Клиницист №5 2007 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 5’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА ХРОНИЧЕСКОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНЫЙ Г ИПЕРПАРАТИРЕОЗ в ы х о д и т

р а з

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 5’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Адрес редакции: 115478, Москва, Зав. редакцией З.К. Павлова Каширское шоссе, д. 24, Редактор Т.Е. Дубинина Институт канцерогенеза, 3-й этаж Корректор Т.А. Афанасьева тел.: (495) 252-96-19 Дизайн и верстка А.В. Амаспюр факс: (495) 629-78-25 Журнал зарегистрирован в Федеральной e-mail: pavlova@abvpress.ru службе по надзору за соблюдением закоОтветственный секретарь: нодательства в сфере массовых коммутел.: (495) 236-99-20 никаций и охране культурного наследия e-mail: kftn@rsmu.ru ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294 Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Шостак, А.А. Клименко ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА (по материалам ESC 2007 Guidelines). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОРЫ Т.В. Гапонова, А.М. Лила, И.Г. Шемеровская ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАКТИВНОГО АРТРИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В.А. Люсов, А.Ю. Лебедева, В.Н. Соболева и др. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ, ЧАСТОТА РЕЦИДИВИРУЮЩИХ РАССТРОЙСТВ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭНДОВАСКУЛЯРНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

ЛЕКЦИЯ С.С. Якушин ХРОНИЧЕСКОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ: ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

КЛИНИЧЕСКИЕ АЛГОРИТМЫ Г.И. Назаренко, О.В. Андропова СТАНДАРТИЗАЦИЯ И УНИФИКАЦИЯ АЛГОРИТМИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ КАК ИНСТРУМЕНТ ОПТИМИЗАЦИИ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О З В.С. Пронин, А.С. Архипова, С.П. Паша, А.И. Корнев, К.Е. Чилингариди СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И Д.Ю. Андрияшкина, А.А. Клименко ТРАНЗИТОРНАЯ ИШЕМИЧЕСКАЯ АТАКА КАК МАНИФЕСТАЦИЯ МИТРАЛЬНОГО ПОРОКА СЕРДЦА РЕВМАТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Н.Н. Молитвословова и др. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО АНАЛОГА СОМАТОСТАТИНА — ОКТРЕОТИДА-ДЕПО ПРИ ЛЕЧЕНИИ АКРОМЕГАЛИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Е.В. Константинова МИОКАРДИАЛЬНАЯ ЦИТОПРОТЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 С.С. Копёнкин ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ И ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

ТЕЗИСЫ ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.) Часть 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Shostak, A.A. Klimenko DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF VALVULAR HEART DISEASES (According to the ESC 2007 Guidelines) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS T.V. Gaponova, A.M. Lila, I.G. Shemerovskaya PATHOGENETIC MECHANISMS OF REACTIVE ARTHRITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S V.A. Lyusov, A.Yu. Lebedeva, V.N. Soboleva et al. HYPERHOMOCYSTEINEMIA, INCIDENCE OF RECURRENT CORONARY CIRCULATORY DISORDERS AND THE EFFICIENCY OF ENDOVASCULAR TREATMENT IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

LECTURE S.S. Yakushin CHRONIC COR PULMONALE: THE MAIN ASPECTS OF DIAGNOSIS AND THERAPY . . . . . . . . . . . . . . . . 22

CLINICAL ALGORITHMS G.I.Nazarenko, O.V.Andropova STANDARDIZATION AND UNIFICATION OF ALGORITHMIC MODELS AS A TOOL OF DIAGNOSTIC SEARCH OPTIMIZATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

D I F F I C U LT D I A G N O S I S V.S. Pronin, A.S. Arkhipova, S.P. Pasha, A.I. Kornev, K.E. Chilingaridi MODERN OPPORTUNITIES OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

CASE REPORTS D.Yu. Andriyashkina, A.A. Klimenko TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK AS A MANIFESTATION OF MITRAL VALVULAR DISEASE RHEUMATIC (A CLINICAL CASE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

PHARMACOTHERAPY G.A. Melnichenko, E.I. Marova, N.N. Molitvoslovova et al. THE LONG-ACTING SOMATOSTATIN ANALOGUE — OCTREOTIDE-DEPOT FOR THE TREATMENT OF ACROMEGALY: APPLICATION RESULTS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Ye.V. Konstantinova MYOCARDIAL CYTOPROTECTION IN COMPLEX THERAPY OF PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE: POSSIBILITIES OF USING TRIMETAZIDINE . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 S.S. Kopenkin VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH INJURIES AND DISEASES OF MUSCULOSCELETAL SYSTEM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

SCIENTIFIC ABSTRACTS INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE ON CURRENT ASPECTS OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS (Moscow, september 20, 2006) Part 4 . . . . . . . . . . . . . 68

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Д И А Г НО С Т И К А И Л Е Ч Е Н И Е П РИ О Б Р Е Т Е Н Н Ы Х П ОР О К ОВ С Е РД Ц А ( п о м ат ер и а л а м E S C 2 0 0 7 G u id e l i n e s ) Н.А. Шостак, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Ключевые слова: пороки сердца, митральная регургитация, митральный стеноз, аортальная регургитация, аортальный стеноз, шкала оперативного риска EuroScore • лечение ППС совершенствуется не только в связи с внедрением новых технологий протезирования клапанов, но и с переориентацией на развитие других интервенционных методов коррекции пороков, в том числе клапаносохраняющих. Если проводить параллели с другими заболеваниями, то становится ясным, что рандомизированных клинических исследований, метаанализов в области изучения ППС все еще недостаточно. Поэтому в основу данных Рекомендаций легли практические рекомендации по ведению больных с пороками сердца Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации 2006 г. (ACC/AHA 2006 Practice Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease), а также 4 национальные рекомендации по ППС, вышедшие в четырех странах Европы (Великобритания, Испания, Германия и Франция) [2–6]. Экспертами Европейского общества кардиологов с помощью поисковой системы PubMed/MEDLINE были также проанализированы все работы, опубликованные за последние 10 лет по теме ППС. Все практические рекомендации классифицированы и ранжированы в соответствии с полезностью или эффективностью представленных процедур и/или способов лечения и с уровнем используемых доказательств (табл. 1). Необходимо отметить, что использование рекомендаций класса III (доказательство или общее соглашение, что лечение нецелесообразно/неэффективно и в некоторых случаях может привести к нежелательным результатам) не одобряется Европейским обществом кардиологов. Основные методы обследования В Рекомендациях подчеркивается, что постановка диагноза и оценка тяжести ППС должны основываться на тщательном анализе клинических проявлений заболевания и сочетанной оценке результатов лабораторных и инструментальных методов исследования.

Введение Европейским обществом кардиологов в 2007 г. впервые представлены клинические Рекомендации по ведению больных с приобретенными пороками сердца (ППС), далее – Рекомендации [1]. Главная цель Рекомендаций – помочь врачам выбрать наилучшую стратегию лечения больного с учетом его индивидуальных особенностей, сопутствующей патологии, прогнозируемого оперативного риска, необходимости применения различных методик в оценке тяжести порока сердца. Несмотря на то что ППС встречаются в индустриально развитых странах реже, чем артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, данные Рекомендации представляют большой клинический интерес, так как: • ППС достаточно широко распространены и часто требуется их хирургическая коррекция; • в настоящее время накоплены важные данные для улучшенного понимания патофизиологических процессов при ППС; • в последнее время популяция больных с ППС сильно изменилась. В связи с тем что широко проводится профилактика ревматической лихорадки и инфекционного эндокардита (ИЭ) у больных с ППС, продолжительность жизни данной категории пациентов увеличилась. Кроме этого, заболеваемость ревматическими пороками сердца значительно снизилась, а большой вес в структуре ППС приобрели дегенеративные причины поражения клапанов, такие как кальцинированный аортальный стеноз и митральная регургитация (ишемическая). Пожилые пациенты с пороком сердца имеют высокий риск смертности, повышенный оперативный риск; • диагноз в настоящее время должен основываться на данных двухмерной эхокардиографии (ЭхоКГ) с допплеровским анализом, которая помогает оценить структуру и функциональную способность клапанов;

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 1.

Класс рекомендаций и уровень доказательности [1] Классы рекомендаций

I II IIа IIв

Доказательство и/или общее соглашение, которое делает диагностическую процедуру/лечение выгодным, полезным и эффективным Спорное доказательство и/или расхождение мнений о целесообразности/эффективности лечения Доказательство/мнение склоняется в пользу целесообразности/эффективности Целесообразность/эффективность меньше подтверждена доказательствами/мнениями экспертов Ур о в н и д о к а з а т е л ь н о с т и Данные получены в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) или метаанализах Данные получены в единичных РКИ или крупных нерандомизированных исследованиях Результат соглашения экспертов и/или мелких исследований, ретроспективных исследований, данные регистров

Допплер-эхокардиографические критерии тяжелой аортальной, митральной и трикуспидальной регургитаций

Признаки аортальная Специфичные признаки тяжелой регургитации

Количественные параметры Объем регургитации, мл за 1 сердечное сокращение Фракция регургитации, % Эффективная площадь регургитационного отверстия, см2

Р е г у р г и т а ц и я митральная

• Центрально расположенная струя, ширина 65% и более от площади выносящего тракта левого желудочка • Ширина струи регургитации в месте ее формирования (vena contracta) более 0,6 см

• Ширина струи регургитации в месте ее формирования (vena contracta) 0,7 см и более + широкая центральная струя регургитации (более 40% площади левого предсердия) или + струя регургитации любого размера, циркулирующая вдоль стенок левого предсердия • Выраженная конвергенция потока • Обратное движение крови в легочных венах в систолу • «Молотящая» створка митрального клапана или разрыв папиллярной мышцы

≥60

≥50 ≥0,30

≥50 ≥0,40

Клиническое обследование играет ключевую роль в определении причины порока, давности его симптомов, а также в выявлении случаев бессимптомного течения заболевания. Показано, что проведение скрининговых электрокардиографии и рентгенографии органов грудной клетки полезно в диагностике кардиомегалии, признаков сердечной недостаточности, оценке состояния легочного рисунка. ЭхоКГ – ключевая методика для подтверждения диагноза ППС, оценки его тяжести и прогноза. Проведение ЭхоКГ показано любому больному с шумом в сердце, исключение могут составить лишь пациенты молодого возраста с незначительным мезосистолическим шумом (I–III градаций) [1, 7]. При проведении ЭхоКГ необходимы оценка состояния всех клапанов, корня аорты и выявление ассоциированных заболеваний сердца. В соответствии с показателями ЭхоКГ приводятся критерии тяжелой клапанной регургитации (табл. 2).

трикуспидальная • Ширина струи регургитации в месте ее формирования (vena contracta) 0,7 см и более • Выраженная конвергенция потока • Обратное движение крови в печеночных венах в систолу

Чреспищеводную ЭхоКГ следует проводить при подозрении на внутрисердечный тромбоз, дисфункцию протеза клапана или ИЭ. Также этот метод следует использовать интраоперационно для контроля функции протеза. Рентгеноскопия (флюороскопия) грудной клетки показана для выявления кальцификации клапанных структур, для оценки функции подвижной части механического протеза клапана. Проведение нагрузочных тестов рекомендовано только бессимптомным пациентам и только в специализированных учреждениях. Стресс-тесты могут выявить пациентов с ограниченной переносимостью нагрузок или симптомы, отсутствующие в покое. Магнитно-резонансная томография (МРТ) не используется в рутинной практике для обследования больных с ППС. В то же время МРТ – более точный, чем допплер-ЭхоКГ, метод оценки регургитирующих потоков и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

с т а т ь я

Таблица 2.

Р е д а к ц и о н н а я

А В С

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 3.

Показания для проведения коронароангиографии у пациентов с ППС

Показания Перед хирургической коррекцией порока тяжелой степени при: — ИБС в анамнезе; — подозрении на ишемическое поражение миокарда; — систолической дисфункции левого желудочка; — у мужчин в возрасте старше 40 лет и у женщин в постменопаузе

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

ИБС подозревается в качестве причины развития тяжелой митральной регургитации

Коронароангиография показана пациентам с предполагаемым диагнозом ИБС перед планируемой операцией протезирования клапана (табл. 3). Данный метод исследования можно не включать в программу обследования у молодых больных с отсутствием факторов риска ИБС или в случае высокого риска осложнений вследствие проведения данной процедуры (например, при подозрении на расслаивающую аневризму аорты, наличии крупных вегетаций на аортальном клапане). Стратификация оперативного риска Прогноз и оперативный риск ППС тесно связаны с типом порока и его тяжестью, наличием сопутствующих заболеваний, перенесенных ранее хирургических вмешательств, в том числе и на сердце. После проведения большого числа рандомизированных клинических исследований с анализом факторов риска, влияющих на исход после хирургической коррекции порока, была создана шкала оперативного риска EuroScore (табл. 4). Каждому фактору риска присвоено определенное количество баллов, которые оцениваются у конкретного больного, а затем суммируются. Однако следует понимать, что это лишь один элемент, который влияет на решение о необходимости хирургического лечения, при принятии которого также необходимо учитывать качество жизни пациента, возможности лечебного учреждения, желание больного. Показания к хирургическому лечению В Рекомендациях кроме анализа классических подходов к диагностике и консервативному лечению ППС пересмотрены показания к оперативному лечению каждого порока в отдельности, что несколько отличается от аналогичных положений Американских практических рекомендаций (2006) [2]. В случае выявления клинической симптоматики острой аортальной регургитации больному показано экстренное хирургическое вмешательство. При хронической аортальной регургитации главная цель своевременного оперативного лечения – уменьшить симптомы декомпенсации порока, предотвратить развитие сердечной недостаточности и сердечной смерти после операции, уменьшить частоту ослож-

нений у пациентов с аневризмой аорты. Основные категории паКласс рекомендаций/ циентов, которым показана хидоказательности рургическая коррекция аортальной регургитации, следующие. I/C Тяжелая аортальная регургитация: • декомпенсированные пациенты с одышкой, II, III или IV функциональными классами I/C сердечной недостаточности или стенокардией (класс I, уровень доказательности B); • «бессимптомные» пациенты с ФВ ЛЖ 50% и менее в покое (класс I, уровень доказательности B); • пациенты, которым проводится коронарное шунтирование или хирургическое вмешательство на восходящей части аорты либо на другом клапане (класс I, уровень доказательности С); • «бессимптомные» пациенты с ФВ ЛЖ более 50% в покое и тяжелой дилатацией левого желудочка – при его конечном диастолическом размере более 70 мм (класс IIa, уровень доказательности C), при его конечном систолическом размере более 50 мм либо более 25 мм/ м2 по отношению к площади поверхности тела (класс IIa, уровень доказательности C). Аортальная регургитация любой степени тяжести у пациентов с расширением корня аорты: • до 45 мм – для пациентов с синдромом Марфана (класс IIa, уровень доказательности C); • до 50 мм для пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном (класс IIa, уровень доказательности C); • до 55 мм для остальных пациентов (класс IIa, уровень доказательности C). Аортальный стеноз является наиболее частой патологией среди всех ППС в странах Европы и Северной Америке, а кальцинирующий аортальный стеноз встречается у 2–7% пациентов старше 65 лет. Показания к хирургическому лечению данного вида порока основываются на наличии основных клинических симптомов (стенокардии, обмороков, одышки) и эхокардиографических показателей тяжести порока. Единственно эффективный метод лечения аортального стеноза — протезирование клапана аорты. Основные показания к протезированию аортального клапана при аортальном стенозе приведены в табл. 5. При аортальном стенозе баллонная вальвулопластика является лишь «мостом» перед протезированием клапана аорты и показана пациентам с нестабильной гемодинамикой, имеющим высокий оперативный риск (класс IIb, уровень доказательности C) или декомпенсированным больным с тяжелым аортальным стенозом, нуждающимся в срочной большой хирургической операции (не на сердце; класс IIb, уровень доказательности C). В единичных случаях

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Шкала EuroScore* для оценки риска операций на сердце [1] Определение

Возраст, годы

<60 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85–89 90–94 >95

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Женский

Длительный прием бронходилататоров или глюкокортикостероидов

Поражение периферических артерий

Перемежающаяся хромота, стеноз сонных артерий более 50%, предшествующие или планируемые операции на брюшном отделе аорты, артериях конечностей или сонных артериях

Неврологические нарушения

Тяжелые неврологические нарушения, мешающие обычной работе и повседневной деятельности

Потребовавшие открытия перикардиальной сумки

Перед операцией более 200 мкмоль/л

Наличие ИЭ в настоящее время

Пациенты, нуждающиеся в приеме антибиотиков во время планируемой операции

Состояние перед операцией

Желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, непрямой массаж сердца, искусственная вентиляция легких, внутриаортальная баллонная контрпульсация, острая почечная недостаточность (анурия или олигурия менее 10 мл/ч)

Нестабильная стенокардия

Стенокардия покоя, требующая назначения внутривенных нитратов, анальгетиков

Средней степени (ФВ ЛЖ 30–50%) Тяжелой степени (ФВ ЛЖ менее 30%)

1 3

В последние 90 дней

Систолическое давление в легочной артерии выше 60 мм рт. ст.

Пол Хронические заболевания легких

Перенесенные операции на сердце Уровень креатинина

Дисфункция левого желудочка Перенесенный недавно инфаркт миокарда Легочная гипертензия Экстренные вмешательства Операции на сердце, в том числе коронарное шунтирование в прошлом

Баллы

Хирургические операции накануне Большие операции на сердце в сочетании или без проведения коронарного шунтирования

Операции на грудном отделе аорты

Операции на восходящей и нисходящей частях, дуге аорты

Постинфарктный дефект межжелудочковой перегородки

—

Примечание: * Возможна оценка оперативного риска конкретного пациента с помощью онлайн-калькулятора по адресу: http://www.euroscore.org/calc.html На сайте представлена также Excel-версия.

операцией и состояние клапанных структур. Реконструктивная операция (пластика митрального клапана) предпочтительнее протезирования у большинства пациентов с тяжелой митральной регургитацией; пациентов необходимо направлять в кардиохирургические центры, имеющие опыт реконструктивных операций на митральном клапане (класс I, уровень доказательности C). Хирургическое лечение тяжелой митральной недостаточности органической природы показано в следующих клинических ситуациях:

баллонная вальвулопластика может быть выполнена в качестве паллиативного вмешательства у пациентов, которым протезирование противопоказано изза наличия тяжелой сопутствующей патологии. Митральная регургитация (недостаточность) занимает в настоящее время 2-е по частоте место в структуре ППС после аортального стеноза. Наиболее важными факторами, влияющими на исход операции при митральной регургитации, являются возраст больного, наличие клинических симптомов, фибрилляции предсердий, значение ФВ ЛЖ перед

с т а т ь я

Фактор риска

Р е д а к ц и о н н а я

Таблица 4.

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 5.

Показания для протезирования аортального клапана при аортальном стенозе

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Показания

Класс рекомендаций/ доказательности

Пациенты с тяжелым аортальным стенозом и любыми симптомами

I/B

Пациенты с тяжелым аортальным стенозом с запланированным аортокоронарным шунтированием, хирургическим вмешательством на восходящей аорте либо на другом клапане

I/C

«Бессимптомные» пациенты с тяжелым аортальным стенозом и систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ менее 50%)

I/C

«Бессимптомные» пациенты с тяжелым аортальным стенозом и выявлением симптомов при нагрузочных тестах**

I/C

«Бессимптомные» пациенты с тяжелым аортальным стенозом и выявлением при нагрузочных тестах снижения артериального давления ниже исходного (до проведения теста) **

IIa/C

Пациенты с умеренным* аортальным стенозом с запланированным аортокоронарным шунтированием, хирургическим вмешательством на восходящей аорте либо на другом клапане

IIaC

«Бессимптомные» пациенты с тяжелым аортальным стенозом и со средней или тяжелой степенью кальцификации створок клапана и прогрессирующим нарастанием пиковой скорости потока через клапан аорты на 0,3 м/с и более в год**

IIa/C

Аортальный стеноз с невысоким градиентом давления на аортальном клапане (менее 40 мм рт. ст.) и дисфункцией левого желудочка с сократительным резервом**

IIa/C

«Бессимптомные» пациенты с тяжелым аортальным стенозом в случае выявления желудочковой аритмии при проведении нагрузочных тестов**

IIb/C

«Бессимптомные» пациенты с тяжелым аортальным стенозом и гипертрофией левого желудочка (толщина задней стенки 15 мм и более) при отсутствии артериальной гипертензии**

IIb/C

Аортальный стеноз с невысоким градиентом давления на аортальном клапане (менее 40 мм рт. ст.) и дисфункцией левого желудочка без сократительного резерва**

IIb/C

Примечание: *В Европейских Рекомендациях под умеренным аортальным стенозом понимают сочетание следующих эхокардиографических параметров: площадь аортального клапана 1,0–1,5 см2, средний градиент давления между левым желудочком и аортой 30–50 мм рт. ст. при нормальной скорости потока через клапан аорты. **Показание, которое впервые приводится в Европейских Рекомендациях или отличается классом рекомендаций и/или уровнем доказательности от Американских Рекомендаций 2006 г.

— пациенты с тяжелой дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ менее 30% и/или конечный систолический размер более 55 мм) и незначительным числом сопутствующих заболеваний, рефрактерные к консервативному лечению, у которых низка вероятность эффективной пластики митрального клапана (класс IIb, уровень доказательности C). Чрескожная баллонная митральная вальвулопластика – основной метод хирургического лечения митрального стеноза. Кроме того, применяют открытую комиссуротомию и протезирование митрального клапана. Проведение чрескожной баллонной митральной вальвулопластики показано следующим группам пациентов с площадью митрального клапана менее 1,5 см2: • декомпенсированным пациентам с благоприятными характеристиками для чрескожной митральной вальвулопластики* (класс I, уровень доказательности В); • декомпенсированным больным с противопоказаниями к хирургическому лечению или высоким операционным риском (класс I, уровень доказательности C);

— митральная регургитация, сопровождающаяся симптомами сердечной недостаточности с ФВ ЛЖ более 30% и конечным систолическим размером менее 55 мм (класс I, уровень доказательности В); — «бессимптомные» пациенты с дисфункцией левого желудочка — конечный систолический размер более 45 мм и/или ФВ ЛЖ 60% и менее (класс I, уровень доказательности C); — «бессимптомные» пациенты с сохраненной функцией левого желудочка в случае наличия фибрилляции предсердий или легочной гипертензии – систолическое давление в легочной артерии в покое более 50 мм рт. ст. (класс IIа, уровень доказательности C); — пациенты с тяжелой дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ менее 30% и/или конечный систолический размер более 55 мм) и незначительным числом сопутствующих заболеваний, рефрактерные к консервативному лечению, у которых высока вероятность эффективной пластики митрального клапана (класс IIа, уровень доказательности C); — «бессимптомные» пациенты с высокой вероятностью благоприятного прогноза после проведения пластики митрального клапана и низким операционным риском (класс IIb, уровень доказательности B);

Профилактика ИЭ В отличие от Американских Рекомендаций [2], в которых предлагается ограничиться лишь несколькими клиническими ситуациями с повышенным риском ИЭ (наличие искусственных клапанов сердца, предшествующий ИЭ, некоторые врожденные пороки сердца и пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в случае развития поражения клапанов), Европейской рабочей группой по изучению пороков сердца рекомендуется обязательно проводить профилактику ИЭ в группах больных, имеющих высокий или средний риск развития ИЭ [1, 8]: — группа высокого риска ИЭ – больные, ранее перенесшие ИЭ, с ревматическими и врожденными пороками сердца, коарктацией аорты; пациенты, страдающие пороками сердца с оставшимися после хирургической коррекции резидуальными нарушениями; — группа среднего риска – пациенты с митральной регургитацией или утолщением створок митрального клапана, с изолированным митральным стенозом, стенозом легочной артерии, с гипертрофической кардиомиопатией, пациенты, имеющие бикуспидальный аортальный клапан или комбинированный аортальный порок с минимальными гемодинамическими нарушениями; минимальные резидуальные нарушения в первые 6 мес после коррекции порока сердца. Заключение Выход Европейских Рекомендаций по диагностике и лечению ППС является своевременным и подчеркивает важность проблемы пороков сердца для нашего региона. Подробное рассмотрение алгоритмов ведения больных с различными пороками сердца, в том числе после хирургической коррекции, мы планируем осветить в следующих номерах журнала «Клиницист».

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Vahanian A., Baumgartner H., Bax J. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease. The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28(2):230–68. 2. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation

2006;114(5):84–231. 3. Prendergast B.D., Banning A.P., Hall R.J. Valvular heart disease: recommendations for investigation and management. Summary of guidelines produced by a working group of the British Cardiac Society and the Research Unit of the Royal College of Physicians. J R Coll Physicians Lond 1996;30(4):309–15. 4. Azpitarte J., Alonso A.M., Garcia Gallego F. et al. Guias de practica clinica ∼ de Cardiologia en de la Sociedad Espanola valvulopatias. Rev Esp Cardiol 2000;53:1209–78. 5. Classen M., Dierkesmann R., Heimpel H. et al. Guias de practica clinica de la ∼ Sociedad Espanola de Cardiologia en valvulopatias, 3. Rationale Diagnostik und Therapie in der inneren Medizin. Ein Beitrag zur Qualitatssicherung in

Klinik und Praxis. Munchen, Urban und Fischer; 1999. 6. Tribouilloy C., De Gevigney G., Acar C. et al. Recommandations de la Societe Francaise de Cardiologie concernant la prise en charge des valvulopathies acquises et des dysfonctions de prothese valvulaire. Indications operatoires et interventionnelles. Arch Mal Coeur 2005;98(Suppl):5–61. 7. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. Heart disease: A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed. Philadelphia, WB Saunders Co; 2001. 8. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E. et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis. The Task Force on infective endocarditis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:267–76.

Р е д а к ц и о н н а я

• в случае запланированной первичной хирургической коррекции порока у больных с неподходящей морфологией клапана, но с удовлетворяющими условиям* клиническими характеристиками (класс IIа, уровень доказательности C); • «бессимптомным» пациентам с подходящими морфологическими и клиническими характеристиками*, высоким риском тромбоэмболических осложнений или высоким риском декомпенсации гемодинамических показателей – с эмболическими осложнениями в анамнезе (класс IIа, уровень доказательности C), с феноменом спонтанного эхоконтрастирования в левом предсердии (класс IIа, уровень доказательности C), с постоянной или пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (класс IIа, уровень доказательности C), с систолическим давлением в легочной артерии более 50 мм рт. ст. (класс IIа, уровень доказательности C), при необходимости проведения больших некардиальных хирургических операций (класс IIа, уровень доказательности C), в случае планирования беременности (класс IIа, уровень доказательности C). *Подходящие характеристики для проведения чрескожной митральной вальвулопластики – отсутствие нижеперечисленных признаков: — клинические: пожилой возраст, комиссуротомия в анамнезе, IV функиональный класс сердечной недостаточности, фибрилляция предсердий, тяжелая легочная гипертензия; — морфологические: кальцификация митрального клапана любой степени, оцененная по флюорографии, очень маленькая площадь митрального клапана, тяжелая трикуспидальная регургитация.

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

П АТОГ Е Н Е Т И Ч ЕС К И Е М Е Х А Н И З М Ы Р Е А К Т И В НОГО А Р Т РИ ТА Т.В. Гапонова1, А.М. Лила2, И.Г. Шемеровская1 Городской ревматологический центр, городская больница №25, Санкт-Петербург; 2кафедра терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда с курсом ревматологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования 1

Контакты: Александр Михайлович Лила amlila@mail.ru Существующие взгляды на патогенез реактивного артрита (РА) противоречивы. Как показали исследования последних лет, суставная полость не является стерильной средой. Микроорганизмы и/или их антигены достигают полости сустава в результате бактериемии, с током лимфы или посредством макрофагальных клеток. В ряде случаев в результате взаимодействия макро- и микроорганизма антибактериальный ответ превышает свою физиологическую защитную роль и приводит к развитию РА. В патогенезе этого заболевания придается большое значение иммунным факторам, в частности, нарушению соотношения Th1/Th2. В статье приведены современные взгляды на некоторые иммунные механизмы развития РА. Ключевые слова: антиген, бактерия, реактивный артрит, суставная полость, хламидия, цитокины PATHOGENETIC MECHANISMS OF REACTIVE ARTHRITIS T.V. Gaponova1, A.M. Lila2, I.G. Shemerovskaya1 City Rheumatological Center, City Hospital No. 25, Saint-Petersburg; 2 E.E. Eichwald Therapy Department No. 1 with Course of Rheumatology, Saint Petersburg Academy of Postgraduate Education О б з о р ы

The existing views of the pathogenesis of reactive arthritis (RA) are contradictory. Recent studies have shown that the articular cavity is an unsterile medium. Microorganisms and/or their antigens reach the articular cavity due to bacteremia, via lymph currents or macrophageal cells. As a result of an interaction of macro- and microorganisms an antibacterial response exceeds its physiological protective role and leads to the development of RA in some cases. Great significance is attached to immunological factors, including impaired Th1/Th2 ratio, in the pathogenesis of this disease. The paper gives the present views of some immunological mechanisms of development of RA. Key words: antigen, bacterium, reactive arthritis, articular cavity, Chlamydia, cytokines. лот, которые имеют очень непродолжительное время жизни в тканях (несколько минут), свидетельствовало о возможности транскрипции и, следовательно, активного размножения бактерий в полости сустава [3, 4]. Эти данные дали возможность предположить, что микроорганизмы при некоторых формах РеА способны персистировать в полости сустава. Позднее было обнаружено, что сустав и в норме не является стерильной средой [5]. Так, ДНК различных микроорганизмов была обнаружена в биоптатах синовиальной оболочки здоровых людей и больных остеоартрозом (у 9 и 20% соответственно). Вместе с тем механизмы транспорта микроорганизмов и/или их антигенов от «ворот инфекции» в полость сустава до сих пор изучены недостаточно: не исключаются бактериемия, распространение по лимфатическим путям или «внутри» циркулирующих моноцитов [6]. Клиническая картина РеА По данным разных авторов, РеА развивается у 1–3% больных, перенесших хламидийную инфекцию, и у 1,5–4% больных после кишечных инфекций [7, 8].

История вопроса Термин «реактивный артрит» (РеА) впервые был предложен в 1969 г. финскими исследователями P. Ahvonen, K. Sievers и K. Aho, описавшими артрит, развившийся после энтероколита иерсиниозной этиологии [1]. Авторы рассматривали РeА как «стерильное» воспалительное заболевание суставов, при котором в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке отсутствуют инфекционные агенты или их антигены. Вместе с тем уже в 1970–1980-х годах в биоптатах синовиальной оболочки посредством световой и электронной микроскопии с применением иммуноцитохимических методов были обнаружены микроскопические внутриклеточные включения Chlamydia trachomatis, впоследствии признанной наиболее значимым артритогенным микроорганизмом при РеА [2]. С внедрением в клиническую практику в начале 1990-х годов полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) в полости сустава были обнаружены небольшие количества ДНК и РНК C. trachomatis. Наличие этих нуклеиновых кис-

Клинически РеА проявляется поражением суставов, преимущественно нижних конечностей, возможно развитие энтезопатий и болей в нижних отделах спины. Характерны асимметричное поражение крупных, реже мелких суставов в виде моно- или олигоартрита, «лестничный» тип поражения суставов, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп, возможно воспалительное поражение глаз в виде конъюнктивита или иридоциклита (увеита). У некоторых больных развивается характерная триада – артрит, конъюнктивит и уретрит (симптомокомплекс болезни Рейтера). На ранних этапах болезни рентгенологические изменения в суставах, как правило, отсутствуют. При хроническом течении РеА иногда определяются кистовидная перестройка костной ткани, эрозивные поражения суставных поверхностей, асимметричное поражение крестцово-подвздошных сочленений. Характер течения заболевания отличается большим разнообразием, у многих пациентов развивается стойкая ремиссия, вместе с тем в 12–15% случаев РеА приобретает хроническое течение [7, 9, 10]. До настоящего времени остается неясным, почему антибактериальный ответ у некоторых больных превышает свою физиологическую защитную роль и приводит к развитию артрита [6, 7]. Далее будут рассмотрены возможные патогенетические механизмы РеА. Особенности артритогенного микроорганизма В настоящее время известно, что бактерии способны персистировать в полости сустава, в клетках синовиальной оболочки или в антигенпрезентирующих клетках [6, 11]. Это возможно благодаря нескольким факторам. Во-первых, доказана способность микроорганизмов изменять свои антигенные структуры при контакте с макроорганизмом. Было показано, что не все бактерии имеют одинаковый артритогенный потенциал, а некоторые микроорганизмы способны модифицировать экспрессию своих поверхностных антигенов. Внедряясь в клетки макроорганизма, они снижают экспрессию своего главного протеина наружной мембраны А (OspA) и начинают экспрессировать большое количество других мембранных белков (OspC) [12]. Такие антигенные модификации позволяют микроорганизму избежать защитного ответа иммунной системы хозяина. В случае с C. trachomatis было показано, что метаболически активные бактерии имеют жизненный цикл, состоящий из нескольких стадий: инфекционная форма, адаптированная к внеклеточному существованию (элементарные тельца), и неинфекционная внутриклеточная форма (ретикулярные тельца), обеспечивающая репродукцию микроорганизма [6, 7, 13]. При определенных условиях (снижение иммунной резистентности, неадекватная антибактериальная терапия) C. trachomatis может трансформироваться в особую L-форму, уменьшая при этом экс-

прессию мембранных антигенов и продолжая синтезировать иммуномодулирующие белки, такие как, например, белок теплового шока 60 [6, 7, 13]. В отношении Shigella flexneri было показано, что некоторые ее штаммы содержат ген, кодирующий последовательность пептидов, соответствующих молекуле HLA-В27, что придает микроорганизму особые артритогенные свойства [6, 14]. Некоторые штаммы Yersinia enterocolitica обладают способностью модулировать процессы клеточной адгезии и инвазии [6, 15]. Во-вторых, рядом исследователей было показано, что некоторые бактериальные антигены, продуцируемые жизнеспособной, находящейся в синовиальной полости бактерией или приносимые в полость сустава моноцитами, обладают иммуностимулирующим действием [6, 11]. Так, антигены Mycoplasma hominis способны поливалентно стимулировать многочисленные клоны Т- и В-лимфоцитов. Другие антигены могут быть суперантигенами, которые стимулируют отдельные субпопуляции лимфоцитов (Yersinia и Mycoplasma) [6]. Некоторые антигены микроорганизмов обнаруживают близкое сходство с «собственными» антигенами макроорганизма (молекулярная мимикрия), что может стать причиной толерантности, позволяющей бактериям избежать элиминации. Вместе с тем эта особенность микроорганизма может быть одним из пусковых факторов в развитии аутоиммунных воспалительных реакций [6, 16]. У млекопитающих к врожденной системе иммунитета относят Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), благодаря которым макрофаги и другие фагоцитирующие клетки способны распознавать генетически чужеродный материал и активироваться при первом контакте с патогеном. Так, по данным Х. Zhang и соавт. [17], бактериальный липополисахарид (ЛПС), связываясь со специфическим мембранным рецептором CD14 (TLR4), является мощным стимулятором макрофагов, синтезирующих провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6). Этот механизм имеет место при РеА, индуцированном хламидиями и энтеробактериями [17]. Согласно теории G.M. Deng и A. Tarkowski [18], существует и другой иммуностимулятор – бактериальная ДНК. В эксперименте на мышах было показано, что внутрисуставные инъекции бактериальной ДНК (Escherichia coli, Staphylococcus aureus) способны индуцировать воспалительный процесс в синовиальной оболочке сустава. Таким образом, бактериальная ДНК может быть прямо ответственна за возникновение артрита [6]. Были также попытки оценить зависимость активности артрита от выраженности клинических признаков вызвавшей его инфекции. В исследовании А. Martinez и соавт. [19] было показано, что кли-

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 нические симптомы РеА были более выражены при более тяжелом течении инфекции. Это не противоречит мнению J.S. Gaston Hill [16], согласно которому развитие РеА, возможно, носит дозозависимый характер, т.е. требует определенного количества причинных микроорганизмов. Особенности макроорганизма РеА чаще болеют лица мужского пола [20]. Известно, что андрогены оказывают ингибирующее влияние на гуморальный и клеточный иммунитет, в то время как эстрогены играют двойную роль, снижая клеточный, но усиливая гуморальный иммунный ответ [21]. Андрогенный эффект особенно выражен при наличии антигена HLA-B27, что ассоциируется с высоким уровнем тестостерона у мужчин [22]. Это подтверждается данными S. Bas и соавт. [20], согласно которым у мужчин, больных РеА, отмечалась более низкая продукция антител к Chlamydia, чем у женщин. О значении генетических факторов в патогенезе РеА свидетельствует тесная ассоциация этого заболевания с антигеном HLA-B27, который выявляется при урогенитальных РеА в 80–90% случаев и при постэнтероколитических артритах в 70% [10]. Известно 12 подтипов молекул HLA-B27, большинство из которых ассоциируется с РеА и другими серонегативными спондилоартропатиями [23]. Существует несколько точек зрения о роли HLA-B27 в патогенезе РеА. Согласно одной из них антиген HLA-B27 является антигенпрезентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам CD8 [6, 23]. Объектом лизиса при этом, вероятно, являются хондроциты, локализующиеся как в хрящевой ткани, так и в энтезисах, где также развивается воспалительный процесс [24]. По мнению Y. Sobao и соавт. [25], для некоторых бактерий (Yersinia, Salmonella) наличие HLA-B27 является фактором, существенно облегчающим их инвазию в клетки синовиальной оболочки. Согласно данным P. Laitio и соавт. [26], молекула HLA-B27 является маркером нарушений, свидетельствующих о снижении фагоцитарного потенциала макрофагов, что способствует длительному внутрисуставному персистированию некоторых микроорганизмов, в частности Salmonella. В 2000 г. R.A. Colbert и соавт. [27] была предложена новая теория патогенеза РеА, суть которой заключается в том, что под воздействием ЛПС клеточной стенки причинных микроорганизмов в процессе антигенной обработки в моноцитах человека возможна неправильная «сборка» тяжелых цепей HLAB27, что приводит к аккумуляции молекул HLA-B27 в эндоплазматической сети этих клеток. Это, в свою очередь, может приводить к активации в ней стрессорных сигнальных путей. В настоящее время известны два из них. Первый – это ответ «перегружен-

ной» эндоплазматической сети, при котором активируется нуклеарный фактор κB (NF-κB) моноцитов, следствием чего является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-α [6, 27, 28]. Второй – это развернутый белковый ответ, который ведет к стрессовой активации генов-мишеней и киназ, участвующих в процессах фосфорилирования отдельных внутриклеточных белков, регулирующих генную экспрессию [6, 27, 28]. Вышеописанные процессы могут существенно нарушить жизнедеятельность клетки макроорганизма и привести к нарушению регуляции генов, отвечающих за адекватную фагоцитарную активность макрофага, и нарушению процессов элиминирования внутриклеточных бактерий, следствием чего может стать развитие РеА [6, 27, 28]. Иммунологические аспекты РеА Многочисленные исследования показали, что у больных РеА наблюдается увеличение количества цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) в периферической крови, что соответствует точке зрения об антигене HLA-B27 как антигенпрезентирующей молекуле, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам (CD8+) [6, 22, 23]. Известно, что важную роль в эрадикации инфекционного агента, особенно внутриклеточных бактерий, играют провоспалительные цитокины Th1-типа, такие как интерферон-γ (ИФ-γ) и ФНО-α. В многочисленных исследованиях было показано, что при РеА антибактериальный Тh1-иммунный ответ (продукция ИФ-γ, ФНО-α, ИЛ-2 и ИЛ-12) снижен в пользу Th2-иммунного ответа (синтез ИЛ-4 и ИЛ-10) [11, 29, 30]. По данным J. Braun и соавт. [31], у HLA-B27(+) больных РеА уровень секреции ФНО-α Т-лимфоцитами в дебюте заболевания был обратно пропорционален длительности заболевания и его тяжести. Так возникла наиболее распространенная в настоящее время гипотеза патогенеза РеА, предложенная J. Sieper и соавт. [30], в основе которой лежит дисбаланс цитокинов [30, 31]. По мнению авторов, активные мононуклеарные клетки синовиальной жидкости больных РеА переключаются на Th2-иммунный ответ (низкая продукция ИФ-γ и ФНО-α и гиперпродукция ИЛ-4), что способствует длительной персистенции бактерий в синовиальной оболочке и полости сустава [30, 31]. S. Bas и соавт. [20] отметили низкую продукцию антител у мужчин, больных РеА, что, по их мнению, указывало на провоспалительный Th-тип иммунного ответа и способствовало индукции артрита. Вместе с тем J. Kirveskari и соавт. [33], изучая цитокиновый профиль HLA-B27(+) больных постэнтероколитическим РеА в острой фазе заболевания, определили гиперпродукцию как про-, так и противовоспалительных цитокинов, а при уменьшении клинических симптомов воспаления – снижение уровней ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10.

В исследовании N. Seta и соавт. [34] было проведено сравнительное изучение содержания ФНО-α и ИЛ-1β в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, РеА и здоровых добровольцев. Авторы выявили высокий уровень ФНО-α как у больных РеА, так и у больных ревматоидным артритом. По данным M. Penttinen и соавт. [35], на воздействие ЛПС клеточной стенки бактерии моноциты человека отвечали усиленной и пролонгированной активацией нуклеарного фактора κB и секрецией ФНО-α, т.е. демонстрировали Th1-иммунный ответ [35]. S. Bas и соавт. [36] определили низкий уровень ИЛ-10 в синовиальной жидкости больных РеА в сравнении с больными ревматоидным артритом. Они же отметили низкое содержание ИФ-γ у HLAB27(+) больных, что являлось, по их мнению, предиктором хронизации заболевания. I. Butrimiene и соавт. [37] изучали содержание цитокинов в периферической крови и синовиальной жидкости у больных острым и хроническим РеА и ревматоидным артритом. Авторы выявили низкую продукцию ИЛ-4 во всех группах больных, в то время как у больных хроническим РеА была отмечена высокая продукция ФНО-α и ИФ-γ как в периферической крови, так и в синовиальной жидкости. Эти данные соответствуют результатам исследований других авторов [38]. С. Infante-Duarte и соавт. [39] изучали продукцию ИЛ-17 и ФНО-α Т-лимфоцитами периферической крови больных РеА под влиянием микробных липопептидов. Согласно результатам исследования, продукция ИЛ-17 не связана напрямую ни с Тh1-, ни с Тh2-иммунным ответом, но, по мнению авторов, это один из возможных медиаторов инфекционно индуцированной иммунопатологии. Авторы многочисленных исследований едины во мнении, что именно цитокинам, продуцируемым Т-лимфоцитами, принадлежит ключевая роль в патогенезе РеА. Доминирует мнение, что Т-лимфоциты больных РеА переключаются с Th1- на Th2-иммунный ответ, в результате чего в отсутствие адекватного антибактериального ответа микроорганизмы длительно персистируют в тканях. Однако на практике и эта теория в настоящее время далеко не всегда находит свое подтверждение, что требует проведения дальнейших исследований. Таким образом, несмотря на проводимые многочисленные исследования, механизмы развития РеА до конца не изучены, а методы его лечения недостаточно эффективны. Современные подходы к терапии РеА Для подавления воспалительной активности РеА назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), механизм действия которых связан с угнетением синтеза простагландинов, кининов, активных кислородных радикалов и других провоспалительных медиаторов. Традиционно применяются

диклофенак по 50–150 мг/сут, ацеклофенак 200 мг/сут, при выраженном болевом синдроме рекомендуется назначение препаратов с быстрым эффектом – декскетопрофен 50–75 мг/сут, лорноксикам 16 мг/сут и др. При наличии факторов риска развития НПВП-гастропатии более предпочтительным является применение селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 – нимесулида, мелоксикама, целекоксиба [10, 40]. В течение ряда лет в комплексной терапии РеА используются препараты системной энзимотерапии, низкомолекулярные индукторы эндогенных интерферонов (циклоферон) и др. При недостаточной эффективности возможно применение методов экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемосорбция). Локальная терапия, особенно при доминировании в клинической картине моно- и/или олигоартрита, включает внутри- или околосуставные инъекции кортикостероидов (бетаметазон), назначение аппликаций с противовоспалительными средствами (кремы, гели, мази) и др. [10, 40]. При высокой активности РеА, а также недостаточной эффективности НПВП больным показано назначение пероральных глюкокортикоидов. Доза преднизолона зависит от активности заболевания и составляет 30–60 мг/сут, после достижения терапевтического эффекта дозу препарата постепенно снижают до полной отмены. Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РеА применяется «пульс-терапия», когда больному вводится 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора NaCl, 3 введения на курс [10, 40]. При длительно сохраняющейся активности РеА, развитии системных поражений (лихорадка, снижение массы тела, лимфаденопатия, анемия и др.), рефрактерности к проводимому лечению, а также при хроническом течении РеА в комплексную терапию включают базисные средства – сульфасалазин 2–3 г/сут, имуран 150 мг/сут, метотрексат 10–15 мг/нед. Терапевтический эффект базисных препаратов развивается медленно и достигает максимума через 4–6 мес непрерывной терапии [10, 40]. В последние годы с появлением биологических агентов (антицитокинов) они начали активно использоваться у пациентов со спондилоартропатиями. В немногочисленных публикациях приведены сведения об эффективности инфликсимаба у больных РеА при неэффективности традиционных иммуносупрессантов [41–43]. Антибактериальная терапия проводится больным РеА с доказанной хламидийной инфекцией с учетом чувствительности причинных микроорганизмов. Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о вероятной неэффективности антибактериальной терапии у больных постэнтероколитическими РеА, хотя этот вопрос нельзя считать окончательно решенным [40, 44–47]. При лечении уроге-

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Патогенез РА

Ворота инфекции Кишечник

Урогенитальный тракт

Патогенные микроорганизмы

Моноцит

Лимфатические пути

Периферическая кровь

Микроорганизм + TLR

Нарушение сборки тяжелых цепей HLA-B27 Активация NF-κB

Активация внутриклеточных киназ

Гиперпродукция ФНО-α

Нарушение фосфорилирования (?) и генной экспрессии

О б з о р ы

Нарушение элиминации причинных микроорганизмов

Синтез антител, аутоантител и провоспалительных цитокинов

Повреждение синовиальной оболочки

Клинические проявления РА

цией причинных бактерий в суставной полости. Современный взгляд на механизм РеА основан на способности артритогенных бактерий модулировать иммунный ответ человека, в результате чего снижается фагоцитарный потенциал макрофагов и нарушается процесс элиминирования причинных микроорганизмов (схема). Однако в настоящее время нет единого взгляда на иммунозависимые механизмы развития РеА – как на роль молекулы HLA-B27, часто ассоциирующейся с РеА, так и на тип иммунного ответа при этом заболевании. Вместе с тем изучение патогенетических механизмов РеА может открыть новые возможности для более эффективного лечения этого заболевания.

нитальных РеА большинство исследователей отдают предпочтение длинным курсам антибактериальной терапии (до 28 дней и более) [7, 48–50]. Вместе с тем существующее многообразие предлагаемых к лечению антибактериальных препаратов, а также попытки разработать новые схемы терапии свидетельствуют об отсутствии единой стратегии в этом вопросе. Заключение Существующие взгляды на патогенез РеА противоречивы. Установлено, что в процессе взаимодействия макро- и микроорганизма у некоторых больных физиологический антибактериальный ответ превышает свою физиологическую защитную роль и приводит к развитию артрита с персистен-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ahvonen P., Sievers K., Aho K. Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Acta Rheum Scand 1969;15:232–53. 2. Gordon F.B., Quan A.L., Steinman T.I., Philip R.N. Chlamydia isolates from Reiter’s syndrome. Br J Venereal Dis 1973;49:376–9. 3. Rahman M.U., Cheema M.A., Schumaher H.R., Hadson A.P. Molecular presence for the evidence for the presence of Chlamydia in the synovium of patients

with Reiter’s syndrome. Arthritis Rheum 1992;35:521–9. 4. Hammer M., Nettelnbreker E., Hopf S. et al. Chlamydial rRNA in the joints of patients with Chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis. Clin Exp Rheumatol 1992;10:63–6. 5. Schumaher H.R. Jr., Arayssi T., Crane M. et al. Chlamydia trachomatis nucleic acids can be found in the synovium of some asymptomatic subjects. Arthritis Rheum 1999;42:1281–4.

6. Sibilia J., Libmach F.-X. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann Rheum Dis 2002;61:580–7. 7. Rihl M., Kohler L., Kloss A., Zeidler H. Persistent infection of Chlamydia in reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:281–4. 8. Hannu T., Mattila L., Siitonen A., Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis attributable to Shigella infection: a clinical and epidemiological nationwide study. Ann Rheum Dis 2005;64:594–8.

9. Kohnke S.J. Reactive Arthritis. A Clinical Approach. Orthopaedic Nursing 2004;23:274–80. 10. Лила А.М., Мазуров В.И. Реактивные артриты. С.-Пб.; 2000. 11. Mertz A.K., Ugrinovic S., Lauster R. et al. Characterization of the synovial T cells response to various recombinant Yersinia antigens in Yersinia enterocolitica-triggered reactive arthritis: heat-shock protein 60 drives a major immune response. Arthritis Rheum 1998;41:315–26. 12. Montgomery R.R., Malawista S.E., Feen K.J., Bockenstedt L.K. Direct demonstration of antigenic substitution of Borrelia burgdorferi ex vivo: exploration of the paradox of the early immune response to outer surface proteins A and C in Lyme disease. J Exp Med 1996;183:261–9. 13. Ковалев Ю.Н., Молочков В.А., Петрова М.С. Болезнь Рейтера. М., ГЭОТАР-МЕДИА; 2006. 14. Ringrose J.N. HLA-B27 assoaciated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27? Ann Rheum Dis 1999;58:598–610. 15. Schulze-Koops H., Burkhardt H., Heesemann J. et al. Chracterization of the binding region for the Yersinia enterocolitica adhesion YodA on types 1 and 2 collagen. Arthritis Rheum 1995;38:1283–9. 16. Gaston Hill J.S. Shigella induced reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:517–8. 17. Zhang X., Rimpilainen M., Simelyte E., Toivanen P. What determine arthritigenecity of bacterial cell wall? A study on Eubacterium cell wall-induced arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:274–82. 18. Deng G.M., Tarkowski A. The role of bacterial DNA in septic arthritis. Int J Mol Med 2000;6(1):29–33. 19. Martinez A., Pacheco-Tena C., Vazquez-Mellado J., Burgos-Vargas R. Relationship between disease activity and infection in patients with spondyloarthropathies. Ann Rheum Dis 2004;63:1338–40. 20. Bas S., Scieux C., Vischer T.L. Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by antichlamydia antibodies? Ann Rheum Dis 2001;60:605–11. 21. Bijlsma J.W., Cutolo M., Masi A.T. et al. The neuroendocrine immune basis of rheumatic diseases. Immunol Today 1999;20:298–301. 22. James W.H. Sex ratios and hormones in HLA related rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 1991;50:401–4. 23. Feltkamp T.E.W. Soustypes de HLAB27 et pathogenese des spondylarthropathies (HLA-B27 subtypes in spondylarthropathy pathogenesis).

Eurobiologiste 2000;34:63–6. 24. Cohen E.S., Bodmer H.C. Cytotoxic T lymphocytes recognize and lyse chondrocytes under inflammatory, but not non-inflammatory conditions. Immunology 2003;109:8–14. 25. Sobao Y., Tsuchiya N., Takiguchi M. et al. Overlapping peptide- binding specificities of HLA-B27 and B39. Arthritis Rheum 1999;42:175–81. 26. Laitio P., Virtala M., Salmi M. et al. HLA-B27 modulates intracellular survival of Salmonella enteritidis in human monocytic cells. Eur J Immunol 1997;27:1331–8. 27. Colbert R.A. HLA-B27 misfolding: a solution to the spondyloarthropathy conudrum? Mol Med Today 2000;6:224–30. 28. Penttinen M.A., Ekman P., Granfors K. Non-antigen presenting effects of HLAB27. Curr Mol Med 2004;4(1):41–9. 29. Mertz A.K., Wu P., Sturniolo T. et al. Multispecific CD4+ T cell response to a single 12-mer epitope of the immunodominant heat-shock protein 60 of Yersinia enterocolitica in Yersinia-triggered reactive arthritis: overlap with the B27-restricted CD8 epitope, functional properties, and epitope presentation by multiple DR alleles. J Immunol 2000;164:1529–37. 30. Sieper J. Pathogenesis of reactive arthritis. Curr Rheumatol Rep 2001;3:412–8. 31. Braun J., Yin Z., Spiller I. et al. Low secretion of tumor necrosis factor alpha, but no other Th1 or Th2 cytokines, by peripheral blood mononuclear cells correlates with chronicity in reactive arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:2039–44. 32. Yin Z., Braun J., Neure L. et al. Crucial role of interleukin-10/interleukin-12 balance in the regulation of the type 2 T helper cytokine response in reactive arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1788–97. 33. Kirveskari J., He Q., Holmstrom T. et al. Modulation of peripheral blood mononuclear cell activation status during Salmonella-triggered reactive arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:2045–54. 34. Seta N., Granfors K., Sahly H. et al. Expression of host defense scavenger receptors in spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2001;44:931–9. 35. Penttinen M.A., Holmberg C.I., Sistonen L., Granfors K. HLA-B27 modulates nuclear factor kappaB activation in human monocytic cells exposed to lipopolysaccharide. Arthritis Rheum 2002;46:2172–80. 36. Bas S., Kvein T.K., Buchs N. et al. Lower level of synovial fluid interferongamma in HLA-B27-positive than in HLA-B27-negative patients with Chlamydia trachomatis reactive arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42:461–7. 37. Butrimiene I., Jarmalaite S., Ranceva J. et al. Different cytokine profiles in patients with chronic and acute reactive arthritis.

Rheumatology (Oxford) 2004;43:1300–04. 38. Rihl M., Gu J., Marker-Hermann E. et al. Alpha beta but not gamma delta T cell clones in synovial fluids of patients with reactive arthritis show active transcription of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma. Ann Rheum Dis 2004;63:1673–6. 39. Infante-Duarte C., Horton H.F., Byrne M.C., Kamradt T. Microbial lipopeptides induce the production of IL-17 in Th cells. J Immunol 2000;165:6107–15. 40. Toivanen A. Managing reactive arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:117–21. 41. Kruithof E., van den Bosch F., Baeten D. et al. Repeated infusions of infliximab, a chimeric anti-TNFalpha monoclonal antibody, in patients with active spondyloarthropathy: one year follow up. Ann Rheum Dis 2002;61:207–12. 42. Kruithof E., Kestelyn P. Successful use of infliximab in a patient with treatment resistant Spa related uveitis. Ann Rheum Dis 2002;61:450–3. 43. El-Shabrawi Y., Mangge H., Hermann J. Anti-tumour necrosis factor and treatment in chronic recurrent inflammation of the anterior segment of the eye in patients resistant to standard immunomodulatory treatment. Ann Rheum Dis 2003;62:1243–4. 44. Hoogkamp-Korstanje J.A., Moesker H., Bruyn G.A. Ciprofloxacin v placebo for treatment of Yersinia enterocolitica triggered reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:914–7. 45. Toivanen A., Yli Kerttula T., Luukkainen R. Effect of antimicrobial treatment of chronic reactive arthritis. Clin Exp Rheumatol 1993;11:301–7. 46. Lauhio A., Leirisalo Repo M., Lahdevirta J. Double-blind, placebo- controlled study of three- month treatment with lymecycline in reactive arthritis, with special reference to Chlamydia arthritis. Arthritis Rheum 1991;34:6–14. 47. Sieper J., Fendler C., Eggens U. et al. Long term antibiotic treatment in reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: results of a double-blinded placebo-controlled randomized study [abstract]. Arthritis Rheum 1997;40:S227. 48. Smieja M., MacPherson D.W., Kean W. et al. Randomised, blinded, placebo-controlled trial of doxycycline for chronic seronegative arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:1088–94. 49. Laasila K., Laasonen L., LeirisaloRepo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:655–8. 50. Kvein T.K., Gaston J.S.N., Bardin T. et al. Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2004;63:1113–9.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ, ЧАСТОТА РЕЦИДИВИРУЮЩИХ РАССТРОЙСТВ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭНДОВАСКУЛЯРНОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА В.А. Люсов, А.Ю. Лебедева, В.Н. Соболева, В.А. Кокорин, К.В. Михайлова, О.И. Туренко

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Кафедра госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Контакты: Ольга Игоревна Туренко nataliatur@rambler.ru Цель. Изучить взаимосвязь гипергомоцистеинемии с частотой развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения и эффективностью проведения эндоваскулярных процедур у больных инфарктом миокарда (ИМ). Материалы и методы. Обследован 61 больной ИМ после системного тромболизиса. Результаты. Гипергомоцистеинемия выявлена у 28% пациентов. Обнаружена прямая зависимость между уровнем гомоцистеина в плазме крови и частотой развития ранней постинфарктной стенокардии и рецидивов ИМ. При коронароангиографическом исследовании выявлена зависимость между концентрацией гомоцистеина в плазме крови и выраженностью атеросклеротического поражения коронарного русла. При контрольном коронароангиографическом обследовании в группе пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови зафиксирован больший процент рестенозов в месте проведенных ранее ангиопластики и стентирования коронарных артерий. Заключение. Исследование подтвердило клиническую значимость выявления гипергомоцистеинемии у больных коронарной болезнью сердца для выделения пациентов с высоким риском неблагоприятного течения острого ИМ и высокой вероятностью низкой эффективности проводимых эндоваскулярных процедур. Ключевые слова: гипергомоцистеинемия, инфаркт миокарда, эндоваскулярное лечение HYPERHOMOCYSTEINEMIA, INCIDENCE OF RECURRENT CORONARY CIRCULATORY DISORDERS AND THE EFFICIENCY OF ENDOVASCULAR TREATMENT IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION V.A. Lyusov, A.Yu. Lebedeva, V.N. Soboleva, V.A. Kokorin, K.V. Mikhailova, O.I. Turenko Hospital Therapy Department One, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow Contact: Olga Igorevna Turenko nataliatur@rambler.ru Objective: to study a relationship of hyperhomocysteinemia to the incidence of recurrent coronary circulatory disorders and the efficiency of endovascular procedures in patients with myocardial infarction. Subjects and methods. Sixty-one patients with myocardial infarction were examined after systemic thrombolysis. Results. Hyperhomocysteinemia was detected in 28% of the patients. A direct relationship was found between the plasma level of homocysteine and the incidence of early postinfarct angina and recurrent myocardial infarction. Coronary angiography revealed a correlation between the plasma concentration of homocysteine and the severity of atherosclerotic coronary bed lesion. Control coronary angiography in a group of patients having elevated plasma homocysteine levels showed a higher proportion of restenosis at the site of previously made coronary angioplasty and stenting. Conclusion. The investigation has provided evidence for the clinical significance of detection of hyperhomocysteinemia in patients with coronary artery disease for the identification of patients who have a high risk for the poor course of acute myocardial infarction and a high probability of the low efficiency of the performed endovascular procedures. Key words: hyperhomocysteinemia, myocardial infarction, endovascular treatment

О р и г и н а л ь н о е

поражения клапанного аппарата сердца, наличие в анамнезе тяжелых сопутствующих заболеваний. После получения информированного согласия все больные были разделены на две группы в зависимости от уровня гомоцистеина в сыворотке крови. ГГЦ диагностировалась в случае превышения уровня 15 мкмоль/л. Пациенты 1-й группы (n=41; средний возраст 50,0±6,9 года) имели нормальную концентрацию гомоцистеина в крови (менее 15 мкмоль/л). 2-ю группу составили 16 пациентов (средний возраст 48,0±7,5 года) с ГГЦ. В 1-й группе отягощенный семейный анамнез наблюдался у 10 (24,3%) больных, во 2-й – у 6 (37,5%). Курили 29 (70,7%) больных 1-й группы и 12 (75,7%) – 2-й. Артериальной гипертензией страдали 29 (70,7%) пациентов без ГГЦ и 12 (75,7%) пациентов с ГГЦ. Во 2-й группе ожирение отмечалось у 13 (81,2%) человек, при этом индекс массы тела (ИМТ) составлял в среднем 29,5±5,9 кг/м2. В 1-й группе у 29 (70,7%) пациентов было ожирение со средними значениями ИМТ 27,3±3,41 кг/м2. Сахарный диабет 2-го типа чаще наблюдался у пациентов с нормальным содержанием гомоцистеина в крови (6 больных; 14,6%), чем у больных с ГГЦ ( 2; 12,5%). В 1-й группе гиперхолестеринемия выявлена у 12 больных, во 2-й – у 10; уровень общего холестерина составлял в среднем 5,42±1,19 ммоль/л в 1-й группе и 6,21±7,05 ммоль/л – во 2-й (р<0,05). Из сопутствующих заболеваний язвенная болезнь в стадии ремиссии была отмечена у 11 больных, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии – у 9, кисты почек – у 2, мочекаменная болезнь – у 2, варикозная болезнь нижних конечностей – у 1, хронический тромбофлебит нижних конечностей – у 3, бронхиальная астма – у 3, остеохондроз позвоночника – у 10. Больным, включенным в исследование, проводилась тромболитическая терапия тканевым активатором плазминогена альтеплазой (Актилизе; Boehringer Ingelheim, Германия) по схеме 15 мг внутривенно струйно, 50 мг в виде внутривенной инфузии в течение первых 30 мин, 35 мг – в течение 60 мин. Также всем пациентам назначалась стандартная терапия антитромбоцитарными препаратами, антикоагулянтами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Нитраты были назначены 16 пациентам, статины – 49, антагонисты кальциевых каналов – 3. На 1 и 5–10-е сутки после проведения системного тромболизиса, а также через 6–9 мес оценивали клиническое состояние всех больных. У пяти больных в связи с рецидивирующим характером болевого синдрома на фоне адекватной медикаментозной терапии коронароангиография (КАГ) и последующее эндоваскулярное лечение были проведены в 1-е сутки после системного тромболизиса. У

Введение Инфаркт миокарда (ИМ) в течение многих лет является одной из главных причин инвалидизации и смертности населения в большинстве экономически развитых стран [1, 2]. В Российской Федерации в 2006 г. от этого заболевания умерли более 300 000 человек [3]. Для решения данной медико-социальной проблемы осуществляется активный поиск новых лечебнопрофилактических мероприятий. В последнее время широкое применение в повседневной практике получили методы механической реперфузии с помощью транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБАП) и/или стентирования [4, 5]. Однако клиническая эффективность этих вмешательств ограничена возможностью развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения [1, 6], рестенозов сосудов в месте дилатации или имплантации стента [7, 8]. Ранняя оценка риска неблагоприятного течения ИМ имеет основное значение для решения вопроса о проведении дополнительных диагностических исследований и выбора оптимального лечения [9]. В последнее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний отводят немаловажную роль повышенному уровню гомоцистеина в крови. C.J. Bouchey и соавт. в 1995 г. наглядно продемонстрировали, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является важным самостоятельным фактором риска раннего развития и быстрого прогрессирования атеросклероза и тромбоза коронарных [10], церебральных и периферических артерий [11] и может считаться прогностическим маркером летального исхода при ишемической болезни сердца (ИБС) [12, 13]. По данным некоторых зарубежных исследований, частота рестенозов коронарных артерий после интервенционных вмешательств у больных с ГГЦ значительно варьирует [14, 15]. Несмотря на большое количество работ, посвященных этой проблеме, до настоящего времени остается открытым вопрос о связи ГГЦ с развитием рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения, а также прогностической значимости повышенного уровня гомоцистеина в крови при проведении интервенционных процедур у больных ИМ, что и позволило нам провести исследование в этом направлении. Цель исследования – изучение взаимосвязи ГГЦ с частотой рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения и эффективностью проведения эндоваскулярных процедур у больных ИМ. Материалы и методы Обследован 61 больной ИМ (все мужского пола) в возрасте от 34 до 60 лет, имевший показания к проведению реперфузионной терапии. Критериями исключения из исследования явились наличие противопоказаний к проведению системного тромболизиса, гемодинамически значимые первичные

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 1.

Частота развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий

Событие

Больные без ГГЦ (n=41)

Больные с ГГЦ (n=16)

Стенокардия напряжения в постинфарктном периоде

4 (9,7)

8 (50)

Стенокардия напряжения в сочетании со стенокардией покоя в постинфарктном периоде

4 (9,7)

2 (12,5)

Постинфарктная стенокардия

8 (19,5)

10 (62,5)*

Рецидив ИМ в том числе: — ИМ без зубца Q — ИМ с зубцом Q

3 (7,3)

2 (12,5)*

1 (2,4) 2 (4,8)

0 2 (12,5)*

Летальный исход

1 (2,4)

1 (6,3)

Повторная госпитализация по поводу ОКС

6 (14,6)

5 (31,3)

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

Примечание. ОКС – острый коронарный синдром. p<0,05 по сравнению с группой без ГГЦ. Здесь и в табл. 2 и 4 данные представлены как число больных (в скобках – процент).

остальных больных КАГ, ТЛБАП и/или стентирование проводились в среднем на 19,2±6,2 сутки ИМ. Повторная КАГ проводилась через 6–9 мес. Клиническое состояние оценивали на основании изменения частоты приступов стенокардии и количества принимаемого нитроглицерина для купирования приступов по дневникам пациентов. Под ранней постинфарктной стенокардией нами подразумевалось возобновление ангинозного приступа у больного, перенесшего ИМ, в сроки до 2 нед с момента развития заболевания. Уровень гомоцистеина в плазме измеряли с помощью набора фирмы Axis-Shield AS (Норвегия) для иммуноферментного анализа. Кровь брали в 1-е сутки ИМ, образцы центрифугировали с целью предотвращения секреции гомоцистеина эритроцитами и замораживали. Плазму хранили при температуре -20°С в течение 1–6 мес до одновременного исследования 57 проб [16]. Референтные значения концентрации гомоцистеина составляли 5–15 мкмоль/л [17]. При концентрации гомоцистеина в плазме крови 15– 30 мкмоль/л степень ГГЦ считали умеренной, 30–100 – средней, более 100 мкмоль/л – тяжелой [12]. КАГ и последующее эндоваскулярное вмешательство проводились на установках Siemens Bicor Top (Германия). Гемодинамически значимыми считались поражения коронарных артерий, сужающие просвет сосуда на 75% и более [5, 8]. Процедура коронарного вмешательства признавалась успешной в случае достижения степени остаточного стеноза менее 20% и степени кровотока TIMI III в дилатированной артерии и основных ее ветвях при отсутствии серьезных клинических осложнений [18]. TIMI – классификация, предложенная исследовательской группой рандомизированного исследования Тромболизис при Инфаркте Миокарда, в соответствии с которой TIMI 0 и TIMI I означают полную или почти полную окклюзию коронарного сосуда, TIMI II – частичное восстановление кровотока, а TIMI III – восстановление

проходимости инфарктсвязанной артерии (ИСА), характеризующееся наличием нормального антеградного кровотока в сегменте, расположенном за стенозом. Клинически эффективными вмешательства признавались при стабилизации клинического состояния с переходом в I–II функциональный класс (ФК) стенокардии напряжения по Канадской классификации [19] или при полном исчезновении приступов стенокардии и/или объективных признаков ишемии. Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программы Statistica 6.0 с применением непараметрического критерия Вилкоксона (для связанных выборок). Результаты и обсуждение Практически у каждого третьего (28%) обследованного больного ИМ отмечалась ГГЦ, при этом средний уровень гомоцистеина составил 21,55±10,26 мкмоль/л. 87% пациентов имели легкую, а 13% – среднюю степень выраженности ГГЦ. Тяжелой степени ГГЦ не отмечалось. В период наблюдения за динамикой клинического состояния постинфарктная стенокардия наблюдалась у 8 (19,5%) пациентов 1-й группы и у 10 (62,5%) – 2-й (табл. 1). Ранняя постинфарктная стенокардия достоверно реже осложняла течение ИМ у больных 1-й группы: у 2 (4,8%) больных против 5 (31,2%) во 2-й группе (p<0,05). Таким образом, у пациентов с ГГЦ достоверно чаще отмечалось развитие постинфарктной стенокардии (p<0,05). Рецидивы ИМ были отмечены у 3 (7,3%) больных 1-й группы, причем в двух случаях к развитию рецидива ИМ привела ранняя постинфарктная стенокардия. Среди больных с ГГЦ отмечено 2 (12,5%) случая рецидивов ИМ (p>0,05) и только в раннем постинфарктном периоде. Частота добавления нитратов к основной терапии в 1-й группе была меньше, чем во 2-й, и составила 19,5 и 56,2% (8 и 9 больных) соответственно (p<0,003).

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 2. Морфологические изменения коронарных артерий У 4 (9,7%) больных 1-й груп(по данным ангиографии) пы и у 3 (18,7%) больных 2-й Характер и локализация Больные Больные группы к моменту выписки из поражения без ГГЦ (n=30) с ГГЦ (n=15) стационара нитраты были отмеСтвол ЛКА нены в связи с отсутствием пристеноз более 50% 0 3 (20,0)* ступов стенокардии (p>0,05). стеноз менее 50% 3 (10,0)* 0 У 3 (7,3%) обследованных ПМЖВ ЛКА больных 1-й группы была выявлестеноз более 75% 18 (60,0) 13 (86,6)* на постинфарктная аневризма лестеноз менее 75% 6 (20,0)* 0 вого желудочка (ЛЖ). Во 2-й групОВ/ВТК ЛКА пе больных только у одного пацистеноз более 75% 9 (30,0) 5 (33,3) ента отмечалась сформированная стеноз менее 75% 3 (10,0) 3 (20,0) постинфарктная аневризма ЛЖ. ПКА Частота повторных госпитастеноз более 75% 22 (73,3)* 8 (53,3) лизаций по поводу ОКС состастеноз менее 75% 2 (6,6) 3 (20,0) вила 14,6 и 31,25% (6 и 5 больНеизмененные артерии 2 (6,6)* 0 ных) в 1-й и 2-й группах соответственно (p>0,05). Однососудистое поражение 8 (26,6) 3 (20,0) В 1-й группе зарегистрироДвухсосудистое поражение 17 (56,6)* 4 (26,6) ван 1 летальный исход; во 2-й группе также отмечался 1 леТрехсосудистое поражение 3 (10,0) 8 (53,3)** тальный исход на 21-е сутки Диффузное поражение 4 (13,3) 2 (13,3) повторного нижнебокового ИМ, течение которого осложПримечание. ЛКА – левая коронарная артерия, ПМЖВ – передняя межжелудочковая ветвь, ОВ/ВТК – огибающая ветвь/ ветвь тупого края, ПКА – правая коронарная арнилось ранней постинфаркттерия. * p<0,05; p<0,003 по сравнению с группой без ГГЦ. ной стенокардией, двусторонней застойной пневмонией, менений коронарного русла (p<0,003). Степень исходразвитием острой сердечной недостаточности. ного сужения ИСА, выявленного при проведении диТаким образом, при оценке клинического соагностической КАГ, в 1-й группе составила в среднем стояния нами было выявлено, что у больных ИМ, 76,76±17,82%, а во 2-й – 72,2±21,01% (р>0,05). имеющих ГГЦ, после системного тромболизиса и Данные показатели свидетельствуют о том, что отсроченных процедур коронарной ангиопластики при проведении тромболитической терапии в знадостоверно чаще регистрируются рецидивирующие чительной части случаев удавалось достичь восрасстройства коронарного кровообращения, тем становления коронарного кровотока в ИСА, однасамым вероятность неблагоприятного прогноза поко в этих сосудах отмечались значимые резидуальвышена в 2,6 раза (р<0,003). Полученные данные ные стенозы. В связи с тем что проблемы резидусогласуются с результатами некоторых зарубежных ального стеноза в ИСА после системного тромбоисследований [11, 20, 21]. лизиса и связанных с ним ранней постинфарктОдной из задач исследования являлось изучение ной стенокардии, реокклюзии ИСА и рецидива состояния коронарных артерий у больных с ГГЦ поИМ далеки от полного решения [22], ГГЦ, по-висле системного тромболизиса и процедур эндоваскудимому, может быть маркером, свидетельствуюлярных вмешательств. В 1-й группе КАГ была провещим о необходимости превентивного лечения, подена у 30 (73,1%) больных, во 2-й – у 15 (93,7%). При зволяющего как можно раньше устранить резидуоценке состояния коронарного русла было выявлеальный стеноз ИСА. но, что в двух исследуемых группах преобладает пра22 пациентам 1-й группы было выполнено 52 энвый тип коронарного кровообращения. Распределедоваскулярных вмешательства, из них 20 процедур ние пациентов в зависимости от локализации стеноТЛБАП и 32 процедуры стентирования. Во 2-й групзирующего поражения представлено в табл. 2. пе эндоваскулярное вмешательство проводилось у У большинства пациентов 1-й группы имело место 11 пациентов, из них 11 процедур ТЛБАП и 14 стенгемодинамически значимое поражение ветвей бассейтирований. Наиболее часто в обеих группах провона ПКА, у пациентов 2-й группы – ствола ЛКА и дились интервенционные вмешательства на ПМЖВ ПМЖВ (p<0,05). Достоверно чаще в 1-й группе были и ПКА. В 1-й группе стенты с лекарственным повыявлены неизмененные коронарные артерии крытием были имплантированы восьми пациентам, (p<0,05). Во 2-й группе отмечено более выраженное во 2-й – двум. Среднее количество имплантированатеросклеротическое поражение коронарных артерий, ных стентов на одного больного составило 1,54. Речто проявлялось преобладанием многососудистых из-

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 3.

и с с л е д о в а н и е О р и г и н а л ь н о е

Результаты эндоваскулярного лечения

Через 6–9 мес повторное контрольное обследование, включающее в себя селективную КАГ и левую вентрикулограАнгиографический успех*, % 86,3 100 фию, проведено 18 (43,9%) пациОсложнения процедуры ентам 1-й группы и 8 (50%) – 2-й на госпитальном этапе, число больных: (табл. 4). Остальные пациенты летальный исход 1 0 окклюзия, диссекции артерии 4 0 отказались от предложенной резидуальный стеноз более 50% 5 1 процедуры (в том числе все тромбоз стента 0 1 больные с имплантированными Примечание. * Ангиографическим успехом признавалось достижение степени остаточстентами с лекарственным поного стеноза менее 20% и степени кровотока TIMI III в дилатированной артерии и основных ее ветвях при отсутствии серьезных клинических осложнений. крытием). При проведении повторных КАГ больший процент рестенозов зафиксирован во 2-й Таблица 4. Результаты контрольной КАГ группе (p<0,05). У восьми пациРезультат Больные Больные ентов 1-й группы в связи с разбез ГГЦ (n=18) с ГГЦ (n=8) витием рестеноза были провеАнгиографический рестеноз (сужение более 8 (44,4) 8 (100) дены дилатация рестеноза в 50% в месте дилатации или в просвете стента) просвете стента (в трех случаях), повторная ТЛБАП (в двух Прогрессирование атеросклеротического 3 (16,6) 4 (50,0) процесса другой локализации случаях), стентирование рестеноза в месте предшествующей Отсутствие рестенозирования и/или 7 (38,8) 0 ТЛБАП (у трех больных). Хоропрогрессирования атеросклероза ший ангиографический резуль«Немой» рестеноз 0 1 (12,5) тат достигнут у всех пациентов. Летальных исходов, осложнезультаты проведенного эндоваскулярного лечения ний процедур не отмечалось. исследуемых групп больных представлены в табл. 3. Ангиографический рестеноз (сужение более 50% Экстренное стентирование было выполнено в месте дилатации или стентирования) был выявлен трем больным 1-й группы в связи с развитием осу всех обследованных пациентов 2-й группы, при ложнений баллонной дилатации, таких как оккэтом у четырех из них наблюдалось также и прогреслюзирующие диссекции и острая окклюзия артесирование атеросклеротического процесса другой рий. Стентирование при субоптимальном резульлокализации. У одного пациента имел место «нетате ТЛБАП (резидуальное сужение более 50%) мой» рестеноз, т.е. отсутствовали симптоматика и было проведено у трех пациентов 1-й группы и у достоверные объективные проявления ишемии при одного – 2-й (p<0,05). проведении неинвазивных тестов. Больным с выявХороший ангиографический результат достигленными признаками рестенозирования в четырех нут у 19 пациентов 1-й группы. У двух больных наслучаях было проведено стентирование рестеноза блюдался остаточный стеноз около 50%: в одном после ТЛБАП, в двух – повторная ТЛБАП и в двух – случае после стентирования протяженного стеноза редилатация стента. Хороший ангиографический средней трети ПМЖВ были отмечены деформация результат достигнут у всех больных. Летальных исхостента и остаточный стеноз около 50%, в другом слудов, осложнений при проведении повторных вмечае неоднократные попытки механической реканашательств не отмечалось. лизации оказались безуспешными. Заключение В 1-й группе отмечен 1 летальный исход вследстТаким образом, проведенное исследование провие технических осложнений механической реканадемонстрировало, что у больных ИМ с уровнем голизации огибающей ветви. Острая окклюзия стенмоцистеина в крови более 15 мкмоль/л в 2,6 раза чатированной артерии отмечалась у одного пациента ще отмечается развитие рецидивирующих рас1-й группы, которому впоследствии была выполнестройств коронарного кровообращения (р<0,003). на успешная реканализация. Полученные данные свидетельствуют о том, что Во 2-й группе хороший ангиографический репроцедуры коронарной ангиопластики при наличии зультат отмечался у 11 пациентов. У 1 пациента ГГЦ у больных ИМ сопровождаются повышенным наблюдалось развитие подострого тромбоза стенриском развития рестенозов через 6–9 мес после та спустя 6 ч с момента проведения процедуры. проведения эндоваскулярных вмешательств. Для Ему были выполнены экстренная реканализация подтверждения полученных нами данных необходии ТЛБАП. мы дальнейшие исследования. Результат

Больные без ГГЦ (n=22)

Больные с ГГЦ (n=11)

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Н О В Ы Е

16. Frantzen F., Faartn A.L., Alfheim I. An enzyme conversion immunoassay for the determination of total homocysteine in plasma or serum. Clin Chem 1998;44:311–6. 17. Schreiner H., Gobel-Schreiner B., Dust C. Homocysteine: reference values. Clin Lab 1997;43:1121–4. 18. Sheehan F.H., Braunwald E., Canner P. The effect of intravenous thrombolytic therapy on left ventricular function: a report on tissue – type plasminogen activator and streptokinase from the Trombolysis in Myocardial Infarction (TIMI phase I) Trial. Сirculation 1987;75:817–29. 19. Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54:522–3. 20. Freyburger G., Labrouche S., Sassoust G. Mild hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in patients with arterial vascular diseases. Thromb Haemost 1997;77:466–71. 21. Arnessen E., Refsum H., Bonaa K.H. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995;24:704–9. 22. Люсов В.А., Волов Н.А., Лебедева А.Ю. и др. Неинвазивная оценка эффективности тромболитической терапии в острейшей фазе инфаркта миокарда. Рос мед журн 2006;(5):44–7.

К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е

Ч И Т А Т Е Л И !

В Издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга «РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — НОВЫЕ ДАННЫЕ О СТАРОЙ БОЛЕЗНИ». Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц, А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь. Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии, что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противовоспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры формулировки клинических диагнозов. Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов.

Стоимость книги — 150 руб., с почтовыми расходами — 160 руб. Заказать книгу можно на сайте www.abvgrp.ru и по тел. (495) 252-96-19.

О р и г и н а л ь н о е

8. Sheiban I., Albiero R., Marsico F. et al. Immediate and long-term results of "T" stenting for bifurcation coronary lesions. Am J Cardiol 2000;85(9):1141–4, A9. 9. Гельфанд И.М., Извекова М.Л., Сыркин А.Л. Структурные единицы в задаче прогноза исхода трансмурального инфаркта миокарда. М., Наука; 1997. 10. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы). Артериальная гипертензия 2004;10(1):7–11. 11. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in United States physicians. JAMA 1992;268:877–81. 12. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата. М., Рефарм; 2004. 13. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homosysteine levels and mortality in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1997;337:230–6. 14. Morita H., Kurihara H., Kuwaki T. Homocysteine as a risk factor for restenosis after coronary angioplasty. Thromb Haemost 2000;84:27–31. 15. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042–50.

и с с л е д о в а н и е

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ахмеджанов Н.М. Доказанный путь улучшения прогноза больных после инфаркта миокарда. РМЖ 2005;13(19):1302–5. 2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск тер профилакт 2005;4(1):4–9. 3. Кардаков Н.Л. Структура первичной инвалидности вследствие болезней системы кровообращения в Российской Федерации. Рос кардиол журн 2007;(2):87–90. 4. Люсов В.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г. Реваскуляризации миокарда. М., МАКС Пресс; 2000. 5. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Коломбо А., Бузиашвили Ю.И. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца. М., Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН; 2002. 6. Люсов В.А., Лебедева А.Ю., Петрова Е.В. Рецидивирующие расстройства коронарного кровообращения при остром инфаркте миокарда. Рос кардиол журн 2006;(2):88–93. 7. Jaegere P.D., Domburg R.V., Nathoe H. et al. Long-term clinical outcome after stent implantation in coronary arteries. Int J Cardiovasc Intervent 1999;2(1):27–34.

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Х Р ОН И Ч ЕС К О Е Л Е ГО Ч НО Е С Е РД Ц Е : О С НОВ Н Ы Е АС П Е К Т Ы Д И А Г НО С Т И К И И Л Е Ч Е Н И Я С.С. Якушин Кафедра госпитальной терапии с курсом поликлинической терапии ГОУ ВПО Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова Контакты: Сергей Степанович Якушин Yakushin@kafedra.ryazan.ru В лекции рассмотрены этиология и патогенез хронического легочного сердца (ХЛС), подробно освещены вопросы диагностики и лечения, в том числе дискуссионные; представленный материал важен ввиду того, что клинические рекомендации по ХЛС, основанные на данных доказательной медицины, в настоящее время практические отсутствуют. Ключевые слова: легочная гипертензия, хроническое легочное сердце, правожелудочковая хроническая сердечная недостаточность, диагностика, оксигенотерапия, фармакотерапия

Л е к ц и я

CHRONIC COR PULMONALE: THE MAIN ASPECTS OF DIAGNOSIS AND THERAPY S.S. Yakushin Acad. I. P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan The article contains basic data devoted to etiology and pathogenesis of chronic cor pulmonale. Diagnostics and therapy of this pathology described there in details. Many important questions are discussing in the article (for example, it's absence of clinical guideline for management of chronic cor pulmonale, based on evidence medicine). Key words: pulmonary hypertension, chronic cor pulmonale, chronic heart failure, diagnostics, oxygenotherapy, pharmacotherapy сийских клинических рекомендаций и стандартов лечения ХЛС – только в 2004 г. появились первые рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению больных с легочной гипертензией [1–5]. Прогноз у больных ХЛС является неблагоприятным, 2-летняя выживаемость составляет 45%, а средняя продолжительность жизни – от 1,3 до 3,8 года [2]. С другой стороны, следует отметить некоторое снижение интереса ученых к проблеме ХЛС – уменьшается количество как оригинальных, так и дискуссионных публикаций по данной теме по сравнению с 1960–80 годами. Определение Вопросы диагностики и лечения ХЛС привлекают внимание исследователей уже более 200 лет [2], однако официальное признание во всем мире «легочное сердце» получило только в 1935 г. по предложению американских кардиологов С. Мак-Джина и П. Уайта. До настоящего времени достаточно часто цитируемым является определение ХЛС, предложенное комитетом экспертов ВОЗ еще в 1961 г., в котором ХЛС определяется как гипертрофия правого желудочка (ПЖ) на почве заболеваний, поражающих функцию

Введение Несмотря на то что ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертония (АГ) удерживают печальное место в структуре заболеваемости, причин инвалидизации и смертности, особенно в нашей стране, хроническое легочное сердце (ХЛС) продолжает оставаться в настоящее время одной из наиболее важных проблем современной медицины и внутренних болезней. Это объясняется продолжающимся ростом заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА) – основными причинами развития ХЛС; трудностями клинической диагностики, особенно на ранних этапах развития ХЛС; сложностью и малой эффективностью лечения; неблагоприятным прогнозом при формировании ХЛС и присоединении правожелудочковой хронической сердечной недостаточности (ХСН); все более часто наблюдающимся в последнее время сочетанием ХЛС с ИБС, АГ и левожелудочковой ХСН (что, безусловно, затрудняет диагностику и лечение таких пациентов); практическим отсутствием в настоящее время международных и рос-

Заболевания, приводящие к развитию ХЛС или структуру легких, или и то и Таблица 1. другое одновременно, за исклюЗаболевания Обструктивные заболевания (ХОБЛ, БА, эмфизема легких). бронхолегочного Рестриктивные поражения легочной ткани с развитием чением случаев, когда эти легочаппарата фиброза легких (туберкулез, пневмокониозы, бронхоэкные изменения сами являются ретазы, радиация, муковисцидоз, поликистоз, гипоплазия), зультатом первичного поражения гранулематозы (инфильтрации) различной этиологии (саркоидоз, эозинофильный гранулематоз, системные залевых отделов сердца или врожболевания соединительной ткани – системная красная денных пороков. волчанка, склеродермия), фиброзирующий альвеолит В нашей стране из достаточно Заболевания, Васкулиты – узелковый полиартериит и васкулиты при большого количества определепоражающие сосуды других системных заболеваниях соединительной ткани; ний ХЛС следует отметить данное легких первичная легочная гипертония, рецидивирующие тромВ.П. Сильвестровым в 1991 г. [6]: боэмболии в сосуды легочной артерии (ЛА) и первичный легочный тромбоз «под легочным сердцем следует понимать весь комплекс нарушеТоракодиафрагмальные Кифосколиотическая и другая деформация грудной клетний гемодинамики (в первую очепоражения ки, болезнь Бехтерева, торакопластика, фиброз плевры; миастения гравис, полиомиелит, ожирение (синдром Пиредь, вторичную легочную гиперквика), синдром ночного апноэ тензию), развивающийся вследствие заболеваний бронхолегочного случаев формирования ХЛС приходится на обструкаппарата и проявляющийся на конечном этапе необративную патологию [11]. тимыми морфологическими изменениями правого жеПатогенетической основой формирования ХЛС лудочка сердца с развитием прогрессирующей недостаявляется возникновение гипертензии малого круга точности кровообращения». кровообращения и повышение легочного сосудиКлассификация ХЛС стого сопротивления, в результате чего увеличиваетКлассификация легочного сердца и, в частности, ся нагрузка на правые отделы сердца, приводя к их ХЛС остается одним из наиболее дискуссионных гипертрофии, дилатации и, в конечном итоге, праразделов данной патологии [7–10]; мнения касательвожелудочковой декомпенсации. но выделения трех или четырех стадий, этапов или Основным же механизмом развития ЛГ является функциональных классов (ФК), включая предложеальвеолярная гипоксия, возникновение последней ние заменить термин «легочное сердце» на «вторичприводит к повышению тонуса мелких артерий и арную легочную гипертонию (ЛГ)», сильно разнятся. териол легких (рефлекс U. Euler, Y. Ziljestrand, 1946). Наиболее целесообразным представляется отраПри альвеолярной гиповентиляции в обширных зожение в классификации ХЛС основных разделов, ненах легких происходит генерализованное повышение обходимых для полной формулировки клинического тонуса мелких легочных сосудов и развивается легочдиагноза и назначения соответствующей терапии: ная АГ. При длительном повышении давления в сиспричины возникновения, состояние функции внештеме ЛА, например, при ХОБЛ с частыми обостренинего дыхания (ФВД) – степень дыхательной недостаями инфекции, прогрессирующем нарастании обточности (ДН), гемодинамики малого круга кровообструкции происходит формирование признаков ХЛС. ращения (степень ЛГ) и состояние компенсации Помимо основного механизма (альвеолярная ги(ХЛС компенсированное, декомпенсированное). Непоксия) возникновению ЛГ способствуют другие обходимость указания в диагнозе ЛГ и ее степени в функциональные и морфологические изменения; к нашей стране не является общепринятой, например, наиболее значимым из них относятся гиперкапния и при ХОБЛ [3]; тем не менее расширившиеся возможобусловленный ею ацидоз, изменение микроциркуляности неинвазивной оценки ЛГ при эхокардиографиторного русла легких; эндотелиальная дисфункция; ческом исследовании, появление Европейских реконарушения реологических свойств крови (повышенмендаций по ЛГ и возможности медикаментозной ная вязкость), обусловленные эритроцитозом и поликоррекции последней позволяют считать обоснованцитемией; анатомические изменения сосудистого ным включение ЛГ в клинический диагноз. русла легких (сдавление и запустевание артериол Этиология и патогенез ХЛС вследствие эмфиземы легких и прогрессирующего Со времен международной классификации ВОЗ фиброза, рецидивирующих тромбоэмболий мелких (1961) и отечественной, предложенной Б.Е. Вотчаветвей); нарушение метаболизма вазоактивных велом (1964), все заболевания, приводящие к развиществ в легких [2, 8, 11–14]. Тем не менее следует оттию ХЛС, подразделяются на 3 группы (табл. 1): заметить, что ЛГ отмечается не у всех больных ХЛС, а в болевания бронхолегочного аппарата, заболевания с большинстве случаев имеется минимальная или умепоражением сосудов легких и торакодиафрагмальренная степень повышения внутригрудного давления. ные поражения. Весьма важным в генезе ХЛС является состояНаиболее часто к развитию ХЛС приводят забоние левого желудочка (ЛЖ): если на начальных эталевания бронхолегочного генеза, а из них до 82%

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 пах за счет тахикардии происходит увеличение сердечного выброса, то при дальнейшем увеличении гипертрофии ПЖ и его дилатации отмечается снижение диастолической функции и минутного объема сердечного выброса [2, 15]. Механизмы развития правожелудочковой ХСН при ХЛС также представляются дискуссионными. Высказывались мнения, что истинной правожелудочковой декомпенсации нет, а клиническая симптоматика объясняется нарушением венозного возврата из-за повышенного внутригрудного давления или вторичным гиперальдостеронизмом, приводящим к задержке Na+ и воды. Тем не менее существуют убедительные доказательства нарушения сократительной функции ПЖ при декомпенсированном ХЛС, полученные при измерении фракции выброса и конечного диастолического объема ПЖ [9]. Наконец, имеются важные данные, свидетельствующие об активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХЛС, аналогично активизации при ХСН другой этиологии, причем отмечается нарастание как плазменных, так и тканевых показателей [11]. Таким образом, если причинные факторы развития ХЛС хорошо известны на протяжении длительного времени, то в патогенетических механизмах его формирования остаются еще дискуссионные моменты, которые не позволяют в полной мере использовать патогенетические подходы в лечении ХЛС. Клиническая картина и диагностика ХЛС Клиническая картина ХЛС складывается из симптоматики основного заболевания, приведшего к развитию ХЛС, ДН, ЛГ и ХСН, и различается на разных этапах болезни. Принципиальное отличие – появление симптомов правожелудочковой ХСН при развитии декомпенсированного ХЛС. Следует особо отметить значительные клинические трудности в диагностике ранней ЛГ, когда давление в ЛА повышается только при нагрузке или обострении бронхолегочного воспалительного процесса; в диагностике начальной ХСН, когда застой по большому кругу кровообращения отсутствует, а наличие одышки, цианоза, тахикардии и слабости может объясняться симптоматикой ДН, приемом лекарственных препаратов, сопутствующими заболеваниями; в случаях сочетания ХЛС с кардиальной патологией. Не останавливаясь на клинической симптоматике основного заболевания, приведшего к развитию ХЛС, следует отметить, что одним из наиболее важных, но неспецифичных симптомов является одышка, связанная с основным бронхолегочным заболеванием, ДН или ЛГ, которая присоединяется в дальнейшем. Характерными особенностями одышки являются усиление при физической нагрузке, отсутствие ортопное, эффективность бронхолитических средств, оксигенотерапии, неэффективность гликозидов и диуретиков.

Характерный признак ХЛС – цианоз, который в большинстве случаев носит диффузный характер, усиливается при наклоне больного вперед, имеет сероватый (землистый, чугунный) оттенок; при этом конечности остаются теплыми. Появление декомпенсации ХЛС усиливает степень выраженности цианоза. Весьма характерным, но неспецифичным признаком ХЛС является тахикардия, которая, как и цианоз, может быть проявлением только ДН. Из других клинических симптомов ХЛС могут встречаться: — боли в области сердца, связанные как с метаболическими нарушениями (гипоксия, инфекция), так и с возможной относительной коронарной недостаточностью (значительная гипертрофия ПЖ, рефлекторный спазм правой коронарной артерии, уменьшение кровенаполнения коронарных артерий при повышении конечного диастолического давления в полости ПЖ); — абдоминальные расстройства (тяжесть в правом подреберье из-за увеличения печени, тошнота, рвота, метеоризм, боли в эпигастрии вследствие тканевой гипоксии); — церебральные расстройства в виде энцефалопатии, развивающиеся вследствие хронической гиперкапнии и гипоксии головного мозга и протекающие как с симптоматикой повышенной возбудимости, агрессии, психозов, так и с симптомами подавления, бессонницей ночью и сонливостью днем, с развитием в тяжелых случаях судорог, эпизодов потери сознания. Следует отметить, что развитие вышеперечисленной кардиальной, абдоминальной и церебральной патологии отмечается у больных с декомпенсированным ХЛС, но, тем не менее, в сомнительных случаях требует выполнения диагностического поиска для исключения сопутствующей патологии. Наконец, для декомпенсированного ХЛС характерны проявления в виде слабости, повышенной утомляемости, как и при ХСН другой этиологии. Из объективных данных помимо тахипное, цианоза, тахикардии может отмечаться разнообразная симптоматика, однако собственно физикальная диагностика гипертрофии ПЖ как основного признака ХЛС бывает чрезвычайно затруднительна и может основываться на наличии эпигастральной пульсации, сердечного толчка и перкуторного смещения границы относительной сердечной тупости вправо. Трудности выявления данных признаков (наличие эмфиземы легких при ХОБЛ и БА); невысокая частота их встречаемости при ХЛС; ориентация практического врача на инструментальные методы диагностики, а не на перкуссию позволяют считать их малоинформативными диагностическими признаками. При аускультации сердца у половины пациентов выслушивается акцент II тона над ЛА и в редких случаях там же – мягкий дующий диастолический шум Грехема – Стилла, обусловленный относительной

недостаточностью клапанов ЛА; редко выслушивается при выраженной дилатации правых отделов сердца систолический шум относительной недостаточности трикуспидального клапана, усиливающийся при глубоком вдохе (симптом Риверо – Корвалло). Нарушения ритма сердца для больных ХЛС без сопутствующей кардиальной патологии нехарактерны: экстрасистолия, фибрилляция предсердий, блокады правой ножки пучка Гиса встречаются редко, а при их возникновении не следует забывать о возможной коронарной патологии или побочных эффектах лекарственной терапии (передозировка β2-агонистов, метилксантинов, гликозидов). Системное артериальное давление (АД) в большинстве случаев при ХЛС бывает нормальным, тем не менее при обострении ХОБЛ и БА может развиваться вторичная пульмоногенная АГ; и, наоборот, выраженное снижение систолической функции ПЖ и уменьшение притока крови к левым отделам сердца сопровождается снижением системного АД [7]. Особенное диагностическое значение имеют объективные признаки правожелудочковой ХСН, когда они имеют четкую связь возникновения с каким-либо заболеванием, приводящим к ХЛС, и не обнаруживается другая патология, приводящая к ХСН; в этих случаях симптомы правожелудочковой ХСН могут рассматриваться как признаки ХЛС. Из них следует отметить: — набухание шейных вен на выдохе и вдохе (при ДН шейные вены набухают лишь на выдохе), однако это редкий признак ХЛС; — увеличение печени вследствие венозного застоя (не следует путать с опущением, иногда значительным, печени ниже реберной дуги вследствие диффузной эмфиземы, что можно различить при перкуторном определении размеров по Курлову); — положительный симптом Плеша – при надавливании на область печени усиливается набухание шейных вен; — отеки нижних конечностей, в терминальной стадии стойкие, резистентные к лечению; — асцит, гидроторакс, гидроперикард. В терминальной стадии может развиваться сердечная кахексия. При оценке клинической симптоматики у больных ХОБЛ следует обращать внимание на преобладание бронхитического или эмфизематозного типа ХОБЛ, учитывая, что для первого варианта (бронхитического) характерны более раннее развитие ХЛС и, соответственно, более тяжелое течение заболевания и неблагоприятный исход. Это может объясняться тем, что у больных первого типа, так называемых синих отечников, альвеолярная гипоксия (которая и запускает весь патогенетический каскад формирования ХЛС) более выражена, чем у больных с эмфизематозным типом (так называемые розовые пыхтельщики).

Инструментальная диагностика ХЛС Более информативными в диагностике ЛГ и ХЛС являются методы инструментальной диагностики. Однако следует отметить, что электрокардиографическая диагностика ввиду ее невысокой чувствительности (прямые и косвенные признаки увеличения правых отделов сердца отмечаются у 1/3–1/2 больных) в настоящее время уступила свои позиции новым визуализирующим методикам. Тем не менее при электрокардиографическом исследовании у больных ХЛС могут выявляться признаки перегрузки и увеличение правого предсердия (преходящие или стабильные высокоамплитудные зубцы Р в отведенных II, III, AVF, иногда в V1 – Р-pulmonale). В дальнейшем на ЭКГ начинают выявляться признаки гипертрофии ПЖ, и в зависимости от уровня давления в ЛА, выраженности гипертрофии ПЖ и сопутствующей эмфиземы при ХЛС встречаются три типа электрокардиографических изменений: — R (или qR)-тип – гипертрофия ПЖ, когда его масса превышает массу ЛЖ (в V1 – комплекс QRS в виде QR или qR); — rSR-тип, встречающийся при умеренной гипертрофии ПЖ (вV1 – комплекс QRS типа rSRI); — S-тип, часто встречающийся при диффузной эмфиземе легких (во всех грудных отведениях комплекс QRS имеет вид rS или RS с выраженным зубцом S, а в отведенниях от конечностей регистрируется SISIISIII). Методы рентгенологической диагностики также не всегда способствуют выявлению ХЛС, но их применение способствует выявлению патологии в легких, а в ряде случаев – признаков ЛГ и гипертрофии ПЖ: выбухание ствола ЛА и расширение корней легких, увеличение размеров ПЖ и уменьшение ретростернального пространства в левой боковой проекции, расширение ствола и центральных ветвей ЛА, некоторое обеднение сосудистого русла на периферии. Наиболее информативным из доступных в настоящее время методов инструментальной диагностики ХЛС является эхокардиографическое исследование, цели которого – подтверждение наличия гипертрофии ПЖ и увеличения (а не гипертрофии!) правого предсердия; оценка систолической функции ПЖ; косвенная диагностика ЛГ; исключение поражения левых отделов сердца у больных с подозрением на ЛГ. Тем не менее у 20–35% больных ХОБЛ из-за выраженной эмфиземы легких невозможна достоверная визуализация правых отделов сердца, а повышение систолического давления в ЛА может определяться у 39–86% больных вследствие некачественной диагностики трикуспидальной регургитации [16]. Итак, основными эхокардиографическими признаками ХЛС являются: гипертрофия ПЖ (при толщине передней стенки свыше 5 мм), дилатация пра-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 вых отделов сердца (переднезадний размер ПЖ более 30 мм, а в ряде случаев свыше 40 мм в парастернальной позиции; ПП по горизонтали более 38 мм, по вертикали более 46 мм); парадоксальное движение межжелудочковой перегородки в диастолу в сторону ЛЖ и D-образная форма ЛЖ. Важное значение допплер-эхокардиографии заключается в возможности неинвазивного определения давления в ЛА. Однако в ряде случаев, особенно у больных ХОБЛ, повышение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) не регистрируется; в этих случаях приходится ориентироваться на другие признаки ЛГ: дилатацию правых отделов сердца, гипертрофию ПЖ, характерное движение межжелудочковой перегородки в сторону левого сердца, увеличение диаметра нижней полой вены более 25 мм и печеночной вены более 7 мм и отсутствие спадения на вдохе, изменение равнобедренной формы потока в ЛА и выносящем тракте ПЖ, который снижается в первую половину систолы, наличие патологической трикуспидальной недостаточности, по которой определяется СДЛА в режиме постоянно-волнового допплера [17]. ЛГ при показателях СДЛА 30–50 мм рт. ст. оценивается как умеренная, при 50–80 мм рт. ст. – значительная, более 80 мм рт.ст. – выраженная [18]. В ряде работ с применением Эхо-КГ у больных с декомпенсированным ХЛС указывается на диагностическую значимость диастолической дисфункции и снижения фракции выброса ПЖ [14, 19]. Магнитно-резонансная томография – наиболее точный метод диагностики и оценки как толщины, так и размеров правых отделов сердца. Однако высокая стоимость не позволяет использовать метод в широкой клинической практике. Большие диагностические возможности имеет метод радионуклидной вентрикулографии, позволяющий оценить объемы камер сердца, крупных сосудов и функциональное состояние с определением фракции выброса ПЖ [11, 20]. Катетеризация правых отделов сердца проводится с целью верификации диагноза ЛГ, точной оценки тяжести гемодинамических нарушений и проведения тестов на вазореактивность [21]. Данная инвазивная методика применяется в крупных специализированных клиниках, при этом оцениваются следующие параметры: давление в правом предсердии, в ЛА (систолическое, диастолическое, среднее), давление заклинивания в ЛА, сердечный выброс, легочное и системное сосудистое сопротивление. Ангиопульмонография является методом диагностики при тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), особенно дистальных обструкций легочного русла и в случаях неподтверждения ТЭЛА при сцинтиграфии легких; метод позволяет точно определить показания к эндартерэктомии [5].

Исследование ФВД позволяет объективизировать тяжесть ДН, оценить вклад бронхообструктивного или паранхиматозного поражения в развитие ЛГ, в динамике оценить эффективность проводимой терапии; также необходимо определение газового состава артериальной крови. Для исключения синдрома ночного апноэ следует провести полисомнографию. Компьютерная томография обеспечивает детальное изображение легочной паренхимы, диагностику интерстициальных изменений в легких и эмфиземы, а при внутривенном введении контрастного вещества позволяет диагностировать картину хронической ТЭЛА [5]. Биопсия легких (как торакоскопическая, так и открытая) является обязательным методом для верификации клинического диагноза в сложных диагностических случаях, однако сопряжена с риском осложнений. В Европейских рекомендациях по ЛГ указывается на необходимость оценки функциональной способности и динамики клинического состояния на фоне проводимой терапии. Рекомендуется проведение теста 6-минутной ходьбы с последующим определением ФК ЛГ по NYHA [5]; при этом выделяемые четыре ФК при ЛГ по своим характеристикам во многом близки четырем ФК при ХСН по NYHA. Однако первоначально предложенную для первичной ЛГ и перенесенную на ЛГ любой этиологии классификацию по четырем ФК поддерживают не все авторы [22]. Нам представляется целесообразным проводить тест 6-минутной ходьбы для уточнения ФК правожелудочковой ХСН, так как в формулировке диагноза после указания основного заболевания, приведшего к ХЛС, степени ДН, подтвержденной функциональными легочными пробами, необходимо указывать, компенсированное или декомпенсированное ХЛС, а в случае декомпенсации – стадию и ФК ХСН соответственно российским рекомендациям (2007) [23]. Лабораторные методы исследования при ХЛС включают рутинные лабораторные тесты, в частности общий анализ крови, в котором при декомпенсации ХСН наблюдаются вторичный эритроцитоз или полицитемия (с увеличением содержания также лейкоцитов и тромбоцитов), увеличение гематокрита, содержания гемоглобина и замедление СОЭ; биохимические методы для оценки функции печени, почек, содержания белка. Из других лабораторных тестов рекомендуется исследовать коагулограмму, уровень Д-димера при подозрении на ТЭЛА, антинуклеарные и антикардиолипиновые антитела для исключения системных заболеваний соединительной ткани, сывороточный α 1-антитрипсин, проводить серологический тест на ВИЧ-инфекцию. Определение уровня мозгового натрийуретического пептида, ставшего в настоящее время лабора-

торным маркером ХСН, в Европейских рекомендациях рекомендуется только при первичной ЛГ [5]. Лечение ХЛС Лечение ХЛС является разнообразным и комплексным, начиная с адекватной терапии основного заболевания. В данной лекции помимо традиционных подходов к лечению собственно ХЛС мы приведем достаточно новые данные с учетом принципов доказательной медицины (класс эффективности, уровень доказательности) в Европейских рекомендациях по ЛГ. Общие рекомендации Для всех больных с ХЛС необходимо соблюдение рекомендаций для уменьшения риска ухудшения течения болезни вследствие внешних факторов. Необходимы отказ от курения, что у больных с ХОБЛ улучшает прогноз заболевания, выполнение ежедневных дозированных физических нагрузок (не вызывающих неблагоприятных симптомов) для поддержания адекватного состояния скелетной мускулатуры, а также профилактика инфекционных осложнений, использование надежных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста, адекватное лечение сопутствующих заболеваний (например, при наличии анемии). При ХЛС и декомпенсированной ХСН рекомендуется ограничение приема поваренной соли: при I ФК – не употреблять соленой пищи, при II ФК – плюс не досаливать, при III ФК – плюс продукты с уменьшением содержания соли (менее 1,0 г NaCl); ограничение приема жидкости рекомендуется в случаях, требующих внутривенного введения диуретиков – до 1,5 л/сут [23]. Немедикаметозные методы лечения ХЛС Оксигенотерапия является одним из эффективных методов коррекции артериальной гипоксемии и гиперкапнии и применяется на всех этапах течения ХЛС. Продолжительность процедуры может достигать 12–16 ч в сутки и зависит от тяжести состояния пациента. При этом необходимо поддерживать сатурацию на уровне 90%. Класс рекомендаций для оксигенотерапии – IIA, уровень доказательности – С [5]. С другой стороны, при гематокрите более 65% показаны кровопускания по 200–300 мл крови [31]. Медикаментозное лечение Диуретики рекомендуются во всех случаях развития застойной правожелудочковой ХСН несмотря на отсутствие специальных рандомизированных исследований. Медленное титрование доз диуретиков позволяет избежать резкого уменьшения объема циркулирующей крови и снижения АД [15, 19, 24]. Рекомендуются петлевые диуретики: — фуросемид 20—120 мг/сут, указывается даже максимальная доза до 600 мг/сут [31]; — этакриновая кислота 50—100 мг/сут; — торасемид 5–20 мг/сут.

Последний диуретик, появившийся недавно в нашей стране, имеет ряд важных преимуществ: более постепенное действие, меньший уровень электролитных нарушений и ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в отличие от фуросемида [23], в связи с чем при его назначении при ХЛС можно рассчитывать на меньший риск развития сердечных аритмий и интоксикации сердечными гликозидами. Класс рекомендаций для применения диуретиков – I, уровень доказательности С [5]. Учитывая активизацию альдостероновой системы при декомпенсации ХСН и, в частности, при ХЛС, обязательным является использование антагонистов альдостерона (спиронолактон), в период ухудшения – 50–150–200 мг/сут, а при улучшении клинического состояния – 25–50 мг/сут для длительного применения. По поводу применения сердечных гликозидов (СГ) при ХЛС существует несколько различных точек зрения [9, 24]: одни авторы считают, что применение СГ вследствие их сомнительного эффекта, высокого риска осложнений, отсутствия рецепторов в ПЖ нецелесообразно и не рекомендовано [11, 25]; другие убедительно доказывают необходимость применения СГ как на начальных стадиях, так и при выраженных проявлениях ХЛС [8, 26–28]. Наиболее целесообразным представляется их осторожное применение в небольших дозах только в случаях выраженной и быстро прогрессирующей декомпенсации ПЖ, при бивентрикулярной ХСН и в случаях ХЛС с фибрилляцией предсердий [5, 20, 29–31]. Рекомендуемая доза дигоксина составляет 0,125–0,375 мг/сут. В случаях обострения ХОБЛ, сопровождающегося выраженной гипоксией и ацидозом, от применения гликозидов лучше воздержаться [19]. Класс рекомендаций – IIB, уровень доказательности С [5]. Метилксантины (теофиллин), помимо бронходилатирующего эффекта уменьшают легочное сосудистое сопротивление и дают положительный инотропный эффект, в связи с чем могут быть рекомендованы больным ХЛС вследствие ХОБЛ в дозировках 5,6 мг/кг внутривенно в течение 20 мин, затем внутривенная инфузия со скоростью 0,5–0,7 мг/кг/ч [31]. Антагонисты кальция относятся к препаратам, снижающим давление в ЛА и применяющимся непосредственно для лечения ЛГ. К числу рекомендованных для лечения ЛГ относятся дигидропиридиновые антагонисты кальция и дилтиазем. Выбор препарата зависит от исходной частоты сердечных сокращений (ЧСС): при ЧСС менее 80 уд/мин в покое рекомендуются дигидропиридины, более 80 уд/мин – дилтиазем. Следует отметить, что у больных ЛГ при появлении признаков правожелудочковой ХСН препаратом выбора является амлодипин [32]. В стационаре рекомендовано проведение острых лекарственных проб, позволяющих оценить эффек-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 2.

Л е к ц и я

Препарат

Антагонисты кальция для лечения больных ЛГ Начальная доза, мг

Прирост дозы каждые 3–5 дней, мг

С у т о ч н а я д о з а , м г СДЛА СДЛА СДЛА < 50 мм рт. ст. 50–100 мм рт. ст. > 100 мм рт. ст.

Нифедипин

20–40

40–60

80–120

120–180

Амлодипин

2,5–5

2,5

12,5

Дилтиазем

30–60

120–180

180–240

240–360

тивность препарата. Например, первоначально назначается 20 мг нифедипина или 60 мг дилтиазема, затем каждый час больной принимает препарат в той же дозе до 20% снижения СДЛА (по данным Эхо-КГ или катетеризации правых отделов сердца). Половина эффективной дозы в острой пробе антагониста кальция назначается 3 раза в сутки [5]. Показаниями к терапии антагонистами кальция также являются сердечный индекс более 2,1 л/мин/м2, и/или сатурация венозной крови более 63%, и/или давление в правом предсердии менее 10 мм рт. ст. и положительный ответ на острую пробу [5, 30, 33]. Именно с учетом положительной лекарственной пробы класс рекомендаций для антагонистов кальция – IIB, уровень доказательности С [5]. Дозировки для антагонистов кальция при ЛГ приведены в табл. 2. В последние годы появились новые перспективные группы препаратов, которые при идиопатической ЛГ имеют самый высокий класс эффективности – I (эпопростенол, бозентан, силденафил) и уровень доказательности – А. Что же касается вторичной ЛГ, то возможности эффективного использования этих препаратов гораздо скромнее [5]. Простагландины и их аналоги, которые помимо вазодилатирующего оказывают антиагрегационное и антипролиферативное действие [2, 5, 33]. В Европейских рекомендациях по лечению больных ЛГ большое место уделено синтетическому простациклину и его аналогам – эпопростенолу (класс IIA, уровень С), трепростинилу (класс II, уровень В), берапросту (класс IIА, уровень В) и ингаляционному илипросту (класс IIА, уровень С), продолжающим активно изучаться в настоящее время [5]. Антагонисты рецепторов к эндотелину, в частности бозентан, блокирующий оба типа рецепторов – α и β, эффективно снижает давление в ЛА, улучшает толерантность к нагрузкам, ФК, гемодинамические и Эхо-КГ параметры. Препарат рекомендуется в дозе 125 мг 2 раза в день с ежемесячным контролем ферментов печени (при III ФК ЛГ, системной склеродермии без значимого легочного фиброза класс эффективности для бозентана – I, уровень доказательства А, при IV ФК – IIА и В соответственно) [5]. Оксид азота является эффективным эндогенным вазодилататором, селективно действующим на сосуды малого круга кровообращения. При курсовом

(2–3-недельные курсы ингаляционного оксида азота 20–30 ррm в течение 5–6 ч) лечении у больных ХЛС отмечается снижение давления в ЛА, уменьшение легочного сосудистого сопротивления и увеличение paO2 [2, 33, 34]. Однако из-за кратковременности его действия и быстрой инактивации в кровотоке использование оксида азота для длительной терапии нецелесообразно. Кроме того, далеко не все лечебные учреждения располагают возможностями такой терапии. Силденафил (ингибитор фосфодиэстеразы типа 5) в экспериментальных и клинических работах показал возможность снижения легочного сосудистого сопротивления, перегрузки ПЖ; в клинических исследованиях силденафил применялся в дозах 25–100 мг 2–3 раза в день и продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость у больных ЛГ разной этиологии. Из редких побочных эффектов упоминаются головная боль, заложенность носа, нарушение зрения, диспепсия, приливы. Класс эффективности – IIВ и уровень доказательности С [5]. У больных с первичной ЛГ и ХЛС вследствие ТЭЛА вопрос о назначении антикоагулянтов решается однозначно положительно; в лечении ХЛС другой этиологии для коррекции гемореологических нарушений рекомендуются реополиглюкин, трентал, антиагреганты (аспирин), а рядом авторов и антикоагулянты – гепарин, низкомолекулярные гепарины [9–11, 18, 35]. Представляется необходимым использование последних у больных ХЛС, имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений (малоподвижный образ жизни, фибрилляция предсердий и др.). Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении как ЛГ, так и разных стадий ХЛС активно исследуется и обсуждается. Несмотря на возможность уменьшения ЛГ при применении эналаприла и лозартана, эффективность препаратов этих групп в долговременном лечении ХЛС, в том числе и при правожелудочковой ХСН, не установлена. Необходимо проведение дальнейших исследований, прежде чем рекомендовать применение ИАПФ при ХОБЛ и ХЛС [20, 29, 31]. Хирургическое лечение Предсердная септостомия (создание перфорации в межпредсердной перегородке) позволяет за счет сброса крови справа налево снизить давление в

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 правом предсердии, улучшить функцию ПЖ, увеличить сердечный выброс. Операция рекомендована больным с тяжелой ЛГ (III–IV ФК), с частыми синкопе или рефрактерной к терапии правожелудочковой ХСН, или как этап подготовки к трансплантации легких. Смертность при проведении предсердной септостомии составляет 5–15% [5]. Трансплантация легких (одного или двух) показана больным с терминальной стадией ХЛС. Заключение В последние годы диагностика ХЛС совершенствуется, главным образом благодаря развитию инструментальных методов исследования. Что же ка-

сается лечебных аспектов, то здесь остается еще достаточно много неуточненных и дискуссионных моментов, особенно при использовании лекарственных препаратов, несмотря на появление первых рекомендаций по ЛГ. Однозначно следует отметить, что терапия ХЛС должна быть ранней, комплексной, преемственной, включая стационарный и амбулаторный этапы лечения, непрерывной. При этом большое значение должно уделяться образовательным программам, школам для больных ХОБЛ, БА, ХСН и ХЛС, которые повышают приверженность больных лечению и, соответственно, эффективность последнего.

effect of high blood viscosity, caused by secondary polycythemia, on pulmonary circulation and gas exchange in patients with chronic cor pulmonale. Orv Hetil 1994;135:19:1017-38. 13. Auger WR. Pulmonary hypertension and cor pulmonale. Curr Opin Pulm Med 1995;1:303—12. 14. Ребров А.П., Кароли Н.А. Хроническое легочное сердце у больных бронхиальной астмой. Журн Серд недост 2002;(3):120–3. 15. Беленков Ю.Н. Легочное сердце. В кн.: Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Под ред. Е.И. Чазова. М., Медицина; 2000. с. 326–38. 16. Barst R.J., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl S):40S-47S. 17. Рыбакова М.К. Патология трикуспидального клапана и клапана легочной артерии. Легочная гипертензия. В кн.: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. В.В. Митькова, В.А. Сандриковой. М., Видар; 1998. с. 100–19. 18. Катюхин В.Н., Мурашова Н.В. Диагностика и лечение хронического легочного сердца. Новые С-Пб врач ведом 2000;(3):85–8. 19. Макаревич А.Э. Заболевания органов дыхания. Минск, Высшая школа; 2000. 20. Горбаченков А.А., Поздняков Ю.М. Хронические болезни миокарда. М., Синергия; 2005. 21. Dantzker D.R. Diagnosis of secondary pulmonary hypertension: invasive techniques. Heart Lung 1986;15:423—9. 22. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Патарая И.В. и др. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч. IV. Хронические заболевания легких. Кардиология 2006;(5):77–88. 23. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Т.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Журн сердечн недост 2007;(1): 4–41.

24. Рязанова Е.А. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Рос мед журн 1997;(3):57–62. 25. Жаров Е.И., Буторова В.Г. Лечение больных хроническими неспецифическими болезнями легких, осложненных легочным сердцем. Кардиология 1987;(5):116–21. 26. Бережницкий М.Н., Киселева А.Ф., Бигарь П.В. и др. Хроническое легочное сердце. Киев, Здоровье; 1991. 27. Ершов А.И., Евстафьев Ю.А. Хроническое легочное сердце (лекция). Пробл туберк 1996;(5):47–9. 28. Лихциер И.Б. Легочно-сердечный синдром. М., Медицина; 1976. 29. McLaughlin V., Rich S. Cor pulmonale. In: Heart disease. Textbook of Cardiovascular Medicine. E. Braunwald, D. Zipes, P. Libby (eds). W.B. Saunders Company; 2001. p. 1936—54. 30. Чазова И.Е., Миронова Н.А., Мартынюк Т.В. Диагностика и лечение легочного сердца на догоспитальном и госпитальных этапах. Кардиология 2004;(7):82–4. 31. Sovari A.A., Kocheril A.G., Yunis N.A., Crausman R.S. Cor pulmonale. eMedicine Journal [serial online]. Last updated: July 10, 2006. Aviable from: www.emedicine.com/med/topic449.htm 32. Franz I.W., Van Der Meyden J., Schaupp S., Tonnesmann U. The effect of amlodipine on exercise-induced pulmonary hypertension and right heart function in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Z Kardiol 2002;91(10):833—9. 33. Легочная гипертензия. В кн.: Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний. Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М., Литтерра; 2005. с. 349–55. 34. Rossaint R., Falke K.J., Lopez F. et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993;328(6):399—405. 35. Верткин А.Л., Тополянский А.В. Легочное сердце: диагностика и лечение. РМЖ 2005;13(19):1272–4.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Лазебник Л.Б, Донина А.С., Лесняк Е.А., Терещенко С.Н. Инфаркт миокарда при хроническом обструктивном бронхите – особенности клиники и лечения. Клин мед 1992;70(9–10):36–9. 2. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Гринева З.О. и др. Хроническое легочное сердце. Рос кардиол журн 2003;(4):6–11. 3. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Под ред. А.Г. Чучалина. М.; 2004. 4. Кароли Н.А., Ребров А.П. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология. Клиницист 2007;(1):13–9. 5. Galie N., Torbicki A., Barst R. et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25:2243-78. 6. Сильвестров В.П., Суровов Ю.А., Семин С.Н., Марциновский В.Ю. Хроническое легочное сердце: механизмы формирования и прогрессирования. Тер арх 1991;(3):103–8. 7. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Черейская Н.К. Легочные гипертензии при заболеваниях легких. В кн.: Болезни органов дыхания. Т. 3. Под ред. Н.Р. Палеева. М., Медицина; 1990. с.245–90. 8. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. В кн.: Руководство по кардиологии. Т. 3: Болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова. М., Медицина; 1992. с.230–80. 9. Яковлев В.Я., Куренкова И.Г. Легочное сердце. СПб., Медицинское информационное агентство; 1996. 10. Александров О.В. Вопросы классификации и лечения хронического легочного сердца. Рос мед журн 1998;(6):60–2. 11. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М., Бином; СПб., Невский диалект; 1998. с.192–215. 12. Fonay K., Zambo K., Radnai B. The

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

С ТА Н Д А Р Т И З А Ц И Я И У Н И Ф И К А Ц И Я А Л ГОРИ Т М И Ч ЕС К И Х МО Д Е Л Е Й КАК ИНСТРУМЕНТ ОПТИМИЗАЦИИ Д И А Г НО С Т И Ч ЕС К ОГО П О ИС К А Г.И. Назаренко, О.В. Андропова Медицинский центр Банка России, Москва Контакты: Оксана Владимировна Андропова ovandropova@gmail.com

К л и н и ч е с к и е

а л г о р и т м ы

Совершенство – максимальная результативность при минимальной затрате сил, прежде всего за счет четкой ориентации в пространстве и во времени. Лао Цзы мизации соотношения затраты/качество» [1]. Дальнейшее развитие теории МТП и индустриальной модели управления качеством медицинской помощи привело к внедрению в практику Медицинского центра Банка России адаптированных клинических руководств и технологических карт. «Технологическая карта – документ, разработанный специалистами лечебного учреждения, в котором отображен процесс ведения больного с установленным диагнозом, созданный в данном учреждении с учетом его технических и кадровых ресурсов, утвержденный администрацией и служащий методическим пособием лечащим врачам» [1]. Создание технологических карт (или клинических путей) обеспечивает взаимодействие специалистов при ведении больного с уже известным диагнозом. Однако в клинической практике не всегда удается быстро и правильно выделять симптомокомплексы, интерпретировать значительный объем информации и использовать многочисленные данные при принятии решения. В зарубежной литературе избыток данных, не несущих полезной информации, получил название DRIP-syndrome (Data Rich, Information Poor). D. Eddy [2] в 1990 г. писал, что сложность современной медицины превосходит возможности беспомощного человеческого разума [2]. До настоящего времени вопросам организации и координации диагностических мероприятий не уделялось должного внимания, нет простых и четких ориентиров, позволяющих наиболее рационально и эффективно использовать интеллектуальные и материальные ресурсы, наладить взаимодействие врачей разных специальностей. Актуальной проблемой остается процесс установления клинического диагноза. Лечение пациента начинается только после установления диагноза и основано на нозологическом

Введение. «Второе рождение» алгоритмов Современные достижения биологии, химии и физики, внедрение новых систем коммуникации приводят к созданию наукоемких диагностических технологий. Информативность и разнообразие тестов увеличивают их значимость в постановке диагноза, оценке состояния пациента, определении прогноза течения заболевания, выборе метода лечения и контроле его эффективности. Увлечение дорогостоящими диагностическими методиками может увеличить и продолжительность диагностического поиска, и риск развития осложнений при проведении инвазивных манипуляций. Многие заболевания имеют сходные клинические, лабораторные, рентгенологические, электрокардиографические симптомы и признаки, поэтому по-прежнему высокой остается ответственность врача при выборе решения. Изменившиеся экономические условия заставляют обращать внимание не только на качество оказания медицинской помощи, но и на такие показатели, как скорость принятия решения, потенциальные риски вмешательств, стоимость/эффективность диагностики и лечения. Одновременный контроль стоимости при сохранении качества медицинской помощи возможен только при применении индустриальной модели управления качеством медицинской помощи и безопасностью пациентов [1]. Определение медицинских технологических процессов (МТП) было впервые предложено Г.И. Назаренко. «МТП – система взаимосвязанных минимально необходимых и достаточных научно обоснованных лечебно-диагностических мероприятий, выполнение которых позволяет наиболее рациональным образом провести лечение и обеспечить достижение максимального соответствия научно прогнозируемых результатов реальным при мини-

вий для установления диагноза всех заболеваний, проявляющихся данным ведущим симптомом. «Второе рождение» алгоритмов в 1990-х годах было обусловлено необходимостью единого подхода к разработке методик и клинических стандартов. В отличие от клинических руководств, алгоритмы легче поддаются формализации. Алгоритмы позволяют описывать последовательности исполняемых диагностических и лечебных мероприятий (потоки работ), моделировать МТП и обеспечивать взаимодействие специалистов разного профиля в процессе установки диагноза. Алгоритмы являются одним из способов передачи информации в экспертных системах поддержки принятия клинического решения. Внедрение информационных технологий сочетается с организацией и/или реорганизацией клинических процессов. Алгоритмическая модель, структурированная и построенная по принципу блок-схемы, оказывается реальным инструментом создания и управления лечебно-диагностическим процессом. Общими свойствами алгоритмов, позволяющими использовать их при создании компьютерных программ дифференциальной диагностики, являются универсальность, воспроизводимость, надежность, дискретность, определенность и результативность. Универсальность: алгоритм должен обеспечивать дифференциальную диагностику всех заболеваний, основным проявлением которых служит выбранный признак. После первого теста исходным условием процесса может быть микроцитарная анемия, завершением диагностического поиска будет установление диагноза сидеробластной анемии или талассемии. Алгоритм дифференциальной диагностики синдрома боли в грудной клетке позволит диагностировать и острый инфаркт миокарда, и вертеброгенную торакалгию. Дискретность: алгоритм должен представлять процесс решения задачи как последовательное выполнение простых (или ранее определенных) шагов. Каждое действие, предусмотренное алгоритмом, исполняется только после того, как закончилось предыдущее. Определенность: каждый шаг алгоритма должен быть четким, не требующим дополнительных разъяснений. Результативность: алгоритм должен приводить к эффективному решению задачи за конечное число шагов. В последнее время достигнуты значительные успехи в стандартизации и разработке научно обоснованных подходов к лечению больных. Стандартизация облегчает восприятие схем и способствует объединению различных алгоритмов в единый информационный лечебно-диагностический процесс. В оформлении алгоритмов диагностики и дифференциальной диагностики используют условные обозначения, соответствующие предложению Комитета по стандартизации клинических алгоритмов (Society

К л и н и ч е с к и е

принципе. В литературе описываются многочисленные способы лечения заболеваний как с доказанной эффективностью (уровни доказательности А и В), так и не имеющие достаточного обоснования эффективности. Устанавливают диагноз (нозологическую единицу) путем сравнения признаков, имеющихся у больного, с эталонными симптомами известных заболеваний. Метод статистической обработки информации (вероятностная диагностика, метод Байеса), основанный на анализе частоты встречаемости симптомов, позволяет выделить характерные признаки заболевания, однако редкие синдромы не попадают в поле зрения врача. Кроме того, диагноз можно рассматривать не только как название заболевания и единицу классификации, но и как процесс, результатом которого будет установление причины и механизмов развития данного заболевания. Поэтому следующим этапом совершенствования диагностического поиска является принцип алгоритмической или синдромной диагностики. Слово «алгоритм» происходит от algorithmi – латинского написания имени аль-Хорезми, под которым в средневековой Европе знали величайшего математика Мухаммеда бен Мусу из Хорезма, жившего в 783–850 гг. В книге «Об индийском счете» он сформулировал правила записи натуральных чисел с помощью арабских цифр и правила действий над ними. В дальнейшем алгоритмом стали называть поэтапную процедуру решения проблемы, содержащую логические связи (если – то) и обеспечивающую получение требуемого результата из исходных данных. Клинические алгоритмы впервые были опубликованы W. Tuddenham [3] в 1968 г. Алгоритмы, используемые для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний, могут быть представлены в виде текста, таблиц-протоколов и схем. В текстах и протоколах логические связи не всегда строго определены, поэтому в медицинской практике наибольшее распространение получили алгоритмы, основанные на «дереве принятия решения» («decision tree»). Построение дерева начинается от одного произвольно выбранного признака (гипокалиемия, нормоцитарная анемия) или синдрома (боль в грудной клетке, одышка). Выбор направления или «ветви дерева» определяют клинические показатели, не допускающие двойственного толкования. Такими показателями чаще всего являются результаты лабораторных тестов. А. Donabedian [4] и А. Audet [5] подчеркивали, что схему клинического алгоритма можно рассматривать как одну из форм клинического руководства. Позднее Л.Б. Наумов [6] сформулировал определение алгоритма дифференциальной диагностики как точное, общепонятное предписание о поэтапном выполнении в оптимальной последовательности элементарных интеллектуальных операций и дейст-

а л г о р и т м ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К л и н и ч е с к и е

а л г о р и т м ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 for Medical Decision Committee on Standardization of Clinical Algorithms) [3, 7–10]. Заголовок определяет тему алгоритма. Каждая общая схема алгоритма, по мере возможности, расположена на одной странице. При необходимости переноса алгоритма на следующую страницу разрыв делают на логически оправданном этапе. В сложных алгоритмах первая страница служит схемой распределения пациентов на подгруппы, которые определяют в ячейках клинических утверждений. Ячейка клинического утверждения – прямоугольник с закругленными углами, в котором указана клиническая проблема или заключение. Имеет только один выход, может иметь или не иметь вход. С этой ячейки всегда начинается алгоритм. Начальная ячейка описывает клиническую проблему, решаемую с помощью алгоритма. Ячейки внутри алгоритма используются для уточнения состояния пациента или диагноза. Ячейка решения – шестиугольник (или ромб), на котором происходит разветвление альтернативных решений. Всегда имеет вход и два выхода. Текст внутри этих ячеек представляет собой вопрос и заканчивается вопросительным знаком. Если требуется провести одновременно два теста, указывается, должны ли быть оба результата положительными («и») или достаточно одного положительного теста («или») для следования в направлении «да». В одной ячейке может содержаться несколько вопросов. В таком случае уточнены критерии для направления «да» (например, все признаки присутствуют, присутствует любой из трех признаков). Ячейка действия – прямоугольник, в котором указано мероприятие, обычно диагностическое или лечебное. Если нужно произвести несколько действий, не требующих уточнения последовательности, то действия размещают в одной ячейке, но с новой строки. Действия могут быть пронумерованы, предварены знаком тире или другим обозначением. Когда действия объединены через «и» или «или», союзы расположены на отдельной строчке для наглядности. Связующая ячейка – небольшой овал, помещаемый на пути связующей стрелки в месте разрыва страницы или выноса отдельных узлов схемы. В ней указывается «см. следующую страницу, ячейку №…». Ячейки клинических утверждений, решений и действий последовательно пронумерованы слева направо и сверху вниз, связующие ячейки не нумеруются. Стрелки связывают ячейки сверху вниз и слева направо (возможны левые и боковые верхние ответвления). Стрелки никогда не пересекаются; чтобы избежать пересечения, используются связующие ячейки. Стрелки, начинающиеся от ячеек решения, обозначены словами «да» или «нет». Никакой другой текст на стрелках не размещается. По возможности стрелки «да» ориентированы направо, стрелки «нет» – вниз.

Алгоритмический метод принятия клинического решения представляет собой рациональный путь от отдельного симптома до установления диагноза, адаптированный к ресурсам данного лечебного учреждения. В жесткой алгоритмической модели существует вероятность игнорирования редких заболеваний. Эту проблему решают краткие комментарии к алгоритмам диагностики, которые содержат всю необходимую информацию, позволяют уточнить этапы диагностического поиска и очертить круг заболеваний, включая редкие и малоизученные. Таким образом алгоритмический подход позволяет оптимизировать временные и материальные ресурсы, нивелировать различия в квалификации персонала и установить диагноз с минимальным риском для больного. Представленные ниже алгоритмы диагностики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) (см. с. 32) и дифференциальной диагностики нормоцитарной анемии (см. с. 36) основаны на использовании и адаптации национальных и международных рекомендаций ведения пациентов, результатов клинических исследований, выполненных в соответствии с принципами доказательной медицины. В комментариях приведены общепринятые уровни ранжирования достоверности данных клинических исследований: — класс A – рандомизированные контролируемые испытания медицинских вмешательств (РКИ); — класс B – когортное исследование или одно РКИ; — класс C — нерандомизированное клиническое испытание, исследование «случай — контроль», исследование чувствительности и специфичности диагностического теста, популяционное описательное исследование; — класс D — аналитическое одномоментное исследование, описание серии случаев, описание отдельного случая; — класс М – метаанализ, систематические обзоры, анализ стоимость/эффективность; — класс R – соглашение экспертов, обзор фактов. Комбинаторные алгоритмы диагностики и дифференциальной диагностики являются результатом сотрудничества врачей разных специальностей (клиницистов, врачей лабораторной и инструментальной диагностики), взаимодействие которых осуществляется с помощью формализованных методов обмена информацией. Алгоритмическое моделирование способствует объединению различных методик в единый информационный лечебно-диагностический процесс, а также дальнейшему совершенствованию медицинских технологий, оптимизации лечения и созданию систем искусственного интеллекта. Комментарий к алгоритму диагностики ТЭЛА ТЭЛА – одно из наиболее распространенных и тяжелых осложнений многих заболеваний, послеоперационного и послеродового периодов, неблагоприятно

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Алгоритм диагностики субмассивной ТЭЛА 1 Одышка, боль в грудной клетке 2 Клиническая оценка риска развития ТЭЛА

3 Низкий риск

7 Умеренный/высокий риск

4 Определение D-димера

8 КТ возможно?

Нет

9 Сцинтиграфия легких

Да

13 ТЭЛА подтверждена

Да Да 5 Результат положительный?

12 Определение D-димера, клиническая оценка риска

14 Умеренный риск развития ТЭЛА и отрицательный D-димер

10 КТ ангиопульнография

Нет

11 Результат КТ положительный?

15 Низкий/умеренный риск ТЭЛА и положительный D-димер или Высокий риск ТЭЛА и отрицательный D-димер

16 Высокий риск развития ТЭЛА и положительный D-димер

17 Дуплексное сканирование вен нижних конечностей

18 Эхокардиографическое исследование

Нет

19 Тромбоз вен или внутрисердечный тромбоз выявлен?

Да 20 Ангиопульмонография

Нет

21 Результат положительный?

влияющее на их течение и исход. Основной причиной ТЭЛА является тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза (ТГВ), поэтому эти заболевания часто объединяют под одним названием – венозная тромбоэмболия. Дифференциальная диагностика ТЭЛА затруднена. По данным метаанализа 12 посмертных исследований, ТЭЛА не была диагностирована более

Да

чем в 70% случаев. При отсутствии лечения смертность достигает 30%, при адекватной антикоагулянтной терапии снижается до 2–8%. Таким образом, разработка алгоритмов диагностики венозной тромбоэмболии имеет важное клиническое значение [11–15]. Цель – предупредить прогрессирование или возникновение эпизодов тромбоэмболии, уменьшить

а л г о р и т м ы

Нет

К л и н и ч е с к и е

6 ТЭЛА исключена. Клиническое наблюдение

К л и н и ч е с к и е

а л г о р и т м ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 риск возникновения осложнений антикоагулянтной терапии, улучшить качество и рентабельность диагностики, первичной профилактики и последующего лечения венозной тромбоэмболии. Индикаторы процесса диагностики: • обоснованность: число пациентов с выявленной ТЭЛА при компьютерной томографии/общее число пациентов, направленных на исследование, ×100; • своевременность: число заключений компьютерной томографии, выданных в течение 1 ч от момента начала исследования/общее число пациентов, направленных на исследование, ×100; • оформление документов: число оформленных протоколов по классификации Миллера/общее число протоколов исследований по программе ТЭЛА ×100; • безопасность: число пациентов с осложнениями при внутривенном введении контрастных препаратов/общее число пациентов, которым были выполнены КТ-ангиопульмонография и КТ-флебография, ×100. Индикаторы результата: • результативность: число выявленной патологии/общее число исследований ×100; • результативность: число расхождений данных компьютерно-томографического и ультразвукового исследований с данными патологоанатомического, гистологического исследования или данными оперативного вмешательства/общее число исследований ×100. 1—2. Немассивная и субмассивная ТЭЛА не сопровождается шоком и/или гипотензией (отсутствует снижение систолического АД ниже 90 мм рт. ст. или снижение более чем на 40 мм рт. ст. от исходного уровня в течение 15 мин, нет других возможных причин гипотензии). Пациентам, поступающим по экстренным показаниям, проводят рентгенологическое исследование органов грудной клетки и регистрацию ЭКГ. У пациентов с массивной ТЭЛА первым диагностическим тестом является эхокардиографическое исследование. Клинические проявления ТЭЛА разнообразны: от бессимптомного течения заболевания до нестабильности гемодинамики, вплоть до шока. В 90% случаев ТЭЛА наблюдаются одышка, боль в грудной клетке («плевральная» – при возникновении инфаркта легкого, боль за грудиной – при ишемии правого желудочка), тахипноэ и синкопальное состояние, реже – кашель и кровохарканье. Клинические симптомы неспецифичны. ТЭЛА диагностируют при сочетании одного из клинических симптомов с одним из трех рентгенологических симптомов или с ЭКГ-признаками перегрузки правого желудочка. При высоком риске развития ТЭЛА немедленно начинают терапию низкомолекулярным гепарином. Факторы риска ТГВ и ТЭЛА: — эпизоды венозной тромбоэмболии в анамнезе; — недавняя травма или хирургическое вмешательство;

— наследственная или приобретенная тромбофилия (дефицит антитромбина III, дефицит протеинов C и S, фактор V Leiden, мутация гена протромбина, антифосфолипидный синдром, волчаночный антикоагулянт, беременность и послеродовой период, прием эстрогенов, наличие онкологического или миелопролиферативного заболевания); — иммобилизация, парезы или плегии; — воспалительные заболевания кишечника, нефротический синдром, ожирение; — пароксизмальная ночная гемоглобинурия; — хроническая сердечная недостаточность (уровень доказательности B, C, R) [11, 15–20]. В табл. 1 представлена клиническая оценка вероятности ТЭЛА; в табл. 2 – данные об абсолютном риске ТГВ у госпитализированных пациентов, не получающих профилактическую антитромботическую терапию. 4—6. Исследование D-димера (методом ELISA) имеет высокую чувствительность (свыше 99%) и низкую специфичность (53%) при диагностике ТЭЛА или ТГВ. Уровень D-димера может быть повышен при раке, инфекциях, инфаркте миокарда, кровотечениях, после хирургических вмешательств, при воспалительных и других заболеваниях. Уровень D-димера ниже 500 мкг/л позволяет безопасно исключить ТЭЛА. По результатам проведенных исследований при таком уровне D-димера в течение 3 мес наблюдения у пациентов не было отмечено ни одного случая венозных тромбоэмболий. Поэтому при уровне D-димера ниже 500 мкг/л больным антикоагулянты не назначают (уровень доказательности B, C) [17, 18, 26—31]. 9. Сцинтиграфия легких является методом оценки вентиляции и перфузии. По данным исследований PIOPED и PISAPED, при сцинтиграфии легких выявляют ТЭЛА у 91% пациентов и исключают у 80% (при сопоставлении с ангиопульмонографией). Диагностическая ценность сцинтиграфии легких снижается у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) из-за реактивной вазоконстрикции при обструкции дыхательных путей. У пациентов с нормальными результатами сцинтиграфии легких в течение 3 мес наблюдения частота возникновения тромбоэмболических осложнений была низкой – 0,2%. Необходимости назначения антикоагулянтной терапии нет (уровень доказательности B, C) [11, 12, 17, 32—44]. 10—12. КТ-ангиопульмонография является обязательным методом диагностики ТЭЛА, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хроническими обструктивными заболеваниями легких. КТ-ангиопульмонография имеет высокую чувствительность и специфичность в выявлении центральных тромбов. Чувствительность и специфичность метода снижаются при периферически расположенных тромбах. КТ-критерий ТЭЛА: полный или частичный дефект наполнения на фоне контрастиро-

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 К л и н и ч е с к а я о ц е н к а в е р о я т н о с т и р а з в и т и я Т Э ЛА [ 1 7 , 2 1 — 2 3 ] Балл

Шкала Wells

Балл

ТГВ или тромбоэмболия в анамнезе

+1,5

Частота сердечного ритма более 100 уд/мин

+1,5

Предшествующее хирургическое вмешательство в течение 4 нед

+1,5

Иммобилизация – постельный режим более трех дней Увеличение объема нижних конечностей и боль при пальпации по ходу глубоких вен

+1,5 +3

Возраст, лет 60–79 ≥80 PaCO2 <6,5 кПа (36 мм рт. ст.) 4,9–5,19 кПа (37–38,9 мм рт. ст.) PaO2 <6,5 кПа (48,7 мм рт. ст.) 6,5–7,99 кПа (48,7–55 мм рт. ст.) 8–9,49 кПа (60–71,2 мм рт. ст.) 9,5–10,99 кПа (71,4–82,4 мм рт. ст.)

+1 +2 +2 +1 +4 +3 +2 +1

ТЭЛА вероятнее альтернативного диагноза при наличии: венозной одышки, боли в грудной клетке, обморока; ателектазов, расширения нисходящей части легочной артерии, субплевральной клиновидной тени над диафрагмой, обеднения сосудистого рисунка; отклонения оси сердца вправо, S1Q3T3, P-pulmonale; гипоксемия, гипокапния

Ателектаз

Кровохарканье

Односторонний подъем купола диафрагмы

Злокачественные новообразования (лечение в настоящее время; лечение в предшествующие 6 мес; паллиативное лечение)

Клиническая вероятность низкая средняя высокая

0–4 5–8 ≥9

0–1 2–6 ≥7

ванной крови. Косвенные приТаблица 2. Абсолютный риск ТГВ у госпитализированных знаки ТЭЛА: увеличение диаметпациентов, не получавших тромбопрофилактику [24, 25] ра сосуда, дефекты накопления в правых отделах сердца, дискоГруппа пациентов Распространенность ТГВ, % видные и дольковые ателектазы, Терапевтические пациенты 10–20 субплевральные уплотнения леОбщая хирургия 15–40 гочной ткани (уровень доказательности M, R). ЧувствительБольшая гинекологическая операция 15–40 ность метода 74–93%, специфичБольшая урологическая операция 15–40 ность 89–97%. При положительном результате дополнительный Нейрохирургия 15–40 диагностический поиск не требуИнсульт 20–50 ется [17, 23, 26, 35–42]. 13. У пациентов с умеренПациенты отделений интенсивной терапии 10–80 ным/высоким клиническим риКрупная травма 40–80 ском развития ТЭЛА, положительными результатами КТ или Артропластика тазобедренного или коленного сустава, 40–60 ангиопульмонографии диагноОперация по поводу перелома бедра стируют ТЭЛА и назначают анПовреждение спинного мозга 60–80 тикоагулянтную терапию (A, B, C, R) [17—19, 43, 44]. 14—16. У пациентов с низнижних конечностей (с компрессией) и эхокаркой клинической вероятностью развития ТЭЛА, диографического исследования (уровень доказаотрицательными результатами КТ и исследования тельности C, D, М) [17]. D-димера ТЭЛА исключают. Пациентам, имею20—21. Ангиография легких является «золотым щим факторы риска развития ТЭЛА и положительстандартом» диагностики ТЭЛА. Ангиографический ные результаты исследования D-димера, а также критерий ТЭЛА: полная обструкция сосуда или депациентам с высоким риском развития ТЭЛА и отфект наполнения в его просвете. Чувствительность рицательными значениями D-димера рекомендоангиопульмонографии в выявлении ТЭЛА 98%, спевано проведение дуплексного сканирования вен цифичность 95–98%. Ангиография показана:

а л г о р и т м ы

Шкала Geneva

К л и н и ч е с к и е

Таблица 1.

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Алгоритм дифференциальной диагностики нормоцитарной анемии 1 Нормоцитарная анемия (MCV82-98)

2 Подсчет ретикулоцитов

3 Количество ретикуловитов в норма?

Да

Нет

К л и н и ч е с к и е

а л г о р и т м ы

17 Гемолитическая анемия

Да

Да 4 Проводилась инфузионная терапия? Нет

14 Просмотр мазков крови

6 Анализ проб костного мозга

15 Изменена морфология эритроцитов (гемолиз)?

7 Результат исследования костного мозга в норме?

Да

Нет 16 Кровопотеря

9 Инфильтрация костного мозга? 13 — Апластическая анемия — Аплазия эритроцитов — Врожденная дизэритропоэтическая анемия

5 Дилюционная анемия

Нет Да

11 Гипоплазия? Нет

Да

8 Анемия хронических болезней • Хроническая патология печени • Хроническое воспаление: — опухоль — сосудистые коллагенозы — хроническая инфекция • Эндокринные расстройства • Хроническая почечная недостаточность

10 Миелофтиз, инфильтрации • Клетки костного мозга: — миелома — лимфома — лейкоз • Гранулематозы • Болезни аккумуляции: — болезнь Гоше — болезнь Ниманна – Пика

12 Ранняя железодефицитная анемия

коагулянтов (B, C, D) [17, 18]. Примечание. Дифференциальная диагностика ТЭЛА: — инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; — пневмония, бронхит, обострение ХОБЛ; — сердечная недостаточность; — перикардит; — первичная легочная гипертензия; — перелом ребра, пневмоторакс; — синдром Титце, артралгия, миалгия, тревожные расстройства [11]. Комментарии к алгоритму дифференциальной диагностики нормоцитарной анемии 2. Ретикулоциты – молодые формы эритроцитов с активным метаболизмом — отражают регенеративные свойства костного мозга. Время жизни в костном мозге до 48 ч, дозревают в течение 24–78 ч в периферической крови до эритроцита [27].

— пациентам с подозрением на ТЭЛА, у которых проведение неинвазивных исследований неприемлемо или неинформативно; — при несоответствии клинической картины ТЭЛА и результатов неинвазивного исследования. Риск смерти при ангиографии – 0,5%, риск тяжелых осложнений – 1,0%. Абсолютных противопоказаний к проведению ангиопульмонографии нет. Относительные противопоказания: аллергия на рентгеноконтрастные препараты, почечная недостаточность, блокада левой ножки пучка Гиса, острая сердечная недостаточность, тяжелая тромбоцитопения. Легочная гипертензия при систолическом АД в легочной артерии свыше 40 мм рт.ст. увеличивает риск осложнений. У пациентов с нормальной ангиограммой легочной артерии в течение 3 мес наблюдения частота тромбоэмболических событий низкая – 1,9%. Этим больным не требуется назначение анти-

следственный глюкоцереброзидоз): обнаружение в костном мозге клеток Гоше, гиперспления, увеличение щелочной фосфатазы, кальцификация аортального клапана. Болезнь Ниманна – Пика – липоидоз детского возраста сопровождается снижением массы тела, отставанием в умственном развитии, окрашиванием сетчатки в серо-белый цвет [45–49]. 12. Эритроидный росток составляет до 40%, снижение количества сидероцитов и сидеробластов. Ранняя железодефицитная анемия характеризуется нормальным или субнормальным уровнем гемоглобина, незначительным снижением уровня средней концентрации гемоглобина и среднего объема эритроцита, снижением уровня сывороточного железа [45–49]. 13. Апластическая анемия – тяжелое заболевание кроветворной системы, которое характеризуется панцитопенией и появлением антител к эритроцитам в периферической крови. При цитологическом исследовании костного мозга – изолированное угнетение эритроидного ростка [45–49].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Назаренко Г.И., Полубенцева Е.И. Качество медицинской помощи. Управление. Измерение. Безопасность. Информация. М., Медицина XXI; 2004. 2. Eddy D.M. Designing a practice policy. Standards, guidelines and options. JAMA 1990;263(22):3077-84. 3. Proposal for clinical algorithm standards. Society for Medical Decision Committee on Standardization of Clinical Algorithms. Med Dec Making 1992;12(2):149—54. 4. Donabedian A. Explorations in quality assessment and monitoring. Vol. 2: The criteria and standards of quality. Ann Arbor, Health Administration Press; 1982. 5. Audet A.M., Greenfield S., Field M. Medical practice guidelines: current activities and future directions. Ann Intern Med 1990;113(9):709—14. 6. Наумов Л.Б. Можно ли, и как оптимизировать мышление? Что такое диагностический алгоритм? http://www.inauka.ru/data/lnaumov/art2/ P1.htm 7. Institute for Clinical Systems Improvement. http://www.icsi.org/ 8. Hadorn D.C., McCormick K., Diokno A. An annotated algorithm approach to clinical guideline development. JAMA 1992;267(24):3311—4. 9. Miller T.W., Ryan M., York C. Utilizing algorithms and pathway of care in allied health practice. The Internet Journal of Allied Health Sciences and Practice 2005;3(2). http://ijahsp.nova.edu/articles/vol3num2/miller.htm 10. Healey P.M., Jacobson E.J. Common medical diagnoses: an algorithmic

approach. 3rd ed. Philadelphia etc., Saunders; 2000. 11. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. В 7 тт. Под ред. Э. Фаучи и др. М., Практика; 2005. 12. Pistolesi M., Miniati M. Imaging techniques in treatment algorithms of pulmonary embolism. Eur Respir J Suppl 2002:35:28s—39s. 13. Stein P.D., Henry J.W. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108(4):978—81. 14. Goldhaber S.Z., Hennekens C.H., Evans D.A. et al. Factor associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism. Am J Med 1982;73(6):822—6. 15. Ryu J.H., Olson E.J., Pellikka P.A. Clinical recognition of pulmonary embolism: problems of unrecognized and asymptomatic cases. Mayo Clin Proc 1998;73:873—9. 16. Фицморис Д., Хоббс Ф.Д., Макманус Р. Тромбоэмболические заболевания. В кн.: Доказательная медицина. Вып. 3. М., Медиа Сфера; 2004. С.73–6. 17. Venous Thromboembolism.Guideline. 8th edition, June 2006. Institute for Clinical Systems Improvement. http://www.icsi.org/home/venous_thromboembolism_4.html 18. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21(16):1301—36. 19. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in

healthy postmenopausal women: principal results from the women's health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321—33. 20. Stein P.D., Saltzman H.A., Weg J.G. et al. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1991;68(17):1723—4. 21. Wells P.S., Anderson D.R., Rodger M. et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83(3):416—20. 22. Wells P.S., Anderson D.R., Rodger M. et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med 2001;135(2):98—107. 23. Chagnon I., Bounameaux H., Aujesky D. et al. Comparison of two clinical prediction rules and implicit assessment among patients with suspected pulmonary embolism. Am J Med 2002;113(4):269—75. 24. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J. et al. A population-based perspective of the hospital incidence and casefatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991;151(5):933—8. 25. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(1 Suppl):132S—175S. 26. Segal J.B., Tamariz L.J., Bass E.B. Review of the evidence on diagnosis of deep

К л и н и ч е с к и е

3. Нормальное или сниженное содержание ретикулоцитов может указывать на неадекватную реакцию костного мозга на анемию. Увеличение количества эритроцитов возможно после кровопотери, в период климакса, при лечении геморрагических осложнений [27]. 10. Диагностические критерии множественной миеломы: при цитологическом исследовании костного мозга выявляется более 10% плазматических клеток, при иммунохимическом исследовании выявляется моноклональный пик: IgG более 35 г/л, IgA более 20 г/л или экскреция легких цепей с мочой более 1 г за 24 ч, обнаружение на рентгенограммах костей скелета очагов деструкции костной ткани, патологических переломов костей, компрессия тел позвонков с уменьшением их высоты. Диагноз неходжкинской лимфомы и лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоз) устанавливается на основании результатов иммуногистохимического исследования биоптата лимфоузла, костного мозга и других органов. Диагностические критерии болезни Гоше (на-

а л г о р и т м ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К л и н и ч е с к и е

а л г о р и т м ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Fam Med 2007;5(1):63—73. 27. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М., Медицина; 2000. 28. Cornuz J. Clinical prediction of deep venous thrombosis using two risk assessment methods in combination with rapid quantitative D-dimer testing. Am J Med 2002;112(3):198—203. 29. Heit J.A., Minor T.A., Andrews J.C. et al. Determinants of plasma fibrin D-dimer sensitivity for acute pulmonary embolism as defined by pulmonary angiography. Arch Pathol Lab Med 1999;123(3):235-40. 30. Kearon C. Management of suspected deep vein thrombosis in outpatients by using clinical assessment and D-dimer testing. Ann Intern Med 2001;135(2):108—11. 31. D-dimer testing for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Report #70, 2003. Venous Thromboembolism Seventh Edition/February 2006 Institute for Clinical Systems Improvement. http://www.icsi.org/technology_assessment_reports_-_active/ta_d-dimer_testing_for_deep_vein_thrombosis_and_pulmonary_embolism.html 32. Hull R.D., Raskob G.E., Coates G., Panju A.A. Clinical validity of a normal perfusion lung scan in patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1990;97(1):23—6. 33. PIOPED Investigators. Value of the ventilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the

Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263(20):2753-9. 34. Miniati M., Prediletto R., Formicci B. et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(3):864—71. 35. Perrier A., Roy P.M., Aujesky D. et al. Diagnostic pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116(5):291—9. 36. Righini M., Goehring C., Bounameaux H., Perrier A. Effects of age on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Ann J Med 2000;109(5):357—61. 37. Hull R.D., Raskob G.E., Brant R.F. et al. Low-molecular-weight heparin vs heparin in the treatment of patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2000;160(2):229—36. 38. Stein P.D., Hull R.D., Saltzman H.A. et al. Strategy for diagnosis of patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1993;103(5):1553—9. 39. Righini M., Aujesky D., Roy P.M. et al. Clinical usefulness of D-dimer depending on clinical probability and cutoff value in outpatients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164(22):2483—7. 40. Moores L.K., Jackson W.L., Shorr A.F., Jackson J.L. Meta-analysis: outcomes in patients with suspected pulmonary embolism managed with computed tomo-

graphic pulmonary angiography. Ann Intern Med 2004;141(11):866—74. 41. Remy-Jardin M., Remy J., Artaud D. et al. Spiral CT of pulmonary embolism: diagnostic approach, interpretive pitfalls and current indications. Eur Radiol 1998;8(8):1376—90. 42. Rathbun S.W., Raskob G.E., Whitsett T.L. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism: a systematic review. Arch Intern Med 2000;132(3):227—32. 43. Winer-Muram H.T., Rydberg J., Johnson M.S. et al. Suspected pulmonary embolism: evalution with multi-detector row CT versus digital subtraction pulmonary arteriography. Radiology 2004;233(3):806—15. 44. Ridker P.M., Goldhaber S.Z., Danielson E. et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348(15):1425—34. 45. Руководство по гематологии. В 3 тт. Под ред. А.И. Воробьева. М., Ньюдиамед; 2005. 46. Гематология. Новейший справочник. Под общ. ред. К.М. Абдулкадырова. М., Эксмо; 2004. 47. Клиническая онкогематология. Под ред. М.А. Волковой. М., Медицина; 2001. 48. Wintrobe's clinical hematology. In 2 vol. 11th ed. J.P. Greer et al. (eds). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins; 2004. 49. Bailliere's clinical haematology. International practice and research. London etc., Bailliere Tindall; 1996.

Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2008 г. Ознакомиться с более полной информацией о мероприятиях РООУ и зарегистрироваться для участия вы можете на сайтах www.netoncology.ru, www.roou.ru. По вопросам участия в конференциях РООУ обращайтесь по телефону 8(495) 645-21-98, e-mail roou@roou.ru Место проведения: г. Санкт-Петербург, пр. Загородный, 47, кафедра урологии Военно-медицинской академии

Февраль III Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов

5—6 июня

Место проведения: г. Москва, 1-й Пехотный пер., 9/27, Главный клинический военный госпиталь ФСБ РФ

Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном Федеральном округе «Диагностическая и терапевтическая радиология в онкоурологии»

13—14 марта Конференция Российского общества онкоурологов в Уральском Федеральном округе

Место проведения: г. Обнинск, ул. Королева, д. 4, Медицинский радиологический научный центр РАМН

Место проведения: г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д. 185, Свердловская областная клиническая больница № 1

2—3 октября III Конгресс Российского общества онкоурологов

29—30 мая

Место проведения: г. Москва, Измайловское шоссе, 71Е, Концертный зал «Измайлово»

Школа Российского общества онкоурологов «Современные аспекты лечения рака почки»

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

С ОВ Р Е М Е Н Н Ы Е В О З МО Ж НО С Т И Д И А Г НО С Т И К И И Л Е Ч Е Н И Я Б ОЛ Ь Н Ы Х С П Е Р В И Ч Н Ы М Г И П Е Р П А РАТ И Р Е О З ОМ В.С. Пронин, А.С. Архипова, С.П. Паша, А.И. Корнев, К.Е. Чилингариди ГОУ ВПО ММА им И.М. Сеченова Контакты: Вячеслав Сергеевич Пронин VSPronin@yandex.ru В работе рассматриваются актуальные вопросы диагностики и лечения больных с первичным гиперпаратиреозом. Представлены клинические случаи, иллюстрирующие современные возможности топической диагностики и хирургического лечения паратиром, особенно при их атипичном расположении.

V.S. Pronin, A.S. Arkhipova, S.P. Pasha, A.I. Kornev, K.E. Chilingaridi I.M. Sechenov Moscow Medical Academy The paper deals with actual problems of diagnostics and treatment of patients with primary hyperparathyroidism. The clinical cases are performed in this article. They are illustrated modern opportunities of topical diagnostics and surgical treatment of parathyroid adenomas, especially in atypical location. Key words: primary hyperparathyroidism, topical diagnostics of parathyroid adenomas кринной неоплазии (МЭН) и встречается в 90% случаев при МЭН I типа и 50% случаев при МЭН IIА типа. В обоих случаях первичный ГПТ проявляется гиперплазией всех ПЩЖ. Клиническая картина и классификация Больные предъявляют жалобы на прогрессирующую мышечную слабость, быструю утомляемость, снижение аппетита, тошноту, рвоту, обильное и частое мочеиспускание, жажду, деформацию костей скелета, боли в мышцах и костях, усиливающиеся при движении, нарушение походки. С учетом доминирующего патологического процесса выделяют костную, висцеропатическую и смешанную формы первичного ГПТ. При костной форме изменения со стороны скелета проявляются развитием различных вариантов гиперпаратиреоидной остеодистрофии (остеопоротический, «педжетоидный» и фибрознокистозный остеит). При остеопоротическом изменении челюстей происходит расшатывание и выпадение здоровых зубов. Исчезает кортикальный слой зубных альвеол. В костях обнаруживаются ос-

Определение и эпидемиология Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) – заболевание, обусловленное первичной гиперсекрецией паратиреоидного гормона (ПТГ), приводящей к прогрессирующей патологии фосфорно-кальциевого обмена с поступательным развитием множественных системных и органных нарушений. Распространенность заболевания составляет 1 случай на 2000 жителей. Две трети пациентов составляют женщины, причем с возрастом заболеваемость возрастает, достигая пиковых значений между 40 и 60 годами жизни. Этиология Причинами нефизиологического повышения продукции ПТГ являются солитарные или множественные автономно функционирующие аденомы паращитовидных желез (ПЩЖ). По степени встречаемости можно выделить следующие морфологические формы: солитарная аденома (75–80%), гиперплазия одной или нескольких ПЩЖ (15–20%), множественные аденомы (5%), карцинома ПЩЖ (<2%). Нельзя забывать, что первичный ГПТ нередко является составной частью множественной эндо-

Т р у д н ы й

MODERN OPPORTUNITIES OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM

д и а г н о з

Ключевые слова: первичный гиперпаратиреоз, топическая диагностика паратиром

Т р у д н ы й

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 теобластокластомные разрастания – бурые опухоли и кисты, заполненные кровянистой или серозной жидкостью (эпулиды), которые иногда принимают за злокачественные опухоли. В области свода черепа на фоне остеопороза выявляются зоны перестройки костной ткани с пятнистым склерозом («педжетоидный» тип). Основной чертой заболевания является остеопороз, приводящий к деформации костей скелета и патологическим переломам, которые наиболее часто возникают в трубчатых костях. При тяжелом ГПТ могут выявляться патогномоничная субпериостальная резорбция и акроостеолиз концевых фаланг кистей и стоп. В суставах возникают изменения по типу деформирующего артроза. Нередко наблюдаются хондрокальциноз, эрозивный артрит, подагра. При висцеропатической форме ГПТ среди клинических проявлений доминируют нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, нервно-психической сферы. Патология системы пищеварения проявляется в развитии желудочно-пищеводного рефлюкса, эрозивных гастритов, рецидивирующих пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколитов, а также наличием панкреатита, панкреокальциноза, калькулезного холецистита. Изменения со стороны мочевыделительной системы проявляются прежде всего гиперосмолярным (инсипидарным) синдромом – полиурией, полидипсией, снижением скорости клубочковой фильтрации — и гипостенурией (снижение концентрационной способности обусловлено нарушениями почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к антидиуретическому гормону из-за массивной гиперкальциурии). Выявляется почечный канальцевый ацидоз. Характерно наличие двустороннего рецидивирующего нефролитиаза, клинически проявляющегося почечной коликой. Значительно реже встречается распространенный нефрокальциноз, приводящий к развитию почечной недостаточности. Камни при гиперпаратиреоидном нефрокалькулезе, как правило, рентгеноконтрастные и выявляются при обзорных снимках мочевой системы. Характерны «коралловые» камни, заполняющие всю чашечно-лоханочную систему почки. Неврологические расстройства являются следствием первичного компрессионного разрушения позвоночника с появлением вторичных радикулярных синдромов. Наблюдаются симптомы натяжения, параличи мышц тазового пояса, нижних конечностей, парестезии. Из-за снижения нервно-мышечной возбудимости, мышечной гипотонии, а также понижения сухожильных рефлексов больным становится трудно ходить, подниматься вверх по лестнице, вставать со стула без помощи рук, развивается разболтанность в суставах, «утиная» походка.

Психические нарушения характеризуются быстрой психической истощаемостью, раздражительностью, плаксивостью, депрессией, снижением памяти, дневной сонливостью. При повышении уровня кальция в сыворотке более 3,5 ммоль/л у пациентов наблюдается возбуждение вплоть до психоза. Кардиоваскулярные проявления не столь патогномоничны: артериальная гипертензия, аритмии, гипертрофия левого желудочка, обызвествление клапанов сердца и сосудов. Изменения со стороны органа зрения проявляются развитием катаракты, отложением кальция в поверхностных слоях роговицы и передней пограничной пластинке. Диагностика Диагностика заболевания включает в себя подтверждение наличия первичного ГПТ и исключение иной формы синдрома хронической гиперкальциемии. К лабораторным диагностическим признакам заболевания относятся увеличение в крови содержания ПТГ, гиперкальциемия (повышение содержания как общего кальция, так и его ионизированной фракции), гиперкальциурия (более 10 ммоль/сут, или 400 мг/сут), гипофосфатемия и гиперфосфатурия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровней остеокальцина, N- и С-концевых телопептидов коллагена 1 типа (-cross-laps), пиридинолина и дезоксипиридинолина в крови, содержания 1,25дигидроксивитамина D, увеличение соотношения хлорид/фосфат (>32) в сыворотке крови [1]. Следует отметить, что в настоящее время благодаря улучшению качества медицинского обследования диагностика ГПТ стала более оперативной, поэтому классическая картина «стонов, треска и камней» в клинической практике встречается достаточно редко [2]. Широкое использование биохимического скрининга и остеоденситометрии за последние годы обеспечило более раннее выявление заболевания при минимальных его проявлениях [3]. Примерно у половины пациентов отмечаются едва уловимые астенические симптомы: усталость, повышенная утомляемость и слабость [4]. При лабораторном обследовании отмечается сравнительно небольшое повышение содержания кальция и ПТГ. Суточная экскреция кальция с мочой также может находиться в пределах верхней границы нормы. Наличие гипофосфатемии и гиперхлоремии на ранних этапах заболевания не столь характерно [5]. Эти особенности создают определенные трудности в своевременной диагностике заболевания и подчеркивают необходимость проведения комплексного обследования пациентов с привлечением современных медицинских технологий. Основные методы выявления костных изменений – рентгенография различных областей скелета и двухэнергетическая рентгеновская остеоденситометрия. Рентгенологические признаки первичного

Т р у д н ы й

ГПТ можно разделить на три типа: остеопоротичезаднем средостении, латеральнее каротидного синуса, ский (или остеомалятический), проявляющийся гев области бифуркации сонных артерий, в 2–3% случанерализованным остеопорозом; фиброзно-кистозев парааденомы располагаются интратиреоидно, ный остеит – на фоне генерализованного остеопообычно в нижнем полюсе ЩЖ (рис. 2) [7]. роза выявляются кисты, «костные опухоли», дефорНаиболее доступным методом топического исмации, признаки субпериостальной костной реследования является УЗИ ПЩЖ, чувствительность зорбции; «педжетоидный» тип, при котором комкоторого достигает 95%. КТ и МРТ органов шеи не пактный слой кости не истончен, а напротив, неравобладают большей информативностью, чем УЗИ, но номерно утолщен, при этом наблюдается «ватный» помогают выявить патологию при атипичной локарисунок костей черепа. При проведении остеоденлизации ПЩЖ (за грудиной, в позадипищеводном ситометрии периферических костей и аксиального пространстве и т.д.). скелета для ПГПТ характерна потеря костной массы с преимуВерхняя ПЩЖ щественным поражением костей кортикального типа [1]. Наибольшее снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) отмечается в дистальной трети лучевой кости и проНижняя ПЩЖ ксимальных отделах бедренной ЩЖ кости – участках, наиболее уязвимых к катаболическому действию ПТГ; меньшее снижение МПКТ отмечается в поясничПарафолликулярные ных отделах позвоночника [5]. C-клетки Нередко наибольшие пробТимус лемы вызывает топическая диагностика паратиром. Обычно у Передняя взрослых людей имеется 2 пары кишка ПЩЖ – верхняя и нижняя. Примерно у 2–5% населения отмечается большее количество желез. Рис. 1. Схематическое изображение маршрутов спуска тимуса и ПЩЖ Наличие менее четырех желез в процессе эмбриогенеза встречается крайне редко. Относительная позиция ПЩЖ меняется за счет их миграТакже для топической диагностики паратиром ции в процессе эмбрионального развития к окончаприменяется субтракционная сцинтиграфия с таллительному юкстатиреоидному расположению [3]. ем (201Tl) и технецием пертехнатом (99mTc). Для визуаВерхние ПЩЖ, первоначально находящиеся в 4-м лизации патологически измененных ПЩЖ успешно глоточном кармане, тесно связаны с эмбриональной используется сцинтиграфия с комплексом 99mTc и меструктурой щитовидной железы (ЩЖ) и поддерживают эту связь до спуска обеих структур к их место1% положению в области шеи. Они располагаются на заднелатеральной поверхности верхних полюсов до18% лей ЩЖ. Нижние ПЩЖ, первоначально располо1% женные в 3-м глоточном кармане, следуют за спус5% ЩЖ ком тимуса и достигают своего окончательного по10% ложения на заднебоковой поверхности нижних по33% люсов ЩЖ (рис. 1) [6]. Тимус 12% Примерно 15–20% аденом ПЩЖ имеют эктопическое расположение. Наиболее распространенные Пищевод эктопические локализации отражают маршрут спус20% ка верхних (короткая миграционная дорожка) и нижних (длинная миграционная дорожка в ассоциации с тимусом) ПЩЖ. Эктопические патологические железы могут быть выявлены в переднем верхнем среРис. 2. Варианты эктопического расположения ПЩЖ достении, в толще ткани тимуса, вдоль пищевода в

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Т р у д н ы й

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 ра крови для экспресс-определения уровня ПТГ. Снижение уровня последнего более чем на 50% от исходного подтверждает удаление единственного источника гиперфункции ПЩЖ. При отсутствии должного снижения уровня ПТГ необходим поиск другой патологической ПЩЖ. После радикального удаления аденомы ПЩЖ уровень кальция в сыворотке крови и его экскреция с мочой возвращаются к нормальным значениям. У 70% больных после удаления паратиром наблюдается гипокальциемия, требующая приема кальция и витамина D, что служит косвенным критерием радикальности проведенной операции. Регресс инсипидарного синдрома наблюдается в течение 1 мес после операции. Прирост МПКТ через 6–12 мес без использования антирезорбтивной терапии составляет 3–20% от исходного уровня [5]. Динамическое наблюдение предполагает определение уровня кальция (как общего, так и ионизированной фракции) в крови, креатинина, ПТГ с 6–12-месячным интервалом, проведение остеоденситометрии 1 раз в 12 мес [4]. Медикаментозное лечение рекомендуется при безуспешном хирургическом вмешательстве, при наличии противопоказаний к его проведению, а также больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, незначительным снижением МПКТ и без нарушения функции почек. Рекомендуется использование бисфосфонатов (памидроновая кислота внутривенно 60 мг 1 раз в 4–6 нед или алендроновая кислота внутрь натощак 70 мг 1 раз в неделю), кальцимиметиков (цинакальцет 30–180 мг в день), эстроген-гестагенных препаратов (эстрадиола валерат 2мг + диеногест 2 мг внутрь 1 раз в сутки у женщин в ранней постменопаузе), в крайних случаях – форсированный диурез [4, 9]. Клинические случаи первичного ГПТ Приведенные ниже клинические случаи демонстрируют современные возможности диагностики и лечения первичного ГПТ. Случай 1 Пациентка С., 57 лет, находилась на стационарном лечении в Клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова. При поступлении: жалобы на выраженную мышечную слабость, боли в костях, наличие сочетанных переломов левой бедренной и левой плечевой костей, искривление позвоночника, деформацию грудной клетки, учащенное мочеиспускание, чувство покалывания в пальцах рук, прогрессирующее снижение массы тела. Больной себя считает с 50-летнего возраста (в течение семи лет), когда стала отмечать нарастание общей и мышечной слабости, снижение работоспособности, учащенное мочеиспускание, деформацию позвоночника и грудной клетки. Отмечала прогрессирующее снижение массы тела (на 6–8 кг в год). К врачам не обращалась. В 2006 г. в результате падения на улице у больной

токсиизобутилизонитрила – технетрил-99mTc (99mTcsestamibi-scintigraphy) [1, 3]. Особенностью этого радиофармпрепарата является различный клиренс из тканей ЩЖ и ПЩЖ. Технетрил-99mTc высвобождается намного быстрее из ткани ЩЖ, чем ПЩЖ, что позволяет в 85–95% случаев определять локализацию парааденомы с массой более 1 г в типичных и атипичных местах. Дополнительное применение однофотонной эмиссионной КТ (single photon emission computed tomography, SPECT) значительно улучшает поиск эктопически (например, ретроэзофагеально или в средостении) расположенных аденом [3]. При применении технетрила-99mTc меньше лучевая нагрузка, препарат обладает большей доступностью. Чувствительность метода достигает 91%. Также в качестве радиофармпрепарата используется селен-метионин или октреотид. При неинформативности неинвазивных методов исследования проводят артериографию с контрастными веществами (1% раствор толуидинового синего) или селективную катетеризацию непарного щитовидного сплетения с определением ПТГ, а также пункционную биопсию [1]. Лечение В настоящее время основной терапией первичного ГПТ является оперативное удаление выявленной паратиромы. Показаниями к хирургическому лечению являются [8]: — уровень общего кальция в крови выше 3 ммоль/л; — суточная экскреция кальция с мочой более 400 мг; — наличие нефролитиаза, фиброзного остеита, рецидивирующей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и других висцеральных проявлений первичного ГПТ; — снижение МПКТ кортикальных костей более чем на 2 SD по Z-критерию; — уменьшение клиренса креатинина (при отсутствии других причин, кроме первичного ГПТ); — возраст моложе 50 лет. При увеличении нескольких ПЩЖ (что характерно для синдрома МЭН) применяется резекция 3 1/2 желез и очень редко паратиреоидэктомия четырех желез с последующей аутотрансплантацией. Успех хирургического лечения зависит от достоверного определения локализации и идентификации патологической железы, что позволяет хирургу планировать ограниченное оперативное вмешательство для удаления патологического очага. Трудности, возникающие при проведении паратиреоидэктомии, связаны с непостоянством количества ПЩЖ, различным их расположением, сложностью отличия нормальных желез от патологически измененных [3]. После удаления предполагаемой паратиромы необходимо проведение интраоперационного забо-

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 литы. По данным рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника установлен выраженный диффузный остеопороз, умеренно выраженный S-образный сколиоз с вершинами в телах TIX и LV. В результате денситометрии выявлено значительное снижение МПКТ позвоночника до T-Score -6,1 SD, МПКТ бедра до T-Score -6,0. После установления паратгормонзависимой гиперкальциемии была проведена топическая диагностика. При УЗИ ЩЖ и ПЩЖ данных за наличие патологических образований как в проекции ЩЖ, так и за ее пределами получено не было. Только в результате проведенной сцинтиграфии с технетрилом были выявлены признаки новообразования (аденомы) ПЩЖ загрудинного расположения (рис. 3).

были выявлены множественный патологический перелом левой бедренной кости и перелом хирургической шейки левой плечевой кости. Проведен остеосинтез левой бедренной кости реконструктивным штифтом с проксимальным и дистальным блокированием. При обследовании в крови выявлено значительное повышение уровня кальция, щелочной фосфатазы и высокое содержание ПТГ – 4143 пг/мл (при норме 15–65 пг/мл). Поступила в клинику для дальнейшего обследования и лечения. При осмотре: состояние тяжелое, положение вынужденное. Самостоятельно стоять и ходить не может. Отмечается дефицит массы тела. Кожные покровы землистого оттенка, сухие. Отеков нет. В области крестца – трофическая язва диаметром 5 × 3 см в стадии рубцевания. Частота дыхания 18 в 1 мин. Дыхание везикулярное ослабленное, проводится во все отделы, единичные жесткие хрипы. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. Пульс на обеих руках ритмичный, удовлетворительного наполнения, 86 в 1 мин. Пульсация на a. tibialis posterior и a. dorsalis pedis сохранена. АД 140/85 мм рт. ст. на обеих руках. Язык сухой, не обложен. При поверхностной и глубокой пальпации живот мягкий, чувствительный по ходу кишечника. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. ЩЖ не увеличена, подвижна, безболезненна, плотно-эластичной консистенции, узловые образования не определяются. Глазные симптомы отрицательные. Симптомы Хвостека, Труссо отрицательные. Отмечается деформация позвоночника по типу S-образного сколиоза, деформация области левого лучезапястного сустава. Данные лабораторных методов исследования: — в общем анализе крови снижение уровня гемоглобина –114,6 г/л (норма 130–160 г/л), количества эритроцитов – 3,381 × 1012/л (4–5,5 × 1012/л); в биохимическом анализе крови кальций общий – 3,91 ммоль/л (2,10– 2,60 ммоль/л), кальций ионизированный – 2,26 ммоль/л (1,0–1,3 ммоль/л), щелочная фосфатаза – 543 МЕ/л (32–92 МЕ/л), остеокальцин – 738,5 нг/мл (11–43 нг/мл); β-cross-laps – 4,7 нг/мл (менее 0,58 нг/мл), Na+ – 125–151 ммоль/л (135–145 ммоль/л), К+ – 2,2–5,55 моль/л (3,5–5,1 ммоль/л); — суточная экскреция кальция с мочой – 797 мг (100–300 мг), фосфора – 1185 мг (500–2000 мг); — при гормональном исследовании крови содержание ПТГ более 263 пмоль/л (1,3–6,8 пмоль/л), ТТГ – 1,44 МЕ/л (0,17–4,05 МЕ/л), Т4 свободный – 11,4 пмоль/л (9,0–23,0 пммоль/л); — проба Реберга: креатинин мочи – 17,2 мг/дл, креатинин крови – 0,9 мг/дл (0,7–1,4 мг/дл), концентрационный индекс – 19,1; суточный диурез – 5000 мл, минутный диурез – 3,5 мл, фильтрация – 66,4 мл/мин (80–120 мл/мин), реабсорбция – 94,8% (98–120%). При УЗИ органов брюшной полости в обеих почках обнаружены конкременты размерами до 6 мм и микро-

2ч

Рис. 3. Результаты сцинтиграфии. В прямой проекции (15 мин после введения радиофармпрепарата) визуализируются обе доли ЩЖ; за рукояткой грудины, преимущественно слева – очаг интенсивной гиперфиксации радиофармпрепарата с четкими контурами, размерами до 3 × 4 см. На отсроченной сцинтиграмме (2 ч) – выраженный естественный клиренс ЩЖ; в ретростернальной области сохраняется очаг аномального накопления индикатора прежней интенсивности. 1 – ЩЖ, 2 — паратирома

При последующей КТ верхнего средостения и грудной клетки было обнаружено мягкотканное образование с поперечными размерами 3,3 × 1,2 см, распространяющееся от яремной вырезки вниз на 3,5 см и интенсивно накапливающее контрастный препарат всем объемом. Также выявлены дегенеративно-дистрофические изменения скелета исследованного уровня на фоне диффузного остеопороза. Таким образом, на основании анамнеза, клинической картины и данных лабораторно-инструментального обследования у больной была выявлена смешанная форма первичного ГПТ, вызванного паратиромой атипичного (загрудинного) расположения. В связи с высоким уровнем общего и ионизированного кальция в крови больной проводились регидратационная терапия, введение миокальцика, бисфосфонатов под контролем электролитов с положительным эффектом. Для дальнейшего лечения больная была переведена в Клинику факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова, где ей было выполнено оперативное вмешательство – удаление новообразования ПЩЖ,

д и а г н о з

15 мин

Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Т р у д н ы й

д и а г н о з

Рис. 4. Макропрепарат удаленной аденомы ПЩЖ

эктопированного в переднее средостение (рис. 4). При плановом гистологическом исследовании выявлена картина диффузно-очаговой гиперплазии ПЩЖ с узелками, построенными из ацидофильных клеток. Послеоперационный период протекал без осложнений, у больной отмечались снижение уровня ПТГ, преходящая гипокальциемия, потребовавшая заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. В удовлетворительном состоянии пациентка была выписана под наблюдение по месту жительства. При плановой повторной госпитализации через 4 мес у больной отмечались значительное улучшение самочувствия, нормализация показателей фосфорно-кальциевого обмена и содержания ПТГ. По результатам денситометрии зарегистрирована положительная динамика: повышение МПКТ позвоночника до Т-Score -4,3 и МПКТ бедра до Т-Score -3,7 SD. Случай 2 Пациентка З., 72 лет. При поступлении предъявляла жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, повышение артериального давления. Из анамнеза известно, что больная, продолжительное время страдающая гипертонической болез15 мин

2ч

1 2

Рис. 5. Результаты сцинтиграфии. В прямой проекции (15 мин) в правой подключичной области – очаг патологического накопления радиофармпрепарата с четкими контурами. Через 2 ч – на фоне естественного клиренса ЩЖ сохраняется фокус гипераккумуляции в подключичной области справа. 1 – ЩЖ, 2 – паратирома

нью, в течение последнего года стала отмечать прогрессирующую мышечную слабость, снижение работоспособности, учащенное мочеиспускание. В связи с выявленным при амбулаторном обследовании повышением уровня кальция и ПТГ больная была направлена в Клинику эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова При осмотре: состояние относительно удовлетворительное. Рост 160 см, масса тела 75 кг, 9 10 ИМТ 29,3 кг/м2. Кожные покровы чистые, обычной окраски, сухие. Отеков нет. Частота дыхания 20 в 1 мин. Дыхание жесткое, единичные свистящие хрипы справа. Тоны сердца приглушены, ритмичные, систолический шум на верхушке. АД 180/100 мм рт. ст. Пульс на обеих руках ритмичный, удовлетворительного наполнения, 92 в 1 мин. Язык влажный, не обложен. Поверхностная и глубокая пальпация живота безболезненна во всех отделах. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. ЩЖ не увеличена, подвижна при глотании, плотно-эластичной консистенции, безболезненна, узловые образования не определяются. Данные лабораторных методов исследования: — в биохимическом анализе крови кальций общий – 2,81 ммоль/л (2,1–2,6 ммоль/л), кальций ионизированный – 1,59 ммоль/л (1,00–1,30 ммоль/л), неорганический фосфор – 0,78 ммоль/л (0,81–1,55 ммоль/л), щелочная фосфатаза – 104 МЕ/л (32–92 МЕ/л); — суточная экскреция кальция 1,0 ммоль (2,5–7,5 ммоль), фосфора – 679,5 мг (400–1300 мг); — при гормональном исследовании крови содержание ПТГ 142,5 пг/мл (8–74 пг/мл), ТТГ – 4,5 МЕ/л (0,36–4,84 МЕ/л), Т4 свободный – 14,8 пмоль/л (9,0–23,2 пмоль/л), Т3 свободный – 4,6 пмоль/л (2,5–5,8 пмоль/л). При УЗИ патологии ПЩЖ не обнаружено. При сцинтиграфии ЩЖ и ПЩЖ с технетрилом выявлены признаки аденомы ПЩЖ, эктопированной в правую подключичную область (рис. 5). При однофотонной эмиссионной КТ – очаг патологического накопления радиофармпрепарата в правой подключичной области, ниже, латеральнее и дорсальнее нижних полюсов ЩЖ. По данным УЗИ органов брюшной полости почки нормальных размеров, контуры волнистые, паренхима 14–16 мм. Пирамидки подчеркнуты за счет плотных включений по периферии. Чашечно-лоханочная система не расширена. В результате проведенной денситометрии выявлено снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника до T-Score -3,9; в области Wards T-Score -3,0 SD.

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 На основании результатов обследования был установлен диагноз первичного ГПТ, вызванного паратиромой, расположенной в правой подключичной области. Для оперативного лечения больная была переведена в Клинику факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова, где ей была выполнена операция – удаление нижней левой ПЩЖ с интраоперационным ультразвуковым и плановым гистологическим исследованием. При гистологическом исследовании установлена диффузноочаговая гиперплазия ПЩЖ. Послеоперационный период протекал без осложнений, отмечались снижение уровня ПТГ, гипокальциемия. На фоне заместительной терапии препаратами кальция и витамина D достигнута компенсация. Учитывая возраст пациентки, наличие признаков остеопороза по данным

денситометрии рекомендована антирезорбтивная терапия бисфосфонатами. При дальнейшем динамическом наблюдении через 2 мес после хирургического лечения у пациентки отмечались уменьшение мышечной слабости, нормализация АД на фоне прежней гипотензивной терапии (120–130/80–90 мм рт. ст.). По данным лабораторных исследований (определение уровня интактного ПГ, ионизированного кальция, остеокальцина, cross-laps) данных за рецидив заболевания не получено. Представленные примеры свидетельствуют о необходимости комплексного клинико-лабораторноинструментального обследования больных с подозрением на ГПТ и о высокой эффективности сцинтиграфии с технетрилом в топической диагностике паратиром, особенно при их атипичном расположении.

Ув а ж а е м ы е

8. Волкова Г.Е., Рожинская Л.Я., Романцова Т.И., Мельниченко Г.А. Патогенетические аспекты, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопатии 2003;(1):23–30. 9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. М: Литтерра; 2006.

к о л л е г и !

Мы стремимся делать интересный и максимально полезный журнал для врачей, поэтому нам важно знать ваше мнение об опубликованных материалах: что заинтересовало, каким проблемам, на ваш взгляд, мы должны уделять больше внимания, какие рубрики вы хотели бы видеть. Возможно, отдельные статьи показались вам малоинтересными. Пишите в редакцию, предлагайте темы и авторов для публикаций, присылайте собственные материалы. По-прежнему в каждом номере журнала будут рассматриваться основные проблемы медицины, с которыми клиницист сталкивается в своей повседневной работе. Это диагностика и лечение сердечно-сосудистых, ревматических, эндокринных заболеваний, инсультов, патологии желудочно-кишечного тракта, почек, органов дыхания и др. В первом полугодии 2008 г. мы предложим вашему вниманию обзоры А.С. Поскребышевой, Ю.В. Смуровой «Современные достижения в лечении хронической сердечной недостаточности (по данным Европейских рекомендаций), В.С. Пронина и соавт. «Инсулиноподобные ростовые факторы в клинической практике: биологическая роль и перспективы использования», В.В. Рамеева и соавт. «Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные заболевания», М.Ф. Калашниковой «Синдром поликистозных яичников», М.М. Быстровой «Сердечнососудистые заболевания у женщин в перименопаузе». Вы сможете прочитать в нашем журнале лекции ведущих специалистов,

посвященные проблеме боли в клинической практике (проф. Н.А. Шостак), спондилогенным дорсалгиям (П.Р. Камчатнов), хеликобактерной инфекции (проф. Э.П. Яковенко), гломерулопатиям (акад. Н.А.Мухин).

Е.Ф. Махнырь «Периодическая болезнь – трудности диагностики», Н.С. Чипигина и соавт. «Случай лимфомы сердца», Т.К. Логинова и соавт. «Случай темпорального артериита у пожилого больного».

Среди оригинальных исследований – статьи Д.А. Аничкова, Н.А. Шостак, А.А. Копытовой «Оценка суммарного сердечно-сосудистого риска у женщин с ревматоидным артритом», Д.Ю. Андрияшкиной и соавт. «Возможности тканевого допплера у больных митральными пороками сердца» и др.

Медицинским технологиям будут посвящены публикации А.В. Свешникова «Современные методы немедикаментозного лечения фибрилляции предсердий» и В.М. Горбунова «Суточное мониторирование АД – возможности и перспективы».

Весьма ценными для клинициста нам представляются рубрики «Трудный диагноз» и «Случаи из практики» и соответственно статьи, которые мы предложим вашему вниманию, —

Мы лишь частично познакомили вас с нашими планами на будущий год. Содержание журнала значительно выиграет, если читатели будут принимать активное участие в его формировании. Редколлегия

Т р у д н ы й

hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000;343:1863–75. 5. Bilezikian J.P., Silverberg S.J. Asymptomatic primary hyperparathyroidism. N Engl J Med 2004;350:1746–51. 6. Sadler TW. Langman’s Medical Embryology [Italian ed. of 8th U.S. ed.]. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. 7. Wang CA. Parathyroid re-exploration. Ann Surg 1977;186:140–5.

д и а г н о з

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пронин В.С. и др. Клиника и диагностика эндокринных нарушений. М.; 2005. 2. Mihai R., Farndon J.R. Parathyroid disease and calcium metabolism. Br J Anaesth 2000;85:29–43. 3. Mariani G., Gulec S.A., Rubello D. et al. Preoperative localization and radioguided parathyroid surgery. J Nucl Med 2003;44:1443–58. 4. Marx S.J. Hyperparathyroid and

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Т РА Н ЗИ ТОР Н А Я И Ш Е М И Ч ЕС К А Я АТА К А К А К М А Н И Ф ЕС ТА Ц И Я М И Т РА Л Ь НОГО П ОР О К А С Е РД Ц А Р Е В М АТ И Ч ЕС К ОГО Г Е Н Е З А ( к л и н и ч е с к о е н а б л ю д ен и е ) Д.Ю. Андрияшкина, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Контакты: Алеся Александровна Клименко aaklimenko@yandex.ru тока через атриовентрикулярное отверстие; увеличение давления в легочной артерии с развитием легочной гипертензии (ЛГ), определяющей прогрессирование правожелудочковой недостаточности; а также наличие таких сопутствующих состояний, как беременность и гипертиреоз. Изучение ЛГ при МПС считается актуальной проблемой, поскольку данная патология является одной из важнейших причин прогрессирования ХСН, что влияет на исход заболевания. ЛГ определяется при среднем давлении в легочной артерии выше 25 мм рт. ст. в покое и выше 30 мм рт. ст. при физической нагрузке и выявляется в 75–99% случаев [5, 8]. При развитии тяжелой ЛГ, проявляющейся одышкой в покое, продолжительность жизни пациентов составляет от 2 до 5 лет [4, 7]. Тромбоэмболические осложнения чаще протекают в сочетании с фибрилляцией предсердий (ФП) [9, 10]. Наиболее часто это церебральные эмболии, иногда они являются манифестацией заболевания сердца, особенно в молодом возрасте, и могут стать причиной инвалидизации и смерти [5, 11, 12]. Отмечено, что в первые 2 нед после перенесенной ишемической атаки церебральные эмболии при ревматической болезни сердца (РБС) часто носят рецидивирующий характер [13]. Описание случая Больной Т., 44 лет, наблюдается на кафедре факультетской терапии им. акад. И.И. Нестерова с апреля 2004 г. по поводу РБС. В настоящее время пациент предъявляет жалобы на перебои в работе сердца, сердцебиения, одышку при умеренной физической нагрузке. Из анамнеза известно, что пациент с детства отмечал ограничение в физической активности из-за одышки (в подвижных играх был вынужден «стоять

Введение Среди всех заболеваний сердечно-сосудистой системы на долю клапанной патологии различной этиологии приходится от 7 до 10% [1]. В последние десятилетия в развитых странах отмечается снижение заболеваемости ревматической лихорадкой (РЛ), однако в странах «третьего мира» она остается существенной проблемой: в структуре кардиологической патологии РЛ составляет от 12 до 65%, а смертность от нее – от 0,9 до 8 на 100 000 населения [2, 3]. По данным ВОЗ, ревматические пороки сердца являются главной причиной смерти от сердечнососудистой патологии у лиц моложе 40 лет [4]. Среди всех приобретенных пороков сердца более половины составляют поражения митрального клапана. У пациентов старше 65 лет данная патология часто приводит к инвалидизации и смерти [5]. К основным причинам смерти при митральных пороках сердца (МПС) относят прогрессирующую сердечную недостаточность (60–70%), системные эмболии (20–30%), тромбоэмболии легочной артерии (10%), инфекционные осложнения (1–5%) [6]. Ввиду особенностей течения МПС, их длительной компенсации, обусловленной податливостью (compliance) левого предсердия (ЛП), 10-летняя выживаемость при бессимптомном или малосимптомном течении составляет 80% и резко снижается при прогрессировании заболевания (до 0–15%) [6]. Основное значение в прогнозе больных с МПС имеет хроническая сердечная недостаточность (ХСН). На основании анализа течения МПС, факторов прогрессирования ХСН были выделены следующие механизмы их декомпенсации (на примере митрального стеноза) [7]: уменьшение площади митрального отверстия менее 2 см2 ; повышение трансмитрального градиента и объемной скорости крово-

ента появилось ощущение сердцебиения, на ЭКГ выявлена ФП. На 3-и сутки появились выраженные боли в области сердца, пациент занимал вынужденное положение с наклоном вперед для облегчения состояния (возможно, из-за развития послеоперационного адгезивного перикардита). Болевой синдром был купирован наркотическими анальгетиками. После выписки из стационара пациент постоянно принимал тромбо-АСС 50 мг/сут, дигоксин 1/2 таблетки 2 раза в день 5 дней в неделю. Также была назначена бициллинопрофилактика: бициллин-5 1 раз в 4 нед, пожизненно. После операции стал субъективно чувствовать себя хуже, появился «страх перед нагрузкой», хотя, со слов больного, одышка во время физической активности стала менее выраженной. В настоящее время постоянно принимает дигоксин 1/2 таблетки в сутки (2 дня в неделю перерыв); эгилок 100 мг (1/2 таблетки 2 раза в день ежедневно); тромбо-АСС 100 мг/сут ежедневно. При осмотре: состояние больного удовлетворительное. Рост 185 см, масса тела 88 кг. Кожные покровы бледные, видимые слизистые обычной окраски. Тургор кожи сохранен. Периферических отеков нет. Температура тела 36,6°С. Лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное, проводится во все от-

С л у ч а й

и з

на воротах»). Частых ангин, фарингитов, артралгий/артритов, болей в сердце не помнит. После школы окончил строительный техникум. Воинскую службу проходил в войсках противовоздушной обороны в качестве механика-водителя. Замечал, что в армии «марш-броски» давались с большим трудом. Со слов больного, после воинской службы перенес острый тонзиллофарингит. После армии работал инженеромтехнологом в промышленных цехах. Ограничений в физической активности не отмечал, поскольку нагрузка всегда была умеренной. В возрасте 38 лет впервые, во время игры в футбол, возник приступ выраженной одышки («не хватало воздуха») с сильным сердцебиением, был вынужден прервать игру. До этого времени подобных жалоб не возникало. С 2000 г. в связи с профессиональной деятельностью увеличилась интенсивность физических нагрузок (стал работать менеджером по снабжению строительными материалами, иногда приходилось самостоятельно разгружать товар). Пациент постепенно стал отмечать нарастание одышки при нагрузке, слабости, снижения работоспособности, а к 2004 г. с разгрузками стал справляться с трудом из-за выраженности описанных симптомов. Однако к врачам не обращался, никакого лечения не получал. 11.04.2004 во время поездки за город (пациент находился за рулем автомобиля) внезапно появилась слабость, онемела вся правая половина тела, нарушилось воспроизведение речи (обращенную речь при этом понимал, сознание оставалось ясным). Чувствительность в конечностях восстановилась в течение 3 ч, однако разговаривать пациент не мог. 12.04.2004 по каналу скорой медицинской помощи больной был госпитализирован в ГКБ №6 с диагнозом: транзиторная ишемическая атака от 11.04.2004 в левом каротидном бассейне. В стационаре при обследовании: по данным КТ головного мозга: умеренная наружная гидроцефалия; по данным ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга: начальные проявления атеросклероза сосудов магистральных артерий головы; на ЭКГ – ритм синусовый; с помощью ЭхоКГ исследования выявлен МПС – стеноз и недостаточность левого атриовентрикулярного клапана. Пациент был направлен в Московский городской ревматологический центр для обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения. Во время осмотра и обследования у ревматолога выявлено сужение митрального отверстия до 1,0 см2, что соответствовало тяжелому митральному стенозу, была рекомендована консультация кардиохирурга, после которой пациенту предложена хирургическая коррекция порока. 16.11.2004 в НИИ грудной хирургии ММА им. И.М. Сеченова выполнена открытая митральная комиссуротомия в условиях искусственного кровообращения. Митральное отверстие расширено до 3,0 см. На 2-е сутки у паци-

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Рис. 1. ЭКГ больного Т. ФП

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 чивания отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме. Для оценки степени тяжести порока, его компенсации, оценки динамики состояния были проведены следующие обследования. ЭКГ (рис.1): ФП. ЧСС 102–111 уд/мин. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля прозрачные, признаки умеренного застоя в малом круге кровообращения, корни не расширены. Тень сердца расширена влево, дуги сглажены с тенденцией выбухания II, III дуг. Фонокардиограмма: амплитуда первого тона непостоянная на верхушке, второй тон 2L выше второго тона 2R. Систолический шум средней амплитуды на всю систолу. На левом боку амплитуда первого тона непостоянная, систолический шум на всю систолу средней амплитуды, диастолический шум. При проведении ЭхоКГ (рис. 2) от 13.02.2006 и в дальнейшем в динамике от 11.01.07 были выявлены краевое утолщение и монофазное движение створок митрального клапана, диаметр отверстия 3,0 см (табл. 1). Увеличение ЛП до 5,0 см при практически нормальных показателях левого желудочка, а также увеличение правых отделов сердца. Систолическое давление в легочной артерии 36 мм рт. ст. Для определения степени риска развития тромботических осложнений, вклада эндотелиальной дисфункции в процесс прогрессирования ЛГ и, соответственно, ХСН были выполнены исследования гемостаза и реологических свойств крови. Исследование гемостаза не выявило существенных отклонений от нормальных величин (табл. 2). При изучении реологических свойств крови (табл. 3) были обнаружены повышение гематокрита, вязкости крови и плазмы, которые являются косвенными маркерами эндотелиальной дисфункции. Индексы структурирования крови и эластичности эритроцитов, отражающие тканевую гипоксию, также оказались повышенными. На основании жалоб больного, анамнеза, данных физикального осмотра, лабораторных и инструментальных исследований выставлен диагноз: «ревматическая болезнь сердца. Сочетанный митральный порок с преобладанием стеноза. Митральный стеноз легкой степени. Митральная регургитация легкой степени. ФП постоянная форма, тахисистолический вариант. ЛГ I степени, II ФК (по ВОЗ). НК I степени II ФК (по NYHA)». Обсуждение Анализируя историю заболевания пациента, анамнестические данные, в частности, ограничение переносимости физических нагрузок со школьного возраста из-за одышки, можно предположить формирование МПС с детства. Однако в связи с длительным бессимптомным течением порока за помощью к врачам-специалистам пациент не обращался.

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Рис. 2. ЭхоКГ больного Т. а – локация из парастернального доступа по длинной оси левого желудочка, б – локация из верхушечного доступа, четырехкамерная проекция

делы, хрипы не выслушиваются, перкуторно ясный легочный звук. Частота дыхания 16 в 1 мин. Верхушечный толчок разлитой, определяется по передней подмышечной линии. Сердечный толчок не определяется. Левая граница относительной тупости сердца определяется по передней подмышечной линии, правая выступает на 1 см от правого края грудины, верхняя – верхний край III ребра. Поперечник относительной тупости сердца – 21 см, абсолютной – 10 см, ширина сосудистого пучка – 7,5 см. Тоны сердца приглушены, ритм неправильный, I тон над верхушкой усилен, акцент II тона над легочной артерией. Выслушивается систолический шум, занимающий всю систолу с максимумом над верхушкой, III градации с проведением на аорту, легочную артерию и по всему левому краю грудины. ЧСС 104 уд/мин. Дефицит пульса 12. АД 122/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Правая граница печени у края реберной дуги, левая на 1/3 расстояния от мечевидного отростка до пупка. Край печени мягкий, закругленный. Симптом покола-

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Данные ЭхоКГ

Митральный клапан

11.04.2004

13.02.2006

11.01.2007

Створки фиброзно изменены, утол- Краевое утолщение, движение щены, спаяние по комиссурам, под- монофазное, платообразное клапанные сращения, единичные включения кальция

Краевой фиброз, Са 1–2+, движение монофазное

1,3

3,0

2,9

Градиент давления, мм рт. ст.

Степень регургитации

Нет

0–I

Левое предсердие, см

4,9

5,0

5,4/3,2 140/41 99/71

5,5/4,1 154/74 80/52

5,4/3,6 137/54 83/60

Аорта, см

—

3,4

3,6

Аортальный клапан

—

Створки не утолщены, раскрытие 1,8 см

Уплотнен

Правое предсердие, см

—

4,3

4,6

ПЖ, см КДР/КСР, см КДО/КСО, мл УО, мл/ФВ, %

2,4 — — —

3,3/2,2 39/18 21/60

3,0/2,0 35/13 24/52

Стенка ПЖ, мм

—

4,1

4,4

Трикуспидальный клапан

—

б/о

Степень регургитации

—

I–II

Расчетное СДЛА, мм рт. ст.

—

Толщина МЖП, см

1,0

0,9

Левый желудочек КДР/КСР, см КДО/КСО, м УО, мл/ФВ, %

и з

Диаметр отверстия, см

Примечание. КДР – конечно-диастолический размер, КСР – конечно-систолический размер, КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, УО – ударный объем, ФВ – фракция выброса, ПЖ – правый желудочек, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, МЖП – межжелудочковая перегородка.

Таблица 2.

Исследование показателей гемостаза от 08.02.2006

Показатель

Результат

Референсные значения

90–110

Международное нормализованное отношение

1,04

0,88–1,12

Активированное частичное тромбопластиновое время, с

36,9

35–45

Каолиновое время, с

67,8

60–90

Тромбиновое время, с

15,6

15–20

Концентрация фибриногена в плазме крови, мг%

250

200–400

0,89

0,7–1,3

80–120

52,1 32,1 51,6

56±13 27±3 51±6

Протромбиновый индекс

Растворимые фибрин-мономерные комплексы, 10—2 г/л Протеин С – нормализованное отношение (активность антикоагулянтной системы протеина С, фактор Лейдена) Антитромбин III (антикоагулянтная активность фактора АТ III), % Тесты на волчаночный антикоагулянт, с Ренэл-тест DRVVT РПТВ-тест

п р а к т и к и

Дата исследования

С л у ч а й

Таблица 1.

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 3.

Исследование реологических свойств крови от 08.02.2006

Показатель

п р а к т и к и и з С л у ч а й

Результат

Вязкость крови, сПз, при скорости сдвига, с-1 128,5 51,2 27,7 5,96

5,767 7,182 8,574 14,152

Вязкость плазмы, сПз

1,597

Гематокрит, %

стия и, как следствие, формированием ХСН. Развивающаяся Референсные и прогрессирующая на этом значения фоне венозная ЛГ приводит к эндотелиальной дисфункции 4,745±0,059 сосудов малого круга кровооб5,620±0,088 ращения, а тканевая гипоксия 6,355±0,126 и коагулопатия могут стать 9,864±0,317 причиной тромбоза in situ и, как 1,27—1,50 следствие, хронической посттромботической ЛГ. Этот во45—47 прос сейчас широко обсуждает1,7—2,00 ся в литературе [14, 15]. Развитие эндотелиальной 9,3—10,50 дисфункции, приводящей к изменениям реологических свойств крови, в сочетании с уменьшением площади митрального отверстия способствуют формированию тромботических масс в ЛП. При неблагоприятном течении (появление ФП, коагулопатии, дисфункции левого желудочка) МПС могут осложниться системными эмболиями, в том числе в сосуды головного мозга с развитием инфарктов мозга или ТИА, что и произошло у нашего больного. Таким образом, на сегодняшний день остается актуальной проблема изучения особенностей течения МПС ревматического генеза, а также факторов их прогрессирования.

Индекс структурирования крови

2,45

Индекс эластичности эритроцитов

11,53

Клиническая манифестация МПС у данного больного характеризовалась острым появлением симптомов ишемии головного мозга с правосторонним гемипарезом и афазией. Предполагаемыми причинами транзиторной ишемической атаки (ТИА) могли стать как бессимптомный, кратковременный пароксизм ФП, так и коагулопатия (повышение вязкости крови и плазмы, повышение гематокрита). Митральный стеноз ревматического генеза – это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся изменением створок клапанов, уменьшением площади митрального отвер-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Сторожаков Г.И., Честухин В.В., Гендлин Г.Е. и др. Легочная гипертензия у больных с ревматическими пороками сердца. Сердечная недост 2002;3: 128–32. 2. Hayek E., Griffin B.P. Current medical management of Valvular heart disease. Clev Clin J Med 2001;68(10):881—7. 3. Soler-Soler J., Galve E. Valve disease: worldwide perspective of valve disease. Heart 2000;83:721—5. 4. Bonow R.O., Carabello B., de Leon A.C. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on management of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol 1998;32:1486—588. 5. Segal B.L. Valvular heart disease, part 2. Mitral valve disease in older adults. Geriatrics 2003;10:26—31. 6. Bonow R.O., Carabello B., de Leon A.C. et al. ACC/AHA guidelines for the man-

agement of patients with valvular heart disease: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of patient with Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol 2006;48:598—675. 7. Braunwald E. Valvular heart disease. In: Heart Disease: a Textbook of Cardiovascular Medicine. E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby (eds). 6th ed. Philadelphia, Saunders; 2001. p. 1643—722. 8. Привалова Е.В., Черепенин Л.П., Ершов В.И. и др. Течение легочной гипертонии у больных, оперированных по поводу ревматических митральных пороков сердца. Тер арх 2000;(4):58–62. 9. Guo G.B., Chang H.W., Chen M.C. et al. Underutilization of anticoagulation therapy in chronic atrial fibrillation. Jpn Heart J 2001;42(1):55—65. 10. Mutlu B., Karabulut M., Eroglu E. et al. Fibrillatory wave amplitude as a marker of left atrial appendage function, and a predictor of thromboembolic risk in

patient with rheumatic mitral stenosis. Int J Cardiol 2003;91(2—3):179—86. 11. Constante Sotelo J.L., Mendez Dominguez A. Rheumatic heart disease: cause of cerebrovascular disease at the National Institute of Cardiology “Ignacio Chavez”. Arch Cardiol Mex 2006;76(1):47—51. 12. Ghandehari K., Izadi-Mood Z. Etiology of young adult onset brain infarction in Iran. Arch Iran Med 2006;9(3):240—3. 13. Yasaka M., Yamaguchi T., Oita J. et al. Clinical features of recurrent embolization in acute cardioembolic stroke. Stroke 1993;24(11):1681—5. 14. Altman R., Scazziota A., Rouvier J. et al. Coagulation and fibrinolytic parameters in patients with Pulmonary hypertension. Clin Cardiol 1996;19:549—54. 15. Moraes D., Collucci W., Givertz M. Secondary Pulmonary hypertension in chronic heart failure: the role of the endothelium in pathophysiology and management. Circulation 2000;102:1718—23.

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

О П Ы Т П РИ М Е Н Е Н И Я П Р ОЛОН Г И Р ОВА Н НОГО А Н А ЛОГА С ОМ АТО С ТАТ И Н А — О К Т Р Е ОТ И Д А Д Е П О П РИ Л Е Ч Е Н И И А К Р ОМ Е ГА Л И И Г.А. Мельниченко1, Е.И. Марова1, Н.Н. Молитвословова1, В.С. Пронин2, Д.Е. Колода2, Е.П. Гитель2, Р.Ю. Волков3 ГУ Эндокринологический научный центр, Москва; 2ММА им И.М. Сеченова; 3ЗАО «Фарм-Синтез», Москва

Цель. Оценить клиническую эффективность и безопасность пролонгированного аналога соматостатина – Октреотида-депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия) у больных акромегалией в активной фазе. Материалы и методы. В исследование были включены 29 больных акромегалией в активной фазе. По данным гормонального анализа крови у всех пациентов уровни гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-I (ИФР-I) были повышены, при этом уровень ГР в крови составлял 20,2 (3,4–300,0) мМЕ/л, уровень ИФР-I – 550,5 (312–1359) нг/мл, что более чем в 2 раза превышало возрастную норму. Результаты. На фоне лечения Октреотидом-депо уже через 1 мес после первой инъекции отмечалось выраженное уменьшение патологической симптоматики. Спустя 12 мес после начала лечения уровень ГР в крови составлял 3,9 (1,1–68) мМЕ/л, уровень ИФР-I – 239 (106–421) нг/мл, что статистически значимо ниже исходных уровней (p<0,001). Всего на фоне лечения снижение уровней ГР и ИФР-I произошло у 24 (82,7%) больных, а нормализация этих показателей – у 10 (34,5%) и 14 (48%) больных соответственно. Спустя 3 и 12 мес после начала лечения качество жизни пациентов с акромегалией достоверно улучшилось по сравнению с исходным (p < 0,05). На протяжении всего исследования у всех пациентов наблюдалась хорошая переносимость препарата Октреотид-депо. Выводы. У больных, чувствительных к аналогам соматостатина, прием Октреотида-депо способствует достоверному снижению уровней ГР и ИФР-I в сыворотке крови, что сопровождается улучшением клинической симптоматики и качества жизни. Ключевые слова: акромегалия, лечение, аналоги соматостатина, качество жизни THE LONG-ACTING SOMATOSTATIN ANALOGUE — OCTREOTIDE-DEPOT FOR THE TREATMENT OF ACROMEGALY: APPLICATION RESULTS

G.A. Melnichenko1, E.I. Marova1, N.N. Molitvoslovova1, V.S. Pronin2, D.E. Koloda2, E.P. Gitel2, R.Y. Volkov3 Endocrinology Research Center, Moscow; 2I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; 3Pharm-sintez, Moscow

Objective: to evaluate the efficiency and safety of long-acting somatostatin analogue Octreotide-depot («Pharm-sintez», Russia) for drug treatment of active acromegaly. Methods: 29 patients with active acromegaly were enrolled in this study. All patients had elevated GH and IRF-I serum levels: median of GH level 20,2 [3,4—300,0] mIU/l, median of IRF-I level — 550,5 [312—1359] ng/ml). Results: after 1 month of treatment symptoms of acromegaly in all patients were improved. After 12 months of treatment median of GH level was 3,9 [1,1—68] mIU/l, median of IRF-I level — 239 [106—421] ng/ml, i.e. both parameters significantly decreased (p<0,001). Totally in 24 patients (82,7%) GH and IRF-I serum levels were decreased. Normalization of GH and IRF-I serum levels was observed in 10 (34,5%) and 14 (48%) patients respectively. After 3 and 12 months of treatment the quality of life was improved in comparison with the initial (p < 0,05). During the entire study good tolerability of Octreotide-depot was observed. Conclusions: Long-term therapy of Octreotide-depot resulted to a significant decrease of GH and IRF-I serum levels, to a regression of clinical symptoms of the disease and to improvement of quality of life. Key words: acromegaly, treatment, somatostatin-analogue, quality of life

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Вячеслав Сергеевич Пронин VSPronin@yandex.ru

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 На протяжении многих предшествующих лет доминирующим методом лечения акромегалии была лучевая терапия (рентгенотерапия, теле-гамма-терапия), которая в дальнейшем уступила свое место современному нейрохирургическому вмешательству – селективной аденомэктомии. Что касается медикаментозной терапии, то она продолжительное время рассматривалась лишь как симптоматическое средство и только с середины 1980-х годов после внедрения в клиническую практику пролонгированных аналогов соматостатина стала серьезно конкурировать с рутинными методами лечения, поскольку также позволяла достичь ремиссии заболевания. В настоящее время препаратами выбора для медикаментозного лечения акромегалии являются октреотид и ланреотид. Октреотид представляет собой октапептид, являющийся синтетическим аналогом естественного гормона соматостатина (рис. 1). В отличие от нативного соматостатина, октреотид имеет высокую

Введение Акромегалия представляет собой тяжелое хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное продолжительной гиперпродукцией гормона роста (ГР) и инсулиноподобных ростовых факторов (ИФР) у лиц с завершенным физиологическим ростом. Заболевание характеризуется скорым развитием полиорганных и обменных нарушений, существенно снижающих качество жизни пациентов и вызывающих их раннюю инвалидизацию и преждевременную смерть [1, 2]. Главные цели лечения акромегалии – ликвидация или подавление активности гормональноактивной опухоли гипофиза, снижение содержания ГР и ИФР типа I (ИФР-I) до безопасного уровня, уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания с повышением качества жизни и увеличением ее продолжительности [3]. а

Ala

Gly

Cys

Lys

Asn

Phe

D Phe

Cys

Trp

S S

S S Lys

Cys

Ser

Thr Phe

Thr

Thr (ol)

Cys

Phe D Trp Lys Thr

Рис. 1. Структурная формула соматостатина (а) и октреотида (б)

аффинность только к двум из пяти подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР2 и ССР5), наиболее широко представленных в различных тканях организма. Однако учитывая, что большинство соматостатинпозитивных опухолей экспрессируют различные подтипы рецепторов, эффективность октреотида находится в зависимости от соотношения ССР2,5 и ССР 1,3,4. На сегодняшний день уже накоплено значительное количество клинического материала, подтверждающее высокую эффективность пролонгированных аналогов соматостатина (Сандостатин ЛАР, Соматулин), которые широко используются в медицинской практике с целью предоперационной подготовки, при комбинированной терапии или даже в качестве первичного способа лечения акромегалии. Как показывает практический опыт, применение препаратов этой группы позволяет достичь стойкой ремиссии заболевания у 70–78% па-

Рис. 2. Электронная микроскопия микросфер Октреотида-депо

циентов с акромегалией, при этом не менее чем у 20–50% больных наблюдалось уменьшение объема аденомы гипофиза до 45% от исходного [4–6]. Данная работа посвящена анализу эффективности и безо1 нед 2 нед 3 нед 4 нед пасности лечения больных акромегалией пролонгированным Рис. 3. Схема биодеградации микросфер с выходом свободного октреотида аналогом соматостатина – Октреотидом-депо (ЗАО «ФармСинтез», Россия). Октреотид-депо представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия для внутримышечного (в/м) введения, предназначенную для в/м введения с интервалом в 4 нед, что обеспечивает поддержание стабильных терапевтических кон1 нед 2 нед 3 нед 4 нед центраций октреотида в сыворотке крови. Пролонгированный эфРис. 4. Электронная микроскопия процесса биодеградации микросфер фект препарата обеспечивается вания составила 11,4±6,9 года. В анамнезе 6 (20,7%) внедрением активного вещества в микросферы, состобольным была проведена нерадикальная аденомэкящие из полимера DL молочной и гликолиевой кислотомия (из них одному в сочетании с гамма-терапиты. В препарате Октреотид-депо использованы микроей), 2 (6,9%) больным было предпринято протонное сферы размерами от 10 до 100 мкм с различным периоблучение гипофиза и 4 (13,8%) получали терапию одом рассасывания (рис. 2). агонистами дофаминовых рецепторов. Согласно реФармакокинетика Октреотида-депо после его зультатам проведенных клинико-лабораторных и в/м инъекции определяется характером высвобожинструментальных обследований, все больные находения свободного октреотида из полимерного матдились в активной фазе заболевания и нуждались в рикса. Подвергаясь биодеградации в тканях, микромедикаментозном лечении. сферы медленно высвобождают содержащийся в По данным МРТ гипофиза с контрастным усиних активный компонент, длительно поддерживая лением в 6 (20,7%) случаях выявлена микроаденома необходимую концентрацию препарата в крови. гипофиза, а в 23 (79,3%) – макроаденома (причем в Дальнейшая фармакокинетика свободного октрео87% – с экстраселлярным, преимущественно латетида аналогична таковой при его подкожном введероселлярным распространением). нии. В последующем сам сополимер метаболизируДля оценки чувствительности к препарату и его ется в организме до мономеров молочной и гликолепереносимости больным предварительно проводивой кислот. (рис. 3 и 4). ли 2-недельный курс п/к введения октреотида коПосле в/м инъекции Октреотида-депо в течение роткого действия в дозе по 100 мкг 3 раза в день, по первого часа происходит высвобождение октреотида итогам которого у всех отмечалось значительное с поверхности микросфер, дающее пиковое поступснижение уровня ИФР-I в сыворотке крови (рис. 5). ление свободного октреотида в системный кровоток. В последующем больные получали препарат ОктреЗатем в течение 24 ч высвобождение октреотида сниотид-депо внутримышечно в дозе 20 мг каждые жается и в течение последующих 7 сут уровень октре4 нед. Через 3 мес терапии при необходимости проотида в крови постепенно нарастает. После достижеводилась коррекция дозы. ния терапевтической концентрации содержание октВ ходе исследования контролировали следуюреотида в крови выходит на «плато» и держится на щие параметры: уровень ГР и ИФР-I – через 1, 2, 3, относительно стабильном уровне в течение 3–4 нед. 6, 9, 12 мес после первой инъекции, биохимические Материалы и методы параметры крови (глюкоза, билирубин, АЛТ, АСТ) – Для изучения клинической эффективности и каждые 3 мес. Определение уровней ГР и ИФР-I в безопасности препарата Октреотид-депо были обсыворотке крови проводилось в отделении гормоследованы 29 больных с акромегалией (4 мужчин и нальных исследований ММА им И.М. Сеченова с 25 женщин) в возрасте от 29 до 74 лет (средний возпомощью хемилюминесцентного иммуноферментраст 44,8±3,8 года). Длительность основного заболе-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 а 350

350

300

300 ГР, мМЕ/л

ГР, мМЕ/л

250 200 150 100

250 200 150 100 50

0 Исходно

6 9 Срок лечения, мес

Время, нед б 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0

ИФР-I, нг/мл

Ф а р м а к о т е р а п и я

1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Исходно

Исходно

6 Срок лечения, мес

Время, нед

Рис. 6. Уровень ГР (а) и ИФР-I (б) у больных акромегалией на фоне Рис. 5. Уровень ГР (а) и ИФР-I (б) у больных акромегалией на фо-

лечения Октреотидом-депо

не 2-недельного введения октреотида короткого действия

и максимальных значений – Me (min-max) или долей. Сравнение связанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p <0,05. Результаты и обсуждение По данным гормонального анализа крови у всех пациентов уровни ГР и ИФР-I были повышены, при этом уровень ГР в крови составлял 20,2 (3,4–300,0) мМЕ/л, уровень ИФР-I – 550,5 (312–1359) нг/мл, что более чем в 2 раза превышало возрастную норму. На фоне лечения Октреотидом-депо уже через 1 мес после первой инъекции отмечалось выраженное уменьшение патологической симптоматики (табл. 1). Следует отметить, что у пациентов, которые не достигли нормального уровня ИФР-I через 3 мес лечения, поб казатели ГР и ИФР-I все же существенно снизились по сравнению с исходными (рис. 6). Динамика снижения уровней ГР и ИФР-1 в первые 3 мес лечения представлена в табл. 2. В дальнейшем тенденция к снижению базальных уровней ГР и ИФР-I сохранялась. Спустя 12 мес после начала лечения уровень ГР в крови составлял 3,9 (1,1–68) мМЕ/л, уровень ИФР-I – 239 (106–421) нг/мл, что также Рис. 7. МРТ-картина у пациентки, получавшей терапию Октреотидом-депо, до (а) и через 6 мес после начала терапии статистически значимо ниже ис-

ного анализа на автоматическом анализаторе Immulate 2000 (DPC, США). Для оценки качества жизни использовали вопросник AcroQoL (Acromegaly Quality of Life Questionnaire) [7]. Вопросник состоит из 22 вопросов, связанных с различными аспектами качества жизни больных акромегалией. Каждый ответ оценивается от 1 до 5 баллов, и в результате высчитывается суммарное количество баллов. Наименьшее из возможных число баллов (22) соответствует наихудшему качеству жизни, а наибольшее (110) – наилучшему качеству жизни. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA (версия 6.0; StatSoft, Inc., США). Данные представлены в виде медиан, минимальных а

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Таблица 1. Симптом

Клинические симптомы заболевания (% больных) в разные сроки лечения Октреотидом-депо Исходно

Головная боль

С р о к 1

л е ч е н и я , 3 6

м е с 12

89,7

57,7

27,0

16,3

15,0

Потливость

46,2

27,0

22,0

17,0

Отечность

100

60,0

25,0

19,0

14,0

Утомляемость

100

58,6

34,5

17,0

Аменорея

6,9

Таблица 2.

от 16,7 до 39% (значимым уменьшением объема считается более 10% от исходных значений). На рис. 7 представлены магнитно-резонансные изображения гипофиза пациентки, получавшей терапию Октреотидомдепо, которые были сделаны до лечения и через 6 мес после его начала. У данной пациентки объем соматотропиномы уменьшился c 1,83 до 1,11 см3 (на 39%).

У р о в н и Г Р и И ФР - I в п е р в ы е 3 м е с л е ч е н и я

Показатель

Исходные данные

С р о к 1

л е ч е н и я , 2

м е с 3

ГР, мМЕ/л

20,2 (3,4–300,0)

4,5 (0,6–132)

4,8 (0,8–287)

6,0 (0,4–89,4)

ИФР-I, нг/мл

550,5 (312–1359)

294 (70–887)

240 (89,7–606)

226 (109–592)

–

10 (34,5)

13 (44,8)

14 (48)

Нормализация уровня ИФР-I, число больных (%)

ходных уровней (p < 0,001). Всего на фоне лечения снижение уровней ГР и ИФР-I произошло у 24 (82,7%) больных, а нормализация этих показателей – у 10 (34,5%) и 14 (48%) соответственно. При этом в большинстве случаев нормализация уровней ГР и ИФР-I происходила в первые 3 мес лечения. По результатам МРТ гипофиза, проведенной 6 больным в сроки от 6 до 12 мес от момента начала терапии, у 4 пациентов наблюдалась положительная динамика, а у 2 – стабилизация объема. Степень уменьшения объема соматотропиномы колебалась

Средний показатель AcroQoL до начала лечения препаратом Октреотид-депо составил 64,4±5,6 балла, спустя 3 мес лечения – 75,3±4,1 балла, спустя 12 мес лечения – 78,4±4,7 балла. Таким образом, спустя 3 и 12 мес после начала лечения качество жизни пациентов с акромегалией достоверно улучшилось по сравнению с исходным (p < 0,05; рис. 8). На протяжении всего исследования у всех пациентов наблюдалась хорошая переносимость препарата Октреотид-депо. У некоторых пациентов отмечались нежелательные явления незначительной выраженности, не требующие отмены или изменения дозы препарата. Среди них диарея (10 больных; 34,5%), боли в животе (6; 20,7%), тошнота (4; 13,8%), запоры (2; 6,9%). Следует отметить, что побочные эффекты обычно встречались в первые дни после первой инъекции и после второй-третьей инъекции становились менее выраженными или полностью прекращались. Серьезных нежелательных явлений не отмечено. Существенных отклонений параметров биохимического анализа крови от нормы не зарегистрировано. При сравнении с результатами исходного лабораторного обследования диагностически значимых различий в содержании билирубина и печеночных трансаминаз не наблюдалось. Выводы • Длительно действующий аналог соматостатина Октреотид-депо в дозе 20–30 мг 1 раз в 28 дней в/м является высокоэффективным средством медикаментозного лечения больных с акромегалией (значимый клинико-лабораторный эффект наблюдается у 83% пациентов).

102

82 Средний показатель AcroQoL, баллы

Ф а р м а к о т е р а п и я

Примечание. Где не указано иначе, данные представлены как Ме (min—max).

p < 0,05

До лечения

Спустя 3 мес лечения

Спустя 12 мес лечения

Рис. 8. Динамика качества жизни у больных акромегалией на фоне лечения Октреотидом-депо

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 • Нежелательные эффекты препарата Октреотид-депо выражены незначительно, не требуют отмены или изменения дозы препарата.

• На фоне лечения препаратом Октреотид-депо у больных акромегалией достоверно улучшается качество жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А consensus statement. J Clin Endocr Metab 2000;85(2):526—9. 4. Melmed S., Sternberg R., Cook D. et al. A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(7):4405—10. 5. Freda P.U. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(8):3013—8.

6. Caron P., Beckers A., Cullen D.R. et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide autogel) in the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:99—104. 7. Badia X., Webb S.M., Prieto L., Lara N. Acromegaly Quality of Life Questionnaire (AcroQoL). Health Qual Life Outcomes 2004;2:13. Available from: http://www.hqlo.com/content/2/1/13

М И О К А РД И А Л Ь Н А Я Ц И ТО П Р ОТ Е К Ц И Я В К ОМ П Л Е К С НО Й Т Е РА П И И Б ОЛ Ь Н Ы Х И Ш Е М И Ч ЕС К О Й Б ОЛ Е З Н Ь Ю С Е РД Ц А : в о з мо ж н о с т и п р и м ен ен и я т р и м е т а з и д и н а Е.В. Константинова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Контакты: Екатерина Владимировна Константинова katekons@mail.ru При ишемической болезни сердца недостаточное поступление кислорода по коронарным артериям приводит к нарушению и перестройке метаболических процессов в кардиомиоцитах, сдвигам ионного и кислотно-щелочного равновесия. Возможности миокардиальной цитопротекции теоретически предоставляют многие лекарственные средства, наиболее изученным из которых в экспериментальных и клинических исследованиях у больных ишемической болезнью сердца является триметазидин. Ключевые слова: ишемия миокарда, метаболизм, триметазидин MYOCARDIAL CYTOPROTECTION IN COMPLEX THERAPY OF PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE: POSSIBILITIES OF USING TRIMETAZIDINE Ye.V. Konstantinova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation Contact: Yekaterina Vladimirovna Konstantinova katekons@mail.ru In ischemic heart disease, coronary arterial oxygen deprivation impairs and deranges cardiomyocytic metabolic processes and changes ionic and acid-base balances. Theoretically, many drugs, of which trimetazidine is most studied in experimental and clinical trials in patients with ischemic heart disease, provide the possibilities of myocardial cytoprotection Key words: myocardial ischemia, metabolism, trimetazidine первую очередь страдают ключевые процессы энергетического обмена и ионного гомеостаза [1]. При наличии адекватного кровотока по коронарным артериям высокие энергетические затраты миокарда обеспечиваются за счет митохондриального окислительного фосфорилирования. Основными макроэргиче-

Метаболизм миокарда в норме и при ишемии Наблюдающееся при ишемической болезни сердца (ИБС) несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по коронарным артериям приводит к нарушению и перестройке метаболических процессов в кардиомиоцитах (КМЦ). В

Ф а р м а к о т е р а п и я

1. AACE Acromegaly Guidelines Task Force, AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. Endocr Pract 2004;10(3):213—25. 2. Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 2006;355:2558—73. 3. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et al. Criteria for cure of acromegaly: a

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 скими соединениями в миокарде являются АТФ и креатинфосфат [1]. При достаточном кислородном обеспечении 20–40% АТФ в миокарде образуется из глюкозы и до 80% – из свободных жирных кислот (СЖК), которые в процессе β-окисления трансформируются в ацетилкоэнзим А (ацетил-КоА). Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием АТФ и пирувата, который, поступая в митохондрии, с помощью пируватдегидрогеназного комплекса подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. Конверсия пирувата в ацетил-КоА ингибируется при повышении концентрации СЖК [2]. АцетилКоА, образовавшийся в ходе метаболизма СЖК и глюкозы, поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ. Образование АТФ из СЖК (по сравнению с его образованием из глюкозы) требует большего количества кислорода, хотя и более продуктивно. На уровень синтеза АТФ влияет, в частности, концентрация ионов кальция. Повышение концентрации кальция в митохондрии стимулирует синтез АТФ; этот механизм обеспечивает соответствие уровня энергетического метаболизма уровню сократительной активности миокарда. В условиях ишемии активность окислительных процессов снижается, ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем замедляется скорость обоих путей метаболизма. При неадекватном кровотоке по коронарным артериям основным источником АТФ становится анаэробный гликолиз, который поддерживается за счет мобилизации запасов гликогена. При тяжелой ишемии АТФ образуется исключительно в ходе анаэробного гликолиза [3]. Активность анаэробного гликолиза и сохранность функции митохондрий определяют возможность образования макроэргических соединений в условиях ишемии. Митохондрии достаточно устойчивы к ишемическому повреждению, возможно потому, что на них возложены две важнейшие для существования и функционирования клетки задачи – синтез АТФ и поддержание гомеостаза кальция. Участие митохондрий в поддержании внутриклеточного баланса кальция в аэробных условиях невелико, но возрастает в условиях ишемии. При расщеплении глюкозы путем анаэробного гликолиза образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат. Увеличение концентрации лактата и (в меньшей степени) кетоновых тел является одним из признаков недостаточного обеспечения клетки кислородом. Лактат потенцирует внутриклеточный ацидоз. Параллельно «закислению» способствует накопление в клетке избыточного количества протонов (катионов натрия, водорода), которые обмениваются на другие катионы – кальция, что приводит к перегрузке КМЦ кальцием.

Вследствие развития внутриклеточного ацидоза замедляется обмен кальция между саркоплазматическим ретикулумом, сарколеммой и миофиламентами. Нарушение кальциевого метаболизма влечет за собой снижение сократительной способности КМЦ, поэтому ограничение коронарного кровотока приводит к быстрому, нарастающему снижению сократимости, поддержать которую позволяет активизация нейрогуморальных систем, таких как ренин-ангиотензинальдостероновая и симпатоадреналовая. Активация указанных систем отражается на внутриклеточном метаболизме; можно сказать, что устойчивость клеточного метаболизма «приносится в жертву» поддержанию сократительной функции. Длительно существующая ишемия (даже не настолько выраженная, чтобы развился некроз кардиомиоцитов) может привести к стойкому нарушению сократительной функции жизнеспособных КМЦ – гибернации миокарда [4]. По определению S. Rahimtoola [4], гибернация миокарда – это «механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии». Отличительным признаком гибернированного миокарда является повышенное потребление глюкозы. Проведение реваскуляризации может способствовать полному восстановлению метаболизма и функции гибернированного миокарда. Результаты сцинтиграфических исследований V. Dilsizian и соавт. [5], опубликованные в 1990 г., показали, что от 31 до 49% участков миокарда левого желудочка со сниженной сократимостью содержат жизнеспособную ткань. По данным E. Carlson и соавт. [6], участки гибернации миокарда выявляются у 75% больных с нестабильной и у 28% больных со стабильной стенокардией. Механизм действия триметазидина Фармакодинамика большинства антиангинальных препаратов, используемых в лечении ИБС (нитратов, β-блокаторов и антигонистов кальция), предполагает изменение гемодинамических показателей, что подчас и оказывается лимитирующим фактором для их применения. Триметазидин, в отличие от других антиангинальных препаратов, имеет метаболический механизм действия и не влияет на гемодинамику, что значительно расширяет возможности такого лечения. Точкой воздействия триметазидина в условиях ишемии является изменение метаболизма КМЦ. Механизм антиишемического действия триметазидина основан на его способности ингибировать β-окисление СЖК за счет подавления активности последнего фермента, участвующего в этом процессе – длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы [7]. При этом значительно возрастает активность ключевого фермента окисления глюкозы – пируватдегидрогеназы, что усиливает окисление глюкозы (более энергетически выгодный процесс по сравнению с окислением СЖК). Таким образом, препарат «переключает» энер-

гетический метаболизм миокарда с «жирнокислотного» на «углеводный» путь, он ингибирует β-окисление СЖК, вторично стимулируя окисление глюкозы. В результате повышается ресинтез АТФ и восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [8], снижается перегрузка клетки ионами кальция. Под действием триметазидина уменьшается содержание СЖК, что предотвращает их неблагоприятное воздействие на функцию КМЦ. Экспериментальные работы демонстрируют, что назначение триметазидина может уменьшать внутриклеточный ацидоз в КМЦ [9], уменьшать выраженность оксидативного стресса за счет препятствия накоплению свободных радикалов, улучшать состояние клеточных мембран за счет усиления обмена фосфолипидов [10]. При этом триметазидин, как указывалось выше, в отличие от других анитиангинальных препаратов не оказывает выраженного влияния на параметры гемодинамики: частоту сердечных сокращений, артериальное давление, общее периферическое сопротивление [11]. В условиях ишемии триметазидин может положительно влиять на сократимость миокарда, по-видимому, за счет восстановления сократительной способности участков гибернированного («спящего») миокарда [12–14]. Клиническое применение триметазидина с позиции доказательной медицины В настоящее время создан целый ряд лекарственных средств, воздействующих на метаболизм КМЦ при ишемии, получивших название «миокардиальных цитопротекторов». Из них наиболее изученным с позиций доказательной медицины является триметазидин. В многоцентровом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании TEMS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу, а его воздействие на суточный профиль ишемии оказалось даже благоприятнее, чем у β-блокатора [15]. Проведенное в другом исследовании сравнение триметазидина и дигидропиридинового антагониста кальция нифедипина продемонстрировало их сходную эффективность, а по безопасности нифедипин даже уступил триметазидину [16]. В ряде рандомизированных клинических исследований показана высокая эффективность комбинации триметазидина с традиционными (гемодинамического действия) антиангинальными препаратами в лечении ИБС. Комбинированная терапия пропранололом и триметазидином оказалась эффективнее терапии пропранололом и изосорбидом динитратом [17]. В другом клиническом исследовании было показано, что совместное назначение триметазидина и дилтиазема приводит к усилению антиангинального эффекта [18]. Результаты исследования TRIMPOL-I позволили сделать вывод о безопасности и высокой эффек-

тивности триметазидина у больных стабильной стенокардией и сахарным диабетом [19]. Наличие сахарного диабета повышает риск развития ИБС за счет различных механизмов, в частности за счет микроангиопатии и нарушений энергетического метаболизма миокарда [20, 21], поэтому цитопротекторные воздействия могут быть особенно важны при сочетании указанных патологий. Эффективность триметазидина при остром инфаркте миокарда изучалась в многоцентровом рандомизированном исследовании EMIR-FR [22]. Результаты исследования показали, что частота внезапной смерти больных инфарктом миокарда, которым не проводилось экстренное восстановление коронарного кровотока тромболитической терапией, но которые получали триметазидин, оказалась достоверно ниже (по сравнению с группой плацебо на 10%). Показатели госпитальной, сердечно-сосудистой смертности на фоне приема препарата также были достоверно ниже на фоне приема препарата. В этом же исследовании триметазидин подтвердил свою антиангинальную активность – было достигнуто статистически значимое снижение частоты затяжных ангинозных приступов и рецидивов инфаркта миокарда у больных, получавших тромболитическую терапию и леченных триметазидином. Ряд клинических наблюдений подтвердил способность триметазидина улучшать сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции. У больных с тяжелой формой ишемической кардиомиопатии было показано, что препарат может положительно влиять на размеры полостей сердца, его систолическую функцию, а также на клиническое течение заболевания [12]. У больных с иными клиническими формами ИБС было также продемонстрировано повышение сократительной способности левого желудочка на фоне терапии триметазидином [13, 14]. В исследовании C. Lu и соавт. 13 при назначении препарата наблюдались улучшение систолической функции левого желудочка в покое и снижение тяжести его стрессиндуцированной дисфункции, что авторы объясняют улучшением метаболизма миокарда и восстановлением сократительной способности гибернированного миокарда. Другим исследованием, в котором триметазидин продемонстрировал способность восстанавливать сократимость «спящего» миокарда и улучшать его ответ на инотропную стимуляцию, стала работа R. Belardinelli и A. Purcaro [14]. В данном клиническом наблюдении пероральный прием препарата в течение 2 мес достоверно улучшал сократимость левого желудочка как в покое, так и во время инфузии добутамина. Во всех указанных исследованиях триметазидин назначался в дополнение к стандартным средствам или исключительно в качестве альтернативы при плохой переносимости других антиангинальных препаратов.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Более детальный анализ указанных клинических исследований и некоторых других был сделан в обзоре В.В. Фомина и С.В. Моисеева [23], опубликованном в январском номере журнала «Клиницист». Эффективность и безопасность триметазидина по данным российских исследований Подтверждением эффективности терапии триметазидином у российских больных стали результаты исследований ТАСТ, ТРИУМФ и некоторых других [24, 25]. Результаты исследования ТРИУМФ продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость триметазидина при лечении 846 больных стабильной стенокардией напряжения в течение 8 нед [25]. Другое российское исследование – ПАРАЛЛЕЛЬ – представляло собой программу, целями которой были выявление пациентов c недостаточно эффективной терапией β-адреноблокаторами в проспективном рандомизированном открытом сравнительном исследовании; сопоставление клинической эффективности и влияния на качество жизни пациентов со стабильной стенокардией добавления (к базовой терапии β-адреноблокаторами) триметазидина или изосорбида динитрата. Результаты исследования показали, что к 12-й неделе лечения эффект триметазидина достоверно превосходит эффект изосорбида динитрата по показателям частоты приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина. Триметазидин обеспечивал наиболее выраженный антиангинальный эффект в сравнении с изосорбида динитратом у пациентов старше 60 лет, страдающих сахарным диабетом или перенесших инсульт [26]. Оценка эффективности и безопасности триметазидина в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета проводилась под руководством проф. С.Н. Терещенко [27]. В результате наблюдения было отмечено снижение (в группе больных, леченных метаболическим цитопротектором) госпитальной смертности и уменьшение частоты и выраженности сердечной недостаточности. Исследования, проведенные проф. В.И. Маколкиным и соавт. [28, 29], показали, что добавление триметазидина к гемодинамическим антиангинальным препаратам у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка, обусловленной гибернацией, восстанавливает сократимость «спящего» миокарда, причем эффективность такой комбинированной терапии сопоставима с эффективностью реваскуляризации, хотя и уступает последней. Место триметазидина в терапии больных ИБС (согласно российским и зарубежным рекомендациям) С 1997 г. триметазидин официально рекомендован Европейским обществом кардиологов в лечении больных стабильной стенокардией [30]. С октября 2004 г. триметазидин включен российскими экспертами в национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии [31].

В статье В.В. Самойленко [32], опубликованной в журнале «Клиницист» в 2006 г., представлен подробный анализ места триметазидина в лечении ИБС согласно европейским и американским рекомендациям. В каких клинических ситуациях предпочтителен триметазидин? Классический подход к назначению антиангинальных средств гемодинамического действия не всегда обеспечивает оптимальный результат. Препарат цитопротективного действия триметазидин эффективен и хорошо переносится. Существует целый ряд клинических ситуаций, при которых триметазидин может быть препаратом выбора: у больных стенокардией пожилого возраста, при недостаточности кровообращения ишемического генеза, синдроме слабости синусового узла, при непереносимости антиангинальных средств гемодинамического действия, а также при ограничениях или противопоказаниях к их применению. В пожилом возрасте из-за сниженного метаболизма и клиренса лекарственных средств повышена опасность побочных эффектов антиангинальных средств гемодинамического действия. В то же время эффективность и безопасность триметазидина у лиц старше 65 лет была продемонстрирована в исследовании TRIMER [33]. Преимущества лекарственной формы триметазидина длительного действия Помимо традиционной лекарственной формы триметазидина создан препарат с замедленным высвобождением лекарственного вещества – триметазидин МВ. Триметазидин МВ обеспечивает более высокую концентрацию препарата в организме, а следовательно, и более выраженный антиангинальный эффект. Несомненным преимуществом является и то, что благодаря более длительному действию миокард находится под защитой в утренние часы. Кроме того, более длительное действие активного вещества позволяет снизить кратность приема препарата до двух раз в сутки и повысить приверженность больных лечению. В настоящее время в России пациентам, нуждающимся в приеме триметазидина МВ, приходится выбирать между оригинальным препаратом и немногочисленными бренд-дженериками. К последним относится отечественный препарат Депренорм МВ (ЗАО «Канонфарма продакшн»), первый после оригинала триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества, вышедший на российский фармацевтический рынок. Депренорм МВ при доказанной биоэквивалентности Предукталу МВ и значительно более низкой цене является в настоящее время реальной альтернативой оригинальному препарату. Заключение Имеющееся при ИБС недостаточное поступление кислорода по коронарным артериям вызывает

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 ряд изменений внутриклеточного метаболизма: переключение энергетических процессов, сдвиги ионного и кислотно-щелочного равновесия. Современные лекарственные средства предоставляют новые возможности миокардиальной цитопротек-

ции. Среди многих препаратов этой группы наиболее изученным в экспериментальных и клинических исследованиях и широко применяемым в реальной клинической практике у больных ИБС является триметазидин.

1990;11:207–12. 13. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Cherchia S.L. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:898–901. 14. Belardinelli R., Purcaro A. Trimetazidine improves the contractile response of hibernating myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Circulation 1998;98 (Suppl):701–9. 15. Detry J.M., Leclercq P.J. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol 1995;76:8B–11B. 16. Dalla-Volta S., Maraglino G., DellaValentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina. A double-blind crossover study. Cardiovasc Drugs Ther 1990;4(Suppl 4):853–9. 17. Michaelides A.P., Spiropoulos K., Dimopoulos K. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dinitrate-propranolol in patients with stable angina. Clin Drug Investig 1997;13:8–14. 18. Levy S. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Group of South of France Investigators. Am J Cardiol 1995;76:12B–16B. 19. Szwed H., Pachocki R., DomzalBochenska M. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-I. Cardiovasc Drug Ther 1999;13:217–22. 20. Kannel W.B. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingham study. Am Heart J 1985;110:1100–7. 21. Nesto R.W., Zarich S. Acute myocardial infarction in diabetes mellitus. Circulation 1998;97:12–5. 22. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. The EMIR-FR GROUP. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals. Eur Heart J 2000;21:1537–46. 23. Фомин В.В., Моисеев С.В. Триметазидин в лечении сердечно-сосудистых

заболеваний: доказанные возможности и перспективы. Клиницист 2007;(1):46–52. 24. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения. Сердце 2002;(6):8–12. 25. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течение 8 недель (российское исследование ТРИУМФ). Кардиология 2003;(6):18–22. 26. Оганов Р.Г., Глезер М.Г., Деев А.Д. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа по выявлению пациентов с неэффективной терапией β-адреноблокаторами и сравнительной оценке эффективности добавления к терапии триметазидина или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология 2007;(3):4–13. 27. Терещенко С.Н., Голубев А.В., Косицына И.В. и др. Триметазидин МВ в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета 2-го типа. Кардиология 2006;(1):31–4. 28. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимые формы дисфункции миокарда при ишемической болезни сердца. Кардиология 1999;39(6):33–8. 29. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функции спящего миокарда. Кардиология 2001;41(5):18–25. 30. Management of stable angina pectoris. Recommendation of the Task Force of European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394–413. 31. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Кардиоваск тер профилакт 2004;(прил):3–27. 32. Самойленко В.В. Проблемы медикаментозной терапии стабильной стенокардии. Клиницист 2006;(3):32–9. 33. Сыркин А.Л., Лепахин В.К. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Кардиология 2002;(6):8–12.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ferrari R. Healthy versus sick myocytes: metabolism, structure and function. Eur Heart J Suppl 2002;4:G1–G12. 2. Stanley W.C., Lopaschuk G.D., Hall J.L., McCormack J.G. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions. Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res 1997;33:243–57. 3. King L.M., Opie L.H. Glucose and glycogen utilization in myocardial ischemia - changes in metabolism and consequences for the myocyte. Mol Cell Biochem 1998;180:3–26. 4. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium. Am Heart J 1989;117:211–21. 5. Dilsizian V., Rocco T.P., Freedman N.M., et al. Enhanced detection of ischemic but viable myocardium by reinjection of thallium after stress-redistribution imaging. N Engl J Med 1990;323:141–6. 6. Carlson E.B., Cowley M.J., Wolfgang T.C. et al. Acute changes in global and regional rest ventricular function after successful coronary angioplasty: comparative results in stable and unstable angina. J Am Coll Cardiol 1989;13:1262–9. 7. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580–8. 8. Lopaschuk G.D., Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heart. J Moll Cell Cardiol 1998;30:A112. 9. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Antiischemic effects of trimetazidine: 31PNMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987;286:97–110. 10. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A., Grynberg A. Trimetazidine increases phospholipids turnover in ventricular myocytes. Mol Cell Biochem 1997;175:153–62. 11. Pornin M., Harpey C., Allal J. et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clin Trials Metaanal 1994;29:49–56. 12. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

В Е НО З Н Ы Е Т Р ОМ Б О Э М Б ОЛ И Ч ЕС К И Е О С ЛО Ж Н Е Н И Я П РИ П ОВ Р Е Ж Д Е Н И Я Х И З А Б ОЛ Е ВА Н И Я Х О П ОР НО - Д В И ГАТ Е Л Ь НОГО А П П А РАТА С.С. Копёнкин Кафедра травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии РГМУ, Москва

Ф а р м а к о т е р а п и я

Контакты: Сергей Семенович Копёнкин serko2001@mail.ru Венозные тромбоэмболические осложнения развиваются у большинства больных с повреждениями и заболеваниями костей и суставов нижних конечностей и являются одной из основных причин летальности. Подробно рассмотрены методы профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, используемые в травматологии и ортопедии с учетом степени риска развития тромбоэмболии легочной артерии, предложена схема их применения. Подчеркнута ведущая роль низкомолекулярных гепаринов среди средств медикаментозной профилактики. Обращено внимание на необходимость применения профилактических мер после выписки из стационара до восстановления обычного для больного двигательного режима. Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, профилактика в травматологии и ортопедии, низкомолекулярные гепарины VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH INJURIES AND DISEASES OF MUSCULOSCELETAL SYSTEM S.S. Kopenkin Department of Traumatology, Orthopedics, and Battle Field Surgery, Russian State Medical University, Moscow Contact: Sergey Semyonovich Kopenkin serko2001@mail.ru Venous thromboebolic events develop in most patients with lesions and diseases of lower extremity bones and joints and are one of the principal causes of death. The author details the methods for preventing venous thromboembolic events, which are used in traumatological and orthopedic care, by taking into account the risk of pulmonary arterial thromboembolism, and proposes the scheme of their application. Emphasis is laid on the leading role of low molecular-weight heparins among other preventive medicines. Attention is given to the necessity of using preventive measures after discharge from hospital until the motor routine that is usual to the patient restores. Key words: venous thromboembolic events, prophylaxis in traumatological and orthopedic care, low molecular-weight heparins тия венозных тромбоэмболических осложнений (ТЭО): тромбоза глубоких вен (ТГВ) голени, бедра, илеокавального сегмента и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Вопросам профилактики венозных ТЭО посвящены сотни публикаций, однако практический врач, оказывающий помощь больным с травмами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата (ОДА), нуждается в простой и эффективной схеме проведения профилактики.

Введение Начало ХХI века в России отмечено увеличением оперативной активности в ортопедии и травматологии. Внедрение современных хирургических технологий привело к значительному росту числа операций эндопротезирования суставов и погружного остеосинтеза. Эти вмешательства, проводимые на фоне имеющихся у большинства пожилых пациентов сопутствующих заболеваний, сопровождаются увеличенной опасностью разви-

Особенность менталитета врача хирургического дов, связанных с длительной иммобилизацией. профиля состоит в направленности усилий на оказаЗначительное число операций остеосинтеза проние именно хирургической помощи – выбор метода водится в отсроченном порядке, что приводит к остеосинтеза, подбор фиксатора или эндопротеза, предоперационной иммобилизации пациентов. техническое выполнение вмешательства, профилакБольшинство больных, страдающих остеоартротика раневой инфекции. При этом, к сожалению, зом, поступают в стационар для оказания хирурвопросы предупреждения венозных ТЭО нередко гической помощи на поздних стадиях заболевания остаются за пределами внимания хирурга. Этому со значительными ограничениями подвижности. способствует и сформировавшееся мнение о незавиВсе эти факторы, приводя к замедлению кровотосимости развития венозных ТЭО от деятельности ка, увеличивают опасность развития венозного (или, точнее, бездеятельности) врача. ТЭО и даже тромбоза у пациентов отделений травматологии и ТЭЛА до сих пор часто рассматриваются как трагиортопедии. С помощью современных методов доческая случайность, а не следствие отсутствия или казано, что флеботромбоз развивается у большиннедостаточного использования Таблица 1. Ч а с т о т а р а з в и т и я Т Г В п р и п о в р е ж д е н и я х ОДА мер профилактики. По нашим Вид повреждения или оперативного вмешательства Частота ТГВ, % неопубликованным данным, поПереломы позвоночника 68 лученным при анализе профилактики венозных ТЭО, проводиПереломы таза 61 мой в травматолого-ортопедичеПереломы бедра 80 ских отделениях стационаров, профилактика неадекватна почПереломы большеберцовой кости 77 ти у 60% госпитализированных Переломы лодыжек 74 больных, а в амбулаторной практике этот показатель приблиСочетанная травма (нижние конечности и черепно-мозговая травма) 77 жается к 100%. Такая ситуация Артротомия коленного сустава 25 создает реальную угрозу жизни больных и приводит к увеличеЧастота проксимального ТГВ на 7–21-й день без профилактики 18,1 нию смертности от ТЭО. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости продолжать усилия, направленные ства больных с переломами голени, бедра, таза, на внедрение в широкую клиническую практику сопозвоночника, сопровождающихся ограничением временных методов профилактики венозных ТЭО. подвижности (табл. 1) [1]. ТГВ в предоперационПри этом врач, оказывающий помощь больным с ном периоде был выявлен у половины больных с повреждениями и заболеваниями ОДА, должен переломами шейки бедра [2], а операции эндопрознать ответы на следующие вопросы. тезирования тазобедренного и коленного суставов Какие пациенты нуждаются без проведения адекватной профилактики венозв профилактике венозных ТЭО? ных ТЭО привели к развитию ТГВ в 41–85% слуКак известно, венозный тромбоз развивается чаев (табл. 2) [3]. К сожалению, истинное число при сочетании повреждения сосудистой стенки, венозных ТЭО не всегда очевидно врачу-клинизамедления тока крови и изменения ее свойств. цисту, так как большинство тромбозов – «немые» Эти элементы «триады Р. Вирхова» (1859) появляи развиваются на фоне травмы и оперативного ются при любом оперативном вмешательстве или вмешательства без ярких клинических проявлетравме. Иммобилизация сегмента конечности или ний. Поэтому, учитывая данные исследований, с пациента, уменьшение объема циркулирующей практической точки зрения можно считать, что крови (ОЦК), общая анестезия Таблица 2. Ч а с т о т а р а з в и т и я в е н о з н ы х ТЭ О п о с л е о п е р а ц и и с применением миорелаксанэндопротезирования коленного или тазобедрентов снижают объем и скорость ного сустава без мер профилактики венозного кровотока, а травма Вид ТГВ, % Проксимальный ТЭЛА, % Смертельная и оперативное вмешательство вмешательства ТГВ, % ТЭЛА, % приводят к активации плазЭндопротезирование 42–57 18–36 0,9–28 0,1–2,0 менных факторов свертывания тазобедренного сустава и гиперкоагуляции. Эндопротезирование 41–85 5–22 1,5–10 0,1–1,7 Особенность отечественколенного сустава ной травматологии – широкое применение для лечения переломов консервативных мето-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 3.

Критерии отнесения пациента к группе с высок о й с т е п е н ь ю р и с к а Т Э ЛА

гласно действующему отраслевому стандарту (Приказ МЗ РФ А. Факторы риска, обусловленные операцией №273 от 09.07.2003), при проведении хирургических и иных • Ортопедические и травматологические операции на крупных суставах и костях инвазивных вмешательств • Планируемая продолжительность оперативного вмешательства более двух часов • Ампутация бедра оценка степени риска развития венозных ТЭО производится в Б. Факторы риска, обусловленные состоянием больного соответствии с табл. 3. • Иммобилизация больного более четырех дней до операции Если у пациента имеется • Возраст старше 45 лет хотя бы один из перечисленных • Сердечная или легочная недостаточность II и выше стадии в таблице факторов, он, незави• Сахарный диабет, ожирение, висцеральные злокачественные новообразования, химиотерапия, прием эстрогенов симо от других критериев, от• Тромбофилии, ТГВ или тромбоэмболии в анамнезе, варикозное расширение вен носится к группе больных с вы• Гнойная инфекция соким риском развития ТЭЛА. • Послеродовый период менее 6 нед К сожалению, пока не разработаны общепринятые критерии оценки риска при консервативТаблица 4. С р е д с т в а п р о ф и л а к т и к и в е н о з н ы х ТЭ О ном методе лечения повреждеНеспецифические Специфические ний. Анализ данных литерату• Статическая эластическая компрессия • Угнетение образования тромбина ры и собственные клинические нижних конечностей и его инактивация (НФГ, НМГ) наблюдения позволяют сделать • ЛФК: активные и пассивные движения • Угнетение образования витамин вывод о необходимости профи• Возвышенное положение ног К-зависимых факторов свертывания • Восстановление ОЦК, нормализация (непрямые антикоагулянты) лактики ТЭО у всех больных с оггемодинамики • Угнетение агрегации и адгезии раничением подвижности, вы• Ранняя активизация больного тромбоцитов (антиагреганты/антизванным повреждением или за• Ранняя стабильная фиксация тромбоцитарные препараты) отломков болеванием ОДА, а также при • Лечебный дренирующий массаж всех оперативных вмешательст• Перемежающаяся пневматическая вах, приводящих к иммобиликомпрессия конечностей • Адекватная анестезия зации больного. • Предупреждение инфекционных Как проводить профилактику осложнений венозных ТЭО? • Интраоперационная электромиостимуляция Как правило, флеботромбоз развивается в первые 3 дня после травмы или операции, когда без мер профилактики развитие ТГВ при повреждебольной наименее активен, а местные и общие наниях и оперативном лечении нижних конечностей, рушения гемодинамики наиболее значительны. таза, сочетанной травме и постельном режиме Поэтому превентивные меры нужно принимать больного является закономерностью. сразу же при поступлении больного и относить их Сформировавшись в венозных синусах голени, к неотложным мероприятиям, проводимым по тромб может увеличиться в проксимальном нажизненным показаниям. Профилактику венозных правлении, что при отсутствии профилактических ТЭО необходимо проводить комплексно, настоймер происходит почти в половине случаев. Именчиво и последовательно, информировав больного но тромбозы бедренной и подвздошной вен (так о цели и способах профилактики. называемый проксимальный ТГВ), особенно в В профилактике тромбозов вен выделяют немеслучае флотации тромба, являются основным исдикаментозные (неспецифические) и медикаменточником ТЭЛА, реально угрожая жизни больнотозные (специфические) мероприятия (табл. 4). го. По данным нашей клиники, ТЭЛА в разные гоНеспецифические мероприятия проводятся всем ды стала причиной 17–35% летальных исходов в больным. травматолого-ортопедических отделениях [1]. ИсНаложение эластичных бинтов (статическая точником эмболов были тромбозы вен малого таза эластическая компрессия) начинают применять при и ТГВ нижних конечностей. поступлении больного, поскольку пребывание в стаУчитывая смертельную опасность, которую ционаре всегда связано с ограничением двигательпредставляет жизни больного ТЭЛА, у каждого паной активности. В день оперативного вмешательстциента с травмой или заболеванием ОДА врач долва неоперируемую конечность бинтуют перед постужен оценить и отметить в медицинской докуменплением пациента в операционную, а оперировантации степень риска развития венозных ТЭО. Соную – непосредственно после завершения вмеша-

Таблица 5. Д о з и р о в к а Н М Г д л я п р о ф и л а к т и к и в е н о з н ы х ТЭ О тельства на операционном стоу больных в клинике травматологии и ортопедии ле. Проводить эластическую Препарат НМГ Дозы и способ введения компрессию нижних конечностей следует до восстановления Далтепарин За 12 ч до и через 12 ч после операции. обычного двигательного режима (Фрагмин) В последующие дни вводят 5000 а-Ха МЕ подкожно больного, продолжая ее в амбуНадропарин За 12 ч до и через 12 ч после операции. латорных условиях. В последующие 2 дня подкожно вводят: Важную роль играет лечеб— при массе тела до 50 кг – 0,2 мл (1900 а-Ха МЕ); — при массе тела 51–70 кг – 0,3 мл (2850 а-Ха МЕ); ная физическая культура (ЛФК), — при массе тела более 70 кг – 0,4 мл (3800 а-Ха МЕ). которую также применяют у всех Начиная с четвертого дня увеличивают дозу: при массе тела без исключения больных. ЛФК до 70 кг на 0,1 мл/сут, при массе тела свыше 70 кг на 0,2 мл/сут приводит к увеличению объемЭноксапарин За 12 ч до и через 12 ч после операции. ной скорости кровотока и оттоВ последующие дни вводят по 40 мг подкожно ка по венам, являясь важным фактором профилактики тромвведении выполняют клинический анализ крови с бозов. Кроме того, регулярная физическая активопределением числа тромбоцитов. При проведеность – один из стимуляторов синтеза и высвобожнии спинальной (эпидуральной) анестезии интердения в кровоток простациклина, уменьшающего вал между пункцией (установкой или удалением вероятность пристеночного тромбоза. катетера) и введением НМГ должен составлять не Применяют и другие средства неспецифической менее 12 ч. При профилактическом назначении профилактики, направленные на активизацию кропрямых антикоагулянтов (НМГ, нефракционировотока в нижних конечностях. Определенный эфванный гепарин – НФГ) ингибиторы агрегации фект может дать возвышенное положение голеней в тромбоцитов (аспирин, клопидогрел, тиклопипостели (угол сгибания в коленных и тазобедренных дин) и непрямые антикоагулянты применяться не суставах 20–30°). Эффективна интраоперационная должны. В стационаре нужно иметь антидот гепаэлектромиостимуляция, требующая, однако, налирина – 1% раствор протамина сульфата. чия специальной аппаратуры, в связи с чем она пока В Европе НМГ пользуются наибольшей попуне получила широкого распространения. лярностью в ортопедической практике, так как Необходимо особо отметить, что на одном из по клинической эффективности по крайней мере первых мест в профилактике венозных ТЭО стоит не уступают стандартному гепарину или непряранняя активизация больного после операции, в том мым антикоагулянтам или превосходят их. По сучисле за счет применения современных малотравмати дела, единственным преимуществом НФГ, котичных технологий остеосинтеза и эндопротезироторое в значительной мере нивелируется затратавания. Большое значение имеют скорейшая нормами на мониторирование его антикоагулянтного лизация показателей гемодинамики, адекватная эффекта, является его меньшая стоимость. Обычанестезия при всех манипуляциях, предупреждение ный гепарин характеризуется малопредсказуемой инфекционных осложнений. биодоступностью, высокой вероятностью развиСпецифическая профилактика. Для большинства тия тромбоцитопении и связанных с ней геморпациентов с повреждениями и заболеваниями ОДА рагических осложнений, поэтому отсутствие лаприменение только неспецифических методов пробораторного контроля может привести к значифилактики недостаточно, поскольку риск развития тельному ухудшению результатов лечения. По ТЭЛА у них очень высок. Пациентам с высоким риссходным причинам не нашли применения в отеком развития ТЭЛА (см. табл. 3) необходимо дополничественной клинической практике непрямые антельное проведение специфических мероприятий (метикоагулянты (варфарин и др.), подбор дозы кодикаментозной профилактики). торых и контроль за эффектом в практической Препаратами выбора для профилактики ведеятельности травматологов-ортопедов предстанозных ТЭО у травматолого-ортопедических вляет значительные трудности. больных в настоящее время являются низкомолеПри эндопротезировании суставов НМГ прекулярные гепарины (НМГ), подтвердившие свою восходят обычный гепарин. J. Hunter на 908 пацивысокую эффективность. Всем больным при отентах, перенесших плановое протезирование тазосутствии противопоказаний назначают прямой бедренного или коленного сустава или остеосинантикоагулянт – один из препаратов НМГ в дозитез бедра, показал, что ежедневное однократное ровке, указанной в табл. 5. Препарат вводят согвведение далтепарина по 5000 ЕД/сут более эффеласно инструкции подкожно (вертикально) в ктивно для профилактики ранней послеоперацискладку на передней брюшной стенке. До начала онной летальности, чем НФГ в дозе 5000 ЕД 3 раза введения НМГ и не реже 1 раза в неделю при его

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 6.

С х е м а п р о ф и л а к т и к и в е н о з н ы х ТЭ О п р и о п е р а ц и я х в клиниках травматологии и ортопедии

коагулянтов прямо сравнивали в шести рандомизированных клинических исследованиях. Применяемые средства Сроки и условия применения Частота ТГВ в двух группах составила 33 и 48% соответственСтатическая эластичеВсем больным с момента поступления до дня ская компрессия нижних восстановления обычного двигательного режима но, проксимального ТГВ – 7,1 конечностей и 10,4%. Увеличения риска разЛФК вития серьезных геморрагичеКоррекция гомеостаза Всем больным со дня травмы или оперативного ских осложнений при примевмешательства до достижения эффекта нении НМГ отмечено не было, хотя в двух исследованиях часНМГ Больным группы высокого риска в течение 10–14 сут и более тота любых кровотечений при Низкомолекулярный Первые 3–4 сут ограничения двигательного режима. их назначении была выше, чем декстран Назначают при противопоказаниях к НМГ в группах сравнения [3]. ПреиАцетилсалициловая Со дня поступления до восстановления обычного мущества НМГ перед непрякислота двигательного режима мыми антикоагулянтами были подтверждены и другими автов день (цит. по [4]). K. Freedman и соавт. [5] проверами [6,7]. Антитромбоцитарные препараты у пали метаанализ 52 рандомизированных исследовациентов группы высокого риска могут применятьний, в которых изучались различные профилактися только при наличии противопоказаний к наческие средства при эндопротезировании тазобедзначению антикоагулянтов. ренного сустава. При применении плацебо сумВ отечественной клинической практике тольмарная частота проксимального и дистального ко стандартизированное применение НМГ, не ТГВ составила 48,5%, при использовании гепаритребующее ежедневного лабораторного контроля, на в низких дозах она снизилась до 31,1%, а НМГ может реально снизить число ТЭО и геморрагиче– до 17,7% (p<0,0001). Кроме того, профилактических осложнений. Необходимо обращать внимаское применение НМГ сопровождалось достоверние на точное соблюдение дозировки препаратов, ным снижением риска развития проксимального поскольку некоторые из НМГ (в частности, надТГВ (примерно в 3 раза) и ТЭЛА (примерно в 4 ропарин) нуждаются в коррекции дозы в зависираза). Достоверное увеличение частоты больших мости от массы тела пациента и дня послеоперакровотечений из раны выявили только у больных, ционного периода. получавших НФГ в низких дозах. Каковы сроки введения В пяти рандомизированных исследованиях антикоагулянтов? сравнивали различные НМГ и непрямые антикоБольшое значение имеют сроки проведения агулянты [3]. Только в двух из них НМГ имели профилактики. У больных группы высокого риска преимущества по клинической эффективности. развития венозных ТЭО антикоагулянты должны Однако при объединении полученных данных выбыть назначены как можно раньше после достижеявлено достоверное снижение частоты ТГВ при ния первичного гемостаза, как только позволит лечении НМГ (13,7 против 20,7%; р=0,0002). Отклиническая ситуация. При плановых оперативмечена также тенденция к снижению частоты ных вмешательствах в Европе НМГ обычно назнапроксимального ТГВ (3,4 против 4,8%; р=0,08). чают за 12 ч до операции, в США профилактику Частота кровотечений была несколько выше при начинают через 12–24 ч после операции, чтобы применении НМГ. Отмечена большая простота свести к минимуму риск геморрагических осложприменения НМГ. нений. По данным метаанализа контролируемых При эндопротезировании коленного сустава исследований [8], частота ТГВ при назначении риск развития ТГВ выше, чем после протезироваНМГ до и после операции составила 14,4 и 19,2% ния тазобедренного сустава, хотя частота проксисоответственно (разница недостоверна), а частота мального ТГВ и клинически явных ТЭО, наобосерьезных кровотечений – 1,4 и 2,5%. Периоперарот, ниже. НМГ в целом по эффективности превоционное применение НМГ позволяло добиться несходят НФГ и непрямые антикоагулянты. В связи сколько большего профилактического эффекта, но с этим эксперты Американской коллегии тораприводило к увеличению риска развития геморракальных врачей (ACCP) не рекомендовали исгических осложнений. В рекомендациях ACCP пользовать стандартный гепарин в качестве един(2004) сделан вывод о том, что предоперационное ственного метода профилактики тромботических и послеоперационное применение НМГ сущестосложнений при протезировании коленного сусвенно не различаются по эффективности и безотава [3]. Эффективность НМГ и непрямых антипасности [3]; при плановых вмешательствах без

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 ного сустава приводит к достоверному снижению риска развития ТЭО (на 64%) по сравнению с более коротким курсом их профилактического применения (частота венозных тромбозов составила 1,4 и 4,2% соответственно; p<0,001) [9]. В рекомендациях ACCP (2004) профилактику антикоагулянтами после любых серьезных ортопедических операций предложено продолжать в течение по крайней мере 10 дней. После протезирования тазобедренного сустава длительность ее целесообразно увеличить до 28–35 дней [3]. Схема профилактики развития венозных ТЭО при операциях у травматолого-ортопедических больных представлена в табл. 6. Таким образом, только настойчивое, методичное, грамотное применение комплекса мер профилактики венозных ТЭО способно привести к уменьшению летальности и улучшению качества жизни пациентов травматологических и ортопедических клиник.

предоперационной иммобилизации больного оба подхода приемлемы. Больным с высоким риском кровотечения целесообразно отложить назначение НМГ до достижения первичного гемостаза – на 12–24 ч после операции. Введение антикоагулянтов обычно продолжают в стационаре в течение 10–14 дней, хотя риск венозных ТЭО сохраняется во время ограничения обычного двигательного режима и после выписки. Это в первую очередь касается больных, перенесших протезирование тазобедренного сустава и остеосинтез шейки бедра. После артропластики коленного сустава тромботические осложнения обычно развиваются в более ранние сроки, что указывает на возможность сокращения длительности профилактики до 10–14 дней. При метаанализе рандомизированных контролируемых исследований было показано, что применение НМГ в течение 35 дней после протезирования тазобедрен-

1. Скороглядов А.В., Копёнкин С.С. Профилактика тромбоэмболических осложнений у травматологических больных в остром периоде травмы. В кн.: Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. М.; 2003. с. 18–33. 2. Матвеева Н.Ю., Еськин Н.А., Нацвлишвили З.Г. Тромбозы глубоких вен нижних конечностей у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Вестн травматол ортопед 2002;(2):54–7. 3. Geerts W., Pineo G., Heit J. et al. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338—400. 4. Елагин Р.И. Далтепарин: клиническая эффективность в профилактике и лечении тромбоэмболической болезни. Consilium medicum 2006;(6):3–7. 5. Freedman K., Brookenthal K. A metaanalysis of thromboembolic prophylaxis following elective total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2000; 82-A(7):929—38. 6. Howard A.W., Aaron S.D. Low molecular weight heparin decreases proximal and distal deep venous thrombosis following total knee arthroplasty. A meta-analysis of randomized trials. Thromb Haemost 1998;79:902—6.

У в а ж а е м ы е

7. Brookenthal K.R., Freedman K.B., Lotke P.A. et al. A metaanalysis of thromboembolic prophylaxis in total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2001;16:293—300. 8. Strebel N., Prins M., Agnelli G., Buller H. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002;162:1451—6. 9. Hull R., Pineo G., Stein P. et al. Extended out-of-hospital low-molecularweight heparin prophylaxis against deep venous thrombosis in patients after elective hip arthroplasty: a systematic review. Ann Intern Med 2001;135:858—69.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 Т Е ЗИС Ы МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА – ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Москва, 20 сентября 2006 г.) (Часть 4) Экстрагенитальные заболевания встречались у 72% женщин: заболевания сердечно-сосудистой системы – у 39%, желудочно-кишечного тракта – у 39,5%, щитовидной железы – у 21,5%, костно-мышечной системы – у 20%, мочевыделительной – у 20%. Заболевания сердечно-сосудистой системы чаще встречались у женщин с ожирением (31%) и в 65% случаев сочетались с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Среди всех обратившихся женщин регулярный менструальный цикл был у 32%, нарушения овариально-менструального цикла – у 68%. Среди нарушений овариально-менструального цикла на долю олигоменореи приходилось 26%, полименореи – 10,4%, менопаузы – 65,4%. У 43% женщин в менопаузе она была хирургической. Климактерический синдром легкой степени тяжести отмечен в 86% случаев, средней степени – в 12%, тяжелой – в 2%. Из симптомов климактерического синдрома преобладали вегетососудистые – у 92% женщин. Выводы. Полученные результаты подтверждают данные литературы (Беляков и др., 2005). Обращают на себя внимание большая доля женщин с повышенной массой тела в изучаемом периоде (перименопаузе), частота встречаемости у них экстрагенитальной патологии.

IX. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ЖЕНЩИН

Те з и с ы

Метаболический синдром в перименопаузе у женщин, проживающих на территории, приравненной к условиям Крайнего Севера Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, Е.В. Корнеева, О.Ю. Шишанок Сургутский государственный университет Актуальность. С учетом прогрессирующего увеличения средней продолжительности жизни населения в настоящее время женщина почти треть своей жизни проводит в условиях дефицита эстрогенов. Перестройка обменных процессов на фоне физиологических возрастных изменений в организме женщины зачастую является основой формирования патологии. Это обусловило необходимость выделения «менопаузального метаболического синдрома». Цель исследования. Изучить динамику индекса массы тела (ИМТ) у женщин в перименопаузе, выявить у них признаки метаболического синдрома. Методы. Проведен анализ 100 амбулаторных карт женщин в перименопаузе, обратившихся в Клинический перинатальный центр Сургута в период 2003–2005 гг. Учитывали жалобы, данные анамнеза. Степень тяжести климактерического синдрома оценивали по шкале Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1983), ИМТ вычисляли по формуле Кетле путем деления массы тела в килограммах на квадрат роста в метрах. Средний возраст женщин составил 47,8±0,17 года. Поводом для обращения послужили в 53% случаев проявления климактерического синдрома, в 13% – различные проявления нарушений овариально-менструального цикла, в 8% – изменения при ультразвуковом исследовании (миома тела матки). Результаты. Лишь 22% женщин имели нормальную массу тела (≤24,9 кг/м2), у 45% женщин ИМТ соответствовал избыточной массе тела (25–29,9 кг/м2), у 18% – ожирению легкой степени (30–34,9 кг/м2), 5,5% – ожирению средней степени выраженности (35–39,9 кг/м2) и у 2,5% – крайне выраженному ожирению (>40 кг/м2).

Метаболические нарушения у беременных с ожирением и избытком массы тела Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, Е.Н. Ерченко Кафедра акушерства и гинекологии Сургутского государственного университета Цель исследования. Изучить особенности липидного и углеводного обмена у беременных с ожирением и избытком массы тела для разработки критериев ранней диагностики и профилактики метаболических нарушений. Методы. Под нашим наблюдением находились 80 беременных в возрасте 27,3±1,1 года, в том числе 20 пациенток с избыточной массой тела – ИзМТ (индекс массы тела – ИМТ – без учета прибавки ве-

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 са за беременность – 25–29,9 кг/м2), 20 – с ожирением I степени (ИМТ 30–34,9 кг/м2) и 20 женщин с ожирением II–III степени (ИМТ 35–40 кг/м2 и выше). Группу сравнения составили 20 беременных женщин с нормальной массой тела (ИМТ 18,5– 24,9 кг/м2). Метаболические нарушения оценивались по параметрам липидного профиля, гликемическим индексам Саrо, HOMA. У всех пациенток проведен скрининг-тест с нагрузкой 50 г глюкозы per os (согласно рекомендациям Федеральной целевой программы «Диабет», РАМН, 2005). Уровень инсулина определяли методом ИФА (DSL, США). Результаты. У беременных с ожирением выявлены достоверно более высокие уровни липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) в венозной плазме, что наиболее вероятно является результатом их повышенной продукции и сниженной элиминации из циркуляции на фоне инсулинорезистентности, свойственной беременности. Содержание ХС ЛПОНП составило в среднем у беременных с ожирением I степени 0,99±0,14 ммоль/л (p<0,05), у пациенток с ожирением II–III степени – 1,09±0,20 ммоль/л (p<0,05), в контрольной группе – 0,65±0,07 ммоль/л, а содержание ТГ – 2,21±0,18 ммоль/л (p<0,01) у беременных с ожирением I степени, 2,54±0,27 ммоль/л (p<0,01) при ожирении II и III степени, 1,37±0,13 ммоль/л – в группе контроля. Показатели липидограммы у пациенток с ИзМТ достоверно не отличались от значений в контрольной группе. При проведении скрининг-теста с нагрузкой 50 г глюкозы изменения выявлены у 6 (15%) беременных с ожирением и у 1 (5%) – с ИзМТ (глюкоза плазмы через 1 ч после нагрузки более 7,8 ммоль/л). У 6 из них диагностирован гестационный сахарный диабет. Средний уровень инсулина натощак при ожирении составил 15,41±2,45 мкМЕ/мл, в контрольной группе – 14,96±1,74 мкМЕ/мл, по индексу Caro инсулинорезистентность (ИР) выявлена у пациенток с ожирением II и III степени (0,32±0,06). При расчете же индекса HOMA у всех беременных выявлена ИР, более выраженная при ожирении II и III степени (4,10±1,03 – у пациенток с ожирением II–III степени, 2,89±0,48 – при ожирении I степени, 2,99±0,31 – у беременных с ИзМТ, в группе контроля – 3,15±0,60). Уровень инсулина после нагрузки составил 88,92±17,92 мкМЕ/мл у беременных с ожирением, 49,75±6,54 мкМЕ/мл – у пациенток с ИзМТ, 33,16±6,50 мкМЕ/мл – в контрольной группе. Выводы. С увеличением ИМТ повышается частота выявления дислипидемических изменений и нарушений углеводного обмена во время беременности, что позволяет отнести таких пациенток в группу повышенного риска развития гестационного сахарного диабета и в дальнейшем – метаболического синдрома.

X. ТЕРАПИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Согласно определению Международной федерации диабета (2005), метаболический синдром (МС) представляет собой сочетание артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, абдоминального ожирения, нарушения толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета (СД), нарушение системы гемостаза, хронического воспаления. Основным патогенетическим механизмом МС является инсулинорезистентность/компенсаторная гиперинсулинемия. Сам факт сочетания нескольких факторов риска подразумевает проведение многофакторной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Однако между компонентами МС имеется причинно-следственная связь и соответственно имеются определенные требования к лекарственным препаратам, применяемым для его коррекции. Для лечения больных с МС в основном применяются препараты трех групп: гипотензивные, липидснижающие и антигипергликемические. Для коррекции АГ в рамках МС гипотензивный препарат должен иметь пролонгированное действие, обладать органопротективными свойствами и давать нейтральный или слабоположительный метаболический эффект. С этой точки зрения препаратами выбора являются ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина и имидазолиновых рецепторов. Для достижения целевого уровня АД необходимо комбинировать гипотензивные препараты. В качестве второго препарата могут применяться антагонисты кальция пролонгированного действия, ультраселективные β-блокаторы и тиазидоподобные диуретики. Недавно опубликованы результаты исследований HPS и CARDS, в которых изучалась эффективность статинов у больных СД. Большинство пациентов имели основные компоненты МС. Было показано, что систематический прием статинов (симвастатин 40 мг и аторвастатин 10 мг) у больных с мягкой гиперхолестеринемией привел к снижению сердечно-сосудистых событий на 24 и 37% соответственно. У пациентов с умеренной и выраженной гипертриглицеридемией в сочетании с низким ХС ЛПВП препаратом выбора является фенофибрат. Роль изменения образа жизни в снижении риска развития СД неоспорима. Так, в исследовании FDP изменение образа жизни (диета и физические нагрузки по рекомендации ВОЗ) в течение 3 лет привело к снижению частоты СД на 58%. В реаль-

Те з и с ы

Современные принципы фармакотерапии метаболического синдрома Р.Г. Оганов, М.Н. Мамедов Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007 ной практике изменение образа жизни воспринимается как трудновыполнимая задача и только у 30% лиц с МС может считаться успешным методом лечения. Эти обстоятельства требуют применения медикаментозной терапии у большинства больных. Согласно результатам исследований, метформин в дозе 1700 мг (DPP) и акарбоза в дозе 300 мг (STOP NIDDM) предотвращают риск развития СД на 31 и 36% соответственно. Все группы препаратов, применяемых для коррекции МС, наряду с основным действием на 10% снижают уровень других его компонентов. В отдельности каждый из них способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений на 30%. Таким образом, для максимального снижения частоты сердечно-сосудистых событий необходимо сочетание препаратов с различными механизмами действия.

отсутствовали. Через 12 нед терапии отмечалось достоверное снижение показателя HOMA-IR у пациентов обеих групп (на 19,5 и 12% в 1-й и 2-й группе соответственно). Наибольшая положительная динамика HOMA-IR наблюдалась у пациентов 1-й группы (р<0,001 в сравнении со 2-й группой). У всех пациентов перед началом лечения отмечались гиперлептинемия и повышение концентрации ФНО-α. Через 12 нед терапии у пациентов 1-й группы отмечалось достоверное снижение уровня лептина и ФНО-α (на 47 и 52% соответственно). Во 2-й группе наблюдалась тенденция к снижению уровня лептина и ФНО-α, уровень статистической значимости не был достигнут. Выводы. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности комбинированной терапии метформином и лизиноприлом у больных МС. При лечении препаратами в течение 12 нед у больных отмечались положительная динамика антропометрических показателей, снижение артериального давления, повышение чувствительности к инсулину, а также снижение содержания лептина и ФНО-α.

Те з и с ы

Современные подходы к терапии метаболического синдрома в клинической практике А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина Московский государственный медико-стоматологический университет

Действие комбинированной гиполипидемической и антигипертензивной терапии на уровень фибриногена в крови и фибринолиз у больных с метаболическим синдромом Л.А. Ратникова, В.А. Метельская, О.В. Косматова ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава, Москва

Цель исследования. Изучить клинические, гормонально-метаболические эффекты комбинированной терапии метформином и лизиноприлом у больных с метаболическим синдромом (МС). Методы. В исследовании участвовали 23 пациента с МС в возрасте от 28 до 54 лет. Всем пациентам 1-й группы (n=13) и 2-й группы (n=10) проводили терапию лизиноприлом 10 мг/сут с последующим увеличением при необходимости суточной дозы препарата до 20 мг. Пациентам 1-й группы терапию лизиноприлом проводили в комбинации с метформином (1700 мг/сут). Продолжительность лечения составила 12 нед. Все больные соблюдали умеренную гипокалорийную диету с преимущественным ограничением жиров. Исходно и через 12 нед терапии оценивали антропометрические параметры, показатели артериального давления. Лабораторное обследование включало определение натощак концентрации глюкозы, уровня иммунореактивного инсулина, лептина, фактора некроза опухолей-α (ФНОα). С целью оценки степени инсулинорезистентности изучали показатель HOMA-IR. Результаты. Статистически значимые различия исходных показателей между группами отсутствовали. На фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп отмечалось эффективное снижение систолического и диастолического давления по сравнению с исходными показателями (р<0,05). В 1-й группе через 12 нед терапии наблюдалось достоверное снижение индекса массы тела (ИМТ) (на 4,3%), окружности талии – ОТ (на 11%) по сравнению с исходными. Во 2-й группе достоверные изменения ИМТ и ОТ

Актуальность. У больных с метаболическим синдромом (МС), включающим дислипидемию, артериальную гипертонию, инсулинорезистентность и абдоминальное ожирение, часто наблюдаются нарушения и в других жизненно важных системах, в частности в системе гемостаза. Полагают, что применение фармакологических препаратов, нормализующих основные компоненты МС, дислипидемию и гипертонию, может оказывать положительное влияние и на гемостатические параметры. Цель исследования. Изучить влияние комбинированной гиполипидемической и антигипертензивной терапии в краткосрочном исследовании (8 нед) на уровень фибриногена в плазме больных (показатель коагуляции) и на время лизиса сгустков эуглобулиновой фракции крови в качестве оценки активности фибринолиза. Методы. В исследовании участвовали 100 пациентов (46 мужчин и 54 женщины) с МС. Критерии включения: САД/ДАД 140–179/90–109 мм рт.ст., уровень триглицеридов в сыворотке крови ≥180 мг/дл, и/или ХС ЛПНП ≥160 мг/дл, и/или ХС ЛПВП ≤40 мг/дл, отношение окружности талии к окружности бедер у мужчин ≥0,95 и у женщин ≥0,80,

нарушенная толерантность к глюкозе или гиперинсулинемия ≥22,0 мкЕд/мл, или отношение уровня глюкозы к инсулину ≥6,0. Уровень фибриногена определяли методом Клауса по времени образования сгустка в разбавленной цитратной плазме в ответ на добавление тромбина на коагулометре «Thrombostat» (Германия). Время лизиса эуглобулиновых сгустков определяли после образования сгустка эуглобулиновой фракцией плазмы в ответ на добавление хлорида кальция. Результаты. При терапии фенофибратом в сочетании с β-блокатором атенололом концентрация фибриногена в плазме снижалась с 3,2±0,7 до 2,7±0,7 г/л (p<0,05). Использование в качестве гиполипидемического препарата статина (аторвастатин) в сочетании с ингибитором АПФ периндоприлом сопровождалось выраженным снижением уровня фибриногена в плазме с 6,1±1,7 до 4,9±1,8 г/л (p<0,05), в то время как комбинирование симвастатина с диуретиком индапамидом индуцировало активность фибринолиза: время лизиса снижалось с 352±42 до 315±14 мин (p<0,05). Выводы. Очевидно, имеются плейотропные механизмы действия гиполипидемических и антигипертензивных препаратов, обусловливающие их положительное влияние на основные параметры гемостаза у пациентов с МС.

80 мг/сут, 2-й (n=18) – комбинацию эзитимиба 10 мг/сут и флувастатина 80 мг/сут. Обе группы были сопоставимы по возрасту, полу и факторам риска. 56% больных с ПП имели артериальную гипертонию, 43% – ожирение I–II степени, 24% – сахарный диабет. Посттрансплантационный период, в течение которого все больные получали иммуносупрессивную терапию, составлял 5,6±2,3 года. Липидный метаболизм оценивали на основании определения в венозной крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой (ХС ЛПВП), низкой (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) до и через 6 и 12 мес после начала терапии. Различия считали достоверными при р<0,05. Для сравнения динамики липидных показателей использовали тест ANOVA. Результаты. Статистически достоверных различий показателей липидного обмена у всех больных на момент рандомизации не выявлено (р>0,05). Через 6 мес в 1-й группе выявлено достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и ТГ в сравнении со 2-й группой. Через 12 мес в обеих группах регистрировалось снижение ОХС, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и ТГ. Однако степень снижения гиперлипидемии была более выраженной в 1-й группе (комбинированная терапия), чем по 2-й: ОХС на 23 и 13% (р<0,001), ХС ЛПОНП на 33 и 17% (р<0,001), ХС ЛПНП на 24 и 15% (р<0,001), ТГ на 41 и 12% (р<0,001) соответственно. Различия концентрации ХС ЛПВП, индекса массы тела на фоне сочетания эзитимиба и флувастатина в сравнении с одним флувастатином до и после начала терапии были статистически недостоверны. Выводы. Эзитимиб в сочетании с флувастатином более эффективно снижает гиперлипидемию у больных с ПП, тем самым сокращая риск развития ССО у этих больных.

Сочетание эзитимиба и флувастатина в коррекции гиперлипидемии у больных с пересаженной почкой У.Ю. Руженцова1, Е.П. Воропаева2 1 Отделение нефрологии и гипертензиологии Медицинского университета, Эссен, Германия, 2 Центр трансплантации почки, Приволжский окружной медицинский центр Росздрава, Нижний Новгород Актуальность. Ранние сердечно-сосудистые осложнения (ССО) в настоящее время являются одной из главных причин смерти больных с пересаженной почкой (ПП), что обусловлено ускоренными процессами атеросклероза, ведущего к развитию коронарной болезни сердца. Гиперлипидемия принадлежит также к частым осложнениям посттрансплантационного периода и развивается на фоне терапии иммуносупрессорами, стероидами, β-блокаторами и др. Цель исследования. Оценить динамику показателей липидного обмена на фоне комбинированной терапии эзитимибом и флувастатином в сравнении с одним флувастатином у больных с ПП. Методы. В открытое рандомизированное исследование включено 32 больных с ТП и гиперлипидемией (средний возраст 48±4 года), которые были разделены на 2 группы: больные 1-й группы (n=13) получали монотерапию флувастатином

XI. Смежные проблемы Острофазовый ответ у больных острым инфарктом миокарда с сопутствующими нарушениями углеводного обмена Н.В. Орлова, И.И. Чукаева, В.А. Алешкин, Л.И. Новикова ГОУ ВПО РГМУ; МНИИЭМ им. Н.Г. Габричевского, Москва Цель. Оценить течение заболевания и динамику белков острой фазы (БОФ) воспаления у больных инфарктом миокарда (ИМ) при наличии сахарного диабета (СД) 2-го типа. Материалы и методы. Были обследованы 107 больных ИМ, из них 30 больных с сопутствующим СД 2-го типа, контрольную группу составили 23 пациента с ишемической болезнью сердца без признаков некроза миокарда. Определяли БОФ –

Те з и с ы

К Л И Н И Ц И С Т № 5’2007

Те з и с ы

С-реактивный белок (СРБ) и С-3-компонент комплемента методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Результаты. У 77,8% больных ИМ с СД 2-го типа на момент развития инфаркта имелась гипертоническая болезнь, у 53,8% ИМ сопровождался нарушениями ритма, у 38,4% протекал с осложнениями (отек легких, рецидив, кардиогенный шок), умерли 20% больных. Выявлены более низкие показатели БОФ в 1-е сутки ИМ у больных с сопутствующим СД 2-го типа (СРБ – 12,5±2,1 мг/мл, С3-компонент комплемента – 112,9±7,3 мг/дл) и более высокие уровни на 21-е сутки (СРБ – 20,26±2,5 мг/мл, С3-компонент комплемента – 83,2±6,4 мг/дл) и на 28-е сутки при сравнении с пациентами с ИМ без СД 2-го типа (СРБ – 18,3±3,5 мг/мл, С3-компонент комплемента –58,48±3,8 мг/дл). Выводы. Полученные данные свидетельствуют о более тяжелом течении ИМ у больных с сопутствующим СД 2-го типа и менее благоприятном прогнозе исхода заболевания у данной группы пациентов. Динамика БОФ свидетельствует о признаках затянувшегося процесса острофазового воспаления у больных ИМ на фоне СД.

по Манчини. Содержание малонового диальдегида (МДА) определяли по методу T. Asakawa, функциональную активность нейтрофилов – методом люминолзависимой хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов (ХЛ ПМЛ). Результаты. Выявлены повышение содержания БОФ: орозомукоида, α1-антитрипсина, С3-компонента комплемента, гаптоглобина, СРБ, начиная с 1-го дня заболевания, достижение максимальных уровней к 7-м суткам и далее постепенное снижение активности с нормализацией к 21–30-му дню ИМ. При изучении динамики уровней БОФ у больных с осложненным течением ИМ (нарушение ритма и проводимости, недостаточность кровообращения, рецидивы ИМ) выявлены более высокие уровни показателей острофазового ответа, чем при благоприятном течении заболевания. Изменения были статистически достоверны для следующих показателей: СРБ, орозомукоид, α1-антитрипсин, С3-компонент комплемента на 7-е и 14-е сутки ИМ. Уровни СРБ и С3-компонента комплемента нормализовались к 28-му дню ИМ как при неосложненном, так и при осложненном течении, тогда как нормализации содержания остальных исследуемых БОФ при осложненном ИМ в госпитальный период не наблюдалось. Уровень МДА на 1, 3, 4, 7, 14 и 21-е сутки заболевания составил 6,6±0,4, 6,4±0,5, 6,0±0,7, 4,8±0,8, 4,2±0,5 и 4,0±0,4 усл. ед. соответственно. Интенсивность ХЛ ПМЛ на 1, 3, 4, 7 и 21-е сутки составила 169,2±13,4, 154,4±10,1, 135,2±7,9, 90,6±6,7, 85,5±5,9 и 83,2±5,3 усл. ед. соответственно. У больных с благоприятным течением ИМ на 14-е и 21-е сутки наблюдались статистически достоверные (р<0,05) более низкие показатели перекисного окисления липидов и ХЛ ПМЛ. Выводы. Гиперреактивность организма как следствие длительного воздействия стрессового стимула в остром периоде ИМ может приводить не к восстановлению миокарда, а к более неблагоприятному течению заболевания.

Влияние окислительного стресса и острофазового ответа на краткосрочный прогноз инфаркта миокарда. И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, Ф.А. Евдокимов, В.А. Алешкин, Л.И. Новикова, М.В. Крейнина РГМУ; МНИИЭМ им. Н.Г. Габричевского, Москва Цель. Сопоставить показатели острофазового ответа и окислительного стресса с течением инфаркта миокарда (ИМ). Материалы и методы. Был обследован 181 пациент с Q-образующим ИМ. Определение белков острой фазы воспаления (БОФ) орозомукоида, церулоплазмина, α1-антитрипсина, С-реактивного белка (СРБ), С3-компонента комплемента, гаптоглобина проводилось методом радиальной иммунодиффузии