидный зоб, за исключением казуистических Особенности наблюдения пожилых пациентов случаев летального сдавления трахеи гигантским зоПо мере увеличения возраста и длительности бом, не является причиной смерти. В связи с этим проживания в йододефицитном регионе возрастает влияние многоузлового эутиреоидного зоба небольобъем автономно функционирующей и автономно шого размера на продолжительность и качество пролиферирующей ткани ЩЖ. В связи с этим лечежизни весьма сомнительно, что и определяет наше ние зоба у пожилых пациентов, как правило, не будет отношение к его потенциально небезопасному акстоль эффективно, как у молодых. Как указывалось, тивному лечению у пожилых людей. среди лиц старше 50—60 лет высока распространенПри обнаружении зоба у молодых людей тактиность узлового и многоузлового зоба и функциока, безусловно, должна быть более активной, что опнальной автономии ЩЖ. Это делает нецелесообразределяется потенциально большей эффективностью ным назначение как препаратов йода, которые могу и безопасностью препаратов йода и супрессивной тепривести к декомпенсации автономии и развитию рапии L-T4. Тем не менее нужно помнить о том, что тиреотоксикоза, так и препаратов L-Т4, которые, описанные выше методы лечения наиболее эффекс одной стороны, при функциональной и пролифетивны при общем увеличении объема ЩЖ (т.е. ративной автономии малоэффективны, а с другой при диффузном и смешанном зобе), чего, к сожалестороны, в тех дозах, от которых можно ожидать канию, нельзя сказать об узловом зобе. Последние рекого-то эффекта, небезопасны. Эутиреоидный зоб Йодбаланс-200 Таким образом, у лиц старше 60 лет при зобе небольшого размера Уменьшение или УЗИ ЩЖ через 6 мес с узловыми изменениями или нормализация объема ЩЖ без них наиболее оправданной Отсутствие уменьшения тактикой следует признать акили дальнейшее увеличение объема ЩЖ тивное наблюдение, подразумевающее УЗИ и определение уровня ТТГ с интервалом в 1—2 года. Йодбаланс-200 + Эутирокс Если все-таки принято решение о назначении лечения, нужно Йодтирокс помнить о следующем: — при наличии узловых обЭутирокс разований необходимо надежно исключить функциональную автономию ЩЖ; для этого провоУменьшение или УЗИ ЩЖ через 6 мес дится сцинтиграфия, а в идеале нормализация объема ЩЖ супрессивная сцинтиграфия; — назначая пожилым пациСтойкая нормализация объема ЩЖ ентам L-Т4, нужно понимать, что какой-либо эффект от этого Рис. 5. Схема лечения эутиреоидного зоба

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 комендации Американской тиреоидной ассоциации и Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) по диагностике и лечению узлового зоба признают супрессивную терапию препаратами L-T4 неэффективной и потенциально небезопасной. Ограничивается ли рекомендация о возможности активного наблюдения пациентов с эутиреоидным зобом без назначения каких-либо препаратов только пожилыми людьми? Конечно, нет. Если речь не идет о зобе большого размера, отсутствие нарушения функции ЩЖ позволяет динамически наблюдать и молодых пациентов. Особенно ценным такое динамическое наблюдение оказывается в ситуациях, когда нет полной уверенности в поставленном диагнозе. В любом случае, если нет нарушений функции ЩЖ, а при узловом зобе на основании тонкоигольной биопсии исключена опухоль, вопрос о назначении какой-либо терапии может быть безболезненно отложен. Оперативное лечение и терапия радиоактивным 131I Если речь идет о диффузном эутиреоидном зобе, операция может быть показана лишь при его гигантском размере и/или при явлениях компрессии окружающих органов. В случае многоузлового и узлового зоба, в ситуациях, когда при помощи тонкоигольной биопсии исключена опухолевая природа этих образований, показанием для операции опять же является компрессионный синдром и/или косметический дефект. Как в том, так и в другом случае, а также в целом для лечения токсического и эутиреоидного зоба серьезной альтернативой операции является терапия радиоактивным йодом. Последний метод, как известно, является лечением выбора при функциональной автономии ЩЖ, а также в большинстве случаев болезни Грейвса (диффузного токсического зоба). Наряду с этим в последние несколько десятилетий в мире накоплен большой опыт лечения при помощи радиоактивного 131I эутиреоидного зоба. Метод позволяет неинвазивно буквально в течение нескольких месяцев достичь уменьшения объема ЩЖ на 30— 50% даже после однократного введения изотопа. Появляется все больше данных об успешном лечении 131I гигантского зоба с явлениями компрессии. Остается сожалеть, что этот эффективный, безопасный и дешевый метод лечения малодоступен в России. Послеоперационная профилактика Общая тенденция в хирургии ЩЖ в последние десятилетия во многих западных странах заключает-

ся в том, что если хирургическая операция на ЩЖ по поводу эутиреоидного зоба (не говоря уже про болезнь Грейвса и опухоли ЩЖ) вообще предпринимается, удаляется большая часть органа (тиреоидэктомия). Наряду с этим отсутствие в нашей стране единых подходов к оперативному лечению заболеваний ЩЖ приводит к тому, что эндокринологи сталкиваются с пациентами, которым в одинаковых клинических ситуациях выполняются совершенно разные по объему операции. Наибольшие возражения вызывают операции, подразумевающие удаление (энуклеацию) отдельных узловых образований, не может не тревожить и огромное количество необоснованных оперативных вмешательств по поводу банального узлового и многоузлового коллоидного зоба. Разбирая принципы профилактического лечения после операций по поводу различных вариантов йододефицитного зоба, прежде всего следует отметить, что такая профилактика необходима. На это указывает тот факт, что риск послеоперационного рецидива зоба достаточно высок и варьирует от 20 до 80%. Лечение будет зависеть от объема предпринятого оперативного вмешательства, а точнее от объема тиреоидного остатка, который необходимо оценить при помощи УЗИ. Наиболее прост этот алгоритм в ситуации удаления большей части ЩЖ, которое приводит к развитию гипотиреоза: после того как заместительная доза L-Т4 подобрана, как правило, необходим лишь ежегодный контроль уровня ТТГ. Если объем оставленной доли ЩЖ или суммарный объем тиреоидного остатка достаточен для поддержания эутиреоза (больше 8—10 мл), большинству пациентов показано назначение профилактической монотерапии йодидом в дозе 200 мкг/сут («Йодбаланс-200»). Если на фоне монотерапии йодидом по мере наблюдения со временем выявляется повышение уровня ТТГ (развивается субклинический гипотиреоз), лечение дополняется L-T4. Если объем оставленной после операции ткани ЩЖ не позволяет поддерживать эутиреоидное состояние, пациенту наиболее целесообразно назначить комбинированную терапию препаратами L-T4 и йода: L-T4 в этом случае будет замещать дефицит тиреоидных гормонов, а йод способствовать профилактике рецидива узлового образования в оставленной ткани ЩЖ [2]. С этой целью удобно использовать фиксированные комбинации, содержащие в одной таблетке йодид и L-T4 («Йодтирокс»).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю. и др. Йододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы. М., Адамантъ; 2002. 2. Feldkamp J., Röher H., Scherbaum W. Rezidivprophylaxe und medikamentЪse

Therapiestrategien nach Operationen an der SchilddrЯse. Deutsches Аrzteblatt 1998;(95):A2324—88. 3. Gäertner R., Dugrillon A. From iodine deficiency to goiter. Pathophysiology of iron deficiency goiter [in German]. Internist (Berl) 1998;39(6):566—73.

4. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба. РМЖ 2002;10(11):513—6. 5. Hüfner M. Thyroid hormones in the treatment of iodine deficiency goiter. Superfluous like goiter? [in German] MMW Fortschr Med 2002;144(9):26—9.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 ОПЫТ РАЗРАБОТКИ И ВНЕДРЕНИЯ ИНФОРМАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ ПО ДОРСОПАТИЯМ В ПРАКТИКЕ АВИАЦИОННОГО ВРАЧА А.Н. Сапегин1, Ф.П. Ступин1, И.Н. Корякина1, Н.Г. Правдюк2 ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ, Москва; 2Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

EXPERIENCE IN SETTING UP AND INTRODUCING A DORSOPATHY INFORMATION SYSTEM IN AN AIRCRAFT PHYCISIAN’S PRACTICE A.N. Sapegin1, F.P. Stupin1, I.N.Koryakina1, N.G. Pravdyuk2 7th Central Military Clinical Aviation Hospital of Ministry of Defense, Moscow; 2Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

Objective: to set up an information system for physicians treating patients with musculoskeletal back pain. Materials and methods. A list of informational parameters on the topic of studies and the ranges of their values, which are most common in practice, has been made. Results. Three major components of an information system: an expert database for the physicians of medical flight inspection commissions; a knowledge base; and a dorsopathy database for researches, pedagogical and therapeuticand-prophylactic work, have been developed and tested. Conclusion. The devised dorsopathy information system for an air crew may be a valuable means in improving the mastery of beginning vertebral neurologists and simultaneously a tool for many researches on this problem. Key words: dorsopathies, knowledge base, database. Анализ медицинских причин дисквалификации летного состава за последние 5 лет, проведенный в рамках «Костно-мышечной декады» (The Bone and Joint Decade 2000— 2010), объявленной ВОЗ в 1999 г. [1], показал, что на долю дорсопатии в структуре этих причин приходится более трети. При этом списание летного состава происходит в наиболее зрелом в профессиональном отношении возрасте (26—45 лет — 85%), и возраст дисквалификаций в связи с БС год от года «молодеет». Кроме того, пилоты предпочитают скрывать эпизоды БС от авиационного врача, что приводит к трансформации острого болевого эпизода в хронический и чревато снижением безопасности полетов. Среди основных стратегических задач авиационной восстановительной медицины приоритетное значение

Введение В последнее время в связи с влиянием возрастающих статических нагрузок на позвоночник особую актуальность приобрела проблема болей в спине (БС) среди молодого взрослого населения. Большинство эпизодов БС носят механический характер и вызваны мышечно-связочной дисфункцией, а также дегенеративными заболеваниями позвоночника. Согласно современным представлениям, под дорсопатиями подразумевают группу заболеваний костно-мышечной системы и соединительной ткани, связанных с патологией позвоночника, а под дорсалгией — болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии, рассматриваемые в рамках дорсопатий.

М е д и ц и н с к и е

Цель. Исследование посвящено разработке информационной системы для врачей, имеющих дело с пациентами со скелетно-мышечными болями в спине. Материалы и методы. Сформированы перечень информационных параметров по теме исследований и диапазоны их значений, наиболее часто встречающихся в практике. Результаты. Разработаны и испытаны три основных компонента информационной системы: экспертная база данных для врачей врачебно-летных комиссий, база знаний и база данных по дорсопатиям для научной, педагогической и лечебно-профилактической работы. Выводы. Разработанная информационная система по дорсопатиям у летного состава может стать ценным средством развития мастерства начинающих неврологов-вертебрологов и одновременно инструментом многих научных исследований по данной проблеме. Ключевые слова: дорсопатии, база знаний, база данных

т е х н о л о г и и

Контакты: Анатолий Николаевич Сапегин ansapegin@yandex.ru

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Цель нашей работы — оказание помощи клиницистам и повышение эффективности их деятельности при обследовании и ведении пациентов с дорсопатиями путем структурирования и автоматизации сбора информации о пациентах. Материалы и методы Предмет настоящего исследования — изучение и разработка автоматизированной системы сбора, накопления и обработки медицинской информации по дорсопатиям у летного состава. Основным методом изучения был контент-анализ традиционных видов медицинских и научнометодических документов по теме исследования. Активно использовались методы опроса и интервьюирования врачей, имеющих большой клинический и экспертный опыт ведения пациентов с дорсопатиями. Применялись современные технологии информационного поиска научно-методической литературы по дорсопатиям и медицинским информационным системам с использованием ресурсов интернета. В качестве средств автоматизации использовался пакет прикладных программ Microsoft Office (Microsoft Word и Microsoft Access). Организация ВЛЭ включает тщательный учет, многомерный анализ и составление различных форм отчетности. Важными показателями эффективности работы врачебно-летных комиссий (ВЛК) являются оперативность, полнота и достоверность представления данных о результатах проведения ВЛЭ за определенные временны’е периоды. В решение этих вопросов существенный вклад может внести создание компьютерных баз данных с возможностями оперативного формирования структурированных запросов и автоматизированной генерации отчетов. Для тщательного изучения причин медицинской дисквалификации летного состава госпитальной ВЛК на первом этапе работы нами с привлечением профессиональных программистов1 разработана экспертная база данных БД-ВЛК, включающая фактографическую информацию (т.е. данные, описывающие конкретные факты, имеющие количественное или логическое выражение). На втором этапе работы анализировали состояние проблемы по данным литературы. Изучали вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза, клиники, лечения, реабилитации, экспертизы и профилактики дорсопатий. Проведенный информационный поиск, анализ и систематизация литературных данных по дорсопатиям позволили создать электронную базу знаний (БЗ «Дорсопатии» — БЗ-Д). Для постоянного длительного мониторирования состояния здоровья летного состава, раннего выявления и отслеживания динамики развития дорсалгий необходима разработка электронной базы данных по дорсалгиям у летного состава (БД «Дорсалгии» — БД-Д), что и явилось задачей третьего этапа работы.

имеют сохранение профессионального здоровья летного состава и продление летного долголетия; профилактика заболеваний, являющихся наиболее частыми причинами дисквалификации летного состава; восстановительное лечение, медицинская и профессиональная реабилитация летного состава при этих заболеваниях; снижение риска возникновения заболеваний, снижающих безопасность полетов. Решение этих задач невозможно без накопления и всестороннего анализа больших объемов информации, которую можно получить при проведении врачебно-летной экспертизы (ВЛЭ). В ходе изучения современного состояния этого вопроса выяснилось, что основная часть информации фиксируется врачами на бумажных носителях (истории болезни, протоколы обследований, заключения специалистов и т.п.), выполненных рукописно или на компьютере с использованием текстовых редакторов, а обработка, как правило, производится вручную, в редких случаях — с использованием электронных таблиц прикладных программ Microsoft Office (Microsoft Word и Microsoft Excel). До настоящего времени опубликовано недостаточно работ, посвященных вопросам проектирования, разработки и внедрения медицинских информационных систем. В периодической печати имеются отдельные публикации, посвященные некоторым аспектам медицинских информационных систем [2—7], однако целостных завершенных разработок явно недостаточно. Имеется несколько изданий, посвященных общим вопросам медицинской информатики или описывающих применение информационных технологий в медицинских исследованиях [8—10]. Анализ данных литературы показал, что в авиационной медицине не разработано ни одной автоматизированной информационной базы по дорсопатиям у летного состава с использованием такого приложения Microsoft Office, как Microsoft Access. Разработка и внедрение систем ведения электронной истории болезни (ЭИБ) по-прежнему остаются уделом крупных университетских медицинских центров, а их массовому распространению препятствуют отсутствие средств для создания корпоративных сетей медицинских учреждений общего и военного здравоохранения, сила традиций во врачебной практике, недостаточно развитая стандартизация медицинской терминологии, методов обследования и процедур обмена медицинскими данными. Однако именно ЭИБ рассматривается большинством специалистов по медицинской информатике и телемедицине как основа всех остальных решений. Очевидно, что без ЭИБ нельзя создать ни эффективные системы обеспечения принятия медицинских решений, ни экономически оправданные телемедицинские технологии. Необходимо не только улучшить техническую базу, финансирование разработки и внедрения информационных систем, но и наладить научно-практическое сотрудничество с отечественными и зарубежными центрами в такой важнейшей области, как ведение ЭИБ.

1 Программирование в среде C++ Builder 6.0 выполнили начальник вычислительного центра ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ С.И. Иванищев и программист А.М. Иванов

М е д и ц и н с к и е

сок источников можно использовать при написании разРезультаты и обсуждение личных научных документов, включающих в себя список Разработка базы данных ВЛЭ литературы. При этом используется возможность вставРазработанная БД-ВЛК позволяет осуществлять опеки в эти документы перекрестных ссылок, что значиративный поиск необходимых данных по различным потельно облегчает процесс подготовки любых научных исковым дескрипторам. Другой существенной возможнодокументов. стью БД-ВЛК является автоматическое формирование Таким образом, электронная БЗ-Д включает: выборки из базы данных по выбранным пользователем — библиографическую информацию (данные, котополям. Система позволяет формировать и запоминать как рые очень трудно, а порой и невозможно четко структуристандартные (типовые — наиболее часто используемые), ровать и строго классифицировать); так и произвольные запросы на выборку данных (рис. 1). — отечественные и зарубежные руководства, учебные БД-ВЛК позволяет автоматически генерировать отчеты пособия, методические материалы, книги и периодику по с использованием различных вариантов представления дандорсопатиям и близкой к ним патологии (около 600 исных (таблиц, списков, диаграмм). По желанию пользоватеточников с общим объемом более 50 мегабайт); ля данные можно экспортировать в формат электронных — словарь-справочник по дорсопатиям и близкой таблиц Microsoft Office Excel, а диаграмму копировать в бук ним патологии (свыше 300 терминов). фер обмена или сохранить как файл с расширением bmp. Создание системы мониторирования по дорсалгиям Таким образом, экспертная база данных БД-ВЛК позАнализ обширной отечественной и зарубежной литеволяет: ратуры по дорсопатиям и опыт работы врачей Центра ме— протоколировать результаты ВЛЭ госпиталя; дицинской реабилитации (ЦМР) ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ — оперативно просматривать базу данных ВЛК; позволили нам составить перечень параметров фактогра— осуществлять быстрый поиск конкретной инфорфической диагностической информации, наиболее часто мации; используемых в лечебно-профилактической работе с па— формировать различные выборки, адекватные поциентами этой нозологической группы. Для каждого инставленной задаче; формационного параметра был выявлен диапазон воз— оперативно формировать (генерировать) широкий можных изменений значений (показателей) и перечень спектр статистических и эвристических отчетов (по индикачественных и количественных градаций. Затем была видуально составленной форме); спроектирована логическая структура базы данных. — анализировать эффективность экспертной работы Под ней понимается та совокупность файлов (электронотделений госпиталя и т.д. ных таблиц с фактографической информацией), содержаНакопленные в этой базе данные за 5 лет, с 2002 г. по щихся в них полей и связей между ними, которую «видит» настоящее время, подтверждают приоритет дорсопатий система управления базой данных (СУБД). Исходя из лосреди основных причин преждевременной дисквалификации летного состава. Разработка базы знаний по дорсопатиям БЗ-Д выполнена с использованием текстовых и гипертекстовых возможностей Microsoft Word стандартного пакета прикладных программ Microsoft Office. Она состоит из библиографического каталога, электронной библиотеки и электронного словаря. Электронная библиотека представляет собой обычный список литературы, составленный с учетом требований ГОСТ 7.1-2003 [11], но снабженный гиперссылками на каждый включенный в этот список литературный источник. Список позволяет производить контекстный поиск необходимых документов по ключевым словам и выражениям, а гиперссылки дают возможность быстро открывать любой источник для ознакомления Рис. 1. Пример автоматического формирования выборки из базы данных, разработанной БД-ВЛК и работы с ним. Кроме этого, спи-

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Дополнительные методы исследования включались в БД-Д по принципу индикаторной диагностики и с привлечением разработанных и применяемых в ЦМР методов экспресс-диагностики функционального состояния (АМСАТ), подвижности и асимметрии позвоночника, функциональные позвоночные пробы Томайера, Шобера, Отта и др. БД-Д позволяет генерировать результаты инструментальных методов обследования: рентгенографии, компьютерной рентгеновской (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) позвоночника, электроэнцефалографии, дуплексной сонографии сосудов головы и шеи. БД-Д использует существующую в Access систему формирования простых и перекрестных запросов на выборку и генерации отчетов. Таким образом, электронная БД «Дорсалгии» включает различные модули: — паспортные данные пациентов (модуль «Пациенты»); — формы ввода и регистрации диагностической информации (жалобы, анамнез жизни и болезни — модуль «Анамнез», летный анамнез — модуль «Формуляр», объективный статус — модуль «Статус»; данные инструментальных и специальных исследований — модуль «Замеры», консультации и заключения специалистов, эпикризы, выписки и представления на ВЛК — модуль ВЛК и др.); — компьютерные тесты, шкалы и опросники, позволяющие оценить уровень боли, качество жизни, психологическое состояние пациентов, а также получить другие интересующие авиационного врача данные — модули самооценки; — формы планирования и регистрации лечебно-профилактических мероприятий — модуль «Лечение». Например, модуль «Пациенты» — это форма и соответствующая таблица, включающие группу основных информационных параметров, получаемых при регистрации пациентов, направленных для восстановительного лечения и реабилитации в ЦМР. Нами разработано 5 форм ввода и регистрации диагностической информации («Формуляр», «Анамнез», «Статус», «Замеры» и «ВЛК»). Форма «Формуляр» включает основные сведения летного анамнеза, климатогеографическую характеристику места службы (регион), стаж летной работы, особенности рабочего места пилота, а также информационные параметры, являющиеся факторами риска развития дорсопатий. При сборе анамнеза (рис. 2) соответствующая форма позволяет систематизировать информацию о факторах риска развития дорсопатий и субъективных характеристиках дорсалгий пациентов. Форма «Статус» (рис. 3) включает основную клиниконеврологическую информацию и результаты выполнения вертебрологических проб и тестов. Форма, условно названная «Замеры» (рис. 4), систематизирует данные рентгенографии и специальных методов обследования (гониометрия, тест подвижности позвоночника, тест асимметрии позвоночника, АМСАТ и др.).

гической последовательности сбора диагностической информации и проведения профилактических, восстановительных и реабилитационных мероприятий была произведена группировка информационных параметров в традиционные для клинической практики группы. Вначале на стадии предпроектного моделирования структуры БД-Д были разработаны структурное вертебрологическое интервью, протоколы, формы записи в качестве котерапевта в истории болезни о степени болевого синдрома, его генезе (спондилогенный или миофасциальный); функциональном диагнозе и прогнозе с обоснованием экспертного решения, назначений по диагностике, лечению и реабилитации и т.д. В БД-Д включали летчиков с дорсопатиями или изменениями функционального состояния позвоночника и БС, не препятствующими летной работе; учитывали положительную мотивацию пилотов на продолжение летной работы. Не включались данные пациентов со специфическими причинами БС (воспалительные и неопластические процессы, висцеральная патология). Созданная БД-Д представляет собой комплекс иерархически связанных таблиц Microsoft Office Access и созданных на их основе форм ввода данных. Основной набор форм ввода клинико-физиологических данных («Пациенты», «Летный формуляр», «Анамнез», «Статус», «АМСАТ», «Гониометрия», «Лечение» и др.) предназначен для врачей автономных автоматизированных рабочих мест (АРМ) при работе в локальной вычислительной сети ЦМР. В различные формы включены вербальная ранговая и числовая ранговая шкалы боли, шкала самооценки боли по Fishman, болевой индекс и другие методы оценки боли. Кроме этого, разработана серия электронных форм (анкет, опросников, тестов), заполняемых самим пациентом. Для объективизации болевых синдромов и контроля эффективности лечения в ЦМР используются психологические методы количественной оценки боли [12]: визуально-аналоговая шкала, три модификации болевого опросника Мак-Гилла [1, 13], комплексный болевой опросник [14]. Для оценки качества жизни в БД-Д включены разработанные авторами электронные версии двух вариантов (10 и 8 вопросов) Освестровского опросника при болях в нижней части спины и один при болях в шее, двух индексов Вадделя (хронической нетрудоспособности и нарушения физического состояния) и др. [1, 15]. Учитывая возрастающее внимание исследователей к психосоциальным факторам риска возникновения БС, в состав БД-Д были также включены специально разработанные авторами электронные версии психодиагностических методик («Шкала тревоги Кови», «Шкала депрессии Цунга», «Шкала импульсивности Плучика» и др.). Включенные в единую БД-Д электронные версии рекомендованных ВОЗ методов [1] должны позволить комплексно оценить выраженность болевого синдрома и качество жизни при БС. Многомерная оценка боли с помощью различных методик позволяет, по нашему мнению, выявить случаи агравации и симуляции болей.

Рис. 2. Пример заполненной формы «Анамнез»

ке состояния (позиция «Кол») и заносится в форму любого сокращенного болевого опросника Мак-Гилла. Аналогичным образом нами реализованы четырехсоставная визуально-аналоговая шкала (Quadruple Visual Analogue Scale) [16], позволяющая характеризовать «размах» субъективных болевых ощущений в течение болезни; шкала лекарственного облегчения боли; популярная шкала самочувствия, активности и настроения (САН) и др. При заполнении опросников, например, оценки нарушения жизнедеятельности при болях в нижней части спины Освестри (Oswestry Disability Questionnaire), Вадделя автоматически рассчитываются индексы — основные конечные показатели, что существенно облегчает работу

Рис. 3. Пример заполненной формы «Статус»

М е д и ц и н с к и е

В качестве еще одной иллюстрации приводится пример заполнения формы «ВЛК» (рис. 5) при подготовке материалов к заседанию экспертной комиссии. Эта форма позволяет систематизировать основную информацию, необходимую врачу-специалисту при представлении пациента на ВЛК. В нее включаются сведения о консультациях врачей-специалистов, результаты выполнения клинико-физиологических и нагрузочных проб, заключение психолога, формулировки выставленных диагнозов. Особое внимание при заполнении этой формы уделяется оценке неврологического и вертебрологического статуса, выраженности болевого синдрома, степени нарушения функции опорно-двигательного аппарата. Оценка этих информационных параметров позволяет сформулировать функциональный диагноз и прогноз развития дорсопатии у конкретного пациента с учетом имеющегося потенциала функциональных резервов профессионального здоровья, степени мотивации пациента на ведение здорового образа жизни. Завершается заполнение данной формы формулировкой индивидуальных приоритетных мер по профилактике дорсалгий и предложений по экспертному заключению. Пациенту и его лечащему (авиационному) врачу даются конкретные рекомендации по профилактике и реабилитации, отражаемые в выписном эпикризе. При подготовке материалов к заседанию экспертной комиссии можно также использовать заложенную в Microsoft Access функцию автоматической генерации отчетов, содержащих необходимые данные (по усмотрению невролога-вертебролога). При заполнении формы «ВЛК» учитывается информация, полученная с помощью электронных форм (анкет, опросников, тестов), заполняемых самим пациентом. Приведем их краткое описание. Нами предложено регистрировать уровень боли с помощью простого компьютерного теста, реализованного в приложении Microsoft Word. Визуально-аналоговая шкала выполнена в виде горизонтальной линии длиной 100 мм с уплотнением шрифта на 0,15 пт для того, чтобы минимальное перемещение курсора испытуемым на экране монитора соответствовало 1 мм. Значение считывается экспериментатором в стро-

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 Внедрение в практику разработанной информационной системы Испытания разработанной БД-Д в условиях военного госпиталя (ФГУ 7ЦВКАГ МО РФ), военного санатория (ВС «Адлер») и гражданских лечебно-профилактических учреждений (Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, ГКБ №55, Медицинский центр «Леди») показали, что БД-Д позволяет оперативно получать и регистрировать всю необходимую для диагностики и лечения первичную информацию о пациенте, страдающем дорсопатией. При необходимости заполнения всех таблиц БД-Д время работы с базой данных достигает 3 ч. Время работы по заполнению всех форм, требующих присутствия пациента, составляет около 2 ч. Доля пропущенных значений при заполнении всех форм в этом случае не превышает 1%. Но, как правило, заполнения всех альтернативных вариантов опросников (МакГилла, Освестри и др.) не требуется, поэтому на первую встречу с пациентом обычно планируется около 1,5 ч. Упрощение и значительное сокращение времени регистрации информации достигается за счет использования раскрывающихся списков, столбцов и полей подстановок, сформированных заранее, исходя из выявленных диапазонов значений информационных параметров. Созданные программные средства разработаны как стандартизированное и структурированное диагностическое интервью для основных вертеброневрологических заболеваний, сопровождающихся БС. Они не предназначены для использования вместо полного медицинского обследования квалифицированным врачом, а являются лишь инструментом для облегчения соответствующего сбора сведений и оценки симптомов, выявленных опытным персоналом. Каждый основной модуль БД-Д (таблица и форма) заканчивается примечанием, в которое клиницист может ввести любую текстовую информацию, например, вывод о соответствии диагностическим критериям. Достоверность и надежность разработанных программных средств были оценены путем их сравнения с традиционными способами сбора и накопления информации на бумажных носителях (стандартная история болезни, специальные бланки регистрации информации, протоколы замеров и проб, используемые в ЦМР ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ в течение десяти лет и положительно себя зарекомендовавшие). Результаты

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

Рис. 4. Пример заполненной формы «Замеры»

врача-исследователя. Кроме этого, нами разработана специальная анкета для выявления мнений летного состава о связи дорсалгии с безопасностью полетов. Анкетирование позволяет также получить информацию о распространенности дорсалгий у летного состава и о типичных паттернах поведения пилотов с дорсопатиями (информирование врача, профилактика дорсалгий, занятия спортом и др.). Для планирования и регистрации лечебно-профилактических мероприятий разработана отдельная форма «Лечение» (рис. 6), позволяющая как регистрировать данные, относящиеся к предыдущему лечению, так и планировать и регистрировать текущие мероприятия лечения и реабилитации. Связи между таблицами позволяют идентифицировать и связывать записи различных таблиц по ключевым полям и дают возможность наглядного представления данных в виде связанных подтаблиц. Таким образом, в разработанной БД-Д каждый пациент описывается большим объемом информационных параметров — в 21 таблице содержится 641 поле, в которых 130 признаков являются непрерывными, а 496 — дискретными. Медицинская наука пока еще, в основном, остается эмпирической, описательной, поэтому основным видом информации в ней являются содержательные данные.

Рис. 5. Пример заполненной формы «ВЛК»

— экспертная база данных БД-ВЛК; — электронная база знаний «Дорсопатии» (БЗ-Д); — электронная база данных «Дорсалгии» (БД-Д). 2. Экспертная база данных БД-ВЛК внедрена в ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ, эффективно используется специалистами госпитальной ВЛК и ЦВЛК, а также врачами-специалистами и учеными госпиталя. С ее помощью оперативно подготавливаются отчеты по результатам госпитальной ВЛК, доклады на конференции и совещания руководящего состава медицинской службы и других служб ВВС и МО РФ. 3. Испытания электронной БЗ «Дорсопатии» (БЗ-Д) специалистами ЦМР ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ, кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и военного санатория «Адлер» показали, что она доступна для самостоятельного ведения даже начинающему пользователю и позволяет: • осуществлять оперативный поиск информации в БЗД по ключевым словам (дескрипторам); • пополнять БЗД новыми документами, исключая при этом дублирование содержащихся в ней документов; • служить оперативным источником знаний по дорсопатиям; • быстро «вводить в строй» новых специалистов; • эффективно использовать информацию базы знаний при подготовке литературных обзоров, статей, научных докладов, лекций для студентов, врачей и среднего медицинского персонала; • оперативно готовить информацию для пациентов (например, нами подготовлена памятка летному составу с БС). 4. Электронная БД «Дорсалгии» (БД-Д) постоянно ведется в ЦМР ФГУ 7 ЦВКАГ МО РФ, эффективно используется врачами-специалистами и учеными госпиталя, поскольку не требует профессиональных знаний языков программирования. Она позволяет оперативно регистрировать всю необходимую информацию о пациентах с помощью разработанных стандартных форм, анализировать накопленную информацию с помощью типовых и специальных запросов к БД-Д и различных видов сводных таблиц и диаграмм, а также оперативно заполнять необходи-

Рис. 6. Пример заполненной формы «Лечение»

М е д и ц и н с к и е

этих испытаний показали достаточно высокую надежность БД-Д и ее соответствие клиническим стандартам; кроме того, для ее заполнения требовалось значительно меньше времени по сравнению с традиционными способами. Клиницисты могут использовать БД-Д после предварительного ознакомления и очень короткой подготовки. При отсутствии текущего эпизода БС исследуется последний эпизод с наиболее выраженными симптомами (при этом в специальном поле или в примечании следует указать дату описанного эпизода). Наименования полей клинических модулей, записанных в формах «без пробелов» (анамнез, статус, лечение и др.), интервьюер может формулировать в произвольной форме, ориентируясь на подсказку в строке состояния (инструкция клиницисту). Кодировка ответов должна производиться с учетом клинического суждения интервьюера. Вопросы тестовых модулей, написанные в «обычном формате», должны быть зачитаны пациенту так, как они сформулированы (если пациент не может заполнить тестовую форму самостоятельно). Интервьюеру следует зачитывать их пациенту столько раз, сколько необходимо. Разработанная БД-Д позволяет не только оперативно собирать и регистрировать разнообразную релевантную информацию, но и еще более оперативно ее анализировать с различных позиций путем создания различных запросов к базе данных и генерирования широкого спектра отчетов, сводных статистических таблиц и диаграмм. При этом могут использоваться как стандартные возможности Microsoft Office Access, так и автоматизированный экспорт в другие программы, например Microsoft Office Excel, а затем в Statistica, SPSS и др. Microsoft Access является настольной СУБД реляционного типа, которая имеет все необходимые средства для выполнения перечисленных функций. Достоинством Access является то, что она имеет очень простой графический интерфейс, который позволяет не только создавать собственную базу данных, но и разрабатывать простые и сложные приложения. В отличие от других настольных СУБД Access хранит все данные в одном файле, хотя и распределяет их по разным таблицам. Можно создать сколько угодно таблиц; самым важным правилом, которое необходимо при этом соблюдать, является то, что в базе данных нужно хранить только необходимую информацию и при этом все данные должны храниться только в одном месте. Выводы 1. Разработана информационная система по дорсопатиям у летного состава, состоящая из трех открытых постоянно пополняемых новой информацией автономно работающих подсистем:

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2007 вития мастерства начинающих неврологов-вертебрологов и одновременно инструментом многих научных исследований по данной проблематике. Это сложная задача, но ее решение стоит затраченных усилий. Данная статья — шаг к ее решению, заключающийся в выборе и систематическом изложении описанных в литературе информационных параметров с последующим их определением и описанием, а также включением их в состав разрабатываемых баз знаний и баз данных. Возникший в результате данной работы набор информационных параметров электронных баз знаний и данных (информационный продукт) не окончателен. Предстоит осуществить тщательный анализ литературы по профилактическим и терапевтическим вмешательствам при дорсопатиях, более четко определить функции и границы каждого из них, а затем произвести соответствующие доработки созданной информационной системы. Это довольно легко сделать, учитывая открытость и гибкость разработанной информационной системы и простоту управления ею. Важно отметить, что использованные в данной работе средства автоматизации стандартного пакета прикладных программ Microsoft Office (Word и Access) могут быть с успехом использованы для облегчения работы клиницистов, специализирующихся и в других областях медицины.

мыми данными различные типы отчетов, выписок, эпикризов, справок, дневников и т. п. 5. Анализ записей реальных пациентов в БД-Д может дать ответ на вопрос о том, в какой степени определенный набор вмешательств отражает запросы и реалии практики, насколько он пригоден для профилактики, лечения и реабилитации при дорсопатиях. 6. Модификации этой информационной подсистемы разработаны с нашей помощью врачами, освоившими начальные навыки работы в Microsoft Office Access, и успешно испытаны в области лечения, преподавания и исследовательской практики: • на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава факультетской терапии РГМУ в научно-педагогическом процессе и при клинических испытаниях центральных миорелаксантов при лечении дорсалгий; • в военном санатории «Адлер» при санаторно-курортном лечении летного состава с дорсалгиями; • в медицинском центре «Леди» при лечении пациентов с БС. Заключение Разработанная информационная система по дорсопатиям у летного состава может стать ценным средством раз-

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Ehrlich G.E., Khaltaev N.G., the World Health Organization. Department of Noncommunicable Disease Management. Low back pain initiative. Geneva, 1999. 2. Гусев А.В., Романов Ф.А., Дуданов И.П. Опыт разработки медицинской информационной системы. Медицинский академический журнал 2001;(1 прил 1):18. 3. Красильников И.А. Ресурсы информационных технологий в системе здравоохранения Санкт-Петербурга. В кн.: И.А. Красильников, Э.Р. Усеинов. Информационные технологии в здравоохранении: Доклады VI СанктПетербургской международной конференции «Региональная информатика-98». СПб.; 1998. с. 70—2. 4. Кузнецов П.П. Основные направления развития информатизации российского здравоохранения. Available from: http://www.worldbank.org.ru/ 5. Рот Г.З., Денисов В.Н., Шульман Е.И. Проблемы организации и перспективы внедрения компьютерных технологий в многопрофильной больнице. Бюлл СО РАМН 1998;(1):134—40. 6. Эльянов М.М. Медицинские информационные технологии. Каталог. Вып. 3. М., Третья медицина; 2002. 7. Эльянов М.М. Медицинские информационные технологии: цивилизованный рынок или «зоопарк». В кн.: Информационные технологии в медицине-2002: Сборник тезисов. М.,

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВК ВВЦ «Наука и образование»; 2002. с. 54—8. 8. Гусев А.В., Романов Ф.А., Дуданов И.П., Воронин А.В. Медицинские информационные системы. Петрозаводск, ПетрГУ; 2005. 9. Назаренко Г.И., Гулиев Я.И., Ермаков Д.Е. Медицинские информационные системы: теория и практика. М., ФИЗМАТЛИТ; 2005. 10. Программные системы: теория и приложения: Труды международной конференции «Программные системы: теория и приложения». ИПС РАН; 2004. 11. Межгосударственный стандарт ГОСТ 7.1—2003. Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления. М., ИПК Издательство стандартов; 2004. 12. Адашинская Г.А., Мейзеров Е.Е. Методы исследования, измерения и оценки боли. (Биологические, психологические и традиционные подходы). В сб.: Итоги и перспективы развития традиционной медицины в России: Сборник материалов Научной юбилейной конференции, посвященной 25-летию со дня открытия в Москве ЦНИИ рефлексотерапии (Москва, 1—2 марта 2002 г.). Под ред. А.А. Карпеева и др. М., ФНКЭЦ Традиционных методов диагностики и лечения МЗ РФ; 2002. с. 32—43. 13. Кузьменко В.В., Фомин В.А.,

Маттис Э.Р. и др. Психологические методы количественной оценки боли. Сов мед 1986;(10):44—8. 14. Kerns R.D., Turk D.S., Rudy T.E. The West Haven-Yale Multidimensional Pain Inventory (WHYMPI). Pain 1985;23:345—56. 15. Health Care Guideline: Adult Low Back Pain. Twelfth Edition/September 2006. Copyright 2006 by Institute for Clinical Systems Improvement. Available from: www.icsi.org. 16. Von Koff M., Deyo R.A., Cherkin D., Barlow W. Back pain in primary case: outcomes at 1 year. Spine 1993;18(7):855—62. 17. Borenstein D. Эпидемиология, этиология, диагностическая оценка и лечение поясничной боли. Международ мед журн 2000;35:36—42. 18. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Osteoarthritis and disk degeneration in an urban population. Ann Rheum Dis 1958;17:388—97. 19. Карих Т.Д. Рандомизированное исследование сравнительной эффективности лечебных комплексов у больных с неврологическими проявлениями поясничного остеохондроза. В сб.: Периферическая нервная система. Вып. 13. Минск; 1990. с. 234—7. 20. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Под ред. А.Н. Беловой, О.Н. Шепетовой. М., Антидор; 2002.