Клиницист №3 2008 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 3’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т СА Х А Р Н Ы Й Д И А Б Е Т: Ф О Р М УЛ И Р О В К А Д И А Г Н О З А И ЛЕЧЕНИЕ Т К А Н Е В А Я Д О П П Л Е Р О Г РА Ф И Я : НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ П Р И П О Р О К А Х С Е РД Ц А П О РА Ж Е Н И Е С Е Р Д Ц А ПРИ ПОДАГРЕ А К Т Г- Э К ТО П И Р О ВА Н Н Ы Й СИНДРОМ Л ЕЧ Е Н И Е Я З В Е Н Н О Г О К ОЛ И ТА в ы х о д и т

р а з

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 3’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15 НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Почтовый адрес: 109443, г. Москва а/я 35 «АБВ-пресс» Тел./факс: 8-499-929-96-19 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: тел.: (495) 236-99-20 e-mail: kftn@rsmu.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией А.Г. Шегай Редактор Н.В. Черножукова Корректор Т.С. Овчинникова Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я В.С. Пронин, М.Г. Павлова, В.А. Варшавский ФОРМУЛИРОВАНИЕ ДИАГНОЗА В ДИАБЕТОЛОГИИ: ВЗГЛЯД КЛИНИЦИСТА И ПАТОЛОГОАНАТОМА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Г.Е. Ройтберг, О.Е. Платонова, О.О. Шархун КЛИНИЧЕСКИЕ И УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ. . . . . . . . . . . . . . . . 9 Н.А. Шостак, Н.О. Сокольская, А.А. Клименко, Д.Ю. Андрияшкина, Н.С. Копылова, А.В. Наумова НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ С ПОМОЩЬЮ ТКАНЕВОЙ ДОППЛЕРОГРАФИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ПОРОКАХ СЕРДЦА . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

ЛЕКЦИЯ Т.К. Логинова, Н.А. Шостак, А.А. Копелев ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ ПОДАГРЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И М.Г. Павлова, С.С. Харнас, Л.И. Ипполитов, А.В. Егоров, Д.Е. Колода, Г.В. Полунин, П.Г. Зыкова, П.Л. Янкин, Л.Е. Гуревич, Р.Ю. Волков, Э.З. Рабинович АКТГ-ЭКТОПИРОВАННЫЙ СИНДРОМ (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

М Е Д И Ц И Н С К И Е Т Е Х Н ОЛ О Г И И В.М. Горбунов НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Г.И. Назаренко, В.И. Кузьмин ОРГАНИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ДЕФОРМАЦИЯМИ ПЕРЕДНЕГО ОТДЕЛА СТОП. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я В.И. Маколкин ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: ВОЗМОЖЕН ЛИ ЕДИНЫЙ ПОДХОД К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОСАЛИЦИЛАТОВ ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 А.В. Зилов ЛЕЧЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

C O N T E N T S EDITORIAL ARTICLE V.S. Pronin, M.G. Pavlova, V.A. Varshavskiy FORMULATION OF DIAGNOSIS IN THE DIABETOLOGY: FROM CLINICIAN'S AND PATHOMORPHOLOGIST'S STANDPOINTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ORIGINAL ARTICLE G.Ye. Roytberg, O.Ye. Platonova, O.O. Sharkhun CLINICAL AND ULTRASONIC FEATURES OF LIVER AND GALL BLADDER IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 N.A. Shostak, N.O. Sokolskaya, A.A. Klimenko, D.Yu. Andriyashkina, N.S. Kopilova, A.V. Naumova NEW MEANS OF INTRACARDIAC HEMODYNAMIC ASSESSMENT BY TISSUE DOPPLER ECHOCARDIOGRAPHY IN PATIENTS WITH RHEUMATIC HEART DISEASES. . . . . . . . . . . . . 13

LECTURE T.K. Loginova, N.A. Shostak, A.A. Kopelev HEART LESIONS IN PATIENTS WITH GOUT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

CLINICAL CASE M.G. Pavlova, S.S. Harnas, L.I. Ippoliitov, A.V. Yegorov, D.Ye. Koloda, G.V. Polunin, P.G. Zikova, P.L. Yankin, L.Ye. Gurevich, R.Yu. Volkov, E.Z. Rabinovich CLINICAL CASE OF ACTH-ECTOPIC SYNDROME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

MEDICAL TECHNOLOGIES V.M. Gorbunov SOME ISSUES OF PRACTICAL USE OF 24-HOUR BLOOD PRESSURE MONITORING . . . . . . . . . . . . . . . 30 G.I. Nazarenko, V.I. Kuzmin ORGANIZATION OF TECHNOLOGIC PROCESS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH DEFORMATION OF FOREFOOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

PHARMACOTHERAPY V.I. Makolkin ISCHEMIC HEART DISEASE AND ARTERIAL HYPERTENSION: IS THERE A SINGLE APPROACH TO DRUG THERAPY? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 E.A. Belousova, N.V. Nikitina AMINO SALICYLIC ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS . . . . . . . . . . . . 57 A.V. Zilov CONTEMPORARY METHODS OF TYPE 2 DIABETES THERAPY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф ОР М УЛ И Р ОВА Н И Е Д И А Г НО З А В Д И А Б Е ТОЛОГ И И : В З ГЛ Я Д К Л И Н И Ц ИС ТА И П АТОЛОГОА Н АТОМ А В.С. Пронин1, М.Г. Павлова1, В.А. Варшавский2 Кафедра эндокринологии, 2кафедра патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова

Контакты: Вячеслав Сергеевич Пронин VSPronin@yandex.ru

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Ключевые слова: диагноз, сахарный диабет, диабетическая микро- и макроангиопатия, диабетическая нейропатия, диабетический кетоацидоз Введение С давних времен люди пытались дать правильное определение болезни, наиболее полно отражающее ее сущность и проявления. Так появилось понятие диагноза (от греч. dia’gnosis – распознавание) – заключения, сделанного на том или ином этапе клинического поиска. Диагноз – категория динамическая, изменяющаяся в процессе обследования больного. Выделяют диагнозы клинический и патологоанатомический, предварительный, этапный и окончательный и т.п. Согласно определению, приведенному в Большой медицинской энциклопедии, «диагноз – это медицинское заключение о патологическом состоянии здоровья обследуемого, об имеющемся заболевании (травме) или о причине смерти, выраженное в терминах, предусмотренных принятыми классификациями и номенклатурой болезней» [1]. При построении диагноза большинство клиницистов и патологов пользуются нозологическим принципом, т.е. опираются на такие критерии, как этиология, патогенез, характер клиникоморфологических проявлений болезни. Определяющую роль играет использование современных классификаций, утвержденных ВОЗ и международными рабочими группами и соответствующими Международной номенклатуре и классификации болезней. К сожалению, каждый из нас нередко сталкивается с разночтениями и неточностями при формулировании диагноза у одного и того же пациента, особенно в тех случаях, когда врач имеет дело с отраслями медицины, в которых не является специалистом. Поэтому в настоящей статье авторы попытались остановиться на основных принципах построения диагноза в эндокринологии на примере наиболее распространенного заболевания, встречающегося в практике любого практикующего врача, – сахарного диабета (СД).

Структура диагноза Структура клинического и патологоанатомического диагнозов состоит из трех основных категорий: основного заболевания, его осложнений и сопутствующего заболевания (или нескольких заболеваний) [1, 2]. Основным считается заболевание, которое само по себе или из-за своих осложнений явилось причиной обращения за медицинской помощью, причиной госпитализации и смерти. Однако в связи с увеличением за последние годы числа полипатий только в 50% случаев основное заболевание бывает представлено лишь одной нозологической формой (монокаузальный вариант). В остальных ситуациях на основное заболевание претендуют 2 (бикаузальный вариант), 3 и более (мультикаузальный вариант) нозологические формы. Поэтому возникла необходимость использования комбинированного основного заболевания – конкурирующего, сочетанного и фонового. Конкурирующими называют два заболевания, обнаруженных одновременно, каждое из которых в отдельности могло быть причиной смерти. Сочетаясь во времени и обоюдно утяжеляя состояние больного, конкурирующие заболевания в этих случаях ускоряют наступление смерти. Сочетанные – заболевания, каждое из которых не является опасным для жизни, но отягощает течение другого. В совокупности оба патологических процесса приводят к смерти больного. Фоновым считается заболевание, которое сыграло существенную роль в возникновении и неблагополучном течении основного заболевания и привело к развитию смертельных осложнений. Осложнениями основного заболевания называют патологические процессы и состояния, патогенетически связанные с основным заболеванием, но формирующие качественно отличные от его главных проявлений клинические синдромы, анатомические и функциональные изменения.

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 1. Классификация СД (ВОЗ, 1999) К сопутствующим заболеваниям относят все обнаруженные СД Характеристика при жизни (или на секции) бо1-го типа Деструкция β-клеток поджелудочной железы, обычно приволезни, а также их последствия, – аутоиммунный дящая к абсолютной инсулиновой недостаточности – идиопатический которые не оказывают существенного влияния на течение ос2-го типа С преимущественной инсулинорезистентностью и относительновного заболевания и не вызыной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью или вают его осложнений. без нее Таким образом, рубрика основного заболевания может Другие типы Генетические дефекты функции β-клеток; генетические дефекты в действии инсулина; болезни экзокринной части поджелубыть представлена одной нозодочной железы; эндокринопатии; диабет, индуцированный лелогической формой, комбинакарствами или химикатами; инфекции; необычные формы имциями конкурирующих заболемуноопосредованного диабета; другие генетические синдромы, сочетающиеся с СД ваний, сочетанных заболеваний и основного заболевания с фоГестационный Возникает во время беременности новым. Основные схемы структуры диагнозов но разных заболевания и трансформация одного из I. Монокаузальный них в другое невозможна. 1. Основное заболевание. Следует подчеркнуть, что тип диабета необходи2. Осложнение. мо писать не римскими, а арабскими цифрами. Это 3. Сопутствующее заболевание. также рекомендации ВОЗ. II. Бикаузальный В случае смерти больного при составлении по1. Комбинированное основное заболевание: смертного диагноза СД будет считаться основным а) 2 конкурирующих заболевания; заболеванием, если причиной смерти явилась диаб) 2 сочетанных заболевания; бетическая кома (кетоацидотическая, гиперосмов) основное и фоновое заболевания. лярная, лактацидотическая или гипогликемиче2. Осложнение. ская), а также гангрена нижней конечности, раз3. Сопутствующее заболевание. вившаяся на фоне синдрома диабетической стопы, III. Мультикаузальный или терминальная стадия хронической почечной 1. Полипатии: недостаточности (ХПН) как исход диабетической а) семейство болезней (патогенетически связаннефропатии. ные заболевания); Степень тяжести СД определяется согласно наб) ассоциация болезней (случайное сочетание личию и выраженности его осложнений (табл. 2) [4]. заболеваний). При формулировке диагноза СД необходимо оп2. Осложнения. ределение степени компенсации углеводного обме3. Сопутствующие заболевания. на (табл. 3) [4]. Диагноз в диабетологии Достаточно много разночтений и путаницы возниСД – одно из наиболее распространенных неинкает при описании поздних осложнений СД. Нередко фекционных заболеваний. Представители самых размы сталкиваемся с такой формулировкой, как «диабеных специальностей ежедневно сталкиваются с необтическая микро-макроангиопатия», причем разные ходимостью постановки диагноза пациентам с наруспециалисты понимают под этим совершенно разные шениями углеводного обмена. Современная классипатологические процессы. На самом деле, согласно фикация СД принята ВОЗ в 1999 г. (табл. 1) [3, 4]. общепринятой классификации, к диабетическим микНесмотря на то что данная классификация исроангиопатиям относятся диабетическая ретинопатия пользуется во всем мире более 8 лет, многие врачи (табл. 4) и диабетическая нефропатия [3, 4]. Выделяют по-прежнему ставят диагноз «инсулинзависимый стадии микроальбуминурии, протеинурии с сохранСД» вместо «СД 1-го типа» или «инсулиннезависиной азотовыделительной функцией почек и ХПН. мый СД» вместо «СД 2-го типа». Эксперты ВОЗ отК диабетическим макроангиопатиям также отказались от подобной формулировки прежде всего носят атеросклероз различной локализации, реалипотому, что со временем подавляющему большинстзуемый в виде ишемической болезни сердца (ИБС), ву пациентов с СД 2-го типа требуется добавление к цереброваскулярных заболеваний и поражения петерапии инсулина в связи с естественным течением риферических артерий. заболевания. Таким образом, формально инсулинТаким образом, под диабетическими микро- и независимый СД переходит в инсулинзависимый. макроангиопатиями понимают конкретные патолоОчевидно, что СД 1-го и 2-го типа – два совершенгические изменения, выявление которых требует

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Таблица 2.

Определение степени тяжести СД

Степень тяжести СД

Характеристика

Легкая

СД 2-го типа на диетотерапии без осложнений

Средняя

СД 1-го и 2-го типа на сахароснижающей терапии без осложнений или при наличии начальных стадий осложнений): – непролиферативная диабетическая ретинопатия; – диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии; – диабетическая полинейропатия

Тяжелая

Лабильное течение СД (частые гипогликемии и/или кетоацидотические состояния); СД 1-го и 2-го типа с тяжелыми сосудистыми осложнениями: – препролиферативная или пролиферативная диабетическая ретинопатия; – диабетическая нефропатия на стадии протеинурии или ХПН; – синдром диабетической стопы; – автономная полинейропатия; – постинфарктный кардиосклероз; – сердечная недостаточность; – состояние после инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения; – окклюзионное поражение артерий нижних конечностей

Таблица 3.

Критерии компенсации углеводного обмена при СД 1-го и 2-го типа

Показатель

Компенсация

HbA1c, /0 0

Самоконтроль глюкозы в капиллярной крови, ммоль/л (мг 0/0) натощак через 2 ч после еды перед сном

Таблица 4.

— сенсорно-моторная (симметричная). 2. Диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинно-мозговых нервов). 3. Автономная (вегетативная) нейропатия: — кардиоваскулярная форма; — гастроинтестинальная форма; — урогенитальная форма; — нарушение распознавания гипогликемии. При наличии у пациента синдрома диабетической стопы необходимо определить его форму в соответствии с приведенной ниже классификацией: 1. Нейропатическая форма

Субкомпенсация

Декомпенсация

< 7,0

7,1—7,5

< 7,5

5,0—6,0 (90—109) 7,5—8,0 (136—144) 6,0—7,0 (110—126)

6,1—6,5 (110—120) 8,1—9,0 (145—160) 7,1—7,5 (127—135)

> 6,5 (> 120) > 9,0 (> 160) > 7,5 (> 135)

Классификация диабетической ретинопатии (формулировка диагноза)

синдрома диабетической стопы: а) предъязвенные изменения Стадия диабетической Характеристика изменений и язва стопы; ретинопатии сосудов сетчатки б) диабетическая остеоартроМикроаневризмы, геморрагии, твердые экссудативные очаги. Непролиферативная патия (стопа Шарко). Макулопатия 2. Нейроишемическая форма синдрома диабетической стопы. Множественные ретинальные геморрагии, мягкие и твердые Препролиферативная экссудативные очаги, неравномерный калибр сосудов, инт3. Ишемическая форма синраретинальные микрососудистые аномалии дрома диабетической стопы. Помимо поздних, выделяют Рост новообразованных сосудов и фиброзной ткани в обласПролиферативная ти диска зрительного нерва, в парацентральных зонах, ретитакже острые осложнения СД, к нальные, преретинальные кровоизлияния которым относятся кетоацидотическое состояние и кетоацидотичепроведения специального обследования (осмотр ская кома, гиперосмолярная кома, лактацидоз и лактглазного дна, определение суточной протеинурии ацидотическая кома и гипогликемическая кома [3,4]. или микроальбуминурии, ультразвуковое исследоТребования к формулировке диагноза при СД [4]: вание артерий нижних конечностей и т.п.). В про• СД 1-го (2-го) типа легкого течения (средней тивном случае указание в диагнозе микро- или мактяжести, тяжелого течения) в фазе компенсации роангиопатии неправомерно. (субкомпенсации, декомпенсации) или СД Наиболее частым осложнением СД является дивследствие... (указать причину). абетическая нейропатия, диагноз которой формули• Диабетическая микроангиопатия: руется следующим образом [3, 4]: — ретинопатия (указать стадию на левом глазу 1. Диабетическая полинейропатия: (OS), указать стадию на правом глазу (OD); состоя— сенсорная (симметричная); ние после лазерофотокоагуляции (ЛФК) или опера— моторная (симметричная); тивного лечения (если было) от ... г.;

Р е д а к ц и о н н а я

Сопутствующие заболевания: хронический вирусный гепатит С; хронический субатрофический эзогастродуоденит в фазе обострения; полипозная гиперплазия слизистой оболочки желудка с изъязвлениями. Пример 3 Основное заболевание: СД 2-го типа тяжелого течения в фазе декомпенсации. Осложнения: диабетическая микроангиопатия: препролиферативная ретинопатия с вовлечением макулы OD, непролиферативная ретинопатия OS, состояние после ЛФК сетчатки от 08.06.2004 г.; нефропатия на стадии микроальбуминурии. Артериальная гипертония II степени. Диабетическая периферическая полинейропатия, дистальный тип, сенсорномоторная симметричная форма. Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма. Диабетическая остеоартропатия (стопа Шарко): острая стадия (правая стопа) и хроническая стадия (левая стопа). Сопутствующие заболевания: хронический пиелонефрит без нарушения азотовыделительной функции почек в фазе обострения; вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия. Пример 4 Основное заболевание: СД 2-го типа тяжелого течения в фазе декомпенсации. Осложнения: диабетическая микроангиопатия: препролиферативная ретинопатия OU. Диабетическая макроангиопатия с преимущественным поражением аорты, коронарных и церебральных артерий. Постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда в ноябре 2004 г.) Фоновое заболевание: ожирение II степени. Сопутствующие заболевания: мочекаменная болезнь, полипозный синусит. Пример 5 Основное заболевание: синдром Иценко–Кушинга: злокачественная кортикостерома левого надпочечника. Осложнения: симптоматическая артериальная гипертензия. Стероидный диабет в фазе компенсации. Генерализованный стероидный остеопороз. Множественные переломы: передних отрезков III и VIII ребер справа, задних отрезков IX ребер с обеих сторон, бокового отдела IX ребра слева в фазе консолидации. Сопутствующие заболевания: киста правой почки; хронический обструктивный бронхит в фазе обострения; онихомикоз I и II пальца правой руки. Пример 6 Основное комбинированное заболевание: 1) врожденная дисфункция коры надпочечников, простая вирильная форма; 2) СД 2-го типа средней тяжести в фазе декомпенсации. Осложнение: артериальная гипертония II степени, очень высокого риска.

— нефропатия (указать стадию). • Диабетическая нейропатия (указать форму). • Синдром диабетической стопы (указать форму). • Диабетическая макроангиопатия: — ИБС (указать форму); — сердечная недостаточность (указать степень по NYHA); — цереброваскулярные заболевания (указать тип и стадию); — атеросклероз периферических сосудов (указать тип и стадию); — артериальная гипертония (указать степень); — дислипидемия (если есть). • Ожирение (если есть, указать степень). Приводим несколько примеров формулировки диагноза больных с СД. Пример 1 Основное заболевание: СД 1-го типа тяжелого течения в фазе декомпенсации. Осложнения: диабетическая микроангиопатия: пролиферативная ретинопатия OU, состояние после ЛФК в 2000 г., OD – гемофтальм от 2003 г.; нефропатия на стадии ХПН. Артериальная гипертония II степени. Диабетическая периферическая полинейропатия, дистальный тип, сенсорно-моторная симметричная форма. Синдром диабетической стопы, нейропатическая инфицированная форма. Трофическая язва I степени (Wagner) I и II пальцев правой стопы. Автономная нейропатия: кардиоваскулярная, гастроинтестинальная и урогенитальная формы, потеря способности распознавать гипогликемические состояния. Пример 2 Основное заболевание: СД 1-го типа тяжелого течения в фазе декомпенсации. Осложнения: диабетическая микроангиопатия: пролиферативная ретинопатия с вовлечением макулы OS, препролиферативная ретинопатия OD; нефропатия на стадии ХПН (терминальная стадия, программный гемодиализ). Состояние после аллотрансплантации почки от 07.01.2003 г. с последующей трансплантатэктомией от 18.01.2003 г. в связи с некрозом мочеточника. Диабетическая макроангиопатия: безболевая ишемия. Артериальная гипертония III степени. Хроническая артериальная недостаточность IV степени (по Фонтейну). Критическая ишемия левой нижней конечности (стеноз левой поверхностной бедренной артерии – 90% в нижней трети). Синдром диабетической стопы, ишемическая, инфицированная форма. Состояние после экзартикуляции II пальца, головки II плюсневой кости и вскрытия флегмоны тыльной и подошвенной поверхности левой стопы по поводу сухой гангрены от 18.03.2005 г. Трофические язвы II степени (Wagner) апикальной поверхности III пальца и медиальной поверхности I пальца левой стопы. Начальная катаракта OU.

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Сопутствующее заболевание: эритроцитоз неясного генеза. Пример 7 Основное комбинированное заболевание: 1) гормонально-неактивное опухолевое образование правого надпочечника; 2) ИБС: безболевая форма ишемии миокарда. Атеросклероз коронарных артерий. Блокада левой ножки пучка Гиса; 3) атеросклероз аорты. Синдром Лериша. Аневризма брюшной аорты. Атеросклероз артерий нижних конечностей. Состояние после стентирования обеих наружных подвздошных артерий от 15.02.2005 г. Осложнение: артериальная гипертония II степени, очень высокого риска. Сопутствующие заболевания: нарушение гликемии натощак, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии.

Пример 8 Основное комбинированное заболевание: 1) СД 1-го типа тяжелого течения в фазе декомпенсации; 2) внебольничная пневмония с поражением нижней доли правого легкого. Осложнение: диабетический кетоацидоз. Заключение В настоящей статье мы остановились только на правилах формулировки диагноза при СД, привели наиболее распространенные ошибки при постановке диагноза и попытались проанализировать их причины. С подобными проблемами сталкиваются представители всех клинических дисциплин, поэтому мы надеемся, что данный материал заинтересует коллег и на страницах журнала «Клиницист» появятся рекомендации по правильной формулировке диагнозов в самых разных отраслях медицины.

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. М., Медицина; 1999. 2. Заратьянц О.В., Кактурский Л.Ф. Формулировка и сопоставление клинического и патологоанатомического ди-

агнозов. М., Медицинское информационное агентство; 2008. 3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет (Руководство для врачей). М., Универсум Паблишинг; 2003. 4. Алгоритмы специализированной ме-

дицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. 2-е изд. М., МедиаСфера; 2006.

У в а ж а е м ы е ч и т а т е л и ! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ). Ознакомиться с более подробной информацией о мероприятиях РООУ и зарегистрироваться для участия вы можете на сайтах: www.roou.ru, www.netoncology.ru. По вопросам участия в мероприятиях РООУ обращайтесь по тел. +7(495) 645-21-98, e-mail roou@roou.ru 1 9 с е н т я б р я 2 0 0 8 г. Конференция Российского общества онкоурологов в Южном федеральном округе Место проведения: Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29, Ростовский государственный медицинский университет. Организаторы: Российское общество онкоурологов, Ростовский государственный медицинский университет. Технический организатор – «АБВэкспо». При участии Министерства здравоохранения Ростовской области, Ассоциации урологов Дона, Российской школы урологии. Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 19 августа 2008 г. После 19 августа 2008 г. регистрационный взнос – 1000 руб. Основные научно-практические проблемы конференции: 1. Органосохраняющая хирургия почечно-клеточного рака. 2. Местно-распространенный почечно-клеточный рак.

3. Рецидивирующий поверхностный рак мочевого пузыря. 4. Деривация мочи после радикальной цистэктомии. 5. Рак предстательной железы. Стадирование. 6. Выбор лечения рака предстательной железы. 7. Почечно-клеточный рак: от генов к прогнозу результатов лечения. 8. Лекарственное лечение метастатического рака почки. 2 – 3 о к т я б р я 2 0 0 8 г. III Конгресс Российского общества онкоурологов Место проведения: Москва, Измайловское шоссе, 71Е, КЗ «Измайлово». Организатор: Российское общество онкоурологов. При участии Европейского общества урологов, Российско-американского альянса по онкологии. Технический организатор – «АБВ-экспо». Основная тематика Конгресса будет посвящена следующим вопросам: 1. Ошибки и сложности в диагностике онкоурологических заболеваний.

2. Лечение местно-распространенного и метастатического рака почки. 3. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря. 4. Спорные вопросы лечения местно-распространенного и метастатического рака предстательной железы. 5. Паллиативное лечение онкоурологических больных. Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 1 сентября 2008 г. После 1 сентября 2008 г. регистрационный взнос – 1500 руб. Прием тезисов по e-mail: tezis@roou.ru до 25 августа 2008 г. Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5. Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям. Авторы лучших тезисов будут награждены. Для бронирования номеров в гостиницах «Измайлово» обращайтесь по тел.: 8(495) 737-79-27, 8(495) 956-06-73. При бронировании сообщайте об участии в III Конгрессе РООУ.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ч ЕС К И Е И УЛ ЬТ РАЗ В У К ОВ Ы Е Х А РА К Т Е РИС Т И К И П Е Ч Е Н И И Ж Е Л Ч НОГО П УЗ Ы Р Я П РИ Н Е А Л К ОГОЛ Ь НО Й Ж И Р ОВ О Й Б ОЛ Е З Н И П Е Ч Е Н И Г.Е. Ройтберг, О.Е. Платонова, О.О. Шархун Кафедра семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, ультразвуковая диагностика CLINICAL AND ULTRASONIC FEATURES OF LIVER AND GALL BLADDER IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASES G.Ye. Roytberg, O.Ye. Platonova, O.O. Sharkhun Department of family medicine of MBF, RSMU, Moscow Contacts: Oksana Yevgenyevna Platonova platonova@medicina.ru Purpose: to study the rate and characteristics of clinical and ultrasonic signs of non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) and to evaluate the conditions of bile-excreting tracts in patients with NAFLD without obesity. Materials and methods. One hundred clinically fit patients from 25 to 50 years of age and body mass indexes of < 27 kg/м2, consuming alcoholics in average doses were enrolled in the study. Ultrasonic scanning of liver and gallbladder, determination of serum levels of transaminases and extent of cholestasis were carried out to all participators. Results. Fatty liver infiltration was found in 44 of 100 patients. Clinical signs of NAFLD were not specific, distinct or significant, excluding fullness in the upper abdomen (in 22,7% of patients, whereas in the control group – in 5,4% of patients, p=0,012). Among patients with NAFDL diffuse forms of fatty infiltration of liver were seen more frequently – in 72,7%, focal forms were observed in 6,8% of patients and local forms – in 20,5%. Flatness of vascular net was

О р и г и н а л ь н о е

Цель. Изучение частоты и характера ультразвуковых и клинических признаков неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и оценка состояния желчевыводящих путей у пациентов с НАЖБП при отсутствии ожирения. Материалы и методы. Обследованы 100 клинически здоровых пациентов в возрасте от 25 до 50 лет, употребляющих алкоголь в низких дозах, с индексом массы тела < 27 кг/м2. Всем пациентам проведено ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, определены уровни трансаминаз и показателя холестаза. Результаты. Наличие жировой инфильтрации паренхимы печени выявлено у 44 пациентов из 100 обследованных. Клинические проявления НАЖБП были неспецифичны, не выражены и не являлись достоверными, за исключением симптома тяжести в правом подреберье (в 22,7% случаев по сравнению с контрольной группой – 5,4%, р=0,012). Чаще всего в группе с НАЖБП встречалась диффузная форма жировой инфильтрации – 72,7%, очаговая – 6,8% и локальная – 20,5% наблюдений. Отмечалась «сглаженность» сосудистой сети у 40,9% пациентов, снижение звукопроводимости выявлено у 18,2%. В группе с НАЖБП косой вертикальный размер правой доли печени у 27,3% больных превышал пороговые значения и был более 140 мм. Холестероз стенок желчного пузыря выявлялся достоверно чаще у пациентов в группе с НАЖБП в 41% случаев против 7,1% случая в контрольной группе (p=0,001). Заключение. НАЖБП ассоциирована с увеличенными размерами паренхимы печени и повышенной активностью трансаминаз и холестаза. У пациентов с НАЖБП наиболее распространенным сочетанием ультразвуковых признаков является диффузная форма жировой дистрофии печени с фиброзными изменениями стенки желчного пузыря.

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Оксана Евгеньевна Платонова platonova@medicina.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 found in 40,9% and decrease of acoustic conduction – in 18,2%. Amid patients with NAFDL the oblique vertical measurement of right lobe of liver exceeded threshold dimensions (more than 140 mm). Gallbladder wall cholesterosis were more frequently observed in patients with NAFDL (41%, whereas in control group – 7,1%, p=0,001). Conclusions: NAFDL is associated with higher incidence of increased liver dimensions, raised activity of transaminases and cholestasis. Among patients with NAFDL diffuse form of fatty liver infiltration and fibrous changes of gallbladder wall are the most frequent combination of ultrasonic signs of the disease.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, Ultrasonic scanning УЗ-картины и выявление наиболее характерных УЗпризнаков НАЖБП [8, 10]. Цель данного исследования – изучение частоты и характера УЗ- и клинических признаков НАЖБП и оценка состояния желчевыводящих путей у пациентов с НАЖБП при отсутствии ожирения. Материалы и методы Отбор пациентов для проведения исследования проводился в клинике ОАО «Медицина» в 2005–2007 гг. В исследование включены 100 человек, ранее не обследованных, в возрасте от 25 до 50 лет, с отсутствием СД, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, с индексом массы тела > 27 кг/м2, без признаков врожденного нарушения липидного обмена, а также не принимающих лекарственных препаратов. Изучали 2 группы (пациенты с НАЖБП и контрольную), которые были сопоставимы по полу и возрасту. Средний возраст пациентов в основной и контрольной группах составил 41,1±2,1 и 37,2±1,9 года соответственно (р=0,172). В основной группе было 27 (61,4%) мужчин и 17 (38,6%) женщин, в контрольной – 25 (44,6%) мужчин, 31 (55,4%) женщина (р=0,098). При оценке алкогольного анамнеза всех обследованных выявлено, что 58,6% больных употребляли алкоголь в низких дозах, т.е. количестве, не превышавшем рекомендованных ВОЗ норм (< 21 «алкогольных единиц» в неделю – алк. ЕД/нед – мужчины, < 14 алк. ЕД/нед – женщины), 41,4% больных – в минимальных дозах (1–2 раза в год, 3–5 алк. ЕД за 1 прием). Употребления алкоголя свыше 5 лет в прошлом в количестве, превышающем нормы ВОЗ, не отмечено. Всем пациентам было проведено УЗИ печени с определением косого вертикального размера печени (КВР), плотности паренхимы, состояния печеночных желчных протоков и сосудистого рисунка (табл. 1). Для получения изображения паренхимы печени и проведения измерений ее долей и оценки структуры использовали систему VOLUSON 730 EXPERT, оснащенную конвексным датчиком с фазированной решеткой с частотой Таблица 1. УЗ-признаки НАЖБП в изучаемой группе (n=44) 3,5 МГц, используемым для скаДанные УЗИ Число больных нирования внутренних органов в абс. % В-режиме. УЗИ печени проводи«Сглаженность» сосудистого рисунка 18 40,9 ли согласно отечественным метоСнижение звукопроводимости печени 8 18,2 дическим рекомендациям [14]. По эхогенности ткань неизКВР > 140 мм 12 27,3 мененной паренхимы печени

Введение В настоящее время установлено, что наряду с вирусным, алкогольным и лекарственным поражением, приводящим к развитию гепатита и цирроза печени, важную роль играют нарушения метаболизма [1–3]. В последние годы возрос интерес к неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), что обусловлено ее растущей распространенностью и связью с метаболическим синдромом, факторами риска развития сахарного диабета (СД) 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний [4–6]. Понятие НАЖБП на сегодняшний момент четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный стеатогепатит и фиброз с возможностью прогрессии его в цирроз печени [7, 8]. Прогноз при НАЖБП в целом благоприятный. При отсутствии повреждающих агентов болезнь характеризуется длительным стабильным, непрогрессирующим течением. Однако при наличии сопутствующих факторов риска у части пациентов со стеатозом печени цирроз развивается в 20–37% случаев [1, 9]. Считается, что ожирение – наиболее значимый фактор, связанный с НАЖБП [1, 10, 11]. По данным Эндокринологического научного центра РАМН, распространенность НАЖБП среди пациентов с ожирением достаточно высока и составляет 78,5% [7]. Распространенность метаболического синдрома среди больных с ожирением и НАЖБП в США составляет 71,4% [3]. Однако встречаются работы, в которых стеатогепатит был обнаружен у 1–2% людей с нормальной массой тела, не имевших указаний на злоупотребление алкоголем [12, 13]. Метод ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости – безопасный для пациента неинвазивный высокочувствительный метод диагностики. Бесспорный интерес вызывает описание

О р и г и н а л ь н о е

сравнивалась с эхоплотностью и гомогенностью коркового вещества почки, являющегося этало7% 73% ном при отсутствии патологии Формы жировой органа. Оценивались архитектоинфильтрации ника и сосудистый рисунок пепечени: чени. Сосудистый рисунок норДиффузная мальной паренхимы печени отЛокальная четливо выражен. 20% Очаговая Статистический анализ выполняли при помощи стандартного пакета программ SPSS верРаспределение форм жировой инфильтрации печени при НАЖБП (n=44) сии 11.0. Для оценки различия Снижение звукопроводимости имело место у 8 количественных показателей использовали диспер(18,2%) пациентов. сионный анализ и t-критерий Стьюдента. При анаНаиболее информативным и общепринятым лизе качественных и категориальных переменных является КВР правой доли печени. В группе паприменяли непараметрические методы и критерий 2 циентов с НАЖБП КВР правой доли печени у 12 χ . Результаты признавали значимыми при уровне (27,3%) больных превышал пороговые значения и вероятности р<0,05. был более 140 мм. Результаты и обсуждение Клинические проявления НАЖБП были неспеНаличие жировой инфильтрации паренхимы пецифичны, не выражены, обнаруживались только чени было выявлено у 44 пациентов из 100 обследованпри подробном опросе пациентов и не являлись доных. Отмечалось повышение эхогенности измененной стоверными, за исключением симптома тяжести в паренхимы печени, сопровождающееся акустическим правом подреберье – у 10 (22,7%) пациентов в осэффектом ослабления ультразвука в глубоких слоях новной и у 3 (5,4%) – в контрольной группе паренхимы. Структура паренхимы печени оставалась (р=0,012). Периодически возникающее вздутие жиоднородной. При этом не нарушалась форма органа, вота было отмечено у 4 (9,1%) больных основной контуры сохранялись ровными, край – острым. группы и 4 (7,1%) – контрольной (р=0,715). НепереЧаще всего в группе с НАЖБП встречалась дифносимость жирной пищи выявлена у 15 (34,1%) профузная форма жировой инфильтрации – 32 человетив 13 (23,2%) пациентов (р=0,231), астенический ка (72,7% случаев), при которой отмечалось равносиндром – у 8 (15,9%) против 6 (10,7%) обследованмерное повышение эхогенности над всей поверхностью печени. Очаговая форма Таблица 2. Клиническая характеристика НАЖБП была выявлена всего у 3 (6,8%) Симптом НАЖБП Пациенты с НАЖБП Контрольная группа p пациентов, локальная форма – у (n=44) (n=56) 9 (20,5%). Все эти данные предТяжесть в правом подреберье 10 (22,7) 3 (5,4) 0,012 ставлены на рисунке. При оценке сосудистого риПериодическое вздутие живота 4 (9,1) 4 (7,1) 0,715 сунка отмечалась «сглаженНепереносимость жирной пищи 15 (34,1) 13 (23,2) 0,231 ность» (меньшая отчетливость) сосудистой сети у 18 (40,9%) Астенический синдром 8 (15,9) 6 (10,7) 0,444 больных, обусловленная в перПримечание. Здесь и в табл. 4 в скобках представлено число больных в процентах. вую очередь ухудшением визуализации мелких ветвей печеночТаблица 3. Оценка функции печени по данным лабораторных ных вен, которые не выделяются и УЗ-показателей на фоне высокоэхогенной паПоказатель Пациенты с НАЖБП Контрольная группа p (n=44) (n=56) ренхимы из-за отсутствия четко видимых стенок. Ветви воротАЛТ, ЕД/л 43,2±3,22 24,41±,82 0,001 ной вены во всех случаях визуаАСТ, ЕД/л 29,9±2,12 23,3±1,62 0,013 лизировались хорошо, нарушений печеночной гемодинамики АСТ/АЛТ 0,83±0,09 1,06±0,07 0,031 не наблюдалось. Применение ГГТП, ЕД/л 51,9±11,6 26,2±2,72 0,018 методики цветного допплеровского исследования не выявило КВР печени, мм 138,2±2,1 114,7±1,3 0,001 патологии мелких и средних пеПримечание. Представлено число больных в процентах. ченочных вен и воротной вены.

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Таблица 4. Состояние желчного пузыря

Пациенты с НАЖБП (n=44)

Без изменений

12 (27,3)

33 (58,9)

Деформация

15 (34,1)

13 (23,2)

«Застой»

10 (22,7)

6 (10,7)

Холестероз стенок

18 (41,0)

4 (7,1)

3 (6,8)

2 (4,5)

и с с л е д о в а н и е

Наличие конкрементов

О р и г и н а л ь н о е

УЗ-характеристика состояния желчного пузыря

пе данная патология была выявлена у 6 (10,7%) человек (р=0,107). Холестероз стенок желчного пузыря был более рас>>0,05 пространен у пациентов в группе 0,231 с НАЖБП, что составило 18 (41%) человек против 4 (7,1%) 0,107 больных в контрольной группе 0,001 (р=0,001). Конкременты в полости желчного пузыря выявлялись 0,618 редко в обеих изучаемых группах – всего у 5 пациентов (табл. 4). Заключение На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики НАЖБП служит анализ морфологических характеристик печени. Учитывая, что пациенты изучаемой группы являлись клинически здоровыми и не страдали ожирением, показаний для проведения биопсии печени не было. В представленной работе НАЖБП диагностировали на основании клинико-лабораторных и УЗ-критериев, которые также принято считать достаточно объективными. Главная особенность НАЖБП – малосимптомность. Обычно болезнь обнаруживалась случайно – на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическими нарушениями. Основной эхографический признак жировой дистрофии печени при НАЖБП – усиление эхоструктуры печени в виде равномерного увеличения числа и размеров эхосигналов. Это связано с отложением жира в печеночных дольках, расстояние между которыми и их размеры увеличиваются настолько, что УЗ-волны отражаются от них. Еще одним важным признаком, отмеченным у наших пациентов, являлась звукопроводимость органа, которая в норме хорошая и при исследовании возможна отчетливая визуализация глубоких отделов печени и диафрагмы. Чем больше изменений присутствует в тканях (жировых, фиброзных и др.), тем хуже звукопроводимость и, соответственно, хуже визуализация глубоко расположенных отделов и структур. Патология, связанная с желчным пузырем и желчными протоками, чаще выявлялась у пациентов с НАЖБП.

Контрольная группа (n=56)

ных больных основной и контрольной групп соответственно, р=0,444 (табл. 2). При анализе функционального состояния печени отмечено достоверное повышение уровней трансаминаз и показателя холестаза у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой: значения аланинаминотрансферазы (АЛТ) составили 43,2±3,22 ЕД/л против 24,4±1,82 ЕД/л (р=0,001), аспартатаминотрансферазы (АСТ) – 29,9±2,12 и 23,3±1,62 ЕД/л (р=0,013), уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) – соответственно 51,9±11,6 ЕД/л против 26,6±2,72 ЕД/л (р=0,018). При этом щелочная фосфатаза оставалась в пределах нормы, достоверных различий между группами выявлено не было (табл. 3). Соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с наличием НАЖБП составило 0,83±0,09 против 1,06±0,07 в контрольной группе (р=0,031). Однако, по данным литературы, нормальный уровень печеночных ферментов, даже на протяжении долгого времени, не означает, что у пациента нет поражений печени [8, 15]. При этом степень гипертрансаминаземии не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени [1, 4]. У всех пациентов наряду с состоянием печени оценивалось состояние желчного пузыря и желчных протоков. При наличии НАЖБП чаще выявляли деформацию желчного пузыря, которая составила 34,1% против 23,2% (р=0,231) в контрольной группе. У 10 (22,7%) больных НАЖБП наблюдался «застойный» желчный пузырь, в то время как в контрольной груп-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Богомолов П.О., Цодиков Г.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению. Справ поликлин врача 2006;(1):78–85. 2. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А., Яковенко А.В. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии. Фарматека 2003;(10):47–52. 3. Marchesini G., Brizi M., MorselliLabate A.M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resist-

ance. Am J Med 1999; 107(5):450–5. 4. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит. Клин перспект гастроэнтерол гепатол 2003;(2):12–5. 5. Lonardo A., Lombardini S., Ricchi M. et al. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance. Aliment Pharmacol Ther 2005;22 (Suppl 2):64–70. 6. Bloomgarden Z.T. Second World Congress on the Insulin Resistance Syndrome: insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease.

Diabetes Care 2005;28(6):1518–23. 7. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. Бол органов пищевар 2002;2(2):41–5. 8. Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94(9):2467–74. 9. Roden M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes pathogenesis and clinical relevance. Nat Clin

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Pract Endocrinol Metab 2006;2(6):335–48. 10. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность. Тер арх 2007;(7):88–92. 11. Perez-Aquilar F. Etiopathogenesis of

non-alcoholic steatohepatitis. Gastroenterol Hepatol 2005;28(7):396–406. 12. Younossi Z.M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease. Curr Gastroenterol Reports 1999;1:57–61. 13. Yu A.S., Keeffe E.B. Nonalcoholic fatty liver disease. Rev Gastroenterol

Disord 2002;2(1):11–9. 14. Митьков В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. М., Видар-М; 2006. 15. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 2005;29:172(7):899–905.

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; 2НЦССХ им. А.Н. Бакулева, Москва

Контакты: Алеся Александровна Клименко aаklimenko@yandex.ru Цель. Уточнить особенности клинических и эхокардиографических (ЭхоКГ) показателей, а также оценить функциональное состояние правых отделов сердца у больных с ревматическими митральными пороками сердца (МПС) с учетом тканевой допплер-эхокардиографии (ДЭхоКГ). Материалы и методы. Обследованы 25 пациентов, среди которых 22 (88%) женщины и 3 (12%) мужчин с ревматической болезнью сердца (РБС). Первую группу составили пациенты с сочетанным МПС с преобладанием стеноза и наличием легочной гипертензии (ЛГ) – 52%, 2-ю – с сочетанным МПС с преобладанием недостаточности и ЛГ – 28%. В 3-ю группу вошли пациенты с сочетанным МПС с преобладанием стеноза без ЛГ – 20%. Трансторакальное и тканевое ДЭхоКГ-исследования проводили на ультразвуковом аппарате ACUSON CV-70 фирмы Siemens. Результаты. Клинические признаки ЛГ выявлены у 85% пациентов, правожелудочковой недостаточности – у 25% больных с ЛГ. У пациентов 1-й и 2-й групп с помощью ДЭхоКГ отмечено увеличение правого предсердия (ПП) и конечный диастолический размер (КДР) правого желудочка (ПЖ) (1-я группа – КДР ПЖ до 32±4,87 мм, ПП – до 42,88±6,4 мм; 2-я группа – КДР ПЖ до 31,86±6,26 мм, ПП – до 42,42±10,08 мм). С помощью тканевого режима ДЭхоКГ систолическая дисфункция (СДФ) левого желудочка (ЛЖ) имела место в 36%, ПЖ – в 48% случаев; диастолическая дисфункция (ДДФ) ЛЖ диагностирована у 62,5% больных независимо от наличия ЛГ; ДДФ ПЖ выявлена у всех обследованных пациентов, при этом ДДФ I типа отмечалась у пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия ЛГ, а ДДФ II типа – у больных c МПС и ЛГ. Заключение. Клинические признаки ПЖ-недостаточности наблюдались у 25% больных ревматическим МПС, ДЭхоКГ позволила обнаружить увеличение размеров ПЖ и его дисфункцию у 80% пациентов, включение в программу обследования методики тканевой ДЭхоКГ – у 100% больных РБС независимо от типа порока и наличия или отсутствия ЛГ. Это свидетельствует о высокой информативности метода тканевой ДЭхоКГ в диагностике функциональных нарушений правых отделов сердца при МПС, в том числе на доклинической стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН) при отсутствии клинических и рутинных инструментальных признаков дисфункции ПЖ. Получены предварительные данные об особенностях течения ХСН при ревматических МПС с учетом показателей тканевой ДЭхоКГ. Ключевые слова: тканевое допплеровское исследование, ревматический митральный порок сердца, правожелудочковая недостаточность NEW MEANS OF INTRACARDIAC HEMODYNAMIC ASSESSMENT BY TISSUE DOPPLER ECHOCARDIOGRAPHY IN PATIENTS WITH RHEUMATIC HEART DISEASES N.A. Shostak1, N.O. Sokolskaya2, A.A. Klimenko1, D.Yu. Andriyashkina1, N.S. Kopilova2, A.V. Naumova2 Russian State Medical University, Moscow; 2Academician A.N. Bakulev Scientific Center of Cardiovascular surgery, Moscow

Contacts: Alesya Aleksandrovna Klimenko aaklimenko@yandex.ru

О р и г и н а л ь н о е

Н.А. Шостак1, Н.О. Сокольская2, А.А. Клименко1, Д.Ю. Андрияшкина1, Н.С. Копылова2, А.В. Наумова2

и с с л е д о в а н и е

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ С ПОМОЩЬЮ ТКАНЕВОЙ ДОППЛЕРОГРАФИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ПОРОКАХ СЕРДЦА

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Odjective: the aim of the study was to define the particularities of clinical and echocardiographic parameters, to determine the functional state of right cardiac chambers in patients with rheumatic mitral valvular disease using the data from tissue Doppler echocardiography. Materials and methods. Twenty five patients were examined; among them 22 were female (88%) and 3 — male (12%) patients with rheumatic heart disease. Patients who had combined mitral valvular disease with prevalence of stenosis and presence of pulmonary hypertension (52%) were included into I group, and II group comprised those suffering from combined mitral valvular disease with predominance of insufficiency and pulmonary hypertension (28%). Patients with combined mitral valvular disease with dominance of stenosis without pulmonary hypertension (20%)were enrolled into III group. Trans-thoracic and tissue Doppler echocardiography were performed on apparatus ACUSON CV-70 produced by SIEMENS. Results. Clinical signs of pulmonary hypertension were revealed in 85% of patients, among them right heart insufficiency was diagnosed in 25% of patients with pulmonary hypertension. Enlargement of right atrium and increase of end diastolic size of right ventricle were revealed in patients of I and II group (I group: end diastolic size of right ventricle — up to 32±4,87 mm, right atrium — up to 42,88±6,4 mm; II group — end diastolic size of right ventricle — up to 31,86±6,26 mm, right atrium — up to 42,42+10,08 mm). Tissue regimen of Doppler echocardiography made it possible to reveal systolic dysfunction of left ventricle in 36% and right ventricle — in 48% of cases; diastolic dysfunction of left ventricle was found in 62,5% of patients; diastolic dysfunction of right ventricle was revealed in all patients: it should be mentioned that I type diastolic dysfunction was observed in patients irrespective of the presence or absence of pulmonary hypertension, and diastolic dysfunction of type II — in patients with predominance of mitral heart disease and pulmonary hypertension. Conclusion. Clinical signs of right heart insufficiency were noted in 25% of patients with rheumatic mitral heart disease, Doppler echocardiography allowed to detect enlargement of right ventricle and its dysfunction in 80% of patients. Introduction of tissue Doppler echocardiography into an algorithm of patient examination enabled medical practitioners to identify enlargement of right heart and its dysfunction in 100% of patients with mitral heart disease regardless of heart disease type and presence or absence of pulmonary hypertension. This is an evidence of high information value of tissue Doppler echocardiography in the diagnosis of functional impairments of right heart hemodynamic in patients with mitral heart disease, including preclinical stages of chronic heart insufficiency when clinical signs and data from routine instrumental studies are negative. Preliminary data on particularities of chronic heart insufficiency in patients with rheumatic mitral heart disease obtained by tissue Doppler echocardiography are gathered. Key words: tissue Doppler echocardiography, rheumatic mitral heart disease, right heart insufficiency

перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной служит ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилататорных нейрогуморальных систем [4]. Смертность больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью в течение 1 года достигает 26–29% (от 880 до 986 тыс. больных ХСН в РФ) [4]. Среди факторов прогрессирования ХСН при РБС, наряду с уменьшением площади митрального отверстия, нарастанием трансмитрального диастолического градиента, развитием систолической дисфункции (СДФ) желудочков, основная роль отводится легочной гипертензии (ЛГ), а также диастолической дисфункции (ДДФ) желудочков [5]. Такой важный показатель ХСН, как СДФ левого желудочка (ЛЖ), не является облигатным признаком ХСН. Так, в российских исследованиях более половины всех пациентов с ХСН имели фракцию выброса (ФВ) ЛЖ более 50%, в связи с чем рекомендуется одновременно с определением ФВ оценивать и диастолическую функцию (ДФ) ЛЖ [6]. Эти аспекты подробно исследованы при так называемой ишемической ХСН, в то время как при РБС данные о состоянии систолической функции (СФ) и ДФ ЛЖ, а также правых отделов сердца, в частности правого желудочка (ПЖ), и ЛГ, определяющих прогноз при

Введение Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным эпидемиологических исследований последних 5 лет, в нашей стране выявлено 8,1 млн человек с признаками ХСН, декомпенсация которой стала причиной госпитализации в кардиологические стационары почти каждого второго (49%) больного, и 92% были госпитализированы с диагнозом ХСН [1, 2]. Среди этиологических факторов ХСН, наряду с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и постинфарктным кардиосклерозом, большое значение имеют такие неишемические заболевания сердца, как приобретенные пороки сердца, в частности ревматическая болезнь сердца – РБС (коды МКБ-10 I05–I09). Несмотря на четкую тенденцию к снижению распространенности РБС, обусловленную достоверным уменьшением частоты случаев острой ревматической лихорадки в экономически развитых странах, эта проблема остается актуальной для нашей страны, где распространенность РБС составляет 2,6 на 1000 взрослого населения [3]. По современным представлениям, ХСН является заболеванием с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость, снижение физической активности, отеки и т.д.), связанных с неадекватной

В литературе режим тканевой ДЭхоКГ как метод оценки функции правых отделов сердца описан преимущественно у больных ИБС и АГ [12, 13]. J. Meluzin и соавт. [14], обследуя пациентов с ХСН, обнаружили корреляцию между пиком систолической скорости (S’) на уровне фиброзного кольца (ФК) трикуспидального клапана (ТК) и ФВ ПЖ, показав, что уменьшение пика <11,5 см × s-1 служит предиктором ПЖнедостаточности (ФВ < 45%) с чувствительностью 90% и специфичностью 85%. Американские исследователи A. Lo’pez-Candales и соавт. [15] выявили СДФ ПЖ у большинства пациентов с ЛГ, обусловленную различными причинами: при паренхиматозных заболеваниях легких – у 8 человек, идиопатической ЛГ – у 4, посттромбоэмболической – у 5, веноокклюзионной болезни – у 3, а также при ЛГ вследствие заболеваний соединительной ткани – у 4 больных. Авторы зафиксировали изменения пиковых систолических скоростей деформации продольного движения миокарда, в частности их снижение, по сравнению со здоровыми людьми, что свидетельствует о СДФ ПЖ [15]. Исследования, посвященные РБС, единичны. K. Ozdemir и соавт. [16] на примере пациентов с тяжелым митральным стенозом описали ДДФ ЛЖ и ПЖ, которая проявлялась снижением ранней диастолической скорости наполнения как митрального, так и трикуспидального колец у большинства больных. В отечественной литературе до настоящего времени не представлено работ, проведенных с помощью тканевого режима ДЭхоКГ у больных МПС ревматического генеза, в том числе осложненных ЛГ. Цель исследования – уточнить особенности клинических и ЭхоКГ-показателей, а также оценить функциональное состояние правых отделов сердца у больных с ревматическими МПС с учетом тканевой ДЭхоКГ. Материалы и методы Обследованы 25 пациентов, среди которых 22 (88%) женщины и 3 (12%) мужчин с РБС, в возрасте от 44 до 69 лет (средний возраст 56,37±7,17 года). В исследование вошли пациенты с ревматическим МПС. Критериями исключения были наличие комбинированного клапанного поражения, а также МПС неревматического генеза. Диагноз РБС подтверждался на основании документированных анамнестических данных, а также клинико-инструментальных показателей с использованием различных режимов ЭхоКГ. За клинические признаки предполагаемой ЛГ принимали наличие одышки, слабости, повышенной утомляемости, давящих болей за грудиной, появляющихся без четкой связи с физической нагрузкой. В сочетании с повышением систолического давления в ЛА (СДЛА) более 30 мм рт. ст. устанавливался диагноз ЛГ. При появлении таких клинических симптомов, как одышка в сочетании с гепатомегалией, периферическими отеками, пульсацией вен шеи, а также с

О р и г и н а л ь н о е

ревматических митральных пороках сердца (МПС), крайне малочисленны. Эхокардиография (ЭхоКГ) и допплер-эхокардиография (ДЭхоКГ) – наиболее высокоинформативные и неинвазивные методы диагностики поражения сердца при ревматических МПС. На сегодняшний день стандартизованы, наиболее изучены и широко применяются М-, В-, непрерывно-волновой, импульсно-волновой и цветной допплеровский режимы. С их помощью можно достоверно оценить функцию левых отделов сердца, структуру клапанного аппарата, рассчитать давление в легочной артерии (ЛА) и заподозрить наличие ПЖ-недостаточности [7]. Кроме того, использование импульсно-волнового допплеровского исследования позволяет оценить ДФ сердца, т.е. способность желудочков вместить во время диастолы необходимый объем крови, поступающий из предсердий [8]. ДФ напрямую зависит от преднагрузки. Тем не менее при формировании ревматического митрального стеноза оценка ДФ ЛЖ затруднена, так как имеется органическое препятствие току крови в ЛЖ. Таким образом, данный режим не всегда может дать представление о ДФ, что в условиях существования порока митрального клапана (МК) может ограничивать применение этого метода оценки. Кроме того, особенности анатомического строения ПЖ и трудности его визуализации делают изучение параметров его функциональной активности с помощью указанных ЭхоКГ-методик не вполне корректным [9,10], в связи с чем необходим поиск новых методов исследования. На данном этапе в литературе обсуждается возможность использования режима тканевой ДЭхоКГ, методика которой заключается в определении скорости движения тканевых структур и предназначена для углубленного исследования функции миокарда [11]. Этот метод дает объективную информацию о состоянии глобальной и сегментарной продольных функций миокарда. С его помощью можно оценить клеточную релаксацию при любом уровне давления наполнения, в отличие от импульсно-волновой допплерографии, в том числе выявить «псевдонормальный» тип диастолического нарушения [8]. Тканевая допплерография является в настоящее время наиболее адекватным методом оценки ДФ сердца. Также получены доказательства преимущества режима тканевой ДЭхоКГ перед традиционной импульсной ДЭхоКГ при исследовании потока крови к сердцу через легочные вены и МК, поскольку в отличие от последней показатели тканевой ДЭхоКГ мало зависят от преднагрузки, что обусловливает целесообразность применения данного режима при МПС для комплексной оценки внутрисердечной гемодинамики и, в частности, изучения СФ и ДФ ПЖ.

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 помощью электрокардиографических (ЭКГ) показателей перегрузки отделов сердца устанавливали диагноз ХСН. ЭхоКГ-исследование проводилось на ультразвуковом аппарате ACUSON CV-70 фирмы Siemens секторным датчиком Р4-2 из апикального доступа в М-, В-, импульсно-волновом, непрерывно-волновом, цветовом и тканевом допплеровском режимах. Для оценки функции левых отделов сердца исследовались: конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размеры ЛЖ, конечный систолический (КСО), конечный диастолический (КДО) и ударный объемы (УО) ЛЖ (мл), ФВ ЛЖ (%), размер левого предсердия (ЛП). Для оценки функции правых отделов сердца определялись следующие показатели: КДР, КСР ПЖ (мм), размер правого предсердия (ПП), пиковые градиенты на ТК и клапане ЛА (мм рт. ст.), СДЛА и диастолическое давление в ЛА – ДДЛА (мм рт. ст.). При проведении тканевой ДЭхоКГ на уровне латеральной части ФК МК и ТК определялись пиковые скорости (S’) (м/с), раннего (Е’) и позднего (А’) диастолического наполнений ЛЖ и ПЖ (м/с), отношение Е’/А’. Учитывая методические особенности тканевой допплеровской визуализации, не позволяющей пока оценивать необходимые для нашего исследования диастолические параметры ПЖ при мерцательной аритмии, проанализировали данные пациентов с МПС и синусовым ритмом. У всех обследованных больных выявлено сочетанное поражение МК: у 9 пациентов – легкий митральный стеноз, у 7 – умеренный; 6 пациентов имели легкую митральную регургитацию (МР), 14 – умеренную МР (случаев тяжелой МР в данном исследовании не наблюдалось). У 18 (72%) больных диагностирован сочетанный МПС с преобладанием стеноза, у 7 (28%) – сочетанный МПС с преобладанием недостаточности. ЛГ выявлена у 80% больных и у подавляющего числа (80%) соответствовала I, у остальных (20%) – II степени тяжести. Обследованные пациенты были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли больные (52%) с сочетанным МПС с преобладанием стеноза и наличием Таблица 1.

ЛГ, во 2-ю (28%) – с сочетанным МПС с преобладанием недостаточности и ЛГ. Третью группу составили пациенты (20%) с сочетанным МПС с преобладанием стеноза, но без ЛГ. Характеристика больных представлена в табл. 1. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Результаты и обсуждение Клинические признаки ЛГ определялись у 85% пациентов (табл. 2). Среди наиболее частых проявлений ЛГ отмечались одышка (85%), сердцебиения (75%), утомляемость (70%) и слабость (65%), однако достоверных различий в группах не наблюдалось. Клинические признаки ПЖ-недостаточности имели место у 25% пациентов с ЛГ, при этом достоверных различий в группах также не было. С помощью непрерывно-волнового В-режима у пациентов 1-й группы выявлено увеличение КСО ЛЖ при нормальных значениях КДО ЛЖ, в то время как во 2-й группе отмечалось повышение обоих показателей (табл. 3). Снижение ФВ ЛЖ (до 57,24±6,53%) зафиксировано в 1-й группе, тогда как во 2-й группе этот показатель оставался в пределах нормы. Размеры ЛП и ПП в обеих группах оказались увеличенными (ЛП 51,1±7,28 и 48,14±7,26 мм, ПП 42,88±6,40 и 42,42±10,08 мм соответственно), так же как и КДР ПЖ (32±4,87 и 31,86±6,26 мм). СДЛА и ДДЛА были повышены в обеих группах, однако в 1-й группе отмечалась тенденция к более высоким значениям этих показателей (СДЛА 44,1±10,4 и 36,14±7,58 мм рт. ст. и ДДЛА 22,07±5,58 и 17,71±7,5 мм рт. ст. соответственно). Исходя из представленных данных, у пациентов 2-й группы в условиях существующей МР в большей степени страдает ЛЖ, тогда как у больных 1-й группы, при сохраненной функции ЛЖ, в большей степени повышено СДЛА и ДДЛА. Увеличение размеров ПП и КДР ПЖ в обеих группах одинаково выражено, что свидетельствует о перегрузке правых отделов сердца и наличии инструментальных признаков дисфункции правых отделов. С помощью тканевого режима ДЭхоКГ у 9 (36%) больных выявлено снижение пика S’ на уровне латеральной части ФК МК, что может означать наличие СДФ ЛЖ. ДДФ ЛЖ имела место у 10 (62,5%) пациен-

Общая характеристика больных (n=25)

Показатель

Гр у п п а 1-я (n=13) М (n=1)

Ж (n=12)

М (n=2)

Ж (n=5)

3-я (n=5) Ж (n=5)

Возраст, годы

58,83±8,2

45±2

58,8±6,1

58,7±5,4

Рост, см

182

172,84±4,01

182±3

173±3,8

173±3,4

Масса тела, кг

78,81±9,8

78,6±10,2

78,8±10,1

1,95±0,10

2,31±0,03

1,94±0,13

1,94±0,18

2,28 Площадь поверхности тела, м2 Примечание. М – мужчины, Ж – женщины.

2-я (n=7)

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Клинические проявления ЛГ у больных ревматическим МПС Всего, % (n=20)

1-я группа (n=13)

2-я группа (n=7)

Одышка

9 (84,6)

6 (85,7)

>0,05

Слабость

8 (61,5)

5 (71,4)

>0,05

Утомляемость

10 (69)

4 (57,1)

>0,05

Сердцебиения

10 (69)

5 (71,4)

>0,05

Боли за грудиной

8 (61,5)

4 (57,1)

>0,05

Акцент 2-го тона над ЛА

6 (62)

2 (28,6)

>0,05

Влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких

6 (62)

5 (71,4)

>0,05

Гепатомегалия

3 (23,1)

2 (28,6)

>0,05

Отеки/пастозность нижних конечностей

3 (23,1)

1 (14,3)

>0,05

Примечание. В скобках представлено число больных в процентах.

Таблица 3.

Показатели ДЭхоКГ у больных ревматическим МПС 1-й и 2-й групп

Показатель

1-я группа (n=13)

2-я группа (n=7)

КДО ЛЖ, мл

118,72±24,48

150,43±46,71

<0,05

КСО ЛЖ, мл

52,27±10,54

59±25,29

>0,05

УО, мл

66,78±14,84

91±24,73

>0,05

ФВ ЛЖ, %

57,24±6,53

61,29±6,99

>0,05

ЛП, мм

51,1±7,28

48,14±7,26

>0,05

ПП, мм

42,88±6,40

42,42±10,08

>0,05

КДР ПЖ, мм

32± 4,87

31,86±6,26

>0,05

КСР ПЖ, мм

21,24±7,1

23,86±5,73

>0,05

СДЛА, мм рт. ст.

44,1±10,4

36,14±7,58

>0,05

ДДЛА, мм рт. ст.

22,07±5,58

17,71±7,5

>0,05

Пиковый градиент на ТК, мм рт. ст.

3,2±1,78

2,17±0,88

>0,05

Пиковый градиент на клапане ЛА, мм рт. ст.

3,04±0,89

3,97±0,83

>0,05

тов и в 31,3% случаев соответствовала ДДФ I типа. При исследовании функции ПЖ на уровне латеральной части ФК ТК также определено снижение пика S’ у 12 (48%) больных, преимущественно в 1-й группе. ДДФ ПЖ обнаружена у всех (100%) больных и в 37,5% случаев относилась к I типу. Учитывая возможности режима тканевой ДЭхоКГ, на уровне ФК ТК выявлено 10 (62,5%) случаев «псевдонормализации» потока, что характерно для ДДФ II типа (см. рисунок). Отмечено, что ДДФ ПЖ II типа наблюдается у пациентов 1–2-й групп, в то время как у больных 3-й группы определяется ДДФ I типа. Это свидетельствует об ассоциации ДДФ ПЖ II типа с ЛГ (табл. 4).

В результате сравнения полученных данных в 1-й и 3-й группах средние значения КДО и КСО ЛЖ были практически равнозначны (118,72±24,48 и 116±24,08 мл соответственно; табл. 5). Небольшое снижение ФВ ЛЖ (до 57,24±6,53 и 57,71±6,22%) зафиксировано в обеих группах. Увеличение размеров ЛП также определено в обеих группах (51,1±7,28 мм в 1-й группе и 43,35±2,48 мм – в 3-й), однако в большей степени оно присутствовало в группе пациентов с ЛГ. Средние значения размеров ПП и КДР ПЖ в 1й группе были повышены, в 3-й – на верхней границе нормы, однако статистически значимых различий этих величин не выявлено (42,88±6,40 и

и с с л е д о в а н и е

Показатель

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 2.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 и достоверно ассоциировалась с ЛГ (р<0,001). Таким образом, на основании клинико-инструментальных данных нами выявлена ЛГ I–II степени у 80% больных ревматическим МПС. Использование различных режимов ДЭхоКГ, в том числе тканевого, позволило уточнить функцию правых отделов сердца и показать нарастание КДР ПЖ и ПП у пациентов с МПС независимо от наличия и/или отсутствия признаков ЛГ. Полученные данные свидетельствуют о высокой информативности метода ткаБольная М., 56 лет. Диагноз: РБС. Сочетанный МПС с преобладанием МР III степени, легневой ДЭхоКГ в диагностике кий митральный стеноз. ЛГ I степени. По результатам тканевого режима ДЭхоКГ опрефункциональных нарушений делен псевдонормальный тип нарушения ДФ ПЖ правых отделов сердца, в част40,20±4,44 мм, 32±4,87 и 31±3,45 мм соответственности, на доклинической стадии ХСН (100% больно). СДЛА и ДДЛА были значимо выше у больных 1ных) при отсутствии клинических и рутинных инстй группы (44,4±10,4 и 22,07±5,58 мм рт. ст.). рументальных признаков дисфункции правых отдеТаким образом, описанные изменения в 1-й лов сердца. Вместе с тем по результатам исследовагруппе вероятнее всего связаны с течением порока, ния доказано участие в генезе ХСН при МПС, наряосложнившимся развитием ЛГ, что подтверждается ду с ЛГ, и других механизмов развития ПЖ-недостаповышением СДЛА и ДДЛА. точности, что подтверждалось нарастанием ПП и При анализе данных, полученных с помощью ДД ПЖ при нормальных показателях давления в тканевого режима ЭхоКГ, на уровне ФК как МК, ЛА, но возникает вопрос о наличии у больных дистак и ТК во всех группах выявляется снижение писинхронии миокарда обоих желудочков, что требует ка S’ (36 и 48% соответственно). Получена достодальнейшего научного анализа данной проблемы. верная ассоциация СДФ ПЖ с ЛГ (р<0,001). ДиаВыводы столические расстройства ЛЖ диагностированы у 1. Различий в клинических проявлениях ЛГ при 10 (62,5%) больных, имели равномерное распредеразных типах сочетанного МПС (митральный стеноз, ление по типу нарушения и не были связаны с ЛГ. МР) у больных обследованных групп не отмечено. У всех обследованных пациентов на уровне ФК ТК 2. У 80% пациентов с ревматическим МПС леготмечалось снижение раннего диастолического накой и средней степени тяжести выявлено увеличеполнения по отношению к позднему (Е’/А’<1), при ние размеров правых отделов сердца (КДР ПЖ – до этом ДДФ ПЖ II типа отмечена у 62,5% пациентов 31,62±4,86 мм, ПП – до 41,38±6,95 мм), в том числе Таблица 4.

Частота обнаружения систолических и диастолических нарушений у больных ревматическим МПС в зависимости от наличия/отсутствия ЛГ по результатам тканевого ДЭхоКГ-исследования

Тип нарушения

Всего абс.

Пациенты с ЛГ (n=20)* абс. %

Пациенты без ЛГ (n=5)** абс. %

СДФ ЛЖ

Систолическая функция (n=25) 8 40 1 36

СДФ ПЖ

ДДФ ЛЖ I типа

31,25

ДДФ ЛЖ II типа

31,25

ДДФ ПЖ I типа

ДДФ ПЖ II типа

р*–**

>0,05

<0,05

18,2

18,8

>0,05

36,4

>0,05

37,5

27,3

>0,05

62,5

72,7

<0,05

Диастолическая функция (n=16)

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА–О–ХСН). Серд недостат 2004;5(1):4–7. 2. Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003;24(5):442—63. 3. Белов Б.С. Острая ревматическая лихорадка и хроническая ревматическая болезнь сердца: диагностика, лечение, профилактика. Consilium medicum 2006;1(4):64–76. 4. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Серд недостат 2006;8(2):1–35. 5. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Першуков И.В. и др. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть I. Классификация, анатомия, патофизиология. Кардиология 2006;(2):74–82.

6. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы исследования ЭПОХА–О–ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА–О–ХСН. Серд недостат 2006;7(4):164–71. 7. Бокерия Л.А., Голухова Е.З. Лекции по кардиологии. М., НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2001. 8. Беленков Ю.Н., Агманова Э.Т. Диастолическая функция сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и методы диагностики ее нарушений с помощью тканевой миокардиальной допплер-эхокардиографии. Кардиология 2003;(11):58–65. 9. Алехин М.Н. Тканевой допплер в клинической эхокардиографии. М., Инсвязьиздат; 2005. 10. Galderisi M., Severino S., Cicala S., Caso P. The usefulness of Pulsed tissue Doppler for the clinical assessment of right ventricular function. Ital Heart J 2002;3(4):241—7. 11. Ткаченко С.Б., Берестень Н.Ф. Тканевое допплеровское исследование ми-

окарда. М., Реал Тайм; 2006. 12. Baykan M., Yilmaz R., Celik S. Assessment of left ventricular systolic and diastolic function by Doppler tissue imaging in patient with preinfarction angina. J Am Soc Echocardiogr 2003;16(10):1024—30. 13. Cicala S., Galderisi M., Caso P. et al. Right ventricular diastolic dysfunction in arterial systemic hypertension: analysis by pulsed tissue Doppler. Eur J Echocardiogr 2002;3(2):135—42. 14. Meluzin J., Spiranova L., Bakala J. et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion. Eur Heart J 2001;22: 340—8. 15. Lo’pez-Candales A., Dohi K., Rajagopalan N. et al. Right ventricular dyssynchrony in patient with pulmonary hypertension is associated with disease severity and functional class. Cardiovasc Ultrasound 2005;3:23. 16. Ozdemir K., Altunkeser B.B., Gok H. et al. Does the myocardial performance index affect pulmonary artery pressure in patient with mitral stenosis? A tissue Doppler imaging study. Echocardiography 2003;20(3):249—56.

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 5. Показатели ДЭхоКГ у больных ревматическим у 20% пациентов без ЛГ, что моМПС 1-й и 3-й групп жет косвенно указывать на наПоказатель 1-я группа (n=13) 3-я группа (n=5) р личие, наряду с ЛГ, и других механизмов формирования ПЖКДО ЛЖ, мл 118,72±24,48 116±24,08 >0,05 недостаточности. КСО ЛЖ, мл 52,27±10,54 48,3±12,27 >0,05 3. С помощью тканевого режима ДЭхоКГ признаки СДФ УО, мл 66,78±14,84 67,27±17,85 >0,05 ЛЖ у больных МПС выявлены в ФВ ЛЖ, % 57,24±6,53 57,71±6,22 >0,05 36%, ПЖ – в 48% случаев; ДДФ ЛЖ определена у 62,5% больных ЛП, мм 51,1±7,28 43,35±2,48 >0,05 и не имела достоверной ассоциПП, мм 42,88±6,40 40,20±4,44 >0,05 ации с ЛГ; у 100% обследованных диагностирована ДДФ ПЖ, КДР ПЖ, мм 32±4,87 31±3,45 >0,05 при этом диастолические наруКСР ПЖ, мм 21,24±7,1 26±5,6 >0,05 шения II типа, достоверно указывающие на наличие ЛГ, зафиСДЛА, мм рт. ст. 44,1±10,4 20,6±3,32 <0,05 ксированы у 62,5% пациентов ДДЛА, мм рт. ст. 22,07±5,58 12,75±3,18 <0,05 (р<0,001). Заключение лов сердца рекомендован к применению у больДальнейшее изучение формирования и проных с МПС ревматического генеза, так как позвогрессирования ХСН у больных МПС ревматичеляет получить количественную информацию о ского генеза как при наличии ЛГ, так и при ее отсистолических и диастолических нарушениях мисутствии является весьма актуальным. Метод ткаокарда. невой ДЭхоКГ для оценки функции правых отде-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

П ОРА Ж Е Н И Е С Е РД Ц А П РИ П О Д А Г Р Е Т.К. Логинова, Н.А. Шостак, А.А. Копелев Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Москва Контакты: Александр Александрович Копелев akopelev@mail.ru В статье рассмотрена взаимосвязь пуринового, липидного и углеводного обменов, которая позволяет рассматривать гиперурикемию как один из триггерных факторов, приводящих к возникновению артериальной гипертензии, ожирения, сахарного диабета и др. Представлено клиническое наблюдение, показывающее, что при подагре перечисленные синдромы встречаются чаще, чем в популяции . Ключевые слова: подагра, гиперурикемия, метаболический синдром HEART LESIONS IN PATIENTS WITH GOUT T.K. Loginova, N.A. Shostak, A.A. Kopelev Academician A.I.Nesterov Department of facultative therapy of Russian State Medical University, Moscow

Л е к ц и я

Contacts: Aleksandr Aleksandrovich Kopelev akopelev@mail.ru The relationship between purine, lipid and carbohydrate metabolisms is reviewed in the article. According to authors, hyperuricemy is one of the triggering factors for development of arterial hypertension, obesity, diabetes etc through impairment of metabolism of purines, lipids and carbohydrates. Clinical case demonstrating the role of above-mentioned syndromes in patients with gout is presented. Key words: gout, hyperuricemy, metabolic syndrome и тех же больных СД, подагры, гиперлипидемии «трехсиндромным метаболизмом». Немецкие исследователи (A. Mehnert, 1968) назвали подобное сочетание «синдромом изобилия». В 1988 г. в знаменитой Бантингской лекции американский ученый G. Reaven, обобщая результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований, представил под термином «синдром Х» симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и АГ, объяснив взаимосвязь указанных нарушений общим патогенетическим механизмом – снижением чувствительности тканей организма к действию инсулина (инсулинорезистентность) и компенсаторной гиперинсулинемией [4, 6]. В 1989 г. N. Kaplan в качестве существенной составляющей синдрома добавил абдоминальное ожирение. С этого момента зазвучал термин «смертельный квартет», объединивший НТГ, ожирение, АГ и гипертриглицеридемию. ГУК фигурирует среди компонентов метаболического синдрома (МС) с 1992 г. (K. Huth, P. Zimmet, T. Goedel) [5–9]. Сегодня МС рассматривается как совокупность ожирения, инсулинорезистентности, НТГ (вплоть до развития СД), гиперлипидемии, АГ, ГУК, поликистозных яичников, изменений в системе гемостаза, микроальбуминурии, симптома «ночного апноэ». В зависимо-

Введение В настоящее время отмечается трансформация представлений о подагре как о заболевании, обязательным признаком которого являются только типичные поражения суставов [1–6]. Такое определение значительно сужает спектр клинических проявлений, возникающих в результате повреждающего действия гиперурикемии (ГУК). Взаимосвязь пуринового, липидного и углеводного обменов позволяет рассматривать ГУК как один из триггерных факторов, усугубляющих имеющиеся дефекты липидного и углеводного обменов. Это в конечном итоге приводит к развитию соответствующих клинических синдромов: артериальной гипертензии (АГ), ожирения, сахарного диабета (СД), раннего атеросклероза, хронической почечной недостаточности (ХПН) и др. Клинические наблюдения показывают, что при подагре перечисленные синдромы встречаются чаще, чем в популяции, и нередко являются причиной смерти больных. История вопроса Гипотеза о связи уровня мочевой кислоты с сердечно-сосудистыми заболеваниями впервые была опубликована в British Medical Journal в 1886 г. [2, 5, 6]. В 1923 г. E. Kylin впервые описал синдром, получивший название «гипертензия-гипергликемия-гиперурикемия». В 1966 г. J. Camus называл сочетание у одних

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 сти от числа составляющих выделяют полную и неполную формы АГ МС: 2–3 компонента свидетельГУК Инсулинорезистентность ствуют о неполной форме, более 4 вышеуказанных нарушений – о полной форме МС. Однако МС ↑ канальцевой секреции МК + Активация симпатикоявляется открытой системой и его адреналовой системы ↓ канальцевой реабсорбции МК возможные новые компоненты до конца не изучены. Установлено, что практически все составляюПовышение Уратное повреждение почек сосудистого тонуса Латентный ТИН щие МС считаются факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. К наиболее ранним проявлениям ↑ реабсорбции Na и H O ↑ реабсорбции Na и H O МС относят АГ и дислипидемию [1, 4, 6, 8]. Повреждающее действие МК на сосудистую стенку По разным данным, АГ и абдоминальное висцеральное ожирение предшествуют развитию Патогенез АГ при МС острого подагрического артрита нической гиперинсулинемией или инсулинорези(ПА) у преобладающего числа пациентов [1, 6, 9, 10]. стентностью. В результате прямого влияния инсулиПричины развития АГ, ишемической болезни сердца на на почки также происходит задержка натрия и вопри подагре и ГУК ды. Помимо этого, стимулируется пролиферация Вследствие избыточной продукции мочевой кигладкомышечных клеток сосудистой стенки, что выслоты (МК) почки компенсаторно увеличивают вызывает изменение артериол, увеличение сосудистого ведение уратов с мочой, что может приводить к разсопротивления и дополнительную активацию симпавитию различных нефропатий, в частности уратного тической нервной системы [2, 4–6]. Таким образом, тубулоинтерстициального нефрита (ТИН), который ГУК при подагре способствует развитию АГ через мередко диагностируется по причине минимальных ханизм повреждения почек, а при МС это влияние его проявлений [3, 4]. усиливается в результате эффектов инсулинорезиСчитается, что кристаллы МК, повреждая интерстентности и гиперинсулинемии (см. рисунок). стиций и другие структуры почки, вызывают макроСледовательно, ГУК может рассматриваться как фагальную реакцию. Активированные макрофаги один из факторов прогрессирования АГ в отношеэкспрессируют молекулы адгезии и провоспалительнии МС при подагре. ных цитокинов (интерлейкины – ИЛ: ИЛ-1, ИЛ-2, Выявлена прямая корреляционная связь ГУК с ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли – ФНОпоказателями индекса массы тела (ИМТ), уровнями 1 α, трансформирующий фактор роста – ТФР-β и др.), триглицеридов и глюкозы, что в сочетании с АГ покоторые в дальнейшем способствуют фибробластновышает риск неблагоприятного прогноза по развиму перерождению интерстициальных клеток почек с тию сердечно-сосудистых осложнений [1, 6, 7]. потерей их синтетической функции. Это проявляется Отмечается влияние ГУК на прогрессирование повышением реабсорбции натрия в восходящем отатеросклероза. ГУК усиливает оксигенацию липоделе петли Генле и ростом чувствительности рецептопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и увеличиваров к антидиуретическому гормону. Происходит зает продукцию свободных кислородных радикалов держка натрия и воды, увеличение объема циркули(оксидантный стресс), что может усиливать атерорующей крови, общего периферического сопротивсклеротический процесс. Обсуждается также влияления сосудов, активация симпатической нервной ние МК на процессы адгезии и агрегации тромбоцисистемы и, как следствие этих процессов, – развитие тов, что наряду с другими факторами способствует АГ. Предполагается также, что уровень ГУК ассоцииповышению риска атеротромбоза и, в частности, руется с почечной сосудистой резистентностью и обтромбоза коронарных артерий [11]. ратно пропорционален почечному кровотоку. ИзвеБыло обнаружено, что в атеросклеротически изстно, что при подагре и ГУК экскреция альбуминов с мененных сосудах уровень МК и ксантиноксида, явмочой служит предвестником нефросклероза. Следоляющегося генератором свободных радикалов, говательно, ГУК приводит к прогрессированию АГ, кораздо выше, чем в неизмененных сосудах. В связи с торая, в свою очередь, усугубляет нарушение почечповреждающим действием ксантиноксида ГУК моной гемодинамики. Кроме того, развитие АГ у пацижет быть маркером прогрессирования атеросклероза ентов с ГУК/подагрой может быть обусловлено хро-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 и ишемической болезни сердца (ИБС). Выделяют следующие механизмы влияния ГУК на риск развития атеросклероза: • увеличение перекисного окисления липидов и ЛПНП; • повышение адгезии и агрегации тромбоцитов; • усиление выработки цитокинов (ФНО-α – маркер неспецифического воспаления); • повреждающее действие МК и ксантиноксида на эндотелий; • усиление выработки оксида азота (NO) и других активных форм кислорода, которые являются индукторами апоптоза компонентов атеросклеротической бляшки. Установлено, что у пациентов с подагрой определяются высокие значения суммарного коронарного риска – СКР ( 20%), причем значения СКР коррелируют с показателями, характеризующими тяжесть ПА: длительность болезни, количество пораженных суставов [1, 5]. Клиническая картина Уже в ранний период развития подагры (при длительности заболевания от 2 мес до 2 лет) у 42,5% обследованных выявляется полная форма МС, включающая 4 признака и более (инсулинорезистентность, АГ, дислипидемия, абдоминально-висцеральное ожирение), неполная форма МС (менее 4 признаков) – у 38,2% [1, 2, 5, 6]. В разные сроки до возникновения первого приступа острого ПА (от полугода до 7 лет) у преобладающего большинства пациентов (78%) регистрируются различные сердечно-сосудистые нарушения: АГ (73,2% пациентов), абдоминальное ожирение (52,4%), ИБС (51,2%). Чаще всего у одного и того же пациента отмечалось сочетание нескольких метаболических нарушений: АГ, абдоминальное ожирение, дислипидемия и ИБС [1, 5–9]. АГ возникает в среднем за 4,5 года (от 0,5 года до 7 лет) до начала первого приступа ПА у пациентов преимущественно 40–59 лет. Чаще отмечается II степень АГ с наличием категории риска от 1 до 4 (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999; ДАГ-1, 2000). Между уровнями ГУК и артериального давления (АД) выявлена прямая корреляционная зависимость: с систолическим АД (САД) r=0,36; с диастолическим АД (ДАД) r=0,32. Однако большинство авторов отмечают, что при подагре более значительно повышаются показатели ДАД и среднего АД. У больных с ГУК чаще отмечают гипертрофию левого желудочка и изменения сосудов сетчатки, чем у пациентов с АГ и нормальным содержанием МК [1, 5–7]. Было показано, что при ГУК и АГ повышение уровня МК крови на 1 мг/дл увеличивает частоту сердечно-сосудистых заболеваний на 10%. Это равноценно повышению САД на 10 мм рт. ст. или повышению уровня холестерина на 20 мг/дл [1, 5, 9].

В развитии сердечно-сосудистых нарушений при подагре важную роль играет инсулинорезистентность, которая лежит в основе МС. Уже в ранний период развития ПА выявлены повышенные значения клинических маркеров инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность при подагре имеет первичное, генетически обусловленное происхождение и, кроме того, усиливается на фоне ожирения. Считается, что повышение уровня МК с развитием подагры и гиперинсулинемии обусловлено способностью инсулина замедлять клиренс МК в проксимальных канальцах почек [1, 2, 6, 7]. Абдоминальное ожирение, выявленное у 52,4% пациентов, возникало в среднем за 3 года до появления подагры и в большинстве случаев сочеталось с АГ [1, 2, 7]. Была установлена довольно высокая частота развития ИБС при подагре. Причем у пациентов с более тяжелой формой подагры чаще возникали крупноочаговые инфаркты миокарда, различные виды нарушения ритма сердечной деятельности, прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Дисфункция эндотелия, отражающая риск развития атеросклероза, наблюдается у 45% больных подагрой в возрасте до 55 лет, причем нарушение функции эндотелия достоверно связано с увеличением суммарного коронарного риска [1, 6–8]. По данным электрокардиографии (ЭКГ) признаки гипертрофии левого желудочка выявляются у 64,5% пациентов в ранний период подагры. Нередко регистрируются различные виды нарушений ритма сердечных сокращений, в том числе мерцательная аритмия, а также рубцовые изменения миокарда [1, 2, 6]. У большинства больных с подагрой при эхокардиографии (ЭхоКГ) обнаруживают увеличение размеров левого желудочка, левого предсердия, нередко дилатацию корня аорты, иногда с утолщением створок. Кроме того, может определяться утолщение стенки левого желудочка и межпредсердной перегородки и левого желудочка, а также снижение сократимости миокарда левого желудочка [1, 6, 7]. Приводим клиническое наблюдение. Больной А., 58 лет, поступил в клинику с жалобами на отеки бедер, голеней, стоп, одышку при незначительной физической нагрузке, боли в правом локтевом и левом коленном суставах. Анамнез заболевания: с 40 лет страдает гипертонической болезнью с максимальным АД 200/100 мм рт. ст., регулярной терапии не получал. В июне 1996 г. перенес острое нарушение мозгового кровообращение (ОНМК) в вертебробазилярной системе. С 2001 г. появились перебои в работе сердца, диагностировалась суправентрикулярная экстрасистолия. В 1997 г. после избыточного употребления мясных продуктов отмечались эпизоды ознобов, появления мочи бурого цвета. В 2001 г. были выявлены конкременты в почках, по

ращения, больше справа; широкие инфильтрированные застойные корни, больше справа; диафрагма подвижна, синусы свободны, сердце расширено в поперечнике вправо и влево, дуги сглажены, широкая аорта. ЭКГ от 03.04.08: QRS – 0,12”, QRST – 0,40”. ЧСС 110–51 в минуту, мерцание предсердий, аритмия желудочков, внутрижелудочковая блокада, одиночная и парная желудочковая эстрасистолия (ЖЭС), изменения миокарда левого желудочка; в динамике ЖЭС не регистрируются, без отрицательных изменений. ЭхоКГ: гипокинезия базального, среднего сегментов левого желудочка, снижение сократительной способности. Диагноз: подагра, тофусная форма, хронический ПА. Подагрическая нефропатия. ХПН II степени. ИБС, постоянная форма мерцательной аритмии. АГ III степени, риск 4. ХСН IIБ стадии (III ФК по NYHA). Ожирение III степени. Данный клинический пример демонстрирует развитие ПА на фоне АГ, осложненной повторными нарушениями мозгового кровообращения, ИБС с изменением ритма, абдоминального ожирения, т.е. полной формы МС. При этом отмечается тяжелое течение подагры и развитие целого ряда сердечнососудистых осложнений: ОНМК, мерцательной аритмии, прогрессирующей ХСН, а также подагрической нефропатии и ХПН. Установлено, что степень выраженности МС (сумма составляющих его компонентов: АГ, ИБС, ожирение и др.) и степень семейной предрасположенности к заболеваниям, входящим в состав МС, имеют сильную корреляционную связь с семейной предрасположенностью к подагре, длительностью заболевания, а также уровнем урикемии, гликемии и изменениями на ЭКГ. Таким образом, возникновение и течение подагры даже при небольшой длительности усугубляют проявления МС. Имеется выраженное взаимное влияние метаболических нарушений и подагры. Исходя из вышеизложенного, можно предложить следующую схему обследования пациента с подозрением на подагру: • осмотр, включая оценку суставного статуса, измерение АД; • антропометрические измерения (рост, масса тела, окружность талии и бедер, их соотношение); • социальный анамнез (особенности питания и образа жизни); • выявление семейной предрасположенности к ПА, АГ, ожирению, СД, ИБС; • определение биохимических показателей: уровня МК крови, глюкозы крови натощак, С-пептида, исследование липидного профиля (уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП); • проведение ЭКГ, ЭхоКГ.

данным ультразвукового исследования. С 2003 г. стали возникать приступы острого артрита первых плюснефаланговых суставов стоп, диагностирована подагра, нерегулярно принимал аллопуринол в дозе 100–300 мг/сут. В 2006 г. вновь появились перебои в работе сердца, на ЭКГ был зафиксирован пароксизм фибрилляции предсердий, был назначен кордарон в дозе 400 мг/сут, дигоксин – 0,25 мг/сут. Ухудшение состояния с октября 2007 г., когда увеличились отеки нижних конечностей, одышка, нестабильность АД с периодическим его повышением до 240/120 мм рт. ст. Состояние при поступлении – средней тяжести. Повышенного питания, ИМТ – 37,8. Гиперемия лица. Трофические изменения кожи голеней. Массивные отеки голеней, бедер, стоп. В легких дыхание ослабленное везикулярное, влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах. Частота дыхательных движений – 18 в минуту. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны сердца приглушены, ритм неправильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 80 в минуту. АД – 125/70 мм рт. ст. Живот увеличен в объеме, мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает на 3 см из-под реберной дуги. Местный статус: экссудативно-пролиферативные изменения в пястно-фаланговых суставах II и III пальцев правой кисти, «подагрическая стопа» справа, тофусы в области правого локтевого сустава, ушных раковин. Данные обследования Общий анализ крови (03.04.2008): гемоглобин — 150 г/л; эритроциты — 5,0 × 1012/л, цветовой показатель — 0,9, тромбоциты — 265 × 109/л, лейкоциты — 5,5 × 109/л, нейтрофилы: палочкоядерные — 1%, сегментоядерные — 64%, эозинофилы – 0, лимфоциты — 26%, моноциты — 9%, скорость оседания эритроцитов — 10 мм/ч. Общий анализ мочи: относительная плотность — 1017, реакция – кислая, белок — 0,033 г/л, глюкоза – отсутствует, лейкоциты — 1–2, эритроциты — 40–50, соли – отсутствуют, цилиндры – отсутствуют. Биохимический анализ крови: общий белок — 75,0 г/л, мочевина — 9,3 ммоль/л, креатинин — 0,156 ммоль/л, билирубин — 3,4–7,7–22,7 мкмоль/л, холестерин — 5,2 ммоль/л, калий — 4,1 ммоль/л, натрий — 145 ммоль/л, железо —17,0 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза — 19 ЕД/л, аспарагинаминотрансфераза — 29 ЕД/л, щелочная фосфатаза — 236 ЕД/л, α-амилаза — 230 ЕД/л, глюкоза — 4,2 ммоль/л, МК — 0,73 моль/л. Прочие лабораторные исследования: ВИЧ, HBsAg, RW, HCV от 03.04.08 – отрицательно. Показатель простатспецифического антигена от 04.04.08 – 1,50, от 07.04.08 – 2,3 нг/мл. Лучевая диагностика: при рентгеноскопии грудной клетки – в легких эмфизема, в нижнем отделе – пневмосклероз; выраженный застой в малом круге кровооб-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 показателей уровня МК в крови и моче, а также клиренса уратов [2, 5]. Пациентам с выраженной дислипидемией, не корригирующейся диетотерапией, назначаются гиполипидемические препараты: статины (ловастатин, симвастатин, правастатин) или фибраты. Решение о медикаментозном лечении дислипидемии базируется как на показателях уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 36 мес, так и на данных определения суммарной степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 10 последующих лет [1, 2, 6]. Следует с осторожностью относиться к терапии диуретиками, назначаемой обычно для лечения ХСН. Применение тиазидовых и петлевых диуретиков может привести к повышению уровня триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, а также МК. Известно также ГУК-действие низких доз ацетилсалициловой кислоты, поэтому при назначении антиагрегантов аспирин необходимо заменять другими препаратами (тиклопидин, клопидогрел) [2, 5]. Выявлено, что β-блокаторы, особенно неселективные, способствуют увеличению уровня триглицеридов, могут усугублять инсулинорезистентность, дислипидемию и вызывать снижение уровня ЛПВП. В связи с этим при сочетании подагры с сердечнососудистыми нарушениями, входящими в состав МС, предпочтительно применение ингибиторов АПФ, ингибиторов рецепторов к ангиотензину II и блокаторов кальциевых каналов [12].

Лечение Цель лечения пациентов с ПА и сердечно-сосудистой патологией – максимальное снижение общего риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [1–9]. Немедикаментозные методы В диете необходимо ограничивать потребление продуктов, содержащих пурины, а также животные жиры и поваренную соль. Как известно, к продуктам, способствующим синтезу экзогенных пуринов, относят: мясо, бобовые, напитки, содержащие кофеин. Необходимо исключить из рациона пиво и красное вино. В то же время потребление жира должно быть уменьшено до 25–30% суточной нормы калорий (уменьшение потребления насыщенных жиров до 8–10% общего количества жира, полиненасыщенных – менее 10%, мононенасыщенных – 15% нормы потребления жира), холестерина – до 250 мг/сут. Следует ограничить потребление быстроусвояемых углеводов, в рацион необходимо включать большое количество пищевых волокон. Рекомендованы отказ от курения и увеличение физической активности [1–7]. Медикаментозная терапия Как известно, для контроля уровня МК, являющейся фактором риска прогрессирования не только подагры, но и атеросклероза сосудов, основным препаратом является ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол. Суточная доза аллопуринола составляет от 100 до 300 мг в зависимости от

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Логинова Т.К., Шостак Н.А., Поскребышева А.С. Порочный круг – гиперурикемия, подагра и сердечно-сосудистые заболевания. Врач 2004;(4):10–1. 2. Логинова Т.К., Шостак Н.А. Эволюция представлений о подагре. Клин геронтол 2005;(4):22–6. 3. Мухин Н.А. Многоликая подагра. Врач 1999;(5):4–11. 4. Мухин Н.А. Подагра – только ли болезнь суставов? Клин фармакол тер 1994;(1):31–3. 5. Насонова В.А., Барскова В.Г., Подагра в конце ХХ века. Consilium medicum 2002;8(4):4–6.

6. Шостак Н.А, Логинова Т.К., Хоменко В.В., Клименко А.А. Подагра и метаболический синдром. Лечебное дело 2005;(4):3–7. 7. Fam A.G. Gout, diet and the insulin resistance syndrome. J Rheumatol 2002(7):1350–5. 8. Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41:1183–99. 9. Niskanen L.K., Laaksonen D.E., Nyyssonen K. et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med

2004;164(14):1546–51. 10. Janssens H., Lisdonk E., Bor H. et al. Gout, just a nasty event or a cardiovascular signal. A study from primary care. Fam Pract 2003;20(4):413–6. 11. Hink H.U., Santanam N., Dikalov S. et al. Peroxidase propertiens of extracellular superoxide dismutase: role of uric acid in modulating in vivo activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1402–8. 12. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Рациональный выбор антигипертензивного препарата у больных метаболическим синдромом в сочетании с гиперурикемией или подагрой. Клиницист 2006;(1):39–43.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

А К Т Г - Э К ТО П И Р ОВА Н Н Ы Й С И Н Д Р ОМ ( к л и н и ч е с к о е н а б л ю д ен и е ) М.Г. Павлова1, С.С. Харнас2, Л.И. Ипполитов2, А.В. Егоров2, Д.Е. Колода1, Г.В. Полунин2, П.Г. Зыкова1, П.Л. Янкин2, Л.Е. Гуревич3, Р.Ю. Волков4, Э.З. Рабинович4 Кафедра и клиника эндокринологии, 2кафедра и клиника факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова; 3МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 4ЗАО «Фарм-Синтез», Москва

и з С л у ч а й

гормонов, сопутствующими нарушениями электролитного и углеводного обмена, иммунодепрессией, артериальной гипертензией (АГ), сердечной недостаточностью, стероидной энцефалопатией, остеопорозом. Из специфических признаков следует отметить прогрессирующую мышечную слабость, гиперпигментацию кожных покровов, склонность к развитию психозов. Помимо признаков, возникших в результате действия глюкокортикоидов, в клинической картине могут присутствовать симптомы, вызванные особенностями локализации опухоли, – кровохарканье при опухоли бронхов, потеря зрения при АКТГпродуцирующей опухоли сетчатки и т.д. Выявление АКТГ-эктопированного синдрома нередко связано со значительными трудностями как лабораторной, так и топической диагностики. Как известно, проведение гормональных исследований при синдроме эндогенного гиперкортицизма преследует следующие цели: 1) доказать или опровергнуть АКТГ-зависимый характер заболевания и 2) дифференцировать случаи гипофизарной и эктопической продукции АКТГ. Для этого предложены многочисленные функциональные пробы, наиболее известными из которых являются большой дексаметазоновый тест, оценка суточного ритма секреции АКТГ и кортизола, проба с КРГ, подробно описанные в клинических руководствах. Следует учитывать, что приблизительно в 50% случаев АКТГ-эктопированный синдром обусловлен опухолями, чувствительными к веществам, применяемым для проведения функциональных проб. Также отметим, что функциональная активность АКТГ-продуцирующей опухоли может носить цикличный характер. Таким образом, результаты лабораторных тестов, используемых для дифференциальной диагностики различных форм гиперкортицизма, не всегда однозначны, а их интерпретация порой оказывается ошибочной [1]. Топическая диагностика АКТГ-эктопированного синдрома не менее трудна. Эктопированные опухоли могут быть настолько малы, что не представляется возможным выявить их даже с помощью таких

Введение Согласно современным представлениям, практически во всех органах и тканях присутствуют клетки диффузной нейроэндокринной системы. Опухоли, развивающиеся из этих клеток, нередко оказываются гормонально-активными. Общепризнанным для определения подобных образований служит термин «нейроэндокринные опухоли» (НЭО) [1–9]. НЭО способны секретировать широкий спектр гормонов и биологически активных веществ. Одним из вариантов клинического проявления НЭО является АКТГ-эктопированный синдром, который до настоящего времени остается наиболее сложной для дифференциальной диагностики и лечения формой эндогенного гиперкортицизма. В основе заболевания лежит гиперсекреция кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и/или адренокортикотропного гормона (АКТГ) в эктопированной опухоли (находящейся вне гипофиза), что приводит к развитию повышенной функциональной активности клеток коры надпочечников и их гиперплазии. По данным разных авторов, эктопическая продукция АКТГ регистрируется в 8–15% случаев гиперкортицизма и чаще встречается у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. Значительно реже диагностируют эктопическую секрецию КРГ (менее 1% всех случаев АКТГ-зависимого синдрома Кушинга). В подавляющем большинстве наблюдений источником эктопической продукции АКТГ являются карциноидные опухоли бронхов (36–46%), мелкоклеточный рак легких (18–20%), опухоли средостения (10–12%), медуллярный рак щитовидной железы (3–7%), феохромоцитома и опухоли поджелудочной железы (9–23%). Кроме того, отдельные наблюдения свидетельствуют о возможности развития АКТГ-продуцирующей опухоли в любом органе [5–9]. Как правило, клинические проявления гиперкортицизма, обусловленного АКТГ-эктопированным синдромом, очень яркие. Нередко предварительный диагноз можно поставить уже при первом осмотре пациента. Для таких больных характерна быстрая манифестация заболевания с развитием чрезвычайно тяжелых нарушений во всех органах и системах, обусловленных катаболическим действием стероидных

п р а к т и к и

Контакты: Мария Геннадьевна Павлова pavlova@izmaylovo.ru

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 современных методов, как компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). В ряде случаев приходится выполнять флебографию с селективным забором проб венозной крови из зон интереса (нижние каменистые синусы, яремные вены, система воротной вены, протоки верхней и нижней полых вен и др.). Однако проведение этого метода сопряжено с высоким риском осложнений, связанных с инвазивностью исследования, а также большой лучевой нагрузкой на больного и персонал. В 90-х годах прошлого века в клиническую практику вошел новый метод, позволяющий локализовать АКТГ-продуцирующие опухоли – сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов. Он основан на связывании меченных радиоактивными изотопами аналогов соматостатина с соматостатиновыми рецепторами НЭО [2]. Чувствительность метода в топической диагностике АКТГ-эктопированного синдрома по разным оценкам составляет от 33 до 80% [5]. В нашей стране до недавнего времени настоящая методика не применялась. Лишь в 2006 г. сцинтиграфия с препаратом Октреотид 111In, производства ЗАО «Фарм-Синтез», Москва, стала использоваться в российской клинической практике. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов, как правило, позволяет выявить опухоли размером более 1 см. Наименьшая АКТГ-секретирующая опухоль, найденная с помощью данного метода (доза 185 МБк), – 0,6 см [6]. В то же время следует помнить, что сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов может давать и ложноположительные результаты при фолликулярной аденоме щитовидной железы, воспалительных заболеваниях, радиационном фиброзе, добавочной селезенке. В литературе зафиксировано несколько случаев, когда после первого исследования отмечался отрицательный результат, тогда как повторное исследование позволяло обнаружить опухоль. Это говорит о необходимости проведения повторного сканирования при сохранении подозрений на эктопическую секрецию АКТГ. Таким образом, для топической диагностики АКТГ-эктопированного синдрома в настоящее время наиболее целесообразно использовать стандартное КТ/МРТ-исследование в сочетании со сцинтиграфией соматостатиновых рецепторов. Если опухоль обнаружить не удается, следует повторить обследование через 6–12 мес [5]. Методом выбора в лечении АКТГ-эктопированного синдрома является радикальная операция. К сожалению, она не всегда осуществима в связи с метастатическим процессом (при этом допускается выполнение циторедуктивного вмешательства). При невозможности точно установить местонахождение опухоли патогенетически оправдано проведение двусторонней адреналэктомии [1].

В качестве предоперационной подготовки и для консервативного лечения неоперабельных случаев АКТГ-эктопированного синдрома применяют ингибиторы стероидогенеза (кетоконазол, аминоглутетимид, митотан и др.), устраняющие гиперкортизолемию. Предложено несколько схем химиотерапии (ХТ) АКТГ-продуцирующих злокачественных опухолей. Однако ни одна из них не отвечает современным принципам ХТ-лечения, подразумевающего сочетание положительного прогностического результата с минимальным побочным действием. Поэтому применение ХТ у данной категории больных ограничено. Вместе с тем, учитывая, что клетки НЭО экспрессируют на своей поверхности большое количество рецепторов к различным нейроэндокринным пептидам, в том числе к соматостатину, значительный интерес представляет проведение биотерапии аналогами соматостатина (октреотид и др.). По предварительным данным, результатом действия октреотида являлось снижение гормональной и пролиферативной активности опухолей. Однако опыт биотерапии при АКТГ-эктопированном синдроме невелик и включает описание единичных случаев [8]. Приведенный ниже клинический случай наглядно демонстрирует проблемы, возникающие при диагностике и лечении этого достаточно редкого заболевания. Больная К.1, 57 лет, наблюдается в клинике эндокринологии и клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова с ноября 2005 г. При поступлении больная предъявляла жалобы на выраженную общую слабость, мышечные судороги, повышение артериального давления – АД (максимально до 250/140 мм рт. ст.), боли в коленных и тазобедренных суставах, поясничном отделе позвоночника, выраженные отеки ног, периодические головные боли, нарушение сна. Из анамнеза известно, что в возрасте 19 лет пациентка перенесла легочную форму туберкулеза, успешно пролеченного противотуберкулезными препаратами. С 27 лет больная отмечала повышение АД до 170/100 мм рт. ст., для его снижения эпизодически принимала гипотензивные препараты. Согласно представленным фотографиям (рис. 1), клинические признаки гиперкортицизма (центрипетальное ожирение, матронизм) появились в возрасте 48–50 лет. С 51 года – стойкая АГ с максимальным повышением уровня АД до 250/140 мм рт. ст. В возрасте 52 лет при стационарном обследовании по поводу АГ выявлено новообразование левого надпочечника. Поставлен диагноз «синдром Иценко–Кушинга» (кортикостерома левого надпочечника) и выполнена левосторонняя адреналэктомия (гистологически – темноклеточная аденома; при повторном исследовании препаратов в ММА им. И.М. Сеченова – гиперплазия пуч1 На публикацию клинического наблюдения было получено письменное согласие пациентки.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 а

и з С л у ч а й

рами, однородной структуры (рис. 2 и 3). На этом же уровне субплеврально выявлено аналогичное образование размером 10 мм, а также 3 мягкотканных очага диаметром 4 мм, с четкими контурами, в 10-м сегменте – немногочисленные мелкие очаги размером до 2 мм. Убедительных данных, подтверждающих накопление контрастного препарата очагами, не получено. При МСКТ брюшной полости наблюдались признаки диффузной гиперплазии правого надпочечника, левый надпочечник был оперативно удален ранее. Для уточнения диагноза и решения вопроса об оперативном лечении пациентка была переведена в клинику факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко. Проведено обследование, включавшее эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, маммографию, ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и органов малого таза, КТ органов брюшной полости и грудной клетки с внутривенным контрастированием, бронхоскопию с цитологическим исследованием материала бронхоальвеолярного лаважа. НЭО в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, надпочечниках, молочных железах, щитовидной железе не обнаружены. Таким образом, в ходе проведенного обследования выявлены признаки гиперплазии коры правого надпочечника, отсутствие рецидива со стороны удаленного левого надпочечника, высокий уровень АКТГ в плазме крови, отрицательный результат большой дексаметазоновой пробы, отсутствие МРТ-признаков аденомы гипофиза. Вышеперечисленные факты позволяли предполагать наличие у больной АКТГ-эктопированной формы эндогенного гиперкортицизма. Учитывая указание в анамнезе на перенесенный туберкулез, отсутствие на тот момент возможности проведения сцинтиграфии соматостатиновых ре-

кового и сетчатого слоев коры). После операции АД полностью не нормализовалось, но снизилось до уровня 140–150/80–90 мм рт. ст. В течение одного года самочувствие оставалось удовлетворительным. В дальнейшем у пациентки вновь отмечено повышение АД до 200/100 мм рт. ст., возобновление симптомов заболевания. В октябре 2005 г. больная госпитализирована в клинику эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова. При поступлении наблюдались гиперпигментация открытых участков кожи, центрипетальное ожирение (индекс массы тела – ИМТ – 37,4 кг/м2), матронизм, багровые стрии на животе, пастозность голеней, атрофия мышц конечностей, снижение мышечной силы рук и ног. Число дыхательных движений – 18 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. АД – 200/100 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений – 60 уд/мин. В крови выявлены умеренный лейкоцитоз до 11 × 109 (норма 4–9 × 109)/л, повышение уровня гемоглобина до 158 (120–140) г/л, дислипидемия – липопротеиды низкой плотности – 150,4 (113–131) мг/дл; уровень общего белка, альбумина, электролитов, глюкозы – в пределах нормы. При гормональном исследовании крови зафиксировано повышение уровней АКТГ до 37 (0–10,2) пмоль/л и кортизола до 957 (119–618) нмоль/л. Суточная экскреция свободного кортизола с мочой – 620,4 (120–400) нмоль/сут. Большая дексаметазоновая проба – отрицательная (снижение уровня кортизола крови на 30% от исходного). При МРТ головного мозга с контрастным усилением изменений гипофиза не выявлено. При мультиспиральной КТ (МСКТ) грудной клетки на границе 9-го и 10-го сегментов левого легкого было обнаружено периферическое образование мягкотканной плотности, диаметром 12 мм, с четкими конту-

п р а к т и к и

Рис. 1. Больная К., 56 лет, до операции: а – вид сбоку; б – вид спереди; в – лицо

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 тителами к другим исследованным гормонам – глюкагону, соматостатину, гастрину – реакция клеток опухоли отрицательная. В результате диагноз злокачественной НЭО легкого с синдромом эктопической продукции АКТГ был подтвержден. Несмотря на то что операция носила нерадикальный характер (а лучевая терапия не проводилась), в первые 2 мес после хирургического вмешательства отмечена лабораторная и клиническая Рис. 2. МСКТ органов грудной клетки с Рис. 3. КТ органов брюшной полости с ремиссия заболевания: нормализавнутривенным контрастированием. внутривенным контрастированием до опеция уровня АКТГ крови и суточной Стрелками указаны опухолевые очаги рации (ноябрь 2005 г.). Стрелкой указан экскреции кортизола с мочой, нижней доли левого легкого до операции гиперплазированный правый надпочечник (ноябрь 2005 г.) (левый надпочечник ранее удален) снижение массы тела на 14 кг; уменьшение выраженности АГ и цепторов, изменения в нижней доле левого легкого потребности в антигипертензивных препаратах, можно было рассматривать не только как НЭО, обууменьшение гиперемии кожных покровов, слабости, словливающие эктопическую продукцию АКТГ, но и потливости, устранение кожного зуда (рис. 4). как туберкулемы либо первично-множественные злоДалее состояние пациентки стало прогрессивно качественные гормонально-неактивные опухоли нижухудшаться, в связи с чем по согласованию с онкологом в ней доли левого легкого. На основании этих данных хипериод с февраля по июнь 2006 г. больной было проведено рургическое вмешательство оставалось единственной 6 курсов поли-ХТ (этопозид, карбоплатин, блеоцин). На возможностью верифицирования диагноза. фоне ХТ при контрольных исследованиях суточной эксВ качестве предоперационной подготовки в клиникреции кортизола с мочой отмечалась незначительная ке проводилась терапия ингибиторами стероидогенеза положительная динамика, однако самочувствие паци(мамомит 1000 мг/сут). ентки продолжало ухудшаться, что, по всей видимоОперация состоялась 8.12.2005 г. При интраоперасти, было связано с побочными эффектами ХТ. ционной ревизии на границе 9-го и 10-го сегментов обВ сентябре 2006 г. проведена сцинтиграфия соманаружена субплеврально расположенная плотная опутостатиновых рецепторов с препаратом Октреотид 111 холь диаметром около 1,5 см с втяжением плевры. На In (производства компании ЗАО «Фарм-Синтез», висцеральной, костальной и медиастинальной плевре – Москва). При обследовании выявлены множественные множественные плотные белесоватые высыпания диаочаги накопления радиофармпрепарата в проекции метром от 1–2 до 5–6 мм. При интраоперационном правого легкого. Учитывая неэффективность проводиУЗИ в нижней доле выявлен опухолевый узел размером мой ранее поли-ХТ и данные о прогрессировании злока12 × 7 мм, множественные мелкие узлы от 3 до 5 мм во чественного процесса, с ноября 2006 г. больной назнавсех отделах левого легкого. С учетом тотального хачено лечение октреотидом-депо (производства той рактера поражения ткани левого легкого, а также же компании) – по 30 мг через каждые 28 сут. Тераналичия имплантационных метастазов по всей попия октреотидом-депо продолжается до настоящего верхности плевры проведение радикальной операции не времени, длительность лечения – 16 мес. представлялось возможным. Для морфологической веВ ходе проведенного динамического обследования рификации диагноза проведена краевая резекция нижчерез 6 мес после начала терапии октреотидом-деней доли левого легкого. по данных о прогрессировании злокачественного При плановом гистологическом исследовании в карциноида левого легкого не получено, отмечено ткани легкого обнаружены множественные опухолезначительное улучшение самочувствия пациентки: вые узелки из клеток вытянутой формы с эозинофильстабильное удовлетворительное состояние, ИМТ – ной зернистой цитоплазмой и полиморфизмом ядер. 33,3 кг/м2, АД – на целевом уровне, без необходимоОпухоль состоит из солидных и трабекулярных струксти приема антигипертензивных препаратов. Сутур, местами прорастающих в мелкие сосуды. При точная экскреция кортизола с мочой – 484,3 (норма иммуногистохимическом исследовании: все клетки 120–400) нмоль/сут, содержание кортизола в крови – опухоли дают интенсивную окраску с маркерами ней521,3 (250–720) нмоль/л, уровень АКТГ крови – роэндокринной дифференцировки – антителами к хро72,2 (0–90) пг/мл. При повторной сцинтиграфии с могранину А и синаптофизину, а также с АКТГ. С анОктреотидом 111In накопления радиофармпрепара-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 а

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Павлова М.Г. и др. Клиническое наблюдение АКТГ-эктопированного синдрома. Хирургия. Журн им. Н.И. Пирогова 2006;(9): 63–5. 2. Гуторов С.Л. Некоторые аспекты клиники и лечения карциноида. Трудный пациент 2006;(11):18–23. 3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пронин В.С. и др. Клиника и диагностика эндокринных нарушений. Учебное пособие. М., Триада; 2005. 4. Марова Е.И. Нейроэндокринология: клинические очерки. Ярославль, Диа-

пресс; 1999. 5. Granberg D., Sundin A., Janson E.T. et al. Octreoscan in patients with bronchial carcinoid tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59 (6):793-9. 6. Lindsay J.R., Nieman L.K. Differential diagnosis and imaging in Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34(2):403—21. 7. Phlipponneau M., Nocaudie M., Epelbaum J. et al. Somatostatin analogs for the localization and preoperative treatment of an adrenocorticotropin-secreting bronchial carcinoid tumor. J Clin

Endocrinol Metab 1994;78:20—4. 8. Vassiliadi D., Tsagarakis S., Thalassinos N. Ectopic Cushing's Syndrome. In: Adrenal Glands. Diagnostic Aspects and Surgical Therapy. D. Linos, J.A. van Heerden (Eds). Berlin, Springer; 2005. p. 75—86. 9. Vignati F., Loli P. Additive effect of ketoconazole and octreotide in the treatment of severe adrenocorticotropindependent hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2885—90.

и з

мунодепрессия при гиперкортицизме, отсутствие накопления контрастного препарата очагами в легком, множественные очаги – все это позволяло вполне обоснованно подозревать наличие туберкулезного процесса. Стоит отметить, что проведение традиционной ХТ у нашей пациентки привело к незначительному улучшению лабораторных показателей (снижение уровня АКТГ и кортизола), однако из-за побочных эффектов ХТ качество жизни больной значительно снизилось. В то же время описанный клинический случай свидетельствует о возможности успешного консервативного лечения нерезектабельных АКТГпродуцирующих НЭО легких длительно действующими аналогами соматостатина. В связи с этим использование сцинтиграфии с Октреотидом 111In представляет большой интерес не только для диагностики НЭО, но и с целью оценки эффективности проводимого лечения.

С л у ч а й

та в ткани легкого не наблюдалось. По результатам КТ органов грудной клетки не выявлено роста имевшихся опухолевых очагов и появления новых. Обсуждение Приведенное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует объективные трудности диагностики и лечения АКТГ-эктопированного синдрома, с которыми пришлось столкнуться нам, а ранее – нашим коллегам. Очевидно, что асимметричный характер гиперплазии надпочечников с преимущественным увеличением размера левого надпочечника, возможная цикличная секреция опухолью АКТГ, а также невыполнение большой дексаметазоновой пробы послужили причиной ошибочной диагностики кортикостеромы на этапе первичного обследования. В последующем чрезвычайно сложную задачу представляло уточнение этиологии очагов в легких. Указание на туберкулез в анамнезе, выраженная им-

п р а к т и к и

Рис. 4. Больная К. через 4 мес после операции: а – вид сбоку; б – вид спереди; в – лицо

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Н Е К ОТОР Ы Е В О П Р О С Ы П РА К Т И Ч ЕС К ОГО ИС П ОЛ Ь З ОВА Н И Я С У ТО Ч НОГО МОН И ТОРИ Р ОВА Н И Я А Р Т Е РИ А Л Ь НОГО Д А В Л Е Н И Я В.М. Горбунов ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий, Москва

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

Контакты: Владимир Михайлович Горбунов Vgorbunov@gnicpm.ru Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) является важным методом обследования больных артериальной гипертонией (АГ). Метод дает незаменимую информацию об истинном уровне АД у пациентов с гипертонией белого халата и скрытой АГ, составляющих примерно 1/3 общего числа больных АГ. В практической работе следует ориентироваться прежде всего на усредненные величины амбулаторного АД, однако перспективными методами анализа результатов СМАД зарекомендовали себя также изучение суточного ритма, вариабельности АД, равномерности антигипертензивного эффекта препаратов и др. Альтернативой СМАД может служить метод самоконтроля АД (СКАД), обеспечивающий возможность длительного наблюдения за больным и обладающий многими преимуществами амбулаторного измерения АД. Однако преимуществами СМАД перед СКАД являются универсальность, более полная информация о суточном профиле АД и более точная и надежная оценка результатов антигипертензивной терапии. Из сформулированных в настоящее время показаний к применению метода наибольшего внимания, по мнению автора, заслуживают случаи серьезного расхождения результатов клинического и амбулаторного измерения АД: гипертония белого халата и особенно – скрытая АГ. . Ключевые слова: артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления, самоконтроль артериального давления, гипертония белого халата, скрытая артериальная гипертония SOME ISSUES OF PRACTICAL USE OF 24-HOUR BLOOD PRESSURE MONITORING V.M. Gorbunov Federal State Institution State Research Center of Prophylactic Medicine of Russian Medical Technologies Contacts: Vladimir Mikhaylovich Gorbunov Vgorbunov@gnicpm.ru Twenty-four-hour arterial pressure monitoring is an important method of evaluation of patients with arterial hypertension. Method provides physicians with valuable information on the true value of arterial pressure level in patients with white coat and masked hypertension which constitutes one third of overall patients suffering from hypertension. In routine daily work mean values of arterial pressure should guide the management of patients by health care professionals, but study of diurnal rhythm of arterial pressure, variability of this parameter, uniformity of antihypertensive efficacy of therapeutic agents etc. are also perspective reference points in the interpreting the results of 24 hour arterial pressure monitoring. Method of home blood pressure measurement could be an alternative to 24 hour arterial pressure monitoring, taking into account that it provides prolonged observation of patients and possess many advantages as an ambulatory blood pressure study. At the same time universality, comprehensiveness on the diurnal profile of blood pressure dynamics and accurateness and reliability of antihypertensive therapy results interpretation could be mentioned among benefits of 24 hour arterial pressure monitoring. According to author considerable discrepancies between results of clinical and ambulatory blood pressure measurement, as they occur in cases of white coat and especially masked hypertension, deserve special attention among defined indications for the method of 24 hour arterial pressure monitoring. Key words: arterial hypertension, 24-hour arterial pressure monitoring, home blood pressure measurement, white coat hypertension, masked hypertension

М е д и ц и н с к и е

уровень АД, который, по его мнению, «должен быть» у данного пациента). Совершенно очевидно, что эти ограничения, в особенности 2-е и 3-е, напрямую влияют на точность диагностики АГ и оценки результатов лечения. Произвольное округление и субъективизм исследователя приводят к переоценке эффективности проводимой терапии. К этому ограничению примыкает также эффект плацебо, вследствие которого также возможна переоценка эффекта препаратов. Третье ограничение клинических измерений АД – невозможность учесть его колебания в течение суток. Это не позволяет зарегистрировать такие состояния, как скрытая АГ и скрытая неэффективность лечения (СНЛ). Скрытая АГ может проявляться в нескольких вариантах (см. далее). Недооценка этого состояния становится причиной неоправданного отказа от медикаментозной терапии у больных, объективно в ней нуждающихся. При СНЛ возможна значительная переоценка действия назначенных препаратов. Другим аспектом этого третьего ограничения является также невозможность оценить некоторые фармакодинамические характеристики изучаемого препарата: равномерность эффекта, влияние на вариабельность и суточный ритм АД и т.д. Основные ограничения клинического измерения АД представлены на рис. 1. Вместе с тем необходимо отметить, что бурное развитие современных амбулаторных методов измерения АД никоим образом не поставило под сомнение значимость традиционных измерений. По данным итальянского проспективного исследования PAMELA [6], цитируемого в последних Европейских рекомендациях по АГ [7], 12-летний риск смерти возрастает по мере увеличения числа методов, регистрирующих повышенный уровень АД у пациента (имеются в виду клинические измерения, СМАД и СКАД). Таким образом, клиническое измерение АД сохраняет свое независимое значение и является тем «золотым стандартом», без соотнесения с которым невозможно правильное понимание возможностей СМАД. Соотношение результатов клинических измерений АД и СМАД В течение длительного времени диагностика АГ проводилась исключительно на основании результатов традиционного измерения АД и была «однозначной» («да – нет»). Внедрение в практику амбулаторных методов измерения АД не только дало возможность значительно точнее определять истинный уровень АД у пациента, но и создало некоторые проблемы. В настоящее время фактически имеются 2 независимых метода измерения АД (клинический и амбулаторный) и, соответственно, 4 варианта соотношения их результатов (рис. 2). В 2 случаях (норма и стабильная АГ) трактовка не вызывает сомнений, так как результаты методов совпадают. Осталь-

Введение Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) уже более 20 лет успешно применяется у больных артериальной гипертонией (АГ). Научный же «стаж» метода насчитывает более 40 лет [1]. Разумеется, в течение столь длительного времени приоритеты в изучении СМАД неоднократно менялись. В течение 1980-х годов были выполнены основополагающие работы, подтвердившие преимущества СМАД перед клиническими измерениями АД. В 90-е годы прошлого века это направление интенсивно развивалось, большое внимание уделялось также разработке нормативов для СМАД и изучению феномена «гипертонии белого халата» (ГБХ). В последние годы добавились и новые темы исследований: изучение скрытой АГ, разработка новых показателей суточного профиля АД. Цель настоящей работы – осветить наиболее важные современные практические аспекты применения СМАД. Мы сочли возможным сосредоточиться на проблемах интерпретации данных и не останавливаться специально на некоторых «утилитарных» вопросах (рациональный выбор прибора, техника проведения СМАД), хорошо освещенных в отечественных монографиях [2, 3]. Ограничения традиционных измерений АД Традиционное измерение по методу Короткова до сих пор остается «золотым стандартом» оценки уровня АД. Использование клинических измерений АД в популяционных исследованиях внесло значительный вклад в изучение эпидемиологии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Однако метод оказался не столь точным при использовании у отдельных пациентов. Со временем, после внедрения в практику амбулаторных методов измерения АД (СМАД и самоконтроль АД – СКАД), эти ограничения стали очевидными. Основным недостатком оказалось влияние тревожной реакции. Это приводит, во-первых, к гипердиагностике АГ и необоснованному назначению медикаментозной терапии лицам с ГБХ, во-вторых, к недооценке эффективности лечения у больных со стабильной АГ и выраженным «эффектом белого халата» (ЭБХ – подробнее см. ниже). Следующим ограничением является «ошибка исследователя». В 1964 г. G. Rose [4] классифицировал этот феномен следующим образом: 1) систематическая ошибка, которая приводит как к меж-, так и к внутриисследовательской вариабельности результатов; 2) произвольное округление – исследователь по собственной инициативе округляет результат измерения, преимущественно до десятков; 3) субъективизм исследователя – исследователь заранее настроен на определенный результат (тот

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Невозможность учесть колебания АД в течение суток

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

Влияние тревожной реакции

ГБХ

ЭБХ

Скрытая АГ

СНЛ

Необоснованное назначение лечения

Недооценка эффекта лечения

Необоснованный отказ от назначения лечения

Переоценка эффекта лечения

Рис. 1. Основные ограничения традиционного измерения АД в оценке эффективности терапии [5]

PAMELA, указывают на большую частоту поражения оргаОфисное АД нов-мишеней АГ и метаболических расстройств у пациентов с ГБХ Стабильная ГБХ, чем у лиц с нормальным АГ АД (такие данные свидетельствуют о сохраняющемся незави140/90 симом значении клинических измерений АД). Затруднительно заранее Нормотония Скрытая АГ предвидеть, у каких пациентов с повышенным клиническим АД может быть обнаружена ГБХ. 135/85 Все же существуют некоторые предикторы развития ГБХ [9]: Амбулаторное АД • АГ I степени; • принадлежность к женскоРис. 2. Варианты соотношения результатов СМАД и клинического измерения АД му полу; (T.G. Pickering, 1999) • некурящие; ные 2 группы представляют значительный практи• недавно выявленная АГ; ческий интерес. • ограниченное число выполненных у пациента ГБХ (изолированная офисная АГ) интенсивно клинических измерений; изучалась (особенно в прошлое десятилетие) и вы• нормальная масса миокарда левого желудочка зывает, пожалуй, меньше споров, чем феномен и отсутствие других признаков поражения органовскрытой АГ. Распространенность ГБХ в популяции мишеней АГ (последний критерий наиболее, на наш составляет около 15%, что соответствует 1/3 общего взгляд, существен; к его обсуждению придется еще числа больных с диагнозом АГ. Не вызывает сомневернуться). ния, что риск развития ССЗ у таких пациентов ниПо мнению наиболее авторитетных специалиже, чем у больных со стабильной АГ. Поэтому ГБХ стов по АГ, у больных ГБХ следует проводить немеобычно считают сравнительно «благоприятным» содикаментозное лечение АГ [10]. Терапия антигиперстоянием [8], что согласуется с представлением о ботензивными препаратами у таких пациентов, как лее высокой прогностической значимости данных правило, нецелесообразна, так как приводит обычно СМАД по сравнению с традиционными измеренияк незначительному снижению клинического АД и ми АД. Однако авторы некоторых исследований, в не влияет на АД амбулаторное. Тем не менее такая том числе процитированного исследования терапия показана больным с поражением органов-

М е д и ц и н с к и е

мишеней АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых Скрытая АГ (СМАД) осложнений. Следовательно, у пациентов с установленной ГБХ необходимо активно выявлять Скрытая АГ (СКАД) признаки поражения органов-мишеней АГ и метаболические факторы риска [7]. Безусловно, Утро Ночь Стресс больные ГБХ нуждаются в динамическом наблюдении, в том числе с использованием СМАД. Согласно рекомендациям специалистов Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК), у больных с высоким общим риском развития заболевания Рис. 3. Роль СМАД и СКАД в диагностике скрытой АГ [11] СМАД следует проводить 1 раз в Предикторами появления скрытой АГ у пациен6 мес, у пациентов с низким риском – 1 раз в год; дотов с нормальным клиническим АД, вероятно, являполнительное СМАД может понадобиться также для ются следующие факторы [9, 13]: подтверждения диагноза ГБХ [2]. • курение; Необходимо упомянуть также о часто применяе• принадлежность к мужскому полу; мом в литературе термине «ЭБХ». Под ЭБХ обычно • выраженные ортостатические реакции АД; понимают повышение АД при традиционных изме• «высокое нормальное» клиническое АД рениях вследствие возникновения тревожной реак(130–139/85–89 мм рт. ст.); ции независимо от истинного уровня АД [9]. ЭБХ • раннее развитие гипертрофии миокарда левого наблюдается как у лиц с ГБХ, так и у больных со стажелудочка (ГЛЖ); бильной АГ. Таким образом, ЭБХ является более ши• высокий общий риск возникновения ССЗ; роким понятием, чем ГБХ. Имеется и другая трак• сахарный диабет; товка понятия ЭБХ (менее стабильная, по сравне• заболевания почек; нию с ГБХ, тревожная реакция на измерение АД) [2]. • регистрация повышенных величин клиничеСкрытая АГ (изолированная амбулаторная АГ) – ского АД в анамнезе; феномен, «обратный» ГБХ, в последнее время при• семейная история АГ. влекает все большее внимание специалистов, хотя Как видно, некоторые предикторы развития серьезно изучается сравнительно недавно [в предыскрытой АГ противоположны предикторам возникдущих Рекомендациях Европейского общества по новения ГБХ. В частности, скрытая АГ чаще обнаизучению АГ (2003) скрытая АГ лишь кратко упомяруживается у мужчин, в то время как к проявлению нута]. Изучение скрытой АГ связано со специфичеГБХ более склонны женщины. В обоих случаях тискими проблемами, поскольку это состояние не пичен уровень клинического АД, близкий к «поростоль «монолитно», как ГБХ, и имеет различные ваговым» значениям (при скрытой АГ – несколько нирианты (рис. 3). В связи с этим для определения же 140/90 мм рт. ст., при ГБХ – немного выше этого уровня амбулаторного АД при диагностике скрытой уровня). При ГБХ, как правило, не наблюдается выАГ возможно вычленение различных фрагментов его раженных признаков поражения органов-мишеней суточного профиля (утренний, ночной, период АГ. При скрытой АГ, напротив, часто имеет место стрессовых психоэмоциональных нагрузок). ГЛЖ, не соответствующая нормальному уровню По-видимому, скрытая АГ имеется у каждого клинического АД. Скрытую АГ можно заподозрить у 7–8-го пациента с нормальным уровнем офисного больных, имеющих анамнестические данные о региАД, что примерно соответствует распространеннострации повышенных цифр АД; ГБХ находят у лиц с сти ГБХ [7]. Частота выявления поражения органовнедавно установленным диагнозом АГ. мишеней АГ и метаболических факторов риска у Причины развития скрытой АГ многообразны. больных со скрытой АГ значительно выше, чем у Факторы, влияющие на возможность возникновелиц с нормальным АД. Согласно последним данным ния этого заболевания, можно разделить на 2 групR.H. Fagard и V.A. Cornelissen [12], общий риск забопы [13]. К 1-й группе относятся причины повышелеваемости относительно лиц с нормальным АД у ния амбулаторного АД (стресс, повышенные психобольных со скрытой АГ практически столь же выэмоциальные нагрузки, злоупотребление алкогосок, как и при стабильной АГ.

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 лем). Об этих этиологических факторах упоминают едва ли не все авторы работ, посвященных скрытой АГ. Меньше внимания пока уделяется 2-й группе (причины понижения клинического АД). По-видимому, здесь играют свою роль определенные социально-психологические личностные характеристики пациентов, у которых во время визита не только не проявляется тревожная реакция на измерение АД, но и наблюдается отрицательный ЭБХ (клиническое АД оказывается ниже амбулаторного уровня) [13]. Отчасти к этой же группе факторов относится курение (пациенты воздерживаются от курения перед визитом к врачу, что приводит к снижению АД). Скрытая АГ является одним из основных показаний к проведению повторных контрольных СМАД. Метод СМАД в данном случае представляется более информативным, чем СКАД (см. рис. 3) [2]. Отдельно следует остановиться на возможности возникновения скрытой АГ у больных, получающих антигипертензивную терапию. Это состояние мы назвали СНЛ [5]. Важно подчеркнуть самостоятельное значение СНЛ, которая может быть следствием не только «склонности» пациента к скрытой АГ, но и недостаточно эффективной антигипертензивной терапии у больных со стабильной АГ. Сведения о распространенности СНЛ противоречивы. По некоторым данным, СНЛ встречается относительно редко – у 5,4% пациентов, находящихся на лечении (что, впрочем, соответствует 400 000 больных в масштабе Испании [14]). Результаты японского исследования J-MORE, напротив, свидетельствуют о высокой частоте случаев СНЛ – около 25% [11]. Нам наиболее реалистичными представляются цифры 10–15% ([12], неопубликованные данные ГНИЦ ПМ). Полученные результаты [12] свидетельствуют о высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СНЛ, примерно соответствующем таковому у больных со скрытой АГ в целом. При этом важно подчеркнуть особую прогностическую значимость выявления феномена СНЛ, поскольку речь идет о несостоятельности избранной на достаточно длительный период тактики ведения пациента. В то же время обнаружение скрытой АГ на диагностическом этапе отражает лишь короткий период в жизни больного. Вопрос о предикторах СНЛ пока разработан мало. СНЛ, по-видимому, более характерна для молодых мужчин, а также для курильщиков ([14], неопубликованные данные ГНИЦ ПМ). Состоянием, «обратным» СНЛ, является ГБХ на лечении (white coat hypertension in medicated patients). Несмотря на относительную «благоприятность» данного феномена в целом, обнаружение ГБХ на фоне комбинированной терапии 3–4 антигипертензивными препаратами не должно настраивать врача на благодушный лад – у большинства та-

ких больных имеются выраженные признаки поражения органов-мишеней АГ [15]. Таким образом, примерно у 1/3 больных АГ клиническое измерение дает, к сожалению, весьма неточное представление об истинном уровне АД. Выявление скрытой АГ представляется в настоящее время более важной задачей, нежели диагностика ГБХ, ввиду возникновения высокого риска развития ССЗ в первом случае. Проблема соотношения результатов традиционных измерений АД и СМАД не исчерпывается диагностикой ГБХ и скрытой АГ. В настоящее время в Европе и Японии проводятся длительные национальные популяционные исследования, цель которых – установление «критических» значений среднесуточного, дневного и ночного АД, эквивалентных по частоте сердечно-сосудистых осложнений оптимальному, нормальному и повышенному клиническому АД [2]. Необходимость подобного уточнения нормативов СМАД лишний раз иллюстрирует сохраняющуюся важную роль традиционных измерений АД. Анализ и интерпретация данных СМАД При анализе результатов СМАД обычно учитываются не только средние величины АД, но и большое число дополнительных критериев. Программное обеспечение каждой системы для СМАД дает свой набор показателей; общее число таких признаков весьма велико. Нам довелось в свое время анализировать базу данных, включавшую более 550 (!) характеристик суточного профиля АД. На практике следует руководствоваться следующими соображениями. • Реальный объем информации, предоставляемой посредством подробного анализа результатов СМАД, не столь велик ввиду взаимозависимости показателей (различные характеристики суточного профиля АД «говорят разными словами об одном и том же»). Как правило, у больных с высоким уровнем амбулаторного АД отклоняются от нормы и специальные расчетные показатели. Особенно выражен феномен взаимозависимости при использовании СМАД для оценки эффективности лечения. • Необходимо учитывать прежде всего наиболее надежные и воспроизводимые показатели СМАД, значимость которых подтверждена в популяционных и проспективных исследованиях и на согласительных международных конференциях [2, 8]. Один из таких показателей – усредненные величины амбулаторного АД (по непонятным причинам этот простой принцип часто игнорируется и авторы заключений по результатам СМАД обращают внимание в первую очередь на максимальные величины АД, различные расчетные индексы и другие второстепенные факторы). Интерпретация средних величин АД, по данным СМАД, в настоящее время не представляет особой проблемы, поскольку для этих показателей имеются общепринятые нормативы (табл. 1). Данные норма-

М е д и ц и н с к и е

Нормативы для усредненных величин Таблица 1. тивы могут служить и целевыми амбулаторного АД согласно рекомендациям значениями при оценке эффекESH 2007 [7] тивности антигипертензивной Показатель, мм рт.ст. Систолическое АД Диастолическое АД терапии [7]. Для оценки величины эффекта лекарственных преКлиническое АД 140 90 паратов можно также использоСреднее АД за 24 ч 125–130 80 вать критерии, разработанные специалистами РКНПК: изменеДень 130–135 85 ния < 5 мм рт. ст. – незначительНочь 120 70 ная динамика, 5–10 мм рт. ст. – значимая динамика, > 10 мм рт. СКАД 130–135 85 ст. – выраженная динамика [2]. Однако современный анализ подтверждения достоверности выявленных нарушеданных СМАД не ограничивается только определений суточного ритма требуется проведение повторнием усредненных величин АД. Мы выделили как ного СМАД, что не всегда удобно для больного. Тем минимум 6 перспективных для практического исне менее степень ночного снижения является важпользования характеристик суточного профиля АД. ной характеристикой суточного профиля АД и 1. Амбулаторное пульсовое АД. Не вызывает сомдолжна быть отражена в заключении по результатам нений связь повышенного уровня пульсового АД с СМАД [2], по крайней мере, если исследование пропоражением органов-мишеней и повышенной часводится в диагностических целях. тотой сердечно-сосудистых осложнений АГ. СМАД 3. Вариабельность АД. Повышенная вариабельпозволяет более точно, чем клинические измерения, ность АД также служит неблагоприятным фактором оценить уровень этого показателя. В частности, реи ассоциируется с увеличением частоты атеросклезультаты измерения пульсового АД с помощью ротического поражения сонных артерий [2], а возСМАД практически не вызывают тревожной реакможно, и с более высоким риском развития ССЗ. ции пациента и отличаются высокой воспроизводиПри этом неясно, какое значение может иметь динамостью [5]. «Критический» уровень амбулаторного мика этого показателя на фоне антигипертензивной пульсового АД, превышение которого ассоциируется терапии. Вероятно, наблюдающееся иногда повыс высокой частотой сердечно-сосудистых осложнешение вариабельности АД свидетельствует о неудоний АГ, – 53 мм рт. ст. [16]. При оценке влияния на влетворительном антигипертензивном эффекте и пульсовое АД антигипертензивной терапии можно необходимости смены схемы лечения [5]. воспользоваться критериями РКНПК: < 5 мм рт.ст. – 4. Оценка эпизодов гипотензии. СМАД позволяет незначительная динамика, > 5 мм рт. ст. – значимая с большой точностью выявить и оценить выражендинамика [2]. По нашему мнению, при индивидуальность гипотензивных эпизодов в суточном профиле ной оценке эффективности терапии этим показатеАД. Для анализа последних предлагались специальлем надо пользоваться с осторожностью. ные показатели (индекс времени и индекс площади 2. Суточный ритм АД. СМАД – единственная негипотонии). Мы считаем, что вполне достаточно инвазивная методика, дающая представление о супринять во внимание минимальные уровни АД. Анаточном ритме АД. Основным показателем суточного лиз максимальных и минимальных значений амбуритма является степень ночного снижения АД – отлаторного АД связан с риском учета недостаточно усносительное снижение ночного АД в процентах тойчивых показателей. Однако современные систе(этот же показатель иногда называют суточным инмы для СМАД содержат алгоритм, исключающий из дексом). Давно известно, что отсутствие адекватноитоговых результатов явно артефактные измерения. го ночного снижения АД (у так называемых нонДля количественной оценки гипотонии предложены дипперов) может ассоциироваться с повышенной специальные нормативы, в частности нижние гранисмертностью от ССЗ и большей выраженностью цы нормы для усредненных величин амбулаторного признаков поражения органов-мишеней АГ [17]. АД [19]. Все же при анализе гипотензивных эпизодов Недостаточное ночное снижение АД может также подобные нормативы играют второстепенную роль, указывать на вторичный характер АГ, хотя, безусловболее важное значение имеют субъективное самоно, этот признак не является патогномоничным. чувствие больного и клиническая картина в целом. В последнее время обсуждается вопрос о значении 5. Оценка динамики АД в утренние часы. Оценка нормализации суточного ритма АД под действием уровня АД в ранние утренние часы – важная задача антигипертензивной терапии [18]. Основная пробСМАД. В этот период времени происходит наибольлема практического использования степени ночного шее число инфарктов миокарда и мозговых инсульснижения АД – сравнительно низкая воспроизводитов, злокачественных аритмий, которые могут стать мость данного показателя. По этой причине для

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Почасовые эффекты препарата

АД, мм рт. ст.

0 -5 -10 -15

Конечный эффект

Пиковый эффект

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

12 16 Время от приема лекарства, ч

Рис. 4. Общий принцип расчета индексов равномерности [20]

причиной внезапной смерти у больных АГ даже при отсутствии признаков ишемической болезни сердца. Величина утреннего подъема АД у лиц с АГ по сравнению со здоровыми людьми значительно повышена. Это приводит к активации тромбоцитов, что в совокупности с другими факторами (снижение фибринолиза, повышение тонуса сосудов, активация симпатоадреналовой системы) увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Количественное описание динамики утреннего АД является непростой задачей. Используемые для этой цели показатели можно разделить на 3 основные группы: 1) абсолютная величина утреннего подъема АД; 2) относительные характеристики (скорость утреннего подъема АД); 3) комбинированный индекс утренних часов (тройное произведение АД, частоты сердечных сокращений и скорости утреннего подъема АД), предложенный специалистами РКНПК. Прогностическое значение величины утреннего подъема АД доказано в исследованиях, проведенных в Японии [11]. Уровень утреннего АД может также служить основанием для диагностики скрытой АГ и СНЛ. Основной проблемой практического использования этих показателей пока остается отсутствие общепринятых нормативов (в настоящее время приходится пользоваться условными «рабочими» нормативами) и общепринятых методических подходов к их интерпретации. 6. Индекс сглаживания. Большой объем информации, предоставляемой СМАД, дает заманчивую возможность использовать эти данные для более точной оценки антигипертензивного эффекта препаратов. Еще около 20 лет назад для оценки равномерности эффекта был предложен коэффициент ко-

нечный/пиковый эффект (trough/peak) – отношение конечного гипотензивного эффекта к максимальному. Для вычисления этого показателя следует величину снижения АД в точке, соответствующей конечному эффекту препарата (в момент приема следующей дозы), разделить на аналогично рассчитываемую величину снижения АД на пике действия (рис. 4). Считалось, что значения данного коэффициента должны составлять не менее 50%, а для препаратов с небольшой величиной пикового эффекта – не менее 67%. Со временем стали очевидны некоторые недостатки практического применения этого показателя (учет лишь небольших фрагментов суточного профиля АД, трудность использования его при назначении нестандартных схем препаратов, проведении комбинированной терапии). Воспроизводимость коэффициента конечный/пиковый эффект оказалась сравнительно низкой. По этой причине разными авторами были получены существенно отличающиеся друг от друга значения коэффициента для одних и тех же препаратов, назначавшихся в одинаковых дозах. В 1997 г. D. Rizzoni [21] был предложен более надежный способ оценки равномерности антигипертензивного эффекта – индекс сглаживания (smoothness index). Для расчета этого показателя на основании почасовых эффектов препарата определяется усредненный эффект (M) и стандартное отклонение от него (SD). Затем рассчитывается отношение M/SD. Преимуществами индекса сглаживания являются: — учет полного 24-часового профиля АД; — возможность объективного сравнения эффективности препаратов, назначаемых в различное время суток, с разной кратностью приема;

процесс лечения, повышает его приверженность к приему антигипертензивных средств. Между тем СКАД присущи и некоторые ограничения, выявленные при сопоставлении его со СМАД. 1. СКАД не дает возможности столь же полно, как СМАД, диагностировать скрытую АГ (см. рис. 3). Соответственно, этот метод имеет ограничения и в выявлении СНЛ. Но СКАД может быть исключительно полезен для диагностики скрытой утренней АГ за счет проведения большого числа измерений, выполняемых в стандартных условиях в этот отрезок времени. 2. СМАД позволяет более точно и надежно оценить эффективность лечения. Это объясняется, очевидно, тем, что при СКАД антигипертезивный эффект регистрируется лишь в течение небольших промежутков времени (утром и вечером). Данное ограничение может быть частично преодолено при более интенсивном режиме осуществления СКАД (несколько «точек» для измерения АД в течение суток). Однако такой режим приемлем не для всех больных. 3. Существуют пациенты, которым проведение СКАД противопоказано. Это больные: а) с выраженной тревожной реакцией на СКАД и б) склонные к самостоятельным изменениям предписанной терапии на основании результатов СКАД. Сравнительная характеристика 3 методов измерения АД представлена в табл. 2. В целом методы СМАД и СКАД являются взаимодополняющими. По возможности, для обеспечения оптимального контроля за уровнем АД желательно использование обоих методов. Каким пациентам в первую очередь следует проводить СМАД? По вопросу о показаниях к проведению СМАД в различных источниках нет полной согласованности [2, 3, 9, 22]. Наиболее часто его осуществляют в следующих случаях: выраженные колебания АД во время одного или нескольких визитов; подозрение на ГБХ у больных с низким риском развития ССЗ; наличие симптомов гипотонии; АГ, резистентная к медикаментозному лечению; скрытая АГ; ночная гипертония; обследование пожилых, беременных, больных с сахарным диабетом 1-го типа. По нашему мнению, наибольшее значение имеют ситуации, когда клинические измерения дают весьма неточную информацию об истинном уровне АД у пациента. Например, при высоком уровне офисного АД у больного отсутствуют ГЛЖ и другие признаки поражения органов-мишеней АГ (подозрение на ГБХ – к этой же группе показаний относится обследование пациентов, резистентных к лечению). Возможна и обратная ситуация (высокий риск возникновения ССЗ при нормальном клиническом АД – подозрение на скрытую АД или СНЛ). На последний случай хотелось бы обратить особое внимание, поскольку при обследовании больных со скрытой АГ весьма огра-

М е д и ц и н с к и е

— лучшая, чем у коэффициента конечный/пиковый эффект, воспроизводимость [5, 20]; — более высокая по сравнению с коэффициентом конечный/пиковый эффект клиническая значимость. Установлены корреляционные связи индекса сглаживания с динамикой регрессии ГЛЖ [20] и уменьшения толщины интимы-медии сонных артерий на фоне лечения [22]. Согласно нашим данным, об оптимальном по равномерности антигипертензивном эффекте можно судить при значении индекса сглаживания не менее 1,2–1,5. Примерно такие же значения индекса встречаются в большинстве зарубежных клинико-фармакологических исследований. Сегодня ведется работа по включению алгоритма расчета индекса сглаживания в программное обеспечение отечественного монитора АД BPLab, что сделает этот показатель широкодоступным для практического применения. Таковы наиболее важные, на наш взгляд, «дополнительные» показатели СМАД. На данном этапе возможности их практического использования (в частности, для оценки эффективности антигипертензивной терапии) ограничены. Пока преждевременно полагаться на данные характеристики суточного профиля АД для принятия терапевтических решений (например, ухудшение суточного ритма АД не может служить основанием для смены схемы лечения при наличии хорошего 24-часового антигипертензивного эффекта). Ситуация, однако, может измениться при внедрении в практику антигипертензивных препаратов нового поколения и более широком использовании методов хронотерапии (научно обоснованное назначение препаратов в разное время суток). СМАД и СКАД СКАД является сравнительно простым и доступным методом, обладающим многими преимуществами амбулаторного измерения АД. В частности, на результаты СКАД мало влияют ЭБХ и субъективные факторы (при использовании автоматических приборов). СКАД обеспечивает проведение достаточно большого числа измерений, что повышает воспроизводимость результатов и надежность оценки антигипертензивного эффекта. Важное специфическое преимущество СКАД – возможность длительного наблюдения за уровнем АД. Это способствует выявлению нестабильности антигипертензивного эффекта, которая может быть связана с пропуском приема очередных доз препарата, развитием толерантности к нему, ритмическими колебаниями уровня АД [2]. Необходимо, впрочем, отметить, что данное преимущество СКАД проявляется при более длительном проведении исследования (до 1 мес), нежели это предусмотрено в Международных рекомендациях по АГ (7 дней). Осуществление метода СКАД активно вовлекает пациента в

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Таблица 2.

Сравнительная характеристика трех методов измерения АД (по R. Asmar и A. Zanchetti, 2000, с изменениями и дополнениями)

Характеристика метода

Клиническое измерение

СМАД

СКАД

Общая характеристика

Подвержено тревожной реакции

Измерения при различных уровнях физической и интеллектуальной активности

Измерения в относительно стабильных условиях

Весьма вероятна

Маловероятна

Возможна

Небольшое

Большое

Достаточно большое

Низкая

Высокая

Оценка циркадных колебаний и вариабельности АД

Невозможна

Возможна

Возможна в ограниченном объеме в дневное время

Оценка ночного АД

Невозможна

Возможна

Невозможна

Использование для длительного контроля за уровнем АД

Невозможно

Возможно

Оценка эффективности антигипертензивных препаратов

Серьезно затруднена ввиду тревожной реакции больного, наличия эффекта плацебо, феномена регрессии к среднему

Может быть затруднена ввиду наличия феномена регрессии к среднему

Возможна

Уступает СМАД

Наибольшая

Уступает СМАД

Невозможна

Возможна

Возможна в ограниченном объеме

Не дает результата

Возможно

Оценка ЭБХ

Невозможна

Возможна

Выявление скрытой АГ, СНЛ

Невозможно

Возможно

Иногда возможно

Повышение приверженности больного к лечению

Неясно

Возможно

—

Возможна

Прогностическая ценность

Малая

Высокая

Корреляционная связь с признаками поражения органов-мишеней АГ

Слабая

Сильная

Погрешность измерений Число измерений

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

Воспроизводимость результатов

Информативность в оценке эффективности лечения Оценка равномерности эффекта препаратов Обследование больных, резистентных к антигипертензивной терапии

Экономия средств при лечении больных АГ

ничены возможности не только традиционных измерений, но и СКАД. Вероятно, основополагающая роль СМАД в выявлении больных со скрытой АГ найдет свое отражение в новых редакциях международных рекомендаций по измерению АД и АГ [23]. Метод СМАД имеет и некоторые ограничения. В частности, СМАД, в отличие от СКАД, информирует (хотя и весьма подробно) об уровне АД в течение только одного дня. Очевидно, что этот день может оказаться «нехарактерным» для данного пациента. На результаты проведения повторных СМАД влияет «привыкание» больного к исследованию (феномен регрессии к сред-

нему). По этой причине иногда бывает затруднительно объективно оценить эффективность проводимого лечения (см. табл. 2). До сих пор нуждается в уточнении прогностическое значение результатов метода. Несмотря на это, в настоящее время СМАД играет весьма важную роль в ведении больных с АГ. Значение СМАД продолжает увеличиваться в связи с формулировкой новых показаний к проведению методики и разработкой новых методов анализа полученных результатов. В практической работе следует руководствоваться наиболее апробированными и надежными принципами использования СМАД.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Sokolow M., Werdegar D., Kain H.K., Hinman A.T. Relationship between level of blood pressure measured casually and by portable recorders and severity of complications in essential hypertension. Circulation, 1966;34:279—98. 2. Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. М., Медика; 2007. 3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. М., Реафарм; 2004. 4. Rose G. Standardisation of observers in blood pressure measurement. Lancet 1965;1:673—4. 5. Горбунов В.М. Использование СМАД для оценки эффективности антигипертензивной терапии. Н.-Новгород; 2006. 6. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. et al. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home and ambulatory blood pressure. Hypertension 2006;47:846—53. 7. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105—87. 8. Verdecchia P., Schillaci G., Borgoni C. et al. White-coat hypertension: not guilty

when correctly defined. Blood Press Monit 1998;3:147—52. 9. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure. J Hypertens 2003; 21:821—48. 10. Staessen J.A., Beilin L., Parati G. et al. Task Force IV: Clinical use of ambulatory blood pressure monitoring. Blood Press Monit 1999;4:319—31. 11. Kario K. Early morning risk management in hypertension. Current Medicine Group Ltd.; 2005. 12. Fagard R.H., Cornelissen V.A. Incidence of cardiovascular events in white-coat, masked and sustained hypertension versus true normotension: a metaanalysis. J Hypertens 2007;25:2193—8. 13. Pickering T.G., Kario K. Masked hypertension a review. Hypertens Res 2007;30:479—88. 14. Banegas J.R., Segura J., Sobrino J et al. Effectiveness of blood pressure control outside the medical setting. Hypertension 2007;49:62—8. 15. Muxfeldt E.S., Bloch K.V., Nogueira A.R., Salles G.F. Twenty-four hour ambulatory blood pressure mpnitoring pattern of resistant hypertension. Blood Press Monit 2003;8:181—5. 16. Verdecchia P. Reference values for ambulatory blood pressure and self-measured blood pressure based on prospective outcome data. Blood Press Monit

2001;6:323—7. 17. O'Brien E., Sheridan J., O'Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet 1988;2:397. 18. Palatini P., Parati G. Modulation of 24h blood pressure profiles: a new target for treatment? J Hypertens 2005;23:1799—801. 19. Staessen J.A., Bieniaszewski L., O'Brien E.T. et al. An epidemiological approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian Population study. Blood Press Monit 1996;1(1):13—26. 20. Parati G., Omboni S., Rizzoni D. et al. Smoothness index: a new, reproducible and clinically relevant measure of the homogeneity of the blood pressure reduction with treatment for hypertension. J Hypertens 1998;16:1685—91. 21. Rizzoni D., Castellano M., Muiesan M.L. et al. Beyond trough-to-peak ratio: a new index of the smoothness of the antihypertensive effect of a drug. High Blood Press 1997;6:110—5. 22. Rizzoni D., Mueisan M.L., Salvetti M. et al. The smoothness index, but not the trough-to-peak ratio predicts changes in carotid artery wall thickness during antihypertensive treatment. J Hypertens 2001;19:703—11. 23. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваск тер профилакт 2004;6 (прил):1—19.

ОР ГА Н И З А Ц И Я Т Е Х НОЛОГ И Ч ЕС К ОГО П Р О Ц ЕС С А Л Е Ч Е Н И Я Б ОЛ Ь Н Ы Х С Д Е Ф ОР М А Ц И Я М И П Е Р Е Д Н Е ГО ОТД Е Л А С ТО П Г.И. Назаренко, В.И. Кузьмин Медицинский центр Банка России, Москва Контакты: Вячеслав Иванович Кузьмин Kuzmin-vi@mail.ru В современных условиях непрерывного улучшения качества медицинской помощи актуален поиск новых путей организации эффективного лечения больных с поперечным плоскостопием. Практическая реализация решения этой актуальной проблемы осуществлена путем применения Технологической карты больных с данной патологией, а также с помощью оценки лечебно-диагностического процесса с применением индикаторов, что позволило своевременно устранить отклонения в процессе лечения и тем самым реально повысить эффективность и его качество без дополнительных финансовых затрат. Ключевые слова: организация лечения, медицинский технологический процесс, поперечное плоскостопие

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 ORGANIZATION OF TECHNOLOGIC PROCESS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH DEFORMATION OF FOREFOOT G.I. Nazarenko, V.I. Kuzmin Medical Center of the Bank of the Russia

М е д и ц и н с к и е

Анализ литературы и опыт практической работы показывают, что качество и эффективность лечения пациентов с этой деформацией далеко не всегда соответствуют современным требованиям, так как число различных осложнений после оперативного лечения остается все еще высоким и составляет от 1 до 19% [14], в связи с чем требуется улучшение анатомо-функциональных результатов лечения этой категории больных посредством совершенствования лечебно-диагностического процесса. В Медицинском центре Банка России проводится большая научно-практическая работа по созданию и внедрению медицинских технологических процессов (МТП) лечения при различной патологии, в том числе и при лечении больных с поперечным плоскостопием [14–17], что позволяет непрерывно повышать качество терапии, сокращать затраты на лечение и рационально использовать имеющиеся ресурсы. МТП – это система взаимосвязанных минимально необходимых, но достаточных диагностических и лечебных мероприятий, выполнение которых позволяет наиболее рациональным образом провести лечение и обеспечить достижение максимального соответствия ожидаемых (научно прогнозируемых) результатов реальным. МТП устанавливает стандарты медицинской помощи больному с определенным заболеванием в лечебном заведении и определяет, какой объем медицинской помощи и в какие сроки должен получить больной, а также какой результат лечения ожидается. Цель работы – улучшение качества и эффективности лечения больных с деформациями переднего отдела стоп на основе внедрения технологических процессов в медицинские учреждения. Материалы и методы Практическая реализация по разработке и внедрению МТП в Медицинском центре Банка России при лечении больных с поперечным плоскостопием началась с создания междисциплинарной инициативной группы – специалистов, участвующих в лечении данной категории больных (ортопеды, врачи диагностических отделений, реабилитологи и др.).

Введение Медицинское учреждение в настоящее время представляет собой сложную производственную систему, которая путем обеспечения четких взаимосвязанных действий различных своих подразделений способна оказать эффективную медицинскую помощь. На современном этапе развития здравоохранения появилась возможность оказания лечебно-диагностической медицинской помощи на высоком технологическом уровне за счет внедрения сложной компьютерной аппаратуры для проведения диагностических исследований и выполнения высокотехнологичных хирургических вмешательств. Однако результаты исследований показывают, что доля неэффективности лечения высока и на 85–95% обусловлена дефектами организации лечебно-диагностического процесса в целом в больнице и лишь на 5–15% – квалификацией медицинского персонала. В связи с этим необходимо реформирование организации системы здравоохранения, ведущими направлениями которого являются организация и управление лечебно-диагностическим процессом на основе внедрения медицинских технологий. Широкое клиническое применение этого метода в развитых странах позволило снизить время пребывания больного в стационаре в среднем на 40%, а также резко уменьшить количество осложнений и стоимость лечения в среднем на 10–20% [1–13]. Медицинский центр Банка России представляет собой многопрофильное учреждение, в структуру которого входят стационар, поликлиника и отделение реабилитации (стационар). При анализе статистических отчетов и операционных протоколов выявлено, что среди заболеваний опорно-двигательного аппарата примерно в 25% случаев имеют место деформации переднего отдела стоп. В структуре всех выполняемых операций в отделении травматологии и ортопедии до 20% составляют реконструктивные операции при поперечном плоскостопии, hallux valgus.

т е х н о л о г и и

Contacts: Vyacheslav Ivanovich Kuzmin kuzmin-vi@mail.ru Today, as the quality of medical care is continuously improving, it is necessary to find new decisions for organization of effective treatment of patients with transverse platypodia. To bring the realization of these decisions into practice, the “Technologic chart” of patients with this pathology was introduced for clinical use. Besides, the evaluation of diagnostic and treatment process by indicators allowed for timely adjustments in the course of treatment. All these factors increased the effectiveness and quality of care without added financial costs. Key words: organization of treatment, medical technologic process, transverse platypodia

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Инициативная группа определила основные положения, которые должны решаться в процессе разработки и внедрения МТП. 1. Анализ текущего метода работы при лечении данной патологии: схема обследования пациентов, направление на госпитализацию, показания к операции, длительность пребывания в стационаре, сроки выписки, где и как проводится долечивание, объем диагностических методик, временная нетрудоспособность. 2. Изучение мнения, потребностей пациента и активное вовлечение его в лечебный процесс. Основной принцип: пациент – активный участник МТП. Информированный больной способен более активно участвовать в собственном лечении, тем самым он защищен от стрессовых факторов. 3. Определение показателей, по которым будет проводиться улучшение анатомо-функциональных результатов лечения поперечного плоскостопия и организация всего лечебного процесса. 4. Выработка единых критериев (индикаторов) оценки эффективности диагностики и лечения данной патологии. Индикатор – это точно определенная измеряемая величина, связанная со структурой, процессом и результатом и отвечающая следующим требованиям: объективная, специфичная, клинически обоснованная, имеющая отношение к данной области и конкретным аспектам диагностики, лечения. 5. При разработке и внедрении МТП необходимо учитывать клинические стандарты и руководства. 6. Обеспечение постоянного контроля за лечебно-диагностическим процессом, который осуществляет междисциплинарная группа, эксперты и администрация на основе проведения текущего и заключительного аудита. Контроль эффективности проводится на основе применения индикаторов, характерных для данной патологии, контрольных точек и анализа отклонений с последующим принятием ответных мер по их устранению. 7. Управление клиническими и неклиническими ресурсами. Выбор минимально необходимых, но достаточных диагностических и лечебных мероприятий, выполнение которых позволит наиболее рационально использовать специалистов, оборудование, сокращать сроки стационарного пребывания пациента (анализы крови, мочи, электрокардиограмма – в динамике, количество рентгенограмм, определение оптимального послеоперационного койкодня и др.). 8. Налаживание связей внутри лечебного учреждения, а также с другими организациями, участвующими в лечении пациентов (ортопедические предприятия, обувной цех, торговые предприятия, изготавливающие манжеты, стельки, обувь). Необходимость осуществления контроля над качеством продукции. Решение о разработке и внедрении МТП данной патологии было принято на совместном засе-

дании руководства (администрации) клиники и специалистов, заинтересованных в улучшении лечения этой патологии. В качестве способа практической реализации МТП нами предложен метод технологических карт (ТК) диагностики и лечения больных с поперечным плоскостопием, hallux valgus. ТК – это документ в виде схемы, разработанный специалистами лечебного учреждения, в котором отображен проект лечебно-диагностического процесса ведения больного с установленным диагнозом, созданный в данном учреждении с учетом его технических и кадровых ресурсов, утвержденный администрацией и служащий методическим пособием для лечащих врачей. ТК определяет оптимальный по времени и последовательности план выполнения элементов диагностики и лечения сотрудниками лечебного учреждения в целях оптимизации использования ресурсов клиники, достижения максимально возможного качества помощи, минимизации задержек и отклонений. ТК оформляется в бумажном формате, однако необходимо предусмотреть, чтобы она могла быть переведена в автоматизированный режим, т.е. возможен ее компьютерный вариант. ТК представлена 3 этапами: амбулаторно-диагностическим, стационарным и этапом восстановления функции стоп, которые тесно взаимосвязаны между собой, что позволяет сохранить преемственность в лечении. Для каждого этапа разработана отдельная ТК. На каждом этапе определены свои цели, задачи, длительность, содержание и место проведения. Цель амбулаторно-диагностического этапа – проведение минимального, но целесообразного объема обследования больных для определения анатомофункционального состояния стоп, позволяющего выбрать тактику лечения в зависимости от тяжести деформации и состояния здоровья пациента. Целью стационарного этапа является выполнение реконструктивной операции и восстановление минимальной опороспособности стоп для самообслуживания. Цель этапа восстановления функции стоп – восстановление функций стоп и трудоспособности пациентов. В табл. 1 представлен сокращенный вариант ТК. В процессе работы данные о результатах лечения подтвердят или опровергнут обоснованность принятых решений, и эту информацию можно будет использовать для совершенствования лечебно-диагностического процесса. Одним из важных инструментом контроля и течения МТП для непрерывного повышения качества является изучение отклонений от этого процесса. Отклонениями называется любое отступление от того, что предусмотрено планом. Отклонения – это не ошибки лечения. Это регистрация факта из-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 ТК Поперечное плоскостопие, hallux valgus Поликлиника 1–2 нед до операции

О т д е л е н и е 1-й 2-й

Кто ведет

Орт-д

Консультации

Тер-т Анест-г

Анест-г

Оценка боли (карта болевого аудита)

Орт-д

т р а в м а т о л о г и и , д е н ь 3-й 4–5-й 6–11-й 12-й Орт-д

Орт-д

Врач Р.О.

Орт-д

Врач ЦВЛ

Ф и з и к а л ь н ы е

д а н н ы е +

И н с т р у м е н т а л ь н ы е Рентгенография стоп в 2 проекциях

ЭКГ в 12 отведениях

Рентгенография грудной клетки

Клинический анализ крови и СОЭ

Биохимический анализ крови

Коагулограмма

Группа крови, Rh-фактор

HBS, HCV, RW, ВИЧ

и с с л е д о в а н и я +

Л а б о р ат о р н ы е

и с с л е д о в а н и я

О р т о п е д и ч е с к и е Тугое бинтование переднего отдела стоп

П-ка до 2,5 мес

Орт-д

Общий анализ мочи

Р.О. 3 нед

п о с о б и я +

Послеоперационная обувь

Реабилитационная обувь

Манжеты

Вкладыши между пальцами

Стандартная обувь

Методическая литература для больного

Обеспечение

+ М е т о д и ч е с к а я +

Программа физических нагрузок

л и т е р ат у р а +

т е х н о л о г и и

Место Продолжительность

М е д и ц и н с к и е

Таблица 1.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Продолжение таблицы 1 Место Продолжительность

Поликлиника 1–2 нед до операции

О т д е л е н и е 1-й 2-й

т р а в м а т о л о г и и , д е н ь 3-й 4–5-й 6–11-й 12-й

О ф о р м л е н и е Заполнение истории болезни

Согласие на операцию

Р.О. 3 нед

д о к у м е н т а ц и и +

Оформление выписки в поликлинику

Оформление перевода в отделение реабилитации

Л е ч е б н ы е

т е х н о л о г и и

Премедикация

М е д и ц и н с к и е

Подготовка стоп к операции

Снятие швов (удаление спиц)

П-ка до 2,5 мес

ОПЕРАЦИЯ

Анальгетики

Антибиотики

Перевязки

м е р о п р и я т и я +

Укладка стоп в ортезы

ЛФК, ФТО

Двигательная активность

Постельный режим

Палатный режим

Общий режим

Контрольные точки №

Образование пациента

Обеспечение методической литературой пациента

Критерии выписки (перевода) в поликлинику, реабилитационное отделение

1. Уменьшение боли до 4–5 баллов 2. Стабильность остеотомии (клиника, рентгенография) 3. Послеоперационный период без осложнений 4. Достигнута минимально необходимая опороспособность стоп 5. Оптимальные социально-бытовые условия

Типичные технологические нарушения

1. Неполноценное обследование (отсутствие рентгенографии в 2 проекциях) 2. Больной не обеспечен методической литературой по подготовке к операции 3. Не заказана ортопедическая обувь 4. Неадекватное обезболивание в послеоперационном периоде 5. Удлинение сроков пребывания в стационаре (обострение сопутствующих заболеваний, отсутствие социально-бытовых условий)

Индикаторы качества

1. Полное обследование перед операцией на амбулаторном этапе 2. Совпадение запланированного и выполненного объема операции 3. Активизация на 3–5-й день после операции 4. Отсутствие осложнений 5. Индикаторы качества операции: угол hallux valgus до 15°, угол варусного отклонения I плюсневой кости до 8°, угол между I и V плюсневыми костями до 15°, положение медиальной сесамовидной кости – симметрично осевой линии I плюсневой кости, кон-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Окончание таблицы 1 груэнтность I плюснефалангового сустава сустава, дистальный метатарзальный артикулярный угол до 9°, амплитуда движений в I плюснефаланговом суставе до 80% от нормы 6. Индикатор оценки качества медицинской технологии – длительность временной нетрудоспособности до 2–3 мес со дня операции

ных показателей и приближенности их к нормальным. При заполнении Схемы оценивались в баллах следующие показатели: боль в стопах, физические нагрузки, необходимость использования рациональной или ортопедической обуви, ортопедических приспособлений, дополнительных средств опоры, а также индикаторы анатомо-функционального состояния стоп (угол hallux valgus, угол варусного отклонения I плюсневой кости и др.). Каждая группа показателей имела низший балл – 1 и высший – 5. Сумма баллов при оптимальном исходе составляет 100. Объективизация опороспособности нижних конечностей у пациентов проводилась с помощью системы Balance-test. Сущность данного метода заключается в определении положения центра равновесия и устойчивости тела человека на платформах системы за счет преобразования давления на опорных пластинах. Оценка качества лечения осуществлялась пациентом посредством применения специально разработанной Анкеты оценки качества лечения пациентом, в которой представлены различные показатели: обеспечение информацией в процессе лечения, удовлетворенность оперативным лечением и др. Одной из важнейших задач обеспечения эффективности лечения было внедрение организационного контроля МТП, предназначенного для своевременного выявления отклонений, ошибок и осложнений и создания условий для их предупреждения и устранения, т.е. создание механизмов контроля и управления за МТП. Реализация этой задачи осуществлялась путем проведения экспертизы документации: истории болезни, амбулаторной карты, соответствия объема реально оказываемой помощи и помощи, изложенной в ТК клинического пути лечения больных с поперечным плоскостопием. Экспертиза проводилась квалифицированным специалистомэкспертом, назначенным администрацией, и выполнялась с помощью специально разработанных карт экспертизы. В структуре карты был отражен необходимый объем лечебно-диагностических мероприятий на всех этапах МТП. Исходно вся карта оценена в 100 баллов (100%). По мере выявления нарушений технологического процесса специалист вычитает из этой общей суммы определенное количество баллов.

М е д и ц и н с к и е

менения намеченного плана лечения больного. После внедрения МТП и по мере его применения начинают накапливаться данные об отклонениях – один из важных и неотъемлемых элементов метода МТП. Анализ отклонений служит основой для пересмотра существующей практики работы. Отклонения являются важнейшим инструментом в реализации непрерывного повышения качества. Выделяют 3 категории отклонений: 1) отклонения, связанные с пациентами (отклонения пациентов), – возникают как прямой результат состояния, действий или бездействия больного; 2) отклонения, связанные с персоналом (отклонения персонала), – возникают при невыполнении сотрудником элемента МТП; 3) отклонения, связанные с организационной системой (отклонения системы), – возникают из-за организационных проблем внутри или вне учреждения. Эффективность организации МТП и реконструктивных операций, выполняемых в нашей клинике, мы определяли по результативности реконструктивных операций с применением комплекса индикаторов, Схемы балльной оценки анатомо-функционального состояния стопы, компьютерной системы Balance-test, анализа осложнений с учетом продолжительности лечения (сроки стационарного пребывания и длительность временной нетрудоспособности), оценки качества лечения пациентом и осуществления организационного контроля с помощью проведения экспертизы документации. Для оценки эффективности реконструктивных операций использовали комплекс индикаторов: угол hallux valgus, угол варусного отклонения I плюсневой кости, угол между I и V плюсневыми костями, положение медиальной сесамовидной кости, конгруэнтность I плюснефалангового сустава, дистальный метатарзальный артикулярный угол, соотношение головок I и II плюсневых костей в плюсневой дуге, амплитуда движений в I плюснефаланговом суставе. При оценке восстановления физических возможностей пациентов и анатомо-функциональных показателей стопы была применена Схема балльной оценки анатомо-функционального состояния стопы, отражающая степень восстановления вышеизложен-

т е х н о л о г и и

Примечание. 1-я контрольная точка – полноценность обследования на амбулаторном этапе. 2-я контрольная точка – в достаточной ли мере выполнен объем операции по сравнению с предполагаемым до операции, стабильный ли достигнут остеосинтез визуально (по показаниям – применение рентгенографии во время операции), имелись ли отклонения в ходе операции, количественные показатели индикаторов качества операции (по данным контрольной рентгенографии). 3-я контрольная точка – критерии завершенности технологического процесса госпитального этапа: 1) эффективно проведенная операция; 2) ранний послеоперационный период без осложнений; 3) достигнуто минимально необходимое восстановление опорной функции стоп для самообслуживания (с учетом Карты болевого аудита до 4–5 баллов); 4) оптимальные социально-бытовые условия. 4-я контрольная точка – восстановление трудоспособности (2–3 мес), сохранение достигнутой коррекции деформации по индикаторам качества операции.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Таблица 2.

М е д и ц и н с к и е

т е х н о л о г и и

Баллы

Результаты оценки пациентами качества лечения

выявлена высокая эффективность выполненных операций, направленных на устранение компонентов поперечного плоскостопия, а также сохранение 74,7 стабильности достигнутой коррекции в различные сроки. 12 Анализ схем балльной оцен9,7 ки анатомо-функционального состояния стопы продемонстри3,6 ровал большие возможности — предложенного МТП в восстановлении формы и функции — стопы, а также социально-быто— вой и профессиональной активности пациентов. Сумма баллов 100 после лечения от 90 до 100 получена в 87,9% случаев, от 80 до 89 баллов – в 8,4% и от 79 до 70 – в 3,7% случаев. Balance-test, проведенный для оценки опороспособности нижних конечностей на 3, 10 и 21-й дни начала ходьбы, показал эффективность ранних нагрузок и оптимальную адаптацию к ним пациентов, что отмечается более равномерным распределением нагрузок, а также перемещением общего центра тяжести к его среднему положению. Осложнения на различных этапах лечения составили 4,3% (13 из 302 операций на стопах): рецидивы hallux valgus – 1,9% (6 стоп), переломы V плюсневой кости – 1,7% (5 стоп), варусная деформация первых пальцев – 0,7% (2 стопы у 1 больной). Предусматривалось активное участие пациента в оценке качества лечения. С помощью специально разработанных анкет оценки пациентом качества лечения проведен опрос 22 больных, оперированных до разработки технологий (1996–1999 гг.) и 83 – после ее внедрения (2000–2005 гг.). Сравнение результатов анкетирования достоверно различается (табл. 2). Экспертиза документации для своевременного выявления отклонений, ошибок и осложнений проведена у 46 больных после лечения. У 38 пациентов лечебно-диагностический процесс в 100% соответствовал МТП, у 8 больных имелись отклонения от него по оформлению документации, удлинению сроков госпитализации. Проведение экспертизы позволило своевременно обнаружить и быстро среагировать на отклонения в ходе процесса, тем самым улучшив качество лечения на всех его этапах. Анализ и сравнение продолжительности лечения пациентов, оперированных до и после внедрения МТП, продемонстрировали сокращение сроков стационарного пребывания и длительности нетрудоспособности. Экономическая эффективность после внедрения МТП по стационарному этапу (как наиболее дорогостоящему) составила по койкодням 32,6% (13,7 койкодня против 20,3 койкодня до вне-

Период работы 1996—1999 гг. 2000—2005 гг. Ч и с л о б о л ь н ы х абс. % абс. %

100

—

99—90

—

89—80

—

79—70

—

69—60

77,2

—

59—50

9,1

—

49—40

13,7

—

Всего больных...

100

Результаты и обсуждение В целях совершенствования и изучения качества диагностики и лечения больных с поперечным плоскостопием, hallux valgus, оценены их потребности по специально разработанной Анкете по изучению потребностей пациентов при лечении поперечного плоскостопия. Проведено анкетирование 216 больных, среди которых 22 пациента заполнили анкеты после завершения лечения (в период с 1996 по 1999 гг. – до внедрения медицинских технологий) и 194 – до планируемого лечения, т.е. в период разработки и внедрения МТП. Анализ анкет показал, что больные хотели быть информированы и подробно знать об этапах лечения, его содержании, о предоперационной подготовке на амбулаторном этапе, особенностях операции, послеоперационном ведении и прогнозах лечения, физических нагрузках, а также о степени и времени восстановления трудоспособности. В связи с вышеизложенным в качестве информации для пациентов разработаны следующие письменные рекомендации: 1. Информация пациенту о технологических этапах лечения поперечного плоскостопия. 2. Рекомендации для подготовки стоп к операции на стопах. 3. Комплекс лечебной гимнастики после выполнения реконструктивной операции на стопах. 4. Программа физических нагрузок после реконструктивной операции. 5. Памятка пациенту, выписанному из стационара после реконструктивной операции на стопах. 6. Карта болевого аудита. 7. Рекомендации пациенту по консервативному лечению поперечного плоскостопия. 152 больным (302 стопы) проведена оценка выполненных реконструктивных операций с применением указанных индикаторов, при анализе которых

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 дрения МТП), а по общей нетрудоспособности – 36,6% (46,8 и 73,8 койкодня соответственно). Организация эффективной диагностики и лечения в медицине, в том числе и пациентов с поперечным плоскостопием, является актуальной проблемой. Внедрение МТП, в частности метода ТК лечения больных с поперечным плоскостопием, hallux valgus, основанного на взаимосвязи знания МТП и потребностей пациентов, является стратегическим направлением в решении проблемы эффективности лечения. Применение специально разработанного нами комплекса индикаторов в процессе и изучении исходов лечения больных с поперечным плоскостопи-

ем, hallux valgus, позволило осуществлять непрерывный контроль качества, повысить эффективность оперативного лечения, а также сократить длительность пребывания больных в стационаре и сроки их временной нетрудоспособности. Оценка разработанного МТП при лечении больных с поперечным плоскостопием, hallux valgus, проведенная с помощью комплекса специальных индикаторов, показала его высокую эффективность. Экономическая эффективность при внедрении метода технологических карт составила по стационарному этапу (как наиболее дорогостоящему) 32,6%, по продолжительности нетрудоспособности – 36,6%.

7. Назаренко Г.И., Полубенцева Е.И. Качество медицинской помощи: управление, измерение, безопасность, информация. М., Медицина XXI; 2004. 8. Международные стандарты ИСО серии 9000 и 10 000 на системы качества: версии 1994 г. М., Стандарты; 1995. 9. Bernar B. Update of ANNA's longrange strategic plan by board of directors. ANNA J 1993;20(1):27-39. 10. Dornald's illustrated medical dictionary. 28 ed. Philadelphia, Saunders; 1994. 11. Institute of Medicine. Guidelines for clinical practice. Washington, National Academy Press; 1992. 12. Institute of Medicine. Crossing the quality chasm: a new health system for the 21st century. Washington, National Academy Press; 2001. 13. Quality in health care: theory, application and evolution. N.O. Graham, ed. Gaithersburg, Aspen; 1995. 14. Кузьмин В.И. Оперативное лечение больных с поперечным плоскостопием,

hallux valgus: проектирование медицинского технологического процесса. Вестн травматол и ортопед им. Н.Н. Приорова 2003;(1):67–72. 15. Миронов С.П., Назаренко Г.И., Полубенцева Е.И. и др. Непрерывное улучшение качества медицинской помощи – магистральное направление работы российских травматологов-ортопедов. Ч. 1. Вестн травматол и ортопед им. Н.Н. Приорова 2000;(3):3–13. 16. Назаренко Г.И., Полубенцева Е.И. Смена парадигмы управления больницей как альтернатива «двойным» стандартам медицинской помощи. Пробл управл здравоохр 2003;(2):25–36. 17. Назаренко Г.И., Троценко В.В., Кузьмин В.И. Индикаторы качества как критерии эффективности лечения больных с поперечным плоскостопием, hallux valgus. Вестн травматол и ортопед им. Н.Н. Приорова 2007;(2):51–9.

М е д и ц и н с к и е

1. Бедорева И.Ю., Фомичев Н.Г., Садовой М.А., Самарина В.Ю. Обеспечение качества медицинской помощи на основе международных стандартов ИСО серии 9000. Главврач 2005;(12):36–41. 2. Гутов С.П., Мазуров В.А., Филимонов Г.Н. Способ реконструкции переднего отдела стопы при вальгусной деформации 1-го пальца. Рос биомед журн 2005;(6):102–5. 3. Деминг В.Э. Выход из кризиса. Пер. с англ. Тверь, Альба; 1994. 4. Индейкин Е.Н. Система управления качеством медицинской помощи в США. Качество мед помощи 2004;(1):36–41. 5. Кучеренко В.З., Мартынчик С.А., Запорожченко В.Г. и др. Методология измерения и оценки качества медицинской помощи: международный опыт. Экон здравоохр 2005;(10):5–18. 6. Мескон М.X., Альберт М., Хедоури Ф. Основы менеджмента. Пер. с англ. М., Вильямс; 2007.

т е х н о л о г и и

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

И Ш Е М И Ч ЕС К А Я Б ОЛ Е З Н Ь С Е РД Ц А И А Р Т Е РИ А Л Ь Н А Я Г И П Е Р ТОН И Я : В О З МО Ж Е Н Л И Е Д И Н Ы Й П О Д Х О Д К Л Е К А Р С Т В Е Н НО Й Т Е РА П И И ? В.И. Маколкин ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Владимир Иванович Маколкин dvmak@mail.ru В статье рассматриваются возможности терапии больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией), сочетающейся с артериальной гипертонией. Показано, что применение кардиоселективного β-адреноблокатора пролонгированного действия – бисопролола у таких больных дает хороший клинический эффект. При недостаточном антиангинальном эффекте бисопролола рекомендуется добавление к терапии цитопротективного препарата триметазидина.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Ключевые слова: артериальная гипертония, стабильная стенокардия, β-адреноблокаторы, цитопротективный препарат ISCHEMIC HEART DISEASE AND ARTERIAL HYPERTENSION: IS THERE A SINGLE APPROACH TO DRUG THERAPY? V.I. Makolkin I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Contacts: Vladimir Ivanovich Makolkin dvmak@mail.ru Various approaches to treatment of patients with ischemic heart disease associated with arterial hypertension are considered in the article. It has been shown that use of cardio-selective β-adrenoblocking agent with prolonged action (Bisoprolol) allows achieving satisfactory clinical effectiveness. Insufficient anti-anginal efficacy of Bisoprolol is considered to be an indication to administer cytoprotective agent Trimetazidine. Key words: arterial hypertension, stable stenocardia, β-adrenoblocking agents, cytoprotective agent четливое уменьшение частоты фатального и нефатального инфаркта миокарда (а также мозгового инсульта) на фоне снижения систолического АД. Кроме того, АГ является одним из факторов риска развития хронической сердечной (ХСН), а также почечной недостаточности, нарушений ритма сердца. Все эти факты позволили V. Dzau и E. Braunwald [4] предложить понятие «сердечно-сосудистый континуум», представляющее собой последовательное развитие ряда патологических событий, связанных патогенетически и закономерно заканчивающихся фатальным исходом. Естественно, возникает вопрос: что же объединяет между собой столь, казалось бы, различные заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС)? Согласно современным представлениям, таким связующим звеном являются общие для АГ и ИБС факторы риска развития этих заболеваний

Клиницистам достаточно давно известно частое сочетание артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) – этих «близнецов, идущих рука об руку». C одной стороны, АГ напрямую способствует прогрессированию атеросклеротического поражения коронарных сосудов, с другой – неблагоприятное влияние АГ опосредуется через развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Эти взаимоотношения хорошо иллюстрируются словами А.Л. Мясникова: «Гипертоническая болезнь, атеросклероз и связанная с ними коронарная недостаточность – вот суровая триада болезней, в наибольшей мере поражающая человечество» [1]. Многочисленные многоцентровые исследования подтверждают это. Так, четко показана связь величины диастолического артериального давления (АД) и риска развития ИБС [2], а в большом исследовании Syst-Eur [3] продемонстрировано от-

(модифицируемые и немодифицируемые), а также нарушения соотношения активности различных звеньев нейрогормональной регуляции ССС (прессорного, антидиуретического и пролиферативного, с одной стороны, и антигипертензивного, диуретического, антипролиферативного – с другой). Прессорное, антидиуретическое, пролиферативное звено включает дисфункцию вегетативной нервной системы, что определяет развитие так называемого вегетативного дисбаланса, выражающегося в увеличении симпатического и снижении парасимпатического тонусов. В свою очередь, это обусловливает появление целого ряда неблагоприятных явлений: • возрастает концентрация катехоламинов, что приводит к тахикардии, вазоконстрикции, обеднению микроциркуляторного русла; • возникают инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия; • увеличиваются уровень ренина плазмы и содержание ангиотензина II – АТ II (плазменного и тканевого); • активируется свертывающая система крови вследствие повышения концентрации плазменных факторов и активации тромбоцитарного звена; • возникает дисфункция эндотелия (ДЭ). ДЭ в настоящее время играет большую роль в развитии как ИБС, так и АГ. Основная причина возникновения ДЭ – нарушение соотношения АТ II – оксид азота. В свою очередь, АТ II приводит к ряду неблагоприятных процессов, каждый из которых является как составным компонентом ДЭ, так и ее следствием. К этим процессам можно отнести: • продукцию мощного прессорного фактора (эндотелина-1); • рост (пролиферацию и гипертрофию) гладкомышечных клеток сосудистой стенки; • миграцию гладкомышечных клеток в очаг атеросклеротического поражения; • образование супероксидного радикала; • активацию молекул адгезии и медиаторов воспаления; • усиление активности моноцитов/макрофагов; • активацию тромбоцитов; • стимуляцию выработки ингибитора активатора плазминогена. Таким образом, вполне логичным было бы при лечении АГ и ИБС воздействовать на вегетативный дисбаланс, что оказалось возможным при использовании β-адреноблокаторов, вошедших в клиническую практику с конца 60-х годов прошлого века. Хорошо известно, что в возникновении приступа стенокардии исключительное значение име-

ет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении) приводит к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода, что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным; во-вторых, снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, нежели в субэпикардиальных зонах). В дальнейшем ЧСС стали уделять повышенное внимание. Так, в известном Фремингемском исследовании [5], а также в последующих работах [6–8] убедительно показана роль ЧСС как одного из факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе ИБС). Вполне естественно, что необходимость использования ритмозамедляющих препаратов (особенно таких, как β-адреноблокаторы) в качестве средств базисной терапии при лечении стабильной стенокардии (СС) приобрела еще большую аргументацию. Следует иметь в виду, что СС в 82% случаев может сопутствовать другая кардиологическая патология [9]. В частности, СС сочетается с АГ в 70% [10], ХСН [11] – 46% женщин и 22% мужчин, нарушениями ритма сердца [12] – 63%, наконец, 43% пациентов с СС имеют в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда [13]. Кроме того, СС может наблюдаться у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, у пациентов с поражением периферических артерий атеросклеротического происхождения, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Все это может влиять на тактику лечения и выбор того или иного β-адреноблокатора. Как известно, β-адреноблокаторы – достаточно большая группа лекарственных препаратов, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, препятствующей действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. Первый препарат из этой группы – пропранолол, неселективный короткодействующий, не обладающий вазодилатирующим эффектом (препарат 1-й генерации), – оказался весьма эффективным при лечении АГ, стабильной формы ИБС, суправентрикулярных нарушениях ритма. Однако со временем были выявлены некоторые негативные его свойства, к числу которых относились: • невозможность использования при облитерирующем атеросклерозе периферических артерий, синдроме Рейно; • нарушение проходимости дыхательных путей (бронхиальная астма, ХОБЛ); • ухудшение показателей углеводного обмена и возникновение новых случаев СД 2-го типа;

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 • ухудшение показателей липидного обмена, особенно если β-адреноблокатор применялся в сочетании с тиазидным диуретиком; • снижение мозгового кровотока у лиц пожилого возраста; • возможное развитие эректильной дисфункции. Все перечисленное определило дальнейшее совершенствование β-адреноблокаторов по нескольким направлениям: 1) получение кардиоселективных препаратов (блокирующих преимущественно β1-рецепторы); 2) создание препаратов длительного действия; 3) разработка препаратов, обладающих вазодилатирующим свойством; 4) получение препаратов, не имеющих внутренней симпатомиметической активности. Вторая генерация β-адреноблокаторов представлена уже высококардиоселективными препаратами, перечень которых весьма обширен: это метопролол (тартрат и сукцинат), бисопролол, бетаксолол, а также чрезвычайно распространенный в мире водорастворимый атенолол (по неясным причинам рассматривающийся в литературе как «классический» представитель данной группы препаратов; на эту роль могут претендовать также бисопролол, бетаксолол или метопролол). Препараты 3-й генерации в настоящее время представлены небивололом и карведилолом, оказывающими вазодилатирующее действие. Многочисленные многоцентровые двойные слепые рандомизированные исследования позволили сформулировать основные показания к применению β-адреноблокаторов: — АГ; — СС различного функционального класса; — перенесенный инфаркт миокарда; — ХСН; — суправентрикулярные нарушения ритма. Антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов обусловлен следующими механизмами [14]: • уменьшением сердечного выброса; • снижением активности ренина; • центральными эффектами (со стороны центральной нервной системы – ЦНС); • блокадой пресинаптических β-адренергических рецепторов, ведущей к снижению выброса норадреналина; • уменьшением периферического сосудистого сопротивления; • снижением венозного тонуса; • сокращением объема циркулирующей крови; • изменением чувствительности барорецепторов; • ослаблением прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и под действием стресса.

β-Адреноблокаторы в качестве антигипертензивных препаратов были включены в международные (JNC-7, 2003) и отечественные (Рекомендации ВНОК 2-го пересмотра, 2004) рекомендации, посвященные диагностике и лечению АГ. Эти препараты сохранили свое место и в последней редакции Рекомендаций ESC/ESH (2007), посвященных диагностике и лечению АГ [15]. Среди высокоселективных β-адреноблокаторов 2-го поколения следует выделить бисопролол, широко освещенный в литературе и весьма положительно зарекомендовавший себя при лечении АГ, СС и ХСН. Бисопролол обладает свойствами липофильного β-адреноблокатора, что определяет его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен (около 10%). Прием пищи не влияет на фармакокинетику, и препарат можно принимать как до, так и после еды, что весьма удобно для больного. Связывание с белками составляет 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Одна половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, другая подвергается метаболизму. С фармакокинетической точки зрения такой сбалансированный клиренс является идеальным, поэтому у больных с поражением печени или при нарушении функции почек фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. В организме больного бисопролол не накапливается. Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [16] 87 пациентов с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении систолического АД и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 ч после приема сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 ч с момента приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 ч существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). Был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое плавное снижение среднего дневного и ночного АД в течение суток с сохранением его суточного ритма. Это сопровождалось достоверным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата. В исследовании BIMS [17] сравнивали антигипертензивную активность бисопролола и атеноло-

ла у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), нежели атенолол (52%). Антигипертензивный эффект бисопролола сопоставляли с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [18] больные АГ пожилого возраста получали бисопролол в дозе 10–20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что по гипотензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения β-адреноблокаторов лицам пожилого возраста с целью снижения АД. В другом исследовании [19] изучали выраженность антигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых различий обнаружено не было, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (76,1% против 68%). Многие пожилые пациенты ответили на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась. Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер. Так, в работе [20] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД снижалось на 10, 14 и 20% соответственно. По мере возрастания дозы увеличивалось число пациентов с диастолическим АД < 90 мм рт.ст. Для усиления антигипертензивного эффекта бисопролол можно комбинировать с тиазидными диуретиками. В исследовании [21] у 512 больных АГ бисопролол в различных дозах (от 2,5 до 40 мг) комбинировали с гидрохлоротиазидом (6,25–25 мг); было отмечено, что комбинированное назначение этих препаратов в малых дозах хорошо переносится больными и вызывает снижение диастолического АД < 90 мм рт. ст. в 61% случаев. Бисопролол по своему антигипертензивному действию и влиянию на регрессию ГЛЖ не уступает некоторым ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании [22], продолжавшемся 6 мес, бисопролол в дозе 10–20 мг/сут вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с влиянием эналаприла (применяемого в дозе 20–40 мг/сут). Как уже упоминалось, сложилось мнение о неблагоприятном влиянии β-адреноблокаторов на метаболические показатели. Однако в работе [23] было показано отсутствие влияния бисопролола на уровень глюкозы крови у больных СД, при этом не требовалась коррекция доз гипогли-

кемических препаратов. Это особенно важно, если учитывать распространенность метаболического синдрома у больных АГ. Сегодня общепризнанными базисными препаратами лечения ИБС являются β-адреноблокаторы. Благоприятное действие β-адреноблокаторов при лечении ИБС заключается в следующем: • урежение ЧСС; • уменьшение сократимости миокарда и систолического АД; • удлинение диастолы и снижение внутримиокардиального напряжения; • улучшение перфузии миокарда во время более продолжительной диастолы. В результате происходит снижение потребления кислорода миокардом, что способствует уменьшению ишемии миокарда в условиях физической нагрузки и прочих ситуациях, провоцирующих появление приступов стенокардии. β-Адреноблокаторы в обязательном порядке назначают больным, перенесшим острый инфаркт миокарда (вне зависимости от того, имеется на данный момент СС или же приступы болей отсутствуют), благодаря чему на 28–40% (исследование CAPRICORN, Norwegian MSG) снижается вероятность развития повторного инфаркта миокарда. Несмотря на то что крупные исследования в отношении предотвращения коронарных катастроф у больных СС (ранее не переносивших инфаркт миокарда) не проводились, имеются все основания полагать, что эти препараты способствуют более благоприятному течению ИБС. Таким образом, применение β-адреноблокаторов у больных СС не только оказывает доказанный антиишемический эффект, но и благоприятно влияет на прогноз. В исследовании TIBBS [24, 25] наблюдали 330 больных СС, половина из которых получала бисопролол сначала в дозе 10 мг/сут, затем 20 мг/сут, а другая половина – пролонгированный нифедипин в дозе 20 мг/сут, затем 40 мг/сут. Терапия продолжалась 8 нед с последующим наблюдением в течение 1 года. Уменьшение числа эпизодов ишемии было более выражено среди больных, получавших бисопролол, чем среди пациентов, принимавших нифедипин. Так, длительность эпизодов ишемии за 48 ч при приеме бисопролола снизилась с 99,3±10,1 до 31,9±5,5 мин, тогда как у больных, получавших нифедипин, эти показатели составили 101±9,1 и 72,6±8,1 мин. Было также отмечено, что у больных ИБС с полным исчезновением ишемических эпизодов подобные осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) зафиксированы в 17,5% случаев, в то время как при уменьшении числа эпизодов ишемии вышеуказанные осложне-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 ния встречались в 32,3% (р=0,008). Аналогичные данные были получены и в российской части многоцентрового исследования АТР – Angina Treatment Pattern [26]. Немаловажно и то, что при лечении СС β-адреноблокаторами ЧСС следует снижать до 60 уд/мин и даже менее (если пациент переносит это снижение удовлетворительно). К сожалению, в реальной клинической практике этого не происходит, так как врачи часто рассматривают развитие брадикардии (ЧСС 60 уд/мин) как проявление побочного и весьма нежелательного явления. В результате больные получают так называемую субоптимальную терапию. При снижении ЧСС с 85–90 до 70–75 уд/мин и уменьшении частоты приступов стенокардии врач и пациент считают, что цель лечения достигнута. Однако в такой ситуации полного избавления от приступов стенокардии не происходит и подобная терапия не может быть признана удовлетворительной. Попытка улучшить результаты лечения СС привела к мысли использовать препараты, влияющие на метаболизм миокарда и, в частности, повышающие использование миокардом кислорода, поступающего в него с кровью. Таким препаратом является триметазидин, обладающий весьма cвоеобразным механизмом действия. Механизм действия триметазидина на сегодняшний день окончательно расшифрован. Препарат избирательно ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) – ключевой фермент β-окисления свободных жирных кислот (СЖК) [27]. Ингибируя β-окисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы – пируватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому «сдвигу» от окисления СЖК к окислению глюкозы [28]. В результате повышается ресинтез аденозинтрифосфорной кислоты в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [27], уменьшается клеточный ацидоз [29] и предотвращается избыточное накопление ионов кальция [30]. Триметазидин также усиливает обмен фосфолипидов клеточных мембран, благодаря чему происходит уменьшение содержания СЖК и отсутствует их неблагоприятное воздействие на функции кардиомиоцитов [31]. Выявленные ранее в экспериментах [32] разнообразные эффекты триметазидина в условиях ишемии и реперфузии (антиоксидантное действие и пр.), по-видимому, являются следствием его влияния на метаболизм. При этом препарат не оказывает действия на центральную гемодинамику, в частности, не приводит к изменениям ЧСС, пред- и постнагрузки, коронарного кровотока [33–35].

Эффективность триметазидина как антиангинального средства была продемонстрирована в ряде рандомизированных исследований. В многоцентровом контролируемом исследовании ТЕМS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу [35], но более благоприятно влияет на суточный профиль ишемии миокарда. При этом не было отмечено изменений двойного произведения, что доказывает отсутствие «гемодинамического» компонента в механизме действия препарата. В другом рандомизированном испытании триметазидин оказался столь же эффективным, как нифедипин, но вызывал в 4 раза меньше побочных реакций [33]. В ряде рандомизированных клинических исследований выявлена большая эффективность сочетания триметазидина с антиангинальным препаратом гемодинамического действия, чем комбинации двух традиционных препаратов. Также отмечается лучшая переносимость терапии. Например, была доказана более высокая результативность комбинированного лечения пропранололом и триметазидином по сравнению с терапией пропранололом и изосорбидом динитратом [34]. В другом исследовании комбинация триметазидина с дилтиаземом оказалась более эффективной, чем терапия одним дилтиаземом, как в плане уменьшения приступов стенокардии, так и увеличения переносимости физической нагрузки [35]. Схожие данные получены и при использовании комбинации триметазидин + нифедипин [36]. В многоцентровом исследовании TRIMPOL-II [37] триметазидин или плацебо добавлялись к исходно недостаточно эффективной терапии метопрололом в дозе 100 мг/сут. Через 12 нед лечения было отмечено достоверное возрастание общей продолжительности нагрузки и времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм в группе принимавших триметазидин. В России эффективность и переносимость триметазидина в сочетании с нитратами и β-адреноблокаторами оценивалась в исследовании ТАСТ [38], в котором также было показано, что добавление триметазидина к традиционной терапии достоверно увеличивает время до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм при нагрузочной пробе. В данной работе убедительно продемонстрирована эффективность комбинированного лечения с использованием традиционного гемодинамического препарата и средства с метаболическим механизмом действия. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость такой терапии. Зафиксирована высокая эффективность триметазидина и в терапии пожилых больных ИБС, лечение которых имеет ряд особенностей в связи с изменением кинетики лекарственных средств и более высоким риском развития побочных эффе-

ктов от применения препаратов гемодинамического действия. В отечественном многоцентровом исследовании TRIMEP [39], в котором участвовали пожилые (старше 65 лет) пациенты, 20% из которых были старше 70 лет, выявлена не только высокая эффективность комбинации триметазидина с традиционной терапией, но и повышение качества жизни пациентов на фоне лечения триметазидином. Триметазидин улучшает сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции: по данным L. Brottier и соавт. [40], препарат достоверно уменьшал объем сердца, повышал сердечный выброс и значительно улучшал клинические проявления сердечной недостаточности у больных с тяжелой формой ишемической кардиомиопатии. В работе С. Lu и соавт. [41] также показано улучшение функции левого желудочка в покое и снижение тяжести стрессоиндуцированной дисфункции левого желудочка. Предположительно данный эффект обусловлен восстановлением сократимости участков «спящего» (гибернирующего) миокарда вследствие улучшения метаболизма дисфункциональных кардиомиоцитов. В частности, R. Belardinelli и A. Purcaro [42] в небольшом плацебо-контролируемом исследовании показали, что пероральный прием триметазидина в течение 2 мес достоверно улучшает сократимость левого желудочка как в покое, так и на «пике» инфузии добутамина. Следовательно, триметазидин восстанавливает сократимость «спящего» миокарда и улучшает его ответ на инотропную стимуляцию. Нами также было отмечено, что добавление триметазидина к традиционной терапии гемодинамическими препаратами у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка, обусловленной гибернацией, восстанавливает сократимость «спящего» миокарда, причем эффективность такого комбинированного лечения сопоставима с эффективно-

стью реваскуляризации, хотя и уступает последней [43, 44]. К настоящему времени помимо традиционной лекарственной формы триметазидина создан препарат с замедленным высвобождением действующего вещества триметазидин МВ, что позволило повысить минимальную концентрацию препарата на 31%, увеличить продолжительность его действия и уменьшить кратность приема до 2 раз в сутки. Это обеспечивает высокую антиангинальную активность в течение 24 ч и лучшую защиту миокарда в утренние часы. Триметазидин, как правило, очень хорошо переносится больными. Достаточно отметить, что среди 396 пациентов, принимавших препарат в исследовании АТР, лишь 3 сообщили о развитии побочных эффектов (головная боль, боль в животе, желудочно-кишечное расстройство). Наш многолетний опыт применения препарата также свидетельствует о его высокой безопасности и отличной переносимости. Триметазидин не следует применять в качестве монотерапии при СС. Этот препарат обычно добавляется к β-адреноблокатору либо к антагонисту кальция. Подобная комбинированная терапия используется в тех случаях, когда β-адреноблокатор или антагонист кальция не приводят к тотальному (либо почти тотальному) исчезновению приступов стенокардии. Как отмечалось выше, полная ликвидация приступов стенокардии улучшает выживаемость больных ИБС, что убедительно продемонстрировано в исследовании TIBBS [25]. Таким образом, весьма схожий патогенез ИБС и АГ позволяет с успехом применять для их лечения современные липофильные β-адреноблокаторы (в частности, бисопролол). В случае же недостаточного эффекта β-адреноблокаторов при СС целесообразно добавление цитопротективных препаратов (триметазидина).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М., Медицина; 1965. 2. MacMahon S., Peto R., Culter J. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765–74. 3. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Systolic Hypertension in Europe (SystEur) Trial investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older petients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757–64. 4. Dzau V., Braunwald E. Resolved and

unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121(4 Pt 1):1244–63. 5. Kannel W.B., Kannel C., Puffenberger R.S., Cuppeles L.A. Heart rate and cardiovascular mortality; the Framingham Study. Am Heart J 1987;113:1489–94. 6. Palatini P., Casiglia E., Julius S., Pessina A.C. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men. Arch Intern Med 1999;159:585–92. 7. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967–74.

8. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота сердечных сокращений и смертность от сердечнососудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологоческого исследования. Кардиология 2005;(10):45–50. 9. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. М., Реафарм; 2003 10. Руководство по артериальной гипертонии. М., Медиа Медика; 2005. 11. Отчет АНА по сердечно-сосудистым заболеваниям. М.; 2004. 12. Haiat R., Leroy G. Cardiovascular therapeutics. Paris, Manson Publishing

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Ltd; 1999. 13. Кардиология: национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова и Р.Г. Оганова. М.; ГЭОТАР-Медиа; 2007. 14. Danhlof B., Lindhalm L.H., Hannson L. et al. STOP-Hypertension 2: A prospective intervention trial of «newer» versus «older» treatment alternatives in old patients with Hypertension. Blood Press 1993;2:136–41. 15. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105–87. 16. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987;8:103–13. 17. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blocade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986;4:144–6. 18. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial. Eur Heart J 1987;8 (Suppl M):65–9. 19. Van der Ven L.M. et al. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest 1997;1:16–22. 20. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:55–67. 21. Frishman W., Bryzinsci B., Coulson L. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Arcn Intern Med 1994;154:1461–8. 22. Goose P., Roudault R., Herrero G. et al. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 (Suppl 5):145–50. 23. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных β-адреноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. РМЖ 2004;12(12):721–5. 24. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study

(TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995;25:231–8. 25. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow-up. J Am Coll Cardiol 1996;28:20–4. 26. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР – Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003;(5):9–15. 27. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580–8. 28. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidineinduced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998;82:42–49. 29. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Antiischemic effects of trimetazidine: 32PNMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987;286:97–110. 30. Yanagisawa T. Simultaneous assessment of the effects of trimetazidine on the myocardium and coronary vasculature of the dog. Arch Int Pharmacodyn Ther 1979;237:316–29. 31. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A., Grinberg A. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocytes. Mol Cell Biochem 1997;175:153–62. 32. Сhaitman B.R. Efficacy and safety of metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidens from clinical trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004;9 (Suppl 1):47–64. 33. Pornin M., Harpey C., Allal J. et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clin Trials Metaanal 1994;29:49–56. 34. Kober G., Buck T., Sievert H., Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. Eur Heart J 1992;13:1109–15. 35. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et

al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Br J Clin Pharmacol 1994;37:279–88. 36. Szwed H., Pachocki R., DomzalBochenska M. et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine, a metabolic antianginal, in combination with a hemodynamic antianginal in stable exertion angina. TRIMPOL I, a multicenter study [in French]. Presse Med 2000;29(10):533–8. 37. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J 2001;22(24):2267–74. 38. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (TACT – Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy). Сердце 2002;1(2):6–11. 39. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет (TRIMEP – Trimetazidine in Elderly People). Кардиология 2002;(6):8–12. 40. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990;11:207–12. 41. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Cherchia S.L. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82(1):898–901. 42. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile responce of chronically disfunctional myocardium to the low-dose dobutamine in ishaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001;22:2164–70. 43. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимые формы дисфункции миокарда при ишемической болезни сердца. Кардиология 1999;39(6):33–8. 44. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функции спящего миокарда. Кардиология 2001;41(5):18–25.

АРИТЕЛ

Регистрационный номер: ЛС–002540 от 29.12.2006 г. Торговое название препарата: Арител®. Международное непатентованное название: бисопролол. Фармгруппа: β1-адреноблокатор селективный АТХ: С07АВ07. Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг №30 и 10 мг №30. Фармакологическое действие Селективный β1-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает клинически значимыми мембраностабилизирующими свойствами. Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает частоту сердечных сокращений — ЧСС (в покое и при нагрузке). Оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда. Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. Антиаритмический эффект вызван устранением аритмогенных факторов. Фармакокинетика Абсорбция 80—90% независимо от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1—3 ч, с белками плазмы крови связывается около 30%. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры низкая, секреция с грудным молоком низкая. Метаболизируется в печени, период полувыведения 10—12 ч. Выводится почками: 50% — в неизмененном виде, менее 2% — с желчью. Показания к применению: — артериальная гипертензия; — ишемическая болезнь сердца, профилактика приступов стенокардии; — хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Основные противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим β-адреноблокаторам, шок (в том числе кардиогенный), коллапс, отек легких, острая сердечная недостаточность, ХСН в стадии

декомпенсации, AV-блокада II—III степени, cиноатриальная блокада, выраженная брадикардия, стенокардия Принцметала, кардиомегалия, артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление — АД менее 100 мм рт. cт., особенно при инфаркте миокарда); бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе. Способ применения и дозы Внутрь, утром натощак, не разжевывая, 5 мг однократно. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза — 20 мг/сут. Побочные действия: — со стороны центральной нервной системы — повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль; — со стороны сердечно-сосудистой системы — синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда; — со стороны дыхательной системы — заложенность носа, затруднение дыхания при назначении высоких доз препарата (утрата селективности) и/или у пациентов с предрасположенностью — ларинго- и бронхоспазм; — аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница. Особые указания Контроль за больными, принимающими Арител, должен включать измерение ЧСС и АД, проведение электрокардиограммы. Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинформировать его о необходимости врачебной консультации при ЧСС < 50 уд/мин. Условия хранения В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

П РИ М Е Н Е Н И Е А М И НО С А Л И Ц И Л АТОВ П РИ Я З В Е Н НОМ К ОЛ И Т Е Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина Контакты: Елена Александровна Белоусова e.belousova@mtu-net.ru Рассмотрены различные аспекты применения препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) при язвенном колите. Подробно разбираются механизмы действия указанной группы и их точки приложения в воспалительном каскаде при этом заболевании. Дана общая характеристика разных препаратов 5-АСК, приведены особенности их фармакодинамики, определяющие целесообразность их назначения в разных клинических ситуациях. Перечислены показания для применения с указанием схем лечения и длительности их использования при обострении и ремиссии язвенного колита. Подробно рассмотрено лечение дистальных форм заболевания с применением разных лекарственных форм 5-АСК. Особое внимание уделено длительности проведения поддерживающей терапии в зависимости от цели – профилактика рецидива заболевания или рака толстой кишки. Описаны механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов и целесообразность их использования в качестве средства для профилактики рака при язвенном колите. Ключевые слова: 5-АСК, сульфасалазин, месалазин, язвенный колит, рак толстой кишки AMINO SALICYLIC ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS E.A. Belousova, N.V. Nikitina Moscow Regional Research Clinical Institute Contacts: Elena Aleksandrovna Belousova e.belousova@mtu-net.ru Different aspects of clinical application of amino salicylic acid derivatives for ulcerative colitis are reviewed. Mechanisms of action of these medications and their role in the suppression of the development of different stages of inflammation are analyzed in details. Overall characteristics of different derivatives of amino salicylic acid and peculiarities of pharmacodynamics determining the appropriateness of their clinical application are described. The indications of these group agents’ administrations are specified with pointing out to the schemes of treatment and duration of their use for exacerbation and remission of ulcerative colitis. Detailed account is given for the use of various derivatives of amino salicylic acid in the treatment of distal forms of ulcerative colitis. Special accent is made on the duration of supportive treatment with these drugs according to the end-point: prophylaxis of the disease relapse of or prevention of colon cancer development. The mechanism of anticancer action of amino salicylic acid derivatives and appropriateness of their use as a mean of preventing cancer development in patients with ulcerative colitis according to controlled trials are described. Key words: amino salicylic acid derivatives, sulfasazine, mesalazine, ulcerative colitis, colon cancer Начиная с 1946 г. препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) прочно вошли в арсенал лечебных средств при язвенном колите (ЯК). Аминосалицилаты (сульфасалазин и месалазин) традиционно используются как препараты 1-й линии при легких и среднетяжелых формах заболевания для купирования атаки, индукции и поддержания ремиссии [1–3]. Механизм действия аминосалицилатов Механизм действия 5-АСК обусловлен ингибированием медиаторов воспаления (производных арахидоновой кислоты и провоспалительных цитокинов), участвующих в реализации межклеточных взаимодействий и развитии воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). В отличие от дериватов

салициловой кислоты (аспирина, нестероидных противовоспалительных средств – НПВС), которые блокируют циклооксигеназный путь арахидонового каскада и избирательно ингибируют синтез простагландинов, аминосалицилаты оказывают многонаправленное влияние на синтез метаболитов арахидоновой кислоты (рис. 1). Так, высокие дозы 5-АСК и сульфасалазина подавляют продукцию простагландинов, а низкие – могут ее стимулировать [4]. Это принципиально важный момент, так как простагландины при ВЗК играют такую же протективную роль для слизистой оболочки кишечника, как и для слизистой оболочки желудка при язвенной болезни. Их дефицит снижает защитные функции слизистой оболочки. Главная точка

Ф а р м а к о т е р а п и я

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Характеристика препаратов 5-АСК Сульфасалазин, синтезированный в 1946 г., представляет софосфолипаза А бой 5-АСК, соединенную азотистой связью с сульфаниламидом АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА (сульфапиридином). СульфапиСульфасалазин Сульфасалазин ридин является инертной частью Месалазин Месалазин молекулы, препятствует всасыванию препарата в тощей кишке и циклооксигеназа 5-липоксигеназа фактически служит переносчиком 5-АСК в толстую кишку. ПЦ 5-ГПТЕ Связь между 5-АСК и сульфапиридином расщепляется в подмесалазин вздошной и толстой кишке под ТК влиянием бактериальных ферментов (азоредуктаз), и освобоЛТ (А , В , С , D ) дившаяся 5-АСК оказывает свое ПГ противовоспалительное дейстРис. 1. Пути метаболизма арахидоновой кислоты и точки приложения лекарственных средств вие, блокируя синтез медиаторов ГПЕТЕ – гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ЛТ – лейкотриены, ПГ –простагланв слизистой оболочке толстой дины, ТК – тромбоксаны, ПЦ – простациклины кишки (СОТК). Свободная 5АСК лишь на 20–30% всасывается из толстой кишки, поэтому ее системное действие очень незначительно. Основная часть препаАПК ИЛ-1 рата остается в просвете кишки и Макрофаг ИЛ-6 слизистой оболочки в кишечном эпителии в частично ФНО-α толстой кишки ацетилированном виде. Таким образом, высвободившаяся из Т сульфасалазина 5-АСК оказыва-γ -1 ет преимущественно местное Ф Л И И -2, действие. Терапевтическая доза ИЛ ИЛ-1 ИЛ-8 ИЛ-18 ФНО-α -γ ИФ ИЛ-1p сульфасалазина назначается до достижения клинико-эндоскоТцит Тх1 пической ремиссии (в течение ИЛ-2 Воспаление 4–8 нед), после чего рекомендуТочки приложения препаратов: Деструкция ткани ется прием поддерживающей до5-АСК, кортикостероиды зы для профилактики рецидива Рис. 2. Схема межклеточных взаимодействий в очаге поражения и точки приложения на протяжении в среднем 1,5 года лекарственных средств при ВЗК после стихания атаки ЯК. ОднаТ – Т-лимфоциты, Тх1 – хелперы 1-го типа, Тцит – цитотоксические клетки, ко длительность противорециАПК –антигенпрезентирующая клетка, ИФ – интерферон дивной терапии может варьироприложения 5-АСК в арахидоновом каскаде – это вать в более широких пределах (от 6 мес до 2 лет) в зафермент 5-липооксигеназа, в результате действия ковисимости от индивидуального характера течения заторого образуются эйкозаноиды перекиси и гидропеболевания и частоты рецидивирования [1, 4]. рекиси жирных кислот и лейкотриены [2, 4]. ПоследНесмотря на более чем 50-летнюю историю, ние, в первую очередь лейкотриен В4, играют основсульфасалазин не утратил своего клинического знаную роль в развитии воспаления (см. рис. 1) [5]. 5-АСК чения, хотя у него есть существенные недостатки, подавляет также синтез провоспалительных цитокиограничивающие возможность увеличения доз и нов макрофагального происхождения: интерлейкинов длительность приема. Сульфасалазин токсичен и (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 и фактора некроза обладает широким спектром побочных реакций, опухолей-α (ФНО-α), продукцию антител В-лимфосреди которых: лейкопения с агранулоцитозом, токцитами, нейтрализует свободные кислородные радисико-аллергические кожные проявления, нарушекалы (рис. 2) [6]. Кроме того, показано, что 5-АСК ние функции почек, панкреатит, бесплодие у мужспособна подавлять ядерный фактор NFκB, ответстчин и др. Эти реакции встречаются у 15–20% больвенный за синтез провоспалительных цитокинов [6]. МЕМБРАННЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ

кортикостероиды

Ф а р м а к о т е р а п и я

ных. Развитие побочных эффектов связано с сульфаниламидной частью препарата, поскольку сульфапиридин почти полностью всасывается из толстой кишки и метаболизируется в печени. Месалазин. Проблема токсичности была решена благодаря созданию препаратов 5-АСК без сульфaпиридина в молекуле (месалазин, олсалазин, балсалазид). Эти лекарственные средства не уступают сульфасалазину по эффективности, а возможно, и превосходят его, но лишены присущих ему побочных эффектов. Наибольшее распространение как за рубежом, так и в России получил месалазин (месаламин). Препараты таблетированного месалазина, производимые в разных странах, сходны по действию и эффективности и представляют собой 5-АСК в защитном покрытии. Они различаются характером энтеросолюбильного покрытия (эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное) и, соответственно, местом и скоростью освобождения 5-АСК в кишечнике [1, 4, 7]. Существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при назначении препаратов 5-АСК. Растворение энтеросолюбильного эудрагитного покрытия большинства препаратов месалазина (салофальк, азакол, самезил, клаверсал, мезакол и др.) и высвобождение 5-АСК зависят от рН в просвете кишки и происходят при его определенных значениях (рН>6,0–7,0) в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке, где и достигается максимальная лечебная концентрация 5-АСК. Из этого следует, что месалазин оптимален для лечения ЯК и терминального илеита при болезни Крона. Многолетние исследования свидетельствуют о его высокой эффективности при указанной локализации патологического процесса. В России многолетний опыт применения месалазина приобретен на основании работы с препаратом салофальк, который используется для лечения и профилактики рецидивов ВЗК и имеет минимум побочных эффектов, связанных с индивидуальной непереносимостью препарата. Показания к назначению аминосалицилатов Цели лечения при ЯК включают подавление активности воспалительного процесса, индукцию и поддержание ремиссии, профилактику осложнений и улучшение качества жизни пациентов. Применение 5-АСК при ЯК полностью соответствует этим целям, однако это касается только легких и среднетяжелых форм заболевания. При тяжелом течении эти препараты неэффективны. ЯК с распространенным поражением в стадии обострения Аминосалицилаты используются как базисные средства для приема внутрь в период атаки ЯК [1–3, 7]. При пероральном приеме максимальная концентрация 5-АСК достигается в основном в подвздошной и слепой кишке, а также в восходящем и реже –

в поперечном отделах толстой кишки. В левой половине ободочной кишки концентрация 5-АСК значительно ниже, а в сигмовидной и прямой кишке минимальна, здесь препарат практически отсутствует [8]. С учетом этого прием аминосалицилатов внутрь эффективен при распространенном ЯК (тотальном, субтотальном и, в меньшей степени, левостороннем). При легком течении ЯК обычно достаточно назначения препаратов 5-АСК – сульфасалазина в дозе 3–4 г/сут или месалазина – 3 г/сут. Необходимости в применении гормональных средств, как правило, не возникает, исключая редкие рефрактерные к 5-АСК случаи. При ЯК средней тяжести используются сульфасалазин в дозе 4–6 г/сут или месалазин – 4–4,8 г/сут. При отсутствии эффекта через 2–3 нед назначают кортикостероиды. ЯК в стадии ремиссии При ЯК проведение длительной противорецидивной терапии является обязательным правилом при отсутствии противопоказаний. Отказ от поддерживающего лечения в большинстве случаев быстро приводит к обострению. В случае индукции и достижения ремиссии аминосалицилатами эти же препараты, безусловно, служат основными средствами для поддерживающего лечения. При распространенных формах ЯК препаратом выбора для пролонгированной терапии является месалазин. Сульфасалазин, вследствие высокой токсичности, нежелателен для длительного приема. Профилактика рецидива ЯК требует проведения пролонгированной терапии в течение 1,5–2 лет после стихания атаки и достижения ремиссии. Доза месалазина составляет 1,5 г/сут, сульфасалазина – 2 г/сут. Применение препаратов 5-АСК неэффективно при поддерживающей терапии ЯК в случаях формирования стероидозависимого или стероидорезистентного течения заболевания. В этих случаях используют азатиоприн [3, 9]. Дистальный ЯК При дистальных формах ЯК (проктитах, проктосигмоидитах), а в ряде случаев при левостороннем колите рекомендуется местное лечение. Для этого существуют лекарственные формы месалазина в виде клизм, пен, гелей и свечей. Ректальные формы 5-АСК по эффективности считаются препаратами 1-й линии (имеют приоритет перед стероидами) для достижения как клинической, так и эндоскопической ремиссии [10, 11]. При лечении проктосигмоидита используются клизмы с месалазином (салофальком) по 2 и 4 г/сут в зависимости от степени активности. Некоторые исследования свидетельствуют, что применение 1, 2 или 4 г месалазина ректально имеет одинаковую эффективность, однако клинический опыт большинства гастроэнтерологов всего мира показывает, что суточная доза препаратов для ректального введения при ак-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Лечение дистального и левостороннего ЯК Форма ЯК

Вид лечения

Рекомендуемая доза

Длительность

Проктит

Месалазин свечи

500 мг 4 раза в день, 1 г 2 раза в день 500 мг 2 раза в день, 1 г 1 раз на ночь, минимально 500 мг через день

4–8 нед до достижения ремиссии

Месалазин клизмы Гидрокортизон ректально капельно или клизмы Будезонид клизмы Месалазин клизмы

2 г 2 раза, 4 г 1 раз в день 125 мг 2 раза в день, 250 мг 1 раз на ночь 2–4 мг на ночь 2 г ежедневно или через день

4–8 нед до достижения ремиссии

Месалазин клизмы Гидрокортизон ректально Будезонид клизмы + месалазин перорально или сульфасалазин Месалазин перорально или сульфасалазин

2–4 г/сут 125–120 мг 2–4 мг на ночь 2 г/сут 3–4 г/сут 1,5–2 г/сут 2 г/сут

4–8 нед до достижения ремиссии

Преднизолон перорально + месалазин или стероиды ректально Месалазин клизмы или свечи

40–60 мг

Проктосигмоидин

Левосторонний колит

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рефрактерный дистальный колит

1,5 года – противорецидивная терапия

Противорецидивная терапия

До достижения ремиссии Противорецидивная терапия

тивном воспалительном процессе такая же, как при пероральном приеме 3–4 г/сут. Эта доза позволяет достаточно быстро достичь ремиссии при благоприятном течении болезни, однако в случае необходимости прием продолжается до 30 нед без снижения дозы. Для лечения язвенного проктита назначают месалазин в суппозиториях. Суточная доза составляет 1–2 г/сут однократно или в 2 приема. У детей применяются более низкие дозировки в суппозиториях по 250 мг 2–3 раза в день. Дозы, схема и длительность лечения дистального ЯК аминосалицилатами аналогичны таковым при распространенных формах заболевания. Больные нуждаются в обязательном проведении пролонгированного противорецидивного лечения местно-действующими препаратами в течение длительного времени. Поддерживающая доза может составлять 1 г/сут месалазина ректально ежедневно, через день или хотя бы 2 раза в неделю. Экономический анализ показал, что даже при высокой стоимости препаратов месалазина для местного введения пролонгированная терапия более выгодна для больного, а общая стоимость лечения в год ниже, поскольку траты на длительные поддерживающие дозы меньше, чем траты на высокие дозы препаратов при рецидивах [10]. Вопрос о целесообразности комбинированного лечения пероральными и ректальными аминосалицилатами носит спорный характер. Эффективность использования таких комбинаций в терапии язвенного проктита сомнительна, для проктосигмоидита не доказана, но для левостороннего колита может быть оптимальной [8].

Недавно созданные новые ректальные формы препаратов в виде пены для лечения активного ЯК с дистальным или левосторонним поражением обладают более выраженным действием и лучшей переносимостью за счет равномерного распыления и долгого контакта со слизистой оболочкой по сравнению с такими же клизмами и свечами, особенно у тех больных, которые из-за активного воспаления не в состоянии удержать даже минимальные объемы жидкости в прямой кишке [7, 12, 13]. При отсутствии ответа на лечение аминосалицилатами в течение 2–4 нед рекомендуется перейти на местное введение гормональных средств (будесонид, гидрокортизон и др.) [14]. В случае дальнейшей неэффективности возможно сочетание местного лечения 5-АСК или стероидами с пероральным назначением месалазина либо сульфасалазина. Обычно клинический эффект местного лечения развивается быстро, однако в ряде случаев дистальные формы ЯК отличаются большим упорством и рефрактерностью к лечению. В соответствии с положениями, разработанными на международном рабочем совещании (1991), дистальный ЯК считают резистентным к лечению, если в течение 6–8 нед при ректальном использовании аминосалицилатов и кортикостероидов или при комбинации местного лечения и месалазина орально ремиссия не достигнута [15]. При установленной резистентности и отсутствии эффекта от местного лечения прибегают к системному назначению преднизолона в средних дозах – по 40–60 мг/сут до достижения улучшения, затем вновь следует перейти к ректальному введению

препаратов 5-АСК (см. таблицу). Эти рекомендации имеют чисто эмпирический характер и не подтверждены контролируемыми исследованиями. ЯК и рак толстой кишки Известно, что ЯК связан с повышенным риском развития рака толстой кишки (РТК) [16–18]. Считается, что этот риск в 7–8 раз выше у больных ЯК, чем в общей популяции. Метаанализ, проведенный по результатам 194 исследований, показал, что заболеваемость РТК среди больных ЯК колеблется в интервале 3–6/1000 случаев в год [17]. В России частота РТК при ЯК составляет, по данным разных авторов, от 1,6 до 6,1% [19, 20]. В связи с этим остро стоит вопрос о профилактике РТК у этой категории пациентов. Как показали многочисленные исследования, аминосалицилаты, используемые в качестве базисных препаратов для лечения ЯК, обладают и антиканцерогенным действием. Возможность ингибирования опухолевого роста уже обсуждалась для аспирина и НПВС [21]. Сходство структуры и механизмов действия салицилатов и аминосалицилатов позволило предполагать у последних возможность обладания антиканцерогенными свойствами. Это было подтверждено в ретроспективном исследовании [22], в котором РТК был обнаружен у 3% пациентов с ЯК, регулярно получавших препараты 5-АСК, в то время как у больных, не принимавших эти препараты, рак развился в 31% случаев. В большом популяционном исследовании, проведенном в Швеции, в которое были включены более 3000 пациентов с ЯК с последующим их наблюдением в течение 10 лет, было продемонстрировано достоверное снижение относительного риска развития РТК у больных при систематическом приеме аминосалицилатов по отношению к тем, кто принимал препараты эпизодически. В частности, у пациентов, получавших сульфасалазин, риск снижался до 0,38 при сравнении с больными того же возраста и пола с такой же продолжительностью и тяжестью заболевания, но без проведения у них поддерживающей терапии [23–25]. Было также

продемонстрировано, что длительный регулярный прием 5-АСК снижает риск развития РТК на 75–81% по сравнению с контрольной группой, причем месалазин показал значительно более высокую эффективность, чем сульфасалазин [26]. Механизм действия аминосалицилатов на опухоли обусловлен их способностью тормозить пролиферацию и усиливать апоптоз клеток эпителия толстой кишки [24, 27]. Применение месалазина (салофалька) в терапевтических дозах в течение 4 нед у больных ЯК сопровождается снижением индекса пролиферации эпителиальных клеток в СОТК в 2–6 раз по отношению к исходным показателям [28]. Поскольку длительный прием сульфасалазина ограничен возможностью возникновения побочных эффектов, препаратом выбора не только для предотвращения рецидива, но и для профилактики РТК при ЯК является месалазин. Следует полагать, что прием месалазина в качестве антиканцерогенного препарата должен быть более длительным, чем его использование для профилактики рецидива, возможно пожизненным [29, 30]. Такой пролонгированный прием способствует снижению пролиферативной активности эпителия и уменьшает вероятность развития РТК в группах риска. Согласно общим рекомендациям, поддерживающая доза независимо от основной задачи составляет 2 г как для месалазина, так и для сульфасалазина. В то же время обсуждается целесообразность применения для поддерживающей терапии более высоких доз, практически равных терапевтической (3–4 г месалазина) [31]. Это связано с тем, что пока неизвестно, какая именно доза оказывает оптимальный антиканцерогенный эффект и показана для профилактики рака. Таким образом, существуют клинические и экспериментальные подтверждения антиканцерогенного действия препаратов 5-АСК. Однако требуются расширенные клинические исследования для определения минимальной необходимой дозы препаратов и оптимальных сроков его приема.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М., ГЭОТАР-Мед; 2001. 2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. М., Триада; 2002. 3. Sandborn W.J. Medical management of ulcerative colitis. In: Inflammatory bowel disease-from bench to bedside. S. Targan, S. Shanahan, L. Karp, eds. 2nd ed. London, Kluwer Academic publishers; 2002. p. 605–30. 4. Egan L.J., Sandborn W.J. Clinical pharmacology in inflammatory bowel disease: optimizing current medical therapy. In: Inflammatory bowel disease-from bench to bedside. S. Targan, S. Shanahan, L. Karp, eds. 2nd ed. London, Kluwer Academic

publishers; 2002. p.495–522. 5. Donovitz M. Arahidinic acid metabolites and there role in inflammatory bowel disease. An update requiring addition in a pathway. Gastroenterology 1985;88:580–7. 6. Zimmerman M., Jewel D. Cytokins and mechanism of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(Suppl 2):93–8. 7. Hanauer S.B. Review article: aminosalicylates in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl 4):60–5. 8. Frieri G., Pimpo M.T., Palumbo G.C.

et al. Rectal and colonic mesalazine concentration in ulcerative colitis oral vs oral plus topical treatment. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413–7. 9. Sandborn W.J. Marion J.F. Medical management of ulcerative colitis. Inflammatory dowel disease-from bench to bedside. In: Inflammatory bowel diseasefrom bench to bedside. S. Targan, S. Shanahan, L. Karp, eds. 2nd ed. London, Kluwer Academic publishers; 2002. p. 605–29. 10. Cohen R.D., Woseth D.M., Thisted R.A., Hanauer S.B. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-side ulcerative colitis

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000;95:1263–76. 11. Marshall J.K., Irvine E.J. Rectal corticosteroids versus alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997;40:775–81. 12. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T. et al. Mesalasine foam (Salofalk foam) in the treatment of active distal ulcerative colitis. A comparative trial vs. Salofalk enema. The SAF-3 study group. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677–84. 13. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L. et al. Efficacy and tolerability of mesalazine foam enema (Salofalk foam) for distal ulcerative colitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191–8. 14. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J.M. Budesonide foam as a new therapeutic concept in the therapy of distal ulcerative colitis in comparision to mesalazine enemas. An open, controlled, randomized and prospective multicenter pilot study [in German]. Z Gastroenterol 2000;38:287–93. 15. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Working team report: Medical treatment of refractory distal ulcerative colitis. Gastroenterol Int 1991;4:93–8. 16. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Kliever E., Wajda A. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Cancer 2001;91:854–62. 17. Eaden J., Abrams K., Mayberry J.F. The risk of colorectal cancer in ulcerative

colitis: a meta-analysis. Gut 2001;48:526–35. 18. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H.O. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228–33. 19. Никитина Н.В., Белоусова Е.А. Язвенный колит и рак толстой кишки. Формирование групп риска, скрининг и профилактика. Фарматека 2004;(13):39–44. 20. Киркин Б.В., Капуллер Л.Л., Маят К.Е. и др. Рак толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом. Клин мед 1988;(9):108–13. 21. Hixson L.J., Alberts D.S., Krutzsch M. et al. Antiproliferative effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs against human colon cancer cells. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433–8. 22. Moody G.A., Jayanthi V., Probert C.S.J. et al. Long-term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179–83. 23. Brown W.A., Farmer K.S., Skinner S.A. et al. 5-aminosalicylic acid and olsalazine inhibit tumor growth in a rodent model of colorectal cancer. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. 24. Bus P.J., Nagtegaal I.D., Verspaget H.W. et al. Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new chemopreventive era? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397–402. 25. Ekbom A., Kornfeld D. Sulphasalazine

У в а ж а е м ы е

use as a preventive factor for colorectal cancer in ulcerative colitis patients – a review (Clinical review). Inflammatory Bowel Disease 1996;2(4):276–8. 26. Eaden J., Abrams K., Ekbom A. et al. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145–53. 27. Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S. et al. Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa of patients with sporadic polyps of the large bowel. Endoscopy 2000;32(3):245–54. 28. Белоусова Е.А., Златкина А.Р., Казанцева И.А., Исаков В.А. Пролиферативная активность толстокишечного эпителия при язвенном колите. Материалы научной сессии ЦНИИГ. М; 1998. 29. Velayos F.S., Loftus E.V., Jess T. et al. Predictive and protective factors associated with colorectal cancer in ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology 2006;130:1941–9. 30. Munkholm P., Loftus E.V., ReinacherSchick A. et al. Prevention of colorectal cancer in inflammatory bowel disease : value of screening and 5-aminosalicylates. Digestion 2006;73:11–9. 31. Белоусова Е.А., Никитина Н.В. Химиопрофилактика колоректального рака: молекулярные механизмы антиканцерогенного действия аминосалицилатов нестероидных противовоспалительных препаратов. Фарматека 2005;(14):37–43.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294. 62

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Л Е Ч Е Н И Е С А Х А Р НОГО Д И А Б Е ТА 2 - г о Т И П А Н А С ОВ Р Е М Е Н НОМ Э ТА П Е А.В. Зилов Кафедра эндокринологии ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава Контакты: Алексей Вадимович Зилов azilov@hotmail.com В работе представлен алгоритм ведения больного сахарным диабетом 2-го типа на основании современных рекомендаций. Рассмотрены принципы назначения метформина, его механизмы действия и преимущества при лечении сахарного диабета 2-го типа. Ключевые слова: сахарный диабет, метформин, тактика ведения CONTEMPORARY METHODS OF TYPE 2 DIABETES THERAPY

Contacts: Aleksey Vadimovich Zilov azilov@hotmail.com Algorithm of management of patient with type 2 diabetes according to state-of-art recommendations is given in the paper. Principles of metmorphin administration, mechanisms of its action and advantages provided are analyzed. Key words: diabetes mellitus, metmorphin, management tactics Патогенетические предпосылки использования метформина в качестве первой линии фармакотерапии СД 2-го типа В сложившейся клинической практике метформин представляет собой первую линию в лечении СД 2-го типа. Показана прямая целесообразность назначения препарата совместно с немедикаментозными методами лечения прямо с момента постановки клинического диагноза СД 2-го типа. Такое влияние метформина в лечении СД 2-го типа можно объяснить его патогенетическим действием и прежде всего – снижением лежащей в основе развития СД инсулинорезистентности, причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ, НАЖБП и сосудистых осложнений заболевания. В отношении данного препарата имеются неоспоримые экспериментальные и клинические результаты по доказанному кардиопротективному и васкулопротективному действию. Так, в проводимых еще с 60-х годов ХХ в. работах, направленных на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза, выявлено, что введение метформина лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД [2]. Наряду с этим отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при

Введение Сахарный диабет (СД) 2-го типа – хроническое заболевание, характеризующееся как нарушением чувствительности тканей к инсулину, так и нарушением его секреции. Среди всех причин гипергликемии СД 2-го типа занимает ведущие позиции, заболеваемость именно СД 2-го типа катастрофически растет во всех без исключения странах мира и каждые 15–20 лет общее число больных СД удваивается. Хроническая гипергликемия является не единственной составляющей СД 2-го типа. Повышению глюкозы сопутствуют висцеральное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), повышение липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и снижение липопротеидов высокой плотности. У большинства больных также отмечают нарушения фибринолитических свойств крови, повышение уровня мочевой кислоты, наличие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В связи с этим, определяя тактику лечения СД 2-го типа, следует учитывать сопутствующие гипергликемии нарушения или их клинические исходы. Существующие алгоритмы лечения достаточно полно отражают вышеуказанные подходы к терапии СД 2-го типа (рис. 1). Согласно этим рекомендациям, на всех этапах фармакотерапии неосложненного СД 2-го типа препаратом 1-й линии является метформин (глюкофаж) [1].

Ф а р м а к о т е р а п и я

A.V. Zilov Department of endocrinology, State Educational Institution of High Professional Education of I.M.Sechenov Moscow Medical Academy of Russian Public Health

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 СД 2-го типа

Изменение образа жизни + метформин

Нет

Добавить базальный INS – как самый эффективный

Нет

Усилить лечение INS

Нет

Добавить глитазон – нет гипогликемии

Добавить ПСМ – как самый дешевый

Даа

HbA1c≥7%

Даа

HbA1c≥7%

Нет

HbA1c≥7%

Добавить глитазон

HbA1c≥7%

Даа

Нет

Добавить базальный INS

Даа

Нет

Даа

HbA1c≥7%

Добавить ПСМ

HbA1c≥7%

Даа

Ф а р м а к о т е р а п и я

Добавить базальный или короткий INS

Инсулинотерапия + метформин ± глитазон

Рис. 1. Алгоритм ведения больного СД 2-го типа (консенсус АДА/ЕASD, 2006) [1]: а – проверка HbA1c каждые 3 мес до HbA1c <7%, затем каждые 6 мес

дящие к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. В результате этого снижается продолжительность жизни и уменьшается период трудоспособности у лиц с СД. Большинство больных СД 2-го типа погибают от сердечно-сосудистой патологии. На протяжении многих десятилетий лечение СД фокусировалось на нормализации гликемии. Достижение эффективного гликемического контроля: снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), показателей гликемии натощак или после еды – безусловно, является важным в профилактике развития осложнений СД. Вместе с тем накоплено достаточно данных, показывающих необходимость агрессивного влияния на АГ, липиды крови при СД или начальных нарушениях углеводного обмена. Это связано с тем, что СД 2-го типа, являясь компонентом метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов, влияющих на формирование или прогресс атеросклероза. В исследовании UKPDS [13] метформин существенно лучше влиял на снижение смертности или частоты сосудистых осложнений по сравнению с инсулином или производными сульфонилмочевины (ПСМ) при сходных значениях HbA1c. Кардиопротективное действие метформина сегодня можно объяснить наличием множества дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного

добавлении препарата мышам с инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к углеводам. Исследования по модулированию острой ишемии у животных с наличием и без нарушения углеводного обмена также выявили антиишемические эффекты метформина [2, 3]. В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает вазодилатацию, потенцируя эффекты веществ, действующих через оксид азота (NO) [4]. Влияя на инсулинорезистентность и снижая уровни атерогенных липидов, метформин ослабляет включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток. Назначение метформина улучшает фибринолиз за счет уменьшения объема висцерального жира, инсулинорезистентности, снижая активность и выработку ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Выявлено также, что метформин тормозит активность фактора свертывания XIII, ослабляя формирование тромбов [5, 6]. В исследованиях N.F. Wiernsperger и E. Bouskela [7] выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки (рис. 2) [8–12]. Клиническая значимость метформина Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД 2-го типа инсулинорезистентность – мощнейшие и независимые факторы, приво-

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 Усиление фибринолиза

Непрямые эффекты

Улучшение капиллярного кровотока Улучшение реологии крови Снижение проницаемости сосуда

Уменьшение гликирования белков Снижение окислительного стресса Уменьшение неоваскуляризации

Прямые эффекты

Снижение гликемии Уменьшение инсулинорезистентности Снижение гиперинсулинемии

Рис. 2. Прямые и непрямые эффекты метформина

лемой комбинацией считается метформин с ПСМ или метформин с глитазонами. Однако следует отметить, что глитазоны усиливают риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), имеются противоречивые данные об увеличении смертности при их использовании. Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина. Современный алгоритм ведения больного СД 2го типа можно представить в виде последовательных ступеней. I ступень (инициация терапии) – изменения образа жизни и диеты с нормализацией массы тела. Для эффективного поддержания нормогликемии и с учетом положительного влияния на снижение массы тела метформин используется в качестве первой линии фармакотерапии СД 2-го типа. Особенностями метформина являются его низкая стоимость, отсутствие риска гипогликемий, безопасность. II ступень (дополнительная терапия) – при неэффективности терапии метформином к лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного спектра, но тре-

кровотока и т.п. (см. рис. 2). Эффективность метформина в плане снижения смертности, частоты сосудистых катастроф, реваскуляризационных мероприятий аналогична или превосходит эффективность классов препаратов, применяемых в лечении АГ, ишемической болезни сердца, метаболического синдрома и СД в различных сочетаниях (см. таблицу). Все эти данные позволили рекомендовать метформин в качестве терапии 1-й линии как в лечении гипергликемии, так и в улучшении прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений. В настоящее время в основных клинических рекомендациях (IDF, 2005 [14], консенсус по лечению СД 2-го типа ADA/EASD, 2006 и т.п.) метформин является первой ступенью в фармакотерапии СД 2-го типа у лиц с избыточной массой тела и ожирением с дебюта заболевания. Фармакотерапия СД 2-го типа должна начинаться с метформина 500 мг, титрование дозы (обычно увеличение на 500–850 мг) для уменьшения желудочно-кишечных расстройств проводится еженедельно, основным параметром контроля безопасности служит скорость клубочковой фильтрации (с осторожностью при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1,72 м2). При неэффективности монотерапии метформином, наиболее прием-

Ф а р м а к о т е р а п и я

Улучшение исхода ишемии, снижение частоты и скорости сосудистых осложнений СД

Метформин

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

Снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии при СД с помощью основных лекарственных препаратов

В связи с этим вызывает интерес новая лекарственная форма, зарегистрированная в РФ чуть боГруппы Название Проведенные Снижение лее года назад. Это фиксированпрепаратов препарата исследования риска, % ная комбинация микронизироСимвастатин 4S 42 Липидснижающие ванного глибенкламида в дозе Правастатин CARE 27 2,5 и 5,0 мг с метформином Гемфиброзил VAHIT 24 500 мг, представленная под комФенофибрат Diabetes atherosclerosis 23 Intervention Study мерческим названием глюкованс [17–22]. Ниже приведены Фелодипин HOT 51 Антигипертензивные основные особенности данной Рамиприл Heart Outcome Prevention 25 Evaluation study лекарственной формы: Лозартан LIFE 24 1) биодоступность каждого β-Блокаторы BIP 42 компонента препарата идентичМетформин UKPDS 39 Сахароснижающие на свободной комбинации метПСМ/инсулин UKPDS 16 формина и глибенкламида; 2) более быстрое достижение бует самоконтроля и вызывает гипогликемию), максимальной концентрации глибенкламида в сыПСМ (дешевы, но способствуют увеличению массы воротке крови в составе глюкованса; тела и вызывают гипогликемию) или глитазоны (до3) сохранная фармакокинетика метформина и роги, имеются серьезные ограничения из-за высоускоренное действие микронизированных форм кого риска развития ХСН, способствуют увеличеглибенкламида позволяют принимать препарат пению массы тела, но не вызывают гипогликемию). ред едой за счет более быстрого наступления пика При недостижении целевых параметров гликемии активности глибенкламида. целесообразно усиление фармакотерапии (см. рис. Вышеуказанные эффекты глюкованса позволяют 1) для поддержания нормальных параметров углене только достигать лучших значений гликемии при водного обмена. СД 2-го типа, но и улучшать качество жизни больных, Исходя из принципов безопасности, эффективупрощая схему приема сахароснижающих препараности, простоты и стоимости лечения, одной из тов. Применение глюкованса способствует достиженаиболее целесообразных комбинаций на данном нию лучших значений гликемии при использовании этапе представляется сочетание с метформином эквивалентных доз раздельного лечения СД 2-го типа группы ПСМ. метформином и глибенкламидом. Анализируя наш ПСМ – класс пероральных сахароснижающих собственный клинический опыт по применению гопрепаратов, оказывающих прямое стимулирующее товых комбинаций пероральных сахароснижающих действие на β-клетки поджелудочной железы (ПЖ). препаратов, в частности глюкованса, следует отмеПовышение концентрации инсулина, уменьшение тить высокую эффективность, лучшую комплаентглюкозотоксичности приводят к усилению утилизаность лечения, хорошую переносимость и высокую ции глюкозы тканями и снижению глюконеогенеза. безопасность данных лекарственных форм. К 2007 г. в PubMed зарегистрировано более 8000 раЗаключение бот по использованию ПСМ, в том числе более 5500 С учетом особенностей фармакодинамики, влиу больных СД 2-го типа. Среди всех ПСМ наиболее яния на снижение гликемии (в среднем на 1,5%), отактивным в отношении β-клеток ПЖ является глисутствия риска развития гипогликемии при монотебенкламид. Данное лекарственное вещество, назнарапии, дополнительных эффектов по снижению сочается в дозе 2,5–5,0 мг 2 раза в сутки обычно за судистых катастроф и смертности у лиц с СД 2-го 30–40 мин до еды. Появление в 90-х годах прошлого типа метформин рекомендован к применению как века микронизированных форм привело к более безпрепарат первой линии во всем мире. Стартовая доопасному (меньшее число гипогликемий), удобному за препарата 500–850 мг, прием во время или после (прием за 10–15 мин до еды), эффективному (выеды (лучше в вечернее время) с постепенной титрасвобождение препарата через 5 мин после растворецией на 500–850 мг еженедельно. Средняя терапевния) использованию их при СД 2-го типа. Таким обтическая доза может составлять 2000–2500 мг, уверазом, восстанавливая секрецию инсулина, примеличение дозы более 3000 мг/сут нецелесообразно. нение ПСМ, в частности микронизированного глиПервой «контрольной» точкой эффективности терабенкламида, приводит к улучшению показателей пии является нормализация гликемии натощак, попостпрандиальной гликемии [15, 16]. Сохранение зволяющая уменьшить подъемы постпрандиальной эффективности комбинации можно упростить погликемии. Вместе с тем метформин может оказывать средством выпуска готовых лекарственных форм. благоприятное действие в течение целых суток, так

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008 как помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину на протяжении суток. Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактат-ацидоза составляет менее 1 случая на 100 000 больных.

При неэффективности монотерапии метформином простым и результативным может быть сочетание его с ПСМ, причем появление готовых форм данной комбинации повышает приверженность больных лечению, улучшает компенсацию углеводного обмена, воздействуя на основные звенья патогенеза СД 2-го типа.

1. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2006;49:1711—21. 2. Daugherty A. Mouse models of atherosclerosis. Am J Med Sci 2002;323:3—10. 3. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. Diabetes Metab 2003;29(6):71—6. 4. Hanssson G.K. Inflammation and immune response to atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 1999;1:150—5. 5. Beekhuizen H., van Furth R. Monocyte adherence to human vascular endothelium. J Leukoc Biol 1993;54:363—78. 6. Kiesewetter H., Jung F., Gerhards M., Roggenkamp H.G. Rheological effect of metformin on the blood of patients with dietetically controlled type 2 diabetes mellitus. Clin Hemorheol 1987;7:781—91. 7. Wiernsperger N.F., Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication. Diabetes Metab 2003;29(6):77—87. 8. Esposito K., Nappo F., Giugliano F. et al. Cytokine milieu tends toward inflammation in type 2 diabetes. Diabetes care 2003;26:1647. 9. Valensi P., Behar A., Andre P. et al. The effects of metformin on the capillary permeability to albumin in women patients

with cyclic aedema. Angiology 1995;46:401—8. 10. Jansson P.A., Gudbjörnsdo’ttir H.S., Andersson O.K., Lönnroth P.N. The effect of metformin on adipose tissue metabolism and periferal blood flow in subjects with NIDDM. Diabetes care 1996;19:160—4. 11. Kelly J.J., Pham H., Martin A., Whitworth J.A. Metabolic and haemodynamic effects of short term metformin administration in normoternsive men. Am J Hypertens 1995;8(4 Pt 2):134. 12. Sirtory C.R., Franceschini G., Gianfranceschi G. et al. Metformin improves peripheral vascular flow in nonhyperlipidaemic patients with arterial disease. J Cardiovasc Pharmacol 1984;6:914—23. 13. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854—65. 14. Global guideline for type 2 diabetes. International Diabetes Federation Available from: http://www.idf.org/webdata/img/pdf.gif 15. Larsen P.R., Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S. Williams textbook of Endocrinology. 10-th edition. Philadelphia, Saunders press; 2003. 16. Raptis S.A., Hatziagelaki E., Dimitriadis G. et al. Comparative effects

of glimepiride and glibenclamide on blood glucose, C-peptide and insulin concentration in the fasting and postprandialstate in normal mean. Exp Clin Endocrinol Diabetes1999;107(6):350—55. 17. Allavoine TH, Marre M. Efficacy of fixed combination metformine/glibenclamide in metformin failure type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2000;50 (Suppl I):368. 18. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281—303. 19. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin. Diabet Med 1999;16(12): 1016—24. 20. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993;16 (4):621—29. 21. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2001; 49(5):735—40. 22. Klip A., Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin. Diabetes Care 1990;13(6): 696—704.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

П Р А В И Л А Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей – 10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников.

Д Л Я

А В Т О Р О В

Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47), русский перевод http://www.mediasphera.aha.ru/reco m/trebov.htm (права на перевод принадлежат издательству «МедиаСфера»). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate

on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44–52. 2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются анонимному рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: dmitrii.anichkov@mtunet.ru (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: (495) 236-99-20, факс: (495) 237-69-48.