Клиницист №4 2007

ISSN 1818-8338

№ 4’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т ПРОБЛЕМА ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА РИСК ПЕРЕЛОМОВ У БОЛЬНЫХ ДИАБЕТОМ ЛЮМБАЛГИЯ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ СОСУДИСТОГО ХАРАКТЕРА БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ в ы х о д и т

р а з

в

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 4’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Адрес редакции: 115478, Москва, Зав. редакцией З.К. Павлова Каширское шоссе, д. 24, Редактор Т.Е. Дубинина Институт канцерогенеза, 3-й этаж Корректор Т.А. Афанасьева тел.: (495) 252-96-19 Дизайн и верстка А.В. Амаспюр факс: (495) 629-78-25 Журнал зарегистрирован в Федеральной e-mail: pavlova@abvpress.ru службе по надзору за соблюдением закоОтветственный секретарь: нодательства в сфере массовых коммутел.: (495) 236-99-20 никаций и охране культурного наследия e-mail: kftn@rsmu.ru ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2007 abv@abvpress.ru www.abvgrp.ru Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Кароли, А.П. Ребров ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР А.А. Гусова, М.Г. Павлова, Г.А. Мельниченко, Г.М. Кавалерский, Л.Л. Силин, Н.В. Зайцева РИСК ПЕРЕЛОМОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ М.А. Юсупова ТЯЖЕЛАЯ ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 А.А. Зайцев, О.И. Клочков, А.И. Синопальников ЛЕЧЕНИЕ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА (ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

ЛЕКЦИЯ Н.А. Шостак ЛЮМБАЛГИЯ: ДИАГНОСТИКА, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 М.Ю. Мартынов ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЙ СОСУДИСТОГО ХАРАКТЕРА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Ю.А. Олюнин ЛЕФЛУНОМИД В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ: АЛГОРИТМЫ ЛЕЧЕНИЯ И ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ СТАБИЛЬНОСТЬ АНТИКОАГУЛЯЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Е.В. Шилова, С.Н. Топлыгина, Н.П. Кутишенко, С.Ю. Марцевич ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Б.А. Алиханов ОПЫТ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ α ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ: К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 И.В. Лукьянов, С.В. Котов РОЛЬ α-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРОЙ ЗАДЕРЖКИ МОЧИ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ ХИРУРГИЧЕСКОГО СТАЦИОНАРА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Karoli, A.P. Rebrov PULMONARY HYPERTENSION AND COR PULMONALE IN CLINICAL PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEW A.A. Gusova, M.G. Pavlova, G.A. Melnichenko, G.M. Kavalersky, L.L. Silin, N.V. Zaitseva RISK FOR FRACTURES IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N M.A. Yusupova SEVERE COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN PREGNANT WOMEN: CLINICAL FEATURES OF ITS COURSE AND SIGNIFICANCE OF HEMOSTATIC PARAMETERS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 A.A. Zaitsev, O.I. Klochkov, A.I. Sinopalnikov TREATMENT FOR COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN MILITARY PERSONNEL IN THE INPATIENT SETTING (PHARMACOECONOMIC ANALYSIS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

LECTURE N.A. Shostak LUMBALGIA: DIAGNOSIS, APPROACHES TO THERAPY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 M.Yu. Martynov DIAGNOSIS AND TREATMENT OF VASCULAR VERTIGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

PHARMACOTHERAPY Yu.A. Olyunin LEFLUNOMIDE IN CLINICAL PRACTICE: RESULTS AND PROSPECTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Ye.S. Kropacheva, Ye.P. Panchenko SAFETY OF LONG-TERM WARFARIN THERAPY: ALGORITHMS OF TREATMENT AND DETERMINANTS OF ANTICOAGULATION STABILITY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Ye.V. Shilova EFFICACY AND SAFETY OF ACETYLSALICYLIC ACID USED IN CARDIOVASCULAR DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 B.A. Alikhanov EXPERIENCE IN USING LONG ULTRA-LOW DOSES α OF ANTIBODIES TO TUMOR NECROSIS FACTOR-α IN OSTEOARTHROSIS: EFFICIENCY AND TOLERABILITY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 I.V. Lukianov, S.V. Kotov ROLE OF ALPHA-BLOCKERS IN PREVENTION AND TREATMENT OF ACUTE URINARY RETENTION DURING POSTOPERATIVE PERIOD IN SURGICAL PATIENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Л Е ГО Ч Н А Я Г И П Е Р Т Е Н ЗИ Я И Л Е ГО Ч НО Е С Е РД Ц Е В К Л И Н И Ч ЕС К О Й П РА К Т И К Е Н.А. Кароли, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава Контакты: Нина Анатольевна Кароли rebrov@sgu.ru В статье представлены основные патогенетические механизмы и клинические проявления как первичной, так и вторичной легочной гипертензии, принципы ее диагностики и лечения. Подробно рассмотрена эволюция взглядов на понятие «легочное сердце». Ключевые слова: легочная гипертензия, легочное сердце, артериальная легочная гипертензия

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

PULMONARY HYPERTENSION AND COR PULMONALE IN CLINICAL PRACTICE N.A. Karoli, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Faculty of Therapeutics, Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care The paper describes the basic pathogenetic mechanisms and clinical manifestations of both primary and secondary pulmonary hypertension, as well as the principles of its diagnosis and treatment. The evolution of views on the concept «cor plmonale» is considered in detail.

Key words: pulmonary hypertension, cor pulmonale, arterial pulmonary hypertension и западных терминологий, на что ориентируется российская наука. В то же время, возможно, мы потеряем то, что является особенностью российской клиники внутренних болезней. Необходимо учитывать и то, что, помимо ЛГ, среди факторов, определяющих прогноз пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), системными заболеваниями, фигурирует недостаточность кровообращения, которая, в свою очередь, связана с нарушением диастолической и систолической функций правого желудочка. В качестве аргумента в пользу сохранения термина «ЛС» можно привести пример термина «гипертоническое сердце», который используется для обозначения изменений левого желудочка (гипертрофия, диастолическая и систолическая дисфункция с наличием и отсутствием клинических признаков недостаточности кровообращения). Возможно, имеет смысл использование понятий и ЛГ, и ЛС в структуре диагноза. При сохранении термина «ЛС» необходимо определить его содержание. В нашей стране традиционно используют определение экспертов ВОЗ (1961), согласно которому под ЛС понимают изменения правого желудочка — только его гипертрофию или сочетание гипертрофии с дилатацией или недостаточностью, возникающие как следствие функциональных и/или структурных изменений в легких и не

Обсуждая проблему легочной гипертензии (ЛГ) и легочного сердца (ЛС) в клинической практике, необходимо остановиться на следующих вопросах: определение понятий, классификация, патогенез, диагностика и лечение. Определение Если определение понятия ЛГ — повышение среднего давления в легочной артерии (СДЛА) более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке — достаточно однозначно трактуется как пульмонологами, так и кардиологами в разных странах, включая Россию, то термин «ЛС» вызывает значительно больше разночтений. Во всем мире последние 10—15 лет термин «ЛС» практически (за редким исключением) не используется. Специалисты разных направлений (кардиологи, пульмонологи, ревматологи и др.) пользуются терминами «первичная или вторичная ЛГ» для обозначения повышения давления в малом круге кровообращения. В нашей стране чаще используется термин ЛС, определяющий, в первую очередь, изменения правого желудочка (гипертрофия и/или дилатация), связанные с повышением давления в малом круге кровообращения. Является ли такой подход правильным и стоит ли нам, ориентируясь на западные понятия, отказаться от термина «ЛС»? С одной стороны, это приведет к интеграции отечественных

4

5

Р е д а к ц и о н н а я

связанных с первичной недостаточностью левых отОднако эти определения включают изменения делов или врожденными пороками сердца. сердца, связанные с заболеваниями органов дыхаЭтому определению уже более 30 лет, и, по мнения, и не учитывают наличие других вторичных нию большинства специалистов, занимающихся прои первичной ЛГ. Кроме того, в определении Т.А. Феблемой ЛС, оно требует определенной коррекции. доровой в качестве основного патогенетического Во-первых, не упомянута сама ЛГ, являющаяся одфактора указывается хроническая гипоксия, в то ним из факторов, приводящих к изменению правого время как в настоящее время показано развитие желудочка. Во-вторых, многие авторы считают, что структурных и функциональных изменений легочтермин «ЛС» не отражает сущности гемодинамиченых сосудов у пациентов с легкой и среднетяжелой ских расстройств, развивающихся у пациентов с перХОБЛ без признаков хронической гипоксии. вичной и вторичной ЛГ, так как их нельзя определить Возможно, более объемным было бы следующее только как гипертрофию и/или дилатацию правого определение: «ЛС — первичная или вторичная ЛГ, желудочка [1]. Ряд исследований демонстрирует, что возникающая вследствие нарушения функции эндотеразвитие гипертрофии является необязательным лия сосудов легких, структурных и функциональных признаком изменений правого желудочка при втоизменений легочных сосудов в сочетании с гипертроричной ЛГ, связанной, например, с ХОБЛ. В случае фией и/или дилатацией правого желудочка, измененииндивидуального несовершенства адаптации к гипоями правого предсердия, диастолической и/или систоксии у больных ХОБЛ в раннем периоде болезни (до лической дисфункцией обоих желудочков сердца». стабилизации ЛГ) может развиться и быстро прогресКлассификация сировать миокардиодистрофия, препятствуя гиперСуществуют различные классификации ЛС. В натрофической реакции миокарда в ответ на ЛГ [1—4]. шей стране наиболее широко используется классифиВ-третьих, появились данные о новых механизмах кация, разработанная Б.Е. Вотчалом в 1964 г., в основу формирования ЛГ и правожелудочковой недостаточкоторой положена дополненная классификация ВОЗ. ности, не нашедших места в определении ВОЗ. ВВ ней выделяются характер течения, состояние комчетвертых, накоплены данные о ранних изменениях пенсации, преимущественный патогенез, особеннолевого желудочка при хроническом ЛС [1, 5—11]. сти клинической картины ЛС. ЛС классифицируется Таким образом, термин «хроническое ЛС» в рампо четырем основным признакам: характеру течения, ках принятого ныне его определения не отражает сущсостоянию компенсации, патогенетическому механости ремоделирования правых и левых отделов серднизму, особенностям клинической картины (табл. 1). ца, развивающихся при первичной и вторичной ЛГ. По характеру течения выделяют острое ЛС, коВ литературе имеются предложения по модифиторое развивается в течение нескольких часов, дней; кации определения ЛС. В.П. Сильвестров и соавт. подострое ЛС, которое развивается в течение не[5] предлагали под ЛС понимать весь комплекс наскольких недель, месяцев; хроническое ЛС, которое рушений гемодинамики (в первую очередь, вторичразвивается в течение нескольких лет. Определяюную ЛГ), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочТаблица 1. Классификация хронического ЛС ного аппарата и на конечном (Б.Е. Вотчал, 1964) этапе проявляющийся необраКомпенсация Генез Клиника тимыми морфологическими изКомпенсированное Васкулярный Первичная легочная гипертензия менениями сердца с развитием Артерииты прогрессирующей недостаточПовторные эмболии ности кровообращения. Т.А. ФеРезекция легкого дорова [12] с учетом современДекомпенсированное Бронхолегочный Обструктивные процессы в бронхах ных данных предлагала следую(хронический обструктивный бронхит, щее определение ЛС: ЛГ в сочеэмфизема, бронхиальная астма, пневмосклероз) тании с гипертрофией, дилатаРестриктивные процессы цией правого желудочка, дис(фиброзы и гранулематозы) функцией обоих желудочков Торакодиафрагмальный Поликистоз легких сердца, возникающие вследстПоражение грудной клетки вие структурных или функциои позвоночника с деформацией нальных изменений в легких, Плевральные шварты Ожирение нарушения функции эндотелия Примечание. Наличие ЛС указывают после основного заболевания. При формулировсосудов легких и нейрогумоке диагноза используют только первую графу классификации. Две последние графы ральных расстройств при хрониспособствуют углубленному пониманию патофизиологической сущности процесса ческой гипоксии, вызванной паи выбору терапевтической тактики. тологией органов дыхания.

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 ный аппарат: обструктивные заболевания легких, легочный фиброз, пневмокониозы, гранулематозы, поликистоз легких и др. Торакодиафрагмальный механизм главенствует при болезнях и нарушениях легочной вентиляции вследствие патологических изменений подвижности грудной клетки (кифосколиоз и другие деформации грудной клетки, торакопластика, хронические нервно-мышечные болезни и др.). При этом изначально страдает не бронхолегочный, а двигательный аппарат грудной клетки, осуществляющий акт дыхания (грудная клетка, мышцы, нервы). Н.М. Мухарлямов и соавт. [13] выделили три степени ЛГ: I степень — СДЛА до 50 мм рт. ст., II степень — СДЛА до 80 мм рт. ст., III степень — СДЛА выше 80 мм рт. ст. В 1998 г. ВОЗ, а в 2003 г. Европейским обществом кардиологов были предложены классификации ЛГ (табл. 2, 3), основанные прежде всего на патогенети-

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

щим здесь является темп развития ЛГ, которая и становится основным механизмом, формирующим ЛС. По состоянию компенсации различают компенсированное и декомпенсированное ЛС. О декомпенсации ЛС говорят при появлении признаков недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу. Выраженность хронической сердечной недостаточности при этом определяется согласно классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (1935). В патогенезе ЛС важнейшими механизмами выступают васкулярный, бронхолегочный, торакодиафрагмальный. Васкулярный механизм является ведущим в случаях первичного поражения легочных сосудов: первичная ЛГ, артерииты, первичный легочный тромбоз, эмболии при внелегочных тромбозах, опухоли средостения и аневризмы, сдавливающие легочные артерии и вены. Бронхолегочный механизм является основным при болезнях, первично поражающих бронхолегочТаблица 2.

Таблица 3.

Классификация ЛГ (ВОЗ, 1998)

Легочная артериальная гипертензия Первичная ЛГ Спорадическая Семейная Ассоциированная ЛГ Системные заболевания соединительной ткани Застойная сердечная недостаточность Портальная гипертензия ВИЧ-инфекция Индуцированная лекарствами и токсинами ЛГ новорожденных Другие формы

Клиническая классификация ЛГ (Венеция, 2003)

1. Легочная артериальная гипертензия 1. Первичная ЛГ 2. Семейная 3. Ассоциированная ЛГ Системные заболевания соединительной ткани Застойная сердечная недостаточность Портальная гипертензия ВИЧ-инфекция Индуцированная лекарствами и токсинами Другие формы 4. ЛГ, ассоциированная с венозными или капиллярными изменениями Веноокклюзионная болезнь легких Легочный капиллярный гемангиоматоз 5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

Легочная венозная гипертензия Заболевания миокарда Врожденные или приобретенные пороки сердца Внешняя компрессия легочных вен Веноокклюзионная болезнь легких Другие формы

2. ЛГ, ассоциированная с поражением левых отделов сердца Заболевания миокарда Врожденные или приобретенные пороки сердца Другие формы

ЛГ при заболеваниях легких или гипоксемии ХОБЛ Интерстициальные заболевания легких Синдром ночного апноэ Гиповентиляция Высокогорная гипертензия Другие формы

3. ЛГ при заболеваниях легких или гипоксемии ХОБЛ Интерстициальные заболевания легких Синдром ночного апноэ Альвеолярная гиповентиляция Высокогорная гипертензия Другие формы

ЛГ, связанная с рецидивирующими тромбозом или тромбоэмболией сосудов Рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии Эмболии (неопластические процессы, паразитарные заболевания) Тромбозы in situ Серповидно-клеточная анемия

4. ЛГ, связанная с рецидивирующим тромбозом или тромбоэмболией сосудов Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий Тромбоэмболическая обструкция дистальных легочных сосудов Нетромботический легочный эмболизм (неопластические процессы, паразитарные заболевания, инородные тела)

ЛГ, связанная с заболеваниями, при которых происходит поражение легочных сосудов Воспалительные процессы Шистосоматоз Саркоидоз Другие формы Легочный капиллярный гемангиоматоз

5. Разное Шистосоматоз, саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов

6

7

Р е д а к ц и о н н а я

ческих механизмах формирования повышения давОбщим механизмом первичной и ряда вторичления в малом круге кровообращения, а также ных гипертензий является развитие дисфункции энфункциональная классификация ЛГ (NYHA) дотелия с нарушением его антитромбогенных и ва(табл. 4) [14, 15]. К сожалению, в России эти классизорегулирующих свойств. фикации до настоящего времени в практическом Диагностика здравоохранении не используются. Первые клинические проявления как первичСогласно классификации Б.Е. Вотчала, ной, так и большинства вторичных ЛГ определяютпри оформлении клинического диагноза после забося, к сожалению, только тогда, когда в большинстве левания, приведшего к развитию ЛГ (например, легочных сосудов имеются уже необратимые морфоХОБЛ), следует указать стадию ЛГ, степень дыхалогические изменения. Болезнь возникает исподтельной недостаточности, а при декомпенсации воль, зачастую с одного-двух симптомов, постепенкровообращения — степень недостаточности. Возно прогрессируя. Основное клиническое проявлеможно, с учетом новых классификаций ВОЗ и при ние ЛГ — одышка при физической нагрузке. Другие сохранении термина «хроническое ЛС» в современсимптомы включают сердцебиение, а также признаных условиях диагноз следует формулировать, наки недостаточности правого желудочка, прежде всепример, следующим образом: го отеки и асцит. К объективным признакам ЛГ, вы— Основное. Системная склеродермия. Легочная являемым при аускультации, относят акцент и/или артериальная гипертензия II степени. Хроническое лераздвоение II тона на легочной артерии либо усилегочное сердце в стадии декомпенсации. Осложнение. ние его на вдохе. Однако они появляются лишь тогНедостаточность кровообращения II А стадии (III да, когда СДЛА повышается не менее чем в 2 раза. функциональный класс по NYHA). В то же время они нередко отсутствуют и при значи— Основное. Хроническая обструктивная ботельном повышении СДЛА. Именно поэтому диаглезнь легких, тяжелое течение. Легочная гипертензия ностическое значение этих симптомов в отношении I степени. Хроническое легочное сердце в стадии комЛГ небольшое и сводится только к подозрению на ее пенсации. наличие или вероятность в тех случаях, когда они Патогенез имеются у пациентов с риском развития ЛГ (наприНесмотря на редкую встречаемость, в настоящее мер, при ХОБЛ, системных заболеваниях соединивремя наибольшие успехи в изучении патогенеза тельной ткани, циррозе печени и др.). Что касается связаны именно с первичной ЛГ. Патогенез вторичостальных признаков — пульсация во втором межных гипертензий (и при системных заболеваниях реберье слева, появление систолического и диастосоединительной ткани, и при хронических заболевалического шумов, — то они выявляются лишь при ниях легких) до сих пор окончательно не изучен. Наочень высокой гипертензии. пример, хроническая гипоксемия традиционно расТаким образом, все эти симптомы не являются сматривается как основа патогенеза ЛГ при ХОБЛ. ранними и специфическими признаками ЛГ. Если Считается, что гипоксемия индуцирует вазоконсту пациента появляются симптомы, описанные вырикцию легочных артерий и в дальнейшем может ше, это обычно свидетельствует о развитии выраиндуцировать хроническое ремоделирование артеженной ЛГ с правожелудочковой недостаточнорий. С начала 1990-х годов теория о ведущей роли стью. хронической гипоксемии в развитии ЛГ у больных ХОБЛ начаТаблица 4. Функциональная классификация ЛГ ла изменяться. Структурные ( N Y HA , В О З , 1 9 9 8 ) и функциональные изменения Класс Характеристика легочных артерий выявлялись Класс I Имеется ЛГ, но отсутствуют ограничения физической активности. у пациентов с нормоксемией Обычная физическая нагрузка не приводит к появлению одышки и начальными стадиями ХОБЛ и утомления, болей в грудной клетке или полуобморочных состояний [16—21]. В качестве факторов Класс II Имеется легкое ограничение физической активности. В покое симптомы патогенеза ЛГ при ХОБЛ начали отсутствуют. Обычная физическая нагрузка вызывает одышку и утомление, рассматривать курение и воспаболи в грудной клетке или полуобморочные состояния ление низкой градации, однако Класс III Имеется явное ограничение физической активности. В покое симптомы роль этих факторов в настоящее отсутствуют. Незначительная нагрузка вызывает одышку и утомление, время полностью еще не расболи в грудной клетке или полуобморочные состояния крыта. Воспаление также расКласс IV Невозможность минимальной физической активности без появления сматривается как один из фактосимптомов. Имеются признаки правожелудочковой недостаточности. ров патогенеза ЛГ при системОдышка и/или утомление могут быть даже в покое. Дискомфорт ных заболеваниях соединительпоявляется при любой физической нагрузке ной ткани [19, 20, 22—28].

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Все это определяет актуальность инструментальных методов исследования ЛГ у пациентов с вероятностью ее развития. Основным неинвазивным методом диагностики ЛГ в настоящее время является эхокардиография. Другие неинвазивные методы, такие как электрокардиография и рентгенография, менее чувствительны. Стресс-эхокардиография в диагностике начальной ЛГ является более чувствительным методом, чем стандартная эхокардиография. В то же время сегодня отсутствуют четкие рекомендации о терапевтической тактике в отношении пациентов с ЛГ, выявляемой при физической нагрузке, но с нормальным СДЛА в покое. В связи с этим стресс-эхокардиография в настоящее время не может быть рекомендована как основной скрининговый метод диагностики ЛГ [14]. При выявлении ЛГ рекомендуется выполнение других инструментальных методов для уточнения ее генеза. Компьютерная томография легких позволит исключить эмболию легочных сосудов и интерстициальное поражение легких. Обязательно тщательное исключение тромбоза сосудов верхних и нижних конечностей. Если рецидивирующая тромбоэмболия легочных сосудов не может быть окончательно отвергнута, желательно выполнение ангиографии легочных сосудов. Наиболее точным и информативным методом диагностики и определения степени ЛГ является катетеризация полости правого желудочка с измерением давления в легочной артерии. С помощью этого метода удается определить величины систолического, диастолического и среднего давления, а также насыщение крови кислородом. В процессе катетеризации возможно выполнение пробы с короткодействующими вазодилататорами, такими как ингаляционные оксид азота, илопрост, антагонисты кальция, что поможет в выборе дальнейшей тактики лечения. В то же время при таких вторичных ЛГ, как, например, связанные с заболеваниями легких, выполнение катетеризации является нецелесообразным. При этих формах вторичных гипертензий основными методами их диагностики и выявления ремоделирования правых отделов сердца остаются неинвазивные методы: эхокардиография, радионуклидные методы, сцинтиграфия миокарда, магнитно-резонансная томография. Лечение В настоящее время имеется согласованный подход только к лечению артериальной ЛГ [15]. Направления терапии артериальной ЛГ складываются из общих принципов, специфического лечения ЛГ и специфической терапии основного заболевания (в случае вторичной ЛГ). Общие принципы включают применение кислорода у пациентов с документированной гипоксемией и лечение недостаточности кровообращения с применением диуретиков. Эффективность сердечных гликозидов у пациентов с ЛГ и пра-

вожелудочковой недостаточностью не доказана, хотя ряд зарубежных центров использует их в лечении больных с клиническими признаками недостаточности правого желудочка (III и IV класс NYHA). Рациональность применения антикоагулянтов при первичной артериальной ЛГ основывается на результатах морфологических исследований, свидетельствующих об усилении тромбообразования у этих больных, и доказана большим количеством клинических исследований [29, 30]. Хотя отсутствуют доказательства эффективности антикоагулянтов при вторичной ЛГ, они обычно входят в список рекомендованных препаратов, если отсутствует риск кровотечений. Причиной этого является схожесть морфологических проявлений первичной ЛГ и ЛГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. Наиболее часто используются непрямые антикоагулянты — варфарин [30]. Целевое международное нормализованное отношение для пациентов с ЛГ не установлено, хотя большинство центров рекомендует уровень между 1,5—3,0. Возможно также использование низкомолекулярного или нефракционированного гепарина. Специфическое лечение ЛГ должно быть основано на имеющейся клинической картине и результатах острых проб с вазодилататорами. Целью вазодилатирующей терапии является снижение давления в малом круге кровообращения, повышение сердечного выброса, а также снижение легочного сопротивления в отсутствие развития выраженной системной гипотонии [30]. Среди вазодилататоров основное внимание привлекают антагонисты кальция, влияние которых на выживаемость пациентов с артериальной ЛГ показано в ряде исследований. Из антагонистов кальция используют прежде всего препараты группы нифедипина и дилтиазема, верапамил назначать не рекомендуется из-за его отрицательного инотропного эффекта. Выбор между нифедипином и дилтиаземом основывается на частоте сердечных сокращений (ЧСС) в покое: дилтиазем рекомендуется назначать при ЧСС более 80 в 1 мин [30]. Следует иметь в виду, что у пациентов с дисфункцией левого желудочка дилтиазем и нифедипин могут вызвать развитие недостаточности кровообращения и повысить смертность [31]. В настоящее время центральную роль в лечении пациентов с первичной и ассоциированной ЛГ играют аналоги простациклина. 1990-е годы были объявлены эрой простациклина, несмотря на то что первые его испытания проведены еще в 1980-е годы. Длительное внутривенное использование простациклина ведет к продлению жизни пациентов, улучшает качество жизни больных, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает проявления ЛГ. В клинической практике применяются аналоги простациклина — эпопростенол и илопрост. Инфузион-

8

Таким образом, длительная инфузионная терапия простациклином является методом выбора при артериальной ЛГ. Другой группой препаратов, которая в настоящее время внедряется в терапию больных с ЛГ, являются антагонисты рецепторов эндотелина-1 [27, 39]. Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое мультицентровое исследование показало, что применение антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана повышает переносимость физических нагрузок, снижает СДЛА и повышает сердечный выброс у пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциированной с CREST-синдромом [40]. Среди побочных эффектов бозентана необходимо отметить дозозависимое повышение активности печеночных ферментов, возможность развития анемии, задержки жидкости, нарушения фертильной функции, тератогенный эффект [27]. Большие перспективы в лечении больных с ЛГ связаны с использованием ингаляций оксида азота, которые приводят к существенному улучшению самочувствия пациентов, снижению СДЛА, повышению парциального давления кислорода в крови, уменьшению легочного сосудистого сопротивления, снижению внутрилегочного шунтирования и практически не влияют на системную гемодинамику [30, 41]. Несмотря на то что имеются данные об эффективности оксида азота в «острых» пробах у больных с ЛГ, его длительное применение у этой категории пациентов пока еще не нашло широкого применения. Пациентам, у которых фармакологическое лечение оказалось неэффективным, показана трансплантация легких. К сожалению, сегодня отсутствуют согласованные рекомендации по лечению других форм ЛГ. Например, несмотря на значительную распространенность ЛГ при ХОБЛ, ни в нашей стране, ни в других странах нет рекомендаций/алгоритма по лечению таких пациентов, не проводятся крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, посвященные изучению эффективности различных групп препаратов у больных со вторичной ЛГ. Таким образом, проблема ЛГ и ЛС в клинической практике в настоящее время складывается из отсутствия единых взглядов на определение, классификацию, диагностику и лечение пациентов, прежде всего со вторичными формами ЛГ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Черейская Н.К. Легочные гипертензии при заболеваниях легких. В кн.: Болезни органов дыхания (Руководство для врачей). Частная пульмонология. Т.3. М., Медицина; 1990. с. 245—87.

2. Перлей В.Е., Дундуков Н.Н., Рыбина Т.В. Диастолическая функция правого желудочка сердца у пульмонологических больных по данным импульсной эхокардопплеркардиографии. Кардиология

9

1992;(2):75—8.

3. Енисеева Е.С., Сизых Т.П. Состояние гемодинамики и диастолическая функция правого желудочка у больных бронхиальной астмой. Тер арх 1995;(8):39—42.

Р е д а к ц и о н н а я

ная терапия эпопростенолом может проводиться в течение 10 лет и более. Эффективность длительной инфузионной терапии эпопростенолом в лечении ЛГ продемонстрирована в ряде рандомизированных исследований, что позволяет использовать ее в качестве терапии первой линии первичной ЛГ в США и в ряде стран Европы [32]. Имеется ряд работ, демонстрирующих эффективность длительной инфузионной терапии простациклином у пациентов с системными заболеваниями, в ряде случаев — при отсутствии эффекта от пероральной вазодилатирующей терапии [33—36]. Основные проблемы при длительной инфузионной терапии простациклином связаны с необходимостью формирования центрального венозного доступа и развитием связанных с этим инфекционным осложнений. В последние годы появились данные о возможности (хотя и редкой) развития на фоне терапии эпопростенолом отека легких, что связывают с легочной веноокклюзионной болезнью или легочным капиллярным гемангиоматозом. Эффективность длительного подкожного введения другого аналога простациклина — трепростинила — в лечении первичной и ассоциированной ЛГ также продемонстрирована в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [37, 38]. В то же время эта терапия ассоциируется с рядом осложнений, такими как боль и индурация кожи, что снижает приверженность пациентов лечению. Пероральный препарат берапрост, лицензированный в Японии, используется для лечения первичной ЛГ. Однако отсутствуют данные о применении его у пациентов с ЛГ, ассоциированной с системными заболеваниями. При использовании пролонгированного аэрозольного аналога простациклина илопроста удалось добиться клинического улучшения состояния у пациентов с первичной и ассоциированной ЛГ. Простагландины могут также применяться через небулайзер [31]. Небулизированный илопрост безопасен и при длительном применении приводит к повышению физической активности и улучшению гемодинамических параметров. Среди побочных эффектов терапии простагландинами указывают боль в челюсти, диарею, боль в животе, головную боль, артралгии и боль в мышцах. Появление асцита и отека легких может быть результатом повышения сосудистой проницаемости, связанной с действием простагландинов.

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 4. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Черейская Н.К. и др. Морфология миокарда при хроническом обструктивном бронхите, осложненном легочной гипертензией по результатам эндомиокардиальной биопсии. Кардиология 1991;(12):76—9.

5. Сильвестров В.П., Суровов Ю.А., Семин С.Н., Марциновский В.Ю. Хроническое легочное сердце: механизмы формирования и прогрессирования. Тер арх 1991;(3):103—8.

6. Черейская Н.К. Гемодинамика и сократительная функция миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом с легочной гипертензией. Тер арх 1991;(3):51—7.

7. Boussuges A., Pinet C., Molenat F. et al. Left atrial and ventricular filling in chronic obstructive pulmonary disease. An echocardiographic and doppler study. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(2 Pt 1):670—5.

8. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Part one. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:833—52.

9. Render M.L., Weinstein A.S., Blaustein A.S. Left ventricular dysfunction in deteriorating patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1995;107:162—8.

10. Schena M., Clini E., Errera D., Quadri A. Echo-Doppler evaluation of left ventricular impairment in chronic cor pulmonale. Chest 1996;109: 1446—51.

11. Vonk Noordegraaf A., Marcus J.T., Roseboom B. et al. The effect of right ventricular hypertrophy on left ventricular ejection fraction in pulmonary emphysema. Chest 1997;112:640—5.

12. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. акад. А.Г. Чучалина. М., ЗАО «Издательство БИНОМ»; 1998. с. 192— 216.

13. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. В кн.: Руководство по кардиологии. Т.3. Под ред. Е.И. Чазова. М., Медицина; 1992. с. 230—80.

14. Hoeper M.M. Pulmonary hypertension in collagen vascular disease. Eur Respir J 2002;19:571—6.

15. Galie’ N., Torbicki A., Barst R. et al.

Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:2243—78.

16. Barbera J.A., Riverola A., Roca J. et al. Pulmonary vascular abnormalities and ventilation-perfusion relationship in mild chronic obstructive pulmonary dis-

ease. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(2 Pt 1):423—9.

17. Capderou A., Aurengo A., Derenne J.P. et al. Pulmonary blood flow distribution in stage 1 chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2073—8.

18. Magee F., Wright J.L., Wiggs B.R. Pulmonary vascular structure and function in chronic obstructive pulmonary disease.

Thorax 1988;43:183—9.

19. Peinado V.I., Barbera J.A., Gomez F.P. et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD. Am J Physiol 1998;274(6 Pt 1):L908—913.

20. Santos S., Peinado V.I., Ramirez J. et al. Characterization of pulmonary vascular remodeling in smokers and patients with mild COPD. Eur Respir J 2002;19:632—8.

21. Wright J.L., Lawson L., Pare P.D. et al. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary disease. The effect of oxygen and exercise. Am Rev Respir Dis 1983;128:702—7.

22. Su Y., Han W., Giraldo C. et al. Effect of cigarette smoke extract on nitric oxide synthase in pulmonary artery endothelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;19:819—25.

23. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:347—60.

24. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systemic review and a meta-analysis. Thorax 2004;59:574—80.

25. Gan W.Q., Man S.F.P., Sin D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest 2005;127:558—64.

26. Cool C.D., Kennedy D., Voelkel N.F., Tuder R.M. Pathogenesis and evolution of plexiform lesions in pulmonary hypertension associated with scleroderma and human immunodeficiency virus infection.

Hum Pathol 1997;28:434—42.

27. Fagan K.A., Collier D.H., Badesch D.B. Scleroderma-associated pulmonary hypertension: who`s at risk and why. Available from: http://www.phassociation.org/Medical/Advances_in_PH/Autu mn_2002/SclerodermaAssociated_PH.asp 28. Quismoro F.P., Sharma O., Koss M. et al. Immunopathologic and clinical studies in pulmonary hypertension associated with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1984;13:349—59.

29. Fuster V., Steele P.M., Edwards W.D. et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984;70:580—7.

10

30. Sanchez O., Humbert M., Sitbon O., Simonneau G. Treatment of pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases. Thorax 1999;54:273—7.

31. Gibbs J.S., Higenbottam T.W. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001;86(Suppl 1): 1—13.

32. Barst R.J., Rubin L.J., Long W.A. et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;334:296—302.

33. Badesh D.B., Tapson V.F., McGoon M.D. et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132: 425—34.

34. Humbert M., Sanchez O., Fartoukh M. et al. Treatment of severe pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases with continuous IV epoprostenol (prostacyclin). Chest 1998;114(1 Suppl):80S—82S. 35. McLaughlin V.V., Genthner D.E., Panella M.M. et al. Compassionate use of continuous prostacyclin in the management of secondary pulmonary hypertension: a case series. Ann Intern Med 1999;130:740—3.

36. Menon N., McAlpine L., Peacock A.J., Madhok R. The acute effects of prostacyclin on pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary hypertension secondary to systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1998;41:466—9.

37. Bailey C.L., Channick R.N., Rubin L.J. A new era in the treatment of primary pulmonary hypertension. Heart 2001;85:252.

38. Simonneau G., Barst R.J., Galie N. et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(6):800—4.

39. Williamson D.J., Wallman L.L., Jones R. et al. Hemodynamic effects of Bosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2000;102:411—8.

40. Channick R.N., Badesch D.B., Tapson V.F. et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a placebo-controlled study. J Heart Lung Transplant 2001;20:262—3.

41. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению легочного сердца. РМЖ 2000;8(2):83—7.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

РИС К П Е Р Е ЛОМОВ У Б ОЛ Ь Н Ы Х С А Х А Р Н Ы М Д И А Б Е ТОМ А.А. Гусова1, М.Г. Павлова1, Г.А. Мельниченко1, Г.М. Кавалерский2, Л.Л. Силин2, Н.В. Зайцева2 Кафедра эндокринологии, Кафедра травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ММА им. И.М. Сеченова 1

2

Контакты: Мария Геннадьевна Павлова pavlova@izmaylovo.ru У лиц с сахарным диабетом отмечаются существенные изменения качества и плотности костной ткани и увеличение числа травматических падений, что приводит к повышенному риску переломов. В статье рассматривается состояние костной ткани у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, проанализированы результаты исследований частоты развития переломов у данной категории больных и факторы, повышающие риск переломов. Подчеркивается необходимость профилактики переломов у пациентов с сахарным диабетом, в основе которой лежат хорошая компенсация углеводного обмена, профилактика поздних осложнений и остеопении, уменьшение частоты падений. Применение препаратов кальция и витамина D также позволяет снизить риск развития переломов у лиц с остеопенией и сахарным диабетом. Ключевые слова: сахарный диабет, кость, перелом, минеральная плотность костной ткани, остеопения, кальций, витамин D

A.A. Gusova1, M.G. Pavlova1, G.A. Melnichenko1, G.M. Kavalersky2, L.L. Silin2, N.V. Zaitseva2 1 Department of Endocrinology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy 2 Department of Traumatology, Orthopedics, and Field Surgery, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Patients with diabetes mellitus are observed to have significant chances in bone tissue quality and density and to show higher number of traumatic falls, which leads to the increased risk of fractures. The paper considers the state of bone tissue in patients with types 1 and 2 diabetes mellitus, analyzes the results of studying the incidence of fractures in this category of patients and the factors increasing the risk for fractures. It emphases the necessity of preventing fractures in diabetic patients, by compensating carbohydrate metabolism, preventing late complications and osteopenia, and reducing the frequency of falls. The use of calcium preparations and vitamin D also allows the risk for fractures to be reduced in patients with osteopenia and diabetes mellitus.

Key words: diabetes mellitus, bone, fracture, bone mineral density, osteopenia, calcium, vitamin D локальный гиперостоз, остеоартропатиz, остомиелит, патологический перелом и патологический вывих. Некоторые из указанных осложнений характерны только для взрослых, другие встречаются также у детей и подростков [1—3]. В данной статье мы рассмотрим существующие на настоящий момент данные о частоте и причинах развития переломов у лиц с СД. Изменения костной ткани при СД 1-го типа На сегодняшний день данные о степени поражения костной ткани при СД расходятся. Ряд исследователей считают, что остеопения и остеопороз встречаются почти у половины пациентов с СД. В то же время сравнительный анализ состояния кости здоровых лиц и больных СД показал, что потеря костной массы в большей степени сопряжена с СД 1-го

Введение Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире неуклонно растет. Это обусловлено как увеличением численности общей популяции, так и старением населения. По данным ВОЗ, к 2020 г. более 1 млрд жителей Земли составят лица старше 60 лет. При СД патологические изменения затрагивают все системы органов человека, в том числе и костную ткань. Помимо изменений, связанных собственно с наличием заболевания, развивающиеся в старшей возрастной группе постменопаузальный и сенильный остеопороз также значительно ухудшают качество и плотность кости. Выделяют различные изменения костной ткани у больных СД — потеря массы кости, остеопороз,

11

О б з о р

RISK FOR FRACTURES IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 типа. Это объясняется в первую очередь дефицитом инсулина и пониженным образованием инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), в результате чего страдает функция остеобластов. Недостаточность активных метаболитов витамина D также способствует развитию остеопении [3, 4]. Данные о распространенности остеопении и остеопороза при СД 1-го типа варьируют в зависимости от методов исследования костной ткани, пола и возраста больных, длительности заболевания, этнической принадлежности и др. Р.Е. Чечурин и соавт. [5] обнаружили у 18% обследованных больных СД 1-го типа остеопороз, а у 35% — остеопению. В исследовании О.В. Ремизова [6] снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) выявлено у 20% детей с СД 1-го типа длительностью более 5 лет. У женщин с СД 1-го типа в постменопаузе, с учетом возраста, индекса массы тела (ИМТ), курения и приема заместительной гормональной терапии (ЗГТ), риск переломов шейки бедра оказался в 12,25 раза выше (95% ДИ 5,05—29,73), чем у женщин без диабета [7]. Наиболее часто при СД 1-го типа происходит снижение МПКТ в шейке бедра и большом вертеле, а также в лучевой кости и дистальных отделах нижних конечностей, что свидетельствует о потере преимущественно кортикального слоя [2—4, 8]. Риск развития переломов у пациентов с СД 2-го типа При СД 2-го типа, напротив, нередко наблюдается нормальная или даже повышенная МПКТ, что характерно для лиц с избыточной массой тела, составляющих большинство пациентов с СД 2-го типа. Многими авторами было показано, в основном на популяции европеоидной расы, что снижение МПКТ клинически проявляется повышением риска развития переломов. Соответственно, у лиц с высокой МПКТ закономерно было бы ожидать низкий профиль риска. Тем удивительнее результаты исследования, проведенного A. Schwartz и соавт. [9]. Они показали, что пациенты с СД 2-го типа имеют повышенный риск развития переломов по сравнению с людьми без диабета, несмотря на то что СД 2-го типа часто сочетается с повышением ИМТ, ожирением, что является прогностически благоприятным фактором в отношении риска развития остеопороза и переломов. Авторы использовали данные, полученные в The Study of Osteoporotic Fractures (SOF) — проспективном когортном исследовании, проведенном в США, в котором был выполнен анализ большой группы факторов, имеющих прямое или косвенное отношение к развитию переломов у женщин старшей возрастной группы. В исследование были включены 9704 женщины европеоидной расы старше 65 лет, из которых у 657 был СД. Средняя продолжительность заболевания составила 9,2 года, 106 пациенток исходно находились на инсулинотерапии.

Критериями исключения были невозможность самостоятельного передвижения, двустороннее протезирование шейки бедра в анамнезе, а также принадлежность к негроидной расе, поскольку известно, что в данной популяции снижена частота переломов бедренной кости. Чтобы полностью исключить из исследуемой группы пациенток с аутоиммунным диабетом взрослых (ADA), женщины с низкой МПКТ были выведены из анализа. Обследование включало измерение ИМТ, мышечной силы и способности удерживать равновесие, оценку походки, когнитивных функций, остроты зрения, исследование периферической вибрационной и тактильной чувствительности. Пациентки отвечали на вопросы о наличии или отсутствии СД, наличии в анамнезе инсульта, заболеваний щитовидной железы, артрита, приема препаратов, повышающих риск остеопороза, а также о частоте падений, уровне физической активности, потреблении кальция, алкоголя, курении и анамнезе переломов (в том числе семейном). Средний срок наблюдения составил 9,4 года, каждые 2 года пациентки проходили повторный опрос и, по возможности, обследование. Как и предполагалось, женщины с СД имели худшие показатели в координаторных пробах, более выраженные признаки периферической нейропатии. Снижение остроты зрения по различным причинам в группе СД наблюдалось чаще, чем у женщин без СД. Длительность СД прямо коррелировала с риском переломов, статистически значимо — для переломов бедра. Выявлена тенденция к повышению риска перелома любой локализации у пациентов с СД 2-го типа на инсулинотерапии, что, возможно, связано с более тяжелым течением заболевания. Даже после поправки на возраст, ИМТ и МПКТ относительный риск развития переломов костей стопы у пациенток с ожирением, получающих инсулинотерапию, составил 5,16 по сравнению с женщинами без диабета. У женщин с СД 2-го типа была отмечена повышенная по сравнению с женщинами без диабета МПКТ во всех исследуемых участках (пяточная кость, лучевая кость, бедро), даже с учетом поправки на ИМТ и возраст. При этом выявлялся повышенный риск переломов всех локализаций (исключая переломы позвоночника) — относительный риск 1,22. В группе, не получающей инсулинотерапию, наблюдалось повышение риска перелома бедренной кости и проксимального отдела плечевой кости. В группе на инсулинотерапии по сравнению с лицами без диабета был повышен риск развития переломов проксимального отдела плечевой кости, лодыжки и костей стопы, а при сравнении с группой имеющих диабет, но не получающих инсулинотерапию, было отмечено статистически значимое повышение риска перелома костей стопы. В обеих группах час-

12

тота развития переломов позвоночника и дистального отдела предплечья не отличалась от таковой в группе без диабета. Наличие периферической полинейропатии было слабо связано с развитием переломов конечностей, при этом связь с наличием переломов специфических локализаций не выявлена. По нашим данным, полученным при изучении обращаемости в травматологический пункт одного из районов г. Москвы (население района — 50,5 тыс. человек) за 1 год, частота развития переломов в общей популяции составила 1,9% , в то время как среди пациентов с диабетом — 4,4% (χ2=27,4; p<0,001) [10]. Статистическое различие было зафиксировано только для переломов предплечья — у пациентов с СД перелом данной локализации зафиксирован в 32,5% случаев, в то время как в общей популяции — в 21,2% (χ2=2,7; p<0,10), статистически незначимое различие выявлялось для переломов проксимального отдела плеча (15 против 9%), частота развития переломов фаланг пальцев и костей голени была сопоставимой в обеих группах (27 и 12,5% соответственно). Еще одним крупным исследованием, посвященным обсуждаемой проблеме, является The Blue Mountains Eye Study [11]. Изучалась взаимосвязь между различными заболеваниями зрительного аппарата у лиц с СД 2-го типа и риском переломов среди пожилых людей в австралийской популяции. В исследование были включены 3654 человека в возрасте от 49 до 97 лет (средний возраст 66,2 года), 56,7% из них составляли женщины, 43,3% — мужчины; 73% находились на диетотерапии или терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), 22% — на терапии инсулином. Исходно оценивали анамнез заболевания, определяли уровень гликемии натощак, фотографировали глазное дно и хрусталик. Пациентов наблюдали в течение двух лет. Характеристики переломов (за исключением переломов ребер и позвонков) оценивали с помощью опроса и изучения медицинской документации. Все переломы подтверждались рентгенологически. За два года наблюдения было зарегистрировано 99 переломов различной локализации. По результатам исследования было выявлено несколько факторов, повышающих риск развития переломов у лиц с СД. Так, относительный риск развития перелома при наличии диабетической ретинопатии составлял 5,4, при длительности диабета 10 лет и более — 3,3, при наличии кортикальной катаракты, занимающей более 25% хрусталика, — 2,5. Инсулинотерапия повышала риск развития перелома в 5,9 раза. Единственная локализация перелома, продемонстрировавшая четкую взаимосвязь с наличием СД, — проксимальная часть плечевой кости. Относительный риск развития перелома проксимального отдела плечевой кости на фоне наличия

диабетической ретинопатии составлял 10,3, при длительности диабета 10 лет и более — 11,4, на фоне инсулинотерапии — 18,8. Таким образом, по результатам данного исследования повышение риска переломов у больных СД происходит, в первую очередь, за счет переломов проксимального отдела плечевой кости, связанного с наличием диабетической ретинопатии, кортикальной катаракты, длительного анамнеза диабета и инсулинотерапией. В Роттердамском исследовании [12] участвовали 3450 женщин в возрасте старше 55 лет, среди которых у 335 был СД. Дополнительно проведен анализ групп, разделенных на основании результатов орального глюкозотолерантного теста. У женщин с диабетом выявлено повышение массы костной ткани по сравнению с общей популяцией. Хотя у лиц с CД 2-го типа по данным денситометрии шейки бедра и поясничного отдела позвоночника наблюдалась более высокая МПКТ, они имели повышенный риск переломов (относительный риск 1,33; 95% ДИ 1,0—1,77). При этом все пациентки данной группы получали какую-либо сахароснижающую терапию (относительный риск 1,69; 95% ДИ 1,69—2,46). Лица с нарушением толерантности к глюкозе ожидаемо имели повышенный ИМТ и более низкий риск переломов — 0,8 (0,63—1,0). В данном исследовании у женщин, страдающих СД, было выявлено меньше внепозвоночных переломов по сравнению с результатами SOF, однако следует учесть, что наблюдение велось только в течение 5 лет с момента исходного визита. Данные исследования the Nord-Trondelag Health Survey [13], включившего 35 444 пациентки старше 50 лет, срок наблюдения 9 лет, совпадают с результатами SOF. В работе было показано, что среди женщин 50—74 лет с длительным анамнезом СД 2-го типа относительный риск перелома бедра составляет 1,8 (95% ДИ 1,1—2,9). Похожая цель — изучить частоту развития переломов бедренной кости у женщин с СД — была поставлена в работе K. Nicodemus и соавт. [7]. Было проведено проспективное когортное исследование, включавшее 32 089 женщин в постменопаузе, проживающих в штате Айова. С пациентками велась переписка в течение 11 лет начиная с 1986 г. Состояние углеводного обмена и другие потенциальные факторы риска исходно оценивали с помощью опросников, в дальнейшем, также методом анкетирования, выявляли случаи возникновения перелома бедра. В течение срока наблюдения было зафиксировано 490 переломов. Общая частота возникновения переломов бедра составила 1,6 на 1 тыс. в год, что совпадает с данными предыдущих исследований M. Farmer и L. Melton [14, 15].

13

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 После поправки на возраст, курение, использование эстрогенов, ИМТ и отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) оказалось, что женщины с СД 2-го типа имели в 1,7 раза более высокий риск (ДИ 95% 1,21—2,38) развития переломов бедра, чем женщины без СД. Длительный анамнез СД 2-го типа также ассоциировался с повышенной частотой переломов. Таким образом, при максимальном стаже заболевания от 13 до 40 лет риск был в 2,3 раза выше (1,39—3,81). Женщины с СД 2-го типа, получающие сахароснижающую терапию, имели значительно более высокий риск развития переломов бедра по сравнению с женщинами без СД. При этом для пациентов на инсулинотерапии относительный риск составил 2,66, на терапии ПССП — 1,8 и для женщин, не получающих медикаментозную терапию, — 1,17. Факторы, влияющие на риск развития переломов у пациентов с СД 1-го и 2-го типов На небольшой выборке было показано, что длительность и терапия СД оказывают независимое друг от друга влияние на риск переломов. Так, при сравнении с женщинами без СД относительный риск развития переломов при длительности СД 13—40 лет на инсулинотерапии составил 3,62 (95%ДИ 1,87— 7,03); при продолжительности 5—12 лет на инсулинотерапии — 1,71 (0,55—5,34); при длительности 13—40 лет на ПССП — 2,09 (0,67—6,54) и при длительности 5—12 лет на ПССП — 1,89 (0,70—4,11) [7]. Более того, женщины, у которых исходно не было СД, но у которых он развился в дальнейшем, относительный риск переломов бедра был выше, чем у женщин без каких-либо нарушений углеводного обмена (1,60; 1,14—2,25). В исследовании K. Nicodemus женщины без СД и с СД 1-го типа исходно были несколько моложе женщин с СД 2-го типа. У женщин с СД 2-го типа были значительно выше средний ИМТ и отношение ОТ/ОБ и ниже уровень физической активности, кроме того, они потребляли меньше алкоголя в день и больше — белка. Женщины с диабетом обоих типов реже курили, реже принимали ЗГТ. Хотя диета, прием алкоголя и физическая активность коррелировали с наличием диабета, они не были взаимосвязаны с частотой развития переломов бедра и поэтому были исключены из анализа. У пациенток с СД, никогда не получавших ЗГТ, перелом бедренной кости развивался в 1,66 раза чаще (95% ДИ 1,10—2,51) по сравнению с женщинами без диабета. Среди принимавших ЗГТ в прошлом относительный риск составил 1,17 (0,16—8,77), у получающих данную терапию в настоящее время — 1,84 (0,98—3,46). У женщин с СД 2-го типа и сопутствующим ожирением перелом бедренной кости развивался в 1,66 раза чаще (95% ДИ 0,95—2,90) по сравнению с аналогичной популяцией без СД. При от-

сутствии ожирения аналогичный показатель составил 1,74 (1,14—2,67). При анализе локализаций переломов, исключая бедро, при СД 2-го типа был несколько повышен относительный риск переломов верхней конечности (1,3; 0,94—1,82), предплечья (1,33; 0,8—2,19) и позвонков (1,43; 1,05—1,97). Для переломов костей запястья и ребер разницы выявлено не было. В исследовании случай — контроль, проведенном P. Vestergaard и соавт. [16], также изучалась взаимосвязь между переломами и наличием СД 1-го и 2-го типов. Сравнивались пациенты с диагностированным переломом (124 655 человек) в Дании и лица без переломов, сходные по полу и возрасту (373 962 человека). Было показано, что наличие СД 1-го и 2-го типов повышало риск развития переломов всех локализаций (отношение шансов — ОШ — 1,3; 95% ДИ 1,2—1,5 для СД 1-го типа; ОШ 1,2; 1,1—1,3 для СД 2-го типа) и риск перелома шейки бедра (1,7; 1,3— 2,2 и 1,4; 1,2—1,6 соответственно). Более того, СД 2-го типа сопровождался значительным повышением риска развития переломов костей предплечья (1,2; 1,0—1,5), а СД 1-го типа — переломов позвонков (2,5; 1,3—4,6). После учета остальных факторов риска оказалось, что на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином отмечается значительное снижение риска переломов всех локализаций, а при применении инсулинотерапии отмечается лишь статистически незначимая тенденция к снижению этого риска. Однако было отмечено, что изменения профиля рисков переломов бедра, позвонков или костей предплечья не выявлялись ни на инсулинотерапии, ни на терапии другими ПССП.

E. Strotmeyer и соавт. [17] изучали взаимосвязь наличия СД 2-го типа или нарушения толерантности к глюкозе и риска развития переломов в старшей возрастной группе. В исследовании принимали участие функционально сохранные, социально адаптированные мужчины и женщины от 70 до 79 лет (2979 человек; 42% — негроидной расы), из которых исходно у 19% был СД и у 6% — нарушенная толерантность к глюкозе. Возникновение низкоэнергетических переломов подтверждалось рентгенологически, срок наблюдения составил 4,5±1,1 года. По данным авторов, СД связан с повышенным риском переломов всех локализаций (относительный риск 1,64; 95% ДИ 1,07—2,51) даже после учета различий в МПКТ бедренной кости и других факторов риска. Наличие нарушенной толерантности к глюкозе не имело значимого влияния на частоту развития переломов (1,34; 0,67—2,67). Участники с СД имели более низкую МПКТ в области бедра (0,818 против 0,967 г/см2; р<0,001) и мышечную массу (44,3 против 51,7 кг), у них с большей частотой выявлялись сни-

14

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 жение периферической чувствительности (35 против 14%), транзиторные ишемические атаки (20 против 8%) и падения (37 против 21%) по сравнению с лицами с СД без переломов (p<0,5). В проведенных исследованиях указывались различные локализации переломов, которые были отнесены авторами к характерным для СД 1-го или 2-го типа. Однако возникает вопрос, — считать ли эти переломы остеопоротическими? Более ранние результаты исследования SOF показали, что переломы бедра, плеча и стопы ассоциированы с низкой МПКТ, тогда как переломы лодыжки, локтевой кости, пальцев и костей лица — нет. A. Schwartz и соавт.

[9] в своей работе отмечали, что повышенная частота переломов бедра, плеча и стопы в группе пациентов с СД вряд ли может объясняться низкой костной массой и, согласно определению, такие переломы не могут рассматриваться как остеопоротические. Существует множество факторов риска развития переломов, не связанных с плотностью кости. Хорошо известно, что падения являются независимым фактором риска переломов бедра. В недавних исследованиях было показано существование взаимосвязи между наличием диабетической ретинопатии, снижением глубокой чувствительности и возникновением переломов стопы у лиц с СД. Теоретически это может объясняться повышенной частотой падений у данной категории больных. В одном из исследований, включавшем пациентов негроидной расы (116 лиц с СД и 522 без нарушений углеводного обмена), было показано, что у пациентов с диабетом отмечается значительно больше травматичных падений, чем у лиц без СД (12 против 6%; p<0,025) [18]. В исследовании SOF было изучено влияние достаточного числа факторов, связанных с наличием сахарного диабета, которые могут увеличить частоту падений (выраженность никтурии, ограничение полей зрения и снижение ночного зрение вследствие катаракты и лазерфотокоагуляции при диабетической ретинопатии). Колебания гликемии также могут приводить к падениям из-за транзиторного нарушения зрения, нервной проводимости и когнитивных функций. Структура костной ткани и риск развития переломов Оценить влияние структуры кости на риск возникновения перелома у пациентов с СД достаточно сложно. A. Schwartz и соавт. [9] предполагают, что диабет связан со снижением прочности кости, не коррелирующей с МПКТ, измеренной с помощью рутинных методов (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия). Данная методика позволяет оценить позвоночник, бедренную, лучевую и, иногда, пяточную кость, но не плечо и кости стопы, являющиеся зонами риска при СД. Более того, измеряется суммарная масса кости определенного участка, но не дается информация о ее структуре, архитектонике.

С помощью рентгеновской морфометрии T. Cundy и соавт. [8] показали, что у пациентов с диабетической нейропатией снижена масса кортикальной кости в кисти и стопе. Это может свидетельствовать о преимущественной потере кортикальной кости при СД, что не может быть определено используемыми методами измерения общей костной массы (трабекулярной и кортикальной). Обнаруженные изменения могут объяснять характерные локализации переломов, отмеченные в исследовании A. Schwartz — бедренная, плечевая кости и кости стопы содержат большую долю кортикального слоя. Дистальный отдел предплечья, в котором содержится больше трабекулярного компонента, в таком случае не должен являться типичной локализацией перелома при СД, несмотря на вклад частых падений в развитие этих переломов. Послойная геометрия бедра и плеча, определенная по данным компьютерной томографии и денситометрии, может дать важную информацию о причинах переломов указанных локализаций при СД, которую нельзя получить при обычной денситометрии [10]. Одной из причин хрупкости костей могут являться трофические нарушения, наблюдаемые при диабете. Считается, что у лиц с СД 2-го типа костный обмен более интенсивный и может нарушаться при развитии патологии микрососудистого русла [19]. M. Vogt и соавт. [20], используя данные SOF, предположили, что снижение кровотока в нижних конечностях может приводить к нарушению ремоделирования кости. Как показатель кровотока в нижних конечностях использовался лодыжечноплечевой индекс (ЛПИ). Оказалось, что этот индекс положительно коррелировал с МПКТ в нескольких локализациях. В частности, снижение ЛПИ на 2 стандартных отклонения сочеталось со снижением МПКТ в бедре на 3,7%. В исследовании A. Schwartz и соавт. [9] МПКТ у женщин с СД исходно не была низкой, но ее потеря в бедренной кости происходила быстрее, чем у женщин без диабета. Профилактика переломов у пациентов с СД Таким образом, большинство исследований указывает на наличие повышенного риска развития переломов у больных СД. У большей части пациентов с СД 2-го типа исходно наблюдается нормальная или повышенная МПКТ, связанная с избыточной массой тела или ожирением. Но сопутствующие диабету осложнения ведут к ускоренному снижению МПКТ, ухудшению качества кости и частым падениям. Эта цепь событий логично ведет к повышению риска переломов. Если принять этот сценарий, исходя из определения консенсуса по остеопорозу, данные переломы можно рассматривать как остеопоротические [19]. Очевидный парадокс между нормальной (или повышенной) костной массой и высоким риском переломов стано-

16

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Вартанян К.Ф. Патология костной ткани при сахарном диабете (обзор литературы). Остеопороз и остеопатии 1999;(4):16—9.

2. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Боневоленской. М., БИНОМ. Лаборатория знаний; 2003.

3. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков. Руководство для врачей. М., Универсум Паблишинг; 2002.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., Универсум Паблишинг; 2003.

5. Чечурин Р.Е., Аметов А.С. Сахарный диабет 1 типа и остеопороз. Остеопороз и остеопатии 1999;(1):2—5.

6. Ремизов О.В. Клинические особенности поражения опорнодвигательного аппарата у детей с сахарным диабетом. Остеопороз и остеопатии 1999;(2):19—21.

7. Nicodemus K.K., Folsom A.R.; Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diabetes Care 2001;24:1192—7.

8. Cundy T.F., Edmonds M.E., Watkins P.J. Osteopenia and metatarsal fractures in diabetic neuropathy. Diabet Med 1985;2:461—4.

9. Schwartz A.V., Sellmeyer D.E.,

Ensrud K.E. et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:32—8.

10. Гусова А.А., Павлова М.Г., Мельниченко Г.А., Алексеенко А.А. Частота развития переломов различной локализации у пациентов с сахарным диабетом. Тезисы докладов. Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. М.; 2006.

11. Ivers R.Q., Cumming R.G., Mitchell P., Peduto A.J. Diabetes and risk of fracture. The Blue Mountains Eye Study. Diabetes Care 2001;24:1198—203.

12. Stolk R.P., Van Daele P.L., Pols H.A. et al. Hyperinsulinemia and bone material density in an elderly population: The Rotterdam Study. Bone 1996;18:545—9.

13. Forsen L., Meyer H.E., Midthjell K., Edna T.H. Diabetes mellitus and then incidence of hip fracture: results from the Nord-Trondelag Health Survey.

Diabetologia 1999;42:920—5.

14. Farmer M.E., White L.R., Brody J.A., Bailey K.R. Race and sex differences in hip fracture incidence. Am J Public Health 1984;74:1374—80.

15. Melton L.J. 3rd, Therneau T.M., Larson D.R. Long term trends in hip fracture prevalence: the influence of hip fracture incidence and survival. Osteoporos Int 1998;8:68—74.

17

16. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk.

Diabetologia 2005;48(7):1292—9.

17. Strotmeyer E.S., Cauley J.A., Schwartz A.V. et al. Nontraumatic fracture risk with diabetes mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults: the health, aging, and body composition study. (HARCS). Arch Intern Med 2005;165(14):1612—7.

18. Miller D.K., Lui L.Y., Perry H.M. et al. Reported and measured physical functioning in older inner-city diabetic African Americans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1999;54:M230—6.

19. Nelson D.A., Jacober S.J. Why do older women with diabetes have an increased fracture risk? J Clin Endocrinol Metab 2001;86:29—31.

20. Vogt M.T., Cauley J.A., Kuller L.H., Nevitt M.C. Bone mineral density and blood flow to the lower extremities: The Study of Osteoporotic Fractures. J Bone Miner Res 1997;12:283—9.

21. Boonen S., Lips P., Bouillon R. et al.

Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin d supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1415—23.

О б з о р

крайне важны активный образ жизни, исключение курения, злоупотребления алкоголем и кофе, оптимальное поступление в организм кальция и витамина D. Больным с остеопеническим синдромом целесообразно принимать препараты кальция и витамина D (Кальций-Д3 Никомед Форте — 500 мг элементарного кальция и 400 МЕ витамина D3) не менее 6 мес. Препараты кальция замедляют потерю костной массы и уменьшают частоту переломов. Витамин D повышает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и усиливает его реабсорбцию. Дефицит витамина D, особенно распространенный в пожилом возрасте, приводит к снижению абсорбции кальция и вторичному гиперпаратиреозу. Регулярный прием препаратов кальция в сочетании с витамином D3 увеличивает прочность кости и снижает риск развития переломов [2, 3]. По данным сравнительного метаанализа рандомизированных контролируемых исследований (проанализированы результаты обследования 54 500 пациентов — женщины в постменопаузе и мужчины 50 лет и старше), прием внутрь витамина D только в сочетании с препаратами кальция сопровождается достоверным снижением относительного риска переломов шейки бедра [21].

вится более объяснимым, если помнить о том, что остеопоротические переломы являются результатом не только низкой МПКТ, но и ухудшения качества кости и увеличения частоты травматичных падений. Более того, к более частым падениям могут приводить развивающиеся у пациентов с диабетом поражение суставов и нейропатия, нарушая походку и способность удерживать равновесие, повреждая обычные защитные механизмы, препятствующие падениям. Очевидно, что риск переломов возрастает с увеличением продолжительности заболевания, что также связано с развитием и прогрессированием поздних осложнений СД, в первую очередь ретинопатии и нейропатии. Поэтому основой профилактики переломов при СД являются хорошая компенсация углеводного обмена, а также своевременная диагностика и профилактика осложнений. Необходимы индивидуальный подход к пациенту и создание программы профилактики развития переломов с учетом наличия у него специфических факторов риска, характера его работы, бытовых и социальных условий. Для профилактики остеопении, более характерной для СД 1-го и 2-го типов с нормальной массой тела, помимо тщательной компенсации диабета,

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

ТЯ Ж Е Л А Я В Н Е Б ОЛ Ь Н И Ч Н А Я П Н Е В МОН И Я У Б Е Р Е М Е Н Н Ы Х : ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА М.А. Юсупова

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан Контакты: Мехрибон Атахановна Юсупова Mehri_bonu@Rambler.ru Цель. Изучить особенности течения тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) у беременных, а также основных показателей системы гемостаза. Материалы и методы. Изучены особенности течения тяжелой ВП у 24 беременных в возрасте от 18 до 35 лет со сроком гестации 18—38 нед, из них 29,2% — во II, 70,8% — в III триместре беременности. Результаты. Изменения гемостаза были характерны для гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Активированное частичное тромбопластиновое время и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов отражают степень нарушений в системе гемостаза. Заключение. Отличительной особенностью ВП у беременных является молниеносное течение заболевания и нарастание полиорганной недостаточности (т.е. быстрое развитие легочных и внелегочных осложнений). Результаты исследований системы гемостаза показали, что беременные с тяжелой ВП составляют группу риска развития тромбогеморрагических осложнений и требуют адекватной коррекции в предоперационном периоде. Ключевые слова: тяжелая внебольничная пневмония, беременность, гемостаз SEVERE COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN PREGNANT WOMEN: CLINICAL FEATURES OF ITS COURSE AND SIGNIFICANCE OF HEMOSTATIC PARAMETERS M.A. Yusupova Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Ministry of Health, Republic of Uzbekistan Objective: to study the specific features of the course of severe community-acquired pneumonia (SCAP) in pregnant women, as well as major hemostatic parameters.

Subjects and methods. The specific features of SCAP in 24 pregnant women aged 18 to 35 years at gestational weeks 18—38. Of them, 29.2 and 70.8% were in the second and third trimesters, respectively.

Results. Hemostatic parameters were studied in 24 pregnant women with SCAP during treatment. Hemostatic changes were typical of the hypocoagulation phase of disseminated intravascular coagulation. The values of АПТВ and РФМК reflect the degree of hemostatic disorders.

Conclusion. The distinguishing characteristics of the pneumonia being studied in pregnant women are its fulminant onset and progressive multiple organ dysfunctions (i.e. rapid development of pulmonary and extrapulmonary complications). Studies of the hemostatic system have indicated that pregnant women with SCAP are a risk group for thrombohemorrhagic complications and need required preoperative correction.

Key words: severe community-acquired pneumonia, pregnancy, hemostasis молниеносное течение заболевания с выраженной дыхательной, сердечно-сосудистой, печеночной недостаточностью, развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), респираторного дистресс-синдрома, которые приводят к высокой материнской и перинатальной смертности [4]. По данным М.М. Шехтмана [5], большинство случаев заболевания (92%) приходится на II и III триместры беременности,

Введение В связи с ростом заболеваемости и смертности от пневмонии проблема своевременной диагностики сохраняет свою актуальность. По данным многих авторов, есть основания ожидать дальнейшее повышение заболеваемости [1—3]. В последние годы в Узбекистане участились случаи пневмонии среди беременных [4]. Особенность выявленных пневмоний у беременных —

18

Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 24 беременные женщины с тяжелой ВП (средний возраст 25,8±6,0 года). Срок гестации — от 18 до 38 нед. По паритету беременные распределились следующим образом: первобеременные — 14 (58,3%), повторнобеременные — 5 (20,8%), многорожавшие — 5 (20,8%). 7 (29,2%) беременных были во II триместре гестации, 17 (70,8%) — в III. Во время данной беременности на ранних сроках гестации ОРВИ перенесли 5 (20,8%) пациенток. Диагноз пневмонии ставили на основании общепринятых клинико-лабораторных и рентгенологических исследований. Исследование мокроты проводилось в бактериологической лаборатории НИИ АиГ МЗРУз. Выполняли бактериоскопию с окраской по Граму мазка мокроты, который получали от женщин с тяжелой ВП (после полоскания ротоглотки раствором антисептика) при глубоком откашливании, ее посев. В клинике в экстренном порядке проводили общий анализ крови и мочи, биохимические исследования крови, исследования основных показателей системы гемостаза. В качестве контроля взяты нормативные показатели беременных с физиологической беременностью, разработанные лабораторией гемостаза НИИ АиГ МЗРУз (с использованием общепринятых стандартизированных методик по З.С. Баркагану и Момот А.П., 2001) [7]. Антитромбин III определяли по методике А.П. Момот, Е.А. Соколова, И.А. Цеймах (1995) по способности плазмы инактивировать плазмин, а протеин С — по методике А.П. Момот, В.В. Ельчанинова и Э.А. Соколова (2000) [7]. По жизненным показаниям в экстренном порядке 21 беременной с тяжелой ВП проведена операция кесарева сечения с лапаратомией по Д. Кохену. Операция производилась в нижнематочном сегменте по методу Misgaf Ladah с перевязкой трех пар магистральных сосудов матки с целью профилактики гипотонии матки, коагулопатических кровотечений и послеоперационных септических осложнений. Инструментальные методы исследования включали УЗИ матки и плода, печени, почек, ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях. Контрольную группу составили 35 клинически здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью того же возрастного диапазона и сроков гестации. От всех больных было получено письменное информированное согласие. Статистическая обработка материалов проведена с помощью пакета Excel. Полученные результаты были обработаны с помощью непарного критерия Стьюдента.

19

О р и г и н а л ь н о е

что совпадает с данными, опубликованными нами ранее [4]. Диагностика пневмонии у беременных представляет значительные трудности. Так, при ориентации на «золотой стандарт» в постановке диагноза пневмонии неизбежна гиподиагностика [1]. «Золотой стандарт» при установлении диагноза пневмонии складывается из пяти признаков: • острое начало заболевания с лихорадкой; • появление кашля, мокроты; • укорочение перкуторного звука и появление аускультативных признаков пневмонии над пораженным участком легкого; • лейкоцитоз или (реже) лейкопения с нейтрофильным сдвигом; • при рентгенологическом исследовании — инфильтрат в легких, который ранее не определялся. В настоящее время классическая картина пневмонии наблюдается не во всех случаях. Это связано как с изменением спектра возбудителей пневмонии, так и с изменением реактивности организма на фоне хронических заболеваний. Клинические симптомы пневмонии у беременных могут быть стертыми и проявляться лишь умеренным кашлем, небольшой одышкой. При отсутствии высокой температуры эти симптомы часто расцениваются как острое респираторное вирусное заболевание (ОРВИ), что в дальнейшем может привести к тяжелому течению пневмонии. Кроме того, беременность — одно из естественных физиологических состояний, протекающих со всеми элементами реакции напряжения, что отражается на функционировании системы гемокоагуляции. В частности, для системы гемостаза при беременности характерно повышение общего коагуляционного потенциала крови, снижение фибринолитической активности антитромбина III при некотором уменьшении его содержания [5, 6]. По мнению Л.Ю. Шелест и соавт. [6], при многих заболеваниях легких отмечаются различной степени нарушения системы гемостаза вплоть до развития ДВС-синдрома. Изменения в системе гемостаза, обусловленные острым воспалительным процессом в легких, характеризуются развитием преимущественно локального внутрисосудистого свертывания в очаге воспаления. Большое значение при этом имеют степень тяжести, характер и распространенность воспалительного процесса. При изучении публикаций о состоянии параметров системы гемостаза у беременных с пневмонией мы обнаружили, что эта проблема остается не до конца изученной. Цель исследования — изучить особенности клинического течения и показатели системы гемостаза при тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) у беременных.

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 При поступлении в стационар выявлены следующие осложнения: острая дыхательная недостаточность (ОДН) I—II степени — у 19 (79,1%) больных, ОДН III степени — у 5 (20,8%), инфекционно-токсический шок — у 7 (29,1%), респираторный дистресс-синдром взрослых— у 2 (8,3%). Содержание гемоглобина в крови составило в среднем 105,0±10,9 г/л, СОЭ 28,0±4,7 мм/ч, умеренный лейкоцитоз был выявлен у 7 (29,2%) женщин. У 60% больных выявлено нарушение функции печени, что подтверждалось повышением уровня общего билирубина от 29,2 до 85,64 ммоль/л (при нормальных показателях ферментов печени) с преобладанием прямых фракций (от 13,9 до 39,95 ммоль/л), а у остальных 40% оставались в пределах верхней границы нормы. У всех обследуемых с тяжелой ВП наблюдалась клиническая картина острой почечной недостаточности — уменьшение почасового диуреза до 30,0 мл — у 11 (45,8%), от 31 до 40 мл — у 9 (37,5%), от 41 до 50 мл — у 4 (16,6); увеличение концентраций мочевины и креатинина сыворотки крови. При рентгенологическом обследовании установлена двусторонняя пневмония в 14 (58,0%) случаях. Правосторонняя полисегментарная пневмония выявлена в 3 (12,5%) случаях, левостороннее поражение имело место у 5 (20,8%) женщин. У беременных с двусторонним поражением легких рентгенологическая картина характеризовалась высокой интенсивностью затемнения и признаками правожелудочковой недостаточности с перегрузкой правых отделов сердца. С целью уточнения возбудителя пневмонии проведено бактериологическое исследование мокроты. Положительный результат получен в пяти случаях: в двух выявлен стрептококк группы D, в трех — грибы рода Candida. Такой низкий процент положительных результатов, видимо, обусловлен взятием проб мокроты после начала антибактериальной терапии в амбулаторных условиях. Анализ догоспитальной терапии показал, что беременные получали

Результаты и обсуждение Состояние женщин с ВП при поступлении в стационар расценивалось как тяжелое, а в трех случаях — как крайне тяжелое (коматозное). Длительность болезни до поступления в стационар составила от 1 до 8 сут (в среднем 4,21±0,48 сут). Наблюдались следующие особенности течения тяжелой ВП у беременных. Отчетливо наблюдался сезонный характер заболеваемости (осень — зима), что совпадало с эпидемией гриппа и ОРВИ. В момент госпитализации, как правило, имели место признаки выраженной дыхательной недостаточности: вынужденное положение беременных (ортопноэ), одышка, нехватка воздуха. Больные жаловались на кашель, в основном сухой, повышение температуры тела, сердцебиение, резкую слабость, головную боль, чувство страха, у трех женщин наблюдалось психомоторное возбуждение. При осмотре обращало на себя внимание наличие умеренного диффузного цианоза с выраженным цианозом верхних и нижних конечностей («чулки, носки»), тахипноэ от 28 до 42 в 1 мин, тахикардия от 96 до 160 уд/мин. В разгар заболевания над очагом поражения в легких отмечали укорочение перкуторного звука, аускультативно — признаки пневмонической инфильтрации (участок бронхиального дыхания и/или фокус инспираторной крепитации или мелкопузырчатых хрипов). У всех беременных отмечалась склонность к гипотонии — средние показатели систолического и диастолического артериального давления составили 104,2±10,8 и 64,6±6,6 мм рт. ст. соответственно. Изменения со стороны центральной нервной системы у беременных с тяжелой ВП характеризовались головными болями, головокружением и нарушением сна. В разгар заболевания на фоне выраженной интоксикации появлялись клинические признаки эйфории. Психические нарушения выражались в негативной реакции, нетерпимости присутствия в отделении реанимации, отказе от лечения и процедур. Таблица 1.

Показатели системы гемостаза у беременных с тяжелой ВП и в контрольной группе

Показатель

Контроль (n=35)

Беременные с тяжелой ВП (n=24)

Количество тромбоцитов, × 109/л

193,5±8,67

177,4±5,9

Протромбиновое время, с

14,2±0,53

15,9±0,1

Фибриноген, г/л

4,20±0,2

3,03±0,2

АЧТВ, с

29,0±2,07

45,4±0,9

РФМК (ортофенантролиновый тест), мг %

4,5±0,08

5,1±0,2

Протеин С, г/л

0,84±0,4

0,70±0,2

Антитромбин III, %

92,1±1,41

78,0±1,02

Примечание. Все различия с контролем достоверны (р < 0,05).

20

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Контроль (n=35)

Женщины, выздоровевшие от пневмонии (n=19)

Женщины, умершие от пневмонии (n=5)

АЧТВ, с

29—32

36—47

44—55

РФМК, мг %

0—3,5

3,5—8,0

5,0—19

симптоматическое лечение и антибиотики, в основном пенициллинового ряда, зачастую хаотично. У беременных с тяжелой ВП выявлены следующие изменения в системе гемостаза (табл. 1): умеренная тромбоцитопения, наклонность к гипокоагуляции, повышение в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (р<0,05 по сравнению с контролем). У пациенток, выздоровевших от пневмонии, отмечались тромбинемия и снижение ниже нормы уровня физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С). Изменения гемостаза были характерны для гипокоагуляционной фазы ДВС-синдрома. Наиболее часто регистрировали увеличение показателей РФМК и гипокоагуляцию по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ). У всех беременных женщин наряду с симптоматической терапией проводили лечение ДВС-синдрома: инфузии свежезамороженной плазмы, низкомолекулярный гепарин, ингибиторы протеаз (контрикал), витамин Е, глюкокортикоиды и симптоматическую терапию. У 19 (79,2%) женщин в процессе терапии наблюдали снижение РФМК, увеличение АЧТВ. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, 5 (20,9%) больных умерли на фоне нарастания ОДН и сердечно-сосудистой недостаточности. В 3 (12,5%) случаях женщины, поступившие в стационар в коматозном состоянии, умерли от нарастания полиорганной недостаточности на этапе предоперационной подготовки, и в двух случаях — на 2-е и 3-и сутки после оперативного родоразрешения. В табл. 2 представлены показатели, которые отражают степень нарушений в системе гемостаза. При сравнении показателей беременных, выздоровевших от пневмонии, и умерших было обнаружено, что у умерших отмечалась более выраженная гипоко-

агуляция по АЧТВ с увеличением содержания РФМК. Эти показатели могут быть использованы в качестве маркеров ДВС-синдрома у беременных с тяжелой ВП. В связи с тяжестью состояния и нарастанием полиорганной недостаточности в ближайшие часы от момента поступления в стационар 21 (87,5%) беременной по жизненным показаниям в экстренном порядке проводилась операция кесарева сечения. Обращает на себя внимание тот факт, что в ближайшие часы после оперативного родоразрешения и на фоне продолжающейся интенсивной посиндромной терапии состояние родильниц имело тенденцию к улучшению. В частности, исчезали тахипноэ и тахикардия, гипербилирубинемия. Течение послеоперационного периода расценивалось как удовлетворительное во всех наблюдениях. Заключение Течение и исход ВП у беременных зависят от раннего распознавания болезни и проведения своевременной и адекватной терапии. При поздней обращаемости и задержке с началом лечения исход может быть неблагоприятным. Отличительными особенностями ВП у беременных являются молниеносное течение заболевания и быстрое развитие легочных и внелегочных осложнений. Результаты исследования системы гемостаза свидетельствуют о том, что беременные с тяжелой ВП составляют группу риска развития тромбогеморрагических осложнений и требуют адекватной коррекции в предоперационном периоде. Выявленные изменения АЧТВ и содержания РФМК отражают значимые нарушения в системе гемостаза и могут быть использованы в качестве маркеров ДВС-синдрома у беременных с тяжелой ВП. Полученные нами данные диктуют необходимость коррекции выявленных нарушений системы гемостаза на этапе предоперационной подготовки.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Никонова Е.В., Чучалин А.Г., Черняев А.Л. Пневмонии: эпидемиология, классификация, клинико-диагностические аспекты. РМЖ 1997; 5(17):1095—9.

2. Черняев А.Л. Диагностические ошибки в пульмонологии. Пульмонология 2005;(3):5—11.

3. Rello J., Rodriguez R., Jubert P., Alvarez B. Severe community-acquired

pneumonia in the elderly: epidemiology and prognosis. Study Group for Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis 1996;23:723—8.

4. Курбанов С.Д., Юсупова М.А. Клинико-лабораторные особенности острой внебольничной пневмонии у беременных женщин. Патология (Ташкент) 2004;(3):48—51.

5. Шехтман М.М. Экстрагенитальная

21

патология и беременность. Т. 2. М., Медицина; 1999.

6. Шелест Л.Ю., Шкапко В.Д., Бодарецкий Г.М. и др. Внутрисосудистое свертывание крови при заболеваниях легких (обзор литературы). Врач дело 1990;(11):12—6.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 2-е изд. М.; 2001.

и с с л е д о в а н и е

Показатель

К р а й н и е з н а ч е н и я п о к а з а т е л е й АЧ Т В , Р Ф М К у беременных с тяжелой ВП и в контрольной группе

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 2.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

ЛЕЧЕНИЕ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА (ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ) А.А. Зайцев, О.И. Клочков, А.И. Синопальников Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Александр Игоревич Синопальников aisyn@online.ru Цель. Оценить затраты военно-лечебного учреждения на ведение пациентов с внебольничной пневмонией (ВП). Материалы и методы. Ретроспективно проанализированы 100 случаев лечения нетяжелой ВП в военном клиническом госпитале. Возраст пациентов (все мужчины) составил от 18 до 24 лет (в среднем 18,7±1,5 года). В расчетах учитывали прямые медицинские затраты, которые включают все издержки, понесенные как лечебным учреждением, так и Вооруженными Силами РФ в целом. Кроме того, определяли непрямые, или косвенные, затраты. Выполняли анализ «полной стоимости заболевания» (СОI — cost of illness). Результаты. Полная стоимость лечения (COI) одного случая ВП в военном госпитале составила 17 861,5 рубля. При этом значительную долю в структуре общей стоимости лечения занимают собственно факт госпитализации (что предполагает нахождение пациента в стационаре, расходы на питание и пр.) — 63%, а также необходимые диагностические процедуры — 15,4%. Стоимость рентгенологического исследования органов грудной клетки — обязательного атрибута в диагностике и лечении ВП — составляет 3,9% от общей стоимости лечения. Доля расходов на антибактериальную терапию нетяжелой ВП не превышает 1,8%. Наибольшие расходы приходятся на биохимические методы исследования (35,3%). Заключение. Представленная в работе методология расчета затрат, по нашему мнению, позволит решить ряд задач, стоящих перед врачами и руководителями лечебных учреждений по экономической оптимизации ведения пациентов с ВП. Ключевые слова: внебольничная пневмония, фармакоэкономический анализ, госпитализация, военнослужащие TREATMENT FOR COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN MILITARY PERSONNEL IN THE INPATIENT SETTING (PHARMACOECONOMIC ANALYSIS) A.A. Zaitsev, O.I. Klochkov, A.I. Sinopalnikov State Institute for Postgraduate Education of Physicians, Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow Objective: to estimate the money spent by a military health care facility on the management of this category of patients.

Subjects and methods. A hundred patients with community-acquired pneumonia (CAP) treated at a military hospital were retrospectively analyzed. The age of the patients (males) was 18 to 24 years (mean 18.7±1.5 g). Calculations comprised direct medical expenditures including all the costs incurred by both a health care facility and the armed forces of the Russian Federation as a whole. Indirect costs were also determined. The cost of illness (COI) was analyzed.

Results. COI per case of CAP at a military hospital was 17861.5 rubles. Hospitalization (implying the costs of hospital stay, nutrition, etc.) makes up the bulk (63%) in the structure of the total cost of treatment. Necessary diagnostic procedures constitute a major portion (15.4%). The cost of chest X-ray study, the mandatory attribute in the diagnosis and treatment of CAP, is 3.9% of the total cost of treatment. The cost of antibiotic therapy for non-severe CAP are not greater than 1.8%. The major portion (35.3%) of money is spent on biochemical studies.

Conclusion. In the authors' opinion, the proposed methodology of calculating the expenditures permits the solution a number of problems facing the physicians and administrators of health care facilities in the economic optimization of management of patients with CAP. Key words: community-acquired pneumonia, pharmacoeconomic analysis, hospitalization, military personnel котерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги [1, 2]. В настоящее время фармакоэкономика находится на этапе бурного развития, что вызвано постоянным ростом расходов на здравоохране-

Введение Фармакоэкономика — наука, изучающая экономические аспекты эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фарма-

22

23 961 долл., а средняя продолжительность госпитализации увеличилась до 15,7 дня. В целом на лечение ВП расходуется 6,2% средств, выделяемых бюджетом США на медицинскую помощь престарелым, что составляет 4,4 млрд долл. [4, 7]. Характерно, что все авторы высказывают мнение о значительном влиянии госпитализации и ее продолжительности на величину общих расходов, несмотря на то что продолжительность госпитализации и частота ее использования варьируют в разных странах [1, 6, 8, 9]. Приходится признать, что достоверной информации о затратах российского здравоохранения на лечение больных ВП в настоящее время нет. По имеющимся расчетным данным военно-медицинской статистики, экономический ущерб от ВП в Вооруженных Силах (ВС) РФ в 2001 г. составил более 99 млн руб., а в 2002 г. — 119 млн 960 тыс. руб. (при средней стоимости госпитального лечения одного случая пневмонии в ВС РФ — 6212 руб.) [10]. Анализ отечественных фармакоэкономических исследований показал, что большинство из них касается оценки экономических показателей различных курсов антибактериальной терапии ВП [11—15]. При этом практически отсутствуют работы, посвященные так называемому анализу стоимости болезни. Этот анализ основывается на учете всех затрат медицинского учреждения при проведении диагностики и терапии определенного заболевания, что является наиболее сложным [16]. Ввиду того что определение реальной полной стоимости лечения такого заболевания, как ВП, представляет несомненный практический и экономический интерес, нами была предпринята попытка оценить затраты военно-лечебного учреждения на ведение данной категории больных. Материалы и методы Ретроспективно проанализированы 100 случаев лечения нетяжелой ВП в 574-м военном клиническом госпитале (574-й ВКГ) Московского военного округа. Пациенты (все мужчины) являлись военнослужащими, проходящими военную службу по призыву, в возрасте от 18 до 24 лет (средний возраст 18,7±1,5 года), не страдающими серьезной сопутствующей патологией. У всех пациентов заболевание возникло вне стационара (ВП) и подтверждалось клинико-лабораторными данными с обязательным наличием свежих инфильтративных изменений легочной ткани при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. Необходимо отметить, что большинство пациентов могли бы с успехом лечиться в амбулаторных условиях, однако существующая тактика лечения больных ВП из числа военнослужащих по призыву в военно-лечебных учреждениях МО РФ предполагает обязательную госпитализацию больного вне зависимости от тяжести течения заболевания [17].

23

О р и г и н а л ь н о е

ние, его недостаточным финансированием, а также самостоятельным планированием финансовой деятельности лечебных учреждений. По данным литературы, интерес к этой области знаний с 1979 по 1996 г. вырос в 9 раз [3]. При этом значительное число клинико-экономических исследований посвящено экономическим проблемам, связанным с лечением больных внебольничной пневмонией (ВП) и оценкой затрат на ведение данной категории пациентов. По данным M. Niederman, затраты на лечение одного случая ВП в 1995 г. в США в среднем составили 6652 долл., а при лечении больных в возрасте старше 65 лет — 7166 долл. [1, 4]. Общие расходы здравоохранения США на лечение ВП в стационарных условиях составили 8,049 млрд долл., тогда как на медицинскую помощь 4,5 млн больным ВП, получавшим лечение амбулаторно, было израсходовано лишь 385 млн долл. При этом авторами отмечено, что расходы на медикаменты при стационарном лечении не превышали 12% от общей стоимости лечения, а оплата медицинских работников составила 0,48 млрд долл. (около 6% от общей суммы расходов). В общей структуре лечения затраты амбулаторных больных за визит к врачу составляли в среднем 90 долл. (диапазон расходов от 63 долл. за консультацию врача до 207 долл. за амбулаторное лечение). В том же исследовании было показано, что доля расходов на амбулаторную диагностику составила 29%, а на собственно медицинскую помощь — 64%, при этом расходы на антибактериальные препараты не превышали 14% [1, 5]. По данным английских исследователей, доля финансовых затрат на ведение больных в стационаре достигает 96% от общей суммы затрат на лечение всех случаев ВП [6]. С учетом всех издержек на лечение госпитализированных больных потребовалось 388,7 млн фунтов стерлингов, тогда как общие расходы на лечение больных ВП (госпитализированных и амбулаторных) в Великобритании в 1992—1993 гг. были равны 440 млн фунтов. На диагностику в стационаре было потрачено 12,9 млн фунтов по сравнению с 8,4 млн фунтов за исследования вне лечебного учреждения. Стоимость лекарственных препаратов, использовавшихся в стационаре (12,9 млн фунтов), значительно превышает расходы при амбулаторном лечении (1,5 млн фунтов) [6]. В фармакоэкономическом исследовании, проведенном в США в 1997 г., были подсчитаны затраты на лечение 623 718 больных ВП в возрасте старше 65 лет [7]. Средняя продолжительность госпитализации этих больных составила 7,6 дня, а средние расходы — 6949 долл. При дополнительных методах исследования, а также необходимости пребывания в отделении интенсивной терапии и реанимации расходы и длительность лечения больных ВП существенно возрастают. Так, в случае проведения механической вентиляции легких затраты составили

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 В расчетах нами учитывались прямые медицинские затраты (direct costs), которые включают все издержки, понесенные как лечебным учреждением, так и ВС РФ в целом [16, 19, 21]. К ним относятся: — расходы на содержание пациента в лечебном учреждении; — стоимость профессиональных медицинских услуг (врачебные консультации, оплата рабочего времени врачей и медицинских сестер); — стоимость лекарственных препаратов; — стоимость лабораторного и инструментального обследования; — стоимость медицинских процедур; — стоимость транспортировки больного санитарным транспортом. Кроме того, определялись непрямые, или косвенные, затраты (indirect costs), к числу которых относятся: — затраты за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни (стоимость непроизведенной продукции, невыполнение служебных обязанностей и пр.); — материальные потери лиц, ухаживающих за больным членом семьи; — в нашем исследовании мы определяли также непрямые экономические потери, связанные с невыполнением служебных обязанностей военнослужащими по призыву из-за болезни. Прямые немедицинские затраты (direct nonmedical costs; личные/карманные расходы пациентов, Таблица 1.

оплата телефонных переговоров и иных услуг), а также нематериальные затраты (intangible costs; боль, психоэмоциональные переживания больного вследствие проводимого им курса лечения, т.е. снижение качества жизни) в нашей работе не учитывались. Впрочем, необходимо отметить, что значимый вклад такого вида расходов характерен для хронических заболеваний с длительным периодом нетрудоспособности, требующих частых/повторных госпитализаций и ухода в домашних условиях [2, 16]. В ходе исследования мы использовали один из видов общего экономического анализа, так называемый анализ полной стоимости заболевания (СОI — cost of illness [22]), который выполнялся нами по формуле: COI = DC + IC, где DC — прямые медицинские затраты, IC — непрямые/косвенные затраты [16, 18]. При оценке ценовых параметров были использованы следующие источники: информационный бюллетень «Медицина (медицинские препараты, оборудование, услуги)» агентства «Мобиле»; прайслист компании ЦВ Протек; прейскурант платных медицинских услуг 574 ВКГ (за 2006 г.). Результаты и обсуждение В ходе исследования нами рассчитана стоимость нахождения больного в 574-м ВКГ — койко-день в общетерапевтическом отделении, в которую, кроме всего прочего, заложены затраты на осмотр больного дежурным врачом, стоимость основных антибактериальных препаратов (расход из закупленных на месте и по-

Расчет стоимости койко-дня (отделение терапевтического профиля)

Наименование расходов

Сумма, руб. Прямые затраты

Расходы на содержание медицинского военного и гражданского персонала (заработная плата, расходы на продовольственное обеспечение, транспортные и иные расходы)

4,50

Материальные затраты на содержание больных из числа военного и гражданского персонала (продовольственное обеспечение, медикаменты, расходные материалы и перевязочные средства — расход из закупленных на месте и полученных централизованно, эксплуатационно-техническое обслуживание с учетом ремонта)

310,26

Начисленный износ (на машины и оборудование медицинского назначения, на мягкий инвентарь)

62,89

Всего по прямым затратам

377,65 Косвенные затраты

Расходы на содержание немедицинского военного и гражданского персонала (заработная плата, продовольственное обеспечение, транспортные расходы)

4,45

Материальные затраты на содержание немедицинского военного и гражданского персонала (расходные материалы и предметы снабжения, стоимость горюче-смазочных материалов, коммунальные расходы, текущий ремонт зданий и сооружений, эксплуатационно-техническое обслуживание, прочие текущие расходы — медицинское и иное оборудование, производственный инвентарь и мебель, подписка, охрана, химчистка, стирка, услуги связи)

211,81

Начисленный износ (зданий и сооружений, транспортных средств, машин и оборудования, инструментов и производственного инвентаря, мягкого инвентаря, мебели)

56,09

Всего косвенных затрат

272,35

Итого ...

650,00

24

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 лученных централизованно) и некоторых средств симптоматической терапии (нестероидные противовоспалительные средства, муколитические, противокашлевые препараты, витамины и пр.), а также затраты на расходные материалы (табл. 1). В этом состоит важная особенность снабжения военных стационаров — значительная часть средств, расходуемых на медикаментозное лечение, заложена в стоимость койко-дня. Также проведен расчет стоимости всех медицинских услуг, оказываемых в военном госпитале больному ВП. Расходы на проведение лабораторных исследований рассчитывали с учетом цены реактивов, но без учета затрат на эксплуатацию аппаратуры, так как она заложена в койко-день (см. табл. 1). Стоимость рентгенологического исследования рассчитывали с учетом средней цены аппарата (Philips-DuoDiagnost) и рентгеновской пленки, количества исследований, выполняемых за год, количества дней эксплуатации аппарата по предложенной нами формуле:

Все пациенты с ВП нуждались в дополнительных консультациях специалистов, чаще всего — ЛОР-врача, гастроэнтеролога, окулиста, невропатолога, дерматолога и стоматолога. Расчет средней стоимости необходимых врачебных консультаций (с учетом количества включенных в исследование пациентов; n) осуществлялся по следующей формуле:

CRа CRи = _________________ , КPи/год × Срасх.мат × Вэ где CRи — стоимость одного рентгенологического исследования, CRа — стоимость рентгеновской аппаратуры, КPи/год — количество исследований в год, Срасх.мат — стоимость расходных материалов (пленка, реактивы и пр.), Вэ — время/срок эксплуатации рентгеновского аппарата в годах. Анализ стоимости медицинских услуг, оказанных в ходе лечения больным ВП, приведен в табл. 2. Таблица 2.

Стоимость медицинских услуг при лечении ВП (в расчете на одного больного) Стоимость исследования, руб.

Количество исследований в процессе лечения

Стоимость исследования в процессе лечения , руб.

Общий анализ крови

120

3

360

Биохимический анализ крови: AСT АЛТ креатинин азот (мочевина) глюкоза белок билирубин общий K Na фибриноген С-реактивный белок

45 45 50 45 45 45 45 45 45 90 45

2 2 2 2 2 1 2 2 2 1 1

90 90 100 90 90 45 90 90 90 90 45

Общий анализ мочи

80

2

160

Рентгенография органов грудной клетки

230

3

690

ЭКГ

220

1

220

ФВД

400

1

400

Физиотерапия (ДМВ/УВЧ)

110

7

770

Вид исследования

Итого ...

3510

Примечание. ФВД — функция внушнего дыхания.

25

О р и г и н а л ь н о е

где CНк — стоимость/нуждаемость консультаций на выборку больных, Кк — количество необходимых консультаций, Cк — стоимость консультации определенного специалиста (табл. 3).

574-й ВКГ является лечебным учреждением неотложной медицинской помощи; он оказывает ее военнослужащим войсковых частей, базирующихся на территории г. Москвы. Основная масса заболевших и поступивших на стационарное лечение проходят воинскую службу в четырех основных войсковых частях, что позволило нам рассчитать затраты, связанные с их перевозкой в госпиталь. Все больные ВП были доставлены в 574-й ВКГ санитарным транспортом своей войсковой части (УАЗ-39621 — расход бензина на 100 км пути 17,5 л по данным технической документации; 16,1 руб. — средняя стоимость бензина Аи-76 в Москве на 01.08.06). Стоимость транспортировки больного в госпиталь рассчитывали по формуле:

и с с л е д о в а н и е

Кк × Cк CНк = _______ , n

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Таблица 3.

Стоимость требуемых консультаций специалистов у госпитализированных пациентов с ВП (в расчете на одного больного) Стоимость консультации, руб.

Нуждаемость, %

Стоимость/нуждаемость консультации на одного пациента, руб.

ЛОР-врач

400

37

148,00

Дерматолог

450

18

81,00

Гастроэнтеролог

400

7

28,00

Окулист

450

15

67,50

Невропатолог

450

8

36,00

Стоматолог

500

72

360,00

Специалист

Итого ...

720,5

Таблица 4.

Расходы на транспортировку больных ВП в госпиталь Расстояние до госпиталя Стоимость транспортировки и обратно, км одного больного, руб.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Войсковые части

Число больных части

Затраты на транспортировку больных части, руб.

№1

20

56,35

43

2423,05

№2

36

101,43

19

1927,17

№3

20

56,35

16

901,6

№4

12

33,81

22

743,82

100

5995,64

Итого ...

ский» день обходится федеральному бюджету в определенную сумму. Вследствие заболевания военнослужащий не выполняет свои служебные обязанности, определяемые родом войск и задачами своего подразделения (не заступает на боевые и иные дежурства, пропускает учебные занятия и т.д.). Это позволяет рассчитать непрямые/косвенные затраты, связанные с таким заболеванием, как ВП. Ежедневные экономические потери от отсутствия военнослужащего на месте службы складываются из затрат на продовольственное, вещевое и денежное довольствие (табл. 5). С учетом средней длительности нахождения больного ВП в стационаре, равной (по данным исследования) 17,8±3,6 дня, непрямые затраты составляют в среднем 2001,08 руб. на одного пациента. Таким образом, исходя из ранее представленных расчетов, COI одного случая ВП в военном госпитале составила: 650 × 17,8 + 3510 + 720,5 + 59,96 + + 112,42 × 17,8 = 17 861,5 руб. Так как анализ проводился на примере гарнизонного госпиталя, что предполагает как усредненную стоимость и длительность койко-дня, так и перечень необходимых диагностических и лечебных услуг и пр., это позволяет с достаточной долей достоверности рассчитать, что реальные затраты МО РФ на стационарное лечение ВП у военнослужащих по призыву за 2003, 2004 и 2005 гг. составили не

(2 × Рлпу) × Ртопл/100 × Cтопл Cт = ____________________ , 100 км где Cт — стоимость транспортировки больного в лечебное учреждение, Рлпу — расстояние до лечебного учреждения и обратно в километрах, Ртопл/100 — расход топлива на 100 км, Cтопл — стоимость топлива. Таким образом, средняя стоимость транспортировки больного в госпиталь составила 59,96 руб. (табл. 4). В связи с тем что воинская служба по призыву не является каким-либо материальным производством, на первый взгляд достаточно сложно оценить реальные экономические потери от отсутствия военнослужащего на рабочем месте. Однако каждый «солдатТаблица 5.

Ежедневные экономические потери от отсутствия военнослужащего на месте службы вследствие болезни по видам довольствия

Вид довольствия

Затраты, руб/сут

Вещевое

12,3

Продовольственное

93,06

Денежное

7,06

Итого ...

112,42

26

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Niederman M. Cost-effective antibiotic management of community acquired pneumonia. Eur Respir Mon 2004;28:198—210.

2. Омельяновский В.В., Белоусов Ю.Б., Попова Ю.Н. Что такое фармакоэкономика. Методы экономической оценки стоимости и затрат на лечение. Инфекции и антимикробная терапия 1999;1(3):80—5.

3. Отраслевой стандарт: Порядок организации работы по формированию перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Введен

в действие приказом Минздрава РФ №321 от 21 октября 2002 г. http://www.rspor.ru/farm.php 4. Niederman M.S., McCombs J.S., Unger A.N. et al. The cost of treating community-acquired pneumonia. Clin Ther 1998;20:820—37.

5. Lave J.R., Lin C.J., Fine M.J. et al.

The cost of treating patients with community-acquired pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 1999;20:189—97.

6. Guest J.F., Morris A. Communityacquired pneumonia: the annual cost to

27

the National Health Service in the UK. Eur Respir J 1997;10:704—8.

7. Kaplan V., Angus D.C., Griffin M.F. et al. Hospitalized community- acquired pneumonia in the elderly: age- and sexrelated patterns of care and outcome in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:766—72.

8. Fine M.J., Pratt H.M., Obrosky D.S. et al. Relation between length of hospital stay and costs of care for patients with community-acquired pneumonia. Am J Med 2000;109:378—85.

О р и г и н а л ь н о е

Число случаев госпитального лечения ВП

менее 383 млн 407 тыс. руб., 441 млн 2 тыс. и 381 млн дение больных ВП в стационаре целесообразно при44 тыс. руб. соответственно (см. рисунок). менение технологий, направленных на снижение Полный экономический анализ стоимости ледлительности госпитализации (ступенчатая антибиочения ВП в военном госпитале показал, что значитикотерапия, короткие курсы антибиотиков, повытельную долю в структуре общей стоимости лечения шение качества лечения — использование оригизанимают собственно факт госпитализации (что нальных антибактериальных препаратов с доказанпредполагает нахождение пациента в стационаре, ной клинической эффективностью, создание систерасходы на питание и пр.) — 63%, а также необходимы реабилитации в условиях войскового звена и пр.). мые диагностические процедуры (из них рентгеноЗаключение логическое исследование — обязательный атрибут Представленная в работе методология расчета диагностики и лечения ВП — 3,9%, инструментальзатрат, по нашему мнению, позволит решить ряд заные методы — ЭКГ, оценка ФВД — 3,5%) — 15,4%. дач, стоящих перед врачами и руководителями леДоля расходов на антибактериальную терапию нечебных учреждений по экономической оптимизатяжелой ВП не превышает 1,8%, на физиотерации ведения пациентов с ВП. Полученные нами пию — 4,3%, консультации специалистов — 4%. данные отражают реальную стоимость лечения нетяТранспортные и непрямые расходы составили 0,3 желой ВП в условиях военного стационара и 11,2% соответственно.

(17 861,5 руб.) и могут быть использованы при расчеВ структуре затрат на диагностические процедуте тарифов как для системы обязательного медицинры наибольшие расходы приходятся на биохимического страхования, так и при внутренних расчетах ские методы исследования (35,3%), которые вносят с поправками на актуальную стоимость койко-дня наименьший вклад в диагностику и лечение неоси временной промежуток (показатель инфляции). ложненных форм заболевания. Расходы на рентгенологические 441 млн 2 тыс. руб. исследования составляют 26,7%, на ЭКГ и оценку ФВД — 24,1%, 22 000 на выполнение общих анализов крови — 13,9%.

21 000 21 323 Представленные нами данные убедительно показывают, что самым очевидным фактором 20 000 381 млн 44 тыс. руб. влияния на расходы являются 383 млн 407 тыс. руб. собственно госпитализация и ее 19 000 длительность, что соответствует данным зарубежных исследова18 630 ний. Каждый день неоправдан18 000 18 137 ного нахождения больного в лечебном учреждении приводит 17 000 к удорожанию стоимости лечения ВП в среднем на 5—7%, что в денежном эквиваленте состав16 000 ляет в среднем 1000—1200 руб.

2003 2004 2005 Таким образом, с целью сущестЭкономический ущерб от ВП у военнослужащих по призыву в ВС РФ венного снижения затрат на ве-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 9. Colice G., Morley M., Asche C. et al.

Treatment costs of community-acquired pneumonia in an employed population.

Chest 2004;125:2140—5.

10. Мельниченко П.И. Эпидемиология и профилактика внебольничной пневмонии у военнослужащих на современном этапе. Пневмония у военнослужащих. Военно-медицинский журнал 2003;324 (Прил.):7—14.

11. Бова А.А., Метельский С.М., Лагун Д.М. Пневмонии у военнослужащих: особенности течения и фармакоэкономические аспекты. Медицинские новости 2001;(8):65—8.

12. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И., Аргеткина И.Н. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний. Инфекции и антимикробная терапия 1999;1(2):44—6.

13. Ноников В.Е., Ленкова Н.И., Константинова Т.Д. Ступенчатая (step-down) антибактериальная терапия пневмоний:

клинические и фармакоэкономические аспекты. Клиническая фармакология и терапия 1999;8(5):9—11.

14. Омельяновский В.В., Попова Ю.Н., Алексанян Л.А. Фармакоэкономический анализ лечения внебольничной пневмонии в условиях городского стационара. Инфекции и антимикробная терапия 2001;3(5):80—5.

15. Смоленов И.В., Красильникова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых. Фарматека 2003;13:1—7.

16. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М., Ньюдиамед; 2000.

17. Главное военно-медицинское Управление Министерства Обороны Российской Федерации. Указания по диагностике, лечению и профилактике вне-

больничной пневмонии у военнослужащих. М., М-Вести; 2003.

18. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Проект отраслевого стандарта: Фармакоэкономические исследования. Общие положения. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2000;(4):42—54.

19. Drummond M.F., O'Brien B., Stoddart G.L., Torrance G.W. Methods for economic evaluation of health care programmes: Second Edition. Oxford, Oxford University Press; 1997.

20. Усенко В.А. Фармацевтический маркетинг. Провизор 1999; (14). http://www.provisor.com.ua/archive/1999/ N14/usenko.htm 21. Гринхальд Тр. Основа доказательной медицины. Пер. с англ. М., ГЭОТАР-Медиа; 2004.

22. Розенсон О.Л., Страчунский Л.С. Об унификации фармакоэкономических терминов. Клин фармакол и тер 1997;(1):44—6.

Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ). Ознакомиться с более полной информацией о мероприятиях РООУ и зарегистрироваться для участия вы можете на сайтах www.netoncology.ru, www.roou.ru По вопросам участия в конференциях РООУ обращайтесь по телефону 8(495) 6452198; e-mail: roou@roou.ru

4–5 октября 2007 г. I I К о н г р е с с Р О О У Место проведения: Москва, концертный зал «Измайлово»

15 ноября 2007 г.

I Заседание Московского регионального отделения РООУ Место проведения: Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Март 2008 г.

К о н ф е р е н ц и я Р О О У в У р а л ь с к о м Ф е д е р а л ь н о м о к ру г е Место проведения: Екатеринбург

25–26 мая 2008 г.

К о н ф е р е н ц и я Р О О У в С е в е р о - З а п а д н о м Ф е д е р а л ь н о м о к ру г е Место проведения: Санкт-Петербург

5–6 июня 2008 г.

К о н ф е р е н ц и я Р О О У в Ц е н т р а л ь н о м Ф е д е р а л ь н о м о к ру г е Место проведения: Обнинск, Медицинский радиологический научный центр РАМН

Сентябрь 2008 г.

К о н ф е р е н ц и я Р О О У в Ю ж н о м Ф е д е р а л ь н о м о к ру г е Место проведения: Ростов-на Дону

2–3 октября 2008 г. I I I К о н г р е с с Р О О У Место проведения: Москва

28

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

ЛЮМБАЛГИЯ: ДИАГНОСТИКА, ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru Высокая распространенность болей в спине и частая инвалидизация в связи с данной патологией лиц молодого и среднего возраста требуют поиска более эффективных методов диагностики, лечения и профилактики. Боль в спине может быть первичной, обусловленной дегенеративными и функциональными изменениями в тканях опорно-двигательного аппарата с возможным вовлечением смежных невральных структур, и вторичной — связанной с воспалительными, метаболическими, неопластическими, инфекционными, травматическими поражениями позвоночника. Лечение боли в спине должно основываться на использовании комплексной терапии современными высокоэффективными препаратами, воздействующей на разные патогенетические механизмы с учетом варианта болевого синдрома (миофасциальный синдром, спондилоартроз, грыжа межпозвонкового диска). Ключевые слова: боль в спине, люмбалгия, нестероидные противовоспалительные препараты, лорноксикам LUMBALGIA: DIAGNOSIS, APPROACHES TO THERAPY

The high prevalence of back pain and common disability due to this pathology in young and middle-aged individuals require that more effective methods for its diagnosis, treatment, and prevention be sought. Back pain may be primary, which is caused by degenerative and functional tissue changes in the locomotor apparatus, with the possible involvement of adjacent neural structures, and secondary, which is associated with inflammatory, metabolic, neoplastic, infectious, and traumatic spinal lesions. Treatment for back pain should involve combined therapy with highly effective agents, which affects different pathogenetic mechanisms, by taking into account the type of pain syndrome (myofascial syndrome, spondylarthrosis, intervertebral disk hernia).

Key words: back pain, lumbalgia, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, lornoxicam как проявление пояснично-крестцового радикулита, в связи с чем она была прерогативой невропатологов. Однако исследованиями последних лет доказано, что вторичная вертебральная радикулопатия диагностируется лишь у 7—8% больных с люмбалгией [1, 4, 5]. Постепенно сформировалось мнение, что БНС — это междисциплинарная проблема, в которой наряду с неврологическими, травматологическими и ортопедическими нарушениями ведущее место стали отводить ревматологическим аспектам. В МКБ X пересмотра БНС отнесена к рубрике «Болезни костномышечной системы: дорсопатии» (XIII класс). Дорсопатии объединяют в себе широкий спектр заболеваний позвоночника и поражений мышечносвязочных структур спины, рассматриваемых большинством зарубежных специалистов в рамках cиндрома БС. Общепринятым считается выделение первичного (механического) синдрома (или дорсалгии), обусловленного дегенеративными и функциональными изменениями в тканях опорно-двигательного аппарата (межпозвонковый диск — МПД, фас-

Эпидемиология По данным ВОЗ, свыше 50% населения США и Западной Европы страдает от болей в спине (БС) [1]. По результатам крупномасштабного исследования, проведенного в США, БС занимает 1-е место в структуре ревматических заболеваний среди взрослого населения [2]. В популяции испанцев старше 20 лет БС вошла в пятерку самой распространенной ревматической патологии (ревматоидный артрит, гонартроз, остеоартроз суставов кистей и фибромиалгия) [3]. Обращает на себя внимание неуклонный рост заболеваемости с временной утратой трудоспособности и инвалидности из-за БС. Так, в Великобритании общий ущерб экономике, связанный с данной проблемой, составляет около 6 млрд фунтов стерлингов в год [4]. Это объясняет настоятельную необходимость поиска более эффективных методов диагностики, лечения и профилактики данной патологии. Определение и классификация В течение длительного времени боль в нижней части спины — БНС (люмбалгия) рассматривалась

29

Л е к ц и я

N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 ции, мышцы, сухожилия, связки, дугоотростчатые суставы) с возможным вовлечением смежных невральных структур, и вторичного, связанного с воспалительными, метаболическими, неопластическими, инфекционными, травматическими поражениями позвоночника [6]. Тот же принцип классификации заложен в подразделении БС на неспецифическую и специфическую [7]. В зависимости от локализации боли в шейном, грудном или поясничном отделах позвоночника выделяют цервикалгию, торакалгию и люмбалгию соответственно. Под БНС понимают болевой синдром между XII парой ребер и ягодичными складками, под болью в верхней части спины — болевой синдром в заднем отделе грудной клетки [4]. G. Waddell [5] сформулировал диагностическую триаду БС, разграничив неспецифическую (механическую) патологию (90%), специфическую патологию (2%) и радикулопатии (8%). Согласно данным Международной ассоциации по изучению боли (IAPS, 1994), БС может иметь острое (до 12 нед) или хроническое (более 12 нед) течение. На долю острых эпизодов приходится до 80% случаев БС [4]. Распространенность хронической БС среди взрослой популяции достигает 23%, при этом на долю БНС приходится 12% [1]. Этиология и патогенез Среди причин острой БНС (люмбалгии) выделяют: • дисфункцию мышечно-связочных структур спины; • спондилез (спондилоартроз); • грыжу МПД; • стеноз позвоночного канала. В каждом из этих случаев болевой синдром имеет клиническое своеобразие, различные временну’ю динамику и прогноз. Среди факторов, провоцирующих развитие острого эпизода БС, выделяют травму, подъем непосильного груза, неподготовленные движения, длительное пребывание в нефизиологической позе, переохлаждение и др. Согласно современным представлениям, костно-связочный аппарат позвоночного столба представляет собой основной опорный комплекс, который при взаимодействии с мышечной и нервной системой обеспечивает координированное выполнеТаблица 1.

Трехопорная концепция стабильности позвоночника

Передняя опорная структура

Средняя опорная структура

Передняя продольная связка Задняя продольная связка Передняя часть Задняя часть фиброзного кольца фиброзного кольца Передняя половина Задняя половина тел позвонков тел позвонков

ние позвоночником его основных функций. Нарушения взаимодействия костно-связочной и мышечной системы вследствие воспалительных или дегенеративных изменений лежат в основе нестабильности позвоночно-двигательных сегментов (ПДС) [7]. Клинические проявления и тяжесть повреждения позвоночника, по F. Denis [8], определяются механизмом повреждения, зоной повреждения (поврежденной колонной) и стабильностью (или нестабильностью) поврежденного сегмента (табл. 1). Классификация нестабильности ПДС [8]: — Механическая нестабильность (нестабильность первой степени) характеризуется патологической подвижностью позвоночника, возникшей на уровне поврежденного сегмента или прогрессированием деформации позвоночника.

— Неврологическая нестабильность (нестабильность второй степени) — повреждение спинного мозга и его элементов костными фрагментами поврежденных позвонков или деформированными анатомическими структурами ПДС.

— Нестабильность третьей степени — сочетание механической и неврологической нестабильности. В качестве основы патогенеза дорсалгий, связанных с дегенеративными заболеваниями позвоночника (механическая нестабильность позвоночника), рассматривается хроническая микротравма, при которой нарушается равновесие между процессами биосинтеза и разрушения важнейших функциональных компонентов хрящевой ткани МПД и дугоотростчатых суставов, сопровождающаяся уменьшением содержания гликозаминогликанов, нарушением обмена хондроцитов и матрикса хряща, структуры коллагена вследствие развития асептического воспаления, что приводит к снижению адаптационных возможностей ПДС к механическим нагрузкам и ослаблению его фиксационных свойств. Люмбалгия различного генеза: диагностика и клинические проявления В настоящее время в генезе люмбалгии большое значение придается дисфункции мышечно-связочного аппарата спины, чаще проявляющейся развитием миофасциального синдрома [9]. Миофасциальные болевые синдромы характеризуются спазмом мышц, наличием в напряженных мышцах болезненных мышечных уплотнений или локальных мышечных гипертонусов и триггерных точек (myofascial trigger points). Миофасциальные болевые синдромы часто не связаны с остеохонЗадняя опорная структура дрозом позвоночника и могут встречаться вне зависимости от Надостистая связка Межостистая связка него [10]. Для диагностики миоСуставные капсулы фасциального синдрома необЖелтая связка ходимо основываться на выявДуги позвонков лении типичных признаков

30

и клинических проявлений согласно диагностическим критериям [10].

I. «Большие» критерии (необходимо наличие всех пяти): — жалобы на локальную или региональную боль; — ограничение объема движений; — пальпируемый в пораженной мышце «тугой» тяж; — участок повышенной чувствительности в пределах «тугого» тяжа (триггерная точка); — характерная для данной пораженной мышцы зона отраженной боли.

II. «Малые» критерии (необходимо наличие одного из трех): — воспроизводимость боли при стимуляции триггерных точек; — вздрагивание при пальпации триггерной точки пораженной мышцы; — уменьшение боли при растяжении пораженной мышцы. Грыжа МПД — основная причина БС у лиц молодого и среднего возраста (30—50 лет), обусловливающая неврологическую нестабильность ПДС [11, 12]. Под грыжей МПД понимают выпячивание пульпозного ядра в позвоночный канал с нарушением целостности наружных слоев фиброзного кольца. В зависимости от направления грыжевых выпячиваний выделяют следующие их виды: дорсальные (медианные, парамедианные, фораминальные), проникающие в спинномозговой канал или межпозвонковые отверстия и сопровождающиеся клинической симптоматикой, вентральные и латеральные, которые протекают большей частью бессимптомно. Грыжи Шморля образуются вследствие внедрения пульпозного ядра МПД в губчатое вещество тела позвонка с разрушением его замыкательной пластины, но большого прогностического значения не имеют. Наиболее частой локализацией грыж МПД является пояснично-крестцовый отдел позвоночника [12]. При дорсальном грыжевом выпячивании МПД боль вначале появляется в результате раздражения болевых рецепторов наружных слоев фиброзного кольца и задней продольной связки, сопровождающегося спазмом сегментарных мышц (рефлекторная люмбалгия/люмбоишиалгия). Смещаясь в сторону позвоночного канала или межпозвонкового отверстия, грыжа МПД может компримировать спинномозговой корешок, что ведет к возникновению корешкового синдрома (радикулопатии). Радикулярные, или «корешковые», боли характеризуются высокой интенсивностью. Боль может иметь тупой и ноющий характер, однако движения, усиливающие раздражение корешков, значительно интенсифицируют боль, которая становится острой, режущей. Почти всегда боль иррадиирует от позвоночника в какую-либо часть нижней конеч-

ности. Кашель, чиханье, натуживание — характерные провоцирующие факторы. Наклон вперед или подъем прямых ног, сдавление яремных вен, приводящее к повышению внутрипозвоночного давления и смещению корешков, усиливают радикулярную боль в результате растяжения. Как наиболее тяжелое осложнение наличия грыжи МПД рассматривают стенозы позвоночного канала. Стеноз позвоночного канала — это сужение его просвета на любом уровне (см. схему) [13]. Основными клиническими проявлениями относительного поясничного стеноза (D 10—12 мм) являются: нейрогенная перемежающаяся хромота при сохраненной пульсации сосудов стоп — появление двусторонних болей, онемения, парестезий, слабости в мышцах голеней при ходьбе; изредка —преходящие нарушения мочеиспускания. Клиническая картина абсолютного (D<10 мм) стеноза позвоночного канала на поясничном уровне характеризуется появлением симптомов компрессии конского хвоста (синдром cauda equina): • интенсивная двусторонняя боль в пояснице, ногах; • асимметричный вялый паралич; • анестезия в области промежности; • задержка мочи, недержание кала; • симптомы ишиалгического синдрома. Алгоритм действий при боли в спине 1. Основываясь на данных истории заболевания и осмотра, следует классифицировать симптомы по длительности и локализации на следующие формы: — острая БС; — хроническая БС; — острая ишиалгия; — хроническая ишиалгия. При клиническом обследовании врачу необходимо установить не только тип, характер и локализацию боли, но и факторы, которые провоцируют (кашель, Классификация поясничных стенозов позвоночного канала (по [13]) Поясничный стеноз позвоночного канала (в норме диаметр — D — позвоночного канала 12 мм и более)

Центральный стеноз

31

Боковой (фораминальный стеноз) D < 3 мм

Относительный D 10—12 мм

Абсолютный D < 10 мм

Фиксированный

Динамический: — относительный — абсолютный

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 движение и т.д.) и ослабляют (лежачее положение) ее. Необходимо учитывать также анамнез (травма), начало болей (в рабочее время), их длительность, личностные особенности пациента (истерия, канцерофобия). При осмотре можно выявить чрезмерный изгиб поясницы, сгорбленность, предполагающую врожденные аномалии или переломы, сколиоз, аномалии тазового скелета, асимметричность паравертебральных и ягодичных мышц. При тяжелой ишиалгии может наблюдаться частичное сгибание в тазобедренном и коленном суставах. Локальная болезненность при пальпации может быть обусловлена спазмом паравертебральных мышц в области поражения позвоночника. Болезненность в области пояснично-крестцового сочленения может быть следствием поражения люмбосакрального диска и ревматоидного артрита. При пальпации остистого отростка обращают внимание на его подвижность в боковом (перелом или артрит) или переднезаднем направлении. Ступенчатое смещение спинального отростка может быть ключом к диагнозу спондилолистеза, локализующегося на один сегмент ниже уровня смещения. Наиболее часто в практике клинициста встречаются сочетанные формы болевых синдромов, в частности люмбоишалгия, которая имеет три формы: мышечно-тоническую в виде синдромов грушевидной мышцы, икроножной мышцы, ягодичных мышц; нейродистрофическую и нейрососудистую. Локализация боли при мышечно-тонических синдромах связана с подвергающимся ирритации корешком и особенностями вторичного поражения нервных стволов по компрессионно-ишемическому типу на уровне спазмированных мышц. Самой частой причиной острой БС у пациентов старше 50 лет является спондилоартроз. При артрозе фасеточных суставов боль (обычно двусторонняя) локализуется (в отличие от дискогенной) паравертебрально, а не по средней линии, усиливается при длительном стоянии и разгибании и уменьшается при ходьбе и сидении.

2. Срочная госпитализация показана при наличии у больного с БС: • температуры тела выше 38°С более 48 ч;

• неослабевающей ночной боли; • боли с отсутствием чувствительности дистальных отделов (ниже колен) или слабостью нижних конечностей; • отсутствия контроля работы кишечника и мочевого пузыря; • нарастающего неврологического дефицита. Визит к врачу в течение 2—7 сут должен быть рекомендован в следующих случаях: появление БС после провоцирующих ситуаций (поднятие тяжестей, копание, вытягивание); наличие проблем со спиной в анамнезе — БС наблюдались ранее, хотя бы однажды; хроническая боль в спине более 6 нед; необъяснимая потеря массы тела (более 5—10 кг за 6 мес); возраст старше 50 лет; онкологическое заболевание в анамнезе.

3. Исключить вторичный характер БС. На этапах дифференциальной диагностики острой люмбалгии необходимо помнить о вторичном характере БС (табл. 2) [11]. Компрессионный перелом позвоночника при остеопорозе или опухолевом процессе (метастатическое поражение, гемангиомы тел позвонков) могут служить причиной острых БС. Остеопоротический компрессионный перелом имеет характерную клиническую картину: боль может иррадиировать в грудную клетку, брюшную полость или бедро с резким ограничением движений. Болевой синдром длится 1—2 нед, затем постепенно стихает. Обычно страдают позвонки, испытывающие наибольшую осевую нагрузку (TX—XII и LI—II). Клинически по типу острой люмбалгии могут протекать разрыв аневризмы брюшного отдела аорты, дивертикулиты, заболевания мочеполовых органов (альгодисменорея, мочекаменная болезнь).

4. При наличии только локальной боли и отсутствии симптомов вторичной БС следует назначить консервативное лечение на 4 нед.

5. При выявлении компрессионной радикулопатии следует: — оценить наличие симптомов компрессии конского хвоста; — в случае отсутствия симптомов, перечисленных выше, начать лечение, а через 6 нед оценить его эффективность; — при отстутствии положительного эффекта терапии через 6 нед провести исследование позвоночника с поТаблица 2. Симптомы-«индикаторы» вторичного синдрома БС [11 мощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резоКлинические признаки Возможные причины нансной томографии (МРТ), наПотеря массы тела Метастазы, хронические инфекции править пациента на консультацию нейрохирурга. Лихорадка Септический дисцит, эпидуральный абсцесс 6. При выявлении симптомов Ночные боли Неопластический процесс компрессии конского хвоста больНочные боли, уменьшающиеся Опухоль хвостового отдела позвоночника ного следует срочно госпитализив положении сидя ровать, провести КТ или МРТ позвоночника, начать консервативБоли по типу «извивающих» Сосудистая катастрофа, почечная колика ное лечение при умеренном боле-

32

вом синдроме и легком неврологическом дефиците система играет значительную роль в развитии острых и/или срочно решить вопрос об оперативном лечении воспалительных реакций, наибольшая эффективпри выраженном болевом синдроме и неврологических ность НПВП отмечается на ранних стадиях болевого расстройствах. синдрома. Учитывая развитие нейрогенного асептиНаличие выраженного корешкового болевого ческого воспаления при дегенеративных процессах синдрома в спине и/или ноге, отсутствие эффекта от в структурах позвоночника, в программу лечения стационарного курса комплексной консервативной НПВП включают в первые 24—48 ч от начала заболетерапии в течение 6 нед являются показанием для вания (уровень доказательности А) [4]. консультации нейрохирурга (табл. 3) [14]. Одним из современных НПВП, характеризуюЛечение люмбалгии щихся как выраженным противовоспалительным Подход к лечению люмбалгии основан на совреи обезболивающим действием, так и быстротой наменных представлениях о патогенетических мехачала терапевтического эффекта, является Ксефокам низмах болевого синдрома, а также учитывает вариРапид (Nycomed Danmark Asp, Дания). ант течения заболевания. Основное действующее вещество препарата КсеПри острой люмбалгии и рефлекторной люмбофокам Рапид — лорноксикам, НПВП из группы окишиалгии следует ожидать значительного уменьшесикамов, который отличается коротким периодом ния боли в течение 2—4 нед. В ряде контролируемых полувыведения (от 3 до 5 ч), что объясняет отсутствие исследований показано, что постельный режим не кумуляции, снижает риск передозировки и повышает только не ускоряет восстановление, но, наоборот, безопасность применения. Его фармакологический может способствовать трансформации острого болепрофиль сходен с таковым других оксикамов [15]. вого синдрома в хронический. Поэтому при умеренПотенциал лекарственного воздействия лорноксиканой боли необходимости в постельном режиме нет, ма в 10 раз выше, чем пироксикама. Анальгетические а при интенсивной боли его следует максимально свойства препарата связаны с мощной ингибицией ограничить (до 1—3 дней). ЦОГ, а также торможением образования интерлейкиМедикаментозная терапия при острой дорсална-6 и синтеза оксида азота [15, 16]. Угнетающее дейгии различной этиологии включает использование ствие на синтез оксида азота является дозозависимым препаратов первой линии — нестероидных противовоси значительно более выражено, чем у диклофенака, палительных препаратов (НПВП) — начиная с 1-х супироксикама, напроксена, ибупрофена и кеторолака ток заболевания, что обусловлено их механизмом [15, 17]. Лорноксикам вызывает локальную блокаду действия [4]. синтеза простагландинов в таламических центрах боПротивовоспалительный и обезболивающий эфлевой чувствительности. Он стимулирует выработку фекты НПВП связаны с ингибированием циклоокэндогенных динорфина и эндорфина, что ведет к фисигеназы (ЦОГ) и тормозящим действием на синтез зиологической активации антиноцицептивной сиспростагландинов и эйкозаноидов, являющихся остемы. Лорноксикам обладает настолько выраженным новными медиаторами, определяющими возникноанальгетическим эффектом, что в определенных сивение, динамику и исходы болевых и воспалительных туациях может заменять опиоидные анальгетики или синдромов. Важную роль в противовоспалительном сочетаться с ними при лечении умеренной и сильной действии НПВП играет их влияние на метаболизм боли. Клинические испытания лорноксикама для и биологические эффекты кининов. Снижение обраснятия боли при остром, ревматоидном и других артзования брадикинина приводит к торможению актиритах, спондилитах, БНС в суточных дозах 4—16 мг вации фосфорилазы, что ведет как к уменьшению показали, что препарат так же эффективен, как и друсинтеза арахидоновой кислоты, так и, как следствие, гие НПВП, в частности диклофенак в дозе 50 мг/сут, к проявлению эффектов продуктов ее метаболизма. поэтому он успешно применяется при лечении как Не менее важной является способность НПВП блоострой, так и хронической боли [15, 18, 19]. При выкировать взаимодействие брадикинина с тканевыми сокой эффективности лорноксикаму присуща отнорецепторами, что приводит Таблица 3. Показания для хирургического к восстановлению нарушенной вмешательства — «правило пяти» микроциркуляции, уменьшению Два симптома 1. Боль в ногах больше, чем боль в спине. перерастяжения капилляров, 2. Специфические неврологические симптомы (парестезия) снижению выхода жидкой части Два признака 3. Прямая нога поднимается менее чем на 50% от нормы, плазмы, ее белков, провоспалии (или) положительный перекрестный тест, тельных факторов и форменных и (или) положительный симптом натяжения. элементов, что опосредованно 4. Два или четыре неврологических признака (альтернирующий рефлекс, атрофия, слабость, потеря чувствительности) влияет на развитие других фаз воспалительного процесса. ПосОдно исследование 5. Позитивная визуализация (МРТ позвоночника) кольку калликреин-кининовая

33

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 роральных форм с быстрым высвобождением — лорноксикама (Ксефокам Рапид) в дозе 24 мг/сут и диклофенака калия в дозе 150 мг/сут — при лечении 220 пациентов с острой БС показали бо’льшую, но статистически не значимую скорость наступления анальгетического эффекта у Ксефокама Рапид (30 мин) по сравнению с диклофенаком калия (36 мин) [22]. Пациенты, получавшие Ксефокам Рапид, отметили достоверно более высокие показатели по шкале общей оценки эффективности анальгетика. У Ксефокама Рапид отмечается достоверно (p<0,05) большая степень анальгетического эффекта по показателям стандартной оценки уменьшения интенсивности боли по сравнению с диклофенаком калия, а скорость наступления анальгетического эффекта не уступает таковой формы диклофенака с быстрым высвобождением. Этот препарат может быть рекомендован как при оказании неотложной медицинской помощи для быстрого купирования, например, острой люмбалгии, так и при планировании длительной терапии НПВП болевых синдромов в позвоночнике. Лечение БС должно основываться на использовании комплексной терапии современными высокоэффективными препаратами, воздействующей на разные патогенетические механизмы с учетом варианта БС (миофасциальный синдром, спондилоартроз, грыжа МПД).

сительно низкая токсичность. Побочные эффекты при его применении аналогичны тем, которые вызываются другими стандартными НПВП (чаще — со стороны желудочно-кишечного тракта). Такие характеристики препарата позволяют применять его у больных с выраженным болевым синдромом. Фармакокинетика Ксефокама Рапид соответствует внутримышечному пути введения препарата. Время начала обезболивающего действия препарата сокращается с 30—40 (стандартная пероральная форма) до 10—15 мин (пероральная форма с быстрым высвобождением), т.е. практически в 3 раза; действие достигает максимума примерно через 1 ч [20, 21]. Это возможно благодаря уникальному составу и конструкции таблетки Ксефокам Рапид: лорноксикам помещен в микрогранулы, покрытые буферным веществом, а покрытие гранул, вступая в реакцию с желудочным соком, создает слабощелочную среду, в которой лорноксикам быстро растворяется и всасывается в кровь. В нескольких сравнительных исследованиях лорноксикама быстрого высвобождения и диклофенака калия при БС был выявлен больший анальгетический эффект первого. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования анальгетической эффективности и безопасности пе-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. WHO Scientific Group on the Burden of Musculoskeletal Conditions at the Start of the New Millennium. The burden of musculoskeletal conditions at the start of the new millennium. World Health Organ Tech Rep Ser 2003;919:i-x, 1—218.

2. Ehrlich G.E. Low back pain. Bull World Health Organ 2003;81(9):671—6.

3. Carmona L., Ballina J., Gabriel R. et al. The burden of musculoskeletal diseases in the genеral population of Spain: results from a national survey. Ann Rheum Dis 2001;60(11):1040—5.

4. Airaksinen O., Brox J.I., Cedraschi C. et al. Chapter 4. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain. Eur Spine J 2006;15(Suppl 2):S192—300.

5. Waddell G. Illness behavior. In: The back pain revolution. G. Waddell (ed). 2nd ed. Edinburgh, Elsevier; 2004. p. 221—39.

6. Kuritzky L. Low back pain. Compr Ther 1997;23(5):332—6.

7. Cox J.M. Low Back Pain: Mechanisms, Diagnosis and Treatment. 6th ed.

Baltimore, Williams & Wilkins; 1999.

8. Denis F. The three column spine and its significance in the classification of acute thoracolumbar spinal injuries. Spine 1983;8:817—31.

9. Devereaux M.W. Low back pain. Prim Care Clin Office Pract 2004;31:33—51.

10. Gerwin R.D. Classification, epidemiology, and natural history of myofascial pain syndrome. Curr Pain Headache Rep 2001;5:412—20.

11. Hadler N.M. Low back pain. In: Arthritis and Allied conditions: a textbook of rheumatology. 13th ed. W.J. Koopman (ed). London, Williams & Wilkins; 1997. p.

1821—35.

12. Seidler A., Bolm-Audorff U., Siol T. et al. Occupational risk factors for symptomatic lumbar disc herniation; a case-control study. Occup Environ Med 2003;60:821—30.

13. MacNab I. Negative disc exploration: An analysis of the causes of nerve root involvement in sixty-eight patients. J Bone Joint Surg 1971;53A:891—903.

14. McCulloch J.A., MacNab I. Sciatica and chymopapain. Baltimore etc., Williams & Wilkins; 1983.

15. Balfour J.A., Fitton A., Barradell L.B. Lornoxicam. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of painful and inflammatory conditions. Drugs 1996;51(4):639—57.

16. Berg J., Fellier H., Christoph T. et al.

The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro.

Inflamm Res 1999;48:369—79.

34

17. Bias P., Kursten F.W. Analgesic therapy in chronic low back pain: comparative study of lornoxicam vs placebo and naproxen [abstract, in German]. Schmerz 1994;8(Suppl 1):S50.

18. Daglar B., Kocoglu H., Celkan A. et al. Comparison of the effects of lornoxicam versus diclofenac in pain management after cardiac surgery: a single-blind, randomized, active-controlled study. Curr Ther Res Clin Exp 2005;66(2):107—16.

19. Rose P., Steinhauser C. Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis (COLOR Study).

Clin Drug Investig 2004;24(4):227—36.

20. Radhofer-Welte S., Dittrich P. Determination of the novel non-steroidal anti-inflammatory drug lornoxicam and its main metabolite in plasma and synovial fluid. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998;707(1-2):151—9.

21. Albengres E., Urien S., Barre J. et al.

Clinical pharmacology of oxicams: new insights into the mechanisms of their dosedependent toxicity. Int J Tissue React 1993;15(3):125—34.

22. Yakhno N., Guekht A., Skoromets A. et al. Analgesic efficacy and safety of lornoxicam quick-release formulation compared with diclofenac potassium: randomised, double-blind trial in acute low back pain. Clin Drug Investig 2006;26(5):267—77.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Д И А Г НО С Т И К А И Л Е Ч Е Н И Е ГОЛОВ О К Р У Ж Е Н И Й С О С УД ИС ТОГО Х А РА К Т Е РА М.Ю. Мартынов Кафедра неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Мартынов m-martin@gol.ru В статье представлены основные причины развития и клинические проявления острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности в вертебробазилярной системе. Рассмотрены основные направления диагностики и лечения, в том числе эффективность назначения комбинированных вазоактивных и метаболических препаратов. Ключевые слова: вертебробазилярная недостаточность, головокружение, вазоактивные и метаболические препараты DIAGNOSIS AND TREATMENT OF VASCULAR VERTIGO

The paper gives the principal causes and clinical manifestations of acute and chronic cerebrovascular insufficiency in the vertebrobasilar system. It considers the basic lines of its diagnosis and treatment, including the efficiency of use of combined vasoactive and metabolic drugs.

Key words: vertebrobasilar insufficiency, vertigo, vasoactive and metabolic drugs ской сосудистой мозговой недостаточности, и в первую очередь при вовлечении вертебробазилярного бассейна. Основные причины острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности, в том числе вертебробазилярных нарушений, — артериальная гипертензия, атеросклероз и их сочетание. Реже к развитию сосудистой мозговой недостаточности могут приводить церебральные васкулиты разной этиологии, системные васкулиты, аневризмы, заболевания крови, сердца, нарушения ритма и другие состояния. Нарушения мозгового кровообращения могут быть связаны с повышением вязкости, агрегации форменных элементов крови, изменением свертывающей и противосвертывающей систем крови [1, 2]. В развитии вертебробазилярной недостаточности важная роль принадлежит патологии магистральных сосудов головы. Поражения шейного отдела позвоночника (остеохондроз) оказывают влияние на мозговой кровоток посредством сдавливания и спазма позвоночных артерий. Среди экстрацеребральных факторов большая роль в развитии вертебробазилярной недостаточности принадлежит также патологии экстракраниальных отделов магистраль-

Определение и классификация Головокружение определяется как иллюзорное перемещение неподвижной окружающей среды в любой из плоскостей и как ощущение вращения или движения собственного тела в пространстве. Главная причина головокружения — это рассогласование входящей информации между принимающими системами. Выделяют системное и несистемное головокружение. Первое — это ложное ощущение вращения или движения собственного тела или окружающих предметов. Системное головокружение подразделяется на периферическое и центральное. Периферическое головокружение связано с поражением периферического воспринимающего аппарата, центральное — с вовлечением ствола и коры головного мозга. Несистемное головокружение представляет собой ощущение укачивания, зыбкости окружающего пространства. Этиология и патогенез Головокружения в неврологической практике могут наблюдаться при демиелинизирующих заболеваниях (рассеянный склероз), опухолях головного мозга, височной эпилепсии. Однако чаще всего головокружения возникают при острой и хрониче-

35

Л е к ц и я

M.Yu. Martynov Department of Neurology and Neurosurgery, Agency for Health Care, Moscow

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 ных артерий головы — частичной или полной закупорке позвоночных артерий и их патологической извитости. В ряде случаев развитие сосудистой мозговой недостаточности в вертебробазилярном бассейне может быть обусловлено не поражением соответствующего сосуда, а неадекватными гемодинамическими сдвигами компенсаторного характера (синдром «обкрадывания») [1]. Поэтому иногда симптоматика оказывается связанной с бассейном непострадавшего сосуда. В определенных условиях коллатеральное кровообращение осуществляется в неоправданных в физиологическом отношении формах. Этот своеобразный механизм нарушения мозгового кровообращения в головном мозге возникает при закупорке проксимальных отделов ветвей дуги аорты (подключичной, безымянной и общей сонной артерии). Выделяют различные формы синдрома «обкрадывания». Так, при подключичном синдроме «обкрадывания» вследствие закупорки начального отрезка подключичной артерии позвоночная артерия на стороне закупорки функционирует по отношению к руке в качестве коллатерали, по которой в ущерб головному мозгу осуществляется ретроградный кровоток из вертебробазилярной системы в артерии руки. При усиленной работе рукой уменьшается приток крови к мозгу («обкрадывание»), в результате чего появляются стволовые симптомы. Феномен «обкрадывания» наблюдается и при закупорке других сосудов: при закупорке устья наружной сонной артерии на противоположной стороне может устанавливаться приток к ней крови из позвоночной артерии через анастомозы мышечных ветвей последней с затылочной артерией или из внутренней сонной артерии через анастомозы с глазничной артерией. Это может привести к появлению как стволовых, так и полушарных симптомов. Клиническая картина Клинические проявления вертебробазилярной недостаточности различны и зависят от степени и продолжительности расстройств мозгового кровообращения, преимущественной локализации дисциркуляторных явлений [3]. Чаще всего дисциркуляторный вертебробазилярный синдром характеризуется системным или несистемным головокружением и сосудисто-вегетативными нарушениями. Больные часто ощущают шум в ушах, иногда — головные боли, чаще в затылочной области, вращение окружающей обстановки, в других случаях возникает ощущение собственного смещения, усиливающееся от перемены положения головы, «пелены» перед глазами. Отмечаются сосудисто-вегетативные реакции — тошнота, рвота, побледнение лица, холодный пот.

Обнаруживаются нистагм, неустойчивость в позе Ромберга, промахивание при координаторных пробах. Наблюдаемые симптомы позволяют предполагать раздражение периферического вестибулярного аппарата в области внутреннего уха, снабжаемого ветвями базилярной артерии, в частности внутренней слуховой артерией. При преходящих нарушениях кровообращения в стволе мозга больные испытывают ощущение дурноты, шум и тяжесть в голове, отмечаются системное головокружение, рвота, икота. Могут быть зрительные расстройства в виде фотопсий, метаморфопсий, неясности видения предметов, дефектов полей зрения; двоение, парезы глазных мышц и взора, нарушение конвергенции, чувствительные нарушения в области лица (особенно вокруг рта в зонах Зельдера), расстройства слуха, дизартрия, дисфония, дисфагия, симптомы пирамидной недостаточности. Реже встречаются альтернирующие синдромы, нарушения статики, координации движений и вестибулярные расстройства, сопровождающиеся нистагмом. Нередко наблюдаются общая слабость, адинамия, вялость, быстрая истощаемость и патологическая утомляемость. Определяются пароксизмальные повышения артериального давления. Выражен вегетативно-сосудистый синдром в виде приступов общей слабости с резкой потливостью, тахи- и брадикардией. Наблюдаются приступы внезапного падения и обездвиженности (drop attacks) без потери сознания, возникающие у больных с патологией шейного отдела позвоночника при поворотах и запрокидывании головы. Приступы связаны с преходящей потерей постурального тонуса в результате ишемии оливы и ретикулярной формации. Близок по патогенезу синкопальный вертебральный синдром Унтерхарншайдта — приступы потери сознания с мышечной гипотонией. Пароксизмам предшествуют головные боли вертеброгенного характера, зрительные и слуховые расстройства. Наблюдаются расстройства памяти, особенно на текущие события, вплоть до тяжелых, иногда остро развивающихся выпадений памяти. Эти изменения связывают с поражением различных структур лимбической системы и медиобазальных отделов височных долей. У пожилых людей нередко имеется одновременное атеросклеротическое поражение сонных и позвоночных артерий. В этих случаях могут возникать симптомы нарушения кровообращения как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейне в различных сочетаниях. Иногда симптомы, указывающие на поражение разных бассейнов, появляются одновременно. При преимущественной локализации дисциркуляторных явлений в системе внутренней сонной ар-

36

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 терии наиболее частыми являются симптомы, указывающие на патологию корковых отделов мозга. Чаще всего наблюдаются нарушения в чувствительной сфере в виде онемения, иногда с покалыванием, обычно ограниченные, захватывающие отдельные участки кожи лица, конечности, отдельные пальцы. В некоторых случаях онемение появляется одновременно в половине верхней губы, половине языка, по внутренней поверхности предплечья, кисти, в IV и V пальцах. Недостаточность мозгового кровообращения может сочетаться с симптомами коронарной патологии [4]. Чаще всего вначале появляются коронарные симптомы, а затем церебральные нарушения. Неврологические проявления этого симптомокомплекса различны — от легких и средней тяжести церебральных нарушений с общемозговой симптоматикой до выраженной очаговой патологии, нередко доминирующей в клинической картине заболевания, а иногда и маскирующей первичное ишемическое поражение миокарда. При легких и среднетяжелых коронарно-церебральных кризах наряду с кардиальными расстройствами отмечаются неврологические нарушения в виде вегетативных расстройств, головокружения, помрачения или кратковременной потери сознания, тошноты, рвоты, шума в ушах и в голове. При тяжелых коронарно-церебральных кризах отмечаются более выраженные неврологические нарушения с выпадением движений и расстройствами чувствительности, настолько доминирующими в клинической картине, что создается ошибочное представление о первичной мозговой патологии. Диагностика Для уточнения причин заболевания и выработки оптимального пути ведения больного большое значение имеют дополнительные методы обследования. У больных с вертебробазилярными симптомами особенно важно изучение состояния позвоночных артерий и состояния шейного отдела позвоночника. Ультразвуковая допплерография и дуплексное сканирование позволяют определить скорость кровотока в магистральных сосудах головы и состояние сосудистой стенки, выявить наличие атеросклеротической бляшки, оценить состояние коллатерального кровообращения. Реоэнцефалография (РЭГ) с функциональными пробами обнаруживает изменение формы РЭГ-волн и выраженные асимметрии сосудистых реакций, уменьшение кровенаполнения (нередко на фоне одновременного повышения сосудистого тонуса), большую лабильность, неустойчивость, изменчивость тонуса и реактивности сосудов, затруднение венозного оттока. На рентгенограммах и при магнитно-резонансной томографии шейного отдела

позвоночника выявляются особенности строения позвонков. Важным для проведения терапии является изучение агрегации форменных элементов крови, вязкости крови и плазмы [1]. Лечение Лечение сосудистой мозговой недостаточности проводится с учетом возможных патогенетических механизмов, клинических проявлений, особенностей основного заболевания и направлено на предупреждение повторных нарушений мозгового кровообращения. Основные принципы лечения включают контроль артериального давления и деятельности сердца, коррекцию физико-химических свойств крови, улучшение мозгового кровотока и метаболизма [1, 5—7]. Ведение больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения предусматривает сочетанное проведение базисной и дифференцированной терапии. Первая включает коррекцию нарушений сердечно-сосудистой деятельности, нормализацию кислотно-ocновного и осмолярного гомеостаза, водно-электролитного баланса, профилактику и лечение внутричерепной гипертензии и отека мозга, вегетативно-трофических расстройств и прочих осложнений острого мозгового инсульта [6—8]. Принципиально важен контроль артериального давления: у больных с ишемическим инсультом значения систолического и диастолического АД в острейшем периоде заболевания должны поддерживаться на 10—15 и 5— 10 мм рт. ст. соответственно выше привычного для больного уровня. Главным дифференцированным направлением лечения больных с ишемическим инсультом является восстановление кровотока в зоне ишемии (в области «ишемической полутени», зоны обратимых изменений — пенумбры) [9]. На сегодняшний день наиболее эффективным методом восстановления кровотока при тромботическом или эмболическом поражении артерий среднего и крупного калибра является тромболизис, эффективность которого может усиливаться при сопутствующем физическом (например, ультразвуковом) воздействии. Залогом эффективности и безопасности проведения тромболизиса является его осуществление в период «терапевтического окна» — в первые 3—6 ч с момента развития ишемии, отсутствие противопоказаний для реперфузии (оптимальный уровень системного артериального давления, отсутствие потенциальных источников кровотечения, достаточно сохранная функция печени и ряд других показателей). У части больных положительный эффект может быть достигнут при использовании фибринолитических препаратов (анкрод, батроксобин), однако относительная безопасность этих

38

препаратов сочетается с их меньшей эффективностью [10]. Намного более доступным является метод изоволемической гемодилюции — внутривенное введение раствора реополиглюкина или солевого раствора. Эффективность процедуры возрастает при одновременном назначении антитромбоцитарных препаратов. Изоволемическая гемодилюция и антиагрегантная терапия, не сопровождаясь реканализацией окклюзированного сосуда, улучшают микроциркуляцию, что служит основанием для их применения в первые дни ишемического инсульта [1, 11]. Значительные надежды связывают с применением нейропротекторов. Принципиально важно, что нейропротективная терапия может проводиться вне зависимости от патогенетического типа инсульта, ее назначение не требует предварительного длительного обследования больного, что обеспечивает максимально раннее начало лечения. Контроль АД чрезвычайно важен для профилактики нарушений мозгового кровообращения, в то же время значительное и быстрое снижение АД может ухудшить перфузию головного мозга и способствовать ухудшению состояния. Особенно часто это наблюдается у лиц с преимущественным поражением вертебробазилярного бассейна. По результатам исследования реологических свойств крови рекомендуется прием ангиагрегантов: ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, тиклопидина или клопидрогела. Малые дозы ацетилсалициловой кислоты предпочтительнее в связи с меньшим риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и отсутствием угнетения синтеза простациклинов

сосудистой стенки. Тиклопидин несколько более эффективен, чем ацетилсалициловая кислота, но терапия требует регулярного контроля показателей общего анализа крови (каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения) из-за опасности лейкопении. Возможно сочетание аспирина и дипиридамола. Комбинированные вазоактивные препараты назначают больным с острыми и хроническим состояниями с целью улучшения кровоснабжения и метаболизма в ишемизированной ткани. Некоторые из этих препаратов могут обладать нейропротективным действием. Один из таких препаратов — Инстенон (Nycomed Austria GmbH). Инстенон содержит этофиллин, этамиван и гексобендин. Каждый из компонентов оказывает свое определенное действие. Этофилин улучшает перфузионное давление в области ишемического поражения, влияет на реологические свойства крови и улучшает микроциркуляцию. Этамиван улучшает интегративную деятельность головного мозга за счет повышения активности восходящего отдела ретикулярной формации, а гексобендин повышает «энергетический статус» нервной клетки путем непосредственного воздействия на ее метаболизм. Инстенон широко применяется в лечении сосудистой мозговой недостаточности, в том числе у лиц с преобладанием в клинической картине симптомов вертебробазилярной недостаточности. При острых состояниях Инстенон назначают по 2,0 мл в 200 мл физиологического раствора 7—10 раз. При стабилизации состояния, а также у больных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью препарат назначают внутрь по 1 драже 2—3 раза в день на протяжении 4—6 нед.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга: Актовая речь. М.; 1992.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина; 2001.

3. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. Журн невропатол психиатр им. С.С. Корсакова 1985;85(9):1281—91.

4. Боголепов Н.К. Церебральные кризы и инсульты. М., Медицина; 1971.

5. Chiu D., Krieger D., Villar-Cordova C. et al. Intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: feasibility,

safety, and efficacy in the first year of clinical practice. Stroke 1998;29:18—22.

6. Neuroprotection as initial therapy in acute stroke. Third Report of an Ad Hoc Consensus Group Meeting. The European Ad Hoc Consensus Group. Cerebrovasc Dis 1998;8(1):59—72.

7. Thomassen L., Brainin M., Demarin V. et al. Acute stroke treatment in Europe: a questionnaire-based survey on behalf of the EFNS Task Force on acute neurological stroke care. Eur J Neurol 2003;10(3):199—204.

8. Krieger D., Hacke W. Intensive care treatment of ischemic stroke. In:

39

J. Bogousslavsky (ed). Acute stroke treatment. L., Martin Dunitz; 1997. p. 79— 108.

9. Devuyst G., Bogousslavsky J. Recent progress in drug treatment for acute stroke.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:420—5.

10. Hossmann K.A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia. Ann Neurol 1994;36:557—65.

11. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995;333:1581—7.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Л Е Ф Л У НОМ И Д В К Л И Н И Ч ЕС К О Й П РА К Т И К Е : И ТОГ И И П Е Р С П Е К Т И В Ы Ю.А. Олюнин ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Лефлуномид (ЛФ) — один из наиболее перспективных базисных препаратов, который был разработан специально для лечения ревматоидного артрита (РА). Основной механизм действия ЛФ — подавление активности дигидрооротатдегидрогеназы, приводящее к торможению синтеза пиримидиновых оснований и уменьшению пролиферации лимфоцитов. Особенности фармакокинетики ЛФ позволяют за очень короткий срок создавать в организме терапевтическую концентрацию его активного метаболита А77 1726 при назначении высоких доз в первые 3 дня лечения. В контролируемых испытаниях при использовании такой схемы ЛФ снижал воспалительную активность гораздо быстрее, чем метотрексат и сульфасалазин, что может представлять особый интерес при лечении больных с ранним артритом. В то же время для пациентов с повышенным риском побочных реакций может оказаться предпочтительным более щадящий режим лечения, который требует больше времени для получения эффекта, но реже приводит к возникновению нежелательных явлений. ЛФ с успехом используется для комбинированного лечения в сочетании как с традиционными базисными средствами, так и с биологическими препаратами. В работах последних лет было показано, что ЛФ позволяет эффективно подавлять развитие аутоиммунных нарушений не только при РА, но и при других ревматических заболеваниях. Ключевые слова: ревматоидный артрит, лефлуномид, базисная терапия LEFLUNOMIDE IN CLINICAL PRACTICE: RESULTS AND PROSPECTS Yu.A. Olyunin Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Leflunomide (LF) is one of the promising first-line drugs, which has been specially designed to treat rheumatoid arthritis (RA). The basic mechanism of LF action is to suppress the activity of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase, which results in the inhibited synthesis of pyrimidine bases and the diminished proliferation of lymphocytes.

The pharmacokinetic features of LF permit the therapeutic concentration of its active metabolite A77 1726 to be achieved in the body in a very short time when the high dosages of the drug are used in the first 3 days of therapy. In controlled trials using this LF regimen reduced inflammatory activity much more rapidly than did methotrexate and sulfasalazine regimens, which may be of particular interest in treating patients with early arthritis. At the same time the dose-sparing regimen that requires more time taken to have an effect, but less frequently causes undesirable effects may be preferable for patients at high risk for adverse reactions. LF is successfully used for combined therapy involving both traditional first-line drugs and biologicals. Recent studies have demonstrated that LF is effective in suppressing the development of autoimmune disorders not only in RA, but also in other rheumatic diseases.

Key words: rheumatoid arthritis, leflunomide, basic therapy сти оказания эффективной помощи больным. В этот период для лечения РА стали использоваться биологические агенты, которые принято выделять в особый класс медикаментов, а в число традиционных базисных средств вошел лефлуномид — ЛФ (Арава®, Sanofi Aventis). Сейчас пока сложно четко определить место, которое может занять каждое из этих лекарств в фармакотерапии РА. Но прошедшие годы показали, что традиционные базисные препараты

Введение Результат лечения ревматоидного артрита (РА) во многом определяется возможностью индивидуального подбора терапии. На практике нередко приходится сталкиваться с резистентностью пациентов к проводимому лечению или побочным действием медикаментов. Новые противоревматические препараты, внедренные в клиническую практику в конце 1990-х годов, существенно расширили возможно-

41

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Юрий Александрович Олюнин olyunin@mail.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 в целом сохраняют прочные позиции в практической ревматологии. По мере накопления опыта использования биологических средств более четко обозначаются проблемы, связанные с этим видом лечения. Так, при назначении инфликсимаба (ИМ) в условиях реальной клинической практики хороший или удовлетворительный эффект после первых 3 мес лечения был получен у 67% больных РА, но у 55% из них лечение было прервано в течение первого года в основном из-за вторичной неэффективности [1]. Отдаленные последствия биологической терапии пока не изучены, но уже сейчас сообщения о возможных побочных реакциях вызывают серьезную озабоченность [2]. При этом стоимость такого лечения очень высока. В силу этих причин традиционная базисная терапия при РА остается методом выбора и, судя по результатам клинического применения ЛФ, он является одним из наиболее перспективных препаратов в лечении этого заболевания. Фармакокинетика ЛФ назначается только внутрь. Прием препарата с пищей снижает скорость его абсорбции, но не влияет на биодоступность. После однократного приема концентрация А77 1726 в плазме у здоровых добровольцев достигает максимума через 6—12 ч. У больных РА всасывание происходит несколько медленнее, но в том же количестве, что и у здоровых [3]. ЛФ представляет собой малоактивное соединение, которое приобретает терапевтические свойства только после трансформации в организме больного. В стенке кишечника и в печени исходный препарат быстро и почти полностью превращается в активный метаболит терифлуномид, который обычно обозначают как А77 1726 [4]. Лечебный эффект может быть получен после создания достаточной стабильной концентрации активного метаболита в плазме. При назначении ЛФ в дозе 20 мг/сут концентрация А77 1726 стабилизировалась примерно через 7 нед [4]. Использование насыщающей дозы позволяет резко ускорить этот процесс. По некоторым данным, прием препарата по 100 мг/сут может сократить промежуток времени, необходимый для получения стабильной концентрации, до трех дней [5]. Период полувыведения ЛФ колеблется от 14 до 18 дней. А77 1726 медленно выводится с калом и с мочой. В течение первых 96 ч преобладает почечный путь выведения, затем — кишечный. К 28-му дню 43% принятой дозы выводится с мочой и 48% — с калом. Назначение внутрь порошка активированного угля или холестирамина ускоряет выведение А77 1726 из плазмы за счет связывания его в кишечнике и нарушения рециркуляции. Назначение холестирамина по 8 г 3 раза в день или порошка активированного угля по 50 г 4 раза в день снижает концен-

трацию А77 1726 на 40 и 37% соответственно за 24 ч и на 49—65 и 48% за 48 ч. Период его полувыведения при этом сокращается до 1—2 дней [4]. Механизм действия Лечебный эффект ЛФ при РА связан с его способностью оказывать комплексное воздействие на патологический процесс. Это воздействие реализуется за счет нескольких самостоятельных механизмов. Центральное место среди них занимает, по-видимому, подавление активности дигидрооротатдегидрогеназы. Угнетение этого фермента сопровождается уменьшением выработки пиримидиновых нуклеотидов и снижением синтеза ДНК, что, в свою очередь, ведет к нарушению пролиферации Т-лимфоцитов, играющих ведущую роль в развитии хронического иммунного воспаления при РА [6]. Этот механизм приводит также к замедлению процессов пролиферации моноцитов и В-клеток [7, 8]. Снижение выработки пиримидинов способствует нарушению миграции мононуклеарных клеток, уменьшая их поступление в очаг воспаления [9]. Высокие концентрации А77 1726 блокируют пролиферацию клеток за счет подавления активности тирозинкиназ [10]. Этот эффект не зависит от влияния ЛФ на синтез пиримидинов. А77 1726 значительно снижает авидность интегрина, затрудняя его взаимодействие с молекулой клеточной адгезии ICAM1 [11]. Это ведет к нарушению Т-клеточной активации в результате резкого уменьшения костимуляции Т-клеток, опосредованной ICAM1. Замедление процессов пролиферации и активации иммунокомпетентных клеток сопровождается уменьшением выработки основных провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) и интерлейкина-1 (ИЛ-1), а также матриксных металлопротеиназ, опосредующих деструкцию суставов [12]. ЛФ действует и как антагонист ФНО-α. Он способен эффективно подавлять индуцированную этим цитокином активацию NFκB, выработку реактивных кислородных радикалов, перекисное окисление липидов и апоптоз [13—15]. Наряду с иммуномодулирующим действием ЛФ обладает и собственно противовоспалительной активностью. В терапевтических концентрациях А77 1726 эффективно подавляет активность циклооксигеназы 2 (ЦОГ2) и значительно снижает синтез простагландина Е2 [16]. Кроме того, в культуре клеток ЛФ значительно уменьшал выработку ЦОГ2 [17]. Особый интерес может представлять способность ЛФ подавлять синтез сывороточного амилоида А (САА). Этот белок вырабатывается в печени под влиянием провоспалительных цитокинов и является одним из ключевых факторов в развитии вторичного амилоидоза у больных РА. А77 1726 эффективно подавляет синтез САА, индуцированный ИЛ-1, в культуре гепатоцитов [18]. После 6 мес лечения ЛФ

42

у больных РА также было зафиксировано достоверное снижение уровня САА [19]. По-видимому, ЛФ может быть эффективным средством профилактики и лечения вторичного амилоидоза у больных хроническим артритом. Клиническая эффективность и переносимость Дозировка и схема лечения ЛФ были разработаны с учетом особенностей фармакокинетики препарата по итогам предварительного тестирования трех поддерживающих доз — 5, 10 и 25 мг/сут [20]. Максимальный терапевтический эффект был получен при назначении ЛФ по 25 мг/сут, однако при использовании такой дозировки отмечалась тенденция к увеличению числа побочных реакций. Авторы, которые анализировали результаты этого исследования, пришли к выводу, что для поддержания оптимальной терапевтической концентрации активного метаболита А77 1726 суточная доза ЛФ должна составлять 20 мг. Доза 10 мг/сут была гораздо менее эффективна, но у части больных все же позволяла получить отчетливый клинический эффект. Поэтому ее использование было признано целесообразным при плохой переносимости ЛФ в обычной дозировке. Была также принята во внимание способность препарата длительно удерживаться в организме, позволяющая достигать необходимой концентрации за очень короткий срок при использовании высоких доз в начале лечения. Эта возможность была реализована в стандартной схеме назначения ЛФ, согласно которой больные принимают препарат по 100 мг/сут в первые 3 дня, а затем постоянно по 20 мг/сут. Данная схема применялась в трех основных исследованиях III фазы клинических испытаний ЛФ. Результаты этих работ показали, что использование высоких насыщающих доз в первые 3 дня лечения действительно позволяет получить эффект за сравнительно короткий срок. ЛФ подавлял симптоматику заболевания гораздо быстрее, чем другие базисные препараты, которые традиционно применяются без насыщающих доз. Эти различия были зафиксированы во всех основных исследованиях III фазы. J. Smolen и соавт.

[21] сообщили, что после 4 нед лечения ЛФ достоверно превосходил сульфасалазин (СС) по динамике числа болезненных и припухших суставов, общей оценки активности болезни больным и врачом, боли и титров ревматоидного фактора. V. Strand и соавт.

[22] при назначении ЛФ получили начальный эффект в среднем через 8,6±7,4 нед, а при использовании метотрексата (МТ) — через 9,5±6,5 нед. Стабильный эффект был достигнут после 10,7±9,3 и 14,4±10,2 нед лечения соответственно. В группе больных, которые анализируются в работе P. Emery и соавт. [23], среднее время до первого 20% ответа по ACR для ЛФ было достоверно короче, чем для МТ (74±80 и 101±92 дня соответственно).

В более поздние сроки эти различия во многом сглаживались, и эффективность ЛФ в поддерживающей дозе 20 мг/сут в целом была сопоставимой с эффективностью СС и МТ, применявшихся в обычных дозировках, хотя по некоторым параметрам ЛФ заметно превосходил препараты сравнения. Так, при оценке результатов лечения по критериям ACR эффективность ЛФ и СС после 24 нед лечения была одинаковой, но положительная динамика функционального статуса, который оценивался по опроснику HAQ, у больных, получавших ЛФ, была более значительной [21]. При этом СС проиходилось отменять из-за побочных реакций несколько чаще, чем ЛФ. После 24 мес лечения ЛФ обеспечивал 20% ответ по ACR достоверно чаще, чем СС (82 и 60% соответственно) [24]. Улучшение функционального статуса на фоне приема ЛФ в этот период также было более значительным. МТ, назначавшийся в сочетании с фолиевой кислотой (ФК), был сопоставим с ЛФ по влиянию на основные признаки воспалительной активности [22].

20% ответ по критериям ACR получен у 52% больных, получавших ЛФ, и у 46% больных, получавших МТ+ФК. В этой группе на первом году лечения ЛФ явно превосходил МТ по способности сдерживать прогрессирование деструкции суставов. Но МТ реже отменяли из-за побочных реакций, чем ЛФ (10 и 22% соответственно). После двух лет наблюдения у больных, получавших ЛФ, 20% ответ по ACR сохранялся достоверно чаще, чем на фоне приема МТ+ФК [25]. Положительная динамика функционального статуса при лечении ЛФ в этот период также была более выраженной. Прогрессирование рентгенологических изменений суставов на втором году наблюдения в обеих группах было минимальным. При использовании МТ без ФК препарат значительно чаще, чем ЛФ, давал 20% ответ по ACR на первом году лечения (64,8 и 50,5% соответственно) [23]. На втором году эти различия уменьшались и утрачивали статистическую достоверность. Влияние препаратов на прогрессирование деструкции суставов в этом исследовании было сопоставимым. Лечение прекращалось из-за побочных реакций у 19% больных, получавших ЛФ, и 15% больных, принимавших МТ. Во время клинических испытаний III фазы наиболее частыми побочными реакциями на ЛФ были диарея, тошнота, повышение активности трансаминаз, алопеция, сыпь [21—23]. У больных, которые после завершения этих исследований продолжали принимать ЛФ и наблюдались в течение 5 лет от начала лечения, в целом сохранялось клиническое улучшение, которое было достигнуто в первые месяцы после назначения препарата [26]. При этом какие-либо новые виды побочных реакций не наблюдались.

43

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 намика существенно нарастает в течение первых четырех месяцев лечения, и его результат можно достоверно оценить лишь по окончании этого срока [37]. Если начать лечение сразу с поддерживающей дозы, то на получение стабильной терапевтической концентрации А77 1726 может уйти около 2 мес. Тогда для определения эффективности лечения потребуется около 6 мес. Особый интерес представляет вопрос о выборе оптимальной поддерживающей дозы ЛФ. Стандартная доза 20 мг/сут, которая в настоящее время рекомендована для проведения поддерживающей терапии, у части больных может оказаться недостаточной. V. Chan и соавт. [38], изучавшие фармакокинетику ЛФ при лечении РА, отмечают, что у разных больных, получавших одну и ту же суточную дозу препарата (20 мг/сут), концентрация активного метаболита в плазме существенно различалась, и при более высоком содержании препарата результаты лечения были заметно лучше. Неадекватный уровень препарата может способствовать также возникновению вторичной неэффективности уже на ранних этапах лечения [32].

C. Fiehn и соавт. [39] удалось добиться существенного снижения активности заболевания при увеличении дозы ЛФ до 40 мг/сут у больных, которые до этого без достаточного эффекта принимали его по 20 мг/сут и хорошо переносили лечение. Вероятно, оптимальные результаты можно было бы получить при проведении лечения под контролем содержания в плазме активного метаболита А77 1726 [38]. Но в условиях повседневной практики может быть использован и такой простой способ, как постепенное увеличение дозы препарата с учетом клинической эффективности и переносимости лечения. Этот метод хорошо себя зарекомендовал при проведении базисной терапии МТ. Подбирая оптимальную дозу ЛФ, можно ориентироваться не на суточную дозу препарата, а на суммарную дозу, которую больной получает за неделю. При этом суточная доза ЛФ не обязательно должна быть постоянной. Больной, к примеру, может принимать ЛФ 5 дней в неделю по 20 мг/сут, а оставшиеся 2 дня — по 40 мг/сут. При этом, в отличие от использования стандартной дозировки, недельная доза возрастает со 140 до 180 мг. Поскольку ЛФ имеет очень длительный период полувыведения, такая схема лечения не приведет к резким колебаниям уровня активного метаболита в плазме. В то же время она дает возможность гибко регулировать дозу препарата, используя обычные таблетки по 20 мг. Назначение ЛФ по 20 мг через день эквивалентно ежедневному приему 10 мг препарата. Комбинированная базисная терапия В тех случаях, когда базисная монотерапия не дает желаемых результатов, сочетанное назначение

Дозировка и схемы лечения После завершения клинических испытаний ЛФ был разрешен к применению при РА и с 1998 г. распространяется через аптечную сеть. Производитель рекомендовал назначать его по той же схеме, которая использовалась в испытаниях III фазы: 100 мг/сут в течение первых 3 дней, затем постоянно по 20 мг/сут. В первые же несколько лет после внедрения в практику ЛФ был использован для лечения сотен тысяч больных РА по всему миру [27]. Новый и относительно дорогой препарат обычно назначался пациентам, которым ранее уже проводилась без эффекта другая базисная терапия [28]. Как и в клинических испытаниях, в условиях реальной практики ЛФ был сопоставим по эффективности с другими базисными средствами, несмотря на то что он применялся на более поздних стадиях заболевания и у больных более пожилого возраста [29]. При этом наряду со снижением активности заболевания у больных, получавших ЛФ, было зафиксировано существенное снижение риска возникновения инфаркта миокарда [30]. В то же время использование насыщающих доз у такой категории больных может быть связано с более высокой вероятностью отмены препарата из-за побочных реакций [29, 31]. Поэтому врачи, назначавшие препарат в условиях повседневной практики, зачастую начинали терапию сразу с поддерживающей дозы 20 мг/сут. При таком способе лечения может потребоваться более длительный срок для получения эффекта, но побочные реакции возникают значительно реже [32]. Эти результаты показывают, что в реальной практике вопрос о выборе той или иной схемы лечения, по-видимому, должен решаться индивидуально с учетом особенностей каждого клинического случая [33]. Применение насыщающих доз ЛФ в первые 3 дня лечения может быть наиболее перспективным у больных с ранним артритом, когда своевременное подавление воспалительной активности способно существенно улучшить прогноз заболевания в целом [34, 35]. В то же время при значительной давности болезни сокращение срока, необходимого для получения эффекта, может иметь уже не такое критическое значение. Отказ от применения высоких доз позволит многим из этих пациентов избежать побочных реакций, вызывающих необходимость отмены ЛФ, и продолжить лечение. При этом для получения оптимального эффекта в более ранние сроки могут быть использованы глюкокортикоиды внутрь или внутрисуставно [36]. Следует помнить, что при отказе от насыщающей дозы понадобится больше времени для оценки эффективности ЛФ. Даже при назначении высоких доз ЛФ в первые 3 дня лечения быстрое улучшение наблюдается не у всех больных. Положительная ди-

44

двух или нескольких базисных препаратов с разным механизмом действия может значительно повысить эффективность лечения за счет одновременного воздействия на разные звенья патогенеза РА. Переносимость такого лечения может быть вполне удовлетворительной, поскольку используемые медикаменты оказывают разнонаправленное побочное действие. МТ стал первым из базисных препаратов, применявшихся в комбинации с ЛФ. На небольшой группе больных M. Weinblatt и соавт.

[40] показали, что при назначении ЛФ больным, которые без эффекта принимали МТ, примерно у половины из них удается получить 20% ответ по ACR. Существенного фармакологического взаимодействия ЛФ и МТ не отмечалось. В этом исследовании насыщающая доза ЛФ использовалась только в первые 2 дня лечения, а поддерживающая в первые 3 мес составляла 10 мг/сут и затем могла быть увеличена до 20 мг/сут. Аналогичная схема назначения ЛФ применялась J. Kremer и соавт. [41], которые в двойном слепом 6-месячном испытании сопоставляли эффективность комбинации ЛФ+МТ и плацебо+МТ у 263 больных РА, получавших без эффекта МТ. Комбинация ЛФ+МТ достоверно превосходила сочетание МТ и плацебо, при этом общая частота побочных реакций в этих группах была сопоставимой. По окончании первых 6 мес наблюдения плацебо заменяли на ЛФ, который назначался по 10 мг/сут без применения насыщающей дозы [42]. Позднее при необходимости дозу повышали до 20 мг/сут. Спустя 6 мес эффект лечения у этих пациентов был таким же, как и при использовании насыщающей дозы, но тошнота, диарея и повышение активности трансаминаз наблюдались значительно реже.

A. Dendooven и соавт. [43] при назначении ЛФ 40 больным, получавшим МТ, использовали стандартную схему лечения (100 мг/сут в первые 3 дня, затем по 20 мг/сут). Через 30 мес 26 из 40 больных продолжали принимать ЛФ. К этому времени МТ был отменен у 11 больных и еще у 14 его доза была уменьшена. T. Antony и соавт. [44] наблюдали благоприятный результат при добавлении МТ к лечению больным, которые без достаточного эффекта получали ЛФ. В работе M. Dougados и соавт. [45], которые двойным слепым методом сопоставляли эффективность комбинации СС+ЛФ и СС+плацебо у больных, не ответивших на монотерапию ЛФ, сочетанное применение ЛФ и СС чаще позволяло добиться 50% ответа по ACR, чем СС+плацебо, но в целом различия были невелики. B. Rintelen и соавт. [46] зафиксировали снижение активности РА при назначении ЛФ больным, получавшим хлорохин, но при добавлении хлорохина пациентам, не ответившим на ЛФ, существенного улучшения не отмечалось.

Комбинация ЛФ с биологическими агентами довольно широко применяется в лечении больных РА и может быть даже более эффективной, чем сочетание ЛФ и МТ [47]. Разные авторы по-разному оценивают переносимость такой терапии. Это несоответствие может быть связано как с различиями наблюдавшихся групп, так и с использованием разной тактики лечения. Наиболее неблагоприятные результаты были зафиксированы в работе P. Kiely и соавт. [48]. Они назначали ЛФ 20 больным РА по стандартной схеме (100 мг/сут в первые 3 дня, затем по 20 мг/сут). На второй неделе к лечению добавляли ИМ по 3 мг/кг, который затем вводили повторно на 4, 8, 16 и 24-й неделе. Побочные реакции были зафиксированы у всех больных. Наиболее часто возникали кожные изменения. У 11 больных лечение было прервано из-за побочных реакций. Особенность этой работы состоит в том, что оба препарата назначали практически одновременно, причем терапию ЛФ начинали с насыщающих доз. В других исследованиях ИМ назначали пациентам, которые в течение продолжительного времени без достаточного эффекта принимали ЛФ.

M. Flendrie и соавт. [49] не выявили существенных различий в эффективности и переносимости применения ИМ на фоне ЛФ и других базисных препаратов. A. Perdriger и соавт. [50] анализировали результаты сочетанной терапии ЛФ и ИМ у 171 больного РА. Побочные реакции наблюдались у 35% больных, лечение было прервано в 10 случаях. D. Nordstrom и соавт. [51], изучавшие опыт использования ИМ на фоне различных традиционных базисных препаратов у 364 больных РА, наблюдали сопоставимые результаты при назначении ИМ в сочетании с ЛФ и МТ. K. Hansen и соавт. [52] провели ретроспективный анализ данных, полученных при сочетанной терапии ЛФ и ИМ, продолжавшейся в среднем около 6 мес, у 88 больных РА. Нежелательные явления, возникавшие у пациентов данной группы, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии этими препаратами. Общая частота побочных реакций составила 34%. Благоприятные результаты получены и при использовании ЛФ в сочетании с другими биологическими препаратами (адалимумаб, этанерцепт, анакинра) [47]. Расширение показаний к применению ЛФ Ввиду способности ЛФ подавлять аутоиммунные нарушения у больных РА он был использован и при других ревматических заболеваниях. Эффективность и переносимость ЛФ у 190 больных псориатическим артритом оценивали в ходе 24-недельного двойного слепого плацебоконтролируемого испытания [53]. ЛФ достоверно превосходил плацебо по влиянию на активность артрита и обеспечивал значительное уменьшение кожных изменений. На фоне лечения ЛФ отмечали также существенное

45

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 ния препарата, позволяет охарактеризовать его как одно из наиболее перспективных средств для базисной терапии РА. Регулярный прием ЛФ обеспечивает эффективное подавление воспалительной активности, значительное улучшение функционального статуса, повышение качества жизни больных и существенное снижение риска возникновения тяжелой кардиальной патологии. ЛФ способен уменьшать активность артрита значительно быстрее, чем другие традиционные базисные средства, что оправдывает его назначение в качестве первого препарата для базисной терапии раннего РА. Уникальный механизм действия ЛФ позволяет с успехом использовать его для проведения комбинированной терапии в сочетании с другими базисными препаратами. В целом ряде работ было показано, что ЛФ позволяет эффективно контролировать патологический процесс не только при РА, но и при других ревматических заболеваниях.

улучшение функционального статуса и повышение качества жизни больных. E. Silverman и соавт. [54] с успехом использовали ЛФ в лечении больных с ювенильным РА, у которых лечение МТ было прервано из-за побочных реакций или недостаточной эффективности. Применение ЛФ для лечения больных с анкилозирующим спондилоартритом позволяло подавлять воспалительные изменения периферических суставов, но не влияло на симптоматику поражения позвоночника [55]. Назначение ЛФ позволяло эффективно контролировать активность заболевания у больных системной красной волчанкой, системной склеродермией, гранулематозом Вегенера, болезнью Стилла взрослых [56—59]. Заключение Прошло уже более 10 лет с момента первой публикации, посвященной применению ЛФ в лечении больных РА. Опыт, накопленный за это время в ходе клинических испытаний и рутинного использова-

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Buch M.H., Bingham S.J., Bryer D., Emery P. Long-term infliximab treatment in rheumatoid arthritis: subsequent outcome of initial responders. Rheumatology (Oxford) 2007;46(7):1153—6.

2. Fleischmann R.M., Iqbal I., Stern R.L. Considerations with the use of biological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf 2004;3(5):391—403.

3. Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002;41(6):421—30.

4. Prakash A., Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs 1999;58(6):1137—64.

5. Smolen J.S., Emery P., Kalden J.R. et al. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis: towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy. J Rheumatol Suppl 2004;71:13—20.

6. Rückemann K., Fairbanks L.D., Carrey E.A. et al. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogenstimulated T-lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem 1998;273:21682—91.

7. Siemasko K.F., Chong A.S.F., Williams J.W. et al. Regulation of B cell function by the immunsuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996;61:635—42.

8. Cutolo M., Sulli A., Ghiorzo P. et al.

Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62(4):297—302.

9. Grisar J., Aringer M., Koller M.D. et al. Leflunomide inhibits transendothelial migration of peripheral blood mononuclear cells. Ann Rheum Dis 2004;63(12):1632—7.

10. Breedveld F.C., Dayer J.M. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59(11):841—9.

11. Zeyda M., Poglitsch M., Geyeregger R. et al. Disruption of the interaction of T cells with antigen-presenting cells by the active leflunomide metabolite teriflunomide: involvement of impaired integrin activation and immunologic synapse formation.

Arthritis Rheum 2005;52(9):2730—9.

12. Elkayam O., Yaron I., Shirazi I. et al.

Active leflunomide metabolite inhibits interleukin 1beta, tumour necrosis factor alpha, nitric oxide, and metalloproteinase3 production in activated human synovial tissue cultures. Ann Rheum Dis 2003;62(5):440—3.

13. Manna S.K., Aggarwal B.B. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF-dependent nuclear factor kappa B activation and gene expression. J Immunol 1999;162(4):2095—102.

14. Manna S.K., Mukhopadhyay A., Aggarwal B.B. Leflunomide suppresses TNF-induced cellular responses: effects on NF-kappa B, activator protein-1, c-Jun N-terminal protein kinase, and apoptosis.

J Immunol 2000;165(10):5962—9.

15. Schorlemmer H.U., Kurrle R., Schleyerbach R., Bartlett R.R. Generation of O2-radicals in macrophages can be inhibited in vitro and in vivo by derivatives of leflunomide's primary metabolite.

Inflamm Res 1999;48 (Suppl 2):S117—8.

16. Hamilton L.C., Vojnovic I., Warner T.D. A771726, the active metabolite of leflunomide, directly inhibits the activity of cyclooxygenase-2 in vitro and in vivo in a substrate-sensitive manner. Br J Pharmacol 1999;127(7):1589—96.

46

17. Vergne-Salle P., Leger D.Y., Bertin P. et al. Effects of the active metabolite of leflunomide, A77 1726, on cytokine release and the MAPK signalling pathway in human rheumatoid arthritis synoviocytes. Cytokine 2005;31(5):335—48.

18. Migita K., Miyashita T., Maeda Y. et al. An active metabolite of leflunomide, A77 1726, inhibits the production of serum amyloid A protein in human hepatocytes.

Rheumatology (Oxford) 2005;44(4):443—8.

19. Kullich W.C., Mur E., Aglas F. et al.

Inhibitory effects of leflunomide therapy on the activity of matrixmetalloproteinase9 and the release of cartilage oligomeric matrix protein in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2):155—60.

20. Mladenovic V., Domljan Z., Rozman B. et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Results of a randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum 1995;38(11):1595—603.

21. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a doubleblind, randomised, multicentre trial.

European Leflunomide Study Group.

Lancet 1999;353(9149):259—66.

22. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al.

Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group.

Arch Intern Med 1999;159(21):2542—50.

23. Emery P., Breedveld F.C., Lemmel E.M. et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrex-

ate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39(6):655—65.

24. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001;60(10):913—23.

25. Cohen S., Cannon G.W., Schiff M. et al. Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum 2001;44(9):1984—92.

26. Kalden J.R., Schattenkirchner M., Sorensen H. et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: A five-year followup study. Arthritis Rheum 2003;48(6):1513— 20.

27. Cohen S.B., Iqbal I. Leflunomide. Int J Clin Pract 2003;57(2):115—20.

28. Van Roon E.N., Jansen T.L., Mourad L. et al. Leflunomide in active rheumatoid arthritis: a prospective study in daily practice. Br J Clin Pharmacol 2004;57(6):790—7.

29. Bettembourg-Brault I., Gossec L., Pham T. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis in daily practice: treatment discontinuation rates in comparison with other DMARDs. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2):168—71.

30. Suissa S., Bernatsky S., Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006;55(4):531—6.

31. Martin K., Bentaberry F., Dumoulin C. et al. Effectiveness and safety profile of leflunomide in rheumatoid arthritis: actual practice compared with clinical trials. Clin Exp Rheumatol 2005;23(1):80—4.

32. Siva C., Eisen S.A., Shepherd R. et al.

Leflunomide use during the first 33 months after food and drug administration approval: experience with a national cohort of 3,325 patients. Arthritis Rheum 2003;49(6):745—51.

33. Maddison P., Kiely P., Kirkham B. et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through a process of consensus. Rheumatology (Oxford) 2005;44(3):280—6.

34. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290—7.

35. Dayer J.M., Cutolo M. Is there a rationale to using leflunomide in early rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol 2005;23(3):404—12.

36. van Roon E.N., Hoekstra M., Tobi H. et al. Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. An analysis of predictors for treatment continuation. Br J Clin Pharmacol 2005;60(3):319—25.

37. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Маколкин В.И. и др. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом. Тер арх 2004;(5):28—32.

38. Chan V., Charles B.G., Tett S.E. Population pharmacokinetics and association between A77 1726 plasma concentrations and disease activity measures following administration of leflunomide to people with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 2005;60(3):257—64.

39. Fiehn C., Rochel E., Ho A.D., Max R. Dose escalation of leflunomide (LEF) to 40 mg once daily in patients with rheumatoid arthritis and insufficient response to standard dose LEF. Ann Rheum Dis 2004;63(6):746—7.

40. Weinblatt M.E., Kremer J.M., Coblyn J.S. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 1999;42(7):1322—8.

41. Kremer J.M., Genovese M.C., Cannon G.W. et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137(9):726—33.

42. Kremer J., Genovese M., Cannon G.W. et al. Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31(8):1521—31.

43. Dendooven A., De Rycke L., Verhelst X. et al. Leflunomide and methotrexate combination therapy in daily clinical practice. Ann Rheum Dis 2006;65(6):833—4.

44. Antony T., Jose V.M., Paul B.J., Thomas T. Efficacy and safety of leflunomide alone and in combination with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. Indian J Med Sci 2006;60(8):318—26.

45. Dougados M., Emery P., Lemmel E.M. et al. When a DMARD fails, should patients switch to sulfasalazine or add sulfasalazine to continuing leflunomide? Ann Rheum Dis 2005;64(1):44—51.

46. Rintelen B., Andel I., Sautner J., Leeb B.F. Leflunomide/chloroquin combination therapy in rheumatoid arthritis: a pilot study. Clin Rheumatol 2006;25(4):557—9.

47. Kalden J.R., Antoni C.,

47

Alvaro-Gracia J.M. et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(8):1620—31.

48. Kiely P.D., Johnson D.M. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an open-label study.

Rheumatology (Oxford) 2002;41(6):631—7.

49. Flendrie M., Creemers M.C., Welsing P.M., van Riel P.L. The influence of previous and concomitant leflunomide on the efficacy and safety of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis; a longitudinal observational study.

Rheumatology (Oxford) 2005;44(4):472—8.

50. Perdriger A., Mariette X., Kuntz J.L. et al. Safety of infliximab used in combination with leflunomide or azathioprine in daily clinical practice. J Rheumatol 2006;33(5):865—9.

51. Nordstrom D.C., Konttinen L., Korpela M. et al. Classic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in combination with infliximab. The Finnish experience. Rheumatol Int 2006;26(8):741—8.

52. Hansen K.E., Cush J., Singhal A. et al. The safety and efficacy of leflunomide in combination with infliximab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;51(2):228—32.

53. Kaltwasser J.P., Nash P., Gladman D. et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.

Arthritis Rheum 2004;50(6):1939—50.

54. Silverman E., Spiegel L., Hawkins D. et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52(2):554—62.

55. Haibel H., Rudwaleit M., Braun J., Sieper J. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64(1):124—6.

56. Sebastiani M., Giuggioli D., Vesprini E. et al. Successful treatment with leflunomide of arthritis in systemic sclerosis patients.

Rheumatology (Oxford) 2006;45(9):1175—6.

57. Metzler C., Miehle N., Manger K. et al.

Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford) 2007;46(7):1087—91.

58. Tam L.S., Li E.K., Wong C.K. et al.

Safety and efficacy of leflunomide in the treatment of lupus nephritis refractory or intolerant to traditional immunosuppressive therapy: an open label trial. Ann Rheum Dis 2006;65(3):417—8.

59. Cefle A. Leflunomide and azathioprine combination in refractory adultonset Still's disease. Ann Pharmacother 2005;39(4):764—7.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Б Е З О П АС НО С Т Ь Д Л И Т Е Л Ь НО Й Т Е РА П И И ВА Р ФА РИ НОМ : А Л ГОРИ Т М Ы Л Е Ч Е Н И Я И ФА К ТОР Ы , О П Р Е Д Е Л Я Ю Щ И Е С ТА Б И Л Ь НО С Т Ь А Н Т И К ОА Г УЛ Я Ц И И Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко Институт клинической кардиологии ФГУ РК НПК Росздрава, Москва

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Екатерина Станиславовна Кропачева katekrab@list.ru На сегодняшний день с позиций медицины, основанной на доказательствах, варфарин является препаратом первой линии в профилактике тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. Разработанные алгоритмы инициации терапии и титрования дозы для определения индивидуальной поддерживающей дозы под контролем международного нормализованного отношения являются основой безопасности терапии. Возможность учесть как наследственные, так и приобретенные факторы, определяющие стабильность антикоагуляции, повышает приверженность врачей и пациентов терапии непрямыми антикоагулянтами. Ключевые слова: варфарин, мерцательная аритмия, международное нормализованное отношение, фармакогенетическое тестирование SAFETY OF LONG-TERM WARFARIN THERAPY: ALGORITHMS OF TREATMENT AND DETERMINANTS OF ANTICOAGULATION STABILITY Ye.S. Kropacheva, Ye.P. Panchenko Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex, Russian Agency for Health Care, Moscow Warfarin is today a first-line drug in the prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation in the context of evidence-based medicine. The developed algorithms of initiation of therapy and dosage titration for the determination of an individual maintenance dose by using the international normalized ratio are the basis for safe therapy.

Both hereditary and acquired anticoagulation determinants being kept in mind enhance the adherence of physicians and patients to indirect anticoagulant therapy.

Key words: warfarin, atrial arrhythmia, international normalized ratio, pharmacogenetic testing предсердия, а патогенез тромбоэмболических осложнений при ФП связан со стазом крови в левом предсердии и его ушке, системной и локальной активацией свертывания крови. Успех терапии непрямыми антикоагулянтами (НАКГ) обусловлен направленностью их действия — снижением ключевого фермента свертывания крови тромбина за счет снижения синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания. Эффективность НАКГ можно объяснить снижением тромбинемии, а также возможным влиянием на эндогенный фибринолиз. Возможно, именно с высокой тромбинемией, а также близостью строения тромба в ушке лево-

Варфарин — препарат выбора в профилактике тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией Варфарин остается «золотым стандартом» в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий (ФП) без поражения клапанов сердца, препаратом, позиции которого остаются незыблемыми уже более 10 лет со времени проведения крупных рандомизированных исследований [1—5]. Тромбоэмболические осложнения в мозговые и системные артерии являются основной причиной инвалидизации и смерти больных ФП. Источником тромбоэмболий (ТЭ) у больных ФП в большинстве случаев является тромбоз ушка, реже полости левого

48

го предсердия к истинному венозному тромбозу связана неудача антитромбоцитарной терапии у больных ФП. Монотерапия аспирином не является первой линией в профилактике ТЭ и показана больным без факторов риска тромбоэмболических осложнений, а также при наличии противопоказаний к назначению НАКГ [6]. Неудача постигла и комбинированную терапию двумя антитромбоцитарными препаратами — клопидогрелом и аспирином. Как было показано в исследовании ACTIVE-W, частота сердечно-сосудистых осложнений у больных ФП высокого риска была достоверно ниже у больных, принимавших комбинацию клопидогрела с аспирином по сравнению с варфарином (под контролем международного нормализованного отношения — МНО; 2,0—3,0) [7]. Сравнение эффективности перорального ингибитора тромбина ксимелагатрана с варфарином в отношении профилактики инсульта у больных ФП без поражения клапанов сердца проводилось в двух крупномасштабных исследованиях SPORTIF III и SPORTIF V [8]. Отдельный анализ результатов каждого исследования и их объединенный анализ продемонстрировали эффективность ксимелагатрана, сравнимую с эффективностью варфарина. Однако несмотря на это, препарат не был разрешен для клинического применения. Исследования эффективности и безопасности других пероральных ингибиторов тромбина, ингибиторов фактора X, способных стать альтернативой рутинному назначению варфарина, проводящиеся в настоящее время, представляют несомненный интерес, учитывая, что данные препараты не требуют регулярного лабораторного контроля МНО и принимаются в фиксированной дозировке. Данное направление является, несомненно, перспективным, однако его практические результаты — вопрос будущего. Обновленные рекомендации по профилактике ТЭ у больных ФП На сегодняшний день варфарин сохраняет лидирующие позиции в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта (ИИ) у больТаблица 1.

ных ФП с факторами риска ТЭ. В обновленных рекомендациях, вышедших в 2006 г. [9], варфарин остается в качестве препарата первой линии у больных высокого риска ИИ, а для стратификации риска предложено использовать шкалу CHADS (Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke). Таким факторам, как сердечная недостаточность, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, присвоен 1 балл, а ИИ/преходящему нарушению мозгового кровообращения или системным эмболиям в анамнезе — 2 балла. Частота инсультов увеличивается пропорционально возрастанию количества баллов по шкале CHADS. Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у конкретного больного ФП по-прежнему является наличие факторов риска ТЭ (табл. 1) Алгоритмы подбора терапии варфарином Терапия НАКГ должна отвечать двум требованиям: — эффективная и безопасная доза должна быть подобрана в течение 1-го месяца терапии; — поддерживающая доза должна подбираться в соответствии с возможными изменениями массы тела, диеты, соматического статуса и с учетом совместного назначения других лекарственных препаратов. Стандартный алгоритм подбора терапии НАКГ требует назначения насыщающей дозы варфарина для достижения целевого уровня МНО, после чего доза титруется для определения индивидуальной поддерживающей. Стартовая насыщающая доза составляет 5—7,5 мг. Меньшая насыщающая доза может быть рекомендована больным старше 70 лет, имеющим сниженные массу тела и содержание белка сыворотки крови, а также при исходных повышениях МНО и активности печеночных ферментов (но не более чем в 3 раза) и гипо- или гиперфункции щитовидной железы. Наличие признаков почечной недостаточности (уровень креатинина крови не более 200 ммоль/л) не требует уменьшения насыщающей дозы препарата. При массе тела больного, превышающей 80 кг, и отсутствии потенциальных источников кровотече-

Рекомендации по антитромботической терапии у б о л ь н ы х м е р ц а т е л ь н о й а р и т м и е й ( A C C / A HA / E S C P r a c t i c e G u i d e l i n e s , 2 0 0 6 )

Нет факторов риска Аспирин 81—325 мг/сут

Один фактор риска средних градаций* Варфарин (МНО 2,0—3,0) или аспирин 81—325 мг/сут

Любой фактор риска высоких градаций** или более одного фактора риска средних градаций Варфарин (МНО 2,0—3,0)

*Возраст 75 лет и старше, артериальная гипертония, симптомы недостаточности кровообращения или фракция выброса левого желудочка 35% и менее по данным ЭхоКГ, сахарный диабет. **ИИ/преходящее нарушение мозгового кровообращения/системные эмболии в анамнезе, митральный стеноз, протезирование клапанов сердца.

49

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Таблица 2.

Алгоритм насыщения варфарином (таблетки по 2,5 мг)

• 1-й день — 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина • 2-й день — 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина • 3-й день — утром определить МНО 3-й день

Ф а р м а к о т е р а п и я

МНО

5-й день

7-й день**

Действие

МНО

Действие

МНО

Действие

<1,5

Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

<1,5

Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

<1,5

Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

1,5—2,0

Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

1,5—2,0

Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

1,5—2,0

Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

2,0—3,0

Оставить суточную дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

2,0—3,0*

Оставить суточную дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

2,0—3,0

Оставить суточную дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

3,0—4,0

Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

3,0—4,0

Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

3,0—4,0

Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

>4,0

Пропустить 1 прием, далее суточную дозу уменьшить на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

>4,0

Пропустить 1 прием, далее суточную дозу уменьшить на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

>4,0

Пропустить 1 прием, далее суточную дозу уменьшить на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 2 дня

* При наличии двух последовательных значений МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 следующее измерение следует провести через 1 нед, после чего при значении МНО 2,0—3,0 доза считается подобранной и в дальнейшем МНО измеряется 1 раз в месяц. В случае необходимости коррекции дозы НАКГ следующее измерение МНО через 1 нед. ** Если подбор дозы занимает более 7 дней, в последующем пользоваться алгоритмом 5-го и 7-го дней.

ния насыщающая доза может быть увеличена (табл. 2). Назначение сразу высоких насыщающих доз варфарина (10 мг) не рекомендуется, так как терапия НАКГ приводит вначале к снижению уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к венозному тромбозу. По этой же причине инициация терапии НАКГ может способствовать венозному тромбозу у больных с анамнезом тромбоза глубоких вен нижних конечностей, Таблица 3.

ТЭ легочной артерии или наследственной патологией системы гемостаза. Таким больным рекомендуется начинать лечение варфарином на фоне гепаринотерапии (возможно использовать как нефракционированный, так и гепарин с низкой молекулярной массой — НМГ — в терапевтической дозе) с последующей отменой гепарина при достижении МНО 2,0 (табл. 3). Существует также так называемая медленная схема насыщения, предусматривающая после на-

Схема насыщения варфарином на фоне гепаринотерапии

Назначить гепарин (нефракционированный или НМГ в лечебной дозе) + варфарин 5 мг в течение двух дней Измерить МНО на 3-й день МНО

Действие

< 1,8

Продолжить гепарин в лечебной дозе* каждые 12 ч под кожу живота. Увеличить дозу варфарина на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 1 день

1,8—2,0

Продолжить НМГ в половинной лечебной дозе* под кожу живота. Дозу варфарина не менять. Контроль МНО на следующий день

2,0—3,0

Отменить НМГ. Дозу варфарина не менять. Контроль МНО через 1—2 дня. Далее коррекция дозы НАКГ по стандартной схеме под контролем МНО

* Лечебная доза нефракционированного гепарина 12 500 ЕД 2 раза в день под кожу живота; лечебная доза НМГ рассчитывается исходя из массы тела больного.

50

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 риска и пользы. И именно нахождение МНО в пределах терапевтического диапазона (для больных ФП без поражения клапанов сердца — 2,0—3,0) определяет безопасность терапии. С другой стороны, несмотря на всю жесткость лабораторного контроля и наличие алгоритма подбора дозы, именно отсутствие достижения терапевтического диапазона МНО, так же как и чрезмерная антикоагуляция, определяет безопасность терапии. Важно не только назначить варфарин, но и поддерживать терапевтический диапазон МНО (2,0—3,0) у всех больных, принимающих НАКГ, так как именно адекватная антикоагуляция с поддержанием уровня МНО выше 2,0 снижает не только риск развития инсульта, но и его тяжесть и смертность от инсульта у больных с ФП. Как показало исследование E. Hylek и соавт. [10], тяжесть инсульта и смертность в течение 30 дней были достоверно выше в группе больных, принимавших варфарин с уровнем антикоагуляции менее 2,0, по сравнению с лицами, достигшими целевого диапазона (2,0—3,0). Что же мешает достигнуть целевого значения МНО? Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, его возраст), а также генетически обусловленных (табл. 4). Отсутствие достижения уровня МНО, равного 2,0, моФакторы, определяющие фармакокинетику варфарина жет отмечаться при инициации терапии, кроме того, сниВлияние на МНО жение уровня МНО может следовать за периодом хорошего Диета (употребление большого количества ↓↑ контроля за уровнем антикоавитамина К в пищу) Лекарственные взаимодействия: гуляции.

— амиодарон ↑ Вопрос о том, что считать — хинидин, пропафенон, дизопирамид ↑ истинной резистентностью — антациды ↓ — пенициллины, цефалоспорины II—III поколения ↑ к варфарину, остается откры— тетрациклин, эритромицин ↑ тым. Возможно, стоит говорить — метронидазол ↑ об истинной резистентности, ес— омепразол ↑ — НПВП ↑ ли назначение дозы варфарина, — барбитураты ↓ превышающей 20 мг/сут, — карбамазепин ↓ не привело к достижению тераПочечная недостаточность ↓↑ певтического уровня антикоагуПеченочная недостаточность ↑ ляции. Число таких случаев среРазовое употребление алкоголя ↑ Хроническое употребление алкоголя ↓ ди больных, принимающих Гипертиреоз ↑ НАКГ, составляет менее 1%. Плохое усвоение и усиленная потеря белка в кишечнике ↑ Возможными причинами отЛихорадочные состояния ↑ сутствия адекватного уровня ↓ МНО являются: Полиморфизм CYP2C9 ↑ — отсутствие приверженПолиморфизм VKORC1 ↓↑ ности терапии;

значения варфарина по 2,5 мг ежедневно в течение 4—5 дней контроль МНО и титрование дозы с увеличением на 1/4—1/2 таблетки каждые 5—7 дней до достижения терапевтического диапазона МНО (2,0—3,0). Данная схема связана с удлинением периода насыщения, однако удобна при подборе дозы в амбулаторных условиях, когда возможности лабораторного контроля ограничены. Значения МНО у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона от измерения к измерению. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (от 1,9 до 3,2) не являются основанием для изменения дозы препарата. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировку варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата. Что мешает достигнуть целевого значения МНО? Несмотря на доказанную эффективность, варфарин во всем мире получают менее половины больных, имеющих показания для его назначения. Что же удерживает врачей от назначения варфарина? Существуют две основные причины, препятствующие широкому назначению варфарина: риск кровотечений и потребность в регулярном лабораторном контроле МНО. С одной стороны, определен целевой диапазон МНО, устанавливающий идеальное соотношение Таблица 4. Факторы Внешние

Соматическое состояние

Возраст Генетические

52

— псевдорезистентность; — фармакокинетическая резистентность; — фармакодинамическая резистентность. Наиболее частой причиной, объясняющей отсутствие адекватной антикоагуляции, является плохая приверженность пациентов терапии. Лабораторным подтверждением данного факта может стать определение концентрации варфарина в плазме крови, однако такое исследование вряд ли возможно в условиях рутинного медицинского обследования. Псевдорезистентность связана с диетой с высоким содержанием витамина К, что можно подтвердить высокой концентрацией витамина К1 в плазме крови. О фармакокинетической резистентности говорят в том случаев, когда достигнутый терапевтический уровень антикоагуляции затем быстро снижается. В большинстве случаев данное явление обусловлено приобретенными факторами, такими как совместный прием препаратов, повышающих активность фермента цитохрома Р450 (барбитураты, карбамазепин). Возможно также, что фармакокинетическая резистентность связана с наследственно обусловленным увеличением активности функции цитохрома Р450 в процессе терапии НАКГ. О фармакодинамической резистентности говорят в том случае, когда назначение высокой дозы варфарина не приводит к адекватному МНО, вызывая при этом повышение концентрации варфарина в плазме крови выше терапевтических значений. Фармакогенетика и терапия варфарином Помимо модифицируемых факторов, таких как соматический статус, сопутствующая терапия, крайне актуальным является изучение факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к НАКГ. Общепризнано, что генетические особенности пациента являются одними из основных таких факторов. Наибольшее количество исследований посвящено влиянию носительства двух аллельных вариантов гена CYP2C9 на антикоагулянтный эффект, особенности режима дозировки НАКГ и развитие кровотечений. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению клиренса НАКГ и проявляется чрезмерной антикоагуляцией и развитием кровотечений [11—14]. Системный метаанализ японских исследователей показал, что пациентам, являющимся носителями «медленных» мутантных аллелей CYP2C9, требуются меньшие дозы варфарина (чаще всего менее 5 мг/сут), более длительный подбор дозы; у них также чаще регистриру-

ется внезапное повышении уровня МНО как в период подбора дозы, так и при длительной терапии [11]. Практическим решением, позволяющим сделать терапию варфарином более безопасной для этой категории больных, является использование меньшей насыщающей дозы варфарина, длительное титрование и частый лабораторный контроль на этапе подбора поддерживающей дозы. Влияние на антикоагулянтный эффект оказывает и ген, кодирующий 1 субъединицу витамин Кэпоксидредуктазы (VKORC1) — главной молекулымишени НАКГ. В соответствии с выявленным полиморфизмом этого гена были сформированы группы А (гаплотипы Н1 и Н2) и Б (гаплотипы Н7, Н8, Н9) [15, 16]. К группе А относятся лица, которые чувствительны к низким дозам НАКГ, требующие, как и носители «медленных» мутантных аллелей С2С9, меньшей дозы варфарина и удлинения периода насыщения во избежание развития кровотечений. К группе Б относятся пациенты, которым для достижения целевых значений МНО требуются большие дозы НАКГ. Данную ситуацию стоит иметь в виду, когда высокие дозы варфарина (по данным литературы, выше 20 мг) не способствуют повышению уровня МНО, что позволяет говорить об истинной наследственной резистентности к НАКГ. Таким больным стоит искать альтернативные препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений; замена одного кумаринового производного на другое не приводит к достижению целевого МНО и поэтому не является методом преодоления резистентности к варфарину. Менее изучено влияние на фармакодинамику НАКГ полиморфизма других генов — гена, кодирующего АРОЕ (участвует в транспорте витамина К в организме человека), гамма-глутаматкарбоксилазу (GGCX, участвует в посттрансляционном процессинге в гепатоцитах), микросомальную эпоксидгидроксилазу (EPHX). Однако основными генетическими факторами, которые необходимо учитывать при выборе режимов дозирования НАКГ, являются генетические полиморфизмы CYP2C9 и VKORC1. Вопрос о фармакогенетическом тестировании не является предметом сугубо научных изысканий, а лежит в сфере интересов практического здравоохранения. В настоящее время снижение риска осложнений при использовании индивидуального подхода к дозированию НАКГ на основе фармакогенетического тестирования является доказанным. Так, результаты проведенного метаанализа S. Sanderson и соавт. [17] демонстрируют сни-

53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 жение риска кровотечений у больных, которым подбиралась доза НАКГ на основе фармакогенетического тестирования по CYP2C9, по сравнению с больными, которым НАКГ подбирались традиционно. Опыт некоторых стран показывает также экономическую эффективность существования специализированных клиник, осуществляющих контроль за эффективностью и безопасностью терапии НАКГ. В настоящее время в США подготовлен и издан обзор с рекомендациями по дозированию варфарина, включающими персонализированный подход на основе результатов фармакогенетического тестирования [18]. Существуют методики, совмещающие традиционный подход к дозированию варфарина на этапе насыщения с последующей коррекцией его дозы на основании фармакогенетического тестирования по CYP2C9, а также методики, основанные на дифференцированном выборе начальной дозы варфарина на основании результатов фармакогенетического тестирования. Это позволяет не только повысить безопасность терапии, но и снизить время подбора дозы, особенно у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, которым иногда требуются недели для подбора дозы варфарина и стабилизации МНО. Тактика врача при повышении МНО Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания Таблица 5. МНО

врача требует любое, даже бессимптомное повышение уровня МНО выше терапевтического диапазона. Тактика врача при бессимптомном повышении МНО в соответствии с международными рекомендациями предусматривает отмену НАКГ, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К 1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса [19]. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К 1, назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке. А имеющийся в России препарат викасол не является антидотом в случае передозировки НАКГ и повышения МНО. Викасол способствует синтезу витамин Кзависимых факторов свертывания de novo, поэтому эффект после его приема наступает медленно и препарат бесполезен для быстрого восстановления витамин К-зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% масляный раствор витамина К 1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так как доза витамина К, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию НАКГ в течение примерно 10 дней. Доза фитаменадиона, согласно совместным рекомендациям Американской кардиологической ассоциа-

Алгоритм коррекции терапии при повышении МНО [19] Потребность в срочном хирургическом вмешательстве

Коррекция терапии и кратность измерения МНО

3,0—4,0

Есть/нет

Прием НАКГ не пропускать. Уменьшить суточную дозу варфарина на 1/4—1/2 таблетки. Контроль МНО через 1—2 дня

4,0—5,0

Есть/нет

Отмена НАКГ на 1—2 дня. Контроль МНО через 1—2 дня. Возобновление терапии НАКГ при МНО <3,5. Уменьшить суточную дозу варфарина на 1/2 таблетки

Нет

Отмена НАКГ на 1—2 дня. Контроль МНО ежедневно. Возобновление терапии НАКГ при МНО <3,5. Уменьшить суточную дозу варфарина на 1 таблетку

Есть

Витамин К1 2—5 мг per os. Контроль МНО на следующий день. Повторно введение витамина К1 1—2 мг per os при сохранении высокого МНО

Нет

Витамин К1 2—5 мг per os. Контроль МНО на следующий день. Повторно введение витамина К1 1—2 мг per os при сохранении высокого МНО

Есть

Свежезамороженная плазма. Концентрат протромбинового комплекса. Дополнительно витамин К1 каждые 12 ч. После нормализации МНО при развитии резистентности к варфарину назначить гепарин вплоть до восстановления чувствительности к варфарину

>5,0

>9,0

54

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989;1(8631):175—9.

2. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group.

Lancet 1993;342:1255—62.

3. Hart R.G., Pearce L.A., McBride R. et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I—III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke 1999;30(6): 1223—9.

4. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1990;323:1505—11.

5. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992;327:1406—13.

6. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.; 1999.

7. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel

Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet.

2006;367:1903—12.

8. Akins P.T., Feldman H.A., Zoble R.G. et al. Secondary stroke prevention with ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: pooled analysis of SPORTIF III and V clinical trials. Stroke 2007;38:874—80.

9. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation—executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006;48:854—906.

10. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. et al.

Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003;349:1019—26.

11. Yin Т., Miyata Т. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 — Rationale and perspectives.

Thromb Res 2006;102(4):1345—9.

12. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Рос кардиол журн 2004;(6):24—31.

55

13. Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин С.В. и др. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии. Рационал фармакотер кардиол 2007;(2):53—60.

14. Moridani M., Fu L., Selby R. et al.

Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem 2006;39(6):606—12.

15. Sconce E.A., Khan T.I., Wynne H.A. et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005;106:2329—33.

16. Gage B.F., Eby C.S. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. J Thromb Thrombolysis 2003;16(12):73—8.

17. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and metaanalysis. Genet Med 2005;7(2): 97—104.

18. Giacomini K.M., Brett C.M., Altman R.B. et al. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response. Clin Pharmacol Ther 2007;81(3):328—45.

19. Hirsh J., Fuster V., Ansell J. et al.

American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol 2003;41:1633—52.

Ф а р м а к о т е р а п и я

клапанов сердца. Определяющим в вопросе эффективности является целевой уровень МНО 2,0—3,0, достичь которого необходимо стараться у каждого больного. Алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы варфарина разработаны с учетом соматического статуса, массы тела больного, состояния потенциальных источников кровотечения, а также генетически обусловленных индивидуальных особенностей метаболизма. Факторами, определяющими стабильность антикоагуляции при длительной терапии варфарином, являются тщательный лабораторный контроль, титрование дозы, патронаж больных. Разрабатываемый в настоящее время фармакогенетический подход к выбору режима антикоагуляции позволит практикующему врачу повысить безопасность терапии за счет уменьшения риска кровотечений и повышения приверженности пациентов лечению.

ции и Европейского общества кардиологов, составляет 1—2,5 мг per os или подкожно в течение 1—2 дней. Однако достаточно часто повышение МНО не сопровождается кровотечением и требует контроля МНО и коррекции дозы варфарина. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений. При повышении МНО до уровня менее 4,0 отмены НАКГ не требуется. В данном случае целесообразно, не отменяя препарат, уменьшить его дозу. Повышение уровня МНО более 4,0 требует отмены НАКГ с возобновлением приема варфарина при МНО <3,5 (табл. 5). Заключение В настоящее время варфарин — основной препарат для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных ФП без поражения

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Э Ф Ф Е К Т И В НО С Т Ь И Б Е З О П АС НО С Т Ь П РИ М Е Н Е Н И Я А Ц Е Т И Л С А Л И Ц И ЛОВ О Й К ИС ЛОТ Ы П РИ С Е РД Е Ч НО - С О С УД ИС Т Ы Х З А Б ОЛ Е ВА Н И Я Х Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина, Н.П. Кутишенко, С.Ю. Марцевич

Ф а р м а к о т е р а п и я

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва Контакты: Светлана Николаевна Толпыгина STolpygina@gnicpm.ru На сегодняшний день ацетилсалициловая кислота (АСК) является наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом. Клиническая эффективность АСК в отношении снижения частоты инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смертности в группах высокого риска подтверждена результатами многочисленных исследований и метаанализов. В настоящее время достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений признана доза 75—100 мг/сут. Однако необходимо соотносить предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Для улучшения переносимости и снижения частоты развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при длительной терапии АСК необходимо создание его более безопасных форм, что позволит повысить приверженность пациентов лечению. Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, сердечно-сосудистые заболевания, безопасность терапии EFFICACY AND SAFETY OF ACETYLSALICYLIC ACID USED IN CARDIOVASCULAR DISEASES Ye.V. Shilova, S.N. Tolpygina, N.P. Kutishenko, S.Yu. Martsevich State Research Center of Preventive Medicine, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow Acetylsalicylic acid (ASA) is today the most available and widely used antithrombotic agent. Its clinical efficacy in reducing the incidence of myocardial infarction and stroke and the rates of vascular mortality in high-risk groups has been supported by the results of numerous studies and meta-analyses. The dose of 75—100 mg/day is currently recognized to be adequate for long-term use in patients at high risk for cardiovascular events. However, expected benefits and possible risks of this therapy should be weighed. To improve tolerability and to reduce the incidence of adverse gastrointestinal reactions caused by long-term therapy with ASA, it is necessary to design its safer formulations, which will enhance patients' compliance.

Key words: acetylsalicylic acid, cardiovascular diseases, therapy safety нений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромба (атеротромбоз) [1, 2]. Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ, в 2000 г. доля смертей от сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности, превосходя онкологическую патологию (24%) и инфекционные заболевания (19%) [3]. Нарушения свертываемости крови играют важную роль в патогенезе атеросклероза, инфаркта ми-

Тромбообразование играет важную роль в развитии и прогрессировании многих сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому неудивительно, что в их лечении и профилактике применяются различные группы антитромботических препаратов. Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с различными проявлениями атеротромбоза. Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований продемонстрировали, что в основе прогрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных ослож-

56

окарда (ИМ), ухудшении микроциркуляции и развитии других патологических состояний. Этиология и патогенез тромбозов включают много факторов, в том числе изменения гемодинамики, функционального и морфологического состояния стенок сосудов, нарушения плазменного и клеточного звеньев гемостаза и др. Изменение функционального состояния эндотелия является ведущей причиной патологического тромбообразования при многих заболеваниях (атеросклероз, диабет и др.). Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и составляют основу формирования артериального тромба. Таким образом, ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит препаратам, ингибирующим агрегацию тромбоцитов [4—7]. Ацетилсалициловая кислота — стандарт антитромботической терапии Ацетилсалициловая кислота (АСК), клиническая эффективность и безопасность которой подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами, на сегодняшний день рассматривается в качестве стандарта антитромботической терапии. АСК — дезагрегант первого поколения, ее антитромбоцитарные свойства были обнаружены еще в 1950 г. АСК подавляет синтез как тромбоксана в тромбоцитах, так и простациклина в эндотелиальных клетках сосудов. АСК необратимо блокирует активность циклооксигеназы тромбоцитов, что приводит к подавлению синтеза простагландинов (ПГ), в частности ПГI2, который обладает антитромбогенной (антиагрегационной) активностью. Подавление функции тромбоцитов сопровождается, по-видимому, угнетением тромбообразования, что проявляется уменьшением частоты тромботических осложнений атеросклероза [8—10]. Значение АСК как эффективного и доступного антиагрегантного средства является общепризнанным. Несмотря на появление других дезагрегантов, АСК остается препаратом, наиболее часто и широко используемым для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной болезнью, а также для предотвращения тромбоэмболических осложнений у лиц с пороками сердца, искусственными клапанами, мерцательной аритмией, неатеросклеротическими поражениями аорты и ее крупных ветвей, рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии. Кроме того, АСК продолжает применяться как

противовоспалительное и анальгетическое средство при перикардите, синдроме Дресслера, ревматизме, прогрессирующем системном склерозе, болевых синдромах различного генеза [11—14]. Эффективность АСК при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз — от 30 до 1500 мг/сут. В последние годы АСК, согласно рекомендациям, назначают в малых дозах, что вполне обоснованно. Показано, что однократный прием АСК в дозе 160 мг достаточен для подавления образования тромбоксана А2 в тромбоцитах, такой же эффект достигается через несколько дней при регулярном приеме доз 30—50 мг/сут. Выбор дозы АСК должен основываться прежде всего на доказанной эффективности препарата при той или иной клинической ситуации. Минимальной для большинства сердечно-сосудистых заболеваний считается доза 75 мг/сут. Установлено, что повышение дозы АСК не приводит к выраженному повышению эффективности лечения [15, 16]. Клиническая эффективность АСК и показания к применению В 2002 г. был опубликован крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований о преимуществах антиагрегантов у пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний (Antithrombotic Trialists Collaboration). Метаанализ суммирует результаты 287 исследований, в которых принимали участие более 200 000 пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний. Результаты данного метаанализа свидетельствуют о том, что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий на одну четверть, нефатального ИМ — на одну треть, нефатального инсульта — на одну четверть, сосудистой смерти — на одну шестую [17]. Необходимость применения АСК у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) доказана в многочисленных исследованиях. Так, у 19 288 больных с острым ИМ в 15 многоцентровых рандомизированных исследованиях назначение АСК в течение месяца в остром периоде ИМ позволило достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых событий, частоту повторных ИМ, нарушений мозгового кровообращения и сердечно-сосудистой смертности [17]. В плацебоконтролируемом исследовании ISIS-2 изучалась эффективность стрептокиназы, аспирина и их комбинации у 17 187 больных с острым ИМ. Терапия тромболитиком вызвала снижение сосудистой смертности в течение 5 нед на 23%, аспирином — на 21%, а их комбинацией — на 40%. Благоприятный эффект аспирина сохранялся в отдаленном периоде (снижение риска повторного ИМ и инсульта через 15 мес на 49 и 46% соответственно) [18].

57

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Полученные данные продемонстрировали необходимость назначения аспирина больным с острым ИМ, в том числе получающим тромболитические средства. В плацебоконтролируемом исследовании SAPAT у 2035 больных стабильной стенокардией терапия аспирином в дозе 75 мг/сут в течение 15 мес привела к снижению риска ИМ или внезапной смерти на 34% и других сосудистых осложнений на 22—32% [19]. По данным исследований, назначение АСК пациентам с нестабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений даже в большей степени, чем у пациентов со стабильной стенокардией. АСК при назначении в раннем периоде после операции коронарного шунтирования снижает частоту тромбоза шунтов на 50%. Результаты 11 многоцентровых плацебоконтролируемых исследований, в которых приняли участие 18 788 больных (средний срок наблюдения 27 мес) свидетельствуют о том, что назначение АСК в течение длительного периода после перенесенного ИМ снижает частоту нефатального инсульта на 42%, нефатального ИМ — на 31%, сердечно-сосудистой смертности — на 31% [17]. Атеротромбоз может поражать одновременно церебральные, коронарные и периферические сосуды, приводя к различным ишемическим осложнениям. Кроме того, с формированием внутрисердечных тромбов связан риск возникновения системных кардиогенных эмболий. В группу высокого риска входят пациенты с фибрилляцией предсердий, больные, имеющие единичные или системные эмболии в анамнезе, артериальную гипертонию, выраженную дисфункцию левого желудочка, сердечную недостаточность, искусственные клапаны, порок митрального клапана, тиреотоксикоз, и больные старше 75 лет. Мерцательная аритмия является основной причиной тромбоэмболических осложнений. По результатам четырех рандомизированных исследований у 2770 пациентов с мерцательной аритмией назначение АСК приводит к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий на 24% [8, 11]. Аспирин является единственным антитромбоцитарным средством, эффективность которого изучалась в лечении острого ишемического инсульта. В исследованиях CAST (n=21 106) терапия аспирином, начатая в первые 48 ч после развития инсульта, привела к снижению ранней смертности и риска развития повторного инсульта, и хотя достигнутое снижение оказалось небольшим, оно было достоверным. В связи с этим больным ишемическим инсультом, которым не проводится тромболизис, показана ранняя терапия аспирином в дозе 160—325 мг/сут. Длительная терапия аспирином в малых до-

зах улучшает прогноз у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт и транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Например, в Swedish Aspirin Low-Dose Trial применение аспирина в дозе 75 мг/сут у 1360 таких пациентов привело к снижению риска развития инсульта и смерти от любых причин на 18% (р<0,02). В исследовании Dutch TIA была сопоставлена эффективность аспирина в дозах 30 и 283 мг/сут у 3131 больного с малым инсультом/ТИА. По эффективности две дозы препарата существенно не различались. Таким образом, аспирин целесообразно использовать для длительной профилактики у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА [17, 21]. Результаты последних исследований продемонстрировали высокую частоту коронарного тромбоза у больных сердечной недостаточностью, умирающих внезапно или от прогрессирующего снижения насосной функции сердца. Кроме того, у 70% больных причиной сердечной недостаточности является коронарная болезнь сердца. Эти данные теоретически служат основанием для применения антитромботических препаратов у пациентов с нарушениями кровообращения. Однако поскольку у больных сердечной недостаточностью неишемической этиологии польза терапии аспирином не доказана, применять АСК не рекомендуется. Артериальная гипертония часто рассматривается как противопоказание к приему АСК, так как считается, что в этом случае ее назначение связано с повышенным риском церебральных кровотечений. С другой стороны, основной причиной смерти больных артериальной гипертонией являются атеротромботические осложнения — инсульт и ИМ. Результаты исследования НОТ показали, что применение малых доз АСК у больных артериальной гипертонией в условиях подобранной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития ИМ без повышения риска развития геморрагического инсульта [22]. При метаанализе 142 клинических исследований, в которых изучалась эффективность вторичной профилактики у 100 000 пациентов, страдавших и не страдавших артериальной гипертонией, антитромбоцитарная терапия по сравнению с плацебо привела к достоверному снижению общей смертности, а также риска нефатального ИМ и инсульта и суммарного риска основных сердечно-сосудистых осложнений. В подгруппе больных с артериальной гипертонией (29 исследований; n=10 600) применение антитромбоцитарных препаратов сопровождалось еще более выраженным снижением риска основных сердечно-сосудистых исходов. Если у всех пациентов, включенных в метаанализ, снижение абсолютного риска составило 2,4%, то у больных с повышенным АД — 4,1%. Таким образом, артериальная гипертония является лишним доводом

58

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 в пользу назначения аспирина с целью длительной вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации (2002), назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным ИБС. Общепризнана также необходимость терапии АСК у больных с периферическим сосудистым поражением, церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2004), одной из основных терапевтических мер, обоснованно улучшающих прогноз у больных со стенокардией, является назначение АСК в дозе 75 мг всем больным при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия или непереносимость АСК) [5, 23]. Безопасность терапии АСК Доказанная необходимость проведения длительной антитромботической терапии у пациентов высокого риска вызывает вопросы о ее безопасности, что особенно касается АСК как наиболее часто назначаемого антитромботического средства. Связано это с тем, что прекращение приема антитромбоцитарных препаратов (в частности, АСК) у пациентов высокого риска приводит к увеличению числа сосудистых осложнений. Так, среди 1358 пациентов, госпитализированных с подозрением на ОКС, за 1 мес наблюдения комбинированный показатель смерть + ИМ составил 12,4% у принимавших АСК и 21,9% у прекративших прием [24]. Согласно данным другого исследования, у лиц, перенесших инсульт и прекративших прием АСК, риск возникновения повторного инсульта в течение 1 мес увеличился в 3 раза [25]. Однако в повседневной практике причина прекращения приема АСК у большинства больных — развитие побочных эффектов, в первую очередь воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Следует отметить, что, по данным многоцентровых контролируемых исследований, тяжелые поражения верхних отделов ЖКТ при приеме АСК встречаются относительно редко и связаны прежде всего с дозой препарата. Так, согласно метаанализу 31 рандомизированного плацебоконтиролируемого исследования, частота больших кровотечений составила у принимавших низкие дозы АСК (30—81 мг/сут) — менее 1%, средние (100—200 мг/сут) — 1,56% и высокие (283—1300 мг/сут) — более 5% [26]. В большинстве случаев причиной отмены АСК служат диспепсические явления — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога (частота возникновения таких симптомов варьирует от 5,2 до 40%). Были предприняты усилия, направленные на создание препаратов АСК, в минимальной степе-

ни воздействующих на ЖКТ. Первыми такими средствами стали препараты, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, устойчивой к воздействию желудочного сока. Благодаря такому покрытию АСК всасывается в тонкой кишке, а не в желудке. Вместе с тем кишечно-растворимая оболочка существенно замедляет всасывание АСК и снижает ее биодоступность. Было установлено, что АСК с кишечно-растворимым покрытием в дозах менее 100 мг/сут в меньшей степени ингибирует синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах и, соответственно, может давать менее выраженный антиагрегантный эффект (особенно у лиц с избыточной массой тела) по сравнению с обычными препаратами. Кроме того, ряд авторов отметили образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытых кишечно-растворимой оболочкой [27—29]. Другим направлением стала разработка комбинированных лекарственных средств, сочетающих АСК с фармакологическими средствами, оказывающими защитное воздействие на слизистую оболочку желудка. Одним из таких препаратов является Кардиомагнил (Nycomed, Дания А/С), представляющий собой комбинацию АСК и невсасывающегося антацида — гидроксида магния. Известно, что гидроксид магния адсорбирует соляную кислоту, снижает протеолитическую активность желудочного сока и обволакивает слизистую оболочку желудка. Кроме того, имеются данные о том, что рассматриваемый антацид оказывает непосредственное цитопротективное воздействие. Проведенные контролируемые клинические исследования также свидетельствуют о том, что одновременный прием антацидов, содержащих гидроксид магния, предотвращает негативное воздействие АСК (в том числе в высоких дозировках) на слизистую оболочку желудка и уменьшает выраженность диспепсических явлений. АСК в составе Кардиомагнила быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Установлено, что гидроксид магния в различных дозировках (в том числе в дозе, входящей в состав препарата Кардиомагнил) не влияет на абсорбцию АСК в желудке, равно как и на другие фармакокинетические показатели. Необходимо отметить, что гидроксид магния является также быстродействующим антацидом (в отличие, к примеру, от гидроксида алюминия) и оказывает протективное действие на слизистую оболочку желудка одновременно с воздействием на нее АСК [30—33]. Таким образом, Кардиомагнил является современным лекарственным средством, которое способно улучшить переносимость АСК, снизить частоту эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и тем самым повысить приверженность пациентов лечению.

60

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 сосудистой хирургии". М.; 2003. с.

9—12.

12. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях. РМЖ 2003;11(9):556—63.

13. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. М., Реафарм; 2003.

14. Кокурина Е.В., Шальнова С.А., Калинина А.М., Бочкарева Е.В. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца: современный взгляд на проблему. Кардиоваск тер профилакт 2004; (6 Ч II):81—6.

15. Patrono C., Coller B., FitzGerald G.A. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:234—64.

16. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287—94.

17. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71—86.

18. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative group. Lancet 1988;2:349—60.

19. Лупанов В.П., Агеев Ф.Т. Стратегия ведения и лечения больных стабильной ишемической болезнью сердца в стационаре и амбулаторных условиях. Сердце 2004;3(2):56—6.

20. Лагута П.С. Вопросы применения ацетилсалициловой кислоты в клинической практике: эффективность и безопасность. РМЖ 2005;13(19):1241—5.

21. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group. N Engl J Med 1991;325:1261—6.

22. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial.

61

Lancet 1998;351:1755—62.

23. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:166—81.

24. Collet J.P., Montalescot G., Blanchet B. et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes.

Circulation 2004;110:2361—7.

25. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143(1—2):1 13.

26. Taylor D.W., Barnett H.J., Haynes R.B. et al. Low-dose and highdose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: randomized controlled trial. ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. Lancet 1999;353:2179—84.

27. Latini R., Cerletti C., de Gaetano G. et al. Comparative bioavailability of aspirin from buffered, enteric-coated and plain preparations. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1986;24:313—8.

28. Hawthorne A.B., Mahida Y.R., Cole A.T., Hawkey C.J. Aspirin-induced gastric mucosal damage: prevention by enteric-coating and relation to prostaglandin synthesis. Br J Clin Pharmacol 1991;32:77—83.

29. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):287S 310S. 30. Schmidt C., Baumeister B., Kipnowski J. et al. Magaldrate stimulates endogenous prostaglandin E2 synthesis in human gastric mucosa in vitro and in vivo. Hepatogastroenterology 1998;45:2443—6.

31. Gohary O.M., Din K., Tahir H. Formulation of aspirin-magaldrate doublelayer tablets: in vitro evaluation and cytoprotective activity in rats. Bull Chim Farm 1996;135:421—8.

32. Mach T. In vivo and vitro study of prostaglandins E2 and I2 participation in protective function of antacids on gastric mucosa [in Polish]. Folia Med Cracov 1992; 33:37—51.

33. Gasbarrini G., Andreone P., Baraldini M. et al. Protection of the upper gastrointestinal mucosa: the role of antacids. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10:173—8.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Комаров АЛ., Панченко Е.Л. Значение антитромботической терапии для профилактики атеросклероза. РМЖ 2003;11(19):1102—6.

2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Кардиоваск тер профилакт 2004;(2 Прил):1—36.

3. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP — Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003;(5):9—15.

4. Simoons M.L. Cardio-vascular disease in Europe: challenges for the medical profession. Opening address of the 2002 Congress European Society of Cardiology.

Eur Heart J 2003;24:8—12.

5. Harrington R.A., Becker R.C., Ezekowitz M. et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):513S— 548S. 6. Tran H., Anand S.S. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease, and peripheral arterial disease. JAMA 2004;292(15):1867— 74.

7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Вторичная профилактика хронической ишемической болезни сердца. Леч врач 2004;(7):66—70.

8. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота — препарат номер один для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости. РМЖ 2003;11(5):275—81.

9. Chiang N., Bermudez E., Ridker P. et al. Aspirin triggers anti-inflammatory 15epi-lipoxin A4 and inhibits thromboxane in a randomized human trial.

Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:15178—83.

10. Awtry E.H., Loscalzo J. Aspirin.

Circulation 2000;101:1206—18.

11. Баркаган З.С. Мониторинг эффектов антитромботических средств — необходимое условие их рационального применения в клинической практике. В кн.: 1 Всероссийская научная конференция "Клиническая гемостазиология в сердечно-

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

О П Ы Т Д Л И Т Е Л Ь НОГО П РИ М Е Н Е Н И Я СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ α ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ: НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ Б.А. Алиханов Кафедра ревматологии Моcковского государственного медико-стоматологического университета, кафедра факультетской терапии Государственной классической академии им. Маймонида, Москва

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Багдади Абумуслимович Алиханов alikhanovba@rambler.ru Оценены клиническая эффективность и безопасность длительного (6 мес — 2 года) приема различных доз Артрофоона (сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-α) у больных остеоартрозом. Отмечено положительное влияние Артрофоона на суставные и клинико-лабораторные показатели больных остеоартрозом при отсутствии существенных побочных эффектов. Обращено внимание на медленное развитие эффекта Артрофоона с максимальной выраженностью антивоспалительного действия к концу 3-го месяца приема препарата. Эффект сохранялся до двух лет при продолжении приема Артрофоона. Установлено, что оптимальная лечебная доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, поддерживающая — 2—4 таблетки в сутки. Ключевые слова: остеоартроз, фактор некроза опухоли, Артрофоон, нестероидные противовоспалительные препараты EXPERIENCE IN USING LONG ULTRA-LOW DOSES OF ANTIBODIES TO TUMOR α IN OSTEOARTHROSIS: EFFICIENCY AND TOLERABILITY NECROSIS FACTOR-α B.A. Alikhanov Department of Rheumatology, Moscow State Medical Stomatological University; Department of Faculty Therapy, Maimonid State Classical Academy, Moscow The clinical effectiveness and safety of long-term (6-month-to-2-year) use of various doses of arthrofoone (very-small dose antibodies to tumor necrosis factor-α) were evaluated in patients with osteoarthrosis. The agent was found to have a positive effect on articular and clinical laboratory parameters in patients with ostheoarthrosis, without causing significant side effects. Emphasis is laid on the fact that arthrofoone slowly develops an effect, by maximally showing an anti-inflammatory activity by the end of the third month of its use. The effect was retained as long as 2 years when arthrofoone therapy was continued. The optimum therapeutic dose of the agent has been established to be 8 tablets daily; its maintenance dose is 2—4 tablets daily.

Key words: ostheoarthrosis, tumor necrosis factor-α, arthrofoone, nonsteroidal anti-inflammatory drugs воздействия, иммунологические изменения и др.

[1—4]. В последние годы рядом авторов ОА рассматривается как воспалительное заболевание — остеоартрит, и в его прогрессировании важная роль отводится гиперпродукции провоспалительных цитокинов. При этом показано, что первостепенное значение имеют процессы, опосредуемые фактором некроза опухоли-α (ФНО-α) и ИЛ-1. Известно, что ФНО-α имеет рецептор на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения при ОА, стимулирует синтез простагландинов, фактора активации тромбоцитов, супероксидных радикалов, металлопротеиназ, индуцирует синтез других провос-

Остеоартроз (ОА) — распространенное хроническое заболевание, частота которого увеличивается с возрастом. ОА — хроническое прогрессирующее заболевание суставов неизвестной этиологии, при котором в патологический процесс вовлекаются гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка и другие структуры сустава (внутрисуставные связки, суставная капсула и прилежащие к суставу мышцы и сухожилия) [1 —4]. В патогенезе ОА имеют значение наследственный фактор, эндокринные, метаболические, сосудистые расстройства, ортопедо-статические нарушения, ожирение, хроническая микротравматизация, токсические и инфекционно-токсические

62

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 палительных цитокинов (интерлейкинов — ИЛ — 1, 6, 8 и др.). ФНО-α стимулирует пролиферацию фибробластов и ингибирует синтез коллагена и протеогликанов [1, 3—5]. В последние годы создан и успешно прошел клинические испытания отечественный препарат Артрофоон (сверхмалые дозы антител к ФНО-α), показавший эффективность при ряде заболеваний: ревматоидном и псориатическом артритах, ОА, хроническом гепатите, неспецифическом язвенном колите [6—12]. Описанные механизмы влияния ФНО-α на многие компоненты гомеостаза и опорно-двигательный аппарат могут поддерживать остеоартритическую болезнь, в связи с чем представляется обоснованным использовать в лечении этого заболевания антагонисты ФНО-α. Среди основных биологических эффектов Артрофоона описаны специфическое воздействие на ФНО-α, снижение уровня ФНО-α в биологических средах организма, регуляция баланса про- и противовоспалительных цитокинов, угнетение синтеза Среактивного белка и других реактантов острой фазы, противовоспалительная и анальгетическая активность, уникальная безопасность [6—8]. Однако до настоящего времени отсутствовали сведения о длительном (до двух лет) курсовом применении Артрофоона при ОА с оценкой его эффективности, переносимости и безопасности. Нами проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование препарата Артрофоон (НПФ «Материя Медика Холдинг») у больных ОА. Цель работы — оценить клиническую эффек-

тивность и переносимость различных доз Артрофоона у больных ОА при длительном (от 6 мес до 2 лет) применении. Материалы и методы Под наблюдением находились 70 больных женского пола (средний возраст 64,1±1,9 года), имеющих признаки достоверного ОА (гонартроза II—III стадии по J.H. Kellgren и J.S. Lawrence). Длительность заболевания составляла 6,5±1,27 года; распределение по функциональным классам ОА было следующим: I — 11 больных, II — 41, III — 18; II рентгенологическая стадия выявлена у 51 больной, III — у 19. Все больные имели проявления синовита коленных суставов. У большинства больных были избыточная масса тела и ряд сопутствующих заболеваний (табл. 1), в том числе поражение желудочно-кишечного тракта (36,3%), что создавало трудности для назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В соответствии с протоколом исследования больные были разделены на 6 групп, при этом в 1-й группе было 20 больных, в остальных — по 10. Больные 1-й группы получали Артрофоон в дозе 8 таблеток в сутки сублингвально (по 2 таблетки 4 раза в день) в течение 6 мес. Пациенты 2-й группы получали сочетанную терапию (Артрофоон в указанной дозе в сочетании с НПВП). 3-ю группу составили больные, получавшие монотерапию НПВП (диклофенак, вольтарен, нимесил, мовалис в лечебной дозе, эквивалентной 100 мг диклофенака). У больных 4-й группы доза Артрофоона составляла 8 таблеток в сутки в течение 3 мес с переходом на 4 таблетки в сутки в последуюТаблица 1. Частота сопутствующих заболеваний щие 3 мес. В 5-й группе больных у б о л ь н ы х ОА ( n = 7 0 ) препарат назначался на срок Число больных Сопутствующие заболевания 3 мес (в дозе 8 таблеток в сутки) абс. % с последующей полной его отмеАртериальная гипертония 28 40 ной. В дальнейшем в случае ухудшения состояния прием препаИшемическая болезнь сердца 8 11,4 рата возобновлялся в прежней Варикозная болезнь вен нижних конечностей 16 22,9 дозе. Пациенты 6-й группы получали Артрофоон по 4 таблетки Ожирение 26 37,1 в сутки в течение 6 мес. В отдельХронический холецистит 8 11 ную группу выделены 33 больных ОА, которые после 6-месячного Хронический гастрит 16 22,9 курса успешного лечения АртроЯзвенная болезнь двенадцатиперстной кишки или желудка 8 11,4 фооном продолжали его прием Сахарный диабет 2-го типа 2 2,8 в монотерапии в поддерживающей дозе 2—4 таблетки в сутки Пневмосклероз 2 2,8 постоянно или с небольшими пеУзловой зоб 10 14,3 рерывами на протяжении последующих двух лет. В эту группу воГемангиома печени 1 1,4 шли больные из 1, 4 и 6-й групп. Мочекаменная болезнь 4 5,7 Больные всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, давноХронический пиелонефрит 4 5,7 сти и форме заболевания.

64

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Таблица 2. Изменение клинических и лабораторных показателей Оценку эффективности леу б о л ь н ы х ОА в д и н а м и к е п р и л е ч е н и и чения проводили по показатеАртрофооном в дозе 8 таблеток в сутки лям суставного синдрома (инПоказатель До лечения Через 3 мес Через 6 мес тенсивность боли в баллах и по визуальной аналоговой шкале — Боль в покое, баллы 2,68±0,24 0,3±0,1** 0,4±0,12** ВАШ — в миллиметрах, пальпаБоль при движении, баллы 2,74±0,21 0,88±0,08* 0,97±0,1* торная боль в баллах, продолжительность утренней скованности Пальпаторная боль, баллы 2,71±0,31 0,23±0,12** 0,27±0,18** в минутах, окружность коленУтренняя скованность, мин 21,4±3,1 5,8±2,73* 6,4±2,91* ных суставов в сантиметрах, тесты Лекене, Ликерта, время про6,5±1,1 6,3±0,91 6,36±0,88 Лейкоциты, 10 /л хождения дистанции 20 м) и лаГемоглобин, г/л 128±4,2 126±5,4 126±6,1 бораторно-клиническим данным. Наличие синовита коленСОЭ, мм/ч 15,2±3,4 8,4±1,7 8,8±1,9 ных суставов верифицировали АЛТ, ЕД/л 28,1±4,1 30,1±4,2 27,6±4,6 по данным ультразвукового исследования (УЗИ) суставов. ДиАСТ, ЕД/л 24,7±2,7 27,6±3,8 28,1±3,4 намику состояния больных анаМочевина, ммоль/л 5,1±1,4 6,3±0,9 6,5±0,84 лизировали через 10—14 дней, 1, Примечание. * р<0,05, ** р<0,01 по сравнению с исходными показателями.

3, 6 мес и 2 года. Результаты и обсуждение Суммарный эффект лечения к 3-му и 6-му месяКак и в более ранних исследованиях [9—11], цу наблюдения был наивысшим в 1-й и 2-й группах в настоящей работе показано, что на 2—5-й день больных (см. рис.

1; табл. 2). лечения Артрофооном у отдельных больных отмеПрием Артрофоона в течение 3 мес в дозе 8 табчалось незначительное обострение суставного леток в сутки с дальнейшим снижением ее до 4 табсиндрома, чаще при назначении Артрофоона в долеток в сутки (4-я группа) позволял поддерживать зе 8 таблеток в сутки. Усиление болей в суставах полученный положительный результат лечения (см. у этих больных происходило, несмотря на однорис.

1). Полная отмена Артрофоона после 3-месячвременный прием НПВП. В последующем боли ного курса лечения приводила к обострению суставпостепенно уменьшались, что сопровождалось доного процесса в сроки от 1 до 3 мес. стоверным снижением показателей суставного При использовании лечебной дозы артрофоона синдрома (табл. 2; рис. 1). У больных снижалась 4 таблетки в сутки (4-я группа) эффективность теравыраженность боли по ВАШ (р<0,01), уменьшапии была ниже, чем при терапии НПВП (см. рис. 1). лись показатели интенсивности боли, оцененной Продолжение постоянного или с небольшими в баллах (р<0,01), пальпаторной боли (р<0,01), перерывами поддерживающего приема Артрофоона а также индекса Лекене (р<0,01). У большинства в виде монотерапии в дозе 2—4 таблетки в сутки посбольных к 3-му месяцу лечения прекратились боли ле 6-месячного курса эффективного лечения (у 33 в покое, существенно уменьшились боли при двибольных) способствовало поддержанию достигнутого жении (р<0,05), уменьшилось время прохождения положительного результата терапии на протяжении пациентами расстояния в 20 м (р<0,05). Отмечено 2-летнего наблюдения (р<0,01 по сравнению с покатакже уменьшение окружности коленных сустазателями до начала лечения; рис. 2). В течение этого вов, что в сочетании с положительной динамикой периода отсутствовали признаки обострения заболеданных УЗИ суставов свидетельствовало о стихании синовита и периартрику60 лярного воспаления и подтверДо лечения ждало противовоспалительное 50 * * действие препарата.

3 мес 40 В группе больных, получав** ** 30 6 мес ших только НПВП, тенденция ** 20 ** к клиническому улучшению на** ** метилась раньше (начиная с 10— 10 14-го дня от начала терапии), од0 нако к концу 3-го месяца тера1-я группа 4-я группа 6-я группа 3-я группа пии показатели ВАШ были выше, чем у получавших АртрофоРис. 1. Динамика выраженности боли по ВАШ в группах обследованных больных * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с исходными данными он в дозе 8 таблеток (см. рис. 1). ВАШ, мм

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

9

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 ентов при 6-месячной терапии. Побочные эффекты лечения включали главным образом лекарственные гастропатии, требовавшие временной или постоянной отмены препарата. У пациентов, получавших монотерапию Артрофооном, побочных эффектов не отмечено. За период наблюдения пациентов даже при длительном использовании Артрофоона не выявлено каких-либо существенных отклонений со стороны лабораа торных показателей, отражаю70 7 щих функцию печени, почек 61,46 и др. (см. табл. 2).

60 6 Трое больных, получавших 50 5 комбинированную терапию Артрофооном и НПВП, смогли по40 4 степенно полностью отказаться * * 2,714 30 3 от приема последних, продол25,88 22,65 жая использовать монотерапию 20 2 Артрофооном. * * 0,852 0,8 Заключение 10 1 У больных ОА Артрофоон в лечебной дозе 8 таблеток в суДо лечения 6 мес 2 года тки оказывает выраженное ВАШ Баллы анальгетическое и противовоспалительное действие, которое б превышает действие НПВП. Те20 рапевтический эффект поддер15,8 живающей дозы препарата по 15 2—4 таблетки в сутки сохранялся в течение двух лет при хорошей переносимости исследуемого * 10 8,02 препарата. * Получены данные о том, 5,18 что Артрофоон у больных ОА 5 обладает противовоспалительным и анальгетическим дейст0 вием, которое при курсовом До лечения 6 мес 2 года применении (не менее 3 мес) в дозе 8 таблеток в сутки превыв 43 шает таковое НПВП. Указан42,15 ный препарат относится к раз42 ряду медленно действующих противовоспалительных 41 средств с развитием эффекта * в течение 1—3 мес от начала его 40 * 39,58 применения. Оптимальная доза 39,02 Артрофоона при ОА составляет 39 8 таблеток в сутки, поддержи38 вающая — 2—4 таблетки в сутки. Выраженных побочных 37 эффектов Артрофоона при длиДо лечения 6 мес 2 года тельном (до двух лет) применении не выявлено, что свидеРис. 2. Показатели боли (а), индекс Лекене (б) и окружность коленных суставов (в) тельствует о его безопасности у больных ОА в динамике на фоне поддерживающей терапии препаратом Артрофоон и хорошей переносимости. * p<0,001 по сравнению с исходными данными

Баллы см

Ф а р м а к о т е р а п и я

Баллы

ВАШ, мм

вания, что предотвращало значительное ухудшение функциональной активности больных (см. рис. 2, б). УЗИ суставов, проведенное в ходе лечения, подтвердило отсутствие рецидивов выраженного синовита. На фоне сочетанной терапии Артрофооном и НПВП побочные реакции зарегистрированы у 3 из 10 больных, на монотерапии НПВП — у 4 из 10 больных при 3-месячном лечении и у 5 из 10 паци-

66

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Л И Т Е Р А Т У Р А 6. Козловская Л.В., Мухин Н.А., Рамеев В.В. и др. Потенцированные антитела к фактору некроза опухоли при ревматоидном артрите. Бюл экспер биол 2003;135(Прил 1):152—4.

7. Петров В.И., Бабаева А.Р., Черевкова Е.В. и др. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли альфа (препарат «Артрофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом. Бюл экспер биол 2003; 135 (Прил 1):155—8.

8. Бадокин В.В., Корсакова Ю.Л. Терапевтическая активность и безопасность артрофоона при псориатическом артрите. Consilium Medicum 2006;8(8):126—30.

9. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении

остеоартроза. Клин геронтол 2004;10(12):63—6.

10. Алиханов Б.А. Артрофоон в лечении остеоартроза. Клин геронтол 2006;12(2):51—4.

11. Алиханов Б.А., Мельникова С.Ю. Артрофоон в лечении хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2006;(1):11.

12. Осадчук М.А., Осадчук А.М. Новый метод терапии нетяжелых форм неспецифического язвенного колита артрофооном. В кн.: Клинические исследования лекарственных средств в России. Материалы конференции. М.; 2004.

РОЛЬ α-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРОЙ ЗАДЕРЖКИ МОЧИ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ ХИРУРГИЧЕСКОГО СТАЦИОНАРА И.В. Лукьянов, С.В. Котов Кафедра урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования, Москва Контакты: Сергей Владиславович Котов urokotov@mail.ru Ключевые слова: острая задержка мочи, альфа-адреноблокаторы, послеоперационный период

рационные осложнения, у них повышен риск смерти во время операции и в послеоперационном периоде [4]. Этиология ОЗМ Причины, вызывающие ОЗМ, можно разделить на три основные группы. К первой группе относятся причины, ухудшающие отток мочи из мочевого пузыря по мочеиспускательному каналу: механическая обструкция вследствие наличия стриктуры уретры или увеличенных гиперплазированных узлов предстательной железы, или динамическая обструкция вследствие повышенного тонуса гладких и/или поперечнополосатых мышечных волокон. Ко второй группе относятся состояния, приводящие к перерастяжению мочевого пузыря. Последнее возможно во время проведе-

Введение Острая задержка мочи (ОЗМ) — острая урологическая патология, характеризующаяся внезапной и в большинстве случаев болезненной невозможностью самостоятельного мочеиспускания. Безболезненная острая задержка мочи — состояние редкое и обычно сопровождает патологию центральной нервной системы. Около 10% мужчин старше 70 лет испытывают эпизод ОЗМ на протяжении пяти лет [1]. Ранее ОЗМ являлась абсолютным показанием к выполнению аденомэктомии [2]. Пациенты, у которых ОЗМ разрешилась консервативно, имеют высокий риск оперативного лечения на протяжении последующего года [3]. Пациенты, подвергшиеся аденомэктомии сразу же после ОЗМ, чаще имеют послеопе-

67

Ф а р м а к о т е р а п и я

1. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Киев, Морион; 2003.

2. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М., Медицина; 1989.

3. Насонова В.А. Остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика.

Consilium Medicum 2003;5(2): 90—5.

4. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М., Литтерра; 2003.

5. Loyau G., Pujol J.P. The role of cytokynes in the development of osteoarthritis. Scand J Rheumatol Suppl 1990;81:8—12.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 ния общей анестезии при отсутствии дренирования мочевого пузыря, длительного путешествия или при запоре, либо вследствие приема лекарственных препаратов (антихолинергические препараты, опиоиды). К третьей группе относятся причины, вызывающие нарушение сенсорной и/или моторной иннервации стенки мочевого пузыря или детрузора. Наиболее часто это встречается при патологии центральной или периферической нервной системы. В некоторых случаях ОЗМ является следствием триггерного воздействия. Таким воздействием может быть хирургическая операция, значительный прием жидкости (особенно алкоголя, который действует как симпатический стимулятор), инфекция нижних мочевых путей, либо прием медикаментов с симпатомиметическим или антихолинергическим действием (табл. 1). Однако в большинстве случаев ОЗМ является результатом прогрессии доброкачественной гиперплазии предстательной железы и в таких случаях называется «спонтанной».

K. Murray и соавт. [6] проанализировали причины ОЗМ у 310 пациентов за двухлетний период (табл. 2). Похожие данные были получены в Proscar Long-term Efficacy and Safety Study (PLESS), в котором около половины случаев ОЗМ являлись «спонтанными» и были связаны с наличием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и отсутствием других возможных причин [7]. Патогенез ОЗМ Предполагается, что инфаркт предстательной железы играет роль в патогенезе ОЗМ [8], но это мнение разделяют не все урологи. A. Tuncel и соТаблица 1.

авт. [9] сообщили о частоте распространения инфаркта и воспаления предстательной железы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и ОЗМ и только СНМП, подвергшихся операциям на предстательной железе. Частота инфаркта предстательной железы была статистически недостоверна, а частота ее воспаления составила 54,7% у мужчин с ОЗМ и 28,9% у мужчин только с СНМП [9]. Предстательная железа и частично ее капсула богаты α-адренергическими рецепторами. Повышенная стимуляция α-адренорецепторов приводит к повышению интрауретрального давления и может быть причиной развития ОЗМ. Через данный патогенетический путь может реализоваться большинство вышеперечисленных этиологических причин ОЗМ. Факторы риска ОЗМ На сегодняшний день имеется несколько крупных исследований, посвященных изучению факторов риска возникновения «спонтанной» ОЗМ (табл. 3). Наличие СНМП с IPSS (international prostate index score) более 7, максимальной скоростью потока мочи менее 12 мл/с, увеличением предстательной железы более 30 см 3 повышает риск возникновения ОЗМ более чем в 3 раза [1]. Наличие остаточной мочи более 50 мл связано с увеличением риска развития ОЗМ до 3 раз на протяжении четырех лет [10]. При изучении группы плацебо в большом фармакологическом исследовании увеличение предстательной железы и СНМП, а также уровень простатического специфического антигена (ПСА) были самыми сильными прогностическими факторами как для возТаблица 2.

Причины ОЗМ у 170 мужчин с симптомами нижних мочевых путей в Европе, Латинской Америке, на Ближнем Востоке, в Азии и Канаде [5]

Причина

Этиология ОЗМ у 310 пациентов [6]

Этиология

Доля, %

Доля, %

ДГПЖ

53,0

Запор

7,5

Аденокарцинома предстательной железы

7,0

Стриктура уретры

3,5

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (спонтанная ОЗМ)

64,8

После операции

13,1

Тампонада мочевого пузыря

3,0

Значительный прием жидкости

12,5

Неврологические нарушения

2,0

Прием медикаментов

2,8

Послеоперационная

2,0

Инфекция нижних мочевых путей

2,3

Конкременты

2,0

Уролитиаз

1,7

Лекарства

2,0

Острые медицинские состояния

1,7

Инфекция

2,0

Посттравматические состояния

1,1

Смешанная/неизвестно

16,0

68

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Таблица 3.

никновения ОЗМ, так и необходимости в проведении операции на предстательной железе [11]. Тактика ведения больных с ОЗМ Первичное ведение больного с ОЗМ заключается в немедленном отведении мочи из мочевого пузыря посредством уретрального катетера или надлобкового дренажа. В повседневной практике большинство урологов предпочитают применение уретрального катетера. На восстановление самостоятельного мочеиспускания в период после удаления уретрального катетера влияют возраст пациента (моложе 65 лет), высокое давление детрузора (> 35 см водн. ст.), объем дренированной мочи во время катетеризации менее 1 л, а также более длительное дренирование мочевого пузыря [12]. В то же время катетеризация более трех дней ассоциирована с такими осложнениями как бактериурия, гематурия, уросепсис, подтекание мочи мимо катетера [13]. Наиболее частыми микроорганизмами, обнаруживаемыми в моче при длительной катетеризации, являются Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Providencia stuartii и Morganella morganii [14]. С целью повышения частоты восстановления самостоятельного мочеиспускания без удлинения времени дренирования мочевого пузыря уретральным катетером в повседневную практику вошло применение α-адреноблокаторов как патогенетически обоснованной и быстродействующей группы препаратов. Существует несколько теоретических обоснований применения α-адреноблокаторов сразу после развития ОЗМ. У пациентов, страдающих ДГПЖ, ОЗМ является следствием резкой стимуляции α-адренорецепторов, что приводит к увеличению тонуса гладкомышечной ткани в предстательной железе, ее капсуле, уретре и шейке мочевого пузыря. Также α-адреноблокаторы положительно влияют и на мочевой пузырь, улучшая трофику детрузора. α-Адреноблокаторы альфузозин и тамсулозин являются функционально уроселективными, положительно влияя на скорость моТаблица 4.

Факторы риска развития ОЗМ

Параметр

Значение

Возраст, годы

> 70

ДГПЖ/увеличение предстательной железы, см3

> 30

Qmax, мл/с

< 12

IPSS, баллы

>7

Объем остаточной мочи, мл

>50

Уровень общего ПСА в крови, нг/мл

Норма менее 4 (для мужчин моложе 55 лет — 2,5)

чеиспускания и клиническую картину ДГПЖ/СНМП без значимых кардиваскулярных эффектов [15, 16]. В табл. 4 представлены результаты применения данных α-адреноблокаторов у пациентов с ОЗМ. Альфузозин является единственным α-адреноблокатором, подтвердившим преимущество его применения в сравнении с плацебо у пациентов с ОЗМ в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании Alfuzоsin in Acute Urinary Retention (ALFAUR) [21], в которое вошли 360 пациентов с первым эпизодом ОЗМ, связанной с ДГПЖ. В данном исследовании применение альфузозина в дозе 10 мг однократно в день достоверно улучшило процент восстановления самостоятельного мочеиспускания после катетеризации мочевого пузыря на протяжении 3 дней (62 против 48% в группе плацебо; р=0,012). Доля больных с восстановлением самостоятельного мочеиспускания среди пациентов старше 65 лет и пациентов с объемом выпущенной мочи более 1000 мл также была больше в группе альфузозина по сравнению с группой плацебо (56 против 36%; p=0,03 и 53 против 36%; р<0,05 соответственно).

Эффективность α-адреноблокаторов при восстановлении самостоятельного мочеиспускания после удаления уретрального катетера у пациентов со спонтанной ОЗМ

Исследование

Доля больных с восстановлением мочеиспускания α-адреноблокатор Плацебо

Препарат

Число больных

Тамсулозин

49

63,0

37,0

Н/д

То же

141

48

26

0,011

Альфузозин

62

50,0

57,0

Н/д

S. McNeill и соавт. [20]

То же

81

55,0

29,0

0,03

S. McNeill и соавт. [21]

«-»

360

62

48

0,012

E. Bowden и соавт. [17] M. Lucas и соавт. [18] T. Shah и соавт. [19]

Примечание. Н/д — недостоверные различия.

69

р

Ф а р м а к о т е р а п и я

Примечание. Qmax — максимальная скорость потока мочи по данным урофлоуметрии.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 Преимущества альфузозина были также продемонстрированы во французском обзоре, посвященном ведению больных с ОЗМ [13]. Из 1906 пациентов 1505 (79%) получали α-адреноблокатор (альфузозин — 76%). Самостоятельное мочеиспускание восстановилось после удаления катетера у 53% мужчин, получавших α-адреноблокатор, по сравнению с 39,6% без медикаментозной терапии (p<0,001). Применение α-адреноблокаторов позволяет избежать необходимости выполнения экстренной операции. Дальнейшее их применение позволяет также предотвратить клиническую прогрессию ДГПЖ. Данному вопросу была посвящена вторая фаза исследования ALFAUR [22], в котором приняли участие 165 пациентов с восстановившимся самостоятельным мочеиспусканием, которые были рандомизированы на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n=82) принимали альфузозин 10 мг 1 раз в день, 2-й — плацебо. Спустя 6 мес наблюдения 24,1% пациентов из группы плацебо и 17,1% из группы альфузозин подверглись хирургическому лечению ДГПЖ, преимущественно в связи с повторной ОЗМ. Необходимость проведения оперативного лечения была достоверно ниже в группе альфузозина на протяжении первых трех месяцев. К концу шести месяцев наблюдения разница была статистически недостоверна. Влиянию на прогрессию ДГПЖ при длительном использовании α-адреноблокатора было посвящено исследование Alfuzosin Long-Term Efficacy and Safety Study (ALTESS) [23]. В данном исследовании 1522 мужчины с риском прогрессии ДГПЖ были рандомизированы на 2 группы. Больные 1-й группы (n=759) принимали альфузозин 10 мг, 2-й (n=763) — плацебо на протяжении двух лет. По результатам исследования прием альфузозина не уменьшал риск ОЗМ (2,1% в группе альфузозина против 1,8% в группе плацебо), но уменьшал риск оперативного лечения (5,1 против 6,5%; p=0,18) и достоверно уменьшал клиническую симптоматику (11,7 против 16,8%; р=0,0013). Профилактика ОЗМ в послеоперационном периоде Профилактика ОЗМ является актуальным вопросом любого хирургического стационара. По данным разных авторов, ОЗМ в раннем послеоперационном периоде встречается у 4—25% пациентов общехирургического профиля. При операциях на аноректальной области частота ОЗМ может достигать 50%, а при выполнении герниопластики — до 59% [24]. Послеоперационная ОЗМ является полиэтиологическим осложнением. К причинам относятся механический компонент инфравезикальной обструкции вследствие наличия ДГПЖ или стрикту-

ры уретры, динамический компонент инфравезикальной обструкции вследствие активизации ?-адренорецепторов, обусловленной выбросом катехоламинов, что в свою очередь приводит к спазму гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и уретры. Эпидуральная или спинальная анестезия может приводить к подавлению рефлекса мочеиспускания за счет блокады афферентных и эфферентных парасимпатических сигналов, проходящих по корешкам спинного мозга. Данные виды анестезии требуют вливания большого объема жидкости для предотвращения гипотензии, и последующее образование большого количества мочи ведет к перерастяжению детрузора. Это усугубляется применением антихолинергических, опиоидных препаратов, гиподинамией больного в раннем послеоперационном периоде. Уретральная катетеризация при послеоперационной ОЗМ может быть источником нозокомиальной инфекции и приводить к таким грозным осложнениям как сепсис [25]. Необходимости и возможностям профилактики и лечению послеоперационной ОЗМ посвящен ряд исследований российских авторов [26—29]. Профилактика и лечение ОЗМ в послеоперационном периоде: собственные данные В клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО проведено исследование по профилактике и лечению послеоперационной ОЗМ у больных хирургического профиля. В период с июня по август 2007 г. проведены обследование, профилактика и, при необходимости, лечение послеоперационной задержки мочи у 83 пациентов, находившихся в хирургических отделениях ГКБ им. С.П. Боткина. Критерием включения было наличие ДГПЖ с высокой степенью риска прогрессии (объем предстательной железы более 30 мл, ПСА>1,5 нг/мл). Критериями исключения были уровень ПСА более 4 нг/мл, подозрение на рак предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании, наличие остаточной мочи более 150 мл, максимальная скорость мочеиспускания при урофлоуметрии более 15 или менее 5 мл/с, IPSS менее 7. Всем пациентам в рамках обследования проводились сбор жалоб, анамнеза, осмотр, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное, трансректальное ультразвуковое исследование, ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря, заполнение шкалы IPSS, урофлоуметрия. В урологической клинике ГКБ им. С.П. Боткина разработана и применяется экспертно-учетная система, позволяющая начинающему врачу применить знания эксперта высокой квалифика-

70

Таблица 5. Исходная характеристика пациентов с ДГПЖ ции. Данная система функциопри общехирургических заболеваниях (M ± m) нирует на основе правил и меПоказатель 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=41) тодик диагностирования, полученных в результате анализа Возраст, годы 67,7 ± 2,3 68,1 ± 2,5 знаний эксперта в проблемной IPSS, баллы 15,3 ± 3,31 14,8 ± 2,73 области. Система включает учетный и диагностический Объем предстательной железы, мл 62,8 ± 8,35 61.3 ± 7,94 модули, в которые могут быть Q max, мл/с 8,8 ± 1,74 8,9 ± 1,48 введены дополнительные правила и рекомендации, что позОбъем остаточной мочи, мл 54,2 ± 9,55 53,3 ± 8,96 воляет проводить ее постоянПСА, нг/мл 3,1 ± 0,2 3,0 ± 0,2 ное усовершенствование. На каждом из этапов используется отдельная экспертная сисТаблица 6. Динамика показателей пациентов, тема, основанная на продукциучаствовавших в исследовании онных правилах и результатах Показатель 1-я группа (n=41) 2-я группа (n=42) предыдущих этапов диагностиIPSS, баллы 11,9 14,6 ки. Экспертная система диагностики с успехом применяетОбъем предстательной железы, мл 62,7 61,4 ся при выборе тактики у больQ max, мл/с 12,3 8,6 ных с ДГПЖ в течение ряда лет. В настоящее время разраОбъем остаточной мочи, мл 30,3 54,9 ботаны правила и методики диагностики для оценки факновилось у одного пациента из 1-й группы и у семи торов прогрессирования заболевания и риска пациентов из 2-й. Двум пациентам из 2-й группы ОЗМ. При распределении больных на группы была произведена троакарная цистостомия. Динаучитывались данные экспертного анализа. мика показателей после окончания приема альфузоДля профилактики ОЗМ пациенты 1-й группы зина представлена в табл. 6. (n=42) принимали α-адреноблокатор (5 дней до и 5 Заключение дней после операции) — уроселективный препарат Профилактику послеоперационной ОЗМ необальфузозин в дозе 10 мг однократно в сутки. По исходимо проводить больным с СНМП, обусловленходным показателям обе группы были сопоставимы ными наличием ДГПЖ (особенно при наличии при(табл. 5). Основной спектр операций составили герзнаков прогрессирования данного заболевания ниопластика паховой грыжи, лапароскопическая и в группах риска развития ОЗМ). или открытая холецистэктомия, операции на сигмоПо данным проведенного нами исследовавидной или прямой кишке. ния, α-адреноблокатор альфузозин (10 мг 1 раз Результаты исследования показали, что в 1-й в день) демонстрирует высокую эффективность группе ОЗМ развилась у 1 (2,4%) пациента, во 2-й — в качестве средства профилактики и лечения поу 9 (22,0%). слеоперационной ОЗМ у больных хирургическоСамостоятельное мочеиспускание после катетего профиля, имеющих СНМП, обусловленные ризации мочевого пузыря уретральным катетером ДГПЖ. в течение 72 ч и терапии альфузозином 10 мг восста-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J. et al. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997;158(2):481—7.

2. McConnell J.D., Barry M.J., Bruskewitz R.C. et al. Benign prostatic hyperplasia: diagnosis and treatment.

Clinical Practice Guideline Number 8.

AHCPR Publication 94—0582. Rockville MD. Agency for Health Care policy and Research, Public health Services, US Department of Health and Human Services, February 1994.

3. Klarskov P., Andersen J.T., Asmussen C.F. et al. Symptoms and signs predictive of the voiding patterns after acute urinary retention in men. Scand J Urol Nephrol 1987;21:23—8.

4. Pickard R., Emberton M., Neal D.E. et al. The management of men with acute urinary retention. Br J Urol 1998;81:712— 20.

5. Elhilali M., Vallancien G., Emberton M. et al. Management of acute urinary retention (AUR) in patients with BPH: a worldwide comparison. J Urol

71

2004;171 (Suppl):407; A1544.

6. Murray K., Massey A., Feneley R.C. Acute urinary retention — a urodynamic assessment. Br J Urol 1984;56:468—73.

7. Roehrborn C.G., Bruskewitz R., Nickel G.C. et al. for the PLESS Study Group. Urinary retention in patients with BPH treated with finasteride or placebo over 4 years. Characterization of patients and ultimate outcomes. Eur Urol 2000;37:528—36.

8. Anjum I., Almed M., Azzopardi A., Mufti G.R. Prostatic infarction/infection

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2007 in acute urinary retention secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 1998;160:792—3.

9. Tuncel A., Uzun B., Eruyar T. et al.

Do prostatic infarction, prostatic inflammation and prostate morphology play a role in acute urinary retention? Eur Urol 2005;48: 277—84.

10. Kolman C., Girman C.J., Jacobsen S.J., Lieber M.M. Distribution of post-void residual urine volume in randomly selected men. J Urol 1999;161:122—7.

11. Lieber M., Fowler J., Castellanos R. et al. PSA is the strongest predictor of BPH related outcomes: results of a 4year placebo controlled trial. J Urol 1998;159:104.

12. Djavan B., Chariat S., Omar M. et al.

Does prolonged catheter drainage improve the chance of recovering voluntary voiding after acute urinary retention? Eur Urol 1998;33 (Suppl):110; A437.

13. Desgrandchamps F., De la Taille A., Doublet J. Management of acute urinary retention in France: a cross-sectional survey in 2618 men with benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2006;97:727—33.

14. Warren J.W. Nosocomial urinary tract infections. In: G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (eds). Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. NY, Churchill Livingstone; 1995. p. 2607—16.

15. Debruyne F.M.J., Van der Poel H.G. Clinical experience in Europe with uroselective ?1-antagonists. Eur Urol 1999;36(Suppl 1):54—8.

16. Roehrborn C.G. Alfuzosin: overview of pharmacokinetics, safety, and efficacy of a

clinically uroselective ?-blocker. Urology 2001;58(Suppl 6A):55—63.

17. Bowden E., Hall S., Foley S.J., Rundle J.S.H. Tamsulosin in the treatment of urinary retention: a prospective, placebo-controlled trial. BJU Int 2001;88(Suppl 1):77; abstr P148.

18. Lucas M., Stephenson T., Vinod N. Tamsulosin in the management of patients in acute urinary retention from benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2005;95:354—7.

19. Shah T., Palit V., Biyani S. et al.

Randomised, placebo controlled, double blind study of alfuzosin SR in patients undergoing trial without catheter following acute urinary retention. Eur Urol 2002;42:329—32.

20. McNeill S.A., Daruwala P.D., Mitchell I.D. et al. Sustained-release alfuzosin and trial without catheter after acute urinary retention: a prospective, placebocontrolled trial. BJU Int 1999;84:622—7.

21. McNeill S.A., Hargreave T.B., Members of the Alfaur Study Group.

Alfuzosin once daily facilitates return to voiding in patients in acute urinary retention. J Urol 2004;171(6 Pt 1):2316—20.

22. McNeill S.A., Hargreave T.B., Roehrborn C.G.; Alfaur Study Group.

Alfuzosin 10 mg once daily in the management of acute urinary retention: results of a double-blind placebo-controlled study.

Urology 2005;65(1):83—90.

23. Roehrborn C.G. Alfuzosin 10 mg once daily prevents overall clinical progression of benign prostatic hyperplasia but not acute urinary retention: results of a 2-year placebo-controlled study. BJU Int 2006;97(4):734—41.

У в а ж а е м ы е

24. Мартов А.Г. Применение альфа-1адреноблокаторов с целью профилактики и лечения послеоперационной острой задержки мочи. Научно-практическая конференция. Краснодар; 21 мая 2004. с. 134—5. http://www.uroweb.ru/meets/ martov_kr_2004/mr_01_000.htm 25. Waterhouse N., Beaumont A.R., Murray K. et al. Urinary retention after total hip replacement. A prospective study.

J Bone Joint Surg Br 1987;69:64—6.

26. Авдошин В.П., Андрюхин М.И., Мотин П.И. и др. Эффективность тамсулозина в профилактике нарушения мочеиспускания у колонопроктологических больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в раннем послеоперационном периоде. РМЖ 2002;10(8-9):423—26.

27. Аляев Ю.Г., Борисов В.В., Мельников А.В. В кн.: Актуальные вопросы урологии. Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию клиники им. А.В. Вишневского. Казань; 2000. с. 47—52.

28. Чернышев И.В., Чумаков А.А., Иванов А.П. и др. Применение альфаблокаторов для профилактики и лечения послеоперационной острой задержки мочеиспускания у больных хирургического профиля. Фарматека 2007;(5):92—5.

29. Ефименко Н.А., Шаплыгин Л.В. Профилактика и лечение нарушений мочеиспускания в ранний послеоперационный период. Воен-мед журн 2004;325(6):14—7.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294.

72