Клиницист №6 2007 by Maxim Popach

ISSN 1818-8338

№ 6’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

К Л И Н И Ц И С Т МОЖНО ЛИ ПРЕДУПРЕДИТЬ УРЕМИЮ? ДИАГНОСТИКА ОСТЕОПОРОЗА ПОЗВОНОЧНИКА ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ОСТЕОАРТРОПАТИЯ АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ в ы х о д и т

р а з

д в а

м е с я ц а

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

№ 6’07 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Заместители главного редактора В.Н. Анохин А.И. Синопальников

Deputy Editors V.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

Editorial Manager D.A. Anichkov

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) В.Ю. Мареев (Москва) С.Ю. Марцевич (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) С.С. Якушин (Рязань) Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) V.Yu. Mareyev (Moscow) S.Yu. Martsevich (Moscow) V.B. Matveyev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) S.S. Yakushin (Ryazan) Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Адрес редакции: 115478, Москва, Зав. редакцией З.К. Павлова Каширское шоссе, д. 24, Редактор Т.Е. Дубинина Институт канцерогенеза, 3-й этаж Корректор Т.А. Афанасьева тел.: (495) 252-96-19 Дизайн и верстка А.В. Амаспюр факс: (495) 629-78-25 Журнал зарегистрирован в Федеральной e-mail: pavlova@abvpress.ru службе по надзору за соблюдением закоОтветственный секретарь: нодательства в сфере массовых коммутел.: (495) 236-99-20 никаций и охране культурного наследия e-mail: kftn@rsmu.ru ПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294 Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 7000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я Н.А. Мухин МОЖНО ЛИ ПРЕДУПРЕДИТЬ УРЕМИЮ (ВКЛАД КЛИНИЧЕСКОЙ ШКОЛЫ Е.М. ТАРЕЕВА) . . . . . . 4

ОБЗОРЫ Л.П. Евстигнеева ДИАГНОСТИКА ОСТЕОПОРОЗА ПОЗВОНОЧНИКА (СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР) . . . . . . . . . . . . . 13

ОРИГ ИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, Д.А. Бассэ, Н.А. Михайлова, Х.Я. Умарова, И.В. Семенова, Л.А. Чугунова НАРУШЕНИЕ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ЛЕКЦИЯ М.Г. Павлова, Н.В. Лаврищева, А.А. Гусова, М.Г. Шипотько ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ОСТЕОАРТРОПАТИЯ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И С.И. Овчаренко, Е.А. Сон, Е.А. Окишева, В.П. Седов, В.И. Маколкин АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Е.Н. Скрябина, Е.Е. Орлова, И.А. Харитонова СЛУЧАЙ УЗЕЛКОВОГО ПОЛИАРТЕРИИТА: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Ф А Р М А К О Т Е РА П И Я А.Ю. Николаев АНЕМИЯ ПОСЛЕ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ОСОБЕННОСТИ КОРРЕКЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Н.А.Шостак, О.Г.Смоленская, А.В. Панов, А.А. Клименко, Д.Ю. Андрияшкина, Н.А. Твердова ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С ПОМОЩЬЮ ЦИТОПРОТЕКТОРОВ (ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТРИМЕТАЗИДИНА МВ НА ОСНОВАНИИ МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Статьи, опубликованные в журнале в 2007 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Инструкции для авторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

C O N T E N T S EDITORIAL N.A. Mukhin CAN URAEMIA BE PREVENTED (CONTRIBUTION OF YE. M. TAREEV'S CLINICAL SCHOOL) . . . . . . . . 4

REVIEWS L.P. Evstigneeva DIAGNOSIS OF SPINAL OSTEOPOROSIS (A SYSTEMATIC REVIEW) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

O R I G I N A L I N V E S T I G AT I O N S P.R. Kamchatnov, A.V. Chugunov, D.A. Basse, N.A. Mikhailova, Kh.Ya. Umarova, I.V. Semenova, L. A. Chugunova CARBOHYDRATE METABOLIC DISTURBANCES IN PATIENTS WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE . . . . 21

LECTURE M.G. Pavlova, N.V. Lavrishcheva, A.A. Gusova, M.G. Shipotko DIABETIC OSTEOARTHROPATHY: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

CASE REPORTS S.I. Ovcharenko, Ye.A. Son, Ye.A. Okisheva, V.P. Sedov, V.I. Makolkin CARDIAC AMYLOIDOSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Ye.N. Skryabina, Ye.Ye. Orlova, I.A. Kharitonova A CASE OF NODULAR POLYARTHRITIS: THE SPECIFIC FEATURES OF ITS CLINICAL PICTURE AND DIAGNOSTIC SEARCH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

PHARMACOTHERAPY A.Yu. Nikolayev ANEMIA AFTER RENAL ALLOTRANSPLANTATION: CLINICAL VALUE AND SPECIFIC FEATURES OF CORRECTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 O.M. Drapkina, D.S. Gatsolayeva, V.T. Ivashkin NON-ALCOHOLIC HEPATIC FATTY DISEASE IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME . . . . . . . . 46 N.A. Shostak, O.G. Smolenskaya, A.V. Panov, A.A. Klimenko, D.Yu. Andriyashkina, N.A. Tverdova OPTIMIZATION OF TREATMENT FOR CORONARY HEART DISEASE WITH CYTOPROTECTORS (EXPERIENCE IN USING TRIMETAZIDINE MB ON THE BASIS OF A MULTICENTER STUDY) . . . . . . . 51 Index of papers published in 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Instruction for autors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

МОЖНО ЛИ ПРЕДУПРЕДИТЬ УРЕМИЮ (Вклад клинической школы Е.М. Тареева 1 ) Н.А. Мухин

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

ММА им. И.М. Сеченова В последние десятилетия, но особенно с начала 1990-х годов, врачебная тактика при многих болезнях, в том числе наиболее распространенных и попрежнему определяющих заболеваемость и смертность взрослого населения развитых стран, претерпела качественные изменения. Благодаря внедрению в клиническую практику методов лечения, эффективность которых обоснована результатами экспериментальных работ, а также данными, полученными в ходе продолжительных контролируемых клинических исследований, сегодня во многих областях клинической медицины появилась реальная возможность не только устранять отдельные проявления заболеваний, но и в целом значительно улучшать их долгосрочный прогноз. Высокоточные методы диагностики, новые технологии обследования, в том числе инвазивные, а также терапевтические стратегии делают еще более демонстративной тенденцию к углубленной специализации интерниста в одной из областей внутренней медицины (пульмонология, кардиология, гастроэнтерология и гепатология, нефрология, гематология). Вместе с тем и в этих условиях способность объединить клинические признаки болезни, иногда кажущиеся разрозненными, своевременно предсказать и распознать вовлечение новых органов, в том числе обусловленное неадекватным лечением, остается признаком высокой квалификации клинициста. Традиционно сохраняется представление о редкости хронических заболеваний почек, особенно в сравнении с болезнями сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Продолжительное отсутствие выраженных клинических проявлений, а также не всегда адекватная интерпретация изменений мочи и биохимических показателей крови приводят к тому, что хронические нефропатии нередко впервые выявляются на этапе стойкого ухудшения функции почек, часто уже необратимого, когда возможности лечения ограничены лишь методами заместительной

почечной терапии – программным гемодиализом, постоянным амбулаторным перитонеальным диализом или трансплантацией почки. Именно поэтому и сегодня нередки случаи «тихой» уремии, когда пациент первоначально обращается не к нефрологу, а к врачам других специальностей – гематологу по поводу впервые выявленной анемии, кардиологу в связи с одышкой и/или (чаще) повышением артериального давления, офтальмологу из-за ухудшения зрения. Попытки симптоматического лечения в этой ситуации всегда оказываются малоэффективными (полноценное обследование нередко не проводится), а гиперкреатининемия и гиперкалиемия (особенно остро угрожающая жизни), выявленные, по существу, случайно, становятся в последующем основанием уже для выполнения экстренного гемодиализа. Трудности изучения эпидемиологии хронических заболеваний почек понятны, и одной из наиболее значимых является отсутствие диагностических признаков, одновременно достаточно чувствительных, специфичных и вместе с тем доступных для определения в повседневной клинической практике, не требующих больших материальных затрат при выполнении соответствующих тестов (одно из основных условий, делающих метод пригодным для использования в качестве скринингового). Хорошо известные маркеры, в том числе протеинурия, превышающая 300 мг/сут, и тем более гиперкреатининемия всегда свидетельствуют об уже сформировавшейся нефропатии – ситуации, когда целью лечения зачастую становится стабилизация, но не полное устранение почечного поражения, поэтому в нефрологии особенно перспективна именно ранняя, т.е., по существу, доклиническая диагностика. Один из наиболее известных признаков стойкого ухудшения функции почек – снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – чаще всего применяют в популяционных исследованиях для определения распространенности хронических заболеваний почек. По данным крупных регистров NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), распространенность стойкого снижения СКФ (15–59 мл/мин) составляет не менее 3,8% в общей популяции, что сопоставимо с ча-

1 В статье анализируются современные подходы к проблеме предупреждения уремии и задержки прогрессирования почечной недостаточности. Автор анализирует вклад клинической школы Е.М. Тареева в решение этой проблемы и поэтому ограничивается цитированием исследований, проводимых в клинике им. Е.М. Тареева.

ухудшения функции почек, но и сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных. МАУ является, как и при СД, маркером поражения почек у больных эссенциальной АГ – гипертонического нефроангиосклероза, занимающего важное место среди причин необратимого ухудшения почечной функции. Своевременное выявление МАУ приобретает особое значение с точки зрения назначения антигипертензивных препаратов, оказывающих максимально благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику. При эссенциальной АГ, как и при СД 2-го типа, решающая роль в перестройке внутрипочечного кровотока принадлежит нарушению функции эндотелиоцитов, связанному, прежде всего, с гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В недавно завершившемся исследовании PREVEND IT удалось подтвердить антимикроальбуминурический эффект ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) также у лиц с нормальным АД. Сегодня можно с уверенностью утверждать роль ожирения как одного из ведущих факторов, предрасполагающих не только к развитию сердечной недостаточности, некоторых злокачественных опухолей, остеоартроза, СД 2-го типа и желчнокаменной болезни, но и к стойкому ухудшению функции почек: вероятность терминальной почечной недостаточности у лиц с морбидным ожирением более чем в 7 раз превышает таковую в группе с нормальной массой тела. С точки зрения предупреждения ассоциированной с ожирением нефропатии важно выделение ее ранней стадии. Наиболее надежным ранним маркером поражения почек при ожирении является МАУ, частота обнаружения которой, как было показано исследованиями в нашей клинике, достоверно возрастает по мере увеличения сывороточной концентрации лептина. Эта закономерность объясняется возможностью прямого воздействия лептина на клубочковые эндотелиоциты с увеличением экспрессии ими эндотелина-1 – одного из ключевых медиаторов продолжительной вазоконстрикции. В наших исследованиях были также выявлены нарушения внутрипочечной гемодинамики, обусловленные индуцируемой лептином и подтверждаемой появлением МАУ дисфункцией эндотелия [1], которые приводят к постепенному истощению почечного функционального резерва (феномен так называемой относительной олигонефронии), регистрируемому при радиоизотопной сцинтиграфии почек в острой пробе с каптоприлом. Косвенными признаками нарушений внутрипочечной гемодинамики у больных ожирением можно считать также обнаруженную тенденцию к росту сывороточной концентрации мочевой кислоты и гомоцистеина. Провоцируемая гиперлептинемией дисфункция эндотелия у больных

Р е д а к ц и о н н а я

стотой заболеваний, традиционно рассматриваемых как социально значимые – бронхиальной астмой, ишемической болезнью сердца и другими, при этом лишь около четверти лиц со сниженной СКФ информированы о наличии у них хронической почечной недостаточности. Очевидно, что большинство случаев стойкого ухудшения функции почек в общей популяции не связано с заболеваниями, которые так или иначе попадают в сферу внимания специалиста-нефролога – хроническим гломерулонефритом, аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек взрослых, амилоидозом почек, а обусловлено иными причинами. Очень важен ответ на вопрос, какие факторы могут приводить к росту распространенности почечной недостаточности в общей популяции? В настоящее время можно четко утверждать важнейшую роль в развитии почечной патологии часто встречающихся у жителей цивилизованных стран обменных нарушений – сахарного диабета (СД) 2го типа, ожирения, гиперурикемии, а также эссенциальной артериальной гипертонии (гипертонической болезни), нередко существующих в ассоциации других признаков, которая обозначается как «метаболический синдром» (МС). По данным уже упоминавшихся регистров NHANES, распространенность МС в общей популяции превышает 20%, и его наличие само по себе увеличивает вероятность снижения СКФ не менее чем в 1,7 раза. Известно, что уже на стадии инсулинорезистентности появляются первые признаки диабетической нефропатии, при этом формирование последней определяется не только повреждающим действием избытка глюкозы на структуры почечной ткани, но и «нефротоксическими» эффектами конечных продуктов гликозилирования и собственно избытка инсулина. Последний индуцирует увеличение экспрессии мезангиоцитами и клетками почечного тубулоинтерстиция некоторых медиаторов фиброгенеза, в том числе трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β). Не меньшее значение в становлении и прогрессировании диабетического поражения почек имеет эндотелиальная дисфункция, провоцируемая инсулином, конечными продуктами гликозилирования и сопутствующими СД 2-го типа метаболическими расстройствами, в частности липопротеинами низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридами, а также артериальной гипертонией. Ранний признак поражения почек при сахарном диабете 1-го и 2-го типов – микроальбуминурия (МАУ) – наиболее четко отражает формирование эндотелиальной дисфункции, при обменных нарушениях имеющей не только локально-почечный, но и системный характер. Общепризнано, что у больных с МАУ максимальна вероятность не только

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 абдоминальным ожирением носит генерализованный характер: по мере истощения почечного функционального резерва у них было констатировано нарастающее ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации, зарегистрированное при ультразвуковой допплерографии плечевой артерии с использованием нитроглицеринового теста. На экспериментальной модели ожирения, ассоциированного с СД 2-го типа, нами получены данные, позволяющие предполагать существенную роль продуцируемых адипоцитами медиаторов в становлении и диабетической нефропатии. Очевидно, что и нефропатия, ассоциированная с ожирением, и диабетическая нефропатия имеют общее центральное патогенетичекое звено – генерализованную (включая локально-почечную) дисфункцию эндотелия. Курс лечения блокатором рецептора ангиотензина II, положительно влияющим на эндотелиальную функцию, позволил добиться регресса МАУ и восстановления параметров, характеризующих эндотелийзависимую составляющую вазодилатации. Обследование всех больных ожирением, особенно абдоминальным, на МАУ и назначение при ее выявлении блокаторов РААС можно считать наиболее реальным в настоящее время путем профилактики поражения почек у больных ожирением, хотя очевидна также необходимость настойчивых попыток снижения массы тела с помощью различных методов. Наряду с повышением АД, преимущественно систолического, и ожирением среди общепопуляционных факторов риска стойкого ухудшения функции почек существенное значение имеет гиперурикемия. Ассоциация повышенного сывороточного уровня мочевой кислоты с ожирением, особенно абдоминальным, выявленная в наших исследованиях [2], делает правомерным включение нарушенного обмена мочевой кислоты в число составляющих МС. Прогностически серьезным последствием этих нарушений является поражение почек, варианты которого не исчерпываются только уратным нефролитиазом. Существенно большее значение имеет хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), прежде всего в связи с возможностью длительного, практически бессимптомного течения, завершающегося, тем не менее, стойким ухудшением почечной функции. Закономерности формирования уратного ТИН в настоящее время во многом уточнены [3]. Хроническим уратным ТИН, по-видимому, можно объяснить целый ряд случаев АГ, появляющейся у молодых лиц, особенно при наличии помимо нарушенного обмена мочевой кислоты других метаболических расстройств (ожирение, инсулинорезистентность), плохо уступающей антигипертензивной терапии и часто расцениваемой как эссенци-

альная. Именно АГ можно рассматривать как наиболее ранний признак уратного поражения почек, которое начинает формироваться уже на стадии стойкого повышения экскреции мочевой кислоты еще при отсутствии гиперурикемии. Своевременное определение урикозурии у этих пациентов позволяет выделить их из группы больных так называемой эссенциальной артериальной гипертонией с последующей оптимизацией тактики ведения (низкопуриновая диета, достаточный питьевой режим, исключение алкоголя, осторожность в отношении тиазидовых и петлевых диуретиков), направленной на предупреждение прогрессирования поражения почек и почечной недостаточности. Возможность участия мочевой кислоты и ее солей в процессах фиброгенеза в почечном тубулоинтерстиции определяется ее прямым хемотаксическим действием на клетки макрофагального ряда и прямой активацией локально-почечной РААС в условиях гиперурикемии. В формировании уратного поражения почек существенное значение имеет также и констатированная нами с помощью теста снижения активности урокиназы в моче депрессия локально-почечных процессов фибринолиза, выраженная уже на стадии гиперурикозурии и заметно нарастающая при стойком повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке [4]. Нарушения обмена мочевой кислоты и их «почечные» последствия требуют особого внимания не только у больных МС, но и при хронической сердечной недостаточности, при которой гиперурикемия, связанная с применением тиазидовых или петлевых диуретиков, отмена которых нередко невозможна, усугубляет поражение почек, обусловленное их длительной гипоперфузией (хорошо известный феномен «застойной почки). При этом возрастает риск роста креатининемии и сывороточного уровня калия, прямо связанного с приемом ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антагонистов альдостерона и нестероидных противовоспалительных препаратов. Избыточное образование мочевой кислоты и повышенная экскреция ее с мочой при массивном распаде ткани злокачественной опухоли (так называемый tumor lysis syndrome), в том числе при химио- и/или лучевой терапии, может приводить к мочекислой обструкции просвета почечных канальцев с острой почечной недостаточностью, нередко необратимой. Таким образом, именно гиперурикемия может обусловить поражение почек при ряде состояний, для которых «почечные» осложнения, как правило, считаются не вполне характерными. Другие метаболические нарушения, например, различные варианты дислипопротеидемии, также представляют значимые детерминанты стойкого ухудшения функции почек в общей популяции. Так, по данным регистра NHANES III, при гипертригли-

чек применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) способствует регрессу почечной недостаточности, а при раннем назначении предупреждает ее. ВААРТ является основой лечения ВИЧ-ассоциированной нефропатии, хотя определенное значение имеют и другие терапевтические методы, например, направленные на снижение протеинурии (ингибиторы АПФ). Проблема НСV-инфекции, эпидемиологически подтвердившая в последнее десятилетие свой общепопуляционный характер, а также сохраняющая для нашей страны значение HBV-инфекция продолжают привлекать внимание различных специалистов – не только гепатологов, но и дерматологов, ревматологов, а также нефрологов, что во многом определяется частотой и выраженным полиморфизмом их внепеченочных проявлений [5]. Вовлечение почек у этих больных нередко играет наибольшую прогностическую роль. Среди возможных вариантов НСV-ассоциированного поражения почек особое значение придают гломерулонефриту, связанному со смешанной криоглобулинемией. Свойственные HCV-инфекции активация и пролиферация B-лимфоцитов приводят к повышенной продукции иммуноглобулинов, в том числе поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора, и образованию криоглобулинов II и III типов, формированию иммунных комплексов, отложение которых в тканях (преимущественной мишенью является сосудистая стенка) сопровождается их активным иммуновоспалительным повреждением. Образование иммунных комплексов дополняется активным потреблением комплемента с развитием васкулита, часто очень тяжелого течения, приводящего к значительному ухудшению функции пораженных органов. Результаты обследования большого числа больных с НСV-инфекцией в нашей клинике свидетельствуют о том, что криоглобулины обнаруживаются более чем у трети из них. Анализ клинической картины HCV-ассоциированной криоглобулинемии указывает на то, что вероятность многих ее проявлений, в том числе составляющих классическую триаду Meltzer (сосудистая пурпура, артралгии, слабость), повышается по мере увеличения сывороточного уровня криоглобулинов; у этой категории пациентов также достоверно чаще выявляли синдром Рейно и синдром Шегрена. Вместе с тем наиболее тяжелые варианты криоглобулинемической нефропатии – рецидивирующий остронефритический синдром, нефротический синдром, быстропрогрессирующее течение – были констатированы только при высокой величине криоглобулинемии и чаще всего у пациентов со II ее типом, хотя поражение почек обнаруживалось и при низкой концентрации криоглобулинов в сыворотке крови [6].

Р е д а к ц и о н н а я

церидемии и снижении сывороточного уровня липопротеидов высокой плотности частота снижения СКФ и МАУ достоверно превосходит таковую в группе лиц, у которых названные параметры находятся в пределах нормы. Обращает на себя внимание очевидная общность факторов риска хронической почечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний, а также общность ключевых звеньев патогенеза болезней сердечно-сосудистой системы и обусловленных метаболическими расстройствами почечных поражений, среди которых особую роль сегодня отводят дисфункции эндотелия, маркеры которой, в частности МАУ, всегда отражают высокую вероятность соответствующих осложнений. Именно поэтому любой «кардиологический» пациент сегодня является в равной степени «нефрологическим». В связи с этим необходимо наличие у клинициста любой специальности нефрологической настороженности, заключающейся в умении выявлять и правильно интерпретировать ключевые признаки поражения почек, а также распознавать почечные осложнения, в том числе связанные с лечением. Очевидно, что успех терапии хронических прогрессирующих болезней почек, как и любых других заболеваний, в наибольшей степени определяется возможностями воздействия на этиологический фактор. Принято считать, что причину хронических заболеваний почек, как правило, установить трудно; исключение составляет лишь типичный постстрептококковый острый гломерулонефрит, как показывает опыт, не столь редкий и сегодня. Опыт наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией свидетельствует о возможности развития у них своеобразного поражения почек – так называемой ВИЧ-ассоциированной нефропатии, чаще наблюдаемой у афроамериканцев и употребляющих наркотики внутривенно. ВИЧ-ассоциированная нефропатия представляет собой один из вариантов фокально-сегментарного гломерулосклероза, характерными чертами которого являются отек эндотелиальных клеток клубочка с коллапсом его петель («коллапсирующая гломерулопатия»), атрофия канальцев с участками их кистозного расширения, пролиферация подоцитов, зоны лимфоцитарной инфильтрации и тубулоинтерстициальный фиброз. Особенностями клинической картины ВИЧ-ассоциированной нефропатии являются высокие величины экскреции белков с мочой и быстрое прогрессирование почечной недостаточности, обратимое при назначении антиретровирусных препаратов. АД длительно остается нормальным. В течение менее чем 10-летнего периода ВИЧ-ассоциированная нефропатия заняла важное место в структуре причин терминальной почечной недостаточности. Однако даже при выраженном ухудшении функции по-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 В тактике лечения криоглобулинемического поражения почек многое остается неясным; прежде всего это касается применения противовирусных препаратов. Очевидна, особенно в периоды обострения почечного процесса, необходимость плазмаферезов (криоаферезов), благодаря которым концентрация криоглобулинов в плазме крови снижается, что позволяет добиться восстановления функции почек у значительной части пациентов. Аферезные методы следует сочетать с назначением кортикостероидов в больших дозах, нередко бывает целесообразна их комбинация с циклофосфамидом. Длительная противовирусная терапия с использованием высоких доз α-интерферона, в том числе его пегилированных форм, целесообразна при стабилизации течения заболевания. Различные варианты вовлечения почек при хронических вирусных гепатитах, таким образом, нередко имеют существенно большее прогностическое значение, чем прогрессирование печеночного процесса. Варианты HBV-ассоциированного гломерулонефрита, детально описанные в течение первых 15 лет с момента открытия HBs-антигена и внедрения в клиническую практику методов его определения в сыворотке крови, дополняются почечными проявлениями развивающегося узелкового полиартериита, в этиологии которого именно HBV сегодня отводят преобладающую роль, что убедительно доказывается существенным снижением числа новых случаев узелкового полиартериита в тех странах, где вакцинация на уровне общей популяции является обязательной. Возможность длительно проследить судьбу более 120 больных узелковым полиартериитом в нашей клинике позволила детально уточнить особенности клинической картины с выделением некоторых закономерностей эволюции этого заболевания [7] и подтверждением определяющей с точки зрения долгосрочного прогноза и влияния на выживаемость роли поражения почек, признаки которого были отмечены у 80% больных. Риск смерти был максимален при злокачественной АГ, констатированной почти у трети обследованных больных, и наличии «большой» (>3,5 г/сут) протеинурии. Констатация связи узелкового полиартериита с HBV-инфекцией – всегда аргумент в пользу применения противовирусных препаратов (в частности, ламивудина), оказывающихся эффективными у значительной части больных, хотя режим их использования требует дальнейшей оптимизации. Вместе с тем при наличии явных органных проявлений болезни – не только поражения почек, но также кишечника с формированием ишемических язв и некрозов, часто фатальных, кожи, орхита, полинейропатии, как правило, требуется назначение кортикостероидов и цитостатиков.

Современные возможности иммуносупрессивного лечения изменили судьбу большинства больных системными васкулитами, что четко подтверждают данные нашей клиники, основывающиеся на большом опыте наблюдения пациентов с узелковым полиартериитом, гигантоклеточными артериитами Такаясу и Хортона, пурпурой Шенлейна – Геноха, а также ANCA-ассоциированными формами – гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом. Анализ группы больных гранулематозом Вегенера (187 человек), наблюдавшихся в нашей клинике, свидетельствует о значительной (61%) частоте поражения почек: наряду с хорошо известным хроническим гломерулонефритом (почти у 20% пациентов с чертами быстропрогрессирующего), более чем у 30% больных приводившим к стойкому ухудшению почечной функции, все большее значение приобретают и «поздние» – рак мочевого пузыря и, особенно, геморрагический цистит, всегда связанный с неадекватным применением циклофосфамида. Благодаря большой продолжительности наблюдения (более 10 лет, у отдельных больных – 15 лет) удалось рассчитать примерную суммарную дозу цитостатиков, превышение которой не сопровождается дальнейшим увеличением эффективности лечения, но приводит к существенному увеличению риска осложнений, в том числе фатальных [8]. При выделении маркеров неблагоприятного почечного прогноза одним из ведущих оказалась высокая протеинурия, при длительном сохранении которой риск терминальной почечной недостаточности максимален. Эта закономерность, подтвержденная данными крупных зарубежных нефрологических центров [9] и нашей клиники [10], в настоящее время обосновывается концепцией так называемого нефротоксического действия протеинурии. Эта концепция подразумевает влияние компонентов белкового ультрафильтрата (прежде всего, альбумина, но также и трансферрина, ЛПНП и ЛПОНП, компонентов комплемента, способных активироваться в первичной моче с образованием мембранатакующего комплекса) на эпителиоциты проксимальных канальцев, меняющих свой фенотип (трансдифференциация) и приобретающих способность экспрессировать основные профиброгенные хемокины, в том числе регулируемые ключевым ядерным фактором транскрипции NFB моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа 1 (MCP-1), молекулу RANTES, а также эндотелин-1. Аналогичные свойства получают и другие клетки, в частности мезангиоциты; одновременно наблюдается активация резидентных макрофагов с привлечением новых клеток этого ряда, а также фибробластов. В результате нарастает тубулоинтерстициальный фиброз (ТИФ), которому сегодня придают ведущее значение в формировании нарастающего ухудшения функции почек.

щими нефропатиями особенно велико значение компонентов РААС, прежде всего ангиотензина II. Универсальность органопротективных свойств блокаторов РААС обосновывает единство механизмов дезадаптивного ремоделирования многих органов – почек, миокарда, сосудистой стенки, поражение которых часто взаимообусловлено и сопряжено, что с общебиологической точки зрения позволило сформулировать концепцию кардиоренальных взаимоотношений – кардиоренального синдрома [13]. Генетические детерминанты нарушения кардиоренальных взаимоотношений пока в большей степени установлены в нефрологии: носительство D-аллеля гена АПФ, в том числе в гомозиготной форме, а также определенные варианты гена альдостеронсинтазы, повидимому, предрасполагают к большей экскреции белков с мочой и увеличению темпов прогрессирования хронического гломерулонефрита [14], и именно у этой категории пациентов польза от раннего назначения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II оказывается максимальной. Вклад тромбогенеза, в том числе его эндотелийзависимой составляющей, четко доказанный при сердечно-сосудистых осложнениях – остром коронарном синдроме, остром инфаркте миокарда, ишемическом мозговом инсульте, в настоящее время является предметом интенсивного изучения в нефрологии. Распространенный тромбоз, вовлекающий в том числе внутрипочечные сосуды, включая уровень микроциркуляции, определяет клинические признаки одного из наиболее распространенных в популяции тромбофилических состояний – антифосфолипидного синдрома (АФС), первичного и вторичного, в частности, ассоциированного с системной красной волчанкой [15]. Один из наиболее постоянных признаков поражения почек при АФС – АГ, наблюдающаяся более чем у 80% пациентов и часто имеющая черты злокачественной; у значительной части этих больных к моменту диагностики АФС уже регистрируют стойкое ухудшение почечной функции, хотя почти у трети ему предшествуют эпизоды транзиторной гиперкреатининемии. Опыт нашей клиники свидетельствует о том, что длительное применение антикоагулянтов при поражении почек, ассоциированном с АФС, предупреждает нарастание почечной недостаточности; можно обсуждать максимально раннее начало использования этих препаратов (низкомолекулярные гепарины, варфарин) у подавляющего большинства подобных больных [16]. Нефропатия, ассоциированная с АФС, является ярким примером так называемой сосудистой (ишемической) нефропатии. Ишемическая нефропатия также характеризует тип поражения почек у подавляющего большинства больных узелковым полиартериитом. Выявление признаков ишемической

Р е д а к ц и о н н а я

Среди медиаторов, играющих роль в модулировании тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), особую роль отводят уже упоминавшемуся MCP-1, а также TGF-β, непосредственно регулирующему процессы пролиферации фибробластов и накопления экстрацеллюлярного матрикса, а также способствующего локально-почечной экспрессии компонентов эндотелийзависимого звена гемостаза, в частности ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1). Подробно изучено клиническое и прогностическое значение названных маркеров ТИФ при хроническом гломерулонефрите [11]. Экскреция с мочой продуцируемого эпителиоцитами проксимальных канальцев MCP-1 оказалась особенно высокой при максимальной площади ТИФ. В связи с этим исследование концентрации MCP-1 в моче открывает перспективы неинвазивной оценки активности почечного поражения, в том числе и изменения ее под действием проводимой патогенетической терапии. Как показали и наши исследования, экскреция TGF-β с мочой оказалась наибольшей при нефротической протеинурии, но особенно – при сформировавшейся почечной недостаточности, для которой весьма характерен выраженный ТИФ. Наряду с оценкой мочевой экскреции хемокинов о выраженности ТИФ и, в конечном итоге, глобального нефросклероза, обусловливающего утрату почечной функции, можно также судить по содержанию в моче α-гладкомышечного актина (α-ГМА), экспрессируемого преимущественно миофибробластами, активно участвующими в продукции компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Величина экспрессии α-ГМА при пролиферативных формах гломерулонефрита достоверно превосходит таковую по сравнению с непролиферативными его вариантами, однако максимальна она при наличии явных склеротических изменений, выявляемых при морфологическом исследовании ткани почки [12]. TGF-β- и NFκB-зависимые механизмы тканевого ремоделирования, реализуемые при участии MCP-1 и других профиброгенных хемокинов, очевидно, не являются строго специфичными для почечной ткани, но именно экспериментальные и клинические исследования в области нефрологии в наибольшей степени способствовали пониманию их роли в этом процессе. В настоящее время четко показано сходство путей формирования нефросклероза и миокардиального фиброза, лежащего в основе развития хронической сердечной недостаточности. Такое же сходство имеют дезадаптивные изменения сосудистой стенки, определяющие риск многих сердечно-сосудистых осложнений, значительно повышающийся из-за ускорения процессов атерогенеза. Более того, индукторы названных вариантов развития тканевого фиброза часто также идентичны, и среди них у больных хроническими прогрессирую-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 нефропатии у пожилого пациента настоятельно требует обсуждения особого ее варианта – ишемической болезни почек (атеросклеротического стеноза почечных артерий). В начале 1950-х годов А.В. Сумароков, ближайший ученик Е.М. Тареева, одним из первых отделил атеросклеротический стеноз почечных артерий от других вариантов распространенной в то время злокачественной АГ. Сегодня ишемическая болезнь почек лидирует среди причин необратимого ухудшения почечной функции у пожилых и, несмотря на значительно расширившиеся в последние два десятилетия возможности ее диагностики и лечения, нередко остается нераспознанной вплоть до терминальной почечной недостаточности, наступление которой именно у этих пациентов может быть ускорено часто применяемыми у пожилых лекарственными препаратами и диагностическими вмешательствами (в частности, с использованием рентгеноконтрастных средств). «Агрессивность» факторов риска – не только АГ, но нарушений обмена липопротеидов, СД 2-го типа, ожирения и часто наблюдающейся у этих пациентов никотиновой зависимости – определяет высокую вероятность фатальных сердечно-сосудистых осложнений при ишемической болезни почек. В ухудшение сердечно-сосудистого прогноза при атеросклеротическом стенозе почечных артерий, по-видимому, значителен вклад гипергомоцистеинемии, которая, по результатам обследования этих пациентов в нашей клинике, достигает максимальной выраженности именно при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации. Обосновано своевременное устранение усугубляющих нарушение почечной функции ятрогенных факторов – нестероидных противовоспалительных препаратов, петлевых диуретиков в больших, вызывающих относительную гиповолемию, дозах, но, в первую очередь, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, часто назначаемых без должного контроля пожилым больным АГ, ошибочно расцениваемой как эссенциальная. Улучшение прогноза пациентов с ишемической болезнью почек возможно при применении инвазивных методов реваскуляризации почек, из которых наибольший опыт накоплен в отношении стентирования почечных артерий, возможно более раннего. Как правило, после вмешательства удается констатировать утрату резистентности к антигипертензивным препаратам. Традиционный для школы Е.М. Тареева интерес к амилоидозу подтверждается сегодня и результатами изучения вторичных его форм. В настоящее время среди причин вторичного амилоидоза лидирует ревматоидный артрит, при котором, как свидетельствует опыт нашей клиники, обобщенный на осно-

вании обследований более 100 больных, вероятность терминальной почечной недостаточности определяется продолжительностью протеинурической стадии поражения почек, при этом особое внимание обращено на длительность существования и степень выраженности острофазового ответа, прежде всего стойкого повышения сывороточного уровня С-реактивного белка. Изучение клинического значения отдельных вариантов гена MEFV (mediterranean fever – средиземноморская лихорадка – синоним периодической болезни), определяющего предрасположенность к периодической болезни, уже сегодня позволяет предсказывать вероятность формирования у этих пациентов амилоидоза почек, что, в свою очередь, может являться аргументом к более настойчивому профилактическому применению колхицина. Вовлечение почек свойственно помимо амилоидоза и многим системным заболеваниям, а его проявления часто преобладают в клинической картине болезни. Продолжают уточняться варианты поражения почек при саркоидозе, ранее считавшиеся казуистически редкими и включающие не только хорошо известные гранулематозный ТИН и гиперкальциемическую нефропатию, но и различные варианты хронического гломерулонефрита, а также вторичный амилоидоз [17]. Именно «почечные» маски остаются одной из главных причин поздней диагностики инфекционного эндокардита. Патогенез их, как правило, определяется иммунопатологическими реакциями с изменениями активности системы гемокоагуляции, в ряде случаев достигающими степени, соответствующей локальному синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания. У обследованных в нашей клинике больных частота последнего в группе с поражением почек в 2,5 раза превышала таковую при инфекционном эндокардите без признаков почечного процесса [18]. Наряду с хорошо известным хроническим диффузным гломерулонефритом, в структуре вариантов поражения почек при инфекционном эндокардите одно из центральных мест занимают тубулоинтерстициальные нефропатии, в частности, лекарственные, прежде всего, связанные с избыточным использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, а также последствиями антибактериальной терапии. Опыт изучения вариантов поражения почек при инфекционном эндокардите четко подтверждает, что любой больной на определенном этапе может стать нефрологическим, причем именно почечный процесс нередко приобретает ведущее клиническое и прогностическое значение. Участие нефролога в диагностическом и лечебном процессах многопрофильной терапевтической клиники не исчерпывается предупреждением и лечением «почечных» осложнений различных заболева-

циентов, проведенного в нашей клинике, свидетельствуют о том, что раннее (на додиализном этапе) лечение анемии комбинацией рекомбинантного эритропоэтина и препаратов железа с достижением целевых величин гемоглобина ассоциировано со значительно большей продолжительностью жизни на программном гемодиализе; сердечно-сосудистые осложнения, в том числе фатальные, наблюдали преимущественно у тех пациентов, у которых анемия сохранялась к моменту начала заместительной почечной терапии [19]. В ремоделировании сосудистой стенки при хронической почечной недостаточности, способствующем росту риска сердечно-сосудистых осложнений, помимо значительно ускоряющихся при стойком снижении СКФ процессов атеросклероза играют роль нарушения фосфорно-кальциевого обмена. Эти нарушения появляются уже при умеренном ухудшении функции почек и достигают максимума при терминальной почечной недостаточности, усугубляясь присоединяющимся вторичным гиперпаратиреозом. Данные обследования больных хронической почечной недостаточностью с помощью специальных методов – ультразвуковой допплерографии и мультиспиральной компьютерной томографии, позволяющей количественно оценить кальциноз сосудистой стенки, указывают на возможность одновременного вовлечения большинства сосудистых бассейнов – сонных, коронарных, бедренных артерий [20]. В отличие от лиц с сохранной функцией почек, у больных хронической почечной недостаточностью кальциноз может опережать атеросклероз, не будучи при этом одной из стадий последнего. В связи с этим ранняя коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена, как и анемии, наряду с оптимизацией нутритивного статуса, является одной из первоочередных задач длительного ведения пациентов с хронической болезнью почек. Улучшения прогноза нефрологического больного сегодня удается добиться в том числе благодаря новым терапевтическим стратегиям; при этом источником многих из них стали другие отрасли медицины – онкология, трасплантология и гематология (цитостатические препараты), кардиология (антикоагулянты, антигипертензивные и гиполипидемические препараты), эндокринология (пероральные сахароснижающие препараты, инсулинсенситайзеры). Сегодня трудно представить разделы клиники внутренних болезней, которые не имели бы хорошо очерченных и сохраняющих актуальность нефрологических аспектов. В свою очередь, объединение усилий специалистов различных отраслей науки и клиники определяет перспективы решения многих проблем нефрологии (в том числе ключевой – предотвращения уремии) и клиники внутренних болезней в целом.

Р е д а к ц и о н н а я

ний. Число нефрологических синдромов, требующих подробного дифференциального диагноза в связи с большим разнообразием скрывающихся за ними нозологических форм, продолжает увеличиваться. Одну из ключевых проблем нефрологии сегодня представляют острые ситуации, напоминающие клиническую картину быстропрогрессирующего нефрита, требующие ургентного лечения, чаще всего в отделениях интенсивной терапии. Они часто бывают связаны не только с «классическим» подострым экстракапиллярным гломерулонефритом, отличающимся наличием типичных «полулуний» во многих почечных клубочках, но также и с системными васкулитами, прежде всего, ANCA-ассоциированным микроскопическим полиангиитом, а также тромботическими микроангиопатиями (АФС, гемолитико-уремический синдром) и холестериновой эмболией внутрипочечных артерий, развивающейся чаще у больных распространенным атеросклерозом при ангиографии или ангиохирургических вмешательствах вследствие нарушения целостности фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, локализующейся в аорте или непосредственно в почечных артериях. Очевидно, что расшифровка характера почечного процесса, лежащего в основе этих острых ситуаций, иногда диктует применение терапевтической стратегии, отличающейся от общепринятых схем иммуносупрессивной терапии, используемой при классическом быстропрогрессирующем («подостром») гломерулонефрите (например, массивное лечение антикоагулянтами, сеансами повторного плазмафереза). Неоднократно предпринимались попытки унификации подходов к выявлению хронических почечных заболеваний; одной из таких попыток, наиболее широко внедряемой сегодня, стало предложенное National Kidney Foundation (США) понятие «хроническая болезнь почек» с выделением на основании степени снижения СКФ нескольких стадий, вплоть до терминальной, требующей заместительной почечной терапии. Представление о хронической болезни почек подразумевает регулярный скрининг ее признаков в группах риска, своевременное начало наблюдения этих пациентов нефрологом с адекватной коррекцией осложнений хронической почечной недостаточности (прежде всего, анемии, нарушений фосфорно-кальциевого обмена, АГ) еще до начала заместительной почечной терапии. Так, именно нефрогенная анемия способствует развитию концентрической, а затем эксцентрической гипертрофии и, в дальнейшем, дилатационного поражения миокарда с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, что является одним из ключевых факторов, существенно ухудшающих прогноз больных со стойким снижением СКФ независимо от его происхождения. Результаты обследования этой категории па-

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Сагинова Е.А., Федорова Е.Ю., Фомин В.В. и др. Формирование поражения почек у больных ожирением. Тер арх 2006;78(5):36–41. 2. Донсков А.С., Балкаров И.М., Голубь Г.В. и др. Клиническое значение индекса массы тела и индекса талия/бедро у пациентов с артериальной гипертонией: связь с уровнем мочевой кислоты в крови. Клин мед 2002;(1):31–4. 3. Балкаров И.М., Лебедева М.В., Щербак А.В., Мухин Н.А. Клиника, диагностика и лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита. Клин фармакол тер 2000;9(5):81–5. 4. Подорольская Л.В., Щербак А.В., Андреенко Г.В. и др. Фибринолитическая система при нарушении метаболизма мочевой кислоты. Вестн РАМН 2005;(10):15–9. 5. Бушуева Н.В., Крель П.Е., Исаева Е.И. и др. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С и внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2005;(2). 6. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. Клиническое значение смешанной криоглобулинемии. Рос мед журн 2003;(4):11–5. 7. Клименко О.В., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Особенности поражения почек при узелковом полиартериите. Клин мед 2006;(2):44–50.

8. Клименко С.В., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Применение человеческого иммуноглобулина в комплексном лечении гранулематоза Вегенера. Леч врач 2005;(4):50–2. 9. Ruggenenti P., Perna A., Lesti M. et al. Pretreatment blood pressure reliably predicts progression of chronic nephropathies. GISEN Group. Kidney Int 2000;58(5):2093–101. 10. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. и др. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности. Тер арх 2000;72(6):9–14. 11. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Козловская Л.В. и др. Экскреция с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста-b1 как показатель прогрессирования хронического гломерулонефрита. Тер арх 2006;78(5):9–14. 12. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Варшавский В.А. и др. Роль гладкомышечного a-актина в развитии фиброза почек у больных хроническим гломерулонефритом. Тер арх 2006;78(5):17–21. 13. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер арх 2004;76(6):39–46. 14. Камышова Е.С., Кутырина И.М., Носиков В.В. и др. Ассоциация комплекса полиморфных маркеров генов ангиотензинпревращающего фермента,

У в а ж а е м ы е

синтетазы альдостерона и эндотелиальной синтетазы оксида азота с прогрессированием хронического гломерулонефрита. Тер арх 2004;76(9):16–20. 15. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. и др. Клинические и морфологические особенности волчаночного нефрита при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом. Тер арх 2006;78(5):21–31. 16. Козловская Н.Л., Шахнова Е.А., Кушнир В.В., Шилов Е.М. Низкомолекулярные гепарины в лечении АФСнефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. Тер арх 2004;76(9):35–40. 17. Корнев Б.М., Козловская Л.В., Фомин В.В. и др. IgA-нефропатия с нефротическим синдромом как внелегочное проявление саркоидоза. Клин мед 2005;(6):83–6. 18. Таранова М.В., Белокриницкая О.А., Козловская Л.В., Мухин Н.А. «Маски» подострого инфекционного эндокардита. Тер арх 1999;71(1):47–50. 19. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В.и др. Сердечно-сосудистые эффекты эритропоэтина у больных с консервативной стадией ХПН. Врач 2004;(10):57–9. 20. Дзитоева М.Ю., Милованов Ю.С., Шилов Е.М. и др. Кальцификация периферических артерий у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Тер арх 2005;77(6):50–4.

к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 8 г. можно оформить в любом отделении связи.

Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12294. 12

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Д И А Г НО С Т И К А О С Т Е О П ОР О З А П О З В ОНО Ч Н И К А ( С и с т е м ат и ч е с к и й о б з о р ) Л.П. Евстигнеева Контакты: Людмила Петровна Евстигнеева evstigneeva@okb1.ru Актуальность. Остеопороз – распространенная патология среди лиц старших возрастных групп. Переломы позвонков являются одним из наиболее тяжелых осложнений остеопороза, поскольку приводят к снижению качества жизни, инвалидности и повышенной смертности. Для улучшения прогноза у данной категории больных важны своевременное выявление, лечение, реабилитация и профилактика новых переломов. Цель исследования. Провести систематический поиск литературы для оценки методов диагностики остеопороза позвоночника. Материалы и методы. Был проведен поиск литературных источников в системе PubMed, а также зарубежных и отечественных рекомендаций, в которых имелись разделы, посвященные диагностике остеопороза позвоночника. Результаты и выводы. Денситометрия осевого скелета в настоящее время является наилучшим методом диагностики остеопороза и оценки риска переломов у женщин, однако остеопороз позвоночника, выявленный при денситометрии, бессимптомен. Наиболее достоверным признаком остеопороза позвоночника являются патологические переломы или деформации тел позвонков, выявленные при рентгенографии позвоночника. Клинические симптомы переломов позвонков имеют лишь относительную диагностическую ценность. Наиболее специфичными из них являются снижение роста, усиление грудного кифоза, уменьшение расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей. Наибольшую прогностическую ценность имеют не отдельные клинические симптомы, а их сочетание между собой и с факторами риска развития остеопороза. Ключевые слова: остеопороз, переломы позвонков, диагноз, симптомы DIAGNOSIS OF SPINAL OSTEOPOROSIS (A SYSTEMATIC REVIEW) L.P. Evstigneeva Urals State Medical Academy, Yekaterinburg Contact: Lyudmila Petrovna Evstigneeva evstigneeva@okb1.ru Summary Background: Osteoporosis is a common pathology in old age group subjects. Vertebral fractures are one of the most severe complications of osteoporosis since they lead to worse quality of life, disability, and higher death rates. To improve prognosis in this category of patients, it is important to timely detect, treat, and rehabilitate the patients, and prevent new fractures. Objective: to make a systematic search for the data available in the literature to assess diagnostic methods for spinal osteoporosis. Material and methods: references in the PubMed system, as well as foreign and Russian guidelines containing sections dealing with the diagnosis of spinal osteoporosis have been sought. Results and conclusion: Densitometry of the axial skeleton is currently the best method for diagnosing osteoporosis and assessing a risk of female fractures; however, spinal osteoporosis densitometrically detected is asymptomatic. Abnormal fractures or vertebral body deformities revealed at X-ray study of the vertebral column are the most valid sign of spinal osteoporosis. The clinical symptoms of vertebral fractures are of only relative diagnostic value. The most specific symptoms of them are delayed growth, progressive chest kyphosis, and a decreased distance between the costal margins and the iliac crests. Their concomitance symptoms and combination with risk factors of osteoporosis, rather than individual clinical symptoms, are of the most prognostic value. Key words: osteoporosis, vertebral fractures, diagnosis, symptoms Остеопороз (ОП) – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости в единице объема и нарушениями микроархитектоники костной ткани, приводящими к повышению хрупкости костей и высокому риску их переломов.

Клиническим проявлением ОП являются переломы, которые чаще наблюдаются в костях с низкой минеральной плотностью и случаются при минимальном уровне травмы [1]. Понятие «перелом при минимальной травме» включает в себя перелом, произо-

О б з о р ы

Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 шедший спонтанно или случившийся при кашле, чихании, резком движении или при падении с высоты не выше собственного роста человека, а также компрессионный перелом позвонка, обнаруженный на рентгенограмме независимо от его клинических проявлений [2]. Клиническая и социальная значимость ОП определяется переломами костей скелета, в том числе позвонков. Переломы позвонков при ОП приводят к снижению качества жизни, инвалидности, повышенной смертности и экономическим затратам общества [3–7]. Известно, что у каждой второй женщины 50 лет и старше в ее оставшейся жизни может случиться какой-либо перелом, и риск данного перелома увеличивается с возрастом. Что касается переломов позвонков, то они могут произойти у 25% женщин в возрасте 50 лет и старше [2]. Эпидемиологические исследования показали, что при переломах позвонков риск последующих переломов костей любых локализаций повышается в 2,8 раза [1, 8], а риск переломов позвонков – в 5,4 раза [2]. Вместе с тем в настоящее время существует целый спектр препаратов, доказавших свою эффективность в снижении риска переломов [9]. Однако диагностика остеопоротических переломов позвонков представляет определенные трудности, связанные с поздней обращаемостью больных и неоднозначностью клинических проявлений. В связи с этим выделение наиболее специфичных симптомов, знание и учет факторов риска, повышение настороженности врача будут способствовать более ранней диагностике и улучшению выявляемости пациентов с переломами позвонков, что при дальнейшем соответствующем лечении улучшит прогноз у данной категории больных. Цель исследования – провести систематический поиск литературы для оценки методов диагностики ОП позвоночника. Материалы и методы На первом этапе литературного поиска были отобраны 4 наиболее качественные зарубежные клинические рекомендации [1, 2, 10, 11], Российские клинические рекомендации по ОП [9] и рекомендации Международного общества клинической денситометрии (International Society of Clinical Densitometry) [12]. Поскольку вопросы денситометрии и рентгенологической диагностики были подробно изложены в указанных клинических рекомендациях и противоречий в изложенном материале не было, дополнительный поиск отдельных исследований в системе PubMed по данному разделу не проводился. В то же время вопросы клинической диагностики ОП не были освещены ни в одних из имеющихся клинических рекомендаций, в связи с чем был проведен полноценный поиск всех исследований, посвященных клинической диагностике ОП в системе PubMed (07.04.07) по ключевым словам «osteoporosis [MeSH] AND physical examination AND clinical signs AND symptoms». Огра-

ничений по времени публикации и языку не было. Дальнейший отбор источников для анализа проводился вручную и по ссылкам к статьям. Кроме того, был проведен дополнительный ручной поиск литературных источников по использованию количественной компьютерной томографии (ККТ), поскольку в имеющихся клинических рекомендациях этот вопрос был освещен недостаточно. Клинические рекомендации [1, 2, 9–12] разработаны на основе принципов доказательной медицины. Все исследования, отобранные для обзора, оценивались на методологическое качество. При оценке методологического качества учитывали наличие «золотого стандарта» диагностики (рентгенологически выявленные переломы позвонков), объем выборки и наличие независимой (слепой) оценки результатов. Исследования низкого методологического качества в обзор не включались. Диагностическое значение клинических симптомов представлено через специфичность, чувствительность, прогностическую ценность положительного результата, прогностическую ценность отрицательного результата и отношение правдоподобия (likelihood ratio, LR) для положительного (LR+) и отрицательного (LR-) результатов теста. LR+ показывает, во сколько раз вероятнее получить истинно-положительный результат, чем ложноположительный, в то время как LR- показывает, во сколько раз вероятнее получить ложноотрицательный результат, чем истинно-отрицательный. Тест считается неинформативным при LR, близком к 1. Различия в пре- и посттестовой вероятности оцениваются как значительные, т.е. тест высокоинформативен, если LR больше 10 и меньше 0,1; умеренно выраженные, если LR находится в пределах от 5 до 10 и от 0,1 до 0,2; незначительные (но иногда клинически важные) – при LR от 2 до 5 и от 0,5 до 0,2. LR от 0,5 до 2 указывает на небольшое (и редко имеющее клиническое значение) изменение претестовой вероятности и соответственно на бесполезность диагностического теста. Результаты В существующих клинических рекомендациях [9, 12] утверждается, что денситометрия центрального скелета (позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей) является стандартным методом диагностики остеопороза. В современной клинической практике индивидуальная минеральная плотность костной ткани (МПК) сравнивается с референтной базой данных. Наиболее приемлемым способом оценки МПК является оценка с использованием Т- и Z-критериев. Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин. Z-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста.

• задне/задний индекс (p/p1 или p/p2) – отношение задней высоты тела исследуемого позвонка к задним высотам двух вышележащих и двух нижележащих тел позвонков. Индекс тела позвонка менее 80% говорит об ОП деформации тела позвонка при исключении воспалительных и невоспалительных заболеваний позвоночника. Для ОП позвоночника характерны определенные деформации тел позвонков: • передняя клиновидная деформация – наибольшее уменьшение передней высоты, в меньшей степени средней высоты и неизмененная задняя высота тела позвонка; • задняя клиновидная деформация – наибольшее снижение задней высоты, в меньшей степени выраженности – средней высоты и небольшое снижение передней высоты или его отсутствие; • односторонняя вогнутая деформация тела позвонка (пролапс верхней или нижней опорной площадки внутрь тела позвонка) – уменьшена средняя высота и небольшое снижение передней и задней высоты или его отсутствие; • двояковогнутая деформация или деформация тела позвонка по типу «рыбьего» – значительное уменьшение средней высоты и небольшое снижение передней и задней высоты или его отсутствие; • компрессионная деформация – равномерное или неравномерное снижение всех высот тела позвонка. Деформация переднего края тела позвонка – изолированное снижение передней высоты при нормальных значениях средней и задней высоты для ОП позвоночника нехарактерна, а более свойственна остеохондрозу позвоночника. Все случаи выявленных переломов, являющихся следствием ОП, требуют определенной дифференциальной диагностики, поскольку не только первичный и вторичный ОП, но и другие заболевания сопровождаются сходными деформационными изменениями тел позвонков. Наибольшее значение среди них имеют остеомаляция, последствия старой травмы позвоночника, деформирующий спондилез, остеохондроз, болезнь Шойерманна – Мау, спондилиты, вторичные опухоли скелета и некоторые другие заболевания позвоночника, приводящие к кифотическому искривлению позвоночника и снижению роста пациентов. При ОП никогда не наблюдается деструктивных изменений или выраженных сужений межпозвонковых дисков. При однократном обследовании позвоночника в отдельных случаях нельзя точно оценить ту или иную деформацию, и требуется динамическое наблюдение [9]. В ряде случаев для диагностики ОП позвоночника используется ККТ. Ее преимуществами являются раздельное определение трабекулярной и кортикальной костной ткани, а также возможность выяв-

Определение ОП разработано ВОЗ для женщин в постменопаузе и основано на определении МПК по Т-критерию: • нормальными показателями МПК считаются значения Т-критерия до -1,0 стандартного отклонения от пиковой костной массы; • остеопения – Т-критерий от -1 до -2,5 стандартного отклонения; • ОП – Т-критерий -2,5 стандартного отклонения и ниже; • тяжелый ОП – Т-критерий -2,5 стандартного отклонения и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов. Для женщин в пременопаузе (от 20 лет до менопаузы) предпочтительнее использовать Z-, а не T-критерий и диагноз ОП ставят при сочетании низких показателей МПК с вторичными причинами ОП (например, терапия глюкокортикоидами, гипогонадизм, гиперпаратиреоз) или с факторами риска переломов. Диагноз ОП у женщин в фазе пременопаузы не должен базироваться только на денситометрических показателях. Для диагностики ОП у мужчин используются следующие подходы: • критерии ВОЗ не должны использоваться у мужчин до 50 лет; • у мужчин в возрасте 65 лет и старше необходимо использовать Т-критерий и диагноз остеопороза устанавливается при Т-критерии -2,5 стандартного отклонения и ниже; • в возрасте между 50 и 65 годами Т-критерий может использоваться и диагноз ОП может быть подтвержден при сочетании Т-критерия -2,5 и ниже и других факторов риска; • у мужчин любого возраста с вторичными причинами низкой МПК (например, терапия глюкокортикоидами, гипогонадизм, гиперпаратиреоз) диагноз ставится на основании клинических данных и подтверждается низкой МПК. Однако сама по себе низкая МПК не ассоциируется с конкретными клиническими симптомами [10]. Клиническую картину при ОП позвоночника определяют переломы или деформации позвонков, которые наиболее точно и объективно могут быть выявлены и оценены при рентгеноморфометрическом исследовании боковых рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника [13–17]. Морфометрический анализ тел позвонков состоит в измерении высоты тела позвонка: передней (а), средней (m) и задней (p) на боковой рентгенограмме и вычислении индексов тел позвонков: • передний/задний индекс (a/p) – отношение передней высоты тела позвонка к задней высоте; • средний/задний индекс (m/p) – отношение средней высоты тела позвонка к задней высоте;

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 ления остеопоротических переломов позвонков, недостатком – относительно высокая доза облучения и стоимость исследования. МПК оценивается в мг/см3. Переломы редко встречаются при значениях МПК выше 110 мг/см3 и очень часто – при МПК 60 мг/см3 [11, 18]. Вместе с тем проведение денситометрии, ККТ и рентгенографии позвоночника широкому кругу населения невозможно из-за ограниченности доступа к этим исследованиям, а также клинической и экономической нецелесообразности. В силу этих причин необходим предварительный учет клинических проявлений остеопоротических переломов позвонков и факторов риска их развития для выявления лиц с высокой вероятностью наличия переломов для последующего инструментального обследования и проведения лечения. Клинические проявления остеопороза позвоночника Боль в спине Переломы позвонков при ОП могут проявляться болью в спине, хотя часть переломов может быть малосимптомной и выявляться только на рентгенограммах позвоночника [19]. Выделяют острое и хроническое начало болевого синдрома [10, цит. по 20]. В момент перелома позвонка возникает сильная боль, которая может иррадиировать в грудную клетку, брюшную полость, бедро и резко усиливается при минимальных движениях. Острая боль сохраняется в течение нескольких недель, затем стихает в течение 2–3 мес [21]. При множественных компрессионных переломах позвонков хроническая умеренная или слабая боль может персистировать вследствие механического сдавления связок, мышц и мест их прикрепления, вторичного спондилоартроза (последствия перелома). Кроме того, боль в спине может являться следствием усиления поясничного лордоза, компенсирующего грудной кифоз. Хроническая боль также может быть обусловлена давлением ребер на гребни подвздошных костей при снижении высоты позвоночника и усилении кифоза (цит. по [20]). Особенности хронического болевого синдрома проанализированы в исследовании [22] при сравнении пациентов с переломами позвонков грудного или поясничного отделов позвоночника с пациентами, имеющими боль в нижней части спины (БНЧС), обусловленную иными, чем ОП, причинами. Авторы не нашли значимых различий в частоте, характере и интенсивности боли между пациентами с остеопоротическими переломами позвонков и пациентами с БНЧС. Большинство пациентов в каждой группе оценили боль как глубокую и костную. Вместе с тем выявлены некоторые особенности болевого синдрома. Так, острое начало боли в спине чаще наблюдалось при переломах позвонков (73%), чем при боли в спине из-за других причин (21%; р<0,001). Боль в поясничном отделе позвоночника у пациентов с остео-

поротическими переломами позвонков наиболее часто сочеталась с болью в грудном отделе позвоночника, в то время как при БНЧС – с болью в шейном отделе. Связь боли с физической активностью чаще наблюдалась у пациентов с ОП (57%), чем у пациентов с БНЧС (29%; р<0,002). Уменьшение боли в положении лежа несколько чаще наблюдалось при ОП (84%), чем при БНЧС (63%; р=0,021) [22]. Таким образом, несмотря на некоторые особенности болевого синдрома при остеопоротических переломах позвонков, боль в спине остается относительно неспецифичным симптомом при данном заболевании. Дополнительное диагностическое значение может иметь оценка динамики болевого синдрома. В проспективном двухгодичном исследовании женщин в постменопаузе показано, что появление «новой» или усиление хронической боли увеличивает вероятность обнаружения перелома позвонка в 4 раза [23]. При физикальном исследовании можно выявить снижение роста, увеличение грудного кифоза, уменьшение расстояния между ребрами и гребнями подвздошных костей, увеличение расстояния между ростом и размахом рук, а также функциональные ограничения. Диагностическое исследование отдельных клинических симптомов представлено ниже. Снижение роста В Канадских рекомендациях сказано, что ОП следует подозревать, если рост снизился более чем на 2,5 см за год или на 4 см за жизнь [1]. Анализ всех отобранных для обзора исследований показал закономерное снижение роста при переломах позвонков как по сравнению с ростом в 25 лет, так и за определенный период наблюдения. Снижение роста по сравнению с ростом в 25 лет изучалось в нескольких исследованиях, представленных ниже. В популяционной выборке 13 732 женщин выявлена ассоциация переломов позвонков со снижением роста более чем на 4 см (отношение шансов – OШ – 2,8) [24]. В другом исследовании [25] снижение роста на 4 см не показало себя как хороший предиктор переломов позвонков (специфичность 60%, LR+ 1,3), и только при большем снижении роста увеличивалась вероятность их обнаружения (при снижении роста на 6 и на 8 см специфичность составила 94 и 98%, LR+ 2,8 и LR+ 9,8 соответственно). Авторы этого исследования предлагают направлять пациента на рентгенографию позвоночника в случае снижения роста на 6 см и более. Достоверное снижение роста у лиц с переломами позвонков в сравнении с пациентами без переломов показано также в двух других исследованиях как у женщин (на 5,6±2,7 см) [22], так и у мужчин (на 4,06±0,56 см) изучаемых выборок [26]. Снижение роста за 1–3 года наблюдения оценено в нескольких проспективных исследованиях. J. Krege и соавт. [23] показали, что у пациентов с переломами позвонков за 2 года наблюдения снижение

роста составило 1,2±18,2 см, в то время как у пациентов без переломов рост снизился на 0,29±10,0 см. В данной работе выведена формула расчета посттестовой вероятности переломов позвонков, согласно которой снижение роста за 2 года на 2 см и более повышает вероятность выявления перелома позвонка в 3 раза. В другом проспективном исследовании, продолжавшемся три года, показано, что 61,5% женщин с переломами позвонков имели снижение роста более чем на 1 см [27]. Однако у женщин без переломов позвонков рост также снизился, и у 93% из них это снижение составило до 2 см. Все это характеризует данный тест как не очень точный. Если за маркер остеопоротических переломов принять снижение роста на 2 см, то чувствительность составляет 35,5%, специфичность 93,6%. Если за данный показатель принять 4 см, то повышается специфичность теста (98,3%) за счет снижения его чувствительности (11,5%). Однако несмотря на относительно низкую точность теста в исследовании была выявлена закономерность, согласно которой вероятность переломов позвонков была тем больше, чем больше снижался рост. Так, при снижении роста на 1 см и менее ОШ составило 1,8, при снижении роста более чем на 4 см – 20,6. При интерпретации показателей снижения роста у конкретного пациента следует также учитывать точность и воспроизводимость самой методики измерения роста. Показано, что рост человека может меняться в течение суток. Выявлено снижение роста у женщин во второй половине дня по сравнению с ростом в утренние часы на 6,1 мм и повышение роста на 5,4 мм после отдыха в положении лежа [28]. Таким образом, во всех исследованиях показано, что переломы позвонков сопровождаются снижением роста. Однако диагностическая ценность данного симптома является не очень высокой. Тем не менее снижение роста на 2 см и более за 1–3 года наблюдения позволяет предположить перелом позвонка, произошедший за данный период времени. При более значительном снижении роста за данный период времени увеличивается прогностическая ценность положительного результата теста. Снижение роста на 4 см в сравнении с ростом в 25 лет является поводом заподозрить остеопоротические переломы позвонков. Для решения вопроса о проведении рентгенографии таким пациентам следует также учитывать другие проявления ОП и факторы риска его развития. При снижении роста на 6 см и более по сравнению с ростом в 25 лет рентгенография показана всем пациентам. Изменение осанки При остеопоротических переломах позвонков наблюдается несколько разновидностей измененной осанки [29]: увеличенный грудной кифоз и нормальный поясничный лордоз; увеличенный грудной

кифоз и компенсаторное увеличение лордоза в поясничном отделе; кифоз в грудном и поясничном отделах позвоночника в виде дуги; появление кифоза в поясничном отделе при прямом грудном отделе позвоночника. В связи с тем что наиболее часто при переломах позвонков наблюдается усиление грудного кифоза, именно это нарушение осанки изучалось в большинстве исследований. B. Ettinger и соавт. [30] выявили обратную связь между увеличением кифоза и МПК. Выраженность грудного кифоза оказалась специфичным признаком ОП позвоночника, но чувствительность теста была низкой (LR+ =3,1; LR- =0,8). В другом исследовании изучался индекс кифоза у женщин 70–82 лет [31]. При этом выраженность кифоза обозначалась тремя степенями. При кифозе III степени чувствительность составила 63%, специфичность – 72% (LR+ =2,25). При увеличении грудного кифоза росла вероятность выявления передних клиновидных деформаций позвонков в грудном отделе. Таким образом, несмотря на то что подчеркнутый грудной кифоз не всегда соответствует переломам позвонков в грудном отделе, при его выраженном увеличении наличие переломов позвонков высоковероятно. Российская ассоциация по ОП рекомендует при усилении грудного кифоза направлять пациента на рентгенографию позвоночника для выявления переломов позвонков [9]. Уменьшение расстояния между ребрами и гребнями подвздошных костей Переломы поясничных позвонков ведут к укорочению поясничного отдела позвоночника и уменьшению расстояния между гребнями подвздошных костей и реберными дугами. Если за маркер переломов принять уменьшение этого расстояния до ширины двух пальцев, чувствительность метода составит 88%, специфичность 46% (LR+ =3,8, LR- =0,6). Специфичность теста растет с уменьшением этого расстояния. Так, при соприкосновении ребер с гребнями подвздошных костей вероятность выявления переломов позвонков в поясничном отделе позвоночника становится очень высокой (LR+ =11,5) [32]. Достоверное снижение данного расстояния у пациентов с переломами позвонков (1,8±1,3 см) по сравнению с контролем (3,1±1,3 см) показано также в исследовании [22]. Таким образом, измерение расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей имеет определенную ценность в выявлении переломов позвонков в поясничном отделе. Увеличение расстояния от стены до затылка Увеличение грудного кифоза приводит к тому, что при измерении роста в стандартном положении (пациент стоит, касаясь стены пятками, ягодицами и спиной, голова устанавливается так, что нижний

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 край глазницы и верхний край козелка ушной раковины находятся в одной горизонтальной плоскости), затылок не касается стены. При этом если угол грудного кифоза более 43° и расстояние стена – затылок более 7 см, то вероятность переломов грудных позвонков очень высокая. Прогностическая ценность теста снижается при уменьшении этого расстояния: чувствительность 60%, специфичность 87% (LR+ =4,6, LR- =0,5; цит. по [33]). В другом исследовании также получены данные об увеличении расстояния от затылка до стены (4,9±3,2 см) у лиц с переломами позвонков при сравнении с лицами контрольной группы [22]. Вместе с тем при обследовании выборки 60 пожилых женщин не выявлено связи между расстоянием «стена – затылок» и переломами позвонков [34]. Представленные данные свидетельствуют о достаточно высокой специфичности теста при большом расстоянии «стена – затылок», однако при отрицательном значении теста (пациент касается стены затылком) вероятность пропустить переломы грудных позвонков остается высокой. Разница между размахом рук и ростом Предположение об увеличении разницы между размахом рук и ростом вследствие укорочения туловища при переломах позвонков (в норме эти расстояния приблизительно равны) побудило некоторых исследователей оценить данный симптом. R. Versluis и соавт. [35] определили разницу «размах рук – рост» у женщин от 55 до 59 лет в 1,4 см, в то время как в возрасте от 80 до 84 лет она составляла 3,2 см. Однако даже при увеличении этой разницы до 5 см отношение правдоподобия было низким (LR+ =1,6 и LR- =0,8). Следовательно, разница между размахом рук и ростом не может прогнозировать переломы позвонков. Похожие результаты получены другими исследователями: не выявлено ассоциации между разницей «размах рук – рост» и переломами позвонков (LR+ =1,0, LR- =1,0 для мужчин и LR+ =0,9, LR- =1,1 для женщин) [36]. Таким образом, разница между размахом рук и ростом не показала своего диагностического значения в выявлении переломов позвонков. Функциональные ограничения Функциональные ограничения оценены в двух исследованиях «случай – контроль». В первом из них показано увеличение времени, требуемого для принятия положения стоя из лежачего положения для пациентов с переломами позвонков (5,1±3,4 с), в то время как пациенты с БНЧС, но без переломов позвонков выполняли этот тест быстрее (2,7±3,3 с; р<0,0002). Пациенты с переломами позвонков также не могли сесть из положения лежа без помощи рук чаще, чем пациенты с болью в спине из-за других, чем ОП, причин (51 и 25% соответственно; р=0,002) [22]. В другом исследовании оценивали функцио-

нальные ограничения у женщин с переломами позвонков по сравнению с контролем (в обеих группах были исключены пациенты с дегенеративными изменениями дисков и спондилоартрозом) [37]. Время ходьбы на 3 м и обратно в группе женщин с переломами позвонков было достоверно больше (13,8±7,3 с), чем в контроле (10,1±4,1 с). Таким образом, результаты исследований показывают, что переломы позвонков ассоциируются с некоторыми функциональными ограничениями, хотя диагностическое значение данных симптомов в исследованиях не оценивалось. Из других клинических проявлений ОП позвоночника описано появление неврологического дефицита после остеопоротических переломов позвонков, хотя данные симптомы встречаются крайне редко [38]. Помимо результатов исследований, оценивающих диагностическое значение отдельных симптомов, интерес представляют исследования, оценивающие прогностическое значение совокупности симптомов для выявления переломов позвонков. Факторы риска переломов позвонков J. Tobias и соавт. [39] изучали факторы риска переломов позвонков в одномоментном исследовании женщин старших возрастных групп. По их данным, комбинация четырех факторов (снижение роста по сравнению с ростом в 25 лет, внепозвоночные переломы в прошлом, боль в спине в течение последнего года и возраст) показала относительно слабую диагностическую ценность для выявления перелома одного и более позвонка. В то же время сочетание других четырех факторов (снижение роста по сравнению с ростом в 25 лет, внепозвоночные переломы в прошлом, уменьшение расстояния между ребрами и гребнями подвздошных костей, интенсивность боли) хорошо предсказывает наличие множественных (2 и более) переломов позвонков. При этом диагностическая ценность несколько увеличивается, если принимать во внимание показатели МПК. Диагностическая значимость шести факторов (возраст, интенсивность боли в спине, локализация боли в грудном отделе позвоночника, острое начало боли, снижение роста, наличие внепозвоночных нетравматических переломов в прошлом) показана в исследовании [40]. Таким образом, комбинация клинических факторов позволяет с высокой вероятностью предсказать множественные переломы позвонков, подобно исследованию глюкозы крови для выявления сахарного диабета. Из других факторов риска переломов позвонков (проспективное исследование 3426 женщин в менопаузе) выделены следующие: масса тела менее 57 кг (ОШ 1,57; 95% ДИ от 1,04 до 2,37) и курение (ОШ 1,95; 95% ДИ от 1,20 до 3,18) [41]. Таким образом, не выявлено какого-либо отдельного высокоспецифичного и одновременно чувствительного клинического симптома остеопо-

ротических переломов позвонков. Наиболее специфичные симптомы, связанные с изменением осанки и снижением роста, имеют высокую предсказательную ценность только при их выраженных изменениях. Наибольшее диагностическое значение имеют учет совокупности симптомов, выявленных при клиническом обследовании пациента, и оценка факторов риска, а также показатели МПК. Основное значение в выявлении остеопоротических переломов позвонков отводится рентгенографии позвоночника. Опубликованы результаты лечения женщин, включенных в рандомизированные клинические испытания на основании множественных переломов позвонков без данных денситометрического исследования. Отмечено статистически значимое снижение частоты переломов позвоночника и внепозвоночных переломов за 3 года лечения [11, 42, 43]. В связи с этим пациентов с переломами позвонков в результате минимальной травмы рекомендовано рассматривать как пациентов с ОП даже в том случае, если значения МПК не соответствуют критериям ОП [1]. В Российских рекомендациях утверждается, что при наличии остеопоротических переломов позвонков на рентгенограммах позвоночника денситометрию проводить не обязательно, поскольку пациент с переломами позвонков должен рассматриваться как кандидат на лечение независимо от показателей МПК [9]. Заключение Денситометрия. Денситометрия осевого скелета в настоящее время является наилучшим методом диагностики ОП и оценки риска переломов у женщин.

Низкая МПК, а также возраст пациента и другие факторы риска ОП являются основными факторами, предопределяющими наличие заболевания (уровень доказательности А). Рентгенологическая диагностика. Наиболее достоверным признаком ОП позвоночника являются патологические переломы или деформации тел позвонков, выявленные при рентгенографии позвоночника (уровень доказательности В). Пациентов с переломами позвонков при минимальной травме надо рассматривать как больных с ОП даже в том случае, если значения МПК не свидетельствуют об ОП (уровень доказательности А). Клиническая диагностика. Клинические симптомы переломов позвонков имеют лишь относительную диагностическую ценность. Боль в спине является неспецифичным симптомом. Тем не менее переломы позвонков у лиц с факторами риска ОП следует подозревать при впервые возникшей боли в спине или при изменении характера хронической боли. Наиболее специфичными симптомами переломов позвонков являются снижение роста, усиление грудного кифоза, уменьшение расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей. Наибольшую прогностическую ценность имеют не отдельные клинические симптомы, а их сочетание между собой и с факторами риска развития ОП. Помимо клинических проявлений следует учитывать возраст, интенсивность боли в спине и наличие внепозвоночных переломов в прошлом (уровень доказательности В).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002;167(10 Suppl):S1–34. 2. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 5rd edition, July 2006. Available from: http://www.icsi.org 3. Hall S.E., Criddle R.A., Comito T.L., Prince R.L. A case-contol study of quality of life and functional impairment in women with long-standing vertebral osteoporotic fracture. Osteoporos Int 1999;9:508–15. 4. Oleksik A., Lips P., Dawson A. et al. Health-Related quality of life in postmenopausal women with low BMD with or without prevalent vertebral fractures. J Bone Miner Res 2000;15(7):1384–92. 5. Cooper C., Atkinson E.J., Jacobsen S.J. Population-based study of survival after osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1993;137(9):1001–5. 6. Ismail A.A., O'Neill T.W., Cooper С. et al. Mortality associated with vertebral

deformities men and women: results from European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos Int 1998;8:291–7. 7. Kado D.M., Browner W.S., Palermo L. et al. Vertebral fractures and mortality in older women: a prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arch Intern Med 1999;159(11):1215–20. 8. Melton L.J. 3rd, Atkinson E.J., Cooper C. et al. Vertebral fractures predict subsequent fractures. Osteoporos Int 1999;10(3):214–21. 9. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. Под ред. Л.И. Беневоленской и О.М. Лесняк. М., ГЭОТАР-МЕДИА; 2005. 10. Hodgson S.F., Watts N.B., Bilezikian J.P. et al. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003. Endocr Pract 2003;9(6):544–64. 11. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) # 71: Management of

osteoporosis: a national clinical guideline, June 2003. Available from: http://www.sign.ac.uk 12. Leib E.S.,Lewiecki E.M., Binkley N. et al. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin Densitom 2004;7(1):1–6. 13. Ferrar L., Jiang G., Eastell R. Longitudinal evaluation of morphometric X-ray absorptiometry for identification of vertebral deformities. Osteoporos Int 2001;12(8):661–71. 14. Genant H.K., Wu C.Y., van Kuijk C., Nevitt M.C. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Miner Res 1993;8:1137–48. 15. Genant H.K., Jergas M. Assessment of prevalent and incident vertebral fractures in osteoporosis research. Osteoporos Int 2003;14(Suppl 3):S43–55. 16. Grigoryan M., Guermazi A., Roemer F.W. et al. Recognizing and reporting osteoporotic vertebral fractures. Eur Spine J 2003;12(Suppl 2):S104–12. 17. Rea J.A., Chen M.B., Li J. et al. Vertebral morphometry: a comparison of

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 long-term precision of morphometric X-ray absorptiometry and morphometric radiography normal and osteoporotic subjects. Osteoporos Int 2001;12(2):158–66. 18. Чернова Т.О. Методы неинвазивной количественной оценки минеральной плотности костной ткани. Остеопороз и остеопатии 2002;(2):31–7. 19. Cooper C., Atkinson E.J., O'Fallon W.M. et al. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester. J Bone Miner Res 1992;7(2):221–7. 20. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей. М., Издатель Мокеев; 2000. 21. Lukert B.P. Vertebral compression fractures: how to manage pain, avoid disability. Geriatrics 1994;49(2):22–6. 22. Leidig-Bruckner G., Minne H.W., Schlaich C. et al. Clinical grading of spinal osteoporosis: quality of life components and spinal deformity in women with chronic low back pain and women with vertebral osteoporosis. J Bone Miner Res 1997;12(4):663–75. 23. Krege J.H., Siminoski K., Adachi J.D. et al. A simple method for determining the probability a new vertebral fracture is present in postmenopausal women with osteoporosis. Osteoporos Int 2006;17(3):379–86. 24. Vogt T.M., Ross P.D., Palermo L. et al. Vertebral fracture prevalence among women screening for the Fracture Intervention Trial and a simple clinical tool to screen for undiagnosed vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Mayo Clin Proc 2000;75:888–96. 25. Siminoski K., Warshawski R.S., Jen H., Lee K. The accuracy of historical height loss for the detection of vertebral fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2006;17(2):290–6.

26. Scane A.C., Francis R.M., Sutcliffe A.M. et al. Case-control study of the pathogenesis and sequelae of symptomatic vertebral fractures in men. Osteoporos Int 1999;9(1):91–7. 27. Siminoski K., Jiang G., Adachi J.D. et al. Accuracy of height loss during prospective monitoring for detection of incident vertebral fractures. Osteoporos Int 2005;16(4):403–10. 28. Coles R.J., Clements D.G., Evans W.D. Measurement of height: practical considerations for the study of osteoporosis. Osteoporos Int 1994;4(6):353–6. 29. Miyakoshi N., Itoi E., Kobayashi M., Kodama H. Impact of postural deformities and spinal mobility on quality of life in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2003;14(12):1007–12. 30. Ettinger B., Black D.M., Palermo L. et al. Kyphosis in older women and its relation to back pain, disability and osteopenia: the study of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 1994;4:55–60. 31. Prince R.L., Devine A., Dick I.M. The clinical utility of measured kyphosis as a predictor of the presence of vertebral deformities. Osteoporos Int 2007;18(5):621–7. 32. Siminoski K., Warshawski R.S., Jen H., Lee K. Accuracy of physical examination using the rib-pelvis distance for detection of lumbar vertebral fractures. Am J Med 2003;115(3):233–6. 33. Green A.D., Colon-Emeric C.S., Bastian L. et al. Does this woman have osteoporosis? JAMA 2004;292(23):2890–900. 34. Balzini L., Vannucchi L., Benvenuti F. et al. Clinical characteristics of flexed posture in elderly women. J Am Geriatr Soc 2003;51:1419–26. 35. Versluis R.G., Petri H., van de Ven C.M. et al. Usefulness of armspan and height comparison in detecting vertebral deformi-

ties in women. Osteoporos Int 1999;9:129–33. 36. Wang X.F., Duan Y., Henry M. et al. Body segment lengths and arm span in healthy men and women and patients with vertebral fractures. Osteoporos Int 2004;15:43–8. 37. Hall S.E., Criddle R.A., Comito T.L., Prince R.L. A case-control study of quality of life and functional impairment in women with long-standing vertebral osteoporotic fracture. Osteoporos Int 1999;9(6):508–15. 38. Ito Y., Hasegawa Y., Toda K., Nakahara S. Pathogenesis and diagnosis of delayed vertebral collapse resulting from osteoporotic spinal fracture. Spine J 2002;2(2):101–6. 39. Tobias J.H., Hutchinson A.P., Hunt L.P. et al. Use of clinical risk factors to identify postmenopausal women with vertebral fractures Osteoporos Int 2007;18(1):35–43. 40. Roux C., Priol G., Fechtenbaum J. et al. A clinical tool to determine the necessity of spine radiography in postmenopausal women with osteoporosis presenting with back pain. Ann Rheum Dis 2007;66(1):81–5. 41. Bensen R., Adachi J.D., Papaioannou A. et al. Evaluation of easily measured risk factors in the prediction of osteoporotic fractures. BMC Musculoskelet Disord 2005;6:47. 42. Harris S.T., Watts N.B., Genant H.K. et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and on nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282(14):1344–52. 43. Reginster J., Minne H.W., Sorensen O.H. et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2000;11(1):83–91.

Ув а ж а е м ы е ч и тател и ! Приглашаем вас посетить сайт нашего издательства www.abvgrp.ru. На сайте — архив журнала «КЛИНИЦИСТ», подписка, новости, а также полная информация о других журналах и книгах издательства.

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Н А Р У Ш Е Н И Е У ГЛ Е В О Д НОГО О Б М Е Н А У Б ОЛ Ь Н Ы Х С О С Т Р Ы М И Ш Е М И Ч ЕС К И М И Н С УЛ ЬТОМ П.Р. Камчатнов1, А.В. Чугунов1, Д.А. Бассэ1, Н.А. Михайлова1, Х.Я. Умарова1, И.В. Семенова2, Л.А. Чугунова2 ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва 2 ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

CARBOHYDRATE METABOLIC DISTURBANCES IN PATIENTS WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE P.R. Kamchatnov1, A.V. Chugunov1, D.A. Basse1, N.A. Mikhailova1, Kh.Ya. Umarova1, I.V. Semenova2, L. A. Chugunova2 1 Russian State Medical University, Moscow 2 Endocrinology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies, Moscow Contact: Pavel Rudolfovich Kamchatnov skamp@inbox.ru Summary Objective: to study the impact of hyperglycemia on the outcome of acute ischemic stroke. Subjects and methods. The study covered 287 patients (198 males and 89 females) aged 46 to 78 years (mean age 60.2±9.4 years). Mortality rates and the degree of disability were estimated in relation to the presence of type 2 diabetes mellitus (DM-2) and the blood level of glucose. Results. The concentration of glucose in the first 24 hours proved to be significantly higher in early death patients than in survivors (9.8±0.6 mmol/l versus 5.7±0.4 mmol/l; p<0.01). Blood glucose levels were higher in deceased patients on the third (9.1±0.4 mmol/l and 5.6±0.4 mmol/l; p<0.05) and fifth (9.3±0.4 mmol/l and 5.5±0.5 mmol/l, respectively; p<0.01) days of stroke; there was an association of the level of glucose with the onset of death (r = 0.37; p < 0.01). Cerebral lacunar strokes were more common in patients with baseline fasting glucose levels of ≥ 7 mmol/l (36.1 and 22.5%, respectively; p < 0.05). There was an association of DM-2 with the development of cerebral lacunar infarction (r = 0.76; p < 0.01). Conclusion. By taking into account the association of hyperglycemia and the outcome of stroke, it is necessary to correct glucose levels in due time and it is inexpedient to administer glucose solutions to patients. Key words: ischemic stroke, hyperglycemia, outcomes ентов [1]. Одним из важных факторов риска развития ишемического инсульта (ИИ) является сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа), наличие которого повышает риск развития ИИ в 4 и более раз, что

Введение Инсульт – одно из наиболее тяжелых заболеваний, характеризующихся высокой смертностью и часто приводящих к стойкой инвалидизации паци-

О р и г и н а л ь н о е

Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов skamp@inbox.ru Цель. Изучить влияние гипергликемии на исход острого ишемического инсульта. Материалы и методы. В исследование включены 287 больных (198 мужчин и 89 женщин) в возрасте от 46 до 78 лет (средний возраст – 60,2±9,4 года). Оценивали летальность и степень инвалидизации в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа и уровня глюкозы крови. Результаты. Концентрация глюкозы в крови оказалась достоверно выше у больных при наступлении летального исхода, чем у выживших пациентов. В первые сутки она составила 9,8±0,6 ммоль/л и 5,7±0,4 ммоль/л, p<0,01; на 3-и – 9,1±0,4 ммоль/л и 5,6±0,4 ммоль/л, p<0,05 и 5-е сутки – 9,3±0,4 ммоль/л и 5,5±0,5 ммоль/л, p<0,01. Установлена взаимосвязь между уровнем глюкозы и наступлением летального исхода (r=0,37; p<0,01). У больных с исходной гликемией натощак ≥ 7 ммоль/л чаще встречались лакунарные инсульты (36,1 и 22,5% соответственно; p<0,05). Наличие сахарного диабета 2-го типа ассоциировано с развитием лакунарного инфаркта мозга (r=0,76; p<0,01). Заключение. Учитывая связь гипергликемии и исхода инсульта, необходима своевременная коррекция уровня глюкозы; введение больным растворов глюкозы нецелесообразно. Ключевые слова: ишемический инсульт, гипергликемия, исходы

и с с л е д о в а н и е

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 приводит к проявлению цереброваскулярной патологии уже в раннем возрасте [2, 3, 4]. Основной причиной цереброваскулярных расстройств при СД 2-го типа является его тесная патогенетическая связь с артериальной гипертензией, развитием раннего и распространенного стенозирующего атеросклероза, в том числе и церебральных артерий, поражением микрососудистого русла, нарушениями в системе коагуляции [5, 6]. Результаты проспективного исследования дают основание полагать, что наличие СД 2-го типа ассоциировано с повышением риска развития лакунарных и атеротромботических инсультов (но не кардиоэмболических) [7]. Риск развития ИИ резко возрастает при одновременном существовании нескольких факторов риска, что особенно характерно для СД 2-го типа. Так, например, у лиц с СД 2-го типа и каротидным стенозом риск развития инсульта в первые 2 года наблюдения увеличивается в 6 раз по сравнению с больными без стенозирующего атеросклероза в сонных артериях [8]. Имеются данные о том, что у больных СД 2-го типа инсульт протекает тяжелее, что заключается в более высоком уровне летальности и тяжелой инвалидизации [9]. Функциональный исход инсульта, а также вероятность развития повторных случаев острой церебральной ишемии в этой ситуации в значительной степени определяется его патогенетическим подтипом и характером поражения сосудистой системы мозга (стеноз магистральной артерии, микроангиопатия и пр.). Важно, что, несмотря на хорошо установленную связь СД 2-го типа с более тяжелым течением мозгового инсульта, убедительных данных о влиянии гипергликемии в раннем периоде инсульта на его отдаленные исходы не получено [10]. В определенной степени это может быть связано с неоднородностью механизмов развития ИИ у больных с СД 2-го типа, различной представленностью факторов риска и, соответственно, неодинаковой степенью риска развития повторного инсульта. С целью оценки влияния гипергликемии на исход острого ИИ было проведено настоящее исследование. Материалы и методы В исследование были включены 287 больных (198 мужчин и 89 женщин) в возрасте от 46 до 78 лет (средний возраст – 60,2±9,4 года) с ИИ, поступивших в неврологический стационар в период с 2005 по 2007 г. Критерии включения в исследование: наличие острого ИИ, подтвержденного методами нейровизуализации (КТ/МРТ) или патологоанатомически; госпитализация в неврологический стационар в течение 24 ч от момента развития заболевания. В исследование не включались пациенты с первичным геморрагическим характером нарушения мозгового кровообращения, госпитализацией в сроки более 24 ч

от момента наступления инсульта, травматическими, воспалительными поражениями головного мозга, его новообразованиями. Состояние кровотока по экстра- и интракраниальным артериям оценивали при помощи ультразвуковой допплерографии. Локализация и размеры очага инсульта определяли по результатам КТ или МРТ и классифицировали в соответствии с рекомендациями OCSP [11]. Патогенетический подтип инсульта определялся на основании критериев TOAST [12]. Выраженность неврологического дефицита оценивали количественно в соответствии с Европейской шкалой инсульта (ЕШИ). СД 2-го типа был диагностирован на основании анамнеза, представленной медицинской документации, включающей сведения о приеме пероральных сахароснижающих препаратов или инсулинотерапии. Если за срок пребывания в стационаре (при отсутствии документированных сведений о СД 2-го типа) повторные исследования уровня глюкозы плазмы венозной крови натощак составляли ≥ 7 ммоль/л, состояние расценивалось как впервые выявленный СД 2-го типа [13]. Уровень глюкозы в плазме венозной крови определяли натощак в 1-е сутки заболевания, в последующем – на 3-и и 5-е сутки инсульта. При проведении инсулинотерапии исследование глюкозы крови осуществлялось несколько раз в день для достижения и поддержания стойкой нормогликемиии. Полученные результаты обработаны статистически при помощи программы SPSS 10.2 и представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты Среди обследованных пациентов у 219 развился каротидный инсульт (у 116 – в системе правой и у 103 – левой внутренней сонной артерии), у 68 имелся инсульт в вертебрально-базилярной системе, у 84 на момент госпитализации был диагностирован СД 2-го типа. На протяжении 3 нед от момента развития инсульта умерли 56 больных (19,5%). Причина наступления летального исхода – отек головного мозга, связанный с обширным инфарктом, а также инфекционные (в первую очередь – бронхолегочные) осложнения. Была установлена связь концентрации глюкозы в сыворотке крови и выраженности неврологического дефицита (в соответствии с ЕШИ) как в острейшем периоде инсульта, так и в последующем. Оказалось, что при исследовании в 1-е сутки заболевания наиболее выраженный неврологический дефицит (минимальные значения по ЕШИ) был зарегистрирован у больных с наиболее высоким уровнем глюкозы натощак в 1-е сутки госпитализации (r=-0,43; p<0,001).

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 Таблица 1.

Основные характеристики обследованных больных

Показатель

Гл и к е м и я п л а з м ы в е н о з н о й к р о в и н а т о щ а к ≥ 7 ммоль/л (n=83) < 7 ммоль/л (n=204)

Мужчины/женщины, n (%)

56 (67,5%)/27 (32,5%)

142 (69,6 %)/62 (30,1%)

56,9±9,6

62,5±8,9

Артериальная гипертензия, n (%)

78 (94,0%)

178 (87,3%)

Курение, n (%)

51 (61,4%)

107 (52,5%)

ИБС, n (%)

36 (43,4%)

97 (47,1%)

34/28

82/75

21 (25,3%)

47 (23,1%)

Возраст, годы

Каротидный инсульт*, n Вертебрально-базилярный инсульт, n (%) * Правая каротидная система/левая каротидная система.

Подтип инсульта, n (%)

Гл и к е м и я п л а з м ы в е н о з н о й к р о в и н а т о щ а к ≥ 7 ммоль/л (n=83) < 7 ммоль/л (n=204)

Лакунарный

30 (36,1 %)

46 (22,5 %)*

Кардиоэмболический

6 (7,2 %)

23 (11,2 %)

Атеротромботический

28 (33,7 %)

81 (39,7 %)

Сочетанный

19 (22,9 %)

54 (26,4 %)

* Отличия между группами статистически значимы (p<0,05).

выделены две группы больных (табл. 1). В первую группу вошли 83 пациента с содержанием глюкозы в плазме венозной крови ≥ 7 ммоль/л (это значение выбрано как диагностический критерий СД 2-го типа [13]), во вторую группу – 204 пациента с уровнем глюкозы ниже указанного значения. Группы оказались сопоставимы между собой по возрасту, полу, наличию основных факторов сердечно-сосудистого риска. Отсутствовали достоверные отличия между группами в отношении локализации очага поражения в правой или левой каротидных или вертебрально-базилярной системах. Среди больных первой группы у 63 (75,9%) ранее был диагностирован СД 2-го типа, у 7 (8,4%) во время настоящей госпитализации имела место стойкая гипергликемия, позволившая констатировать впервые выявленный СД 2-го типа, и у 13 пациентов гипергликемия носила транзиторный характер (15,7%). Среди больных второй группы СД 2-го типа имел место в 21 случае (10,3%). При анализе патогенетического подтипа ИИ в обеих группах оказалось, что среди больных с гликемией натощак ≥ 7 ммоль/л в 1-е сутки инсульта значительно чаще встречались лакунарные инсульты, обусловленные поражением церебральных артерий мелкого калибра (36,1 и 22,5% соответственно; p<0,05) (табл. 2). Была обнаружена связь между развитием лакунарного подтипа инсульта и наличием предшествующего СД (r=0,756; p<0,01),

Указанная тенденция сохранялась и в последующем: наиболее острый неврологический дефицит при исследовании на 21-е сутки наблюдался у тех пациентов, у которых на момент поступления в клинику были выявлены более высокие значения содержания глюкозы крови натощак (r=-0,29; p<0,05). Следует отметить, что связь между содержанием глюкозы крови на 3-и и 5-е сутки заболевания и выраженностью неврологического дефицита при поступлении в клинику и на 21-е сутки инсульта не носила достоверного характера. При анализе связи уровня глюкозы и функционального исхода инсульта было установлено, что у больных, умерших на протяжении 3 нед от момента развития инсульта, уровень глюкозы плазмы венозной крови натощак в 1-е сутки оказался достоверно выше, чем у выживших пациентов (9,8±0,6 ммоль/л и 5,7±0,4 ммоль/л; p<0,01). Сходным образом содержание глюкозы крови натощак оказалось достоверно выше у умерших больных при исследовании на 3-и (9,1±0,4 ммоль/л и 5,6±0,4 ммоль/л; p<0,05) и 5-е сутки инсульта (9,3±0,4 ммоль/л и 5,5±0,5 ммоль/л; p<0,01). Нами установлена статистически значимая связь уровня глюкозы плазмы венозной крови натощак и наступления летального исхода (r=0,37; p<0,01). В зависимости от уровня глюкозы плазмы венозной крови натощак в остром периоде инсульта были

и с с л е д о в а н и е

Распределение основных патогенетических подтипов ИИ в зависимости от гликемии в первые сутки инсульта

О р и г и н а л ь н о е

Таблица 2.

О р и г и н а л ь н о е

и с с л е д о в а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 несмотря на то что исходная концентрация глюкозы сыворотки крови у части этих больных оказалась относительно невысокой. Достоверных отличий других патогенетических подтипов инсульта между группами выявлено не было. Обсуждение Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена и особенностями механизмов развития ИИ. Так, для больных с СД 2-го типа характерной оказалась высокая частота лакунарных инфарктов. Считается, что одной из основных причин расстройств мозгового кровообращения у больных СД 2-го типа является поражение артерий мелкого калибра, риск которого возрастает при наличии артериальной гипертензии. Лакунарные инфаркты, локализованные преимущественно в подкорковых отделах мозга и обусловленные нарушением проходимости неанастомозирующих мелких артерий, характерны для пациентов с СД 2-го типа [14]. Следует также отметить высокую частоту артериальной гипертензии в рассматриваемой группе больных (около 90%), что свидетельствует о недостаточной эффективности антигипертензивной терапии. Особое значение имеет то, что высокий уровень глюкозы именно в 1-е сутки инсульта оказался ассоциированным с неблагоприятным течением заболевания в виде достоверно большей частоты летальных исходов и меньшим регрессом очагового неврологического дефицита. Результаты метаанализа большого числа исследований, посвященных изучению связи гипергликемии и функционального исхода инсульта, свидетельствуют, что именно повышение уровня глюкозы в остром периоде заболевания ассоциировано с его неблагоприятным течением и глобальной церебральной гипоксией [15]. Результаты экспериментальных исследований позволяют предполагать, что повреждающее действие гипергликемии в этих условиях может быть реализовано усу-

гублением локального лактатацидоза, глутаматергической нейротоксичностью, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера и прогрессированием отека мозга [16]. Учитывая роль гипергликемии в развитии и прогрессировании неврологического дефицита, коррекция уровня глюкозы крови должна быть одним из основных направлений ведения больного с ИИ. Нормализация уровня глюкозы в настоящее время принята в качестве одного из кардинальных направлений лечения больного с острым инсультом, что нашло свое отражение в целом ряде региональных и международных рекомендаций [17, 18, 19]. Терапевтическая стратегия должна быть направлена на достижение и поддержание стойкой нормогликемии с использованием инсулинотерапии [20]. Необходимо иметь в виду, что у значительного числа больных гипергликемия в остром периоде инсульта вызвана стрессом и носит обратимый характер [21], что установлено и в нашем исследовании. Однако и в этом случае достижение нормогликемии с помощью временного введения инсулина обязательно, хотя и должно проводиться с осторожностью. Нецелесообразно применение у больных с острым инсультом внутривенного введения растворов глюкозы при отсутствии информации о ее исходном уровне или при наличии информации о ее повышении в анамнезе. Дополнительным потенциально эффективным направлением лечения больного с острым инсультом, в частности с сопутствующим СД 2-го типа, является применение препаратов, обладающих нейропротективным действием и способных минимизировать размеры очага поражения мозгового вещества [22]. Заключение Представляется, что посредством адекватного контроля уровня глюкозы крови в остром периоде ИИ, наряду с другими лечебными мероприятиями, можно добиться снижения летальности и инвалидизации больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2003;(8):4–9. 2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., Универсум Паблишинг; 2003. 3. Davis T., Millns H., Stratton I. et al. UK Prospective Diabetes Study Group. Risk factors for stroke in type 2 diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 29. Arch Intern Med 1999;24:1097—103. 4. Jö rgensen H., Nakayama H., Raaschou H., Olsen T. Stroke in patients with diabetes. The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1994;25:1977—84. 5. Lange L.A., Bowden D.W., Langefeld C.D.

et al. Heritability of carotid artery intimamedia thickness in type 2 diabetes. Stroke 2002;33:1876–1881. 6. Messier C., Awad N., Gagnon M. The relationships between atherosclerosis, heart disease, type 2 diabetes and dementia. Neurol Res 2004;26:567–72. 7. Grau A.J., Weimar C., Buggle F. et al. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German stroke data bank. Stroke 2001;32:2559–66. 8. Gillett M., Davis W., Jackson D. et al. Prospective evaluation of carotid bruit as a predictor of stroke in type 2 diabetes: The Fremantle Diabetes Study. Stroke 2003;34:2145–51. 9. Arboix A., Rivas A., Garcia-Eroles L. et al. Cerebral infarction in diabetes: clinical

pattern, stroke subtypes, and predictors of in-hospital mortality. BMC Neurology 2005;5:9. 10. Weir C., Murray G., Dyker A., Lees K. Is hyperglycemia an independent predictor of poor outcome after acute stroke? Results of a long-term follow up study. BMJ 1997;314:1303–6. 11. Mead G.E., Lewis S.C., Wardlaw J.M. et al. How well does the Oxfordshire community stroke project classification predict the site and size of the infarct on brain imaging? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:558–62. 12. Adams H.P., Bendixen B., Kappelle L.J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 19. Kjellstrom T., Norrving B., Shatchkute A. Helsingborg Declaration 2006 on European Stroke Strategies. Cerebrovasc Dis 2007;23:229—241. 20. Walters M., Lees K. Safety and tolerability of rigorous glycemic control with sliding scale insulin infusion following acute ischemic stroke. Stroke 2000;31:2834—9. 21. Capes S., Hunt D., Malmberg K., et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001;32:2426—32. 22. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., Медицина; 2001.

Ре ц е н з е н т ы ж у р н а л а « К Л И Н И Ц И СТ » в 2 0 0 7 г. Павлова М.Г. Правдюк Н.Г. Рамеев В.В. Ребров А.П. Решетняк Т.М. Синопальников А.И. Тимофеев В.Т. Толпыгина С.Н. Федоров С.В. Хасабов Н.Н. Чипигина Н.С. Шестакова М.В. Шило В.Ю. Якушин С.С.

Абельдяев Д.В. Бабадаева Н.М. Быстрова М.М. Горбунов В.М. Демина Е.А. Камчатнов П.Р. Карамова А.Э. Клименко А.А. Константинова Е.В. Кривошеев О.Г. Кропачева Е.С. Куницына М.А. Кутишенко Н.П. Лесняк О.М. Мурадянц А.А.

Редакция журнала «Клиницист» сердечно благодарит глубокоуважаемых рецензентов за плодотворную работу, позволившую значительно улучшить качество статей. Надеемся на продолжение сотрудничества. Желаем успехов, интересных творческих планов. С уважением, главный редактор заслуженный врач РФ проф. Н.А. Шостак

и с с л е д о в а н и е

Pathophysiology of stroke: lessons from animal models. Metabolic Brain Disease 2004;19(3/4):151—67. 17. Hack W., Kaste M., Bogousslavsky J. et al. European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management - update 2003. Cerebrovasc Dis 2003;16:311—37. 18. National Clinical Guidelines for Stroke: Second Edition. Prepared by the Intercollegiate Stroke Working Party. London: Royal College of Physicians 2004. Available from: http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/bo oks/stroke/

О р и г и н а л ь н о е

1993;24:35—41. 13. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998;15:539—53. 14. Karapanayiotides T., PiechowskiJozwiak B., van Melle G. et al. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004;62:1558—62. 15. Kagansky N., Levy S., Knobler H. The role of hyperglycemia in acute stroke. Arch Neurol 2001;58:1209—1212. 16. Mergenthaler P., Dirnagl U., Meisel A.

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Д И А Б Е Т И Ч ЕС К А Я О С Т Е ОА Р Т Р О П АТ И Я : К Л И Н И К А , Д И А Г НО С Т И К А И Л Е Ч Е Н И Е М.Г. Павлова, Н.В. Лаврищева, А.А. Гусова, М.Г. Шипотько Кафедра эндокринологии ФПНПК ММА им. И.М. Сеченова, Москва В лекции освещены современные представления об этиологии, патогенезе и классификации тяжелого осложнения сахарного диабета – остеоартропатии. Акцентировано внимание на методах диагностики и дифференциальной диагностики данной патологии, рассмотрены варианты терапии. Ключевые слова: сахарный диабет, синдром диабетической стопы, диабетическая остеоартропатия, индивидуальная разгрузочная повязка, Total Contact Cast DIABETIC OSTEOARTHROPATHY: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND TREATMENT

Л е к ц и я

M.G. Pavlova, N.V. Lavrishcheva, A.A. Gusova, M.G. Shipotko Department of Endocrinology, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow Summary The presented lecture covers the present views of the etiology, pathogenesis, and classification of osteoarthropathy, a severe complication of diabetes mellitus. Emphasis is placed on the methods of diagnosis and differential diagnosis of this pathology and its treatment options. Key words: diabetes mellitus, diabetic foot, diabetic osteoarthropathy, individual unloading bandage, Total Contact Cast ми сифилиса (спинная сухотка) [4]. В дальнейшем остеоартропатию описывали у пациентов с алкоголизмом, лепрой, повреждением спинного мозга, а также в других случаях, когда отмечались явления нейропатии. В 1936 г. Джордан впервые описал «стопу Шарко» у пациентов с диабетической нейропатией [5], и до сих пор именно СД является наиболее частой причиной этого грозного осложнения. Распространенность ДОАП Сведения о частоте поражения костной системы при СД чрезвычайно противоречивы. По данным литературы, распространенность ДОАП варьирует от 0,1 до 55%. Такая противоречивость, очевидно, связана с различиями в методике обследования и разными критериями диагностики изменений костной ткани у данной категории больных. В среднем частота встречаемости ДОАП составляет около 0,2%, однако минимальные нарушения костно-суставного аппарата стопы диагностируются примерно у 3% пациентов с СД [1]. Отмечено, что риск развития ДОАП напрямую зависит от продолжительности заболевания и длительности декомпенсации углеводного обмена. Осложнение с одинаковой частотой встречается у пациентов с СД 1-го и 2-го типа вне зависимости от пола и возраста. Процесс чаще носит односторонний характер, только в 9–25% случаев наблюдается двустороннее поражение.

Введение Синдром диабетической стопы (СДС) объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла и явления остеоартропатии, представляющие непосредственную угрозу развития язвеннонекротических процессов и гангрены стопы [1]. Ежегодно в мире новые случаи СДС выявляются у 2,2–5,9% больных сахарным диабетом (СД) [1, 2]. Одна из разновидностей СДС – диабетическая остеоартропатия (ДОАП). Это часто безболевая прогрессирующая деструктивная артропатия одного или нескольких суставов, сопровождающаяся неврологическим дефицитом [1, 3]. ДОАП – редкое, но крайне тяжелое осложнение СД, которое приводит к анатомическому разрушению костносвязочного аппарата стопы, деформациям стопы и развитию язвенных дефектов. При отсутствии специфического для данной патологии лечения пациента ожидают тяжелая инвалидизация и стойкая потеря трудоспособности. В русскоязычной литературе встречается несколько терминов для данной патологии: нейроостеоартропатия, остеоартропатия Шарко, стопа или сустав Шарко. Термин «стопа Шарко» возник после того, как Жан-Мартин Шарко впервые детально описал остеоартропатию у пациентов с поздними стадия-

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 Этиология и патогенез Пусковой причиной развития ДОАП является воздействие гипергликемии на периферическую нервную систему. Диабетическая нейропатия обусловливает целый каскад патологических явлений, исходом которого может стать остеоартропатия (рис. 1). В патогенезе ДОАП значительную роль играет поражение автономных нервных волокон, приводящее к увеличению числа артериовенозных шунтов и локальному повышению объемного кровотока в костной ткани стоп, что способствует ее деминерализации. В результате развивается остеопороз костей стопы, на фоне которого снижается устойчивость кости к травмирующим воздействиям. Провоцирующим фактором может быть минимальная травма (в том числе при ходьбе – шаговые переломы) или хирургическое вмешательство на стопе, что приводит к повреждению костной ткани и/или усилению в ней кровотока, активации остеокластов и «запуску» процесса остеолиза, который в отсутствие лечения заканчивается разрушением скелета стопы [6–8]. Помимо этого, развитие моторной и сенсорной форм полинейропатии приводит к типичным деформациям и нарушению биомеханики стопы. Появление патологических точек опоры, избыток нагрузки и ее неадекватное распределение – причины деструкции суставов [9]. Кроме того, в результате потери чувствительности увеличивается объем движений в суставах. Изменения в суставно-связочном аппарате (перекручивание капсул и связок, нестабильность суставов, весовая нагрузка) приводят к подвывихам, вывихам и остеохондральной деструкции [9]. Классификация ДОАП Существует несколько классификаций ДОАП. Одна из них, предложенная в 1991 г., основана на анатомическом принципе [10]. Области поражения могут включать: • межфаланговые и плюснефаланговые сочленения, а также фаланги пальцев; • предплюсне-плюсневые сочленения; • кубовидно-ладьевидный, таранно-ладьевидный и пяточно-кубовидный суставы; • таранно-берцовый, или голеностопный, сустав, являющийся сочленением большеберцовой, малоберцовой и таранной костей; • задний край пяточной кости. В клинической практике чаще используют клинико-рентгенологическую классификацию, согласно которой выделяют 4 стадии (фазы) течения ДОАП (см. таблицу) [8]. Клиническая картина и диагностика Острая фаза, или стадия деструкции. Вследствие выраженной диабетической нейропатии и значительного снижения периферической чувствительности болевой синдром может отсутствовать. Однако у 75%

Гипергликемия Нейропатия (симпатическая денервация) Открытие артериовенозных шунтов объемного кровотока в костной ткани Деминерализация костной ткани Травма

Остеопороз Остеолиз

· Изменения суставносвязочного аппарата

Перелом ДОАП

Деформация Язвенный дефект

Рис. 1. Патогенез развития нейроостеартропатии при СД

больных отмечаются болезненность, чувство дискомфорта, неприятные ощущения при функциональной нагрузке на конечность (чувство «хруста» в стопе, «провала» во время ходьбы). В острой фазе ДОАП отмечаются отечность стопы, гиперемия и местная гипертермия. Наиболее доступным методом определения и мониторирования остроты процесса является кожная термометрия. Разница кожной температуры более 2–2,5°С по сравнению с контралатеральной конечностью указывает на острую стадию [11–13]. Температура тела обычно не повышается. Возможно появление деформации стопы (незначительное изменение конфигурации ее внутреннего края), патологической подвижности в суставах стопы, крепитации костных фрагментов. При рентгеновском исследовании могут выявляться деструктивные изменения в области суставов, остеохондральная фрагментация, остеопороз. В этом случае характерно отсутствие корреляции между рентгенологической картиной и степенью выраженности болевого синдрома. Однако чаще на этой стадии деструктивные изменения представлены лишь микропереломами, которые не выявляются при стандартном рентгеновском исследовании. Подострая фаза, или стадия организации (рис. 2). При отсутствии своевременной иммобилизации происходит нарушение нормальной архитектоники

Л е к ц и я

Травма

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Л е к ц и я

К л и н и к о - р е н т г е н о л о г и ч е с к и е ф а з ы Д О АП Фаза ДОАП

Длительность

Клиническая картина

Рентгенологическая характеристика

Острая

Около 3–4 нед

Отек стопы, умеренная гиперемия тканей и локальная гипертермия кожи пораженной стопы (в области деструкции кости). Боль и лихорадка нехарактерны, часто отмечается субфебрилитет

Изменения нередко отсутствуют, могут выявляться остеопения и остеопороз костей стоп. Дополнительными методами диагностики служат сцинтиграфия с 99mTc и МРТ

Подострая

От 3–4 нед до 3–4 мес (редко более)

Воспалительная реакция и отечный синдром, как правило, имеют тенденцию к снижению. Типично уплощение свода стопы на пораженной стороне

Костно-суставные фрагментации

Хроническая

После 4–6 мес

Выраженные деформации стопы с изменением ее размеров и объема. Имеются спонтанные переломы и вывихи. В типичных случаях остеодеформации развиваются по типу «пресс-папье» или «стопы-качалки», что сопровождается вальгусной деформацией внутреннего края стопы в области предплюсны, крючкообразной деформацией пальцев. Полное нарушение функциональных способностей конечности. Внешне стопа описывается как «мешок с костями»

Фрагментация костных структур, выраженная деформация скелета стопы, периостальные и периоссальные обызвествления

Осложнений

Возникает при отсутствии должной лечебно-профилактической помощи, прежде всего ортопедического пособия

Язвенный дефект на участках стопы, испытывающих наибольшее давление, особенно на плантарной поверхности и в межпальцевых промежутках. При инфицировании возможно развитие флегмоны, остеомиелита, гангрены

Выраженная деформация костей стопы, периостальные и периоссальные обызвествления, признаки остеомиелита (деструкция костной ткани)

ных участков деформированной стопы. При их инфицировании возможно развитие флегмоны стопы, остеомиелита, гангрены (рис. 4). Диагностика Основной метод диагностики костно-суставных изменений при ДОАП – рентгенография. В англоязычной литературе рентгенологические признаки при ДОАП описаны как симптомы пяти «D»: joint distension (растяжение сустава), dislocation (вывих), debris (отломки), disorganization (разрушение с потерей функции), increased density (увеличение плотности). К сожалению, рентгенологический метод дает положительные результаты только при потере более 20–40% костного вещества, а значит, малоэффективен на ранних стадиях развития ДОАП. МРТ позволяет четко дифференцировать воспалительные заболевания костной ткани (остеомиелит) от ДОАП (понижение сигнала от кости, несмотря на сохраненную пульсовую последовательность). Денситометрия достоверно определяет локальное и системное снижение костной массы. Наиболее информативный, но дорогой и не всегда доступный метод – сцинтиграфия скелета с введением 99mTc. «Золотым стандартом» в определении природы деструкции костной ткани является биопсия кости [10]. Прогноз ДОАП в значительной степени определяется локализацией патологического процесса и объемом деструкции костно-суставных структур в

стопы, что сопровождается формированием деформаций. При этом отмечаются переломы костей стопы, происходят дислокация отломков, резорбция мелких секвестров, остеолиз. На этой стадии отек, гиперемия и местная гипертермия уменьшаются, а костные отломки и фрагменты начинают срастаться. Хроническая фаза, или стадия реконструкции. Характеризуется выраженной деформацией стопы. Вид деформации зависит от локализации поражения. Происходит стабилизация отломков, образование костной мозоли, активное ремоделирование кости. В типичных случаях развивается деформация по типу «пресс-папье», или «стопы-качалки» (рис. 3). Это сопровождается вальгусной деформацией внутреннего края стопы в области предплюсны, клювовидной деформацией пальцев. Стопа теряет подвижность. Разница кожной температуры по сравнению с непораженной конечностью становится менее значительной и, как правило, не превышает 1,5°С [6]. Рентгенологически выявляются фрагментация костей, выраженная деформация скелета стопы, локальный остеопороз, периостальное и параоссальное обызвествление. Функция стопы полностью нарушается, в тяжелых случаях стопу можно образно сравнить с «мешком с костями». Если не проводится адекватная разгрузка стопы, то процесс переходит в стадию осложнений. Фаза осложнений характеризуется образованием язвенных дефектов вследствие перегрузки отдель-

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 острой фазе процесса, а также своевременностью оказания квалифицированной специализированной помощи. Дифференциальная диагностика ДОАП может встретиться в практике врача любой специальности. Такие пациенты обращаются за помощью к хирургам, травматологам или артрологам гораздо чаще, чем к эндокринологам или подиатрам. Постановка правильного диагноза нередко вызывает серьезные трудности и занимает несколько недель, а то и месяцев, что приводит к хронизации процесса и развитию серьезных осложнений. Диагноз базируется на комплексной оценке клинической картины, анамнеза и рентгенологических признаков. При возникновении у больного СД одностороннего отека стопы, особенно при неповрежденной коже, с учетом присутствующих факторов риска (длительное течение СД, выраженная диабетическая нейропатия, наличие в анамнезе язвенных дефектов стоп), в первую очередь следует исключить ДОАП. Примерно у 40% пациентов с суставом Шарко обнаруживаются сопутствующие язвенные дефекты стоп, что требует проведения дифференциальной диагностики с остеомиелитом. В клиническом анализе крови выявление лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы влево и повышение СОЭ свидетельствуют о наличии инфекции, хотя лейкоцитоз и увеличение СОЭ могут присутствовать и у пациентов со стопой Шарко как неспецифический маркер воспаления. Наиболее чувствительный метод диагностики воспалительных заболеваний кости – сцинтиграфия. При остеомиелите отмечается повышенное накопление радиофармпрепарата в очаге поражения. Также в пользу остеомиелита свидетельствуют некоторые рентгенологические признаки (реакция надкостницы), наличие свища, зондирование костных структур в дне раны. Точность МРТ в диагностике повреждений кости, по данным И.Р. Кузиной и Т.А. Ахадова [14], в 4,6 раза превышает точность рентгенографии. Объем структурных микроразрушений губчатой костной ткани всегда значительно превышает макроповреждения, видимые на обзорных рентгенограммах. Вследствие этого в диагностике ДОАП МРТ является более предпочтительным методом по сравнению с КТ, с его помощью можно лучше определить степень вовлечения анатомических структур в патологический процесс [15, 16]. В настоящее время МРТ является «золотым стандартом» для определения степени распространения процесса при инфицированной форме СДС и остеоартропатии. При остеомиелите выявляются низкая интенсивность сигнала на Т1-взвешенных изображениях и высокая — на Т2-взвешенных, а также наблюдаются повреждение кортикального слоя кости и

Л е к ц и я

Рис. 2. Клинико-рентгенологическая картина подострой фазы ДОАП

Рис. 3. Хроническая фаза ДОАП. «Стопа-качалка»

признаки инфекционного процесса в мягких тканях у большинства пациентов. У больных с хронической стадией ДОАП отмечается низкая интенсивность МР-сигнала вне зависимости от пульсовой последовательности (и на Т1-, и на Т2-взвешенных изображениях). В острой стадии ДОАП изменения интенсивности сигнала нередко сходны с таковыми при остеомиелите, что может потребовать применения дополнительных методов исследования. Часто ДОАП ошибочно расценивается как лимфостаз, тромбофлебит, флегмона стопы, подагрический артрит и др. Для исключения гнойного и других вариантов артрита возможно проведение исследования синовиальной жидкости и биопсии синовиальной оболочки. При ДОАП фрагменты кости и хряща проникают в ткань синовии вследствие их разрушения, что считается патогномоничным для артропатии Шарко. Для исключения тромбофлебита и тромбоза глубоких вен голеней используется ультразвуковое допплеровское исследование. Современные подходы к лечению ДОАП Пациенты с подозрением на ДОАП должны своевременно направляться в кабинет или центр «Диабетической стопы», где им будет оказана квали-

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 вращение осложнений ДОАП. фицированная медицинская поПри наличии деформаций стопы мощь специалистами в области необходима сложная индивидуподиатрии. ально изготовленная ортопедиЛечение ДОАП включает в ческая обувь с внутренним рельсебя несколько компонентов. ефом, повторяющим аномальНаибольшее значение имеют полная разгрузка и иммобилизаную форму стопы. Постоянное ция пораженной конечности до ношение правильной ортопедиисчезновения признаков воспаческой обуви предотвращает разления (отек, локальная гипервитие трофических язв в местах термия). Цели лечения в острой повышенного давления [18]. фазе – остановка процессов осПредложен ряд методов опетеолиза, предотвращение паторативного вмешательства, напралогических переломов или их вленных на коррекцию деформаконсолидация [8, 17]. ции стопы при ДОАП (артродез, Стандартным методом разрезекция костных структур, созгрузки конечности при ДОАП в дающих повышенное давление большинстве зарубежных стран на подошвенную поверхность и является применение индивиприводящих к образованию недуальных разгрузочных повязаживающей язвы), но в России зок (ИРП) из полимерных маопыт их применения невелик териалов, накладываемых по [18]. Несомненным условием истехнологии Total Contact Cast. пользования этих методов являРис. 4. Язвенный дефект на фоне развивИммобилизация конечности ется полное стихание воспалишейся деформации стопы при нейроостеопроводится в течение 6–12 мес тельного процесса и остеолиза артропатии до разрешения отека и рентге(так как в противном случае опенологически подтвержденной консолидации коративное вмешательство может способствовать появстных отломков [18, 19]. лению новых очагов деструкции). Вероятно, благоприятный фон для операции может создать применеПараллельно с разгрузкой конечности показано ние препаратов, укрепляющих костную ткань. Однапроведение коррекции сахароснижающей терапии для ко вопрос о показаниях к хирургическому лечению и достижения компенсации углеводного обмена [19]. его безопасности при ДОАП по-прежнему остается Важная роль отводится назначению медикаменспорным. Чаще всего показанием к такому лечению тозной остеотропной терапии: антирезорбтивных служит тяжелая деформация стопы, делающая невозпрепаратов (бисфосфонаты и кальцитонин), активможным изготовление адекватной ортопедической ных метаболитов витамина D3, которые стимулируобуви. В любом случае после оперативного вмешают образование костной ткани, а также препаратов тельства необходимо обеспечить полную разгрузку кальция. При необходимости уменьшения выраженного отека перед наложением ИРП, болевого пораженной конечности с помощью ИРП в течение синдрома возможно использование нестероидных минимум трех месяцев. противовоспалительных средств, эластичного бинЗаключение тования конечности, иногда диуретиков [19]. Несмотря на невысокую частоту встречаемости, Известно, что при наличии у пациента нарушеДОАП остается серьезной медико-социальной прония магистрального кровообращения на нижних коблемой, приводящей к длительной утрате трудоспонечностях ДОАП не развивается в силу отсутствия собности и инвалидизации пациентов. Поэтому достаточного для развития локального остеопороза важными задачами являются профилактика, своекровенаполнения. Назначение любых вазоактивных временное распознавание и лечение данного оспрепаратов пациентам с ДОАП не только не требуетложнения. Требуются междисциплинарный подход ся, но и недопустимо, так как приводит к усугублеи кооперация врачей разных специальностей: эндонию патологического процесса [17]. кринологов, хирургов, подиатров, ортопедов, тераО результатах лечения позволяют судить изменепевтов, врачей общей практики. ния клинической картины и контрольная рентгеноОгромную роль играют компенсация углеводграфия через 4–6 мес. Кожная термометрия может ного обмена, контроль массы тела, АД и уровня служить методом диагностики и мониторирования липидов крови у больных СД. Также необходимо обучение всех больных с СД правилам ухода за остроты процесса. ногами, ежедневному осмотру стоп, мерам проЕсли процесс находится на второй или третьей филактики повреждений нижних конечностей. В стадии, основной целью лечения становится предот-

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 случае выраженной деформации стопы пациенту показано постоянное пожизненное ношение индивидуально изготовленной ортопедической обуви. Только при соблюдении этих условий можно

добиться значительных успехов в профилактике и лечении ДОАП и свести к минимуму число необратимых деформаций, язвенных дефектов и ампутаций стоп.

1. Hartemann-Heurtier A., Van G.H., Grimaldi A. The Charcot foot. Lancet 2002;360:1776—9. 2. Jeffcoate W.J., van Houtum W.H. Amputation as a marker of the quality of foot care in diabetes. Diabetologia 2004;47(12):2051—8. 3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., Универсум Паблишинг; 2003. 4. Charcot J.M. Sur quelaques arthropathies qui paraissent depender d'une lesion du cerveau ou de la moele epiniere. Arch Des Physiol Norm Pathol 1868;1:161—71. 5. Jordan W.R. Neuritic manifestations in diabetes mellitus. Arch Int Med 1936;57:307—66. 6. Sanders L.J., Frykberg R.G. Charcot neuroarthropathy of the foot. In: J.H. Bowker, M.A. Pfeifer (eds). Levin and O'Neal's The Diabetic Foot, 6th ed. St Louis, Mosby; 2001. p. 439—66. 7. Boulton A.J., Scarpello J.H., Ward J.D. Venous oxygenation in the diabetic neuro-

pathic foot: evidence of arterial venous shunting? Diabetologia 1982;22:6—8. 8. Armstrong D.G., Todd W.F., Lavery L.A. et al. The natural history of acute Charcot's arthropathy in a diabetic foot specialty clinic. Diabet Med 1997;14:357—63. 9. Banks A.S., McGlamry E.D. Charcot foot. J Am Podiatr Med Assoc 1989;79:213—35. 10. The foot in diabetes. 3rd ed. A.J.M. Boulton, H. Connor, P.R. Cavanagh (eds). Chichester, John Wiley &Sons Ltd; 2000. 11. Гурьева И.В., Котухова Я.И., Мелешкевич Т.А. Диабетическая стопа. Возможно ли эффективное предотвращение? РМЖ 2001;9(24):1122–7. 12. Sanders L.J., Frykberg R.G. Diabetic neuropathic neuroarthropathy: the Charcot foot. In: R.G. Frykberg (ed). The high risk foot in diabetes mellitus. N Y, Churchill Livingstone; 1991. p. 297—338. 13. Saunders L.J., Mrdjencovich D. Anatomical patterns of bone and joint destruction in neuropathic diabetics.

Н О В Ы Е

Diabetes 1991;40:529A. 14. Кузина И.Р., Ахадов Т.А. МРТ-симптоматика свежих и несвежих переломов костей, образующих коленный сустав. Мед визуализация 2001;(3):96–103. 15. Sella E.J., Grosser D.M. Imaging modalities of the diabetic foot. Clin Podiatr Med Surg 2003;20(4):729—40. 16. Marcus C.D., Ladam-Marcus V.J., Leone J. et al. MR imaging of osteomyelitis and neuropathic osteoarthropathy in the feet of diabetics. Radiographics 1996;16:1337—48. 17. Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. М., Практическая медицина; 2005. 18. International Consensus on the Diabetic Foot and Practical Guidelines on the Management and the Prevention of the Diabetic Foot. Amsterdam, International Working Group on the Diabetic Foot; 2003. 19. Green M.F., Aliabadi Z., Green B.T. Diabetic foot: evaluation and management. South Med J 2002;95:95—101.

К Н И Г И

У В А Ж А Е М Ы Е

Ч И Т А Т Е Л И !

В Издательском доме «АБВ-пресс» вышла книга «РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — НОВЫЕ ДАННЫЕ О СТАРОЙ БОЛЕЗНИ». Авторы — Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова, А.А. Мурадянц, А.А. Клименко, Д.А. Аничков, В.Т. Тимофеев, Е.Ф. Махнырь. Ревматоидный артрит – центральная проблема современной ревматологии, что обусловлено его значительной распространенностью, тенденцией к неуклонному прогрессированию и частым инвалидизированием, особенно в молодом, трудоспособном возрасте. Раннее назначение базисной противовоспалительной терапии способно значительно улучшить исходы заболевания. В книге рассматриваются этиология и патогенез ревматоидного артрита, вопросы клиники и диагностики, основы современного лечения, приводятся примеры формулировки клинических диагнозов. Книга предназначена для ревматологов, неврологов, физиотерапевтов и терапевтов стационаров и поликлиник, аспирантов, ординаторов и студентов старших курсов медицинских вузов.

Стоимость книги — 150 руб., с почтовыми расходами — 160 руб. Заказать книгу можно на сайте www.abvgrp.ru и по тел. (495) 252-96-19.

Л е к ц и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

А М И ЛО И Д О З С Е РД Ц А С.И. Овчаренко, Е.А. Сон, Е.А. Окишева, В.П. Седов, В.И. Маколкин Кафедра факультетской терапии №1, кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии ММА им. И.М. Сеченова

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

Контакты: Светлана Ивановна Овчаренко svetftk@mail.ru и/или заполнения левого желудочка, признаки повышенной «жесткости» левого желудочка. В случае выявления диастолической СН требуется исключить другие, более частые ее причины, такие как артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, ишемия миокарда, констриктивные поражения перикарда, а также констриктивные поражения миокарда другой этиологии. При их исключении речь может идти о болезнях накопления, и в первую очередь об амилоидозе сердца. На электрокардиограмме (ЭКГ) больных с амилоидозом сердца в 70% случаев можно выявить следующие изменения: снижение вольтажа (амплитуда QRS≤5 мВ в отведениях от конечностей и/или ≤10 мВ в грудных отведениях) и в 75% «инфарктоподобные» изменения (патологический зубец Q в двух и более смежных отведениях) [8] при отсутствии рубцовых изменений по данным эхокардиографии – ЭхоКГ (отсутствие зон гипо- и акинеза) и сцинтиграфии миокарда в покое (отсутствие зон сниженного накопление радиоактивного таллия), а также различные нарушения проводимости. Объяснить это можно тем, что амилоид, отложившийся в толще миокарда, не обладает такими «электрическими» свойствами кардиомиоцитов, как возбудимость и проводимость, поэтому он «симулирует» наличие рубцовой (электрически неактивной) ткани. Амилоид может откладываться по ходу проводящей системы сердца. Клинические проявления этого патологического процесса весьма неспецифичны и зависят от локализации амилоида в проводящей системе сердца: при преимущественном отложении амилоида в синусовом или атриовентрикулярном узлах развивается синдром слабости синусового узла или атриовентрикулярная блокада I–III степени соответственно; при поражении амилоидом синоатриальных или внутрижелудочковых проводящих путей развиваются такие ЭКГ-синдромы, как синоатриальная блокада и внутрижелудочковые блокады ножек пучка Гиса. Отложение амилоида в миокарде может проявляться и различными нарушениями ритма сердца, в том числе развитием фибрилляции и трепетания предсердий, желудочковой тахикардии, узловым ритмом, удлинением интервала QT [9]. При ЭхоКГ для амилоидной миокардиопатии характерны следующие признаки: псевдогипертрофия (симметричное утолщение стенок желудочков

Введение Поражение сердца при амилоидозе – фактор, непосредственно влияющий на качество жизни пациента, а в большинстве случаев и на жизненный прогноз, поэтому раннее выявление амилоидной кардиомиопатии – крайне важный момент в диагностике амилоидоза. Из большого разнообразия типов амилоида (всего 24 типа) поражение сердца встречается как при локальном амилоидозе, так и при системных его формах [1]. К их числу относятся AANF-амилоидоз предсердий, первичный (идиопатический) AL-амилоидоз, вторичный AA-амилоидоз, Аβ2М-амилоидоз (гемодиализный), а также ATTR-амилоидоз, включающий в себя две формы – семейный и системный старческий амилоидоз [2]. Степень выраженности амилоидного поражения сердца зависит от типа амилоидоза. При изолированном амилоидозе предсердий она минимальна и клиническое значение этого процесса не вполне ясно [3]. Поражение сердца при Аβ2М-амилоидозе также носит второстепенный характер и не определяет прогноз. По-другому обстоит дело с первичным AL-амилоидозом, который по праву называют сердечно-сосудистым. По данным В.В. Рамеева и соавт. [4], поражение сердца встречается у 82,4% больных с AL-амилоидозом. При инфильтрации миокарда амилоидными массами (особое значение имеет поражение миокарда желудочков) развивается диастолическая дисфункция, которая быстро трансформируется в классическую рестриктивную кардиомиопатию и клинически проявляется симптоматикой сердечной недостаточности (СН) по диастолическому типу [5, 6]. В 1983 г. R. Kyle и соавт. [7] на материалах наблюдения 229 пациентов с AL-амилоидозом показали, что в 23% случаев имела место клиническая картина застойной СН. Нарушение диастолической функции сердца тесно взаимосвязано не только с тяжестью состояния, толерантностью к физическим нагрузкам и, следовательно, со снижением качества жизни, но и с эффективностью лечения и прогнозом. Диагноз диастолической СН устанавливается по общим принципам, включающим наличие симптомов и признаков хронической СН, сохранную или незначительно сниженную систолическую функцию левого желудочка (фракция выброса – ФВ – 45–50%) и выявление нарушения расслабления

и з

больной, «пороком сердца». Не курит, алкоголем не злоупотребляет. Отмечается аллергическая реакция на сомбревин в виде анафилактического шока. Из перенесенных заболеваний: детские инфекции, в возрасте трех лет перенесла гепатит А. В детстве страдала частыми ангинами и до 11 лет находилась на учете в ревматологическом кабинете по месту жительства в связи с «ревматизмом» (беспокоили артриты и артралгии крупных суставов), проводилась ежегодная бициллинопрофилактика. В 12 лет была выполнена тонзиллэктомия, и больная была снята с учета в ревматологическом кабинете. В возрасте 40 лет (1996 г.) было выполнено трансуретральное удаление камня левого мочеточника в связи с почечной коликой. Из анамнеза заболевания известно, что в июле 2004 г. стала отмечать одышку и онемение нижней челюсти вне связи с физической нагрузкой, а также онемение пальцев рук, преимущественно в холодную погоду. Обратилась в поликлинику по месту жительства, где в общем анализе крови патологии не выявлено, а на ЭКГ зарегистрированы патологический зубец QS в отведениях VI–VIV, желудочковая экстрасистолия. Был назначен эгилок 50–100 мг/сут с положительным эффектом (одышка и боли в грудной клетке прекратились); данных по трактовке зубца QS на тот момент не представлено. Больная чувствовала себя удовлетворительно, за исключением сохраняющегося онемения пальцев рук до июля 2005 г., когда стала отмечать появление «свистов» и «хрипов» в грудной клетке при дыхании, снова появилась и начала нарастать одышка. В связи с этим была проведена флюорография, при которой патологии не выявлено. В сентябре 2006 г. неоднократно отмечала преходящий отек правого голеностопного сустава без местных признаков воспаления, проходящий после самостоятельного приема спиронолактона. На протяжении осени 2006 г. состояние постепенно ухудшалось: одышка стала прогрессировать, появилась в положении лежа, стали беспокоить чувство «кома в горле», тяжесть за грудиной, отеки голеней, повышенная кровоточивость десен. Пациентка отметила похудание на 6 кг. В анализах крови отклонений от нормы выявлено не было, С-реактивный белок, ревматоидный фактор отрицательные, волчаночный антикоагулянт не обнаружен, в общем анализе мочи отмечалась протеинурия. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки – двусторонний плевральный выпот. При проведении ЭхоКГ признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, легочной гипертензии выявлено не было; отмечено наличие жидкости в полости перикарда и плеврального выпота. Больная консультирована в НИИ фтизиопульмонологии – данных за туберкулез не получено. 05.02.2007 пациентка была госпитализирована в Клинику факультетской терапии и интервен-

С л у ч а й

не за счет увеличенной массы миокарда, а за счет пропитывания ее амилоидом, при этом на ЭКГ отсутствуют признаки гипертрофии миокарда); изменение трансмитрального диастолического потока (соотношение пиков Е/А); феномен «блестящего» миокарда (амилоид, будучи фибриллярным белком, по своей ультразвуковой плотности напоминает коллаген, входящий в состав фиброзного кольца и клапанов сердца, поэтому плотность миокарда, инфильтрированного амилоидом, сравнима с ультразвуковой плотностью этих структур). Таким образом, амилоидоз сердца можно заподозрить при сочетании вышеперечисленных клинических, электрокардиографических и ультразвуковых признаков. Однако эти признаки не являются специфическими, и более того, наличие и степень их выраженности могут сильно варьировать в зависимости от объема амилоидных масс в миокарде. Поэтому единственным достоверным критерием диагноза амилоидоза является морфологическая верификация. Учитывая сложности проведения биопсии миокарда, в первую очередь используют менее инвазивные способы, к которым относятся традиционная биопсия слизистой десны и прямой кишки, а также все чаще применяемая методика аспирационной биопсии подкожной жировой клетчатки (при AL-амилоидозе) с окраской препаратов Конго красным для выявления амилоида и с последующим его типированием посредством обработки образцов тинкториальными методами (щелочным гуанидином, трипсином) и проведением иммуногистохимического исследования с использованием антисывороток к различным типам амилоида. В настоящей публикации мы приводим историю болезни пациентки, страдающей первичным AL-амилоидозом, в клинической картине которой преобладала симптоматика амилоидного поражения сердца. Описание случая Больная Т., 50 лет, поступила в Клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова 05.02.2007. При поступлении жалобы на одышку при незначительной физической нагрузке и в положении лежа, чувство «кома в горле», периодическое ощущение тяжести за грудиной, не связанное с физической нагрузкой, преходящие отеки голеней, повышенную кровоточивость десен и легкое образование гематом, онемение пальцев рук, преимущественно в холодную погоду, похудание на 6 кг в течение последнего года. Больная проживает в Москве, имеет высшее образование. В течение жизни работала программистом, продолжала работать по данной специальности на момент госпитализации. Матери больной 73 года, страдает ИБС, гипертонической болезнью, отец умер в возрасте 50 лет от рака легких. Сама пациентка замужем, имеет дочь 29 лет, страдающую, со слов

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 зии выявлено не было. Однако обращали на себя внимание нарушение диастолической функции левого желудочка по рестриктивному типу (Е/А=3,0) и низкий ударный объем (39 мл) при нормальной ФВ (72%). Учитывая наличие плеврального выпота, полученные данные были интерпретированы специалистами по лучевой диагностике как следствие компрессии левого желудочка большим количеством жидкости в левой плевральной полости. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: ритм синусовый. AV-блокада I степени (PQ 0,20–0,27 с). ЧСС днем 71–101 уд/мин (средняя 81 уд/мин), ЧСС ночью 65–86 уд/мин (73 уд/мин). Суправентрикулярные экстрасистолы, всего 450, в том числе блокированные, равномерно распределены в течение суток (макс. 32 в час), куплетов – 11, суправентрикулярная тахикардия 1 эпизод (8 комплексов QRS с ЧСС 100 уд/мин). Полиморфные желудочковые экстрасистолы, всего 150, тригеминия – 1 эпизод, куплетов – 5, триплет – 1. ST–T: без диагностически значимой динамики. При исследовании функции внешнего дыхания: ЖЕЛ 85%, ОФВ1 78%, МОС25 – 143%, МОС50 – 88%, МОС75 – 52%, ОФВ1/ЖЕЛ – 76%; выявлено умеренное снижение скоростных потоков на уровне мелких бронхов. При рентгенографии органов грудной клетки в обеих плевральных полостях, больше слева, определяется свободная жидкость (слева до переднего отрезка IV ребра), судить о состоянии легочной ткани за жидкостью не представляется возможным. Корни легких уплотнены. Сердце горизонтально расположено, дуга аорты фрагментарно обызвествлена. 12.02.2007 была выполнена плевральная пункция, при которой эвакуировано около 750 мл светлой жидкости, соответствовавшей по характеристикам транссудату. При бактериологическом анализе транссудата роста микрофлоры нет, микобактерии туберкулеза методом полимеразной цепной реакции, люминесцентной микроскопии не обнаружены. Непосредственно после эвакуации жидкости из плевральной полости состояние больной значительно улучшилось: одышка практически не беспокоила, «свисты» и «хрипы» в грудной клетке не отмечались, синюшность лица и набухание шейных вен в положении лежа не наблюдались. Состояние сохранялось стабильным на протяжении дальнейшего пребывания в стационаре на фоне проводимой симптоматической терапии: спиронолактон 50 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, метопролола тартрат 100 мг/сут, курс лечебной дыхательной гимнастики. Таким образом, по результатам проведенного обследования на первый план выступало поражение сердца с развитием хронической СН. В связи с этим в круг дальнейшего дифференциально-диагностического поиска были включены ИБС (возможный пе-

ционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова для обследования и верификации диагноза. При поступлении состояние средней тяжести. Пациентка лежит, головной конец кровати высоко поднят. Температура тела 36,8°С. Рост 164 см, масса тела 66 кг. Кожные покровы бледные, обычной влажности, параорбитальные геморрагии на веках. В положении лежа отмечались синюшность лица, набухание шейных вен. Периферические лимфатические узлы не увеличены. ЧДД в положении сидя 17 в 1 мин. При перкуссии легких отмечается притупление перкуторного звука в базальных отделах с обеих сторон, при аускультации в легких дыхание везикулярное, в базальных отделах легких резко ослаблено. Тоны сердца приглушены, аритмичные (экстрасистолы?), шумов нет. ЧСС 94 уд/мин, АД 130/85 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена, выступает из-под реберной дуги на 1 см, селезенка перкуторно не увеличена, не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа при пальпации не увеличена. В неврологическом статусе без очаговой и менингеальной симптоматики. В клиническом анализе крови при поступлении – повышение СОЭ до 28 мм/ч; в остальном без патологии. В биохимическом анализе крови — незначительное снижение общего белка до 5,8 г/дл, повышение уровня триглицеридов до 160 мг/дл и липопротеидов очень низкой плотности до 32 мг/дл; других отклонений от нормы не было выявлено. В стандартной коагулограмме: активированное частичное тромбопластиновое время 1,03 (норма 0,75–1,25), протромбиновый индекс 105% (норма 86–110%), фибриноген 4,7 г/л (норма 1,8–4,0 г/л), растворимые комплексы фибринмономеров 0,540 (норма 0,350–0,470). Отмечено также снижение коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов. В общем анализе мочи при поступлении отмечена протеинурия 0,7000/00. Суточная протеинурия — 735 мг. В анализе мочи по Нечипоренко эритроцитурия до 10250/мл. При проведении пробы Реберга выявлено некоторое снижение фильтрации до 64–51 мл/мин и реабсорбции до 97,3–97,7%. Результаты дополнительных исследований. На выполненной в день поступления ЭКГ (рис. 1) обращали на себя внимание резкое снижение вольтажа комплекса QRS в отведениях от конечностей, отклонение ЭОС влево, AV-блокада I степени, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, комплекс типа QS VI–VIII, патологический зубец Q в отведении VIV, что требовало исключения рубцового поражения миокарда левого желудочка, возможно, вследствие перенесенного безболевого инфаркта миокарда. При ЭхоКГ от 06.02.2007 признаков гипертрофии и дилатации отделов сердца, нарушений локальной и общей сократимости, легочной гипертен-

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 ренесенный безболевой инфаркт миокарда), поражение сердца при системных заболеваниях соединительной ткани, паранеопластическое поражение сердца, поражение сердца при системных болезнях накопления (в первую очередь, системном амилоидозе). Параллельно необходимо было исключить гипотиреоз, а также уточнить природу поражения почек. При ЭхоКГ, выполненной после эвакуации жидкости из левой плевральной полости, впервые отмечена незначительная гипертрофия межжелудочковой перегородки (до 1,1 см). Сохранялось нарушение диастолической функции левого желудочка по псевдонормальному типу (Е/А=2,38). Обращал на себя внимание низкий ударный объем (42 мл). Таким образом, первоначальная гипотеза о компрессии левого желудочка большим количеством жидкости в левой плевральной полости оказалась несостоятельной, и несомненным стало поражение миокарда. Для исключения очагового поражения миокарда была проведена перфузионная томосцинтиграфия миокарда: полость желудочков не расширена, визуальные признаки гипертрофии миокарда не выражены; аномальные очаги внекардиального накопления радиофармперпарата в органах и тканях на исследованном уровне не отмечены; признаки очагового (рубцового) поражения миокарда не выявлены. Данный результат позволил отвергнуть предположение о перенесенном безболевом инфаркте миокарда как причине поражения сердечной мышцы. Практически одновременно был исключен гипотиреоз, так как гормоны щитовидной железы у больной были в пределах нормы. По результатам иммунологических исследований крови данных за патологию соединительной ткани не получено: уровни иммуноглобулинов находились в пределах допустимых значений, антистрептолизин-О не обнаружен, С-реактивный белок 0,88 мг/дл (норма 0–0,8), в динамике отрицательный, ревматоидный фактор не повышен; HBsAg, ВИЧ, HCVAb, КСР на сифилис отрицательные; маркеры системных васкулитов были в пределах нормы: cANCA (антитела – АТ – к протеиназе 3) 2,98 ед/мл (норма 0–5), рANCA (АТ к миелопероксидазе) 0 ед/мл (норма 0–5); АТ к кардиолипину: IgM 1,41 МЕ/мл (норма 0–7), АТ к КЛ: IgG 1,46 МЕ/мл (норма 0–10), комплемент 28,6 гем. ед. (норма 20–40), LE-клетки не обнаружены.

и з С л у ч а й

При реовазографии выявлены выраженное снижение амплитуды пульсового кровенаполнения в дистальных и проксимальных отделах и признаки застойных явлений в венозной системе нижних конечностей, а также выраженная сосудистая асимметрия на кистях с признаками повышения сосудистого тонуса (D<S) и наклонность к застойным явлениям в венозной системе верхних конечностей. Поражения сосудов, характерного для системных заболеваний, обнаружено не было; имеющиеся отклонения, вероятнее всего, были обусловлены нарушением регуляции сосудистого тонуса и наличием застойной СН. Ввиду явной системности поражения, похудания на 6 кг, онемения пальцев рук был проведен тщательный поиск онкологического заболевания, включавший УЗИ органов малого таза, УЗИ и КТ брюшной полости с внутривенным контрастированием, эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию, исследование онкомаркеров. При УЗИ органов брюшной полости: почки обычно расположены, нормальных размеров, паренхима до 17–18 мм, повышенной эхогенности, с достаточно ровными контурами, дилатации чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) и теней конкрементов не выявлено, данных за наличие объемных образований не получено. На КТ органов брюшной полости: паренхима почек неоднородна, обычной плотности с нечеткими участками снижения накопления контрастного препарата в паренхиматозную фазу, что свидетельствует о поражении паренхимы почек. ЧЛС не расширена, конкременты не выявлены. Для уточнения характера нарушения функции почек была проведена динамическая сцинтиграфия почек: накопление индикатора достаточной интен-

п р а к т и к и

Рис. 1. ЭКГ больной Т. при поступлении

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 0–35), но при УЗИ органов малого таза данных за объемное образование в области яичников не получено. При повторных исследованиях уровень СА-125 составил 53 ед/мл. Проведенное обследование не выявило опухолевого роста, который мог бы привести к развитию паранеопластических реакций. Вместе с тем обращала на себя особое внимание полиорганность поражений с вовлечением сердца (выраженные изменения ЭКГ в сочетании с диастолической дисфункцией), почек (протеинурия, изменения осадка мочи), гидроторакс (транссудат) и гидроперикард, что с большой долей вероятноРис. 2. ЭхоКГ больной Т. сти заставляло предположить наличие у больной системной болезни накопления (в первую очередь, системного амилоидоза). Для морфологической верификации амилоидоза была взята биопсия слизистой десны и прямой кишки на амилоид. Учитывая, что в ходе проведенного обследования не было обнаружено достоверных признаков, свидетельствующих об онкологическом процессе, хронических воспалительных и ревматических заболеваниях, наиболее вероятным представлялось наличие у больной первичного амилоидоза. Больная была обсуждена с проф. В.И. Маколкиным, который с уверенностью поддержал данную концепцию и Рис. 3. ЭхоКГ: значительное утолщение стенок левого желудочка, сужение его полости рекомендовал провести повторсивности, асимметричное, в области синуса левой ную ЭхоКГ на аппарате с более высокой разрешаюпочки выраженно неоднородно снижено, клиренс щей способностью. паренхимы своевременный с обеих сторон, ЧЛС не При повторной ЭхоКГ, выполненной проф. расширена. Мочеточники не визуализируются, заВ.П. Седовым, выявлены значительная гипертрофия держка индикатора, расширение, девиация не отмемежжелудочковой перегородки до 1,5 см и задней чены. Ренограммы функционального типа, симметстенки левого желудочка до 1,3 см, диастолическая диричны, близки по амплитуде, не изменены. Умеренсфункция левого желудочка по рестриктивному типу, но замедлен пассаж мочи из лоханки правой почки. незначительное количество жидкости в полости периЗаключение: накопительно-выделительная функкарда. Особое внимание обращало на себя наличие гиция почек сохранена, умеренные нарушения уродиперэхогенных включений в толще миокарда, придаюнамики из лоханки правой почки. щих ему «блестящий» или «сальный» вид (рис. 2, 3). С При исследовании онкомаркеров было выявлеучетом данных ЭКГ (низкий вольтаж зубцов в станно повышение уровня маркера злокачественной дартных отведениях, узкий патологический зубец Q в опухоли яичников СА-125: 159,5 ед/мл (норма отведениях VI–V) ЭхоКГ-картина была типична для ва-

и з С л у ч а й

В биоптате подкожной жировой клетчатки в сосочковом слое дермы по ходу коллагеновых волокон отмечено отложение амилоида, окрашиваемого и дающего поляризацию. Таким образом, учитывая клиническую картину (преимущественное поражение сердца и почек в сочетании с наличием параорбитальных геморрагий, возрастом старше 40 лет, картиной костного мозга) наиболее вероятно у больной имеет место первичный AL-амилоидоз. Семейный амилоидоз маловероятен в связи с отсутствием сенсорно-моторной невропатии и нарушения вегетативных функций. Данных за миеломную болезнь не получено. Другие формы амилоидоза еще менее вероятны. С учетом данных анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований окончательный диагноз был сформулирован следующим образом: «Первичный AL-амилоидоз с поражением сердца и почек: диастолическая хроническая СН II–III функционального класса (NYHA), амилоидная нефропатия, двусторонний гидроторакс, гидроперикард». На фоне проводимой в клинике терапии состояние больной оставалось стабильным: одышка практически не беспокоила, «свисты» и «хрипы» в грудной клетке не отмечались, синюшность лица и набухание шейных вен в положении лежа не регистрировались, температура тела в пределах нормы, ЧСС 64–84 уд/мин, при аускультации легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушивались. Однако при КТ грудной клетки сохранялось небольшое количество жидкости в плевральных синусах, изменения ЭКГ оставались без динамики, в анализах мочи сохранялись протеинурия и эритроцитурия. В удовлетворительном состоянии больная была выписана со следующими рекомендациями: — диета с ограничением поваренной соли; — соблюдать режим труда и отдыха, избегать переохлаждений; — прием препаратов: метопролола тартрат 50 мг 2 раза в сутки, спиронолактон 50 мг/сут, фуросемид 40 мг по четным дням; — направление на госпитализацию в клинику им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова для проведения специфического лечения. После выписки из Клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М. Сеченова больная была госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, где ей был проведен первый курс специфической терапии амилоидоза мелфаланом в дозе 0,15 мг/кг/сут в сочетании с преднизолоном 0,8 мг/кг/сут. Отмечены хорошая переносимость препаратов, стойкое удовлетворительное состояние больной, отсутствие ухудшения функции почек. Планируется проведение повторных курсов химиотерапии.

рианта рестриктивной кардиомиопатии (инфильтративной); вероятнее всего, амилоидоза сердца. В это же время были получены данные биопсии слизистой десны и прямой кишки, в которых амилоида обнаружено не было. Несмотря на это, мы все же склонялись к диагнозу первичного амилоидоза с поражением сердца и почек. Эту же точку зрения после консультации больной высказал канд. мед. наук В.В. Рамеев, сотрудник Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева, занимающийся проблемами амилоидоза, и сделал следующее заключение: «Сочетание рестриктивной кардиомиопатии с поражением почек (протеинурия, сохранная функция почек), кожным геморрагическим синдромом (периорбитальная пурпура) и Мградиентом в крови с высокой вероятностью позволяло обсуждать диагноз системного AL-амилоидоза. Незначительное повышение С-реактивного белка позволяет сомневаться в наличии миеломной болезни и с большей долей вероятности предполагать первичный характер амилоидоза. Однако необходимо проведение стернальной пункции (с подсчетом плазматических клеток), иммуноэлектрофореза с применением иммунофиксации, рентгенографии плоских костей. Тенденция к снижению массы тела, вероятнее всего, обусловлена периферической амилоидной нейропатией, в связи с чем следует проконсультировать больную у невролога. Для дополнительной морфологической верификации амилоидоза провести биопсию кожи и подкожной клетчатки передней брюшной стенки». При рентгенографии костей свода черепа и костей таза патологических изменений не выявлено. Больная была консультирована неврологом: данных за полинейропатический синдром не получено. При исследовании пунктата костного мозга, полученного при стернальной пункции, было выявлено незначительное повышение количества плазматических клеток до 3,9%, что не является диагностическим критерием миеломной болезни, однако весьма характерно для первичного AL-амилоидоза. При исследовании белковых фракций крови обращало на себя внимание повышение α 2-глобулинов до 15,3% и снижение гаммаглобулинов до 5,4%; при последующих анализах был выявлен М-градиент 7,1–7,4%. При иммунохимическом исследовании белков сыворотки и мочи выявлена моноклональная секреция Gλ (4,8 г/л) и белка Бенс-Джонса λ (следы); уровень нормальных иммуноглобулинов не снижен; воспалительная диспротеинемия по данным денситограммы и уровню С-реактивного белка (6,8 мг/л при норме до 6 мг/л); небольшое повышение содержания β2-микроглобулина в сыворотке (2,6 мг/л при норме до 2,4 мг/л); неселективная клубочковая протеинурия. Полученные данные также характерны для первичного AL-амилоидоза.

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 Л И Т Е Р А Т У Р А

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

1. Westermark P., Benson M.D., Buxbaum J.N. et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2002. Amyloid 2002;9:197—200. 2. Hassan W., Al-Sergani H., Mourad W., Tabbaa R. Amyloid heart disease. Tex Heart Inst J 2005;32(2):178—84. 3. Westermark P., Johansson B., Natvig J.B. Senile cardiac amyloidosis: evidence of two different amyloid substances in the ageing heart. Scand J Immunol 1979;10:303—8. 4. Рамеев В.В., Козловская Л.В., Сар-

кисова И.А. Амилоидоз: вопросы диагностики и лечения. Клиницист 2006;(4):35–41. 5. Chew C., Ziady G.M., Raphael M.J., Oakley C.M. The functional defect in amyloid heart disease: the stiff heart syndrome. Am J Cardiol 1975;36:438—44. 6. Swanton R.H., Brooksby I.A., Davies M.J. et al. Systolic and diastolic ventricular function in cardiac amyloidosis: studies in six cases diagnosed with endomyocardial

biopsy. Am J Cardiol 1977;39:658—64. 7. Kyle R.A., Greipp P.R. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983;58:665—83. 8. Dubrey S.W., Cha K., Anderson J. et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement. QJM 1998;91:141—57. 9. Shah K.B., Inoue Y., Mehra M.R. Amyloidosis and the heart. Arch Intern Med 2006;166:1805—13.

С Л У Ч А Й УЗ Е Л К ОВ ОГО П ОЛ И А Р Т Е РИ И ТА : О С О Б Е Н НО С Т И К Л И Н И Ч ЕС К О Й К А Р Т И Н Ы И Д И А Г НО С Т И Ч ЕС К ОГО П О ИС К А Е.Н. Скрябина, Е.Е. Орлова, И.А. Харитонова Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского ГМУ Росздрава Контакты: Ирина Александровна Харитонова marR4@yandex.ru Ключевые слова: узелковый полиартериит, хроническая почечная недостаточность, поражение почек стороннего анализа особенно сложных и тяжелых случаев заболевания – целесообразным. Этиология УП до сих пор остается спорной. Большое значение в возникновении болезни придается вирусу гепатита В, реже – гепатита С, а также ВИЧ-инфекции [1, 4, 5]. Заболевание обычно начинается постепенно, реже остро с лихорадки и поражения суставов (у большинства больных) [1], кожных проявлений (сыпь, сетчатое ливедо, некрозы) [2, 6, 7], полинейропатии и множественных мононевритов (в 50% случаев), вовлечения скелетной и гладкой мускулатуры (у 30% больных), ЦНС (у 10% больных), а также значительной потери массы тела. Признаки поражения сердца наблюдаются у 40% больных УП. Они обусловлены развитием коронариита, артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Поражение желудочно-кишечного тракта из-за ишемии кишечника встречается приблизительно у трети больных. Иногда заболевание манифестирует клинической картиной острого живота с явлениями перитонита, острого холецистита или аппендицита, тромбоза мезентериальных сосудов. Симптомы почечной патологии, как правило, появляются через 3—6 мес от начала заболевания,

Введение Узелковый полиартериит (УП) относится к редким заболеваниям. Впервые УП был описан Куссмаулем и Майером в 1866 г. как мультисистемный некротизирующий васкулит с поражением сосудов мелкого и среднего калибра различных органов, включая кожу, суставы, периферические нервы, центральную нервную систему (ЦНС), почки, желудочно-кишечный тракт и сердце [1–3]. Клинические признаки, свойственные УП, встречаются при различных ревматических, инфекционных и онкологических заболеваниях. Редкость УП, а также разнообразие его клинической картины обусловливают значительные трудности в постановке диагноза, особенно в дебюте заболевания. Необходимость своевременной диагностики УП продиктована потребностью в раннем (до развития необратимого поражения жизненно важных органов) назначении активной терапии. В нелеченых случаях УП имеет тяжелый прогноз с 5-летней выживаемостью до 10–15%. Вместе с тем проводимое иммуносупрессивное лечение приводит к увеличению частоты выживаемости до 80% в течение пяти лет, снижая риск жизнеугрожающих осложнений [2]. Все это делает проблему УП крайне актуальной, а проведение все-

и з

лены небольшая протеинурия (до 0,30 г/л), единичные эритроциты и лейкоциты, в пробе Нечипоренко до 18 000 лейкоцитов, по поводу чего с предварительным диагнозом пиелонефрит больной был переведен для дальнейшего лечения и обследования в нефрологическое отделение ОКБ. Там в ходе проведенного диагностического поиска (ультразвуковое исследование почек, экскреторная урография) был подтвержден диагноз двустороннего хронического пиелонефрита в фазе обострения, продолжено лечение антибактериальными препаратами (цефалоспоринами III поколения). Однако лихорадка у пациента сохранялась, что явилось поводом для всестороннего комплексного обследования, включавшего выполнение эзофагогастродуоденоскопии, компьютерной томографии органов грудной и брюшной полости, исследование крови на ВИЧ, маркеры вирусных гепатитов, поиск нейроинфекции и очагового поражения нервной системы, туберкулеза мочеполовой системы, сепсиса. Вместе с тем проведенное обследование не выявило какой-либо причины, объясняющей длительную лихорадку. Состояние больного за время пребывания в стационаре прогрессивно ухудшалось: появились слабость в мышцах верхних и нижних конечностей, миалгии, полинейропатия, «мраморность» кожи, отмечено значительное похудание (за все время наблюдения на 10 кг), а также преходящие в течение суток боли в правой поясничной области, слабо положительный симптом Пастернацкого справа, эритроцитурия (5700 в пробе Нечипоренко) с последующим повышением артериального давления до 160–200 и 120 мм рт. ст. Резким изменениям подверглись острофазовые показатели: С-реактивный белок 96 мг/л (+++), фибриноген 14,0 г/л, СОЭ 64 мм/ч. Были исследованы уровень креатинфосфокиназы (КФК) и биоптат кожномышечного лоскута, которые не выявили значимых изменений. Последовавшее в дальнейшем развитие острой почечной недостаточности (с анурией, подъемом уровней креатинина до 800 мкмоль/л, мочевины до 40 ммоль/л) на фоне приема большого количества лекарственных препаратов (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты) явилось основанием для постановки диагноза острого тубулоинтерстициального нефрита и назначения терапии острым гемодиализом (18 процедур). Также в связи с появлением анемии (эритроциты 2,8 × 1012/л, гемоглобин 85 г/л) проводилась трансфузия одногруппной эритроцитной массы, назначены препараты железа. К лечению был добавлен преднизолон 40 мг/сут внутрь в течение месяца с последующим снижением дозы до 10 мг/сут, однократно проводилась пульстерапия преднизолоном в дозе 400 мг внутривенно

С л у ч а й

наблюдаются у 60–93% больных УП [1, 8] и относятся к прогностически неблагоприятным признакам [3]. До настоящего времени вопрос о характере поражения почек при УП остается во многом спорным [8]. По современным представлениям, при классическом УП преобладает сосудистый тип почечной патологии с преимущественным поражением междолевых артерий и редко – артериол. Наличие гломерулонефрита рассматривается некоторыми авторами как признак, исключающий УП [7] и характерный, главным образом, для микроскопического полиангиита. Быстрое нарастание почечной недостаточности обычно связано с множественными инфарктами почек. Наиболее часто мочевой синдром при классическом УП проявляется умеренной протеинурией, микрогематурией, а также лейкоцитурией, не связанной с мочевой инфекцией. Быстропрогрессирующий нефрит при классическом УП развивается редко [1, 3, 9]. Однако данная точка зрения, касающаяся характера поражения почек, не является общепризнанной. Сторонники иного мнения на основе морфологического исследования показали, что помимо обязательного при поражении почек у больных УП и васкулита внутрипочечных артерий в ряде случаев (по их данным, в 14 из 20) может наблюдаться его сочетание с воспалением в почечных клубочках [8]. Последнее протекает с клинической картиной гломерулонефрита (развитие протеинурии нефротического уровня, нефротического синдрома, быстропрогрессирующего нефрита) и способно значительно усугубить тяжесть процесса в почках. Однако наиболее клинически значимое проявление нефропатии у больных УП, по данным авторов [8], – артериальная гипертензия, наблюдавшаяся у 95% больных и характеризовавшаяся у подавляющего большинства пациентов с УП стабильно высоким уровнем артериального давления, в трети случаев – злокачественным течением с высокой частотой осложнений. Клинический случай, описанный ниже, отражает тяжесть течения УП, сопровождавшегося преимущественным поражением почек с развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Описание случая Больной Б., 56 лет, в сентябре 2005 г. отметил появление сухого кашля, одышки, фебрильной лихорадки. В отделении пульмонологии Областной клинической больницы (ОКБ) были исключены пневмония и рак легких, назначено лечение антибактериальными препаратами (амоксициллин/клавуланат, цефазолин) и бронхолитиками по поводу обострения хронической обструктивной болезни легких. На фоне лечения уменьшилась бронхообструкция, однако сохранялась лихорадка и, кроме того, в общем анализе мочи были выяв-

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 капельно. В связи с гипертензией назначались гипотензивные препараты (фозиноприл, индапамид). На фоне проводимой терапии отмечалась отчетливая положительная динамика: нормализовалась температура тела, уменьшились проявления дистальной полинейропатии, АД снизилось до 160 и 90 мм рт. ст., восстановился диурез, улучшились показатели крови: СОЭ 10 мм/ч, фибриноген 3,7 г/л, С-реактивный белок 12 мг/л (+). Однако уровень креатинина и мочевины, хотя и имел тенденцию к снижению, тем не менее постоянно оставался повышенным, что соответствовало II стадии ХПН. В мае 2006 г. с учетом наличия классификационных критериев Американской коллегии ревматологов [10] (похудание более 4 кг, повышение диастолического артериального давления более 90 мм рт. ст., полинейропатия, сетчатое ливедо, миалгия, повышение мочевины и креатинина крови) в ревматологическом отделении ОКБ был впервые выставлен диагноз УП. Последний был подтвержден повторным морфологическим исследованием биоптата кожно-мышечного лоскута, выявившим признаки УП: значительные изменения артерий среднего и мелкого калибра с резким сужением и частичной облитерацией сосудов, полями склероза и нодозно измененной тканью. Обсуждение Значительное уменьшение суточного диуреза (до 50 мл/мин) в остром периоде заболевания, включая длительную азотемию и развитие ХПН в дальнейшем, позволило связать тяжелое поражение почек с основным заболеванием, а не с развитием острого тубулоинтерстициального нефрита,

как было предположено ранее. Наличие мочевого синдрома с умеренной протеинурией, микрогематурией, лейкоцитурией, кратковременного эпизода болей в правой поясничной области, сопровождавшегося эритроцитурией, и отсутствие клинических признаков воспаления клубочков (протеинурия нефротического уровня, нефротический синдром, быстропрогрессирующий гломерулонефрит), а также быстрое развитие почечной недостаточности, позволяют предположить, как указывается в литературе [1, 3, 9], прежде всего, наличие у больного классического, сосудистого варианта поражения почек с развитием множественных инфарктов. При этом стойкие артериальная гипертензия и нарушение (в течение 1,5 года дальнейшего наблюдения) азотовыделительной функции почек (соответствующей ХПН II стадии) свидетельствуют, вероятнее всего, о смене ранней (воспалительной) фазы заболевания необратимой поздней (склеротической) стадией. Конечно, исследование антинейтрофильных цитоплазматических антител в плане дифференциальной диагностики с микроскопическим полиангиитом, а также биопсии почки во многом облегчило бы задачу постановки диагноза УП уже на ранних этапах, однако указанные методы исследования не всегда и не везде доступны. Таким образом, поскольку УП в большинстве случаев характеризуется быстропрогрессирующим течением [2, 8] с ранним развитием необратимого сосудистого поражения внутренних органов, необходимо целенаправленное улучшение ранней диагностики данного заболевания для максимально своевременного и адекватного начала активной терапии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль, Верхняя Волга; 1999. 2. Fraenkel-Rubin M., Ergas D., Sthoeger Z.M. Limited polyarteritis nodosa of the male and female reproductive systems: diagnostic and therapeutic approach. Ann Rheum Dis 2002;61:362—4. 3. Stanson A.W., Friese J.L., Johnson C.M. et al. Polyarteritis nodosa: spectrum of angiographic findings. Radiographics 2001;21:151—9. 4. Garcia de La Pena Lefebvre P., Mouthon L., Cohen P. et al. Polyarteritis

nodosa and mixed cryoglobulinaemia related to hepatitis B and C virus coinfection. Ann Rheum Dis 2001;60:1068—9. 5. Miguelez M., Bueno J., Laynez P. Polyarteritis nodosa associated with precore mutant hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis 1998;57:173. 6. Kumar L., Thapa B.R., Sarkar B., Walia B.N. Benign cutaneous polyarteritis nodosa in children below 10 years of age — a clinical experience. Ann Rheum Dis 1995;54:134—6. 7. Yamasaki S., Tominaga M., Kawakami A. et al. Polyarteritis nodosa complicated by

thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Rheum Dis 2001;60:541—2. 8. Клименко О.В., Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г. Особенности поражения почек при узелковом полиартериите. Клин мед 2006;84(2):44–50. 9. Ревматические болезни. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., Медицина; 1997. 10. Lightfoot R.W. Jr., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990;33:1088—93.

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

АНЕМИЯ ПОСЛЕ А Л ЛОТ РА Н С П Л А Н ТА Ц И И П О Ч К И : К Л И Н И Ч ЕС К О Е З Н АЧ Е Н И Е И О С О Б Е Н НО С Т И К ОР Р Е К Ц И И А.Ю. Николаев Контакты: Алексей Юрьевич Николаев nephrology@mail.ru Проанализированы результаты международных и национальных исследований по изучению распространенности посттрансплантационной анемии (ПТА), факторов риска, влияния ПТА на почечный трансплантат, заболеваемость и смертность реципиента, а также эффективности медикаментозной коррекции ПТА. Несмотря на широкую распространенность ПТА у реципиентов с функционирующим почечным трансплантатом (30–40% у взрослых, 60–80% у детей) и связь ПТА с дефицитом эндогенного эпоэтина, препараты эпоэтина сегодня используются в лечении ПТА недостаточно (у 10–20% реципиентов). Предварительные клинические исследования показали эффективность и безопасность применения эпоэтина и препаратов железа при ПТА. Ответ на лечение ПТА препаратами эпоэтина может быть значительно усилен путем модификации иммунодепрессивной, противовирусной и гипотензивной терапии. Ключевые слова: трансплантация почки, посттрансплантационная анемия, факторы риска, выживаемость реципиента, эпоэтин, ингибиторы АПФ, микофенолата мофетил, рапамицин не отказа от постоянного назначения глюкокортикостероидов (ГКС) ежегодно расширяется применение микофенолата мофетила (ММФ), такролимуса и рапамицина [8, 13, 14]. Имеет значение также все более массовое использование игибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и АТ1-блокаторов в трансплантологии [10, 15]. ПТА – особенности эпидемиологии и течения Среди вариантов ПТА выделяют: • по течению — рецидивирующую и постоянную; • по отношению к времени проведения Т – раннюю и позднюю. У 60% реципиентов наблюдаются повторные эпизоды анемии с нормализацией Hb крови между рецидивами, связанные с острым обратимым ухудшением функции трансплантата или миелотоксическим эффектом лекарственной терапии [13]. Постоянная ПТА обнаруживается у 30–40% взрослых [11] и у 60–80% педиатрических [8, 16] реципиентов пересаженной почки. Ранняя ПТА, развивающаяся в первые 6 мес после Т, встречается в 2–3 раза чаще, чем поздняя – с 6-го мес пересадки. Несмотря на эффективную коррекцию почечной анемии препаратами эпоэтина при подготовке к Т – на регулярном гемодиализе – и быстрое нарастание синтеза эпоэтина в костном мозге после пересадки, частота ранней ПТА сохраняется сегодня высокой, а ее тяжесть – выраженной [17]. Это связано с послеоперационной кровопотерей, воспалительными осложнениями, гиперпара-

Введение Несмотря на впечатляющие успехи трансплантологии в последние 30 лет, сегодня 60% всех случаев неудачного исхода трансплантации (Т) почки вызваны смертью реципиента с функционирующим почечным трансплантатом [1, 2]. При этом причиной смерти более чем в половине случаев являются кардиологические осложнения [3]. У реципиентов почечного трансплантата к факторам риска смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) относят диабет, возраст более 65 лет, повышение систолического АД, гипоальбуминемию, цитомегаловирусную инфекцию, посттрансплантационную анемию (ПТА) [4, 5]. ПТА диагностируется в соответствии с рекомендациями ВОЗ: у мужчин – при снижении Hb крови ниже 13 г/дл, у женщин – ниже 12 г/дл. В ряде работ [6–10], включая многоцентровое исследование (TRESAM Study) с наблюдением за 4263 реципиентами в 16 европейских странах [11], показана необычайно высокая распространенность ПТА у реципиентов с нормально функционирующим почечным трансплантатом. В последние десятилетия наблюдается увеличение распространенности ПТА [11, 12]. Среди причин роста ПТА: расширение показаний к Т (при диабетической нефропатии, в старческом возрасте), пересадка маргинальных донорских почек (от доноров старше 60 лет), модификация иммунодепрессивной терапии реципиента, когда на фо-

Ф а р м а к о т е р а п и я

Кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО, Москва

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 1.

П р и ч и н ы р а с п р о с т р а н е н н о с т и П ТА

Патогенетический механизм анемии

Причины ПТА

Дефицит железа

После операции, при истощении запасов железа, при хроническом воспалении, при лекарственных эрозиях ЖКТ (НСПП, ГКС)

Дефицит эпоэтина

Отсроченная функция трансплантата, хроническое отторжение, сандиммуновая нефропатия

Резистентность к эпоэтину

Повторные острые кризы отторжения, тяжелый гиперпаратиреоз, malnutrition, PRCA

Активность болезни

Системное заболевание, инфекции (бактериальные, вирусные)

Злокачественные опухоли

В-клеточные лимфомы, саркома Капоши, гепатоцеллюлярная карцинома

Лекарственные нарушения эритропоэза

Цитостатики (азатиоприн, ММФ, сиролимус), ИАПФ и АТ1-блокаторы, противовирусные (рибавирин, ганцикловир)

тиреоидной или алюминиевой остеодистрофией [18]. После 3-го мес операции по мере нарастания эритропоэза в трансплантате выраженность ПТА уменьшается. Однако, начиная с 4–5-го года пересадки рост частоты анемии (поздней ПТА) возобновляется, что объясняют увеличением доли реципиентов с прогрессирующей утратой функции трансплантата (хроническое отторжение, сандиммуновая нефропатия, рецидив нефропатии в трансплантате, развитие в трансплантате нефрита «de novo»), а также появлением поздних осложнений Т – персистирующих инфекций, онкологических заболеваний [6, 7]. У большинства реципиентов с поздней ПТА сохраняется обратная зависимость между уровнем креатинина и величиной Hb крови, свойственная хронической почечной недостаточности (ХПН) в целом [9, 10]. Многофакторность причин ПТА Причины анемии многообразны (табл. 1). Однако основным механизмом ПТА, как ранней, так и поздней, является cнижение синтеза эндогенного эритропоэтина (эпоэтина), часто сочетающееся с абсолютным или относительным дефицитом железа [13]. Уровень эпоэтина крови, повышающийся до нормальных значений после пересадки почки с немедленным функционированием трансплантата, снижается при его отсроченной функции [19], при ухудшении функции трансплантата: острый криз отторжения [19, 20], хроническое отторжение [21, 22]. Нередко причиной ПТА является резистентность к эпоэтину, формирующаяся при повторных кризах отторжения, при тяжелом гиперпаратиреозе [6, 23, 24], особенно часто – при дефиците железа [25]. Дефицит железа, абсолютный (гипоферритинемия) или относительный (увеличение доли гипохромных эритроцитов), обнаруживается у 40–50% реципиентов и, как правило, ассоциирован с ПТА [8–10, 25]. К дефициту железа приводят послеоперационная кровопотеря, истощение запасов железа в организме реципиента, микрокровопотери при эрозиях в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), хронические инфекции с повышением С-реактивного протеина (CRP).

Важной причиной ПТА являются ятрогенные факторы, нарушающие эритропоэз, обмен железа, индуцирующие резистентность к эпоэтину. Так, к снижению ответа на эпоэтин часто приводит железодефицитная анемия за счет эрозивных желудочнокишечных микрокровотечений при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), аспирином, прямыми и непрямыми антикоагулянтами, ГКС. С другой стороны, ГКС противодействуют миелотоксическому эффекту цитостатиков, включая ятрогенную гипопластическую ПТА, за счет прямого стимулирующего влияния на эритропоэз и гранулоцитопоэз [14, 26] и путем воздействия на формакодинамику цитостатиков. Так, при отмене ГКС резко нарастает концентрация ММФ в крови с увеличением риска его миелотоксического действия [27]. Об участии ИАПФ и АТ1-блокаторов в патогенезе ПТА свидетельствуют ряд исследований [10–12]. ИАПФ снижают синтез эпоэтина за счет блокады ренинангиотензинной системы (РАС) почек и накопления эндогенного ингибитора эритропоэза – тетрапептида AcSDKP [28]. При этом негативное влияние на синтез эпоэтина дозозависимо [15]. Особенно неблагоприятна для эритропоэза комбинация ИАПФ (АТ1-блокаторов) с азатиоприном или аллопуринолом [29]. Миелотоксический эффект ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина А – сандиммуна и такролимуса) не доказан. Высокие дозы сандиммуна, применяемые в первые недели после пересадки, за счет афферентной вазоконстрикции с активацией почечной РАС усиливают синтез эпоэтина в трансплантате с отсроченной функцией, однако это не приводит к нарастанию Hb крови [19, 30]. Многолетнее применение ингибиторов кальцинейрина на поздних сроках Т нередко осложняется прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом трансплантата (сандиммуновой нефропатией) с дефицитом эпоэтина и нарастающей ПТА [31]. Многие новые цитостатики, применяемые при Т, за счет усугубления ПТА требуют значительного увеличения дозы эпоэтина. По данным многоцентрового иссле-

дования TRESAM, у реципиентов, получающих иммунодепрессивную терапию, включающую ММФ, уровень Hb был статистически значимо ниже, чем при использовании схем терапии, не содержащих ММФ. По наблюдениям P. Yorgin и соавт. [16], при конверсии с азатиоприна на ММФ частота ПТА увеличивается вдвое. C другой стороны, многоцентровое исследование (TMMFRT Study Group) и метаанализ не выявили различий в частоте побочных эффектов между азатиоприном и ММФ и не обнаружили корреляции между величиной дозы ММФ и тяжестью ПТА [32, 33]. Миелотоксичность сиролимуса (рапамицина) обнаружена в большинстве исследований и превосходит таковую у ММФ. При присоединении к ММФ сиролимуса ПТА развивается в 30–57% [12, 34, 35], при этом степень снижения Hb коррелирует с дозой cиролимуса [13]. К редким формам относится аутоиммунная ПТА – парциальная красноклеточная аплазия (PRCA) с аутоантителами к эпоэтину или его рецептору. PRCA развивается как осложнение цитостатической терапии (азатиоприном, ММФ, такролимусом) c репликацией миелотропного парвовируса В19 и проявляется в виде тяжелой прогрессирующей анемии с абсолютной резистентностью к эпоэтину и полной зависимостью от гемотрансфузий [36, 37] (см. табл. 1). Противовирусная терапия, в которой часто нуждаются реципиенты с тяжелым иммунодефицитом, также может осложняться ПТА (см. табл. 1). Ятрогенная ПТА с увеличением потребности в эпоэтине часто развивается при лечении вирусного гепатита рибавирином, ганцикловиром [38, 39]. Следует подчеркнуть, что у реципиентов, прошедших длительное лечение иммунодепрессантами, включая поликлональные и моноклональные антилимфоцитарные антитела и антицитокиновые препараты, прогрессирующая ПТА может быть проявлением инфекционных (туберкулез, репликация цитомегаловируса, HBV, HCV) или онкологических осложнений Т: злокачественной лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы, саркомы Капоши, меланомы, рака мочевого пузыря, паращитовидных желез, шейки матки [13]. К факторам риска ПТА относят: снижение функции трансплантата (СКФ<60 мл/мин, креатинин крови > 190 мкмоль/л), повторные рецидивы острого отторжения, ретрансплантацию, афро-американскую расу, женский пол, возраст донора более 60 лет, дефицит железа (ферритин < 100 мкг/л), сахарный диабет, уремический гиперпаратиреоз, персистирующие инфекции c повышением уровня CRP крови более 50 мг/мл, комбинацию рапамицина с ММФ, сочетание ИАПФ с азатиоприном или аллопуринолом [6, 7, 11]. ПТА – фактор риска острой дисфункции трансплантата и отдаленной смертности реципиента Ранняя анемия может усугубить дисфункцию трансплантата сразу после пересадки. Так, ранняя

ПТА у реципиентов с отсроченной функцией трансплантата, усугубляя гипоксию его медуллярной зоны и синдром ишемии – реперфузии, повышает риск развития ишемического острого канальцевого некроза, острого криза отторжения, острого пиелонефрита, а также замедляет регенерацию эпителия извитых канальцев [13, 17]. Cреди экстраренальных проявлений ранней ПТА: обострение ИБС, ycyгубление ХСН, нарушения сердечного ритма, длительная иммобилизация cо снижением толерантности физической нагрузки, гемотрансфузионные осложнения, вирусные инфекции [18]. Поздняя ПТА, несмотря на то что в 90% случаев носит умеренно выраженный характер (Hb 11,5–12 г/дл), ухудшает прогноз реципиента, повышая риск отдаленной кардиальной смертности. В большинстве исследований ПТА установлена корреляция между тяжестью анемии и выживаемостью реципиента. При этом снижение Hb крови на 1 г/дл по сравнению с нормой статистически значимо повышает риск развития ХСН, cердечно-сосудистой и общей смертности [4, 5]. Получены данные о негативном влиянии дефицита железа на выживаемость реципиентов [40]. У реципиентов с диабетической нефропатией с уровнем Hb (Ht) более 30% риск развития сердечно-сосудистых осложнений существенно ниже, чем при Ht < 30% [41]. Ведущая роль препаратов эпоэтина в лечении ПТА Большинство авторов подчеркивают крайне низкую частоту применения препаратов эпоэтина и железа для лечения как ранней, так и поздней ПТА: 10–20% [10, 11, 13] – вопреки подтверждению эффективности и безопасности такого лечения. При ранней ПТА, несмотря на частое наличие факторов, которые могут индуцировать резистентность к эпоэтину, у большинства реципиентов наблюдается адекватный ответ на лечение эпоэтином с быстрой нормализацией Hb крови и повышением качества жизни [18, 42]. Отдельные наблюдения 80-х годов о негативном влиянии эпоэтина на функцию трансплантата с увеличением риска его тромбоза не подтвердились. В последние годы получены предварительные данные о позитивном воздействии коррекции ранней ПТА эпоэтином на функцию и выживаемость трансплантата, сердечно-сосудистую, иммунную и эндокринную системы реципиента [43, 44]. Так, лечение эпоэтином ускоряет выздоровление от острого канальцевого некроза на экспериментальной модели ОПН [45]. Эффект от лечения препаратами эпоэтина при ятрогенной ПТА может быть значительно усилен путем модификации лекарственной терапии: отменой, снижением дозы препарата или его заменой – конверсией (табл. 2). При PRCA отменяют эпоэтин до исчезновения в крови антител к нему, при тяжелом гемолизе увеличивают дозы ГКС, применяют плазмаферез [36, 37].

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

Таблица 2.

П р и н ц и п ы к о р р е к ц и и я т р о г е н н ы х П ТА

Препарат

Вид анемии

Принципы коррекции

НПВП, ГКС

Железодефицитная

Отмена НПВП, снижение дозы ГКС, увеличение дозы препаратов железа при прежней дозе эпоэтина

Рапамицин, ММФ

Гипопластическая

Снижение дозы рапамицина, увеличение дозы эпоэтина

Азатиоприн, ММФ, такролимус

Аутоиммунная апластическая PRCA

Отмена цитостатиков, эпоэтина и препаратов железа, высокие дозы ГКС, плазмаферез, гемотрансфузии

Ингибиторы АПФ (БРА) с азатиоприном, аллопуринолом

Гипопластическая

Отмена азатиоприна (аллопуринола), снижение дозы ИAПФ, их замена на АТ1-блокаторы, увеличение дозы эпоэтина, замена ИАПФ на антагонисты кальция, бета-блокаторы

Рибавирин

Гемолитическая

Снижение дозы рибавирина, увеличение дозы эпоэтина

ваемость реципиента. Установлена связь между выраженностью ПТА и смертностью реципиента от сердечно-сосудистых осложнений. К факторам риска ПТА относят: снижение функции трансплантата (КФ < 60 мл/мин), частые рецидивы острого отторжения, ретрансплантацию, возраст донора старше 60 лет, женский пол, афро-американскую расу, дефицит железа, сахарный диабет, уремический гиперпаратиреоз, персистирующие бактериальные или вирусные инфекции (с уровнем CRP > 50 мг/мл), комбинацию рапамицина с ММФ, сочетание ингибиторов АПФ с азатиоприном или аллопуринолом. Хотя главной причиной ПТА является дефицит эндогенного эпоэтина, препараты эпоэтина используются при ПТА недостаточно. Предварительные клинические исследования показали эффективность и безопасность применения эпоэтина вместе с препаратами железа как при ранней, так и при поздней ПТА. Ответ на лечение препаратами эпоэтина может быть значительно усилен путем модификации гипотензивной (ИАПФ), иммунодепрессивной (сиролимус, ММФ) и противовирусной (рибавирин, ганцикловир) терапии. Для выбора оптимальных схем лечения анемии и установления патогенетически обоснованного целевого Hb при коррекции ранней и поздней ПТА необходимы многоцентровые контролируемые исследования.

При коррекции поздней ПТА получены предварительные данные о кардиопротективном эффекте эпоэтина. У реципиентов с креатинином крови менее 190 мкмоль/л, прошедших лечение эпоэтином, после нормализации Ht (до уровня 33–36%) достигается обратное развитие гипертрофии левого желудочка (по данным эхокардиографии), а также повышение качества жизни [46]. Кардиопротективные свойства эпоэтина связывают как с антианемическим, так и плейотропными эффектами: активацией стволовых эндотелиальных клеток и миокардиального неоангиогенеза, а также торможением апоптоза миокардиоцитов [47]. Отмечается эффективность эпоэтина при ПТА на стадии хронического отторжения почечного трансплантата. При этом стандартные дозы эпоэтина (10–15000 ед/нед) быстро корригируют анемию и улучшают качество жизни реципиента, не усугубляя артериальную гипертензию и не ускоряя темп снижения функции трансплантата [21, 48]. Заключение Таким образом, ПТА обнаруживается у 30–40% взрослых реципиентов с функционирующим почечным трансплантатом как в раннем, так и позднем периоде трансплантации. ПТА – независимый фактор риска неблагоприятного прогноза, влияющий на функцию трансплантата и на отдаленную выжи-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ojo A.O., Hanson J.A., Wolfe R.A. Long-term survival in renal transplant recipients with graft function. Kidney Int 2000;7:307—13. 2. Magee C.C., Pascual M. Update of renal transplantation. Arch Int Med 2004;164:1373—88. 3. Оffermann G. Imunosuppression for long-term maintenance of renal allograft function. Drugs 2004;64:1325—8. 4. Yeo F.E., Villines T.C. Bucci J.R. Cardiovascular risk in stage 4 and 5 nephropathy. Adv Chronic Kidney Dis 2004;11:116—33. 5. Rigatto C., Parfrey P., Foley R.

Congestive heart falure in renal transplant recipients: risk factors, outcomes and relationship with ischemic heart disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:1084—90. 6. Mix T.C., Kazmi W., Khan S. Anemia: a continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3:1426—33. 7. Shibagaki Y., Shetty A. Anemia is common after kidney transplantation, especially among African Americans. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2368—73. 8. Kausman J.Y., Powell H.R., Jones C.L. Anemia in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Nephrol 2004;19:526—30.

9. Karthikeyan V., Karpinski J., Nair R.C. The burden of chronic kidney disease in renal transplant recipients. Am J Transplant 2004;4:262—9. 10. Shah N., Al-Khoury S., Afzali B. Posttransplantation anemia in adult renal allograft recipients - prevalence and predictors. Transplantation 2006;81:1112—8. 11. Vanrenterghem Y., Ponticelli C., Morales J.M. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European study. Am J Transplant 2003;3:835—45. 12. Hricik D.E. Anemia after kidney transplantation - is the incidence increasing?

Am J Transplant 2003;3:771—2. 13. Afzali B., Al-Khoury S., Shah N., Mikhai A. Anemia after renal transplantation. Am J Kidney Dis 2006;48:519—36. 14. Vanrenterghem Y., von Hoof J.P., Squifflet J.P. Minimization of immunosuppressive therapy after renal transplantation. Am J Transplant 2005;5:87—95. 15. Vinkelmayer W.C., Kewalramani R., Rutstein M., Gabardni S. Pharmacoepidemiology of anemia in kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2004;15:1347—52. 16. Yorgin P.D., Scandling J.D., Belson A. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients. An under-recognized problem? Am J Transplant 2002;2:429—35. 17. Van Biesen W., Vanholder R., Veys N. Efficacy of erythropoietin administration in the treatment of anemia immediately after renal transplantation. Transplantation 2005;79:367—9. 18. Van Loo A., Vanholder R., Bernaert P. Recombinant human erythropoietin corrects anaemia during the first weeks after renal transplantation: a randomized prospective study. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1815—21. 19. Besarab A., Caro J. Jarrell B.E. Dynamic of erythropoiesis following renal transplantation. Kidney Int 1987;32:526—36. 20. Chua M.S., Barry C., Chen X. Molecular profiling of anemia in acute renal allograft rejection using DNA microarrays. Am J Transplant 2003;3:17—22. 21. Muirhead N., Cattran D.C., Zaltzman J. Safety and efficacy of rhEPO in correcting the anemia of patients with chronic renal allograft dysfunction. J Am Soc Nephrol 1994;5:1216—22. 22. Nankivell B.J., Borrows R.J., Fung C.L. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003;349:2326—33. 23. Nampoory M.R., Johny K.V. Erythropoiein deficiency and relative resistance cause anemia in post-renal transplant recipients with normal renal function. Nephrol Dial Transplant 1996;11:177—81. 24. Al-Uzri A., Yorgin P.D., Kling P.J. Anemia in children after transplantation: etiology and effect of immunosuppressive therapy on erythropoiesis. Pediatr

Transplant 2003;7:253—64. 25. Lorenz M., Kletzmayr J., Perschl A. Anemia and iron deficiency among longterm renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2002;13:794—7. 26. King D.J., Brunton J., Barr R.D. The influence of corticosteroids on human erythropoiesis. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988;10:313—5. 27. Cattaneo D., Perico N., Gaspari F. Glucocorticosteroids interfere with mycophenolate mofetil bioavailability in kidney transplantation, Kidney Int 2002;62:1060—7. 28. Ozbek N., Ozen S., Saatci U. Enalapril-induced anemia in renal transplant patients. Acta Paediatr Jpn 1997;39:626—7. 29. Gossmann J., Kachel H.G., Schoeppe W. Anemia in renal transplant recipients caused by concomitant therapy with azathioprine and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Transplantation 1993;56:585—9. 30. Lee H.Y., Kim H.S., Kang S.W. Serum Erythropoietin level after living-donor renal allografts. Transplant Proc 1994;26:2151—3. 31. Andoh T.F., Bennet W.M. Chronic cyclosporine nephrotoxicity. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:265—70. 32. Matthew T.H. A blinded, randomized multicener study of mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation. Tricontinental MMF Renal Transplantation Study Group - TMMFRT. Transplantation 1998;65:1450—4. 33. Wang K., Zhang H., Li Y. Safety of mycophenolate mofetil versus azathioprine in renal transplantation. A systematic review. Transplant Proc 2004; 36:2068—70. 34. Kreis H., Cisterne J.M., Land W. et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal alligraft recipients. Transplantation 2000;69:1252—60. 35. Augustine J.J., Knauss T.C., Schulak J.A. Comparative effects of sirolimus and mycophenolate mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients. Am J Transplant 2004;4:2001—6. 36. Agrawal A., Parrot N.R. Azathioprineinduced pure red cell aplasia: case report and review. Transplant Proc 2004;36:2689—91.

37. Engelen W., Verpooten G.A Four cases of red blood cell aplasia in association with use of mycophenolate mofetil in renal tranaplant patients. Clin Nephrol 2003;60:119—24. 38. Garnier J.L., Chevallier P., Dubernard J.M., Trepo C. Treatment of hepatitis C virus infection with ribavirin in kidney transplant patients. Transplant Proc 1997;29:783—5. 39. Meyers C.M., Seef L.B., Stehman-Breen C.O. Hepatitis C and renal disease: an update. Am J. Kidney Dis 2003;42:631—57. 40. Vinkelmayer W.C., Lorenz M., Kramar R. Percentage of hypochromic red blood cells is an independent risk factors for mortality in kidney transplant patients. Am J Transplant 2004;4:2075—81. 41. Djamali A., Becker Y.T., Simmons W.D. Increasing hematocrit reduces early posttrasplant cardiovascular risk in diabetic transplant recipients. Transplantation 2003;76:816—20. 42. Muirhead N. Erythropietin and renal transplantation. Kidney Int 1999;55 Suppl 69:S86—92. 43. Molina P., Gavela E., Sancho A., Avila A. Erythropoietin treatment in the sixth posttransplant month as a prognostic factors for renal allograft survival. Transplant Proc 2006;38:2441—4. 44. Becker B.N., Becker Y.T., Leverson G.E. Erythropoietin therapy may retard progression in chronic renal transplant dysfunction. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1667—73. 45. Bagnis C., Beufils H., Jacquiaud C. Erythropoietin enhance recovery after cisplatin-induced acute renal failure in the rats. Nephrol Dial Transplant 2001;16:932—8. 46. Kawaguchi T., Moriyama T., Suzuki K. Pilot study of the optimum hematocrit for patients in the predialysis stage after renal transplantation. Transplant Proc 2004;36:1293—6. 47. Gleissner C.A., Klingenberg R., Staritz P., Koch A. Role of erythropoietin in anemia in heart transplantation. Int J Cardiol 2006;112:341—7. 48. Rebollo P., Baltar J.M., Campistol J.M. Quality of life of patients with chronic renal allograft rejection and anemia. J Nephrol 2004;17:531—6.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Н Е А Л К ОГОЛ Ь Н А Я Ж И Р ОВА Я Б ОЛ Е З Н Ь П Е Ч Е Н И У Б ОЛ Ь Н Ы Х С М Е ТА Б ОЛ И Ч ЕС К И М С И Н Д Р ОМОМ О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин Клиника пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Оксана Михайловна Драпкина drapkina@bk.ru Метаболический синдром, или синдром инсулинорезистентности, в состав которого входят абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа (или нарушенная толерантность к глюкозе) и др., представляет большую опасность в развитии не только сердечнососудистых заболеваний, но и патологии печени. В статье представлены современные данные о патогенетических взаимосвязях метаболического синдрома и неалкогольного стеатогепатита. Рассмотрены терапевтические направления в лечении стеатогепатитов. Ключевые слова: стеатогепатит, стеатоз, неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, инсулинорезистентность

Ф а р м а к о т е р а п и я

NON-ALCOHOLIC HEPATIC FATTY DISEASE IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME O.M. Drapkina, D.S. Gatsolayeva, V.T. Ivashkin Clinic of Internal Propedeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, Moscow Contact: Oksana Mikhailovna Drapkina drapkina@bk.ru Summary Metabolic syndrome or insulin resistance syndrome that comprises abdominal obesity, atherogenic dyslipidemia, arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus (or glucose intolerance), and others presents a severe hazard in the development of not only cardiovascular diseases, but also hepatic pathology. The paper presents the currently available data on the pathogenetic relationships of metabolic syndrome to nonalcoholic steatohepatitis. The therapeutic areas in the treatment of steatohepatitis are considered. Key words: steatohepatitis, steatosis, nonalcoholic hepatic fatty acid, metabolic syndrome, insulin resistance

вания и др. [3]. От заболеваний, ассоциированных с ожирением, в мире ежегодно умирают 2,5 млн человек [3]. В США ожирение уже расценивается как ведущая из потенциально устранимых (после курения) причин смертности. В последние несколько десятилетий ученые и клиницисты стали выделять комплексы различных метаболических нарушений и/или заболеваний, развившихся на фоне избыточного веса, и высказывать предположения об общности этих нарушений. Основы патогенеза метаболического синдрома В 1988 г. G. Reaven ввел понятие «синдрома Х», известного в современной медицине как метаболический синдром (МС), объединив при этом нарушения углеводного обмена, АГ и дислипидемию и впервые предположив, что в основе этих нарушений могут лежать инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) [4]. МС – это патогенетически взаимосвязанная совокупность факторов риска сердечно-сосудистых

Введение Проблема ожирения в сочетании с различными метаболическими нарушениями и/или заболеваниями находится в центре внимания современной медицинской науки и здравоохранения. В настоящее время каждый четвертый житель нашей планеты имеет избыточную массу тела или страдает от ожирения [1]. Во всех странах отмечается прогрессирующее увеличение численности больных ожирением – как среди взрослого, так и среди детского населения. Всемирная организация здравоохранения признала ожирение неинфекционной эпидемией ХХI в. [1, 2]. По прогнозам эпидемиологов предполагается, что к 2025 г. от ожирения будут страдать 40% мужчин и 50% женщин. С распространением ожирения множатся и усугубляются связанные с ним тяжелые соматические заболевания: сахарный диабет (СД) 2-го типа (90% больных СД 2-го типа страдают ожирением), артериальная гипертензия (АГ), коронарная болезнь сердца, атеросклероз, онкологические заболе-

заболеваний. Больные с МС, как правило, обращаются за медицинской помощью по поводу АГ, СД 2-го типа или ишемической болезни сердца (ИБС) и поэтому оказываются в поле зрения врачей различных специальностей: терапевтов, кардиологов, эндокринологов. В последние годы совершенно закономерно резко возрос интерес к МС со стороны различных специалистов. Такое пристальное внимание исследователей к проблеме объясняется несколькими причинами. Во-первых, наличие МС ассоциируется с многократным увеличением риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Во-вторых, распространенность этого состояния постоянно увеличивается. В-третьих, открытие тонких молекулярных механизмов взаимодействия инсулина и других факторов в различных тканях-мишенях может являться ключом к разгадке путей развития АГ в популяции. Наконец, многие вопросы, касающиеся диагностики и тактики ведения пациентов с МС, сложны и требуют пересмотра стандартных терапевтических схем. Нет единого мнения о первопричине каскада метаболических нарушений. По утверждению одних авторов, первична наследственная предрасположенность к ожирению и ИР, которая реализуется в условиях низкой физической активности и избыточного питания и ведет к компенсаторной ГИ [5, 6]. ГИ блокирует инсулиновые рецепторы. В результате экзогенные углеводы и жиры в большей степени депонируются жировой тканью, а липолитические процессы замедляются. Ожирение прогрессирует. Порочный круг замыкается. Постоянная ГИ истощает аппарат β-клеток поджелудочной железы, что рано или поздно приводит к нарушению толерантности к глюкозе. Альтернативная гипотеза ставит во главу угла центральное ожирение [5–7]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от подкожной, богаче кровоснабжается и иннервируется. Адипоциты висцеральной жировой ткани, обладая высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов и низкой – к антилиполитическому действию инсулина, секретируют свободные жирные кислоты (СЖК) непосредственно в воротную вену. Высокие концентрации СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, с другой – препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, что приводит к ГИ и потенцирует ИР. Взаимосвязь неалкогольной жировой болезни печени и компонентов МС В большинстве случаев неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) ассоциируется с ожирением, СД 2-го типа, гиперлипидемией (преимущественно за счет гипертриглицеридемии) – основными

компонентами МС. Стеатоз печени в 95–100% и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) в 20–47% случаев развиваются у лиц с патологическим ожирением (ИМТ >30 кг/м2) [5]. СД 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) сочетается с НЖБП примерно в 75% случаев, при этом у 60% больных верифицируется жировая дистрофия печени, у 15% – НАСГ. Гиперлипидемия выявляется у 20–80% больных НАСГ [7, 8]. НЖБП является самостоятельным заболеванием и имеет две стадии развития: 1) жировой гепатоз или стеатоз – жировое перерождение печени; 2) НАСГ – характеризуется появлением признаков воспаления на фоне жирового перерождения печени – 2-я стадия заболевания, после которой в ряде случаев следует цирроз печени. Жировой гепатоз ассоциируется с патологическим внутри- и/или внеклеточным отложением жировых капель. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов (ТГ) в печени свыше 10% сухой массы. Термин НАСГ впервые применили J. Ludwig и соавт. [7]. В 1980 г. они опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, не злоупотребляющих алкоголем. Главным звеном патогенеза НЖБП так же, как и при МС, выступает ИР. Различные медиаторы: СЖК, фактор некроза опухоли альфа (TNFα), трансформирующий фактор роста β-1, резистин, адипонектин, лептин, индуцибельная NO-синтаза – активно секретируются из жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину. мРНК TNFαэкспрессируется в жировой ткани, поэтому у лиц с ожирением часто повышена сывороточная концентрация TNFα. TNFα активирует ингибитор κ-киназы-β в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие TNFα на инсулиновый рецептор 1-го типа проявляется в его фосфорилировании, в результате чего уменьшается его сродство к инсулину, сокращается количество специального транспортного белка GLUT-4, обеспечивающего поступление глюкозы в клетку, что выражается снижением захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастанием гипергликемии и в итоге – формированием СД 2-го типа [9–11]. При МС и НЖБП развитие дислипидемии также закреплено на уровне печени и проявляется вследствие избытка СЖК посредством чрезмерного образования ТГ, возрастания синтеза атерогенных липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах и снижения количества антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены ТГ, субстратами для синтеза

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Накопление жиров в печени может быть следствием избыточного поступления СЖК или усиленного синтеза жирных кислот самой печенью из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются: а) глицерин, образующийся при гидролизе липидов; б) глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза ТГ. Таким образом, продукция ТГ в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы [12, 13]. Если образование ТГ превалирует над синтезом липопротеидов и секрецией последних из гепатоцита в виде ЛПОНП, происходит накопление жира в гепатоците, что ведет к усилению процессов свободнорадикального окисления, накоплению продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развитию некрозов печеночных клеток [14]. В свою очередь, накопление продуктов ПОЛ участвует в метаболизме оксида азота, а именно – избыточном его потреблении, что усугубляет эндотелиальную дисфункцию, способствует прогрессированию АГ, развитию сердечно-сосудистых осложнений [12–14]. В качестве современной модели патогенеза НЖБП предложена теория «двух ударов». Первым ударом служит развитие жировой дистрофии, вторым – стеатогепатит. При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». В условиях ИР увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита. Подтверждением диагноза НЖБП служит морфологическое исследование. Показатели биохимических печеночных тестов не имеют корреляции с выраженностью гистологических изменений в печени. Для НАСГ наиболее характерны жировая дистрофия (крупно- и мелкокапельная), воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги), фиброз (преимущественно перивенулярный) и дополнительные признаки: тельца Мэллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа; при электронной микроскопии определяется пролиферация пероксисом. Клинические проявления НЖБП неспецифичны, очень часто гепатит протекает субклинически, и больные обращаются к врачам по другим причинам (болезни сердца, АГ, СД, ожирение) [1, 3, 9]. Одна-

ко, несмотря на маску «безобидного» заболевания, которое не нуждается в лечении, приблизительно в половине случаев НАСГ развивается прогрессирующий фиброз и в 1/6 – цирроз печени [5]. В настоящее время не выявлены какие-либо клинические, лабораторные и гистологические критерии, которые позволяют предсказать вероятность прогрессирования поражения печени или выделить больных со стабильным течением НАСГ [15]. Некоторые аспекты терапии НЖБП и МС Общепринятой схемы лечения НЖБП нет. Поскольку она часто сочетается с ожирением, СД, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний [9, 16], т.е. лечить МС. Во всех современных руководствах по воздействию на отдельные компоненты МС особо подчеркивается, что модификация образа жизни (снижение массы тела и увеличение физической активности) является основным способом коррекции метаболических факторов риска (модификация образа жизни – терапия первой линии) [1]. Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимой целью является снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 мес. Достижение идеальной массы тела у больных с МС в большинстве случаев – нереальная цель, но уменьшение массы тела на 10–15% от исходной уже дает выраженный терапевтический эффект за счет снижения висцерального жира и регресса системной ГИ. Так, при уменьшении веса на 10 кг отмечается: снижение общей смертности на 20%, смертности от диабета – на 30%, систолического и диастолического артериального давления (АД) – на 10 мм рт. ст., гипергликемии натощак – у 50% больных, ТГ – на 30% и увеличение ЛПВП на 8% [10]. Уменьшение массы тела должно сочетаться с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин в день, так как гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT-4) в мышечных клетках. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим ИР. Диета должна включать продукты с низким содержанием насыщенного жира, трансмерных жирных кислот (трансжиров), холестерина и простых углеводов (сахаров). Также необходимо увеличить потребление фруктов, овощей и цельнозерновых продуктов. Следует избегать избыточного (экстремального) потребления углеводов или жиров [1]. Если изменение образа жизни не приводит к достаточному снижению риска, может потребоваться медикаментозная терапия, направленная на коррекцию АД, углеводного и жирового обмена. Медикаментозная терапия при МС имеет свои особенности. Так, гипотензивные препараты, назначаемые при МС, должны не только эффективно

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 вия. Применение УДХК эффективно улучшает функциональное состояние печени. УДХК (Урсосан) – лекарственное средство с хорошим профилем безопасности, практически не дающее побочных эффектов. Применение УДХК при НАСГ в дозе 10–15 мг/кг в сутки в течение 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и уменьшению выраженности стеатоза печени и воспаления. Гипохолестеринемический эффект УДХК обусловлен снижением всасывания холестерина в кишечнике, снижением синтеза холестерина в печени и уменьшением экскреции холестерина в желчь. Как было отмечено выше, пациенты с МС имеют не только проявления НАЖБП, но и патологию со стороны желчевыводящих путей: билиарный сладж, холестеромы, камни желчного пузыря. Литолитические свойства Урсосана, а именно снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней – позволяют назначать его больным с МС. Заключение Лечение МС в сочетании с НЖБП должно быть комплексным и включать в себя модификацию образа жизни, адекватную антигипертензивную терапию, назначение при необходимости сахароснижающих и гиполипидемических препаратов.

снижать АД, но и быть метаболически нейтральными, не усугубляя уже имеющуюся дислипидемию. Лекарственные препараты, влияющие на углеводный обмен, в случае МС должны назначаться не только при наличии СД 2-го типа, но и при менее тяжелых, обратимых нарушениях углеводного обмена. ГИ требует агрессивной терапевтической тактики. Имеются данные о наличии осложнений, характерных для СД, уже на стадии НТГ. Полагают, что это связано с частыми эпизодами постпрандиальной гипергликемии. Патогенетически обосновано применение препаратов, снижающих ИР, – бигуанидов (метформин), инсулин-сенситайзеров (тиазолидиндионы) [17]. Для коррекции дислипидемии назначаются общепризнанные гиполипидемические препараты – статины и фибраты. Перспективно назначение препаратов, улучшающих функцию печени (статины при лечении пациентов с НАЖБП и дислипидемией). Патогенетически обоснованным при НАЖБП является назначение больным урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, Урсосан, компания ПРО.МЕД.ЦС Прага). УДХК (Урсосан) представляет собой лекарственный препарат плейотропного действия, что выражается в наличии холеретического, цитопротективного, иммуномодулирующего, антиапоптотического, гипохолестеринемического и литолитического механизмов дейст-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO Technical Report Series, No. 894). 2. Grundy S.M., Hansen B., Smith S.C. et al. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Circulation 2004;109:551–6. 3. Оганов Р.Г. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер арх 1998;(12):19–23. 4. Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes 1988;37:1595–607. 5. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 2005;172(7):899–905. 6. Farrell G.C. Non-alcoholic steatohepatitis: what is it, and why is it important in the Asia-Pacific region? J Gastroenterol Hepatol 2003;18(2):124–38. 7. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc

1980;55:434–8. 8. Abdelmalek M., Angulo P., Jorgensen R.A. et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001;96:2711–7. 9. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Метаболический синдром и ожирение. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии. Consilium Medicum 2004;6(9):663–8. 10. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn J.A., Kuipers F. Hepatic steatosis and very low density lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E. J Hepatol 2001;35(6):816–23. 11. Comert B., Mas M.R., Erdem H. et al. Insulin resistance in non-alcoholic steatohepatitis. Dig Liver Dis 2001;33(4):353–8. 12. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит. Болезни органов пищеварения 2000;(2):41–5. 13. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинические перспективы в га-

строэнтерологии и гепатологии 2003;(3):2–7. 14. Thong-Ngam D., Samuhasaneeto S., Kulaputana O., Klaikeaw N. N-acetylcysteine attenuates oxidative stress and liver pathology in rats with non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2007;13(38):5127–32. 15. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами. Тер арх 2003;(8):12–5. 16. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии. Российские медицинские вести 2004;(2):39–42. 17. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Калинин А.И. Применение препарата «Эссливер-форте» у больных с метаболическим синдромом Х. Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии 2005;(6):25–30.

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И Ш Е М И Ч ЕС К О Й Б ОЛ Е З Н И С Е РД Ц А С П ОМО Щ Ь Ю Ц И ТО П Р ОТ Е К ТОР ОВ (опыт использования триметазидина МВ на основании многоцентрового исследования) Н.А. Шостак1, О.Г. Смоленская2, А.В. Панов3, А.А. Клименко1, Д.Ю. Андрияшкина1, Н.А. Твердова1 Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; Кафедра внутренних болезней №1 с курсом эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПР УГМА Росздрава, Екатеринбург; 3ФГУ ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий, Санкт-Петербург 1

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru Цель. Оценить эффективность и безопасность применения триметазидина МВ при лечении больных со стабильной стенокардией. Материалы и методы. Обследовано 90 человек – 57 женщин и 33 мужчины в возрасте от 48 до 70 лет (средний возраст 61,4±6,03 года). Всем больным назначался триметазидин МВ (Депренорм МВ) по 35 мг 2 раза в сутки в течение 2 мес. Результаты. На фоне лечения отмечено уменьшение количества приступов стенокардии, значительное снижение числа таблеток изосорбида динитрата, потребовавшихся для купирования приступов стенокардии, а также уменьшение функционального класса (ФК) стенокардии. Заключение. Депренорм МВ может применяться для комплексного лечения больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардии напряжения в сочетании со стандартной антиангинальной терапией. Ключевые слова: стабильная стенокардия, цитопротекция, триметазидин МВ OPTIMIZATION OF TREATMENT FOR CORONARY HEART DISEASE WITH CYTOPROTECTORS (EXPERIENCE IN USING TRIMETAZIDINE MB ON THE BASIS OF A MULTICENTER STUDY) N.A. Shostak1, O.G. Smolenskaya2, A.V. Panov3, A.A. Klimenko1, D.Yu. Andriyashkina1, N.A. Tverdova1 Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow; 2 Internal Medicine Department One with a Course of Endocrinology and Clinical Pharmacology, Urals State Medical University, Russian Agency for Health Care, Yekaterinburg; 3 V.A. Almazov Federal Center of Heart, Blood and Endocrinology , Russian Agency of Medical Technologies, Saint Petersburg

Summary Objective: to evaluate the efficacy and safety of trimetazidine MB in patients with stable angina pectoris. Subjects and methods. Ninety patients (57 females and 33 males) aged 48 to 70 years (mean age 61.4±6.03 years) were examined. All the patients were given trimetazidine MB (Deprenorm MB) in a dose of 35 mg twice daily for 2 months. Results: The therapy caused a reduction in the number of anginal attacks, a significant decrease in the number of isosorbide dinitrate tablets to relieve anginal attacks, and a reduction in the functional class of angina pectoris. Conclusion: Deprenorm MB may be used for the complex treatment of patients with coronary heart disease, stable angina on exertion in combination with the standard antianginal therapy. Key words: stable angina pectoris, cytoprotection, trimetazidine MB инфекционные заболевания, доля которых составляет 90% всех смертей. В Российской Федерации (РФ) наиболее значимыми причинами смерти являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

Введение В настоящее время во всех развитых странах мира на смену инфекционным заболеваниям как основной причины смертности населения пришли не-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 (54%), внешние причины (17%) и онкологические заболевания (14%) [1, 2]. По данным эпидемиологических исследований, заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) в 2003 г. в РФ составила 5232 случая на 100 000 взрослого населения и по сравнению с 1993 г. (3913 случаев на 100000 взрослого населения) увеличилась на 33,7% [2, 3]. В 2002 г. в РФ насчитывалось 8,1 млн человек с четкими признаками хронической сердечной недостаточности (ХСН), из которых 3,4 млн имели терминальный, III–IV ФК заболевания. Показано, что у 4/5 пациентов это состояние ассоциировано с артериальной гипертензией (АГ), а у 2/3 – с ИБС. Именно ИБС стойко занимает первое место в структуре смертности от ССЗ. В России среди мужчин возраста 35–64 лет количество смертей от ИБС составляет 56,6% общего числа смертей от ССЗ, у женщин тот же показатель составляет 40,4% [1]. ИБС – заболевание, обусловленное несоответствием между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой, приводящим к нарушению функции сердца. Ведущая причина развития ИБС – атеросклероз [1, 4]. Важнейшим звеном патогенеза ИБС является дисбаланс таких фундаментальных процессов, как энергообразование и окислительный стресс. В первом случае конечным эффектом множественной цели событий является образование высокоэнергетического аденозинтрифосфата из аденозинмонофосфата. Окислительный стресс, как известно, характеризуется избыточным образованием в клетках организма свободных радикалов и других активных форм кислорода, превышающим возможности антиоксидантной защиты. В результате окислительного стресса происходит окисление жирных кислот, повреждение мембран в липосомах, липопротеидов низкой плотности и ДНК в биологических мембранах, возрастает гибель клеток в связи с апоптозом. В процессе окислительного стресса важное место принадлежит длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазе, активация которой приводит к окислению жирных кислот и нарушению баланса между гликолизом и окислительным декарбоксилированием, что усугубляет гипоксию миокарда и снижает его защиту от ишемии. Лечение ИБС включает использование β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, блокаторов медленных кальциевых каналов, дезагрегантов, липидснижающих препаратов (статинов). Учитывая важную роль феномена ишемии и гипоксии миокарда в условиях окислительного стресса и нарушения процессов энергообразования в развитии и прогрессировании ИБС, а также такого частого осложнения, как ХСН, большое внимание клиницистов и исследователей уделяется цитопротекторной

защите миокарда. Главная цель данного направления в лечении – улучшить сократительную функцию оглушенного миокарда, чтобы преодолеть преходящий критический период миокардиальной депрессии, связанной с реперфузионным повреждением. Одним из классических представителей этого терапевтического направления является триметазидин, существенные кардиопротекторные свойства которого продемонстрированы европейским мультицентровым исследованием TEMS [4]. Было установлено также, что триметазидин в дозе 60 мг/сут проявляет клиническую эффективность (уменьшение количества ишемических атак) и улучшает диастолическую функцию левого желудочка, по данным эхокардиографии, в такой же степени, как пропранолол (120–160 мг/сут) и нифедипин (40 мг/сут) [5]. Проведены работы, в которых сравнивали эффективность триметазидина в дозе 60 мг/сут и пропранолола – 120 мг/сут у 149 больных ИБС со стабильной стенокардией. Оценку эффективности лечения основывали на показателях велоэргометрической (ВЭМ) пробы. Через 3 мес терапии продолжительность нагрузки, время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм в обеих группах не отличались. Оба препарата в одинаковой степени уменьшали количество ишемических эпизодов, по данным суточного мониторирования ЭКГ [5, 6]. Таким образом, в этом исследовании была выявлена одинаковая эффективность применения триметазидина и β-адреноблокатора у больных ИБС со стабильной стенокардией. К настоящему времени, помимо традиционной лекарственной формы триметазидина 20 мг, создана лекарственная форма с замедленным контролируемым высвобождением действующего вещества – триметазидин МВ (модифицированное высвобождение). Каждая таблетка новой лекарственной формы содержит 35 мг триметазидина, препарат принимают 2 раза в сутки. Проведенные исследования продемонстрировали, что триметазидин МВ биоэквивалентен триметазидину 20 мг, однако при применении таблеток с МВ достигаются значительные клинические преимущества. При назначении таблеток с МВ содержание препарата в плазме крови менее подвержено колебаниям, а равновесная концентрация триметазидина сохраняется в течение более длительного времени, чем при использовании таблеток с немедленным высвобождением, при этом минимальная концентрация действующего вещества увеличивается почти на треть. Таким образом, новая лекарственная форма обеспечивает более надежный антиишемический и антиангинальный контроль в течение 24 ч. Кроме того, уменьшение кратности приема до 2 раз в сутки позволяет улучшить степень приверженности больных лечению.

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Ф а р м а к о т е р а п и я

Количество человек

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС Триметазидин нормализует электрический метаболизм клеФункциональный Число Пол Средний возраст, лет класс стенокардии больных, n муж жен ток, подвергшихся ишемии и гипоксии, предупреждает снижение 60,5 II 56 12 44 внутриклеточного аденозинтри63,2 34 21 13 III фосфата, обеспечивает нормальное функционирование мембран 61,4 90 33 57 Всего ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза [7, 8]. Важным свойством препарата является замедле25 22 ние окисления жирных кислот за 19 счет ингибирования 3-кетоацетил-КоА-тиолазы, приводящее к 20 переключению окисления жиров 15 15 на окисление глюкозы, и обусло15 вливает защиту миокарда от ише11 мии [4]. Цель исследования – изучить 8 10 эффективность и переносимость препарата Депренорм МВ 35 мг в сочетании с базовой терапией 5 без применения препаратов, влияющих на метаболизм миокарда, у больных со стабильной 0 стенокардией напряжения. I центр II центр III центр Материалы и методы II ФК III ФК Многоцентровое исследование проведено на следующих Рис. 1. Распределение обследованных больных ИБС в соответствии с функциональным клинических базах: кафедра внуклассом стенокардии тренних болезней №1 с курсом • способность посещать амбулаторную клинику; эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ • подписанное информированное согласие паВПР УГМА Росздрава, г. Екатеринбург (руководитель – циента на участие в исследовании. проф. О.Г. Смоленская); кафедра факультетской теКритериями исключения служили: тяжелая или рапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росзлокачественная артериальная гипертония (АГ) здрава, г. Москва (зав. кафедрой – проф. Н.А. Шос(АД>200/115 мм рт. ст.); прогрессирование АГ в течетак); ФГУ ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова Росмедтехноние последнего месяца; сердечно-сосудистая катастлогий, г. Санкт-Петербург (руководитель НКО ИБС – рофа в течение 3 мес до начала исследования; тяжепроф. А.В. Панов). лая сердечная недостаточность (III—IV ФК по В исследование включали пациентов с ИБС обоNYHA); аритмии с выраженным расстройством геего пола с верифицированным диагнозом «стабильмодинамики, постоянная форма фибрилляции предная стенокардия II–III ФК» в возрасте от 35 до 70 лет. сердий; клинически значимые заболевания органов Критериями включения в исследование были: дыхания, желудочно-кишечного тракта, нервной си• стабильное состояние больных в течение посстемы; заболевания почек (креатинин сыворотки леднего месяца; > 160 мкмоль/л) и системы кроветворения, требую• удовлетворительная сократительная способность щие медикаментозного лечения или могущие значилевого желудочка (фракция выброса более 40 %); тельно повлиять на оценку исследуемых параметров; • положительные результаты пробы с физичезлокачественные или аутоиммунные заболевания; тяской нагрузкой на ВЭМ (развитие типичного прижелые эндокринные заболевания (кроме компенсироступа стенокардии, сопровождающегося появлениванного сахарного диабета — СД — 2-го типа); известем горизонтальной или косонисходящей депрессии ная повышенная чувствительность к триметазидину. сегмента ST глубиной более 1 мм на расстоянии Было обследовано 90 человек – 57 женщин и 80 мс от точки f) и хорошая воспроизводимость ре33 мужчины в возрасте от 48 до 70 лет (средний зультатов физической нагрузки; возраст 61,4±6,03 лет) (табл. 1). Продолжитель• стабильный прием базовой терапии ИБС;

нальную коронарную ангиопластику и 4 – аорто-коронарное шунтирование. 3,66 III центр В качестве базовой терапии 8,6 ИБС у обследованных пациентов использовались препараты из следующих групп: 2,4 1) β-блокаторы – 82 человеII центр ка; 5,6 2) антагонисты кальция – 14 человек; 3) статины – 46 человек; 7,0 4) ИАПФ – 53 человека; I центр 5) антиагреганты – 87 чело7,63 век. Кроме того, во время теку0 2 4 6 8 10 щего исследования допускался Число приступов стенокардии в неделю прием больными сахароснижающих препаратов для лечения До лечения После лечения сопутствующего СД. Всем пациентам, помимо баРис. 2. Оценка частоты приступов стенокардии до и после лечения препаратом зовой терапии, назначался ДеДепренорм МВ пренорм МВ 35 мг (производства ЗАО «Канонфарма продакшн», Россия) 2 раза в сутки 7,8 ежедневно. Длительность пери8 ода лечения составляла 2 мес. 7 Оценку клинических пока5,63 зателей проводили перед иссле6 дованием, спустя 1 мес от начала 4,5 исследования и после заверше5 ния исследования. Пациенты 4 посещали исследовательский центр 3 раза, где проходили фи2,1 3 зикальный осмотр с определе1,51 1,5 нием частоты сердечных сокра2 щений, уровня АД, ФК стено1 кардии и сердечной недостаточности, параметров ЭКГ покоя. 0 Также на основании «Дневника I центр II центр III центр пациента» подсчитывали число приступов стенокардии за недеДо лечения После лечения лю, устанавливали количество Рис. 3. Количество таблеток изосорбида динитрата, потребовавшихся для купирования принятых таблеток (нитроглиприступов стенокардии, до и после лечения препаратом Депренорм МВ церина, изосорбида динитрата) для купирования этих пристуность ИБС составляла от 2 до 15 лет. У всех больпов, определяли общее состояние пациента (как ных в соответствии с критериями включения была врачом, так и больным) в соответствии со следуюподтверждена стенокардия напряжения, II функщей градацией: плохое, удовлетворительное, хороциональный класс стенокардии диагностирован у шее. Во время каждого визита проводили оценку 56 больных, а III функциональный класс – у 34 павозможных побочных эффектов, регистрировали циентов (рис. 1). все нежелательные явления. Среди сопутствующих заболеваний в 52 случаСтатистическая обработка данных производиях выявлена АГ, в 9 случаях – постинфарктный лась с помощью пакета программ Statistica 6.0. Данкардиосклероз, в 11 – СД. В анамнезе 8 пациентов ные представлены в виде M±SEM. Различия считаимели хирургическую реваскуляризацию миокарли значимыми при p<0,05. да: 4 человека перенесли чрескожную транслюмиКоличество таблеток изосорбида динитрата

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

Таблица 2. Изменения ЭКГ у обследованных больных ИБС Результаты до и после лечения (n=30) В ходе анализа частоты приПараметры ЭКГ До лечения, n После лечения, n ступов стенокардии напряжения в неделю отмечено значимое их Изменения конечной части желудочкового 7 17 уменьшение в процессе лечения комплекса QRS-T больных. Так, на момент первого Экстрасистолия 0 2 визита больных среднее количество приступов стенокардии до ЭКГ без патологии 23 11 назначения препарата Депренорм МВ составляло 7,3±1,3, а ных патологических изменений в виде горизонтальчерез 2 мес комплексной терапии с использованием ной, косонисходящей или косовосходящей депрессии данного препарата отмечено достоверное уменьшеRS-T более 1 мм после окончания терапии Депренорние числа случаев стенокардии напряжения – мом МВ не было отмечено ни в одном случае. 4,4±1,6 (р<0,05). При анализе динамики изменения ФК стенокарПри сравнительной оценке число приступов дии у обследованных больных через 8 нед лечения выстенокардии на I этапе, через 4 нед лечения Депреявлено уменьшение класса стенокардии: с III до II – нормом МВ, снизилось по сравнению с исходным у 11 (12,2%) пациентов, а со II до I – у 7 (7,8%). уровнем (р=0,07). Частота возникновения стенокарТакже необходимо отметить, что у 27 (30%) челодических приступов через 8 нед терапии (II этап век к концу лечения уменьшились жалобы на голооценки) достоверно (p<0,05) уменьшилась по сраввокружение, снижение внимания, что может явнению с данными I этапа, что свидетельствует о наляться косвенным признаком улучшения мозгового коплении отсроченного антиангинального эффекта кровообращения. препарата (рис. 2). В процессе лечения лишь у одного больного В результате лечения Депренормом МВ отмече(1,1%) зарегистрирован побочный эффект в виде гоно также достоверное уменьшение количества табловной боли средней степени выраженности на трелеток изосорбида динитрата, потребовавшихся для тий день терапии, что потребовало отмены препарата. купирования приступов стенокардии с 5,7 до 1,7 Обсуждение (р<0,01) (рис. 3). При анализе данных трех независимых центров Уменьшение числа приступов стенокардии, сопо изучению эффективности и безопасности примекращение случаев использования изосорбида дининения Депренорма МВ при лечении пациентов со трата отмечалось к концу наблюдения у 64 (71,1%) стабильной стенокардией напряжения отмечено доспациентов с ИБС. товерное снижение частоты ангинозных приступов, В процессе лечения как врачом, так и пациентом потребности в приеме нитратов. Полученные резульбыла произведена оценка общего состояния до лечетаты не противоречат данным других исследований, ния и после окончания терапии Депренормом МВ. показавших, что антиангинальная эффективность Так, по мнению пациентов, состояние улучшилось в триметазидина сопровождается улучшением функсреднем с 2,1 до 2,3 балла, а по мнению врача – с 2,2 ции эндотелия за счет нормализации соотношения до 2,5 балла при сравнении показателей до лечения между эндотелиальными вазоконстрикторными и и через 2 мес терапии. вазорелаксирующими факторами [4, 9–11]. При Исследование включало в себя также прицелькомбинированном лечении стенокардии отмечают ную интерпретацию изменений ЭКГ. Так, на визите потенцирование терапевтической эффективности, включения при проведении ЭКГ патологические изкоторое связано с наличием принципиальных отлименения в виде отрицательного/сглаженного зубца чий молекулярных механизмов и сопровождается Т и/или депрессии сегмента ST зафиксированы у 17 синергизмом влияния препаратов. Несмотря на то пациентов, предсердная/желудочковая экстрасисточто все обследованные пациенты принимали станлия – у 2, отсутствие патологических признаков кодартную терапию ИБС, частота ангинозных пристуронарной недостаточности – у 11 человек (табл. 2). пов до лечения составляла максимально 9 в неделю, При оценке ЭКГ через 2 мес лечения отмечалась что значимо снижало качество жизни пациентов. Доположительная динамика у 10 (33,3%) пациентов в вибавление к проводимой терапии Депренорма МВ поде увеличения амплитуды сглаженного зубца Т и воззволило уменьшить частоту приступов стенокардии в вращения ST к изолинии. Признаки изменения косреднем до 4. Полученные результаты согласуются с нечной части комплекса QRS, выражающегося в сгладанными исследования TRIMPOL-I, в котором поживании зубца Т, зафиксированы у 7 пациентов (6 чеказано, что при продолжительной антиангинальной ловек имели эти признаки в начале исследования и у 1 терапии нитратами, β-адреноблокаторами и/или анони появились при динамическом наблюдении). У 15 тагонистами кальция дополнительное назначение пациентов на ЭКГ динамики не отмечено. Выражен-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 триметазидина повышает антиангинальную эффективность базисной терапии [10]. В исследовании TRIMPOL-II было доказано, что комбинированная терапия β-адреноблокаторами и триметазидином обеспечивает дополнительное повышение толерантности к нагрузке, увеличение времени достижения пика депрессии сегмента ST по сравнению с монотерапией β-адреноблокаторами [11]. Заключение Таким образом, в процессе лечения Депренормом МВ отмечаются достоверное уменьшение числа приступов стенокардии, значительное сни-

жение количества таблеток изосорбида динитрата, потребовавшихся для купирования этих приступов, а также уменьшение ФК стенокардии, что подтверждает хорошую клиническую эффективность препарата Депренорм МВ на фоне высокой степени безопасности. Приведенный опыт клинического исследования препарата Депренорм МВ позволяет рекомендовать его использование в сочетании со стандартной антиангинальной терапией для комплексного лечения больных ИБС, стабильной стенокардии напряжения.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Болезни сердца. Руководство для врачей. Под ред. Р.Г. Оганова, И.Г. Фоминой. М.; 2006. 2. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003;(5):9–15. 3. Всероссийский форум «Здоровье нации – основа процветания России». Available from: http://www.znopr.ru/atlas/healthmap/maps-info/ 4. Detry J.M., Leclercq P.J. Trimetazidine European Multicenter Study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol

1995;76(6):8B–11B. 5. Detry J., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol with stable angina. Br J Clin Pharmac 1994;37:279–88. 6. Cross H.R. Trimetazidine for stable angina pectoris. Expert Opin Pharmacopher 2001;2(5): 857–75. 7. Little M., Johnstone C. Guidelines for the management of acute coronary syndromes 2006. Med J Aust 2007;187(6):372. 8. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG).Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of

Ув а ж а е м ы е

the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27(11):1341–81. 9. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Chierchia S.L. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:898–901. 10. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. Cardiovasc Drugs Ther 1999;13(3):217–22. 11. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W. et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J. 2001;22(24):2267–74.

к о л л е г и !

Мы стремимся делать интересный и максимально полезный журнал для врачей, поэтому нам важно знать ваше мнение об опубликованных материалах: что заинтересовало, каким проблемам, на ваш взгляд, мы должны уделять больше внимания, какие рубрики вы хотели бы видеть. Возможно, отдельные статьи показались вам малоинтересными. Пишите в редакцию, предлагайте темы и авторов для публикаций, присылайте собственные материалы. По-прежнему в каждом номере журнала будут рассматриваться основные проблемы медицины, с которыми клиницист сталкивается в своей повседневной работе. Это диагностика и лечение сердечно-сосудистых, ревматических, эндокринных заболеваний, инсультов, патологии желудочно-кишечного тракта, почек, органов дыхания и др. В первом полугодии 2008 г. мы предложим вашему вниманию обзоры А.С. Поскребышевой, Ю.В. Смуровой «Современные достижения в лечении хронической сердечной недостаточности (по данным Европейских рекомендаций), В.С. Пронина и соавт. «Инсулиноподобные ростовые факторы в клинической практике: биологическая роль и перспективы использования», В.В. Рамеева и соавт. «Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные заболевания», М.Ф. Калашниковой «Синдром поликистозных яичников», М.М. Быстровой «Сердечно-сосудистые заболевания у женщин в перименопаузе». Вы сможете прочитать в нашем журнале лекции ведущих специалистов, по-

священные проблеме боли в клинической практике (Н.А. Шостак), спондилогенным дорсалгиям (П.Р. Камчатнов), хеликобактерной инфекции (Э.П. Яковенко), гломерулопатиям (Н.А.Мухин). Среди оригинальных исследований – статьи Д.А. Аничкова, Н.А. Шостак, А.А. Копытовой «Оценка суммарного сердечно-сосудистого риска у женщин с ревматоидным артритом», Д.Ю. Андрияшкиной и соавт. «Возможности тканевого допплера у больных митральными пороками сердца» и др. Весьма ценными для клинициста нам представляются рубрики «Трудный диагноз» и «Случаи из практики» и соответственно статьи, которые мы предложим вашему вниманию, —

Е.Ф. Махнырь «Периодическая болезнь – трудности диагностики», Н.С. Чипигина и соавт. «Случай лимфомы сердца», Т.К. Логинова и соавт. «Случай темпорального артериита у пожилого больного». Медицинским технологиям будут посвящены публикации А.В. Свешникова «Современные методы немедикаментозного лечения фибрилляции предсердий» и В.М. Горбунова «Суточное мониторирование АД – возможности и перспективы». Мы лишь частично познакомили вас с нашими планами на будущий год. Содержание журнала значительно выиграет, если читатели будут принимать активное участие в его формировании. Редколлегия

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 СТАТЬИ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ В ЖУРНАЛЕ В 2007 г. С.С. Якушин, Е.В. Филиппов

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я СТАТ Ь Я

Гипертрофическая кардиомиопатия: основы диагностики и лечения

Д.А. Аничков, Н.А. Шостак

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Н.А. Кароли, А.П. Ребров

П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, Д.А. Бассэ, Н.А. Михайлова, Х.Я. Умарова, И.В. Семенова, Л.А. Чугунова

Нарушение углеводного обмена у больных с острым ишемическим инсультом В.А. Люсов, А.Ю. Лебедева, В.Н. Соболева и др.

Гипергомоцистеинемия, частота рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения и эффективность эндоваскулярного лечения у больных инфарктом миокарда 5

Н.А. Шостак

Е.И. Фомина, М.М. Пожарицкая, А.Л. Давыдов, С.М. Будылина, Л.К. Старосельцева, А.С. Сейтиева

Н.А. Шостак, А.А. Клименко

Диагностика и лечение приобретенных пороков сердца (по материалам ESC 2007 Guidelines)

Нарушения вкусового восприятия у больных сахарным диабетом 2-го типа

Нейровизуализационная характеристика головного мозга при антифосфолипидном синдроме с помощью магнитно-резонансной томографии

Т.В. Гапонова, А.М. Лила, И.Г. Шемеровская

Л.В. Щеглова, Д.Р. Кирьянова

А.А. Гусова, М.Г. Павлова, Г.А. Мельниченко, Г.М. Кавалерский, Л.Л. Силин, Н.В. Зайцева

Риск переломов у больных сахарным диабетом

А.Э. Цориев, О.М. Лесняк, А.Г. Солодовников

ОБЗОР Патогенетические механизмы реактивного артрита

Ревматоидный артрит: современные подходы к лечению

Н.А. Мухин

Можно ли предупредить анемию (вклад клинической школы Е.М. Тареева)

4 г.

Дефицит массы тела у юношей призывного возраста: оценка толерантности к физической нагрузке 2

Л.П. Евстигнеева

М.А. Юсупова

Диагностика остеопороза позвоночника (систематический обзор)

Тяжелая внебольничная пневмония у беременных: особенности клинического течения и значение показателей гемостаза

П.Р. Камчатнов, Л.А.Чугунова, И.В.Семенова, Д.А. Бассэ, Х.Я. Умарова, А.В. Чугунов

ЛЕКЦИЯ

Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2-го типа 2

М.Ю. Мартынов

Диагностика и лечение головокружений сосудистого характера

Н.А. Кароли, А.П. Ребров

Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология

А.А. Мурадянц, Н.А. Шостак, А.А. Клименко

Постменопаузальный остеопороз в практике клинициста: диагностика и лечение

2 0 0 7

Лечение внебольничной пневмонии у военнослужащих в условиях стационара (фармакоэкономический анализ)

ж у р н а л е

А.А. Зайцев, О.И. Клочков, А.И. Синопальников

Новые перспективы неинвазивной диагностики аортального стеноза дегенеративного генеза

о п у б л и к о в а н н ы е

В.Н. Анохин, Г.И. Назаренко, О.В. Андропова

Легочная гипертензия и легочное сердце в клинической практике

С т а т ь и ,

Коронарный атеросклероз у больных ревматоидным артритом: новые данные

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 М.Г. Павлова, М.Ф. Калашникова, Т.В. Гусов, Н.В. Лаврищева

Современные методы диагностики и лечения синдрома диабетической стопы

Д.А. Артемьев

Лечение болезни Паркинсона Н.М. Бабадаева, Н.А. Шостак, А.И. Кириенко

Венозные тромбозы — факторы риска, стратегия ведения

М.Г. Павлова, Н.В. Лаврищева, А.А. Гусова, М.Г. Шипотько

Диабетическая остеоартропатия: клиника, диагностика и лечение

Сравнительная эффективность железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией

г.

Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим синдромом 2

Кардиопротективный эффект препаратов эритропоэтина на преддиализных стадиях хронической болезни почек

ж у р н а л е в

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий (по материалам ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). Часть 2 1

С т а т ь и ,

А.А. Клименко, Н.А. Твердова

о п у б л и к о в а н н ы е

С.С. Якушин

Хроническое легочное сердце: основные аспекты диагностики и лечения

Применение метформина в лечении различных эндокринных заболеваний

Комплексное лечение муковисцидоза у детей раннего возраста: клиническое значение дорназы альфа

Е.В. Константинова

Миокардиальная цитопротекция в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца: возможности применения триметазидина

Д.Ю. Андрияшкина, А.А. Клименко

Транзиторная ишемическая атака как манифестация митрального порока сердца ревматического генеза (клиническое наблюдение) 5

С.С. Копёнкин

Венозные тромбоэмболические осложнения при повреждениях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата

С.И. Овчаренко, Е.А. Сон, Е.А. Окишева, В.П. Седов, В.И. Маколкин

Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко

Безопасность длительной терапии варфарином: алгоритмы лечения и факторы, определяющие стабильность антикоагуляции 4

Е.Н. Скрябина, Е.Е. Орлова, И.А. Харитонова

И.В. Лукьянов, С.В. Котов

Роль α -адреноблокаторов в профилактике и лечении острой задержки мочи в послеоперационном периоде у больных хирургического стационара 4

И.И. Федоренко, А.Л. Обухов, А.В. Гидранович

Диагностическая ценность клинических симптомов при раке молочной железы

Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова

СЛ У Ч А Й И З П РА К Т И К И

Случай узелкового полиартрита: особенности клинической картины и диагностического поиска

М.Ф.Калашникова

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ — П РА К Т И Ч ЕС К О М У В РАЧ У

Амилоидоз сердца

В.М. Ермоленко, А.Ю. Николаев

Н.А. Шостак

Люмбалгия: диагностика, подходы к терапии

О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин

2 0 0 7

М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, М.Ш. Шамхалова

Диабетическая нефропатия: прорывы в диагностике, профилактике и лечении

Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа

А.И. Синопальников, В.А. Решетников

Внебольничные инфекции дыхательных путей: «правила» диагностики

ФА Р М А К О Т Е РА П И Я

Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Н.Н. Молитвословова и др.

Б.А. Алиханов

Опыт применения пролонгированного аналога соматостатина — октреотида-депо при лечении акромегалии 5

Опыт длительного применения сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-α при остеоартрозе: эффективность и переносимость 4

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 А.Ю. Николаев

МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА

Анемия после аллотрансплантации почки: клиническое значение и особенности коррекции 6

А.А. Мурадянц, М.Н. Березенко

Ю.А. Олюнин

В.А. Парфенов

Тезисы Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (Москва, 20 сентября 2006 г.). Часть 3 1

Триметазидин в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: доказанные возможности и перспективы 1

Тезисы Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (Москва, 20 сентября 2006 г.) Часть 4 5

Боли в спине у пожилых: причины, диагноз и лечение

В.В. Фадеев

Лечение эутиреоидного зоба

Стратегия лечения раннего ревматоидного артрита

Л.И. Дворецкий

Больной с лимфаденопатией. Алгоритм диагностического поиска

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов, И.М. Таубинский

Современные возможности диагностики и лечения больных с первичным гиперпаратиреозом

Е.В. Шилова, С.Н. Топлыгина, Н.П. Кутишенко, С.Ю. Марцевич

МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ 4

А.Н. Сапегин, Ф.П. Ступин, И.Н. Корякина, Н.Г. Правдюк

КЛИНИЧЕСКИЕ АЛГОРИТМЫ

Опыт разработки и внедрения информационной системы по дорсопатиям в практике авиационного врача 3

Н.А. Шостак, А.А. Клименко

Приобретенные пороки сердца — тактика ведения и профилактика инфекционного эндокардита

В.С. Пронин, А.С. Архипова, С.П. Паша, А.И. Корнев, К.Е. Чилингариди

Кальцитриол в патогенетической терапии вторичного гиперпаратиреоза у больных на программном гемодиализе 1

Эффективность и безопасность применения ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях

Н.А. Шостак, О.Г. Смоленская, А.В. Панов, А.А. Клименко, Д.Ю. Андрияшкина, Н.А. Твердова

Г.И. Назаренко, О.В. Андропова

Стандартизация и унификация алгоритмических моделей как инструмент оптимизации диагностического поиска 5

Оптимизация лечения ишемической болезни сердца с помощью цитопротекторов (опыт использования триметазидина МВ на основании многоцентрового исследования) 6

Инструкция для авторов

о п у б л и к о в а н н ы е

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ

С т а т ь и ,

Н.В. Чичасова, Е.Л. Насонов, Г.Р. Имаметдинова, М.З. Каневская

ж у р н а л е

В.В. Фомин, С.В. Моисеев

г.

Переломы, связанные с остеопорозом, в пожилом и старческом возрасте: профилактика и тактика ведения 1

2 0 0 7

Лефлуномид в клинической практике: итоги и перспективы

К Л И Н И Ц И С Т № 6’2007 ИНСТРУКЦИИ ДЛЯ АВТОРОВ Типы публикуемых статей. Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей – 10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не

более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47), русский перевод http://www.mediasphera.aha.ru/recom/trebov.htm (права на перевод принадлежат издательству «МедиаСфера»). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже.

Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44–52. 2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М. 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465–478. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются анонимному рецензированию. Статьи следует направлять по e-mail: dmitrii.anichkov@mtu-net.ru (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: (495) 236-99-20, факс: (495) 237-69-48.