Клиницист №4 2006

ISSN 1818-8338

№ 4’06 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К Л И Н И Ц И С Т ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КАРДИОРЕСИНХРОНИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РЕФЛЕКТОРНАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ АМИЛОИДОЗ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА — НЕСТАРЕЮЩИЙ ВЕТЕРАН в ы х о д и т

р а з

в

т р и

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 4’06 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7 тел.: (495) 252-96-19 факс: (495) 629-78-25 e-mail: pavlova@abvpress.ru Ответственный секретарь: Тел.: (495) 236-99-20 e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией З.К. Павлова Редактор Т.Е. Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2006 abv@abvpress.ru www.abvgrp.ru Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я В.Ю. Шило ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР О.П. Бычкова, О.В. Андропова КАРДИОРЕСИНХРОНИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ : НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

ОРИГ ИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, А.А. Копытова АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ: РОЛЬ ОБЩЕГО И АБДОМИНАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ЛЕКЦИЯ Н.А. Шостак РЕФЛЕКТОРНАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ИНТЕРНИСТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, И.А. Саркисова АМИЛОИДОЗ: ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Н.И. Капранов, А.М. Радионович, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова МУКОВИСЦИДОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

К Л И Н И Ч Е С К И Е Р Е К О М Е Н Д А Ц И И — П РА К Т И Ч Е С К О М У В РАЧ У А.А. Клименко, Н.А. Твердова ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я М.Ю. Гиляров АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА: НЕСТАРЕЮЩИЙ ВЕТЕРАН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 П.О. Богомолов, А.О. Буеверов, О.С. Кузьмина, М.Н. Трофимова СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

ДИСКУССИЯ Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

Б УД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У РЕКВИЕМ ПО МОЦАРТУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

ТЕЗИСЫ ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.) (Часть 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

C O N T E N T S EDITORIAL V. Yu. Shilo FUTURE TRENDS IN ANEMIA MANAGEMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS O.P. Bychkova, O.V. Andropova CARDIAC RESYNCHRONIZING THERAPY: NEW PROSPECTS FOR TREATING CONGESTIVE HEART FAILURE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S D.A. Anichkov, N.A. Shostak, A.A. Kopytova ARTERIAL HYPERTENSION IN WOMEN WITH METABOLIC SYNDROME: ROLE OF OVERALL AND ABDOMINAL OBESITY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

LECTURE N.A. Shostak REFLEX SYMPATHETIC DYSTROPHY IN AN INTERNIST’S PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 V.V. Rameyev, L.V. Kozlovskaya, I.A. Sarkisova AMYLOIDOSIS: PROBLEMS OF ITS DIAGNOSIS AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 N.I. Kapranov, A.M. Radionovich, N.Yu. Kashirskaya, V.D. Tolstova CYSTIC FIBROSIS : CURRENT ASPECTS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

CLINICAL GUIDELINES FOR PHYSICIAN A.A. Klimenko, N.A. Tverdova DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION (IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

PHARMACOTHERAPY M.Yu. Gilyarov ACETYLSALICYLIC ACID: NON-AGING VETERAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 P.O. Bogomolov, A.O. Buyeverov, O.S. Kuzmina, M.N. Trofimova BILIARY CIRRHOSIS: STRATEGY OF TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

DISCUSSION Yu.G.Aljaev, A.Z.Vinarov, Yu.L.Demidko CALCIUM METABOLISM, VITAMIN D AND UROLITHIASIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

GUIDELINES FOR THE FUTURE CLINICIAN REQUIEM ON MOZART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE ON CURRENT ASPECTS OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS (MOSCOW, SEPTEMBER 20, 2006) ABSTRACTS (PART 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

В.Ю. Шило Центр диализа при ГКБ № 20, Москва

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Контакты: Валерий Юрьевич Шило Valeriy.Shilo@euromedic.ru Ключевые слова: нефрогенная анемия, заместительная почечная терапия, рекормон, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, дарбопоэтин альфа, CERA FUTURE TRENDS IN ANEMIA MANAGEMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE V.Yu. Shilo

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Key words: renal anemia, renal replacement therapy, NeoRecormon™, epoetin alfa, epoetin beta, CERA

Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что было давно подмечено вдумчивыми клиницистами. Еще в 1895 г. Хьюго Вильям фон Цимссен писал: «Можно с определенностью сказать, что систематическое исследование гемоглобина наряду с другими диагностическими и прогностическими методами призвано играть значительную роль для суждения о ходе болезненного процесса при хронических почечных страданиях». На тесную связь между почечной недостаточностью, выраженностью азотемии и тяжестью анемии прямо указывал в 1929 г. акад. Е.М. Тареев в монографии «Анемия брайтиков»: «…При тяжелой почечной недостаточности наблюдается нередко анемия средней и значительной тяжести в отсутствие всяких инфекционных и других осложнений» [1]. По современным представлениям, анемия почечного генеза является наиболее ранним и частым осложнением % больных 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2000 менее 60 90—99

хронической почечной недостаточности (ХПН) и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40— 60 мл/мин (III стадия ХБП по классификации NKFK/DOQI). Хотя и редко, анемия может наблюдаться и на более ранних стадиях ХБП. На выраженность анемии на ранних стадиях ХБП самым непосредственным образом может влиять этиология ХПН. Например, при диабетической нефропатии (ДН), заболеваемость которой, как и самим сахарным диабетом (СД) 2-го типа, в последние годы приобрела характер эпидемии [2], анемия может наблюдаться уже при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 90 мл/мин/1,73 м2 у мужчин и до 70 мл/мин/1,73 м2 у женщин. У пациентов с макроальбуминурией анемия может отмечаться еще раньше. К III стадии ХБП более 20% больных ДН имеют анемию [3]. В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции анемии на ранних стадиях в структуре рено- и кардиопротекции у больных с ХБП. У значительного числа больных к началу заместительной почечной терапии (ЗПТ) анемия весьма выражена. Возможно, что коррекция анемии может способствовать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии можно рассматривать как важную часть ренопротективной стратегии для снижения риска заболеваемости и смертности этой категории пациентов как до, так и после начала ЗПТ. Закономерно, что степень анемии особенно выражена у больных в терминальной стадии почечной недостаточности к началу ЗПТ (см. рисунок). Анемия почечного генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе (ГД): при отсутствии лечения уровень гемоглобина менее 10 г/дл обычно наблюдается более чем у 90% больных. Как известно, решающий вклад в патогенез нефрогенной анемии вносит дефицит выработки эндогенного эритропоэтина (эЭПО) в почках. В доэритропоэтиновую

90—99 80—89 70—79 60—69 < 60 2001

2002 2003 Уровень Hb, г/л 60—69 70—79 100—109 110—119

2004

2005

80—89 более 120

Содержание гемоглобина к началу ГД в РФ. Данные регистра Российского диализного общества (2000—2005 гг.). Всего у 4,7% больных уровень гемоглобина к началу ГД превышал целевой (11 г/дл) [5]

4

5

Р е д а к ц и о н н а я

эпоху адекватная коррекция анемии у больных на диалиХБП, полученные при обследовании больных с 2000 по зе была трудной задачей и решалась главным образом при 2005 г. в городском нефрологическом центре Санкт-Пепомощи гемотрансфузий, что повышало риск трансфузитербурга (табл. 1). С определенной осторожностью их онных реакций, передачи вирусных инфекций, перегрузможно экстраполировать и на другие российские региоки железом, сенсибилизации. Разработка и внедрение в ны. Таким образом, можно утверждать, что в нашей страклиническую практику препаратов рекомбинантного чене проблема диагностики ренальной анемии остается ловеческого эритропоэтина (рчЭПО) революционным весьма актуальной. образом повлияли на лечение анемии и в целом измениОсновные причины развития нефрогенной анемии ли представление об адекватности ЗПТ. Как показали реОсновные причины развития анемии при почечной зультаты контролируемых рандомизированных исследонедостаточности — недостаток выработки ЭПО, уменьваний, выполненных в полном соответствии с принципашение срока жизни эритроцитов в условиях уремическоми доказательной медицины, лечение нефрогенной анего окружения (гемолиз) и, наконец, дефицит железа, имемии непосредственно снижает заболеваемость и смертющий множественный генез [5]. Таким образом, почечность больных с ХБП, главным образом за счет сердечноную анемию можно характеризовать как гипорегенерасосудистых и инфекционных осложнений [4]. К другим торную («ЭПО-дефицитную») с признаками гемолиза и положительным результатам коррекции анемии можно дефицита железа. Известно, что выраженность анемии отнести улучшение качества жизни, повышение работопропорциональна степени утраты почечной функции, а способности, увеличение переносимости физических науровень гемоглобина обратно коррелирует с величиной грузок, улучшение когнитивной и половой функций [5— СКФ. В последние годы приоткрыты механизмы разви7]. Следовательно, анемия является потенциально изметия анемии на более ранних стадиях ХБП. Как известно, няемым фактором риска заболеваемости и смертности здоровые почки поддерживают обратную взаимосвязь мебольных, получающих ЗПТ. Своевременная коррекция жду уровнем гемоглобина и синтезом эЭПО. Например, анемии до рекомендуемых целевых значений является у потери даже 500 мл крови вполне достаточно для повытаких больных необходимым условием медицинской и шения уровня сигнальной ЭПО РНК и последующей аксоциальной реабилитации. тивной экспрессии ЭПО перитубулярными фибробластаРаспространенность и выраженность анемии ми интерстиция коркового и мозгового слоя почки. При у больных, получающих ЗПТ постгеморрагической анемии уровень эЭПО может повыРаспространенность и выраженность анемии среди шаться в десятки, сотни и даже тысячи раз по сравнению больных, находящихся на ЗПТ, в России значительно с первоначальным. У большинства пациентов с ХПН и превышают аналогичные показатели в развитых странах анемией такого повышения не происходит и уровень мира. Так, по данным ESAM, более половины больных ЭПО остается нормальным, как у здоровых лиц без ане(53%) в Западной Европе достигли целевого уровня гемомии. Такое состояние можно определить как «функциоглобина (>11 г/дл), в то время как в России таких больнальная недостаточность ЭПО». При дальнейшем несоных, по данным регистра РДО, не более 20%. Имеется ответствии требований гемопоэза продукции ЭПО развизначительное число пациентов с недопустимо низкими вается анемия. Важно, что по крайней мере на ранних значениями гемоглобина (менее 7 и даже 6 г/дл) [8]. Набстадиях ХБП почки сохраняют способность к синтезу и людаются значительные расхождения между имеющимивысвобождению ЭПО в ответ на гипоксию, даже в случае ся рекомендациями и ежедневной практикой ГД в РосДН. При ХБП наблюдается своеобразное разъединение, сии. Кроме того, в силу ряда причин выявляются сущестдиссоциация между уровнем гемоглобина и ренальной венные различия в результатах лечения анемии в разных продукцией ЭПО [3]. Механизмы этого феномена до конрегионах страны, которые не всегда можно объяснить неца не ясны. Полагают, что имеет место нарушение сложхваткой препаратов для лечения анемии или недостаточнейшего взаимодействия интерстициальных фибробланой технической оснащенностью диализных отделений. стов, капилляров и тубулярных клеток, необходимых для Если распространенность анеТаблица 1. Распределение больных, наблюдавшихся мии у больных, получающих ЗПТ, в в городском нефрологическом центре России в основном известна, то Санкт-Петербурга (2000—2005 гг.), в зависимости проблема анемии на ранних стадиях от стадии ХБП и уровня гемоглобина (%). [Данные М.С. Команденко и В.Ю. Ряснянского] ХБП практически не изучена, подобные исследования проводились Стадия ХБП Hb, г/л только в нескольких крупных гороI (n=24) II (n=35) III (n=319) IV (n=404) V (n=117)* дах. Среди причин недостаточная До 100 4,2 8,6 11,9 24,8 69,2 информированность врачей первичного звена, плохая выявляемость 100—109 4,2 5,7 11,9 20,0 12,8 болезней почек на ранних стадиях, в 110—119 29,2 5,7 16,0 20,5 8,5 том числе на ранних стадиях ХПН. В связи с этим представляют суще120 65,2 80,0 60,2 34,7 9,4 ственный интерес данные об эпиде*Пациенты, получавшие консервативную терапию. миологии анемии на разных стадиях

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 обеспечения нормальной функции гемопоэза. При многих формах ХБП, в частности ДН, дисфункция тубулоинтерстиция наблюдается значительно раньше и не зависит от последующего снижения СКФ. Такая канальцевая дисфункция происходит на разных уровнях и включает в себя утолщение базальной мембраны как со стороны канальцев, так и капилляров клубочка, канальцевую гипертрофию, повышение реабсорбции натрия, стагнацию кровотока в перитубулярных капиллярах. Индуцируемый гипоксией фактор (HIF — hypoxiainducible factor) является критическим для восприятия и интеграции ответа почки на гипоксию. HIF регулирует транскрипцию кислородчувствительных генов, таких как ген ЭПО, как и активность других важных медиаторов, в частности эндотелиального фактора роста сосудов (VGFE —Vascular endothelial growth factor), транспортеров глюкозы и NO-синтазы. HIF является гетеродимером, состоящим из альфа- и бета-субъединиц. HIF-1B постоянно экспрессируется почками, HIF-1А и HIF-2А также постоянно синтезируются, однако в отсутствие гипоксии быстро деградируют. При снижении уровня гемоглобина ингибируется деградация альфа-субъединиц, что создает условие димеризации с HIF-1B. В результате активный комплекс HIF связывается комплементарным сайтом «усиливающего» участка гена ЭПО, повышая продукцию последнего. Активные кислородные радикалы, уровень которых всегда повышен при ХБП, ускоряют деградацию HIF-1А и подавляют экспрессию гена ЭПО, тем самым ослабляя адаптацию канальцевых клеток к гипоксии на молекулярном уровне. К подобной деградации HIF-1А приводит и гипергликемия при ДН. В последнем случае определенный вклад в недостаточную продукцию ЭПО вносит и автономная полинейропатия. Диагностика нефрогенной анемии Анемия при ХБП может развиваться вследствие разных причин помимо дефицита ЭПО. Базовое клиниколабораторное обследование призвано дать информацию о степени и типе анемии, активности эритропоэза, о наличии функционально активного железа, доступного для эритропоэза, и его запасах. Исследования концентрации ЭПО в плазме крови, как правило, не требуется. Простое сочетание «наличия ХБП и снижения уровня гемоглобина» не является основанием для диагноза «почечной» анемии. В целом, диагноз почечной анемии устанавливается после исключения анемии другого происхождения [9]. Чем больше несоответствие между выраженностью анемии и тяжестью течения ХБП (сохранная СКФ, низкая протеинурия, нормотензия), тем более тщательно следует искать другие возможные ее причины помимо дефицита продукции ЭПО. Наоборот, отрицательные тесты при отсутствии данных в пользу любой иной этиологии анемии (железодефицит/кровопотери, опухоли, цитостатики, гемолиз и пр.) c высокой долей вероятности указывают на дефицит продукции ЭПО как причину снижения гемоглобина. Концентрацию гемоглобина наиболее правильно определять в периферической венозной крови. Для пациентов на преддиализной стадии и больных, получающих пе-

ритонеальный диализ, время взятия пробы несущественно, так как у них объем плазмы является относительно постоянной величиной. Однако для пациентов на ГД время взятия пробы для лабораторного анализа — важный фактор, и определять уровень гемоглобина следует только в пробах, полученных до начала процедуры ГД. Пробы крови у больных на ГД нежелательно брать после 2-дневного интервала (как правило, после выходных), так как возрастает вероятность недооценки концентрации гемоглобина в постдиализном периоде. Рекомендуется до назначения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ), провести первичное клинико-лабораторное обследование для выявления иных возможных причин анемии, усугубляющих относительный дефицит ЭПО. Диагноз почечной анемии должен рассматриваться, если имеется значительное нарушение функции почек, а по результатам проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии, кроме ХБП. Базовое первичное клинико-лабораторное обследование должно включать определение следующих показателей: • концентрация гемоглобина — для определения степени анемии; • эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем [MCV] и среднее содержание гемоглобина [MCH]) — для выявления типа анемии; • количество ретикулоцитов (абсолютное) — для оценки активности эритропоэза; • концентрация ферритина в плазме (сыворотке) — для определения запасов железа; • количество железа, доступного для эритропоэза, оценивают путем измерения одного из следующих параметров: • насыщение трансферрина (% TSAT) в плазме или сыворотке; • процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC); • концентрация С-реактивного белка (СРБ) в плазме или сыворотке — для выявления воспалительной реакции. В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, которое может включать: • выявление кровопотери через желудочно-кишечный тракт (тест на скрытую кровь); • исследование концентрации в плазме витамина В12 и содержания фолиевой кислоты; • определение концентрации в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона (iPTH); • расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов; • гемолитические тесты; • электрофорез или иммуноблоттинг белков крови (мочи); • определение концентрации алюминия в плазме крови; • в отдельных случаях — электрофорез гемоглобина и исследование костного мозга.

6

7

Р е д а к ц и о н н а я

Диапазон стартовых доз в нашей стране при подкожном введении обычно составляет 50—100 ед/кг массы тела в неделю или в среднем 6000 ед/нед на 1 пациента. При внутривенном способе введения пациентам, находящимся на ГД, эпоэтин альфа или эпоэтин бета назначают с частотой 3 раза в неделю как в фазу коррекции, так и в фазу поддерживающей терапии. Доступные данные не подтверждают целесообразность более редкого (1 раз в неделю) внутривенного назначения эпоэтина альфа или бета. Однако при подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть снижена до одного или двух раз в неделю у пациентов, получающих ГД. Учитывая индивидуальную чувствительность больных к действию ССЭ, необходимо тщательно следить за уровнем гемоглобина, особенно в фазу коррекции. Дозу ССЭ следует титровать в соответствии с уровнем гемоглобина. Мониторирование уровня гемоглобина в фазу коррекции проводят каждые 2 нед, в фазу поддерживающей терапии — 1 раз в месяц. Скорость повышения концентрации гемоглобина на начальном этапе терапии должна составлять 1—2 г/дл в месяц. Изменение уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы ССЭ на 25% в бо’льшую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации Hb >2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25—50%. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня гемоглобина его следует определять каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое измерение уровня гемоглобина. Колебания концентрации Hb >1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25% в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введения соответственно типу ССЭ. Способ введения ССЭ определяется категорией пациентов, а также зависит от типа используемого препарата. Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как позволяет существенно экономить расход дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше дозировки при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения используемых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно возрастает [11—13] (табл.

2). Хотя больным на ГД и удобно вводить препараты рчЭПО внутривенно, по экономическим соображениям их следует вводить подкожно; исключение — плохая переносимость подкожных инъекций. Интраперитонеальный путь введения при лечении анемии с использованием ССЭ используется редко. Результаты исследований позволяют предположить, что этот способ введения менее предпочтителен по сравнению с подкожным или внутривенным вследствие низкой биодоступности и высокого риска развития перитонита. Поэтому, исходя из экономических и практических соображений, у пациентов с ХБП, не получающим ГД, а также больным на по-

Лечение почечной анемии с использованием ССЭ Лечение ССЭ нашло широкое применение в клинической практике. Наиболее часто для этой цели используют препараты рчЭПО. В России препараты рчЭПО начали применяться с начала 1990-х годов. ССЭ эффективно купируют симптомы анемии, снижают частоту ее осложнений и улучшают показатели качества жизни больных [5]. Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что применение ССЭ позволяет устранить анемический синдром и снизить необходимость в гемотрансфузии у пациентов как на преддиализной стадии, так и на ГД. Как уже было отмечено, коррекция анемии снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ, главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. Профилактика и коррекция анемии при помощи ССЭ предотвращают и/или способствуют обратному развитию гипертрофии миокарда (ГМ) левого желудочка (ЛЖ), а также снижают резко увеличенный вследствие анемии сердечный выброс. Результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, проведенного с целью изучения эффективности применения ССЭ у преддиализных пациентов, продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня гемоглобина, а также снижению потребности в трансфузионной терапии [6, 9]. Целевые уровни гемоглобина при лечении почечной анемии Согласно большинству имеющихся рекомендаций, целью лечения является повышение уровня Hb > 11 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и к больным на диализе и после аллотрансплантации почки [6, 9, 10]. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не более чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина установлены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами) [9]. Такие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Вместе с тем при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений гемоглобина. У больных на гемодиализе не рекомендуется превышать преддиализный уровень Hb>14,0 г/дл из-за рисков постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в ходе диализа [6]. Доза и способ введения ССЭ Лечение анемии ССЭ обычно проводят в две фазы. В фазу коррекции необходимо достичь нижней границы целевого уровня гемоглобина не более чем за 4 мес; за ней следует фаза поддерживающей терапии. В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20—50%) выше поддерживающих доз.

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Таблица 2.

Фармакокинетика различных ССЭ (M±m)

гемоглобина ниже пороговых 11 г/дл. Наиболее частыми причинами Период полувыведения, ч Препарат резистентности к ССЭ являются девнутривенное введение подкожное введение фицит железа (абсолютный или CERA [12] 133,0±9,8 137,0±21,9 функциональный) [17] и воспалительные заболевания. Для исключеЭпоэтин альфа [13] 6,8±0,6 19,4±2,5 ния последних контроль уровня Эпоэтин бета [13] 8,8±0,5 24,2±2,6 СРБ должен проводиться регулярно, не реже чем каждые 3 мес. При Дарбопоэтин альфа [14] 25,3±2,2 48,8±5,2 повышении содержания СРБ более 5 мг/л у пациентов, находящихся на стоянном амбулаторном перитонеальном диализе и посГД, должна быть проверена биосовместимость диализных ле трансплантации почки ЭПО рекомендуется вводить мембран и качество воды для гемодиализа [4]. Наряду с подкожно [6, 9]. воспалением имеется множество второстепенных причин Одним из наиболее широко применяющихся препарезистентности; их частота колеблется в различных попуратов ЭПО в нашей стране является рекормон («Ф. ляциях, что затрудняет разработку универсального лечебХоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария). История приного алгоритма. В нашей стране недостаточная эффективменения рекормона в клинике насчитывает более 15 лет. ность ССЭ нередко связана с неадекватностью диализа Рекормон (международное непатентованное название либо неадекватно подобранной дозой препарата. эпоэтин бета) синтезирован и выделен в эксперименте в Спорные и нерешенные вопросы 1986 г. Первые клинические испытания препарата начакоррекции нефрогенной анемии лись в 1988 г., а с 1991 г. рекормон официально зарегистАнемия — один из самых изученных факторов риска рирован в России. Нами проведен ретроспективный сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как известанализ эффективности более чем 5-летнего применения но, являются основной причиной смертности больных рекормона в коррекции анемии у 389 больных на прокак на ЗПТ, так и с ХБП. Результаты исследований 1980— граммном ГД. На основании собственных и литератур1990-х годов, доказавшие, что частичная коррекция аненых данных мы пришли к заключению, что рекормон мии (>11 г/дл) препаратами рчЭПО предотвращает и даявляется эффективным и безопасным препаратом в леже вызывает обратное развитие ГМ ЛЖ, снижает заболечении анемии почечного генеза у больных на программваемость и смертность больных на ЗПТ, позволили предном ГД [14, 15]. Так как недельную дозу рекормона стаположить, что полная коррекция анемии до нормальных бильным пациентам в фазу поддерживающей терапии значений может принести дополнительный благоприятможно вводить 1 раз в неделю, и даже 1 раз в 2 нед [16], ный эффект. Несмотря на появлявшиеся отдельные сорекормон может быть препаратом выбора и для больных общения по результатам небольших интервенционных на перитонеальном диализе и в лечении анемии на ранисследований, в которых повышение уровня гемоглобиних стадиях ХБП. Для этой категории больных фирма на до нормальных значений имело потенциальные преи«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» предлагает новую удобмущества [18], требовались большие проспективные инную форму препарата в виде шприц-ручки («Рекотервенционные многоцентровые исследования, чтобы пен»), позволяющей более гибко и точно дозировать объективно судить о том, насколько потенциальная введение препарата. польза от нормализации уровня гемоглобина может пеРезистентность к терапии ССЭ ревесить негативные аспекты повышения стоимости леРезистентность к ССЭ значительно чаще бывает отчения и возможные неблагоприятные побочные эффекносительной, чем абсолютной, поэтому для определения ты. Кроме того, так как большинство работ было выполтакой клинической ситуации, при которой необходимо нено у больных на ГД, оставался открытым вопрос о цеприменение доз ССЭ, значительно превышающих традилевом уровне гемоглобина для преддиализных больных ционные, чаще используется термин «недостаточная эфна разных стадиях ХБП. Нормализация уровня гемоглофективность». Согласно общепринятому определению, бина на III—IV стадиях ХБП казалась привлекательной, под резистентностью к ССЭ подразумевают потребность в так как у пациентов, не находящихся на ГД, менее выраиспользовании более 20 000 МЕ/нед (300 МЕ/кг/нед поджена патология сердечно-сосудистой системы и отсутсткожно или 450 МЕ/кг/нед внутривенно) эпоэтина альфа вуют риски связанной с ультрафильтрацией гемоконценили бета или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед) дарбетрации и тромбоза сосудистого доступа. Даже небольшое поэтина альфа. Это более чем в 2,5 раза превышает средулучшение функции сердечно-сосудистой системы на нюю эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у пофоне полной коррекции анемии имело бы огромное знадавляющего большинства (более 90%) пациентов без дечение, так как пациенты с терминальной ХПН на ЗПТ фицита железа будут эффективны значительно меньшие имеют самый высокий кардиоваскулярный риск в совредозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистентменной медицине. Тем не менее ни одно из недавно проности к терапии ССЭ неизвестна, так как в исследованиведенных крупных исследований не показало преимуях, посвященных использованию эффективности различществ нормализации уровня гемоглобина по сравнению ных доз ССЭ, значительная часть больных имели уровень с существующими рекомендациями частичной коррек-

8

ших сердечно-сосудистых осложнений достоверно не различалось, более того, этим пациентам чаще потребовалось начинать диализ (127 против 111; p=0,03), и у них чаще наблюдались гипертония и головная боль, хотя по общему числу побочных эффектов группы достоверно не различались. У больных с нормальным уровнем гемоглобина отмечено более высокое качество жизни [23]. Число впервые зафиксированных сердечно-сосудистых событий оказалось меньше, чем ожидалось, примерно вдвое в обеих группах, тем не менее авторы подчеркивают, что отсутствие достоверных результатов объясняется не малым размером выборки, а отсутствием эффекта как такового. Недавно обнародованы обескураживающие результаты исследования CHOIR (Correction of hemoglobin and outcomes In renal Insufficiency study), в которое вошли 1432 пациента с ХПН, не находящихся на ГД, из 130 центров на территории США, получавших эпоэтин альфа (прокрит). Конечной точкой были либо смерть больного, либо серьезные сердечно-сосудистые осложнения: инсульт, инфаркт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. К окончанию исследования зарегистрировано 222 события: 125 в группе со средним уровнем гемоглобина 13,5 г/дл и 97 в группе 11,3 г/дл, и эта разница оказалась статистически значимой. Качество жизни улучшилось в обеих группах и статистически не различалось. Исследование было прекращено в мае 2005 г. по соображениям безопасности [24]. В этой связи весьма убедительно выглядят выводы авторов систематизированного обзора Кокрановского сообщества, полностью посвященного проблеме целевого уровня гемоглобина при лечении ренальной анемии [25]. Из множества публикаций по качественным критериям были выбраны и проанализированы результаты 22 рандомизированных контролируемых исследований, выполненных с 1989 по 2005 г. (всего 3707 пациентов), включая не законченные на тот момент исследования. По результатам анализа уровень Hb > 13,3 г/дл не приводит к достоверному снижению смертности по сравнению с величиной 12,0 г/дл как на ГД, так и у преддиализных пациентов. Риски развития терминальной ХПН и более раннего начала диализа достоверно не различались. Число побочных эффектов достоверно не различалось, за исключением значительно более высокого риска судорожных припадков (относительный риск [ОР] 5,25, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,13—24,34) и более низкого риска развития гипертонии (ОР 0,50, 95% ДИ 0,33—0,76) в группе с субнормальными уровнями гемоглобина (12,0 г/дл). Отсутствует достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа между группами. Авторы обзора обращают внимание, что качество исследований остается недостаточным, и рекомендуют продолжать исследования по этой проблеме. Нужны большие, тщательно спланированные, качественно выполненные исследования, сфокусированные как на конечных точках (смертность, необходимость начала ГД, основные побочные эффекты), так и на исходах, которые исследованы недостаточно или неадекватно, по мнению авторов обзора (например, судорожные припадки или качество жизни).

9

Р е д а к ц и о н н а я

ции анемии до субнормальных значений ни у пациентов на ГД, ни на более ранних стадиях ХБП. Одним из первых «негативных» результатов в этом ряду стало Канадское исследование (The Canadian Normalization of Hemoglobin Trial) R. Foley и соавт. [19], в котором у пациентов, уже находящихся на ГД, нормализация уровня гемоглобина не приводила к регрессии имеющейся ГМ ЛЖ или обратному развитию его дилатации; тем не менее предотвращалось развитие дилатации ЛЖ de novo. Кроме того, у пациентов с более полной коррекцией уровня гемоглобина наблюдалось улучшение качества жизни. В другом исследовании, в которое вошли около 600 пациентов, начинающих ГД, из Канады и некоторых стран Европы, не имеющих симптомов заболевания сердца либо дилатации ЛЖ, нормализация уровня гемоглобина не оказывала влияния на параметры внутрисердечной гемодинамики, как и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов достоверно не различалась, при этом больные группы с «нормальным» уровне гемоглобина (13,5—14,5 г/дл) оказались достоверно старше. Качество жизни в группе с более высоким уровнем гемоглобина оказалось выше по шкале «витальности» опросника SF-36 [20]. У преддиализных больных с IV стадией ХБП в недавно опубликованном Испанском исследовании наблюдалось улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно очень низкими показателями гемоглобина (<10 г/дл) на фоне частичной коррекции анемии под влиянием терапии рчЭПО [21]. Было бы наивно полагать, что анемия является единственным фактором развития или прогрессирования ГМ ЛЖ на поздних стадиях ХБП либо на диализе. В небольшой, но хорошо выполненной работе H. Hampl и соавт. [22] предпринята попытка комплексной патогенетической терапии у 202 гемодиализных больных, вошедших в исследование без всякого отбора, включая полную нормализацию гемоглобина эпоэтином бета (с 11,4±1,4 до 14,6±1,6 г/дл; p<0,001) в комбинации с приемом β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов для нормализации артериального давления, ликвидации отеков и контроля междиализной прибавки массы тела. Примечательно, что средний срок наблюдения составил 3,5 года. Комбинация полной коррекции анемии и комплексной терапии привела не только к регрессии ГМ ЛЖ, но и способствовала увеличению фракции выброса ЛЖ и уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности по шкале NYHA [22]. Трудно различить, какую роль в этом сыграла полная коррекция анемии, тем не менее результаты этого исследования убедительно продемонстрировали возможность полной регрессии ГМ ЛЖ у 70 пациентов (с 169±33 до 114±14 г/м2; p<0,001). Еще одним «негативным» исследованием, не показавшим преимуществ полной нормализации уровня гемоглобина по сравнению с частичной, стало исследование CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta), в которое вошли 603 больных ХБП III и IV стадии. В группе больных, имевших близкий к «нормальному» уровень гемоглобина, число впервые возник-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 3.

З а р е г и с т р и р о в а н н ы е в Р о с с и и п р е п а р а т ы р ч ЭП О

Непатентованное название

Торговое название

Изготовитель

Примечание

Эпоэтин альфа

Эпрекс

Янссен-Силаг, Швейцария

Оригинальный препарат

Эпоэтин альфа

Эпокрин

ГНИИ ОЧБ, Россия

Российский аналог, собственная субстанция

Эпоэтин альфа

Рэпоэтин-СП

ГНИИ ОЧБ, Россия

Субстанция

Эпоэтин альфа

Эпокомб

Bio Sidus, Аргентина

Генерик

Эритростим

Микроген НПО ФГУП (МПБП), Россия

Российский аналог, собственная субстанция?

Эпоэтин бета

Рекормон

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

Оригинальный препарат

Эпоэтин бета

Веро-Эпоэтин

Верофарм, ЛЭНС-Фарм, Россия

Генерик, субстанция из Китая

Эпоэтин бета

Эпостим

Биопроцесс, группа компаний, Россия

Генерик, собственная субстанция?

Эпоэтин бета

Эритропоэтин человека рекомбинантный

Биопроцесс, группа компаний, Россия

Субстанция

Эпоэтин бета

Эпоэтин

Shandong Kexing Bioproducts Co., Китай

Субстанция

Эпоэтин бета

Эритропоэтин

Медико-технологический холдинг «МТХ», Россия

Генерик

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Эпоэтин альфа*/ Эпоэтин бета**

*Эритростим (эпоэтин альфа), рег. номер 97/91/6 (информация ФГУ НЦ ЭСМП, www.regmed.ru) **Эритростим (эпоэтин бета), рег. номер 000525/01 (информация Регистра лекарственных средств России, www.rlsnet.ru)

Отдельный интерес представляет проблема коррекции анемии у пациентов с СД и поражением почек, у которых риск кардиоваскулярных осложнений еще выше, чем у больных с ХБП без диабета. ДН сегодня вышла на первое место в мире среди причин развития терминальной ХПН [2]. Особое внимание привлекают публикации, в которых коррекция анемии препаратами рчЭПО способна предотвратить и даже улучшить течение поздних осложнений СД (ретинопатии, диабетической полинейропатии, диабетической стопы) [3]. С другой стороны, для больных СД установлены ограничения верхнего уровня коррекции гемоглобина из-за риска гипертензии и других сердечнососудистых осложнений. Идущие сегодня исследования по ранней коррекции анемии у больных ДН эпоэтином бета (ACORD — The Anaemia CORrection in Diabetes study), дарбопоэтином альфа (TREAT — The trial to reduce cardiovascular events with EPO therapy) должны дать ответ на вопрос, насколько оправданы более высокие уровни гемоглобина у больных СД по сравнению с его субнормальными уровнями, рекомендуемыми сегодня. С неменьшим интересом ожидаются результаты исследования IRIDIEM, в котором планируется сравнить различия в результатах лечения между текущей практикой ведения больных ДН и индивидуально подобранным планом лечения, учитывающим факторы риска, выработанным на основе имеющихся рекомендаций по кардио- и ренопротекции с позиции доказательной медицины. В исследование планируется включить более 2500 пациентов с СД I и II типа старше 60 лет с длительностью заболевания не менее 5 лет. На первом этапе планируется провести комплексное фармако-эпидемиологическое исследование с определением факторов риска для каждого пациента [2].

Перспективы лечения анемии больных с ХПН В последние 1—2 года в России зарегистрированы новые генерические препараты эпоэтина альфа и эпоэтина бета (табл. 3). В ближайшие годы, вероятно, эта тенденция сохранится. Наряду с отдельными преимуществами появления генериков (низкая цена, доступность), медицинских работников не могут не беспокоить вопросы безопасности их применения. Проблема в том, что биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов ЭПО, что, как уже известно, чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе абсолютной аплазии эритроидного ростка (pure red cell aplasia — PRCA) [6, 26]. Неслучайно, что в странах Евросоюза с 2006 г. все генерические препараты ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования с участием добровольцев и как минимум 2 проспективных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 мес и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес [27]. С целью разработки более удобных для больных схем введения препаратов и повышения приверженности больных лечению созданы и продолжают создаваться новые ССЭ, позволяющие вводить их реже существующих препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов является препарат ЭПО II поколения аранесп (непатентованное название дарбопоэтин альфа), регистрация которого в

10

затора молекулы HIF в виде препарата для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролилгидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к активации экспрессии гена ЭПО. Заключение Анемия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых, инфекционных и гнойносептических осложнений у больных с ХБП, особенно находящихся на ЗПТ. Препараты рчЭПО весьма эффективны в лечении нефрогенной анемии, хотя и не лишены побочных эффектов. Своевременная коррекция анемии до рекомендуемых целевых значений снижает заболеваемость и смертность больных и, что не менее важно, улучшает качество их жизни и медико-социальную реабилитацию. На сегодняшний день нет убедительных доказательств, что полная нормализация уровня гемоглобина имеет преимущества перед частичной коррекцией анемии до рекомендованных безопасных значений. Создание Национальных рекомендаций по диагностике и лечению анемии при ХБП и включение ряда препаратов ЭПО и железа в Перечень лекарственных препаратов для обеспечения льготных категорий больных впервые создают предпосылки для успешной коррекции почечной анемии на всей территории России. В ближайшем будущем ожидается появление стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих еще большими удобствами применения для больных и медицинского персонала.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Тареев Е.М. Анемия брайтиков. М., Издание Терапевтической клиники I МГУ; 1929.

2. Ritz E. Managing anaemia and diabetes: a future challenge for nephrologists.

Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl 6):vi21—5.

3. Thomas M.C. Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007;3(1):20—30.

4. Оптимальное лечение нефрогенной анемии. Повышение эффективности и рациональности лечения анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе и получающих парентеральные препараты эпоэтина (ОРТА). Анемия 2004;(2):21—6.

5. Ермоленко В.М., Иващенко М.А. Уремия и эритропоэтин. М.; 2000.

6. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al.

Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure.

Nephrol Dial Transplant 2004;19 (Suppl 2):ii1—47. Пересмотренные Европейские Рекомендации по оптимальной практике лечения анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью. REBPG for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal

Failure (пер. с англ.). Анемия 2005;(3):1—60.

7. Шило В.Ю., Горин А.А., Денисов А.Ю. Качество жизни больных на гемодиализе: связь с достижением целевого уровня гемоглобина (Тезисы докладов IV конференции РДО). Нефрология и диализ 2005;7(7):303.

8. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998— 2005 гг. (Отчет по данным регистра Российского диализного общества). Нефрология и диализ 2006;8(1):5—41. Доступна по адресу: http://www.nephro.ru/presentation/reg200 5.php 9. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия 2006;(3):3—19.

10. NKF-KDOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. N Y; 2001.

11. de Francisco A.L., Sulowicz W., Klinger M. et al.; BA16260 Study Invesigators. Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) administered at extended administration intervals corrects anaemia in patients with chronic

11

kidney disease on dialysis: a randomised, multicentre, multiple-dose, phase II study.

Int J Clin Pract 2006;60(12):1687—96.

12. Halstenson C.E., Macres M. Katz S.A. et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin alfa and epoetin beta. Clin Pharmacol Ther 1991;50(6):702—12.

13. Macdougall I.C., Gray S.J., Elston O. et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10(11):2392—5.

14. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Рекормон (эпоэтин бета) в лечении анемии у больных, находящихся на программном гемодиализе. Врач 2005;(2):37—40.

15. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Диагностика и лечение нефрогенной анемии у больных на программном гемодиализе: многолетний опыт применения эпоэтина бета. Клиницист 2006;(2):47—53.

16. Grzeszczak W., Sulowicz W., Rutkowski B. et al.; European Collaborative Group. The efficacy and safety of once-weekly and once-fortnightly subcutaneous epoetin beta in peritoneal dialysis patients with chronic renal anaemia. Nephrol Dial Transplant 2005;20(5):936—44.

17. Шило В.Ю., Хасабов Н.Н. Анемия у

Р е д а к ц и о н н а я

России ожидается уже в текущем году. Молекула дарбопоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные карбогидратные цепочки, которые придают его молекуле большую метаболическую стабильность in vivo. Фармакокинетика препарата позволяет вводить его 1 раз в 2 нед больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. Еще более перспективно применение ССЭ третьего поколения — препарата CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) — пролонгированного активатора рецепторов ЭПО. CERA имеет большую полимерную цепочку в структуре своей молекулы, что обусловливает различия в фармакокинетике и ее взаимодействии с рецепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не только больший период полувыведения (см. табл. 2), многократно превышающий все имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1 раза в месяц, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что в свою очередь дает возможность значительно реже корректировать его дозу как в фазу коррекции, так и при поддерживающей терапии [11]. Регистрация CERA в России (торговое название мирцера, компания «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) ожидается уже в следующем году. К новому классу ССЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, гематид (Hematid) успешно прошел II фазу клинических исследований. Начаты клинические испытания стабили-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 больных на диализе: дефицит железа, методы его диагностики и коррекции. Анемия 2004;(1):19—29.

18. Фишбейн С., Паганини Э.П. Гематологические аномалии. В: Руководство по диализу. Д. Даугирдас, П. Блейк, Т. Инг. (ред.). 3-е изд. Пер. с англ. под ред. А.Ю. Денисова и В. Ю. Шило. Тверь; Триада, 2003. с. 528—46.

19. Foley R.N., Parfrey P.S., Morgan J. et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000;58(3):1325—35.

20. Parfrey P.S., Foley R.N., Wittreich B.H. et al. Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease. J Am Soc Nephrol 2005;16(7):2180—9.

21. Ayus J.C., Go A.S., Valderrabano F. et al.; Spanish Group for the Study of the

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Приложение.

Anemia and Left Ventricular Hypertrophy in Pre-dialysis Patients. Effects of erythropoietin on left ventricular hypertrophy in adults with severe chronic renal failure and hemoglobin <10 g/dL. Kidney Int 2005;68(2):788—95.

22. Hampl H., Hennig L., Rosenberger C. et al. Effects of optimized heart failure therapy and anemia correction with epoetin beta on left ventricular mass in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2005;25(3):211—20.

23. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N. et al.; CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006;355(20):2071—8.

24. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al. CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355(20):2085—98.

25. Strippoli G.F., Navaneethan S.D., Craig J.C. Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2006 18;(4):CD003967.

26. Vercammen E. Immunogenicity of biopharmaceuticals: implications of PRCA for anemia management [Иммуногенность биофармацевтических препаратов: осложнение в виде парциальной красноклеточной аплазии, наблюдаемое при лечении анемии]. Клиницист 2006;(3):63—4.

27. Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins As Active Substance: Non-Clinical And Clinical Issues. London, 22 February 2006; EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.

Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/biosi milar/4283205en.pdf

Определение стадии ХБП (Классификация NKF-K/DOQI; одобрена и утверждена на съезде Общества нефрологов России, Москва, 2005) Описание

СКФ, мл/мин/1,73 м2

Высокий риск развития ХЗП

≥90 (при наличии факторов риска развития ХЗП)

I

Нарушение функции почек с нормальной либо повышенной СКФ

≥90

II

Нарушение функции почек с незначительным снижением СКФ

60—89

III

Умеренное снижение СКФ

30—59

IV

Значительное снижение СКФ

15—29

V

Почечная недостаточность

<15 или диализ

Стадия

Формула MDRD Данная методика была представлена в исследовании «Модификация диеты при почечной патологии» (Modification of Diet in Renal Disease Trial). СКФ = 170 × сывороточный уровень креатинина (мг/дл)-0,999 × возраст-0,176 × 0,762 (у женщин) × 1,18 (у представителей негроидной расы) × (концентрация азота мочевины в крови - 0,17) × (сывороточная концентрация альбумина + 0,318). Калькулятор СКФ, основанный на формуле MDRD, можно найти на web-сайте NKF-DOQI www.kdoqi.org Посетителям сайта предоставляется возможность рассчитать показатель СКФ после заполнения необходимых лабораторных или демографических данных.

Формулы расчета СКФ Для расчета СКФ могут использоваться следующие методики. Формула Кокрофта — Голта Если сывороточный уровень креатинина измеряется в мкмоль/л, то: СКФ =

[140 — возраст пациента] масса (кг) _________________________________________ 0,81 × сывороточный уровень креатинина (мкмоль/л)

для мужчин, СКФ =

[140 — возраст пациента] масса (кг)×0,85 _________________________________________ 0,81 × сывороточный уровень креатинина (мкмоль/л)

для женщин. Если сывороточный уровень креатинина измеряется в мг/дл, то: СКФ =

Переводные коэффициенты для расчета концентрации гемоглобина В рекомендациях концентрация гемоглобина выражается в г/дл. Для перерасчета данного показателя в г/л его значение в г/дл следует умножить на 10. В некоторых клиниках используются другие величины, такие как ммоль/л. Для перевода г/дл в ммоль/л значение концентрации следует умножать на 0,62.

[140 — возраст пациента] масса (кг) _________________________________________ 72 × сывороточный уровень креатинина (мг/дл)

для мужчин, СКФ =

[140 — возраст пациента] масса (кг)× 0,85 _________________________________________ 72 × сывороточный уровень креатинина (мг/дл)

для женщин.

12

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 КАРДИОРЕСИНХРОНИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

О.П. Бычкова, О.В. Андропова Медицинский центр Банка России, Москва

Контакты: Оксана Владимировна Андропова ovandropova@mail.ru Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — широко распространенное заболевание с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Актуальной проблемой остается лечение пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, нарушениями внутрижелудочковой проводимости и рефрактерностью к медикаментозной терапии. Обзор посвящен новому направлению в лечении ХСН — кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ), основанной на использовании электрокардиостимуляторов специальной модификации. Важная роль в отборе пациентов, прогнозировании течения заболевания и эффективности терапии принадлежит эхокардиографической оценке синхронности желудочковых сокращений. В обзоре рассмотрены патогенетические основы КРТ, история вопроса, современное состояние проблемы, сформулированы показания к применению, приведены примеры эффективности и анализ возможных причин неадекватного ответа при использовании КРТ. Ключевые слова: кардиоресинхронизирующая терапия, хроническая сердечная недостаточность, диссинхрония левого желудочка, эхокардиография в режиме TDI CARDIAC RESYNCHRONIZING THERAPY: NEW PROSPECTS FOR TREATING CONGESTIVE HEART FAILURE

Chronic heart failure (CHF) is a common disease with a progressive course and a poor prognosis. The treatment of patients with left ventricular systolic dysfunction, intraventricular conduction disturbances, and unresponsiveness to drug therapy remains an urgent problem. The review deals with a new direction in the treatment of CHF, namely cardiac resynchronizing therapy (CRT) that is based on the use of pacemakers of special modification.

Echocardiographic evaluation of the synchronism of ventricular contraction plays an important role in the selection of patients and in the prediction of the course of the disease and the efficiency of therapy. The review considers the pathogenetic bases of CRT, its background, the state-of-the-art, formulated indications for its use, gives examples of its efficiency, and analyzes possible reasons for in an inadequate response when CRT is employed.

Key words: cardiac resynchronizing therapy, chronic heart failure, left ventricular asynchronicity, TDI-echocardiography Введение Одной из актуальных проблем современной кардиологии во всем мире является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), которая в связи с высокой распространенностью, прогрессирующим течением и необходимостью частых госпитализаций представляет собой значительную статью расходов. По оценке экспертов, распространенность ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4 до 2% [1,2]. В США насчитывается более 5 млн больных ХСН, и ежегодно это заболевание диагностируют у 550 000 новых пациентов [3]. Отмечается постоянный рост смертности от ХСН во всех возрастных категориях [4]. Половина пациентов с ХСН умирают в течение первых 4 лет с момента постановки диагноза, а в случае тяжелого течения столько же пациентов умирают в течение первого года [3, 5]. Несмотря на значительный прогресс в медикаментозном лечении ХСН за последние годы, прогноз остается серьезным вне зависимости от стадии заболевания. Поэтому закономерным является поиск новых методов лечения больных с ХСН.

Электрическая диссинхрония при ХСН У 15—47% пациентов с ХСН регистрируются нарушения внутрижелудочковой проводимости, которые проявляются расширением комплекса QRS на ЭКГ, чаще за счет блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) — от 25 до 36%, реже — за счет блокады правой ножки пучка Гиса (4—6%) [6]. Выраженность электрической диссинхронии при ХСН тесно коррелирует со снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и степенью митральной регургитации. Кроме того, ширина желудочкового комплекса на ЭКГ является важным прогностическим критерием: при ее увеличении прогрессивно увеличиваются летальность и частота внезапной смерти при ХСН [6]. Электрическая диссинхрония, в первую очередь вследствие БЛНПГ, приводит к нарушению последовательности возбуждения миокарда желудочков и к задержке начала сокращения правого и левого желудочков (межжелудочковая диссинхрония). Внутрижелудочковая диссинхрония связана с более поздней активацией задних и заднебоковых отделов ЛЖ по отношению к межжелудочковой перегородке

13

О б з о р

O.P. Bychkova, O.V. Andropova Medical Center, Bank of Russia, Moscow

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 (МЖП) [7]. В результате дискордантных сокращений вместо выброса в большой круг кровообращения значительная часть крови в ЛЖ совершает колебательные движения между отдельными участками с более ранней и более поздней активацией. Увеличение конечно-диастолического давления в ЛЖ приводит к уменьшению его диастолического наполнения. В итоге снижается работоспособность сердца, уменьшаются ударный объем, систолическое и пульсовое давление [8]. Прогрессирующая дилатация и снижение сократимости ЛЖ, увеличивая степень натяжения хордального аппарата и снижая скорость закрытия створок митрального клапана, способствуют появлению или увеличению митральной регургитации (МР) [9]. Кардиоресинхронизирующая терапия как метод лечения ХСН Учитывая важную роль диссинхронии в развитии и прогрессировании ХСН у пациентов с нарушениями внутрижелудочковой проводимости, для коррекции электромеханических нарушений были разработаны электрокардиостимуляторы (ЭКС) специальной модификации. При бивентрикулярной стимуляции левожелудочковый электрод размещается в области свободной стенки ЛЖ и используется совместно с правожелудочковым электродом; при левожелудочковой стимуляции используется только левожелудочковый электрод. Применение таких ЭКС получило название кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ) [8]. В 1983 г. появилось первое сообщение о бивентрикулярном методе электрокардиостимуляции и результатах его применения у 4 пациентов [10]. Однако для широкого признания концепции КРТ понадобилось более 10 лет. После того как несколько авторов [11, 12] опубликовали данные о положительных результатах использования бивентрикулярной стимуляции в лечении пациентов с терминальной стадией ХСН и БЛНПГ, был выполнен целый ряд многоцентровых рандомизированных исследований, доказавших эффективность нового метода (см. таблицу). Основные критерии включения пациентов в эти исследования: • ХСН III—IV ФК по классификации NYHA; • систолическая дисфункция ЛЖ; • нарушение внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS >120 мс. Сравнивались две стратегии лечения: оптимальная лекарственная терапия и комбинация лекарственной терапии с КРТ (или КРТ в сочетании с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором). В исследовании CARE-HF, кроме того, дополнительным критерием включения было наличие диссинхронии ЛЖ. В качестве первичных конечных точек наиболее часто использовались показатели, отражающие функциональный статус пациентов, такие как ТШХ, класс по NYHA, пиковое потребление О2 при нагрузке и индекс КЖ. Как вторичные конечные точки были использованы ЭхоКГ-данные, включавшие показатели систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ), критерии обратного ремоделирования ЛЖ и степень МР. Большинство исследований продемонстрировало положительное влияние КРТ на функциональный статус пациентов: отмечалось увеличение дистанции при 6-минут-

ной ходьбе, уменьшение функционального класса по NYHA, увеличение индекса КЖ. В исследованиях, оценивавших пиковое потребление О2 при нагрузке, также отмечалось значимое увеличение этого параметра. Неоднозначные результаты были получены в исследованиях, изучавших влияние КРТ на частоту госпитализаций при ХСН, заболеваемость и смертность. В исследованиях PATH-CHF, MUSTIC, MIRACLE и COMPANION необходимость в стационарном лечении уменьшалась в группе КРТ, однако в исследованиях CONTAC-CD и MIRACLE-ICD значимого изменения сроков госпитализаций не отмечено. Исследование COMPANION продемонстрировало снижение смертности от всех причин у пациентов с ХСН после КРТ, исследования MIRACLE и CARE-HF — снижение смертности от прогрессирующей ХСН, а также частоты внезапной смерти при сравнении с пациентами, получавшими только оптимальную лекарственную терапию. Кроме того, в приведенных исследованиях была отмечена положительная динамика эхокардиографических показателей систолической функции и обратного ремоделирования ЛЖ, однако степень изменений значительно варьировала от исследования к исследованию. Результаты метаанализа рандомизированных исследований, посвященных КРТ [22, 23], показали улучшение функционального статуса пациентов, снижение общей смертности и смертности от кардиальных причин, а также уменьшение количества госпитализаций по поводу ХСН. Показания к КРТ В 2001 г. КРТ была одобрена американским Управлением по продуктам питания и лекарственным препаратам (Food and Drug Administration), а в 2002 г. рекомендована экспертами ACC/AHA и Северо-Американского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (North American Society of Pacing and Electrophysiology) для использования в лечении больных ХСН. Согласно действующей редакции Рекомендаций ACC/AHA по диагностике и лечению ХСН [24], проведение КРТ необходимо при сочетании у пациентов следующих критериев: • клинически выраженной, рефрактерной к оптимальной медикаментозной терапии сердечной недостаточности III—IV ФК по NYHA; • систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤ 35%); • синусового ритма; • продолжительности комплекса QRS>120 мс (I класс показаний, уровень доказательности А). Оценка механической желудочковой диссинхронии — основной метод прогнозирования эффективности КРТ Хотя результаты КРТ в целом оказались очень обнадеживающими, было отмечено, что у 20—30% прооперированных пациентов улучшения не наступает [8, 16]. Несмотря на то что преимущества КРТ были более выражены у пациентов с QRS>150 мс (по сравнению с пациентами с QRS от 120 до 150 мс) [17], дальнейшие исследования показали, что наличие электрической диссинхронии не всегда сопровождается механической диссинхронией. Желудочковая диссинхрония может возникать при нормальной продолжительности QRS, в то время как при широком

14

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 К РТ: р а н д о м и з и р о в а н н ы е к л и н и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я Число пациентов

Конечные точки

Результаты

первичные

вторичные

CONTAK-CD [13]

490

ТШХ, ФК по NYHA, индекс КЖ

ФВ ЛЖ, объемы ЛЖ, смертность, частота госпитализаций, ЖТ/ФЖ

Улучшение ТШХ, ФК по NYHA, индекса КЖ, ФВ ЛЖ, объемов ЛЖ

MUSTIC [14, 15]

131

ТШХ

Индекс КЖ, ФК по NYHA, пиковое потребление О2 при нагрузке, частота госпитализаций

Улучшение ТШХ, ФК по NYHA, пикового потребления О2 при нагрузке. Снижение частоты госпитализаций

MIRACLE [16]

453

ТШХ, ФК по NYHA, индекс КЖ

PATH-CHF [17]

41

ТШХ, пиковое потребление О2 при нагрузке

ФК по NYHA, индекс КЖ

Улучшение ТШХ, пикового потребления О2 при нагрузке, ФК по NYHA, индекса КЖ

MIRACLE-ICD [18]

369

ТШХ, ФК по NYHA, индекс КЖ

Пиковое потребление О2 при нагрузке, ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, клинический статус, смертность, частота госпитализаций

Улучшение ФК по NYHA, индекса КЖ, пикового потребления О2 при нагрузке

PATH-CHF II [19]

86

ТШХ, пиковое потребление О2 при нагрузке

ФК по NYHA, индекс КЖ

Улучшение ТШХ, индекса КЖ, пикового потребления О2 при нагрузке

COMPANION [20]

1520

Смертность от всех причин или госпитализации (вместе взятые)

Смертность от всех причин, смертность от кардиальных причин

Снижение смертности от всех причин и госпитализаций (вместе взятых). Снижение смертности от всех причин, в том числе — кардиоваскулярной смертности (особенно в группе ICD)

CARE-HF [21]

813

Смертность от всех причин или госпитализации (вместе взятые)

ФК по NYHA, индекс КЖ, ФВ ЛЖ, КСО ЛЖ, частота госпитализаций (прогрессирование ХСН)

Снижение смертности от всех причин и госпитализаций (вместе взятых). Улучшение ФК по NYHA, индекса КЖ, увеличение ФВ ЛЖ, снижение КСО ЛЖ

Улучшение ТШХ, индекса КЖ, Пиковое потребление О2 при нагрузке, ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, степень МР, ФК по NYHA, клинического статуса. клинический статус, смертность, Увеличение ФВ ЛЖ, снижение КДО ЛЖ частота госпитализаций МР, смертности и частоты госпитализаций

П р и м е ч а н и е . ТШХ — тест 6-минутной ходьбы; ФК по NYHA — функциональный класс по классификации Нью-Йоркской сердечной ассоциации; индекс КЖ — индекс качества жизни; ЖТ/ФЖ — желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем ЛЖ; КСО ЛЖ — конечно-систолический объем ЛЖ.

комплексе QRS примерно у 30% пациентов ЛЖ может сокращаться синхронно [6, 8]. В ряде исследований [21, 25, 26] было продемонстрировано, что именно механическая желудочковая диссинхрония служит предиктором эффективности КРТ. Поскольку традиционные критерии отбора недостаточны для выявления пациентов с ХСН для проведения КРТ, необходим поиск других, более точных параметров, позволяющих прогнозировать положительный эффект вмешательства. С этой целью в настоящее время широко используют ЭхоКГ, которая помогает выявлять наличие механической диссинхронии, предсказывать эффект операции, оптимизировать параметры стимуляции после имплантации ЭКС. Вначале был предложен метод одномерной ЭхоКГ для определения задержки между сокращением МЖП и задней стенки ЛЖ [25]. Затем было показано, что воспроизводимость результатов, а также чувствительность и специфичность времени задержки для прогнозирования эффективности КРТ достаточно низки у пациентов как с ишемической, так и с дилатационной кардиомиопатией [27]. Спектральная допплерография оказалась достаточно простым и точным методом диагностики межжелудочко-

вой диссинхронии. При этом регистрируется кровоток в выходном тракте правого и левого желудочков и определяется время начала механической систолы каждого из желудочков. Разница между ними характеризует степень межжелудочковой задержки. Именно этот показатель использовался в качестве критерия систолической диссинхронии при отборе пациентов в исследовании CARE-HF [21]. Однако наибольшее распространение для прогнозирования результатов и оценки эффективности КРТ получил метод тканевой допплерографии — Tissue Doppler Imaging (TDI). Метод позволяет измерять скорость продольного движения стенок сердца и временное соотношение между электрической активацией (при одновременной регистрации ЭКГ) и началом сокращения миокарда для количественной оценки желудочковой диссинхронии. При TDI используются импульсно-волновой режим и режим цветового кодирования (color-coded TDI), который предполагает наличие постпроцессинговой обработки изображений [28—30]. В последнее время предлагаются и другие методы оценки желудочковой диссинхронии, в частности сегментарное цветовое кодирование движения миокарда в тече-

15

О б з о р

Исследование

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Имплантация электродов при КРТ. Одним из важных механизмов, определяющих эффективность КРТ, является уменьшение диссинхронии и восстановление координированного сокращения ЛЖ путем предшествующей стимуляции сегментов, которые активируются с наибольшей задержкой. Ранее было показано [7], что при диссинхронии наиболее поздняя активация характерна, как правило, для задних и заднебоковых отделов ЛЖ. Современные методики ЭхоКГ, включая TDI и tissue synchronization imaging, позволяют до операции выявить сегменты ЛЖ с максимальной электромеханической задержкой и определить предпочтительную локализацию левожелудочкового электрода. Оптимизация места имплантации электрода позволяет улучшить гемодинамические показатели после операции и увеличить число пациентов с положительным ответом на КРТ [45, 46]. Частота осложнений при трансвенозной имплантации левожелудочкового электрода относительно невелика. По данным разных авторов [14, 16, 20, 47, 48], диссекция или перфорация коронарного синуса и его притоков отмечались в 0,5—2% случаев, смещение электрода — в 4— 6% (до 12% — в исследовании MUSTIC), стимуляция n. frencicus — в 1,6—5%. При невозможности трансвенозной имплантации левожелудочкового электрода используется хирургический метод, который предполагает проведение ограниченной левосторонней торакотомии и прямой эпикардиальной фиксации электрода [49]. КРТ и фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий (ФП) встречается у многих пациентов с ХСН, частота ее возрастает с увеличением степени тяжести ХСН: от 10— 15% среди пациентов с II—III ФК по NYHA до 50% и более — у пациентов с IV ФК [50]. Поэтому результаты большинства исследований, посвященных КРТ и включавших преимущественно пациентов с синусовым ритмом, не являются репрезентативными для всей популяции больных с ХСН. Число исследований, изучавших эффективность КРТ у пациентов с ХСН и ФП, весьма ограничено. Имеются данные нескольких одноцентровых нерандомизированных исследований с относительно небольшим количеством пациентов, показывающих улучшение клинических и эхокардиографических параметров при использовании КРТ у больных с ХСН и постоянной или персистирующей ФП [51—53]. Тем не менее результаты рандомизированных исследований не так однозначны. В исследовании PAVE сравнивались результаты бивентрикулярной стимуляции и правожелудочковой стимуляции [54]. Через 6 мес наблюдения выявлено значимое улучшение функциональных показателей в группе КРТ по сравнению с традиционной электрокардиостимуляцией, хотя индекс КЖ существенно не различался. В исследовании OPSITE при наблюдении в течение 3 мес не было выявлено значительных преимуществ бивентрикулярной или левожелудочковой стимуляции перед традиционной правожелудочковой стимуляцией у пациентов с ХСН и ФП после аблации А-V-соединения [55]. Учитывая значительное улучшение индекса КЖ после процедуры аблации А-V-соединения при всех режимах стимуляции, авторы делают заключение, что положительная динамика статуса пациентов

ние сердечного цикла (Tissue tracking, технология GE) [31], сегментарное цветовое кодирование времени достижения пиковой скорости продольного движения миокарда (Tissue synchronization imaging, технология GE) [32], трехмерная эхокардиография [33]. Однако возможности этих методик для выявления желудочковой диссинхронии и прогнозирования эффективности КРТ находятся в стадии изучения. Дополнительные факторы, влияющие на успех КРТ Оптимизация параметров стимуляции после имплантации кардиостимулятора. Оптимизация настроек пейсмекера имеет большое значение для улучшения результатов КРТ. Цель регуляции атриовентрикулярной (A-V) задержки — улучшение систолической функции ЛЖ путем оптимизации преднагрузки. Исследование A. Auricchio и соавт.

[34] продемонстрировало, что систолический выброс ЛЖ во многом определяется качеством его диастолического наполнения. Авторы, оценивая эффект различных вариантов A-V-задержки на ряд гемодинамических параметров, отметили улучшение показателей при оптимизации A-V-интервала. Таким образом, была показана необходимость индивидуального подбора значений A-V-задержки у пациентов после КРТ, что также нашло подтверждение в других исследованиях [35—37]. В настоящее время подбор оптимального A-V-интервала проводится под контролем показателей допплерЭхоКГ. В трехкамерных ЭКС последнего поколения можно регулировать как A-V-, так и интервентрикулярный (V-V) интервалы. Однако данные исследований, изучавших влияние оптимизации V-V-интервала на результативность КРТ, оказались неоднозначными. В исследованиях, включавших небольшое число пациентов [31, 38—40], было показано более выраженное улучшение гемодинамических параметров, уменьшение признаков меж- и внутрижелудочковой диссинхронии при использовании последовательного режима стимуляции желудочков с первичной активацией ЛЖ (по сравнению с одновременной стимуляцией желудочков). Аналогичные данные получены и в многоцентровом исследовании InSync III [41], включавшем 442 пациента с ХСН. Однако исследование RHYTHM II ICD (The Resynchronization for the HemodYnamic Treatment for Heart failure Management II implantable cardioverter defibrillator study) не выявило дополнительных преимуществ оптимизации V-V-интервала по сравнению с одновременной стимуляцией желудочков у пациентов с ХСН [42]. По данным D. O’Donnell и соавт. [43], установленные ранее оптимальные значения A-V- и V-V-интервалов со временем требуют коррекции. В настоящее время проводится большое многоцентровое рандомизированное исследование DECREASE-HF (Assessment of Safety and Effectiveness in Heart Failure), в котором сравниваются эффективность и безопасность различных режимов стимуляции: изолированной левожелудочковой стимуляции, бивентрикулярной стимуляции с одновременной активацией желудочков и бивентрикулярной стимуляции с последовательной активацией желудочков [44]. Возможно, его результаты смогут разрешить существующие противоречия.

16

может быть обусловлена самой А-V-абляцией за счет достижения устойчивого и адекватного контроля ЧСС. Целью исследования HOBIPACE было определение оптимального режима стимуляции (BiV или RV) у пациентов с ЛЖ-дисфункцией и показаниями для имплантации постоянного ЭКС [56]. У трети больных регистрировалась постоянная форма ФП. Полученные данные показали, что BiVстимуляция имеет преимущества перед RV-стимуляцией и ассоциируется с лучшим КЖ, лучшей переносимостью физических нагрузок и лучшей систолической функцией ЛЖ. КРТ и рубцовая ткань. Имеются данные, свидетельствующие об эффективности КРТ при выраженной ХСН вне зависимости от ее этиологии [57, 58]. Однако более выраженное гемодинамическое и клиническое улучшение отмечается у пациентов с неишемической кардиомиопатией (КМП) [59]. По мнению ряда исследователей [60, 61], независимым предиктором эффективности КРТ является неишемический генез КМП, что, вероятно, обусловлено отсутствием рубцовой ткани в миокарде. Это согласуется с данными других авторов [62], которые показали, что результативность КРТ напрямую связана с наличием рубцов в миокарде. В их исследовании среди больных с трансмуральными рубцами в заднебоковой области ЛЖ (наиболее часто используемой для позиционирования электрода) процент адекватно ответивших на КРТ был значительно ниже, чем в контрольной группе. КРТ и БПНПГ. Данные литературы об эффективности КРТ у больных с ХСН и БПНПГ весьма скудны. J. Aranda и соавт. [63], ретроспективно оценивая эффективность КРТ у 43 пациентов с БПНПГ, включенных в исследование MIRACLE, отметили улучшение функциональных показателей. Однако 82% пациентов с БПНПГ имели сопутствующие нарушения проводимости по передней или задней ветвям левой ножки пучка Гиса, что могло повлиять на результаты исследования. Несколько позже C. Egoavil и соавт. [64] проанализировали данные двух рандомизированных исследований и сравнили результаты КРТ и традиционной медикаментозной терапии у пациентов с ХСН и БПНПГ. За исключением улучшения ФК, в группе КРТ через 6 мес наблюдения других значимых преимуществ выявлено не было. Таким образом, вопрос применения КРТ у пациентов с БПНПГ остается до конца не изученным, и в настоящее время нет достаточных оснований для использования КРТ у данной группы больных. КРТ и умеренно выраженная ХСН. Можно предположить, что у пациентов с малосимптомной ХСН (имеющих II ФК по NYHA) КРТ также будет эффективна, но не столько в целях лечения сердечной недостаточности, сколько в целях профилактики ее прогрессирования.

MIRACLE ICD II (Multicenter InSync ICD II study) было первым большим многоцентровым рандомизированным исследованием, в котором оценивался эффект КРТ у пациентов с ХСН II ФК, широким комплексом QRS, дисфункцией ЛЖ и показаниями для установки кардиовертера-дефибриллятора [65]. В исследование включено 186 пациентов, из которых 85 составили группу КРТ и 101 —

контрольную группу. В результате между группами не было выявлено существенных различий в функциональном статусе и КЖ. Однако у пациентов группы КРТ отмечено выраженное обратное ремоделирование ЛЖ. В более позднем исследовании также отмечено значимое улучшение клинических параметров у больных с ХСН II ФК [66]. Для подтверждения и дальнейшего изучения полученных результатов в настоящее время проводится многоцентровое клиническое исследование REVERSE (REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction trial). Целью этого проспективного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования является оценка возможности КРТ в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией замедлять прогрессирование сердечной недостаточности у пациентов с ХСН II ФК [67]. КРТ у пациентов с ХСН и нерасширенным QRS. Как отмечалось ранее, положительный ответ на КРТ в значительной степени определяется наличием желудочковой диссинхронии. В то же время было показано [68], что у 27—43% пациентов с ХСН и нерасширенным комплексом QRS (≤ 120 мс) по данным TDI имеется желудочковая диссинхрония. Таким образом, у пациентов с выраженной ХСН, сниженной ФВ ЛЖ, нерасширенным комплексом QRS и признаками желудочковой диссинхронии можно прогнозировать хороший ответ на КРТ. Это предположение было подтверждено в нескольких небольших исследованиях [69, 70], которые продемонстрировали у таких больных улучшение ФК, увеличение ФВ ЛЖ и обратное ремоделирование ЛЖ после 6 мес КРТ. Однако необходимо дальнейшее изучение этого вопроса в больших клинических исследованиях. Заключение Эффективность КРТ у больных с выраженной ХСН была продемонстрирована в ряде многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Тем не менее около 20—30% пациентов не отвечали адекватно на КРТ. Эхокардиографические исследования показали, что важнейшим фактором, детерминирующим положительный ответ на КРТ, является наличие желудочковой диссинхронии. В настоящее время в качестве наилучшего метода выявления диссинхронии и прогнозирования результатов КРТ используется ЭхоКГ в режиме TDI. Левожелудочковый электрод ЭКС позиционируется в область наиболее поздней электрической активации, что позволяет улучшить гемодинамические и функциональные показатели после операции. У большинства пациентов имплантация электродов проводится трансвенозным путем, однако у части больных в качестве альтернативы может использоваться методика малоинвазивной хирургической имплантации. После КРТ необходимы тщательное наблюдение за пациентами и оптимизация параметров стимуляции под контролем ЭхоКГ. Несмотря на то что остаются вопросы, требующие дальнейшего изучения, на сегодняшний день КРТ представляет собой реальную возможность улучшить функциональную способность, КЖ и прогноз у пациентов с выраженной ХСН, не поддающейся адекватной медикаментозной терапии.

17

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Remme W.J., Swedberg K.; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22(17):1527—60.

2. Bleasdale R.A., Frenneaux M.P. Cardiac resynchronization therapy: when the drugs don’t work. Heart 2004;90(Suppl VI):vi2— vi4.

3. Heart Disease and Stroke Statistics-2006 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. http://www.americanheart.org/downloadable/heart/11425416356752006%20Stat%20 charts%20Master%20Final%20v6.ppt 4. Zannad F., Briancon S., Juilliere Y. et al.

Incidence, clinical and etiologic features, and outcomes of advanced chronic heart failure: the EPICAL study. J Am Coll Cardiol 1999;33:734—42.

5. Cowie M., Wood D., Coats A. et al.

Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000;83:505—10.

6. Kashani A., Barold S. Significance of QRS complex duration in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:2183—92.

7. Ansalone G., Giannantoni R., Ricci R. et al. Doppler myocardial imaging to evaluate the effectiveness of pacing sites in patients receiving biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2002;39:489—99.

8. Leclercg C., Kass D.A. Retiming the failing heart: principles and current clinical status of cardiac resynchronization. J Am Coll Cardiol 2002;39:194—201.

9. Nesser H.J., Breithardt O.A., Khandheria B.K. Established and evolving indications for cardiac resynchronisation. Heart 2004;90 (Suppl 6):vi5—9.

10. De Teresa P.A., Chamoro J.L. An even more physiological pacing: changing the sequence of ventricular activation. In: K. Steinbach, D. Glogar, S. Laszkovics (eds).

Cardiac Pacing Proceedings of the VIIth World Symposium on Cardiac Pacing.

Vienna, Darmstadt Steinkopff Verlag; 1983. p. 95—100.

11. Bakker P., Mejburg H., Jonge N. et al.

Beneficial effects of biventricular pacing in congestive heart failure [abstract]. Pacing Clin Electrophysiol 1994;17(4):820.

12. Cazeau S., Ritter P., Bakdach S. et al.

Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:1974—9.

13. Lozano I., Bocchiardo M., Achtelik M. et al. VENTAK CHF/ CONTAK CD Investigators Study Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a randomized crossover study of patients with heart failure and ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol 2000;23:1711—20.

14. Cazeau S., Leclercq C., Lavengne T.T. et

al.; Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001;344:873—80.

15. Linde S., Leclercq C., Rex S. et al.

Long-term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure: results from the Multisite stimulation in cardiomyopathies (MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol 2002;40:111—8.

16. Abraham W., Fisher W., Smith A. et al.; MIRACLE study group. Multicenter InSync randomized clinical evaluation.

Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346:1845—53.

17. Auricchio A., Stellbrink C., Sack S. et al., Pacing therapies in congestive heart failure (PATH-CHF) study group. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002;39:2026—33.

18. Young J., Abraham W., Smith A. et al., Multicenter InSync ICD randomized clinical evaluation (MIRACLE ICD) trial investigators. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the MIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:2685—94.

19. Auricchio A., Stellbrink C., Butter C. et al.; Pacing Therapies in Congestive Heart Failure II study group, Guidant Heart Failure Research Group. Clinical efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular condaction delay. J Am Coll Cardiol 2003;42:2109—16.

20. Bristow M., Saxon L., Boehmer J. et al., Comparison of medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure (COMPANION) investigators. Cardiac resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:2140—50.

21. Cleland J., Daubert J., Erdmann E. et al.; Cardiac resynchronization — heart failure (CARE-HF) study investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539—49.

22. Bradly D.J., Bradly E.A., Baughman K.L. et al. Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure: a metaanalysis of randomized controlled trials.

JAMA 2003;289:730—40.

23. Abdulla J., Haarbo J., Kober L. et al.

Impact of implantable defibrillators and resynchronization therapy on outcome in patients with left ventricular dysfunction — a meta-analysis. Cardiology 2006;106:249— 55.

24. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic

18

Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society.

Circulation. 2005;112(12):e154—235.

25. Pitzalis M., Iacoviello M., Romito R. et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002;40:1615—22.

26. Bax J., Bleeker G., Marwick T. et al.

Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2004;44:1834—40.

27. Marcus G., Rose E., Viloria E. et al.

Septal to posterior wall motion delay fails to predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2208—14.

28. Sogaard P., Egeblad H., Kim W. et al.

Tissue Doppler imaging predicts improved systolic performance and reversed left ventricular remodeling during long-term cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:723—30.

29. Penicka M. Bartunek J., De Bruyne B. et al. Improvement of left ventricular function after cardiac resynchronization therapy is predicted by tissue Doppler imaging echocardiography. Circulation 2004;109:978—83.

30. Bax J., Abraham T., Barold S. et al.

Cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2153—67.

31. Sogaard P., Egeblad H., Pedersen A. et al. Sequential versus simultaneous biventricular resynchronization for severe heart failure: evaluation by tissue Doppler imaging.

Circulation 2002;106:2078—84.

32. Yu C., Zhang Q., Fung J. et al. A novel tool to assess systolic asynchrony and identify responders of cardiac resynchronization therapy by tissue synchronization imaging. J Am Coll Cardiol 2005;45:677—84.

33. Kapetenakis S., Kearney M., Siva A. et al. Real-time three-dimensional echocardiography: a novel technique to quantify global left ventricular mechanical dyssynchrony. Circulation 2005;112:992—1000.

34. Auricchio A., Stellbrink C., Block M. et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure.

Circulation 1999;99:2993—3001.

35. Sawhney N., Waggoner A., Garhwal S. et al. Randomized prospective trial of atrioventricular delay programming for cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm 2004;1:562—7.

36. Morales M., Startari U., Panchetti L. et al. Atrioventricular delay optimization by Doppler-derived ventricular dP/dT improves 6-month outcome of resynchronized patients. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29:564—8.

37. Melzer C., Knebel F., Ismer B. et al.

Influence of the atrio-ventricular delay optimization on the intra left ventricular delay in cardiac resynchronization therapy. Cardiac Ultrasound 2006;4:5—7.

38. Bordachar P., Lafitte S., Reuter S. et al.

Echocardiographic parameters of ventricular dyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44:2157—65.

39. Vanderheyden M., De Backer T., RiveroAverza M. et al. Tailored echocardiographic interventricular delay programming further optimizes left ventricular performance after cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm 2005;2:1066—72.

40. Kurzidim K., Reinke H., Sperzel J. et al.

Invasive optimization of cardiac resynchronization therapy: role of sequential biventricular and left ventricular pacing. Pacing Clin Electrophysiol 2005;28:754—61.

41. Leon A., Abraham W., Brozena S. et al.; for the InSync III Clinical Study Investigators. Cardiac resynchronization with sequential biventricular pacing for the treatment of moderate-to-severe heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:2298—304.

42. Boriani G., Muller C., Seidl K. et al.

Randomized comparison of simultaneous biventricular stimulation versus optimized interventricular delay in cardiac resynchronization therapy. The Resynchronization for the HemodYnamic Treatment for Heart failure Management II implantable cardioverter defibrillator (RHYTHM II ISD) study. Am Heart J 2006;151:1050—8.

43. O’Donnell D., Nadurata V., Hamer A. et al. Long-term variations in optimal programming of cardiac resynchronization therapy devices. Pacing Clin Electrophysiol 2005;28(Suppl 1):S24—26.

44. De Lurgio D., Foster E., Higginbotham M. et al. A comparison of cardiac resynchronization by sequential biventricular pacing and left ventricular pacing to simultaneous pacing: rationale and design of the DECREASE-HF clinical trial. J Card Fail 2005;11:233—9.

45. Butter C., Auricchio A., Stellbrink C. et al. Effect of resynchronization therapy stimulation site on the systolic function of heart failure patients. Circulation 2001;104:3026— 9.

46. van Campen C.M., Visser F.C., de Cock C.C. et al. Comparison of the haemodynamics of different pacing sites in patients undergoing resynchronisation treatment: need for individualisation of lead localisation. Heart 2006;92(12):1795—800.

47. Niu H., Hua F., Zhang S. et al.

Complications of cardiac resynchronization therapy in patients with congestive heart failure. Chin Med J (Engl) 2006;119:449—53.

48. Leon A., Abraham W., Curtis A. et al.

Safety of transvenous cardiac resynchronization system implantation in patients with chronic heart failure: combined of over 2000 patients from a multicenter study program. J Am Coll Cardiol 2005;46:2348—56.

49. Koos R., Sinha A., Markus K. et al.

Comparison of left ventricular lead placement via the coronary venous approach versus lateral thoracotomy in patients receiving cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;94:59—63.

50. Maisel W., Stevenson L. Atrial fibrillation in heart failure: epidemiology, pathophysiology and rationale for therapy. Am J Cardiol 2003;91:2D—8D. 51. Leon A., Greenberg J., Kanuru N. et al.

Cardiac resynchronization in patients with congestive heart failure and chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2002;39:1258— 63.

52. Molhoek S., Bax J., Bleeker G. et al.

Comparison of response to cardiac resynchronization therapy in patients with sinus rhythm versus chronic atrial fibrillation. Am J Cardiol 2004;94:1506—9.

53. Leclercg C., Victor F., Alonso C. et al.

Comparative effects of permanent biventricular pacing for the refractory heart failure in patients with stable sinus rhythm or chronic atrial fibrillation. Am J Cardiol 2000;85:1154—6.

54. Doshi R., Daoud E., Fellows C. et al.; PAVE study group. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16:1160—5.

55. Brignole M., Gammage M., Puggioni E. et al.; on behalf of the Optimal Pacing SITE (OPSITE) Study Investigators. Comparative assessment of right, left, and biventricular pacing in patients with permanent atrial fibrillation. Eur Heart J 2005;26:712—22.

56. Kindermann M., Hennen B., Jung J. et al. Biventricular versus conventional right ventricular stimulation for patients with standard pacing indication and left ventricular dysfunction. The Homburg Biventricular Pacing Evaluation (HOBIPACE). J Am Coll Cardiol 2006;47:1927—37.

57. Leclercq C., Gras D., Tang A. et al.; InSync Study Group. Comparative effects of ventricular cardiac resynchronization therapy in heart failure patients with or without coronary artery disease. Ann Cardiol Angiol 2004;53:171—6.

58. Molhoek S., Bax J., Van Erven L. et al.

Comparison of benefits from cardiac resynchronization therapy in patients with ischemic cardiomyopathy versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2004;93:860—3.

59. St John Sutton M., Plappert T., Hilpisch K. et al. Sustained reverse left ventricular structural remodeling with cardiac resynchronization at one year is a function of etiology: quantitative Doppler echocardiographic evidence from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE). Circulation 2006;17:266—72.

19

60. Mangiavacchi M., Gasparini M., Faletra F. et al. Clinical predictors of marked improvement in left ventricular performance after cardiac resynchronization therapy in patients with chronic heart failure. Am Heart J 2006;151:477.e1—477.e6.

61. Diaz-Infante E., Mont L., Leal J. et al.

Predictors of lack of response to resynchronization therapy. Am J Cardiol 2005;95:1436—40.

62. Bleeker G., Kaandorp T., Lamb H. et al.

Effect of posterolateral scar tissue on clinical and echocardiographic improvement after cardiac resynchronization therapy.

Circulation 2006;113:969—76.

63. Aranda J., Conti J., Johnson J. et al.

Cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and conduction abnormalities other than left bundle-branch block: analysis of the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE). Clin Cardiol 2004;27:678—82.

64. Egoavil C., Ho R., Greenspon A., Pavri B. Cardiac resynchronization therapy in patients with right bundle branch block: analysis of pooled data from the MIRACLE and Contak CD trials. Heart Rhythm 2005;2:611—5.

65. Abraham W., Young J., Leon A. et al.; Multicenter InSync ICD II Study Group.

Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverter-defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure.

Circulation 2004;110:2864—8.

66. Braunschweig E., Lawo T., Linde C. et al.

Monitoring of heart rate variability and daily physical activity in patients with chronic heart failure using sensors incorporated in a cardiac resynchronization device. Am J Cardiol 2004;44:1—9.

67. Linde C., Gold M., Aabraham W., Daubert J.; REVERSE Study Group.

Rationale and design of a randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of cardiac resynchronization therapy in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction with previous symptoms or mild heart failure- the REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction (REVERSE) study. Am Heart J 2006;151:288—94.

68. Yu C., Lin H., Zhang Q., Sanderson J. High prevalence of left ventricular systolic and diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration. Heart 2003;89:54—60.

69. Achilli A., Sassara M., Ficili S. et al.

Long-term effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with refractory heart failure and “narrow” QRS. J Am Coll Cardiol 2003;42:2117—2124.

70. Turner M., Bleasdale R., Vinereanu D. et al. Electrical and mechanical components of dyssynchrony in heart failure patients with normal QRS duration and left bundle-branch block: impact of left and biventricular pacing.

Circulation 2004;109:2544—9.

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ: РОЛЬ ОБЩЕГО И АБДОМИНАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ

Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, А.А. Копытова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ARTERIAL HYPERTENSION IN WOMEN WITH METABOLIC SYNDROME: ROLE OF OVERALL AND ABDOMINAL OBESITY D.A. Anichkov, N.A. Shostak, A.A. Kopytova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow Objective. To assess the relationship of mean daily systolic and pulse blood pressures (BP) to the parameters of systemic and abdominal obesity [body mass index (BMI)] and waist circumference (WC) in women with metabolic syndrome (MS). Methods. The authors examined 95 females aged 32 to 72 years (mean 53±8 years; postmenopausal women 66%) who had at least two other signs of MS concurrent with arterial hypertension (AH) (by the 2004 ATPIII criteria). Anthropometric measurements were made in the morning (from 8.00 to 10.00 a.m). All the patients underwent 24-hour BP monitoring with mean daily values of systolic, diastolic, and pulse BP being recorded. For statistical analysis, all the patients were divided into the quartiles of BMI and WC. The quartile BP values were compared by the single-factor analysis of variance and the analysis of covariance. Results. A nonlinear correlation was established between MBI and mean daily systolic BP (quartiles I: 145±18; II: 139±16; III: 150±18; IV: 155±20 mm Hg; p = 0.031), BMI, and pulse BP (quartiles I: 57±13; II: 51±14; III: 63±16; IV: 68±18 mm Hg; p = 0.002). The similar correlations were found between WC and mean daily systolic BP (p = 0,017), as well as WC and pulse BP (p = 0.005). Relationships were not established between mean daily diastolic BP to BMI or WC. For adjustment for age and other factors, the impact of BMI and WC on mean daily BP values remained statistically significant only for mean daily pulse BP (p = 0.014 and p = 0.007, respectively). Conclusion. BMI and WC similarly affect the level of mean daily systolic BP and pulse BP in females with MS. BMI, WC, and mean daily systolic and pulse BP values may be used for the additional risk stratification and for the determination of management policy in females with MS. Key words: metabolic syndrome, 24-hour blood pressure monitoring, body mass index, waist circumference

21

О р и г и н а л ь н ы е

Цель. Оценить зависимости среднесуточного систолического и пульсового артериального давления (АД) от показателей общего и абдоминального ожирения (индекса массы тела — ИМТ и окружности талии — ОТ) у женщин с метаболическим синдромом (МС). Материалы и методы. Обследованы 95 женщин (возраст от 32 до 72 лет, в среднем 53±8 года; 66% в постменопаузе) с сочетанием артериальной гипертензии (АГ) и как минимум двух других признаков МС (по критериям ATP III 2004 г.). Антропометрические измерения проводили в утренние часы (с 8.00 до 10.00). Всем больным проводили суточное мониторирование АД с регистрацией среднесуточных значений систолического, диастолического и пульсового АД. Для статистического анализа все больные были разделены на квартили ИМТ и ОТ. Сравнение показателей АД по квартилям проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа и ковариационного анализа. Результаты. Выявлена нелинейная взаимосвязь между ИМТ и среднесуточным систолическим АД (I квартиль — 145±18; II — 139±16; III — 150±18; IV — 155±20 мм рт.ст.; p=0,031), ИМТ и пульсовым АД (I квартиль — 57±13; II — 51±14; III — 63±16; IV — 68±18 мм рт.ст.; p=0,002). Сходные взаимосвязи обнаружены между ОТ и среднесуточным систолическим АД (p=0,017), а также ОТ и пульсовым АД (p=0,005). Зависимости среднесуточного диастолического АД от ИМТ или ОТ не обнаружены. При учете возраста и других факторов влияние ИМТ и ОТ на среднесуточные показатели АД осталось статистически значимым только для среднесуточного пульсового АД (p=0,014 и p=0,007 соответственно). Заключение. ИМТ и ОТ сходным образом влияют на уровень среднесуточного систолического АД и пульсового АД у женщин с МС. ИМТ, ОТ и среднесуточные показатели систолического и пульсового АД могут использоваться для дополнительной стратификации риска и определения тактики ведения у женщин с МС. Ключевые слова: метаболический синдром, суточное мониторирование артериального давления, индекс массы тела, окружность талии

и с с л е д о в а н и я

Контакты: Дмитрий Александрович Аничков dmitrii.anichkov@mtu-net.ru

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 В единичных исследованиях оценивалась взаимосвязь ИМТ и ОТ с показателями суточного мониторирования АД [4, 14]. Однако эти работы выполнены только у больных АГ. Цель исследования — оценить зависимость среднесуточного систолического и пульсового АД от показателей общего и абдоминального ожирения (ИМТ и ОТ) у женщин с МС. Материалы и методы Исследование проводилось в амбулаторных условиях в период с 2001 по 2005 г. Критериями включения были: возраст > 18 лет; женский пол; АГ (систолическое АД ≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. при измерении врачом); не менее двух из пяти дополнительных признаков МС по критериям ATP III (2004) [7] — увеличение ОТ, повышение уровня триглицеридов, снижение уровня ХС ЛПВП. Критериями исключения служили: инсульт, инфаркт миокарда или коронарная реваскуляризация в анамнезе; вторичная АГ; неконтролируемый сахарный диабет; хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность. Все больные дали информированное согласие на участие в исследовании, которое осуществлялось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Проведено одномоментное исследование в произвольно сформированной выборке. Всем больным проводили тщательное клиническое обследование, включая сбор жалоб и Таблица 1. Клиническая характеристика больных (n=95) анамнеза, физикальное обследование с антропометрическими измереПоказатель Значение (M±SD) Диапазон ниями (рост, масса тела с расчетом Возраст, годы 53±8 32—72 ИМТ, ОТ), измерение АД, исследования липидного профиля сыворотЖенщины в постменопаузе, % 66 — ки крови и глюкозы крови натощак Ранние ССЗ у ближайших родственников, % 57 и суточное мониторирование АД. Больным, ранее получавшим антиКурящие, % 27 — гипертензивную терапию, обследо34,9±5,4 23,7—50,9 ИМТ, кг/м2 вание проводилось после 7-дневного периода отмены препаратов. ОТ, см 105±12 80—132 Антропометрические измереОфисное САД, мм рт.ст.

168±19 130—220 ния проводились натощак в утренние часы. ОТ измеряли мягкой санОфисное ДАД, мм рт.ст.

97±8 80—120 тиметровой лентой на уровне сереСреднесуточное САД, мм рт.ст.

147±19 112—201 дины расстояния между нижним краем реберной дуги и верхним краСреднесуточное ДАД, мм рт.ст.

88±9 65—107 ем крыла подвздошной кости. Среднесуточное пульсовое АД, мм рт.ст.

60±16 29—113 АД измеряли в положении сидя с помощью калиброванного анероПродолжительность АГ, годы 8±5 0,5—20 идного сфигмоманометра. ФиксиНелеченая АГ, % 34 — ровали среднее значение из 3 последовательных измерений (проводиОбщий ХС, ммоль/л 5,84±1,43 2,69—11,39 мых с интервалом 2 мин). ХС ЛПВП, ммоль/л 1,15±0,34 0,59—2,45 Суточное мониторирование АД проводили с помощью приборов Триглицериды, ммоль/л 2,00±1,03 0,43—6,59 Meditech ABPM-04 (Meditech Ltd., Глюкоза натощак, ммоль/л 6,49±2,45 3,10—13,20 Венгрия) и Schiller BR-102 (Schiller AG, Швейцария), соответствующих Больные сахарным диабетом 2-го типа 31 — необходимым требованиям к точности П р и м е ч а н и е . САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; ССЗ — сердечно-сосудиизмерений [15, 16]. Пациентам рекостые заболевания. мендовали соблюдать обычный режим

Введение Известно, что ожирение способствует повышению артериального давления (АД). Вместе с тем взаимосвязь индекса массы тела (ИМТ), показателя общего ожирения и АД является умеренной [1, 2]. Предполагается, что распределение жировой ткани имеет большее значение в формировании артериальной гипертензии (АГ), чем ожирение per se [3]. В нескольких исследованиях обнаружена тесная корреляция окружности талии (ОТ), показателя абдоминального ожирения и уровня АД [4, 5]. Абдоминальное ожирение — один из компонентов метаболического синдрома (МС) [6]. Широко применяемые критерии ATP III позволяют выявить МС при наличии любых трех компонентов из пяти — увеличенной ОТ, повышенного АД, снижения уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), гипертриглицеридемии и гипергликемии натощак [7]. Имеются модификации критериев ATP III с заменой ОТ на ИМТ [8]. Больные МС имеют высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, причем у женщин риск выше, чем у мужчин [9, 10]. Дополнительную информацию для стратификации риска дает суточное мониторирование АД [11]. Так, повышение среднесуточного пульсового АД является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у больных АГ [12, 13].

22

23

О р и г и н а л ь н ы е

активности и вести дневник с указанием происходивших соЗависимость среднесуточного систолического и пульсобытий и времени ночного сна. Измерения проводили с интервого АД от показателей ожирения: анализ с учетом дополнивалом 15 мин днем и 30 мин ночью. Регистрировали средние тельных факторов. Для оценки взаимосвязи систолическопоказатели систолического, диастолического и пульсового АД го и пульсового АД с возрастом и другими факторами был за сутки. Значения среднесуточных показателей систоличепроведен корреляционный анализ (с вычислением коэфского и диастолического АД ≥ 130 и ≥ 80 мм рт.ст. считали префициентов ранговой корреляции Спирмена). Результаты вышающими границу референтных значений [17]. анализа представлены в табл. 2. Статистически значимая Концентрации общего ХС, триглицеридов и ХС ЛПВП взаимосвязь выявлена для возраста, продолжительности определяли энзиматическим методом с помощью коммерАГ, ИМТ, ОТ и глюкозы натощак. ческих наборов DiaSys (Германия). Концентрацию глюкозы С помощью ковариационного анализа мы оценили сыворотки натощак исследовали глюкозоокидазным/перозависимость среднесуточных показателей АД от ИМТ и ксидазным методом (BioSystems S.A., Испания). ОТ с учетом возраста, продолжительности АГ и уровня Статистическую обработку данных проводили с поглюкозы натощак (табл. 3 и 4). При учете возраста и друмощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., гих факторов влияние ИМТ и ОТ осталось статистически США). Исходные данные представлены в виде средних значимым только для среднесуточного пульсового АД. значений и стандартного отклонения (MSD), среднего и Обсуждение 95% доверительного интервала (ДИ) или долей. Для статиМы обнаружили, что увеличение ИМТ и ОТ в группе стического анализа все больные были разделены на кварженщин с МС сопровождается повышением среднесуточтили ИМТ и квартили ОТ. Сравнение показателей средненых значений систолического и пульсового АД. Так как суточного систолического и пульсового АД по квартилям была выявлена корреляция систолического и пульсового проводили с помощью однофакторного дисперсионного АД с возрастом, продолжительностью АГ и уровнем глюанализа (ANOVA) с предварительной оценкой гомогеннокозы натощак, при последующем анализе эти факторы сти переменных. Для учета влияния дополнительных факбыли учтены. В результате сохранилась взаимосвязь ИМТ торов (возраста, продолжительности АГ) применяли кори ОТ только со среднесуточным пульсовым АД. реляционный анализ Спирмена и ковариационный анаПолученные данные согласуются с результатами нелиз (ANCOVA). Различия считали Таблица 2. Взаимосвязь среднесуточных показателей статистически значимыми при систолического и пульсового АД уровне p<0,05. с антропометрическими показателями Результаты и другими факторами (n=95) Клиническая характеристика Фактор 24-часовое систолическое АД 24-часовое пульсовое АД обследованных больных (n=95) R p R p представлена в табл. 1. Преобладали Возраст 0,06 0,566 0,23 0,027 женщины в постменопаузе, курили 27% больных, сахарный диабет Продолжительность АГ 0,44 <0,001 0,39 <0,001 (впервые выявленный или диагноИМТ 0,21 0,046 0,29 0,004 стированный ранее) наблюдался у 31% пациенток. 34% больных ранее ОТ 0,29 0,004 0,36 <0,001 не получали антигипертензивную Общий ХС 0,11 0,316 0,11 0,303 терапию. Хотя у всех больных наблюдалось повышение АД при измеТриглицериды -0,06 0,603 0,04 0,707 рении врачом, среднесуточное сисХС ЛПВП 0,14 0,191 0,09 0,411 толическое АД≥130 мм рт.ст. зарегистрировано у 80%, диастолическое Глюкоза натощак 0,34 <0,001 0,36 <0,001 АД ≥80 мм рт.ст. — у 83% больных. Взаимосвязь среднесуточного систолического и пульсового АД с показателями ожирения: одкоторых ранее проведенных исследований. В популяцинофакторный анализ. Распределение средних значений онном исследовании K.C. Sung и S.H. Ryu [18] среди среднесуточных показателей систолического и пульсового 53 477 клинически здоровых лиц частота АГ нарастала от АД по квартилям ИМТ и ОТ представлено на рисунке. Развторого к пятому квинтилю распределения ИМТ или ОТ. личия между квартилями ИМТ были статистически значиВ исследовании S. Doll и соавт. [19], проведенном в двух мыми: p=0,031 в случае систолического АД и p=0,002 в слупопуляциях, взаимосвязь ИМТ и ОТ с АД была линейной чае пульсового АД. Наблюдалась тенденция к более низи не зависела от других факторов. ким показателям АД во II квартиле распределения ИМТ В то же время есть исследования, в которых проде(по сравнению с I). Различия между квартилями ОТ также монстрированы преимущества ОТ при оценке относибыли статистически значимыми (p=0,017 и p=0,005 сооттельного риска АГ. Так, M.T. Guagnano и соавт. [4] показаветственно), характер зависимости был сходным. Различия ли, что ОТ — лучший предиктор повышенного АД по дансреднесуточного диастолического АД между квартилями ным суточного мониторирования у лиц с избытком массы ИМТ или ОТ не обнаружены (данные не представлены). тела или ожирением. Сходные данные получены в иссле-

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 3.

Взаимосвязь систолического и пульсового АД с ИМТ с учетом дополнительных факторов

Среднесуточное АД, мм рт. ст. Систолическое* Пульсовое**

I (23,7—31,2), n=27

Квартили ИМТ II (31,5—34,6), n=21 III (35,1—38,5), n=24

IV (38,6—50,9), n=23

147 (140—153)

141 (134—148)

150 (143—157)

151 (143—158)

58 (52—63)

53 (47—58)

62 (56—67)

66 (60—72)

П р и м е ч а н и е . Данные представлены как M (95% ДИ). Различия между квартилями: * p=0,196; ** p=0,014.

Таблица 4.

В з а и м о с в я з ь с и с т о л и ч е с к о г о и п у л ь с о в о г о А Д с ОТ с учетом дополнительных факторов

Среднесуточное АД, мм рт. ст. Систолическое* Пульсовое**

I (23,7—31,2), n=24

Квартили ОТ II (31,5—34,6), n=27 III (35,1—38,5), n=22

IV (38,6—50,9), n=22

144 (138—151)

144 (137—150)

147 (140—154)

155 (148—162)

56 (50—61)

56 (50—61)

60 (54—66)

69 (63—75)

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

П р и м е ч а н и е . Данные представлены как M (95% ДИ). Различия между квартилями: * p=0,101; ** p=0,007.

довании B.M. Yalcin и соавт. [5], проводившемся в условиях общей практики с применением офисного (врачебного) измерения АД. Неполное соответствие полученных нами результатов данным литературы можно частично объяснить различиями обследованных выборок, прежде всего долей женщин. Показано, что корреляция среднесуточного пульсового АД с ИМТ и ОТ среди 377 больных АГ наблюдается только у женщин, но не у мужчин [14]. Недавно японские авторы на материале популяционного исследования продемонстрировали, что у женщин повышение ИМТ сопровождается ростом АД и формированием АГ, в то время как у мужчин подобная зависимость выявлена в отношении ОТ [20]. Клиническое значение. По данным проведенного исследования, среднесуточное пульсовое АД может иметь самостоятельное значение, как и среднесуточное систолическое АД, у женщин с АГ, ожирением и МС. Оба показамм рт.ст.

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 I (23,7—31,2) мм рт.ст.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 I (23,7—31,2)

теля могут служить целевыми при назначении антигипертензивной терапии. Проблема терапии АГ в сочетании с ожирением и/или другими компонентами МС остается актуальной. Имеющиеся нарушения липидного и углеводного обмена ограничивают применение таких антигипертензивных препаратов, как тиазидные диуретики и бета-блокаторы [21]. На сегодняшний день препаратами выбора при АГ в сочетании с ожирением могут быть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [22, 23]. Существуют доказательства эффективности длительно действующего ингибитора АПФ лизиноприла у больных с АГ и ожирением. В двойном слепом рандомизированном исследовании TROPHY, продолжавшемся 12 нед и включавшем 232 пациента, лизиноприл в дозах 10, 20 и 40 мг продемонстрировал бо’льшую эффективность при меньших дозировках, более быстрый ответ на лечение и метаболическую нейт-

а

мм рт.ст.

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80

II (31,5—34,6) III (35,1—38,5) IV (38,6—50,9) б

мм рт.ст.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

II (31,5—34,6) III (35,1—38,5) IV (38,6—50,9)

в

I (80—96)

II (97—105)

III (108—113) IV (114—132) г

I (80—96)

II (97—105)

III (108—113) IV (114—132)

Распределение среднесуточных показателей систолического (а, в) и пульсового АД (б, г) в зависимости от квартилей ИМТ (а, б) или ОТ (в, г)

24

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Ограничения исследования. Проведенное нами исследование имеет определенные ограничения. Проведено одномоментное, а не проспективное исследование; отбор пациентов был произвольным; тип ожирения оценивали только с помощью антропометрических показателей (для оценки абдоминальной жировой ткани предпочтительно применять компьютерную томографию брюшной полости). Требуются дальнейшие исследования с применением указанных методов и вовлечением большего количества пациентов. Заключение Увеличение ИМТ (показателя общего ожирения) и ОТ (показателя абдоминального ожирения) в группе женщин с МС в равной степени сопровождается повышением среднесуточных значений систолического и пульсового АД. ИМТ, ОТ и среднесуточные показатели систолического и пульсового АД могут использоваться для дополнительной стратификации риска и определения тактики ведения у женщин с МС.

ральность по сравнению с гидрохлоротиазидом (дозы 12,5, 25 и 50 мг) [24]. Важно отметить, что в исследовании TROPHY антигипертензивная эффективность оценивалась с помощью суточного мониторирования АД. По собственным данным, лизиноприл в дозе 10—20 мг эффективно снижает среднесуточное АД у женщин с МС [25]. Нами также проводилось сравнение антигипертензивной эффективности лизиноприла (Синоприл, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия, совместно с Eczacibasi Pharmaceuticals Co., Турция) и атенолола у больных МС и гиперурикемией. Лизиноприл (Синоприл) дает достоверный антигипертензивный эффект (частота ответа 79% по сравнению с 50% для атенолола), характеризующийся нормализацией суточного профиля АД и увеличением степени ночного снижения АД, и снижает уровень мочевой кислоты [26, 27]. Таким образом, одним из препаратов выбора для лечения АГ у женщин с МС может быть лизиноприл.

syndrome in women. Cardiol Rev 2006;14(6):286—91.

11. Pickering T.G., Shimbo D., Haas D. Ambulatory blood-pressure monitoring. N Engl J Med 2006;354(22):2368—74.

12. Staessen J.A., Thijs L., O'Brien E.T. et al. Ambulatory pulse pressure as predictor of outcome in older patients with systolic hypertension. Am J Hypertens 2002;15(10 Pt 1):835—43.

13. Mannucci E., Lambertucci L., Monami M. et al. Pulse pressure and mortality in hypertensive type 2 diabetic patients. A cohort study. Diabetes Metab Res Rev 2006;22(3):172—5.

14. Feldstein C.A., Akopian M., Olivieri A.O. et al. A comparison of body mass index and waist-to-hip ratio as indicators of hypertension risk in an urban Argentine population: a hospital-based study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15(4):310—5.

15. Barna I., Keszei A., Dunai A. Evaluation of Meditech ABPM-04 ambulatory blood pressure measuring device according to the British Hypertension Society protocol.

Blood Press Monit 1998;3:363—8.

16. O'Brien E., Mee F., Atkins N. Evaluation of the Schiller BR-102 ambulatory blood pressure system according to the protocols of the British Hypertension Society and the Association for the Advancement of Medical Instrumentation.

Blood Press Monit 1999;4(1):35—43.

17. O'Brien E., Asmar R., Beilin L. et al.

Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic, ambulatory and self blood pressure measurement. J Hypertens 2005;23:697—701.

18. Sung K.C., Ryu S.H. Insulin resistance, body mass index, waist circumference are independent risk factor for high blood pressure. Clin Exp Hypertens 2004;26(6):547— 56.

19. Doll S., Paccaud F., Bovet P. et al. Body mass index, abdominal adiposity and blood

25

pressure: consistency of their association across developing and developed countries.

Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26(1):48—57.

20. Sakurai M., Miura K., Takamura T. et al. Gender differences in the association between anthropometric indices of obesity and blood pressure in Japanese. Hypertens Res 2006;29(2):75—80.

21. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии. РМЖ 2002;10(27):1258—61.

22. Dentali F., Sharma A.M., Douketis J.D. Management of hypertension in overweight and obese patients: a practical guide for clinicians. Curr Hypertens Rep 2005;7(5):330—6.

23. Chrostowska M., Szczech R., Narkiewicz K. Antihypertensive therapy in the obese hypertensive patient. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15(5):487—92.

24. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al.

Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997;30(1 Pt 1):140—5.

25. Anichkov D.A., Shostak N.A., Schastnaya O.V. Comparison of rilmenidine and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome.

Curr Med Res Opin 2005;21(1):113—9.

26. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Метаболический синдром и подагра — подходы к антигипертензивной терапии. РМЖ 2005;13(27):1880—4.

27. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Рациональный выбор антигипертензивного препарата у больных метаболическим синдромом в сочетании с гиперурикемией или подагрой. Клиницист 2006;(1):39—43.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Gillum R.F. The association of body fat distribution with hypertension, hypertensive heart disease, coronary heart disease, diabetes and cardiovascular risk factors in men and women aged 18—79 years. J Chronic Dis 1987;40(5):421—8.

2. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. et al. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res 2000;8(9):605—19.

3. Harris M.M., Stevens J., Thomas N. et al.

Associations of fat distribution and obesity with hypertension in a bi-ethnic population: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study. Obes Res 2000;8(7):516—24.

4. Guagnano M.T., Ballone E., Colagrande V. et al. Large waist circumference and risk of hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(9):1360—4.

5. Yalcin B.M., Sahin E.M., Yalcin E. et al.

Which anthropometric measurements is most closely related to elevated blood pressure? Fam Pract 2005;22(5):541—7.

6. Reaven G.M. Metabolic syndrome.

Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease.

Circulation 2002;106:286—8.

7. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr, Cleeman J.I. et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004;109:433—8.

8. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288:2709—16.

9. Wilson P.W., Kannell W.B., Silbershatz H., D’Agostino R.B. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 1999;159:1104—9.

10. Schneider J.G., Tompkins C., Blumenthal R.S., Mora S. The metabolic

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 РЕФЛЕКТОРНАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ИНТЕРНИСТА

Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru В лекции представлены основные критерии постановки диагноза комплексных региональных болевых синдромов, описаны основные звенья патогенеза и особенности клинической картины данных состояний. Большое внимание уделено способам лечения рефлекторной симпатической дистрофии, в том числе и нестероидными противовоспалительными препаратами. Ключевые слова: комплексные болевые синдромы, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром Зудека, нестероидные противовоспалительные препараты REFLEX SYMPATHETIC DYSTROPHY IN AN INTERNIST’S PRACTICE

The lecture presents the principal criteria for making a diagnosis of mixed regional pain syndromes, describes the major links of pathogenesis and the specific features of the clinical picture of these conditions. Much attention is given to the treatments of reflex sympathetic dystrophy, including that utilizing nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Key words: mixed pain syndromes, reflectory sympathetic dystrophy, Sudeck’s syndrome, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. вреждением кости или мягких тканей и не связанные с поражением периферического нерва, ко II типу — развитие синдрома на фоне объективно определяемого органического поражения нерва [2—4]. КРБС может развиваться вследствие разнообразных этиологических факторов: травм центральной и периферической нервной системы, артритов, туннельных невропатий, дегенеративных и аутоиммунных заболеваний нервной системы. Существенную роль в возникновении дистрофического процесса играют дополнительные этиологические компоненты, к которым относят дефекты лечения переломов костей конечностей на этапах проведения репозиции и иммобилизации (недостаточная анестезия, неправильная репозиция, тугая гипсовая повязка, продолжительная иммобилизация). История вопроса и диагностические критерии В 1851 г. C. Bernard (1813—1878) впервые описал болевой синдром, вызванный дисфункцией симпатической нервной системы [1]. Позже его ученик S. WierMitchell со своими коллегами G. Morchouse и W. Keen в 1864 г. в книге «Огнестрельные раны и другие повреждения нервов» классически и ярко изложили описание ранее неизвестного симптомокомплекса (жгучая боль в сочетании с гиперестезией, температурные и трофические изменения в пораженной конечности), который следовал за огнестрельным повреждением конечностей у солдат во время гражданской войны в США, введя термин «каузалгия» [5]. А в 1900 г. P. Sudeck на XXIX конгрессе Немецкого общества хирургов в Берлине до-

Введение Проблема боли на сегодняшний день остается одним из фундаментальных вопросов медицины. Боль — это неприятное чувствительное или эмоциональное ощущение, возникающее в момент или при угрозе повреждения тканей либо описываемое в терминах такого повреждения. В современной медицине рефлекторная симпатическая дистрофия — РСД (альгонейродистрофия, синдром Зудека) как составная часть этой проблемы приобретает особое значение. По данным Американской ассоциации по изучению pефлекторной симпатической дистрофии (Reflex Sympathetic Dystrophy Association of America), встречаемость РСД среди жителей США составляет от 200 тыс. до 1,2 млн случаев [1]. Определение РСД — это болевой синдром, характеризующийся гиперфункцией регионарной симпатической нервной системы с поражением отдельных сегментов опорнодвигательного аппарата с развитием нарушения функции, остеопороза, отека и дистрофии мягких тканей, подкожной клетчатки и кожи [1]. Международная ассоциация изучения боли предложила заменить термины РСД и каузалгии на «комплексный региональный болевой синдром I и II типов» (КРБС) соответственно [2]. Новая классификация этого нарушения и новое название были предложены, чтобы точнее описать его клинические особенности: к I типу относят случаи, индуцированные преимущественно по-

27

Л е к ц и я

N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ложил о вторичных изменениях в дистальных отделах верхней конечности в виде неоднородного прогрессирующего пятнистого остеопороза, обнаруженного им рентгенологически [6]. P. Sudeck описал стадии заболевания, дав ему название «острая костная атрофия»: «Речь идет об остром воспалении суставов кисти с рано появляющейся тугоподвижностью и болезненностью суставов пальцев и очень часто — через несколько недель — с сильно выраженной атрофией всей конечности». J. Evans (1946) впервые обнаружил сходство в клинической картине синдрома Зудека и каузалгии, выделил вазомоторные, вегетативные, трофические изменения, впервые употребил термин «рефлекторная симпатическая дистрофия» (reflex sympathetic dystrophy) [7]. В 1947 г. O. Steinbrocker описал особую форму заболевания — рефлекторную дистрофию верхней конечности, протекающую с одновременным поражением кисти и плечевого сустава [8]. Эту форму заболевания он назвал «синдром плечо — кисть» (shoulder — hand syndrome). Лишь в 1988 г. на конференции в Schloss Rettershof и затем в 1994 г. в Orlando был заключен международный консенсус по диагностическим критериям (чувствительность 98%, специфичность 36%), необходимым для правомочности установления клинического диагноза КРБС [9]: — наличие инициирующего повреждающего воздействия или иммобилизации; — спонтанная боль, аллодиния, гипералгезия, не соответствующие по выраженности интенсивности начальному повреждению или другому вызывающему ее фактору; — наличие отека, нарушения кожного кровотока и двигательной функции конечности в области болевого синдрома. Диагноз исключается в случае наличия состояний, которые будут иначе описывать выраженность боли и дисфункцию конечности. Диагноз устанавливался при наличии двух из четырех представленных критериев, при этом оказалось, что чувствительность данных критериев для постановки диагноза РСД составляет 94%, а специфичность 36% [9]. В 2004 г. были пересмотрены критерии КРБС согласительной группой при Международной ассоциации изучения боли, которая представила следующие клинические диагностические критерии (чувствительность которых уже составила 85% и специфичность 69% [10]).

• Боль, продолжительность которой находится в диспропорции с этиологическим воздействием.

• Должен присутствовать как минимум один симптом в трех из следующих четырех пунктов: — сенсорные расстройства (гиперестезия и/или аллодиния); — вазомоторные расстройства (данные о наличии асимметрии температуры и/или цвета кожных покровов); — судомоторные расстройства/отек (данные о наличии отека и/или нарушенного потоотделения и/или асимметричное потоотделение);

— двигательные/трофические нарушения (данные о наличии признаков снижения объема движений и/или двигательной дисфункции (скованности, тремора, мышечной дистонии) и/или трофических изменений (изменение роста волос, ногтей, состояния кожных покровов). Должен быть установлен врачом при обследовании как минимум один симптом в следующих двух и более категориях: — чувствительные расстройства (выявление гипералгезии при проведении пробы на укол и/или аллодинии при легком прикосновении и/или надавливании и/или движении в суставе); — вазомоторные расстройства (выявление температурной асимметрии участков кожи и/или цвета кожных покровов и/или асимметрии цвета кожных покровов); — судомоторные нарушения/отек (выявление отека и/или нарушенного потоотделения и/или асимметричное потоотделение; — двигательные/трофические изменения (выявление ограничения объема движений и/или двигательной дисфункции (скованности, тремора, мышечной дистонии) и/или трофических изменений волос, ногтей, кожи.

• Отсутствие другого заболевания, которое бы лучше объясняло наличие данных признаков. Клинические проявления Клинические проявления КРБС, лежащие в основе диагностических критериев, заключаются в развитии в пределах одной конечности (чаще в дистальных ее отделах) болевого синдрома: ощущение жжения, ноющие или ломящие боли в сочетании с чувствительными нарушениями (гипо- или анестезией, гиперпатией, аллодинией, т.е. восприятием стимуляции любой модальности как болевой), вегетативно-трофическими расстройствами (отеком, изменением окраски кожных покровов, локальным изменением кожной температуры, нарушением потоотделения, изменением скорости роста ногтей и волос, локальным остеопорозом) и расстройствами движений в форме различной степени выраженности пареза [1]. Болевой синдром при КРБС по своей природе является нейропатической болью, которая представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) болью и вызванной (стимулозависимой) гипералгезией. Боль является абсолютным признаком для диагностики КРБС. Она возникает вследствие повреждающего воздействия, обычно вовлекающего ткани конечности, но по своему характеру, выраженности и распространенности превосходит инициирующее травматическое воздействие. Болевой синдром может иметь две основные характеристики: жгучая боль — ощущается в виде жжения, чаще поверхностная, от средней до высокой степени интенсивности, четко описывается пациентом; ноющая боль — ноющего, ломящего, тянущего характера, чаще ощущается как глубинная, имеет средний или ниже среднего уровень интенсивности, пациенты не

28

могут дать ее четкого описания. Таблица 1. Частота встречаемости (%) жалоб и выявленных при обследовании объективных Эти два типа боли различаются по симптомов при рефлекторной своей длительности: жгучие боли в симпатической дистрофии [15] трети случаев сохраняются более 6 Признак Симптом Жалобы мес, иногда трансформируются в ноющие; первично ноющие боли Аллодиния 74 — после 6 мес от начала заболевания Уменьшение объема движений в суставах 70 80 не отмечены. Более чем 3/4 пациентов имеют спонтанные постоянИзменение цвета кожных покровов 66 87 ные боли. Боль нередко следует Гипералгезия 63 — сразу за травмой, которая обычно не связана со значительным повреТемпературная асимметрия кожных покровов 56 79 ждением нерва. Она может наблюОтек 56 80 даться вслед за переломом костей, повреждением мягких тканей или Утренняя скованность 56 75 иммобилизацией, обусловленной Изменение потоотделения 24 53 висцеральной патологией. Боль возникает обычно в течение 1-го Трофические изменения кожи 20 24 месяца после воздействия провоПовышение мышечного тонуса 14 20 цирующего фактора. Развитие симпатически обуИзменения ногтей 9 21 словленной боли связано в основИзменение роста волос 9 24 ном с двумя механизмами [11—14]. Во-первых, после повреждения Тремор 9 24 периферического нерва на мембЖгучая боль — 81 ранах поврежденных и неповрежденных аксонов С-волокон начинают появляться α -адренорецепторы (в норме на этих волокнах отющуюся в ЦНС даже при отсутствии активности в персутствуют), чувствительные к циркулирующим катеховичных чувствительных афферентах. ламинам, выделяющимся из окончаний постганглиоВторым компонентом нейропатической боли являнарных симпатических волокон. Во-вторых, повреждеется гипералгезия. По локализации выделяют первичние нерва также вызывает прорастание симпатических ную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгеволокон в узел заднего корешка, где они оплетают в визия локализуется в зоне иннервации поврежденного де корзинок тела чувствительных нейронов, и таким обнерва или в зоне тканевого повреждения, вторичная разом активация симпатических окончаний провоцируимеет более широкое распространение, далеко выходя за ет активацию чувствительных волокон. Однако не вся зону тканевого повреждения или зону иннервации поспонтанная боль развивается только вследствие активаврежденного нерва. Первичная гипералгезия связана с ции первичных ноцицепторов. В развитии спонтанной местом повреждения тканей и возникает в основном в боли также участвуют механизмы, связанные с нарушеответ на раздражение сенсибилизированных в результанием процессов торможения на уровне заднего рога. те повреждения периферических ноцицепторов. НоциНейроны заднего рога спинного мозга получают инфорцепторы становятся чувствительными за счет биологимацию от первичных афферентов. Активность нейронов чески активных веществ, высвобождающихся или синзадних рогов определяется не только возбуждающей петезирующихся в месте повреждения. Этими веществами риферической стимуляцией, но и тормозными влияниявляются серотонин, гистамин, нейроактивные пептиями, которые могут быть спинальными или нисходящиды, кинины, брадикинин, а также продукты метаболизми центральными. Поражение периферического нерва ма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриможет снижать ингибирующий контроль нейронов задены) и цитокины. В процесс вовлекается также категоних рогов различными путями. Повреждение нерва верия ноцицепторов, которые в норме неактивны, но акдет к снижению концентрации γ-аминомасляной кистивируются вслед за тканевым повреждением. Вследстлоты (ГАМК), которая оказывает тормозное влияние, вие такой активации увеличивается афферентная стимучто вызывает нарушение регуляции ГАМКергических и ляция нейронов заднего рога спинного мозга, что и явопиатных рецепторов, расположенных на пресинаптиляется основой развития вторичной гипералгезии. ческих мембранах первичных сенсорных нейронов и на Выделяют также два основных комплекса вегетативпостсинаптических мембранах нейронов заднего рога. но-трофических нарушений: первый — багровая или В результате этих процессов вторичные чувствительные красная окраска кожи, отек, гипертермия, гипергидроз, афференты лишаются тормозных механизмов и начинаускорен рост ногтей, может быть ускорен рост волос, ют генерировать патологическую импульсацию, переда-

29

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 контрактура наблюдается в среднем в 60% случаев; второй — окраска кожи белая или синюшная, гипотермия, гипо- или ангидроз, гипотрофия мягких тканей, дисхромия кожных покровов, замедлен рост ногтей и волос, контрактура характерна для всех больных. Первый комплекс встречается при длительности заболевания до 6 мес в среднем в 70% наблюдений, второй может развиться как в ранние, так и в поздние сроки (табл. 1). Таким образом, как правило, травма является стартовым фактором, запускающим в действие дальнейший механизм развития РСД [16—18]. При РСД происходит нарушение функции вегетативных центров, желез внутренней секреции и активности местных тканевых гормонов. Это ведет к стойким расстройствам местного кровообращения, которые на ранней стадии заболевания состоят в нейрогенной вазоконстрикции сосудов, а также в дилатации прекапиллярных сфинктеров. На следующей стадии, характеризующейся функциональным истощением симпатической нервной системы, происходит нейрогенное снижение тонуса микрососудов (в особенности венул). Развивающаяся сосудистая дистония ведет к нарушению проницаемости стенок капилляров. В пораженном сегменте развиваются микроциркуляторные нарушения, тканевая гипоксия и ацидоз. Изменяется ионное равновесие в экстрацеллюлярной жидкости, что в свою очередь приводит к функциональным нарушениям остеоцитарных агрегаций, усиленному распаду фосфорно-кальциевых соединений. Все это обусловливает лакунарное рассасывание кости, что проявляется рентгенологически в виде пятнистого остеопороза, и раздражение чувствительных нервных окончаний с возникновением болевого синдрома. В зависимости от распространенности РСД выделяют 3 основных клинических варианта течения: дистальный (синдром Зудека), распространенный (синдром плечо — кисть Штейнброккера) и проксимальный (шейно-плечевой). Основные клинические характеристики синдрома Зудека: — боль, охватывающая всю кисть; — боль постоянного характера; — через несколько дней появляется отек кисти; — вазомоторные нарушения (цианоз, гиперемия); — трофические нарушения кожи; — атрофия мышц; — на рентгенограмме костей пораженной конечности — признаки остеопороза. Клинические проявления РСД весьма демонстративны и характеризуются определенной фазностью, которую можно представить как начало болезни (болевой синдром и вазомоторные нарушения), ее пик (дистрофическая стадия, или стадия трофических нарушений) и исход (стадия устойчивой декомпенсации). Единственным постоянным признаком начального периода (длится до 2—3 мес от момента травмы) дистрофии является болевой синдром различной степени выраженности. Вазомоторные нарушения сопровождаются

массивным отеком тыльной стороны кисти и часто нижней трети предплечья, гиперемией, повышением температуры кожи. Во второй стадии (3—6 мес от начала заболевания) боль постепенно уменьшается, характерны комбинированные контрактуры с выраженным артритогенным компонентом, кожа истончается, бледнеет и атрофируется, возникает ее глянцевитость, часто гипертрихоз и гиперкератоз. При проксимальных формах РСД происходит вовлечение в процесс мышечно-сухожильных структур с образованием очагов миоостеофиброза. На третьей стадии (от полугода до нескольких лет) наступает атрофия всех тканей с контрактурами в суставах смешанного генеза. В тяжелых случаях и при отсутствии соответствующего лечения это приводит к фиброзному анкилозу. Диагностика РСД основывается на характерных клинических проявлениях, типичной стадийности течения заболевания и отчетливой тенденции к спонтанному выздоровлению [1, 19—21]. Большое значение придается применению довольно чувствительных и специфичных методов диагностики: рентгенологическому исследованию, радиоизотопному сканированию и магнитно-резонансной томографии. Последний метод полезен для демонстрации патологических изменений в мягких тканях у пациентов с РСД, а получаемое отображение может помочь в определении стадии процесса. Для рентгенологической картины РСД весьма характерен пятнистый остеопороз, выявляемый обычно на 3—4-й неделе от начала заболевания у 80% больных. При этом в дистальных отделах предплечья (голени) и фаланг пальцев на фоне неизмененной костной структуры появляются множественные просветления без четких границ. При длительно протекающем процессе очаговый остеопороз сменяется диффузным. Существенную сложность для диагностики и лечения представляет комбинация РСД с посттравматическими туннельными синдромами (компрессионно-ишемическими невропатиями). При таком сочетании характерны выраженные вегетативные расстройства и строго локальные (в зоне автономной иннервации) двигательные нарушения. В данном случае несомненную ценность представляет ряд тестов: пальцевая компрессия нерва, симптом Тинеля, манжеточный тест и др. Для развития компрессионно-ишемических невропатий большое значение имеют изменения нервов (рубцы спайки с окружающими тканями), при которых они становятся менее подвижными и травмируются при движениях, рубцы также сами сдавливают нервы. Определенный вклад вносит также ишемия нервных стволов, т.е. при наличии атеросклероза сосудов конечностей, диабетической ангиопатии эти синдромы развиваются чаще. Клинические проявления компрессионно-ишемических невропатий складываются из сенсорных, моторных, вегетативных и трофических нарушений. В диагностике туннельных синдромов принципиальное значение имеют анализ характера и локализации, распространения боли, распределение чувствительных и двигательных нарушений, что будет отличать данные синдромы от РСД.

30

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ны заболевания, выражающейся в упорном болевом синдроме и ярких вегетативных проявлениях, лабильность психического состояния больных, определяющую необходимость широкого применения психофармакологической коррекции, наличие практически у всех пациентов сопутствующей соматической патологии, сужающей выбор физиотерапевтических методов воздействия, лечение РСД должно быть обязательно комплексным, выбор методик лечения основывается на стадии процесса, при этом главное значение имеет выраженность болевого синдрома. Лечение РСД, как правило, включает назначение трициклических антидепрессантов, габапентина, карбамазепина, опиоидных анальгетиков, клонидина, нифедипина, кальцитонина, бисфосфонатов, антагонистов

Лечение Лечение РСД требует значительных усилий и терпения как от лечащего врача, так и от пациента. Оно складывается из двух составляющих: рекомендаций для больных (психологической реабилитации) и фармакологических мероприятий. Первые включают практические советы, позволяющие облегчить физические страдания пациентов, снять психологическое напряжение, а также комплекс рекомендуемых гимнастических упражнений. Фармакологические мероприятия предусматривают применение в комплексе инфильтрационной терапии введения медикаментозных средств, физиотерапии и психотерапии. Учитывая участие комплекса разнообразных патогенетических факторов, своеобразие клинической карти-

Лекарственные средства, используемые для лечения РСД

Группа препаратов

Основные механизмы действия

Уровень доказательности

НПВП (диклофенак, кетопрофен, целекоксиб)

Блокируют циклооксигеназу и синтез провоспалительных простагландинов, поддерживающих боль и воспаление, подавляют функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, угнетают активацию фактора транскрипции, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов

4

Глюкокортикостероиды (преднизолон)

Являясь мощными противовоспалительными препаратами, угнетают экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, рецепторов эндотелина, ингибируют функции нейтрофилов, снижают миграцию в зону воспаления нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, макрофагов, подавляют пролиферацию и синтез белка

1

Антидепрессанты/ анксиолитики (имипрамин, амитриптилин, дезипрамин)

Угнетение обратного захвата нейромедиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина) пресинаптическими нервными окончаниями, вызывая постепенное снижение активности β-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, обусловливая антидепрессивный эффект; снижают активность эндогенной опиоидной системы, вызывая анальгетический эффект

4 (у детей 3)

Антиконвульсанты (габапентин, карбамазепин)

Тормозят активирующие нейроны через блокаду NMDA-рецепторов, активируют ингибирующие нервные клетки, повышают чувствительность ГАМК-рецепторов, а также усиливают образование ГАМК, блокируют кальциевые каналы Т-типа

4

Антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, амантадин)

Блокируя NMDA-рецепторы, угнетая активность ассоциативных зон коры и подкорковых образований, обладают общеанестезирующим, анальгетическим и снотворным эффектами

2

Блокаторы медленных кальциевых каналов (нифедипин)

Блокируя кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов, расширяет периферические, в основном артериальные сосуды

4

Проникая через гематоэнцефалический барьер, стимулируют пресинаптические α2-адренорецепторы сосудодвигательного центра головного мозга, снижают выделение медиаторов в синаптическую щель, уменьшают поток симпатических импульсов из ЦНС

1—3

Наркотические анальгетики (налоксон, морфин, трамадол)

Активируют опиатные рецепторы на пре- и постсинаптической мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и периферических тканях, вызывают гиперполяризацию мембран и тормозят проведение нервного импульса

2

Кальцитонин

Уменьшает резорбцию костной ткани путем прямого торможения активности остеокластов, за счет подавления остеолиза вызывает снижение повышенной концентрации кальция в крови, оказывает анальгетическое действие

1

Бисфосфонаты (алендронат)

Ингибируют костную резорбцию за счет снижения активности остеокластов, увеличивают минеральную плотность костей

2

Оказывают выраженное противовоспалительное действие

2

α-Адреномиметики (клонидин)

Капсаицин и диметилсульфоксид

31

Л е к ц и я

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 3.

Рекомендации по фармакотерапии РСД

Причина назначения Легкая — средней степени боль

Простые анальгетики и/или блокады анестетиками

Мучительная, непереносимая боль

Опиоидные анальгетики и/или блокады анестетиками

Признаки воспаления/припухлость мягких тканей и отек

Глюкокортикостероиды (системно или локально) и НПВП (длительно), иммуномодуляторы

Депрессия, нарушение сна и аппетита

Седативные средства, антидепрессанты и/или психотерапия

Выраженная аллодиния/гипералгезия

Антиконвульсанты и/или другие блокаторы натриевых каналов и/или блокаторы NMDA-рецепторов

Выраженная остеопения, трофические расстройства после иммобилизации

Кальцитонин или бисфосфонаты

Выраженные вазомоторные расстройства

Л е к ц и я

Способ лечения

Блокаторы медленных кальциевых каналов, симпатолитики и/или блокады симпатических нервов

α -адренорецепторов, инъекций 5% раствора лидокаина, локального применения капсаицина (табл. 2) [1]. На первой стадии болевой синдром удается предотвратить только с использованием комбинированных методик лечения: — щадящий режим для больной конечности; — медикаментозное лечение, блокады и инфильтрационная терапия; — физиотерапевтическое лечение; — криотерапия; — психофармакотерапия. На втором этапе наиболее эффективны медикаментозная терапия, рефлексотерапия, кинезо- и гидрокинезотерапия. На конечной стадии терапия должна быть направлена на устранение остаточной ригидности, уплотнения ладонного апоневроза, грубой диффузной гипотрофии кожи, подкожной жировой клетчатки и мышц и хотя бы частичное восстановление функции кисти. В комплекс лечебного воздействия включаются инфильтрационная терапия с применением протеолитических ферментных препаратов, ультразвуковая терапия, грязевые аппликации, радоновые ванны. Обосновано применение оперативных вмешательств [1]. Сложность лечения состоит в необходимости воздействия как на основной, так и на собственно дистрофический процесс (табл. 3). В случае тяжелого болевого синдрома помимо анальгетиков и транквилизаторов назначают витамины группы В. Анальгетическая и противовоспалительная терапия РСД включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов. Ряд авторов указывают на положительный результат применения преднизолона в суточной дозе 30 мг и более сроком на 2—12 нед у больных с ранней РСД с последующим уменьшением дозы (общий срок лечения 2—4 мес) [1, 22]. Считается, что чем раньше начато лечение, тем выраженнее его результат. Парацетамол — один из наиболее безопасных анальгетиков и антипиретиков, который используется в медицине с 1893 г. Обезболивающий эффект парацетамола

реализуется за счет воздействия на центры боли посредством блокирования циклооксигеназы (ЦОГ), в том числе и в ЦНС. Парацетамол оказывает также и противовоспалительное действие. Благодаря парацетамолу наступает быстрое обезболивание, в то время как трамадол обеспечивает пролонгированный эффект. Среди множества медицинских методов лечения значимая роль отводится НПВП, которые необходимо включать в комплексную терапию РСД при наличии выраженных признаков воспаления [1]. Большое значение в лечении РСД отводится именно назначению традиционных НПВП, в частности лорноксикаму (см. рисунок) [23]. Препарат Ксефокам (действующее вещество — лорноксикам, «Nycomed Pharma») относится к классу оксикамов, обладает обезболивающей и противовоспалительной активностью, связанной с подавлением им синтеза простагландинов посредством ингибирования ЦОГ [24—28]. Эта способность Ксефокама в 100—200 раз превышает таковую других НПВП (диклофенак, пироксикам и теноксикам), причем соотношение ингибиторных свойств препарата в отношении изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 занимает среднее положение по сравнению с аналогичным показателем у других НПВП, что обеспечивает оптимальное соотношение между анальгетическим и противовоспалительным эффектами лорноксикама. Предотвращение синтеза простагландинов препятствует усилению болевых импульсов, ослабляет аномально повышенное восприятие боли, наблюдаемое при РСД. Кроме того, при изучении эффективности препарата было показано, что его внутривенное введение сопровождается повышением уровня эндогенных морфинов (динорфина и В-эндорфина). Активация системы нейропептидных опиоидов может быть одним из путей реализации анальгетического эффекта Ксефокама при КРБС. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что при пероральном и парентеральном введении отмечается быстрая дозозависимая абсорбция препарата. Связывание с белками плазмы составляет 97—

32

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 OH

CYP2C9

S

N H

Cl

S

N

N H

Cl

O

N

N

N S

OH

O

OH

O

S

Лорноксикам O

O

5’-гидроксилорноксикам O

99%. Длительное (10—12 ч) сохранение препарата внутгизму) и инъекциями лидокаина [29]. Дополнительное ри суставов и в других воспаленных тканях позволяет назначение лорноксикама при проведении внутривенпринимать Ксефокам 2 раза в день. Концентрация в ной региональной анестезии лидокаином сокращает плазме имеет два пика: через 30 мин и через 4 ч. Период время наступления эффекта анестезии, значительно полувыведения лорноксикама составляет около 4 ч, что уменьшает выраженность болевого синдрома. значительно меньше, чем у других препаратов оксикаКсефокам выпускается в таблетках по 4 и 8 мг и в мового ряда. Ксефокам полностью метаболизируется в ампулах по 8 мг в комплекте с растворителем по 2 мл. печени под действием цитохрома Р450 с образованием Оптимальная доза Ксефокама при болевом синдроме софармакологически неактивных метаболитов, примерно ставляет 8 мг 2 раза в день. При выраженном болевом одна треть которых выводится почками с мочой, а две синдроме вначале необходим прием ударной дозы 16 мг, трети — печенью и кишечником. далее по мере необходимости дозу увеличивают с шагом Ксефокам по своим свойствам принципиально от8 мг, доводя ее в первые 24 ч до 32 мг, в дальнейшем приличается от традиционных оксикамов (его короткий пенимают по 8 мг 2 раза в сутки. риод полувыведения позволяет восстанавливать протекВ обязательное лечение РСД включается длительная торный уровень простагландинов желудочно-кишечноблокада регионарных симпатических ганглиев с помого тракта — ЖКТ); препарат обладает высокой степенью щью введения новокаина, лидокаина (см. схему) [1]. сродства к альбумину сыворотки, низким объемом расЛечение быстропрогрессирующего остеопороза пределения, в связи с чем он отличается значительно бодолжно сочетать назначение кальция и витамина D3 с бисфосфонатами или препаратами кальцитонина. Полее благоприятным профилем токсичности по сравнеложительное влияние в острой стадии РСД оказывает нию с другими НПВП группы оксикамов. При его наместное охлаждение. Для этого используют проточную значении частота развития побочных эффектов со стоводу, прокладки со льдом, криотерапию в виде ванн с роны ЖКТ (диспепсия, боль в животе, тошнота, рвота, постепенным снижением температуры воды. диарея) составляет 16,4% [23]. Многочисленные клинические исследования доказали высоИнтервенционные методы лечения боли при комплексном региональном болевом синдроме кую эффективность Ксефокама при ревматоидном и псориатичеМалые инвазивные вмешательства ском артритах, остеоартрите, боМестная блокада симпатических нервов лях в пояснице, онкологических и Внутривенная регионарная блокада нервов послеоперационных болях. ВозБлокада периферических нервов можно использование лорноксикама при мигрени, болевом синдроме у больных опийной наркоманией и особенно костно-суставБолее инвазивные методы ных болях, связанных с переломаЭпидуральная анестезия и блокада симпатических сплетений ми, при КРБС. посредством установки катетера При парентеральном применеНейростимуляция нии лорноксикама при послеоперационных болях его анальгетичеИнтратекальное введение препаратов ский эффект не уступает таковому средних доз опиоидов (морфин, трамадол) [23]. Ксефокам может Хирургические методы использоваться в качестве монотерапии, а при КРБС — совместно с Симпатэктомия опиоидами (что позволяет снизить Стимуляция двигательного нейрона дозу последних благодаря синер-

33

Л е к ц и я

Метаболизм лорноксикама под действием фермента CYP2C9 в активный метаболит 5’-гидроксилорноксикам

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Периферическая сенситизация проявляется первичной гипералгезией, спонтанной болью, в основе которых лежит активация кальциевых каналов, нечувствительных к тетродотоксину, выделением нейрокинина-1 и реакцией нейрогенного воспаления, связанного с выделением субстанции Р. Действие на эти механизмы ограничивается только применением капсаицина, активного вещества, содержащегося в красном жгучем перце (чили), который истощает запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон [1]. Блокаторы тетродоннечувствительных кальциевых каналов и антагонистов нейрокинин-1-рецепторов находятся в стадии разработки. На функцию конечности при альгонейродистрофии положительно влияет рано начатая двигательная терапия [1]. Наряду с упражнениями на релаксацию мышц больные выполняют упражнения, стимулирующие кро-

вообращение, улучшающие отток крови, мобилизующие суставы, укрепляющие мышцы. Двигательная терапия показана на всех стадиях заболевания, однако в остром периоде воздействие осуществляется лишь на контралатеральную конечность. При переходе во вторую стадию рекомендуются осторожная пассивная гимнастика для суставов пальцев, вышивание и плетение, что способствует восстановлению координации с отработкой бытовых движений рукой. Таким образом, наиболее перспективным является комплексный метод терапии болевых синдромов с учетом ведущих патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования заболевания, и современных лекарственных средств, позволяющих в короткий срок значительно повлиять на патологический процесс и уменьшить страдания пациента.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome Association. Complex regional pain syndrom: treatment guidelines. June 2006. Available from: http://rsds.org/3/clinical_guidelines/index. html 2. Bruehl S., Harden R.N., Galer B.S. et al. External validation of IASP diagnostic criteria for Complex Regional Pain Syndrome and proposed research diagnostic criteria. International Association for the Study of Pain. Pain 1999;81:147—54.

3. Janig W., Baron R. Complex regional pain syndrome is a disease of the central nervous system. Clin Auton Res 2002;12:150—64.

4. Baron R., Janig W. Complex regional pain syndromes — how do we escape the diagnostic trap? Lancet 2004;364:1739— 41.

5. Mitchell S.W., Moorehouse G.R., Keen W.W. Gunshot Wounds and Other Injuries of Nerves. Philadelphia, J.B. Lippincott; 1864.

6. Sudeck P. Ueber die akute enzundiche Knochenatrophie. Arch Klin Chir 1900;62:147.

7. Evans J.A. Reflex sympathetic dystrophy.

Surg Gynecol Obstet 1946;82:36.

8. Steinbrocker O. The shoulder-hand syndrome. Am J Med 1947;3:402.

9. Merskey H., Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 2nd ed. Seattle, Wash, IASP Press; 1994.

10. Wasner G., Baron R. Factor II: vasomotor changes-pathophysiology and measurement. In: Wilson P., Stanton-Hicks M., Harden R. (eds). CRPS: Current Diagnosis and Therapy. Seattle, Wash, IASP Press; 2005. p. 81—106.

11. Birklein F., Riedl B., Neundorfer B., Handwerker H.O. Sympathetic vasoconstrictor reflex pattern in patients with com-

plex regional pain syndrome. Pain 1998;75:93—100.

12. Wasner G., Heckmann K., Maier C., Baron R. Vascular abnormalities in acute reflex sympathetic dystrophy (CRPS I): complete inhibition of sympathetic nerve activity with recovery. Arch Neurol 1999;56:613—20.

13. Birklein F., Schmelz M., Schifter S., Weber M. The important role of neuropeptides in complex regional pain syndrome.

Neurology 2001;57;2179-84.

14. Amadio P.C., Mackinnon S., Merrit W.H. et al. Reflex sympathetic dystrophy syndrome: Consensus report of an ad hoc committee of the American Association for Hand Surgery on the definition of reflex sympathetic dystrophy syndrome. Plast Reconst Surg 1991;87(2):371—5.

15. Harden R.N., Bruehl S., Galer B.S. et al. Complex regional pain syndrome: are the IASP diagnostic criteria valid and sufficiently comprehensive? Pain 1999;83:211— 9.

16. Janig W. The puzzle of "reflex sympathetic dystrophy": Mechanisms, hypotheses, open questions. In: Janig W., StantonHicks M. (eds). Reflex sympathetic dystrophy: a reappraisal. Seattle, IASP Press; 1996. p. 1—24.

17. Marchettini P., Lacerenza M., Ieracitano D., Canal N. Sensitized nociceptors in reflex sympathetic dystrophies.

Funct Neurol 1989;4:135—40.

18. Veldman P.H., Reynen H.M., Arntz I.E., Goris R.J. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: Prospective study of 829 patients. Lancet 1993;342:1012—6.

19. Gulevich S.J., Conwell T.D., Lane J. et al. Stress infrared telethermography is useful in the diagnosis of complex regional pain syndrome, type I (formerly reflex sympathetic dystrophy). Clin J Pain 1997;13:50—9.

34

20. Iwase S., Cui J., Wallin B.G. et al.

Effects of increased ambient temperature on skin sympathetic nerve activity and core temperature in humans. Neurosci Lett 2002;327:37—40.

21. Kline S.C., Holder L.E. Segmental reflex sympathetic dystrophy: clinical and scintigraphic criteria. J Hand Surg 1993;18(5):853—9.

22. Kozin F., Genant H.K., Bekerman C., McCarty D.J. The reflex sympathetic dystrophy syndrome. I. Clinical and histological studies: evidence for bilaterality, response to corticosteroids and articular involvement. Am J Med 1976;60(3):321— 31.

23. Balfour J.A., Fitton A.,Barradell L.B. Lornoxicam: A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions. Drugs 1996;51:639—57.

24. Bonnabry P., Leemann T., Dayer P. Role of human liver microsomal CYP2C9 in the biotransformation of lornoxicam.

Eur J Clin Pharmacol 1996;49:305—8.

25. Iida I., Miyata A., Arai M. et al.

Catalytic roles of CYP2C9 and its variants (CYP2C9*2 and CYP2C9*3) in lornoxicam 5'-hydroxylation. Drug Metab Dispos 2004;32: 7—9.

26. Hitzenberger G., Radhofer-Welte S., Takacs F., Rosenow D. Pharmacokinetics of lornoxicam in man. Postgrad Med J 1990;66(Suppl 4):22—7.

27. Skjodt N.M., Davies N.M. Clinical pharmacokinetics of lornoxicam. Clin Pharmacokinet 1998;34:421—8.

28. Zhang Y., Zhong D., Si D. et al.

Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br J Clin Pharmacol 2005;59:14—7.

29. Sen S., Ugur B., Aydin O.N. et al. The analgesic effect of lornoxicam when added to lidocaine for intravenous regional anaesthesia. Br J Anaesth 2006;97(3):408—13.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 АМИЛОИДОЗ: ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, И.А. Саркисова Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М. Сеченова

Контакты: Вилен Вилевич Рамеев vvrameev@mtu-net.ru Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующихся системным или локальным поражением органов вследствие депозиции в тканях белка амилоида. Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система, печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани. Амилоидогенез относят к многофакторным процессам, однако результаты молекулярно-биологических исследований последних десятилетий показали ведущую роль белков-предшественников амилоида в патогенезе болезни, что позволило предложить новые, более эффективные методы лечения, в том числе обосновать применение трансплантации печени при ATTR-амилоидозе и пересадку аутологичных стволовых клеток при AL-амилоидозе. Ключевые слова: амилоидоз, белки-предшественники амилоида, SAA, легкие цепи иммуноглобулинов, транстиретин, плазмоклеточная дискразия, периодическая болезнь AMYLOIDOSIS: PROBLEMS OF ITS DIAGNOSIS AND TREATMENT

Amyloidosis is a group of the diseases characterized by systemic or local lesions of organs due to the tissue deposition of the protein amyloid. The major target organs are the heart, kidneys, nervous system, and liver; however, virtually all tissues may be involved in the systemic forms of the disease. Amyloidogenesis is referred to as multifactorial processes; however, the molecular biological studies conducted in the past decades have shown the leading role of amyloid precursor proteins in the pathogenesis of the disease, which has enabled the authors to propose new, more effective treatments, including to warrant liver transplantation to be used in ATTR-amyloidosis and autologous stem cell transplantation in AL-amyloidosis.

Key words: amyloidosis, amyloid precursor proteins, SAA, light-chain immunoglobulins, transthyretin, plasma-cell dyscrasia, periodic peritonitis чески связаны с амилоидозом островкового аппарата; амилоид при этом образуется из полипептида островковых β-клеток (AIAPP). В последние годы широко изучается проблема Аβ-амилоидоза головного мозга — центрального звена в патогенезе болезни Альцгеймера, самой частой формы деменций пожилых. Частота болезни Альцгеймера достигает 1% среди пожилых лиц в возрасте 60 лет, а к 85 годам — 30%. К типичным проявлениям болезни относятся нарушение памяти, интеллекта, ухудшение речевой функции, поведенческие расстройства — от неспособности пользоваться транспортом до утраты базовых навыков по самообслуживанию (прием пищи, пользование туалетом). Характерны также неустойчивость настроения, апатия. Системные формы амилоидоза, по-видимому, менее часты, хотя частично это может быть связано с по-прежнему плохой распознаваемостью заболевания из-за многоликости его симптоматики. Так, системный AL-амилоидоз ежегодно выявляется с частотой 8 больных на 1 млн жителей США, заболеваемость АА-амилоидозом зависит

Определение В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, характеризующихся отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА). Методы определения амилоида в тканях основаны на свойстве давать положительную реакцию при окраске конго красным, выявляющей способность амилоида к двойному лучепреломлению в поляризованном свете, что обусловлено специфическим структурным свойством амилоидной фибриллы — кросс-β-складчатой конформацией. Эпидемиология Распространенность амилоидоза среди населения существенно различается в зависимости от клинической формы (локальный, системный), этнической принадлежности, географической зоны. Локальный старческий неэндокринный амилоидоз (AANF) встречается повсеместно среди лиц старше 80 лет. Накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о том, что почти все случаи диабета 2-го типа у людей пожилого возраста патогенети-

35

Л е к ц и я

V.V. Rameyev, L.V. Kozlovskaya, I.A. Sarkisova Department of Therapy and Occupational Diseases, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 1. Белок амилоида

Белок-предшественник

Клиническая форма амилоидоза

АА

SAA

Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла — Уэльса

AL

λ-, κ-Легкие цепи иммуноглобулинов

Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях — идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема

ATTR

Транстиретин

Семейные формы полинейропатического, кардиопатического и другого амилоидоза, системный старческий амилоидоз

Аβ2М

β2-Микроглобулин

Диализный амилоидоз

AGel

Гелсолин

Финская семейная амилоидная полинейропатия

Аполипопротеин А-I

Амилоидная полинейропатия (III тип, по van Allen, 1956)

Фибриноген

Амилоидная нефропатия

β-Белок

Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Голландия)

APrPScr

Прионовый белок

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба, болезнь Герстманна — Штраусслера — Шейнкера

AANF

Предсердный натрийуретический фактор

Изолированный амилоидоз предсердий

AIAPP

Амилин

Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете 2-го типа, инсулиноме

ACal

Прокальцитонин

При медуллярном раке щитовидной железы

ACys

Цистатин С

Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

AApoAI AFib Aβ

Л е к ц и я

Классификация амилоидоза

от распространенности и результатов лечения тех или иных предлежащих амилоидозу заболеваний. В последние годы среди причин вторичного АА-амилоидоза повышается роль ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита и опухолей, в то время как хронические инфекции, гнойновоспалительные заболевания отступили на второй план в условиях современной антибиотикотерапии. В странах Европы амилоидоз развивается у 10% больных РА и ювенильным РА [1, 2]. По данным Н.А. Мухина [3], РА и ювенильный РА занимают первое место в ряду предрасполагающих к АА-амилоидозу заболеваний, составляя 43%. Необходимо учитывать и возрастающее значение в структуре причин АА-амилоидоза хронических заболеваний кишечника — неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Распространение семейных вариантов системного амилоидоза изучено недостаточно. Можно полагать, что внедрение в практику специальных электрофоретических методов выявления в сыворотке мутантных форм амилоидогенных белков и методов генетического тестирования позволит определить истинную частоту семейного амилоидоза в России. Классификация Современные классификации амилоидоза построены по принципу специфичности основного ФБА. В классификации ВОЗ 1993 г. [4] приведен тип амилоида, указаны известный белок-предшественник и клинические формы амилоидоза с перечислением преимущественных органов-мишеней. Во всех названиях типов амилоида

первой буквой является прописная буква А, означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного ФБА — А (амилоидный А-протеин), L (легкие цепи иммуноглобулинов), TTR (транстиретин), 2М (β2-микроглобулин), В (В-протеин), IAPP (островковый амилоидный полипептид). С клинических позиций целесообразно разделение амилоидоза на системные (генерализованные) и локальные формы. Среди системных форм амилоидоза выделяют АА-, AL-, АТТR- и Аβ2М(диализный)-амилоидоз (табл. 1). В группу АА-амилоидоза входит помимо вторичного реактивного амилоидоза также амилоидоз в рамках периодической болезни (средиземноморская лихорадка — заболевание с рецессивным типом наследования, наблюдающееся у выходцев из района Средиземного моря, среди армян и евреев, характеризующееся рецидивирующими болями в животе, грудной клетке, суставах, с развитием амилоидоза у 40% больных), а также амилоидоз при синдроме Макла — Уэльса (семейная нефропатия с крапивницей и глухотой) и некоторых других редких заболеваниях — TRAPS, гипер-IgD-синдром и др. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника — острофазового белка SAA, продуцируемого при воспалении. SAA является α-глобулином, по своим функциональным свойствам близким С-реактивному белку. Группа AL-амилоидоза включает первичный (идиопатический) амилоидоз, амилоидоз при миеломной болезни и В-клеточных опухолях (болезнь Вальденстрема и

36

др.), т.е. различных проявлениях В-лимфоцитарной дискразии, при первичном AL-амилоидозе относительно более доброкачественной. Полагают, что аномальный клон плазматических или В-клеток в костном мозге продуцирует моноклональные иммуноглобулины, обладающие амилоидогенностью. Предшественниками AL-амилоида служат легкие цепи моноклонального иммуноглобулина — чаще λ -, реже κ -типов (соотношение 3:1). Группу наследственного ATTR-амилоидоза составляют семейная амилоидная полинейропатия, реже кардиопатия и нефропатия, наследуемые по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Сывороточным белком-предшественником амилоидоза в этой группе является компонент молекулы преальбумина транстиретин (transthyretin — TTR) — транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точковую замену в молекуле: например, при наиболее часто встречающемся семейном полинейропатическом амилоидозе метионин заменен на валин в 30-й позиции, начиная с N-конца молекулы транстиретина (Met30); известно еще более 50 различных вариантов транстиретина с единственной аминокислотной заменой в молекуле. В основе семейного наследственного амилоидоза могут лежать мутантные формы и других белков — аполипопротеина A-I, гелсолина, фибриногена А, лизоцима. К ATTR-амилоидозу относится также системный старческий амилоидоз. Однако в отличие от наследственного семейного амилоидоза в его основе лежит нормальный транстиретин. При Аβ2М(диализном)-амилоидозе белком-предшественником является β2-микроглобулин (β2М), который не фильтруется через большинство диализных мембран современного типа и задерживается в организме. Уровень в сыворотке β2-микроглобулина у больных на длительном гемодиализе повышается в 20—70 раз, приводит в среднем через 7 лет к амилоидозу. Среди локальных форм амилоидоза предлагают выделять старческий амилоидоз, встречающийся среди людей 70—80 лет, и нестарческий локальный амилоидоз, среди старческого локального амилоидоза, в свою очередь, — эндокринные и неэндокринные формы [5]. Среди эндокринных весьма интересен с теоретической точки зрения старческий амилоидоз предсердий (AANF), при котором предшественником амилоида является предсердный натрийуретический фактор. Практическое значение имеет амилоидоз островков поджелудочной железы (AIAPP) у стариков. Среди неэндокринных старческих амилоидозов важное значение имеет церебральный амилоидоз (Aβ), который рассматривают как основу церебральной деменции Альцгеймера. Предшественником амилоида при болезни Альцгеймера считают сывороточный β-протеин, откладывающийся в старческих бляшках, мозговых нейрофибриллярных сплетениях и сосудах. Локальный амилоидоз наблюдается и у молодых людей. Выделяют нестарческий APUD-амилоидоз, т.е. ами-

лоидоз, возникающий в эндокринных опухолях, и амилоидоз различных локализаций, в том числе развивающийся на деструктивной основе, в том числе на искусственных клапанах и сосудах. Этиология и патогенез Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида, специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре белков-предшественников, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала белка-предшественника необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ. Несмотря на достигнутый прогресс в изучении амилоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе из белков-предшественников — остается во многом невыясненным. По-видимому, это многофакторный процесс, имеющий свои особые черты при разных формах амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA имеют значение процесс неполного расщепления SAA протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают, также при участии мембранных ферментов. Интенсивность образования АА-амилоида в тканях зависит от концентрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемого клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами), повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях. В последние годы получены доказательства существования у человека нескольких молекулярных форм SAA-протеина; обнаружение в составе АА-амилоидных фибрилл фрагментов только некоторых из них, по-видимому, объясняет развитие амилоидоза лишь у части больных с хроническими воспалительными заболеваниями, несмотря на повышенную выработку SAA. Предполагают, что часто наблюдаемые замены отдельных аминокислот в вариабельных участках легких цепей иммуноглобулинов при AL-амилоидозе и в мономерах мутантного транстиретина при ATTR-амилоидозе обусловливают дестабилизацию этих молекул и повышают вероятность образования фибрилл амилоида. Так, наиболее амилоидогенными считают λVI и I подгруппы легких цепей. Влиянием локальных физических и химических факторов (pH, электрического заряда, гидратационного напряжения клеточных мембран и др.) пытаются объяснить органную специфичность амилоидных депозитов. Важную роль в амилоидогенезе играют, по-видимому, «возрастные» триггеры, о чем свидетельствует возможность развития старческого амилоидоза на основе нормального (немутантного) транстиретина. Клиническая картина Клиническая картина при разных формах амилоидоза различна. К основным органам-мишеням при AL-амилоидозе относят сердце, желудочно-кишечный тракт, а

37

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Л е к ц и я

Таблица 2.

Частота основных синдромов п р и AL - а м и л о и д о з е

первую очередь поражением миокарда; в результате замещения амилоидом нарастает ригидность серСиндром Частота, % [7] (n=229) дечной стенки, страдает функция диастолического расслабления. КлиНефротический синдром 32 нически это проявляется кардиомеХроническая почечная недостаточность 57 галией (вплоть до cor bovinum), глухостью тонов сердца, застойной серЗастойная сердечная недостаточность 23 дечной недостаточностью. В зависиОртостатическая гипотензия 14 мости от локализации депозитов амилоида в миокарде могут наблюСиндром карпального канала 24 даться синдром слабости синусового Периферическая нейропатия 17 узла, атриовентрикулярная блокада, разнообразные аритмии, очаговые Синдром мальабсорбции 4 поражения миокарда (псевдоинфаркт). Наиболее типичным изменетакже почки. Среди органов-мишеней АА-амилоидоза нием на ЭКГ является снижение вольтажа зубцов, при первое место отводят почкам, часто также поражаются ЭхоКГ — симметричное утолщение стенок желудочков в печень, селезенка, кишечник. отсутствие артериальной гипертензии, картина рестрикПри семейном, в частности ATTR-амилоидозе, наитивной кардиопатии, с признаками диастолической дисболее часто поражается периферическая нервная система функции, которая лучше диагностируется по изменению в виде сенсорно-моторной нейропатии и отмечается натрансмитрального кровотока при допплер-ЭхоКГ. Рефракрушение автономных (вегетативных) функций. Кроме петерная к лечению застойная сердечная недостаточность у риферической нервной системы могут быть вовлечены 23% больных с AL-амилоидозом диагностируется уже в десердце, желудочно-кишечный тракт, почки. бюте болезни и затем быстро прогрессирует, являясь приСистемный старческий транстиретиновый амилоичиной смерти у 40% больных. При вторичном АА-амилоидоз является болезнью исключительно пожилых людей дозе она также может развиться в условиях продления жиз(старше 70 лет), по своим клиническим проявлениям он ни больных на гемодиализе. сходен с AL-амилоидозом, имеет в качестве основных орПоражение почек служит основным проявлением ААганов-мишеней сердце, сосуды, но в отличие от AL-амиамилоидоза, при AL-амилоидозе нефропатия отмечается не лоидоза характеризуется в целом меньшей тяжестью поменее часто, чем поражение сердца, что показано на больражения, нередким сочетанием с атеросклерозом. шом материале Клиники Мауо и Бостонского университета Основными органами-мишенями диализного амилои совпадает с нашими собственными наблюдениями [6]. идоза являются кости, суставы, периартикулярные ткани. В клубочках почек амилоид откладывается вначале в Могут возникать переломы костей, требующие ортопедимезангии, потом вдоль базальной мембраны, причем нет ческих мероприятий вплоть до протезирования. Часто наполного параллелизма (как вообще при амилоидозе) меблюдается синдром карпального канала (онемение и боль жду клиническими проявлениями, величиной протеив средних трех пальцах кисти, распространяющиеся на нурии и массивностью отложений амилоида в клубочпредплечье) из-за сдавления срединного нерва отложениках. Считают, что белок проникает в те места, где амилоями амилоидных масс в области карпальной связки. ид пенетрирует базальную мембрану и вскрывает подэКлиническая картина при наиболее практически знапителиальное пространство и камеру Боумена — Шумчимых AL- и AA-амилоидозах представлена в табл. 2 и 3. лянского. При этом величина протеинурии зависит от При дифференциальной диагностике АА- и AL-тистепени деструкции ножек и самих клеток подоцитов. пов системного амилоидоза важно учитывать следующее. Отложения амилоида обнаруживаются также в стенках АА-тип более «молодой», средний возраст заболевших сокрупных сосудов, строме пирамид, капсуле почки. ставляет менее 40 лет, при AL-амилоидозе — 65 лет, при Особенностью амилоидной нефропатии является сохраобоих типах отмечают преобладание мужчин (1,8:1). Танение нефротического синдрома и больших размеров почек кой клинический симптом, как макроглоссия, свойствен (не всегда!) при развитии почечной недостаточности. Гематутолько AL-амилоидозу и не встречается при АА-типе (как рия редка, могут отмечаться тубулярные дисфункции, артеи при ATTR-амилоидозе). Дефицит Х фактора коагуляриальная гипертония при прогрессировании почечной недоции, параорбитальные геморрагии, синдром карпального статочности. Однако при AL-амилоидозе прогрессирующая канала также не характерны для АА-амилоидоза, но синпочечная недостаточность наблюдается реже, чем при ААдром карпального канала наблюдается у больных ATTR и амилоидозе, и системная артериальная гипертония, как прадиализным амилоидозом. При AL-амилоидозе чаще, чем вило, не развивается даже при значительном повышении при АА, наблюдается ортостатическая гипотония. уровня креатинина крови. Сердце — орган, часто вовлекаемый при AL-амилоидоПоражение печени, характеризующееся гепатомегазе, при АА-типе клинически значимое поражение сердца лией, нередко в сочетании с увеличением селезенки, и наблюдается редко. Амилоидоз сердца характеризуется в развитием внутрипеченочного холестаза, часто выявляют

38

при системном AL-амилоидозе. Таблица 3. Частота основных клинических п р о я в л е н и й AL - а м и л о и д о з а Обычно менее выражено печеночное поражение в рамках АА-амилоСиндром Частота, % (В.В.Рамеев и соавт.; 2006, n=40) идоза, при котором увеличение печени и холестаз обычно выявляют Протеинурия (поражение почек) 100 только при лабораторно-инструГепатолиенальный синдром 88,2 ментальном обследовании. Так, среди наших больных АА-амилоидозом Поражение сердца 82,4 печень поддавалась пальпации у Дисфункция вегетативной нервной системы 64,7 44%. При AL-амилоидозе печень пальпировалась у 80% больных, в том числе нижний край печени нередко опре• ортостатическая гипотензия 64,7 делялся ниже пупка и имел высокую • моторная диарея 35,3 плотность. У одного нашего пациента на аутопсии масса печени досВнутрипеченочный холестаз 52,9 тигала 5 кг (в норме 1,8 кг). ПриблиКожный геморрагический синдром 41,2 зительно у 1/3 больных AL-типом амилоидоза уровень γ -глутамилМакроглоссия 41,2 транспептидазы и щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови в 3 раза превышал верхнюю границу нормы, при ставится чаще на развернутой стадии, когда могут быть этом отмечались кожный зуд и, реже, желтуха. При ААуже значительно увеличены печень, селезенка, лимфатиамилоидозе мы не наблюдали значительного увеличения в ческие узлы, выявляются нефротический синдром, прикрови ферментных маркеров холестаза, так же как кожнознаки сердечной недостаточности. го зуда и желтухи. Диагноз амилоидоза, предполагаемый по клиничеЭти данные согласуются с данными M.A. Gertz, ским признакам, должен быть подтвержден морфологиR.A. Kyle [7], проанализировавшими 474 наблюдения ALчески при изучении материала, полученного при биопсии и 61 наблюдение АА-амилоидоза. Исследователи выявлятканей. ли гепатомегалию (на 5 см и более ниже края реберной дуПри подозрении на AL-амилоидоз рекомендуют проги) у каждого четвертого больного AL-амилоидозом уже водить биопсию прежде всего костного мозга. Выявление на этапе начальных проявлений. Спленомегалия (не более плазматизации костного мозга (более 30%) с полным ос5 см ниже края реберной дуги) в этот период отмечалась нованием позволяет думать об AL-амилоидозе в рамках только у 5% больных, у единственного больного со значимножественной миеломы. Важными диагностическими тельной спленомегалией в качестве дебютного симптома признаками миеломы являются уровень парапротеина в наблюдался разрыв селезенки. У 26% больных выявляли крови более 25 г/л (в моче более 2,5 г/сут), лизис костей, повышение уровня ЩФ, у 31% в крови был повышен уроанемия. При первичном AL-амилоидозе плазматические вень аспартатаминотрансферазы менее 3 норм, а у 3% — клетки в миелограмме составляют в среднем 5%, иногда более 3 норм, гипербилирубинемия выявлялась только у их количество достигает 10% и даже более, но никогда не 11% больных. При АА-амилоидозе гепатоспленомегалия обнаруживается характерное для миеломы пазушное расбыла первым проявлением только у 10% больных. сасывание кости, уровень моноклонального иммуноглоТаким образом, основным проявлением амилоидоза булина в сыворотке крови и моче остается низким. печени является ее увеличение, нередко одновременно с Наиболее достоверным методом выявления AL- и ААувеличением селезенки и признаками холестаза. Гепатоамилоидоза является исследование биоптатов пораженных цитолиз и желтуха обычно мало выражены. органов — почки, печени, селезенки и др. Частота выявлеИзменения лабораторных показателей неспецифичния амилоидоза в этом случае достигает 90—100%. Достаны — увеличение СОЭ, являющееся нередко ранним точно информативной является биопсия слизистой обопризнаком, гиперглобулинемия, тромбоцитоз, который лочки прямой кишки, при которой вероятность выявления наряду с малыми размерами тромбоцитов и появлением в амилоидоза составляет 50—70%. При подозрении на ALциркуляции эритроцитов с тельцами Жолли рассматриамилоидоз считают более предпочтительной аспирационвают как свидетельство функционального гипоспленизную биопсию подкожной жировой клетчатки из передней ма, дефицит Х фактора свертывания при AL-амилоидозе брюшной стенки. С учетом собственного материала био(как и с поражением сосудов его считают причиной разпсий нами сделан вывод, что чем более распространен вития геморрагий). У больных с AL-амилоидозом выявпроцесс, тем больше вероятность выявления амилоида в ляется плазматизация костного мозга. разных местах, например в слизистой оболочке десны. Для системного амилоидоза, особенно первичного, Для определения амилоидных масс в гистологичехарактерно последовательное присоединение новых симских препаратах применяют окраску щелочным конго птомов, что создает полиморфную клиническую картину красным (розовое окрашивание) с дальнейшим изученис многоорганными проявлениями. Диагноз амилоидоза ем в поляризованном свете для выявления специфиче-

39

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ского отличительного свойства амилоида — способности к двойному лучепреломлению (зеленое свечение). Наиболее точным методом определения типа амилоида является иммуногистохимический анализ с моноклональными антителами к белкам-предшественникам амилоида, однако он в настоящее время мало доступен. Для типирования АL- и АА-амилоида можно использовать метод с добавлением к окрашенным конго красным препаратам щелочного гуанидина: при исчезновении розовой окраски в течение первого часа предполагают АА-, при задержке окрашивания более 1—2 ч — AL-амилоидоз. Для контроля за динамикой тканевых отложений амилоида в процессе лечения особенно полезен метод сцинтиграфии с меченным 123I сывороточным Р-компонентом (SAP). Р-компонент содержится в небольшом количестве (5—10%) в амилоиде всех типов; радиоактивный SAP, введенный больному амилоидозом, специфически и обратимо связывается с амилоидными депозитами и может быть визуализирован и количественно оценен на серии сцинтиграмм. Течение системного амилоидоза прогрессирующее, прогноз различается в зависимости от формы амилоидоза, сроков диагностики и степени вовлечения жизненно важных органов. Наиболее плохой прогноз при естественном течении AL-амилоидоза. Самая низкая выживаемость, по данным Клиники Мауо [9], проанализировавших большой клинический материал, отмечена у больных AL-амилоидозом с развитием застойной сердечной недостаточности (в среднем 6 мес), синдрома мальабсорбции (7,7 мес), ортостатической гипотонии (9 мес). Более высокие показатели выживаемости оказались в группе больных с нефротическим синдромом (17 мес), синдромом карпального канала (31 мес) и периферической полинейропатией (56 мес). При семейной амилоидной полинейропатии больные живут достаточно долго (до 15 лет), однако за это время обычно развиваются необратимые дегенеративные изменения в нервных стволах и других нервных образованиях, даже в случае успешной трансплантации печени. Прогноз при АА-амилоидозе во многом зависит от природы предрасполагающего заболевания и возможности его контролирования. При естественной эволюции АА-амилоидоза терминальная почечная недостаточность у 33% больных наступает в течение 5 лет от момента выявления протеинурии и у 56% — в течение 10 лет, у больных с АА-амилоидозом при периодической болезни — у 52 и 76% больных соответственно. По данным нашей клиники, средняя продолжительность жизни при вторичном АА-амилоидозе составила 13,3 года, тогда как при периодической болезни — 6,7 года. В течение первого года болезни при отсутствии лечения умирали 40% больных, 2-летняя выживаемость составила 50%, к 5-му году болезни — 25%. У 20% больных терминальная почечная недостаточность развивалась в течение 3—6 мес. Лечение Лечение амилоидоза — и первичного, и вторичного — должно быть направлено на уменьшение синтеза и доставки предшественников, из которых строится белок

амилоида. Если при АА-амилоидозе причинный фактор (стимул) продолжает существовать или при AL-амилоидозе сохраняется пролиферация клона плазматических клеток, вырабатывающих амилоидогенные легкие цепи иммуноглобулинов, прогрессирование амилоидоза продолжается. Все случаи улучшения при амилоидозе сопровождались снижением уровня сывороточных предшественников амилоида — это в настоящее время признанный факт, подтвержденный и в эксперименте, и в клинических исследованиях. Лечение АА-амилоидоза включает обязательное удаление очага — источника продукции SAA — опухоли (иногда просто иссечение опухоли приводит к уменьшению выраженности амилоидоза), секвестров (при остеомиелите), резекцию кишки (при тяжелых осложненных формах неспецифического язвенного колита или болезни Крона), излечение туберкулеза, других хронических инфекций. Достаточно хорошо сейчас прослежена в мире роль активного лечения РА, который, как было указано, выходит на первое место в ряду причин вторичного амилоидоза. Проведенные в последние годы исследования дают основание считать, что при лечении РА более года цитостатиками (метотрексатом, циклофосфаном, хлорамбуцилом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдается уменьшение его клинических проявлений. Перспективной тактикой профилактики и лечения АА-амилоидоза при РА является также применение селективных ингибиторов фактора некроза опухоли-α (инфликсимаб и др.) в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом. При лечении АА-амилоидоза в рамках периодической болезни препаратом выбора является колхицин в дозе 1,8—2 мг/сут. Возможна также попытка резорбции (растворения) фибрилл АА-амилоида, ранее с этой целью использовали димексид, в настоящее время более перспективно применение фибриллекса. Поскольку AL-амилоидоз рассматривают в рамках моноклональной пролиферации плазматических и В-клеток, то в лечении AL-амилоидоза, как и миеломной болезни, применяют различные схемы полихимиотерапии с целью уменьшить продукцию предшественников — легких цепей иммуноглобулинов. В лечении этого варианта амилоидоза наиболее хорошо проанализирована схема мелфалан + преднизолон. Применяются интермиттирующие схемы, так как мелфалан является токсичным препаратом и среди отдаленных последствий его применения возможно развитие второй опухоли (острый лейкоз или другие, в частности миелодиспластический синдром). Считается, что наиболее щадящей схемой является применение препарата через каждые 4—6 нед 7-дневными курсами из расчета 0,15 мг/кг массы тела в сочетании с преднизолоном в дозе 0,8 мг/кг. Лечение должно быть длительным, не менее 1 года. Однако не всегда удается провести длительные курсы, так как прогрессирование амилоидоза происходит иногда в более короткие сроки, чем те, которые необходимы для проявления положительного действия мелфалана и других химиопрепаратов. В последнее время при AL-

40

амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и при первичном) все чаще применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии, например VAD — винкристин, адриамицин (доксорубицин), дексаметазон в разных комбинациях. Такие схемы лечения считают потенциально более эффективными, однако низкие показатели выживаемости больных AL-амилоидозом не позволяют с определенностью оценить эффективность этих схем. В 1996 г. опубликованы предварительные результаты лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в высокой дозе (200 мг/м2 поверхности тела) с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови [8]. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного внутривенно гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Последние исследования свидетельствуют о большей эффективности этой схемы по сравнению с традиционной, однако ее применение сопряжено с тяжелыми осложнениями и требует тщательной оценки риска этих осложнений. Стратегия лечения диализного амилоидоза состоит в усилении клиренса β2-микроглобулина с помощью высокопоточного метода гемодиализа в сочетании с гемофильтрацией и иммуносорбцией (предпочтительно использование полиакрилнитриловой и полисульфоновой мембран). Благодаря этому методу удается снизить уровень сывороточного β2-микроглобулина примерно в 3 раза, что создает условия для торможения дальнейшего прогрессирования диализного амилоидоза. Трансплантация почки дает хороший эффект при диализном амилоидозе: очень быстро исчезают клинические признаки амилоидоза, однако отложения амилоида прослеживаются долго — более 10 лет. В настоящее время основным направлением в лечении семейного ATTR-амилоидоза является трансплантация печени, органа, в котором происходит синтез транстиретина; на сегодняшний день уже сообщено более чем о 200 таких трансплантациях. Трансплантация печени приводит к улучшению (восстановлению) автономных (вегетативных) функций — сфинктерных нарушений, кишечных расстройств, ортостатической гипотонии. Что касается периферической нейропатии, то корригировать ее удается при отсутствии развития не-

обратимых дегенеративных изменений нервных стволов. Кроме того, трансплантация печени оказывается менее эффективной, когда имеется одновременное поражение сердца и гипотония. При Аβ-амилоидозе в рамках болезни Альцгеймера разрабатывается метод конкурентной блокады центров связывания SAP с помощью синтетических аналогов SAP (СРНРС), что предотвращает стабилизацию амилоидных фибрилл, разрыхляет их и способствует их резорбции. Этот метод является перспективным для лечения и других форм амилоидоза. Эффект лечения обычно оценивают по клиническим показателям спустя 6 мес—1 год после его начала. Клиническая стабилизация процесса у больных ALамилоидозом позволяет констатировать существенный эффект терапии, так как при естественной эволюции болезни показатели выживаемости больных к этому времени не превышают 50%. Уровень продукции легких цепей иммуноглобулинов, так же как и показатель плазматизации костного мозга, может использоваться для оценки эффекта терапии. При АА-амилоидозе важным показателем контроля активности воспаления и эффективности терапии является уровень SAA и С-реактивного белка в сыворотке крови больного. Считают, что риск прогрессирования амилоидоза существенно снижается при достижении концентрации SAA менее 10 мг/л. При мониторировании течения амилоидной нефропатии, в том числе под влиянием лечения, исследуют уровень протеинурии, сывороточного альбумина, креатинина. Для оценки прогрессирования амилоидоза сердца необходим регулярный контроль параметров ЭКГ и ЭхоКГ. Заключение Амилоидоз остается сложным для диагностики и лечения. Традиционное представление об амилоидозе как о редком и, следовательно, малоактуальном заболевании в клинической практике в настоящее время пересматривается, что связано с частым осложнением амилоидозом хронических воспалительных ревматологических заболеваний, опухолей, высокой частотой старческих форм амилоидоза. Актуальность проблемы амилоидоза связана также с ее значением в изучении молекулярно-генетических основ воспаления, дегенеративных процессов в

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ahlmen M., Ahlmen J., Svalander C., Bucht H. Cytotoxic drug treatment of reactive amyloidosis in rheumatoid arthritis with special reference to renal insufficiency. Clin Rheumatol 1987;6(1):27—38.

2. Berglund K., Thysell H., Keller C. Results, principles and pitfalls in the management of renal AA-amyloidosis; a 10—21 year followup of 16 patients with rheumatic disease treated with alkylating cytostatics. J Rheumatol 1993;20(12):2051—7.

3. Мухин Н.А. Клинические проблемы

амилоидоза почек. Клин мед 1983;61(10):12—7.

4. Nomenclature of amyloid and amyloidosis. WHO-IUIS Nomenclature SubCommittee. Bull World Health Organ 1993;71(1):105—12.

5. Серов В.В. Старческий амилоидоз: от тетрады Швартца до наших дней. Арх патол 1998;60(1):23—7.

6. Kyle R.A., Greipp P.R. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983;58(10):665—83.

41

7. Kyle R.A, Gertz M.A. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995;32(1):45—59.

8. Comenzo R.L., Vosburgh E., Simms R.W. et al. Dose-intensive melphalan with blood stem cell support for the treatment of AL amyloidosis: one-year follow-up in five patients. Blood 1996;88:2801—6.

9. Gertz M.A., Kyle R.A. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70(4):246—56.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Н.И. Капранов, А.М. Радионович, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова Научно-клинический отдел муковисцидоза ГУ МГНЦ РАМН, Москва

МУКОВИСЦИДОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Контакты: Николай Иванович Капранов russia-cf@mtu-net.ru Муковисцидоз — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией. В РФ данная патология является важной медико-социальной проблемой, что связано с ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения, а также с проблемой ранней диагностики. В статье кроме исторического очерка, эпидемиологии, этиологии, клинической картины и осложнений муковисцидоза освещены вопросы базовой терапии больных муковисцидозом, современные терапевтические стратегии, проблемы ранней диагностики и ведения больных. Ключевые слова: муковисцидоз, мутации гена МВТР, потовый тест, скрининг новорожденных, противовоспалительная и антибактериальная терапия CYSTIC FIBROSIS: CURRENT ASPECTS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT

Л е к ц и я

N.I. Kapranov, A.M. Radionovich, N.Yu. Kashirskaya, V.D. Tolstova Research Clinical Department of Mucoviscidosis, Medicogenetic Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Mucoviscidosis (cystic fibrosis) is one of the commonest monogenically inherited diseases with the manifestation of multiple organ dysfunctions. In the Russian Federation, this pathology is an important sociomedical problem, which is associated with early disability, a need for continuous treatment and follow-ups, and the problem of its early diagnosis. In addition to the background, epidemiology, etiology, clinical picture, and complications of mucoviscidosis, the aspects of its basic therapy, current treatment policy, and the problems of early diagnosis and management are outlined in the paper.

Key words: cystic fibrosis, transmembranous transport regulator of cystic fibrosis gene mutations, sweat test, neonatal screening, anti-inflammatory and antibacterial therapy Муковисцидоз — МВ (mucus — слизь, viscidus — вязкий) — наиболее частое моногенное заболевание с полиорганной манифестацией, имеет большую медико-социальную значимость в ряде развитых стран, включая Россию [1—3]. История вопроса В 1938 г. D. Andersen, патологоанатом из Нью-Йоркской детской больницы, опубликовала первое подробное описание МВ. В своей работе «Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study» она описала характерные патологические изменения поджелудочной железы. В те годы полагали, что бронхолегочные нарушения — это следствие выраженной мальабсорбции, особенно витамина А. Но довольно скоро было доказано, что МВ — болезнь генерализованного характера с аутосомно-рецессивным типом наследования [4]. С началом эры антибиотиков (середина 1940-х годов) связывают ошеломляющие результаты в лечении МВ, когда впервые Paul di Sant’Agnese применил пенициллин. Наиболее распространенным бактериальным патогеном на тот момент был пенициллинчувствительный S. aureus [4].

Важным открытием пятидесятых явилось обнаружение P. di Sant’Agnese повышенного содержания хлоридов в поте больных МВ во время жары в Нью-Йорке (тепловой коллапс у грудничков). Потовый тест стал «золотым стандартом» прижизненной диагностики МВ [4]. В 1989 г. группа под руководством L.-C. Tsui, F. Collins и J. Riordan идентифицировала ген МВ, кодирующий белок трансмембранного регулятора проводимости (МВТР), что способствовало точной диагностике, определению носителей гена, а также дало возможность дородовой диагностики и скрининга (табл. 1) [4, 5]. В последние годы отмечен значительный рост количества больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о его трансформации из, безусловно, фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Эпидемиология МВ Частота МВ значительно варьирует в зависимости от этнической принадлежности и/или географической зоны (табл. 2); в России она составляет 1 случай на 4900 новорожденных.

42

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 1.

Основные этапы в проблеме изучения муковисцидоза [4]

Год

Исследователи

Вклад в проблему изучения муковисцидоза

1938

D. Andersen

Первая монография по МВ, где патология впервые выделена в самостоятельную нозологическую единицу под названием «кистозный фиброз поджелудочной железы»

S. Farber

Предложен термин «муковисцидоз»

1953

P. di Sant’Agnese

Открыт потовый тест

1959

P. di Sant’Agnese

Первое описание взрослых с МВ

M. Knowles, P. Quinton

Описана непроницаемость для натрия и хлора

1989

L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan

Открытие гена МВ

1993

R. Crystal

Разработка методов генной терапии

1998

V. Baranov

Разработка методов генной терапии в РФ

2001

Три ведущие исследовательские группы в Великобритании (London Imperial College, Oxford University и Edinburgh University)

Клинические исследования новых этиопатогенетических средств

1944—1946

1982—1983

Частота МВ в разных странах

Страна

Частота случаев (на количество новорожденных)

Страна

Частота (на количество новорожденных)

Финляндия

1:25 000

Франция

1:2350

Турция

1:10 000

Швейцария

1:2000

Швеция

1:7300

Шотландия (Великобритания)

1:1984

Польша

1:6000

Ирландия

1:1800

Северная Ирландия (Великобритания)

1:5350

Мексика

1:8500

Россия

1:4900

Бразилия

1:6902

Дания

1:4700

Чили

1:4000

Эстония

1:4500

Куба

1:3900

Норвегия

1:4500

ОАЭ

1:15 876

Нидерланды

1:3650

Бахрейн

Греция

1:3500

Индия

1:40 000—100 000

Испания

1:3500

Япония

1:1 000 000—350 000

Германия

1:3300

США

1:3500

Чешская Республика

1:2833

Австралия

1:2500

Великобритания

1:2600

Южная Африка (африканское население)

1:7056

Италия

1:2438

1:5800

Report of a Joint Meeting. The molecular Genetic Epidemiology of Cyctic Fibrosis//WHO/HGN/CF/WG/04.02

МВ традиционно рассматривается как детская патология, однако в России в 2005 г. доля взрослых выросла на 40% и составила 26,4% (рис. 1). В Великобритании средний возраст 1246 взрослых (старше 18 лет) больных МВ составил 25,5 года, 30% имеют партнеров; по тяжести заболевания: 29% — легкая, средняя — 64% и тяжелая — 7%. 47% из опрошенных работают и

получают зарплату, 13% — на добровольных началах. Из-за состояния здоровья 42% не работают, 40% — студенты [4]. Данные литературы и наши собственные наблюдения (рис. 2) свидетельствуют о замедлении темпов роста средней продолжительности жизни больных МВ, что диктует необходимость пересмотра стратегии и тактики оказания медико-социальной помощи данному контингенту больных.

43

Л е к ц и я

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 странах Центральной и Восточной Европы (с участием российских ученых), определили 33 частые мутации, имеющие важное диагностическое значение для этих стран. Классификация мутаций и их последствия представлены на рис. 3. В РФ наиболее часто встречаются следующие мутации: F508 del (52,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) — 6,08%, 4000 N1303K (2,24%), W1282X (2,16%), 2143 delT (1,9%), 2184 ins A (1,54%), G542X (1,65%), 3849+10kb C→T (1,98%), Дети 3000 R334W (0,89%), 1677 delTT (0,74%), L138ins (0,66%), 394 delTT (0,64%); всего на их долю приходится около 75% исследованных мутантных хромосом. Взрослые 2000 Достижения в области генетики МВ очень важны не только для диагностики и изучения особенностей клинирождается 150/год 1000 ческой картины заболевания, но и для разработки генной погибает 100/год терапии, новых фармакологических биотехнологических препаратов. Возможна также первичная профилактика — 0 дородовая диагностика в семьях, уже имеющих детей с 1950 1970 1990 2010 МВ, что в настоящее время проводится в ряде региональГоды ных центров МВ (Москва, Санкт-Петербург, Томск, Уфа, Рис. 1. МВ — распространенность в прошлом, Новосибирск, Ростов-на-Дону, Краснодар, Красноярск, настоящем и ближайшем будущем Владивосток и др.). Клиническая картина Выживаемость, годы При МВ поражаются все жизненно важные органы и 30 системы, прежде всего слизеобразующие: бронхолегоч27,1 25 27,9 ная, гепатобилиарная, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, урогенитальный тракт, где вязкость 20 секретов затрудняет их эвакуацию (рис. 4).

15 Бронхолегочные нарушения 16 В клинической картине доминируют бронхолегоч10 ные изменения, определяя течение болезни и прогноз у 5 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных МВ наблюдаются кашель, приступы удушья, 0 одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается но1993—1994 1998—1999 2003—2004 чью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарРис. 2. Средняя продолжительность жизни больных МВ в Москве ного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Как правило, воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное (респираторно-синцитиальные вирусы, адено- и риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа) поражение Норма Отсутствие синтеза Нарушение созревания носоглотки, гортани, трахеи, неизG542X, W1282X, R553X, dF508, N1303K, бежно ведущее к гибели клеток мер2143delT, 1677delTA S541I, S549R цательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний. Нарушение регуляции Нарушение проводимости Снижение синтеза Особенности микробиологическоG551D, G1223E, S1255P R117H, R334W, R347P A455E, 3849+10kbC→T го пейзажа бронхиального секрета у Рис. 3. Мутации МВТР и их последствия больных муковисцидозом. Наиболее

Л е к ц и я

Этиология В настоящее время выявлено более 1300 мутаций гена, ответственного за многообразие клинической картины МВ [1, 6]. Многоцентровые исследования, проведенные в 17

44

характерными микробными агентами бронхиального секкой формы в мукоидную, что, в свою очередь, повышает рета являются S. aureus, H. influenzae и P. aeruginosa (мукорезистентность к антибиотикам. Все это приводит к необидная и немукоидная форма). В последнее время возросла ходимости прервать процесс на стадии начальной колонироль Burkholderia cepacia, характеризующейся полирезизации (рис. 5). стентностью к антибиотикам, E. coli, Klebsiella pneumonia, Клинические исследования по влиянию агрессивной Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter anitratus и ряда антибиотикотерапии (АТ) при инфицировании P. aerugiдругих микробных агентов [2, 3, 7, 8]. nosa, начатые в 1980-е годы, показали, что АТ может блоПатогенез хронической легочной инфекции P. aerugiкировать или по крайней мере замедлить переход от ранnosa при МВ классифицируется как III тип реакции гиперней колонизации к хронической инфекции. Она ведет к чувствительности, характеризующийся продукцией антизначительному уменьшению частоты высеваемости P. тел против большого числа бактериальных антигенов, имaeruginosa у больных МВ, большая часть которых длительмунных комплексов и большого числа нейтрофилов [9, 10]. ное время может оставаться свободной от инфекции P. Колонизация P. aeruginosa вызывает выраженный воспалиaeruginosa. Есть данные о том, что макролиды эффективтельный ответ, сопровождающийся высвобождением больно угнетают способность P. aeruginosa продуцировать альшого числа цитокинов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8), гинат [14]. который является хемоаттрактантом нейтрофилов. Изначально немукоСинуситы Полипы носа идные штаммы вскоре трансформируются в мукоидные с формироваПовторные нием биофильма вокруг микроколоГастроэзофагеальный респираторные ний, что делает их резистентными к рефлюкс эпизоды фагоцитам и ограничивает пенетра(ОРВИ, бронхиты, цию антибиотиков [10]. пневмонии), Легочное сердце P. aeruginosa встречается повсюприводящие ду, где обитает человек, окруженный к хроническому бронхолегочному водными резервуарами, и является Билиарный процессу оппортунистическим патогеном. цирроз печени Редко она изолируется от здоровых людей. При МВ P. aeruginosa часто Недостаточность Эквивалент поджелудочной железы высевается из мокроты и/или жидмекониального илеуса кости бронхоальвеолярного лаважа во всех возрастных группах [11—14]. МВ-зависимый Барабанные палочки Регистр США показал, что у 1/3 сахарный диабет больных в возрасте 2—5 лет и у 82% в возрасте 26—30 лет в бронхиальВыпадение ном секрете обнаруживается P. прямой кишки Мужское бесплодие aeruginosa [11]. Хронической инфекции P. Рис. 4. Клинические проявления МВ aeruginosa предшествуют месяцы и даже годы интермиттирующей или Мукоидность (?) P. aeruginosa низкой степени колонизации, когда симптоматики бактериальной инАнтитела против P. aeruginosa (?) фекции нижних дыхательных путей либо совсем нет, либо она слабо выПоследовательные положительные ражена. Повышение уровня специпосевы P. aeruginosa II посев Рождение фических антител может отражать P. aeruginosa ребенка антигенную нагрузку из-за пролиферативного роста микроколоний P. Отрицательный aeruginosa.

I посев посев P. aeruginosa при МВ существенP. aeruginosa но ухудшает функцию легких; ее эрадикация возможна только на стадии ранней колонизации; P. aeruginosa обладает гипермутабельностью, которая чрезвычайно улучшает ее Интермиттирующая Хроническая адаптацию к легочной среде, облегколонизация инфекция чает хронизацию процесса, способРис. 5. Эволюция инфекции P. aeruginosa при МВ ствует ранней трансформации глад-

45

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ставили 83,4±4,2% по массе и 97,3±1,8% по росту относительно средних показателей здоровых детей того же возраста и пола. Массо-ростовой индекс (фактическая масса / идеальная масса по росту и полу × 100%) был снижен и составил в среднем 87,5±2,6%. Лучшие значения массо-ростового индекса отмечались у детей в возрасте 4—6 лет (90,31±2,20%), а также у мальчиков по сравнению с девочками. По нашим данным, у 95% больных встречается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, которая проявляется в основном нарушением ассимиляции жира и стеатореей той или иной степени. Нарушение стула встречается уже с первых дней жизни у 47%, а к году — у 77% больных МВ [15]. Поражение гепатобилиарной системы Поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием основного дефекта при МВ. Признаки фиброза в печени той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, а у 5—10% больных приводят к развитию билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения [8, 16]. Эхографические изменения гепатобилиарной системы выявлены нами у 92% больных. Желчнокаменная болезнь отмечалась у 1,9% больных, причем частота холелитиаза не зависела от пола, но нарастала с увеличением возраста пациентов. Так, до 6 лет желчнокаменная болезнь не встречалась ни у одного ребенка, в возрасте от 7 до 14 лет — у 2,3%, старше 15 лет — у 4,1%. Из 423 детей, больных МВ, у 9,5% по данным комплексного клинико-функционального обследования был выявлен билиарный цирроз печени, осложнившийся синдромом портальной гипертензии у 54% пациентов. Средний возраст установления диагноза цирроза печени по всей группе составил 8,5 года (от 3 лет 3 мес до 14 лет 7 мес) (рис. 6). Возраст развития синдрома портальной гипертензии колебался от 4 лет 1 мес до 14 лет 6 мес. Цирроз печени осложнился печеночной недостаточностью только у 3 наблюдаемых больных. Частота инфицирования вирусами гепатита В и С составила 3%, что диктует необходимость их специфической профилактики. При развитии синдрома портальной гипертензии и варикозного расширения вен пищевода III—IV степени показана частичная резекция селезенки (рис. 7). Интестинальные нарушения при МВ представляют собой комбинацию нарушенной хлоридной секреции, которая ведет к дегидратации кишечного содержимого, и повышения слизеобразования. Повышенное выделение желудочного сока (имеющееся у 70% больных МВ) на фоне сниженного количества бикарбонатов в соке поджелудочной железы обусловливает низкий pH в двенадцатиперстной кишке (рис. 8). Избыток вязких гликопротеинов и бокаловидных клеток в тонкой кишке приводит к снижению всасывания питательных веществ. Кроме того, наблюдается снижение скорости продвижения содержимого по тонкой кишке, возможно, из-за наличия непереваренных жиров и аминокислот в нижнем отделе, что может приводить к усиленному росту патологических бактерий, усугубляющему мальабсорбцию [8].

Л е к ц и я

Рис. 6. Билиарный цирроз печени у ребенка, больного МВ (указаны границы увеличенных печени и селезенки)

Нутритивный статус больных МВ Оценке физического статуса при МВ придается огромное значение. Снижение темпов роста или потеря массы тела является индикатором неблагополучия при этом заболевании. Многими авторами была выявлена тесная связь между продолжительностью жизни и массой тела. Отставание физического развития при МВ определяется многими факторами. Главными среди них можно считать хроническую панкреатическую недостаточность, ведущую к энергетическим потерям со стулом, а также повышенные энергетические потребности, постоянно увеличивающиеся с ухудшением легочной функции. Недостаточность питания неблагоприятно сказывается на течении бронхолегочного процесса. Показано, что недоедание приводит к ослаблению дыхательных мышц, нарушает репарацию дыхательных путей и сопровождается дисфункцией иммунной системы [15]. Попытки улучшить нутритивный статус вплоть до постоянного добавления сывороточного гидролизата белка говядины, полимеров глюкозы и среднецепочечных триглицеридов (так называемая диета Allan) не давали желаемого результата. Только с разработкой и внедрением кислотоустойчивых панкреатических ферментов у многих больных были получены впечатляющие результаты, и это позволило даже рекомендовать больным нормальную (по содержанию жиров) пищу. Отмечено улучшение по уровню эссенциальных жирных кислот, хотя их точная роль еще не определена [4]. Проведенные нами клинические наблюдения свидетельствуют о снижении массы тела у 70% обследованных больных МВ, роста — у 38%, уменьшении мышечной силы у 86%. Средние показатели физического развития у 365 больных в возрасте от 2 мес до 18 лет, наблюдающихся в Российском центре муковисцидоза (Москва), в 2002 г. по всей группе со-

46

Проблемы диагностики МВ в России Диагностика МВ в нашей стране значительно отстает от развитых стран, несмотря на раннюю манифестацию. По данным Российского центра муковисцидоза, в котором наблюдаются дети до 18 лет, возраст, в котором впервые был установлен диагноз МВ, в среднем по группе составил 2,5±0,6 года, тогда как в странах Западной Европы и Северной Америки — 11 мес. При развитии у большинства больных клинической картины заболевания уже на первом году жизни (кишечного синдрома у 76,6% и респираторного у 80,2%) диагноз в этом возрасте устанавливался только у трети из них. Диагноз МВ до последнего времени ставился, если обнаруживали: • хронический бронхолегочный процесс; • кишечный синдром; • положительный потовый тест; • МВ у сибсов. Для постановки диагноза МВ достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков. Успехи в области генетики позвоРис. 7. Парциальная спленэктомия у пациента с МВ, лили разработать новые критерии МВ: осложненным циррозом печени, портальной гипертензией и спленомегалией • один из характерных клиниобъема лечебно-профилактической помощи этой ческих симптомов или случай МВ в семье, или категории больных.

• положительный результат неонатального скрининОднако в условиях нашей страны скрининг новорожга в семье в сочетании с повышенной концентрациденных может встретиться с рядом сложностей: ей хлоридов пота (>60 ммоль/л), или • отсутствие инфраструктуры помощи больным МВ в • 2 идентифицированные мутации, или подавляющем большинстве субъектов Федерации • значение разности назальных потенциалов в преде[отсутствие региональных центров МВ, сертифицилах от -40 до -90 мВ. рованных лабораторий для проведения потового теОднако практическое применение данных критериев ста и потовых анализаторов типа «Нанодакт», «Мав РФ по ряду причин было отложено. кродакт» (Вескор, США) или «Санасол» (Санасол В 2006 г. МВ включен в перечень заболеваний, подлежащих обязательному скринингу новорожденных (При% больных каз МЗ и СР РФ №185 от 22.03.2006). Следует отметить, 93,8 100 что в странах Запада массовый скрининг новорожденных не только применяется уже более 20 лет, но и дает ощути80 мые результаты по сокращению количества больных с этой патологией.

60 Скрининг имеет ряд положительных сторон, в частности: • ранняя диагностика МВ у детей позволяет осуще40 ствлять своевременные адекватные лечебно-реабилитационные мероприятия; 20 • раннее выявление больных МВ способствует свое6,2 0 временному медико-генетическому консультиро0 ванию их семей и дородовой ДНК-диагностике; Повышенная Пониженная Норма • дает возможность определить частоту МВ в разных Рис. 8. Кислотность желудочного сока у больных МВ, регионах страны, что важно для планирования получающих высокие дозы панкреатических ферментов (n=26)

47

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Медтехника, Венгрия)]; • невозможность использования имеющихся в мире протоколов скрининга на МВ без существенных модификаций в России; • объективная трудность и многоступенчатость скрининга на МВ по сравнению с другими заболеваниями, для которых ведется неонатальный скрининг. Эти проблемы можно преодолеть, однако для этого необходимо организовать центры МВ во всех субъектах Федерации. Центры должны быть оснащены следующим оборудованием: потовые анализаторы типа «Нанодакт», «Макродакт» или «Санасол» с достаточным количеством расходных материалов; современные аппараты по исследованию функции внешнего дыхания (ФВД); микробиологическая лаборатория для определения патогенов бронхиального секрета; аппарат для определения концентраций антибиотиков в крови, индивидуальные ингаляторы (в нашей клинике применяются ингаляторы фирмы «Пари», Германия). Кроме того, необходимо систематическое обучение специалистов. Известно, что в настоящее время в России по ряду причин невозможно проводить ДНК-анализ с целью диагТаблица 3.

Антибиотики, применяемые у больных МВ при посеве бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae Доза

Антибиотик

Л е к ц и я

ностики МВ по Всероссийской программе скрининга. В то же время ДНК-диагностика может успешно использоваться для дородовой диагностики в семьях, где есть больной МВ. В этой связи целесообразно организовать сертифицированные молекулярно-генетические лаборатории при ряде крупных межрегиональных центров МВ. Без решения этих проблем проведение неонатального скрининга на МВ, на наш взгляд, может оказаться малоэффективным. Лечение МВ Обязательными составляющими комплексного лечения больных МВ являются лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия), муколитическая терапия, антимикробная терапия, терапия панкреатическими ферментами, витаминотерапия, диетотерапия, лечение осложнений МВ [3, 17]. Муколитическая терапия рекомбинантной человеческой ДНКазой (дорназой альфа) В основе современной муколитической терапии муковисцидоза лежит регулярное применение рекомбинантной человеческой ДНКазы (дорназы альфа). Наши многолетние наблюдения за 108 больными, ежедневно получаю-

для детей

для взрослых

Путь введения

Кратность приема (в день)

50—1000 мг/кг/сут

1г

Per os

3—4 раза

Цефаклор

<1 года 125 мг 1—7 лет 250 мг >7 лет 500 мг

500 мг

Per os

3 раза

Цефиксим

6 мес—1 год 75 мг 1—4 года 100 мг 5—10 лет 200 мг 11—12 лет 300 мг

400 мг

Per os

1—2 раза

Азитромицин

>6 мес 10 мг/кг 15—25 кг — 200 мг 26—35 кг — 300 мг 36—45 кг — 400 мг

500 мг

Per os

1 раз в 3—5 дней

Кларитромицин

<8 кг — 7,5 мг 1—2 года — 62,5 мг 3—6 лет — 125 мг 7—9 лет — 187,5 мг > 10 лет — 250 мг

500 мг

Per os

2 раза

20—30 мг/кг/сут

600 мг

Per os

3—4 раза

6 нед—5 мес 120 мг 6 мес—5 лет — 240 мг 6—12 лет — 480 мг При тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%

960 мг

Per os

2 раза

Оксациллин

100 мг/кг/сут

2г

Per os

2—4 раза

Рифампицин

10—20 мг/кг/сут

0,6—1,2 г/сут

Per os

2—4 раза

Ванкомицин

40 мг/кг/сут

1г

В/в

2—4 раза

50—80 мг/кг/сут

4 г/сут

В/в, в/м

1—2 раза

Амоксициллин

Клиндамицин Ко-тримоксазол

Цефтриаксон (Роцефин)

П р и м е ч а н и е . Цефалоспориновые антибиотики I—II поколения для внутримышечного (в/м) и внутривенного (в/в) введения в максимальных возрастных дозировках.

48

щими препарат дорназа альфа (Пульмозим, «Ф.Хоффв то время не позволяла добиться у многих пациентов манн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) в дозе 2,5 мг/сут, доказаадекватной переносимости жирной пищи. Несомненно, ли его высокую эффективность. У них снизилась частота что разработка и внедрение в 1980-х годах ферментов с респираторных эпизодов (на 29%), уменьшились тяжесть рН-чувствительной оболочкой в виде микрогранул стала течения бронхолегочных обострений, частота и длительважным шагом вперед, так как они существенно улучшиность госпитализаций и курсов АТ (рис. 9). ли нутритивный статус и качество жизни многих пациенНаряду с этим отмечено клинически значимое увелитов с симптомами тяжелого поражения желудочно-кичение массо-ростового индекса на 7% (рис. 10). У больных, шечного тракта. получавших Пульмозим, наблюдалось улучшение показаВ настоящее время очень важно участие диетолотелей ФВД: форсированной жизненной емкости легких гов в оценке и коррекции нутритивного статуса с (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду повышением калоража и жирового компонента при ус(ОФВ1) на 4 и 3% соответственно при их ежегодном естестловии применении высокоактивных ферментов типа венном снижении на 4—6% в контрольной группе (рис. Креон и т.д. [4].

11). На фоне терапии Пульмозимом снизилась степень обПанкреатические ферменты принимают во время семенения мокроты S. aureus и P. aeruginosa [3, 8, 22]. еды: либо всю доза непосредственно перед приемом С января 2005 г. все больные муковисцидозом могут пищи, либо в 2 приема — перед едой и между первым и получать Пульмозим по программе ДЛО. вторым блюдом. Панкреатические ферменты не следуАнтибактериальная терапия ет назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие, Как указывалось выше, причиной неблагоприятного покрытые оболочкой (мини) микросферы, можно исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная патовскрывать и принимать их содержимое одновременно с логия, в борьбе с которой очень важна АТ. небольшим количеством пищи или принимать целиПо нашим данным, микробный пейзаж бронхиальноком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно больго секрета при МВ на ранних этапах заболевания предсташой [3]. О достаточности дозы можно судить по клинивлен стафилококком (61%) и гемофильной палочкой ческим (нормализация стула) и лабораторным показа(46%), что определяет выбор антибиотика (табл. 3). Обычтелям (исчезновение стеатореи и креатореи в копроно в возрасте старше 3 лет начинает доминировать синеграмме, нормализация концентрации триглицеридов в гнойная палочка (77%), при этом антибиотикочувствилипидограмме стула). тельность возбудителя варьирует [3]. Предупреждение осложнений цирроза печени В последние годы чувствительность P. aeruginosa к До настоящего времени не существует методов лечецефтазидиму снизилась из-за его длительного непрерывния, способных предотвратить развитие цирроза печени у ного применения, поэтому мы стали использовать новые больных МВ. В последние годы внимание ученых привлеантибактериальные препараты цефалоспоринового ряда и кает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая оказыдругих групп (карбапенемы, пенициллины, активные по вает холеретическое, холекинетическое, цитопротективотношению к P. aeruginosa) в сочетании с аминогликозиное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие дами (табл. 4).

[8, 17, 18]. УДХК в Российском центре муковисцидоза с Определенные надежды на более успешную борьбу с 1994 г. назначается всем больным МВ с гепатомегалией, P. aeruginosa появились при длительТаблица 4. Антибиотики, применяемые у больных МВ ном назначении малых доз макропри выделении Pseudomonas aeruginosa лидов, подавляющих продукцию из бронхиального секрета альгината, а также разрушающих Антибиотик Доза, мг/кг/сут Путь введения Число приемов в день биофильм, защищающий микрокоТобрамицин 10—20 Внутривенно 1—2 лонии P. aeruginosa [2, 20, 21]. Терапия панкреатическими ферЦипрофлоксацин 20—40 Внутрь 2 ментами Цефтазидим 150—300 Внутривенно 2 Основой терапии в настоящее время являются микросферические Пиперациллин 300 -"4 панкреатические ферменты с рНчувствительной оболочкой, позвоТикарциллин 200—400 -"4 ляющие скорректировать имеюАзлоциллин 300 -"4 щийся у больных МВ синдром мальабсорбции и нормализовать Азтреонам 150—250 -"4 физический статус [15]. В 1958 г. Имипенем 50—75 -"3—4 Shwachman и Kulczycki опубликовали результаты наблюдения 105 Тиенамицин 50—75 -"4 больных МВ, впервые показав исМеропенем 50 -"2 ключительную эффективность панкреатических ферментов у больных Цефепим 150 -"2 МВ. Однако даже ферментотерапия

49

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 синдромом холестаза, циррозом печени с и без синдрома портальной гипертензии (с цитолизом и без). Около 30% больных МВ из различных регионов России и 80% детей из Москвы получают УДХК в дозе 15—30 мг/кг/сут постоянно (длительность непрерывной терапии у некоторых больных превышает 6 лет). Для предотвращения кровотечений из варикознорасширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии на фоне цирроза печени целесообразны эндоскопическое склерозирование или лигиро-

вание, трансъюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование с последующей трансплантацией печени. В настоящее время в России возможно проведение частичной трансплантации печени от живых доноров. Операции портосистемного шунтирования, несмотря на их эффективность в предотвращении гастроэзофагеальных кровотечений, не показаны из-за высокого риска развития печеночной недостаточности. При развитии синдрома гиперспленизма альтернативой может быть проведение частичной спленэктомии [8, 16, 18, 19]. Противовоспалительная терапия В последние годы больше внимания уделяется противовоспалительным препаратам. Основными являются глюкокортикостероиды (ГКС) местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано. В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3—0,5 мг/кг/сут через день). Как показывает наш многолетний опыт, длительная гормонотерапия (ряд детей получают преднизолон более 12 лет) позволяет стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение ГКС даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении ГКС не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии или незначительном его влиянии на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (нейтрофильной эластазы, ИЛ-8). Наш клинический опыт и специальные исследования эффективности и безопасности ряда ингаляционных ГКС (пульмикорт-суспензия, пульмикорт-турбохалер), а также комбинированного препарата для ингаляционного введения серетид, содержащего флютиказон и сальметерол, свидетельствуют об их положительном влиянии на течение хронического бронхолегочного процесса [3]. Макролиды, в частности полусинтетические 14членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А, в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действие связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию ГКС, а также с их антиоксидантной активностью [23]. В нашем центре МВ 55 больным в возрасте 6—17 лет наряду с базисной терапией были назначены макролиды в субтерапевтических дозах. Контрольную группу составили больные того же возраста и тяжести состояния. Они получали только базисную терапию МВ, а больные ос-

Число эпизодов в год 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

12 мес до лечения 12 мес лечения 24 мес лечения Пульмозим Контроль

Л е к ц и я

Рис. 9. Динамика средней частоты респираторных эпизодов на фоне терапии Пульмозимом и в контроле МРИ, % от должного 96 94 92 90 88 86 84 82 80 78 76 -12 мес Старт 12 мес 24 мес Пульмозим Контроль Рис. 10. Динамика массо-ростового индекса (МРИ) на фоне лечения Пульмозимом и в контроле % от должного 84 ФЖЕЛ

ОФВ1

80 76 72 68 64

-12 мес

Старт

3 мес

6 мес

12 мес

24 мес

Рис. 11. Динамика ФЖЕЛ и ОФВ1 на фоне лечения Пульмозимом у больных МВ

50

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 новной группы — еще и кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 12 мес или азитромицин в дозе 250 мг через 2 дня на 3-й в течение 18 мес. До начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессирующее снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ составило -3,3+2% в целом по группе, а ОФВ1 — -2,0±1,5%. Через 6 мес исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (7,0±2,1 и 7,1±2,1% соответственно; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженным у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови. При сравнении средних показателей через 3 и 6 мес получено достоверное снижение уровня фактора некроза опухоли-α в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р=0,02). Результаты проведенных исследований показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ, что позволяет рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой. Перспективы генной терапии МВ стал одним из первых заболеваний, для которого начались разработки в области генной терапии. К проблемам, связанным с генной терапией, относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. СПб., Интермедика; 2002.

2. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом. А.Д. Царегородцев, В.А. Таболин (ред.). Пульмонология: Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Т. 1. М., Мед Масс Медиа; 2002. с. 187—201.

3. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз. Современные достижения и проблемы. Методические рекомендации. М., Медпрактика; 2001.

4. Littlewood J. Looking back over 40 years (part I). CFW Newsletter 2004;4(2):39—50.

Available from: http://www.cfww.org/pub/edition_4/Frenc h/14_Looking_back_Littlewood.asp#top 5. Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutations. Trends Genet 1992;8(11):392—8.

6. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut 2003;52 (Suppl 2):31—41.

7. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых. Пульмонология 2001;11(3):38—41.

8. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis. London, Arnold; 2000.

9. Morlin M.E., Hedges G.L., Smith A.L., Burns J.L. Accuracy and cost of antibiotic

susceptibility testing of mixed morphotypes of pseudomonas aeruginosa. J Clin Microbiol 1994;32(4):1027—30.

10. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients. Acta Paediatr Scand 1982;(Suppl 301):33—54.

11. Patient registry. In: 1997 Annual data report. Bethesda, Cystic Fibrosis Foundation; 1998.

12. Armstrong D.S., Grimwood K., Carlin J.B. et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(4 Pt1):1197—204.

13. Doring G., Conway S.P., Heijerman H.G.M. et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J 2000;16:585—7.

14. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease. Pediatric Pulmonol 2002;34(3):232—6.

15. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J. et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consecsus. J Cystic Fibrosis 2002;1:51—75.

16. Kelly D.A. Disease of the liver and biliary system in children. Oxford, Blackwell Science Ltd; 1999.

17. Zielenski J., Corey M., Rozmahel R. et al. Multipoint marker analysis for the presence of a cystic fibrosis modifier gene locus on chromosome 19. Pediatr Pulmonol 1997;(Suppl 14):246.

18. Louis D., Chazalette J.P. Cystic fibrosis

51

and portal hypertension interest of partial splenectomy. Eur J Pediatr Surg 1993;3:22—4.

19. Thalhammer G.H., Eber E., Uranus E. et al. Partial splenectomy in cystic fibrosis patients with hypersplenism. Arch Dis Child 2003;88:143—6.

20. Wolter J., Seeney S., Bell S. et al. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax 2002;57(3):212—6.

21. Nquyen T., Louie S.G., Beringer P.M., Gill M.A. Potential role of macrolide antibiotics in the management of cystic fibrosis lung disease. Curr Opin Pulm Med 2002;8(6):521—8.

22. Воронкова А.Ю., Шeмарина Г.В., Дубовик Л.Г. и др. Дорназа альфа: клинические и лабораторные эффекты. Пульмонология 2006;(Прил):25—9.

23. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни. Пульмонология 2001;11(3):61—4.

24. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer D.W. et al. CFTR with a partially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and in mouse nasal mucosa in vivo.

Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:3093—8.

25. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., Rosenthal M. Long term azitromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial. Lancet 2002;360(9338):978—84.

Л е к ц и я

клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие местных и системных воспалительных реакций [1, 24, 25]. Восстановление функции белка МВТР Терапевтическая стратегия, альтернативная генной терапии, заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного МВТР. В настоящее время исследуется ряд веществ: аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1го типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, гинестин (при мутациях 2-го типа) и др. [14, 25]. Заключение На примере МВ легко проследить становление и развитие молекулярной медицины, ее огромные возможности и поистине блестящие перспективы. Рассмотрение проблемы МВ с позиции базового дефекта может иметь не только узкоспециальный интерес. Проблема МВ полисистемна, и лечение не ограничивается только комплексной базовой терапией, но включает противовоспалительную терапию, лечение осложнений. Все вышеизложенное подтверждает общую тенденцию — МВ становится актуальной проблемой как врачей общей практики, так и, особенно, пульмонологов и гастроэнтерологов, перестав быть сугубо педиатрической проблемой [16, 21].

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 А.А. Клименко, Н.А. Твердова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 1

К л и н и ч е с к и е

р е к о м е н д а ц и и

—

п р а к т и ч е с к о м у

в р а ч у

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru В представленных материалах освещаются основные принципы терапии фибрилляции предсердий по материалам ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines. Проводится сравнительный анализ данных рекомендаций 2001 и 2006 гг. В статье рассмотрены основные факторы риска тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, а также способы ее профилактики. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антиаритмические препараты, кардиоверсия, тромбоэмболические осложнения DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION (IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 1 A.A. Klimenko, N.A. Tverdova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow The paper describes the basic principles in therapy for atrial fibrillation according to the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines. The 2001 and 2006 guidelines are comparatively analyzed. It also considers the major risk factors of thromboembolic events in the presence of atrial fibrillation, as well as the procedures of its prevention.

Key words: atrial fibrillation, antiarrhythmics, cardioversion, thromboembolic events собственно ФП не является фатальным нарушением ритма, однако ее последствия часто являются роковыми. Смертность среди пациентов с ФП приблизительно в 2 раза выше, чем среди больных с синусовым ритмом (СР), и зависит от степени тяжести основного заболевания сердца. Классификация Выделяют впервые выявленный эпизод ФП (first detected episode) вне зависимости, сопровождался он какими-либо клиническими симптомами или купировался самостоятельно. Следует учитывать, что длительность приступа ФП может быть неопределенной, а предыдущие пароксизмы могли быть недиагностированными. Если у пациента было 2 или более приступов, то ФП считается рецидивирующей (recurrent), которую подразделяют на: • пароксизмальную (paroxysmal) форму ФП — приступ купируется самостоятельно, его продолжительность составляет менее 7 дней, чаще менее 24 ч; • персистирующую (persistent) — приступ длится более 7 дней. Следует отметить, что способ кардиоверсии не влияет на название аритмии. Впервые возникшая ФП может быть как пароксизмальной, так и персистирующей. Категория персистирующей ФП включает также случаи длительно существующей ФП, обычно переходящей в постоянную фор-

Введение Фибрилляция предсердий (ФП) — это суправентрикулярная тахиаритмия, характеризующаяся некоординированными сокращениями предсердий с ухудшением их сократительной функции. Для возникновения ФП существуют анатомические предпосылки, вызванные наличием основного заболевания сердца, а также специфическими структурными изменениями [1]. При гистологическом исследовании выявляются неоднородные участки фиброза, гипертрофия волокон предсердий, потеря миофибрилл, агрегация органелл и др. Гипертрофия и дилатация предсердий могут быть как причиной, так и следствием персистирующей ФП [2]. Выраженный интерстициальный фиброз, развивающийся при сердечной недостаточности (СН), способствует развитию постоянной формы ФП [3]. Изучается роль ренин-ангиотензиновой системы в возникновении и поддержании ФП. Так, было показано, что подавление активации ангиотензина может предотвратить развитие ФП посредством уменьшения фиброза, снижения артериального давления, уменьшения повреждения стенок сосудов, предотвращения структурного ремоделирования (фиброз, дилатация, гипертрофия) в обоих предсердиях и левом желудочке, подавления нейрогуморальной активации, гипокалиемии, улучшения течения СН [4]. ФП является наиболее часто встречающимся нарушением ритма сердца (до 40% среди всех случаев нарушения ритма) [5]. В отличие от желудочковых аритмий

52

53

п р а к т и ч е с к о м у — р е к о м е н д а ц и и

— электрофизиологическое исследование — для прояснения механизма тахикардии с широкими комплексами QRS, для диагностики аритмии, предрасполагающей к ФП, для определения участков аблации или блокады атриовентрикулярного проведения; — рентгенография органов грудной клетки — для определения состояния легочной паренхимы, легочного сосудистого русла. Обращает на себя внимание, что рентгенография органов грудной клетки, ранее относившаяся к обязательным диагностическим методам, в новых рекомендациях в связи с невысокой информативностью перешла в раздел дополнительных. Также, в связи с накопленным опытом, теперь рекомендуется исследовать кровь пациентов с впервые выявленной ФП не только на предмет выявления патологии щитовидной железы, но и для исключения наличия нарушений функции печени и почек. Лечение В основу данного раздела положены рекомендации по диагностике и лечению ФП Американской ассоциации сердца, Американской коллегии кардиологов, Европейского общества кардиологов 2006 г. Рекомендации основаны на принципах доказательной медицины [1]. Доказанность считается наивысшей (уровень А) при наличии результатов большого количества рандомизированных клинических исследований, средней (уровень В) — при ограниченном количестве рандомизированных и нерандомизированных исследований или данных регистров наблюдений. Низший уровень (С) доказанности относится к рекомендациям, основанием для которых послужило мнение экспертов. В зависимости от условий доказанности все рекомендации разделены на классы. Класс I — условия, для которых имеются доказательства и/или общее мнение о полезности и эффективности диагностической процедуры или метода лечения. Класс II — условия, для которых имеются противоречивые свидетельства и/или расхождение мнений относительно полезности/эффективности диагностической процедуры или метода лечения. Класс IIа — доказательства или мнения в пользу процедуры или метода лечения. Класс IIb — меньше данных о полезности/эффективности. Класс III — условия, для которых имеются доказательства и/или общее согласие о том, что данная процедура или метод лечения не является полезным/эффективным, а в некоторых случаях может приносить вред. Выбор тактики лечения ФП является решающим в терапии данного нарушения ритма. Преимущества тактики восстановления и поддержания СР и тактики контроля желудочкового ритма при сохранении ФП в настоящее время продолжают изучаться в клинических исследованиях. Однако исследование AFFIRM (The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management Study) не обнаружило разницы между

К л и н и ч е с к и е

му (более чем 1 год), при которой кардиоверсия была неэффективна или не проводилась. Данная терминология относится к эпизодам ФП длительностью более 30 с и не связанным с обратимой причиной. Идиопатической ФП называют аритмию, возникающую у людей до 60 лет, без клинических эхокардиографических признаков сердечно-сосудистого заболевания. Вторичная ФП, возникающая во время острого инфаркта миокарда (ОИМ), операций на сердце, при перикардите, миокардите, гипертиреозе, тромбоэмболии легочной артерии, пневмонии или другом остром заболевании легких, рассматривается отдельно, поскольку при устранении причинного фактора вероятность рецидива пароксизма очень мала. Обязательные методы обследования [1] Сбор анамнеза и данные объективного обследования, целями которого являются определение наличия и природы симптомов, ассоциированных с ФП, определение формы ФП (впервые выявленная, пароксизмальная, персистирующая или постоянная), провоцирующих факторов, наличия органических заболеваний сердца и обратимых состояний (например, гипертиреоза, прием алкоголя), выяснение частоты, длительности приступов, способов купирования пароксизма и эффективности фармакологических препаратов. Электрокардиография (ЭКГ) используется для определения: ритма (подтверждение ФП), частоты желудочковых сокращений (ЧЖС), гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), длительности зубца P и морфологии волн фибрилляции, предвозбуждения, блокады ветвей пучка Гиса, предшествующего ОИМ, наличия других аритмий, длительности интервала R—R, QRS, Q—T в динамике для оценки действия антиаритмических препаратов (ААП). Трансторакальная ЭхоКГ проводится для идентификации заболеваний клапанов сердца, определения размеров левого (ЛП) и правого предсердия (ПП), пикового давления в правом желудочке (легочная гипертензия), ГЛЖ, тромбов ЛП (низкая чувствительность), заболеваний перикарда. Исследование крови: определение функции щитовидной железы, почек, печени. При первом эпизоде ФП, при сложностях контроля ЧЖС. Дополнительные методы обследования: — тест с 6-минутной ходьбой — при сомнительной адекватности контроля ЧЖС; — тест с физической нагрузкой — при сомнительной адекватности контроля ЧЖС (постоянная форма ФП), для провоцирования ФП, связанной с физической нагрузкой, для исключения ишемии миокарда перед началом лечения препаратами группы IC; — холтеровское мониторирование ЭКГ — при сомнении в определении формы ФП, для оценки контроля ритма; — чреспищеводная ЭхоКГ — для выявления тромба в ЛП или ушке ЛП, при решении вопроса о кардиоверсии;

в р а ч у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

р е к о м е н д а ц и и

—

п р а к т и ч е с к о м у

в р а ч у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 уровнем смертности или частоты инсульта у пациентов в зависимости от тактики лечения [6]. В лечении пациентов с ФП существуют два различных пути: — rate control — контроль ЧСЖ с обязательной антиагрегантной или антикоагулянтной терапией; — rhythm control — восстановление СР посредством медикаментозной или электрической кардиоверсии (ЭКВ) с дальнейшей профилактикой пароксизмов ФП. Выбор той или иной стратегии лечения зависит от многих факторов, наиболее важную роль при этом играет форма ФП. Восстановление СР может быть фармакологическим и электрическим. Часто восстановление СР производят при персистирующей ФП в плановом порядке. Однако если аритмия вызывает гипотензию или усугубляет течение основного заболевания, СР следует восстанавливать немедленно. При кардиоверсии всегда существует риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО), который существенно повышается при длительности ФП более 48 ч и снижается при применении антикоагулянтной терапии до процедуры. Восстановление СР с помощью лекарственных препаратов проще, но менее эффективно, кроме того, многие ААП токсичны. Таблица 1.

препарат

Фармакологическое восстановление СР при ФП в срок до 7 дней ( Р е к о м е н д а ц и и A C C / A HA / E S C 2 0 0 1 и 2 0 0 6 г г . ) Рекомендации ACC/AHA/ESC 2001 г. способ назначения КР/УД

препарат

Рекомендации ACC/AHA/ESC 2006 г. способ назначения КР/УД

Препараты с доказанной эффективностью Дофетилид

Внутрь

I/А

Дофетилид

Внутрь

I/А

Флекаинид

Внутрь или в/в

I/А

Флекаинид

Внутрь или в/в

I/А

В/в

I/А

Ибутилид

В/в

I/А

Пропафенон

Внутрь или в/в

I/А

Пропафенон

Внутрь или в/в

I/B

Амиодарон

Внутрь или в/в

IIа/А

Амиодарон

Внутрь или в/в

IIа/B

Внутрь

IIb/В

—

—

—

Ибутилид

К л и н и ч е с к и е

Фармакологические и немедикаментозные методы лечения ФП Наиболее эффективна лекарственная терапия при ее начале в течение 7 дней после возникновения приступа ФП. У большой части больных с недавно развившейся ФП в течение 24—48 ч происходит спонтанное восстановление СР. У больных с длительностью ФП более 7 дней СР спонтанно восстанавливается реже, эффективность терапии у больных с персистирующей формой ФП значительно ниже. Рекомендации по применению фармакологических препаратов для восстановления СР при ФП представлены в табл. 1 и 2 [1, 7]. В России для восстановления СР при ФП наиболее часто используют пропафенон, реже амиодарон. Другие препараты с I классом рекомендаций (дофетилид, флекаинамид, ибутилид) в России не зарегистрированы. Открытое мультицентровое пилотное исследование «ПРОМЕТЕЙ», проведенное в России в 2005 г., показало высокую эффективность и безопасность пропафенона при пероральном приеме нагрузочной дозы 600 мг для купирования пароксизма ФП у 84% пациентов [8]. Пропафенон (ритмонорм, пропанорм, пропастад) — ААП IС класса, блокирует натриевые каналы. Обладает антиаритмическим действием, оказывает отрицательное инотропное действие, проявляющееся при

Хинидин

Менее эффективные или менее изученные Прокаинамид

В/в

IIb/С

Прокаинамид

В/в

IIb/В

Соталол

Внутрь или в/в

III/А

—

—

—

Дигоксин

Внутрь или в/в

III/А

—

—

—

—

—

—

Хинидин

Внутрь

IIb/В

—

—

—

Дизопирамид

В/в

IIb/С

Не должны назначаться —

—

—

Соталол

Внутрь или в/в

III/В

—

—

—

Дигоксин

Внутрь или в/в

III/В

П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 2, 6: КР — класс рекомендаций, УД — уровень доказанности.

54

препарат

Рекомендации ACC/AHA/ESC 2001 г. способ назначения КР/УД

препарат

Рекомендации ACC/AHA/ESC 2006 г. способ назначения КР/УД

Препараты с доказанной эффективностью Дофетилид

Внутрь

I/А

Дофетилид

Внутрь

I/А

Амиодарон

Внутрь или в/в

IIa/А

Амиодарон

Внутрь или в/в

IIa/А

В/в

IIa/А

Ибутилид

В/в

IIa/А

Флекаинид

Внутрь или в/в

IIb/В

—

—

—

Пропафенон

Внутрь или в/в

IIb/В

—

—

—

Внутрь

IIb/В

—

—

—

Ибутилид

Хинидин

Менее эффективные или менее изученные Прокаинамид

В/в

IIb/С

Прокаинамид

В/в

IIb/С

Соталол

Внутрь или в/в

III/В

—

—

—

Дигоксин

Внутрь или в/в

III/В

—

—

—

—

—

—

Пропафенон

Внутрь или в/в

IIb/В

—

—

—

Хинидин

Внутрь

IIb/В

—

—

—

Дизопирамид

В/в

IIb/В

—

—

—

Флекаинид

Внутрь или в/в

IIb/В

Не должны назначаться —

—

—

Соталол

Внутрь или в/в

III/В

—

—

—

Дигоксин

Внутрь или в/в

III/В

55

п р а к т и ч е с к о м у —

Фармакологическое восстановление СР при ФП в срок более 7 дней ( Р е к о м е н д а ц и и A C C / A HA / E S C 2 0 0 1 и 2 0 0 6 г г . )

р е к о м е н д а ц и и

Таблица 2.

пы сравнения — соталол либо пропафенон в обычных терапевтических дозах, показало, что применение кордарона в малых дозах позволяет более эффективно предотвращать новые пароксизмы ФП через 3, 6 и 12 мес наблюдения [10]. Флекаинид — ААП IC класса. При приеме внутрь или внутривенно эффективен при недавно развившейся ФП и менее эффективен при постоянной форме. Действие проявляется через 3 ч после приема внутрь и 1 ч после внутривенного введения. Частые побочные эффекты — нарушения ритма (трепетание предсердий с быстрым желудочковым ритмом и брадикардия после восстановления СР). Частота побочных эффектов у флекаинида несколько больше, чем у пропафенона, поэтому у больных с органическими заболеваниями сердца оба этих препарата следует использовать с осторожностью или избегать их применения [11]. Ибутилид — ААП III класса [12]. Вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода кардиомиоцитов во всех отделах сердца. Механизм действия окончательно не выяснен. Полагают, что ибутилид замедляет реполяризацию не столько за счет блокады калиевых каналов и замедления выхода ионов калия (характер-

К л и н и ч е с к и е

снижении фракции выброса менее 40%. Действие начинается через 1 ч после приема внутрь, достигая максимума через 2—3 ч, и длится 8—12 ч [9]. Амиодарон (кордарон, амиокордин, кардиодарон) — ААП III класса, обладает наряду с антиаритмическим, антиангинальным, коронародилатирующим, гипотензивным, α- и β-адреноблокирующим свойствами. Обладает эффектами антиаритмиков I (блокирует «быстрые» натриевые каналы) и IV (угнетает атриовентрикулярную проводимость) классов. Начало действия от 2—3 дней до 2—3 нед. Длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев. Следует также сказать, что амиодарон хорошо переносится пациентами в малых дозах — количество побочных эффектов со стороны легких, щитовидной железы, органа зрения, кожи, печени минимально. У амиодарона нет синдрома «отмены», его можно безопасно использовать пожилым людям, препарат легко дозируется. Это наиболее исследуемый, интересный и перспективный ААП. Результаты исследования CTAF, в котором больным с частыми пароксизмами ФП рандомизированно назначали кордарон в малых дозах (средняя доза через 12 мес после начала исследования составила 186 мг/сут, это менее одной таблетки препарата), пациентам груп-

в р а ч у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К л и н и ч е с к и е

р е к о м е н д а ц и и

—

п р а к т и ч е с к о м у

в р а ч у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ный механизм действия препаратов III класса), сколько за счет активации медленного входящего тока — поступления ионов внутрь клетки, преимущественно ионов натрия. Внутривенная форма эффективна в течение нескольких недель после начала приступа. Нет данных об эффективности препарата при лечении аритмии большей длительности. Существует небольшой риск развития желудочковой тахикардии, поэтому перед назначением препарата следует определить концентрацию калия и магния в сыворотке. Эффективность сердечных гликозидов при восстановлении СР у пациентов с недавно возникшей ФП не превышает эффекта плацебо. У некоторых пациентов дигоксин может увеличивать длительность пароксизмов ФП. Сердечные гликозиды показаны больным с ФП, тахисистолической формой и хронической СН для контроля ЧЖС при ее постоянной форме — в комплексе с β-адреноблокаторами (БАБ) или антагонистами кальция [1]. Дизопирамид (Корапейс, Палпитин, Пальпитин, Ритмилен, Ритмодан) относится к ААП I группы: уменьшает прохождение через клеточные мембраны ионов натрия, увеличивает рефрактерный период в предсердиях, замедляет проводимость по пучку Гиса. Это весьма эффективТаблица 3.

Препарат Амиодарон

ный ААП, однако при его применении могут наблюдаться различные побочные явления. Одни из них связаны с присущим препарату выраженным антихолинергическим действием: сухость во рту, нарушение аккомодации, затруднение мочеиспускания и др., другие — с возможностью угнетения сократимости миокарда, снижением (при больших дозах) АД. Прокаинамид. Внутривенная форма широко используется для восстановления СР в течение 24 ч с момента начала приступа ФП. Основной побочный эффект после внутривенного введения — снижение АД [13]. Хинидин, широко применяемый в России, в рекомендациях ACC/AHA/ESC 2006 г. наряду с прокаинамидом и дизопирамидом отнесен к группе менее эффективных или менее изученных. Длительное применение хинидина в последние годы не практикуется, поскольку в одном из метаанализов было показано, что это увеличивает вероятность смерти больных с пароксизмальной ФП [1]. У хинидина описаны кардиотоксическое действие (снижает сократимость миокарда, обладает проаритмогенным эффектом), тромбоцитопения, побочные действия на желудочно-кишечный тракт (у 27—30% больных). При кардиоверсии хинидином СР восстанавливается, как правило, лишь на

Рекомендованные дозы препаратов с доказанной эффективностью для фармакологической кардиоверсии при ФП ( Р е к о м е н д а ц и и A C C / A HA / E S C 2 0 0 6 г . ) Способ назначения* Внутрь

В/в / внутрь

Дозировка

Возможные побочные эффекты

В стационаре: 1,2—1,8 г в день в несколько приемов до общей дозы 10 г, затем 200—400 мг/сут — поддерживающая доза или 30 мг/кг однократно. Амбулаторно: 600—800 мг в день в несколько приемов до общей дозы 10 г, затем 200—400 мг ежедневно — поддерживающая доза 5—7 мг/кг в течение 30—60 мин, затем 1,2—1,8 г/сут медленно в/в или в несколько приемов внутрь до общей дозы 10 мг, затем 200—400 мг ежедневно — поддерживающая доза

Гипотензия, брадикардия, удлинение Q—T, тахикардия типа «пируэт» (редко), диспепсические явления, запор, флебит при в/в применении

Внутрь

Флекаинид

Внутрь, в/в В/в

200—300 мг** 1,5—3,0 мг/кг в течение 10—20 мин**

Гипотензия, трепетание предсердий с быстрым проведением

В/в

1 мг в течение 10 мин, при необходимости 1 мг повторно

Удлинение Q—T, тахикардия типа «пируэт»

Пропафенон

Внутрь В/в

600 мг 1,5—2 мг/кг в течение 10—20 мин

Гипотензия, трепетание предсердий с быстрым проведением

Хинидин***

Внутрь

0,75—1,5 г в несколько приемов в течение 6—12 ч, обычно в сочетании с препаратом, уменьшающим ЧЖС

Удлинение Q—T, тахикардия типа «пируэт», диспепсические явления, гипотония

Ибутилид

Клиренс креатинина (мл/ч) 60 40—60 20—40 < 20

Доза (мкг, 2 раза в сутки) 500 250 125 Противопоказан

Удлинение Q—T, тахикардия типа «пируэт», в зависимости от функции почек необходима коррекция дозы

Дофетилид

* Дозы препаратов, описанных в рекомендациях ACC/AHA/ESC за 2006 г., могут отличаться от данных фирм-производителей. ** Эти данные недостаточны для того, чтобы стать основой для рекомендаций к использованию одного или другого режима введения для пациентов с ИБС и у пациентов с нарушением функции левого желудочка. Этот препарат должен применяться осторожно или вообще не применяться у данных пациентов. *** Использование введения хинидина для купирования ФП сомнительно.

56

Таблица 4.

Обычные дозы препаратов, применяемых для поддержания СР у больных с ФП*

Препарат

Ежедневная дозировка

Возможные побочные эффекты

Амиодарон**

100—400 мг

Фоточувствительность, токсическое воздействие на легкие, печень, глаза, полинейропатия, диспепсия, брадикардия, тахикардия типа «пируэт» (редко), дисфункция щитовидной железы

Дизопирамид

400—750 мг

Тахикардия типа «пируэт», СН, глаукома, задержка мочи, сухость во рту

Дофетилид***

500—1000 мкг

Тахикардия типа «пируэт»

Флекаинид

200—300 мг

Желудочковая тахикардия (ЖТ), СН, переход в трепетание предсердий с усилением проводимости через АВ-узел

Пропафенон

450—900 мг

ЖТ, СН, переход в трепетание предсердий с усилением проводимости через АВ-узел

Соталол

160—320 мг

Тахикардия типа «пируэт», СН, брадикардия, обострение хронических заболеваний легких

* Препараты и их дозы определены консенсусом на основании результатов опубликованных исследований. ** Нагрузочная доза 600 мг в день обычно дается в течение 1 мес, 1000 мг/сут — в течение 1 нед. *** Дозу следует корригировать с учетом функции почек и изменения интервала Q—Т в начале антиаритмической терапии в стационаре.

57

п р а к т и ч е с к о м у — р е к о м е н д а ц и и

Дж) с помощью катетера, введенного в ПП, и сигнального электрода (трансвенозная электрическая кардиоверсия). Для внутренней ЭКВ разрядом низкой мощности не требуется наркоза, используются лишь седативные препараты. Основными показаниями к проведению трансвенозной ЭКВ являются наличие имплантированных искусственных водителей ритма, дефибрилляторов или устройств для дозированного введения лекарственных препаратов. Перед ЭКВ для каждого пациента следует рассмотреть возможность назначения медикаментозной терапии с целью профилактики ранних рецидивов ФП. При рецидиве, особенно раннем, помимо повторной попытки ЭКВ рекомендована антиаритмическая терапия. После проведенной кардиоверсии вне зависимости от метода восстановления СР (электрического или фармакологического) показана антикоагулянтная терапия. У пациентов с ФП длительностью более 48 ч или неизвестной продолжительности антикоагулянтная терапия проводится в течение по меньшей мере 3—4 нед до и такого же периода после кардиоверсии (целевое MHO 2—3). Если необходимо проводить немедленную ЭКВ у пациентов с недавно развившимся пароксизмом ФП, как правило, на фоне ОИМ, шока или отека легких, нестабильной гемодинамики, то одновременно назначают гепарин: вначале внутривенно болюсно, затем — капельно в дозе, скорригированной так, чтобы увеличить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5—2 раза по сравнению с контрольным значением. Затем следует проводить терапию оральными антикоагулянтами (ОАК; целевое MHO 2— 3) в течение 3—4 нед. Поддержание СР необходимо у пациентов с пароксизмальной формой ФП, у которых приступы купируются самостоятельно, и персистирующей ФП, у которых электрическая или фармакологическая кардиоверсия необходимы для восстановления СР. Наиболее

К л и н и ч е с к и е

2—3-е сутки, что требует длительного и тщательного наблюдения за больными. Также при применении хинидина часты случаи смены ФП трепетанием предсердий (1:1), что сопровождается гемодинамическими нарушениями. Обращает на себя внимание, что соталол и особенно дигоксин, которые и в настоящее время широко используются в клиниках для купирования пароксизма ФП, не рекомендуются к применению. Если ФП длится более 7 сут, то для купирования пароксизма рекомендуется использовать препараты с доказанной эффективностью: дофетилид, амиодарон, ибутилид (см. табл. 2). Препаратом выбора из доступных в России остается амиодарон. Пропафенон и хинидин (ранее находившиеся в группе препаратов выбора) теперь относятся к менее эффективным или менее изученным (табл. 3). Также не рекомендуется при персистирующей ФП для восстановления СР назначать соталол и дигоксин. Восстановление СР с помощью ЭКВ ЭКВ представляет собой нанесение электрического разряда, синхронизированного с электрической активностью сердца, обычно с зубцом R на ЭКГ. Немедленная ЭКВ показана пациентам с пароксизмальной ФП и высокой ЧЖС, с ЭКГ-признаками ОИМ или наличием гипотензии, стенокардии, СН, медикаментозное лечение которых малоэффективно, а также пациентам со стабильной гемодинамикой при выраженной симптоматике. ЭКВ выполняется натощак и под кратковременным наркозом во избежание болевых ощущений при нанесении разряда. При ФП, в отличие от трепетания предсердий, требуется более высокая мощность разряда. Начинают с 200 Дж до достижения максимума в 400 Дж. Интервал между двумя последовательными разрядами должен быть более 1 мин во избежание повреждения миокарда. Существует методика внутреннего нанесения разряда постоянного тока высокой мощности (200—300

в р а ч у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 5.

Выбор антиаритмической терапии для контроля синусового ритма у пациентов с рецидивирующей пароксизмальной или персистирующей ФП в зависимости от сопутствующих заболеваний

Отсутствие (минимально выраженные) заболевания сердца

АГ

ИБС

ГЛЖ нет

ГЛЖ есть

СН

1-я линия лечения

К л и н и ч е с к и е

р е к о м е н д а ц и и

—

п р а к т и ч е с к о м у

в р а ч у

Флекаинид Пропафенон Соталол

Дофетилид Соталол

Флекаинид Пропафенон Соталол

Амиодарон

Амиодарон Дофетилид

Катетерная аблация

Катетерная аблация

2-я линия лечения Амиодарон Дофетилид или катетерная аблация

Амиодарон или катетерная аблация

Амиодарон Дофетилид или катетерная аблация

часто используемые ААП для профилактики рецидивов ФП представлены в табл. 4. Цель поддерживающей терапии — уменьшение симптоматики и профилактика кардиомиопатии, вызванной тахикардией. Неизвестно, способствует ли поддержание СР профилактике ТЭО, СН или смерти. У большинства больных с ФП, за исключением пациентов с послеоперационной ФП, рано или поздно происходит рецидив. Основными факторами риска (ФР) частого рецидивирования пароксизмов ФП называют женский пол, органические поражения сердца, а

также увеличение размеров предсердий и наличие пороков сердца, причем некоторые из вышеуказанных факторов взаимосвязаны (например, длительность ФП и размер предсердий). До начала приема любого ААП проводится лечение основного сердечно-сосудистого заболевания (ишемической болезни сердца — ИБС, артериальной гипертензии — АГ, СН) и других заболеваний, способствующих развитию ФП (табл. 5). Продолжение в № 1/07

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 2006;27:1979—2030.

2. Dittrich H.C., Pearce L.A., Asinger R.W. et al. Left atrial diameter in nonvalvular atrial fibrillation: An echocardiographic study. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Am Heart J 1999;137:494—9.

3. Li D., Fareh S., Leung T.K., Nattel S. Promotion of atrial fibrillation by heart failure in dogs: atrial remodeling of a different sort. Circulation 1999;100:87—95.

4. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a metaanalysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1832—9.

5. Kannel W.B., Abbott R.D., Savage D.D., McNamara P.M. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the

Framingham study. N Engl J Med 1982;306(17):1018—22.

6. Sherman D.G., Kim S.G., Boop B.S. et al. Occurrence and characteristics of stroke eventsin the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Sinus Rhythm Management (AFFIRM) Study. Arch Intern Med 2005;165:1185—91.

7. Fuster V., Ryden L.E., Asinger R.W. et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary. A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. J Am Coll Cardiol 2001;38:1231—66.

8. Фомина И.Г., Тарзиманова А.И., Ветлужский А.В., Абрамова А.А. Пропафенон при восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий. «ПРОМЕТЕЙ» — открытое, мультицентровое, пилотное исследование в Российской Федерацию (часть II).

58

Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005;4(5):62—5.

9. Stroobandt R., Stiels B., Hoebrechts R. et al. Propafenone for conversion and prophylaxis of atrial fibrillation. Propafenone Atrial Fibrillation Trial Investigators. Am J Cardiol 1997;79:418—23.

10. Peuhkurinen K., Niemela M., Ylitalo A. et al. Effectiveness of amiodarone as a single oral dose for recent-onset atrial fibrillation. Am J Cardiol 2000;85:462—5.

11. Donovan K.D., Power B.M., Hockings B.E. et al. Intravenous flecainide versus amiodarone for recentonset atrial fibrillation. Am J Cardiol 1995;75:693—7.

12. Volgman A.S., Carberry P.A., Stambler B. et al. Conversion efficacy and safety of intravenous ibutilide compared with intravenous procainamide in patients with atrial flutter or fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1414—9.

13. Stambler B.S., Wood M.A., Ellenbogen K.A. Antiarrhythmic actions of intravenous ibutilide compared with procainamide during human atrial flutter and fibrillation: electrophysiological determinants of enhanced conversion efficacy. Circulation 1997;96:4298—306.

14. Coumel P., Thomas O., Leenhardt A. Drug therapy for prevention of atrial fibrillation. Am J Cardiol 1996;77:3A—9A.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 М.Ю. Гиляров Кафедра профилактической и неотложной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА: НЕСТАРЕЮЩИЙ ВЕТЕРАН

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Михаил Юрьевич Гиляров gilarov@rambler.ru Ацетилсалициловая кислота (АСК) в настоящее время остается наиболее широко применяемым антиагрегантом, клиническая эффективность и безопасность которого подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами практически у всех групп пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В то же время остается открытым вопрос определения оптимальной дозы АСК для лечения и профилактики различной сердечно-сосудистой патологии. На сегодняшний день АСК является единственным антиагрегантным препаратом, рекомендованным для лечения ишемического инсульта. Также АСК эффективна в качестве средства вторичной профилактики у лиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Назначение АСК в качестве средства лечения и профилактики эффективно при всех формах ишемической болезни сердца. Наиболее выраженный эффект наблюдается при назначении АСК у пациентов с нестабильной стенокардией и острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, а также у больных с трансмуральным инфарктом миокарда. Обязательным является использование АСК и у пациентов, которым планируется проведение ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий. АСК является препаратом выбора также у пациентов с атеросклерозом периферических артерий. На основании имеющихся результатов исследований по первичной профилактике Европейское общество кардиологов рекомендовало прием аспирина пациентам, у которых ежегодный риск развития коронарных событий составляет 1,5% и более. В то же время назначение аспирина лицам с риском развития ИБС <1% нецелесообразно. При отсутствии противопоказаний АСК должна быть назначена практически любому пациенту с повышенным риском развития сердечно-сосудистых или тромботических осложнений. Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, первичная профилактика, вторичная профилактика, ишемический инсульт, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда ACETYLSALICYLIC ACID: NON-AGING VETERAN M.Yu. Gilyarov Department of Preventive and Emergency Cardiology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Today acetylsalicylic acid (ASA) remains the most widely used antiaggregant the clinical efficacy and safety of which has been confirmed by numerous controlled studies and meta-analyses in virtually all groups of patients with cardiovascular diseases. At the same time, what optimum dose of ASA is required to treat and prevent various cardiovascular diseases remains open. ASA is currently the only antiaggregant recommended for the treatment of ischemic stroke. It is also effective as an agent of secondary prevention in persons who have sustained stroke or transient ischemic attack. ASA is a beneficial drug for the treatment and prevention of all forms of coronary heart disease (CHD). The most pronounced effect of ASA is observed when used in patients with unstable angina pectoris and acute coronary syndrome with ST-segment elevation and in those with transmural myocardial infarction. The use of ASA is compulsory in patients to be to undergo angioplasty and/or coronary stenting. ASA is the drug of choice in treating patients with peripheral arterial atherosclerosis. Based on the available results of the studies dealing with primary prevention, the European Society of Cardiology has recommended that aspirin be given to patients in whom the annual risk of coronary events is 1.5% or more. At the same time it is inadvisable to prescribe aspirin to persons at ≤1% risk for CHD. ASA should be currently prescribed to practically any patient at risk for cardiovascular or thrombotic events if there are no contraindications.

Key words: acetylsalicylic acid, primary prevention, secondary prevention, ischemic stroke, coronary heart disease, acute coronary syndrome, myocardial infarction ческой практики, подобно ипекакуане или порошку черных тараканов, который еще в начале XX в. вполне серьезно рекомендовался в качестве мочегонного средства. Однако есть несколько лекарств, которые на протяжении многих лет, а то и столетий остаются в арсенале врача. Такие препараты, как нитроглицерин, сердечные

Введение Медицина как одна из древнейших отраслей человеческого знания за годы своего развития прошла самые различные этапы. Менялись теории, методы, появлялись новые лекарства, которые считались чудодейственными, но со временем многие из них исчезали из клини-

60

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 гликозиды и ацетилсалициловая кислота (АСК), остаются востребованными в течение длительного времени с момента их изобретения. Конечно, за это время существенно изменились показания к их назначению, какие-то из них ушли в прошлое, но появились и новые. АСК — яркий тому пример. История этого препарата уходит корнями в глубокую древность. Еще Гиппократ и Диоскорид назначали своим пациентам экстракт листьев и коры ивы, содержащий алкалоид салицин, в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства. В 1832 г. из салицина была выделена салициловая кислота, в 1897 г. Феликс Хоффманн синтезировал АСК, а в 1899 г. компания «Байер» выпустила препарат аспирин на рынок и он начал свое победное шествие по всему миру. Изначально АСК использовалась в качестве противовоспалительного препарата, но в середине XX в. американский врач Лоуренс Крейвен обратил внимание на то, что у мужчин, принимавших аспирин, снижается частота приступов стенокардии. Механизм этого эффекта долго оставался непонятным, пока не была открыта система простациклин/тромбоксан и не была выявлена ее роль в работе тромбоцитарного звена гемостаза. В 1982 г. британский фармаколог Джон Вейн получил Нобелевскую премию за объяснение механизмов действия аспирина за счет его влияния на синтез простагландинов. АСК стала настолько широко использоваться для профилактики тромботических осложнений, лежащих в основе многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что на сегодняшний день уже трудно сказать, что больше привлекает врачей — ее противовоспалительный или антиагрегационный эффект. Фармакодинамика В 1971 г. Вейн с сотрудниками разработали гипотезу, обеспечившую прорыв в понимании механизма действия АСК. Они предположили, что АСК и аналогичные родственные вещества ингибируют синтез простагландинов.

Smith и Willis в том же году показали, что АСК ингибирует синтез простагландинов в тромбоцитах, таким образом объяснив ее антитромбоцитарное действие [1—3]. В дальнейшем было выяснено, что АСК избирательно и необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ; PGH-синтетазу) — широко распространенный связанный с мембранами фермент, действующий как катализатор биосинтеза простагландинов и других эйкозаноидов. Ингибирование происходит за счет ацетилирования серинового остатка фермента, что ведет к блокированию доступа арахидоновой кислоты к каталитическому центру ЦОГ (см. схему). Снижение активности ЦОГ приводит к уменьшению концентрации тромбоксана А2(ТХА2) в тромбоцитах. Основное действие TXA2 оказывает во второй фазе агрегации тромбоцитов, которая характеризуется высвобождением медиаторов тромбоцитов (таких как серотонин, аденозин дифосфат и различные тромбоцитарные факторы). Это делает возможным слипание и агрегацию тромбоцитов, а затем их аутокаталитическую активацию. Кроме того, TXA2 за счет инициации тромбов способствует развитию атеросклеротических бляшек и увеличению размеров по-

Фосфолипиды клеточной мембраны Фосфолипазы Арахидоновая кислота Ацетилсалициловая кислота ЦОГ Салициловая кислота Эндопероксиды (простагландины G2 и H2) Простагландины GD2 GE2 GF2αα

Простациклин GL2 (эндотелий сосудов)

Тромбоксан A2 TXA2 (тромбоциты)

ражения, усиливаемого тромбоцитарным фактором роста [4]. TXA2 может также играть роль медиатора ишемии, которая связана с агрегацией тромбоцитов. ТХA2 нестабилен и характеризуется коротким временем полужизни в плазме крови — примерно 30 с. Таким образом, его действие, по-видимому, имеет преимущественно местный характер [1]. Клетки эндотелия сосудов синтезируют большое количество простациклина (PGI2) и очень мало тромбоксана. В отличие от тромбоксана простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. Клиническое применение АСК при сердечно-сосудистых расстройствах определяется преимущественно этим прямым физиологическим антагонизмом между тромбоксаном и простациклином [2, 3]. АСК подавляет как синтез тромбоксана в тромбоцитах, так и синтез простациклина в клетках эндотелия кровеносных сосудов, однако в разной степени и с различными последствиями. С одной стороны, АСК более эффективно ингибирует синтез тромбоксана, чем синтез простациклина, потому что ЦОГ тромбоцитов, по-видимому, более чувствительна к ингибирующему воздействию АСК, чем фермент клеток эндотелия [5]. Однако фундаментальное значение имеет тот факт, что безъядерные тромбоциты теряют способность синтезировать белки и, таким образом, не могут заменять необратимо подавляемую ЦОГ путем компенсационного ресинтеза. Это означает, что они более не способны продуцировать тромбоксан в течение всего оставшегося времени их существования, которое в целом составляет приблизительно 10 дней. Только новообразующиеся тромбоциты являются функционально полноценными. Таким образом, синтез тромбоксана человеческими тромбоцитами остается подавленным примерно на 90% в течение 3 дней после однократного перорального приема 200 мг АСК. После употребления последней дозы АСК проходит в среднем 7—10 дней до нормализации содержания тромбоксана [6]. Клетки эндотелия кровеносных сосудов, имеющие, в отличие от тромбоцитов, ядра, способны ресинтезировать ЦОГ, инактивированную АСК. Поэтому недостаток простациклина полностью и быстро компенсируется. Таким

61

Ф а р м а к о т е р а п и я

Схема метаболизма арахидоновой кислоты

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Таблица 1.

Снижение риска возникновения ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у различных групп пациентов на фоне терапии антитромбоцитарными препаратами (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002)

Группа пациентов

Количество исследований

Число больных

ИМ в анамнезе

12

20 006

27

25±4

36±5

0,0001

Острый ИМ

15

19 302

1

30±4

38±5

0,0001

ОНМК или ТИА в анамнезе

21

23 020

29

22±4

36±6

0,0001

ОНМК

7

40 821

0,7

11±3

9±3

0,0009

140

40 902

22

26±3

22±3

0,0001

Другие группы высокого риска*

Средняя продолжительность Среднее снижение риска ±SD лечения, мес относительное, % абс. на 1000 больных

р

П р и м е ч а н и е . ТИА — транзиторная ишемическая атака, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения. * Больные со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, фибрилляцией предсердий.

Вместе с тем расширение применения антитромбоцитарных препаратов, а также использование их комбинаций вызывает вопросы относительно режимов дозирования, Доза АСК, Количество Число Среднее снижение относительного риска мг/сут исследований больных сосудистых событий ±SD, % целесообразности совместного применения с другими группами лекар500—1500 34 22 451 19±3 ственных средств, наличия индиви160—325 19 26 513 26±3 дуальной чувствительности к действию антиагрегантов, включая рези75—150 12 6776 32±6 стентность к антитромбоцитарным <75 3 3655 13±8 эффектам препаратов, соотношение пользы и риска при первичной проВсего...

65 59 395 23±2 филактике ССЗ. АСК на сегодняшний день остаобразом, подавляющее действие АСК на эндотелиальные ется наиболее широко применяемым антиагрегантом, клетки менее продолжительно, чем соответствующее дейклиническая эффективность и безопасность которого ствие на тромбоциты, и даже при употреблении высоких подтверждены многочисленными контролируемыми исдоз АСК активность ЦОГ полностью восстанавливается в следованиями и метаанализами практически у всех групп течение 3—6 ч после приема дозы препарата. пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл. Клиническая эффективность 1) [7, 8]. В то же время остается открытым вопрос опредеУспехи, которые были достигнуты в лечении и проления оптимальной дозы АСК для лечения и профилактифилактике ССЗ за последние десятилетия, во многом ки различных ССЗ. Сложилось исторически, что в США связаны с применением различных групп антиагрегантиспользуется АСК в дозе 325 мг в таблетке, и соответстных препаратов, в частности АСК. В настоящее время венно многие исследования проведены именно с этой дообщепризнанно, что назначение антиагрегантов при зировкой или в кратной ей (162 мг). В нашей стране траотсутствии противопоказаний является обязательным диционно используется АСК в дозе 500 мг в таблетке и в звеном терапии и профилактики клинических проявледозах, кратных этой (125 и 250 мг), но в последнее время ний атеротромбоза. появились формы АСК в дозах 50, 75, 100 мг. Эффективность аспирина в леОтношение шансов чении и профилактике ССЗ была % сосудистых событий (режим 1: режим 2) установлена для широкого диапаДоза АСК режим 1 режим 2 зона доз от 30 до 1500 мг/сут (табл.

2) [7, 8]. При этом считается, что 500—1500 мг против 75—325 мг 14,1 14,5 минимально эффективной являет< 75 мг против > 75 мг 14,2 13,2 Всего...

14,1 13,8 ся доза 75 мг/сут, а верхний предел составляет 325 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к по0 0,5 1,0 1,5 2,0 вышению эффективности, но увеРежим 1 лучше Режим 2 лучше личивает риск развития побочных эффектов, прежде всего со стороны Рис. 1. Частота сердечно-сосудистых событий при различных режимах дозирования АСК желудочно-кишечного тракта. В то (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002, с изменениями)

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 2.

Результаты непрямого сравнения эффективности различных доз АСК у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002)

62

же время в ряде исследований была доказана эффективность АСК в дозах меньше 75 мг (рис. 1). Но АСК в такой дозе является малораспространенной лекарственной формой, поэтому данные по эффективности сверхмалых доз препарата ограничены. Ишемический инсульт На сегодняшний день АСК является единственным антиагрегантным препаратом, рекомендованным для лечения ишемического инсульта (ИИ). Данные об эффективности АСК при ИИ получены в двух крупных исследованиях — International Stroke Trial (IST) и Chinese Acute Stroke Trial (CAST) [9, 10]. В этих исследованиях было показано, что назначение АСК в дозе 160—300 мг при ИИ в течение первых 48 ч позволяет снизить смертность и частоту возникновения повторного ИИ. В исследовании CAST, включавшем 21 106 пациентов, смертность в группе АСК составила 3,3%, а в группе плацебо — 3,9% (р=0,04), частота повторных ИИ — 1,6 и 2,1% соответственно (р=0,01). При этом незначительно возрастала частота геморрагических инсультов — 0,8% в группе АСК и 0,6% в группе плацебо (р=0,02). Похожие данные были получены в исследовании IST, включавшем 19 435 больных. В группе пациентов, получавших АСК, смертность составила 9,0%, в группе плацебо — 9,4% (различия недостоверны), частота повторных ИИ составила 2,8 и 3,9% соответственно (р=0,001). Частота возникновения геморрагического инсульта достоверно не различалась (0,9 и 0,8% соответственно). Данные этих и других исследований были обобщены в метаанализе (41 325 пациентов). Было обнаружено, что назначение АСК предотвращает 7 повторных ИИ и 13 смертей на 1000 пациентов с инсультом в течение 6 мес [11]. Абсолютная эффективность АСК при ИИ невелика, но она статистически достоверна, а с учетом широкой распространенности ИИ и дешевизны АСК позволяет рекомендовать назначение препарата всем пациентам с ИИ (кроме получавших тромболитическую терапию) в течение 48 ч с момента возникновения инсульта. Пациентам, которым был проведен тромболизис, АСК назначается через 24 ч после него [12]. Также АСК эффективна в качестве средства вторичной профилактики у лиц, перенесших ИИ или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). По данным метаанализа [7], назначение антиагрегантной терапии (в основном — АСК) у этой группы пациентов предупреждает 9 ИМ (р=0,0009), 25 повторных инсультов (р<0,0001), 15 смертей (р=0,002) и 7 смертей от сердечно-сосудистых причин (р=0,04) на 1000 пациентов при средней продолжительности лечения 3 года (рис. 2). Учитывая невысокую стоимость препарата и его безопасность, АСК может быть рекомендована всем пациентам, перенесшим ИИ/ТИА, при отсутствии противопоказаний. Ишемическая болезнь сердца Назначение АСК в качестве средства лечения и профилактики эффективно при всех формах ИБС. У пациентов со стабильной стенокардией на фоне применения АСК в дозе 75 мг/сут риск развития ИМ и внезапной

смерти снижается на 34%, а сосудистой смерти, инсульта и общей смертности — на 22—32% [13—15]. Еще более выраженный эффект наблюдается при назначении АСК у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST (рис. 3). Частота ИМ и смертность больных, получавших АСК, снижались почти вдвое. Исследований, посвященных сравнению различных дозировок АСК, не проводилось, однако, по мнению экспертов, оптимальной является доза 75—325 мг. Начинать терапию АСК следует как можно раньше. Первую дозу 160—325 мг рекомендуется разжевать. В дальнейшем АСК назначается на длительный срок в вышеуказанной дозе [16, 17]. Столь же эффективно и назначение АСК при трансмуральном ИМ. По данным исследования ISIS-2, назначение АСК снижало относительный риск смерти на 23%, а в сочетании с тромболитической терапией стрептокиназой — на 42% [18]. Следует отметить, что эффективность АСК и стрептокиназы при их назначении по отдельности была одинаковой (рис. 4). На сегодняшний день можно считать доказанным (и это нашло отражение в рекомендациях по лечению ИМ), что АСК следует назначать всем пациентам с ИМ, не имеющим противопоказаний. Первую дозу АСК (160—325 мг) рекомендуется разжевать. В дальнейшем препарат назначается в дозе 75—325 мг/сут [19]. Отдельно следует упомянуть применение АСК у пациентов после реваскуляризирующих вмешательств. Назначение аспирина больным, перенесшим аортокоронарное шунтирование (АКШ), позволяет снизить частоту развития тромбозов шунтов на 50% [20]. Однако до недавнего времени не было получено доказательств положительного влияния антиагрегантной терапии на риск развития сосудистых событий у данных больных [7]. Большинство больных, подвергающихся АКШ, составляют в настоящее время пациенты группы высокого риска, у которых частота развития послеоперационных осложнений превы% больных 14 АСК

12,8

Контроль

12

11,3

10,8

10 8,3 8

8

8,7

6 4 2

1,7

2,3

0 Нефатальный Повторный ИМ нефатальный инсульт

Сердечнососудистая смертность

Общая смертность

Рис. 2. Частота нефатального ИМ, повторного инсульта, общей и сердечно-сосудистой смертности в течение 3 лет наблюдения у пациентов, перенесших ИИ/ТИА (Antithrombotic Trialists Collaboration 2002, с изменениями)

63

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Исследование

n

Смерть или ИМ, % АСК плацебо

p

Относительный риск (95% ДИ)

Lewis et al.

1266

5,0

10,1

Cairns et al.

555

10,5

14,7

0,137

Theroux et al.

239

3,3

11,9

0,012

RISC group

388

7,4

17,6

0,003

Всего...

2448

6,4

12,5

0,0005

0,005

0,2

0,6

1,0

1,4

1,8

2,2

2,6

Ф а р м а к о т е р а п и я

Рис. 3. Эффективность АСК у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST ([14], с изменениями)

шает 15% [21]. Причем эти осложнения связаны не только с нарушением функции сердца, но и с ишемией головного мозга, почек, кишечника. Ограничением к использованию антиагрегантных препаратов в послеоперационный период может служить повышенный риск геморрагических осложнений. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного многоцентрового проспективного исследования [22], посвященного изучению влияния аспирина на частоту развития сосудистых событий более чем у 5000 больных, перенесших АКШ. В группе пациентов, получавших аспирин в дозе 75—650 мг/сут в течение 48 ч от проведения реваскуляризации, наблюдалось достоверное снижение числа случаев послеоперационной смерти в сравнении с теми, кому аспирин не назначался (1,3 и 4% соответственно, р<0,001). Прием аспирина сопровождался статистически значимым снижением риска развития ИМ на 48%, инсульта — на 50%, почечной недостаточности — на 74%, инфаркта кишечника — на 62%. Следует отметить, что достоверное снижение числа фатальных и нефатальных осложнений Снижение 25% риска p<0,0001 Смертность, % 14 Терапия 12 12 10

23% p<0,0001

наблюдалось только среди пациентов, получавших аспирин в первые 48 ч от проведения операции. Назначение препарата после 48 ч сопровождалось недостоверным снижением послеоперационной смертности на 27%. Не было также отмечено дозозависимого антиагрегантного эффекта аспирина. Таким образом, всем пациентам, перенесшим АКШ и не имеющим противопоказаний, следует назначать АСК в дозе 100—325 мг в течение первых 48 ч после операции на неопределенно долгий срок [23, 24]. Обязательным является использование АСК и у пациентов, которым планируется проведение ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий. Больные, исходно получавшие АСК, до проведения процедуры должны принять 75—325 мг АСК. Если пациент ранее не получал АСК, препарат назначается в дозе 325 мг не менее чем за 2 ч (предпочтительнее за 24 ч) до проведения стентирования. В дальнейшем пациенты, перенесшие стентирование, должны принимать АСК в дозе 325 мг/сут. После имплантации непокрытого стента АСК в дозе 325 мг/сут назначается на 1 мес, после имплантации стента, покрытого сиролимусом, — на 3 мес, а после имплантации стента, покрытого паклитакселом, — на 6 мес. По истечении указанных сроков все пациенты, подвергшиеся стентированию, должны принимать АСК в дозе 75—162 мг в течение неопределенно долгого времени [24, 25]. Фибрилляция предсердий В настоящее время АСК рекомендована для первичной профилактики инсульта больным с фибрилляцией предсердий (ФП) моложе 65 лет при отсутствии ССЗ. Назначение АСК возможно также пациентам со средним риском развития инсульта (2—5% в год), если имеется не более одного из следующих факторов: возраст 65—75 лет, сахарный диабет, ИБС, тиреотоксикоз. При наличии более одного из вышеперечисленных факторов среднего риска, а также дисфункции левого желудочка, артериальной гипертонии, инсульта или эмболии в анамнезе, митрального порока сердца либо в возрасте 75 лет и старше показано назначение непрямых антикоагулянтов. Если назначение непрямых антикоагулянтов по какой-либо

42% p<0,0001 13,2

Плацебо 11,8 9,4

9,2

8

8 6 4 2 0 СК

Плацебо

АСК Плацебо АСК+СК

Плацебо

Рис. 4. Эффективность АСК и стрептокиназы (СК) при ИМ по данным исследования ISIS-2 [18]

64

причине невозможно, таким пациентам также рекомендуется принимать АСК. При этом рекомендуемая доза АСК у больных ФП составляет 325 мг/сут [26—28]. Атеросклероз периферических артерий Больные с атеросклеротическим поражением периферических артерий (АПА) представляют собой группу высокого риска развития тромботических осложнений. Результаты проспективных исследований показали, что смертность больных с АПА в 2—4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции [28]. Сочетанное поражение коронарных, брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, по данным разных исследований, наблюдается в 20—50% случаев. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий сердца по результатам коронароангиографии отмечено у 90% больных с АПА, при этом гемодинамически значимое стенозирование — почти у 60% [29]. При объединенном анализе результатов 42 исследований, включавших 9214 больных с АПА (в том числе перенесших ангиопластику или шунтирование артерий нижних конечностей), назначение антитромбоцитарных препаратов снижало суммарный риск развития сосудистых событий на 23% (р=0,004) [7]. В ходе исследования CAPRIE [30], где сравнивалась эффективность длительного приема клопидогрела и аспирина у пациентов высокого риска, наибольшего снижения числа сосудистых событий среди получавших клопидогрел удалось достичь у пациентов с АПА (23,8% против 8,7% в общей группе больных). Более высокую в сравнении с другими антиагрегантами эффективность тиенопиридинов (тиклопидина и клопидогрела) у больных с АПА, вероятно, можно объяснить тем, что вследствие большой протяженности атеросклеротического поражения и нарушения реологических свойств крови содержание АДФ, высвобождающегося из эритроцитов, оказывается значительно увеличено. Таким образом, блокада этого пути активации тромбоцитов может выражаться в более значимом снижении риска тромбообразования. Тем не менее, несмотря на результаты этого исследования, АСК остается препаратом выбора у пациентов с АПА. Всем пациентам с данной патологией рекомендовано назначение АСК в дозе 75—325 мг/сут при отсутствии противопоказаний [31, 32]. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений Данные о применении АСК с целью первичной профилактики ССЗ были получены по завершении пяти крупных контролируемых исследований: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (РРР).

Physicians Health Study включало 22 000 врачей-мужчин в возрасте от 40 до 80 лет в течение 5 лет [33]. Не было отмечено статистически значимого влияния АСК в дозе 325 мг/сут на общую и сердечно-сосудистую смертность, в то же время риск развития нефатального ИМ снизился на 44% (р<0,00001). Частота инсульта, в том числе и геморрагического, была несколько выше у принимавших АСК в сравнении с плацебо. Следует отметить, что риск развития

ИМ среди мужчин моложе 50 лет был низким и составлял всего 0,1% в год, в то время как в группе от 60 лет и старше — 0,82% в год. В старшей возрастной группе назначение аспирина позволило избежать развития 4,4 ИМ на 1000 получивших лечение пациентов в год, тогда как в целом это снижение составило 1,9 на 1000 в год. Эффект АСК также был выше у лиц с сахарным диабетом, артериальной гипертонией, среди курящих и ведущих малоподвижный образ жизни, т. е. у лиц с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

British Doctors Study включало более 5000 врачеймужчин в возрасте 50—78 лет, период наблюдения составил 6 лет, а доза АСК — 500 мг/сут [34]. В данном исследовании АСК не оказала достоверного влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также на количество ИМ. ТИА у получавших аспирин было достоверно меньше, однако, как и в Physicians Health Study, наблюдали тенденцию к увеличению числа нефатальных инсультов. В исследованиях TPT и HOT АСК назначали в значительно меньших дозах — 75 мг/сут. В TPT [35] были включены мужчин в возрасте от 45 до 69 лет с сочетанием нескольких факторов риска ИБС, средний период наблюдения составил 6,3 года. Следует отметить, что в TPT риск развития сердечно-сосудистых событий был выше, чем в других исследованиях по первичной профилактике, и составлял 1,71% в год (в сравнении с Physicians Health Study и British Doctors Study, в которых значения ежегодного риска составляли 0,67 и 1,34% соответственно). Общее количество фатальных и нефатальных ИМ + случаев коронарной смерти на фоне терапии АСК снизилось на 20%. АСК не оказывала влияния на количество инсультов. Эффект АСК был значительно выше у лиц с исходным систолическим АД ≤130 мм рт. ст. (снижение риска на 45%) и практически не отмечался при АД ≥145 мм рт. ст. (-6%). В исследование НОТ [36] были включены более 19 000 больных с АГ в возрасте от 50 до 80 лет. Пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для приема АСК 75 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,8 года. АСК уменьшала риск развития ИМ на 36%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 15%. При этом самая низкая частота сердечно-сосудистых событий отмечена при достижении среднего диастолического АД 82,6 мм рт. ст. Как и в TPT, в исследовании HOT не отмечено увеличения общего числа инсультов, в том числе геморрагических, при терапии АСК. В исследование РРР [37], в котором АСК назначали в дозе 100 мг/сут лицам с наличием одного фактора риска ИБС и более, были включены 4500 пациентов, средний период наблюдения составил 3,6 года. Риск развития ИМ и инсульта на фоне терапии АСК снизился недостоверно, но было отмечено статистически значимое уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 44%. В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа всех пяти контролируемых исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий, в который были включены около 60 000 пациентов [38]. В нем было показано, что назначение АСК достоверно снижает риск

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 3.

Соотношение вреда и пользы (число исходов на 1000 пациентов) назначения АСК в качестве средства первичной профилактики сосудистых осложнений у больных с различным риском развития ИБС [38]

Недавно завершилось крупное рандомизированное исследование Women’s Health Study в котором участвовали почти 40 000 здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше, Исход Априорный пятилетний риск развития ИБС, % принимавших АСК в дозе 100 мг 1 3 5 через день или плацебо на протяОбщая смертность Не меняется Не меняется Не меняется жении 10 лет наблюдения. Его результаты позволили по-новому ИБС (95% ДИ) 3 (1—4) 8 (4—12) 14 (6—20) оценить возможности первичной Ишемический инсульт Не меняется Не меняется Не меняется профилактики сосудистых событий у женщин [40]. У принимавших Геморрагический инсульт (95% ДИ) 1 (0—2) 1 (0—2) 1 (0—2) АСК отмечено недостоверное сниЖелудочно-кишечные 3 (2—4) 3 (2—4) 3 (2—4) жение риска комбинированной кровотечения (95% ДИ) первичной конечной точки (нефаП р и м е ч а н и е . ДИ — доверительный интервал. тальные ИМ и инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин) на развития первого ИМ на 32%, а общее число сосудистых 9% (р=0,13). В то же время назначение АСК привело к событий — на 15%. Статистически значимого влияния снижению риска развития первого инсульта на 17% АСК на общую смертность и общее число инсультов об(р=0,04) в основном за счет ишемического (24%, наружено не было, вероятнее всего в связи с незначир=0,009), а транзиторных ишемических атак — на 22% тельным количеством этих событий в каждом из объеди(р=0,01). АСК не влияла на риск развития ИМ, а также ненных в метаанализ исследований. Результаты этого мена смертность от сердечно-сосудистых причин в целом. таанализа показали, что назначение аспирина дает возТак же как и в Nurses Health Study, эффективность АСК можность избежать от 6 до 20 ИМ у 1000 пациентов с 5% была существенно выше в старшей возрастной группе. риском развития сосудистых событий в течение 5 лет, но в Отдельный анализ результатов первичной профилакто же время может вызвать от 0 до 2 геморрагических интики у женщин (данные исследований HOT, PPP, Women’s сультов и от 2 до 4 желудочно-кишечных кровотечений Health Study) показал, что прием АСК приводит к досто(табл. 3). В то же время у лиц с 1% риском сосудистых осверному (на 19%) снижению риска инсульта при отсутстложнений в течение 5 лет назначение аспирина позволяет вии влияния на частоту ИМ. Вместе с тем у мужчин назнаизбежать всего от 1 до 4 случаев ИМ при аналогичном ричение аспирина сопровождается снижением риска ИМ на ске возникновения геморрагических инсультов и желу32% при незначительном увеличении риска инсульта. Раздочно-кишечных кровотечений. личия в снижении риска ИМ и инсульта на фоне приема В течение длительного времени не было получено аспирина между мужчинами и женщинами, по данным убедительных доказательств пользы применения аспиметаанализа, были достоверными (р=0,01 и р=0,05 соотрина в первичной профилактике у женщин. В большинветственно). Эти результаты согласуются с данными эпистве исследований по первичной профилактике принидемиологических исследований, в которых установлено, мали участие мужчины и только в два из них (HOT и что соотношение перенесенных инсультов к ИМ у женPPP) включены женщины. В исследовании HOT полощин выше, чем у мужчин. жительный эффект аспирина (снижение числа сердечНа основании имеющихся результатов исследовано-сосудистых событий) был отмечен только у мужчин, ний по первичной профилактике Европейское общество в то время как преимущества назначения аспирина у кардиологов рекомендовало прием АСК пациентам, у женщин выявлены не были. которых ежегодный риск развития коронарных событий Поэтому было организовано проспективное исслесоставляет 1,5% и более [41]. Назначение аспирина лидование Nurses Health Study, в котором АСК назначали цам с риском развития ИБС≤1% нецелесообразно. Эфженщинам-медсестрам без предшествующего анамнеза фективной для первичной профилактики считается доза ИБС, инсульта или онкологического заболевания [39]. АСК 75 мг/сут. При назначении аспирина больным АГ Риск развития нефатального ИМ и коронарной смерти у необходима коррекция АД (с поддержанием уровня диаженщин, регулярно принимавших от 1 до 6 таблеток асстолического АД ≤85 мм рт. ст.). пирина в неделю, достоверно снизился на 25%. Кроме Заключение того, наблюдали тенденцию к уменьшению смертности АСК на сегодняшний день остается наиболее доступот сосудистых причин и числа основных сосудистых осным и широко распространенным антиагрегантным преложнений (на 11 и 15% соответственно). Не было отмечепаратом, использующимся с целью как вторичной, так и но влияния аспирина на частоту развития инсульта. Инпервичной профилактики ССЗ. Клиническая эффективтересно отметить, что положительное влияние аспирина ность АСК в отношении снижения частоты ИМ, инсульне было выраженным у женщин моложе 50 лет. В то же та и сосудистой смерти в группах высокого риска подвремя в более старших возрастных группах эффективтверждена результатами многочисленных контролируеность аспирина была существенно выше. мых исследований и метаанализов, тем не менее и в наши

66

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 дни появляются новые данные о применении препарата. В основном исследования касаются определения оптимальной дозы АСК, а также ее взаимодействия с другими лекарственными средствами. В настоящее время достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сосудистых осложнений признана доза АСК 75— 160 мг/сут. Однако в ряде острых клинических ситуаций, когда необходимо быстрое и полное ингибирование агрегации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы аспирина 160—320 мг. В ряде случаев (ФП, имплантация стента) столь же высокой остается и поддерживающая доза препарата.

На сегодняшний день при отсутствии противопоказаний АСК должна быть назначена практически любому пациенту с повышенным риском развития сердечно-сосудистых или тромботических осложнений. В ряде случаев у пациентов, относящихся к группе высокого риска, терапия АСК может быть усилена за счет препаратов других групп, в частности клопидогрела. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений должна осуществляться при наличии у пациентов множественных факторов риска, когда польза от предотвращения тяжелых заболеваний явственно превышает риск такой терапии.

1. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой (пер. с англ.). М.Я. Руда (ред.). М.; 1998.

2. Moncada S., Vane J.R. The role of prostacyclin in vascular tissue. Fed Proc 1979;38:66—71.

3. Moncada S., Vane J. R. Arachidonic acid metabolites and the interactions between platelets and blood vessel walls. N Engl J Med 1979;300:1142—7.

4. Reilly I.A., FitzGerald G.A. Aspirin in cardiovascular disease. Drugs 1988;35:154—76.

5. Ritter J.M., Cockcroft J.R., Doktor H.S. et al. Differential effect of aspirin on thromboxane and prostaglandin biosynthesis in man. Br J Clin Pharmacol 1989;28:573—9.

6. Patrono C., Ciabattoni G., Pinca E. et al. Low dose aspirin and inhibition of thromboxane B2 production in healthy subjects. Thromb Res 1980;17:317—27.

7. Antithrombotic Trialists' Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71— 86.

8. Лагута П.С., Панченко Е.П. Актуальные вопросы терапии аспирином. Сердце 2005;4(1):17—23.

9. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641—9.

10. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke.

International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997;349:1569—81.

11. Gubitz G., Sandercock P., Counsell C. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000029.

12. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D. et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy. Chest, 2004;126:483S—512S. 13. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group.

Lancet 1992;340:1421—5.

14. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina).

Circulation 2003;107:149—58.

15. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341—81.

16. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina).

Circulation 2002;106(14):1893—900.

17. Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A. et al. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2002;23(23):1809—40.

18. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;2(8607):349—60.

19. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation

67

myocardial infarction-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004;110(5):588—636.

20. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308(6922):159—68.

21. Mangano D.T. Cardiovascular morbidity and CABG surgery-a perspective: epidemiology, costs, and potential therapeutic solutions. J Card Surg 1995;10(4 Suppl):366—8.

22. Mangano DT; Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group.

Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N Engl J Med 2002;347(17):1309—17.

23. ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). Circulation 2004;110(9):1168—76.

24. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. J Am Coll Cardiol 2006:47:2130—9.

25. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention).

Circulation 2006;113(1):156—75.

26. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al. Antithrombotic therapy in atrial fib-

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 rillation: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):429S— 456S. 27. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001;22(20):1852—923.

28. Smith G.D., Shipley M.J., Rose G. I Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality. The Whitehall Study. Circulation 1990;82(6):1925—31.

29. Лагута П.С, Панченко Е.П. Аспирин. Устойчивые позиции и новые возможности после 100-летнего юбилея. Лечащий Врач 2003;(6):22—7. http://old.osp.ru/doctore/2003/06/022_pr int.htm 30. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348(9038):1329—39.

31. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline

update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006;47(1):e1—121.

32. Clagett G.P., Sobel M., Jackson M.R. et al. Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):609S—626S. 33. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study.

Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321(3):129—35.

34. Peto R., Gray R., Collins R. et al.

Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed). 1988;296:313—6.

35. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet 1998;351(9098):233— 41.

36. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers

S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1988;351:1766—72.

37. de Gaetano G; Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001;357:89—95.

38. Hayden M., Pignone M., Phillips C., Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:161—72.

39. Manson J.E., Stampfer M.J., Colditz G.A. et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 1991;266:521—7.

40. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293—304.

41. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004;25(2):166—81.

П.О. Богомолов1, А.О. Буеверов2, О.С. Кузьмина1, М.Н. Трофимова1 1МОНИКИ; 2ММА

им. И.М. Сеченова

СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Современная адекватная терапия позволяет если не излечить цирроз печени, то во всяком случае предупреждать его прогрессирование и контролировать течение. В статье рассматриваются вопросы этиотропной (в том числе противовирусной) и патогенетической терапии и коррекции осложнений цирроза печени. Ключевые слова: цирроз печени, HCV- и HBV-инфекция, неалкогольный стеатогепатит, интерферон-α, синтетические нуклеозиды, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста, фиброз, наследственный гемохроматоз BILIARY CIRRHOSIS: STRATEGY OF TREATMENT P.O. Bogomolov, A.O. Buyeverov, O.S. Kuzmina, M.N. Trofimova Moscow Regional Clinical Research Institut; 2I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

1

Adequate up-to-date therapy allows to prevent progression and control the course of biliary cirrhosis, if not to treat the disease completely. In the article the principles of etiotropic (including antiviral) and pathogenetic therapy of billiary cirrhosis are discussed, as well as the correction of its complications.

Key words: biliary cirrhosis, HBV and HCV infection, non-alcoholic steatohepatitis, interferon-α, synthetic nucleosides, granulocyte colony-stimulating factor, fibrosis, hereditary hemochromatosis

68

Цирроз печени (ЦП) вне зависимости от причин, его вызвавших, представляет собой финальную стадию всех прогрессирующих заболеваний, протекающих с поражением печени. При этом важной особенностью ЦП является его клинико-лабораторная вариабельность, что позволяет верифицировать этот диагноз как у пациентов без клинических проявлений (10—20%), так и у больных с жизнеугрожающими осложнениями. Диагностика ЦП в клинической практике основывается на сочетании у больных гепатомегалии, спленомегалии, портальной гипертензии, проявлений гиперспленизма, печеночной недостаточности и гистологических данных, свидетельствующих о выраженном фиброзе и перестройке структуры печени. Показатели цитолиза и иммунного воспаления имеют вспомогательное значение, отражая скорее активность и иногда (например, в случае аутоиммунного гепатита) этиологию заболевания. Нередко именно гистологическое исследование печени позволяет верифицировать ЦП у больных со стертой клинической картиной или отсутствием классических клинических признаков цирроза. Тем не менее гистологические изменения ткани печени на стадии цирроза в гораздо меньшей степени, чем на стадии гепатита, зависят от этиологического фактора заболевания, что серьезно ограничивает ценность гистологического исследования печени для выявления причины заболевания. Это особенно ярко проявляется у больных неалкогольной жировой болезнью печени. При циррозе в исходе неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) значительно снижается выраженность стеатоза гепатоцитов вплоть до его исчезновения; изменяется классическое для НАСГ соотношение лобулярного и портального воспаления; возможно выявление неспецифической перегрузки железом (см. рисунок). Клинико-лабораторная вариабельность ЦП нашла свое отражение в самой востребованной на сегодня прогностической классификации этого заболевания по Child — Turcotte (1964) в модификации Pugh (1973; см. таблицу). Использование шкалы позволяет в соответствии с прогнозом заболевания осуществить выбор тех или иных методов лечения больных. Очевидно, что больному HCV-вирусным ЦП с суммой баллов по Child — Pugh 5 и ориентировочной продолжительностью жизни 6,4 года целесообразно применение современной противовирусной терапии, но аналогичному пациенту с суммой баллов более 12 и ориентировочной продолжительностью жизни около 2 мес проведение подобной терапии, как правило, бесперспективно. Тем не менее диагноз ЦП ни в коем случае нельзя считать приговором для пациента, поскольку на сегодняшний день существуют весьма эффективные методы лечения. Своевременная адекватная терапия нередко позволяет если не излечить таких больных, то предупреждать прогрессирование заболевания и контролировать его течение. В этой связи необходимо очертить стратегические направления лечения больных ЦП: этиологическое, патогенетическое и коррекцию осложнений.

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В первую очередь следует рассматривать возможность осуществления этиотропного лечения больных ЦП. В данном контексте можно обсуждать лишь абстиненцию у больных алкогольным ЦП и противовирусную терапию (ПВТ) у пациентов с HCV- или HBV-инфекцией. Обсуждение ПВТ у больных вирусными циррозами необходимо предварить весьма весомыми аргументами в пользу обратимости ЦП. В 2002 г. T. Poynard убедительно продемонстрировал, что проведение в течение 48 нед комбинированной ПВТ у больных HCV-циррозом (n=153) приводит к значительному регрессу фиброза (до 0—II стадии по METAVIR) у 34% больных (2, 15 и 17% соответственно) и некоторому уменьшению фиброза (до III стадии по METAVIR) у 15% больных, т.е. у 49% больных циррозом ПВТ позволяет значительно улучшить гистологическое строение печени. Иными словами — цирроз печени может быть обратим! Противовирусная терапия больных ЦП HCV-этиологии Проведение ПВТ в рамках стратегии этиологического лечения возможно у больных компенсированным ЦП, что соответствует классу А по Child — Pugh. Схема назначения ПВТ у больных ЦП класса А не отличается от стандартной и представляет собой комбинацию интерферона-α2 (ИФН-α2) и рибавирина в течение 48 нед. Естественно, наиболее велики шансы на достижение устойчивого вирусологического ответа у больных, получающих пегилированные интерфероны (пегасис 180 мкг/нед; пегинтрон 1,5 мкг/кг/нед). При отсутствии возможности использования пегилированных интерферонов применимы «короткие» ИФН-α2 (роферон, реальдирон), в том числе отечественного производства (интераль) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином (рибапег, ребетол, триворин). Чрезвычайно важным является отсутствие редукции доз противовирусных препаратов во время лече-

ЦП в исходе НАСГ

69

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

ния, причем наибольший вклад в Прогностическая классификация ц и р р о з о в п е ч е н и C h i l d — Tu r c o t t e ( 1 9 6 4 ) достижение вирусологического в модификации Pugh (1973) ответа на терапию вносит стабильПоказатель О ц е н к а в б а л л а х но высокая доза рибавирина (15 1 2 3 мг/кг/сут). Следует признать нецелесообразной редукцию доз Билирубин, мкмоль/л < 35 35—51 >51 противовирусных препаратов при Альбумин, г/л >35 28—35 < 28 развитии гематологических осложнений, так как это неминуемо Асцит Нет Контролируемый Резистентный влечет за собой минимизацию Энцефалопатия Нет I—II стадия III—IV стадия шансов на достижение устойчивого вирусологического ответа на теМНО* <1,7 1,8—2,3 >2,3 рапию, к тому же в арсенале врача Выживаемость, % есть практически все необходи1 год 100 80 45 мые средства, позволяющие кор2 года 85 60 35 ригировать эти осложнения. П р и м е ч а н и е . * МНО — международное нормализованное отношение. ПВТ у больных ЦП HCVСумма баллов 5—6 соответствует классу А, 7—9 — B, 10—15 — С. этиологии класса В по Child— Pugh проводится редуцированныприменению пегилированного ИФН-α2 с мол. массой ми дозами, отражением чего стало широкое примене40 кД (пегасис 180 мкг) возродился интерес к применение LADR-технологии (low accelerated dose regimen — нию интерферонов при ЦП HBV-этиологии. Интерфережим постепенного повышения дозы). Медленное, ронотерапия целесообразна только у больных ЦП класпод контролем лабораторных данных, повышение доса А при тщательном мониторинге возможных побочзы «короткого» интерферона (с «шагом» в 1 млн МЕ) и ных эффектов. возможное в последующем присоединение рибавирина Коррекция гематологических осложнений ПВТ значительно пролонгирует ПВТ, однако при удовлеК особенностям ПВТ больных ЦП относится более творительной переносимости это позволяет значительчастое развитие гематологических осложнений: рибавино снизить частоту декомпенсации цирроза и уменьрининдуцированной анемии (до 60% против 10—20% шить риск формирования гепатоцеллюлярной карципри хроническом гепатите), интерферониндуцированномы. ПВТ пегилированными интерферонами подраных лейкопении (до 45% против 20%) и тромбоцитопезумевает использование редуцировнных доз (пегасис нии (до 23% против 5%). Сохранение стандартных доз 90 мкг/нед; пегинтрон 0,75—1 мкг/кг/нед). Следует отпротивовирусных препаратов в течение всего курса леметить, что проведение ПВТ больным ЦП класса В чения у таких пациентов достигается своевременной должно осуществляться только в специализированных коррекцией этих осложнений. учреждениях, имеющих опыт лечения подобной катеРибавирининдуцированная анемия корригируется гории больных. Декомпенсированный ЦП класса С по назначением препаратов эритропоэтина (рекормон, Child — Pugh в большинстве случаев является противоэпокрин, эпокомб). Обсуждаются различные режимы показанием для ПВТ. дозирования эритропоэтина: от 30 МЕ/кг через день до Противовирусная терапия больных циррозом печени 145 МЕ/кг 1 раз в неделю.

HBV-этиологии Снижение числа нейтрофилов на фоне ПВТ досДлительное время при обсуждении возможности товерно чаще встречается при применении пегилироэтиологического лечения у больных HBV-циррозом в ванных интерферонов. Несмотря на отсутствие коррекачестве единственного варианта лечения рассматриляции между степенью нейтропении и частотой инвался длительный (до 5 лет) прием синтетического нукфекционных осложнений при снижении количества леозида ламивудина (зеффикса) в дозе 100 мг/сут. Отнейтрофилов менее 750 × 10 9/л с целью коррекции этоличный профиль безопасности и невысокая стоимость го состояния применяется гранулоцитарный колониедолгое время перевешивали очевидный недостаток этой стимулирующий фактор роста (ГКСФ) филграстим терапии — высокую частоту формирования ламивудин(нейпоген, грасальва). Стандартная доза ГКСФ — 30 резистентных штаммов HBV с риском вирусологическомлн МЕ 3 раза в неделю, при выраженной нейтропего и биохимического рецидива. В ближайшее время в нии (менее 500 × 10 9/л) возможно увеличение дозы до России будет зарегистрирован новый препарат из клас48 млн МЕ 3 раза в неделю. Особенность применения са синтетических нуклеозидов энтекавир (бараклюд), ГКСФ для коррекции нейтропении у таких пациентов — который позволит значительно упростить ведение понередкое усугубление сопутствующей тромбоцитопедобных пациентов. Применение синтетических нуклеонии. Заслуживают внимания попытки использования зидов возможно практически на любой стадии ЦП и, с целью коррекции нейтропении препарата рекомбинесмотря на невозможность достижения эрадикации нантного интерлейкина-1β (беталейкин) в дозе HBV, позволяет успешно контролировать течение болез500 нг/нед. ни и улучшать ее прогноз. В последние годы благодаря

71

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Тромбоцитопения — единственное гематологическое осложнение, традиционным подходом к лечению которого остается редукция дозы интерферона. Однако в настоящее время проводятся клинические исследования эффективности и безопасности перорального препарата фактора роста тромбоцитов (тромбопак) у больных интерферониндуцированной тромбоцитопенией, предварительные результаты которых весьма оптимистичны. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Патогенетическое лечение представляет собой средство улучшения клинико-биохимической картины болезни и направлена на недопущение прогрессирования заболевания. Эта терапия основывается на синдромальном подходе. Так, коррекция холестаза при ЦП традиционно осуществляется препаратами урсодезоксихолевой кислоты; иммуносупрессия при ЦП в исходе аутоиммунного гепатита — глюкокортикоидами и иммуносупрессорами; коррекция перегрузки железом при наследственном гемохроматозе и синдроме перегрузки железом — эксфузиями крови. К патогенетическому лечению относятся также недопущение солнечной инсоляции при поздней кожной порфирии, коррекция инсулинорезистентности при НАСГ и т.д. Профилактика и лечение фиброза печени Антифибротическая терапия — наиболее распространенный вариант лечения больных ЦП. Традиционное применение препаратов силимарина (гепабене) основывается на экспериментальных данных о положительном влиянии препаратов, содержащих расторопшу, на перекисное окисление липидов, экспрессиию гена коллаген-α 1 и продукцию коллагена в печени. Фумария, содержащаяся в гепабене наряду с силимарином, позволяет использовать этот препарат и для коррекции часто сопутствующих ЦП дискинезий желчевыводящих путей. Продолжается поиск специфических ингибиторов активности звездчатых клеток печени: изучается антифибротическая активность лигандов PPAR-рецепторов (росиглитазон, неглитазоновые инсулиновые сенситайзеры), пентоксифиллина. Антифибротической, по сути, является интерферонотерапия больных вирусным ЦП малыми дозами интерферонов (роферон, реальдирон, интераль 1 млн МЕ/сут). В данной ситуации, однако, терапия перестает быть лимитированной по времени. Адекватная патогенетическая терапия больных ЦП позволяет предупреждать прогрессирование фиброза печени. Наследственный гемохроматоз Несмотря на высочайшую распространенность мутаций гена гемохроматоза в популяции (гомозиготное наследование 1:300 человек, гетерозиготное — 1:7 человек), это заболевание незаслуженно относят к так называемым редким болезням печени. Скрининговые исследования в специализированных гепатологических центрах демонстрируют чрезвычайно высокую распространенность этого заболевания, преимущест-

венно за счет минорных (H63D, S65С) мутаций. По данным гепатологического отделения КДО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, выявление при обследовании у больных заболеваниями печени уровня сывороточного ферритина выше 135 нг/мл в 68% случаев сопровождается наличием минорных мутаций (в основном гетерозиготных) в гене наследственного гемохроматоза. Анализ историй болезней пациентов с хроническим гепатитом С и минорными мутациями в гене наследственного гемохроматоза выявил значительно более часто встречающиеся продвинутые стадии фиброза печени и низкую эффективность противовирусной терапии. Основой лечения традиционно являются адекватные эксфузии крови. Долгое время постулировавшееся положение о необходимости достижения анемии как критерия адекватности эксфузий крови при лечении больных наследственным гемохроматозом с современных позиций вызывает возражения. И дело даже не только в значительном ухудшении качества жизни больных при наличии анемии и значительной опасности, грозящей пациентам с анемией и, например, с ИБС. Эффективный мониторинг лечения может осуществляться путем оценки уровня железа запасов (ферритин, насыщение трансферрина железом) при сохраняемом на фоне кровопусканий благодаря использованию эритропоэтинов (рекормон, эпокрин, эпокомб) нормальном уровне гемоглобина. Неалкогольный стеатогепатит Краеугольный камень развития и прогрессирования НАСГ — инсулинорезистентность — представляет собой мишень для терапии у больных НАСГ с исходом в ЦП. Единственным классом препаратов, влияющим на это состояние, являются инсулиновые сенситайзеры, представленные двумя группами препаратов, — бигуаниды и тиазолидиндионы (глитазоны). Исследования применения метформина (сиофор) в дозе 20 мг/кг/сут в течение 6—12 мес подтвердили его эффективность и безопасность у пациентов с НАСГ. Особое внимание заслуживают данные о возможности применения метформина (сиофора) у больных без сахарного диабета 2-го типа. Относительно новая группа инсулиновых сенситайзеров — глитазоны II поколения росиглитазона (авандия) и пиоглитазона (актос) также продемонстрировали обнадеживающие результаты у больных НАСГ, в том числе у больных без сахарного диабета 2-го типа. Теоретическое обоснование применения инсулиновых сенситайзеров при ЦП базируется на данных, свидетельствующих о влиянии глитазонов на активность звездчатых клеток и редукции фиброза печени у больных НАСГ и хроническим гепатитом С. КОРРЕКЦИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ЦП Осложнения ЦП многообразны, но на финальных стадиях ЦП мы сталкиваемся с двумя основными жизнеугрожающими проблемами — кровотечением или печеночной энцефалопатией (ПЭ). Остальные осложнения так или иначе приводят к указанным фатальным осложнениям.

72

Печеночная энцефалопатия ПЭ — синдром, объединяющий комплекс потенциально обратимых психических и неврологических нарушений, возникающих в результате острой или хронической печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Расстройства психики проявляются изменением сознания, поведения, снижением интеллекта, нарушением речи, а неврологические — патологическими нервно-мышечными и нейрофизиологическими сдвигами. Потенциально обратимые нарушения варьируют по интенсивности и могут наблюдаться в разных комбинациях, что позволяет выделить 5 стадий ПЭ — от латентной (0) до печеночной комы (IV). У пациентов с компенсированным ЦП ПЭ представляет собой бессимптомное состояние, выявляемое только специальными методиками (например, тестом связи чисел) — это так называемая латентная ПЭ. Латентную ПЭ выявляют у 30—80% больных ЦП. Прогностическая значимость ПЭ нашла свое отражение в основных классификациях оценки компенсации заболеваний печени, в частности степень ПЭ является одним из базисных элементов шкалы Child — Pugh. Согласно данной шкале, латентная ПЭ или ее отсутствие свидетельствует о компенсации заболевания (Child A), ПЭ I— II стадии соответствуют субкомпенсации цирроза печени (Child B), а III и IV стадии ПЭ отражают декомпенсацию основного заболевания (Child C). ПЭ развивается преимущественно на фоне действия так называемых разрешающих факторов: диетические погрешности (пищевой белок), желудочно-кишечное кровотечение, инфекционные заболевания (пиелонефрит, пневмония, спонтанный бактериальный перитонит и т.д.), ятрогении (прием психотропных препаратов, неадекватная диуретическая терапия, установка TIPS, лапароцентез с эвакуацией большого количества асцитической жидкости без коррекции потерь белка). Современные взгляды на патогенез ПЭ нашли отражение в развитии соответствующих терапевтических подходов: диетические мероприятия (растительная диета с ограничением животного белка), а также применение препаратов двух классов — активирующих метаболизм аммиака и пребиотиков. Точкой приложения орнитин-аспартата (гепа-мерц) служит орнитиновый цикл метаболизма мочевины. Действие пребиотика лактулозы (дюфалак) менее выражено, но более многофакторно: регуляция продукции аммиака микрофлорой кишечника вследствие коррекции микробиоцено-

за, а также коррекция моторики кишечника (за счет снижения активности кишечной глутаминазы). Применение антибактериальных препаратов с целью коррекции ПЭ возможно лишь в составе комбинированной терапии. На ранних стадиях ПЭ при компенсированном ЦП наиболее широко применяется лактулоза. Однако известно, что продолжительное применение лактулозы характеризуется возможным изменением электролитного баланса — препарат провоцирует секреторную диарею. Посему длительное, на протяжении 3—5 мес назначение лактулозы может сопровождаться изменениями минерального обмена, что небезразлично для больных ЦП. В таких ситуациях возможно использование пребиотиков (хилак форте), закисляющих энтеральную среду и за счет влияния на микробиоценоз кишечника ограничивающих поток ксенобиотиков из кишечника в печень. Кровотечения у больных ЦП Источниками кровотечения у больных ЦП являются варикозные вены пищевода, желудка, портальная гипертензионная гастропатия (ПГГ), эрозивно-язвенные изменения гастродуоденальной зоны, варикозные вены прямой кишки и эктопические вариксы. ПГГ — второй по значимости источник кровотечения после вен пищевода, развивается у 50—55% больных ЦП. Профузное капиллярное кровотечение из слизистой оболочки тела и дна желудка встречается у 1/3 больных, чаще ПГГ проявляется хронической железодефицитной анемией или резким снижением уровня гемоглобина. Необходимо помнить о рецидивирующем характере кровотечений при ПГГ — частота рецидивов кровотечения достигает 70% и значительно увеличивается при склеротерапии варикозно-расширенных вен пищевода. Первичная профилактика кровотечений из варикозных вен пищевода базируется на применении β-блокаторов и склерозировании варикозных вен, что позволяет достоверно снизить частоту кровотечений из варикозных вен и уменьшить смертность больных. Наиболее эффективным вариантом вторичной профилактики кровотечений является комбинация перевязки варикозных вен и постоянного приема β-блокаторов. Итак, лечение больных ЦП в зависимости от степени компенсации заболевания предопределяет необходимость выбора стратегии лечения, что позволяет адекватно контролировать течение заболевания, предупреждать развитие жизнеугрожающих осложнений.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Болезни печени и желчевыводящих путей. 2-е изд. В.Т. Ивашкин (ред.).

2005.

2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клин перспект

Л И Т Е Р А Т У Р А

гастроэнтерол гепатол 2003; (3):2—7.

3. Caldwell S.H. Oelsner D.H., Ierroni J.C. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999;29(3):664—9.

73

4. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003;98;955—6.

5. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology.

Principles and practice. Heidelberg, Springer-Verlag Berlin; 2006. p. 520—40.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко

Д и с к у с с и я

Кафедра урологии ММА им. И.М. Сеченова

ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ВИТАМИНА D И МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ риска, безусловно, важны и с точки зрения профилактики возможного образования камней у пациентов, которые подвержены их воздействию. Обмен кальция и его потребление Одним из факторов риска возникновения и рецидивирования МКБ являются нарушения кальциевого обмена, регуляция которого в организме человека представляет собой сложный процесс. Жизненно необходимый кальций поступает в человеческий организм с пищей и в последующем метаболизируется для формирования и поддержания костного скелета, сокращения гладких и соматических мышечных клеток, возникновения и проведения импульса в нервном окончании, поддержания гемостаза и множества других важных функций клеток и тканей органов человека. Количество ионов кальция (Ca2+), которое должно поступать в сутки — в среднем 1 г, но всего лишь около 30% всасывается в желудочно-кишечном тракте. Общее количество кальция во внеклеточных жидкостях организма около 1 г. Поскольку 0,19 г поступает обратно в просвет кишечника с продуктами его секреции, желчью и слущенными эпителиальными клетками, «чистое» всасывание составляет 0,17 г. Именно такое количество экскретируется за сутки с мочой. Необходимо учитывать, что реальное потребление кальция с пищей в последние годы снижается. В США оно уменьшилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг в 1992 г. Особенно тревожной оказалась ситуация среди девушек 15—18 лет, у которых поступление кальция с пищей составило 602 мг в день, и только 2% лиц из этой группы получали достаточное количество кальция [1]. Следует отметить, что именно среди молодежи наиболее распространено употребление таких напитков, как пепси-кола и кока-кола, которые содержат много фосфора и за счет этого снижают усвоение кальция [2]. Концентрация кальция в плазме — 10 мг/100 г, или 5 мЭкв/л. Немногим более половины этого количества находится в ионизированном состоянии; остальная часть связана с белками и растворенными в крови веществами. Концентрация Ca2+ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение ее всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие. Скелет человека массой 70 кг содержит примерно 1000 г кальция, но за сутки с жидкостями организма под контролем гормонов обменивается всего около 0,55 г. В равновесных условиях количество кальция, откладывающегося в костях и резорбирующегося из них, одинаково. Понятно, что у растущих детей должна происходить задержка кальция, пропорциональная росту костей. После 30—40-летнего возраста костная масса прогрессивно уменьшается, так что с годами происходит небольшая постоянная потеря кальция [3]. В поддержании гомеостаза кальция принимают участие три основных гормона: паратгормон (ПТГ), кальцитонин и наиболее важный метаболит витамина D 1,25-дигидроксихолекальциферол — 1,25 (ОН)2D3. Действие ПТГ направле-

Мочекаменная болезнь (МКБ; почечно-каменная болезнь, нефролитиаз, уролитиаз) является одним из наиболее древних и распространенных страданий человека. При изучении захоронений в Древнем Египте были обнаружены камни почек и мочевого пузыря у погребенных мумий. В течение тысячелетий количество страдающих МКБ неуклонно росло. Также изменилось соотношение больных с камнями мочевого пузыря и почек. Если в средние века преобладали пациенты с камнями мочевого пузыря, и это было связано с особенностями сельского образа жизни и питания большинства людей, то в настоящее время заметно преобладают больные с камнями почек, что определяется индустриализацией и изменением питания большинства населения планеты. МКБ полиэтиологична. Конечное звено камнеобразования — кристаллизация солей в пересыщенном растворе мочи. Но прежде чем это произойдет, в патогенезе примут участие разнообразные механизмы. Это и нарушения почечного кровообращения, и расстройства уродинамики мочевых путей, и наличие в них воспалительных изменений. Важнейшее значение принадлежит свойствам мочи: ее кислотности, концентрации солей, биохимическому составу — гиперкальциурии, гипероксалурии, гиперурикозурии, снижению концентрации фосфата и цитрата. Изменения мочи могут быть как следствием почечных нарушений, так и отражать те нарушения метаболизма, которые происходят на уровне организма. Регуляция обмена кальция, оксалата, мочевой кислоты, фосфора и других веществ, составляющих основу мочевых камней, начиная от их поступления в организм с пищей и последующего метаболизма, осуществляется различными гормональными факторами. Частота МКБ в России (по данным с 1997 по 2002 г.; НИИ урологии, 2005) составляет 17,8—21,1 на 100 тыс. населения в младшей группе, 68,7—84,7 — в подростковой группе и 405,2—498,3 — у взрослых. По химическому составу преобладают смешанные кальцийоксалатные (73%) и уратные (15%) камни. Значительно реже диагностируются фосфатные и цистиновые камни. Современная урология обладает значительным арсеналом методов избавления большинства больных от камней почек и мочевыводящих путей. Постепенно уходят в прошлое открытые оперативные вмешательства, составляя лишь 2—5% всех операций, направленных на удаление камней. Они уступают место дистанционной ударно-волновой литотрипсии и эндоскопическим методам лечения: контактному эндоскопическому и чрескожному удалению камней почек и мочевых путей. Однако удаление камня не означает избавления от МКБ. Именно поэтому проблемы метафилактики (профилактики рецидива) мочекаменной болезни являются крайне актуальными. Проводимые исследования направлены на выяснение и, соответственно, поиск методов исключения тех факторов риска — диетических, лекарственных, поведенческих и других, которые могут привести к рецидиву болезни. Изучение и понимание этих факторов

74

нений [7]. Гиперкальциурия как единственное изменение при биохимическом исследовании мочи наблюдается лишь у 12% больных, в сочетании с другими изменениями — у 18%. Гиперкальциемия была отмечена у 20—27% пациентов с гиперпаратиреоидизмом и нефролитиазом и у 9—10 % пациентов с нефролитиазом без гиперпаратиреоидизма [8]. Следовательно, гиперкальциемия и гиперкальциурия не являются единственными факторами риска образования и рецидивирования мочевых камней. Так, многочисленные работы показали, что высокое потребление кальция с пищей предотвращает образование камней в почках [9]. Наоборот, низкое потребление кальция женщинами в постменопаузе является фактором риска образования камней в почках [10]. Среди мужчин моложе 60 лет риск образования камней ниже при высоком потреблении кальция по сравнению с мужчинами, которые получают мало кальция с пищей. У мужчин старше 60 лет количество пищевого кальция не влияет на образование камней [11]. В исследованиях на добровольцах определяли дозу кальция, вызывающую побочные эффекты у здоровых людей. Оказалось, что при ежедневном приеме даже 20 г карбоната кальция (8000 мг элементарного кальция) побочные эффекты возникают очень редко [12]. Ни в одном из проводимых исследований с использованием 1500—2500 мг кальция не отмечено образования камней в почках и других осложнений [1, 13]. Более того, в нескольких популяционных исследованиях выявлена обратная зависимость между количеством потребляемого кальция и риском образования камней, а также уровнем артериального давления у мужчин. Так, по данным проспективного исследования G.C. Curhan и соавт. [14], включавшего 45 000 мужчин, низкое потребление кальция (менее 850 мг/сут) достоверно повышало риск образования камней в почках. Защитный эффект кальция, по мнению авторов, обусловлен тем, что он связывает оксалаты и фосфаты в кишечнике, предотвращая их избыточную экскрецию с мочой, способствующую формированию конкрементов. При этом было показано, что низкое потребление поваренной соли и животного белка на фоне достаточного приема жидкости снижает частоту образования камней в почках и усиливает защитный эффект повышенного потребления кальция. С этим согласуются данные о профилактике рецидива камнеобразования путем низкого потребления соли у больных нефролитиазом, имеющих низкую плотность кости и гиперкальциурию [15]. Анализ результатов 12-летнего наблюдения женщин, участвовавших в исследовании Nurses Health Study [16], подтвердил, что при более высоком потреблении кальция (или дополнительном приеме кальция) снижается частота камнеобразования в почках. При этом было показано, что для реализации защитного действия в отношении оксалатных камней принимать добавки кальция следует во время еды, а не между приемами пищи. Еще одно подтверждение получено в исследовании [4]: установлено, что употребление малых доз кальция и большого количества животного белка — независимый стимул для повышения выработки витамина D. В протоколе конференции в Мюнхене от 23 января 1999 г., касающейся превентивного лечения рецидивных кальциевых камней, указано, что снижение приема кальция негативно воздействует на образование комплексов с оксалатами в кишечнике и уменьшение их абсорбции. Рецидивные оксалатные камни являются показанием для

но на сохранение кальция в организме и увеличение его концентрации в жидкостях организма. Эти эффекты обусловлены стимуляцией резорбции кальция из костей, извлечения кальция из клубочкового фильтрата и ускорения образования 1,25 (ОН)2D3 в почках. Витамин D повышает скорость всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Многие исследования указывают, что повышение продукции 1,25 (ОН)2D3 связано с увеличением поглощения кальция в кишечнике и является главной причиной идиопатической гиперкальцийурии [4]. Кроме того, витамин D способствует реализации эффекта ПТГ в костях (и, возможно, в почках). Механизм действия кальцитриола сходен с таковым стероидных и тиреоидных гормонов: образующийся путем связывания с внутриклеточными рецепторами клеток-мишеней гормонрецепторный комплекс взаимодействует с ДНК, изменяя транскрипцию генов. Кальцитриоловые рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов [5]. Механизмы стимулирующего влияния кальцитриола на обновление костной ткани изучены недостаточно. Кальцитонин ингибирует резорбцию костей и оказывает другие биологические эффекты. Помимо основных гормонов, поддерживающих кальциевый гомеостаз, прямое или опосредованное воздействие на костную ткань оказывают и многие другие гормоны. К ним относятся гормон роста и соматомедин, тиреоидные гормоны, эстрогены, андрогены и инсулин. Кроме того, в регуляции кальцитонина могут принимать участие некоторые гормоны желудочно-кишечного тракта. Концентрация кальция в сыворотке крови регулируется с высокой точностью и меняется в очень узких пределах. При ее снижении паращитовидные железы увеличивают секрецию ПТГ, в то время как активность парафолликулярных клеток щитовидной железы, продуцирующих кальцитонин, ингибируется. Напротив, при повышении концентрации кальция секретируется кальцитонин, а активность паращитовидных желез снижается. ПТГ повышает концентрацию кальция в крови, действуя на кости, кишечник и почки. Кальцитонин снижает ее, действуя главным образом на кости. При нормальной концентрации кальция крови продуцируется небольшое количество гормонов, но с повышением уровня кальция выявляется линейная зависимость между концентрацией и скоростью секреции кальцитонина. С падением уровня кальция возникает обратная зависимость между его концентрацией и скоростью секреции ПТГ, т.е. чем ниже концентрация кальция, тем выше секреция ПТГ. Сам кальций, являющийся объектом контроля, выступает в роли положительного (кальцитонин) или отрицательного (ПТГ) сигнала собственной регуляции. Железы, контролирующие гомеостаз кальция, получают информацию об изменениях его концентрации и соответствующим образом на нее реагируют. Иными словами, когда избыточный уровень кальция нормализуется, исчезает стимул, активирующий кальцитонинсекретирующие клетки и тормозящий активность клеток паращитовидных желез. Когда же корригируется гипокальциемия, секреторные клетки получают противоположные сигналы. Потребление кальция и МКБ Большинство (от 60 до 85%) всех мочевых камней составляют кальциевые камни, при которых зачастую обнаруживают гиперкальциурию [6]. В то же время у трети больных биохимическое исследование мочи не выявляет изме-

75

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 применения препаратов кальция. Прием кальция в максимальных дозах приводит к минимальной экскреции оксалатов. Употребление кальция в дозе менее 800 мг/день приводит к кальциевому дисбалансу. Заключение Нет ни одного четко установленного патогенетического фактора, которым можно было бы объяснить случаи кальциевого нефролитиаза. Основные факторы риска камнеобразования включают гиперкальциурию, гипероксалурию, гиперурикозурию, дефицит ингибиторов камнеобразования и изменение pH мочи. Каждый из них или их сочетание в совокупности с другими патогенетическими механизмами — нарушениями уродинамики, расстройствами кровообращения в почечной паренхиме, воспалительными процессами в мочевых путях — может обусловить образование камней. Ограничение приема кальция с пищей или дополнительного поступления кальция в организм человека в виде препаратов кальция и витамина D может играть отрицательную роль в патогенетических механизмах профилактики и метафилактики камнеобразования в мочевых путях.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA 1994;272(24):1942—8.

2. Руководство по остеопорозу. Л.И. Беневоленская (ред.). М., Бином, Лаборатория знаний; 2003.

3. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Пер. с англ. М., Мир, 1989.

4. Hess B. Low calcium diet in hypercalciuric calcium nephrolithiasis: first do no harm. Scanning Microsc 1996;10(2):547—54; discussion 554-6.

5. Cheskis B.J., Freedman L.P., Nagpal S. Vitamin D receptor ligands for osteoporosis. Curr Opin Investig Drugs 2006;7(10):906—11.

6. Caudarella R., Vescini F., Buffa A. et al. Osteoporosis and urolithiasis.

Urol Int 2004;72 (Suppl 1):17—9.

7. Урология по Дональду Смиту. Э. Танахо и Дж. Мак-Анинча. (ред.). Пер. с англ. М., Практика; 2005.

8. Исмаилов С.И., Узбеков К.К., Гайбуллаев А.А. и др. Сравнительная характеристика методов диагностики первичного гиперпаратиреоза у больных мочекаменной болезнью. Урология 2002;(6):8—11.

9. Heller H.J. The role of calcium in the prevention of kidney stones. J Am Coll Nutr 1999;18(5 Suppl):373S—378S. 10. Hall W.D., Pettinger M., Oberman A. et al. Risk factors for kidney stones in older women in the southern United States. Am J Med Sci 2001;322(1):12—8.

11. Taylor E.N., Stampfer M.J., Curhan G.C. Dietary factors and the risk of incident kidney stones in men: new insights after 14 years of follow-up.

J Am Soc Nephrol 2004;15(12):3225—32.

12. American Pharmaceutical Association. Handbook of nonprescription drugs. 10th ed. Washington DC, American Pharmaceutical Association; 1993.

13. Compston J.E. The role of vitamin D and calcium supplementation in the prevention of osteoporotic fractures in the elderly. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43(4):393—405.

14. Curhan G.C., Willett W.C., Rimm E.B., Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993;328(12):833—8.

15. Martini L.A., Cuppari L., Colugnati F.A. et al. High sodium chloride intake is associated with low bone density in calcium stone-forming patients. Clin Nephrol 2000;54(2):85—93.

16. Curhan G.C., Willett W.C., Speizer F.E. et al. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women. Ann Intern Med 1997;126(7):497—504.

76

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 Уходящий 2006 г. был годом Моцарта. Это год 250-летия со дня его рождения. Но мы склоняем голову, вспоминая, что 5 декабря исполнилось 215 лет со дня смерти великого композитора. Тайну его загадочной кончины мы постараемся немного осветить в последнем в 2006 г., четвертом номере журнала. С уважением, редактор рубрики А.С. Поскребышева Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва asp2000@online.ru

Р Е К В И Е М

П О

М О Ц А Р Т У

77

Б у д у щ е м у

«Маленький волшебник», которым 10 дней, что недостаточно для постановлюбовалась и восхищалась вся Евроки такого диагноза. Без лечения типа, Вольфганг Амадей Моцарт ропичная ревматическая лихорадка дился 27 января 1756 г. в бедной длится от 6 нед до 6 мес. Возможсемье придворного органиста и но, артралгии были связаны с капельмейстера г. Зальцбурга каким-либо вирусным забоЛеопольда Моцарта. Смерть леванием, например аденонастигла его внезапно и невирусной инфекцией, красожиданно для всех 5 декабнухой. В 1765 г. — тиф, 1767 ря 1791 г., когда музыканту г. — натуральная оспа, посбыло 35 лет. Его смерть ле чего все лицо Моцарта превратилась в еще одну было в оспяных рубчиках. загадку истории, которая с В 16 лет — желтуха, что тех пор продолжает волномогло быть вследствие вать не только исследоватемногих причин: гепатита, лей, но и любителей музыки инфекционного мононукгениального композитора. леоза, малярии и т.д. Далее до В свидетельстве о смерти в 28 лет — ничего заслуживающекачестве причины указано «am го упоминания. Исследователи hitzigen Frieselfieber gestorben», что подсчитали, что между 5 и 21 годами означает «острая лихорадка, сопровожв среднем Моцарт имел 3,1 эпизода недающаяся неспецифичездоровья в год, включая ской милиарной сыпью».

1,3 заболевания респираВольфганг Амадей Моцарт Для начала посмотторного тракта. В 1784 г.

(27.01.1756 — 05.12.1791). Barbara Kraft, 1819 рим, какие же заболева(28 лет) в течение 4 дней ния Моцарт перенес за свою короткую жизнь (см. табли— лихорадка с профузным потом, абдоминальной колицу). Возможно, его последнее заболевание и не было столь кой, неукротимой рвотой. Доктор диагностировал «a chill внезапным. on the kidneys», симптомы, похожие на почечную колику. В 6 лет, через 2—3 недели после катара, возникла лиЗа 2 года до смерти стали беспокоить частая головная хорадка, сопровождавшаяся высыпанием ярко-красных боль, депрессия, недомогание. болезненных мягких, выступающих пятен размером 2—3 Что касается последнего года жизни Моцарта, то он был см, локализовавшихся на голенях, локтях, ягодицах. В темногообещающим и не было и малейшего предчувствия чение некоторого времени пятна увеличивались в размеранней его смерти. Действительно, если обратиться к одним ре, но их число не изменялось. Доктор Bernhard, осмотрев из последних писем Моцарта, то в них прослеживаются бодбольного, диагностировал «разновидность скарлатины». рость и жизнерадостность. Последняя болезнь Моцарта наНо с позиций сегодняшнего дня нет сомнений, что это чалась 20 ноября 1791 г., длилась 15 дней и проявлялась расбыла узловатая эритема. Узловатая эритема возникает чапуханием ног и рук, лихорадкой с присоединением рвоты и ще всего на фоне стрептококковой инфекции, туберкуледиареи. Сын Моцарта, которому в то время было 7 лет, отмеза или саркоидоза. тил, что тело его отца распухло так, что он не мог сделать ни В возрасте 7 и 10 лет — лихорадка с выраженной боодного движения, более того, от тела исходил неприятный лью в коленях и ступнях. Боль была столь сильна, что комзапах. Моцарта ежедневно навещала сестра жены, однажды позитор не мог ходить. Предполагалась ревматическая лион встретил ее со словами: «Слава Богу, что Вы пришли; хорадка, хотя продолжительность болезни составляла 7— этой ночью останьтесь здесь, Вы должны видеть, как я ум-

к л и н и ц и с т у

Моцарт — это молодость музыки, это вечно юный родник, несущий человечеству радость весеннего обновления и душевной гармонии. Д.Д. Шостакович

Б у д у щ е м у

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ру». В этот же вечер врач объявил Моцарта безнадежным и велел положить к его пылающей голове холодный компресс, после чего композитор потерял сознание и больше не пришел в себя. Он скончался в час ночи 5 декабря 1791 г. Что же могло быть последней болезнью Моцарта? Если обратиться к огромному количеству источников, где упоминается «финальная болезнь Моцарта», то можно насчитать около 118 причин смерти. Всех их можно разделить на 4 группы: заболевание почек, заболевания сердца, какое-либо инфекционное заболевание, отравление. Версии диагноза, связанные с сердечной патологией, включают бактериальный эндокардит, миокардит, ревматизм. Но нет никаких указаний на какие-либо жалобы со стороны сердца. Многие авторы придерживаются версии, связанной с заболеванием почек. К примеру, это могли быть хронический пиелонефрит, поликистоз почек, амилоидоз почек. В те далекие времена был широко распростанен туберкулез. Однако указаний на легочную форму туберкулеза (наличие кровохарканья, кашля) мы не находим. А если предположить туберкулез почек, то это может многое объяснить. Туберкулез мочеполового тракта мог протекать в виде реактивации инфекции. Симптомы могут не проявляться в теТаблица 1.

чение 5—20 лет от первичного процесса. Причиной эпизода почечной колики в 28 лет мог быть туберкулез почек. Тем более это было спустя 21 год от момента узловатой эритемы, которая могла соответствовать первичному проявлению инфекции. При туберкулезе почек характерные симптомы туберкулеза могут отсутствовать, но хроническая почечная недостаточность (ХПН) с проявлениями уремии могла иметь место. Но все же этим диагнозом нельзя объяснить все особенности течения последней болезни Моцарта. Есть предположение, что подсказка кроется во внешности композитора. Моцарт и его младший сын, надо полагать, имели врожденную одностороннюю аномалию развития глаз. Было проанализировано 23 случая аномального развития глаз, ассоциированных с аномалией развития мочеполового тракта. Выводы были следующими — аномалия развития глаз, похожая на таковую у Моцарта, часто сочетается с врожденной аномалией развития мочеполового тракта, как правило, порок совместим с жизнью. Пороки развития могут быть в виде отсутствия одной почки, удвоенной уретры, гидронефроза, поликистоза почек. С учетом вышеуказанной аномалии развития глаз Моцарт мог иметь порок развития мочеполового тракта с последу-

Заболевания Моцарта (по [5])

Дата

Симптомы заболевания

Предположительный диагноз

14 октября 1762 г.

Катар

Стрептококковая инфекция верхних дыхательных путей

21 октября 1762 г.

Лихорадка и наличие узелков

Узловатая эритема

19 ноября 1762 г.

Недомогание

Инфекция верхних дыхательных путей

31 декабря 1762 г.

Лихорадка, боли в суставах

Ревматическая лихорадка ?

Лихорадка, боль в горле, приступы удушья

Паратонзиллярный абсцесс

Недомогание в течение 10 дней

Тонзиллит

Февраль 1764 г.

20 мая 1764 г. Август 1765 г.

Паратонзиллярный абсцесс ?

15 ноября 1765 г.

Высокая лихорадка, жизнеугрожающее состояние

Тифоидная лихорадка

12 ноября 1766 г.

Лихорадка, боль в суставах

Ревматическая лихорадка ?

26 октября 1767 г.

Натуральная оспа

30 марта 1770 г.

Переохлаждение

Инфекция верхнего респираторного тракта

Январь 1772 г.

Желтуха

Вирусный гепатит? Инфекционный мононуклеоз? Малярия?

Недомогание

Инфекция верхнего респираторного тракта

Лихорадка и недомогание

Инфекция верхнего респираторного тракта

Переохлаждение

Тонзиллит?

Август 1784 г.

Лихорадка, суставные боли, тошнота, боли в животе

Синдром Шенлейна — Геноха

Апрель 1787 г.

Возможно, повторение симптомов 1784 г.

Синдром Шенлейна — Геноха

Головная боль, суставные боли, недомогание

Синдром Шенлейна — Геноха

20 февраля 1778 г.

10 мая 1781 г. Май — июнь 1783 г.

Апрель — август 1790 г.

78

шей в Лейпциге «Всеобщей музыкальной газете» в 1825 г. появились сообщения о предсмертной исповеди Сальери, который якобы признался, что отравил Моцарта. Хотя убедительных данных об отравлении Моцарта нет, исследователи не оставляют эту версию без внимания, может быть, потому что процесс похорон был несколько необычен для такого выдающегося человека. Похороны были назначены самые бедные. Отпевание проходило в часовне при церкви св. Стефана, погода была плохая, шел снег и дождь, идущие за гробом разбрелись домой. Таким образом, никто не сопровождал тело Моцарта на кладбище и не присутствовал при погребении. Тело Моцарта было опущено в общую яму, куда зарывали 10—15 гробов сразу и которая возобновлялась каждые 10 лет. Так до сих пор неизвестно место его последнего упокоения. Но ныне установлено, что погода в тот день в Вене была хорошая. Это лишний раз свидетельствует о том, что легенда о плохой погоде (как оправдание отсутствия сопровождения праха) кому-то была на руку. Зачем? К сожалению, этот вопрос останется без ответа. Здесь были приведены некоторые догадки и предположения, которые, увы, так и остаются догадками и предположениями. Большинство современных авторов все же склоняются в пользу заболевания почек, из которых наиболее возможны хронический гломерулонефрит, туберкулез почек, обструктивная уропатия или врожденная аномалия развития мочеполового тракта. Подготовила Е.В. Царева, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

И С П О Л Ь З О В А Н Н А Я 1. Бах. Моцарт. Бетховен. Шуман. Вагнер: биографические очерки. М., Республика, 1999.

2. Вольфганг Амадей Моцарт. Письма. Пер. с нем., франц., итал., лат. М., Аграф, 2000.

3. Камаева О.И. Последняя болезнь

Л И Т Е Р А Т У Р А

Моцарта. Тер арх 1996;68(6):84—7.

4. Руководство по инфекционным болезням. Ю.В. Лобзина (ред.). СПб., Фолиант, 2003.

5. Davies P.J. Mozart's illnesses and death.

J R Soc Med 1983;76:776-85.

6. Karhausen L.R. Contra Davies:

У в а ж а е м ы е

Mozart's terminal illness. J R Soc Med 1991;84:734—6.

7. Karhausen L.R. Weeding Mozart's medical history. J R Soc Med 1998;91:546—50.

8. Wheater M. Mozart's last illness — a medical diagnosis. J R Soc Med 1990;83:586—9.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 7 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294.

79

Б у д у щ е м у

ющей обструктивной нефропатией. В исследованиях EUROCAT было показано, что риск врожденной аномалии развития мочеполового тракта в 100 раз выше у людей с аномальным развитием глаз, чем в общей популяции. Есть версия, что Моцарт умер от трихинеллеза, основным путем заражения которым является недостаточно термически обработанное мясо, содержащее живые инкапсулированные личинки трихинелл. Это предположение возникло на основании одного из писем, написанного за месяц до смерти, в котором Моцарт благодарит свою жену Констанцию за любимые свиные котлеты. Инкубационный период составляет от 10 до 25 дней. Действительно, на ранних стадиях заболевания наблюдаются тошнота, рвота, боли в животе, диарея. При тяжелой форме трихинеллеза характерны выраженная интоксикация, лихорадка, распространенные отеки, генерализованные мышечные боли. Также часты осложнения: поражения печени, почек, менингоэнцефалит и т.д. Схожие симптомы описываются и при последней болезни Моцарта. Существует мнение, что смерть наступила вследствие возможной эпидемии. В 1824 г. доктор Guldener написал, что осенью 1791 г. была эпидемия заболевания с похожими симптомами и с последующим летальным исходом. Действительно, смертность с ноября по декабрь 1791 г. увеличилась на 17% по сравнению с предыдущими месяцами. Но лишь у единиц посмертный диагноз был «острая лихорадка, сопровождающаяся неспецифической милиарной сыпью». Следовательно, нет доказательств, что Моцарт умер от заболевания, обусловленного эпидемией. Слухи об отравлении Моцарта появились сразу после его смерти. Об этом писали уже 31 декабря 1791 г. в «Берлинском музыкальном еженедельнике». В выходив-

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2006 ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.) (Часть 2) Г.Е. Ройтберг, М.А. Ангелина, Т.И. Ушакова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Актуальность. В последнее время считается, что утолщение комплекса интима—медиа общих сонных артерий (ТКИМ ОСА) является еще одним независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и служит маркером атеросклеротического процесса, имеющим существенное прогностическое значение. Установлено, что метаболический синдром (МС) ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов среднего и старшего возраста, однако эти взаимосвязи не определены среди молодых курящих мужчин. Цель исследования — определить ТКИМ ОСА с помощью высокоразрешающей ультрасонографии и оценить коронарный риск у молодых курящих мужчин с МС. Методы. Обследовано 60 соматически здоровых курящих мужчин в возрасте 25—35 лет, сопоставимых по количеству выкуриваемых сигарет в день, крепости сигарет и продолжительности курения. Определяли окружность талии, артериальное давление, концентрацию глюкозы плазмы крови натощак, уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности. МС был установлен согласно критериям NCEP-ATP III (2001) у 14 (23,3%) пациентов, у 46 (76,7%) пациентов МС не было. ТКИМ ОСА определяли с помощью цветового дуплексного сканирования внечерепных отделов брахиоцефальных артерий по методике, предложенной P. Pignoli (1986). Стандартизованное измерение ТКИМ ОСА проводили в 3 точках на 1 см проксимальнее ее бифуркации как на правой, так и на левой сонной артерии, затем вычисляли среднюю величину для правой стороны, для левой стороны и для двух сторон вместе с учетом максимальной величины по 6 точкам справа и слева. Коронарный риск оценивали с помощью Фрамингемской шкалы риска развития инфаркта миокарда или смерти от ИБС в последующие 10 лет. Учитывались такие факторы риска ИБС, как пол, возраст, уровень ОХ, ЛПВП, значения АД и факт курения. Результаты. У пациентов с МС ТКИМср ОСА была достоверно больше по сравнению с контрольной группой (0,730,04 против 0,660,01 мм; р=0,017), также как и ТКИМmax (0,860,05 против 0,740,02 мм; р=0,006). Установлена достоверная прямая корреляция между ТКИМmax и числом компонентов МС (r=0,36, р=0,005). Выявлена положительная корреляция между количеством факторов МС риска у молодых курящих мужчин и коронарным риском (r=0,477, р<0,001). 10-летний коронарный риск у молодых курящих мужчин был в 2 раза выше в группе пациентов с МС по сравнению с контрольной группой: 8,000,81 балла против 4,070,57 балла (р<0,001) или 4,80,9% против 2,50,5% (р=0,05). Выводы. В группе молодых курящих мужчин с МС ТКИМ достоверно выше таковой в контрольной группе и коррелирует с числом компонентов МС. Коронарный риск в группе пациентов с МС достоверно выше, чем в группе без МС. Поэтому для выявления повышенного коронарного риска у пациентов с метаболическими факторами риска можно использовать достаточно простой критерий раннего атеросклеротического поражения артерий — ТКИМ ОСА и предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Те з и с ы

VI. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И СУБКЛИНИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ Влияние антагонистов эндотелиновых рецепторов на эндотелин-1-индуцированную вазоконстрикцию в капиллярном кровотоке у больных атеросклерозом с сопутствующим ожирением У.Ю. Руженцова Отделение нефрологии и гипертензиологии Медицинского университета, Эссен, Германия Актуальность. Ожирение рассматривают как один из факторов патогенеза атеросклероза. В свою очередь дисфункция эндотелия является одним из основных патогенетических механизмов развития атеросклероза. Эндотелин-1 (ЭТ-1) как самый мощный вазоконстриктор, продуцируемый сосудистым эндотелием, реализует свои физиологические эффекты путем связывания со специфическими рецепторами ЭТА и ЭТВ. Меньшая часть ЭТ-1, взаимодействуя с ЭТВ-рецепторами, вызывает вазодилатацию. Цель исследования — изучить эффект блокады ЭТА- и ЭТВрецепторов на ЭТ-1-индуцированную вазоконстрикцию в капиллярном кровотоке у больных атеросклерозом с сопутствующим ожирением. Методы. В слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены 10 пациентов с избыточной массой тела (1-я группа) и 9 — с ожирением I степени (2-я группа) с коронарным или периферическим атеросклерозом (индекс массы тела — ИМТ — 27±0,5 и 34±1,7 кг/м2 соответственно). Оценку капиллярного кровотока проводили с помощью лазерной допплерографии (MoorLDIV 3.0, Великобритания) и двойной инъекционной техники до и после внутрикожного введения в предплечье обследуемого ЭT-1 (10-12, 10-14, 10-16 мoль) в комбинации с изотоническим раствором (плацебо), селективного антагониста ЭТА-рецепторов BQ123 (10-8 мoль) и селективного антагониста ЭТВ-рецепторов BQ788 (10-8 мoль). За единицу перфузии принимали величину потока эритроцитов в единицу времени через единицу объема ткани (PU, M±m) с последующей оценкой перфузии тканей до и после введения вазоактивных субстанций. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты. ЭТ-1 вызывает вазоконстрикцию в периферическом кровообращении в сравнении с плацебо (193±74 PU и 200±81 PU в 1-й и 2-й группах соответственно; р=0,77). BQ123 ингибирует в большей степени, а BQ788 статистически достоверно снижает ЭТ-1-опосредованную вазоконстрикцию у пациентов с избыточной массой тела (16±32 и 68±19 PU в 1-й и 2-й группах соответственно; р=0,016). В группе больных с ожирением влияния BQ788 на вазоконстрикцию, индуцированную ЭТ-1 в капиллярном кровотоке, не регистрировалось (-134±60 и -159±76 PU в 1-й и 2-й группах соответственно; р=0,024; р=0,13 по сравнению с плацебо). Выводы. У больных с ожирением активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов имеет, на наш взгляд, другие фармакологические пути влияния на ЭТ-1-индуцированную вазоконстрикцию в капиллярном кровотоке. Ранние признаки атеросклероза и коронарный риск у молодых курящих мужчин с метаболическим синдромом

Продолжение в следующих номерах

80