Клиницист №4 2008

ISSN 1818-8338

№ 4’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т МУЛЬТИФОКАЛЬНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ ПИЛОРИЧЕСКИЙ ГЕЛИКОБАКТЕРИОЗ ИНСИДЕНТАЛОМА НАДПОЧЕЧНИКОВ БЕССИМПТОМНАЯ БАКТЕРИУРИЯ У ЖЕНЩИН в ы х о д и т

р а з

в

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 4’08 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15 НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Почтовый адрес: 109443, г. Москва а/я 35 «АБВ-пресс» Тел./факс: 8-499-929-96-19 e-mail: antonina@abvpress.ru Ответственный секретарь: тел.: (495) 236-99-20 e-mail: kftn@rsmu.ru

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Зав. редакцией А.Г. Шегай Редактор Н.В. Черножукова Корректор А.Ф. Матвейчук Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Служба подписки и распространения С.А. Горбунова abv@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору

за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «АБВ-пресс», 2008 abv@abvpress.ru, www.abvgrp.ru Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Шостак К ВОПРОСУ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ КАК СИСТЕМНОМ МУЛЬТИФОКАЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР В.И. Скворцова, Е.В. Константинова, М.Х. Шурдумова, Е.А. Кольцова ОСОБЕННОСТИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ БАССЕЙНАХ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ А.М. Лила, В.А. Корнева, В.И. Петровский КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОЗИРУЮЩИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

ЛЕКЦИЯ Н.С. Чипигина, Т.Л. Виноградова, В.Т. Тимофеев, М.А. Большакова, С.А. Барышева ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Д.А. Поддубный, А.П. Ребров ПРОБЛЕМА РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ АНКИЛОЗИРУЮЩЕГО СПОНДИЛИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, Н.И. Овчинникова, М.А. Алдиярова, Л.А. Гусейнова ПИЛОРИЧЕСКИЙ ГЕЛИКОБАКТЕРИОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 М.Ф. Калашникова, А.В. Устюгова ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИНСИДЕНТАЛОМОЙ НАДПОЧЕЧНИКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И Н.А. Шостак, Н.Ю. Карпова, О.В. Заратьянц, Е.М. Левин ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ ПЕРЕКРЕСТНОМ СИНДРОМЕ И СМЕШАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я И.Н. Бокарев, Л.В. Попова ГЕПАРИНОТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 В.М. Ермоленко, С. Батэрдэнэ АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРОВ ЭРИТРОПОЭТИНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Н.Б. Гордовская ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ У ЖЕНЩИН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Б УД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У А.А. Платонова ГАНС РЕЙТЕР — КТО ОН? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Shostak TO ATHEROSCLEROSIS AS A SYSTEMIC MULTIFOCAL PROCESS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEW V.I. Skvortsova, E.V. Konstantinova, M.Kh. Shurdumova, E.A. Koltsova THE SPECIFIC FEATURES OF ATHEROSCLEROTIC LESION IN DIFFERENT VASCULAR BEDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S A.M. Lila, V.A. Korneva, V.I. Petrovsky THE CLINICAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF CORONARY HEART DISEASE IN PATIENTS WITH STENOTIC CEREBRAL ATHEROSCLEROSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

LECTURE N.S. Chipigina, T.L. Vinogradova, V.T. Timofeyev, M.A. Bolshakova, S.A. Barysheva RENAL INVOLVEMENT IN INFECTIVE ENDOCARDITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 D.A. Poddubnyi, A.P. Rebrov EARLY DIAGNOSIS OF ANKYLOSING SPONDYLITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 P.Ya. Grigoryev, E.P. Yakovenko, N.A. Agafonova, A.S. Pryanishnikova, A.V. Yakovenko, A.N. Ivanov, N.I. Ovchinnikova, M.A. Aldiyarova, L.A. Guseinova HELICOBACTER PYLORI INFECTION: CURRENT APPROACHES TO ITS DIAGNOSIS AND MANAGEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 M.F. Kalashnikova, A.V. Ustyugova EXAMINATION OF PATIENTS WITH ADRENAL INCIDENTALOMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

CASE REPORTS N.A. Shostak, N.Yu. Karpova, O.V. Zaratyants, E.M. Levin CARDIAC LESION IN CROSSOVER SYNDROME AND MIXED DISEASE OF CONNECTIVE TISSUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

PHARMACOTHERAPY I.N. Bokarev, L.V. Popova HEPARIN THERAPY FOR ACUTE CORONARY SYNDROME. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 V.M. Yermolenko, S. Baterdene CONTINUOUS ERYTHROPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR IN THE TREATMENT OF ANEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 N.B. Gordovskaya THERAPEUTIC TACTICS IN THE DETECTION OF ASYMPTOMATIC BACTERIURIA IN WOMEN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

FOR THE FUTURE CLINICIAN A.A. Platonova HANS REITER — WHO IS HE? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 INSTRUCTIONS FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 К ВОПРОСУ ОБ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ КАК О СИСТЕМНОМ МУЛЬТИФОКАЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru Для корреспонденции: 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, РГМУ, кафедра факультетской терапии Ключевые слова: атеросклероз, атеротромбоз, хронические облитерирующие заболевания аорты, ишемическая болезнь почек TO ATHEROSCLEROSIS AS A SYSTEMIC MULTIFOCAL PROCESS N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Contact: Nadezhda Aleksandrovna Shostak shostakkaf@yandex.ru Key words: atherosclerosis, atherothrombosis, chronic aortic diseases obliterans, renal ischemic disease

Атеросклероз — это системный мультифокальный процесс, который бессимптомно начинается в молодом возрасте и прогрессирует в течение всей жизни [1, 2]. Мировая цивилизация столкнулась с проблемами, вызванными атеросклерозом, начиная с середины XX в. Инфаркт миокарда или инсульт, по данным ВОЗ, ежегодно в мире переносят 32 млн человек, а распространенность хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей составляет в разных странах от 5 до 15% [3, 4]. Согласно данным ВОЗ, ежегодно во всем мире от заболеваний, вызванных атеросклерозом, умирают 17 млн человек. В России ежегодно почти у 300 тыс. человек возникает инфаркт миокарда, причем у 20% из них он заканчивается внезапной смертью. В течение последних 50 лет ведущей причиной смерти в России являются сердечно-сосудистые заболевания. Термин «атеросклероз» предложен в 1904 г.

F. Marchand и состоит из двух греческих слов: athere — кашица и skleros — твердый. Ранее существовали две основные теории атеросклероза: по одной из них заболевание трактовали как воспалительный процесс (R. Virchow, 1862; здесь уместно вспомнить, насколько актуальны его исследования, причем при самых разных заболеваниях), а по другой — как результат «размягчения» вследствие старческого изнашивания сосуда с последующим утолщением его внутренней оболочки (R. Thoma, 1883, 1922). В настоящее время существуют две ведущие теории развития атеросклероза: теория ответа на повреждение и теория липидной инфильтрации сосудистой стенки. Согласно первой из них, выдвинутой в середине 70-х годов прошлого столетия американским ученым R. Ross, атеросклероз является активным воспалительным фибропролиферативным процессом, развивающимся в артериальном русле в ответ на повреждение эндотелия. Основателем липидной инфильтративной теории был Н.Н. Аничков, который еще в 1913 г. выявил, что добавление холестерина к обычному корму кроликов вызыва-

ет атеросклеротические изменения в их аорте и артериях. В развитие липидной теории значительный вклад внесли американские ученые М. Браун и Дж. Гольдштейн, удостоенные в 1986 г. Нобелевской премии. Примечательно, что накапливается все больше данных, полученных на основании результатов морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований, показывающих, что гипотезы не исключают, а взаимно дополняют друг друга. Известно, что ранним признаком атеросклероза являются жировые полоски, которые обнаруживаются в аорте уже в детстве. В 10-летнем возрасте число жировых полосок у человека увеличивается, к 25 годам они могут занимать до 30—50% поверхности аорты, после чего прогрессирование приостанавливается. Жировые полоски в коронарном русле обнаруживают уже в возрасте 15 лет, в сосудах мозга — в 30—40 лет. Примечательно, что фиброзные бляшки отличаются по распространенности жировых полосок. Так, первоначально бляшки появляются в брюшной аорте, чаще у мужчин в возрасте 30 лет. В коронарных артериях бляшки формируются позже, а в позвоночных и внутричерепных артериях мозга — значительно позже. Клиническая манифестация атеросклероза наблюдается, как правило, у людей среднего и чаще пожилого возраста в виде ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, транзиторных ишемических атак, заболевания периферических артериальных сосудов, ишемической болезни почек (ИБП) и др. В разных сосудистых бассейнах развивается единый патологический процесс, однако атеросклероз поражает сосуды неравномерно. Установлено, что наиболее выраженные изменения наблюдаются в местах деления аорты или других сосудов. Именно в области бифуркации крупных сосудов наиболее часто на фоне липидных пятен образуются атеросклеротические бляшки, постепенно вызывающие сужение сосуда и нарушение перфузии органов.

4

стого бассейна: гипер- и дислипидемией, курением, артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД). О взаимовлиянии СД и атеросклероза свидетельствует тот факт, что у больных СД риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь ИБС, в 2—3 раза выше, чем у лиц без диабета. Американская кардиологическая ассоциация рассматривает СД как сердечно-сосудистое заболевание. При этом курение, СД и другие общеизвестные факторы риска развития и прогрессирования атеросклероза могут оказывать свое преимущественное влияние в различных артериальных бассейнах. Например, дислипидемия и гиперлипидемия имеют существенное и ведущее (по сравнению с другими факторами риска) влияние на развитие и прогрессирование ИБС, АГ — на риск развития нарушений мозгового кровообращения, а курение и СД наиболее значимы в патогенезе атеросклероза артерий нижних конечностей. Результаты наблюдения родственников многих семей приводят к выводу о наследственной предрасположенности не только к атеросклерозу как таковому, но и к его преимущественной локализации. Например, большая распространенность коронарной патологии наблюдается среди родственников больных инфарктом миокарда, а преобладающей причиной смерти родственников больных с инсультом являются инсульты атеротромботической природы [3]. Наряду с хорошо изученными локализациями атеросклероза (сосуды сердца, мозга, нижних конечностей) в последнее время стали уделять больше внимания атеросклерозу брыжеечных и почечных артерий. Абдоминальную патологию, обусловленную атеросклерозом, описал в 1843 г. немецкий патологоанатом F. Tiedemann, который обнаружил на вскрытии окклюзию ствола верхней брыжеечной артерии, приведшей к инфаркту кишечника. Частота клинических проявлений абдоминального атеросклероза и абдоминальной ишемической болезни, верифицированных ангиографией, варьирует от 8,5 до 67,8%. В работах А.Л. Мясникова (1960) описана ишемическая стадия атеросклероза непарных висцеральных сосудов. Одним из проявлений ишемической стадии абдоминального атеросклероза служит боль в животе, возникающая приступообразно после приема пищи, локализующаяся в подложечной области и напоминающая в ряде случаев боль при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Причиной длительно существующей ишемии почек является атеросклеротический стеноз почечных артерий. По аналогии с ИБС, симптомокомплекс, связанный с формированием атеросклеротических бляшек в сосудах почек, в настоящее время предлагается обозначать как ИБП, или ишемическую нефропатию [6]. Истинная распространенность ИБП в популяции неизвестна: результаты исследований указывают на особенно высокую частоту обнаружения этого заболевания у пожилых пациентов, страдающих АГ и хронической почечной недостаточностью. В последние десятилетия отмечается рост частоты

5

Р е д а к ц и о н н а я

Избирательная и наиболее частая локализация атеросклероза в определенных сосудистых областях (коронарные, мозговые, почечные, артерии нижних конечностей, аорта) объясняется особенностями кровотока в этих бассейнах, при этом морфологической основой в большинстве случаев служит атеротромбоз. Например, по данным регистра инсульта, в России частота ишемического инсульта примерно в 3—4 раза превышает распространенность геморрагических нарушений мозгового кровообращения, при этом среди ишемических форм примерно у половины больных причиной его развития является атеротромбоз сосудов головного мозга. Особенность атеросклероза — в его способности вызывать осложнения одновременно или почти одновременно в нескольких сосудистых областях, относящихся к одному или различным бассейнам кровоснабжения. В 1938 г. Л.И. Фогельсон описал больных инфарктом миокарда с клинической картиной атеросклероза других локализаций, в связи с чем заболевание характеризовалось рецидивирующим течением. Сочетание острых нарушений церебрального и коронарного кровообращения, в частности, цереброкардиальный синдром, описанный Н.К. Боголеповым в 70-х годах XX в., рассматривается как важнейший клинический синдром, существенно влияющий на прогноз больного. Имеется также большое число сообщений о происходящих почти одновременно острых сосудистых нарушениях в бассейне коронарного и периферического кровообращения, включая артерии нижних конечностей. В разные годы проводились исследования, посвященные изучению механизмов, вызывающих данные изменения, и большинство исследователей отмечали наличие в разных сосудистых областях общего патологического процесса — атеросклероза. Вместе с тем описаны и некоторые особенности атеросклеротического повреждения сосудистой стенки различной локализации как по характеру, так и по темпам развития, что объясняется структурными нарушениями, генетической предрасположенностью, местными факторами, регионарной гемодинамикой и другими причинами [1, 5]. Отмечено, что бляшки в венечных артериях чаще имеют более крупное липидное ядро, чем каротидные, но последние содержат большее количество коллагена. Важным отличием бляшек в каротидных артериях является также большая гетерогенность, т. е. наличие в их структуре элементов разной плотности. Подобные образования наиболее опасны, так как легко разрушаются, их обломки с током крови мигрируют в более мелкие сосуды головного мозга, закупоривая просвет сосуда и вызывая острое нарушение мозгового кровообращения. Бляшки в бедренных артериях чаще бывают фиброзными, для этого сосудистого бассейна гетерогенность не характерна. Системность атеросклеротического повреждения обусловлена многими причинами, в том числе едиными факторами риска его развития независимо от сосуди-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ИБП, что связано с увеличением продолжительности жизни населения в европейских странах и США. Атеросклеротическая реноваскулярная гипертония — наиболее типичный и рано выявляемый симптом ИБП. АГ при ИБП отличают быстрота достижения высоких уровней систолического и диастолического артериального давления, трудность контроля, даже при применении комбинации антигипертензивных препаратов, раннее поражение органов-мишеней. ИБП обычно наблюдается в пожилом возрасте и никогда не бывает единственным проявлением атеросклероза. При ИБП нарушение функции почек может длительное время оставаться «субклиническим», симптомы ИБС и атеросклероза артерий головного мозга выступают в клинической картине на первый план, и только после наступления почечной недостаточности возникает предположение о наличии ИБП. Гиперкреатининемия у пожилых больных с распространенным атеросклерозом обусловливает необходимость целенаправленного поиска ИБП. Помимо АГ, наблюдающейся, по данным J.M. Alcasar и соавт. (2000), у 97,4% больных ИБП, часто встречаются гиперхолестеринемия и СД, длительный анамнез курения, что дает основание ряду исследователей по аналогии с сердечно-сосудистым континуумом говорить о почечном (ренальном) континууме. В исследованиях Н.А. Мухина, С.В Моисеева и соавт. [6, 7] подчеркивается возможность одновременного развития при ИБП поражения сердечно-сосудистой системы и почек в рамках кардиоренального синдрома (КРС). Особенностями КРС, по данным авторов, является высокая частота сердечно-сосудистых факторов риска, приводящих к дальнейшему снижению скорости клубочковой фильтрации, что в свою очередь обусловливает появление новых тропных к эндотелию факторов риска (гипергомоцистеинемии) и прогрессирование атеросклероза с формированием его особых клинических вариантов (синдром перемежающейся хромоты). Хронические облитерирующие заболевания аорты и артерий нижних конечностей составляют >20% всех видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует 2—3% общей численности населения [8]. В клинической

практике для обозначения заболеваний брюшной аорты, приводящих к ее сужению или окклюзии, часто употребляют термин «синдром Лериша», который обобщает картину поражения бифуркации брюшной аорты и подвздошных артерий. Основными особенностями клинического течения синдрома Лериша являются неуклонное прогрессирование с развитием высокой перемежающейся хромоты, двустороннего отсутствия пульса на артериях, импотенции. Примерно у 30% пациентов с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей атеросклеротический окклюзирующий процесс локализуется в брюшном отделе аорты, у 70% больных — в артериях бедренно-подколенного сегмента. Как видно из представленных данных, взаимосвязь поражения одного сосудистого бассейна с другими свидетельствует о мультифокальности атеросклероза. Выраженное атеросклеротическое поражение одного сосудистого бассейна сопровождается значительными изменениями в артериях других органов. При сравнении характера и степени поражения правых и левых сонных и бедренных артерий в большой популяции больных выявлена сильная корреляционная связь, причем в наибольшей степени в мозговых артериях. Выраженное взаимовлияние установлено между заболеваниями периферических артерий и коронарной смертью. У людей, умерших от острой коронарной патологии, бляшки с липидным ядром были значительно чаще распространены во всех артериях, в большей степени — в сонных. Классическими примерами, иллюстрирующими системность атеросклеротического процесса, могут служить описанные в разное время цереброкардиальный синдром (Н.К. Боголепов) и вышеупомянутый кардиоренальный (Н.А. Мухин, С.В. Моисеев) синдром. Таким образом, атеросклероз как системный мультифокальный процесс является мультидисциплинарной проблемой и самой частой патологией в практике клинициста. В связи с этим советуем обратить внимание на статьи В.И. Скворцовой и соавт. [9] и А.М. Лилы и соавт.

[10], посвященные взаимосвязи поражения сосудов сердца и мозга и опубликованные в этом номере журнала.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Stary H.C., Chandler A.B., Glagov S. et al.

A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1994;89(5):2462—78.

2. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.

3. Скворцова В.И., Евзельман М.А. Ишемический инсульт. Руководство для врачей. Орел, 2006.

4. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых забо-

леваний в клинической практике. Рационал фармакотер кардиол 2005;(3):57—65.

5. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.H. Atherothrombosis: mechanisms and clinical therapeutic approaches. Vasc Med 1998;3(3):231—9.

6. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю. Кардиоренальный синдром при ишемической болезни почек (атеросклеротической реноваскулярной гипертонии). Тер арх 2008;80(8):30—8.

7. Подзолков В.И., Булатов В.А. Состояние сердца и почек в процессе эволюции артериальной гипертензии.

6

Фарматека 2008;(12):8—12.

8. Амбатьелло С.Г., Абрамова Н.Н., Покровский А.В. Клиническая ангиология: руководство для врачей в 2 т. Под ред. А.В. Покровского. М.: Медицина, 2004.

9. Скворцова В.И., Константинова Е.В., Шурдумова М.Х., Кольцова Е.А. Особенности атеросклеротического поражения в различных сосудистых бассейнах. Клиницист 2008;(4):7—10.

10. Лила А.М., Корнева В.А., Петровский В.И. Клинико-функциональные особенности ИБС у больных со стенозирующим церебральным атеросклерозом. Клиницист 2008;(4):11—15.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ОСОБЕННОСТИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ СОСУДИСТЫХ БАССЕЙНАХ В.И. Скворцова, Е.В. Константинова, М.Х. Шурдумова, Е.А. Кольцова Кафедра фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Екатерина Владимировна Константинова katekons@mail.ru Для корреспонденции: 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, РГМУ, кафедра факультетской терапии Атеросклероз — системный процесс, протекающий в целом по схожим этапам прогрессирования и развития, но имеющий характерные особенности в различных сосудистых бассейнах. На возникновение и прогрессирование атеросклеротического процесса могут влиять локальная гемодинамика, различия в структуре артерий, а также среда и генетические факторы. Лучшее понимание природы и причины этих различий может способствовать совершенствованию профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений. Ключевые слова: атеросклероз, различные сосудистые бассейны

V.I. Skvortsova, E.V. Konstantinova, M.Kh. Shurdumova, E.A. Koltsova Department of Fundamental and Clinical Neurology, Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation Contact: Ekaterina Vladimirovna Konstantinova katekons@mail.ru Atherosclerosis is a systemic process that generally follows the similar stages of progression and development, but it has specific features in different vascular beds. The occurrence and progression of an atherosclerotic process may be influenced by local hemodynamics, arterial structural differences, and environmental and genetic factors. Greater insight into the nature of and the reason for these differences improves the prevention and treatment of atherosclerosis and its complications.

Key words: atherosclerosis, different vascular beds сердца наиболее важна роль дислипидемии и гиперлипидемии, для развития нарушения мозгового кровообращения — артериальной гипертонии, а для манифестации облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей — курения и сахарного диабета [1, 2]. Данные генетических исследований Результаты генеалогических исследований приводят к выводу о наследственной предрасположенности не только к атеросклерозу как таковому, но и к его локализации [3—5]. По результатам исследования многих семей прослеживается большая распространенность коронарной патологии среди родственников больных инфарктом миокарда, а преобладающей причиной смерти родственников больных с инсультом являются инсульты атеротромботической природы [3—5].

Введение Атеросклероз — это системное прогрессирующее заболевание, поражающее различные артерии, преимущественно эластического и мышечно-эластического типа. Наиболее часто поражаются аорта, коронарные артерии, артерии головного мозга и нижних конечностей. Атеросклероз в основном развивается по сходным механизмам, но имеет и характерные особенности в различных сосудистых бассейнах. На прогрессирование атеросклеротического повреждения могут влиять различия в структуре и функции соответствующих артерий, генетические и другие факторы. Даже общеизвестные факторы риска возникновения острых ишемических событий оказывают свое преимущественное влияние в различных артериальных бассейнах. Например, для прогрессирования ишемической болезни

7

О б з о р

THE SPECIFIC FEATURES OF ATHEROSCLEROTIC LESION IN DIFFERENT VASCULAR BEDS

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 Активно изучается, как и с помощью каких факторов наследственная предрасположенность реализуется практически. Обсуждается влияние генов аполипопротеинов, липопротеиновых рецепторов и ключевых ферментов липопротеинового метаболизма на риск развития атеросклероза. У лиц с аллелем ε4 гена аполипопротеина Е повышен уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности; наличие этого аллеля является одним из возможных факторов риска развития каротидного атеротромбоза и ишемического инсульта [6]. По данным метаанализа 15 исследований, включивших 3870 человек, аллель Е гена аполипопротеина В имеет сильную связь с развитием инфаркта миокарда [7]. К формированию атеросклероза и атеротромбоза может привести полиморфизм генов системы матриксных металлопротеиназ (ММР). При изучении 5А/6А полиморфизма ММР-3 гена у пациентов с каротидным атеротромбозом была показана ассоциация 6А аллеля с выраженностью атеротромботического процесса. Комбинация генотипов 6А/6А ММР-3 и 2G/2G ММР-1 явилась независимым фактором риска формирования стеноза каротидных артерий. Снижение у носителей 6А/6А генотипа ММР-3 продукции металлопротеиназы-3 видоизменяет матричное взаимодействие белков и способствует формированию атеросклероза. В то же время исследование 5А аллеля ММР-3 гена установило его связь с развитием острого коронарного синдрома, что предположительно связано с участием ММР-3 в разрушении атеросклеротической бляшки вследствие активации протеолизиса [8]. Ряд генетических исследований был посвящен изучению роли мутаций гена эндотелиальной NOсинтазы в прогрессировании атеросклероза. В европейской популяции обнаружена ассоциация структурного полиморфизма экзона 7 — замена гуанина тимидином в 894-й позиции — гена NO-синтазы, с риском развития инфаркта миокарда. Общая частота встречаемости этой мутации составляет до 10% у здоровых лиц и до 36% у больных инфарктом миокарда [9]. Результаты работы, проведенной на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии РГМУ совместно с Институтом молекулярной генетики РАН, по анализу структурных особенностей генов эндотелиальной NO-синтазы показали, что их полиморфизм не является фактором риска развития атеротромботического ишемического инсульта, но ассоциирован с наличием диабетической микроваскулопатии [10]. Структурные особенности строения стенки артерий Преимущественная локализация и морфологические отличия атеросклеротического процесса, повидимому, могут быть связаны с гемодинамическими и структурными особенностями, в том числе наследственными. Так, ангиографические исследова-

ния демонстрируют большое сходство топографического строения коронарных сосудов у близких родственников [11]. Помимо семейных особенностей, имеются известные анатомические различия в структурах артериальной стенки различной локализации. Например, стенки мозговых артерий разного калибра, от сонных и позвоночных до самых мелких ветвей, значительно тоньше, чем стенки артерий аналогичного калибра другой локализации [12]. Другими особенностями строения стенки мозговых артерий является наличие в ней в большом количестве особых образований, получивших название polster — подушки, сконцентрированных преимущественно в местах деления сосудов и отличающихся высоким содержанием гладких и эластических волокон и богатой иннервацией [12]. Общая сонная артерия, так же как и аорта, относится в большей мере к эластическому типу, что обусловливает возникновение в ней ксантомных клеток [13]. Общая сонная артерия из всех рассматриваемых артерий является наиболее удобной для неинвазивной и точной визуализации, наиболее часто проводится измерение толщины комплекса интима-медия (ТИМ). Снижение ТИМ в ответ на лечение, например, статинами может быть связано с обратимостью повреждений с ксантомными клетками [14]. Сокращение ТИМ сложно было бы объяснить при наличии фиброзных изменений, но если основная часть толщи стенки артерии образована ксантомными клетками, то снижение ТИМ вполне возможно. Благодаря удобству визуализации и возможности медикаментозной коррекции показатель ТИМ сонной артерии используется в различных клинических исследованиях, в том числе как конечная точка [15—17]. Область бифуркации сонной артерии, так же как и проксимальные участки коронарных артерий, занимает промежуточное положение между эластическими и мышечными типами [17]. Эти участки считаются распространенными местами формирования атеросклеротических бляшек, в том числе в молодом возрасте. Внутренняя сонная и поверхностная бедренная артерии — преимущественно мышечные артерии, вероятно, поэтому они удивительно схожи по характеру атеросклеротического поражения [18]. При этом повреждения с пенистыми клетками более свойственны внутренней сонной артерии, которая становится действительно мышечной на разном расстоянии (от 0,5 до 2 см) от бифуркации [17]. Морфологические особенности атеросклеротического повреждения Каротидные бляшки, в отличие от богатых липидами (нестабильных) коронарных бляшек, имеют более «стенозирующую» и фиброзную структуру. Они не так богаты липидами, но содержат большее количество коллагена [19]. Характерной чертой яв-

8

ляется большая гетерогенность атеросклеротических бляшек в каротидных артериях [20]. Бляшки в бедренных артериях чаще фиброзные, гетерогенность для этого сосудистого бассейна нехарактерна [21]. Механизмы повреждения атеросклеротических бляшек в целом схожи, но могут также иметь особенности в различных сосудистых бассейна. Помимо органоспецифичности, на характер и скорость повреждения бляшки и перехода атеросклероза в атеротромбоз могут оказывать влияние структура и геометрия бляшки [18]. К возникновению острого коронарного синдрома обычно приводит разрыв богатой липидами (нестабильной) атеросклеротической бляшки, расположенной эксцентрично в коронарной артерии. При анализе летальных исходов от тромбоза коронарных артерий установлено, что только в 25% случаев тромбоз связан с эрозией эндотелия, а в остальных — с разрывом бляшек [22—24]. Имеются данные, что повреждение поверхности бляшки в коронарной артерии по типу эрозии относительно чаще встречается у женщин [22—24]. Разрыв бляшки в коронарной артерии нередко происходит в самом слабом месте (плечевой участок), характеризующемся наличием наиболее тонкой покрышки и высокой инфильтрацией воспалительными клетками [25]. Кроме того, плечевые области покрышки бляшки в наибольшей степени подвергаются нагрузке при спазме и дилатации артерии. После разрыва бляшки высокотромбогенное содержание ее сердцевины взаимодействует с клетками крови и свертывающей системой, что приводит к окклюзии сосуда и последующему формированию ишемии, дистальнее места окклюзии [26—28]. Описаны случаи разрыва богатых липидами каротидных бляшек (типичные для коронарных артерий), что служит причиной возникновения артериоартериальных эмболий, приводящих к развитию транзиторных ишемических атак (ТИА) и атеротромботических инсультов [20]. Однако чаще повреждение каротидных бляшек происходит по механизму формирования интрамуральной гематомы или диссекции, что вероятнее всего связано с систолическим ударом крови по резистентным стенкам артерии [19]. Острая окклюзия аорты и подвздошных артерий вследствие острого тромбоза in situ или артерио-артериальных эмболий возникает не чаще чем у 8— 30% больных. Наиболее характерна постепенная окклюзия — сужение просвета сосуда за счет увеличения стенозирующей просвет сосуда фиброзной атеросклеротической бляшки [29, 30]. Преимущественная локализация повреждения В сосудах мозга, как правило, наблюдается распространенное атеросклеротическое поражение, локализующееся в экстра- и интракраниальном отделах сонных и позвоночных артерий, а также в ар-

териях, формирующих виллизиев круг, и их ветвях. Обычно атеросклеротические стенозы мозговых артерий развиваются в начальных отрезках внутренней сонной артерии и в области бифуркации общей сонной артерии [31—33]. Наружные сонные артерии, как правило, не подвергаются атеросклеротическим изменениям, что, с одной стороны, может быть обусловлено вышеописанными анатомическими особенностями, а с другой подчеркивает значимость анастомозов между этими сосудистыми системами [31]. При анализе преимущественного атеросклеротического повреждения коронарных артерий выявлено, что наиболее выраженные изменения выявляются в нисходящей ветви левой коронарной артерии. Относительно реже поражаются огибающая ветвь левой и правая коронарная артерии. В наиболее проксимальных участках возможны самые концентрические по характеру изменения [11]. Из результатов морфологических исследований видно, что степень стенозирования в коронарной артерии является важным фактором, определяющим механизм повреждения бляшек. Установлено, что у 81% больных, умерших от тромбоза, развившегося в месте эрозированного эндотелия, были гемодинамически значимые стенозы (>60%) [22]. В то же время среди лиц, умерших от тромбоза коронарной артерии, развившегося на месте бляшки с изъязвленной или разорвавшейся покрышкой, больше половины (60%) имели гемодинамически незначимые (<60%) стенозы в коронарных артериях [22]. Поражение подвздошных артерий наиболее выражено в области бифуркации аорты и месте отхождения внутренних подвздошных артерий. Преимущественной локализацией является их задняя стенка (с чем связана не всегда верная — как правило, заниженная — оценка выраженности повреждения подвздошных артерий при ангиографических исследованиях) [34]. Влияние поражения одного сосудистого бассейна на другие В целом, выраженное атеросклеротическое поражение одного сосудистого бассейна сопровождается выраженными изменениями в артериях других органов [18]. При сравнении характера и степени повреждения сонных и бедренных артерий у статистически значимого числа больных обнаружена сильная корреляционная связь между поражением с правой и левой стороны [18], причем в наибольшей степени в мозговых артериях [18, 35]. Установлено выраженное взаимовлияние между заболеваниями периферических артерий и коронарной смертью [36]. У людей, умерших от острой коронарной патологии, бляшки с липидным ядром были значительно более распространены во всех артериях, но преимущественно — в сонных артериях [35].

9

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ротического повреждения могут иметь отличия в различных сосудистых бассейнах. Лучшее понимание природы и причины этих различий может способствовать совершенствованию профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений.

Заключение Атеротромбоз — это системное прогрессирующее заболевание, протекающее в основном по сходным механизмам развития [37]. Возникновение, структура и фенотипическая экспрессия атероскле-

О б з о р

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kannel W.B. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in different arterial territories. J Cardiovasc Risk 1994;1:333—9.

2. Kannel W.B., Wolf P.A. Peripheral and cerebral atherothrombosis and cardiovascular events in different vascular territories: insights from the Framingham Study. Curr Atheroscler Rep 2006;8:317—23.

3. Brass L., Isaacsohn J. Merikangas K., Robinette C. A study of twins and stroke.

Stroke 1992;23:221—3.

4. Khaw K., Barrett-Connor E. Family history of stroke as an independent predictor of ischemic heart disease in men and stroke in women. Am J Epidemiol 1986;123:59—66.

5. Kiely D.K., Wolf P.A., Cupples L.A. et al.

Familial aggregation of stroke. The Framingham study. Stroke 1993;24(9):1366—71.

6. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al.

The apolipoprotein E and beta-fibrinogen G/A-455 gene polymorphisms are associated with ischemic stroke involving largevessel disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2880—4.

7. Chiodini B.D., Barlera S., Franzosi M.G. et al. APO B gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis.

Atherosclerosis 2003;167:355—66.

8. Shah P.K. Role of inflammation and metalloproteinases in plaque disruption and thrombosis. Vasc Med 1998;3:199—206.

9. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298->Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK. Circulation 1999;100(14):1515—20.

10. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А. и др. Роль полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиальной NOсинтазы и гена р53 в развитии основных факторов риска сосудистой патологии головного мозга и в формировании инфаркта мозга. Cons Med 2003;5(5):8—11.

11. Kagan A.R., Sternby N.H., Uemura K. et al. Atherosclerosis of the aorta and coronary arteries in five towns. Bull World Health Organ 1976;53:485—645.

12. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук П.В. Болезни нервной системы. М.: Медицина, 1995.

13. General findings of the International Atherosclerosis Project. Lab Invest 1968;18:498—502.

14. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L. et al.

Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy: a randomized controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996;124:548—56.

15. Mazzone T., Meyer P.M., Feinstein S.B. et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes: a randomized trial.

JAMA 2006;296:2572—81.

16. O’Leary D.H., Polak J.F. Intimamedia thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction. Am J Cardiol 2002;90:18—21.

17. Janzen J. The microscopic transitional zone between elastic and muscular arteries.

Arch Mal Coeur Vaiss 2004;97:909—14.

18. Dalager S., Paaske W.P., Kristensen I.B. et al. Artery-related differences in atherosclerosis expression: implications for atherogenesis and dynamics in intima-media thickness. Stroke 2007;38(8):2698—705.

19. Fuster V. Epidemic of cardiovascular disease and stroke: the three main challenges. Presented at the 71st scientific sessions of the American Heart Association.

Dallas, Texas. Circulation 1999;99:1132—7.

20. Gladov S., Zarins C., Giddens D.P. et al.

Hemodynamics and atherosclerosis.

Insight and perspectives gained from studies of human arteries. Arch Pathol Lab Med 1988;112:1018—31.

21. Ross R., Wight T.N., Strandness E., Thiele B. Human atherosclerosis. I. Cell constitution and characteristics of advanced lesions of the superficial femoral artery. Am J Pathol 1984;114:79—93.

22. Davies M.J. A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease.

Circulation 1990;8:38—46.

23. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al.

Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death.

Circulation 1996;93:1354—63.

24. Davies V.J., Bland J.M., Hangartner J.R. et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary thrombi in sudden ischaemic death. Eur J Heart 1989;10:203—8.

25. Van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology.

Circulation 1994;89:36—44.

10

26. Corti R., Fuster V., Badimon J.J. Pathogenetic concepts of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003;41:7—14.

27. Скворцова В.И., Эвзельман М.А. Ишемический инсульт. Орел, 2003.

28. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.

29. Stary H.C., Chandler A.B., Dinsmore R.E. et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995;92:1355—74.

30. Stary H.C. Natural history and histological classification of atherosclerotic lesions: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1177—8.

31. Скворцова В.И., Кольцова Е.А., Константинова Е.В. Клинические формы атеросклероза сосудов мозга. В кн.: Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.

32. Брагина Л.К. Компенсаторные возможности виллизиева круга при патологии магистральных артерий головы В кн.: Сосудистая патология головного мозга. М., 1966.

33. Брагина Л.К. О закономерностях коллатерального кровообращения при окклюзирующих поражениях магистральных сосудов головы в зависимости от состояния виллизиева круга. Журн невропатол психиатр им. С.С. Корсакова 1967;67(9):1293—300.

34. Beckman J.A., Jaff M.R., Creager M.A. The United States preventive services task force recommendation statement on screening for peripheral arterial disease: more harm than benefit? Circulation 2006;114:861—6.

35. Young W., Gofman J.W., Tandy R. et al.

The quantitation of atherosclerosis: III. The extent of correlation of degrees of atherosclerosis within and between the coronary and cerebral vascular beds. Am J Cardiol 1960;6:300—8.

36. Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992;326:381—6.

37. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis.

J Am Coll Cardiol 2006;47(8 Suppl):7—12.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОЗИРУЮЩИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ А.М. Лила, В.А. Корнева, В.И. Петровский Петрозаводский государственный университет; кафедра факультетской терапии СПбМАПО

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенозирующий церебральный атеросклероз, мультифокальный атеросклероз, мониторирование электрокардиограммы по Холтеру, ишемические эпизоды, экстрасистолия THE CLINICAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF CORONARY HEART DISEASE IN PATIENTS WITH STENOTIC CEREBRAL ATHEROSCLEROSIS A.M. Lila, V.A. Korneva, V.I. Petrovsky Petrozavodsk State University; Department of Faculty Therapy, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education Contact: Viktoria Alekseyevna Korneva vikkorneva@mail.ru Objective: to study the clinical features of coronary heart disease (CHD) in the presence of internal carotid arterial stenosis.

Subjects and methods: 163 patients with coronary stenosis were examined and divided into 2 groups were divided into 2 groups: 1) 84 patients with concurrent lesions of the coronary and cerebral beds; 2) 79 patients with isolated coronary lesion. Stenotic cerebral atherosclerosis was diagnosed by duplex scanning of the internal carotid arteries (ICA).

Transesophageal pacing and 24-hour ECG monitoring were used to detect latent coronary insufficiency in patients with stenotic ICA atherosclerosis.

11

О р и г и н а л ь н о е

Цель. Изучить особенности клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне стеноза внутренних сонных артерий. Материалы и методы. Обследованы 163 пациента со стенозом коронарных сосудов, которые были разделены на 2 группы: 1-ю составили 84 больных с сочетанным поражением коронарного и церебрального бассейнов, во 2-ю вошли пациенты с изолированным поражением коронарных артерий (n=79). Стенозирующий церебральный атеросклероз был диагностирован при дуплексном сканировании внутренних сонных артерий (ВСА). Для выявления скрытой коронарной недостаточности у пациентов со стенозирующим атеросклерозом ВСА применялись чреспищеводная электрокардиостимуляция и суточное мониторирование ЭКГ. Результаты. Установлено, что по мере прогрессирования церебрального атеросклероза: а) увеличивается число пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, преимущественно за счет крупноочаговых форм; б) возрастает частота встречаемости, продолжительность и выраженность ишемических изменений и дисфункции синоатриального проведения; в) 1/4 больных ИБС со стенозом ВСА вне зависимости от степени его выраженности испытывают атипичные кардиальные боли, по мере прогрессирования стенозов ВСА доля пациентов с безболевой ишемией миокарда увеличивается с 10,0 до 32,1%. Заключение. Прогрессирование атеросклеротического процесса в двух сосудистых бассейнах (коронарном и церебральном) происходит параллельно. Характерной клинической особенностью ИБС на фоне церебрального атеросклероза является увеличение частоты безболевых форм, для диагностики которых у больных со стенозирующим церебральным атеросклерозом необходимо использовать суточное мониторирование электрокардиограммы и нагрузочные тесты.

и с с л е д о в а н и е

Контакты: Виктория Алексеевна Корнева vikkorneva@mail.ru Для корреспонденции: 185000, Петрозаводск, пр. Ленина, 33, Петрозаводский государственный университет, кафедра факультетской терапии

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 Results: It has been found that as cerebral atherosclerosis progresses, a) there is a rise in the number of patients with prior acute myocardial infarction due to its large focal forms; b) there is an increase in the frequency, duration, and magnitude of ischemic changes and dysfunction of the sinoatrial conduction; c) according to the degree of stenosis, a fourth of the CHD patients with ICA stenosis experience atypical cardialgia; as ICA stenoses progress, the number of patients with silent myocardial ischemia increases from 10.0% to 32.1%.

Conclusion: Progression of an atherosclerotic process occurs concurrently in two vascular beds (coronary and cerebral). The distinguishing clinical features of CHD in the presence of cerebral atherosclerosis are the higher incidence of its silent forms the diagnosis of which requires ECG monitoring and exercise tests in patients with stenotic cerebral atherosclerosis.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Key words: coronary heart disease, stenotic cerebral atherosclerosis, multifocal atherosclerosis, Holter ECG monitoring, ischemic attacks, premature contraction beats ния отмечено раннее нарушение мозгового кровообращения (РНМК), а у 44 (52,4%) больных — хроническое. Сахарный диабет 2-го типа был у 11 (13,1%) пациентов. По данным дуплексного сканирования магистральных сосудов, питающих головной мозг, стеноз церебральных артерий средней степени выраженности (50—70% просвета) был выявлен у 34 (40,5%) больных, стеноз выраженной степени (> 75% просвета сосуда) — у 50 (59,5%) пациентов. Во 2-ю группу вошли пациенты со стенозирующим коронарным атеросклерозом (n=79, средний возраст 50,6±1,9 года). 52 (65,8%) человека в прошлом перенесли ОИМ, у 20 (25,3%) наблюдалась клиническая картина стенокардии напряжения III—IV функционального класса (ФК), недостаточность кровообращения III—IV ФК выявлена у 15 (18,9%) пациентов. Длительность ИБС составила от 3 до 15 лет. Сахарный диабет 2-го типа диагностирован у 13,9% больных. У пациентов 2-й группы по результатам дуплексного сканирования было исключено наличие стенозирующего поражения ВСА. Во 2-й группе 45 (56,9%) пациентам выполнена коронароангиография. Многососудистое поражение коронарного русла (3 ветви и больше) выявлено у 23 (51,1%) человек, поражение одиночных (1—2) ветвей — у 22 (48,9%). Поражение ствола левой коронарной артерии, прогностически неблагоприятный признак тяжелого коронарного атеросклероза, зафиксировано у 9 (20%) больных. В целом группа характеризовалась тяжелым течением атеросклероза коронарных артерий. Все больные дали информированное согласие на участие в исследовании, которое осуществлялось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Комплексное инструментальное обследование включало ЭКГ, эхокардиографию (аппарат Vivid-3), холтеровское мониторирование ЭКГ в течение 24 ч («Кардиотехника-4000», Инкарт, СанктПетербург).

Введение Атеросклероз — системное заболеванием, при котором часто развиваются сочетанные поражения нескольких сосудистых бассейнов. Так, по данным Ю.Н. Белова [1], сочетанное поражение церебрального и коронарного бассейнов встречается в 19—41% случаев. Нередки случаи, когда клинические проявления окклюзирующего поражения коронарного и церебрального бассейнов заставляют больного обратиться к врачам узких специальностей (кардиологу, неврологу), тогда как поражение другого бассейна протекает латентно, но при определенных условиях оно проявляется осложнениями, зачастую фатальными для пациента [2—5]. Больные с мультифокальным атеросклерозом, особенно с сочетанными поражениями трех и более артериальных бассейнов, являются наиболее сложной категорией пациентов как по выбору адекватного хирургического и консервативного лечения, так и в прогностическом плане [1—5]. Цель исследования — изучение особенностей клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне стенозирующего поражения внутренних сонных артерий (ВСА). Материалы и методы Обследованы 163 пациента с атеросклеротическим поражением сосудистого русла различной локализации. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены больные с сочетанным поражением коронарного и церебрального бассейнов (n=84, средний возраст 58,6±1,4 года). Длительность течения ИБС колебалась от 6 мес до 20 лет (в среднем 5,2±1,8 года). Острый инфаркт миокарда (ОИМ) перенесли 30 (35,7%) пациентов. У 31 (36,9%) больного ИБС была диагностирована впервые по данным электрокардиографических (ЭКГ-) нагрузочных тестов. Артериальная гипертония выявлена у 73 (86,9%) человек. Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе зафиксировано у 36 (42,9%) больных. У 4 (4,8 %) пациентов по данным неврологического обследова-

12

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 Таблица 1.

Клиническая картина ИБС у больных со стенозирующим церебральным атеросклерозом

Клинические проявления

Число больных (%) 1-я группа средняя степень выраженная степень cтеноза ВСА (n=34) стеноза ВСА (n=50)

2-я группа (n=79)

р

ОИМ

8 (23,5)

28 (56)

52 (65,8)

2—1*, 3—1*

Стенокардия III—IV ФК

11 (32,4)

33 (66)

6 (12)

2—1*, 3—1*

1 (2,9)

6 (12)

15 (18,9)

2—1*, 3—1*

Недостаточность кровообращения III—IV ФК

13

О р и г и н а л ь н о е

Для выявления скрытой коронарной недостами в соотношении 5:1 (табл. 2), в то время как при точности и наличия жизнеугрожающих аритмий изолированном коронарном атеросклерозе соотноу пациентов со стенозом ВСА применялась чресшение составило 2,1:1 (p<0,05). У пациентов пищеводная электрокардиостимуляция левого с мультифокальным атеросклерозом чаще встречапредсердия с помощью кардиостимулятора ЭКСлась нижняя локализация ОИМ (20,2% по сравнеП-02. Высоким коронарным резервом считалось нию с 8,9% при изолированном коронарном атеровозникновение ишемии миокарда при пороговой склерозе, p<0,05). частоте сердечных сокращений 170 уд/мин или отНами также был оценен характер болевого синрицательный нагрузочный тест при анамнестичедрома в грудной клетке у пациентов со стенозом ски подтвержденной коронарной патологией. ВСА различной степени выраженности (рис. 1). Средний коронарный резерв при пороговой часУ 1/4 больных со стенозом ВСА вне зависимототе возникновения ишемии 140—160 уд/мин, сти от степени выраженности стеноза наблюданизкий при пороговой частоте Таблица 2. ЭКГ-характеристика ОИМ возникновения ишемии 100— у больных с изолированным коронарным 120 уд/мин [6—9]. и мультифокальным атеросклерозом Статистическая обработка Число больных (%) результатов проводилась с помоНозологическая форма 1-я группа (n=84) 2-я группа (n=79) щью программы BioStat [10]. ОИМ* 36 (42,8) 52 (65,8) Данные представлены как средняя (М) ± стандартная ошибка передняя локализация* 13 (15,4) 27 (34,1) средней (m). Для сравнения даннижняя локализация* 17 (20,2) 7 (8,9) ных применяли критерий Манна — Уитни. циркулярно-верхушечный* 6 (7,1) 18 (22,7) Результаты и обсуждение с зубцом Q* 30 (35,7) 35 (44,3) При анализе анамнестических данных были выявлены без зубца Q* 6 (7,1) 17 (21,5) следующие закономерности те*Различия между группами статистически значимы (p < 0,05). чения ИБС на фоне прогрессирующего стенозирующего церебрального атеросклероза Средняя степень Выраженная степень (табл. 1): а) увеличение числа стеноза ВСА, % стеноза ВСА, % больных, перенесших ОИМ, Типичные с 23,5 (у пациентов со стенозом боли ВСА средней степени) до 56% 21,4 Атипичные 21,4 (при стенозе выраженной сте29 боли 34 пени), преимущественно за счет Безболевая развития крупноочагового ишемия ОИМ; б) увеличение числа па25 32,1 циентов со стенокардией высо10 Смешанный 27 кого ФК (с 32,4 до 66%, p <0,05). болевой синдром У больных с мультифокальным атеросклерозом крупноочаговые поражения миокарда Рис. 1. Характер кардиально-болевого синдрома у больных со стенозирующим церебральным преобладали над мелкоочаговыатеросклерозом различной степени выраженности при многососудистом поражении

и с с л е д о в а н и е

*p<0,05 — различия статистически значимы.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Число пациентов, %

60

53,2

50

47,1

50 36,9

40

35,2

Средняя степень стеноза ВСА

Выраженная степень стеноза ВСА

31,6

30 20

17,6 13

15,1 Коронарный атеросклероз

10 0 Низкий

Средний

Высокий

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Рис. 2. Коронарный резерв у пациентов с мультифокальным атеросклерозом по мере прогрессирования стеноза ВСА

48,7±0,3 мин/сут), p<0,05. Следует отметить, что при стенозе средней степени имелось 2 «ишемических» пика — с 7 до 9 и с 22 до 23 ч, все отмеченные эпизоды ишемии у пациентов данной группы происходили в это время (табл. 3). У пациентов со стенозом выраженной степени «ишемических» пиков не зафиксировано, эпизоды ишемии наблюдались в любое время суток, включая дневные и ночные часы, что, вероятно, отражало тяжесть ишемии. Было также выявлено снижение сократительной способности миокарда по мере прогрессирования сопутствующего стенозирующего церебрального атеросклероза: число пациентов с низкой фракцией выброса — ФВ (<40%) увеличилось с 2,9 до 12% (p<0,05), в группе больных с коронарным атеросклерозом оно составило 8,9% (n=7)). При проведении нагрузочного теста — чреспищеводной кардиостимуляции — мы установили, что по мере прогрессирования стеноза ВСА изменялись показатели, характеризующие работу синусового узла. Так, нарушение синоатриальной проводимости было выявлено у 3,4% пациентов при средней степени стеноза церебТаблица 3. Результаты суточного мониторирования ЭКГ ральных артерий по сравнению по Холтеру у больных со стенозирующим с 20% — при выраженной степецеребральным атеросклерозом ни (p<0,05). При стенозируюСтепень стеноза ВСА Выявленные изменения щем церебральном атеросклевыраженная (n=50) средняя (n=34) розе выраженной степени Безболевая ишемия, число эпизодов (%)* 13 (37,1) 3 (10,7) в 6,6% случаев было диагностировано также органическое поЧисло ишемических эпизодов (за сутки)* 4,3±0,03 2,5±0,02 ражение синоатриального узла. Длительность ишемии, мин* 48,7±0,3 26,7±0,1 Нами был проанализирован коронарный резерв у 84 паСтепень депрессии сегмента ST, мм 2,5±0,03 2±0,01 циентов с ИБС на фоне стеноЖелудочковые экстрасистолы* 84±1,2 35,1±0,7 зов ВСА (рис. 2). Высокий коНаджелудочковые экстрасистолы 47,8±0,4 45,6±0,3 ронарный резерв выявлен у 47,1% пациентов со стенозом Циркадный индекс 1,3±0,1 1,26±0,08 ВСА средней степени *Различия между группами статистически значимы (p < 0,05). и у 13% — со стенозом ВСА вы-

лись атипичные кардиальные боли, в то время как пациенты с изолированным коронарным атеросклерозом только в 5,1% случаев отмечали подобный характер болевого синдрома (p<0,05). По мере прогрессирования стенозирующего процесса увеличивалось число пациентов с безболевой ишемией (с 10 до 32,1%) — при изолированном коронарном атеросклерозе этот показатель составил 13,9% (n=11), а число больных, испытывающих типичные ангинозные боли, уменьшилось с 34,1 до 21,4% (p 2–1<0,05). В целом следует отметить, что даже при умеренно выраженном стенозе ВСА, сопутствующем ИБС, число пациентов, испытывающих характерные боли, было значительно меньшим, чем при изолированном поражении коронарных артерий (32,1% по сравнению с 65,8%). По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, по мере прогрессирования стеноза ВСА увеличивалось не только число пациентов с безболевой ишемией, но и количество ишемических эпизодов в течение суток (с 2,5±0,02 до 4,3±0,03), длительность ишемии (с 26,7±0,1 до

14

раженности стеноза испытывают атипичные кардиальные боли, что требует проведения комплексного обследования у больных с мультифокальным атеросклерозом (применение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и нагрузочных тестов). Даже при умеренно выраженном стенозе ВСА, сопутствующем ИБС, число пациентов, испытывающих характерные боли, было значительно меньшим (32,1% по сравнению с 65,8%). Прогрессирование атеросклеротического процесса в двух сосудистых бассейнах (коронарном и церебральном) происходит параллельно, при этом при повышении степени стеноза ВСА: а) увеличивается число пациентов, перенесших ОИМ, с 23,5 до 55,6% — преимущественно за счет развития крупноочагового ОИМ; б) наблюдается снижение сократительной способности миокарда (число пациентов с ФВ<40% увеличивается в 3,9 раза); в) возрастает частота встречаемости, продолжительность и выраженность ишемических изменений и дисфункции синоатриального проведения. Заключение Проблема мультифокального атеросклероза (сочетанного поражения нескольких сосудистых бассейнов) остается актуальной. Своеобразие течения ИБС на фоне поражения магистральных артерий других бассейнов, необходимость разработки определенных алгоритмов при обследовании и лечении таких пациентов для предотвращения развития сосудистых катастроф и предупреждения прогрессирования заболевания свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения этой проблемы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Белов Ю.В., Гаджиев Н.А., Салганов А.В. Сочетанное атеросклеротическое поражение коронарных и брахиоцефальных артерий. Кардиология 1991;(4):89—91.

2. Бокерия Л.А., Бухарин В.А., Работников В.С. Хирургическое лечение больных ишемической болезнью сердца с поражением брахиоцефальных артерий. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1999.

3. Бузиашвили Ю.Н. Диагностика и лечение мультифокального атеросклероза. В кн.: Лекции по кардиологии. Под ред. Л.А. Бокерия, Е.З. Голуховой. Т. 2. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001. с. 142—61.

4. Горюнов В.С. Хирургическое лечение больных с сочетанным поражением коронарных и брахиоцефальных артерий. Кардиология 1990;(4):119—21.

5. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск: STT, 1998.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Лекция V. Проба с чреспищеводной электрической кардиостимуляцией предсердий. Кардиология 1996;(4):95—8.

7. Дудко В.А., Ворожцова И.Н., Гусев А.Ю. Состояние мозгового кровообращения больных ишемической болезнью сердца во время приступа стенокардии, индуцированного чрес-

У В А Ж А Е М Ы Е

пищеводной кардиостимуляцией. Кардиология 1990;(2):94—5.

8. Дзизинский А.А., Черняк Б.А. Толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим церебральным атеросклерозом. Тер арх 1984;(12):28—31.

9. Чирейкин Л.В., Шубик Ю.В., Медведев М.М. и др. Чреспищеводная электрокардиография и электрокардиостимуляция. СПб.: ИНКАРТ, 1999.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

11. Tanaca H., Nishino M., Ishida M. et al. Progression of carotid atherosclerosis in Japanese patients with coronary heart disease. Stroke 1992;23:946—51.

Ч И Т А Т Е Л И !

В статье В.М. Горбунова «Некоторые вопросы практического использования суточного мониторирования артериального давления», опубликованной в №3 2008 г., при литературном редактировании была допущена ошибка. На с. 34 в правом столбце, второй абзац снизу, вместо «Один из таких показателей» следует читать «В первую очередь это». Приносим свои извинения. Редакция

15

О р и г и н а л ь н о е

раженной степени, а также у 15% больных с изолированным поражением коронарного бассейна (p<0,05). Низкий коронарный резерв наблюдался у 17,6% пациентов при стенозе церебральных артерий средней степени и у 36,9% больных со стенозом выраженной степени, в 53,2% случаев — при изолированном коронарном атеросклерозе (p<0,05). Таким образом, среди пациентов со стенозом ВСА средней степени выраженности достоверно преобладали больные, имеющие высокий коронарный резерв, по сравнению с пациентами со стенозом выраженной степени, в то время как при стенозе ВСА выраженной степени чаще встречались пациенты с низким коронарным резервом. Полученные данные согласуются с результатами некоторых ранее проведенных исследований. Так, в исследовании H. Tanaca и соавт. [11], проведенном в японской популяции, а также по данным Л.А. Бокерия и соавт. [2, 3] и Р.С. Карпова [5], показано, что имеется ряд тенденций, отражающих увеличение частоты встречаемости тяжелых и атипичных форм ИБС по мере прогрессирования стенозирующего церебрального атеросклероза, что, возможно, свидетельствует о необходимости выделения ИБС на фоне сопутствующего поражения церебральных артерий в самостоятельную нозологическую форму. Следовательно, характерная клиническая особенность течения ИБС на фоне церебрального атеросклероза — увеличение частоты безболевых форм с 10 до 32,1% (p< 0,05). Четверть пациентов со стенозом ВСА вне зависимости от степени вы-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ Н.С. Чипигина, Т.Л. Виноградова, В.Т. Тимофеев, М.А. Большакова, С.А. Барышева Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; ГКБ №55, Москва Контакты: Наталия Семеновна Чипигина chipigin@trtk.ru Для корреспонденции: 113152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а, корп. 8, РГМУ, кафедра факультетской терапии В статье рассмотрены клинико-патогенетические варианты поражения почек при инфекционном эндокардите, их клинические проявления, диагностика и прогноз. Представлено описание случая быстропрогрессирующего гломерулонефрита у больной инфекционным эндокардитом. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, гломерулонефрит, почечная недостаточность, инфаркт почки RENAL INVOLVEMENT IN INFECTIVE ENDOCARDITIS N.S. Chipigina, T.L. Vinogradova, V.T. Timofeyev, M.A. Bolshakova, S.A. Barysheva Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow; City Hospital Fifty-Five, Moscow

Л е к ц и я

Contact: Natalia Semenovna Chipigina chipigin@trtk.ru The paper considers the clinical and pathogenetic types of renal involvement in infective endocarditis, their clinical manifestations, diagnosis, and prediction. A case of rapidly progressive glomerulonephritis is described in a female patient with infective endocarditis.

Key words: infective endocarditis, glomerulonephritis, renal failure, renal infarct ной артерии с последующим разрывом и кровоизлиянием. Как и при других инфекционных заболеваниях, при ИЭ возникают иммунные и неиммунные нарушения, которые могут стать причиной развития вторичного ГН [10]. У 50—90% больных подострым ИЭ, особенно часто на фоне персистирующей бактериемии, выявляются циркулирующие иммунные комплексы, которые считаются главной причиной развития ГН при ИЭ [11, 12]. Об участии иммунных комплексов в поражении почек при ИЭ свидетельствует обнаружение отложений IgM и IgG, бактериальных антигенов и компонентов комплемента в гломерулярных структурах [13, 14]. В генезе ГН может участвовать и вторичная криоглобулинемия (смешанная II и III типа), наблюдающаяся почти у 90% больных ИЭ [15—17]. Реже у больных ИЭ выявляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), реагирующие с протеиназой-3, и перинуклеарные АНЦА, ассоциированные с развитием васкулита и «малоиммунного» ГН без отложений иммуноглобулинов [18—22]. Токсины и антигены типичных возбудителей ИЭ, таких как S. aureus, стрептококки, способны активировать компле-

Введение Большинство внесердечных органных и системных проявлений инфекционного эндокардита (ИЭ) было описано в классических работах конца XIX — начала XX в., когда при естественном течении заболевания внесердечные проявления развивались у подавляющего числа больных [1, 2]. Особенно часто в «доантибиотическую эру» наблюдалось поражение почек, которое нередко было непосредственной причиной смерти больных ИЭ [1]. В настоящее время принято считать, что современное лечение ИЭ привело к снижению частоты и клинической значимости гломерулонефрита (ГН) и других типов поражения почек [3, 4]. Тем не менее в исследованиях, опубликованных за последние 20 лет, сообщается о поражении почек в 24,7—80% случаев заболевания [5—9]. Варианты поражения почек при ИЭ При ИЭ возникает ряд патогенетических механизмов, способных индуцировать различные типы поражения почек (см. таблицу). Эмболии почечных артерий фрагментами вегетаций могут вызвать инфаркт почки, эмбологенный абсцесс почки, формирование микотической аневризмы почеч-

16

мент, стимулировать хемотаксис лейкоцитов, проатинина при ИЭ оценивается довольно противорелиферацию, продукцию цитокинов, экспрессию чиво — от 5 до 50% в разных группах больных; риск молекул адгезии и апоптоз лейкоцитов и клеток почечной недостаточности выше у пожилых больпочек при субэпителиальном и внутримембранозных, при артериальной гипертензии в анамнезе, ном отложении, что также может иметь значение тромбоцитопении, стафилококковом ИЭ, ИЭ на в патогенезе ГН при ИЭ [23—25]. Единичные слуискусственных клапанах [31—34]. К факторам рисчаи развития сегментарного некротизирующего ка развития тяжелой почечной недостаточности ГН связывают с лечением ИЭ рифампицином [26]. у больных ИЭ относятся уровень креатинина плазВаскулит, эпизоды гипотензии, обусловленные мы выше 133 ммоль/л при первом исследовании, септицемией, развитием синдрома диссеминироперсистирующая макрогематурия, длительность ванного внутрисосудистого свертывания крови заболевания до установления диагноза ИЭ [28]. (ДВС-синдром) или сердечной недостаточностью, По нашим наблюдениям, уровень креатинина применение нефротоксичных антибиотиков — поплазмы, превышающий 133 ммоль/л, был зарегитенциальные причины для развития острого инстрирован у 10,5% больных ИЭ, при этом азотетерстициального нефрита, острого канальцевого мия, соответствующая терминальной стадии понекроза, кортикального некроза почек при ИЭ чечной недостаточности, наблюдалась только [3, 4, 27]. При длительном течении ИЭ, как и при у 1,2% пациентов [28]. В некоторых случаях о подругих пролонгированных инфекционных воспаражении почек при ИЭ свидетельствуют только лительных процессах, возможно возникновение находки бессимптомного инфаркта почки при предпосылок для развития вторичного амилоидоза ультразвуковом исследовании (УЗИ) или компьюпочек [7]. Во многих случаях ИЭ дисфункция потерной томографии (КТ) почек. чек может иметь множественные причины, осоОценка сроков появления поражения почек бенно если до возникновения ИЭ у пациента уже при ИЭ неоднозначна. Традиционно считается, было хроническое заболевание почек или отмечечто ГН возникает чаще всего поздно, на 3—6-м мены нарушения гемодинамики и нефротоксическое сяце от начала заболевания, а эмболические поравоздействие антибиотиков. жения почек — на 2—4-м месяце болезни [5, 7, 35, В спектре клинических симптомов поражения 36]. С другой стороны, существуют многочисленпочек при ИЭ преобладает мочевой синдром с уменые свидетельства того, что ГН и инфаркт почки ренно выраженной гематурией и протеинурией. могут быть первыми проявлениями ИЭ. Так, По нашим наблюдениям [28], изменения в аналипо наблюдениям А.А. Демина и В.П. Дробышевой зах мочи присутствовали у 55% из 257 больных ИЭ: [6], диффузный ГН с массивными отеками, вырапротеинурия — у 46,7% больных, в том числе изоженным мочевым синдромом, повышением артелированная протеинурия — у 16,3% и протеинурия риального давления (АД) наблюдался в начале занефротического ранга — у 2,3%; гематурия (постоболевания у 3,5% больных ИЭ. В.Т. Комаров и соянная или эпизодическая) — у 34,6% пациентов, авт. сообщают о «почечных масках» — тяжелом в том числе макрогематурия — у 14%; эритроцинефритическом и нефротическом синдромах — тарные цилиндры — у 23,3% больных; лейкоцитув дебюте ИЭ у 5% больных, которые первоначальрия — у 20% больных. В 85,1% случаев эти изменено ошибочно лечились с диагнозами хронического ния в анализах мочи не сопровождались другими ГН, хронического пиелонефрита, геморрагичесимптомами почечной патологии; почечные отеской лихорадки с почечным синдромом [7]. По наки, олигурия, боли в пояснице, новая артериальшим данным, изменения в анализах мочи в больная гипертензия возникали редко [28]. О сопоставимой чаТи п ы п о р а ж е н и я п о ч е к п р и И Э стоте макрогематурии у больПоражение почек Проявления ных ИЭ свидетельствуют и данные литературы [6, 29], хотя Эмбологенные Инфаркт почки Абсцесс почки в отдельных исследованиях соКровотечение и ретроперитонеальная общается о более высокой часгематома при разрыве микотической тоте нефротического синдроаневризмы почечной артерии ма — до 8,1—12% [8, 30]. ПоИммуновоспалительные ОГН*, БПГН** чечная недостаточность, наряВторичный амилоидоз почек ду с сердечной недостаточноТоксические и гемодинамические Острый интерстициальный нефрит стью и тромбоэмболиями, отКортикальный некроз почки носится к наиболее частым осОстрый канальцевый некроз почки ложнениям ИЭ [20, 30]. Однако *ОГН — острый ГН; **БПГН — быстропрогрессирующий ГН. частота повышения уровня кре-

17

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 шинстве (83,3%) случаев определялись уже при первом исследовании (в среднем через 3 нед от начала ИЭ), а у 3,8% больных ИЭ дебютировал «почечной маской» [28]. Инфаркты почек, как и эмболические осложнения другой локализации, также чаще возникали до начала антибактериальной терапии ИЭ [37]. Дифференциальная диагностика различных вариантов поражения почек при ИЭ нередко вызывает затруднения, что наряду с возможностью сочетанной патологии почек скорее всего способствует возникновению противоречий в клинической оценке распространенности отдельных типов поражения почек при ИЭ. По разным сведениям, частота клинической диагностики ГН колеблется от 15 до 52,2%, а тромбоэмболии почечной артерии и инфаркта почки — от 5 до 60% [5, 8, 30]. Современных специальных клинических исследований частоты интерстициальных поражений почек и острого канальцевого некроза при ИЭ нам не встретилось, однако в литературе достаточно широко представлено мнение о том, что дисфункция почек у больных ИЭ наиболее часто связана с нарушениями гемодинамики и токсичностью антибиотиков (интерстициальный нефрит или острый канальцевый некроз, индуцированный аминогликозидами) [38]. В.И. Мазуров и В.И. Уланова [8] сообщают об инфекционно-токсической нефропатии без почечной недостаточности в 62,5% случаев развития ИЭ у инъекционных наркоманов, а также о возникновении обратимой острой почечной недостаточности у 15% больных ИЭ в этой группе. Амилоидоз почек при ИЭ диагностируется крайне редко, не более чем в 0,5—5% наблюдений, преимущественно у больных с большой продолжительностью заболевания [7]. Проведенная нами ретроспективная оценка всех поражений почек, диагностированных у 257 больных ИЭ, показала, что диагноз ГН был установлен у 25,3% пациентов (ОГН — у 23% и БПГН — у 2,3%), эмболического инфаркта почки — у 7,8%, абсцесса почки — у 0,8%, тубулоинтерстициального нефрита — у 0,8% больных [28]. В 11,7% случаев протеинурия или нарушение функции почек у больных ИЭ были обусловлены предшествовавшей артериальной гипертензией или диабетической нефропатией, а в 12,8% наблюдений причина развития изолированной протеинурии или эпизодической гематурии у больных ИЭ не была интерпретирована [28]. Поражения почек выявляются при вскрытии у 70—80% умерших от ИЭ, что в целом выше частоты, установленной по клиническим данным [20, 28, 39]. Это может быть связано как с более тяжелым течением ИЭ у больных с поражением почек, так и свидетельствовать о проблеме латентного те-

чения части поражений почек при инфекционном эндокардите [34, 40]. В наиболее значимом за последние годы специальном патоморфологическом исследовании поражений почек при ИЭ (данные биопсий почек и вскрытий в 62 случаях ИЭ) инфаркты почек наблюдались у 31% больных, ОГН — у 26%, острый интерстициальный нефрит — у 10%, кортикальный некроз почек — у 10% пациентов; при этом инфаркты почек и кортикальный некроз почек выявлялись только при вскрытии, ГН — как при вскрытии, так и при биопсии, а острый интерстициальный нефрит — чаще при биопсии почек [20]. J. Neugarten и соавт. [41] сообщали о выявлении ГН при вскрытии у 22,4% из 107 умерших от ИЭ. По нашим данным, у 52 умерших от ИЭ при вскрытии были установлены следующие поражения почек: ГН — у 38,4% больных, инфаркт почек — у 28,8%, острый тубулоинтерстициальный нефрит — у 5,8%, абсцесс почек — у 3,8%, сопутствующие заболевания почек — у 19,2%; у нескольких пациентов имелось сочетание разных типов поражения почек [28]. Таким образом, наиболее частыми поражениями почек при ИЭ являются ГН и инфаркты почек. Вторичный ГН при ИЭ Диагностика ГН при ИЭ, как правило, базируется на классических признаках нефритического синдрома, включая в первую очередь характерные изменения в анализах мочи — гематурию с измененными эритроцитами, эритроцитарными цилиндрами и протеинурией, реже диагноз ГН при ИЭ обоснован наличием нефротического синдрома. Динамика функции почек при нефритическом синдроме позволяет дифференцировать ОГН и БПГН — последний диагностируется в случаях, когда наблюдается быстрое прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (минимум на 50% за срок от нескольких дней до 3 мес) и, соответственно, быстро нарастает азотемия. Чаще всего при ИЭ диагностируется ОГН, обычно имеющий латентное течение, ограниченное умеренно выраженными изменениями в анализах мочи. В таких случаях эффективное излечение инфекционного процесса в сердце антибиотиками или хирургически приводит к полной нормализации анализов мочи и других проявлений болезни почек у 80—90% больных. БПГН возникает при ИЭ значительно реже, сообщается о единичных наблюдениях или небольших сериях случаев БПГН [13, 21, 41—43]. Мы наблюдали 6 случаев БПГН при ИЭ, у всех этих больных была макрогематурия и азотемия при нормальных или увеличенных размерах почек, у 2 пациентов имелась протеинурия нефротического ранга. Исход заболевания во всех этих случаях был неблагоприятным: у 3 больных при-

18

чиной летального исхода в стационаре стала почечная недостаточность, у 1 из пациентов прогрессировавшая, несмотря на эффективное антибактериальное лечение ИЭ, 2 больных умерли от других осложнений ИЭ, 1 был выписан после завершения антибактериальной терапии и умер от уремии через 9 мес после выписки [28]. Во многих исследованиях прошлых лет обращалось внимание на необходимость дифференциации диффузного и очагового ГН при ИЭ [6, 7, 35]. Однако клинические различия между этими формами ГН довольно размыты и без биопсии почек достоверность диагностики сомнительна. Более того, по мнению A. Majumdar и соавт. [20], термины «очаговый» и «диффузный ГН» не позволяют адекватно описывать поражения клубочков почек при ИЭ. Термин «диффузный ГН» используется для описания постинфекционного интракапиллярного пролиферативного ОГН, субэндотелиального (I типа) мембранопролиферативного ГН, реже мезангиопролиферативного и некоторых форм экстракапиллярного пролиферативного некротизирующего ГН [27, 44]. Так как эти морфологические варианты вне зависимости от этиологии имеют разный прогноз, рекомендуется описывать их отдельно [20]. Биопсия почек при ИЭ проводится редко и целесообразна только в случаях поражения почек с острой или быстропрогрессирующей почечной недостаточностью для дифференциации БПГН и острого тубулоинтерстициального нефрита [45]. Данные литературы о морфологических и патогенетических вариантах ГН при ИЭ неоднородны [6, 20, 28, 46—48]. Описываются постинфекционный интракапиллярный пролиферативный ОГН, мембранопролиферативный ГН I типа, мезангиопролиферативный ГН, экстракапиллярный пролиферативный некротизирующий ГН, очаговый эмболический ГН. В ряде современных исследований для описания случаев ГН с различной степенью внутрикапиллярного тромбоза, некрозом стенок капилляра и их разрывом, а также пролиферацией клеток в полости капсулы клубочка с формированием полулуний при ИЭ используется термин «vasculitic» ГН, объединяющий острый ГН с полулуниями, фокально-сегментарный некротизирующий ГН с полулуниями и очаговый эмболический ГН [20]. Фибриноидный некроз и формирование экстракапиллярных полулуний более чем в 50% клубочков — основные морфологические признаки БПГН, ассоцированные с неблагоприятным прогнозом [49]. При иммунофлюоресцентной микроскопии почечной ткани при ИЭ выявляют 2 типа изменений: с отложением IgG и С3 (иногда с отложением IgM, IgA, С4 и Cq1) в клубочках либо «малоиммунный», без от-

ложений иммуноглобулина и комплемента. Общепризнано, что для ИЭ наиболее типичны постинфекционный ОГН и мембранопролиферативный ГН I типа или сочетание этих вариантов ГН, с отложением иммуноглобулинов и комплемента, свидетельствующим об иммунокомплексном воспалении [44, 45]. В последние годы большое внимание привлекли данные A. Majumdar и соавт.

[20], противоречащие этому традиционному мнению: при исследовании биоптатов почек у 20 больных ИЭ авторы выявили ГН у 9 пациентов, в том числе vasculitic ГН без отложения иммунопротеинов в клубочке у 6 больных, мембранопролиферативный ГН I типа с отложением IgM и комплемента у 2 больных и постинфекционный ОГН с гранулярным отложением IgG и комплемента только у 1 больного. Однако в этом исследовании биопсия почек проводилась по клиническим показаниям при поражениях почек с выраженной дисфункцией, что, соответственно, могло способствовать наиболее частому выявлению морфологических вариантов ГН, характерных для более тяжелого поражения почек. В наших наблюдениях у всех больных ИЭ, умерших от почечной недостаточности, на секции был также выявлен экстракапиллярный пролиферативный некротизирующий ГН. Приводим описание наблюдавшегося нами случая тяжелого поражения почек при ИЭ. Больная В., 68 лет, была госпитализирована 07.12.2005 г. с жалобами на озноб, тошноту, рвоту до 3—4 раз в день, уменьшение количества мочи и изменение цвета мочи, инспираторную одышку при незначительной нагрузке. Заболела около 5 мес назад, в начале июля 2005 г., когда появилась лихорадка до 39,5°C неправильного типа с ознобом, а через 2 нед присоединились боли в пояснице. С 08.07.2005 г. по 30.08.2005 г. лечилась в стационаре. Согласно выписному эпикризу при поступлении у нее были выявлены анемия (гемоглобин — 60—80 г/л), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 75 мм/ч, умеренная лейкоцитурия, микрогематурия и вначале предполагался диагноз острого пиелонефрита. Однако при УЗИ почек и экскреторной урографии патологических изменений выявлено не было, при посеве мочи роста не получено. Уровень мочевины и креатинина в пределах нормы. В связи с лихорадкой неясного генеза больная была тщательно обследована: при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, ирригоскопии, КТ и УЗИ органов брюшной полости и малого таза патологических изменений выявлено не было. При КТ позвоночника обнаружена грыжа Шморля L III; при исследовании костного мозга получены данные, характерные для железодефицитной анемии; при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) отмечена острая эрозия желудка без признаков кровотечения.

19

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 В последующем больная самостоятельно в течение 2 мес принимала амоксициллин/клавулановую кислоту в дозе 625 мг 3 раза в день внутрь, все это время у нее периодически наблюдалась субфебрильная температура. После прекращения приема антибиотика с ноября 2005 г. у нее вновь появились озноб и лихорадка до 39°C, усилилась слабость. За 2 нед до госпитализации присоединились макрогематурия, уменьшение количества мочи, тошнота, рвота и одышка при небольшой нагрузке. При поступлении состояние больной было тяжелым. Температура тела 38°С. Кожа бледная, пятно Лукина на конъюнктиве правого глаза. Facies nephritica, пастозность стоп и голеней. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, выслушивались протодиастолический шум аортальной регургитации и сопутствующий систолический шум над аортой, а также систолический шум над верхушкой. АД 120/50 мм рт. ст. Пальпировалась селезенка. В анализах крови от 08.12.2005 г.: креатинин — 1084 ммоль/л, мочевина — 41,7 ммоль/л, калий — 6,1 ммоль/л, гемоглобин — 44 г/л, СОЭ — 80 мм/ч; в анализе мочи: белок — 0,409 г/л, относительная плотность — 1005, лейкоциты — 7—12, эритроциты — 20—40 в поле зрения, цилиндры 0—2 в поле зрения. При УЗИ почек 09.12.2005 г.: положение почек обычное, форма овоидная, размеры нормальные, контуры неровные, кора неоднородная, повышенной эхогенности, толщина паренхимы 1,8—1,9 см, чашечно-лоханочная система уплотнена. При ЭхоКГ от 09.12.2005 г. на правой коронарной и некоронарной створках аортального клапана видны гиперэхогенные образования размером 4—5 мм (кальцинаты вегетаций в стадии организации), аортальная регургитация III степени. 09.12.2005 г. были диагностированы подострый ИЭ — первичный с локализацией на аортальном клапане, недостаточность аортального клапана, вторичный подострый ГН, осложнившийся почечной недостаточностью (хроническое заболевание почек IV—V степени). Начато лечение ампициллином в суточной дозе 12 г в/в. Состояние больной оставалось тяжелым, нарастала сердечная недостаточность и 14.12.2005 г. наступила смерть при явлениях острой левожелудочковой недостаточности, отека легких. При патологоанатомическом исследовании подтвержден диагноз ИЭ — на правой коронарной и некоронарной створках аортального клапана имелись вегетации 4—5 мм с кальцинозом (рис. 1), размеры почек были увеличены, поверхность почек гладкая, паренхима почек с геморрагиями (рис. 2). При гистологическом исследовании обнаружен экстракапиллярный пролиферативный ГН с некрозами капилляров клубочков и полулуниями в 60—70% клубочков.

Л е к ц и я

При посеве крови 17.08.2005 г. получен рост Streptococcus porcinus. 20.08.2005 г. было однократно сделано эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование, не выявившее клапанной патологии. Был диагностирован криптогенный сепсис. Лечение проводилось вначале уросептиками, затем ампициллином в средней дозе. После получения результата посева крови с учетом чувствительности возбудителя была начата терапия амоксициллином/клавулановой кислотой 1,2 г 3 раза в день внутривенно (в/в), после чего температура нормализовалась и через 2 нед больная была выписана. При выписке сохранялась анемия (гемоглобин — 70 г/л), СОЭ — 75 мм/ч, уровень мочевины и креатинина крови был в пределах нормы, анализ мочи без патологических изменений.

Рис. 1. ИЭ аортального клапана (вегетации на двух створках показаны стрелками)

Рис. 2. БПГН при ИЭ (вид почки на разрезе)

20

Таким образом, через 4,5 мес после возникновения внутрисосудистой инфекции у больной развился БПГН с тяжелой почечной недостаточностью. Кальциноз вегетаций на аортальном клапане и высокая степень клапанной регургитации позволяют уверенно говорить о поздней диагностике ИЭ. Вполне вероятно, что стрептококковый ИЭ имелся у больной еще при первой госпитализации, но не был диагностирован в связи с отсутствием достаточной настороженности (негативные результаты однократного трансторакального ЭхоКГ-исследования при отсутствии других удовлетворяющих объяснений бактериемии, характерной для ИЭ, не позволяют исключать ИЭ, необходимо было повторное трансторакальное или чреспищеводное ЭхоКГ-исследование). ГН чаще наблюдается при остром ИЭ, в случаях первичного ИЭ, у мужчин и у больных с лихорадкой, сохраняющейся при лечении антибиотиками [9, 28, 30, 41]. Частота возникновения ГН достоверно не различается при стрептококковом и стафилококковом ИЭ [41], не связана с возрастом больных, локализацией эндокардита и размером вегетаций [28]. Обращает внимание частое сочетание при ИЭ ГН с геморрагическим васкулитом, обычно проявляющимся петехиальной геморрагической сыпью на нижних конечностях; по нашим наблюдениям, геморрагический васкулит возникал при ИЭ у больных с ГН в 2,5 раза чаще, чем у больных без ГН [28]. При современном лечении ИЭ исходы ГН обычно благоприятные. Еще в 1966 г. P.I. Lerner и L. Weinstein отметили, что даже тяжелая почечная недостаточность при ИЭ может быть обратимой при интенсивной антимикробной терапии [50]. ОГН без почечной недостаточности полностью проходит, в том числе и с гистологическими доказательствами, при эффективном антибактериальном или хирургическом лечении ИЭ у 80— 90% больных, и только в отдельных случаях мочевой синдром может сохраняться годами, иногда обостряясь без рецидива ИЭ [6, 20, 41]. Применение кортикостроидов не коррелирует с исходами постинфекционного ОГН [51], поэтому при ОГН без нарушения функции почек патогенетическое лечение не применяется. При БПГН с почечной недостаточностью прогноз менее благоприятный как в плане эффективности антибактериальной терапии для эрадикации инфекции, так и в отношении восстановления функции почки — даже после излечения эндокардита для сохранения жизни большинства больных с БПГН необходим хронический гемодиализ [13, 41]. Терапия БПГН при ИЭ не разработана. Существуют единичные описания нормализации функции почек у больных БПГН при эффективном ан-

тибактериальном или хирургическом лечении ИЭ или при кратковременном применении кортикостероидов в низких дозах на фоне эффективного лечения инфекции [42, 48, 52]. Несмотря на то что терапия кортикостероидами в целом не рекомендуется при ИЭ, она считается целесообразной, если нарушение функции почек не проходит в течение 2—3 нед при адекватной антибактериальной терапии, особенно при большой длительности заболевания [53]. Применение комплекса современной патогенетической терапии — кортикостероидов, цитостатиков и плазмафереза, воздействующих на иммунную систему, по данным литературы, позволяет достичь значимого клинико-лабораторного улучшения в 30—50% случаев БПГН, и хотя эти данные нельзя полностью переносить на БПГН при ИЭ, можно согласиться с целесообразностью агрессивной терапии БПГН при ИЭ при условии морфологического подтверждения диагноза БПГН и осуществления полного контроля инфекции [43, 54]. Эмбологенные поражения почек при ИЭ Инфаркт почки диагностируется на разных этапах заболевания, чаще до начала эффективной антибактериальной терапии, у 5—17% больных ИЭ [5, 7, 28, 33] и выявляется при вскрытии у 23—42% умерших от ИЭ [9, 20, 28]. Особенно высокая частота поражений почек вследствие тромбоэмболий описана при ИЭ клапанов левых камер сердца у инъекционных наркоманов [55]. В половине случаев инфаркты почек обусловлены наличием инфицированных эмболов, преимущественно при ИЭ, вызванном S. aureus [20]. Однако абсцессы почек при современном течении ИЭ выявляются редко — у 0,8—3,8% пациентов [9, 28, 56]. Даже типичные случаи инфаркта почки, проявляющиеся внезапной односторонней болью в пояснице и животе, сопровождающейся макроили микрогематурией и иногда болезненностью при поколачивании по пояснице и временным ухудшением функции почки, при возникновении в дебюте ИЭ нередко становятся причиной ошибочного диагноза почечной колики или пиелонефрита при наличии лихорадки. В связи с гиподиагностикой 50—75% эпизодов инфаркта почки при ИЭ, обусловленной их нередким латентным течением без боли и даже без изменений в анализах мочи, рекомендуется проведение регулярного планового УЗИ или КТ почек [57—59]. Иногда лейкоцитоз, высокий уровень лактатдегидрогеназы плазмы, не имеющие другого объяснения, или повышение уровня D-димера плазмы могут быть поводом для целенаправленного поиска инфаркта почки при ИЭ [57, 58]. Несмотря на то что тромбоэмболии почечной артерии обычно не имеют значения в танатогенезе при ИЭ, они часто сочетаются

21

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ГН и эмбологенные поражения почек сохраняют значение в качестве малых диагностических критериев ИЭ [65]. С учетом клинических проявлений этих поражений почек ИЭ должен рассматриваться при дифференциальном диагнозе в следующих клинических ситуациях: ГН в сочетании с лихорадкой, ГН с геморрагическим васкулитом, гематурия с болью в пояснице (low back pain), гематурия и кровохарканье (легочно-ренальный синдром, обусловленный частым сочетанием ГН с инфарктом легких при ИЭ правых отделов сердца у наркоманов) [61, 66]. Больным ИЭ с поражением почек показана консультация нефролога, а в случаях развития почечной недостаточности, сохраняющейся более 2 нед, несмотря на антимикробную терапию, особенно при быстропрогрессирующей почечной недостаточности, целесообразно проведение биопсии почек для дифференциации БПГН и острого интерстициального нефрита. Антибактериальная терапия при ИЭ с поражением почек предполагает исключение нефротоксических антибиотиков и уменьшение доз и кратности введения антибиотиков при почечной недостаточности.

Л е к ц и я

с эмболическими осложнениями более опасной локализации и поэтому имеют неблагоприятное прогностическое значение при ИЭ [7, 28]. В редких случаях септический эмболический инфаркт почки либо разрыв постэмболической микотической аневризмы почечной артерии может осложниться развитием почечного кровотечения и ретроперитонеальной гематомы [60, 61]. Заключение При современном течении ИЭ различные типы поражения почек наблюдаются примерно у половины больных, но в большинстве случаев имеют доброкачественное обратимое течение при эффективной антибактериальной терапии или хирургическом лечении эндокардита. Поражение почек не является частой причиной смертности больных ИЭ, но в то же время сохраняет неблагоприятное прогностическое значение: летальность от ИЭ среди больных с поражением почек выше, чем у больных без поражения почек, а БПГН, почечная недостаточность, повышенный уровень креатинина при диагностике ИЭ и эмболический инфаркт почки относятся к предикторам внутрибольничной и, по некоторым данным, хирургической летальности при ИЭ [28, 32, 33, 62—64].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bell G.T. Subacute bacterial endocarditis — the resultings of autopsy. Am J Pathol 1932;8:639—62.

2. Virchow R. Cellular Pathology. NY: Dover Publication, 1971.

3. Eknoyan G. Renal complications of bacterial endocarditis. Am J Nephrol 1985;5:457—69.

4. Spain D.M., King D.W. The effect of penicillin on the renal lesion of subacute bacterial endocarditis. Ann Intern Med 1952;36:1086—9.

5. Руководство по нефрологии. Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000.

6. Демин А.А., Дробышева В.П. Поражение почек при инфекционном эндокардите (гематурия). Тер арх 1991;(9):121—5.

7. Комаров В.Т., Татарченко И.П., Савченко Р.П. и др. Клинико-лабораторная характеристика поражения почек при инфекционном эндокардите. Нефрология 2000;(4):52—7.

8. Мазуров В.И., Уланова В.И. Течение инфекционного эндокардита у инъекционных наркоманов и лиц с предрасполагающими заболеваниями сердца. Клин мед 2001;(8):23—8.

9. Николаевский Е.Н., Хубулава Г.Г., Авраам Г.Х., Детюченко В.П. Современные аспекты клинико-морфологической картины острого и подострого инфекционного эндокардита. Клин мед 2007;(4):27—30.

10. Zeledon J.I., McKelvey R.L., Servilla K.S. et al. Glomerulonephritis causing acute renal failure during the course of bacterial infections. Histological varieties, potential pathogenetic pathways and treatment. Int Urol Nephrol. 2008;40:461—70.

11. Насонов Е.Л., Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. и др. Клиническая оценка иммунных комплексов при инфекционном эндокардите. Клин мед 1984;(9):76—81.

12. McKenzie P.E., Hawke D., Woodroffe A.J. et al. Serum and tissue immune complexes in infective endocarditis. J Clin Lab Immunol 1980;4(3):125—32.

13. Kirkpantur A., Altinbas A., Arici M. et al. Enterococcal endocarditis associated with crescentic glomerulonephritis. Clin Exp Nephrol 2007;11(4):321—5.

14. Pertschuk L.P., Vuletin J.C., Sutton A.L., Velazquez L.A. Demonstration of antigen and immune complex in glomerulonephritis due to Staphylococcus aureus. Am J Clin Pathol 1976;66(6):1027.

15. Hurwitz D., Quismorio F.P., Friou G.J. Cryoglobulinaemia in patients with infectious endocarditis. Clin Exp Immunol 1975;19(1):131—41.

16. Weetman A.P., Matthews N., O'Hara S.P. et al. Meningococcal endocarditis with profound acquired hypocomplementaemia. J Infect 1985;10(1):51—6.

17. Rafailidis P.I., Dourakis S.P., Fourlas C.A. Q fever endocarditis mas-

22

querading as mixed cryoglobulinemia type II. A case report and review of the literature. BMC Infect Dis 2006;23(6):32.

18. Chirinos J.A., Corrales-Medina V.F., Garcia S. et al. Endocarditis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies: a case report and review of the literature. Clin Rheumatol 2007;26(4):590—5.

19. Tiliakos A.M., Tiliakos N.A. Dual ANCA positivity in subacute bacterial endocarditis. J Clin Rheumatol 2008;14(1):38—40.

20. Majumdar A., Chowdhary S., Ferreira M. et al. Renal pathological findings in infective endocarditis. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1782—7.

21. Kishimoto N., Mori Y., Yamahara H. et al. Cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody positive pauci-immune glomerulonephritis associated with infectious endocarditis. Clin Nephrol 2006;66(6):447—54.

22. Miranda-Filloy J.A., Veiga J.A., Juarez Y. et al. Microscopic polyangiitis following recurrent Staphylococcus aureus bacteremia and infectious endocarditis.

Clin Exp Rheumatol 2006;24(6):705—6.

23. Mosquera J., Romero M., Viera N. et al.

Could streptococcal erythrogenic toxin B induce inflammation prior to the development of immune complex deposits in poststreptococcal glomerulonephritis?

Nephron Exp Nephrol 2006;105(2): 41—4.

24. Pertschuk L.P., Woda B.A., Vuletin J.C. et al. Glomerulonephritis due to Staphylococcus aureus antigen. Am J Clin Pathol 1976;65(3):301—7.

25. Koyama A., Kobayashi M., Yamaguchi N. et al. Glomerulonephritis associated with MRSA infection: a possible role of bacterial superantigen. Kidney Int 1995;47:207—16.

26. Wiggins K.J., Galanos J.W., Hill P.A. et al. Rifampicin-associated segmental necrotizing glomerulonephritis in staphylococcal endocarditis. J Nephrol 2007;20(4):489—94.

27. Adu D., Howie A.J. Vasculitis in the kidney. Curr Diag Pathol 1995;2:73—7.

28. Chipigina N.S., Vinogradova T.L., Kulichenko V.P., Timofeev V.T. Renal involvement in infective endocarditis (abstr). Clin Res Cardiol 2007;96(6):428.

29. Тюрин В.П. Инфекционный эндокардит. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

30. Синяченко О.В., Аникеева Т.В., Игнатенко Г.П. и др. Гломерулонефрит как фактор, определяющий тяжесть течения инфекционного эндокардита. Нефрология 2003;(1):46—50.

31. Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С., Буткевич О.М. Диагностика инфекционного эндокардита с внесердечными (системными) проявлениями. Вестн РГМУ 2001;(1):40—3.

32. Oyonarte M., Montagna R., Braun S. et al. Infectious endocarditis morbid-mortality in Chile. Results of the National cooperative study of infective endocarditis (1998-2002) [In Spanish]. Rev Med Chil 2003;131(3):237—50.

33. Mouli S., Ruimy R., Launay O. et al.

The changing clinical aspects of infective endocarditis. Descriptive review of 90 episodes in a French teaching hospital and risk factors for death. J Infect 2002;45(4):246—56.

34. Conlon P.J., Jefferies F., Krigman H.R. et al. Predictors of prognosis of acute renal failure in bacterial endocarditis. Clin Nephrol 1998;49(2):96—101.

35. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. Клинические синдромы поражения почек при современном течении инфекционного эндокардита. Тер арх 1986;(8):48—53.

36. Дядык А.И., Василенко И.В., Цыба И.Н., Шпилевская Н.И. Гломерулонефрит при инфекционном эндокардите. Ревматология 1989;(3):29—35.

37. Chipigina N., Vinogradova T., Ozerecki K., Kulichenko V. Thromboembolic complications in infective endocarditis. Eur Heart J 2006;27(Abstr Suppl):3456.

38. Karchmer A.W. Infective Endocarditis.

In: Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. D.P. Zipes et al., eds.7th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2005. p. 1633—58.

39. Oyonarte M., Ponce J.C., Moyano C. et al. Infective endocarditis: clinical aspects and necropsy study in 20 cases [In Spanish].

Rev Med Chil 1993;121(3):292—8.

40. Серов В.В., Буткевич О.М., Чумаков А.М., Виноградова Т.Л. Клиникоморфологический анализ септического эндокардита. Арх патол 1982;(3):27—33.

41. Neugarten J., Gallo G.R., Baldwin D.S. Glomerulonephritis in bacterial endocarditis. Am J Kidney Dis 1984;3(5):371—9.

42. Koya D., Shibuya K., Kikkawa R., Haneda M. Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: a case report.

BMC Nephrol 2004;5:18.

43. Нестеров Д.В., Береговая Л.А., Дюбанова Г.А. и др. Успешное лечение экстракапиллярного гломерулонефрита на фоне инфекционного эндокардита. Нефрология 1999;(3):78—80.

44. Lee L.C., Lam K.K., Lee C.T. et al.

«Full house» proliferative glomerulonephritis: an unreported presentation of subacute infective endocarditis. J Nephrol 2007;20(6):745—9.

45. Farrington K., Levison D.A., Greenwood R.N. et al. Renal biopsy in patients with unexplained renal impairment and normal kidney size. Q J Med 1989;70(263):221—33.

46. Gallo G.R., Neugarten J., Baldwin D.S. Glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis. In: Renal Pathology.

C.C. Tisher, B.M. Brenner, eds. 2nd ed.

Philadelphia; 1994. p. 564—74.

47. Дядык А.И., Цыба И.Н., Василенко И.В. и др. Клинико-морфологические характеристики гломерулонефрита при инфекционном эндокардите. Врач дело 1995;(3—4):88—92.

48. Fukuda M., Motokawa M., Usami T. et al. PR3-ANCA-positive crescentic necrotizing glomerulonephritis accompanied by isolated pulmonic valve infective endocarditis, with reference to previous reports of renal pathology. Clin Nephrol 2006;66(3):202—9.

49. Toth T. Crescentic involved glomerulonephritis in infective endocarditis. Int Urol Nephrol 1990;22:77—88.

50. Lerner P.I., Weinstein L. Infective endocarditis in the antibionic era. N Engl J Med 1966;274(7):388—93.

51. Nasr S.H., Markowitz G.S., Stokes M.B. et al. Acute postinfectious glomerulonephritis in the modern era: experience with 86 adults and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2008;87(1):21—32.

52. Orfila C., Lepert J.C., Modesto A. et al.

Rapidly progressive glomerulonephritis associated with bacterial endocarditis: efficacy of antibiotic therapy alone. Am J Nephrol 1993;13:218—22.

23

53. Le Moing V., Lacassin F., Delahousse M. et al. Use of corticosteroids in glomerulonephritis related to infective endocarditis. Clin Infect Dis 1999;28(5):1057—61.

54. Kannan S., Mattoo T.K. Diffuse crescentic glomerulonephritis in bacterial endocarditis. Pediatr Nephrol 2001;16:423—8.

55. Маслов С.В., Кцоева Т.В., Ковалев Ю.Р. Инфекционный эндокардит клапанов левых камер сердца у инъекционных наркоманов. Клин мед 2002;(3):23—8.

56. Shoji S., Uchida T., Murota A. et al.

Renal infarction with renal abscess onset due to infective endocarditis: a case report [in Japanese]. Hinyokika Kiyo 2008;54(3):221—3.

57. Huang C.C., Kao W.F., Yen D.H. et al.

Renal infarction without hematuria: two case reports. J Emerg Med 2006;30(1):57—61.

58. Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С., Озерецкий К.С. и др. Тромбоэмболические осложнения при подостром инфекционном эндокардите. Вестн РГМУ 2005;(8):48—54.

59. Lang E.K., Macchia R., Colon I., Hellstrom W. Computerized tomography diagnosis of septic emboli to the kidney caused by subacute endocarditis. J Urol 2007;177(1):344.

60. Alaport J.M., Pontones J.L., Gomez-Ferree A. et al. Wunderlich syndrome as manifestation of infective endocarditis. Scand J Urol Nephrol 2003;37(1):90—2.

61. Vieira M.L., Schmidt M.L., de Resende M.V., de Andre Junior L.S. Multiple embolism in a female patient with infective endocarditis. Low back pain and hematuria as the initial clinical manifestations. Arq Bras Cardiol 2002;78(6):592—7.

62. Smith J.M., So R.R., Engel A.M. Clinical predictors of mortality from infective endocarditis. Int J Surg 2007;5(1):31—4.

63. Lopez-Dupla M., Hernandez S., Olona M. et al. Clinical characteristics and outcome of infective endocarditis in individuals of the general population managed at a teaching hospital without cardiac surgery facilities. Study of 120 cases. Rev Esp Cardiol 2006;59(11):1131—9.

64. Revilla A., Lo’pez J., Vilacosta I. et al.

Clinical and prognostic profile of patients with infective endocarditis who need urgent surgery. Eur Heart J 2007;28:65—71.

65. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al.

Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633—8.

66. Wu H.C., Wen Y.K., Chen M.L., Fan C.S. Pulmonary-renal syndrome in a patient with bacterial endocarditis. J Formos Med Assoc 2005;104(8):588—92.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

П Р О Б Л Е М А РА Н Н Е Й Д И А Г НО С Т И К И А Н К И ЛО ЗИ Р У Ю Щ Е ГО С П ОН Д И Л И ТА Д.А. Поддубный, А.П. Ребров ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov@sgu.ru Для корреспонденции: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112, Саратовский ГМУ Анкилозирующий спондилит является системным воспалительным заболеванием с преимущественным поражением осевого скелета. Несмотря на широкую распространенность, это заболевание редко диагностируется на ранних стадиях. Алгоритм ранней диагностики анкилозирующего спондилита на I этапе включает выявление у пациента с хронической болью в спине признаков воспалительного характера боли. На этом же этапе производится поиск общих признаков, характерных для всех спондилоартритов. На II этапе у пациентов с воспалительным характером боли выполняется рентгенография крестцово-подвздошных сочленений. Наличие достоверных признаков сакроилеита позволяет поставить диагноз анкилозирующего спондилита; при отсутствии рентгенологических изменений рекомендуется определение статуса HLA-B27 и использование высокочувствительных визуализирующих методов. Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, спондилоартрит, болезнь Бехтерева, ранняя диагностика

Л е к ц и я

EARLY DIAGNOSIS OF ANKYLOSING SPONDYLITIS D.A. Poddubnyi, A.P. Rebrov Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care Contact: Andrei Petrovich Rebrov rebrov@sgu.ru Ankylosing spondylitis is a systemic inflammatory disease mainly involving the axial skeleton. Despite its wide prevalence, this disease is rarely diagnosed at early stages. At the first stage, the algorithm of early diagnosis of ankylosing spondylitis comprises detection of the signs of the inflammatory pattern of pain in a patient with chronic back pain. At the same stage, a search for the common signs characteristic of all spondylarthritides is under way. At the second stage, sacroiliac articulation X-ray study is made in patients with pain of inflammatory nature. The presence of valid signs of sarcoileitis permits the diagnosis of ankylosing spondylitis; when there are no X-ray changes, it is advisable to determine the state of HLA-B27 and to apply high-sensitive imaging techniques.

Key words: ankylosing spondylitis, spondylarthritis, Bekhterev's disease, early diagnosis и ревматоидных узелков; семейные случаи заболеваний; ассоциация с HLA-B27 антигеном; частое развитие энтезитов; типичные внесуставные проявления (увеит, поражение кожи и слизистых оболочек, воспалительные заболевания кишечника и др.). Помимо АС, к серонегативным спондилоартритам относятся: реактивный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит, ассоциированный с воспалительным заболеванием кишечника (неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона), а также недифференцированный спондилоартрит. Распространенность АС в европейской популяции варьирует от 0,1 до 1,4%, а распространен-

Введение Анкилозирующий спондилит — АС (болезнь Бехтерева) — хроническое системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественным поражением осевого скелета (крестцово-подвздошных, межпозвонковых, реберно-позвоночных сочленений) [1]. АС относится к группе так называемых серонегативных спондилоартритов. Эта группа заболеваний имеет ряд общих признаков, таких как наличие периферического моно- или олигоартрита, нередко асимметричного, частое вовлечение крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника; отсутствие ревматоидного фактора

24

ность спондилоартритов в целом оценивается Ранние клинические признаки АС примерно в 2%, что сопоставимо с распространенКлючевым клиническим признаком АС на ранностью ревматоидного артрита [2]. В России часних стадиях является хроническая боль в спине тота встречаемости АС варьирует от 0,2 до 2% в завоспалительного характера. Ограничения подвижвисимости от этнической группы [3]. Мужчины ности позвоночника и грудной клетки, являющиестрадают АС приблизительно в 2—3 раза чаще ся диагностическими критериями АС, появляются, женщин [4]. как правило, значительно позже боли в спине. НаПостановка диагноза достоверного АС с испольбор критериев, позволяющий установить воспализованием общепринятых модифицированных Ньютельный характер боли в спине, был впервые предЙоркских критериев требует обязательного наличия ложен A. Calin и соавт. в 1997 г. [7]. Воспалительрентгенологических признаков сакроилеита — по ный характер боли в спине констатируется при накрайней мере двустороннего II стадии или одностоличии как минимум 4 критериев из 5: роннего III стадии (см. таблицу) [5].

• постепенное начало; Однако от появления первых симптомов забо• возраст дебюта <40 лет; левания до развития достоверных рентгенологиче• продолжительность боли в спине >3 мес; ских признаков сакроилеита проходит, как прави• утренняя скованность; ло, несколько месяцев, а подчас и лет, что серьезно • уменьшение выраженности боли и скованнозатрудняет раннюю диагностику АС. В результате сти при выполнении физических упражнений. пациенты с ранним АС редко попадают на прием Последующие исследования показали, что спек ревматологу в первые недели и месяцы болезни, цифичность этих критериев составляет около 75%, длительно лечатся у различных специалистов по но чувствительность не превышает 38% [5, 8]. Столь поводу болей в спине, не получая при этом адекнизкая чувствительность потребовала разработки ватной противовоспалительной терапии. В 80-е новых критериев воспалительного характера боли и 90-е годы в США и Европе были проведены в спине. В 2006 г. M. Rudwaleit и соавт. опубликовакрупные исследования, которые показали, что дили новый набор критериев, полученных при аналиагноз АС выставляется в среднем через 8—11 лет зе крупной когорты пациентов с хронической бос момента появления первых симптомов болезни лью в спине (продолжительность >3 мес) и возрас[1, 6]. В результате во многих ревматологических том начала <50 лет [9]. Для заключения о воспаликлиниках были запущены программы ранней диагтельном характере боли достаточно наличия 2 криностики АС и спондилоартритов в целом, что позтериев из 4: волило разработать алгоритмы ранней диагности• утренняя скованность >30 мин; ки, существенно сократившие сроки постановки • уменьшение выраженности боли в спине при диагноза АС. выполнении физических упражнений, но не Следует отметить, что до настоящего времени в покое; нет единого подхода к терминологическому обозначению Модифицированные «прерентгенологической» стаНью-Йоркские критерии диагностики АС дии АС, т.е. стадии, на которой Признаки Описание есть клинические признаки АС, Клинические 1. Боли в нижней части спины, длящиеся не менее 3 мес, но отсутствует рентгенологичеуменьшающиеся после физических упражнений, ская картина достоверного сакно не уменьшающиеся в покое. роилеита. В этой ситуации 2. Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях. предлагается использование 3. Уменьшение дыхательной экскурсии грудной клетки терминов «ранний АС», «непо сравнению с нормальными показателями дифференцированный спонди(для данного пола и возраста) лоартрит», «осевой спондилоРентгенологические 1. Двусторонний сакроилеит II—IV рентгенологической артрит» и т.д. В нашей стране стадии или односторонний сакроилеит III—IV для обозначения раннего АС рентгенологической стадии.

I стадия — подозрение на наличие изменений; в медицинской документации II стадия — наличие эрозий субхондральной кости, наиболее целесообразно исостеосклероза; пользование термина «недифIII стадия — наличие эрозий, склероза и частичного анкилоза; IV стадия — полный анкилоз крестцово-подвздошных ференцированный спондилосочленений артрит» как соответствующего Примечание. Диагноз АС считается достоверным при наличии рентгенологического терминологии Международной признака в сочетании с любым клиническим. Диагноз АС считается вероятным при классификации болезней X пеналичии только 3 клинических признаков или только рентгенологических изменений. ресмотра.

25

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 • пробуждение из-за боли в спине во второй половине ночи; • перемежающаяся боль в ягодицах. Сравнение двух наборов критериев позволяет заметить, что различаются они главным образом наличием в последнем двух дополнительных признаков (пробуждение из-за болей по ночам и перемежающаяся боль в ягодицах), однако это позволяет существенно увеличить чувствительность критериев (до 70,3%) при сохранении высокой специфичности (81,2%) [9]. В целом вероятность наличия АС у больного с хронической (>3 мес) болью в спине составляет около 5%, при выявлении же воспалительного характера боли эта вероятность возрастает троекратно — до 14—16% [10, 11]. Безусловно, наличие боли в спине воспалительного характера само по себе не позволяет поставить диагноз АС, но является важным отправным пунктом, определяющим дальнейшее обследование пациента. В дополнение к этому в ранней диагностике АС большое значение имеют 2 анамнестических аспекта: 1) семейный анамнез АС или других спондилоартритов; 2) хороший или очень хороший ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), проявляющийся выраженным уменьшением боли в спине в течение 48 ч от начала терапии. Наличие других клинических проявлений, таких как энтезит, увеит, дактилит, периферический артрит, воспалительное заболевание кишечника (неспецифический язвенный колит или болезнь Крона), также повышает вероятность присутствия у больного спондилоартрита, однако в ранней диагностике эти проявления не играют большой роли, так как они могут развиваться на более поздних этапах заболевания и отсутствовать в дебюте.

Лабораторная диагностика До настоящего времени отсутствуют специфические лабораторные тесты для диагностики АС и спондилоартритов в целом. Однако у 90—95% больных АС выявляется наличие антигена HLAB27, играющего, по всей видимости, важную роль в патогенезе заболевания, тогда как в общей популяции частота встречаемости этого антигена составляет 5—14% в зависимости от этнической группы [2, 10]. Это делает определение носительства антигена HLA-B27 важным для ранней диагностики АС, но лишь в сочетании с другими признаками, поскольку вероятность развития АС у носителя антигена HLA-B27 в течение жизни составляет лишь около 5% [2, 10]. Острофазовые показатели (С-реактивный белок — С-РБ, скорость оседания эритроцитов — СОЭ) играют меньшую роль в диагностике АС, поскольку значительная часть пациентов (от 22 до 62%) имеют нормальные уровни этих показателей [12, 13]. Визуализирующая диагностика Ключевым аспектом ранней диагностики АС служит выявление сакроилеита. Стандартная рентгенография не позволяет обнаружить сакроилеит на ранних стадиях заболевания, что требует использования более чувствительных визуализирующих методик. Компьютерная томография (КТ) является более чувствительным методом диагностики так называемых хронических изменений (костных эрозий, субхондрального склероза, анкилоза) по сравнению со стандартной рентгенографией. Однако КТ не позволяет обнаруживать островоспалительные изменения в крестцово-подвздошных сочленениях, что существенно снижает чувствительность данного метода на самых ранних стадиях заболевания, когда еще отсутствуют структурные изменения [14]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) крестцово-подвздошных сочленений является в настоящее время наиболее чувствительным методом выявления сакроилеита, поскольку позволяет выявлять как «хронические» изменения, так и наличие острого воспаления (отек костного мозга, синовит, лигаментит и т.д.) (рис. 1). Для обнаружения островоспалительных изменений используется МРТ в режимах STIR, T2/FS, а также в T1-взвешенном режиме с усилением парамагнитным контрастным веществом (как правило, содержащим гадолиний), вводимым внутривенно — T1/Gd. Хронические изменения наилучшим образом позволяют визуализировать T1-взвешенный режим [15, 16]. Как чувствительность, так и специфичность МРТ в выявлении сакроилеита составляют около 90% [10]. Однако, учитывая высокую стоимость исследова-

Рис. 1. МРТ крестцово-подвздошных сочленений в режиме STIR. Справа визуализируется область отека костного мозга (белого цвета, показана стрелкой), отражающая наличие острого сакроилеита, слева — хронические изменения: эрозия суставной поверхности (большая стрелка), остеосклероз (маленькие стрелки)

26

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ния, использование МРТ рекомендуется на этапе диагностического поиска в ситуациях, когда присутствуют клинические и лабораторные признаки, позволяющие предполагать наличие АС, но отсутствуют рентгенологические признаки сакроилеита. Значение количественной сцинтиграфии в ранней диагностике АС в настоящее время невелико. Чувствительность сцинтиграфии крестцово-подвздошных сочленений в выявлении воспа-

лительных изменений колеблется, по данным разных авторов, от 0 до 82% (в среднем около 55%), а чувствительность МРТ составляет около 78% [17]. Таким образом, сцинтиграфия явно уступает МРТ по своей диагностической ценности, но может быть применена в тех ситуациях, когда использование МРТ недоступно или противопоказано. Относительно новым и потенциально высокоэффективным методом диагностики активного сак-

Хроническая боль в нижней части спины (вероятность наличия спондилоартрита составляет 5%)

Боль в спине воспалительного характера

Нет (вероятность <2%)

Наличие других признаков спондилоартритов: • положительный ответ на лечение НПВП • семейный анамнез спондилоартритов • энтезит • дактилит • увеит • болезнь Крона • псориаз • асимметричный артрит • повышенный уровень острофазовых показателей (СОЭ, С-РБ)

Рентгенологические признаки сакроилеита

Есть

АС

3 признака и более (вероятность 80—95%)

Нет

Положительный (80—90%)

Нет необходимости в дальнейшем обследовании на предмет выявления спондилоартрита до появления новых симптомов

1—2 признака (вероятность 30—75%)

Нет признаков (вероятность 14%)

HLA-B27

HLA-B27

Отрицательный (<10%)

Положительный (59%)

Предположите другой диагноз

Отрицательный (<2%)

Предположите другой диагноз

МРТ-признаки сакроилеита

Недифференцированный спондилоартрит

Положительный (80—90%)

Отрицательный (<10%)

Рис. 2. Алгоритм ранней диагностики АС, пояснения в тексте (адаптировано из M. Rudwaleit и соавт., 2004 [10])

27

Л е к ц и я

Есть (вероятность 14%)

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 месяцев или лет эволюционирует в АС, удовлетворяющий модифицированным Нью-Йоркским критериям. При меньшем числе признаков используются дополнительные методы обследования (определение статуса HLA-B27, МРТ крестцово-подвздошных сочленений на предмет выявления признаков сакроилеита), позволяющие либо выставить диагноз недифференцированного спондилоартрита, либо отказаться от данного диагноза и проводить поиск среди других заболеваний, сопровождающихся синдромом боли в нижней части спины (дегенеративные изменения позвоночника, болезнь Форестье и др.). Заключение Ранняя диагностика АС включает в себя ряд этапов. На I этапе осуществляется выявление пациентов с воспалительным характером боли в спине, анализируются анамнестические данные, устанавливается наличие общих признаков развития спондилоартритов. На II этапе у пациентов с воспалительным характером боли выполняется рентгенография крестцово-подвздошных сочленений. Наличие достоверных признаков сакроилеита позволяет уже на данном этапе выставить диагноз АС; при отсутствии рентгенологических изменений рекомендуется определение статуса HLA-B27 и использование визуализирующих методов, обладающих большей чувствительностью в выявлении сакроилеита.

роилеита является ультразвуковое допплеровское исследование крестцово-подвздошных сочленений с контрастным усилением. В сравнении с МРТ данный метод обладает 94% чувствительностью и 86% специфичностью [18], что делает возможным применение его в качестве альтернативного метода диагностики активного сакроилеита. Алгоритм ранней диагностики АС На рис. 2 представлен алгоритм ранней диагностики АС, полученный в результате работы Клиники раннего спондилоартрита в Берлине (Германия) [10]. Отправным пунктом в данном алгоритме является выявление у пациентов с хронической болью в нижней части спины (при которой вероятность развития спондилоартрита составляет 5%) признаков, указывающих на воспалительный характер боли. При наличии воспалительного характера боли вероятность развития спондилоартрита возрастает до 14%. Выявление рентгенологических признаков сакроилеита позволяет уже на данном этапе выставить диагноз определенного АС. При отсутствии рентгенологических изменений, но при наличии 3 других признаков спондилоартритов и более с вероятностью 80—95% можно говорить об имеющемся у пациента недифференцированном спондилоартрите. В этой ситуации недифференцированный спондилоартрит фактически является синонимом раннего АС и с высокой долей вероятности в течение нескольких

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Khan M.A. Ankylosing spondylitis: introductory comments on its diagnosis and treatment. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl 3):3—7.

2. Braun J., Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007;369:1379—90.

3. Эрдес Ш., Гусева И.А., Беневоленская Л.И. Взаимосвязь анкилозиpующего спондилоаpтpита и HLA-B27 в некоторых этнических группах России. Тер арх 2001;(1):27—30.

4. Zink A., Braun J., Listing J., Wollenhaupt J. Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis—results from the German rheumatological database. German Collaborative Arthritis Centers.

J Rheumatol 2000;27:613—22.

5. Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria.

Arthritis Rheum 1984;27:361—8.

6. Feldtkeller E., Khan M.A., van der Heijde D. et al. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2003;23:61—6.

7. Calin A., Porta J., Fries J.F., Schurman D.J. Clinical history as a screening test for ankylosing spondylitis.

JAMA 1977;237:2613—4.

8. Gran J.T. An epidemiological survey of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 1985;4:161—9.

9. Rudwaleit M., Metter A., Listing J. et al.

Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria. Arthritis Rheum 2006;54:569—78.

10. Rudwaleit M., van der Heijde D., Khan M.A. et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early. Ann Rheum Dis 2004;63:535—43.

11. Rudwaleit M., Khan M.A., Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum 2005;52:1000—8.

12. Dougados M., Gueguen A., Nakache J.P. et al. Clinical relevance of Creactive protein in axial involvement of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:971—4.

13. Spoorenberg A., van der Heijde D., de Klerk E. et al. Relative value of erythro-

28

cyte sedimentation rate and C-reactive protein in assessment of disease activity in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:980—4.

14. Fam A.G., Rubenstein J.D., Chin-Sang H., Leung F.Y. Computed tomography in the diagnosis of early ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1985;28:930—7.

15. Inanc N., Atagunduz P., Sen F. et al.

The investigation of sacroiliitis with different imaging techniques in spondyloarthropathies. Rheumatol Int 2005;25:591—4.

16. Maksymowych W.P., Landewe R. Imaging in ankylosing spondylitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:507—19.

17. Song I., Carrasco-Fernandez J., Rudwaleit M., Sieper J. The diagnostic value of scintigraphy in assessing sacroiliitis in Ankylosing Spondylitis — a systematic literature research. Ann Rheum Dis 2008 [Epub ahead of print].

18. Klauser A., Halpern E.J., Frauscher F. et al. Inflammatory low back pain: high negative predictive value of contrastenhanced color Doppler ultrasound in the detection of inflamed sacroiliac joints.

Arthritis Rheum 2005;53:440—4.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ПИЛОРИЧЕСКИЙ ГЕЛИКОБАКТЕРИОЗ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, Н.И. Овчинникова, М.А. Алдиярова, Л.А. Гусейнова Кафедра гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Пилорический геликобактериоз — широко распространенная хроническая инфекция, возбудитель которой, Helicobacter pylori, адгезируется к покровному желудочному эпителию, проникает в собственную пластинку, индуцируя развитие воспаления с явлениями альтерации, экссудации и пролиферации (хронический гастрит) и играя важную роль в патогенезе язвенной болезни (ЯБ), MALT-лимфомы и рака желудка. В настоящее время разработаны Международные стандарты диагностики и лечения H. pylori-инфекции, в соответствии с которыми эрадикационная терапия у Н. pylori-положительных больных настоятельно рекомендуется при следующих заболеваниях и состояниях: ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или ремиссии, MALT-лимфома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака, а также ближайшим родственникам больных раком желудка и по желанию пациента (после подробной консультации врачом). С учетом результатов собственных исследований обосновывается необходимость использования в эрадикационных схемах терапии первого выбора квадротерапии; кроме того, представлена оптимальная тактика ведения пациентов с геликобактерположительными заболеваниями. Ключевые слова: Helicobacter pylori, Helicobacter pylori-зависимые заболевания, схемы эрадикации Helicobacter pylori, схемы терапии Helicobacter pylori-зависимых заболеваний HELICOBACTER PYLORI INFECTION: CURRENT APPROACHES TO ITS DIAGNOSIS AND MANAGEMENT P.Ya. Grigoryev, E.P. Yakovenko, N.A. Agafonova, A.S. Pryanishnikova, A.V. Yakovenko, A.N. Ivanov, N.I. Ovchinnikova, M.A. Aldiyarova, L.A. Guseinova Department of Gastroenterology, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care Contact: Emilia Prokhorovna Yakovenko kafgastro@mail.ru Helicobacteriosis pylori is a common chronic infection, the causative agent of which Helicobacter pylori adheres to the integumentary gastric epithelium, penetrates into the proper mucous plate, by triggering inflammation with alteration, exudation, and proliferation (chronic gastritis), and plays an important role in the pathogenesis of ulcerative disease (UD), MALT lymphoma, and gastric cancer. The international standards for the diagnosis and management of H. pylori infection have been presently elaborated, in accordance with which eradication therapy is strongly recommended in Н. pylori-positive patients with the following diseases and conditions: gastroduodenal peptic ulcer on an exacerbation or remission, MALT lymphoma, atrophic gastritis, aftereffect of gastric resection for cancer, to the nearest relations of patients with gastric cancer, at the patient's wish (after a physician's detailed consultation). By taking into account the results of their studies, the authors prove the necessity of using quadrille therapy as the treatment of choice in the eradication schemes and describe the optimal management policy in patients with Helicobacter pyloripositive diseases.

Key words: Helicobacter pylori, diagnosis, Helicobacter pylori-dependent diseases, Helicobacter pylori eradication schemes, treatment regimens for Helicobacter pylori-dependent diseases

29

Л е к ц и я

Контакты: Эмилия Прохоровна Яковенко kafgastro@mail.ru Для корреспонденции: 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ются благоприятные условия для их сохранения в кишечнике и во внешней среде, откуда они могут попадать в желудочно-кишечный тракт человека. Попав в желудок, H. pylori вновь преобразуются в спиралевидные, активные формы, способные колонизировать СО. Источником заражения H. pylori-инфекцией является человек. Жизнеспособные штаммы бактерии выделены из содержимого желудка, ДПК, пищевода, фекалий пациентов с активным гастритом и ЯБ. Не до конца ясна роль домашних животных (свиней, рогатого скота) и продовольственных продуктов из мяса и молока этих животных в передаче H. pylori. Наиболее изучен контактный механизм передачи возбудителя: от больного человека или бактерионосителя орально-оральным или фекально-оральным путем.

H. pylori, колонизируя СО желудка и ДПК и персистируя в течение всей жизни, вызывает воспаление, которое длительно сохраняется, если не проводится соответствующая медикаментозная терапия. Длительная персистенция Н. pylori в СО гастродуоденальной зоны сопровождается также системным воздействием на организм человека, связанным с циркуляцией множества биологически активных субстанций (токсины, цитокины, лейкотриены, простагландины, антитела и др.), а также с возможным развитием аутоиммунных реакций. В настоящее время доказано, что только уничтожение этой бактерии приводит к купированию симптомов болезни и активного воспаления в СО желудка и ДПК. После успешной эрадикации H. pylori в СО гастродуоденальной зоны исчезает инфильтрация полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами и плазмоцитами межэпителиальных пространств и собственной пластинки СО. В ряде случаев происходит регрессия метаплазии и атрофии и восстанавливается резистентность СО. При повторном заражении H. pylori возникает рецидив болезни. Таким образом, для человека H. pylori-инфекция — патогенная, вызывающая при обсеменении желудка и ДПК соответствующие заболевания. Многочисленные научные исследования не только подтвердили патогенную роль H. pylori, но и позволили раскрыть патогенез многих гастродуоденальных заболеваний. В настоящее время с персистенцией Н. pylori ассоциируется развитие не только хронического гастрита (тип В) и дуоденита (гастродуоденита), но и ЯБ, а также MALT-лимфомы (см. рисунок) [4]. В 1994 г. H. pylori был отнесен экспертами ВОЗ к канцерогенам I группы риска в отношении развития рака желудка. Диагностика Для диагностики Н. pylori-инфекции используют инвазивные и неинвазивные методы исследования. К первым относятся:

Введение Пилорический геликобактериоз — широко распространенная хроническая инфекция, выявляемая почти у половины населения планеты. Открытие, сделанное в 1982 г. B.J. Marshall и J.R. Warren, которые из биопсийного материала пилорического отдела желудка пациента с активным гастритом культивировали бактерию, названную позже Helicobacter pylori (H. pylori), полностью изменило представление об этиологии, патогенезе и терапии хронического гастрита и язвенной болезни (ЯБ). Через год ученые впервые доложили о полученных результатах на II Международном рабочем совещании по изучению кампилобактериозной инфекции в Брюсселе и опубликовали сообщение в журнале Lancet [1]. К настоящему времени описано 24 вида бактерий рода H. pylori, часть из которых ранее была известна под другими наименованиями [2, 3]. Особенности возбудителя и патогенез H. pylori — мелкие, грамотрицательные, неспорообразующие, микроаэрофильные бактерии, имеющие S-образную или слегка спиральную форму, толщиной 0,5—1,0 мкм, длиной 2,5—3,5 мкм. Бактериальная клетка покрыта гладкой оболочкой, на одном из ее полюсов имеется 2—6 мономерных жгутиков, обеспечивающих ее подвижность в желудочной слизи. H. pylori секретирует в большом количестве фермент уреазу, которая играет важную роль в обеспечении жизнедеятельности бактерии в кислой среде желудка человека, а также оказывает повреждающее действие на его слизистую оболочку (СО). Наряду с уреазой, оксидазой и каталазой бактерия продуцирует щелочную фосфатазу, гемолизин, глюкофосфатазу, протеазу, фосфолипазу, супероксиддисмутазу, белокингибитор секреции HCl, вакуолизирующий цитотоксин и ряд других веществ, оказывающих на ткани желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) деструктивный эффект. Н. pylori обладает рядом механизмов, обеспечивающих возможность преодолевать защитные барьеры СО желудка, слой слизи; адгезироваться на покровном желудочном эпителии; проникать в собственную пластинку, индуцируя иммунную защиту и вызывая специфическое воспаление с явлениями альтерации, экссудации и пролиферации. Стареющие бактериальные клетки утрачивают типичную спиралевидную форму и переходят в кокковую (тип 1). Такая же трансформация наблюдается при неблагоприятных воздействиях факторов внешней среды (изменение температуры или рН) или неправильном лечении антибиотиками (тип 2). Кокковые формы типа 2 теряют ферментативную активность, репродуктивную способность, у них редуцируется обмен веществ и, таким образом, созда-

30

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 следующие рекомендации по диагностике данной бактериологический: инфекции, которые вошли затем в соглашение Маагистологический; стрихт-3: если больному не проводится гастродуодебыстрый уреазный тест; носкопия, то целесообразно применять уреазный молекулярно-биологический (полимеразная цепная реакция — ПЦР); дыхательный тест или определение антигена H. — фазово-контрастная микроскопия. pylori в кале, или серологический тест; если больноНеинвазивные методы: серологический, молему выполняется гастродуоденоскопия, то в этих слукулярно-биологический (ПЦР), уреазный дыхательчаях достаточно использовать быстрый уреазный ный тест. тест [5]. Инвазивные методы диагностики Н. pylori-инВажное место должно отводиться контролю эффекции предусматривают проведение эндоскопичефективности антигеликобактерного лечения. Оценского исследования с взятием биопсийного материку эффективности эрадикации Н. pylori следует проала. Неинвазивные методы включают в себя различводить не ранее чем через 4—6 нед после окончания ного рода иммунологические исследования, позвоантигеликобактерного курса либо после окончания ляющие определять наличие антител в сыворотке лечения любыми антибиотиками или антисекреторкрови или бактериального антигена в фекалиях, ными средствами сопутствующих заболеваний. ПЦР-исследование с определением ДНК Н. pylori Для контроля эффективности эрадикационной тев фекалиях и уреазный дыхательный тест с меченым рапии рекомендуется использовать или дыхательатомом углерода 13С или 14С. ный тест, или определение антигена H. pylori в кале, Принципиальное значение для практики имеили при проведении контрольного эндоскопическоет проведение диагностики Н. pylori-инфекции до го исследования — гистологический метод в сочеталечения — первичная диагностика, и после пронии с быстрым уреазным тестом с двумя биоптатами ведения антигеликобактерной терапии — контиз тела и одним из антрального отдела желудка. Имроль эффективности выбранной схемы лечения. муноферментный анализ и экспресс-тесты на осноПервичная диагностика Н. pylori-инфекции должве иммунопреципитации, выявляющие в сыворотке на осуществляться способами, непосредственно крови или в капиллярной крови пациентов антитела выявляющими бактерию или продукты ее жизнек Н. pylori, не приемлемы для контроля лечения, так деятельности в организме больного. Данным трекак даже после успешной эрадикации бактерий они бованиям удовлетворяют следующие методы дипродолжают циркулировать в крови еще в течение агностики: нескольких месяцев.

1) бактериологический с целью выделения чистой культуры Инфицирование H. pylori Н. pylori; 2) гистологический («золотой стандарт») с выявлением баОстрый нейтрофильный гастрит, иногда ктерии в препаратах СО желудка с клинической картиной пищевой токсикоинфекции или ДПК при окраске их по Гимзе, толуидиновым синим и другими красителями; Активный хронический гастрит Неактивный хронический гастрит 3) дыхательный тест с определением в выдыхаемом больным воздухе изотопов 13С или 14 Преимущественно С преобладанием воспаления Диффузный С, которые выделяются в реатрофический антральный в теле (активный пангастрит) гастрит зультате расщепления в желудке больного меченой мочевины под действием уреазы Н. pylori; Язва желудка Лимфома Рак желудка При наличии желудочной 4) быстрый уреазный тест, метаплазии в ДПК основанный на выявлении уреазной активности в биоптате СО желудка или ДПК. Дуоденит (гастродуоденит) F. Megraud — эксперт в области Н. pylori-ассоциированной патологии желудочно-кишечноРецидивирующая язва ДПК го тракта, в докладе на 13-й Европейской гастроэнтерологической неделе (2005 г.) предложил Клинические варианты инфекции H. pylori [4]

31

Л е к ц и я

— — — —

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 Проведение антигеликобактерной терапии считается целесообразным при следующих патологических процессах.

1. Функциональная диспепсия, при которой тестирование на Н. pylori и проведение антигеликобактерного лечения признаны необходимыми, особенно в регионах с высокой инфицированностью населения.

2. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Установлено, что Н. pylori не способствует возникновению ГЭРБ, а эрадикация микроорганизма не влияет на эффективность антисекреторной терапии при данной патологии. Однако длительное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) у Н. pylori-положительных больных ГЭРБ способствует транслокации бактерий в тело желудка и формированию атрофического гастрита. Эрадикация Н. pylori снижает риск развития атрофии СО фундального отдела желудка.

3. Гастропатии и дуоденопатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Доказано, что риск развития эрозий и язв желудка и ДПК при приеме НПВП у Н. pylori-положительных выше, чем у Н. pylori-отрицательных больных. Следовательно, перед началом приема указанных препаратов необходимо тестирование на Н. pylori и в случае положительного результата — проведение эрадикационной терапии. Однако только эрадикации бактерий недостаточно для предупреждения развития НПВП-ассоциированных гастропатий, поэтому больным с высоким риском развития этой патологии (ЯБ в анамнезе, возраст старше 65 лет, одновременное назначение глюкокортикоидов, цитостатиков, Таблица 1. Основные антибактериальные препараты, систематический свыше 6 нед используемые для эрадикации Н. pylori прием препаратов, курение, Суточная Частота развития Метод прием алкоголя и др.) показано Препарат доза, резистентности преодоления мг и ее обратимость, % резистентности превентивное назначение ИПП. Н. pylori и НПВП, вклюКларитромицин 1000 7—15 Использование чая аспирин, являются незавиНеобратима в максимальных дозах. Увеличение симыми факторами риска форпродолжительности лечения мирования язв.

4. Н. pylori и негастроэнтеАмоксициллин 2000 0—7 Увеличение Необратима продолжительности лечения рологические заболевания. Рекомендовано проведение эраМетронидазол 1000—1500 20—50 Одновременное назначение Обратима препаратов висмута дикационной терапии у больных с аутоиммунной тромбоциТетрациклин 2000 0—7 Увеличение сроков терапии топенией, а также с железодеОбратимость не исследована фицитной анемией при отсутствии других причин ее развиФуразолидон 300—400 4 Не исследовано тия [10]. Обратимость не исследована Основной задачей терапии H. pylori-ассоциированных заПрепараты висмута 480 Отсутствует болеваний является эрадика(де-нол) ция возбудителя, которая под-

Лечение В настоящее время разработаны международные стандарты лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний, в основу которых заложен принцип эрадикации H. pylori (антигеликобактерная терапия). Данные стандарты одобрены всеми участниками Маастрихтских международных соглашений (Маастрихт 1—3) и легли в основу Российских рекомендаций по ведению H. pylori-положительных пациентов [6—9]. В 2000 г. на очередном совещании Маастрихт-2 были окончательно согласованы мнения по двум основным проблемам: кого лечить и как лечить Н. pylori-ассоциированные заболевания. При учете показаний к проведению эрадикационной терапии утверждены три уровня необходимости ее назначения: «настоятельно рекомендуется», «целесообразно» и «сомнительно». В соответствии с последними международными рекомендациями Маастрихт-3 эрадикационная терапия у Н. pylori-положительных больных настоятельно рекомендуется при следующих заболеваниях и состояниях: • ЯБ желудка и ДПК в стадии обострения или ремиссии; • MALT-лимфома; • атрофический гастрит; • состояние после резекции желудка по поводу рака; • ближайшим родственникам больных раком желудка; • по желанию пациента (после подробной консультации врачом).

32

разумевает полное уничтожение вегетативных пользовании квадротерапии в качестве терапии и кокковых форм бактерий. Эффективная терапия первого выбора частота эрадикации Н. рylori досприводит к устранению симптомов болезни, купитигает 90% независимо от чувствительности бакрованию активного воспаления в СО желудка терии к АБС. Таким образом, в настоящее время и ДПК; заживлению язв и эрозий; предупреждес ростом устойчивости бактерии к антибиотикам нию развития обострений и осложнений ЯБ, целесообразно во все эрадикационные схемы теа также лимфомы и рака желудка, особенно рапии включать препарат висмута де-нол, котоу больных с наследственной предрасположеннорый, помимо антибактериального эффекта, областью [6, 9]. дает цитопротективными свойствами, способстАнтибактериальные препараты, используемые вуя восстановлению нормального строения СО гав схемах эрадикации Н. pylori, представлены стродуоденальной зоны [11]. в табл. 1. Ниже представлены 7-дневные 4-компонентПомимо антибактериальных средств (АБС), ные эрадикационные схемы, прошедшие апробав эрадикационные схемы входит один из ИПП, суцию в нашей клинике, с эффективностью более щественно повышающий эффективность терапии за 80%. счет обеспечения оптимального уровня рН для дей1. Омепразол 20 мг за 0,5 ч до еды 2 раза в день ствия АБС, повышения их концентрации в результа+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метроните уменьшения объема желудочного содержимого, дазол 500 мг 2 раза в день + де-нол 240 мг 2 раза синергизма с АБС, предупреждения разрушения анв день. тител к Н. pylori, угнетения уреазной активности ми2. ИПП в общепринятых дозах 2 раза в день + кроба и других механизмов. При этом эффективкларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксицилность эрадикационных схем не зависит от использулин 1000 мг 2 раза в день + де-нол 240 мг 2 раза емого ИПП (омепразол, пантопразол, ланзопразол, в день. рабепразол).

3. Рабепразол 20 мг 2 раза в день + де-нол 120 мг Современные эрадикационные антигеликобак4 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день + терные схемы лечения предполагают использование фуразолидон 100 мг 4 раза в день. в течение 7—14 дней или тройной терапии, включаВ случае неэффективности схем эрадикации ющей ИПП в сочетании с двумя АБС, или квадротепервой и второй линий, согласно соглашению Маарапии, в состав которой входят ИПП в сочетании стрихт-3, предлагается несколько вариантов дальс препаратом висмута (де-нол) и двумя АБС нейшей терапии. Возможно назначение амоксицил(табл. 2). лина в высоких дозах (750 мг 4 раза в сутки) в комбиСогласно Маастрихтским соглашениям 2000— нации с 4-кратным приемом ИПП в течение 14 дней.

2005 гг., для лечения Н. рylori-инфекции в качестДругим вариантом является замена метронидазола ве терапии первой линии (первого выбора) предв схеме квадротерапии на фуразолидон (100—200 мг ложено использовать одну из схем тройной тера2 раза в сутки). Альтернативой может быть примепии [10]. Схема, включающая двукратный прием нение комбинации ИПП с амоксициллином и риИПП в сочетании с кларитромицином и амоксифабутином (300 мг/сут) или левофлоксацином циллином, считается предпочтительной. При со(500 мг/сут). Рекомендовано, если это возможно, хранении Н. рylori после окончания указанного определение индивидуальной чувствительности лечения при повторных курсах Таблица 2. Стандартные схемы эрадикационной терапии используется квадротерапия. На первых этапах использоваТройная терапия (терапия первой линии) Квадротерапия (терапия второй линии) ния тройной терапии, особен1. ИПП (омепразол 20 мг, или пантопразол 1. ИПП в общепринятых дозах но схем, включающих кларит40 мг, или лансопразол 30 мг, 2 раза в день. ромицин, ее эффективность или рабепразол 20 мг) 2 раза в день.

2. Де-нол 240 мг 2 раза в день. достигала 80% и выше, что по2. Кларитромицин 500 мг 2 раза в день. служило одним из оснований 3. Тетрациклин 500 мг 4 раза в день. для включения ее в терапию 3. Амоксициллин 1000 мг 2 раза в день 4. Метронидазол 500 мг 3 раза в день или метронидазол 500 мг 3 раза в день первого выбора. Однако при внедрении тройной терапии Примечание. Продолжительность лечеПримечание. Продолжительность лечения ния 7—10—14 дней. ИПП принимают составляет 7—10—14 дней, все препараты, в рутинную клиническую пракза исключением метронидазола, принимают до еды, остальные препараты — во вретику было отмечено сущестс интервалом 12 ч, при этом ИПП — за 0,5 ч мя еды. венное снижение ее эрадикадо завтрака и ужина, кларитромицин и амоксициллин — одновременно, во время завтционного потенциала, и в нарака и ужина, метронидазол — во время завстоящее время эффективность трака, обеда и ужина. ее составляет 60—70%. При ис-

33

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 к антибиотикам [5]. После проведения эрадикационной антибактериальной терапии целесообразно в течение 2 нед и более одновременно с ИПП использовать пробиотики (бифиформ 1—2 капсулы 2 раза в день), которые не только восстанавливают нормальный состав микрофлоры кишечника, но и повышают иммунный статус CO и препятствуют адгезии к ним патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Залогом успешной антигеликобактерной терапии служит, кроме правильного выбора адекватной эрадикационной схемы, выполнение больным в полном объеме назначенного лечения. Обычно такая терапия включает не менее 3 препаратов, которые следует принимать регулярно. Эффективность лечения не снижается, если больной принимает более 90% всех препаратов, входящих в стандартизированный курс лечения. Полагают, что несоблюдение схемы лечения в полном объеме связано с побочными действиями препаратов, а также большим числом таблеток. Эту проблему необходимо решать совместно с больным и только в позитивном направлении [4]. Лекарственные средства, входящие в эрадикационные схемы, способны вызывать побочные эффекты: тошноту, горечь, металлический привкус во рту, урчание в животе и др. После окончания лечения, как правило, все симптомы быстро купируются и не требуют назначения симптоматических средств. Ниже представлена оптимальная тактика ведения пациентов с геликобактерположительными заболеваниями с учетом результатов собственных исследований.

• ЯБ с локализацией язв в желудке и ДПК. В течение 7 дней проводится эрадикационная антигеликобактерная, предпочтительно висмутсодержащая, терапия. Со 2-й по 5-ю неделю

при локализации язвы в ДПК или по 7-ю неделю при локализации в желудке назначают ИПП 1 раз в сутки в интервале 15—17 ч + денол 120 мг 4 раза в день до 2 нед и более + пробиотик в период 2 нед.

• При ЯБ, осложненной кровотечением, наряду с реанимационными мероприятиями и эндоскопическим гемостазом в течение первых 2— 3 сут необходимо внутривенно через каждые 12 ч вводить ИПП (лосек 20 мг или контралок 40 мг). После успешного окончания реанимационного и гемостатического курса лечения проводится стандартная эрадикационная терапия и обязательно пролонгируется прием ИПП как минимум на 6 мес.

• Хронический гастрит, гастродуоденит, неязвенная диспепсия. Проводится недельный курс антигеликобактерной терапии с последующим приемом ИПП 1 раз в сутки продолжительностью не более 1 мес. При наличии эрозий дополнительно назначается цитопротектор де-нол 120 мг 4 раза в день сроком не менее 2 нед.

• Гастродуоденопатии, обусловленные приемом НПВП, симптоматические стресс-язвы. В первую неделю — четырехкомпонентная эрадикационная терапия, со второй — продление приема де-нола 120 мг 4 раза в сутки продолжительностью не менее 2 нед и ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки в течение 1 мес. В дальнейшем — поддерживающая терапия ИПП 1 раз в сутки перед ужином на период приема НПВП или действия стресса. Несмотря на известные трудности, врач и пациент должны совместно стремиться к максимальному выполнению современных требований по диагностике и лечению заболевания, ассоциированного с Н. pylori.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Marshall B.J., Warren L.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1(8390):1311—5.

2. Fox J.G. The non-H. pylori helicobacters: their expanding role in gastrointestinal and systemic diseases. Gut 2002;50(2):273—83.

3. Goodwin C.S., Armstrong J.A., Chilvers T. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter comb. nov., respectively. Int J Syst Bacteriol 1989;39:397—405.

4. Григорьев П.Я. Клинические аспекты пилорического геликобактериоза. Лекция к актовому дню. М., 1996.

5. Megraud F. Management of Helicobacter pylori infection.

Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. 13 United European Gastroenterology Week. Copenhagen, 2005.

6. Григорьев П.Я. Рекомендации врачу по лечению больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. ГМЦ МЗ РФ, 2002.

7. Лапина Т.Л. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. Росс журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 1998;1:105—7.

8. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report.

34

European Helicobacter Pylori Study Group. Gut 1997;41:8—13.

9. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167—80.

10. Bazzoni F. Choice of first line treatments to optimize eradication. H. pylori resistance and management strategies.

World Congress of Gastroenterology.

Montreal, 2005.

11. Yakovenko E., Grigoriev P., Yakovenko A. et al. Bismuth-based regimes should be first line therapy for Helicobacter pylori eradication (absrtract).

Gut 2002;51(suppl 11):92.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ИНСИДЕНТАЛОМОЙ НАДПОЧЕЧНИКА М.Ф. Калашникова, А.В. Устюгова Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова ГОУ ВПО Росздрава Контакты: Марина Федоровна Калашникова marina_kalash@mail.ru Для корреспонденции: 119992, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1, корп. 2, кафедра эндокринологии Благодаря широкому распространению и доступности лабораторных и инструментальных методов обследования (ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография) в настоящее время актуален вопрос гипердиагностики эндокринных заболеваний. Врач-эндокринолог в рутинной практике все чаще сталкивается с проблемой выявления инсиденталомы надпочечника (случайно обнаруженное объемное образование, не имеющее клинической симптоматики). В случае диагностирования инсиденталомы необходимо дополнительное обследование пациента для исключения соответствующей эндокринной патологии. В статье представлены основные направления диагностического обследования пациентов с инсиденталомой надпочечника. Ключевые слова: инсиденталома надпочечника, феохромоцитома, альдостерома, кортикостерома, субклинический синдром Кушинга, адренокортикальный рак, алгоритм скрининга

M.F. Kalashnikova, A.V. Ustyugova Department of Endocrinology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Russian Agency for Health Care Contact: Marina Fedorovna Kalashnikova marina_kalash@mail.ru The problem of hyperdiagnosis of endocrine diseases is currently acute because of the widespread use and availability of laboratory and instrumental techniques (ultrasonography, computed tomography, and magnetic resonance imaging). In routine practice, an endocrinologist more frequently faces a problem of identifying adrenal incidentalomas (an accidentally detectable space-occupying lesion without clinical symptoms). When an incidentaloma is found, an additional examination of the patient is required to exclude a respective endocrine disease. The paper describes the main lines of diagnostic examination of patients with adrenal incidentaloma.

Key words: adrenal incidentaloma, pheochromocytoma, aldosteroma, corticosteroma, subclinical Cushing's syndrome, adrenocortical carcinoma, screening algorithm В последние десятилетия в связи с широким внедрением в практику неинвазивных визуализирующих диагностических методов: ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной (МРТ) томографии — прогрессивно увеличивается число инсиденталом (от англ. incident — внезапный, случайный) — «случайно» выявляемых образований различной локализации без клинических признаков заболевания. Инсиденталомы надпочечников, гипофиза, легких, печени и других локализаций стали так называемыми болезнями современных технологий. Структура инсиденталом надпочечников Инсиденталома надпочечника — образование размером более 10 мм, случайно обнаруженное при

проведении визуализирующего исследования по показаниям, не связанным с подозрением на наличие патологии надпочечников [1]. Впервые инсиденталома надпочечника была описана более 20 лет назад — в 1981 г. G.W. Geelhoed и C.T. Spiegel и независимо в 1982 г. R.A. Prinz, а к началу XXI в. опухоли надпочечников стали одними из самых распространенных новообразований у человека [2]. При проведении УЗИ брюшной полости в рамках скринингового обследования 40 000 здоровых людей у 0,1% были выявлены инсиденталомы надпочечника [3]. По другим данным, при выполннии УЗИ инсиденталома надпочечника обнаружена у 0,42% пациентов с неспецифическими

35

Л е к ц и я

EXAMINATION OF PATIENTS WITH ADRENAL INCIDENTALOMA

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 По данным J. Kievit [7], на основе метаанализа 16 публикаций с общим числом пациентов 2770, 83,4% инсиденталом являются доброкачественными и гормонально-неактивными, в то же время первичный адренокортикальный рак составляет 4,6% (рис. 2). Существенные различия в структуре инсиденталом обусловлены различными критериями включения пациентов в исследования, а также разным объемом проводимого обследования. Принципы скринингового обследования Под скрининговым обследованием понимают применение диагностических методов у лиц, не имеющих на момент проведения обследования клинических признаков выявляемого заболевания. Скрининговые обследования позволяют определить явные и субклинические нарушения функции. Однако вопрос о необходимости проведения биохимического скрининга среди больных с инсиденталомами надпочечников остается открытым, поскольку критерии диагностики субклинических форм, в частности субклинического синдрома Кушинга, не сформулированы до настоящего времени, также не определена и тактика ведения этих пациентов [8]. Основной задачей скринингового обследования пациентов с инсиденталомами надпочечников является исключение заболеваний, обусловленных гормональной активностью образования, а именно: кортикостеромы, феохромоцитомы и альдостеромы [9]. Синдром Иценко—Кушинга, ассоциированный с инсиденталомой надпочечника Распространенность субклинического синдрома Иценко — Кушинга, ассоциированного с опухолью надпочечника, составляет 1,4:1 000 000, среди больных с инсиденталомами надпочечников — от 0,028 до 20% в зависимости от используемых диагностических критериев [8, 10]. В настоящее время для скрининга, с целью выявления избыточной секреции глюкокортикоидов, используется несколько методов. Наиболее распространена малая дексаметазоновая проба (МДП) [10]. Стандартный протокол проведения МДП: после определения уровня общего кортизола в сыворотке крови в 8.00 производится однократный прием 1 мг дексаметазона в 23.00, на следующий день в 8.00 повторно проводится определение уровня общего кортизола в сыворотке крови. Интерпретация результатов МДП: проба является отрицательной, если уровень кортизола сыворотки крови после приема 1 мг дексаметазона составляет <50 нмоль/л либо в 2 раза меньше исходного [8, 10]. Чувствительность данного теста 98,1—100%, специфичность 80,5— 98,9% [11].

симптомами и у 4,3% — с наличием в анамнезе опухолей экстраадреналовой локализации [4]. Если в качестве визуализирующего метода использовались КТ или МРТ, выявление инсиденталом возрастало до 7% [3]. Ряд исследователей отмечают закономерное увеличение распространенности инсиденталом надпочечников с возрастом: у лиц младше 30 лет они встречаются менее чем в 1% случаев, в возрасте от 30 до 70 лет — в 3%, а у людей старшей возрастной группы эта цифра приближается к 10% [4—6]. Инсиденталомы надпочечников — крайне неоднородная по своему составу группа. В литературе описано более 44 нозологий, идентифицированных при дальнейшем обследовании пациентов с инсиденталомами надпочечников. По данным обследования 380 пациентов с инсиденталомами надпочечников [6], 85% случайно обнаруженных образований доброкачественны и гормонально-неактивны, доля адренокортикального рака составляет 12% (рис. 1). Авторы установили, что около 60% всех инсиденталом надпочечников приходится на возрастную группу 56±12,9 года [6].

Л е к ц и я

2

6

8

12

52

11 4

5 Киста надпочечника Феохромоцитома Метастазы Другие доброкачественные образования

Аденокарцинома надпочечника Ганглионеврома Адренокортикальный рак Миелолипома

Рис. 1. Нозологическая структура 380 случаев (%) инсиденталомы по результатам гистологических исследований. Приводится по [6], с изменениями 3,5 5,5

4,6

2,4

0,6 83,4

ГНОН Феохромоцитома

Альдостерома Адренокортикальный рак

Кортикостерома Метастазы

Рис. 2. Структура инсиденталом надпочечников (%). Приводится по [7], с изменениями. ГНОН — гормонально-неактивные опухоли надпочечников

36

Некоторые авторы рекомендуют для диагностики гиперкортицизма проводить исследование суточной экскреции свободного кортизола с мочой. Чувствительность и специфичность данного метода оцениваются как 94 и 93% соответственно [10]. Остальные биохимические тесты обладают меньшей чувствительностью и специфичностью. Так, исследование суточного ритма кортизола имеет чувствительность и специфичность 43 и 83% соответственно, а суточного ритма секреции адренокортикотропного гормона — 79 и 85%, и они не могут быть рекомендованы для проведения скринингового обследования [6]. В начале 90-х годов в литературе впервые появились сообщения о нарушениях взаимосвязи в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе у 5—6% пациентов с инсиденталомами надпочечников. К концу 90-х годов доля таких больных возросла до 12—16%, что было обусловлено выделением так называемого субклинического или преклинического синдрома Кушинга [11]. К 2005 г. число таких пациентов в зависимости от протоколов исследования и диагностических критериев увеличилось до 20%. Ряд исследователей считают субклинический синдром более предпочтительным определением, так как в ходе большого числа исследований с продолжительным динамическим наблюдением таких пациентов было доказано, что прогрессирование заболевания с развитием манифестного синдрома гиперкортицизма маловероятно [3]. Реальная распространенность субклинического синдрома Кушинга у пациентов с инсиденталомами надпочечников до настоящего времени не известна, так как не выработано единых критериев диагностики данного состояния [8]. Феохромоцитома, ассоциированная с инсиденталомой надпочечника Феохромоцитома — катехоламинпродуцирующая опухоль. Распространенность феохромоцитомы среди пациентов с инсиденталомами надпочечников составляет 1,5—23%, по данным различных авторов, среди больных с артериальной гипертонией (АГ) — 0,1—0,5% [12, 13]. Гистологически 10—13% феохромоцитом являются злокачественными. Двусторонняя локализация феохромоцитом встречается в 10% случаев, чаще всего в сочетании с семейными формами заболевания, ассоциированными с синдромами множественной эндокринной неоплазии IIA и IIB типа, Хиппеля—Линдау и карциноидным синдромом [14]. Прижизненная диагностика феохромоцитомы в связи с неспецифическими клиническими проявлениями крайне сложна. Исследователями из Mayo

Clinic был проведен ретроспективный анализ 40 078 аутопсий, проведенных в период с 1928 по 1977 г. Феохромоцитома была выявлена у 0,13% пациентов, из них у 76% заболевание не было диагностировано при жизни [3]. Типичные клинические проявления феохромоцитомы: периодические головные боли, потливость и сердцебиение — могут отсутствовать. В то же время выявление асимптоматических феохромоцитом особенно важно, так как позволяет провести радикальное лечение на доклинической стадии. До последнего времени наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики (65—79%) являлось исследование катехоламинов и их метаболитов в моче, собранной в течение 3 ч после приступа повышения артериального давления [15]. Однако по своему определению этот метод применим только для пациентов с пароксизмальным типом АГ [13]. Истинная чувствительность этого метода зависит от того, сколько времени больной не мочился, что на практике почти никогда не учитывается. Значительно уступает в чувствительности (50—76%) определение катехоламинов в суточной моче [12]. Исследование экскреции ванилил-миндальной кислоты обладает низкой чувствительностью (65—69%) при высокой специфичности — до 95% [16]. Более перспективным методом лабораторной диагностики феохромоцитомы является определение в плазме и моче уровня фракционированных метанефринов. Уровень метанефринов служит интегративным показателем опухолевой активности за 24 ч [13]. При оценке результатов исследования необходимо учитывать, что содержание норметанефрина и метанефрина в моче может увеличиваться после тяжелой физической нагрузки, гипогликемии, вызванной введением инсулина, после приема препаратов, содержащих тироксин, при нефропатиях, гепатитах. Многие гипотензивные препараты не влияют на результаты исследования норметанефрина. Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, по некоторым сообщениям достигающих 98% [12]. Альдостерома, ассоциированная с инсиденталомой надпочечника Доля альдостером среди инсиденталом надпочечников, по данным различных исследователей, относительно невелика и составляет 0,6—3,8% [17, 18]. Классическим проявлением первичного гиперальдостеронизма является сочетание АГ, гипокалиемии, снижение активности ренина плазмы и повышенная, неподавляемая, плазменная концентрация альдостерона. Наличие лишь одного из этих симптомов не позволяет достоверно диагностировать первичный гиперальдостеронизм, так как

37

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 у больных может наблюдаться нормокалиемия, а снижение уровня активности ренина плазмы отмечается у больных с эссенциальной АГ, а также у 5% здоровых лиц. Наличие у пациентов с АГ в анамнезе спонтанных эпизодов гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) требует исключения первичного гиперальдостеронизма. В то же время нормокалиемический вариант первичного гиперальдостеронизма встречается в 7—38% случаев [17]. Использование отношения концентрации альдостерона плазмы к активности ренина плазмы (А/АРП) впервые было предложено K. Hiramatsu и соавт. в 1981 г. В настоящее время этот диагностический тест рекомендован для проведения скринингового обследования с целью исключения первичного гиперальдостеронизма. Протокол проведения теста: забор крови производится утром после 30-минутного нахождения в положении сидя. Время нахождения в покое в данном тесте равно времени клиренса активного ренина и составляет 30 мин, клиренс альдостерона более продолжителен — около 4 ч. Результат: отношение концентрации альдостерона (нг/дл) к активности ренина плазмы (нг/мл/ч), превышающее 30, с высокой степенью вероятности свидетельствует о наличии (в той или иной мере) автономной гиперпродукции альдостерона и требует дополнительного обследования (проведения ортостатической пробы). Отношение >50 позволяет диагностировать наличие первичного гиперальдостеронизма [19, 20]. Тест обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для определения нарушений в системе ренин—ангиотензин—альдостерон (96,8 и 94,1% соответственно) [20]. При наличии сопутствующей терапии β-блокаторами отмечено достоверное повышение соотношения концентрации альдостерона и активности ренина плазмы, что снижает специфичность диагностического теста, увеличивая процент ложноположительных результатов. Прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, антагонистов альдостерона приводит к снижению отношения А/АРП, увеличивая долю ложноотрицательных результатов и уменьшая, таким образом, чувствительность диагностического теста [22]. В то же время в других исследованиях продемонстрировано, что данное отношение имеет низкую воспроизводимость [21]. Обработка плазменных образцов, особенно в отношении времени инкубации, и разбавление отличаются в различных лабораториях. Отсутствие стандартизации является основным методическим недостатком. У больных со сниженной концентрацией ренина, напри-

мер при низкорениновой АГ, отношение имеет более низкий предел. Появление моноклональных антител к активному ренину позволило проводить прямое измерение концентрации активного ренина плазмы независимо от уровня ангиотензиногена [18]. По данным N. Unger и соавт. [15], S. Petersenn и соавт. [21], продемонстрировано, что в отличие от определения А/АРП соотношение концентрации альдостерона плазмы к концентрации ренина плазмы не зависит от суточного ритма. Авторы считают концентрацию ренина плазмы надежным и удобным критерием для проведения скринингового обследования пациентов на предмет первичного гиперальдостеронизма в амбулаторных условиях независимо от их положения в пространстве во время забора крови [15]. Адренокортикальный рак Встречаемость адренокортикального рака составляет от 0,6—2,0 до 4—12 случаев на 1 млн, по сведениям разных исследователей [3, 15, 22]. Карциномы коры надпочечников редки, но отличаются высокой инвазивностью. На их долю приходится 0,05—0,2% всех случаев рака, заболеваемость составляет около 1,7 на 1 млн населения в год [22]. На КТ адренокарциномы — обычно большие, гетерогенные, неоднородной плотности образования с кальцификатами и некрозами. Отмечено закономерное увеличение доли аденокарцином с ростом размера опухоли: среди опухолей диаметром <4 см — менее 1%, тогда как среди опухолей размером >6 см — до 25% [6]. Адренокарцинома может быть гормональноактивной или не иметь гормональной активности. Доля гормонально-активных опухолей среди адренокарцином зависит от возраста больного и составляет, по данным различных авторов, 26—94% [23]. Прогноз при адренокортикальном раке неблагоприятен: средняя продолжительность жизни больных составляет 18 мес, 5-летняя выживаемость — 16—44% [3]. Также надпочечники, будучи хорошо кровоснабжаемым органом, являются местом метастазирования многих опухолей, в частности лимфомы, карциномы легких, меланомы, опухоли почек, яичников. У пациентов с сопутствующими злокачественными заболеваниями 50—75% инсиденталом составляют метастазы [24]. Ткань злокачественных опухолей коры надпочечников содержит ряд ферментов, которые запускают биосинтез неполноценных стероидов, поэтому при данных заболеваниях в плазме крови повышена концентрация предшественников стероидных гормонов, что типично для ферментной блокады. При раке надпочечника нередко повышается уровень дегидроэпиандростендиона сульфата,

38

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 Инсиденталома надпочечника

Биохимический скрининг: — определение свободных метанефринов плазмы; — МДП

Отсутствие признаков гормональной активности

Наличие сопутствующей АГ

Дополнительное биохимическое обследование: — определение калия плазмы; — определение соотношения А/АРП

Наличие признаков гормональной активности

Отсутствие сопутствующей АГ

Диаметр образования, см

Оперативное лечение

>6

Оперативное лечение

4—6

Дополнительные критерии

<4 Норма Динамическое наблюдение: — однократное повторное визуализирующее исследование через 6—12 мес; — ежегодный повторный биохимический скрининг в течение 4 лет

Оперативное лечение

Рис. 3. Алгоритм скринингового обследования пациентов с инсиденталомами надпочечников. Приводится по [1], с изменениями

мами надпочечников (State-of-the-Since Conference, 4—6 February 2002) [1]. Согласно консенсусу, первоначально в рамках скринингового обследования необходимо определение свободных метанефринов плазмы и проведение МДП для исключения феохромоцитомы и синдрома Кушинга, ассоциированных с инсиденталомой надпочечника. Только при наличии сопутствующей АГ показано дополнительное обследование в целях исключения первичного гиперальдостеронизма. Также были определены продолжительность динамического наблюдения и кратность проводимого обследования: через 6—12 мес показано однократное повторное проведение визуализирующего исследования для оценки динамики размеров образования. При наличии роста образования ≥10 мм рекомендовано оперативное лечение в связи с отсутствием возможности исключения малигнизации. Целесообразно проведение повторного ежегодного биохимического обследования в течение первых 4 лет после выявления инсиденталомы. При наличии признаков гормональной активности в ходе динамического наблюдения показано оперативное лечение, а при отсутствии этих признаков и роста заболевания в дальнейшем наблюдении необходимости нет (рис. 3).

поэтому его определение, по мнению некоторых ученых, возможно в схеме скринингового обследования [25], однако чувствительность и специфичность данного диагностического теста не определены, соответственно, он не может быть рекомендован для рутинного скринингового обследования [1]. Заключение о доброкачественном характере биоптата, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ), не позволяет исключить злокачественный характер опухоли. Учитывая также высокий процент осложнений, развивающихся при проведении этой процедуры, ТАБ не рекомендована к применению в качестве стандартной диагностической процедуры при наличии инсиденталомы надпочечника [26]. ТАБ может быть использована для верификации метастатического поражения надпочечника при наличии в анамнезе злокачественных опухолей экстраадреналовой локализации после исключения бессимптомного течения феохромоцитомы. Алгоритм скринингового обследования пациентов с инсиденталомами надпочечников В 2002 г. в США состоялась научная конференция с участием врачей различных специальностей, в ходе которой был принят консенсус по тактике обследования и лечения пациентов с инсидентало-

39

Л е к ц и я

Наличие гиперальдостеронизма

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. NIH State of the Science Statement of management of the clinically inapparent adrenal mass («incidentaloma»). NIH Consens State Sci Stats 2002;19(2):1—25.

2. Candel M.F., Flores B., Albarracin A. et al. Adrenal incidentalomas. A disease on the increase [in Spanish]. Cir Esp 2006;79(4):237—40.

3. Mansmann G., Lau J., Balk E. et al.

The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management.

Endocr Rev 2004;25:309—40.

4. Grumbach M.M., Biller B.M., Braunstein G.D. et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass («incidentaloma»). Ann Intern Med 2003;138:424—9.

5. Bovio S., Cataldi A., Reimondo G. et al.

Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocr Invest 2006;29(4):298—302.

6. Mantero F., Terzolo M., Arnaldi G. et al.

A survey on adrenal incidentaloma in Italy.

Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocr Metab 2000;85(2):637—44.

7. Kievit J., Haak H.R. Diagnosis and treatment of adrenal incidentaloma. Endocr Metab Clin North Am 2000;29(1):69—90.

8. Terzolo M., Bovio S., Pia A. et al.

Subclinical Cushing's syndrome. Arq Bras Endocr Metab 2007;51:1272—9.

9. Linos D.A. Adrenal incidentaloma (adrenaloma). Hormones (Athenes) 2003;2(1):12—21.

10. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W. et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocr Metab 2008;93(5):1526—40.

11. Katabami T., Obi R., Shirai N. et al.

Discrepancies in results of low and high dose dexametasone suppression tests for diagnosing preclinical Cushing's syndrome.

Endocr J 2005;52(4):463—9.

12. Eisenhofer G., Goldstein D.S., Walther M.M. et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true-from false-positive test results. J Clin Endocr Metab 2003;88:2656—66.

13. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. Феохромоцитома. М.: Практическая медицина, 2005.

14. Майстренко Н.А., Довганюк А.С., Фомин Н.Ф., Ромащенко П.Н. «Гормонально-неактивные» опухоли надпочечников. СПб.: Элсби-СПб, 2001.

15. Unger N., Schmidt I.L., Pitt C. et al.

Comparison of active renin concentration and plasma renin activity for the diagnosis of primary hyperaldosteronism in patients with an adrenal mass. Eur J Endocr 2004;150:517—23.

16. Sawka A.M., Jaeschke R., Singh R.J., Young WF Jr. A comparison of biochemical tests for pheochromacytoma: measurement of fractioned plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanethrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:553—8.

17. Bernini G., Moretti A., Argenio G., Salvetti A. Primary aldosteronism in normokalemic patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocr 2002;146:523—9.

18. Vierhapper H. Determination of the aldosterone/renin ratio in 269 patients with adrenal incidentaloma. Exp Clin Endocr Diabetes 2007;115(8):518—21.

У В А Ж А Е М Ы Е В

Издательском

доме

19. Mulatero P., Milan A., Fallo F. et al.

Comparison of confirmatory tests for the diagnosis of primary aldosteronism. J Clin Endocr Metab 2006;91:2618—23.

20. Tiu S.C., Choi C.H., Shek C.C. et al.

The use of aldosteron-renin ratio as a diagnostic test for primary hyperaldosteronism and test characteristics under different conditions of blood sampling. The use of aldosterone-renin ratio as a diagnostic test for primary hyperaldosteronism and its test characteristics under different conditions of blood sampling. J Clin Endocr Metab 2005;90:72—8.

21. Petersenn S., Unger N., Walz M.K., Mann K. Diagnostic value of biochemical parameters in the differential diagnosis of an adrenal mass. Ann N Y Acad Sci. 2006;1073:348—57.

22. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2004;11:1—18.

23. Sturgeon C., Shen W.T., Clark O.H., et al. Risk assessment in 457 adrenal cortical carcinomas: how much does tumor size predict the likelihood of malignancy? J Am Coll Surg 2006;202(3):423—30.

24. Aron D.C. The adrenal incidentaloma: disease of modern technology and public health problem. Rev Endocr Metab Disord 2001;2(3):335—42.

25. Bornstein S.R., Stratakis C.A., Chrousos G.P. Adrenocortical tumors: recent advances in basic concepts and clinical management. Ann Intern Med 1999;130:759—71.

26. Quayle F.J., Spitler J.A., Pierce R.A. et al.

Needle biopsy of incidentally discovered adrenal masses is rarely informative and potentially hazardous. Surgery 2007;142(4):497—502.

Ч И Т А Т Е Л И !

«АБВ-пресс»

вышла

И.Н. Шевелев, А.О. Гуща. Дегенеративно-дистрофические заболевания шейного отдела позвоночника. В книге обобщен опыт хирургического и консервативного лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний шейного отдела позвоночника, представлена современная диагностическая и патофизиологическая концепция лечения этой патологии. Монография содержит разделы, посвященные патологической анатомии и биомеханике шейного отдела позвоночника при развитии дегенеративно-дистрофических изменений. Большое внимание уделено неврологической диагностике и нейровизуализации дегенеративной компрессии спинного мозга и корешков. Включено описание хирур-

40

новая

книга

гических вмешательств при различной степени распространенности дегенеративного процесса и формировании специфического неврологического синдрома (в частности, синдрома позвоночной артерии). Книга представляет интерес для широкого круга специалистов — нейрохирургов, вертебрологов, невропатологов, специалистов диагностического профиля, а также для врачей-реабилитологов, остеопатов и мануальных терапевтов. Приобрести книгу можно в магазине «Медицинская книга» (Москва, Комсомольский проспект, 25), а также заказать в издательстве по телефону: 8(499) 929-96-19. Стоимость книги — 1000 руб, с пересылкой — 1100 руб.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ ПЕРЕКРЕСТНОМ СИНДРОМЕ И СМЕШАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Н.А. Шостак1, Н.Ю. Карпова1, О.В. Заратьянц2, Е.М. Левин3 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; 2 кафедра патологической анатомии ГОУ ВПО МГСУ Росздрава, Москва; 3 Городская клиническая больница №55 Департамента здравоохранения г. Москвы

1

Контакты: Нина Юрьевна Карпова av112896@acado.ru Для корреспонденции: 113152, Москва, Загородное шоссе, д. 18а, корп. 8, РГМУ, кафедра факультетской терапии Ключевые слова: перекрестный синдром, смешанное заболевание соединительной ткани CARDIAC LESION IN CROSSOVER SYNDROME AND MIXED DISEASE OF CONNECTIVE TISSUE N.A. Shostak1, N.Yu. Karpova1, O.V. Zaratyants2, E.M. Levin3 Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow; 2 Department of Pathologic Anatomy, State Medical Stomatological University, Russian Agency for Health Care, Moscow; 3 City Hospital Fifty-Five, Department of Health, Moscow Contact: Nina Yuryevna Karpova av112896@acado.ru Key words: crossover syndrome, mixed disease of connective tissue

41

и з С л у ч а й

Миокардит проявляется тахикардией, расширением сердца, приглушенностью тонов, систолическим шумом над верхушкой, аритмиями, артериальной гипотонией и может служить причиной сердечной недостаточности. В диагностике миокардита важное место отводится определению кардиоспецифических ферментов: лактатдегидрогеназы 1 и 2, МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК). При гистологическом исследовании в миокарде определяются фокальные линейные некрозы мышечных волокон, интерстициальный отек, инфильтрация эозинофилами, лимфоцитами, моноцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, фокальный фиброз миокарда, затрагивающий участки проводящей системы [6]. Сочетание признаков миокардита и фиброза свидетельствует о рецидивирующем течении миокардита. Эндокардит при СЗСТ выявляют крайне редко. В его диагностике решающее значение отводится ЭхоКГ, где наряду с пролабированием створок митрального клапана обнаруживают их сращение с формированием митрального стеноза. Поражение аортального клапана не характерно [4]. При морфологическом исследовании на клапанном и пристеночном миокарде, сухожильных хордах, эндокарде сосочковой мышцы определяется небактериальный бородавчатый эндокардит с формированием фокальных некрозов, васкуляризацией фиброзной ткани, лимфомононуклеарной инфильтрацией [5]. Коронарит при СЗСТ — редкое явление, однако по данным анализа аутопсийного материала его частота иногда достигает 30% [7]. Также имеются сообщения о возникновении острого инфаркта миокарда.

Введение Перекрестный синдром (overlap syndrome) и cмешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) характеризуются клиническими проявлениями системной красной волчанки, системной склеродермии и полимиозита, имеющих в основе патогенеза аутоиммунное воспаление [1, 2]. В 1972 г. Г. Шарп впервые описал перекрестный синдром, сочетающий проявления различных ревматических заболеваний и получивший название «СЗСТ» в последующем [3]. Длительное время считалось, что поражение сердца при перекрестных синдромах обнаруживается лишь в редких случаях, и только к середине XX в. было доказано, что оно является неотъемлемой частью системного аутоиммунного воспаления. Чаще всего отмечается поражение перикарда [4]. Перикардит может проявляться болью за грудиной, усиливающейся при вдохе и уменьшающейся в положении сидя, при наклоне вперед; шумом трения перикарда. На электрокардиограмме (ЭКГ) выявляется куполообразный подъем сегмента ST в различных отведениях и, в отличие от инфаркта миокарда, отсутствуют его реципрокные изменения. Редко перикардит носит экссудативный характер, и тогда решающее значение в его диагностике имеет эхокардиография (ЭхоКГ). Перикардиальный выпот, как правило, небольшой и быстро рассасывается, однако описаны случаи тампонады сердца [4, 5]. При аутопсиях признаки перикардита выявляют с частотой от единичных случаев до 35% [5]. Гистологический анализ показывает утолщение и отечность листков перикарда, скопления лимфоцитов, плазматических клеток, в редких случаях отмечается фибриноидная дезорганизация соединительной ткани.

п р а к т и к и

1

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ние СОЭ до 61 мм/ч. Общий анализ Описание случая мочи: протеинурия (0,33 г/л). БиоБольная С., 59 лет, поступила химический анализ крови: мочевив клинику с жалобами на одышку на — 13,4 ммоль/л, креатинин — в состоянии покоя, отеки голеней, 115 ммоль/л, серомукоид — 0,61 мягких тканей туловища и верхед. (норма до 0,33 ед.), ревматоидних конечностей, а также артный фактор — отрицательный, ралгии и миалгии. В течение 10 снижение альбумина — 29,2%, полет мучили боли в мелких суставышение фракций глобулинов α вах кистей и стоп, мышечная сла(19,4%) и γ (30,4%), КФК — 485 бость в проксимальных отделах Рис. 1. Участок некроза икроножной мышцы ЕД/л (норма до 95 ЕД/л), аланинанижних конечностей и тазовом минотрансфераза — 39 ед., аспарпоясе, передвигалась с трудом. татаминотрансфераза — 40 ед., Был диагностирован ревматоидуровень циркулирующих иммунных ный артрит, в связи с чем провокомплексов — 59 ед. (норма до 53 дилась терапия нестероидными ед.). LE-клетки не обнаружены, противовоспалительными препаантинуклеарный фактор — отриратами (НПВП) и метотрексацательный. том. Постепенно в течение года, ЭКГ: синусовый ритм, отклопредшествующего госпитализанение электрической оси сердца ции, стали нарастать отеки говлево, суправентиркулярные экстленей, снижение физической раборасистолы. тоспособности. На основании выЭхоКГ: дилатация всех полосявленной кардиомегалии, подтей сердца со значительным снитвержденной с помощью ЭхоКГ, жением сократительной способи признаков застойной сердечной ности миокарда левого желудочка, недостаточности диагностирофракция выброса — 39%. вана дилатационная кардиомиоПри рентгенологическом исследопатия. Из сопутствующих забовании органов грудной клетки оплеваний выявлены полип матки, ределили двусторонний гидротоподтвержденный гистероскопией Рис. 2. Участок некроза сердечной мышцы ракс с уровнем жидкости до IV рес биопсией, а также фибрознобра, размеры сердца увеличены кистозная мастопатия. в поперечнике, больше влево; выбухание conus pulmonalis. Поступила в стационар в тяжелом состоянии. ОтРезультаты биопсии левого шейного лимфатичемечены бледные кожные покровы, умеренный акроциаского узла признаков атипии не выявили. В биоптате ноз; симметричные плотные отеки предплечий с распрямой кишки реакция на амилоид отрицательная. пространением на плечи, туловище и бедра; одутловаУльтразвуковое исследование органов брюшной полости тость лица; на внутренней стороне предплечья и плеча показало: диффузное увеличение печени, конкременты с обеих сторон кожные изменения по типу «апельсинов полости желчного пузыря, контуры почек обычных вой корки»; частота дыхательных движений — 20—24 размеров ровные, чашечно-лоханочная система уплотв минуту в покое, положение пассивное, движения в сунена. При сцинтиграфии скелета выявлены изменения ставах ограничены, однако форма их не изменена; увевоспалительного характера в грудном и поясничном отличение шейных и надключичных лимфатических узлов деле позвоночника. На краниограмме патологические до 2 см. В легких прослушивалось жесткое дыхание, изменения отсутствовали. При эзофагогастродуоденов нижних отделах с обеих сторон — резко ослабленное. скопии обнаружены признаки хронического гастрита. Границы сердца расширены: правая — на 1,5 см от праНа основании анализа анамнестических и клиничевого края грудины, левая — на 2 см от среднеключичной ских данных (признаки полимиозита, диффузного фасцилинии в VI межреберье. Тоны сердца глухие, грубый сисита, нефрита и ревматоидоподобного артрита) был потолический шум над всеми точками. Частота сердечставлен диагноз: «Перекрестный синдром: полимиозит, ных сокращений 90 в минуту, артериальное давление — хроническое течение, диффузный фасциит, гломеруло100/60 мм рт. ст. Живот мягкий, болезненный в эпиганефрит с нефротическим синдромом. Хроническая почечстрии. Печень на 6 см выступала из-под края реберной ная недостаточность III стадии. Воспалительная кардуги, при пальпации болезненная. Олигурия. диомиопатия. Нарушение кровообращения III стадии, IV При клиническом анализе крови выявлены анемия функциональный класс».

(Hb — 68 г/л, эритроциты — 2,16×1012/л, цветовой Больной проводилось лечение преднизолоном в дозе показатель — 0,94); лейкоцитоз (11,0×109/л), увеличе60 мг/сут, диуретическими препаратами, сердечными

42

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997.

2. Venables P.J. Mixed connective tissue disease. Lupus 2006;15(3):132—7.

3. Sharp G.C., Irvin W.S., Tan E.M. et al.

Mixed connective tissue disease — an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med 1972;52:148—59.

4. Pombo R.M., Horrillo L.M.,

O'Callaghan S.A. Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases (in Spanish). Med Clin (Barc) 2004;123(18):712—7.

5. Maddison P.J. Mixed connective tissue disease: overlap syndromes. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2000;14(1):111—24.

6. Haustein U.F. MCTD-mixed connective tissue disease (in German). J Dtsch Dermatol Ges 2005;3(2):97—104.

7. Aringer M., Steiner G., Smolen J.S.

43

Does mixed connective tissue disease exist? Yes. Rheum Dis Clin North Am 2005;31(3):411—20.

8. Vegh J., Hegedus I., Szegedi G. et al.

Diastolic function of the heart in mixed connective tissue disease. Clin Rheumatol 2007;26(2):176—81.

9. Schwagten B., Verheye S., Van den Heuvel P. Combined systolic and diastolic heart failure as the first presentation of mixed connective tissue disease. Acta Cardiol 2007;62(4):421—3.

и з

При проведении гистологического исследования аутопсийного материала в миокарде было выявлено наличие некроза, глыбчатого распада кардиомиоцитов и лейкоцитарной инфильтрации (рис. 1). Стенки коронарных артерий диффузно утолщены с явлениями фиброза и стенозированием просвета, местами организованными тромбами. В перикарде: фиброз, гиалиноз, лимфолейкоцитарная инфильтация. Легкие полнокровны, отечны, имеются ателектазы. Фиброз стенок артериол почек, в просвете канальцев определяются гиалиновые цилиндры. Периваскулярный отек сосудов головного мозга, гиалиноз стенок его артериол. Дистрофия печеночных клеток, атрофия фолликулов селезенки с полями фиброза, склерозом сосудов и стенозом их просвета. Мелкие кровоизлияния в пучковой зоне надпочечников. Скелетные мышцы с явлениями некроза, лимфоцитарной инфильтрации, склероза, стеноза просвета артериол (рис. 2). Воспалительная клеточная инфильтрация в фасциях. Патологоанатомический диагноз: «Перекрестный синдром: полимиозит, полисерозит с поражением перикарда, плевры, брюшины; фасциит, васкулит, гломерулонефрит, кардиомиопатия, коронарит». Осложнения: некрозы миокарда, скелетной мускулатуры; дистрофия, венозное полнокровие внутренних органов; асцит, отеки конечностей; отек головного мозга; постинфарктные рубцы в селезенке. Сопутствующие заболевания: полип эндометрия; постинфарктная киста в правом полушарии мозжечка. Таким образом, с учетом нестенозирующего характера поражения сосудов сердца можно сделать вывод, что именно высокая активность процесса у больной с перекрестным синдромом и генерализованным васкулитом привела к развитию воспалительной кардиомиопатии и тяжелой хронической сердечной недостаточности, а также к поражению коронарных артерий и возникновению некоронарогенного некроза миокарда. Особенностью представленного клинического наблюдения явилось наличие констриктивного перикардита (сращения листков перикарда в виде «панцирного сердца»), что ранее отмечено лишь в единичных зарубежных работах [8, 9]. Развитие терминальной стадии хронической сердечной и почечной недостаточности определило летальный исход у данной пациентки.

С л у ч а й

гликозидами. На фоне проводимого лечения уменьшились отеки, одышка, боли в скелетных мышцах, однако сохранялись выраженные признаки почечной недостаточности, в связи с чем была начата пульс-терапия метипредом по 500 мг (№2). Отмечено увеличение диуреза, снижение уровней креатинина и мочевины. На 21-е сутки пребывания в стационаре у больной развился приступ ангинозных болей, сопровождавшийся очаговыми изменениями в нижней стенке левого желудочка, что было расценено, как инфаркт миокарда. Несмотря на проводимую терапию, больная скончалась. Аутопсия показала: плевральные полости облитерированы фибринозными спайками. С поверхности разрезов легких стекает пенистая прозрачная желтоватая жидкость. Листки перикарда сращены между собой с формированием «панцирного сердца». Толщина миокарда левого желудочка — 1,3 см, правого — 0,3 см. В миокарде в нижней стенке левого желудочка и верхушки с распространением на боковую стенку участок некроза охряно-желтого цвета с кровоизлиянием. Атероматозное стенозирование коронарных артерий не более 20%. В терминальном отделе левой нисходящей артерии передней ветви обнаружен красный неподвижный тромб, калибр артерии на этом участке 0,1—0,2 см. Створки клапанов гладкие, полупрозрачные. Интима аорты — с желтоватыми бляшками, местами атероматозные бляшки. Масса селезенки 115 г, ее капсула утолщена, белесоватого цвета. На разрезе ткань темно-красная, определяются два втянутых участка желтого цвета — старые инфаркты клиновидной формы. Сосуды у ворот селезенки с утолщенной стенкой. Печень массой 1500 г, коричневато-желтого цвета, желчный пузырь с бархатистой слизистой оболочкой. Почки вмурованы в фиброзную ткань (400 г), цианотичны. Слизистая оболочка лоханок, мочеточников, мочевого пузыря бледно-серая. В полости матки, в области дна, обнаружен полип на ножке. Осмотр головного мозга показал: твердая оболочка напряжена, мягкая оболочка полнокровна; извилины, борозды сглажены, желудочки без содержимого; сосуды с мелкими атероматозными бляшками. При осмотре скелетной мускулатуры обнаружены участки некроза желтого цвета, множественные, локализующиеся в основном в верхних и нижних конечностях.

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ГЕПАРИНОТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ И.Н. Бокарев, Л.В. Попова ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Людмила Викторовна Попова mila_foka@mail.ru Для корреспонденции: 115304, Москва, ул. Ереванская, д. 7, кв. 79

Ф а р м а к о т е р а п и я

Гепарины при остром коронарном синдроме (ОКС) назначаются для профилактики дальнейшего тромбообразования в коронарных артериях, устранения гиперкоагуляции, развивающейся после проведения тромболизиса, предотвращения венозного тромбообразования и системных тромбоэмболий. Для лечения ОКС применяют гепарины, которые обычно используются в комбинации с антиагрегантами и тромболитическими агентами. Эффект отмечается при использовании как нефракционированного гепарина (НФГ), так и низкомолекулярных гепаринов (НМГ), таких как далтепарин, надропарин, эноксапарин. В настоящее время последним отдается все большее предпочтение. НМГ оказывают независимое положительное влияние на прогноз больных с ОКС, снижая и смертность, и частоту повторных инфарктов миокарда приблизительно в одинаковой степени. При выборе гепарина в первую очередь необходимо ориентироваться на функцию почек. В отличие от НМГ, назначение НФГ требует тщательного лабораторного контроля. Ключевые слова: острый коронарный синдром, низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин, далтепарин, надропарин, эноксапарин, тромболизис HEPARIN THERAPY FOR ACUTE CORONARY SYNDROME I.N. Bokarev, L.V. Popova I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Contact: Lyudmila Viktorovna Popova mila_foka@mail.ru Heparins in acute coronary syndrome (ACS) are used to prevent further coronary thrombogenesis, to eliminate hypercoagulation developing after thrombolysis, and to avert venous thrombopoiesis and systemic thromboembolisms. Heparins that are usually used in combination with antiaggregatory and thrombolytic agents are prescribed for the treatment of ACS. Both non-fractionated heparin (NFH) and low-molecular-weight heparins (LMWH), such as dalteparin, nadroparin, and enoxaparin, have been ascertained to have an effect. More and more preference is currently given to LMWH. The latter exert an independent positive effect on prognosis in patients with ACS, by reducing both the rate of mortality and that of myocardial re-infarctions approximately equally. On choosing a heparin, it is necessary to be first oriented to the renal function of a patient. The use of NFH, unlike that of LMWH, requires meticulous laboratory studies.

Key words: acute coronary syndrome, low-molecular-weight heparin, non-fractionated heparin, dalteparin, nadroparin, enoxaparin, thrombolysis обструкцию создает тромбоцитарно-фибриновый тромб, который образуется на месте разрыва или только надрыва атеросклеротической бляшки. Данное предположение получило подтверждение в ходе ангиографических и ангиоскопических исследований коронарных артерий. Поэтому в комплекс терапевтических мероприятий, проводимых с первых часов возникновения ОКС, следует включать лечение, направленное на устранение тромбоза (тромболитические препараты), а также на предотвращение дальнейшего тромбообразования (гепарин, противотромбоцитар-

Введение Термин «острый коронарный синдром» (ОКС) объединяет такие варианты острой ишемии миокарда, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ на электрокардиограмме (ЭКГ), инфаркт миокарда без подъема сегмента SТ, а также нестабильную стенокардию. ОКС представляет собой определенный спектр клинических проявлений одного и того же процесса в коронарных артериях, в ходе которого происходит формирование их обструкции различной степени выраженности, вплоть до полной окклюзии [1]. Такую

44

ные препараты). В данной статье мы анализируем эффективность гепаринов в лечении больных с ОКС. Общая характеристика гепаринов Сейчас известно, что гепарины представляют собой смесь полисахаридных субстанций, которые состоят из различного количества чередующихся в разных вариантах остатков D-глюкозамина и уроновой кислоты. Коммерческие гепарины производятся из различного сырья, что определяет различие в их антикоагулянтных свойствах. Гепарины, полученные из легких крупного рогатого скота, имеют меньшее сродство к антитромбину по сравнению с гепаринами, созданными из слизистой оболочки кишечника свиней. В зависимости от молекулярной массы гепарины подразделяются на низкомолекулярные гепарины (НМГ) и нефракционированный гепарин (НФГ). Механизм антикоагулянтного действия НФГ заключается в снижении фибринообразования за счет угнетения функции активированного фактора гемокоагуляции IIa (тромбина) и активированного фактора Х (Ха). Гепарин в комплексе с антитромбином III ингибирует и другие прокоагулянты — факторы IX, XI, XII. НМГ также угнетают активность тромбина и действуют на фактор Ха. При этом они обладают рядом преимуществ перед НФГ: практически не вызывают гепарининдуцированную тромбоцитопению, несколько реже вызывают геморрагические осложнения и не требуют лабораторного контроля. Все это упрощает их применение и обеспечивает доступность в амбулаторной практике. В настоящее время синтезировано несколько видов НМГ, семь из них недавно разрешены в США для клинического применения. В нашей стране широко используются 3 препарата — далтепарин (Фрагмин), надропарин (Фраксипарин), эноксапарин (Клексан). Клиническая эффективность гепаринов при ОКС Cообщения о положительном действии гепаринов при лечении больных с ОКС стали появляться с 90-х годов прошлого века. Серьезное теоретическое обоснование такого эффекта гепаринов получили после проведения исследования CURE (2002), в ходе которого было показано, что даже комбинация аспирина с клопидогрелом, несомненно улучшающая исход заболевания, не способна подавить избыточную активацию внутрисосудистого формирования фибрина [2]. У наблюдавшихся пациентов с ОКС было отмечено повышение уровня не только D-димера, но и протромбиновых фрагментов F1—F2. В настоящее время эффективность гепаринов, как нефракционированного, так и низкомолекулярных (далтепарин, эноксапарин), при лечении больных инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией была подтверждена многими работами. Первое исследование, которое было посвящено вопросу изучения действия НМГ, проведено

E. Gurfinkel и соавт.; его результаты опубликованы в 1995 г. [3]. Больным, страдавшим нестабильной стенокардией, назначали либо надропарин, либо плацебо в виде подкожных инъекций 2 раза в день. Одновременно назначался аспирин. Результаты работы показали существенное улучшение прогноза у лиц, получавших НМГ. У них отмечалось снижение частоты повторных инфарктов миокарда и уменьшилась необходимость в экстренной коронарной реваскуляризации (по сравнению с контрольной группой). Другим исследованием, в котором была оценена эффективность гепаринов в лечении больных с ОКС, стал протокол FRIC (1997) [4] — большое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Оно включило 1482 пациента, страдавших нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q на ЭКГ. Больным на фоне приема аспирина вводился подкожно далтепарин (Фрагмин) или внутривенно НФГ, которые через 1—6 дней сменялись подкожными введениями далтепарина или плацебо. За больными велось наблюдение в течение 45 дней. Введение НМГ не влияло на частоту возникновения повторного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или частоту смертей в сравниваемых группах. Выводы, полученные в исследовании FRIC, послужили основанием для проведения нового исследования — FRISC II (1999, 2000) [5]. Оно также было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. В него были включены 2267 больных c ОКС, которые получали далтепарин подкожно, в дозе 120 ЕД/кг 2 раза в сутки в течение 3 мес или плацебо. Был сделан вывод, что длительное лечение больных c ОКС далтепарином приводит к снижению частоты смертей, повторных инфарктов миокарда, а также уменьшает потребность таких пациентов в реваскуляризации миокарда (29,1% против 33,4%, р=0,031). Также выявлено, что у лиц с подъемом уровня тропонина лечение НМГ дало 30% относительное снижение частоты смерти или повторных инфарктов по сравнению с больными, имевшими нормальные показатели данного маркера некроза сердечной мышцы. В то же время на фоне применения далтепарина чаще замечены осложнения в виде геморрагий. Так, в 3% случаев у лиц, принимавших далтепарин, имели место большие геморрагии, а у 23% пациентов — малые геморрагические осложнения. У лиц из группы плацебо эти явления отмечались в 1,5 и 8,4% соответственно. В 1997 г. M. Cohen и соавт. опубликовали результаты исследования ESSENCE [6]. Наблюдение велось за 3171 пациентом, который при наличии возникновения приступа стенокардии покоя или не-Q-инфаркта миокарда получал лечение НФГ или эноксапарином (Клексан). НМГ первоначально назначали в дозе 1 мг/кг в течение 48 ч, далее — подкожно каждые 12 ч в течение 8 дней. НФГ вводился внутривен-

45

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 но капельно. Все пациенты одновременно получали аспирин. У 288 больных велось мониторирование сегмента ST в течение 48 ч после рандомизации и еще в течение 48 ч после окончания внутривенного введения изучаемых препаратов. Были получены убедительные доказательства преимуществ лечения НМГ. Изменения сегмента ST сохранялись в первые 48 ч у 22,6% в группе лиц, получавших НМГ, по сравнению с 27,2% в группе больных, леченных НФГ, а в последующие 48 ч — у 25,6 и 44,6% соответственно. Наблюдение за больными в ходе исследования ESSENCE велось в течение 30 дней. Сумма достижения конечных точек (смерть, повторный инфаркт миокарда или повторная стенокардия) была существенно ниже в группе пациентов, получавших эноксапарин (16,6% против 19,8% к 14-му дню, р=0,019; 19,8% против 23,3% к 30-му дню, р=0,016). В то же время показатели смертности были практически одинаковыми, случаи кровоточивости также не отличались по частоте в обеих группах. Период наблюдения за пациентами продолжался в течение последующего года, а результаты исследования были опубликованы под названием ESSENCE (1-Year Results) в 2000 г. [7]. Авторам удалось проследить за судьбой 2915 (91,9%) человек. За данный интервал времени смерть или инфаркт миокарда зафиксировали у 11,5% больных, получавших эноксапарин, и у 13,5% пациентов, леченных НФГ. Почти такие же данные были отмечены в отношении потребности больных в экстренной катетеризации коронарных артерий. Немного ранее было закончено исследование TIMI 11 B (1999), в котором также проводилось изучение эффективности НМГ у лиц, перенесших приступ нестабильной стенокардии или не-Q-инфаркта миокарда [8]. В это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование вошли 3910 пациентов, получавших НФГ или эноксапарин. Эноксапарин применяли в дозе 30 мг болюсно, а в последующем по 1 мг/кг подкожно 2 раза в сутки в течение 43 дней. Эффективность терапии оценивалась по сумме показателей повторного инфаркта, экстренной реваскуляризации или смерти. Лечение эноксапарином приводило к улучшению перечисленных показателей как через 8, так и через 14 дней. Различия сохранились и к окончанию исследования. Кровоточивость при приеме НМГ была несколько выше той, которая имелась у больных, получавших НФГ.

J. Eikelboom и соавт. в 2000 г. опубликовали данные метаанализа применения эноксапарина у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, который также продемонстрировал эффективность использования препарата при такого рода заболеваниях [9]. Действие НМГ у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые получали тромболитики, было оценено также в ходе специальных исследований.

Эффективность комбинации тромболитического препарата с антикоагулянтами изучена в исследовании LIMITS [10]. При этом гепарин назначался до введения тромболитика, что привело к увеличению проходимости обтурированных коронарных артерий (TIMI 3: 78% против 56,5%), снизило смертность (5,4% против 14,5%), но усилило кровоточивость (14,3% против 8,1%). В 1996 г. были опубликованы результаты изучения A. Glick и соавт. [11]. В ходе этого исследования 103 пациента с инфарктом миокарда получали, помимо тромболизиса стрептокиназой, эноксапарин или плацебо. НМГ вводился подкожно по 40 мг/сут в течение 25 дней. За 30 дней наблюдения авторы зафиксировали повторный инфаркт миокарда у 2 больных, получавших эноксапарин, и у 12 пациентов, принимавших плацебо. Результаты данного исследования послужили основанием для проведения последующих. Так, исследование FRAMI (1997) было проведено с целью определения эффективности далтепарина у 776 больных с передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [12]. Первоначально всем больным, включенным в исследование, назначали тромболизис стрептокиназой и 300 мг аспирина. Затем пациенты были разделены на группы: одна из них получала далтепарин 150 МЕ/кг подкожно 1 раз в день, другая — плацебо. За больными продолжалось наблюдение еще в течение 3 мес после выписки из стационара. Анализ результатов исследования не позволил выявить существенных преимуществ НМГ по сравнению с плацебо в отношении повторных инфарктов миокарда и смертности, однако показал, что частота внутрисердечных тромбов на фоне лечения НМГ достоверно снизилась с 21,9 до 14,2%. Изучение влияния далтепарина на подъем уровня миоглобина или на регрессию сегмента ST у 101 больного с инфарктом миокарда проводилось в исследовании BIOMACS II (1999) [13]. Всем пациентам проводился тромболизис стрептокиназой. Помимо того, им подкожно вводили либо плацебо, либо далтепарин в дозе 100 ЕД/кг до введения тромболитика и в дозе 120 ЕД/кг через 12 ч после завершения тромболизиса. Применение далтепарина привело к уменьшению ишемических эпизодов, зафиксированных на ЭКГ в течение 6—24 ч. Частота таких ишемий у пациентов, леченных далтепарином, составила 16%, а у лиц, получавших плацебо, — 38%. Действие еще одного НМГ — ревипарина (Кливарин) оценивалось в исследовании CREATE (2005) [14]. Это исследование, организованное по всем правилам медицины, основанной на доказательствах, включило 15 570 больных инфарктом миокарда c подъемом сегмента ST. Сумма оцениваемых в работе конечных точек, таких как смертность, развитие повторного инфаркта миокарда или инсульта в первые 3 сут, была ниже при применении НМГ,

46

чем плацебо (9,6 и 11,0% соответственно). Такая разница, которая была статистически значима, достигалась за счет низкой смертности и частоты рецидивов инфарктов. Количество же инсультов в группах сравнения было приблизительно одинаковым. Частота серьезных кровотечений не была большой. Она составила лишь 1%, но в то же время была достоверна выше в группе леченных ревипарином. Назначение гепаринов в комбинации с другими противотромботическими лекарственными средствами также оказалось эффективным и при лечении больных с ОКС. В исследовании ENTIRE-TIMI 23, результаты которого стали известны в 2002 г., изучалась эффективность эноксапарина в лечении больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. При этом НМГ добавлялся к тромболитической терапии и к ингибиторам гликопротеинов IIb/IIIa [15]. В это рандомизированное многоцентровое открытое исследование были включены 483 пациента. Тромболитическая терапия проводилась тенектеплазой или ее сочетанием с абциксимабом, к которым добавлялся эноксапарин или НФГ. Эноксапарин вводился первоначально болюсно (30 мг), затем подкожно по 1 мг/кг каждые 12 ч. В результате наблюдения за больными были получены следующие данные. Сумма повторных инфарктов и смертей в группе пациентов, получавших НФГ, составила 15,9% случаев. В группе больных, леченных эноксапарином, она равнялась лишь 4,4 %. При этом геморрагические осложнения чаще встречались у больных, получавших эноксапарин (8,5% против 5,2%). Эффективность комбинации ингибиторов гликопротеинов IIb/IIIa с НМГ также была изучена в ряде работ. S. Goodman и соавт. (2003) сообщили об успешном применении сочетания эноксапарина с ингибитором гликопротеинов IIb/IIIa эптифибатидом у больных с ОКС без подъема ST [16]. M. Blazing и соавт. (2001) представили результаты исследования A-toZ, в ходе которого эноксапарин комбинировался с тирофибаном (ингибитор гликопротеинов IIb/IIIa) [17]. Недавно законченное многоцентровое международное двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование EхTRACT-TIMI 25, проводившееся в 48 странах, включило 20 506 лиц с ОКС с подъемом сегмента ST, которым вместе с тромболитиком и аспирином вводили либо НФГ, либо эноксапарин [18]. В качестве тромболитика по выбору врача могли быть использованы стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза или ретеплаза. Результаты исследования подтвердили предположение о том, что использование НМГ приводит к более эффективному снижению смертности и частоты развития повторного инфаркта миокарда, необходимости неотложной реваскуляризации мышцы сердца при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST по сравнению с применением НФГ (5,3 и 6,1% соответственно).

Принципы применения гепаринов при ОКС Все известные на сегодняшний день гепарины (как нефракционированный, так и низкомолекулярные) оказывают антикоагулянтный эффект и применяются в лечении больных с любым проявлением ОКС. Данные препараты используются в комбинации с антитромбоцитарными средствами и тромболитиками у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. НМГ, такие как далтепарин, эноксапарин, надропарин и др., оказывают независимое положительное влияние на прогноз у больных с ОКС, снижая и смертность, и частоту повторных инфарктов миокарда. По мнению J. Hirsh, преимущества одного НМГ перед другим очень трудно определить, так как они могут быть выявлены и доказаны лишь в исследованиях при их непосредственном сопоставлении [19]. С этой точкой зрения нельзя не согласиться. Однако при выборе назначаемых гепаринов необходимо учитывать функцию почек пациента. Следует знать, что НМГ выводятся именно почками. При почечной недостаточности и снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин их нельзя назначать в общепринятых дозах, так как это может привести к развитию кровотечения. Кроме того, использование НМГ на фоне снижения клубочковой фильтрации должно контролироваться при помощи определения уровня ингибирования Ха-фактора [20], что бывает не всегда доступно. Для лечения больных с ОКС доза повторных введений НФГ определяется по уровню активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), который должен быть в пределах 50—75 с, увеличиваясь в 1,5—2,5 раза по сравнению с нормальным (контрольным) для данной лаборатории. Первое введение НФГ проводится внутривенно болюсно в дозе 60—80 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД), далее осуществляется постоянная внутривенная инфузии 12—18 ЕД/кг/ч (максимально 1250 ЕД/ч). Определение АЧТВ необходимо производить через каждые 6 ч после начала введения. Требуемое количество НФГ меняется в зависимости от достигнутого показателя АЧТВ. Если доза препарата была увеличена или уменьшена, то следующий подсчет АЧТВ должен осуществляться через 6 ч после каждого изменения дозы препарата. Измерение АЧТВ после достижения им терапевтического диапазона проводится 1 раз в 24 ч на протяжении всей гепаринотерапии [21]. Более эффективным для лечения больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией является НМГ. На основании рекомендаций Американской коллегии кардиологов/Американской кардиологической ассоциации (2002), а также Eвропейского общества кардиологов (2005) с целью уменьшения частоты ишемических осложнений предпочтительнее назначать эноксапарин [21, 22]. Особенно это касается пациентов с наличием высокого риска. К таким

47

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 следует относить лиц с затяжными приступами болей в покое, протекающими с сочетанием депрессии сегмента ST на ЭКГ, повышением маркеров некроза миокарда, при индексе TIMI ≥3, а также при уровне креатинина менее 200—260 мкмоль/л и его клиренсе более 30 мл/мин, и больных в ранние сроки заболевания. При ОКС можно использовать и другие НМГ, такие как далтепарин и надропарин. Необходимые дозы НМГ представлены в таблице. Следует отметить, что далтепарин не требует первоначального болюсного введения [21, 22]. Лабораторный контроль при терапии гепаринами низкомолекулярной массы не требуется. Гепарины при ОКС с подъемом сегмента ST вместе с фибриноспецифичными тромболитическими препаратами должны обязательно назначаться еще потому, что во время тромболизиса данными тромболитиками не происходит дополнительное образование плазмина, а формирующиеся продукты распада фибрина обладают прокоагулянтным действием и тем самым усиливают процесс свертывания крови. НФГ в случае тромболизиса альтеплазой, ретеплазой, тенектеплазой должен вводиться болюсно внутривенно в дозе 60 ЕД/кг (максимальная доза — 4000 ЕД), далее в виде внутривенной инфузии в дозе 12 ЕД/кг в течение 24—48 ч (максимальная доза — 1000 ЕД/ч). Также вместе с гепаринами должен использоваться и аспирин, который применяется в дозе 150—325 мг внутрь. Контроль терапии гепарином также осуществляется при помощи АЧТВ, которое должно быть равно 50—70 с. Определение АЧТВ следует осуществлять через 3, 6 и 12 ч после начала терапии. Как альтернативу НФГ можно использовать НМГ. Продолжительность лечения гепаринами составляет 5—8 дней. При необходимости она может быть увеличена до 2—3 нед. При лечении больных с ОКС, имеющих низкий риск, использование гепаринов может продолжаться только в течение 3 сут периода наблюдения. Это должно соблюдаться в тех случаях, если не отмечено изменений ЭКГ, а повторное определение маркеров повреждения миокарда дает отрицательный результат. Гепарины используются и для профилактики тромбообразования во время проведения ангиопластики при ОКС. НФГ обязательно назначается при

стентировании, вместе с ингибиторами гликопротеинов IIв/IIIа. Доза препарата, который вводится болюсно, обычно составляет 50—70 ЕД/кг. Лабораторный контроль осуществляется при помощи определения показателя активированного времени свертывания (АВС), которое должно быть более 200 с. Если при таком виде лечения ОКС не используются ингибиторы гликопротеинов IIв/IIIа, то НФГ назначается в более высокой дозе, определяемой в зависимости от веса больного. Так, при массе тела 60 кг доза составляет 100 ЕД/кг. При этом показатель АВС должен быть равен 250—350 с. НМГ могут применяться во время стентирования. В случае если последнюю дозу НМГ пациент получил менее чем за 8 ч до операции, то дополнительно данные препараты не применяются. Если же прошло более 8 ч, то НМГ вводится еще и внутривенно. Использование гепаринов при проведении аортокоронарного шунтирования до операции нежелательно из-за высокого риска развития интраоперационного кровотечения. Следует также отметить, что у 25% больных инфарктом миокарда происходит развитие венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии. Это может быть связано как с основным заболеванием, так и с наличием у большинства пациентов дополнительных факторов риска венозных тромбозов. К ним относятся ожирение, иммобилизация, пожилой возраст, сопутствующие заболевания и даже сам факт госпитализации. В связи с этим использование гепаринов при ОКС необходимо еще и с целью профилактики данных осложнений. Если по каким-либо причинам гепарины не назначались ранее, то для профилактики ВТЭ используются как НФГ (подкожно 7500—12 500 ЕД 2 раза в сутки), так и НМГ (далтепарин 5000 МЕ подкожно 1 раз в сутки, эноксапарин 40 мг подкожно 1 раз в сутки, надропарин 2850 анти-Ха ЕД 1 раз в сутки) [20]. Кроме того, при обширном переднем инфаркте миокарда, а также при мерцательной аритмии риск образования тромба в левом желудочке достаточно велик и, соответственно, риск развития системных эмболий. Поэтому в таких клинических ситуациях также необходимо применение гепаринов в профилактических дозах с последующим переходом на оральные антикоагулянты. Противопоказаниями к применению гепаринов являются: • язвенная болезнь и другие заболевания пищеварительного тракта со склонностью к кровотечениям; • кавернозный туберкулез легких; • острая аневризма левого желудочка; • развитие перикардита в период инфаркта миокарда;

НМГ при остром коронарном синдроме Препарат Эноксапарин (Клексан)

Доза Внутривенно болюсно 30 мг, затем подкожно 1 мг/кг каждые 12 ч

Надропарин (Фраксипарин)

Внутривенно болюсно 86 МЕ/кг, затем подкожно 86 МЕ/кг каждые 12 ч

Дальтепарин (Фрагмин)

Подкожно 120 МЕ/кг (максимально 10 000 МЕ) каждые 12 ч

48

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 • тяжелая тромбоцитопения; • гепарининдуцированная тромбоцитопения в анамнезе; • геморрагический синдром (продолжающееся кровотечение, геморрагический диатез, внутричерепное кровоизлияние); • гиперчувствительность; • тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; • невозможность определения АЧТВ при применении лечебных доз НФГ; • травмы и большие оперативные вмешательства на глазах и нервной системе, имевшие место в течение 24—48 ч;

• спинно-мозговая пункция в течение последних 4 ч. Наиболее грозным и частым осложнением гепаринотерапии является кровотечение. Антидотом НФГ служит протаминсульфат. Длительное применение НФГ может приводить к развитию гепарининдуцированного остеопороза. Кроме того, при использовании НФГ существует риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении. С целью ее предотвращения необходимо обязательно контролировать уровень тромбоцитов в крови больного. Определение их количества должно производиться до начала терапии НФГ и на 5—7-й день его введения. Снижение числа тромбоцитов более чем на 50% от первоначального уровня требует немедленной отмены НФГ.

myocardial infarction (TIMI) 11B trial.

Circulation 1999;100:1593—601.

9. Eikelboom J.W., Anand S.S., Malmberg K. et al. Unfractionated heparin and low molecular weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000;355:1936—42.

10. Tebbe U., Windeler J., Boesl I. et al.

Thrombolysis with recombinant unglycosylated single-chain urokinase-type plasminogen activator (saruplase) in acute myocardial infarction: influence of heparin on early patency rate (LIMITS study).

Liquemin in Myocardial Infarction During Thrombolysis With Saruplase. J Am Coll Cardiol 1995;26(2):365—73.

11. Glick A., Kornowski R., Michowich Y. et al. Reduction of reinfarction and angina with use of low-molecular-weight heparin therapy after streptokinase (and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;77:1145—8.

12. Kontny F., Dale J., Abildgaard U., Pedersen T.R. Randomized trial of low molecular weight heparin (dalteparin) in prevention of left ventricular thrombus formation and arterial embolism after acute anterior myocardial infarction: the Fragmin in Acute Myocardial Infarction (FRAMI) Study. J Am Coll Cardiol 1997;30:962—9.

13. Frostfeldt G., Ahlberg G., Gustafsson G. et al. Low molecular weight heparin (dalteparin) as adjuvant treatment to thrombolysis in acute myocardial infarction — a pilot study: Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes (BIOMACS II).

J Am Coll Cardiol 1999;33:627—33.

14. Yusuf S., Mehta S.R., Xie C. et al.; CREATE Trial Group Investigators.

Effects of reviparin, a low-molecularweight heparin, on mortality, reinfarction, and strokes in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. JAMA 2005;293:427—35.

15. Antman E.M., Louwerenburg H.W., Baars H.F. et al. Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction: results of the

49

ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation 2002;105:1642—9.

16. Goodman S.G., Fitchett D., Armstrong P.W. et al. Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide.

Circulation 2003;107:238—44.

17. Blazing M.A., De Lemos J.A., Dyke C.K. et al. The A-to-Z Trial: Methods and rationale for a single trial investigating combined use of low-molecular-weight heparin with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban and defining the efficacy of early aggressive simvastatin therapy. Am Heart J 2001;142:211—7.

18. Antman E.M., Morrow D.A., McCahe C.H. et al.; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis for STelevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1477—88.

19. Hirsh J. Guidelines for Antithrombotic Therapy. London: BC Decker Inc; 2004.

20. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al.

Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.

Chest 2004;126(3 Suppl):338—400.

21. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction—2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). Circulation 2002;106:1893—900.

22. Silber S., Albertsson P., Aviles F.F. et al.

Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26(8):804—47.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бокарев И.Н. Острый коронарный синдром и его лечение. Conclusion medicum 2006;8(5):72—81.

2. Eikelboom J.W., Weitz J.I., Budaj A. et al.

Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation activation in aspirintreated patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002;23(22):1771—9.

3. Gurfinkel E.P., Manos E.J., Mejail R.I. et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia.

J Am Coll Cardiol 1995;26(2):313—8.

4. Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et al.

Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease.

Fragmin in unstable coronary artery disease study (FRIC). Circulation 1997;96:61—8.

5. Long-term low-molecular-mass beparin in unstable coronary artery disease: FRISCII prospective randomized multicentre study. FRagmin and fast revascularization during instability in coronary artery disease. Investigators. Lancet 1999;354:701—7.

6. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P. et al. A comparison of low-molecularweight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy an safety of subcutaneous Enoxiparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997;337:447—52.

7. Goodman S.G., Cohen M., Bigonzi F. et al. Randomized trial of low molecular weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: one-year results of the ESSENCE Study. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Wave Coronary Events. J Am Coll Cardiol 2000;36(3):693—8.

8. Antman E.M., McCabe C.H., Gurfinkel E.P. et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

АКТИВАТОР РЕЦЕПТОРОВ ЭРИТРОПОЭТИНА ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК В.М. Ермоленко, С. Батэрдэнэ Кафедра нефрологии и гемодиализа ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Валентин Михайлович Ермоленко nephrology@mail.ru Для корреспонденции: 125284, Москва, 2-й Боткинский пр-д, д. 5, РМАПО, кафедра нефрологии и гемодиализа Обобщены данные литературы, касающиеся биологии, фармакокинетики и клинической эффективности стимулятора эритропоэза III поколения — активатора рецепторов эритропоэтина длительного действия (C.E.R.A. — continuous erythropoietin receptor activator, торговое название «Мирцера»), используемого для коррекции анемии у больных на диализе и с преддиализной стадией хронической почечной недостаточности. Мирцера обладает наибольшим из используемых в клинике эпоэтинов периодом полувыведения (до 130 ч), что позволяет вводить препарат 1 раз в месяц. Лечение препаратом способствует достижению целевых значений гемоглобина у большинства больных и поддержанию его на постоянном уровне. Схема введения препарата заметно экономит рабочее время медперсонала и удешевляет лечение. Побочные реакции при использовании Мирцеры развиваются не чаще, чем при применении других эпоэтинов. Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, анемия, эпоэтины, активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия (C.E.R.A.) CONTINUOUS ERYTHROPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR IN THE TREATMENT OF ANEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL DISEASE V.M. Yermolenko, S. Baterdene Department of Nephrology and Hemodialysis, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Agency for Health Care, Moscow Contact: Valentin Mikhailovich Yermolenko nephrology@mail.ru The paper summarizes the data available in the literature on the biology, pharmacokinetics, and clinical efficacy of the third-generation erythropoiesis stimulant — continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A) (its trade name is Mircera) used to correct anemia in patients on dialysis and in those with predialysis-stage chronic renal failure. Mircera has the highest half-life (as long as 130 hours) among the clinically employed epoietins, which enables the agent to be administered once monthly. Treatment with this drug is instrumental in achieving the target hemoglobin values in most patients and in maintaining its constant level. The drug administration regimen noticeably saves medical staff's working time and reduces treatment cost. Adverse reactions caused by Mircera develop not more frequently than those induced by other epoietins.

Key words: chronic renal failure, anemia, epoietin, continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) и вследствие ежегодного прироста больных с предтерминальной и терминальной почечной недостаточностью, достигающего 7% [2]. В США ХБП страдают 26,3 млн человек [3], а у 6,2 млн креатинин сыворотки превышает 1,5 мг/дл [4]. К концу 2004 г. в мире на лечении диализом, по данным анализа национальных регистров 122

Эпидемиология хронической болезни почек По данным исследований, проведенных в США, Японии, Австралии и других регионах мира, хронической болезнью почек (ХБП) страдает до 16% населения в общей популяции [1]. Число больных ХБП продолжает увеличиваться как за счет более полного выявления пациентов с ранними стадиями, так

50

стран (92% общемировой популяции), находились 1 371 000 больных и 412 000 жили с функционирующим почечным трансплантатом [5]. В США в 2004 г. в пересчете на 1 млн населения заместительная почечная терапия (ЗПТ) проводилась 1505 больным, в Японии — 2045, в Европе — 585. В России этот показатель значительно ниже, однако ежегодный прирост новых пациентов составляет 6%. Гипорегенераторная нормоцитарная анемия с признаками гемолиза и дефицита железа наблюдается у 55—80% больных с предтерминальной уремией, но встречается и на более ранних стадиях ХБП при снижении клиренса креатинина до 40—60 мл/мин. По данным W. McClellan и соавт. [6], встречаемость анемии составляет 26,77% (из 8 млн) у пациентов с I—II стадией ХБП, 41,6% — с III, 53,6% — с IV и 75,5% — с V стадией. У больных сахарным диабетом и диабетической нефропатией вследствие наличия выраженных тубулоинтерстициальных изменений, симпатической нейропатии и ряда других факторов, нарушающих регуляцию эритропоэза и продукцию эритропоэтина (ЭРП), анемия развивается при клубочковой фильтрации ≥90 мл/мин у мужчин и 70 мл/мин у женщин [7]. Патогенез анемии у пациентов с ХБП и роль препаратов ЭРП Развитие анемии у больных ХБП на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) зависит от многих факторов, важнейшими из которых являются супрафизиологический гемолиз, обусловленный влиянием на эритроциты уремического окружения, оккультные (микрокровотечения в желудочно-кишечный тракт) и явные (взятие анализов, пункция артериовенозной фистулы) кровопотери, дефицит железа и витаминов (фолиевая кислота, витамин В12), неадекватный диализ. Однако основную роль играет дефицит эндогенного ЭРП, синтезируемого в почках гормона (фактически фактора роста) с молекулярной массой 30,4 кДа, в отсутствие которого нарушается дозревание эритроидных предшественников в эритроциты. Дефицит ЭРП наиболее выражен у больных с утраченной выделительной функцией почек, и, наверное, неслучайно работа по созданию человеческого рекомбинантного ЭРП (чрЭРП) была инициирована в 1967 г. В. Scribner, одним из создателей артериовенозного шунта, обеспечивающего постоянный сосудистый доступ для проведения хронического гемодиализа. 10-летние усилия ученых ознаменовались созданием чрЭРП, который в конце 1986 г. поступил в клинику и в дальнейшем стал основным средством лечения анемии не только у больных с болезнями почек, но и при многих других заболеваниях. Выделенный в 1977 г. T. Miyake в чистом виде из мочи больных апластической анемией эндогенный ЭРП является гликопротеином, белковая часть ко-

торого состоит из 165 аминокислотных остатков, подвергнутых гликозилированию, с присоединением связанных с азотом (N) углеводородных цепей, несущих несколько свободных отрицательно заряженных остатков сиаловых кислот, стабилизирующих молекулу ЭРП в циркуляции [8]. Именно стабильность молекулы определяет фармакокинетические особенности и, в конечном итоге, эффективность ЭРП. Десиализация молекулы ЭРП происходит в печени, и развитие у диализных больных вирусного гепатита, нарушающего процессы десиализации, сопровождается повышением в сыворотке концентрации эндогенного ЭРП и соответствующим увеличением гемоглобина и гематокрита [9]. Содержание ЭРП в сыворотке возрастает и при гепатитах невирусной (лекарственной) этиологии [10]. В организме человека синтезируется не структурно единая молекула ЭРП, а его изоформы, различающиеся числом сиаловых остатков, что связано с различными механизмами построения ЭРП. Трансляция аминокислотной последовательности находится под строгим генетическим контролем (репликация с участием мРНК), в то время как гликозилирование является посттрансляционным процессом, в ходе которого предсинтезируемые боковые углеводные цепи добавляются к транскрибированному полипептиду. Коммерческие эпоэтины α и β состоят из смеси изоформ (от 9 до 14). Наибольшей эритропоэтической активностью обладает изоформа 14, а изоформы с меньшим числом сиаловых остатков имеют более выраженный аффинитет к рецепторам ЭРП (ЭРПР). Созданные по генно-инженерной технологии и применяемые более 20 лет в клинике эпоэтины α и β синтезируются клетками яичников китайского хомячка, в которые внедрен ген человеческого ЭРП. Аминокислотная последовательность в обоих препаратах одинакова, а некоторые фармакокинетические различия обусловлены большей биодоступностью и более замедленной десиализацией эпоэтина β, что несколько удлиняет период его полувыведения, но заметно не отражается на эритропоэтической активности, которая практически одинакова у эпоэтина α (эпрекс) и эпоэтина β (рекормон) [11]. Одинаковая с эпоэтином α и β аминокислотная последовательность характерна для эпоэтинов ω и Δ, однако первый генерируется почечными клетками детенышей хомяка [12], а второй, впервые изготовленный в Германии, — клетками фибросаркомы [13]. В фибросаркоматозных клетках экспрессия гена ЭРП человека активируется промотором цитомегаловируса. Протеиновые аналоги человеческого ЭРП вводят больным внутривенно (в/в) или подкожно (п/к). Из-за короткого периода полувыведения (6,8 ч — для эпоэтина α, 8,8 ч — для эпоэтина β) в/в введение

51

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 ЭРПР, находится на 19-й хромосоме, а молекулярная масса рецептора составляет 55—56 кДа, но в зависимости от степени гликозилирования может достигать 64—78 кДа. Именно «тяжелые» ЭРПР ответственны за связывание и инициацию внутриклеточного сигнала [21]. Эмбрионы мышей, нокаутированных по гену ЭРПР, погибают на 10,6—13,5-й день эмбриогенеза [22], а в культуре эритроидных предшественников эритропоэз обрывается на стадии образующих колонии эритроидных единиц (КОЕэ). Более ранние стадии эритропоэза обеспечиваются тромбопоэтином, фактором стволовых клеток (ФСК), интерлейкинами-3 и 11, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Число ЭРПР на бурстобразующих эритроидных единицах (БОЕэ) не превышает 300 на 1 клетку, но достигает 1100 на КОЕэ и эритробластах. На ретикулоцитах ЭРПР практически отсутствуют [23]. Интенсивность экспрессии ЭРПР контролирует чувствительность эритроидных предшественников к ЭРП, который увеличивает синтез гемоглобина в отдельном эритроците и супрессирует апоптоз пролиферующих эритроидных клеток [24]. Одна молекула ЭРП взаимодействует на мембране эритроидных клеток с двумя ЭРПР, формируя гомодимер [25], вызывающий активизацию внутриклеточного сигнала, осуществляемую фосфорилированием янус-киназой-2 (JAK-2) протеинов, ассоциированных с ЭРПР. Дальнейшее проведение сигнала происходит через JAK/STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), Ras/MAP (Ras protein/Mitogen Activated Kinase), фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-kinase) и протеинкиназу С. Сигнал прерывается дефосфорилированием ЭРП и JAK-2 [26]. После начала сигнала комплекс ЭРП—ЭРПР интернализируется и деградирует, в результате чего утрачивается возможность взаимодействия ЭРПР с другими молекулами ЭРП. По сравнению с эпоэтином β сродство Мирцеры к растворимым ЭРПР снижено в 50 раз [27], она медленнее связывается с рецепторами, но гораздо быстрее высвобождается из комплекса Мирцера—рецептор и, стимулируя рецепторы, не вызывает интернализации ЭРПР. Таким образом, одна молекула препарата способна взаимодействовать с несколькими парами рецепторов и этого оказывается достаточно, чтобы возбудить внутриклеточный сигнал [28]. В эксперименте и клинике Мирцера зарекомендовала себя высокоэффективным безопасным стимулятором эритропоэза. В опытах на мышах подкожное однократное введение Мирцеры в дозе 20 мкг/кг сопровождалось в 2 раза более высоким ретикулоцитозом, чем введение эпоэтина [29]. У 42 здоровых испытуемых введение Мирцеры по 3 мкг/кг в область живота, плеча или бедра вызывало одинаковый ретикулоцитарный ответ на фоне пролонгированного периода полувыведения

необходимо производить через день, поскольку удлинение интервала между введением и снижение концентрации чрЭРП в сыворотке <50 ЕД/мл могут вызвать апоптоз эритроидных предшественников. При п/к введении период выведения составляет 19,4 и 24,2 ч, что позволяет вводить эпоэтин β (рекормон) 1 раз в неделю или даже 1 раз в 2 нед [14]. Такая схема введения с использованием шприц-ручки особенно удобна для больных с преддиализной стадией ХПН и пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Уже упоминалось, что число остатков сиаловых кислот определяет фармакокинетику чрЭРП. Этот принцип с успехом воплощен в препарате дарбэпоэтин α, в котором вместо 14 (эпрекс) насчитывается до 22 остатков сиаловых кислот, что хотя и не влияет на взаимодействие молекулы со специфическим рецептором, но удлиняет период полувыведения до 25,3 ч при в/в введении препарата и до 48,8 ч — при п/к. Молекулярная масса дарбэпоэтина α увеличена за счет дополнительных карбогидратных цепей до 37,1 кДа, а содержание углеводов в молекуле — до 52% [15]. В эндогенном ЭРП соответствующие значения составляют 30,4 кДа и 40%. Дарбэпоэтин α позволяет достигать целевых значений гемоглобина и поддерживать их у больных, находящихся на диализе, при введении 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед [16]. Назначение дарбэпоэтина α 1 раз в 4 нед позволяло поддерживать целевые значения гемоглобина у 83% больных как с преддиализной ХПН [17], так и у пациентов на лечении диализом [18]. Активатор ЭРПР длительного действия (Мирцера) Совершенно другой принцип применен при создании активатора ЭРПР длительного действия (Мирцера). По технологии, разработанной компанией «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», на предприятиях которой 15 лет назад был создан препарат рекормон, широко используемый в России с 1991 г., к молекуле эпоэтина β посредством амидной связи между N-концевой аминогруппой или σ-аминогруппой лизина (Lys45 или Lys52) присоединен метоксиполиэтиленгликоль — вещество с молекулярной массой 30 кДа, практически удвоившее молекулярную массу объединенной молекулы. Пегилирование молекулы ЭРП, как и пегилирование других протеинов, например интерферона, увеличило период полувыведения Мирцеры до 130 ч [19], позволяя пролонгировать интервалы между введениями препарата. Второй особенностью пегилированного эпоэтина β (торговое название «Мирцера») является его взаимодействие со специфическими рецепторами. ЭРПР, клонированный в 1989 г. [20], содержит 508 аминокислотных остатков и состоит из внеклеточного домена, реагирующего с лигандом, небольшого трансмембранного (23 аминокислотных остатка) и внутриклеточного домена. Ген, кодирующий

52

длительностью 160—164 ч. Отношение клиренс/биодоступность составляло 0,64—0,68 мл/ч/кг [30]. В многоцентровом исследовании ARSTOS (Administration of C.E.R.A. in CKD Patients to Treat Anemia with Twice-Monthly Schedule) из 324 больных с III и IV стадией ХБП 162 получали C.E.R.A. и столько же дарбэпоэтин α. C.E.R.A. вводили п/к 1 раз в 2 нед, дарбэпоэтин α — 1 раз в неделю в течение 28 нед (коррекционный период — 18 нед, поддерживающий — 10). В дальнейшем больным в течение 24 нед вводили C.E.R.A. 1 раз в месяц, а дарбэпоэтин α 1 раз в 2 нед. Эритропоэтический ответ зарегистрирован у 97,5%, получавших C.E.R.A., и у 96,3% пациентов, лечившихся дарбэпоэтином α. Прирост гемоглобина составил соответственно 2,15 и 2,0 г/дл. В поддерживающей фазе введение C.E.R.A. 1 раз в 4 нед стабилизировало уровень гемоглобина, так же как и назначение дарбэпоэтина α 1 раз в 2 нед [31]. В другом исследовании у больных, ранее не получавших стимулирующих эритропоэз препаратов, Мирцеру вводили п/к 1 раз в неделю, 1 раз в 2 и 1 раз в 3 нед. Уровень гемоглобина в крови составил соответственно 11,2; 11,6 и 11,7 г/дл, доза препарата равнялась 0,15; 0,30 и 0,60 мкг/кг/нед [32]. У получавших Мирцеру пациентов не ускорялось прогрессирование ХПН. Заметно чаще эффективность C.E.R.A. оценивалась у больных на ЗПТ. В двух исследованиях сравнивался эритропоэтический ответ при в/в и п/к введении препарата. В первом из них 137 больным, получавшим в/в эпоэтины α или β, назначали внутривенно Мирцеру 1 раз в неделю, 2 нед или 4 нед в дозе 0,27; 0,53 или 0,8 мкг/кг/нед. У пациентов всех групп сохранялся стабильный уровень гемоглобина вне зависимости от интервала между введениями [33]. Во втором исследовании Мирцеру вводили п/к больным, ранее получавшим эпоэтины в/в [34]. Медиана изменения гемоглобина в течение 6 нед составила 0,11 г/дл и не зависела от кратности п/к инъекций. Таким образом, способ введения не оказывал влияния на эритропоэтический эффект Мирцеры. К настоящему времени закончены еще 3 исследования по оценке эффективности Мирцеры при коррекции анемии у больных на гемо- или перитонеальном диализе. В исследовании MAXIMA [35], охватывающем 673 больных, 226 продолжали получать в/в эпоэтины, 223 в/в вводили Мирцеру с интервалом в 2 нед и 224 — с интервалом 4 нед. Изменения в содержании гемоглобина за 24-недельный период наблюдения не различались у больных всех 3 групп. Схожим было и число побочных реакций, что свидетельствует о безопасности C.E.R.A. В почти аналогичных по дизайну двух других исследованиях, включавших 908 пациентов, подтверждены высокая эффективность и безопасность Мирцеры при п/к и в/в введении [36]. В исследовании AMICUS (n=181) были установлены одинаковые эф-

фективность и безопасность в/в введения эпоэтина 3 раза в неделю и мирцеры — 1 раз в 2 нед [37]. Суммарно, по данным различных исследований, безопасность применения Мирцеры специально исследована у 1789 больных разного возраста, пола, расовой принадлежности. Частота нежелательных реакций (артериальная гипертензия, диарея, головная боль, боль в спине, конечностях и т.д.) оказалась практически такой же, как у 948 пациентов группы сравнения, лечившихся эпоэтинами. Пол и возраст больных также не влияли на эритропоэтическую эффективность Мирцеры [38]. Согласно международным и национальным рекомендациям [39], включая опубликованные уже в 2008 г. [40], целью коррекции анемии у больных с IV и V стадиями ХБП является поддержание гемоглобина не ниже 11 г/дл. Верхняя граница строго не оговаривается, но не должна превышать 12,0 г/дл у пожилых больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, сосудистыми протезами. При сочетании ХБП с заболеваниями, ассоциированными с системной или локальной гипоксией, целесообразно достижение более высоких целевых значений гемоглобина, но конечную эффективность лечения определяет не только это. Впервые S. Fishbane и S. Berus [41] обратили внимание на то, что у 90% больных, находящихся на лечении диализом, уровень гемоглобина не остается стабильным, а целевые значения его колеблются, причем на каждого больного в год приходится 3,1 отклонения, а их амплитуда достигает 2,51 г/дл. В последующем выяснилось, что отклонения, особенно в сторону снижения, сочетаются с большей частотой сопутствующей патологии, госпитализаций [42] и даже летальности [43]. Фармакокинетика Мирцеры однотипна как при п/к, так и в/в введении [44], что обеспечивает стабильный без выраженных колебаний уровень гемоглобина. По результатам анализа исследований AMICUS, MAXIMA и PROTOS установлено, что у 65,5—75,6% пациентов, лечившихся Мирцерой, амплитуда колебаний уровня гемоглобина не превышала 1%. У препаратов сравнения стабильность гемоглобина обеспечивалась в 67,0—72,2% случаев [45]. Стабильный уровень гемоглобина избавляет от необходимости корригировать дозу препарата, экономя время персонала. Фактически Мирцеру можно вводить всего 12 раз в 1 год. Затраты времени на введение корригирующих анемию препаратов определяют в значительной степени общую стоимость ЗПТ. По данным B. Schiller и соавт. [46] и U. Saneressig и соавт. [47], на введение эпоэтинов 98 больным на диализе за год суммарно тратится: в Германии — 78 рабочих дней, в Великобритании — 113, в США — 112. В денежном выражении эти затраты составляют 17 031 евро, 18 739 фунтов стерлингов и 48 661 американский доллар.

53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

Ф а р м а к о т е р а п и я

Соответствие доз эпоэтинов, ранее применяемых пациентами, дозам Мирцеры при смене терапии

изводится по схеме, приведенной в таблице. Введение Мирцеры должно Эпоэтины Доза при п/к или в/в введении Доза Мирцеры, мкг/мес осуществляться медперсоналом, Эпоэтины α и β, ЕД/нед <8000 120 но может производиться при ис8000—16 000 200 пользовании шприц-тюбиков са>16 000 360 мим больным или его родственДарбэпоэтин α, мкг/нед <40 120 никами. Не рекомендуется назна40—80 200 чать препарат детям и подросткам >80 360 до 18 лет. Применение Мирцеры у беременных не изучалось. При полном переходе на лечение Мирцерой с кратАвстралийские ученые [48] рассматривают ностью введения 1 раз в течение 4 нед экономия вреC.E.R.A. как пример применения нанотехнологий мени персонала в пересчете на 100 больных составив медицине. ла бы в Германии 43 дня и в Великобритании — 37, Новые возможности коррекции анемии а расходы центров гемодиализа сократились бы на В заключительной части статьи хотелось бы ко58 и 35% соответственно. ротко остановиться на разрабатываемых принципиПодводя итоги изучения стимулятора эритропоэально новых методах коррекции анемии у больных за III поколения, следует признать, что созданная с различной патологией, включая ХБП. В настоящее фирмой «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» Мирцера являвремя первые фазы испытаний проходят препараты, ется препаратом с уникальными фармакокинетичев которых молекулы ЭРП объединены с человеческими свойствами, позволяющими поддерживать стаским альбумином, Fc-участком молекулы IgG, мобильный уровень гемоглобина у больных ХБП IV и V ноцитарным Г-КСФ (ГМ-КСФ) [49], однако посстадии при введении препарата 1 раз в 4 нед. Препарат ледний индуцирует у экспериментальных животных одинаково эффективен у больных различного пола образование анти-ГМ-КСФ-ЭРП-антител [50]. и возраста, а также у пациентов разной расовой приCTNO528 — структурно отличная от ЭРП, но обланадлежности. Сахарный диабет не снижает эритроподающая ЭРП-миметическими свойствами молекуэтическую активность Мирцеры. Ее использование ла, оказалась способной увеличивать число ретикупозволяет экономить рабочее время персонала центлоцитов и гемоглобин у животных и испытуемых ров диализа и уменьшать стоимость лечения больных. людей в той же степени, что и дарбэпоэтин [51]. Мирцера, зарегистрированная в России в марте Проводятся испытания молекул ЭРП, которые по2008 г., выпускается в виде готового раствора падают в организм в виде аэрозоля, трансдермально в шприц-тюбике (50 мкг/0,3 мл; 75 мкг/0,3 мл; или через желудочно-кишечный тракт [52].

100 мкг/0,3 мл; 150 мкг/0,3 мл; 200 мкг/0,3 мл), коБолее 10 лет назад было установлено, что циклиторые следует хранить в холодильнике, но не замоческие пептиды, содержащие не более 20 аминокисраживать. Мирцера может храниться и при комнатлотных остатков, способны взаимодействовать ной температуре, при этом активность препарата не с ЭРПР и инициировать внутриклеточный сигнал, снижается. Однако необходимо помнить, что стимулирующий эритропоэз. Один из таких ЭРПпри комнатной температуре время хранения не пептидов, hematide, стимулировал эритропоэз не должно превышать 30 дней. После назначения претолько у экспериментальных животных и здоровых парата уровень гемоглобина следует контролировать испытуемых, но и у больных ХБП. Особенно важно, каждые 2 нед, варьируя в случае необходимости дочто hematide не взаимодействует с анти-ЭРП-антизу. По достижении целевых значений содержание гетелами и его можно применять у больных с парцимоглобина контролируют каждые 1—2 мес. альной красноклеточной аплазией. Стартовая доза Мирцеры при п/к и в/в введении Еще одним перспективным направлением являнаивным (ранее не получавшим терапию эпоэтинаются попытки ингибировать пролилгидроксилазу ми) больным составляет 0,60 мкг/кг каждые 2 нед. и таким образом стабилизировать активность HIFПри приросте гемоглобина <1,0 г/дл в течение 1 мес фактора, индуцируемого гипоксией. Как известно, дозу увеличивают на 25%. В противоположной ситупервым этапом транскрипции гена ЭРП является акации (увеличение гемоглобина >2,0 г/дл/мес) дозу тивация HIF, открытого в 1991 г. [53], расположенноуменьшают на 25%. После отмены препарата гемого в 3'-фланкирующей области ДНК на расстоянии глобин снижается со скоростью 0,35 г/дл/нед. При 120 пары оснований (вр) от сайта полиадинировадостижении целевого уровня гемоглобина Мирцеру ния. HIF, клонированный G. Wang и G. Semenza можно вводить всего 1 раз в месяц, но при этом дозу в 1999 г., представляет собой гетеродимер, состояпрепарата необходимо удвоить. Перевод больных, щий из α- и β-субъединиц, которые постоянно эксполучавших эпоэтины, на лечение Мирцерой пропрессируются в ткани почек. В нормальных условиях

54

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 обе субъединицы быстро подвергаются деградации (α-субъединица менее стабильна), но при гипоксии деградация α-субъединицы замедляется и образующийся после объединения с β-субъединицей активный HIF-комплекс связывается с комплементарным сайтом усиливающего (enhancer) участка гена, вызывая увеличение продукции ЭРП. Инактивация HIF осуществляется тремя пролилгидроксилазами (PHD1—3), активность которых снижается при низком напряжении О2 в ткани почек [54]. Снижение активности HIF-α-гидроксилаз стабилизирует HIF. На каталическую активность PHD влияют не только кислород, но и железо и 2-оксоглутарат [55], а гидроксилирование HIF предупреждается созданием дефицита железа или введением аналогов 2-оксоглутарата. Аналог 2-оксоглутарата был первоначально создан для уменьшения фиброза в органах [56], но оказался способным стимулировать эритропоэз in vivo [57], в том числе у здоровых испытуемых и у больных с ХБП [58]. Опасность применения этого инги-

битора (FG-2216) заключается в его способности увеличивать экспрессию 100 других генов, в том числе сосудистого эндотелиального фактора роста [59], который может усиливать опухолевый рост.

GATA-1—6 — семейство транскрипционных факторов, содержащих стабильные нуклеозидные последовательности, из которых GATA-4 играет ведущую роль в экспрессии гена ЭРП и переключении печеночного эритропоэза плода в почки взрослого человека [60]. GATA-2 ингибирует транскрипцию гена и синтеза ЭРП. Молекула К-11706, потребляемая перорально, взаимодействуя с GATA, способна увеличивать продукцию ЭРП и корригировать анемию у мышей, индуцированную интерлейкином-1β и фактором некроза опухоли α. Более отдаленной перспективой является генная терапия, лишенная побочных эффектов ЭРП, однако она требует разработки методов контроля скорости секреции ЭРП и уверенности в отсутствии онкогенных эффектов ЭРП-генов.

1. Astor B., Muntner P., Levin A. et al.

Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (19881994). Arch Intern Med 2002;162:1401—8.

2. Lysaght M. Maintenance dialysis population dynamics: current trends and longterm implications. Am J Soc Nephrol 2002;13(Suppl 1):37—40.

3. Coresh J., Astor B., Greene T. et al.

Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population. Am J Kidney Dis 2003;41:1—12.

4. Jones C., McQuillian G., Kusek J. et al.

Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 1998;32:992—9.

5. Grassman A., Gioberge S., Moeller S., Brown G. ESRD patients in 2004: global overview of patients numbers, treatment modalities and associated trends. Nephrol Dial Transplant 2005;20:2587—93.

6. McClellan W., Jurkovitz C., Abramson J. The epidemiology and control of anemia among pre-ESRD patients with chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 2005;35(Suppl 3):58—65.

7. Thomas M. Anemia in diabetes: marker or mediator of microvascular disease? Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:20—30.

8. Fisher J. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med (Maywood) 2003;228:1—14.

9. Minar E., Zazgornik J., Bayer P. Hematologic changes in patients under long-term hemodialysis and hemofiltration treatment with special reference to serum concentrations of folic acid and vitamin B 12 [in German]. Schweiz Med

Wochenschr 1984;114:48—53.

10. Brown S., Caro J., Ersly A., Murroy T. Spontaneus increase in erythropoietin and hematocrit value associated with transient liver enzyme abnormalities in an anephric patient undergoing hemodialysis. Am J Med 1980;68:280—4.

11. Николаев А.Ю., Клешков П.В., Лашутин С.В. Сравнение эффективности различных препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина при почечной анемии. Клин фармакол тер 1993;(3):30—3.

12. Acharya V., Sinha D., Almeida A., Pathare A. Effect of low dose recombinant human omega erythropoietin (rHuEPO) on anemia in patients on hemodialysis. J Assoc Physicians India 1995;43:539—42.

13. Kwan J., Pratt R. Epoetin delta, erythropoietin produced in a human cell line in the management of anemia in predialysis chronic kidney disease patients. Curr Med Res Opin 2007;23:307—11.

14. Grezszczak W., Sulowicz W., Rutkowski B. et al. European Collaborative Group. The efficacy and safety of onceweekly and once-for two weekly subcutaneous epoetin beta in peritoneal dialysis patients with chronic renal anemia.

Nephrol Dial Transplant 2005;20:936—44.

15. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Рекормон (эпоэтин β) в лечении анемии у больных, находящихся на программном гемодиализе. Врач 2005;(2):37—40.

16. Macdougall I., Padni D., Jang G. Pharmacology of darbepoetin alfa. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 4):2—9.

17. Disney A., Jersey P.D., Kirkland G. et al.

Darbepoetin alfa administered monthly maintains haemoglobin concentrations in

55

patients with chronic kidney disease not receiving dialysis: a multicenter open-label Australian study. Nephrology (Carlton) 2007;12:95—101.

18. Jadoul M., Yanrenterghem Y., Foret M. et al. Darbepoetin alfa administered once monthly maintains haemoglobin levels in stable dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19:898—903.

19. Macdougall I., Robson R., Opatrha S. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and subcutaneous continuous erythropoietin receptor activator (CERA) in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1211—5.

20. Jones S., Andrea A., Haines L., Wong G. Human erythropoietin receptor: cloning expression and biologic characterization.

Blood 1990;76:31—5.

21. Sawyer S., Hankins W. The functional form of the erythropoietin receptor is a 78kDa protein: correlation with cell surface expression, endocytosis and phosphorylation. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:6849—53.

22. Kierran M., Perkins A., Orkin S., Zon L. Trombopoietin rescues in vitro erythroid colony formation from mouse embryos lacking the erythropoietin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93;9126—31.

23. Broudy V., Lin N., Brice M. et al.

Erythropoietin receptor characteristics on primary human erythroid cells. Blood 1991;77:2583—90.

24. Boundurant M., Lind R., Konry M., Ferguson M. Control of globin gene transcription by erythropoietin in erythroblasts from friend virus infected mice. Mol Cell Biol 1985;5:675—83.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 25. Phiolo J., Aoki H., Arakawa T. et al.

Dimerization of the extracellular domain of the erythropoietin (EPO) receptor by EPO: one high-affinity and one low-affinity interaction. Biochemistry 1996;35:1681—91.

26. Klingmuller U., Lorenz U., Cantey L. et al. Specific recruitment of SH PTP1 to the erythropoietin receptor causes inactivation of JAK 2 and termination of proliferative signals. Cell 1995;80:729—38.

27. Jarsch M., Brandt M., Lanzendörfer M., Haselbeck A. Comparative erythropoietin receptor binding kinetics of C.E.R.A. and epoetin-beta determined by surface plasmon resonance and competition binding assay. Pharmacology 2008;81(1):63—9.

28. Gross A., Lodish H. Cellular trafficking and degradation of erythropoietin and novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). J Biol Chem 2006;281:2024—32.

29. Tare N., Pill J. Haselbeck A. Preclinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of CERA (continuous erythropoietin receptor activator), a new erythropoietic agent for anaemia management in patients with kidney disease (abstr).

Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):166.

30. Fishbane S., Pannier A., Liogier X. et al.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of methoxy polyetylen glycolepoetin beta are unaffected by the site of subcutaneous administration. J Clin Pharmacol 2007;47:1390—7.

31. Macdougall I., Walker R., Provenzano R. et al. C. E. R. A. corrects anemia in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of randomized clinical trial.

Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:337—47.

32. Provenzano R., Besarab A., Macdougall I. et al. The continuous erythropoietin receptor activator (C. E. R. A.) corrects anemia at extended administration intervals in patients with chronic kidney disease not on dialysis: results of phase II study. Clin Nephrol 2007;67:306—17.

33. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al.

Revised European Best Practice Guidelines for management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 2):1—47.

34. Besarab A., Salifu M., Lunde N. et al.

Efficacy and tolerability intravenous continuous erythropoietin receptor activator: a 19 week phase II multicenter, randomized, open-label, dose-finding study with a 12month extension phase in patients with chronic kidney disease. Clin Ther 2007;29:629—39.

35. Levin N., Fishbane S., Valdes F. et al.

Intravenous methoxy polyethylen glycolepoetin beta for haemoglobin control in patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomized non-inferiority trial (MAXIMA). Lancet 2007:370:1415—21.

36. Sulowitz W., Locatelli F., Ryckelynck J.

et al. Once-monthly subcutaneous C. E. R. A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1—10.

37. Klinger M., Arias M., Vargemezis V. et al.

Efficacy of intravenous methoxy polyethylene glycol-epoetin beta administered every 2 weeks compared with epoetin administered 3 times weekly in patients treated by hemodialysis or peritoneal dialysis: a randomized trial. Am J Kidney Dis 2007;50:989—1000.

38. Levin N., Imbasciati E., Combe C. et al.

Adequate Hb levels are maintained with IV C. E. R. A. (continuous erythropoietin receptor activator) administered up to once monthly in dialysis patients irrespective of age, gender, diabetic status (abstract). J Am Soc Nephrol 2006;17:619.

39. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия 2006;(3):3—19.

40. Canadian Society of Nephrology Clinical Practice Guidelines for the management of anemia associated with chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2008;(110):1—24.

41. Fishbane S., Berus J. Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin.

Kidney Int 2005;68:1337—43.

42. Ebben J., Gilbertson D., Foley R., Collins A. Hemoglobin level variability associations with comorbidity, intercurrent events and hospitalization. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205—10.

43. Gilbertson D., Ebben J., Foley R. et al.

Hemoglobin level variability associations with mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:133—8.

44. Chanu P., Gleschke R., Dougherty F. Pharmacokinetics of C. E. R. A. and stable maintenance of hemoglobin (Hb) levels with once-monthly dosing in patients with chronic kidney disease (CKD) (abstr).

Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 6):342.

45. Sulowitz W., Locatelli F., Ryckelynck J. et al. Once-monthly subcutaneous C. E. R. A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted from epoetin one to three times weekly. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1—10.

46. Schiller B., Doss S., De Cock E. et al.

Activity based cost analysis of in-center anemia treatment in hemodialysis patients.

NKF 2007 Spring Clinical Meeting.

Orlando, 2007. Abstr 248.

47. Saneressig U., Sapede C., De Cock E. Time and cost for anemia management with erythropoietic stimulating agent in patients on hemodialysis (abstr). Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 6):347—8.

56

48. Panchapakesan U., Sumual S., Pollock C. Nanomedicines in the treatment of anemia in renal disease: focus on CERA (continuous erythropoietin receptor activator). Int J Nanomedicine 2007;2:33—8.

49. Coscarella A., Liddi R., Bach S. et al.

Pharmacokinetic and immunogenic behavior of three recombinant human GM-CSF-EPO hybrid proteins in cynomolgus monkeys. Mol Biotechnol 1998;10:115—22.

50. Coscarella A., Liddi R., Loreto M. et al.

The rhGM-CSF-EPO hybrid protein MEN 11300induces anti-EPO antibodies and severe anaemia in rhesus monkeys.

Cytokine 1998;10:964—9.

51. Bugelski P.J., Capocasale R.J., Makropoulos D. et al. CNTO 530: molecular pharmacology in human UT-7EPO cells and pharmacokinetics and pharmacodynamics in mice. J Biotechnol 2008;134(1-2):171—80.

52. Maitani Y., Moriya H., Shimoda N. et al.

Distribution characteristics of entrapped recombinant human erythropoietin in liposomes and its intestinal absorption in rats. Int J Pharm 1999;185:13—22.

53. Beck I., Ramirez S., Weinmann R. et al.

Enhancer element at 3' - flanking region controls transcriptional response to hypoxia in the human erythropoietin gene. J Biol Chem 1991;266:15563—6.

54. Epstein A., Gleadle J., McNeil L. et al.

C. elegans EGL-9 and mammalian homoloques define a family of dioxygenases that regulate HIF prolyl hydroxylation.

Cell 2001;107:43—54.

55. Bruegge K., Jelkmann W., Metzeu E. Hydroxylation of hypoxia-inducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF-hydroxylases. Curr Med Chem 2007;14:103—12.

56. Baader E., Tschank G., Baringhaus K.H. et al. Inhibition of prolyl 4-hydroxylase by oxalyl amino acid derivates in vitro in isolated microsomes and in embryonic chicken tissue. Biochem J 1994;300:525—30.

57. Safran M., Kim W. O'Connell F. et al.

Mouse model for noninvasive imaging of HIF prolyl hydroxylase activity: assessment of an oral agent that stimulated erythropoietin production. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:105—10.

58. Wiecek A., Piecha G., Ignacy W. et al.

Pharmacological stabilization of HIF increases hemoglobin concentration in anemic patients with chronic kidney disease (abstract). Nephrol Dial Transplant 2005;20(Suppl 5):195.

59. Maxwell P. HIF-1 an oxygen response system with special relevance to the kidney.

J Am Soc Nephrol 2003:14:2712—22.

60. Dame C., Sola M., Lim K. et al.

Hepatic erythropoietin gene regulation by GATA-4. J Biol Chem 2004;279:2955—61.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ У ЖЕНЩИН Н.Б. Гордовская Кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Надежда Борисовна Гордовская kor_vdm@rambler.ru Для корреспонденции: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4, кафедра нефрологии и гемодиализа В статье рассматриваются вопросы скрининга, диагностики и лечения бессимптомной бактериурии (ББ) у женщин, в том числе в период беременности. ББ выявляется у 2—11% беременных женщин и является фактором риска развития в 30—40% случаев острого гестационного пиелонефрита. Профилактическая антибактериальная терапия ББ предотвращает развитие пиелонефрита у 70—80 % женщин.

THERAPEUTIC TACTICS IN THE DETECTION OF ASYMPTOMATIC BACTERIURIA IN WOMEN N.B. Gordovskaya Department of Nephrology and Hemodialysis, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy Contact: Nadezhda Borisovna Gordovskaya kor_@rambler.ru The paper considers the matters of screening, diagnosis, and treatment of asymptomatic bacteriuria in women including those during pregnancy.

Key words: UTI (urinary tract infection), asymptomatic bacteriuria, pregnancy, treatment, phytotherapy, HMP (herbal medicinal product), Canephron N там и нередко латентным или рецидивирующим течением инфекции во время беременности. Проведенные в последние годы контролируемые исследования убедительно показали необходимость раннего выявления и лечения ББ у беременных женщин, так как у 30—40% из них с не леченной до беременности ББ развивается острый гестационный пиелонефрит (чаще во II и III триместрах). Кроме того, ББ может приводить к преждевременным родам, развитию анемии беременных, преэклампсии, гипотрофии новорожденного и внутриутробной гибели плода [1, 3]. Профилактическая антибактериальная терапия ББ снижает вероятность возникновения острого пиелонефрита у 70—80% беременных [3, 4, 6]. Бессимптомная бактериурия ББ — наличие двух последовательных (обычно выполненных с промежутком в 1 нед) положительных результатов бактериологического исследования мочи (≥105 КОЕ/мл), при которых был выявлен один и тот же штамм возбудителя ИМП при отсутствии клинической симптоматики заболевания.

Введение Мочевая инфекция, которая определяется как «состояние, отражающее внедрение микроорганизмов в ранее стерильную мочевую систему», широко распространена среди женщин детородного возраста и в общей популяции беременных может достигать 8% [1—4]. Во время беременности мочевая инфекция может проявляться бессимптомной бактериурией (ББ), острым циститом, острым пиелонефритом или обострением хронического пиелонефрита. Наличие инфекции мочевыводящих путей (ИМП) у беременных повышает риск развития акушерских и неонатальных осложнений [1, 2, 5 ]. Несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике ИМП, данная проблема остается по-прежнему актуальной, особенно у женщин в период беременности. Это обусловлено ограниченным выбором антимикробных препаратов из-за их возможного трансплацентарного перехода и неблагоприятного влияния на плод, развитием резистентности возбудителей к ранее применяемым препара-

57

Ф а р м а к о т е р а п и я

Ключевые слова: инфекция мочевых путей, бессимптомная бактериурия, беременность, лечение, фитотерапия, лекарственные препараты из растительного сырья, Канефрон Н

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 торых преобладают различные штаммы E. coli (до 80%); реже встречаются стафилококки, энтерококки, прочие возбудители, что подтверждается результатами многочисленных исследований, в том числе проведенными и в акушерской клинике. Персистированию бактериурии способствуют как особенности организма «хозяина» (дефекты местных защитных механизмов — недостаточная выработка нейтрализующих антител), так и микроорганизма, обладающего определенным набором факторов вирулентности (адгезины, гемолизин, К-антиген и др.). Диагностика Основу диагностики составляют детальный анамнез и тщательное обследование. Знакомство с анамнезом может выявить факторы, предрасполагающие к развитию ББ (см. выше). Характерных жалоб, а также признаков, выявляемых при физическом обследовании, для ББ не описано. Для диагностики ББ необходимо выполнение бактериологического анализа мочи (определение возбудителя, микробного числа, чувствительности к антибиотикам). Основными критериями ББ являются: • бактериурия ≥ 105 КОЕ/мл в двух последовательных пробах мочи, собранной с соблюдением правил гигиены, взятых с интервалом не менее 24 ч (обычно 3—7 сут), при обнаружении одного и того же вида бактерий; • отсутствие клинических признаков инфекции; • лейкоцитурия (возможна). При инфекциях, вызванных S. saprophyticus и разновидностями Candida, нижней границей ББ признается ≥104 КОЕ/мл. Низкая ББ обычно вызвана медленным ростом некоторых уропатогенных штаммов, таких как S. saprophyticus. ББ у большинства женщин может быть выявлена уже при первом визите к врачу в ранние сроки беременности, лишь примерно у 1% из них она развивается в более поздние сроки. При обнаружении ББ необходимо учитывать возможности несоблюдения гигиены при заборе мочи, особенно если обнаруживаются различные возбудители или неуропатогенные микроорганизмы. Кроме того, следует иметь в виду возможность наличия у беременных женщин бактериального вагиноза, своевременно не диагностированного акушерамигинекологами. Среди беременных группы риска бактериальный вагиноз отмечают в 28—35% случаев [5]. Лечение ББ в ранние сроки беременности предотвращает развитие гестационного пиелонефрита в 70— 80% наблюдений и в 5—10% всех случаев недонашивания [2]. В исследовании, проведенном E. Gratacos и соавт. [4], ББ была выявлена у 77 из обследованных 1652 беременных женщин. У 28% пациенток, не получавших лечения ББ, развился острый пиелонефрит (против 2,8% среди леченых). После начала скринин-

Бактериурия часто обнаруживается у женщин в преклонном возрасте (приблизительно у 25% исследованных), у больных сахарным диабетом, артериальной гипертонией и др. Распространенность ББ в популяции женщин в возрасте 15—34 лет составляет примерно 3%, а среди беременных — 6%, варьируя от 2 до 11% и более, в зависимости от социальноэкономического положения. Несмотря на многочисленные исследования, все еще не существует единого мнения в отношении природы и значения ББ. Считается, что у большинства пациенток бактериурия отражает колонизацию периуретральной области, однако не исключено, что она является и проявлением (признаком) латентно протекавшей ранее ИМП. В отсутствие отягчающих факторов, таких как структурные изменения в мочеполовой системе, лечение иммунодепрессантами, урологические вмешательства и другие, ББ не имеет существенного клинического значения и не требует лечения. Однако крайне важно своевременное выявление и лечение ББ у беременных женщин уже на ранних сроках, так как несмотря на отсутствие клинических проявлений, создающее обманчивое впечатление благополучия, ББ ассоциирована с высокой частотой акушерских осложнений: преждевременных родов, преэклампсии, антенатальной гибели плода, гипотрофии новорожденного. Беременные женщины, имеющие ББ, представляют собой группу высокого риска для развития острого цистита, гестационного пиелонефрита не только в дородовый, но и в послеродовый периоды [1, 3, 4, 6, 7]. Скрининг Скринингу на выявление ББ подлежат все беременные женщины, родильницы, а также пациентки, планирующие беременность, если в общем анализе мочи у них констатируют изолированную бактериурию в отсутствие клинических признаков инфекции. Рекомендуемые методы скрининга: • расспрос, знакомство с анамнезом — выявление факторов, способствующих нарушению уродинамики, предрасполагающих к появлению бактериурии (врожденные урологические аномалии, гидронефроз, нефролитиаз, ранее перенесенная ИМП, инструментальные вмешательства на мочевых путях, применение цитостатиков, сексуальная активность и др.); • общий анализ мочи — обнаружение бактериурии в отсутствие лейкоцитурии (иногда возможна незначительная), эритроцитурии, протеинурии; • ультразвуковое исследование почек для исключения причин, способствующих нарушению внутрипочечной уродинамики Этиология и патогенез Наиболее частыми возбудителями ББ являются микроорганизмы группы энтеробактерий, среди ко-

58

га на выявление ББ ежегодная частота развития гестационного пиелонефрита снизилась с 1,85 до 0,48%. Лечение Беременные женщины, страдающие ББ, представляют группу высокого риска развития острого цистита и гестационного пиелонефрита, поэтому наличие ББ у беременных служит показанием к назначению антибактериальной терапии. Целью лечения является эрадикация возбудителя. При выборе антимикробного препарата следует учитывать его безопасность для плода, низкий уровень антибиотикорезистентности в отношении основных возбудителей в регионе, длительность сохранения концентрации антибиотика в моче. Лечение целесообразно проводить после 10—12 нед беременности (из-за возможного тератогенного влияния препарата). Для обеспечения усиленного диуреза, способствующего вымыванию бактерий и других примесей (слизи, солей), назначают обильное питье (диурез не менее 1—1,2 л/сут). Лекарственные средства, использующиеся для лечения ББ у беременных, представлены в таблице. Препаратами выбора являются: пероральные цефалоспорины II и III поколения (цефалексин, цефиксим, цефтибутен, цефуроксим аксетил) или нитрофураны (фуразидин, фурамаг), фосфомицин трометамол, амоксициллин/клавуланат (препарат резерва) [5, 8]. В связи с высоким уровнем устойчивости E. coli к ампициллину (37%), по данным многоцентрового исследования, проведенного в различных регионах России, последний не рекомендуют применять для лечения ИМП без уточнения его чувствительности к выделенным микроорганизмам [9, 10]. Несмотря на длительное (свыше 60 лет) использование нитрофуранов в медицине, уровень резистентности к нему штаммов E. coli и S. saprophyticus остается низким [9]. Отсутствие тератогенных свойств фуразидина (фурагина) подтвержено в популяционных исследованиях у 61 000 женщин [11]. Новая пероральная форма фурагина растворимого — фурамаг (фуразидина калиевая соль + магния карбонат основной) обладает лучшей биодоступностью и большей концентрацией в моче, что оказывает более выраженный терапевтический эффект и может применяться в более низких дозах, чем фурагин. Пенициллины и нитрофураны рекомендовано принимать с растительными препаратами, закисляющими мочу для усиления их действия (клюквенный или брусничный морс). Эффективным является и фосфомицин трометамол (монурал), оказывающий бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая синегнойную палочку. Высокая концентрация препарата в моче удерживается на протяжении 48—72 ч, что достаточно для стерилизации и получения лечебного эффекта. Вслед-

ствие этого рекомендуется назначение препарата однократно в разовой дозе 3 г. Независимо от вида антибактериального препарата целесообразно назначение 5—7-дневного курса терапии. До начала и после окончания терапии следует проводить бактериологическое исследование мочи. Эффективность лечения оценивают на основании результатов микробиологического исследования мочи (эрадикация возбудителя) после завершения терапии (через 1—4 нед после лечения и еще раз перед родами). Определенную роль в достижении ремиссии и профилактике рецидивов ИМП играют лекарственные средства растительного происхождения (Канефрон Н, фитолизин, цистон, брусничный лист и др.). Фитопрепараты во многих случаях имеют преимущества перед другими антибактериальными лекарственными средствами вследствие более низкого риска развития осложнений и нежелательных явлений; возможна их комбинация с антибактериальными препаратами, что повышает эффективность терапии. В настоящее время в нашей стране получил распространение комбинированный фитопрепарат Канефрон Н, производимый немецкой компанией «Бионорика АГ», ставший вспомогательным средством в лечении и профилактике мочевой инфекции, в том числе и у беременных. Входящие в состав препарата эфирные масла (любисток, розмарин), фенольные гликозиды и фенолкарбоновые кислоты (розмарин, любисток, золототысячник), флавоноиды (золототысячник, розмарин), секоиридоиды (золототысячник), фталиды (любисток), горечи и другие компоненты оказывают антисептическое, спазмолитическое, противовоспалительное действие на органы мочевой системы, уменьшают проницаемость капилляров почек, улучшают функцию почек, обладают мягким диуретическим действием, потенцируют эффект антибактериальной терапии. Препарат может применяться как в сочетании с антибиотиком для сокращения срока его приема, так и в монотерапии в качестве профилактического средства. К настоящему времени роль Канефрона Н, его эффективность и безопасность во вторичной профилактике острого гестационного пиелонефрита показаны Препараты для лечения ББ у беременных Лекарственное средство

Схема применения (перорально)

Препарат выбора: фурамаг, 50 мг 3 раза в сутки или фурагин, 100 мг 3 раза в сутки или цефалексин, 500 мг 4 раза в сутки или цефиксим, 400 мг 1 раз в сутки или цефтибутен, 400 мг 1 раз в сутки или цефуроксим аксетил, 250—500 мг 2 раза в сутки или фосфомицин трометамол 3 г однократно Альтернативное амоксициллин/клавуланат

59

625 мг 3 раза в сутки

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 в ряде исследований [1, 7, 12, 13, 14]. При выявлении ББ в количестве 104—5 КОЕ/мл проводят лечение Канефроном Н по 2 драже 3 раза в день в течение 3—4 нед с последующим контрольным исследованием мочи на степень бактериурии. В дальнейшем с профилактической целью возможно назначение препарата в течение 7—10 дней каждого месяца до срока родоразрешения (особенно при наличии факторов риска ИМП). Заключение Скринингу на выявление ББ подлежат все беременные женщины, родильницы, а также пациент-

ки, планирующие беременность, если в общем анализе мочи у них констатируют изолированную бактериурию в отсутствие клинических признаков мочевой инфекции. Беременные с ББ составляют группу высокого риска возникновения осложнений беременности — развития острого цистита, гестационного пиелонефрита. Фитопрепарат Канефрон Н может быть использован как препарат выбора для лечения и профилактики ББ у беременных женщин. Возможно его сочетание с антибактериальными препаратами.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Елохина Т.Б., Орджоникидзе А.И., Емельянова А.И., Пустотина О.А. Новые подходы к профилактике заболеваний мочевыводящих путей у беременных. Мед каф 2003;1(5):88—94.

2. Шехтман М.М. Акушерская нефрология. М.: Триада-Х, 2000.

3. Beaufils M. Pregnancy. In: Oxford Textbook of Clinical Nephrology.

A. Davison, S. Cameron, J. Grunfeld et al., eds. 2nd ed. Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press, 1998. p.1704—13.

4. Gratacos E., Torres P.J., Vila J. et al.

Screening and treatment of asymptomatic bacteriuria in pregnancy prevent pyelonephritis. J Infect Dis 1994;169(6):1390—2.

5. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М.: Триада-Х, 2004. с. 67—76.

6. Cunningham F.G., Lucas M.J. Urinary

tract infections complicating pregnancy.

Bail Clin Obstet Gynaecol 1994;8:353—73.

7. Репина М.А., Крапивина Е.Г., Колчина В.А., Стамбулова О.А. Современные подходы к коррекции нарушений функции почек у беременных женщин. Журн акуш и жен бол 2004;(2):48—53.

8. Smaill F., Vazquez J.C. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochr Database Syst Rev 2007;(2):CD000490.

9. Яковлев С.В. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей: комментарии к возможности практического использования в России. Эффект фармакотер в урол 2007;(1):18—27.

10. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. Резистентность внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей на основании многоцентровых микробиологических

У В А Ж А Е М Ы Е

исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004;(2):13—7.

11. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. A population-based case-control teratologic study of furazidine, a nitrofuran-derivative treatment during pregnancy. Clin Nephrol 2000;53(4):257—63.

12. Орджоникидзе Н.В., Емельянова А.И., Елохина Т.Б., Пустотина О.А. Применение Канефрона в профилактике обострений пиелонефрита у беременных. Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». М., 2002. с. 449—50.

13. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Растительный препарат канефрон Н в лечении и профилактике инфекций мочевых путей. Врачеб сосл 2005;(4—5):44—6.

14. Гуменюк Е.Г. Современные подходы к профилактике и лечению инфекций мочевыводящих путей во время беременности. Журн Акуш и Жен бол 2005; 54(4): 81—87.

Ч И Т А Т Е Л И !

В И з д ател ь с к о м д о м е « А Б В - п р е с с » в I к в а р та л е 2 0 0 9 г. в ы й дет к н и г а Е.А. Гореликова. Манульная коррекция двигательных нарушений у детей до 1 года. Издание представляет собой учебное пособие для врачей-педиатров, детских неврологов, специалистов по восстановительной медицине и лечебной физкультуре, мануальных терапевтов, а также для детских массажистов. В нем рассматриваются особенности становления двигательного стереотипа детей грудного возраста и наиболее распространенные виды нарушений в формирова-

нии мышечной системы малышей, приводятся методики и комплексы упражнений, а также рекомендации по коррекции часто встречающихся двигательных нарушений в соответствии с возрастом ребенка. Цветные иллюстрации призваны помочь в усвоении материала. Книга может быть полезной не только детским врачам и массажистам, но и родителям. Заказы на книгу принимаются по телефону: 8(499)-929-96-19.

У в а ж а е м ы е

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 9 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294, в к а т а л о г е « П р е с с а Р о с с и и . Га з е т ы и ж у р н а л ы » — 4 2 1 6 8 .

60

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

ГА Н С Р Е Й Т Е Р — К ТО ОН ? А.А. Платонова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Анастасия Александровна Платонова anastasia_k25@mail.ru Для корреспонденции: 117049, Москва, Ленинский пр-т, д. 8, корп. 10, РГМУ, кафедра факультетской терапии HANS REITER — WHO IS HE? A.A. Platonova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

61

Б у д у щ е м у

ние 5 случаев (все пациенты были мужчинами) Введение в свой учебник «Pathological and Surgical В медицинской литературе существует немало Observations on Diseases of the Joints» (Лондон, заболеваний, носящих имя своего первооткрывате1818). В 1916 г. независимо от Рейтера симптомоля. Однако все ли ученые достойны быть увековекомплекс был описан N. Fiessinger и N. Leroy. ченными в медицинской истории? Открывая медиВ ноябре 1916 г. Рейтер опубликовал статью, социнский учебник и заучивая новые названия болездержащую описание клинического случая артрита, ней, задумываемся ли мы над тем, кем был человек, уретрита и конъюнктивита у пациента, перенесшего чьим именем названо заболевание? дизентерию [1]. Данная статья — о немецком враче Гансе Рей21 августа 1916 г. в военный госпиталь поступил тере, описавшем симптомокомплекс, вошедший лейтенант прусской армии с жалобами на боль во в медицинскую литературу под названием «бовсем теле, диарею, повышение температуры тела до лезнь Рейтера». Кто он — неординарный ученый, 39°С. Через 8 дней (28 августа) у пациента появились внесший значительный вклад в медицину, или видпризнаки уретрита и двустороннего конъюнктивиный нацистский функционер, посылавший тысячи та. Через несколько дней после этого развились симлюдей для участия в бесчеловечных медицинских экспериментах? Таблица 1. История изучения реактивного артрита История изучения реактивного артрита Автор, год Описание случая Реактивный артрит (РеА) — Hippocrates, 460 до н.э. Артрит после сексуального контакта воспалительное негнойное заC. Columbus, 1494 Артрит + конъюнктивит болевание суставов, развивающееся вскоре после острой киP. van Forest, 1507 Артрит, ассоциированный с уретритом шечной или урогенитальной T. Sydenham, 1686 Артрит, развившийся после диареи инфекции. Симптомокомплекс, включающий в себя артM. Stoll, 1776 Артрит, возникший после дизентерии рит, уретрит, конъюнктивит, B. Brodie, 1818 Артрит + уретрит + конъюнктивит — полная триада был назван в 1941 г. синдромом Рейтера. Однако первые литеE. Vidal, 1893 Артрит, кератодерма после гонококковой инфекции ратурные данные о случаях артN. Fiessinger, E. Leroy, 1916 Артрит + уретрит + конъюнктивит после инфекции рита, возникающих после перенесенной половой или киH. Reiter, 1916 Артрит + уретрит + конъюнктивит после дизентерии шечной инфекции, встречаютV. Wright, W. Reed, 1964 Точный дифференциальный диагноз ся в литературе со времен Гипмежду РеА и гонококковым артритом пократа (табл. 1). Первым P. Ahoven, K. Sievers, K. Aho, 1969 Популярная концепция РеА о полной триаде (артрит, уретрит, конъюнктивит) упоминает D. Brewerton, 1973 Ассоциация РеА с HLA-B27 B. Brodie. Он включил описа-

к л и н и ц и с т у

Contact: Anastasia Aleksandrovna Platonova anastasia_k25@mail.ru

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 Таблица 2.

Те ч е н и е з а б о л е в а н и я [ 1 ]

Дата 2 сентября

Клиническая картина Температура тела выше 39°С, отмечаются припухлость и выраженная болезненность обоих коленных суставов, невозможность движения в них. Выделения из уретры уменьшились, признаки конъюнктивита сохраняются

10 сентября Выделений из уретры нет. Сохраняется лихорадка, суставной статус без изменений, наличие признаков конъюнктивита 11 сентября Суставной статус прежний + припухлость и болезненность левого голеностопного сустава. Признаки конъюнктивита сохраняются. Моча «чистая» без лечения 15 сентября Припухлость и болезненность правого локтевого и левого лучезапястного суставов. Признаков конъюнктивита нет

Б у д у щ е м у

к л и н и ц и с т у

24 сентября Уменьшается припухлость суставов, увеличивается объем движения в них. Признаков уретрита и конъюнктивита нет 1 октября

Припухлости суставов нет. Признаки уретрита и конъюнктивита отсутствуют

4 октября

Выделения из уретры не рецидивировали, признаков конъюнктивита нет. Увеличился объем пораженных суставов

12 октября

Пациент готовится к выписке из госпиталя

14 октября

Возобновились признаки артрита межфаланговых, лучезапястных, коленных, голеностопных, плюснефаланговых суставов (припухлость и выраженная болезненность)

17 октября

Суставной статус прежний, температура тела 37—39°С в течение суток. Признаки конъюнктивита и цистита

птомы полиартрита с вовлечением коленных, локтевых, голеностопных, лучезапястных и межфаланговых суставов. Начало заболевания характеризуется появлением признаков уретрита и конъюнктивита, которые через 2 нед самостоятельно регрессировали (табл. 2). Суставной синдром характеризовался вовлечением в процесс в первую очередь крупных суставов, «волнообразностью» симптоматики, с периодами активного воспаления суставов и неполной клинической ремиссии. Однако без должного лечения отмечалось возобновление симптомов уретрита, конъюнктивита, артрита и лихорадки (см. рисунок). При обследовании пациента Рейтер выделил спирохету и предположил, что она может являться причиной данной болезни. Описание данного случая Рейтер опубликовал в 1916 г. Через 25 лет в 1941 г. описанная Рейтером болезнь стала носить его имя. Что же нам известно о человеке, чье имя используется в литературе уже более полувека?

Биография Ганса Рейтера Ганс Конрад Джулиус Рейтер родился в 1881 г. в Лейпциге в семье промышленника. Он изучал медицину сначала в Лейпциге, затем в Польше и, наконец, в Тебингеме, где защитил докторскую диссертацию по теме «Заболевания почек при туберкулезе». После защиты диссертации Рейтер получил дальнейшее образование в Берлинском институте гигиены и в Институте Пастера в Лондоне. В это же время в течение 2 лет он работал в лондонском госпитале Святой Марии. Затем, до 1913 г., Рейтер служил ассистентом в пульмонологической клинике Берлинского университета, после чего стал приват-доцентом Института гигиены в Кенигсберге. Перед началом Первой мировой войны он был назначен заместителем главы кафедры гигиены в Университете Берлина. Во время Первой мировой войны Ганс Рейтер работал военным врачом на западном фронте и на Балканах. Рейтер выделил непатогенный штамм Treponema pallidum. Этот штамм до сих пор ис3 × Urotropin

Monatstag 14 Krankheitstag 45

15 46

16 47

17 48

18 49

19 50

20 51

21 52

22 53

23 54

24 55

25 56

26 57

27 58

28 59

29 60

30 61

31 62

40 39 38 37

Температурная кривая пациента, представленная в оригинальной работе Рейтера [1]

62

1 63

2 64

3 65

4 66

тельных стерилизаций, проводимых в концлагерях Германии. Пока шел судебный процесс, до 1947 г., Рейтер содержался в тюрьме Нюрнберга, затем был выслан в Америку, где отбывал наказание в течение следующих 10 лет. После освобождения Рейтер вернулся к научной работе в области ревматологии. В 1960 г. им была опубликована статья «An account of the socalled Reiter Treponeme» в авторитетном издании British Journal of Venereal Diseases [3]. В 1961 г. Рейтер выступил на Международном конгрессе по ревматологии. После выхода на пенсию Рейтер жил в своем имении в Хессене (Германия) до самой смерти в 1969 г. Рейтер оставался уважаемым ученым в медицинских кругах того времени. В некрологе, опубликованном в журнале Arthritis and Rheumatism в мае 1970 г. [4], не упоминается о его нацистской деятельности. Однако в 1977 г. международной медицинской общественностью была организована кампания по запрету «нацистского» термина, что привело (по данным исследования, проведенного в период с 1998 по 2003 г. в медицинской школе университета Пенсильвании) к снижению употребления в литературе данного термина с 57 до 34% [5]. По данным исследования, опубликованного в 2008 г., в медицинских статьях частота применения термина «синдром Рейтера» снизилась с 18% в 2003 г. до 9% в 2007 г., но в учебниках и руководствах этот эпоним по-прежнему применяется [6]. Израильское медицинское сообщество «проклинает» имя Рейтера и предлагает стереть его из истории [7]. Заключение Ганс Рейтер был выдающимся ученым и превосходным преподавателем, однако нацистская деятельность «заслоняет» все его заслуги в развитии медицины. В связи с этим употребление имени Рейтера в медицинской литературе считается неэтичным.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Iglesias-Gammara A., Restrepo J.F., Valle R., Matteson E.L. A brief history of Stoll-Brodie-Fiessinger-Leroy syndrome (Reiter's syndrome) and reactive arthritis with a translation of Reiter's original 1916 article into English. Curr Rheumatol Rev 2005;1:71—9.

2. Wallace D.J., Weisman M.H. The physician Hans Reiter as prisoner of war in Nuremberg: a contextual review of

his interrogations (1945—1947). Semin Arthritis Rheum 2003;32(4):208—30.

3. Reiter H. An account of the so-called Reiter treponeme (history, isolation, cultivation, specificity, and utilization). Br J Vener Dis 1960;36:18—20.

4. Good A.E. Hans Reiter 1881—1969.

Arthritis Rheum 1970;13(3): 296—7.

5. Lu D.W., Katz K.A. Declining use of

63

the eponym «Reiter's syndrome» in the medical literature, 1998—2003. J Am Acad Dermatol 2005;53:720—3.

6. Keynan Y., Rimar D. Reactive arthritis — the appropriate name. Isr Med Assoc J 2008;10:256—8.

7. Rosner I. Reiter's syndrome versus reactive arthritis: Naziphobia or professional concerns? Isr Med Assoc J 2008;10:296—7.

Б у д у щ е м у

пользуется многими лабораториями мира для постановки теста Рейтера при сифилисе. В 1918 г., после окончания Первой мировой войны, Рейтер был назначен главой кафедры Института гигиены в Ростоке. В 1928 г. он получает звание адъюнкт-профессора с ученой степенью по социальной гигиене и через несколько лет — звание почетного профессора. Ганс Рейтер приветствовал нацистский режим, и это не повредило его карьере. В 1932 г. он присягает на верность Адольфу Гитлеру и его карьера стремительно идет вверх — Рейтер назначается директором кафедры экспериментальной терапии Института Кайзера Вильгельма в Берлине. В октябре 1933 г. он становится главой департамента здравоохранения Рейха. В 1936 г. вместе с Йоханом Брегером он пишет хорошо известную книгу по расовой гигиене «Deutsches Gold. Gesundes Leben-frohes Schaffen». В этот период Рейтер опубликовал более 200 научных работ. Он — превосходный лектор, очень популярный среди студентов. Известность Рейтера вышла за пределы Германии, несмотря на его активную поддержку нацизма, он был почитаем за границей и избран членом-корреспондентом Королевского общества медицины в Лондоне. Во время Второй мировой войны Рейтер был сотрудником СС, руководил Институтом гигиены войск СС (в том числе нес ответственность за медицинские эксперименты, проводимые в концлагере Бухенвальд). В мае 1945 г. Ганс Рейтер был арестован Советской армией, но после допросов о причастности к разработке бактериологического оружия и получения отрицательного ответа освобожден. Рейтера повторно арестовали в Берлине американские военные власти в августе того же года. Данные американских судебных допросов [2], опубликованных в 2003 г. в журнале Arthritis and Rheumatism, свидетельствуют о том, что Рейтер принимал активное участие в проведении большого количества эвтаназий и принудительных стерилизаций. Он был информирован о более чем 30 000 принуди-

к л и н и ц и с т у

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2008 П Р А В И Л А Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей – 10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников.

Д Л Я

А В Т О Р О В

Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47), русский перевод http://www.mediasphera.aha.ru/recom/ trebov.htm (права на перевод принадлежат издательству «МедиаСфера»). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate

64

on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.

Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins; 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner, editors.

Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются анонимному рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д. 8, к. 10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: (495) 236-99-20, факс: (495) 237-69-48.