ОЖРС №4 2007 by Maxim Popach

МАММОЛОГ ИЯ / ОНКОГИНЕКОЛОГ ИЯ

4 ’07

ISSN1994—4098

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ — РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ХИРУРГИЧЕСКОЙ МАММОЛОГИИ С И Н Х Р О Н Н О Е П О РА Ж Е Н И Е МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ, ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ТЕЧЕНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ В РАЗВИТИИ ОПУХОЛЕЙ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ГРАНУЛЕЗ ЯИЧНИКОВ. ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Лечение опухолей репродуктивной системы

Е Ж Е К ВА Р ТА Л Ь Н Ы Й Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч ЕС К И Й Ж У Р Н А Л

’07

Ж Е Н С КО Й Р Е П Р ОД У К Т И В Н О Й С И СТ Е М Ы М А М М О Л О Г И Я / ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ ГЛ А В Н Ы Й Р Е Д А К ТО Р заслуженный деятель науки РФ проф. В.П. Летягин Заместители главного редактора: проф. И.В. Высоцкая, проф. В.А. Хайленко, проф. Н.И. Рожкова

ГЛ А В Н Ы Й Р Е Д А К ТО Р акад. РАМН проф. Ю.С. Сидоренко Заместители главного редактора: проф. К.И. Жорданиа, проф. В.В. Кузнецов

Ответственный секретарь канд. мед. наук А . Д . З и к и р я х о д ж а е в РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:

проф. В.И. Борисов (Москва)

акад. РАМН Л.В. Адамян (Москва)

проф. Л.М. Бурдина (Москва)

проф. Л.А. Ашрафян (Москва) проф. В.В. Баринов (Москва)

Я.В. Вишневская (Москва) проф. С.А. Демидов (Екатеринбург) канд. мед. наук Л.Г. Жукова (Москва) канд. мед. наук В.Г. Иванов (С.-Петербург)

доктор мед. наук Л.Ф. Гуляева (Новосибирск) проф. В.П. Козаченко (Москва) доктор мед. наук Л.А. Коломиец (Томск) доктор мед. наук С.Э. Красильников (Новосибирск) проф. Л.И. Крикунова (Обнинск)

проф. С.В. Козлов (Самара) проф. Д.В. Комов (Москва) канд. мед. наук Т.Л. Копосова (Ижевск) чл.-корр. РАМН проф. Н.Е. Кушлинский (Москва)

проф. М.А. Курцер (Москва) проф. К.П. Лактионов (Москва) проф. Т.А. Максименко (Барнаул) проф. С.Я. Максимов (С.-Петербург) проф. Е.Г. Новикова (Москва)

проф. М.И. Нечушкин (Москва) канд. мед. наук Е.Г. Пинхосевич (Москва) чл.-корр. РАМН проф. И.В. Поддубная (Москва) чл.-корр. РАМН проф. В.Ф. Семиглазов (С.-Петербург) проф. С.И. Ткачев (Москва) проф. Н.Н. Тупицын (Москва)

проф. В.А. Титова (Москва) проф. Б.О. Толокнов (Москва) проф. А.Ф. Урманчеева (С.-Петербург) проф. А.М. Гарин (Москва) Зарубежные редакторы Х.Ф. Багирова (Азербайджан) В.И. Рятсеп (Эстония)

проф. С.А. Тюляндин (Москва) проф. Р.Ш. Хасанов (Казань)

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, Институт канцерогенеза, 3-й этаж тел.: (495) 252-96-19 факс 629-78-25 e-mail: mammolog@netoncology.ru www.netoncology.ru

Ю. Таджибаева (Узбекистан) М.Ф. Сафроний (Молдова)

Заведующая редакцией Е.В. Колесникова Редактор Т.Е. Дубинина Корректор Т.А. Афанасьева Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия 9 июня 2005 г. ПИ № ФС 77 – 21305

При перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли женской репродуктивной системы» обязательна ISSN 1994—4098. Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. № 4. 1—96. © ООО «АБВ-пресс», 2007 Подписной индекс в каталоге «Почта России» — 12286 Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс» Тираж: 2 000 экз.

МАММОЛОГИЯ Актуальная тема Г.Б. Громов, И.Г. Шестопалова, Е.Р. Атрощенко

Преинвазивный рак молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Проблема Т.Н. Бухарова, О.Н. Панина

Профилактика рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Лекция И.Ю. Филюшкина, В.М. Иванов, Ю.В. Буйденок

Синхронный рак молочных желез: клиника, диагностика, лечение, прогноз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Диагностика опухолей молочной железы А.А. Жариков, В.С. Паршин

Роль инструментального скрининга и его эффективность в ранней диагностике доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Лечение опухолей молочной железы Ш.Х. Ганцев, М.Г. Галеев, А.М. Ханов, А.А. Галлямов, Р.Ш. Ишмуратова

Новые хирургические технологии лечения рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Из практики Г.В. Мартынова, В.П. Летягин, В.Д. Ермилова, И.В. Высоцкая

Клинический случай: сочетание трех редких гистологических форм первично-множественного рака молочной железы у одной пациентки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Новые технологии Е.М. Франциянц, Н.В. Солдаткина, Л.А. Орловская, А.В. Дашков

Гидролитическая активность ткани опухоли молочной железы и ее перифокальной зоны при различных вариантах течения рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Л.Т. Алимходжаева, С.Н. Наврузов, М.С. Гильдиева

Значение определения чувствительности лимфоцитов к ультразвуковому воздействию для ранней диагностики рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Съезды, конференции В.П. Харченко, Н.И. Рожкова, Г.В. Решетцова, С.П. Прокопенко

Новое в маммологии по результатам европейского конгресса радиологов 2007 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Фармакотерапия Н.И. Рожкова, Е.В. Меских

Лечение доброкачественных заболеваний молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Н.И. Переводчикова, Д.В. Филоненко

Современная терапия метастатического рака молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 Л.Г. Жукова

Клинические рекомендации по применению эксеместана при раке молочной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

ОНКОГИНЕКОЛОГИЯ Проблема Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, О.И. Алешикова, Н.Ю. Добровольская, Н.Л. Чазова

Диагностические критерии и факторы прогноза эффективности неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака шейки матки (IIb—IIIb стадии) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Лечение опухолей репродуктивной системы Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, И.О. Басова, Н.А. Бабаева, С.В. Ивашина

Рак вульвы, эндометрия, яичников в постменопаузе — роль инфекционного фактора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Ж.А. Завольская, В.В. Кузнецов, Н.И. Лазарева, Т.И. Захарова, А.Г. Блюменберг, И.Р. Гагуа

Диагностика, клиническое течение и лечение больных эндометриальной стромальной саркомой матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Н.С. Кержковская, К.И. Жорданиа, К.П. Лактионов, В.Н. Богатырев, О.А. Анурова

О послеоперационном лекарственном лечении при гранулезоклеточных опухолях яичников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

Новые технологии Т.Ю. Смирнова, Л.Н. Любченко, Н.И. Поспехова, С.М. Портной, К.И. Жорданиа, Р.Ф. Гарькавцева, А.В. Карпухин

Рак молочной железы и яичников. Роль наследственных факторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

MAMMOLOGY To p i c a l S u b j e c t G.B. Gromov, I.G. Shestopalova, Ye.R. Atroshchenko

Breast cancer in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Problem T.N. Bukharova, O.N. Panina

Prevention of breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Lecture I.Yu. Filyushkina, V.M. Ivanov, Yu.V. Buidenok

Synchronous carcinoma of the breast: clinical picture, diagnosis, treatment, prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Diagnosis of Breast Tumors A.A. Zharikov, V.S. Parshin

Role of instrumental screening and its efficiency in the early diagnosis of benign and malignant diseases of the breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Treatment for Breast Tumors Sh.Kh. Gantsev, M.G. Galeyev, A.M. Khanov, A.A. Gallyamov, R.Sh. Ishmuratova

New surgical technologies of treatment for breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

From Practice G.V. Martynova, V.P. Letyagin, V.D. Yermilova, I.V. Vysotskaya

Concurrence of three rare histological forms of primary multiple carcinoma of the breast in a female patient: a clinical case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

N e w Te c h n o l o g i e s Ye.M. Frantsiyants, N.V. Soldatkina, L.A. Orlovskaya, A.V. Dashkov

Tissue hydrolytic activity of breast tumor and its perifocal area in different types of the course of cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 L.T. Alimkhodzhayeva, S.N. Navruzov, M.S. Gildiyeva

Significance of determining the sensitivity of lymphocytes to ultrasound used for the early diagnosis of breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Congresses, Conferences V.P. Kharchenko, N.I. Rozhkova, G.V. Reshettsova, S.P. Prokopenko

Novel evidence in mammology according to the proceedings of the European Congress of Radiology in 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Pharmacotherapy N.I. Rozhkova, Ye.V. Meskikh

Treatment for benign diseases of the breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 N.I. Perevodchikova, D.V. Filonenko

Current therapy for metastatic cancer of the breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 L.G. Zhukova

Guidelines for the use of exemestane in breast cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

ONCOGYNECOLOGY Problem L.A. Ashrafyan, I.B. Antonova, O.I. Aleshikova, N.Yu. Dobrovolskaya, N.L. Chazova

Diagnostic criteria and predictors of the efficiency of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cancer (stages IIbâ&#x20AC;&#x201D;IIIb) of the cervix uteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Treatment for reproductive system tumors L.A. Ashrafyan, I.B. Antonova, I.O. Basova, N.A. Babayeva, S.V. Ivashina

Cancer of the vulva, endometrium, ovaries in postmenopause: implication of an infectious agent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Zh.A. Zavolskaya, V.V. Kuznetsov, N.I. Lazareva, T.I. Zakharova, A.G. Blyumenberg, I.R. Gagua

Endometrial stromal sarcoma: Diagnosis, clinical presentation, and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 N.S. Kerzhkovskaya, K.I. Zhordania, K.P. Laktionov, V.N. Bogatyrev, O.A. Anurova

Postoperative drug treatment for ovarian granulosa cell tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

N e w Te c h n o l o g i e s T.Yu. Smirnova, L.N. Lyubchenko, N.I. Pospekhova, S.M. Portnoy, K.I. Zhordania, R.F. Garkavtseva, A.V. Karpukhin

Cancer of the breast and ovaries. Role of hereditary factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

П Р Е И Н В А З И В Н Ы Й РА К М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы Г.Б. Громов, И.Г. Шестопалова, Е.Р. Атрощенко Курс онкологии медицинского института ОГУ; Областной онкологический диспансер, Орел BREAST CANCER IN SITU G.B. Gromov, I.G. Shestopalova, Ye.R. Atroshchenko Course of Oncology, Medical Institute, Oryol State University; Regional Cancer Dispensary, Oryol

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее распространенных форм рака у женщин во всем мире. По данным В.П. Летягина [1], в России в 2000 г. злокачественные опухоли молочной железы были обнаружены у 44 840 пациенток (38,24 на 100 тыс. населения). С каждым годом наблюдается рост заболеваемости РМЖ [2]. Раковая опухоль молочной железы возникает у 1 из 10 женщин. РМЖ составляет 22% от всех форм злокачественных опухолей у женщин (более 1 млн новых случаев в 2000 г.). Частота его в промышленно развитых странах в 2 раза превышает частоту других опухолей у женщин. Более половины случаев РМЖ в 2000 г. выявлялось в промышленно развитых странах. Начиная с 1990 г. отмечается снижение смертности от РМЖ в США, Великобритании, Швеции, Швейцарии, Финляндии, Канаде, Австралии, Новой Зеландии, что связано с широким внедрением скрининговых программ по выявлению раннего РМЖ. Скрининговые исследования позволили повысить выявляемость раннего РМЖ до 22,1% [3], 43% [4]. В Республике Карелия с 2001 до 2002 г. этот показатель возрос с 41,3 до 48,8%, что связано с открытием маммологического центра [5]. У 60,3% больных был РМЖ I—II стадии, у 26,3% — III, у 12,4% — IV. На долю карциномы in situ (Cis) приходится 10—20% всех случаев РМЖ I стадии [5]. Под термином «карцинома in situ» подразумевают наличие клеток злокачественной опухоли в пределах базальной мембраны [6]. Согласно классификации TNM (6-е издание), выделяют следующие формы Cis: интрадуктальную и лобулярную, болезнь Педжета соска без наличия опухолевого узла. По данным иностранных авторов, в США ежегодно выявляется более 50 тыс. случаев протоковой Cis. Данную морфологическую форму обнаруживают при маммографии в 20—30% случаев. Наиболее частая локализация при данной патологии — сос-

ковая или околососковая зона. Высока вероятность обнаружения мультифокальных очагов. При протоковой Cis метастазов не обнаруживается [7—9]. Дольковая Cis чаще обнаруживается у женщин репродуктивного возраста или в пременопаузе (35—55 лет). Ряд иностранных ученых понимают под этой формой не рак как таковой, а индикатор риска возникновения РМЖ в будущем. Отмечено, что через 20 лет рак развивается у 50% женщин с ранее диагностированной дольковой Cis. Данная морфологическая форма не диагностируется клинически и при маммографии, ее выявление возможно только с помощью микроскопии [10—12]. Материалом для исследования послужили 197 клинических случаев заболевания ранним РМЖ (T1, T0 по классификации TNM 6-го издания), амбулаторные карты и истории болезни за период 1996—2005 гг. в Орловской обл. Из них было выявлено 23 случая Cis. Уровень заболеваемости РМЖ в Орловской обл. составил 31 на 100 тыс. населения. Доля раннего РМЖ составила 7,5% от всех случаев. Наблюдается увеличение выявляемости больных с ранним РМЖ на территории региона (рис. 1). Выявляемость раннего РМЖ колебалась от 0,7 на 100 тыс. населения в 1996 г. до 3,4 на 100 тыс. населения в 2005 г. В пересчете на женское население этот показатель составил 1,1 и 5,9 на 100 тыс. населения соответственно. Доля преинвазивной карциномы составила 11,7% от всех случаев раннего РМЖ за 10 лет (рис. 2). В 1996 г. было выявлено всего 2 случая преинвазивной карциномы (0,76% от заболеваемости РМЖ), в 1998 г. этот показатель составил 6 (2,3%) случаев, в 2004 г. — 4 (1,5%), в 2002 и 2000 гг. Cis не выявлялась. При увеличении заболеваемости РМЖ выявляемость преинвазивной карциномы остается на постоянном уровне и не превышает за год 2,3% по отношению к I стадии рака; с целью

Актуальная тема

A hundred and ninety-seven cases of early breast cancer (BC) (T1, T0 by the classification given in the TNM-6th edition), outpatient cards, and case histories in the Oryol Region in 1996—2005 were the subject of this investigation. Among them there were 23 cases of breast carcinoma in situ. The incidence of BC in the Oryol Region was 31 per 100,000. The proportion of early BC was 7.5% of all cases of BC. There is a rise in the detection rates of early BC in the region. In the past decade, the number of organ-preserving treatments has been tended to increase up to 15 (66.4%) cases over the study period. It is necessary to set up a mammological center and to introduce the currently available diagnostic, therapeutic, and rehabilitative method on its base in order to increase the rates of detection and the quality of treatment and rehabilitation procedures in patients with BC in situ.

Ж Е Н С К О Й

Число случаев на 100 тыс. населения Число случаев на 100 тыс. населения

Актуальная тема

С И С Т Е М Ы

4 2007

стандартных методов диагностики. Средний возраст больных 1 преинвазивной карциномой 35 в Орловской обл. составил 55,5 30 года, что на 2 года больше среднего возраста больных РМЖ на 25 I стадии. Пик заболеваемости приходился на 40—49 лет. 20 Чаще опухоль встречается 15 в левой молочной железе в верхненаружном квадранте 10 [17]. По нашим данным, опу5 холь располагалась в 8 (30,5%) 2 случаях в верхненаружном, 0 в 4 (21,7%) — в нижненаружном 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 квадранте с одинаковой частоГоды той поражения левой и правой молочных желез. Рис. 1. РМЖ (1) и ранний РМЖ (2) в Орловской обл. При этом в 14 (60,9%) слуповышения ее выявляемости необходимо внедречаях наблюдался внутрипротоковый рак, в 2 (8,7%) ние современных диагностических методов. случаях — дольковый, в 2 (8,7%) — рак Педжета. Средний возраст больных с ранним РМЖ соПреинвазивная карцинома клинически, как ставляет 46,6 года [5, 13, 14]; в других исследоваправило, не проявляется. Жалобы возникают при ниях указан пик заболеваемости в более старших наличии сопутствующей патологии молочной жевозрастных группах: 50—59 лет [14, 15] и 60—69 лет лезы. На группе больных с преинвазивной карци[1, 5, 14, 16]. номой молочной железы выявлено, что в 14 (60,7%) В группе больных с ранним РМЖ преинваслучаях клинические проявления отсутствовали, 7 зивная карцинома выявлялась в возрасте старше (30,4%) женщин с Cis жаловались на гемморагиче40 лет в 21 (91,3%) случае. ские выделения из соска, что связано с внутрипроПреинвазивная карцинома отмечалась в возтоковым расположением папиллом и опухоли, 2 расте от 32 до 74 лет. В возрастной категории от 40 (8,8%) отмечали отек железы и ее покраснение на до 50 лет — у 8 (34,7%) больных, что совпадает фоне сопутствующего хронического мастита и дисс данными ряда авторов [5, 13, 14]. В возрастной гормональных заболеваний молочных желез. категории 50—59 лет Cis выявлялась в 5 (21,7%) Подавляющее большинство опухолей выявслучаях, в 60—69 лет — в 4 (17,4%), до 40 лет была лено в доклиническом периоде заболевания как зарегистрирована лишь в 2 (8,7%) случаях, что свяслучайная находка при обследовании по поводу зано с возникновением болезни в более старших доброкачественных образований в молочных жевозрастных группах и низкой информативностью лезах. Обследование включало осмотр, пальпацию, маммографию. Впоследствии диагноз Cis верифициро3,5 I стадия ван при гистологическом ис3,0 следовании препаратов молочных желез, которые были полуCis 2,5 чены после удаления доброкачественных образований. 2,0 Трудности диагностики Cis могут быть обусловлены малыми 1,5 размерами опухоли (что значительно снижает эффективность 1,0 клинического выявления), отсутствием систематизированно0,5 го врачебного контроля за женщинами с повышенным риском 0 возникновения РМЖ, отсутст1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 вием специальной службы лучеГоды вой диагностики, осуществляющей скрининговый контроль. Рис. 2. Ранний РМЖ в Орловской обл. 40

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

% вмешательств

В настоящее время основным методом лечеВ то же время планируется увеличить долю ния преинвазивного РМЖ является хирургичелучевой терапии в составе комбинированного леский, который представлен различными модифичения по Орловской обл., которая в настоящее кациями мастэктомии и органосохраняющими время составляет всего 8,7% (2 случая). операциями. Приоритетным направлением в опеДля дольковой Cis характерны эстроген+ реративном лечении Cis является уменьшение объецепторы, нетипичны c-erbB-2-рецепторы ма хирургического вмешательства [1]. [10, 12]. Активное внедрение в клиническую праСуществует категория больных с протококтику гормонотерапии расширяет возможности вой Cis, которые имеют абсолютные показания онкологов при лечении больных с Cis молочных к мастэктомии: множественные очаги протокожелез. Последовательное применение на I этапе вой Cis; невозможность проведения лучевой теантиэстрогенов (2—3 года), переход на втором рапии (например, из-за сопутствующей патолоэтапе на инактиваторы или ингибиторы ароматагии или предыдущей лучевой терапии на грудную зы (2—3 года) позволяют снизить риск генераликлетку по поводу другого заболевания) [18]. зации процесса и возникновения рака во второй Материалы проведенного исследования демолочной железе [2, 20—22]. монстрируют тенденцию к изменению подходов Гормонотерапия у больных преинвазивной к хирургическому лечению (рис. 3). карциномой в ООД не проводилась, так как не опРадикальная мастэктомия по Холстеду была ределялась чувствительность опухолей к гормовыполнена в 1 (5,7%) случае в 1996 г., по Мадденам. Планируется увеличить долю гормонотерану — в 5 (21,7%). Количество выполненных радипии в составе адъювантного лечения. Планируется кальных резекций колебалось в пределах от 3 также более широкое применение онкомаркеров (13%) в 1997 г. до 5 (21,7%) в 1998 г. Секторальная для диагностики РМЖ, таких как маркеры активрезекция применялась в 14 (60,7%) случаях, квадности синтеза ДНК (индекс метки, фракция S-фарантэктомия — в 1 (5,7%) случае, на долю других зы, активность тимидинкиназы, Ki-67 ), определевмешательств приходится 6,2%. ния уровней рецепторов стероидных гормонов На протяжении последних 10 лет отмечается (эстрогена и прогестерона), рецепторов факторов тенденция к увеличению количества органосохрароста, включая онкогены (EGF-R, Her-2/neu, няющих операций — до 15 (66,4%) случаев за исIGF-R), опухолесупрессорных генов (p53, Nm23) следуемый промежуток времени. и др. В настоящей время применение онкомаркеВ рамках NSABP (протокол В-17) было выявров находится на стадии освоения и внедрения лено, что 3-летняя частота рецидивирования в работу онкодиспансера. у больных с протоковой Cis после органосохраняБольные, пролеченные по поводу преинвающих операций и лучевой терапии составила 10%, зивной карциномы, пережили 5-летний срок и наа после органосохраняющих операций без лучевой ходятся под наблюдением. Одна больная умерла; терапии — 21%. 8-летняя частота рецидивировалетальность не связана с онкопатологией. ния составила 12 и 27%, а через 10 лет — 13 и 31% По данным Российского научного центра соответственно. В то же время Lagios и соавт. порентгенорадиологии МЗ РФ, у 74,8% женщин напытались оценить эффективность лучевой терапии при про25 Органосохраняющие операции токовой Cis с учетом факторов риска развития местных рециРадикальная мастэктомия по Маддену дивов. Отмечена высокая эффеРадикальная мастэктомия по Холстеду 20 ктивность лучевой терапии при протоковой Cis высокой степени гистологической злокачест15 венности, если резекция выполнена с отступом 1—10 мм от края 10 опухоли. В остальных случаях не обнаружено преимуществ лучевой терапии [19]. Таким образом 5 показаниями к лучевой терапии у больных протоковой Cis служат высокая степень гистологи0 ческой злокачественности, ши1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 рина резекции (расстояние от Годы края опухоли до края резекции) менее 10 мм [18]. Рис. 3. Хирургические методы лечения РМЖ на стадии Cis

Актуальная тема

Ж Е Н С К О Й

Актуальная тема

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

блюдалась социальная дезадаптация [2]. На группе больных преинвазивной карциномой молочной железы выявлено, что у половины начинают формироваться нарушения невротического уровня, которые усиливаются при отсутствии реабилитационных мероприятий. В настоящее время лечение больных РМЖ на стадии Cis проходит в отделении общей онкологии. Все опрошенные больные испытывали дискомфорт от пребывания в одном отделении с больными с распространенной онкологической патологией других органов, чего можно избежать при создании маммологического центра. Работа онкопсихолога позволит уменьшить влияние проводимого лечения и ускорит реабилитацию. В заключение можно отметить, что РМЖ на стадии T0 выявлялся редко и составил 11,7% от раннего РМЖ за 10 лет (1996—2005 гг.). При ежегодном наблюдении доля преинвазивной карциномы не превышает 2,3% по отношению к I стадии рака. Чаще Cis является случайной находкой при обследовании больных по поводу доброкачественных образований молочных желез. С целью повышения выявляемости, качества лечения и реабилитации больных РМЖ на стадии Cis необходимо создание маммологического центра и внедрение на его базе современных диагностических, лечебных, реабилитационных методов. Необходимо:

С И С Т Е М Ы

4 2007

• формирование групп риска по возникновению РМЖ, дальнейшее активное наблюдение больных в специализированном центре с соблюдением принципа врачебной преемственности, активная санитарно-просветительская работа по обучению методике обследования молочных желез; • создание специализированной службы лучевого контроля с внедрением цифровой маммографии для скринингового обследования населения на опухолевую патологию молочной железы, что позволит выявлять рак на ранних, прогностически более благоприятных для лечения стадиях; • создание современной лаборатории для гистоиммунохимической верификации РМЖ, определения маркеров опухоли, что позволит улучшить диагностику и результат лечения, выявлять раннее развитие рецидивов опухоли; • более широкое использование методов лучевой, лекарственной терапии для увеличения безрецидивной и общей выживаемости, уменьшения объема хирургических вмешательств, что значительно облегчит реабилитацию данной категории больных; • создание реабилитационной службы для больных с заболеваниями молочных желез, включающей экзо- и эндопротезирование молочных желез, консультации врача по вопросам лечебной физкультуры, квалифицированную психотерапевтическую помощь.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Летягин В.П. Опухоли молочных желез. Маммология 2005;(1):14—6. 2. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация. Вып/ 4: Лечение, реабилитация и профилактика заболеваний молочной железы. Под ред. В.П. Харченко, Н.И. Рожковой, Э.К. Ввозного и др. М.; 2001. с. 106. 3. Хинт Э.К. Программа раннего выявления рака молочной железы. Вопр онкол 1992;38(3):362. 4. Семиглазов В.В., Веснин А.Г., Черномордикова М.Ф. и др. Опыт и перспективы работы Всесоюзного центра по раннему выявлению рака молочной железы. Вопр онкол 1984;30(10):60. 5. Михетько А.А., Перов В.В. Информативность цитологического метода исследования в диагностике заболеваний молочной железы на дооперационном этапе. Вопр онкол 2005;51(1):125. 6. Черенков В.Г. Клиническая онкология. М.; 1999. с. 30—1. 7. Burstein H.J., Polyak K., Wong J.C. et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 2004;359(14):1430—41. 8. Harris J.R. Diseases of the breast. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins; 2004.

9. Ductal carcinoma in situ of the breast. M.J. Silverstein (ed). Baltimore, Williams & Wilkins; 1997. 10. Schnit S.J., Morrow M. Lobular carcinoma in situ: current concepts and controversies. Semin Diagn Pathol 1999;16(3):209—23. 11. Zurrida S., Bartoli C., Galimberti V. et al. Interpretation of the risk associated with the unexpected finding of lobular carcinoma in situ. Ann Surg Oncol 1996;3(1):57—61. 12. Horriguchi J., Iino Y., Takei H. et al. Immunohistochemical study on the expression of c-erbB-2 oncoprotein in breast cancer. Oncology 1994;51:47—57. 13. Бекназаров З.П., Ходжаев А.В., Алиджанова В.А. и др. Клинико-морфологическая характеристика прединвазивного рака молочной железы. В кн.: Рак молочной железы. Республиканская научно-практическая конференция. Ташкент; 2002. с. 39. 14. Нуммаев Г.Н., Хумметов О.М., Хатамова П.Т. и др. Заболеваемость раком молочной железы в Туркменистане и его регионах. В кн.: Рак молочной железы. Республиканская научнопрактическая конференция. Ташкент; 2002. с. 21. 15. Демидов В.П., Варшавский Ю.В., Франк Г.А. и др. Проблемы ранней

диагностики рака молочной железы. Вопр онкол 1983;29(11):38. 16. Магарилл Ю.А., Еремина Н.А., Кузнецова Т.А. Проблема рака молочной железы в Кузбассе. Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы. Белые ночи Санкт-Петербурга, 2005. с. 75. 17. Дудниченко А.С., Дышлева Л.Н., Садчикова М.В. Рак молочной железы. Стандарты обследования и лечения. Харьков; 2004. с. 3. 18. Семиглазов В.В. Диагностика и лечение карциномы in situ молочной железы. В кн.: Рак молочной железы. Республиканская научно-практическая конференция. Тезисы докладов. Ташкент; 2002. с. 12. 19. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. С.-Пб.; 2001. с. 384—9. 20. Гарин А.М. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли. М.; 2005. с. 152. 21. Личиницер М.Р., Вышинская Г.В., Сельчук В.Ю. Клинические рекомендации по лечению больных раком молочной железы в постменопаузе. Рус мед журн 2005. 22. Макаренко Н.П. Новые акценты в эндокринной терапии рака молочных желез. Соврем онкол 2004; 6(4):2.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

П Р О Ф И Л А К Т И К А РА К А М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы Т.Н. Бухарова, О.Н. Панина Медицинская компания ИДК, Самара PREVENTION OF BREAST CANCER T.N. Bukharova, O.N. Panina IDK Medical Company, Samara

Относительный риск РМЖ

Рак молочной железы (РМЖ) является ведуределить вероятность развития РМЖ у каждой щей онкологической патологией у женщин старконкретной женщины можно только на основаше 40 лет. Это самая распространенная форма злонии оценки всех параметров, как способствуюкачественной опухоли в структуре онкологичещих, так и препятствующих возникновению заской заболеваемости и смертности у женщин. болевания (см. рисунок). Основной метод снижения смертности от Для определения относительного риска РМЖ — ранняя диагностика. Целесообразность развития РМЖ предложено много различных скрининга для раннего выявления заболевания методик с оценкой каждого фактора риска доказана для женщин старше 35—40 лет [1]. в баллах, группировка факторов с учетом возОсобенно актуален селективный скрининг, раста [6] различных вариантов предопухолевой т.е. обследование женщин, имеющих повышенпатологии [2]. Удобно пользоваться специально ный риск развития РМЖ. Для этого необходимы: разработанными программами, позволяющими — формирование групп повышенного риска оценить риск возникновения РМЖ каждые поразвития РМЖ; следующие 5 лет (Модель Гейла). На сегодняш— выявление среди них лиц с генетической ний день методы ведения пациенток из группы предрасположенностью развития РМЖ [2]; риска активно обсуждаются. — диспансерное наблюдение больных с добПредлагается три различных подхода [7]: рокачественными заболеваниями молоч1. Наблюдение: ных желез, включающее периодические • регулярные контрольные осмотры 1 раз осмотры врача-маммолога, проведение в 6 мес; инструментальных и лабораторных исследований [3]. Факторы риска разнообразны, но имеют общий признак — длительную повышенную экспозицию эндогенных эстрогенов. Наиболее значимыми факторами риска РМЖ являются пол, возраст, раннее менархе и позднее наступление менопау1 2 3 4 5 6 7 зы, поздние первые или послед1. Мутации BRCA1—2 ние роды, отсутствие родов, 2. Раннее менархе пролиферативные заболевания 3. Поздние первые роды гениталий, отягощенный семей4. Доброкачественные заболевания молочной железы ный анамнез, генетические му5. Гормональная заместительная терапия тации [4]. 6. Употребление алкоголя 7. Семейный анамнез Однако наличия одного из этих факторов недостаточно, чтобы отнести женщину Мутации BRCA1—2 повышают риск РМЖ в большей степени, чем другие факторы (по [5]) к группе высокого риска. Оп-

Проблема

It is well known that there are many risk factors of breast cancer (BC). Among them, there is a preponderance of gender, age, family history, and genetic mutations. This risk group includes women who have a few of risk factors. The women who are at higher risk for BC have more benefits from a regular screening than those at lower risk. None of the currently offered management methods is ideal. It is necessary to develop standards for preventive measures and indications for their implementation.

Проблема

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

• УЗИ молочных желез, женщинам моложе 35 лет 1 раз в 6 мес; • ежегодная маммография женщинам старше 35 лет; • самообследование молочных желез — ежемесячно. К сожалению, не все женщины соблюдают интервалы рекомендованного обследования. 2. Химиопрофилактика тамоксифеном. Рекомендуется рядом авторов женщинам старше 35 лет, с 5-летним риском развития РМЖ по модели Гейла выше 1,66%. Недостаток метода — нежелательные системные эффекты. 3. Профилактическая мастэктомия. Является серьезной хирургической и психологической травмой для женщины. Каждый из предлагаемых методов имеет свои достоинства и недостатки. Приблизительно 5—10% случаев РМЖ связано с мутациями генов [8]. В настоящее время в научной литературе и прессе уделяют много внимания новым разработкам в области канцерогенеза, в особенности РМЖ. Исследование ДНК в семьях с РМЖ подтвердило генетическую причину в части этих семей. Идентифицированы первый ген для рака груди (BRCA1) в хромосоме 17 и второй ген (BRCA2) в хромосоме 13. Эпидемиологические исследования позволяют более определенно говорить о риске (в том числе наследственном) у группы пациентов с отягощенной наследственностью. Рекомендации в отношении периодического обследования (в том числе маммографического), выбора лечения, возможных превентивных вмешательств (в том числе мастэктомии, овариэктомии), диагностики ДНК, касающиеся как пациентов, так и подвергающихся риску членов семей, должны также базироваться на тщательной оценке риска. Благодаря открытиям в области молекулярной генетики стали возможными изучение наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания и последующим использованием профилактических мер [9]. Эпидемиологические исследования показали, что у женщин, имеющих только одного родственника I степени с РМЖ, с учетом возраста и двустороннего возникновения опухоли риск РМЖ может быть сильно повышен. В зависимости от семейного анамнеза «риск в течение жизни» варьирует от 8 до 48%. В британском исследовании был рассчитан риск РМЖ для родственников I степени с учетом возраста и двусторонней встречае-

С И С Т Е М Ы

4 2007

мости. Для родственников I степени женского пола относительный риск (ОР) составил 1,85, однако с учетом семейного анамнеза он варьировал от 1,08 до 7,78. Не было значительного различия между риском для сестер, матерей или дочерей. Исландские исследователи показали, что у родственников как I, так и II и III степеней повышен риск РМЖ, причем ОР для сестер является наибольшим. В голландском исследовании жизненных привычек и карциномы молочной железы (OLM) был оценен риск рака груди в определенной фазе жизни. Хотя цели этих исследований различны, всеми авторами получены цифры одного порядка [10]. Даже в том случае, когда семейный анамнез негативен или исключено носительство посредством диагностики ДНК, риск РМЖ не равен нулю, поскольку остается, хотя и немного сниженный, популяционный риск. Точная оценка принадлежности к группе риска варьирует в зависимости от многих факторов, в частности возраста женщин, у которых оценивается этот риск [11]. Проведение генетического тестирования имеет свои плюсы и минусы, но задачи, связанные с разработкой новых технологий ранней диагностики и профилактики РМЖ, приобретают первостепенное значение во всем мире. Остаются не до конца изученными вопрос о том, должны ли женщины с отягощенной наследственностью подвергаться скринингу на наличие генетических мутаций, и отношение женщин к процедуре генетического тестирования. На базе МК ИДК проведено обследование женщин с отягощенной наследственностью по РМЖ. Целью исследования было оценить причины, влияющие на решение женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ о проведении генетического тестирования. Материалы и методы В исследование включены женщины от 25— 60 лет с наследственной предрасположенностью к РМЖ. 62 женщинам, имеющим отягощенный семейный анамнез, было предложено пройти обследование на наличие генных мутаций, а именно BRCA1 5382insC, BRCA1 185delAG и BRCA2 6174delT. В процессе консультации выясняли, чего ожидает женщина от планируемого генетического тестирования, как она интерпретирует возможные результаты и относится к процедуре скрининга и профилактике. Если женщина имела четкие намерения пройти генетическое тестирование, она подписывала информированное согласие и у нее брали кровь. Через 3—4 нед женщину приглашали для ознакомления с результатами.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Результаты Дали согласие на проведение обследования 41 (66%) человек, прошли обследование 29 (43,3%) человек, остальные на обследование не явились. Все женщины, прошедшие обследование, имели высшее образование. Главной причиной, побудившей женщин пройти обследование, оказалось желание знать о риске заболевания. Так как мутаций выявлено не было, негативных последствий обследования не наблюдалось. Все пациентки были удовлетворены результатами обследования. Отказались от обследования 18 (29%) женщин. Причины отказа: • страх эмоциональных последствий тестирования — 38%; • отсутствие возможности гарантированно изменить ситуацию — 18 % (большая часть этих пациентов имела медицинское образование); • экономические причины — 11%. Остальные пациенты отложили обследование на неопределенное время. Возможным отражением результатов обследования на взаимоотношениях в семьях, на работе пациенты обеспокоены не были, что характерно для ряда западных исследований (Национальный институт здоровья США).

С И С Т Е М Ы

4 2007

Выводы 1. Недостаточный размер выборки не позволяет сделать выводы, касающиеся отдельных групп пациентов. 2. Психологические трудности, связанные с принятием решения, ограничивают внедрение в широкую практику мер по профилактике РМЖ. 3. Необходимы разработка стандартов проведения профилактических мероприятий и показаний к их применению, мотивация и подготовка женщин к проведению обследования. 4. На основании значений риска могут быть даны рекомендации в отношении наследственности, наблюдения и лечения. 5. Ситуация является значимой как для пациента, так и для членов семьи, которые позже могут столкнуться с этой негативной информацией. 6. В ведении и последующем контроле женщин из семей с наследственной предрасположенностью к РМЖ важно сотрудничество между врачами разных специальностей. 7. До тех пор, пока все гены (BRCA1, BRCA2) и мутации, которые предрасполагают к РМЖ, будут выявлены, семейный анамнез остается, безусловно, важнейшим источником информации.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Профилактика и ранняя диагностика рака молочной железы. Советы специалистов. С.-Пб., Клевер Принт; 2003. с. 3—4. 2. Хайленко В.А. Ранняя диагностика рака молочной железы. info@oncology.ru 3. Ильин А.Б., Цвелев Ю.В., Абашин В.Г. Диагностика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез. С.-Пб.; 2005. с. 19—20. 4. Давыдов М.И., Летягин В.П. Семинар по клинической

маммологии. М.; 2006. с. 5—11. 5. Tufts University 2005—2007; ocw.tufts.edu/data/20/300759/300810 6. Довгалюк А.З. Рак молочной железы. С.-Пб., НТФФ «Полисан»; 2001. с. 47—8. 7. Тюляндин С.А. Профилактика рака молочной железы: миф или реальность. http://www.nedug.ru 8. Silva O.E., Zurridia S. Breast cancer. A Practical Guide. Toronto; Novartis Oncology, 2005. p. 41—3. 9. Хайленко В.А., Комова Д.В., Богатырева В.Н. Диагностика рака молочной железы. М.,

Медицинское информационное агентство; 2005. 10. Oosterwijk J.C., Sijmons R.H., Menko F.H. и et al. [The chance of breast carcinoma and related carcinomas in a positive family anamnesis. Landelijke Werkgroep Erfelijk Mammacarcinoom van de Stichting Opsporing Erferlijke Tumoren]. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139(9):423—8. 11. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Предупреждение развития рака молочной железы. www.mediasphera.aha.ru/mjmp/2001/2/r 2-01-37.htm

Проблема

Ж Е Н С К О Й

УВАЖАЕМЫЕ ЧИТАТЕЛИ! В журнале «Опухоли женской репродуктивной системы» № 3, 2007, в статье Н.С. Кержковской, К.И. Жорданиа, К.П. Лактионова, В.Н. Богатырева, О.А. Ануровой «О хирургическом этапе лечения гранулезоклеточных опухолей яичников» допущена опечатка. В п о д п и с и к р и с у н к у с л е д уе т ч и т а т ь : синяя линия — остаточная опухоль имеется; красная линия — остаточная опухоль отсутствует. Приносим извинения авторам статьи и читателям журнала.

Редакция

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

С И Н Х Р О Н Н Ы Й РА К М О Л О Ч Н Ы Х Ж Е Л Е З : КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ И.Ю. Филюшкина, В.М. Иванов, Ю.В. Буйденок

Лекция

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Рак молочной железы (РМЖ) является в настоящее время одной из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России РМЖ занимает 1-е место и частота его неуклонно растет. Число заболевших в 2004 г. составило 49,2 тыс., а умерших — 23 тыс. Заболеваемость РМЖ в Москве и Санкт-Петербурге в 2004 г. составила 51,4 и 48,3 на 100 000 населения соответственно [1]. Первично-множественные злокачественные опухоли — это новообразования, возникающие одновременно или поочередно. Они развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов. Синхронный РМЖ — один из вариантов первично-множественного рака; по мнению ряда авторов, он представляет собой проявление мультицентричности заболевания в парном органе. Наиболее важным признаком синхронного РМЖ является одновременность возникновения опухолей в обеих молочных железах, однако ряд авторов допускают возможность интервала между первой и второй опухолью в пределах 6—12 мес. Синхронные опухоли молочных желез выявляются достоверно реже (22,7%), чем метахронные опухоли (69,6%) [2]. На долю РМЖ среди всех первично-множественных опухолей приходится от 8 до 21,9%. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, первично-множественный мультицентрический РМЖ составил 5,7%, синхронный — 0,9%, метахронный — 1,0%, метастатический — 0,98%. При первично-множественных синхронных злокачественных новообразованиях вторая опухоль при обследовании не диагностируется у 25,3% женщин [3]. Совершенствование методов своевременной диагностики, выявление особенностей или закономерностей возникновения и клинического течения синхронного РМЖ, совершенствование методов комплексного лечения способствуют улучшению результатов лечения и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных. Основным методом диагностики РМЖ на сегодняшний день остается маммография. T. Murphy и соавт. [4] на основании изучения маммограмм 35 больных синхронным РМЖ пришли к выводу, что маммографические проявления синхронного рака не отличаются от таковых при одностороннем раке. Двусторонние синхронные опухоли очень часто имеют одинаковые внешние проявления и расположены

в молочных железах в виде «зеркального отображения». Маммографию необходимо проводить с обеих сторон, даже при поражении одной железы. Несмотря на высокую чувствительность маммографии (92,5%), в некоторых случаях она бывает малоинформативной. Магнитно-резонансная маммография (МРМ) желез является дополнительным эффективным методом комплексной диагностики патологии молочных желез и выполняется при неэффективности других методов визуализации (чувствительность 99,2%, специфичность 97,9%, точность 98,9%). МРМ целесообразно использовать: — при отчетливо определяемых (на маммограммах) изменениях не вполне ясной клинически значимости; — при неотчетливо определяемых (на маммограммах) изменениях, в частности, при подозрении на наличие опухоли у молодых женщин, имеющих плотную структуру ткани; — для уточнения причин локальной симптоматики в молочной железе; — для выявления участков микрокальцинатов; — в дифференциальной диагностике узловых форм рака и фиброзно-кистозной болезни при категорическом отказе пациентки от пункционной биопсии; — для поиска скрытых форм РМЖ у пациенток с множественными метастазами из неустановленного первичного очага; — для уточнения местной распространенности процесса; — при дифференциальной диагностике злокачественной опухоли и жирового некроза. В последнее время в литературе все чаще появляются сообщения о достаточно высокой значимости сцинтимаммографии в диагностике синхронного РМЖ. Имеются сообщения об использовании 99mTc-MIBI в диагностике двусторонних опухолей молочных желез. E. Derebek и соавт. [5] сообщают, что ранняя и отсроченная сцинтиграфия предоставляют важную дополнительную информацию при синхронном поражении молочных желез даже в случаях, когда маммография и динамическая МРТ неэффективны. Генетические факторы играют важную роль в возможной предрасположенности к возникновению синхронного РМЖ. Положительный семейный анамнез РМЖ в 2 раза чаще имеет место

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

у больных синхронным РМЖ по сравнению с общей популяцией. D. Anderson [6] установил, что синхронные раки, возникающие у женщин до менопаузы, являются строго наследственными и почти у 30% дочерей данной группы велика вероятность возникновения РМЖ в возрасте до 40 лет. Данные литературы, касающиеся этой проблемы, немногочисленны и ограничены небольшим числом наблюдений. T. Kinoshita и соавт. [7] пришли к выводу, что генетические изменения и механизм канцерогенеза при одно- и двустороннем РМЖ различны. E. Ozer и соавт. [8], исследовав прогностическую значимость мутаций гена р53 при синхронном РМЖ, пришли к выводу, что выраженная степень мутаций Tр53, особенно в сочетании с экспрессией Ki-67 (маркером опухолевой клеточной пролиферации), является неблагоприятным фактором прогноза при синхронном раке и может служить предсказателем развития метахронного рака в контралатеральной молочной железе. Е.М. Бит-Сава [9] выявила, что синхронный РМЖ в 50% случаях ассоциирован с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, а при сочетании этого признака наследственного заболевания с раком яичников у кровных родственников больной герминальные мутации в генах репарации ДНК выявляются в 100% случаев. Общая и безрецидивная выживаемость больных синхронным РМЖ зависит от прогностических факторов. По данным Р.А. Керимова [10], средний возраст больных синхронным РМЖ составляет 49,98±2,9 года. Роль других прогностических факторов (возраст менархе, овариально-менструальная функция, время лактации, время рождения первого ребенка, соотношение между числом инвазивных и неинвазивных опухолей) одинакова при синхронном и одностороннем поражении молочных желез [11]. Р.А. Керимов [10], анализируя клинические проявления при двустороннем РМЖ, показал, что у 39,5% больных синхронным раком стадийность поражения была одинаковой с обеих сторон, у 60,5% — разной. В 59,3% случаев отмечены локализованные формы рака. Симметричное расположение опухолей выявлено в 22,9% случаев. Опухоли локализовались в наружных и верхних квадрантах молочных желез у 86% больных. Метастазы в регионарных лимфоузлах были обнаружены с обеих сторон у 50% больных, с одной — у 27,9%. При синхронном поражении наиболее часто с обеих сторон отмечался инфильтративный рак: протоковый — у 46,4% больных, дольковый — у 26,2%. У 11,9% больных установлено сочетание инфильтративного протокового или долькового рака с одной стороны и редких форм — с другой. У 73,8% больных опухоли с обеих сторон были одинакового гистологического строения,

С И С Т Е М Ы

4 2007

у 26,2% — разного. Исследование окружающей ткани молочной железы при синхронном раке выявило различной степени выраженности фиброзно-кистозную болезнь, в 67,3% случаев представленную пролиферативной формой, проявляющейся развитием внутрипротоковых и внутридольковых пролифератов, внутрипротоковых папиллом, участков атипии эпителия. У 17,3% больных выявлены очаги неинвазивного рака. Существенное влияние на прогноз оказывает рецепторный статус опухоли. Высокий уровень рецепторов эстрогенов свидетельствует о более благоприятном прогнозе у молодых женщин, а рецепторов прогестерона — у пожилых больных. Распределение больных синхронным РМЖ по стадиям с каждой стороны выглядит следующим образом [10]: T1—2N0M0 и T1—2N0M0 — 18,6%; T1—2N1M0 и T1—2N1M0 — 9,3%; T3—4N0—2M0 и T3—4N0—2M0 — 24,4%; T1—2N0M0 и T1— 2N1M0 — 18,6%; T1—2N0M0 и T3—4N0—2M0 — 9,3%; T1—2N1M0 и T3—4N0—2M0 — 19,8%. По данным Wen-shan Hong и соавт. [12], 5- и 8-летняя выживаемость больных с отсутствием поражения метастазами лимфоузлов, их односторонним и двусторонним поражением составляет 75,6 и 65,5%; 43,8 и 32,9%; 28,9 и 0% соответственно. По данным Р.А. Керимова [10], 5-летняя общая выживаемость больных с I—IIа стадией с каждой стороны составила 90,0±5,6%, безрецидивная — 82,2±4,8%, при IIб стадии — 75,6±8,7 и 67,4±9,5% соответственно, при IIIа—б стадии — 50,4±3,2 и 40,2±3,6%; при I—IIа стадии с одной стороны и IIб с другой — 79,1±5,3 и 69,5±5,5%; при I—IIа и IIIа—б — 73,2±8,8 и 65,3±9,2%; при IIб и IIIа—б — 51,3±4,7 и 40,4±4,9%. Ранние стадии опухолей с одной стороны при наличии местно-распространенного процесса с другой очень незначительно влияют на выживаемость. Методы лечения синхронного РМЖ весьма разнообразны, и их выбор зависит от прогностических факторов. Длительное время основным методом лечения оставался хирургический — двусторонняя радикальная мастэктомия. Однако с усовершенствованием методов химио- и лучевой терапии стало возможным проведение органосохраняющих операций [13]. При первично-неоперабельных формах рака с одной или обеих сторон комплексное лечение дает достоверно лучшие результаты, чем все прочие виды терапии. Неоадъювантная терапия при местно- распространенном процессе с одной или обеих сторон достоверно увеличивает и общую, и безрецидивную выживаемость, в то же время неоадъювантное лечение при первично-операбельных стадиях не приводит к достоверному улучшению выживаемости [14].

Лекция

Ж Е Н С К О Й

Лекция

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

За последнее десятилетие с появлением новых групп препаратов произошел переворот в гормонотерапии рака молочной железы. «Золотым стандартом» гормонотерапии более 30 лет оставался тамоксифен. Однако уровень рецидивов и профиль побочных эффектов зачастую лимитируют его практическую ценность. Результаты исследований, посвященных применению ингибиторов ароматазы третьего поколения в адъювантном режиме, показали достоверно более высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с тамоксифеном. В исследовании АТАС было установлено, что 5-летний курс инициальной адъювантной терапии Аримидексом значительно эффективнее 5-летнего курса лечения тамоксифеном и позволяет снизить риск рецидива заболевания в группе пациентов с гормоноположительным РМЖ на 26 % (p=0,0002). Согласно клиническим исследованиям и рекомендациям по терапии операбельного гормоноположительного РМЖ (EUSOMA 2002, St Gallen 2005) больным репродуктивного возраста должно быть предложено 2-летнее лечение ЛГРГ-a (Золадекс) ± тамоксифен в течение 5 лет как альтернатива химиотерапии. Данная схема лечения рекомендуется всем больным молодого возраста, у которых не достигнуты аменорея или кастрационный уровень эстрадиола и ФСГ после проведения химиотерапии. Поиск новых антиэстрогенов, не обладающих активностью агонистов подобно тамоксифену, привел к открытию нового класса препаратов — «чистых» антиэстрогенов. Первым препаратом, который зарегистрирован для клинического использования, стал Фазлодекс (фулвестрант) в дозе 250 мг ежемесячно. Фазлодекс — первый антиэстроген нового типа, регулятор уровня рецепторов эстрогенов (ЭР), лишенный агонистиче-

С И С Т Е М Ы

4 2007

ской активности. Связывание Фазлодекса с рецепторами ведет к быстрому разрушению и потере рецепторами белков, тем самым вызывая деградацию и разрушение стероидных рецепторов к эстрогену. В клинических исследованиях была показана высокая эффективность Фазлодекса при использовании во всех линиях гормонотерапии диссеминированного РМЖ. До сих пор вопрос о возможности выполнения органосохраняющих операций при синхронном РМЖ вызывает дискуссии. Поискам ответа на него посвящено множество исследований последних лет. Большинство авторов считают возможным выполнение этих операций при соблюдении определенных показаний. Так, T. Arimura и соавт. [15] показаниями к выполнению органосохраняющих операций считают опухоль менее 3 см, отсутствие мультицентрического роста, отсутствие значительной инвазии протоков. Авторами были выполнены органосохраняющие операции при синхронном РМЖ у 44% больных с одной стороны и у 38% больных с обеих сторон. Показатели выживаемости в этих группах и в группе больных с мастэктомиями практически не различались. Сходные данные были получены и многими другими авторами. Во всех этих исследованиях не было получено различий в общей и безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов. Однако до сих пор появляются отдельные публикации, авторы которых являются строгими приверженцами выполнения операций большего объема при синхронном РМЖ. Резюмируя проведенный выше анализ литературных данных о синхронном РМЖ, можно заключить, что эта проблема остается сложной и далеко не полностью изученной. Существует множество спорных вопросов, касающихся эпидемиологии, диагностики и лечения синхронного РМЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестн РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2006;17(3 Прил 1):47, 82, 108, 113. 2. Сельчук В.Ю. Первично-множественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития). Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.; 1994. 3. Сельчук В. Ю. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования репродуктивной системы у женщин. Рос онкол журн 2001;(3):18—21. 4. Murphy T.J., Conant E.F., Hanau C.A. et al. Bilateral breast carcinoma: mammographic and histologic correlation. Radiology 1995;195(3):617— 21. 5. Derebek E., Balci P., Alanyali H. et al. Detection of bilateral multifokal breast cancer using Tc-99m sestamibi imaging: the role of delayed imaging. Clin Nucl Med 1999;24(8):590— 3.

6. Anderson D.E. Genetic study of breast cancer: identification of high risk group. Cancer 1974;34:1090— 7. 7. Kinoshita T., Ueda M., Enomoto K. et al. Comparison of p53 gene abnormalities in bilateral and unilateral breast cancer. Cancer 1995;76(12):2504— 9. 8. Ozer E., Canda T., Kuyucuolu F. p53 mutations in bilateral breast carcinoma. Correlation with Ki-67 expression and the mean nuclear volume. Cancer Lett 1998;122(1-2):101— 6. 9. Бит-Сава Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. С.-Пб.; 2005. 10. Керимов Р.А. Двусторонний рак молочных желез: особенности течения и результаты терапии. Маммология 2005;(1):36—41. 11. Kelmendi de Ustaran J.,

Meiss Roberto P. Cancer bilateral sincronico de mama (aspectos epidemiologicos). Bol Acad Nac Med Buenos Aires 1986;64(2):492— 502. 12. Hong Wen-shan, Yang Ming-tian, Wang Si-yu et al. Zhongliu fangzhi zazhi 2005;12(4):297— 300. 13. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. Практическое руководство по лечению. М.; 2004. с. 205—33. 14. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Лечение двустороненного синхронного рака молочных желез стадий Т0— 2N0—1M0. Вестн РОНЦ 2004;(4): 23—7. 15. Arimura T., Fukuda M., Ohtuka T. et al. Evaluation of possibility of breast conserving for patients with synchronous bilateral breast cancer. J Jpn Soc Cancer Ther 1994;29(2):513.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Р О Л Ь И Н С Т Р У М Е Н ТА Л Ь Н О Г О С К Р И Н И Н ГА И Е Г О Э Ф Ф Е К Т И В Н О С Т Ь В РА Н Н Е Й Д И А Г Н О С Т И К Е Д О Б Р О К АЧ Е С Т В Е Н Н Ы Х И З Л О К АЧ Е С Т В Е Н Н Ы Х ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ А.А. Жариков, В.С. Паршин ROLE OF INSTRUMENTAL SCREENING AND ITS EFFICIENCY IN THE EARLY DIAGNOSIS OF BENIGN AND MALIGNANT DISEASES OF THE BREAST A.A. Zharikov, V.S. Parshin Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk A system of instrumental screening for breast diseases has been developed. It consists of two components: a medical section and a computer-aided information maintenance system. The medical section ensures record-keeping and a three-stage ultrasonic study using additional diagnostic techniques, such as mammography and ultrasonically guided fine-needle aspiration biopsy of the breast. Information is recorded on paper and electron media. A total of 2653 women were examined by the same scheme during 2 weeks. Breast abnormalities were identified in 859 women. Malignant neoplasms were detected in 7 patients and intraoperatively verified. The detection rate of breast cancer was 2.64‰, which is 4 times greater than the All-Russian rates, suggesting the high efficiency of instrumental screening.

Ежегодно в России от рака молочной желек 1913 г. [7, 8]. В настоящее время скрининговые зы (РМЖ) умирают более 22,7 тыс. больных исследования проводятся по различным схе(в 1983 г. — 12,5 тыс.). За период с 1983 по 2003 г. мам: анкетирование, профессиональные осмотв России прирост показателя смертности от ры, осмотры с привлечением инструментальных РМЖ составил 51% [1]. Несмотря на то что мометодов и др. [6, 9, 10]. лочная железа легко доступна для исследования, Общепринято, что выявление патологии раковое поражение ее в I—II стадии диагностимолочной железы начинается с приема пациента руется лишь у 57,6% больных, причем летальмаммологом. Принципиальное отличие методиность на первом году с момента установления диагноза соМедицинский раздел Информационный раздел ставляет 12,6% (данные за 1998 г.) [2]. Постоянный рост числа случаев РМЖ [3, 4] в соРегистрация пациентов четании с его низкой выявляемостью на ранних стадиях Создание базы данных явился основанием для провеПервичное УЗИ: дения работ по скринингу па• норма — скрининг окончен тологии молочной железы. • патология Идея проведения массовых профилактических осмотФормирование ров населения России с целью Повторное УЗИ: и распечатка протоколов выявления онкологических за• норма — скрининг окончен болеваний была впервые вы• патология — динамическое сказана проф. В.Ф. Снегиренаблюдение, скрининг окончен • патология — дополнительные вым в 1885 г. Однако реальные исследования скрининговые исследования Статистика в России, направленные на выявление онкологической ТИАБ под ультразвуковым контролем патологии, стали проводиться 50 лет назад, когда впервые в течение года удалось осмотПодготовка отчетов Осмотр пациента маммологом реть 20 млн человек [5]. В мировой практике первые массовые исследования относятся Рис. 1. Структура ультразвукового скрининга

Диагностика опухолей молочной железы

ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск

Диагностика опухолей молочной железы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

ки инструментального скрининга, направленного на диагностику заболеваний молочной железы, заключается в следующем. Первоначально пациент поступает для обследования к врачу ультразвуковой диагностики; именно этот врач после ультразвукового исследования (УЗИ) делает заключение либо о нормальном состоянии молочной железы, либо о наличии патологии. Само УЗИ состоит из трех этапов: — выявление малейших отклонений от нормы на первом этапе; — углубленное обследование лиц с выявленными отклонениями от нормы на втором этапе; — выполнение (по показаниям) тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ) молочной железы под ультразвуковым контролем, направление на рентгеновскую маммографию женщин с выявленными образованиями молочных желез. Компьютерное сопровождение всех этапов ультразвукового скрининга.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Схема скрининга включает два компонента — медицинский раздел и компьютерную систему информационного сопровождения. Медицинский раздел предусматривает: ведение документации («Карта ультразвукового скрининга»); проведение трехэтапного УЗИ молочной железы; выполнение дополнительных методов диагностики у лиц с патологией и осмотр маммологом женщин с выявленными заболеваниями молочных желез. Компьютерная система информационного сопровождения предназначена для максимального снижения затрат рабочего времени медицинской группы по ведению документации и для подведения итогов скрининга. В ней предусмотрены проведение экспертной оценки качества заполняемой документации и ведение базы данных; регистрация изображений молочной железы на цифровые носители; распечатка полнотекстовых протоколов УЗИ, получаемых на основании заполненных и введенных в базу данных карт ультразвукового скрининга; подготовка статистических форм и создание отчетов.

Дата обследования _____ _____ _____ ч м г КАРТА УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ И ЛИМФАТИЧЕСКИХ КОЛЛЕКТОРОВ Фамилия __________________________ Имя__________________________ Отчество ___________________________ Дата рождения:

Число _____ Месяц ____________________ Год __________

Адрес _________________________________________________________________________________________________ Место работы/учебы ____________________________________________________________________________________

Тип ткани Заключение

Вид операции Лимфоузлы

ЛЕВАЯ МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

ПРАВАЯ МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

Железистый/Смешанный/Жировой /0

Железистый/Смешанный/Жировой/0

Норма Фиброзно-кистозная мастопатия Состояние после оперативного лечения

Секторальная резекция Мастэктомия

Надключичные Подключичные

Подмышечные

Норма Лимфаденит Реактивное состояние Норма Лимфаденит Реактивное состояние

Надключичные

Норма Лимфаденит Реактивное состояние

Подмышечные

Подключичные

Норма Лимфаденит Реактивное состояние Норма Лимфаденит Реактивное состояние Норма Лимфаденит Реактивное состояние

Направление на р-маммографию Врач __________________________________ Рис. 2. Карта ультразвукового исследования. 1-я страница

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Организация скрининга (рис. 1). Прибывшие на скрининг лица первоначально направляются к регистраторам. На каждого пациента заводится единственный документ — «Карта ультразвукового скрининга» (рис. 2, 3). Регистраторы заполняют паспортную часть «Карты» и выдают документ пациенту. С этим документом пациент поступает к врачу ультразвуковой диагностики первого этапа. Задачей врача первого этапа является выполнение УЗИ молочной железы, запись полученной информации в «Карту ультразвукового скрининга» и проведение сортировки потока пациентов на 2 группы — лиц с нормой и с патологией молочной железы. Если по результатам УЗИ молочная железа оценена как нормальная, ЛЕВАЯ МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

10 7

4 2007

С И С Т Е М Ы

то для этого пациента скрининг завершается. «Карта ультразвукового скрининга» передается в группу информационного обеспечения. Если выявлены отклонения от нормы, то пациент направляется на второй этап УЗИ. В зависимости от количества обследуемых пациентов на первом этапе могут работать от 3 до 10 врачей ультразвуковой диагностики. На втором этапе более опытные врачи-эксперты повторно выполняют УЗИ женщинам с выявленными отклонениями от нормы и по его результатам сортируют обследуемых на 3 группы: лица с нормальной молочной железой; лица с незначительными отклонениями от нормы, которым требуется не лечение, а лишь динамическое наблюдение, и лица с заболеваниями молочной ПРАВАЯ МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

2 А

5 4

Норма

Киста/Аденома/Прочие

Размеры, мм

длина ______ ширина ______ глубина ______

Кальцинаты

есть/нет

Киста/Аденома/Прочие

Размеры, мм

длина ______ ширина ______ глубина ______

Кальцинаты

есть/нет

Норма/Мастопатия/Операция

Образование 1 Локализация

Образование 2 Локализация

Фон Лимфоузлы

Надключичные

Подключичные

Подмышечные

Направление на биопсию

Норма Лимфаденит Реактивное состояние mts Норма Лимфаденит Реактивное состояние mts Норма Лимфаденит Реактивное состояние mts

Надключичные

Подключичные

Подмышечные

Диагностика опухолей молочной железы

Ж Е Н С К О Й

Направление на р-маммографию Врач __________________________________ Рис. 3. Карта ультразвукового исследования. 2-я страница

Диагностика опухолей молочной железы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

железы, которым для уточнения диагноза необходимы дополнительные методы исследования. Если врач-эксперт считает, что патологии у пациента не выявлено, то в «Карту ультразвукового скрининга» вносятся исправления, документ передается в компьютерную группу, а для пациента скрининг завершается. Женщинам с незначительными отклонениями от нормы назначается динамический ультразвуковой контроль через 3—12 мес. «Карта» передается в группу информационного обеспечения для внесения информации в базу данных. Скрининг для этих лиц также завершается. У женщин с патологией молочных желез, выявленной при УЗИ, выполняется дифференциальная диагностика заболевания молочной железы, результаты повторного исследования записываются на обратную сторону «карты» скрининга, ультразвуковые изображения молочной железы регистрируются на цифровые носители. Все эти пациенты направляются на третий этап скрининга. Женщины в возрасте преимущественно старше 40 лет с любыми объемными образованиями молочных желез направляются на рентгеновскую маммографию. На третьем этапе пациентам осуществляется (по показаниям) ТИАБ молочных желез под ультразвуковым контролем с морфологическим анализом полученного материала. После выполнения этих исследований документы передаются в группу информационного обеспечения. По результатам УЗИ распечатываются протоколы. Все документы — «Карта ультразвукового скрининга», описание маммографии и протокол — передаются маммологу. При наличии развитой информационной сети и определенной организации рабочего места можно обходиться без бумажных носителей. Маммолог на основе ультразвуковых данных, маммографии и клинического осмотра определяет тактику ведения больных. Результаты вносятся в карту скрининга. Заполнение «Карты ультразвукового скрининга» «Карта ультразвукового скрининга» представляет собой бланк формата А4, заполненный с двух сторон. На первой странице находятся информация о паспортных данных, результатах первичного УЗИ обеих молочных желез и данные о состоянии регионарных лимфоузлов. На второй странице приводятся данные о локализации какого-либо образования, выявленного на первом этапе, и состоянии регионарных лимфоузлов. Заполняется врачом-экспертом на втором этапе ультразвукового обследования. Ниже расположены поля о направлении пациентки на ТИАБ и рентгеновскую маммографию.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Поля в «Карте ультразвукового скрининга» оформлены таким образом, чтобы врач ультразвуковой диагностики регистрировал информацию о результатах УЗИ, обводя нужный пункт и вписывая размер образования в нужную строку. «Карта» является отражением базы данных, поэтому все пункты, указанные в ней, должны быть учтены и обозначены. Особенности инструментальных методов обследования молочных желез УЗИ молочных желез начинается с оценки состояния структуры ткани. Учитываются возраст пациентки и фаза менструального цикла (при его наличии), определяется норма или какое-либо патологическое состояние. Нормальная ультразвуковая картина будет отличаться в зависимости от возраста обследуемой женщины и размеров молочных желез. В раннем репродуктивном периоде кожа визуализируется в виде тонкой гиперэхогенной линии толщиной 0,5—2,0 мм. Подкожная жировая клетчатка определяется в виде небольшого количества вытянутых гипоэхогенных структур либо в виде единого гипоэхогенного пласта толщиной 2—3 см. С увеличением возраста и количества беременностей имеет место жировое замещение паренхимы. Дополнительный жир может откладываться подкожно, между железистыми структурами центрально и ретромаммарно. Железистая ткань визуализируется в виде единого гиперэхогенного мелкозернистого пласта, иногда на его фоне определяются гипоэхогенные округлые скопления жировой ткани. Во вторую фазу менструального цикла изображение гиперэхогенной железистой ткани чередуется с изображением гипоэхогенных фрагментов млечных протоков. Передний контур паренхимы железы имеет волнообразную форму за счет выпячиваний в местах прикрепления связок Купера. Сами связки, фасции плохо дифференцируются. В предменопаузальном возрасте кожа визуализируется в виде гиперэхогенной линии толщиной 2,0—4,0 мм. Определяется хорошо выраженный подкожный жировой пласт в виде округлых гипоэхогенных структур. Эти скопления гипоэхогенного жира, окруженные гиперэхогенными ободками соединительной ткани, представляют собой жировые дольки. Отмечаются уменьшение объема железистой ткани, частичное ее замещение на жировую. Во вторую фазу цикла на этом фоне появляются множественные изображения гипоэхогенных структур млечных протоков. Соединительнотканные структуры хорошо дифференцируются в виде разнонаправленных гиперэхогенных включений и тяжей.

Ж Е Н С К О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Распределение нормы и патологии молочной железы (число больных) при скрининговом обследовании с помощью инструментальных методов

Результат

Всего

Норма

1974

Общая патология доброкачественного характера

852

Все объемные образования

132

86 (65%)

РМЖ

Итого

2653

В постменопаузальном периоде кожа визуализируется в виде двух гиперэхогенных линий, между которыми определяется тонкая гипоэхогенная прослойка жира. Толщина кожи может быть различной. Практически вся молочная железа состоит из жировых долек в виде округлых гипоэхогенных структур с выраженным гиперэхогенным ободком. Иногда между дольками встречаются единичные включения гиперэхогенной железистой ткани. Соединительнотканные структуры характеризуются утолщением гиперэхогенных связок Купера, а также наличием гиперэхогенных линейных включений в текстуру жировой ткани. Наиболее часто встречающаяся патология молочных желез — фиброзно-кистозная мастопатия, объединяющая различные дисплазии. Обязательно указываются сопутствующие регионарные лимфоузлы и их предполагаемый характер. Маммографию рекомендуется выполнять в межменструальный период, но в условиях скрининга это не всегда возможно. При обследовании выполняются снимки в двух проекциях — прямой и косой, для уточнения характера строения отдельных участков — прицельные снимки. Как и при УЗИ, в зависимости от возраста женщины маммографические изображения характеризуются большим разнообразием, поэтому важно правильно их интерпретировать. Выделяют четыре типа молочной железы в соответствии с функциональными возрастными периодами (Г.П. Корженкова): — железа девушки или молодой женщины (20—25 лет); — функционально активная железа (20— 25 — 35—40 лет); — молочная железа в пременопаузе; — инволютивная молочная железа. В возрасте до 30—35 лет ткань молочной железы имеет плотное строение за счет фиброзного и железистого компонента, в связи с чем изображение на маммограммах однородное, визуализа-

УЗИ

Маммография

ция объемных образований затруднена и их выполнение нецелесообразно. При чтении маммограмм различают кожу, сосок, ареолу, подкожную жировую клетчатку, железистую ткань, соединительную ткань. Большинство патологических процессов в молочной железе сопровождается уплотнением ткани (симптом затемнения). При наличии таких изменений в двух проекциях можно говорить об объемном образовании, в одной проекции — об уплотнении. Анализируя какое-либо образование, обращают внимание на его форму, контур и плотность. Большое значение в диагностике злокачественных новообразований имеют микрокальцинаты и их локализация (дольковые, протоковые, стромальные). Результаты обследования В 2004 г. в г. Узловая Тульской обл. была обследована группа женщин в возрасте от 20 до 60 лет и старше. Специального подбора пациенток не выполняли. На обследование приходили женщины с организованных предприятий. По вышеописанной технологии в период с 23 августа по 6 сентября 2004 г. были обследованы 2653 женщины (табл. 1). Патология молочных желез выявлена у 859 (32%) из 2653 обследованных. Среди выявленной патологии молочной железы преобладала фиброзно-кистозная мастопатия (26,4%). Аденомы обнаружены у 2,1% обследованных, кисты — у 1,6%. Абсолютное большинство женщин узнали о тех или иных заболеваниях впервые. Всем им были даны рекомендации по лечению. Все 132 женщины с выявленными объемными образованиями независимо от предполагаемой природы их характера были направлены на рентгеновскую маммографию. По ее результатам образования подтверждены у 86 (65%) пациентов. У оставшихся 35% маммография не выявила наличия патологических образований, что свидетельствует о высокой эффективности УЗИ. У семи женщин обнаружены изменения молочной железы, имеющие высокий риск малигнизации. На рентгеновской маммографии у данных пациенток также заподозрен РМЖ.

Диагностика опухолей молочной железы

Таблица 1.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Ж Е Н С К О Й Таблица 2.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Распределение больных РМЖ по степени местной распространенности, наличию регионарных лимфоузлов и отдаленных метастазов

Диагностика опухолей молочной железы

Возраст, годы

Стадия РМЖ

T2N1M0

T1N1M0

Умерла

T4N1M (печень)

T2N1M0

T2NxM0

ТИАБ под ультразвуковым контролем выполнялась всем женщинам с выявленными объемными образованиями. Проведение процедуры организовано следующим образом. В специально оборудованном кабинете находятся врач ультразвуковой диагностики, выполняющий ТИАБ, и врач-морфолог, имеющий в своем распоряжении реактивы для экспресс-окрашивания мазков и микроскоп. Как только врач ультразвуковой диагностики получает аспират из предполагаемого образования, немедленно проводится его экспресс-диагностика на наличие качественного клеточного материала. Если мазок неинформативен, тут же выполняется повторная биопсия. Таким образом достигается 100% эффективность ТИАБ. С помощью выше-

С И С Т Е М Ы

4 2007

описанной методики РМЖ подтвержден у семи женщин. Оставшиеся 852 женщины с патологией неонкологического характера периодически наблюдаются по настоящее время. Среди них не выявлено ни одного злокачественного новообразования, что подтверждает высокую эффективность скрининга с помощью инструментальных методов обследования. В табл. 2 представлено распределение случаев РМЖ по степеням местной распространенности. Стадия Т1 выявлена у двух женщин, Т2 — у трех, Т4 — у двух. При этом у всех были выявлены метастазы в регионарные лимфоузлы и в двух случаях метастазы в печень. Одна пациентка умерла. В России 80% больных РМЖ составляют лица с запущенными заболеваниями, когда затраты на лечение несоизмеримо возрастают. Об этом наглядно свидетельствуют 2 случая РМЖ с распространенностью Т4 и с отдаленными метастазами. Выявляемость РМЖ для обследованной группы составила 2,64%о. В то же время, исходя из статистики, основанной на обращаемости, заболеваемость РМЖ составляет 0,64%о, т.е. в 4,2 раза меньше. Приведенные данные свидетельствуют о том, что с помощью инструментального скрининга патология молочной железы, в том числе и рак, выявляется значительно чаще, чем принято считать. Дальнейшее совершенствование методики инструментального скрининга на основе медицинских и информационных технологий может существенно повысить качество диагностики образований молочной железы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. Маммология 2006;(1):9—13. 2. Чистяков С.С. Рак молочной железы. Лекция. М.; 2003. 3. Романчишен А.Ф., Колосюк В.А., Багатурия Г.О. Рак щитовидной железы. Проблемы эпидемиологии, этиопатогенеза и лечения (обзор литературы). С.-Пб.; 2003.

4. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 г. М.; 2006. 5. Пятьдесят лет онкологической службы России. Под ред. проф. В.В. Старинского. М., Медицина; 1998. 6. Цыб А.Ф., Паршин В.С., Нестайко Г.В. и др. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. М., Медицина; 1997. 7. Salomon A. Beitrage zur Pathologie

und Klinik der Mammacarcinome. Arch Kein Chir 1913;110:573—668. 8. Harris K.M., Vogel V.G. Breast cancer screening. Cancer Metastasis Rev 1997;16:231—62. 9. Zonderland H.M., Hermans J., Goerkamp E.G. Ultrasound variables and their prognostic value in a population of 1103 patients with 272 breast cancers. Eur Radiol 2000;10:1562—8. 10. Chernobyl: A decade. S. Yamashita (ed). Amsterdam; 1997.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

НОВЫЕ ХИРУРГ ИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГ ИИ Л Е Ч Е Н И Я РА К А М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы Ш.Х. Ганцев, М.Г. Галеев, А.М. Ханов, А.А. Галлямов, Р.Ш. Ишмуратова Клиника онкологии Башкирского государственного медицинского университета, Уфа NEW SURGICAL TECHNOLOGIES OF TREATMENT FOR BREAST CANCER Sh.Kh. Gantsev, M.G. Galeyev, A.M. Khanov, A.A. Gallyamov, R.Sh. Ishmuratova Cancer Clinic, Bashkir State Medical University, Ufa

Рак молочной железы (РМЖ) остается одной — ОСО на молочной железе + стандартная из наиболее актуальных проблем онкологии. Эта операция на путях лимфатического оттока (толокализация рака является наиболее изученной, тальная зональная ЛД). при этой форме болезни апробированы десятки Большинство авторов научных исследоваалгоритмов лечения, новейших химиотерапевтиний сходятся во мнении, что тотальная ЛД подческих средств, что позволило значительно улучмышечной зоны при РМЖ необходима для опрешить результаты лечения. Несмотря на это, имеетделения стадии [3]. Часть авторов сдержанно отся ряд нерешенных вопросов. Прежде всего это носятся к расширению объемов диссекции из-за касается различных вариантов органосохраняювысокой частоты некоторых послеоперационных щих операций (ОСО). В современной онкохируросложнений (отек конечности, воспаление гии актуальными остаются вопросы лимфатичеи др.). ских диссекций (ЛД) [1], использование высокоВ рамках данной научной статьи мы рассмоттехнологических методов лечения, повышающих рели модифицированную нами (заявка на патент эффективность операций [2]. «Способ лечения рака молочной железы» В отделении маммологии Башкирского онко(№2007117224 от 18.04.2007) технологию ОСО на логического диспансера за последние 10 лет выполпутях лимфатического оттока. нено 4095 различных вариантов мастэктомий, в том Принципиальным техническим аспектом числе 29 мастэктомий по Холстеду, 96 — по Пейти, этих операций является выделение сторожевого 3876 — по Маддену и 94 ампутации молочной желелимфоузла, который представляет собой первый зы. ОСО выполнены в 989 случаях, что составляет узел на пути лимфатического оттока от опухоли 19,4% от общего числа операций. В этой группе [4, 5]. Доказано, синька или радиоизотоп, введенбольных 498 выполнены радикальные резекции, ные вокруг опухоли, концентрируется в лимфоуз491 — широкие секторальные резекции молочной железы. Учитывая высокий удельный вес ОСО, возможности современных технологий, мы решили усовершенствовать ряд технических приемов при этом типе операций. Мы рассматриваем несколько вариантов органосохраняющих операций: — ОСО на молочной железе + ОСО на путях лимфатического оттока; — стандартная операция на молочной железе (операция Опухоль Метастаз Пейти, Маддена, ампутация молочной железы) + ОСО на путях Рис.1. Анатомический комплекс — выделенная ex vivo опухоль молочной железы со сторожевым лимфоузлом лимфатического оттока;

Лечение опухолей молочной железы

The paper describes new surgical technologies of organ-preserving surgery for breast cancer in the lymph outflow tract. The sonolipodestruction technology has been used to identify a guardian lymph node and the mobilization of the lymph outflow tract. The authors have applied the new technology to perform 10 operations, including 3 operations with segmental lymph dissection. The immediate treatment results have been positive.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Лечение опухолей молочной железы

лах подмышечной области, что позволяет стадировать РМЖ и максимально эффективно проводить лечение [6,7,8]. В эксперименте ex vivo (рис. 1) нами показана связь опухоли молочной железы с лимфатиче-

Рис. 2 Пункция выделенного сторожевого лимфоузла для цитологической верификации патологического процесса

Рис. 3. Выделен один из уровней (I) лимфатического дренажа в подмышечной области а

–

III

D-

4 2007

С И С Т Е М Ы

ским коллектором за счет хорошо выраженных лимфатических сосудов, соединительнотканных структур. Суть разработанной нами операции заключается в следующем. Выделение сторожевого лимфоузла осуществляется на основе комбинированной технологии — непрямой хромолимфографии и сонолиподеструкции (СЛД). При СЛД происходит переход жира в состояние эмульсии, которая легко удаляется электроотсосом из операционной раны. Метод позволяет быстро, бескровно, малотравматично выделять лимфоузлы, сосуды, нервы, не повреждая их. СЛД выполняли аппаратом SCULPTURE (SMEI, Италия), сертифицированным в ЕЕС № 0068/ETI-DM/057-99. Частота, с которой работает керамический пьезоэлектрический преобразователь данного прибора, несколько ниже 20 кГц (19 800 циклов в секунду). Применяется ультразвуковой генератор с напряжением 99 В. При стандартной методике используется от 60 до 70% этого напряжения. С помощью ультразвукового генератора амплитуда автоматически настраивается под различные титановые типы зондов, посредством которых происходит передача ультразвуковых вибраций к тканям. Ультразвук при этих параметрах разрушает адипоциты, не затрагивая сосуды, мышцы, прилежащие ткани. Жир, превращенный в эмульсию, удаляется. Учитывая 4-зональный анатомический вариант распространения метастазов при РМЖ, хирургическое стадирование по критерию N мы осуществляем селективно: — подмышечный регион: I уровень — нижние подмышечные узлы; II — средние подмышечные узлы; III — верхние подмышечные узлы; — подключичный регион; — окологрудинный регион; — надключичный регион. В рамках данного исследования мы уделили внимание подмышечному региону, так как это наиболее типичный путь диссеминации РМЖ. После выделения сторожевого лимфоузла мы выполняем его морфологическую верификацию (рис. 2).

–

III

–

D+

III

D+

Рис. 4. Алгоритмы при ОСО на путях лимфатического оттока при РМЖ: а — алгоритм 1а, б — алгоритм 2, в — алгоритм 3

D+

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Результат верификации сторожевого лимфоузла определяет дальнейшую тактику хирургического лечения с учетом особенностей лимфообращения в подмышечной области и карты лимфоузлов. Нами рассматриваются варианты, когда верификация лимфоузла подтверждает метастазы рака. При рассмотрении возможности ОСО на лимфатическом коллекторе необходимо выделить I, II и III уровни лимфатического дренажа, верифицировать все имеющиеся лимфоузлы. Способ СЛД это позволяет (рис. 3). Морфологическая верификация и подсчет измененных лимфоузлов позволяют достоверно установить диагноз РМЖ по критерию N. А это, в свою очередь, позволяет определить тот или иной алгоритм лечения. Ниже рассмотрим основные алгоритмы ОСО на путях лимфатического оттока при РМЖ (рис. 4). Из рис. 4, а видно, что при морфологической верификации доказано поражение III уровня путей лимфатического оттока, т.е. необходима его тотальная диссекция. Однако учитывая тесную анатомическую связь со II уровнем за счет коллатералей, показана, на наш взгляд, диссекция и этого уровня. Аналогичная ситуация возникает и при изолированном метастатическом поражении РМЖ лимфоузлов I уровня (алгоритм 1б). В сценарии алгоритма 2 (см. рис. 4, б) имеется доказанное метастатическое поражение II уровня. Такая ситуация предусматривает тотальную ЛД, включающую все уровни. И, наконец, алгоритм 3 (см. рис. 4, в). При этой клинической ситуации доказано поражение всех трех уровней. В этих условиях абсолютно показанной является тотальная однозональная ЛД. На рис. 5 представлен макропрепарат лимфатического аппарата подмышечной области (лимфатические сосуды и узлы) после тотальной СЛД на этапе разобщения подмышечного лимфатического коллектора со звеном оттока. Хорошо прослеживаются самые мелкие лимфатические сосуды, определяются все лимфоузлы, которые легко пересчитать и верифицировать. По внешним признакам лимфоузлов можно предполагать их состояние.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Рис. 5. Макропрепарат лимфатического коллектора при РМЖ после ЛД с помощью СЛД

К настоящему времени мы располагаем опытом 10 ОСО при РМЖ с использованием СЛД: у пяти больных выполнена тотальная ЛД (алгоритмы 2 и 3), у трех — частичная (субсегментарная; алгоритмы 1а, 1б) и у двух больных лимфатический подмышечный аппарат сохранен. Послеоперационное течение у оперированных больных без осложнений. Пациентки находятся под наблюдением. Суммируя вышеизложенное, можно констатировать, что усовершенствованная нами технология СЛД при РМЖ имеет клинические перспективы. В настоящее время эти операции не могут рассматриваться как стандарт лечения. Необходимо продолжать сбор клинического материала, обобщать его, определять факторы прогноза и показания.

Лечение опухолей молочной железы

Ж Е Н С К О Й

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И. Этюды онкохирургии. М.; 2007. 2. Ганцев Ш.Х., Пухов А.Г., Леонтьева О.С. и др. Ультразвуковая диссекция и липодеструкция в онкохирургии. Челябинск; 2007. 3. Луцевич Э.В., Праздников Э.Н., Габуния З.Р. и др. Поиск сторожевого лимфатического узла — путь к оптимизации объема лимфодиссекции при опухолях различной локализации. Вестн хир им. И.И. Грекова 2002;(1):120—3.

4. Albertini J.J., Lyman G.H., Cox C. et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 1996;(22):1818—22. 5. Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. The sentinel node in breast cancer - a multicenter validation study. N Engl J Med 1998;(14):941—6. 6. Veronesi U., Paganelli G., Viale G. et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer

Inst 1999;(4):368—73. 7. Veronesi U., Paganelli G., Viale G. et al. A randomized comparison of sentinelnode biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003;(6):546—53. 8. Mansel R.S., Fallowfield L., Kissin M. et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axilllary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Clin Oncol 2005;(30):7703—20.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: С О Ч Е ТА Н И Е Т Р Е Х Р Е Д К И Х Г И С Т О Л О Г И Ч Е С К И Х Ф О Р М П Е Р В И Ч Н О - М Н О Ж Е С Т В Е Н Н О Г О РА К А М О Л О Ч Н О Й ЖЕЛЕЗЫ У ОДНОЙ ПАЦИЕНТКИ Г.В. Мартынова, В.П. Летягин, В.Д. Ермилова, И.В. Высоцкая ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва CONCURRENCE OF THREE RARE HISTOLOGICAL FORMS OF PRIMARY MULTIPLE CARCINOMA OF THE BREAST IN A FEMALE PATIENT: A CLINICAL CASE G.V. Martynova, V.P. Letyagin, V.D. Yermilova, I.V. Vysotskaya N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Редкие формы рака молочной железы (РМЖ) выделены в самостоятельную нозологическую единицу благодаря особенностям гистологического строения, своеобразной морфологической картине, отличительным чертам в клиническом течении и прогнозе заболевания. Частота редких форм РМЖ, по данным разных авторов, колеблется в пределах 4,1— 25%. По данным ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, редкие формы составляют 12,7% от всех случаев РМЖ [1]. Среди редких морфологических вариантов в соответствии с гистологической классификацией ВОЗ (1984) принято выделять следующие: слизистый (частота встречаемости 0,7—7,2%), медуллярный (0,4—16%), папиллярный (0,3—3%), аденокистозный (менее 1%), тубулярный (0,4—21%) и рак с метаплазией (0,00075—4%) [2]. Тубулярный РМЖ впервые описан Cornil и Ranvier в 1869 г., затем вторично выделен из группы склерозирующего аденоза в качестве особой группы рака [3]. В литературе нет единого мнения по вопросу гистогенеза этой формы. Так, одни авторы относят ее к высокодифференцированному инфильтративно-протоковому раку [4], а Г.А. Франк и соавт. [5] настаивают на выделении его в особую, самостоятельную гистологическую единицу и считают, что он развивается из мелких протоков. В свою очередь, V. Eusebi и соавт. [6] рассматривают тубулярный рак как высокодифференцированный вариант секретирующего рака долькового происхождения.

Большинство ученых сходятся на том, что тубулярный рак — ранняя форма РМЖ; по их мнению, это подтверждается поражением более молодой возрастной группы с нарастанием степени злокачественности опухолевого узла и сохранением очагов тубулярного рака в инфильтративном протоковом раке [1—6]. Средний возраст больных этой формой рака, по данным разных авторов, составляет от 50 до 55 лет. Его характерной особенностью является небольшой размер опухолевого узла — от 1,5 до 2 см. При клиническом обследовании узел, как правило, плотной консистенции, безболезненный, спаян с окружающими тканями, поверхность его бугристая на ощупь. Маммографически узел выглядит стандартно — звездчатый контур, нечеткие границы. Микроскопически картина тубулярного рака представлена мелкими железами, расположенными на значительном расстоянии друг от друга в обильной строме. Строма железы богата клеточными элементами. Железы в ней не ветвятся и не анастомозируют друг с другом. Эпителий желез кубический или цилиндрический, располагается в один ряд. Многие клетки на апикальной поверхности имеют реснички. Миоэпителиальные клетки не определяются, базальная мембрана отсутствует или обнаруживается в виде небольших фрагментов, что хорошо видно при проведении ШИК-реакции. Микрокальцинаты выявляются примерно в 50% случаев тубулярного рака и располагаются в просветах желез и в строме. В 2/3 тубулярных карцином в опухолевом узле или по периферии определя-

Из практики

Description of sporadic clinical cases is of great importance due to the low incidence of rare forms of breast cancer (BC) and to difficulties in the preoperative diagnosis of their histological pattern. The files available at the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, from 1985 to 2005 inclusive were analyzed in the framework of the present study. A total of 1070 cases of rare forms of BC, including 11 cases of metachronous carcinoma in various combinations of two rare histological forms, and only one case of a concurrence of three rare structural histological types. An account of this clinical case is given in this paper.

Из практики

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

ются очаги внутрипротокового или долькового рака, как правило, микропапиллярного или криброзного строения [7]. Встречаются комбинации тубулярного рака с медуллярным, аденокистозным и слизистым [8]. Слизистый рак (муцинозный, коллоидный, желатинозный) обычно встречается у женщин в менопаузе; по данным разных авторов, пик заболеваемости приходится на возраст от 55 до 70 лет. Доля слизистого рака среди всех форм РМЖ составляет 0,7—7,2% [9]. Первое описание морфологии слизистого рака сделано F. Lange (1896). Наибольшим спорным моментом в изучении слизистого рака является его гистогенез. Существует несколько объяснений формирования слизистого компонента в опухоли. Первое предполагало формирование слизи как результат экссудации плазмы крови, по аналогии с воспалительным процессом (T. Doutrelepont и соавт.). Если это не так, то следует предположить, что слизь продуцируют сами эпителиальные или стромальные клетки опухоли, либо слизь — это продукт клеточной дегенерации (M.W. Ribbert, 1904). Высказывалось предположение о двойственной природе клеточных масс: эпителиальной и стромальной, а также о слизистой метаплазии, которая может являться результатом нарушения физиологических процессов и клеточной дифференцировки (M. Borst, 1902) [3]. При пальпации обращают на себя внимание крепитирующая консистенция узла, его достаточно четкие контуры. Кожа, как правило, не поражается, нет болезненности узла и отека кожи. При маммографии контуры опухолевого узла четкие, что требует дифференцировки от доброкачественных образований молочных желез. При микроскопическом исследовании видны обширные скопления слизи с «плавающими» в ней опухолевыми клетками, которые довольно мономорфны, ядра их умеренно гиперхромны. Лимфоидная инфильтрация, как правило, отсутствует. Выделяют «чистые» слизистые раки, доля слизистого компонента в которых составляет не менее 30% от площади гистологического среза, а также смешанные — с участками обычного протокового рака [10]. Метапластический РМЖ составляет 0,00075— 2% от всех форм рака этой локализации. Первое подробное описание плоскоклеточной метаплазии относится к 1955 г. (T.G. James и C. Treip), а в 1968 г. впервые редкие формы РМЖ выделены в самостоятельную группу в Гистологической классификации пролиферативных процессов и опухолей молочных желез [11]. Сам термин «метапластический рак» является характеристикой типа дифферецировки ткани

С И С Т Е М Ы

4 2007

опухоли. Выделяют метапластические опухоли, имеющие плоскоклеточную, веретеноклеточную, хондроидную, остеоидную дифференцировку, и опухоли, состоящие из сочетания этих структур, т.е. смешанного типа. При этом опухолей, имеющих чистую хрящевую или костную дифференцировку, практически не встречается, а чистый веретеноклеточный рак является большой редкостью [12]. Средний возраст больных редкими формами рака составляет 52,7±0,8 года, а раком с хондроидной метаплазией — 51,17±2,86 года (38— 58 лет). Внешний вид пораженной молочной железы зависит от длительности анамнеза, объема опухоли, проводившегося ранее лечения и прочих факторов. Преимущественной локализацией рака с плоскоклеточной метаплазией является верхненаружный квадрант молочной железы. Многие авторы описывают наличие кожных симптомов, в редких случаях втяжение соска и кровянистые выделения из него. При пальпации образования обращают на себя внимание бугристая поверхность и каменистая плотность его [12—17]. Точность маммографического исследования составляет при этой форме опухолевого процесса 94%, но в редких случаях может отмечаться четкость контуров образований малого объема (до 2—3 см), что требует особого внимания к таким больным. Средний размер описанных узлов соответствует 3,6±1,2 см, хотя может значительно варьировать — от 1,5 см до 8,0 и более. При этом истинного прорастания опухоли в окружающие ткани, как правило, не происходит [1]. Клиническая картина мало чем отличается от картины классических форм РМЖ, и зачастую диагноз рака с плоскоклеточной метаплазией ставится только после гистологического исследования операционного материала. Наряду с железисто-солидными структурами обнаруживаются крупные компоненты из плоских клеток, иногда с формированием роговых жемчужин, которые, подвергаясь некрозу, образуют полости распада, заполненные бесструктурными массами. Лимфоидная инфильтрация выражена слабо [18—21]. В диагностике редких форм РМЖ немалая роль отводится цитологическому методу исследования. Так, при тубулярном раке эффективность этого метода зависит от величины узла и квалификации врача, проводящего пункцию, и составляет от 50 до 85%, но является лишь качественной, т.е. отвечает на вопрос злокачественности узла — «рак» или «клетки злокачественного образования». При слизистом раке цитологическое

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

исследование зачастую позволяет определить также и гистологическую форму рака (40—60%). При раке с плоскоклеточной метаплазией получить клеточный материал опухоли не составляет труда; эффективность, как и при классических раках, зависит от величины узла и мастерства врача, а диагноз является лишь качественной характеристикой процесса (30—83%). Маммографическая картина метапластического и тубулярного раков не отличается от картины инфильтративного протокового и долькового раков — звездчатый узел с нечеткими контурами. Слизистый рак часто может иметь довольно четкие, ровные контуры, что необходимо дифференцировать от доброкачественных заболеваний молочных желез. Факторы прогноза Метастазы в регионарные лимфоузлы при тубулярном раке отмечаются в 44% случаев [3], по данным Г.А. Франка и соавт. [5], — в 6—30%. При слизистом раке, по данным B. Rasmussen [22], частота регионарных метастазов составляет при «чистом» слизистом раке 3%, смешанном — 33%. Частота метастатического поражения аксиллярных лимфоузлов при раке с плоскоклеточной метаплазией составляет, по данным разных авторов, от 14,3% [1] до 19—25% при размерах опухоли 3—4 см [16], а отдаленные метастазы при таких же размерах опухолевого узла обнаруживаются в 21% случаев. Среди морфологических критериев прогностически благоприятными признаками являются отсутствие метастазов и прорастание капсулы узла, а также редкое выявление инвазии опухолевых клеток в сосуды. Неблагоприятными признаками считаются большие размеры опухоли, высокая степень выраженности ядерного полиморфизма и гиперхроматоза, частые фигуры митозов. Рецепторный статус опухолей с тубулярным строением составляет в среднем 73,37±16,78 фмоль/мг белка (колеблется в пределах от полного отсутствия до 489,2 фмоль/мг) [3], при слизистом раке — в среднем 62,38±13,77 фмоль/мг белка (от 0 до 538 фмоль/мг), при раке с плоскоклеточной метаплазией — 31,48±16,86 фмоль/мг белка (от 0 до 111,2 фмоль/мг). Местный рецидив при тубулярном раке возникает в 1,32% случаев, отдаленные метастазы — в 18,42%. Период их появления составляет в среднем 44,09±10,38 мес (9—127 мес). Отдаленные метастазы возникают в сроки от 9 до 127 мес. При слизистом раке рост в области рубца составляет до 3,6%, период их появления — до 21 мес. Отдаленное метастазирование проявляется в сроки от 17 до 207 мес.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Для метапластической формы опухолевого процесса нехарактерно возникновение местных рецидивов. Отдаленные метастазы чаще появляются на поздних сроках наблюдения (после 10 лет). По данным литературы, выживаемость составляет практически 100% на 10-летнем сроке наблюдения и падает на порядок при сроке более 10 лет. Следует отметить, что после появления отдаленных метастазов заболевание быстро прогрессирует, и смерть наступает через непродолжительный период после их появления. 5-летняя выживаемость больных раком с плоскоклеточной метаплазией при комбинированном лечении составляет 11,1±10,4% [1], а по данным F. Tavassoli и соавт. [16] — 63%. H. Gallager [23] указывает, что при этой форме РМЖ даже отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах не является благоприятным прогностическим фактором, а 5-летняя выживаемость составляет 35%. Эти данные подтверждаются исследованиями A. Huves и соавт. [20], которые отмечают, что при небольшом проценте больных с локорегионарным прогрессированием (19%) прогноз при данной форме крайне неблагоприятный (5-летняя выживаемость равна 38%). Таким образом, необходимость использования комплексной терапии при редких морфологических вариантах несомненна, хотя имеются сведения о низкой чувствительности метапластических раков к системному лекарственному и лучевому лечению. Клинический случай. В период набора клинической базы для проводимого нами ретроспективного описательного исследования по редким формам РМЖ был обнаружен интересный клинический случай. Мы приводим его, поскольку эта информация может быть полезна врачам клинической практики и научным сотрудникам. В отделении опухолей молочных желез ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с августа по сентябрь 2001 г. находилась пациентка В., 41 года, с диагнозом рак правой молочной железы T2N0M0 (II стадия). Женщина считала себя больной с июля 2001 г., когда самостоятельно обнаружила уплотнение в правой молочной железе, обратилась в поликлинику ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и была госпитализирована для диагностики и лечения. Наследственность: мать — рак щитовидной железы, дядя по материнской линии — рак желудка, тетя по отцовской линии — рак легкого. Соматическая патология — узловой зоб с 2000 г.

Из практики

Ж Е Н С К О Й

Из практики

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Гинекологический анамнез: менархе в 12 лет, 2 родов, 3 аборта; цикл сохранен, регулярный. PV — без патологии. Цитологическое исследование неинформативно. Status localis. Молочные железы симметричные. Сосково-ареолярные комплексы не изменены. В левой молочной железе без узлообразований. В верхненаружном квадранте правой молочной железы пальпируется плотное, бугристое образование, не спаянное с кожей, подвижное. В правой подмышечной области — без пальпируемых лимфоузлов. Маммография: в верхненаружном квадранте на фоне фиброзно-кистозной мастопатии плотное образование со звездчатыми нечеткими контурами, размером 2,5—3,0 см. В аксиллярной области без метастатических лимфоузлов. При соматическом обследовании без отдаленных метастазов. 28.08.2001 больной проведена радикальная резекция правой молочной железы со срочным гистологическим исследованием. При срочном гистологическом исследовании — рак. При плановом гистологическом исследовании — узел 2,5 × 1,5 × 1,5 см, представлен разрастаниями тубулярного рака с очагами слизистого, с участками некроза; криброзными структурами, распространяющимися по лимфатическим щелям. В лимфатических узлах — гиперплазия лимфоидных элементов. Рецепторный статус: рецепторы эстрогенов (РЭ) —23,7 фмоль/мг белка, рецепторы прогестерона (РП) — 0 фмоль/мг белка. В послеоперационном периоде проведена лучевая терапия на резецированную часть молочной железы СОД 50 Гр. При контрольном обследовании в июле 2006 г. было обнаружено уплотнение в левой молочной железе. По семейным обстоятельствам от госпитализации больная отказалась, лечилась «домашними» средствами. В ноябре 2006 г. опухоль стала быстро увеличиваться в размере, больная обратилась в поликлинику ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, госпитализирована для хирургического лечения (02.2007 по 03.2007). Соматическая патология — узловой зоб с 2000 г. Гинекологический анамнез: менархе в 12 лет, 2 родов, 3 аборта; цикл сохранен, регулярный. PV без патологии. Цитологическое исследование неинформативно. Status localis: молочные железы асимметричные; правая молочная железа слегка подтянута рубцом после радикальной резекции

С И С Т Е М Ы

4 2007

в 2001 г., без рецидива. Сосково-ареолярный комплекс не изменен. В правой подмышечной области без пальпируемых лимфоузлов. В ткани молочной железы без узлообразований. В левой молочной железе в верхненаружном квадранте пальпируется плотное образование, с бугристой поверхностью, слегка болезненное. Сосковоареолярный комплекс несколько отечен, сосок подтянут к образованию, не фиксирован, выделений из него нет. Кожа над образованием не изменена. В левой подмышечной области без пальпируемых лимфоузлов. Маммография: в верхневнутреннем и центральном квадрантах плотное образование с четкими контурами, содержит солидный и кистозный компонент с преобладанием последнего, с признаками васкуляризации, размером 11,5—10,0 см. В аксиллярной области без метастатических лимфоузлов. При соматическом обследовании без отдаленных метастазов. 01.03.2007 больной проведена радикальная мастэктомия слева со срочным гистологическим исследованием. При срочном гистологическом исследовании — рак. При плановом гистологическом исследовании — узел 8,5 × 7,5 см, представлен разрастаниями инфильтративного рака с фокусами плоскоклеточной метаплазии, III степени злокачественности, с массивными зонами некроза. Сосок и окружающая ткань молочной железы без патологии. В лимфатических узлах — гиперплазия лимфоидных элементов. Рецепторный статус: РЭ — 0 фмоль/мг белка, РП — 0 фмоль/мг белка. В послеоперационном периоде назначено 6 курсов полихимиотерапии по схеме CAF. В настоящее время больная проходит их по месту жительства. Описанный клинический случай наглядно иллюстрирует литературную справку, приведенную в начале статьи. Исходя из исключительной редкости данной патологии, дать статистически достоверную оценку прогноза течения заболевания, прогноза безрецидивной и общей выживаемости крайне трудно. Но учитывая ряд клинических случаев, описанных не только в российской, но и зарубежной литературе, можно сделать следующий вывод: прогноз течения редких форм РМЖ зависит более всего от четкости границ опухолевого узла, наличия метастазов в регионарные лимфоузлы, количества фигур митозов и полиморфизма ядер опухолевых клеток. Тем не менее при прочих равных условиях продолжительность безрецидивной выживаемости этих больных меньше, чем при типичных гистологических формах РМЖ.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

1. Абдылдаев Д.К. Редкие формы рака молочной железы. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.; 2002. 2. Гистологическая классификация опухолей молочных желез. Пер. с англ. 2-е изд. М., Медицина; 1984. с. 30. 3. Летягин В.П., Лактионов К.П., Ермилова В.Д. и др. Редкие формы рака молочной железы М., Медицина; 1995. с. 55—60. 4. Erlandson R.A., Carstens P.H.B. Ultrastructure of tubular carcinoma of the breast cancer. Am J Clin Oncol 1972;29:987—95. 5. Франк Г.А., Волченко Н.Н. Тубуллярный рак молочной железы (клинико-морфологическая характеристика). Вопр онкол 1985;(5):15—21. 6. Eusebi V., Betts C.M., Bussolatin G. Tubular carcinoma. Histopatology 1979;3:407—19. 7. Крылова М.О. Редкие формы рака молочной железы (клиникоморфологические особенности и факторы прогноза). Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 1989. 8. Франк Г.Ф., Волченко Н.Н.

Медуллярный рак молочной железы. Сов мед 1986;(8):37—40. 9. А.П. Баженова, О.В. Неклюева. О коллоидном раке молочной железы. Хирургия 1965;(4):37—40. 10. Дегель И. Атлас заболеваний молочных желез. Будапешт, Издательство АН Венгрии; 1977. 11. Ермилова В.Д., Крылова М.О. Смешанный метапластический рак молочных желез. Вопр онкол 1989;:60—4. 12. Сидорова Н.А., Волченко Н.Н. Цитологические картины некоторых редких опухолей молочной железы (наблюдение из практики) Лаб дело 1987;(6):417—9. 13. Головин Д.И. О гистологических классификациях рака молочной железы. Вопр онкол 1972;(10):15—9. 14. Головин Д. И. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. М., Медицина; 1982. с. 200. 15. Ласкина А.В. Опухоли молочной железы. Руководство по патологоанатомяческой диагностике опухолей человека. М.; 1976. с. 201—4. 16. Tavassoli F.A., Deville P. Pathology

ОПЕРАБЕЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ практическое руководство для специалистов под редакцией проф. В.П. ЛЕТЯГИНА Сотрудниками ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и кафедрой онкологии ММА им. И.М. Сеченова совместно с фирмой «АстраЗенека» подготовлена и реализована видеопрограмма, включающая обучающие материалы по эндокринотерапии и хирургическому лечению первичного рака молочной железы. Диск предназначен для онкологов широкой лечебной сети и постдипломного образования. По вопросам приобретения диска можно обращаться в редакцию журнала «Опухоли женской репродуктивной системы». Зикиряходжаев Азиз Дилшодович Телефон: +7(495)3242830 E-mail: azizz@mail.ru

and genetics of the breast and female genitalis organs. IARS, Lyon; 2003. p. 40. 17. Boccato P., Briani G., d'Atri и. et al. Spindle cell and cartilagious metaplasia in a breast carcinoma with osteodastlike stromal cell. A difficult fine needle aspiration diagnosis. Acta Cytol Philad 1988;32:75—8. 18. Dalas J.F., Calvin S.C, LaSalle L.D. Breast ductal carcinoma with osseous metaplasia. J Nat Med Ass 1982;74(12):1223—5. 19. De Brux J.A. Pitfalls of fine needle cytology. New. Frontiers in Mammary Pathology. N Y, L., 1983. Vol. 2. p. 301—17. 20. Huves A.G., Lucas J.C., Foote F.W. Metaplastic breast carcinoma. N Y State J Med 1973;73:1078—82. 21. James T.C., Treip C. Squamous celled carcinoma of breast. Br J Surg 1955;42:650—4. 22. Rasmussen B.B. Human mucinsous breast carcinoma and their lymph node metastases. A histological review of 247 cases. Path Res Pract 1985;180(4):377—82. 23. Gallager H.S. Pathologic types of breast cancer: their prognoses. Cancer 1984;53(3 Suppl):623—9.

Представленные данные комментирует академик Академии медико-технических наук РФ, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения опухолей молочных желез В.П. Летягин. Содержание диска: I часть. Комментарии к хирургическому лечению. Радикальная резекция молочной железы. Клинический диагноз: рак молочной железы T2N2M0, состояние после предоперационной химиолучевой терапии. Радикальная резекция молочной железы. Клинический диагноз: рак левой молочной железы T1N1M0. Радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц. Клинический диагноз: рак Педжета левой молочной железы. II часть. Комментарии к лекарственной терапии. Клинический случай №1. Клинический случай №2. Клинический случай №3. Клинический случай №4. Клинический случай №5. Клинический случай №6.

Из практики

Л И Т Е Р А Т У Р А

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Г ИДРОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТКАНИ ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕЕ ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЫ П Р И РА З Л И Ч Н Ы Х В А Р И А Н ТА Х Т Е Ч Е Н И Я РА К А Е.М. Франциянц, Н.В. Солдаткина, Л.А. Орловская, А.В. Дашков ФГУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава TISSUE HYDROLYTIC ACTIVITY OF BREAST TUMOR AND ITS PERIFOCAL AREA IN DIFFERENT TYPES OF THE COURSE OF CANCER Ye.M. Frantsiyants, N.V. Soldatkina, L.A. Orlovskaya, A.V. Dashkov Rostov Research Oncological Institute, Russian Agency for Health Care

Новые технологии

The activity of the tissue hydrolytic system of malignant tumors of the breast and their perifocal area was studied in relation to the type of the course of carcinoma — synchronous, metachronous, and solitary ones. The proteolytic activity of tumor tissue was found to be increased irrespective of the growth pattern. In the synchronous tumor tissue, the activity of proteolytic processes was much greater than that in the perimammary tissue, which corresponds to the most malignant clinical course of the cancer. In the perifocal areas of a metachronous tumor, the proteolytic activity exceeded that in the tumor tissue, which corresponds to the least malignant clinical course. In solitary growth pattern, circumscribed proteolysis was balanced between the tissue of the tumor and its perifocal area.

Интерес к изучению функционирования гидролитической системы в тканях злокачественных опухолей связан с ролью протеолитической системы организма в управлении основными морфогенетическими реакциями, от которых в конечном счете зависят дифференцировка тканей и пролиферация клеток. Активность протеиназ используется в качестве маркера инвазивного и метастатического потенциала опухоли, а определение активности фосфатаз применяется в качестве диагностических тестов [1—4]. Имеются сообщения о том, что активность катепсина Д в ткани рака молочной железы (РМЖ) имеет такое же прогностическое значение, как и другие факторы: рак у родственников больных, доброкачественная патология молочных желез, изменение содержания в сыворотке глобулина, связанного с половыми гормонами [5]. Целью нашего исследования явилось изучение активности гидролитической системы ткани злокачественных опухолей молочной железы и их перифокальной зоны в зависимости от вариантов течения рака — синхронного, метахронного и одиночного. В исследование включены 226 больных в возрасте от 39 до 47 лет, которым 1-м этапом лечения выполняли операцию, т.е. опухоль молочной железы соответствовала I—II стадии (T1—2N0—1M0), гистологически преобладал инфильтрирующий протоковый рак (82%). В ткани злокачественных узловых опухолей молочной железы — одиночной (100 больных), синхронной (39 больных), второй метахронной (87 больных) — и в ткани перифокальной зоны опухолей исследовали активность катепсина Д, антитриптическую активность (АТА), кислотоста-

бильные ингибиторы (КСИ), активности кислой (КФ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), соотношения катепсин Д/АТА, катепсин Д/КСИ, КФ/ЩФ. Установлено (табл. 1—3), что в ткани опухоли при всех вариантах роста активность катепсина Д повышена по сравнению с таковой в интактной ткани молочной железы в среднем в 1,5 раза. При этом АТА в ткани одиночной и синхронной опухоли была снижена в 2 и 1,7 раза, тогда как в метахронной опухоли не отличалась от показателей в интактной ткани железы. Активность КСИ при всех вариантах роста опухоли не отличалась от значений в интактной ткани. Известно, что наибольшее значение для оценки функционирования протеолитической системы имеет величина соотношения протеиназа/ингибитор. В ткани опухолей молочной железы эти коэффициенты значительно варьировали в зависимости от вариантов роста. Так, при одиночной опухоли коэффициент катепсин Д/АТА был в 3,1 раза выше показателя в интактной ткани, а коэффициент катепсин Д/КСИ превосходил контрольные значения в 1,6 раза (см. табл. 1). В ткани синхронной опухоли найдено увеличение коэффициентов катепсин Д/АТА и катепсин Д/КСИ в 2,4 и 1,4 раза соответственно по сравнению с показателями в интактной ткани (см. табл. 2). В ткани метахронной опухоли эти коэффициенты были в 2 и 1,5 раза выше, чем в интактной ткани. Очевидно, что коэффициент катепсин Д/КСИ был одинаков при всех вариантах роста опухоли и значимо превышал показатели в интактной ткани железы. Значения же коэффициента катепсин Д/АТА убывали в ряду: одиночная опухоль → синхронная опухоль → метахронная опухоль.

Ж Е Н С К О Й Таблица 1.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Показатели гидролитической активности ткани одиночной злокачественной опухоли молочной железы и ее перифокальной зоны

Показатель

Интактная молочная железа

Злокачественная опухоль

Перифокальная зона опухоли

Катепсин Д, нмоль/мг белка

440±11,2

688±14,3*

944±15,2*+

АТА, мг трипсина/мг белка

0,5±0,09

0,25±0,02*

0,4±0,03+

КСИ, мг трипсина/мл

0,75±0,06

0,7±0,05

0,74±0,04

КФ, нмоль/мг белка

66±5,2

36,5±2,8*

58±4,7+

ЩФ, мккат/мг белка

1,2±0,08

0,7±0,05*

0,4±0,02*+

Катепсин Д/АТА

880±45,7

2752±81,5*

2484±56,9*+

Катепсин Д/КСИ

587±31,4

980±76,4*

1260±81,9*+

55±4,3

52,1±2,8

145±13,7*+

КФ/ЩФ

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3 p<0,05: *по сравнению с интактной тканью, + по сравнению с опухолью.

Показатели гидролитической активности ткани синхронной злокачественной опухоли молочной железы и ее перифокальной зоны

Показатель

Интактная молочная железа

Злокачественная опухоль

Перифокальная зона опухоли

Катепсин Д, нмоль/мг белка

440±11,2

624±32,2*

624±28,6*

АТА, мг трипсина/мг белка

0,5±0,09

0,3±0,01*

1,25±0,1*+

КСИ, мг трипсина/мл

0,75±0,06

0,74±0,04

2,0±0,14*+

КФ, нмоль/мг белка

66±5,2

26±2,8*

50±3,7*+

ЩФ, мккат/мг белка

1,2±0,08

1,2±0,05

0,4±0,02*+

Катепсин Д/АТА

880±45,7

2080±81,5*

499±36,9*+

Катепсин Д/КСИ

587±31,4

843±76,4*

312±26,9*+

55±4,3

21,7±2,1*

125±11,4*+

КФ/ЩФ

Таблица 3.

Показатели гидролитической активности ткани метахронной злокачественной опухоли молочной железы и ее перифокальной зоны

Показатель

Интактная молочная железа

Злокачественная опухоль

Перифокальная зона опухоли

Катепсин Д, нмоль/мг белка

440±11,2

688±24,3*

1008±74,3*+

АТА, мг трипсина/мг белка

0,5±0,09

0,4±0,03

0,25±0,02*+

КСИ, мг трипсина/мл

0,75±0,06

0,8±0,06

0,56±0,04*+

КФ, нмоль/мг белка

66±5,2

25±2,1*

58±3,7+

ЩФ, мккат/мг белка

1,2±0,08

1,2±0,06

0,9±0,04*+

Катепсин Д/АТА

880±45,7

1720±61,5*

4032±126,9*+

Катепсин Д/КСИ

587±31,4

860±56,4*

1800±131,9*+

55±4,3

20,8±1,7*

64,4±5,3*+

КФ/ЩФ

Новые технологии

Таблица 2.

Имеются данные о том, что соотношение активности протеаз и ингибиторов значительно выше в ткани злокачественных опухолей молочной железы, чем в доброкачественных новообразованиях и нормальной ткани [6, 7].

С этих позиций наши результаты свидетельствуют о меньшей степени злокачественности метахронной опухоли молочной железы по сравнению с одиночной и синхронными опухолями.

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Исследование соотношения активности КФ и ЩФ, характеризующего состояние системы энергообеспечения, показало, что при одиночной опухоли оно не отличалось от значений в интактной ткани, хотя абсолютные показатели активности КФ и ЩФ были снижены на 45 и 41,7% соответственно (см. табл. 1). В ткани синхронной и метахронной опухолей этот коэффициент снижен по сравнению с интактной тканью железы в 2,5 раза, что обусловлено снижением активности только КФ при неизменной активности ЩФ (см. табл. 2, 3). Анализ систем деградации внеклеточного матрикса позволил сделать вывод, что при раковой инвазии часто существует критическое взаимодействие между опухолевыми и окружающими неопухолевыми клетками. В процессах восстановления нормальной ткани синтез протеолитических компонентов часто распределяется между несколькими типами клеток, и существует очевидное сходство между опухолевыми и неопухолевыми процессами. Следовательно, события восстановления на уровне ткани являются моделью для изучения внеклеточного протеолиза при раке [8]. В этой связи мы сочли интересным изучить активность гидролитических процессов в перифокальной зоне опухоли также в зависимости от формы роста (см. табл. 1—3). Установлено, что активность катепсина Д в перифокальной зоне одиночной и метахронной опухоли была в среднем в 2,1 раза выше, чем в интактной ткани молочной железы, и в 1,5 раза выше, чем в соответствующей опухоли. Активность катепсина Д в перифокальной зоне синхронной опухоли превышала показатель в интактной ткани в 1,4 раза и не отличалась от таковой в ткани соответствующей опухоли. При этом АТА и активность КСИ в ткани перифокальной зоны одиночной опухоли не отличались от значений в интактной ткани. АТА и активность КСИ в перифокальной зоне синхронной опухоли были в 2,5 и 2,7 раза выше, чем в интактной ткани. В перифокальной зоне метахронной опухоли эти показатели, напротив, были снижены в 1,4 раза и 2 раза соответственно по сравнению с показателями в интактной ткани молочной железы. Особый интерес, как и в случае злокачественной ткани, представляло рассмотрение коэффициентов катепсин Д/АТА и катепсин Д/КСИ. Оказалось, что в перифокальной зоне одиночной опухоли молочной железы эти коэффициенты достоверно не отличались от показателей в ткани соответствующей опухоли и превышали значения в ткани интактной молочной железы в 2,8 и 2,1 раза. При синхронной опухоли величина этих коэффициентов в перифокальной зоне бы-

С И С Т Е М Ы

4 2007

ла в 1,8 и 1,9 раза ниже, чем в интактной ткани, и в 4,2 и 2,7 раза ниже значений в ткани соответствующей опухоли. И, наконец, при метахронной опухоли эти коэффициенты в перифокальной зоне превосходили показатели в интактной ткани молочной железы в 4,6 и 3,1 раза соответственно, а показатели в ткани самой опухоли — в 2,3 и 2,1 раза. Соотношение активности КФ и ЩФ в перифокальной зоне опухоли при всех вариантах роста превышало соответствующие значения в ткани интактной молочной железы и убывало в ряду: одиночная опухоль (в 2,6 раза) → синхронная опухоль (в 2,3 раза) → метахронная опухоль (в 1,2 раза). Таким образом, при различных вариантах роста опухолей молочной железы имеются определенные отличия в функционировании гидролитической системы как в опухоли, так и в перифокальной зоне. Наши результаты показали, что протеолитическая активность ткани опухолей молочной железы повышена вне зависимости от формы течения заболевания. Это служит дополнительным доказательством роли протеиназ в распространении опухоли, поскольку известно влияние протеиназ на процессы локальной деструкции, обеспечивающие инвазию и метастазирование [4, 8—11]. В связи с этим обсуждается целесообразность использования ингибиторов протеаз после радикального хирургического удаления опухоли [12]. Сниженная по сравнению с перифокальной зоной протеолитическая активность ткани опухолей при синхронной и метахронной опухоли отражает, на первый взгляд, агрессивность окружающей ткани молочной железы по отношению к возникшей опухоли, тогда как при синхронной опухоли имеется полное равновесие в уровне протеолитической активности ткани опухоли и ее перифокальной зоны. Учитывая, что активность катепсина Д в ткани опухоли молочной железы отражает ее инвазивность, можно предположить возможность ограничения роста опухоли со стороны окружающей ткани при одиночных и вторых метахронных опухолях. Для понимания биологической сути различных форм роста опухолей целесообразно рассматривать систему протеиназа — ингибитор, так как протеолиз является механизмом извлечения информации, закодированной в белках и необходимой для реализации биологических функций [13]. Особое значение придают участию протеаз опухоли в развитии толерантности иммунной системы. Так, протеолитические ферменты могут ослаблять антигенные свойства опухоле-

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

вых клеток [14], приводить к слущиванию антигенов и образованию циркулирующих иммунных комплексов, являющихся компонентами сывороточных блокирующих факторов. Стабилизация клеточных мембран, ингибирование протеолитической активности, удаление из плазмы блокирующих факторов могут ослабить блокаду эффекторного звена противоопухолевого иммунитета [15, 16]. С этих позиций три исследуемых варианта течения РМЖ имеют между собой принципиальные отличия. Так, при синхронном раке активность протеолитических процессов значительно превосходит уровень ограниченного протеолиза в окружающей опухоль ткани, который, в свою очередь, гораздо ниже, чем в интактной ткани железы. В такой ситуации целесообразно ожидать агрессии опухолей в сторону перифокальной зоны с возможным повреждением поверхностных структур и рецепторного аппарата клеточных мембран, выбросом в кровяное русло антигенного материала и блокированием иммунными комплексами иммунокомпетентной системы. Эта форма роста опухоли должна быть самой агрессивной. При метахронной опухоли активность протеолиза в перифокальной зоне значительно превосходит таковую в ткани самой опухоли, т.е. создается впечатление, что окружающая опухоль ткань молочной железы пытается ограничить рост злокачественной опухоли, презентируя антигены опухоли иммунокомпетентным клеткам в ткани, прилежащей к опухолевой.

С И С Т Е М Ы

4 2007

При одиночной форме роста опухоли молочной железы уровень ограниченного протеолиза уравновешен между тканью опухоли и ее перифокальной зоной, т.е. эту форму роста можно рассматривать как наиболее сложную для распознания эффекторными клетками иммунокомпетентной системы. Следует отметить также однонаправленное изменение соотношения активности КФ и ЩФ по отношению к таковому в перифокальной области злокачественной опухоли в зависимости от формы ее роста. Этот показатель свидетельствует о наличии нарушений в системе энергообеспечения ткани во всех исследованных случаях. Выводы 1. Протеолитическая активность ткани солидных опухолей молочной железы повышена вне зависимости от формы течения заболевания. 2. При синхронном РМЖ активность протеолитических процессов в ткани опухоли значительно превосходит таковую в окружающей опухоль ткани молочной железы, что соответствует наиболее злокачественному клиническому течению опухоли. 3. При метахронном РМЖ активность протеолиза в перифокальной зоне опухоли значительно превосходит таковую в ткани опухоли, что соответствует наименее злокачественному клиническому течению опухоли. 4. При одиночной форме роста РМЖ уровень ограниченного протеолиза уравновешен между тканью опухоли и ее перифокальной зоной.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Емельянова Л.Э. Интраоперационная химиотерапия на аутологичных средах организма в лечении местнораспространенного рака ободочной кишки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ростов н/Д; 2006. 2. Зуева Н.Н., Далев П.Г., Лазарова Д.Л. Свойства, получение и практическое применение щелочной фосфатазы. Биохимия 1993;58(7):1009—23. 3. Котомин Б.В. Калликреин, щелочная и кислая фосфатазы слюны в норме и патологии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 1970. 4. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в процессах онкогенеза. Вопр мед химии 1991;37(6):15—21. 5. Garcia-Fantini M., Garcia-Alba M., Garsia-Fantini M. Toko-ginecol Pract 1998;(627):79—82. 6. Гешелин С.А., Вовчук С.В., Близнюк Б.Ф., Мухамед И. Активность компонентов протеолитической системы ткани

опухоли в дифференциальной диагностике доброкачественных новообразований рака молочной железы. Тез. докл. VIII съезда онкологов УССР. Донецк; 1990. с. 101—2. 7. Dutty M.G., Brouillet S.P., Reilly D. еt al. Cathepsin D concentration in breast cancer cytosol: Correlation with biochemical, histological and clinical findings. Clin Chem 1991;(1):101—4. 8. Goel A., Chauhan S. Role of proteases in tumor invasion and metastasis. Indian J Exp Biol 1997;(6):553—64. 9. Filipovic S., Filipovic B., Projevic M. Cathepsin D nezavishi prognosticki parametar u karcinomu dojke. Acta Med Mediane 1991;(1):5—11. 10. Garcia M., Deroca D., Pujol P., Rochefort H. Overexpression of transfected cathepsin D in transformed cells increases their malignant phenotipe and metastatic potency. Oncogeny 1990;(12):1809—14. 11. Leto G., Gebbia N., Rausa L.,

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Tumminello F.M. Cathepsin D in the malignant progression of neoplastic diseases. Anticancer Res 1992;(1):234—40. 12. Крутяков В.М., Кравецкая Т.П. Ингибиторы протеолитических ферментов в биотерапии злокачественных опухолей. В кн.: Scientific activity at the last third of the 20th century: Mol. and Radiat. Biophys. С.-Пб.; 2001. с. 158—60. 13. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в регуляции биологических процессов. Биоорганич химия 1994;(2):134—42. 14. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П. Протеолиз и злокачественный рост. Вопр мед химии 1986;(6):17—24. 15. Клячкин Б.М. Антиблокирующая терапия рака. Мат. I съезда онкологов СНГ. М.; 1996. Ч. 1. с. 158—9. 16. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. Биохимия 1998;(9):1204—21.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

З Н АЧ Е Н И Е О П Р Е Д Е Л Е Н И Я Ч У В С Т В И Т Е Л Ь Н О С Т И Л И М Ф О Ц И Т О В К УЛ ЬТ РА З В У К О В О М У В О З Д Е Й С Т В И Ю Д Л Я РА Н Н Е Й Д И А Г Н О С Т И К И РА К А М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы Л.Т. Алимходжаева, С.Н. Наврузов, М.С. Гильдиева Республиканский онкологический научный центр МЗ Республики Узбекистан, Центральная правительственная поликлиника №1, Ташкент

Новые технологии

SIGNIFICANCE OF DETERMINING THE SENSITIVITY OF LYMPHOCYTES TO ULTRASOUND USED FOR THE EARLY DIAGNOSIS OF BREAST CANCER L.T. Alimkhodzhayeva, S.N. Navruzov, M.S. Gildiyeva Republican Cancer Research Center, Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Central Governmental Polyclinic One, Tashkent

Detection of early breast cancer (BC), including carcinoma in situ, substantially improves the results of treatment. The screening programs have recently undergone considerable modifications: screening studies are aimed at performing the procedures at the populational level. The present study was undertaken to determine the sensitivity of peripheral lymphocytes to ultrasound, to use these data for the development of a new screening method, and to evaluate the possibility of using it in the diagnosis of BC. The randomized study included 18 patients with locally advanced BC (T3—4N1M0), 14 patients with nodal mastopathy, and 19 healthy females of reproductive age. The resistance of lymphocytic membranes was found to be directly related to the presence of breast malignancy. The findings suggest that there is a significant (p<0.05) difference in the resistance of peripheral lymphocytes in cancer patients as compared to that in healthy donors and patients with benign tumors, which may be used in both differential diagnosis and planned therapy monitoring.

Рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему является самой актуальной онкологической проблемой у женщин и занимает 1-е место в структуре онкологических заболеваний женщин [1]. Профилактика и скрининг РМЖ — наиболее эффективные способы борьбы с этим заболеванием. Однако существующий скрининг РМЖ не всегда эффективен или неповсеместно используется в практическом здравоохранении, так как общая эффективность его невысока. Часто скрининг связан со стрессом и нередко сопровождается гипердиагностикой [2]. Выявление раннего РМЖ, в том числе рака in situ, существенно улучшает результаты лечения больных [3]. В последнее время скрининговые программы претерпели существенные изменения: скрининговые исследования направлены на массовое выполнение процедур. Целью настоящего исследования было определение чувствительности лимфоцитов периферической крови (ЛПК) к ультразвуковому воздействию (УЗВ), использование этих данных для разработки нового скринингового метода и оценка возможности его использования в диагностике РМЖ. Материалы и методы В рандомизированное исследование были включены 18 больных с местно-распространенным РМЖ в стадии T3—4N1M0, 14 больных с узловой мастопатией и 19 здоровых женщин фертильного возраста. У всех обследованных брали

периферическую кровь из локтевой вены в количестве 5—6 мл в центрифужную пробирку с 0,1 мл гепарина. Каплю крови наносили на предметное стекло и делали мазок общепринятым методом для подсчета под микроскопом количества лимфоцитов в пяти полях зрения при ув. 400. Оставшуюся кровь в пробирке, отверстие которой закрывали резиновой пленкой, подвергали унифицированному в узком диапазоне дозированному УЗВ. Для обработки использовали ультразвуковой терапевтический прибор УЗТ-101, интенсивность 0,6 Вт/см2 при частоте 1 мГц с экспозицией 3 мин. Непосредственно после УЗВ делали повторный мазок крови для подсчета лимфоцитов. Статистическую обработку материала проводили методами общей и корреляционной статистики с использованием компьютерного статистического пакета программы SPSS for Windows 8.0. Результаты и обсуждение Нами был испытан метод экспресс-диагностики, основанный на определении чувствительности ЛПК к УЗВ у пациентов с РМЖ, мастопатией и у здоровых добровольцев. Было установлено, что резистентность мембран лимфоцитов находится в прямой зависимости от наличия в молочной железе злокачественного процесса. Результаты исследования проб периферической крови представлены в таблице. После УЗВ изолированные ЛПК больных РМЖ разрушаются, их количество в среднем со-

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

ставляет 60% с индивидуальной вариабельностью от 50 до 70%. При мастопатиях количество разрушенных лимфоцитов после УЗВ было менее значительным и составило 22% (от 20 до 24%), у здоровых добровольцев этот показатель был равен 16,1%. Статистическая обработка показала достоверность полученных различий. Достоверное увеличение доли разрушенных ЛПК при РМЖ до УЗВ является результатом длительности и тяжести течения заболевания. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что признаком наличия злокачественного роста в молочной железе является уменьшение количества неразрушенных лимфоцитов более чем на 30—50% от исходного уровня и уровня здоровых добровольцев. Предложенный способ экспресс-диагностики можно использовать и для оценки эффективности лечения при РМЖ. Если после проведенного лечения исследование резистентности ЛПК к УЗВ предлагаемым способом выявило увеличение числа неразрушенных клеток более чем на 60—70% по сравнению с исходным уровнем, то это свидетельствует о правильной тактике лечения. В качестве примера приводим клинические наблюдения пациентов РОНЦ МЗ РУз и ЦПП №1. Больная Л., 49 лет, обратилась в поликлинику РОНЦ с жалобами на наличие образования в правой молочной железе размером 3,5 × 4 см. УЗИ: полостное образование с неоднородным содержимым. У больной было взято 8 мл крови из локтевой вены и проведен анализ по методике, описанной выше. Выявлено уменьшение количества лимфоцитов более 60% от исходного уровня. Пункционная биопсия и цитологическое исследование обнаружили наличие аденокарциномы. Иммунологическое исследование выявило резкое снижение числа Т-хелперов, а также нарушение соотношения клеток CD4 и CD8. Больная М., 52 лет, с диагнозом рак правой молочной железы III стадии, гистологический

С И С Т Е М Ы

4 2007

анализ — низкодифференцированная аденокарцинома. Непосредственно перед началом неоадъювантной химиолучевой терапии больной проведено исследование резистентности ЛПК с УЗВ 0,7 Вт/см2, 2 мин. При контрольном подсчете числа лимфоцитов после УЗВ обнаружено разрушение 78% клеток. Одновременно проведенное иммунологическое исследование выявило уменьшение количества Т- и В-лимфоцитов, снижение фагоцитоза, нарушение соотношения клеток CD4 и CD8 и резкое повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Повторное обследование проведено через 3 нед после окончания курса химиолучевой терапии. При этом зарегистрировано уменьшение опухоли на 55% от исходного уровня и восстановление иммунограмм. Проба на резистентность лимфоцитов к ультразвуку (0,7 Вт/см2, 2 мин) выявила разрушение 30% клеток. Больная Т., 47 лет. Обследована в поликлинике РОНЦ с диагнозом «узловая мастопатия». УЗИ, маммография и пункционная биопсия: данных о наличии злокачественного процесса не обнаружено. УЗВ интенсивностью 1 Вт/см2 при экспозиции 1 мин вызвало разрушение 22% лимфоцитов. При иммунологическом исследовании не обнаружено уменьшения количества иммунокомпетентных клеток, а также их соотношения, за исключением незначительного снижения фагоцитоза. Здоровый донор, 27 лет, обследована в лаборатории ЦПП №1. Иммунологическое исследование выявило нормальное количество и соотношение иммунных клеток. После УЗВ крови отмечено уменьшение количества лимфоцитов на 17% от исходного уровня. Таким образом, у здоровых доноров УЗВ в использованном нами режиме приводит к разрушению 16,1±0,4% ЛПК, при узловых формах мастопатии (доброкачественные опухоли) доля разру-

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Изменение количественного состава ЛПК до и после УЗВ Показатель Общее количество исследованных ЛПК

Больные РМЖ (n=18) до УЗВ после УЗВ

Пациенты с узловой мастопатией (n=14) до УЗВ после УЗВ

Здоровые (n=19) до УЗВ после УЗВ

9000

7000

9500

Нормальные клетки, %

88,0±1,3

40,0±0,8

81,0±1,6

78,0±1,5

93,4±1,4

83,9±1,6

Разрушенные клетки, %

12,0±0,4*

60,0±0,8**

9,0±0,1

22,0±0,4*

6,6±0,3

16,1±0,4

CD4, %

44,7±4,6

68,7±6,8

—

38,9±0,2

CD8, %

31,3±3,2

41,5±4,2

—

20,0±0,1

CD4/CD8

1,4,±0,3

1,6±0,2

—

1,96±0,2

Примечание. * p<0,05; ** p<0,001.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

шенных клеток увеличивается до 24,6±3,1%. У больных РМЖ до лечения количество разрушенных ЛПК достигало 51,7±7,2%, после проведенного хирургического лечения составляло 31,4±5,2%, а после химиолучевой терапии при достижении объективного эффекта колебалось в пределах 42,7±5,8%.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Полученные данные свидетельствуют о достоверном (p<0,05) различии резистентности ЛПК у онкологических больных по сравнению со здоровыми донорами и пациентами с доброкачественными опухолями, что может быть использовано как в дифференциальной диагностике, так и в мониторинге планового лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Перельмутер В.М., Завьялова В.М., Слонимская Е.М. и др. Особенности гематогенного метастазирования при раке молочной железы в зависимости от гистологического строения опухоли. Сиб онкол журн

Новые технологии

У В А Ж А Е М Ы Е

2006;19(3):29—33. 2. Мещеряков А.А. Клинические исследования в области скрининга и профилактики рака молочной железы. Вместе против рака

2006;(2):27—30. 3. Якубовская Р.И., Кармакова Т.А. Роль и место антител в терапии злокачественных новообразований. Вопр онкол 2005;51(1):28.

К О Л Л Е Г И !

1. Статьи, направляемые в журнал «Опухоли женской репродуктивной системы», должны быть представлены на дискете или СD-носителях (электронная версия) с распечаткой на бумаге (в 2-х экз., через 2 интервала, шрифт — Times New Roman, 14 пунктов). К статьям должны быть приложены резюме на русском и желательно на английском языках объемом не более 1/3 машинописной страницы. 2. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, название учреждения, город. Необходимо также приложить рекомендацию руководителя учреждения. В конце статьи обязательно следует дать контактные телефоны, адрес электронной почты и Ф.И.О. авторов для связи. 3. Объем лекции и обзора не должен превышать 10—12 стр., оригинальной статьи — 8 стр. машинописного текста. Список литературы соответственно не должен превышать 20 и 40 источников. 4. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны. 5. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными бук-

вами русского алфавита — «а», «б» и т.д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи. Электронный вариант рисунков должен быть выполнен в формате TIFF, 300dpi. Векторные иллюстрации – в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. Рисунки в программе Word не принимаются. 6. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. 7. Список литературы приводится в порядке цитирования. Для каждого источника необходимо указать: Ф.И.О. авторов (если авторов не более четырех, то перечислить все их фамилии. Если более четырех — следует указать фамилии и инициалы трех первых авторов, а вместо перечисления остальных ставится «и др.» или «et al.»). Также следует дать название книги или статьи, название журнала, год, том и номер выпуска (для книги – место издания, название издательства, год), страницы. 8. Буквенные сокращения в тексте статьи допускаются только после полной расшифровки понятия. 9. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи.

Журнал «Опухоли женской репродуктивной системы» приглашает авторов к активному сотрудничеству. Статьи следует направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, а/я 35 проф. Летягину В.П. e-mail: azizz@mail.ru

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Н О В О Е В М А М М О Л О Г И И П О Р Е З УЛ ЬТАТА М Е В Р О П Е Й С К О Г О К О Н Г Р Е С С А РА Д И О Л О Г О В 2 0 0 7 г. В.П. Харченко, Н.И. Рожкова, Г.В. Решетцова, С.П. Прокопенко

В Вене в марте 2007 г. прошел очередной ежегодный европейский конгресс радиологов (ECR 2007). Нынешний год является переломным для европейского радиологического сообщества, так как в 2007 г. происходит слияние Европейской ассоциации радиологов (EAR), существующей с 1962 г., и Европейского конгресса радиологов, работающего с 1991 г., в единую структуру — Европейское общество радиологов (European Society of Radiology — ESR). Важность этого события велика, поскольку оно открывает новые горизонты для развития европейской радиологии благодаря тому, что Общество будет обладать «двойной» силой с точки зрения финансирования, укрепления кадрового состава, расширения возможностей и пр. Россия как полноправный член Общества принимала в работе конгресса активное участие. Работа конгресса осуществлялась в традиционном режиме — лекции, доклады, выставка. На конгрессе были представлены материалы новейших исследований по всем отраслям радиологии в области педиатрии, кардиологии, неврологии, гинекологии, урологии, пульмонологии и пр. Среди экспонатов на выставке были показаны новейшие аппараты и разработки ведущих фирм-производителей оборудования для проведения всевозможных радиологических исследований — рентгенографических, сонографических, магнитно-резонансной томографии (МРТ), рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), продукты информационных технологий. Наибольшей популярностью пользовалась секция, посвященная исследованию молочных желез, которая работала с первого и до последнего часа конгресса, что говорит о высоком интересе к данной области медицины и актуальности проблемы рака молочной железы (РМЖ) в мире. Доклады были сгруппированы по тематике следующим образом: цифровая маммография, МРТ, сонография, интервенционные методы и разное. Два доклада было посвящено интервенционной радиологии. Так, испанские исследователи A. Almenar и соавт. предложили алгоритм действий при выявлении микрокальцинатов на маммограммах (4В по системе BI-RADS) без морфологического подтверждения рака по результатам толстоигольной стереотаксической биопсии. В случае выявления

проводить вакуумную аспирационную биопсию иглой 11G, при доброкачественном процессе осуществлять мониторинг в течение 3 лет. Южнокорейские ученые H. Shin и соавт. доказали, что детализация категории 4 системы BI-RADS на подгруппы 4a, 4b и 4c с введением четкого стандартизированного описания морфологического строения микрокальцинатов в молочной железе ведет к снижению частоты ложноположительных и ложноотрицательных заключений и к повышению результативности выявления РМЖ. Три доклада были посвящены цифровой маммографии. T. Diebold и соавт. (Германия) показали преимущества использования молибденовых анода и фильтра при полноформатной цифровой маммографии для улучшения визуализации микрокальцинатов в случаях, когда дозовая нагрузка не имеет значения. Ими доказаны преимущества цифровой маммографии с последующей компьютеризированной обработкой полученного изображения перед пленочной для выявления микрокальцинатов. Канадские исследователи A. Scaranelo и соавт. также подтвердили целесообразность использования системы компьютерной автоматизарованной диагностики (КАД) при полноформатной цифровой рентгенографии молочной железы с плотным фоном, особенно в краниокаудальной проекции. 13 докладов было посвящено МРТ. S. Nakato и соавт. (Япония) предлагают сочетать одновременно на одном аппарате (фирмы Hitachi Medical) МРТ с контрастным усилением и сонографию для повышения точности в диагностике инвазивного РМЖ — так называемую виртуальную сонографию в реальном времени. R. Matsubayashi и соавт. (Япония) и N. Sharma и соавт. (Великобритания) улучшили визуализацию образований в молочной железе при МРТ с помощью различных дополнительных функций. Ученые из Америки и Нидерландов (A.C. Schmitz, W. Mali, R. van Hillegersberg и van den Basch) сделали акцент на картировании сосудов опухоли при МРТ. F. Pedicone и соавт. (Италия) применяли МРТ с усилением и с цветным картированием сосудов опухолей, проводя корреляцию с патоморфологическими данными. Контроль за эффективностью неоадъювантной химиотерапии при РМЖ при помощи МРТ

Съезды, конференции

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава; Федеральный маммологический центр, Москва

Съезды, конференции

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

D. Dall и соавт. (Великобритания) и I. Pecharroman de las Heras и соавт. (Испания) рекомендуют проводить до и после двух курсов. Более высокую чувствительность и лучшие характеристики изображений опухолей молочной железы при МРТ в сравнении с маммографией и сонографией отметили ученые из Италии (F. Pediconi и соавт.; P. Belli и соавт.) и Испании (C. Montull и соавт.). МРТ при синдроме патологической секреции из соска, в частности, кровянистых выделениях, помогает определить локализацию и распространенность патологического процесса и провести предоперационную разметку (Y. Inada и соавт.). N. Risueno и соавт. (Испания) рекомендовали применение МРТ для выявления мультицентричности и мультифокальности РМЖ. По данным МРТ, 8 пациенткам из 54 с мультицентрической формой рака была уточнена диагностика, что позволило изменить схему лечения. 9 докладов были посвящены сонографии. Диагностическая ценность сонографических признаков в уточнении природы образований в молочной железе по системе BI-RADS была доказана испанскими специалистами J. Santana и соавт. M. Machida и соавт. (Япония) предложили компьютерную приставку к сонографическому аппарату для определения правильного положения датчика во время исследования, а также для предоперационной разметки. Количество артерий в узле инвазивного РМЖ, видимых при допплеросонографии, вместе с размерами образования, по данным сонографии, являются независимым фактором прогноза состояния аксиллярных лимфатических узлов при инвазивном РМЖ, утверждают Ф. Тодуа и соавт. (Грузия). Итальянские специалисты L. Sconfienza и соавт. предложили введение триамцинолона под контролем сонографии в область имплантов молочных желез в случаях выраженной контрактуры из-за утолщения капсулы, что способствует размягчению и утоньшению капсулы протеза на 2—4 мес и улучшает самочувствие пациенток. Американские ученые C. Mercado и соавт. еще раз подтвердили необходимость проведения сонографии для дифференциации злокачественных и доброкачественных процессов в молочных железах у мужчин. Заключение было сделано по результатам комплексного обследования, включавшего клинические данные, маммографию, сонографию молочных желез и патоморфологическое исследование. Сонографический мониторинг пациентов, имеющих рак в анамнезе, целесообразен для обнаружения редко встречающихся образований в грудных мышцах доброкачесвенной и злокачественной природы с последующей аспирационной

С И С Т Е М Ы

4 2007

пункционной биопсией образований тонкой иглой 14G, утверждают M. Diaz и соавт. (Испания). J. Ho и соавт. (Сингапур) полагают, что скрупулезная оценка всех характеристик солидного образования, полученных при сонографии (форма, контуры, эхотекстура, эхогенность, звуковая трансмиссия, кальцинаты, состояние окружающих тканей и расширение протоков) поможет в 27% случаев избежать биопсии и ограничиться динамическим наблюдением. Ученые из Южной Кореи D. Kang и соавт. доказали, что отличить инвазивный рак от неинвазивного по наличию внутрипротокового компонента РМЖ можно по данным сонографии. S. Hur и соавт. (Южная Корея) показали эффективность сонографии в оценке состояния имплантов после органосохраняющих операций на молочной железе с одномоментой пластикой. 24 доклада были посвящены другим аспектам маммологии. Проблеме дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы у мужчин посвящено два доклада итальянских (O. Catalano и соавт.) и египетских авторов (N. Abdel Razek), где анализируются и сравниваются результаты, полученные при использовании разных лучевых методов исследования желез, в корреляции с патоморфологическими заключениями. Ряд исследований был посвящен разработке семиотики и более детальному изучению характеристик опухолей и патологических изменений в молочной железе по данным маммографии, сонографии, рентгеновской компьютерной томографии и МРТ в сравнении с патоморфологическими результатами. В частности, были получены дополнительные сведения о внутрипротоковой папилломе (M. Rebollo и соавт., Испания), слизистом РМЖ (E. Domingues-Franjo и соавт., Испания), папиллярной карциноме молочной железы (J. Blanko и соавт., Испания), фиброаденоме (R. Rakheja и соавт., Канада), лимфоме (S. Yang и соавт., Южная Корея) и других нозологических формах (S. Makkat и соавт., Бельгия; D.Kang и соавт., Южная Корея). Редким опухолям молочной железы посвящены исследования ученых из Испании (C. Martines и соавт.; O. Benites и соавт.). Радиочастотная аблация под местной анестезией очага первичного инвазивного РМЖ менее 2 см под ультразвуковым контролем проводилась радиологами из Испании (L. Apesteguia и соавт.) с последующей туморэктомией спустя 2—4 нед после аблации. По данным патоморфологического заключения, полной аблации удалось добиться в 17 (90%) из 19 случаев. Дальнейшие исследования по усовершенствованию методики позволят рекомендовать радиочастотную аблацию опухолей ма-

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

лых размеров как альтернативу хирургическому лечению, поскольку процедура экономична, проста в исполнении и легко переносится пациентами. Подобное исследование, но на тканевых муляжах было проведено в Дании и Америке для подбора оптимального диаметра иглы и температурного режима (от 60 до 100°С), а также изучения реакции окружающих тканей и кожи на высокие температуры (B. Stoeckelhuber и соавт.). Альтернативой хирургическому удалению внутрипротоковых папиллом, по мнению испанских радиологов, является чрескожная вакуумная аспирационная биопсия пораженного участка протока при помощи маммотома под контролем сонографии иглой 11G (M. Torres-Tabanera и соавт.). C. Romero и соавт. (Испания) рекомендуют материал, полученный при толстоигольной аспирационной биопсии фиброаденом или подозрительных на них образований, направлять и на иммуногистохимическое исследование. Это помогает точнее определить дальнейшую тактику ведения пациентки — операция или динамическое наблюдение в зависимости от активности пролиферативных процессов и других иммуногистохимических показателей. В Японии при лечении больных РМЖ нередко используют внутриартериальное введение химиопрепаратов. Для целей определения питающей артерии используют РКТ-ангиографию (T. Yamanishi и соавт.) и при медиальном расположении опухоли вводят в a. thoracica interna, а при латеральном — в a. subclavia. Влияние компрессии молочной железы во время маммографии на увеличение количества циркулирующих в крови эпителиальных клеток оценивали датские исследователи (D. Renz и соавт.). Эпителиальные клетки помечали изотопами и их количество определяли в ткани молочной железы и в периферической крови до и после маммографии. Было выявлено, что у 30% женщин количество эпителиальных клеток в крови после маммографии возрастало. По мнению авторов, эти данные не позволяют утверждать, что сдавление при маммографии способствует распространению раковых клеток. Однако исследования в этом направлении следует продолжить. Трудностям дифференциальной диагностики заболеваний молочной железы во время беременности посвящено исследование P. Belli и соавт. (Италия). У обследованных пациенток встречались различные нозологические формы заболевания — рак, мастит, абсцесс, галактоцеле, лобулярная гиперплазия и фиброаденома. Плотный фон молочной железы снижает эффективность маммографии, в связи с чем клинический и сонографический методы исследования являются ведущими. Пункционная биопсия показана только в сомнительных случаях.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Использовать мультиспиральную компьютерную томографию у больных РМЖ для оценки распространенности процесса при установлении стадийности предлагают Y.-W. Chang и соавт. (Южная Корея). Вариабельность и точность интерпретации при скрининговой маммографии оценивали M. Maristany и соавт. (Испания). 28 радиологов просмотрели по 150 маммограмм. Таким образом, при оценке результатов по системе BI-RADS получилось 56 700 перекрестных пар. Сделан вывод, что двойное прочтение маммограмм (т.е. двумя радиологами) увеличивает чувствительность на 12% и снижает специфичность диагностики на 14%. В Испании маммографический скрининг рекомендуется женщинам старше 45 лет. F. Morales и соавт. убеждены, что скриниговые программы повышают выявляемость ранних форм РМЖ и снижают смертность. Рекомендуется снижение возрастной границы для скрининга. Южнокорейские радиологи S. Kang и соавт. более внимательно изучили маммограммы пациентов категории 3 по системе BI-RADS и рекомендовали обязательную пункционую биопсию при наличии пальпируемого образования. Из представленного на выставке нового оборудования особое внимание привлекли разработки, позволяющие сделать огромный шаг вперед и открывающие новые возможности для диагностики различных патологий молочных желез. В первую очередь, это цифровой томосинтез молочных желез. Данную функцию в настоящее время активно разрабатывают три ведущие фирмы по производству маммографов — Siemens, General Electric и Fisher. Создана приставка к цифровому маммографу, которая во время маммографического исследования за счет поворота рентгеновской трубки по дуге над молочной железой производит ее полное сканирование (50 срезов) — томографию. Толщина среза составляет 1 мм. По окончании исследования результат выводится на монитор врача-радиолога в виде привычных проекций (краниокаудальной, косой или боковой). Новизна и эффективность состоит в том, что врач при помощи компьютерной мыши может «проходить» через всю толщу молочной железы с шагом в 1 мм от кожи до кожи противоположной стороны. Это помогает детально изучить любой участок уплотнения, избавляясь от эффекта наложения теней. Из новинок компаний Hitachi и Siemens следует отметить эластосонографию, основанную на оценке эластичности тканей, и виртуальную сонографию молочных желез. Новая модель ульразвукового аппарата с функцией эластосонографии удобна в практической работе, поскольку не требует специального датчика, переключение осуществляется одной кнопкой, точность дифференци-

Съезды, конференции

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

альной диагностики возрастает при кистах, фиброаденомах и раковых опухолях. Виртуальная полноформатная сонография — это новый тип УЗИ молочной железы. Она производится на аппарате с непривычным датчиком 10 мГц в виде квадратной пластины, которая размещается над молочной железой поочередно в трех позициях. Сканирование со слоем через 2 мм может производить лаборант. Врач-радиолог получает трехмерное изображение молочной железы на экран своего монитора и может просматривать любой срез на разной глубине под любым углом. Компания Toshiba разработала и представила на рынок ультразвуковой аппарат с новой функцией для диагностики заболеваний молоч-

С И С Т Е М Ы

4 2007

ных желез, сопровождающихся микрокальцинатами. Данная программа позволяет видеть макрои микрокальцинаты более 400 мкм в виде желтых вкраплений на темно-синем фоне окружающих тканей. Значение данной функции для практической работы трудно переоценить, так как до настоящего времени микрокальцинаты были видны только при маммографии. Это открывает более широкие возможности для использования безопасного бездозового УЗИ. В заключение необходимо отметить, что ECR 2007 прошел на высоком уровне, собрал более 16 000 специалистов и был отмечен целым рядом технических прорывов и научных достижений в радиологии.

У ВА Ж А Е М Ы Е Ч И ТАТ Е Л И ! Вы можете заказать в Издательском доме «АБВ-пресс» следующие книги: Извещение

H атлас «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» под редакцией акад. РАН и РАМН М.И. Давыдова и проф. В.П. Летягина (1000 руб. + 100 руб. пересылка);

ООО «АБВ-пресс» получатель платежа 40702810439000009122 в ВТБ 24 (ЗАО), Москва наименование банка Корреспондентский счет 30101810100000000716 Расчетный счет

ИНН 7729502234 БИК 044525716 Индекс

КПП 772901001 Код ОКПО 71989960 Адрес

Ф.И.О. Вид платежа

Дата

Сумма

Указать название книги

Кассир

H «СЕМИНАР ПО КЛИНИЧЕСКОЙ МАММОЛОГ ИИ» под редакцией акад. РАН и РАМН М.И. Давыдова и проф. В.П. Летягина (170 руб. + 50 руб. пересылка); Как оформить заказ на книгу:

Подпись плательщика

заполните квитанцию; ООО «АБВ-пресс»

перечислите деньги на указанный расчетный счет по приложенной квитанции либо используйте ее как образец;

получатель платежа 40702810439000009122 в ВТБ 24 (ЗАО), Москва наименование банка Корреспондентский счет 30101810100000000716 Расчетный счет

ИНН 7729502234 БИК 044525716 Индекс

КПП 772901001 Код ОКПО 71989960 Адрес

Ф.И.О. Вид платежа

Квитанция Кассир

Дата

Сумма

отправьте заполненную квитанцию об оплате по адресу: 109 443 а/я 35, ООО «АБВ-пресс».

Указать название книги

Тел./факс: (495) 252 96 19

Подпись плательщика

E-mail: abv@abvpress.ru Сайт: www.netoncology.ru www.abvgrp.ru

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Л Е Ч Е Н И Е Д О Б Р О К АЧ Е С Т В Е Н Н Ы Х ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Н.И. Рожкова, Е.В. Меских ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий TREATMENT FOR BENIGN DISEASES OF THE BREAST N.I. Rozhkova, Ye.V. Meskikh Russian Radiology Research Center, Russian Agency for Medical Technologies

Введение В последние годы возросло число пациенток, обращающихся в различные лечебные учреждения по поводу доброкачественных заболеваний молочной железы. Самым распространенным среди них является мастопатия, встречающаяся у 20—40% женщин в возрасте от 30 до 50 лет. Мастопатию как заболевание описал впервые J. Velpean в 1838 г. Мастопатия — дисгормональный гиперпластический процесс, характеризующийся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Эта группа заболеваний представляет интерес для изучения не только в связи со значительной частотой их встречаемости, но и, главным образом, потому, что они, по мнению ряда авторов, являются фоном для развития рака молочной железы. Известно, что риск развития рака молочной железы на фоне мастопатии увеличивается в 4—37 раз. Систематизация различных видов мастопатии, входящих в синдром диффузных перестроек молочной железы, необходима ввиду несоответствия многообразия вариантов мастопатии ограниченным стереотипам лечения. В молочных железах женщины в репродуктивный период часто происходит смена пролиферативных и регрессивных изменений в эпителиальных и опорных тканях. Нарушение регуляции этих процессов приводит к диффузным перестройкам. Они проявляются в виде диффузных и диффузно-узловых изменений. Различают несколько форм диффузных мастопатий, которые находят свое отображение на рентгенограммах и при морфологическом исследовании: — диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз);

— диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) с преобладанием фиброзного компонента; — диффузная ФКМ с преобладанием кистозного компонента; — смешанная форма диффузной ФКМ; — склерозирующий аденоз. Степень выраженности этих процессов по маммограммам определяется условно соотношением соединительнотканно-железистого комплекса и жирового фона. Несмотря на то что история лечения мастопатии насчитывает более 100 лет, до настоящего времени нет стандартных программ лечения различных вариантов мастопатии. Отсутствует единая модель патогенетической терапии. Остаются неясными вопросы, касающиеся продолжительности терапии, обеспечивающей нормализацию гормонально-метаболических показателей. Учитывая эти обстоятельства, мы провели клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Индинол (ЗАО «МираксФарма») при различных видах мастопатии с целью определить его место в лекарственной терапии доброкачественных заболеваний. Действующим веществом препарата Индинол является индол-3-карбинол — вещество, обладающее способностью к множественной фармакологической коррекции молекулярно-биологических процессов [1]. Индол-3-карбинол обладает способностью: • нормализовывать обмен эстрогенов путем индукции активности цитохрома CYP1A1, ответственного за преимущественное образование 2-гидроксиэстрона; • тормозить патологическую клеточную пролиферацию посредством блокады внутриклеточных путей передачи сигналов, поступающих от ростовых факторов (EGF, IGF) и цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1), а также нейтрализацию ядерного фактора транскрипции NF-κB;

Фармакотерапия

The efficacy and safety of Indinol (ZAO Mirax-pharma) used in different types of mastopathy were clinically studied to define its place in drug therapy for benign diseases of the breast. More than 500 women were comprehensively studied. The study involved physical examination, mammography, ultrasonography, needle biopsy, followed by cytological, histo-, and immunohistochemical studies to determine tissue predictors, as well as a gynecologist’s examination and an endocrinologist’s consultation if comorbidity was present. Indinol was given as 2 capsules to all the patients twice daily irrespective of the revealed abnormality, with a further monitoring for 3—6 months. Indinol was ascertained to be an effective and safe drug in the treatment of different forms of mastopathy alone and in combination with gynecological diseases. The benefit from the use of Indinol develops gradually, by peaking 6 months after the initiation of therapy, which is probably to be associated with the depth mechanisms of action on the regulation of hormonal and metabolic processes in the body.

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

• индуцировать апоптоз в опухолевых и опухолеподобных клетках через систему Bax-Bcl. Материалы и методы Комплексно обследованы более 500 женщин. Обследование включало клинический осмотр, маммографию, ультразвуковое исследование, аспирационную биопсию с последующим цитологическим, гисто- и иммуногистохимическим исследованием для определения тканевых факторов прогноза, а также гинекологический осмотр и консультацию эндокринолога при наличии сопутствующей патологии. Выделены группы больных (n=93) в возрасте от 20 до 50 лет со следующими нозологическими формами: — выраженная ФКМ с преобладанием кистозного компонента — 25 (26,8%) человек; — выраженная диффузно-узловая ФКМ — 18 (19,4%) человек; — диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз) — 15 (16,1%) человек; — диффузная ФКМ с преобладанием фиброзного компонента — 12 (12,9%) человек; — диффузная ФКМ с преобладанием кистозного компонента — 16 (17,2 %) человек; — склерозирующий аденоз — 7 (7,6%) человек. 86 (92,5%) больных предъявляли жалобы на боли (масталгии) в молочных железах разной степени выраженности. Уплотнение в молочных железах пальпировалось у 40 (38%) женщин, синдром сецернирующих молочных желез был выявлен у 15 (14,2%), а сопутствующая патология — у 20 (19%). Сопутствующие заболевания включали аденомиоз — 12 (11,4%) больных, миому матки — 4 (3,8%), аутоиммунный тиреоидит — 4 (3,8%). При рентгенологическом исследовании у больных с выраженной ФКМ с преобладанием кистозного компонента структура молочной железы была представлена чередованием просветлений и затемнений округлой, овальной или неправильной формы в сочетании с хаотически расположенными плотными фиброзными тяжами и отеком тканей. При ультразвуковом исследовании определялись множественные кистозные образования от 0,5 до 1,5 см в диаметре. При выраженной диффузно-узловой ФКМ отмечалось преобладание плотного «ячеистого» фона с отеком тканей; при ультразвуковом исследовании обеих молочных желез кист мало, их размеры не превышали 1 см в диаметре. Рентгенологическая картина диффузной мастопатии с преобладанием железистого компонента и диффузной ФКМ с преобладанием фиброзного компонента была схожей и характеризовалась наличием множественных теней неправильной формы с нечеткими расплывчатыми контурами. Каждая тень соответствовала участку лобулярной гиперплазии. В совокупности очаги затемнения давали неоднородную неравномерную тень, занимающую почти всю молочную железу. При ультразвуковом обследовании молочных желез узловых образований не определялось. Диффузная ФКМ с преобладанием кистозного компонента в рентгенологическом изображении была предста-

С И С Т Е М Ы

4 2007

влена пестрым неоднородным рисунком, обусловленным чередованием жировой, соединительной и железистой ткани. Кроме того, можно было увидеть уплотнения — округлые, овальные или с вдавлениями от соседних кист. Диаметр кист при ультразвуковом исследовании колебался от 0,3 до 2 см. Все они были с четкими, ровными контурами. Рентгенологически склерозирующий аденоз имел большое сходство с обычной диффузной ФКМ, но его особенностью было скопление множества мельчайших известковых включений размерами от 50 до 600 мкм, имеющих довольно правильную форму. При ультразвуковом обследовании молочных желез узловых образований выявлено не было. Пункционная аспирационная биопсия проводилась в 41 (44%) случае. При кистах больших размеров (более 1,5—2 см в диаметре) — по клиническим данным (25%) и под контролем УЗИ (15%). В 4% случаев при подозрении на рак аспирационная биопсия проводилась под контролем стереотаксической приставки и системы «пистолет — игла». Цитологическое и гистологическое подтверждение диагноза было получено во всех случаях. Определялись тканевые факторы прогноза Her-2/neu, p53, Ki67, факторы соотношения апоптоза и пролиферации. Больным, у которых были выявлены сопутствующие заболевания, проводилось дополнительное обследование, включавшее анализ крови на гормоны (ТТГ, Т3, Т4, лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, эстрадиол, прогестерон и пролактин), ультразвуковое исследование щитовидной железы, гинекологическое обследование, в том числе ультразвуковое исследование органов малого таза. У 11,4% пациенток был выявлен аденомиоз, сопровождавшийся повышенным содержанием эстрогена в крови, у 3,8% — миома матки без изменения уровня гормонов крови и у 3,8% — аутоиммунный тиреоидит с изменением гормональной формулы в сторону повышения уровня ТТГ и Т3. Результаты и обсуждение Индинол был назначен всем больным независимо от выявленной патологии по 2 капсулы 2 раза в день c последующим контролем в течение 3—6 мес. Через 3 мес был проведен контроль, включающий клинический осмотр, маммографию, ультразвуковое исследование и дополнительное обследование у 14,2% больных с сопутствующей патологией (анализ крови на гормоны, ультразвуковое исследование органов малого таза и щитовидной железы). После проведенного 3-месячного курса лечения Индинолом в ходе комплексного обследования получены следующие результаты. У больных ФКМ с преобладанием кистозного компонента, диффузно-узловой ФКМ, диффузной мастопатией с преобладанием железистого компонента и диффузной ФКМ с преобладанием кистозного компонента отмечен положительный эффект. Субъективно — уменьшение масталгии, объективно — уменьшение плотности тканей и отека на маммограммах.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

При диффузной ФКМ с преобладанием фиброзного компонента и склерозирующем аденозе положительный эффект проявился в виде изменения характера масталгий — больные не предъявляли жалоб на боли в молочных железах. Рентгенологическая и сонографическая картина, как и ожидалось, осталась прежней. Побочные эффекты от приема препарата наблюдались в пяти случаях: аллергическая реакция по типу крапивницы (1), тошнота (2) и нарушение менструального цикла (2). Препарат был отменен. Далее монотерапия Индинолом проводилось 88 (94%) больным. Контроль через 6 мес выявил нарастание положительного эффекта от приема Индинола. • Масталгия не отмечена у 90,5% больных, 2% больных отмечали значительное уменьшение болей. • На рентгенограммах и сонограммах молочных желез отмечались уменьшение плотности тканей, ис-

С И С Т Е М Ы

4 2007

чезновение отека и уменьшение размера на 2—3 мм (с 1,2—1,0 до 0,8—0,7 см в диаметре) — при диффузноузловой ФКМ, диффузной мастопатии с преобладанием железистого компонента и диффузной ФКМ с преобладанием кистозного компонента. • У всех больных с аденомиозом и повышенным содержанием эстрогена в крови отмечалась положительная динамика в виде нормализации гормонального фона. Таким образом, Индинол оказался эффективным и безопасным средством лечения различных форм мастопатии, в том числе у больных с сочетанной патологией в гинекологической сфере. Эффект от применения Индинола развивается постепенно, достигая максимума через 6 мес после начала применения, что связано, предположительно, с глубинными механизмами воздействия на регуляцию гормональных и метаболических процессов в организме.

Фармакотерапия

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Индинол — регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. М.; 2005. с. 17—8.

2. Летягин В.П., Высоцкая И.В. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. М., Рондо; 1997. с. 3—4.

3. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы. М., Стром; 2000. с. 62—70.

С О В Р Е М Е Н Н А Я Т Е РА П И Я М Е ТА С ТАТ И Ч Е С К О Г О РА К А М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы Н.И. Переводчикова, Д.В. Филоненко ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Рак молочной железы (РМЖ) — опухоль, при которой лекарственное лечение является важнейшим компонентом комплексной терапии. При операбельном («раннем») РМЖ использование адъювантной системной терапии улучшает результаты лечения, повышая общую и безрецидивную выживаемость больных, у больных же с диссеминацией процесса, т.е. при метастатическом РМЖ (МРМЖ) химио- и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяя получить выраженный клинический эффект в виде полной (ПР) либо частичной ремиссии (ЧР) различной продолжительности у 40—70% больных. Однако даже в случае достижения полной клинической ремиссии при МРМЖ всегда сохраняется риск рецидива заболевания и возникновения лекарственной устойчивости. Отдельные сообщения о длительном безрецидивном течении пока не изменили того положения, что в стадии диссеминации РМЖ не излечивается полностью. Достижения современной терапии позволили изменить характер течения ряда онкологических заболеваний, в частности МРМЖ, превратив их по сути в хронические. Соответственно возрастает необходимость в разработке терапевтических режимов, не обладающих перекрестной устойчивостью, для использования

у больных, получавших ранее адъювантную терапию либо уже лечившихся по поводу метастазирования. Среди современных противоопухолевых препаратов, вошедших в клиническую практику за последнее десятилетие, одним из наиболее популярных является гемцитабин, выпускаемый фирмой Lilly под названием Гемзара. Этот препарат отличается широтой действия, активностью при ряде солидных опухолей человека, в том числе при РМЖ, а также удовлетворительной переносимостью и возможностью успешного комбинирования с другими противоопухолевыми препаратами. Гемцитабин является аналогом природного дезоксицитидина и представляет собой 2-дезокси-2’2’дифторцитидина монохлорид. Его цитотоксическое действие обусловлено ингибированием синтеза ДНК дии трифосфатами гемцитабина, образующимися в процессе внутриклеточного метаболизма. Стандартным режимом применения гемцитабина является 30-минутная внутривенная инфузия в дозе 1000мг/м2 еженедельно в течение 3 нед с последующим перерывом в 1 нед, т.е. введение препарата в 1, 8, 15-й дни 4-недельного курса, либо применение в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла. С изменением темпа введения гемцитабина меняются его противоопухолевая активность и переносимость.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Продолжают изучать режимы длительной инфузии и фиксированной дозовой интенсивности (FDR — fixed dose regimen), которые при РМЖ не используются, и режим уплотненных дозировок (dose-dense), который интенсивно изучается именно при РМЖ. Гемцитабин обладает относительно удовлетворительной переносимостью, однако профиль его токсичности может варьировать в зависимости от применяемого режима. При использовании стандартного режима 30-минутной инфузии лимитирующей является гематологическая токсичность: анемия III степени отмечается у 9,9% больных, IV — у 1,6% больных, нейтропения III степени — у 11,5% и IV степени — у 2,9%, тромбоцитопения — у 6 и 4% соответственно. Негематологическая токсичность гемцитабина выражена умеренно и может проявляться в небольших отеках, природа которых неясна и не связана ни с сердечной, ни с почечной недостаточностью, кожных высыпаниях, а также в преходящей лихорадке, иногда в виде гриппоподобного синдрома. Тошнота и рвота, обычно умеренно выраженные, отмечаются у 69% больных, диарея у 19%, астения у 6%, анорексия у 3,6%, тромбозы глубоких вен у 3,2%, легочная токсичность у 3,9% больных. Гемцитабин обычно не вызывает выраженной алопеции и практически не обладает кардиотоксичностью. Монохимиотерапия гемцитабином при МРМЖ При МРМЖ гемцитабин в качестве монохимиотерапии оценивался в 11 исследованиях II фазы, включающих 348 больных. В этих исследованиях использовались разовые дозы гемцитабина 800—1200мг/м2, вводимые в 1, 8, 15-й дни 4-недельного цикла. Обобщенные результаты этих исследований представлены в табл. 1. Таблица 1.

4 2007

С И С Т Е М Ы

Эффективность гемцитабина в I линии химиотерапии МРМЖ колебалась от 14,3 до 42% при медиане времени до прогрессирования от 5,6 до 13,5 мес. В качестве II и III линии химиотерапии эффективность гемцитабина у больных МРМЖ по результатам семи исследований составляет 18—29%, причем зарегистрированы ответы на лечение у больных, ранее получавших антрациклины и таксаны. В то же время в исследовании C. Smorenburg и соавт. [2] применение гемцитабина в дозе 1200 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни 4-недельного цикла у 23 больных, устойчивых к антрациклинам и таксанам, оказалось неэффективным, что, возможно, объясняется особенностями контингента больных, 75% которых имели висцеральные метастазы и все получали до назначения гемцитабина 2, 3 и даже 4 линии химиотерапии. Приведенные выше данные (за исключением исследования C. Smorenburg и соавт.) свидетельствуют об эффективности гемцитабина в I и II линиях химиотерапии МРМЖ. Однако противоопухолевая активность гемцитабина уступает активности антрациклинов и таксанов. Так, в исследовании III фазы O. Feher и соавт. [3] сравнивали эффективность и безопасность гемцитабина и эпирубицина в качестве I линии химиотерапии у больных МРМЖ старше 60 лет. Были включены 410 больных МРМЖ, 397 рандомизированы: 198 — в группу гемцитабина и 199 — в группу эпирубицина. Гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м2, а эпирубицин — в дозе 35 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла. Объективный эффект составил 40,3% в группе эпирубицина и 16,4% в группе гемцитабина, медиана времени до прогрессирования — 6,1 и 3,4 мес, медиана общей выживаемости — 19,1 и 11,8 мес соответственно.

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Ге м ц и т а б и н п р и л е ч е н и и М Р М Ж [ 1 ] ( I I ф а з а к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й ) Число включенных/ оцененных больных

Доза мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 28 дней

Carmihael и соавт. (1995)

44/40

800

I и II

Нет данных

11,5

Possinger и соавт. (1999)

42/42

1000

14,3

То же

15,2

Schmid и соавт. (1999)

20/20

6,3

51,9

Brodowicz и соавт. (2000)

25/25

1250

То же

Нет данных

II линия — 1,6, III линия — 7,5

Gerson и соавт. (2000)

19/19

1250

I, II и III

То же

10,4

Valerio и соавт. (2001)

26/22

1000

II и III

-"-

Нет данных

Spielmann и соавт. (2001)

47/41

1200

То же

-"-

18,6

Smorenburg и соавт. (2001)

23/20

1200

-"-

1,9

7,8

Blackstein и соавт. (2002)

39/35

1200

5,1

21,1

Modi и соавт. (2005)

22/18

800

II и III

Нет данных

9,5

Rha и соавт. (2005)

41/38

850

То же

4,5

Автор

Медиана времени Линия Объективный до прогрессирования, лечения ответ, % мес

II и III 250 мг/м2, 6-часовая инфузия

Медиана общей выживаемости, мес

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Несмотря на возраст больных (старше 60 лет), лечение и эпирубицином и гемцитабином переносилось удовлетворительно. Основным видом токсичности была гематологическая токсичность. Таким образом, в ходе II фазы клинического изучения гемцитабина доказана его противоопухолевая активность при РМЖ при использовании в качестве как I, так и II линии химиотерапии. Особое значение имеет возможность достижения клинического эффекта с помощью гемцитабина у больных МРМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны, так как современная адъювантная терапия РМЖ обычно включает антрациклины (реже таксаны) и, соответственно, значительная часть больных МРМЖ получали эти препараты. Комбинированная химиотерапия с включением гемцитабина Современная химиотерапия МРМЖ представляет собой комбинированную терапию с включением в терапевтические режимы двух и более цитостатиков, что обусловливает более высокую эффективность проводимого лечения по сравнению с монохимиотерапией. В процессе изучения гемцитабина показана возможность его комбинаций с таксанами, антрациклинами, производными платины, винка-алкалоидами и таргетными препаратами. При РМЖ наиболее актуальным явилось изучение комбинации гемцитабина с таксанаТаблица 2.

С И С Т Е М Ы

4 2007

ми, учитывая высокую противоопухолевую активность последних при данной опухоли. Комбинация гемцитабина с доцетакселом В клинических исследованиях A. Alexopoulos и соавт. [4] показали наличие синергизма доцетаксела и гемцитабина in vivo. 50 больных с резистентностью к доцетакселу, доказанной в процессе монохимиотерпии этим препаратом (4 курса), получали комбинацию доцетаксела — 100 мг/м2 в 1-й день и гемцитабина — 900 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед. У 3 (6%) больных отмечен полный эффект, у 20 (40%) больных — частичный, т.е. общая эффективность комбинации составила 46%. Медиана времени до прогрессирования составила 7,5 мес, медиана выживаемости — 15 мес. Ряд исследований II фазы также подтвердил высокую эффективность комбинации гемцитабина с доцетакселом у больных МРМЖ, ранее получавших антрациклины либо антрациклины и таксаны. Объективный эффект составил от 36 до 79% при медиане времени до прогрессирования от 7 до 8 мес. Основной токсичностью была миелосупрессия, поэтому обычно требовалось использование колониестимулирующего фактора — КСФ (табл. 2). Комбинация гемцитабина с паклитакселом Два исследования II фазы показали выраженную эффективность комбинации гемцитабина и паклитаксе-

Ге м ц и т а б и н в к о м б и н а ц и и с д о ц е т а к с е л о м в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний) Число включенных/ оцененных больных; характеристика пациентов

Дозы, мг/м2, и режим введения

Объективный ответ, %

Медиана времени до прогрессирования, мес

Токсичность III—IV степени, %

D. Mavroudis и соавт. [5]

52/52; II линия — 27 пациенток, III (и более) линия — 25 пациенток; все больные получали по поводу метастатического процесса антрациклины, 25 из них, кроме того, таксаны

Гемцитабин 900 в 1-й, 8-й дни; доцетаксел 100 в 8-й день, каждые 3 нед вместе с Г-КСФ

54 (ПР — 14, ЧР — 40)

Нейтропения — 29; фебрильная нейтропения — 8; тромбоцитопения — 21

G. Fountzilas и соавт. [6]

39/39; I линия — 3 пациентки, II линия — 20 пациенток; все больные получали антрациклины

Гемцитабин 1000 в 1-й, 8-й дни; доцетаксел 75 в 1-й день вместе с Г-КСФ. Цикл 3 нед

Нейтропения — 49; фебрильная нейтропения — 18; тромбоцитопения — 5; тошнота и рвота III степени — 8

L. Laufman и соавт. [7]

39/39; предшествующая терапия антрациклинами — 33 пациентки

Гемцитабин 800 в 1, 8, 15-й дни; доцетаксел 100 в 1-й день, каждые 4 нед

79 (ПР — 5, ЧР — 74)

7,6

Нейтропения IV степени — 95; фебрильная нейтропения — 8; тромбоциопения III степени — 2,5; тошнота и рвота III степени — 5; астения III степени — 33,3

A. Alexopoulos и соавт. [4]

50/50; резистентность к предшествующему лечению доцетакселом в качестве I или II линии лечения

Гемцитабин 900 в 1-й, 8-й дни; доцетаксел 100 в 8-й день, каждые 3 нед

46 (ПР — 6, ЧР — 40)

7,5

Нейтропения — 38; тромбоцитопения III степени — 14; анемия — 2; астения — 6

Автор

Ж Е Н С К О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Ге м ц и т а б и н в к о м б и н а ц и и с п а к л и т а к с е л о м в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний) Число включенных/ оцененных больных; характеристика пациентов

Дозы, мг/м2, и режим введения

Объективный ответ, %

Медиана времени до прогрессирования, мес

Токсичность III—IV степени, %

A. Murad и соавт. [8]

29/29; II или III линия лечения; все больные получали терапию антрациклинами

Гемцитабин 1000 в 1-й, 8-й дни; паклитаксел 175 в 1-й день, каждые 3 нед

65 (ПР — 27, ЧР — 38)

Нет данных

Нейтропения — 35; тромбоцитопения — 6; нейропатия III степени — 7

C. Delfino и соавт. [9]

45/45; I линия лечения

Гемцитабин 1200 в 1-й, 8-й дни; паклитаксел 175 в 1-й день, каждые 3 нед

66,7 (ПР — 22,2, ЧР — 44,4)

Нейтропения — 14; тромбоцитопения — 14; мукозиты — 16

Автор

ла при МРМЖ в качестве как I, так и II линии химиотерапии. Общая эффективность комбинации составила порядка 65—66,7%. При этом миелотоксичность была умеренной и использования КСФ не требовалось, что делает эту комбинацию более предпочтительной по сравнению с комбинацией гемцитабина с доцетакселом. (табл. 3). На основании этих данных было организовано международное исследование, в котором участвовало 98 исследовательских центров 19 стран [10]. В этом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы сравнивался эффект комбинации гемцитабина с паклитакселом и паклитаксела, используемых в качестве I линии терапии у 529 больных МРМЖ. Пациентки получали либо паклитаксел в монотерапии (175 мг/м2 в 1-й день), либо комбинацию гемцитабина (1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни) с паклитакселом (175 мг/м2 в 1-й день). Лечение проводили каждые 3 нед до прогрессирования болезни. Полученные данные свидетельствуют о более высокой (почти вдвое выше) эффективности комбинации по сравнению с применением паклитаксела в монотерапии. Объективный эффект составил 40,8% в группе комбинированного лечения и 22,1% в группе монотерапии (p<0,001). Медиана времени до прогрессирования в группе гемцитабина и паклитаксела составила 5,2 мес, в группе паклитаксела — 2,9 мес (p<0,001), медиана общей выживаемости — 18,5 и 15,8 мес соответственно. Переносимость комбинации гемцитабина с паклитакселом была удовлетворительной и сопоставимой с переносимостью одного гемцитабина. Побочные эффекты послужили основанием к прекращению лечения у 6,7% больных, получавших комбинированную терапию, и у 5% получавших монохимиотерапию (табл. 4). Таблица 4.

Был сделан вывод, что комбинация гемцитабина и паклитаксела в качестве I линии терапии у больных МРМЖ, даже после адъювантной терапии антрациклинами, позволяет получить более высокие результаты (по показателям частоты ответов, времени до прогрессирования и выживаемости) по сравнению с монотерапией паклитакселом. Терапевтический индекс комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом благоприятен, без существенных отличий по уровню токсичности от монохимиотерапии паклитакселом. На основании результатов этого исследования режим комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом утвержден FDA США в качестве нового стандарта I линии химиотерапии больных МРМЖ. Продолжается разработка новых режимов комбинированной химиотерапии, содержащей гемцитабин и таксаны. В частности, активно изучаются так называемые уплотненные режимы, при которых полные дозы гемцитабина и таксанов вводятся не каждые 3, а каждые 2 нед, что позволяет увеличить недельную и общую дозу препаратов. Разработан режим комбинированной химиотерапии (гемцитабин 2500 мг/м2 + паклитаксел 150 мг/м2 каждые 2 нед), позволивший увеличить недельную дозу гемцитабина на 50% (c 666—883 до 1250 мг/м2) и недельную дозу паклитаксела на 25% (с 58 до 75 мг/м2). При удовлетворительной переносимости общая эффективность этой комбинации при МРМЖ в I линии химиотерапии, по данным R. Colomer и соавт. [11], составила 71% с медианой времени до прогрессирования 16,6 мес. В качестве II линии химиотерапии у больных, ранее получавших антрациклины и таксаны, эта комбина-

Фармакотерапия

Таблица 3.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Результаты рандомизированного мультицентрового исследования по сравнению комбинации гемцитабина с паклитакселом и монохимиотерапии паклитакселом Число больных

Объективный эффект, %

Медиана времени до прогрессирования, мес

Медиана общей выживаемости, мес

Частота прекращения лечения вследствие токсичности, %

Гемцитабин 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й дни; паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день

267

40,8

5,2

18,5

6,7

Паклитаксел 175 мг/м2 в 1-й день

262

22,1

2,9

15,8

5,0

Комбинация

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

ция была эффективна у 45% пациенток при времени до прогрессирования 8 мес и удовлетворительной переносимости [12]. Комбинации с включением гемцитабина и доцетаксела каждые 2 нед проанализированы в обзоре B. Wirk и соавт. [13]. Приводя результаты четырех исследований II фазы, в которых гемцитабин в дозах 1500—2500 мг/м2 и доцетаксел в дозах 50—65 мг/м2 вводились каждые 2 нед больным с МРМЖ, авторы отмечают, что эффективность их колебалась в пределах 60—75% для I линии химиотерапии и 43% для II. Токсичность была управляемой и проявлялась преимущественно нейтропенией III—IV степени, регистрируемой у 29—46% больных. Таким образом, из представленных выше данных, касающихся использования комбинаций гемцитабина с таксанами, видно, что сочетания гемцитабина с паклитакселом и гемцитабина с доцетакселом имеют практически одинаковую противоопухолевую активность, отличаясь друг от друга только переносимостью. Это подтверждается результатами рандомизированного исследования R. Boccia и соавт. [14], в котором больные МРМЖ рандомизировались на группу GP, получавшую гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни с паклитакселом 175 мг/м2 в 1-й день, и группу GD, получавшую гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни с доцетакселом 75 мг/м2 в 1-й день. Цикл — 21 день. Лечение проводилось до прогрессирования. Оценены 23 больных группы GP и 25 группы GD. Общая эффективность оказалась одинаковой (39% — GP, 40% — GD), нейтропения III—IV степени отмечена у 33% в группе GP и у 44% в группе GD, фебрильной нейтропении в группе GP не зарегистрировано, а в группе GD она имело место у 4 (16%) пациенток, нейтропения III—IV степени наблюдалась лишь в группе CD. Изучение трехкомпонентных комбинаций [15], включающих гемцитабин в сочетании с препаратами группы таксанов и антрациклинов, в частности в виде комбинации GEP (гемцитабин, эпирубицин и паклитаксел), также показало их достаточно выраженную противоопухолевую активность при МРМЖ. Однако при прямом сравнении (рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, 259 включенных женщин) комбинации гемцитабина (1000 мг/м2 в 1-й, 4-й дни), эпирубицина (90 мг/м2 в 1-й день) и паклитаксела (175 мг/м2 в 1-й день) со стандартной комбинацией — 5-фторурацил (500 мг/м2 в 1-й день), эпирубицин (90 мг/м2 в 1-й день) и циклофосфан (500 мг/м2 в 1-й день) не было получено существенной разницы в эффективности между сравниваемыми режимами. Объективный эффект составил 62,3% в группе гемцитабина, эпирубицина и паклитаксела и 51,2% в группе 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфана, медиана времени до прогрессирования — 9,1 и 9,0 мес соответственно. В то же время токсичность комбинации гемцитабина, эпирубицина и паклитаксела оказалась выше токсичности комбинации 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфана [16].

С И С Т Е М Ы

4 2007

Комбинация гемцитабина с производными платины Сочетание гемцитабина с производными платины обосновано данными исследований in vitro, показавшими синергизм этих препаратов, и хорошо зарекомендовало себя при немелкоклеточном раке легкого. При МРМЖ комбинации гемцитабина с производными платины изучены в семи исследованиях II фазы, причем показана возможность достижения эффекта у 29—62% больных, ранее получавших антрациклины (табл. 5). Комбинация гемцитабина с винорельбином Комбинация гемцитабина и винорельбина при МРМЖ обладает противоопухолевой активностью порядка 54% в случае использования в качестве I линии терапии и 22—48% при использовании во II линии (табл. 6). Учитывая хорошую переносимость гемитабина и винорельбина пожилыми пациентами, было организовано исследование, в котором 16 пациенток старше 65 лет с МРМЖ получали гемцитабин (1200 мг/м2 в 1-й день) с винорельбином (35 мг/м2 в 1-й день) каждые 3 нед в качестве III линии химиотерапии [28]. Объективный эффект составил 25%, медиана времени до прогрессирования — 4 мес, медиана общей выживаемости — 7 мес. Нейтропения III—IV степени зарегистрирована у 37,5%. A. Bensalem и соавт. [29] провели рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации гемцитабина с паклитакселом и гемцитабина с винорельбином у 47 больных МРМЖ. Пациентки получали либо комбинацию гемцитабина (1250 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) с паклитакселом (175 мг/м2 в 1-й день), цикл — 28 дней, либо комбинацию гемцитабина (1250 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) с винорельбином (25 мг/м2 в 1-й, 8-й дни), цикл — 21 день. Все больные получали ранее терапию антрациклинами и/или капецитабином. Объективный эффект составил 50% в группе гемцитабина и паклитаксела и 47% в группе гемцитабина и винорельбина, медиана времени до прогрессирования — 3,3, 4,4 мес, медиана общей выживаемости — 7,5 и 11,7 мес соответственно. Частота нейтропении в группе гемцитабина и паклитаксела составила 23%, в группе гемцитабина и винорельбина — 17%. Негематологической токсичностью были тошнота и рвота II—III степени (у 27% пациентов в группе гемцитабина и паклитаксела и у 31% в группе гемцитабина и винорельбина). Авторы делают вывод о достаточной эффективности обеих комбинаций без существенной разницы в токсичности. Комбинация гемцитабина с капецитабином Многоцентровое исследование II фазы провели E. Ciruelos и соавт. [30] с целью изучить эффективность и безопасность комбинации гемцитабина с капецитабином (кселодой) у больных МРМЖ, ранее получавших антрациклины. 72 пациентки получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и капецитабин 1660 мг/м2/сут с 1-го по 14-й день. Объективный ответ составил 54%, медиана времени до прогрессирования — 11,2 мес. Ней-

Ж Е Н С К О Й Таблица 5.

4 2007

Ге м ц и т а б и н в к о м б и н а ц и и с п л а т и н о с о д е р ж а щ и м и п р е п а р а т а м и в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний) Дозы, мг/м2, и режим введения

Объективный ответ, %

Медиана времени до прогрессирования, мес

Токсичность III—IV степени, %

R. Nagourney и соавт. [17]

30/30; 1—5 линий предшествующей терапии

Гемцитабин 1000 в 1, 8, 15-й дни; цисплатин 30 в 1, 8, 15-й дни — 12 пациенток; гемцитабин 750 в 1-й, 8-й дни; цисплатин 30 в 1-й, 8-й дни — 18 пациенток. Цикл 4 нед

50 (ПР — 10, ЧР — 40)

5,9

Анемия — 6, тромбоцитопения — 31, нейтропения — 13, тошнота III степени — 4

S. Fcps и соавт. [18]

21/21; после I линии терапии антрациклинами

Гемцитабин 1250 в 1-й, 8-й дни; цисплатин 75 в 1-й день, каждые 3 нед

61,9 (ПР — 14,3, ЧР — 47,6)

Нет данных

Нейтропения III степени — 19

B. Xu и соавт. [19]

43/36; резистентность к антрациклинам

Гемцитабин 1200 в 1-й, 8-й дни; цисплатин 30 в 3—5-й дни, каждые 3 нед

44,4 (ПР — 5,5, ЧР — 38,9)

Нет данных

Тромбоцитопения — 35,8, нейтропения III степени — 10,2, тошнота и рвота — 30,8

P. Burch и соавт. [20]

58/21; II линия терапии

Гемцитабин 800 в 1, 8, 15-й дни; цисплатин 20 в 1, 8, 15-й дни, каждые 4 нед

7,1

Тромбоцитопения III степени — 24, IV степени — 38; нейтропения III степени — 38, IV степени — 43; тошнота и рвота — 31

G. Moura и соавт. [21]

74/74; предшествующее лечение антрациклинами и/или таксанами

Гемцитабин 700 в 1-й, 8-й дни; цисплатин 30 в 1-й, 8-й дни, каждые 3 нед

7,1

Лейкопения — 36,4, анемия — 25,6, стоматиты — 5,4

F. Nasr и соавт. [22]

25/25; II линия терапии

Гемцитабин 1000 в 1-й, 8-й дни; карбоплатин AUC5 в 1-й день, каждые 3 нед

Нет данных

Тромбоцитопения — 30, нейтропения — 50, фебрильная нейтропения — 20, анемия — 26,6

D. Laessing и соавт. [23]

39/39; предшествующее лечение антрациклинами и/или таксанами

Гемцитабин 1000 в 1-й, 8-й дни; карбоплатин AUC4 в 1-й день, каждые 3 нед

4,9

Лейкопения — 64,4, нейтропения — 51, тромбоцитопения — 49, анемия — 10

тропения III—IV степени отмечена у 56% больных, в том числе 1 эпизод фебрильной нейтропении. Негематологической токсичностью III—IV степени были астения у 14% больных, ладонно-подошвенный синдром у 10,5%, мукозиты у 5% и диарея у 3,5%. Обобщая представленные выше данные, можно заключить, что комбинации с включением гемцитабина являются достаточно эффективными и, что не менее важно, безопасными при МРМЖ у больных, ранее получавших терапию антрациклинами и/или таксанами, что делает их использование приемлемым вариантом лечения данной категории больных. Следует отметить, что результаты исследований, выполненных в рамках II фазы клинических испытаний с включением небольших групп больных, требуют подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях III фазы. В частности, такое исследование было выполнено для комбинации гемцитабина с паклитакселом, и была подтверждена практическая ценность данной комбинации.

С И С Т Е М Ы

Число включенных/ оцененных больных; характеристика

Автор

Фармакотерапия

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Особый интерес представляет изучение гемцитабина в комбинации с трастузумабом (герцептином) у Her-2/neu-положительных больных. Как известно, гиперэкспрессия этого белка ассоциирована с неблагоприятным течением РМЖ. Применение трастузумаба — гуманизированного моноклонального антитела к Her-2-рецептору — позволило несколько улучшить прогноз у данной категории больных [31, 32]. В то же время при совместном применении трастузумаба с антрациклинами отмечено усиление кардиотоксичности [33]. Поэтому изучение возможности совместного использования трастузумаба и препаратов, не обладающих кардиотоксичностью, но являющихся достаточно эффективными в лечении РМЖ, представляется перспективным. J. O’Shaughnessy и соавт. [34] провели исследование II фазы, посвященное изучению эффективности и безопасности комбинации гемцитабина и трастузумаба у 61 больной МРМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu (2+, 3+),

Ж Е Н С К О Й

Автор

С И С Т Е М Ы

4 2007

Ге м ц и т а б и н в к о м б и н а ц и и с в и н о р е л ь б и н о м в лечении МРМЖ (II фаза клинических испытаний) Число включенных/ оцененных больных; характеристика

K. Haider и соавт. [24]

60/60; I линия — 45 пациенток, II линия — 15 пациенток

C. Nicolaides и соавт. [25]

31/27; II линия химиотерапии

Дозы, мг/м2, и режим введения

Объективный Медиана времени ответ, до прогрес% сирования, мес

Гемцитабин 1000 в 1, I линия — 15, 21-й дни, винорельбин 40 56; в 1-й и 21-й дни каждые II линия — 4 нед вместе с Г-КСФ 40 Гемцитабин 1000 в 1-й, 8-й дни, винорельбин 30 в 1-й, 8-й дни; цикл 3 нед

Токсичность III—IV степени, %

I линия — 9,5; II линия — 7

Нейтропения III степени — 15, IV степени — 3; тошнота, рвота — 5

22 (ПР — 4, ЧР — 18)

3,5

Тромбоцитопения — 3, нейтропения — 48

R. Valenza и соавт. [26]

29/29; II линия; Гемцитабин 1000 в 1, предшествующее 8, 15-й дни; винорельбин 25 лечение антрациклинами в 1-й и 8-й дни и/или таксанами каждые 4 нед

48 (ПР — 10, ЧР — 38)

6,8

Тромбоцитопения — 10, лейкопения III степени — 48

G. Stathopoulos и соавт. [27]

51/50; предшествующее лечение антрациклинами и/или таксанами

Гемцитабин 1000 в 1-й, 15-й дни; винорельбин 25 в 1-й, 15-й дни; каждые 4 нед

54 (ПР — 8, ЧР — 46)

Нейтропения — 8

H. Botto и соавт. [28]

16/16; больные старше 65 лет; III линия химиотерапии

Гемцитабин 1200 в 1-й день, цисплатин 35 в 1-й день каждые 3 нед

Нейтропения — 37,5

ранее получавших химиотерапию. Гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м2 в 1-й, 8-й дни каждые 3 нед, трастузумаб — 4 мг/кг (начальная доза), затем 2 мг/кг еженедельно. Объективный ответ составил 38%, медиана времени до прогрессирования — 5,8 мес, медиана общей выживаемости — 14,7 мес. Нейтропения IV степени отмечена у нескольких больных, снижение фракции выброса левого желудочка, наблюдавшееся у четырех пациенток, не имело клинического значения. Сходные результаты получили C. Christodoulou и соавт. [35], использовавшие дозы гемцитабина 1000 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед. G. Fontzilas и соавт. [36] изучили комбинацию гемцитабина (1000 мг/м2 каждые 2 нед) с паклитакселом (80 мг/м2 еженедельно) и трастузумабом (4 мг/кг, затем 2 мг/кг еженедельно) в качестве I линии лечения МРМЖ. В исследование были включены 32 больных. Общий ответ на лечение составил 52,5%, медиана времени до прогрессирования — 13,7 мес. Одна пациентка умерла от септического шока, нейтропения III степени была зарегистрирована у 12,5% больных, нейтропения IV степени — у 12,5%, анемия III степени — у 2 пациенток, тромбоцитопения III степени — у 3, тромбоцитопения IV степени — у 2 [36]. Полученные данные свидетельствуют об эффективности гемцитабина в комбинации с трастузумабом как в I, так и во II линии химиотерапии Her-2/neu-положительного МРМЖ. При этом основным видом токсичности была гематологическая токсичность. Случаев развития клинически значимой сердечной недостаточности не отмечено. Заключение Гемцитабин, обладающий выраженной противоопухолевой активностью при удовлетворительной пере-

носимости, за последние годы все более широко используется в терапии РМЖ. Разработанные комбинации гемцитабина с таксанами, производными платины, винорельбином, капецитабином более активны при МРМЖ, чем монохимиотерапия этим препаратом. При МРМЖ комбинации на основе гемцитабина, особенно сочетание гемцитабина с таксанами, показали выраженную противоопухолевую активность. В рандомизированном исследовании III фазы доказана эффективность комбинации гемцитабина с паклитакселом в качестве I линии химиотерапии, что особенно важно для больных, ранее получавших антрациклины адъювантно. На основании этого исследования комбинация гемцитабина с паклитакселом зарегистрирована в качестве нового стандарта I линии химиотерапии МРМЖ в США. Особое практическое значение имеет возможность успешного использования комбинаций на основе гемцитабина в качестве II и последующих линий химиотерапии при МРМЖ, превратившемся в наше время в хроническое заболевание, при котором показано длительное лечение со сменой терапевтических режимов и использованием хорошо переносимых препаратов для сохранения качества жизни больных. Отсутствие выраженной кардиотоксичности у гемцитабина повышает интерес к возможности его использования в адъювантной химиотерапии больным операбельным РМЖ, особенно с Her-2/neu-положительными опухолями, которым показано лечение потенциально кардиотоксичным трастузумабом. В настоящее время в рандомизированных исследованиях изучается возможность использования гемцитабина в адъювантной химиотерапии раннего РМЖ (два мультицентровых исследования, в одно из которых набор больных уже закончен).

Фармакотерапия

Таблица 6.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Фармакотерапия

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ferrazzi E., Stievano L. Gemcitabine: monochemotherapy of breast cancer. Ann Oncol 2006;17:169—72. 2. Smorenburg C.H., Bontenbal M., Seynaeve C. et al. Phase II study of weekly gemcitabine in patients with metastatic breast cancer relapsing or failing both an anthracycline and a taxane. Breast Cancer Res Treat 2001;66:83—7. 3. Feher O., Vodvarka P., Jassem J. et al. First-line gemcitabine versus epirubicin in postmenopausal women aged 60 or older with metastatic breast cancer: a multicenter, randomized, phase III study. Ann Oncol 2005;16:899—908. 4. Alexopoulos A., Tryfonopoulos D., Karamouzis M.V. et al. Evidence for in vivo synergism between docetaxel and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004;15:95—9. 5. Mavroudis D., Malamos N., Polyzos A. et al.; for the Breast Cancer Committee of the Hellenic Oncology Research Group (HORG). A multicenter phase II study of docetaxel plus gemcitabine biweekly administration as first-line treatment in patients with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:65 (abstr 259). 6. Fountzilas G., Nicolaides C., Bafaloukos D. et al. Docetaxel and gemcitabine in anthracycline-resistant advanced breast cancer: A Hellenic Cooperative Oncology Group Phase II study. Cancer Invest 2000;18:503—9. 7. Laufman L.R., Spiridonidis C.H., Pritchard J. et al. Monthly docetaxel and weekly gemcitabine in metastatic breast cancer: A phase II trial. Ann Oncol 2001;12:1259—64. 8. Murad A.M. Paclitaxel and gemcitabine as salvage treatment in metastatic breast cancer. Oncology (Huntingt) 2003;17:26—32. 9. Delfino C., Caccia G., Gonzales L.R. et al. Gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy for patients with advanced breast cancer. Oncology 2004;66:18—23. 10. Albain K.S., Nag S., Calderillo-Ruiz G. et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): first report of overall survival. J Clin Oncol 2004;22 (14 Suppl): July 15 Suppl:15. 11. Colomer R., Llombart-Cussac A., Lluch A. et al. Biweekly gemcitabine plus paclitaxel in advanced breast cancer: phase II trial and predictive value of HER2 exstracellular domain. Ann Oncol 2004;15(2):201—6. 12. Colomer R. What is the best schedule for administration of gemcitabine-taxane? Cancer Treat Rev 2005;31 (Suppl 4):S23—8. 13. Wirk B., Perez E. Role of gemcitabine in breast cancer management.

Semin Oncol 2006;33:6—14. 14. Boccia R., Vaughu L., Ziegler H. et al. Gemcitabine plus paclitaxel and gemcitabine plus docetaxel in first or second line metastatic breast cancer: a phase II randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:18s:(abstr 1046). 15. Conte P.F., Gennary A., Donati S. et al. Gemcitabine plus epirubicine plus taxol (GET) in advanced breast cancer: a phase II study. Breast Cancer Res Treat 2001;68(2):171—9. 16. Zielinski C., Beslija S., Mrsic-Krmpotic Z. et al. Gemcitabine, epirubicine, and paclitaxel versus flourouracil, epirubicine, and cyclophosphamide as first - line chemotherapy in metastatic breast cancer: a Central European Cooperative Oncology Group international, multicenter, prospective, randomized phase III trial. J Clin Oncol 2005;23(7):1401—8. 17. Nagourney R.A., Link J.S., Blitzer J.B. et al. Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:2245—9. 18. Fcps S., Alauddin Z., Rehman E. et al. Gemcitabine and cisplatin combination chemotherapy as second-line treatment in patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:53 (abstr 212). 19. Xu B., Li K., Liu D. Phase II trial of gemcitabine and cisplatin in anthracyclineresistant metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:53 (abstr 211). 20. Burch P.A., Mailliard J.A., Hillman D.W. et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin in patients with metastatic breast cancer: A North Central Cancer Treatment Group Trial. Am J Clin Oncol 2005;28:195—200. 21. Moura G.L., Pasquini R., Frare A. et al. Gemcitabine and cisplatin in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1084. 22. Nasr F.L., Chahine G.Y., Kattan J.G. et al. Gemcitabine plus carboplatin combination therapy as second-line treatment in patients with relapsed breast cancer. Clin Breast Cancer 2004;5:117—22. 23. Laessing D., Vehling-Kaiser U., Stemmler H.J. et al. Evaluation of gemcitabine plus carboplatin in pretreated, metastatic breast cancer patients: Final analysis of a phase II trial. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1074. 24. Haider K., Kornek G.V., Kwasny W. et al: Treatment of advanced breast cancer with gemcitabine and vinorelbine plus human granulocyte colonystimulating factor. Breast Cancer Res Treat 1999;55:203—11. 25. Nicolaides C., Dimopoulos M.A., Samantas E. et al. Gemcitabine and vinorelbine as second-line treatment in patients with metastatic breast cancer

progressing after first-line taxane-based chemotherapy: A phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 2000;11:873—5. 26. Valenza R., Leonardi V., Gebbia V. et al. Gemcitabine and vinorelbine in pretreated advanced breast cancer: A pilot study. Ann Oncol 2000;11:495—6. 27. Stathopoulos G.P., Rigatos S.K., Pergantas N. et al. Phase II trial of biweekly administration of vinorelbine and gemcitabine in pretreated advanced breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:37—41. 28. Botto H.G., Botto M.E. Gemcitabine and vinorelbine as thirdline therapy in elderly patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) pretreated with taxanes and anthracyclines. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1110. 29. Bensalem A., Bouzid K. Gemcitabine/paclitaxel compared to gemcitabine/vinorelbine in metastatic breast cancer: An interim analysis. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1097. 30. Ciruelos E.M., Baselga J., Cortes-Funes H. et al. Multicentric phase II trial of gemcitabine plus capecitabine combination in the treatment of previously anthracycline(An)-treated metastatic breast cancer (MBC): SOLTI 0301 study. J Clin Oncol 2007;25(18 Suppl):1051. 31. Jahanzeb M., Mortimer J., Yunus F. et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Oncologist 2002; 7(5):410—7. 32. Slamon D.J. 2001 Update on taxoter/platinum/herceptin combinations. Satellite meeting of the 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, USA. 33. Bangemann N., Burstein H., Harvey V. et al. Trastuzumab a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs 2002;62(1);209—43. 34. O’Shaughnessy J.A., Vukelja S., Marsland T. et al. Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy pretreated patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2004;5(2):142—7. 35. Christodoulou C., Fountzilas G., Razi E. et al. Gemcitabine and trastuzumab combination as salvage treatment in patients with HER 2-positive metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:42 (abstr 166). 36. Fontzilas G., Christodoulou C., Tsavaridis D. et al. Paclitaxel and gemcitabine as first-line chemotherapy, combined with trastuzumab in patients with advanced breast cancer: a phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG). Cancer Invest 2004;22(5):655—62.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Э К С Е М Е С ТА Н А П Р И РА К Е М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы Л.Г. Жукова ного контроля над болезнью удалось добиться у 24,3% паЭксеместан — представитель ингибиторов аромациенток при средней продолжительности эффекта у ответазы (ИА) III поколения. В отличие от анастрозола и летивших пациенток 58 нед [2]; а также отсутствие перекретрозола (нестероидные ИА) является необратимым стестной резистентности с нестероидными ИА: назначение роидным инактиватором ароматазы. Являясь по своему аромазина позволило добиться длительной стабилизации химическому строению аналогом андростендиона, конболезни у 43% больных, имевших прогрессирование при курентно и необратимо связывается с активным центприменении анастрозола или летрозола [3]. ром ароматазы, приводя к ее инактивации. Данный эфВ 2000 г. были опубликованы результаты трех сравфект также получил название «суицидальное ингибиронительных исследований по изучению эффективности вание». Эксеместан приводит к значимому снижению аромазина и мегестрола ацетата у больных РЭ+ раком концентрации циркулирующего эстрогена у больных молочной железы (РМЖ) в постменопаузе, прогрессиров постменопаузе, в то же время не оказывая влияния на вавших после терапии тамоксифеном [4]. При сопоставбиосинтез кортикостероидов и альдостерона в надполении непосредственной эффективности больные чечниках. Высокая избирательность действия подтверв группе аромазина имели несколько лучшие результаты, ждается данными о том, что даже в концентрации, в 600 однако статистически достоверных различий выявлено раз превышающей необходимую для инактивации ароне было (табл. 1). В то же время у аромазина оказался боматазы, аромазин не оказывает влияния на другие ферлее благоприятный профиль переносимости (табл. 2). менты, участвующие в синтезе эстрогенов. Данные отличительные особенности (отсутствие влияния на Таблица 1. Эффективность аромазина и мегестрола ацетата во II линии эндокринотерапии РМЖ синтез минералокортикоидов и кортикостероидов) позволяют безопасПоказатель Эксеместан Мегестрола ацетат но использовать препарат у пациенОбъективный ответ (ПР+ЧР), % 15,0 12,4 ток в постменопаузе, для которых значимыми проблемами становятся ПР, % 2,2 1,2 усиление костной резорбции и наруЧР, % 12,8 11,2 шение липидного обмена. Впервые данные об эффективСтабилизация более 6 мес, % 21,3 21,1 ности эксеместана в III линии эндоЭффективность при наличии 13,5 10,5 кринотерапии (прогрессирование висцеральных метастазов, % после тамоксифена и стандарта II Средняя длительность эффекта, нед 76,1 71,0 линии на то время — мегестрола ацетата) у больных в постменопаузе Медиана времени до прогрессирования, нед 20,3 16,6 с положительными рецепторами эсОтносительный риск 0,84 трогенов (РЭ) были представлены в работе S. Jones и соавт. [1] в 1999 г. Были проанализированы результаты Таблица 2. Частота (%) нежелательных явлений эндокринотерапии 91 больной. Адепри применении аромазина и мегестрола кватного контроля над болезнью — ацетата во II линии эндокринотерапии РМЖ полная ремиссия (ПР) + частичная Нежелательное явление Эксеместан Мегестрола ацетат ремиссия (ЧР) + стабилизация боПрибавка массы тела 7,6 17,1 лее 6 мес — удалось добиться у 30% больных, причем объективный ответ Приливы 12,6 5 (ПР + ЧР) был отмечен у 13% пациУтомляемость 7,5 10,3 енток, а средняя длительность эффекта составила 9 мес [1]. Повышенная потливость 4,5 7,5 В ряде небольших нерандомиЧастота исключения из исследования 1,7 5 зированных исследований были провследствие развития нежелательного явления демонстрированы эффективность Всего: 39,1 45,8 аромазина в качестве III и даже IV линии эндокринотерапии: адекват-

Фармакотерапия

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

В этом рандомизированном двойном слепом исследовании было показано, что больные, получавшие анастрозол, имели лучшие безрецидивную выживаемость, время до развития местного рецидива и меньший риск развития рака второй молочной железы. Аналогичные результаты в отношении другого нестероидного ИА летрозола были получены и в исследовании FEMTA. В сентябре 2002 г. FDA одобрило применение анастрозола в качестве адъювантного лечения у больных в постменопаузе с РЭ+ опухолями. Однако следует указать, что по-прежнему, согласно рекомендациям FDA, абсолютным показанием к назначению анастрозола в качестве адъювантного лечения является наличие противопоказаний к назначению тамоксифена. В большом количестве исследований было показано, что ИА III поколения сохраняют свою эффективность у больных в постменопаузе с РЭ+ опухолями даже при прогрессировании на фоне применения тамоксифена, а также имеют лучшую, по сравнению с тамоксифеном, непосредственную эффективность и большее время до прогрессирования при их применении в качестве I линии эндокринотерапии [7—10]. Полученные данные привели к поиску новых стратегий адъювантного лечения раннего РМЖ: последовательного применения антиэстрогена и ИА. Теоретическими предпосылками, позволяющими ожидать улучшения результатов лечения при последовательной смене гормонотерапии с тамоксифена на ИА, являются: — понимание некоторых путей развития резистентности к тамоксифену; — отсутствие перекрестной резистентности между тамоксифеном и ИА, доказанное доклиническими и клиническими исследованиями (эффективность ИА у пациентов с метастатическим РМЖ при прогрессировании на фоне терапии тамоксифеном); — сохранение достаточно высокого риска рецидивирования болезни во время 5-летнего срока адъювантного применения тамоксифена (было показано в последнем метаанализе, проведенном EBCTCG [11]); — формирование резистентности к тамоксифену у значительного числа больных уже через 12—18 мес (продемонстрировано при лечении Таблица 3. Сравнительная эффективность эксеместана диссеминированного РМЖ). и тамоксифена в I линии эндокринотерапии Одной из таких стратегий явдиссеминированного РМЖ ляется назначение ИА в качестве Показатель Эксеместан Тамоксифен так называемого дополнительноОбъективный ответ (ПР+ЧР), % 44,2 29,2 го/продленного адъювантного лечения ранних форм РМЖ. ПР, % 7,4 2,6 Предположение о преимущеЧР, % 36,8 26,6 ствах продолженной адъювантной терапии было подтверждено в исЭффективность при наличии 34 23 следовании МА17 [12]. 5187 пацивисцеральных метастазов, % енток в постменопаузе, которые Эффективность при наличии костных метастазов, % 42 11 к моменту включения в исследование получали в адъювантном режиМедиана времени до прогрессирования, мес 10,9* 6,7 ме тамоксифен в течение 4,5—6 лет, Примечание. * Различия статистически достоверны. были рандомизированы на получе-

В дальнейшем был проведен ряд рандомизированных исследований по сравнению эффективности аромазина и тамоксифена в качестве I линии терапии диссеминированного РМЖ. Так, на ASCO 2004 г. были доложены результаты исследования EORTC (III фаза), включившего 382 пациентки с положительными РЭ и/или рецепторами прогестерона [5]. В исследование также включались больные с неизвестным рецепторным статусом, но при обязательном условии длительного безрецидивного промежутка. В этом исследовании были продемонстрированы достоверно лучшая непосредственная эффективность аромазина в отношении больных, имеющих висцеральные метастазы (34 против 23%) и костные метастазы (42 против 11%), а также статистически достоверное увеличение времени до прогрессирования (р=0,04) (табл. 3). Несмотря на полученные данные об эффективности эксеместана в I линии эндокринотерапии метастатического РМЖ, до настоящего времени его применение в I линии эндокринотерапии гормоночувствительного диссеминированного РМЖ не считается стандартным. В настоящее время в Европе и США продолжаются исследования эксеместана также и в неоадъювантном режиме. В ряде исследований был продемонстрирован удовлетворительный противоопухолевый эффект, время до наступления которого было несколько меньше по сравнению с таковым при лечении тамоксифеном. Значение адъювантного лечения у больных ранними формами РМЖ нельзя переоценить. Именно у этой группы больных от правильности и адекватности проведения профилактического лечения зависит не только безрецидивная, но и общая выживаемость. Длительное время «золотым» стандартом адъювантной эндокринотерапии у больных с РЭ+ опухолями считался тамоксифен. Его применение в течение пяти лет после радикального хирургического лечения позволило добиться снижения относительного риска рецидива на 41% и смертности от РМЖ на 34%. Если применить эти данные в отношении смертности больных от РМЖ в течение 15 лет, абсолютное снижение риска составило 9,2% [6]. Значение ИА при адъювантном применении впервые было продемонстрировано в исследовании АТАС.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

лятивные» побочные эффекты данных групп препарание в течение последующих 5 лет летрозола или плацетов различаются. Таким образом, последовательное набо. Несмотря на то что в группе летрозола несколько чазначение препаратов с разным механизмом действия ще отмечались такие нежелательные явления как припотенциально позволило бы добиться сопоставимой ливы, артралгии и миалгии (что в общем-то приводило и даже большей эффективности адъювантного лечения к снижению качества жизни пациенток), после первого при снижении риска развития побочных эффектов, хапромежуточного анализа (при медиане наблюдения 30 рактерных для длительного приема тамоксифена (троммес), продемонстрировавшего значимое улучшение безбоэмболические осложнения, рак эндометрия) и ИА рецидивной выживаемости, исследование было прекра(нарушение структуры костной ткани — остеопороз). щено. 4-летняя безрецидивная выживаемость в группе В 2007 г. опубликованы результаты рандомизиролетрозола составила 93% по сравнению с 87% в группе ванного контролируемого исследования III фазы (IES), тамоксифена (р=0,000077). Было продемонстрировано целью которого являлось сравнение эффективности снижение относительного риска прогрессирования боадъювантного назначения тамоксифена в течение пяти лезни среди больных, получивших летрозол, на 42%, лет и назначения эксеместана после 2—3 лет приема тапричем относительный риск развития отдаленных метамоксифена. В исследование включались женщины в постазов снижался на 40%. Общая выживаемость между стменопаузе с опухолями РЭ+ или с неизвестным регруппами существенно не различалась, однако среди цепторным статусом, получившее адекватное локальное N+ пациентов было показано статистически достовери адъювантное системное лечение (тамоксифен и химиное улучшение и общей выживаемости (р=0,04; табл. 4). отерапия, по показаниям). Женщины, не имевшие проДругим направлением стратегии последовательного грессирования после 2—3 лет адъювантного применеприменения тамоксифена и ИА явилось назначение посния тамоксифена, были рандомизированы на продолледних уже после 2—3 лет приема тамоксифена. В 2001 г. жение приема тамоксифена по 20—30 мг/сут (n=2372) F. Boccardo и соавт. [13] опубликовали результаты рандои переключение на терапию эксеместаном по 25 мг/сут мизированного исследования, в котором было продемон(n=2352) до суммарной длительности адъювантной энстрировано увеличение общей выживаемости (р=0,007) докринотерапии 5 лет. Данное исследование является в группе пациентов, которые после двух лет приема тамоодним из самых крупных в области адъювантной эндоксифена в течение трех лет принимали аминоглютетемид кринотерапии и включает 4740 пациенток [14]. (по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена). К моменту публикации окончательных данных исНесмотря на улучшение выживаемости, применеследования медиана наблюдения за больными составила ние аминоглютетемида сопровождается рядом значи55,7 мес (0—89,7 мес). Более 95% пациенток к моменту мых побочных эффектов, связанных с отсутствием селефинального анализ имели период наблюдения не менее ктивности данного препарата. Кроме подавления функтрех лет после окончания лечения. Подавляющее больции ароматазы (целевого эффекта препарата) отмечаетшинство больных были позитивны по РЭ, неизвестный ся и воздействие на ферменты, ответственные за синтез рецепторный статус имелся лишь у 381 пациентки. На модругих гормонов коры надпочечников. В связи с этим мент окончательного анализа было зарегистрировано 809 аминоглютетемид в настоящее время практически вынегативных событий для расчета безрецидивной выживаетеснен из широкой клинической практики новыми семости: 354 в группе последовательной терапии тамоксифелективными ИА, применение которых в адъювантном ном и эксеместаном и 455 событий в группе, рандомизирежиме потенциально позволило бы добиться увеличерованной на получение тамоксифена в течение 5 лет. Тания выживаемости без характерных для аминоглютетеким образом, при анализе всех пациенток, включенных мида тяжелых нежелательных явлений. Учитывая, что в исследование, было продемонстрировано, что прием экпрепарат применяется в адъювантном режиме, т.е. «просеместана позволил снизить относительный риск развифилактически» и на протяжении длительного периода времени, возможность избежать поТаблица 4. Результаты (число событий) адъювантного бочных явлений и, соответственно, применения летрозола против плацебо после 5 лет сохранить удовлетворительное каадъювантной эндокринотерапии тамоксифеном чество жизни пациенток является Событие Летрозол (n=2575) Плацебо (n=2582) принципиальной. Это послужило поводом для проведения исследоваРецидив болезни 61 106 ния, схожего с дизайном исследоваМестный рецидив ния F. Boccardo и соавт., в котором в оперированной молочной железе 6 19 вместо аминоглютетемида испольТолько регионарные лимфоузлы 2 7 зовался селективный стероидный ингибитор ароматазы — аромазин. Отдаленные метастазы 47 76 Дополнительным обосноваРак во второй молочной железе 14 26 нием последовательного использования тамоксифена и ИА явилось Всего 75 132 и то, что наиболее значимые «куму-

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Пациентки без рецедива РМЖ, %

тия негативного события (рецидив, Таблица 5. Результаты адъювантного применения эксеместана после 2-3 лет применения тамоксифена против рак контралатеральной молочной же5-летней адъювантной терапии тамоксифеном лезы, смерть от неизвестных причин) (все включенные в исследование пациенты) на 24% (относительный риск — ОР — Показатель ОР (95% ДИ) р 0,76; р=0,0001) и (при сроках наблюдения за больными 5 и более лет) абВыживаемость без РМЖ 0,76 (0,65—0,89) 0,0004 солютно увеличить безрецидивную Время до развития отдаленных метастазов 0,83 (0,71—0,99) 0,03 выживаемость на 3,4%. Важно отметить, что ОР рециВремя до развития рака 0,57 (0,33—0,98) 0,04 дива стал изменяться в пользу добав контралатеральной молочной железе вления эксеместана уже в период проведения адъювантной терапии эксеместан, имели статистически значимо меньшую часи сохранялся после ее завершения. При разделении по тоту тромбоэмболических осложнений по сравнению периодам лечения было выявлено, что во время провес больными, продолжавшими принимать тамоксифен дения адъювантной терапии ОР рецидива составил 0,65 (р=0,004). При анализе других побочных эффектов было в пользу переключения на эксеместан с последующим выявлено, что у пациенток, получавших эксеместан, чаизменением до 0,86 после окончания лечения. ще наблюдались костно-мышечные боли и артралгии, Потенциальные прогностические факторы, такие а у пациенток, получавших тамоксифен, — судороги как поражение лимфоузлов, наличие рецепторов прогев икроножных мышцах. Все вышеперечисленные эффекстерона, возраст, проведение адъювантной химиотераты отмечались только во время адъювантной терапии. пии, значимо не изменяли выигрыш от переключения Переломы отмечены у 277 больных, включенных в исслена терапию эксеместаном при анализе по подгруппам. дование. Частота переломов бедренных костей, позвонПереключение на терапию эксеместаном позвоков и костей запястья была крайне низкой в данном ислило улучшить и такие показатели как выживаемость следовании; переломы других локализаций чаще наблюбез РМЖ, время до появления отдаленных метастазов дались у пациенток, получавших эксеместан. и время до развития рака в контралатеральной молочВ то же время отмечено, что у больных, перешедших ной железе (табл. 5; см. рисунок). на терапию эксеместаном, реже отмечались серьезные гиПри медиане наблюдения 5 лет около 10% (483) панекологические нежелательные явления (маточные кровоциенток, включенных в исследование, умерли. Среди течения и потребность в хирургическом вмешательстве) умерших пациенток 222 больные получали терапию ранкак в период адъювантной терапии, так и после ее завершенего переключения с тамоксифена на эксеместан и 261 ния (р=0,0002). Также в группе, получавшей тамоксифен продолжала терапию тамоксифеном. Из 483 смертей 317 на протяжении пяти лет, чаще отмечалось развитие гипербыли обусловлены прогрессированием РМЖ (151 в групплазии, полипов эндометрия (р<0,0001). Частота развития пе эксеместана и 166 в группе тамоксифена), кроме того, рака эндометрия не различалась между группами, что, воз23 пациентки (8 в группе экземестана, 15 — тамоксифеможно, обусловлено тщательным наблюдением за больнына) умерли от неизвестных причин, расцененных как веми и ранним проведением необходимых превентивных мароятно связанные с прогрессированием РМЖ. нипуляций. Также в группе эксеместана достоверно меньНесмотря на то что в группе пациенток, получавше была частота развития рака других локализаций. ших эксеместан, было отмечено меньшее число смертей, связанных с прогрессированием РМЖ, различия в общей выжи100 Э=354 события ваемости не достигли статистиче90 ской значимости. 80 Частота смертей от сердечноТ=455 событий 70 Эксеместан (Э) сосудистых осложнений и заболева60 ний была крайне невелика в обеих Тамоксифен (Т) анализируемых группах. Относи50 тельный риск смерти от любых при40 ОР 0,76 (95% ДИ 0,66—0,88) чин был несколько ниже в группе Log-rank-тест p=0,0001 30 эксеместана (Hr 0,85), однако разРазличие в выживаемости без РМЖ 20 на срок 2,5 года (Э—Т) = 3,3% (95% ДИ 1,6—4,9) личия не достигли статистической 10 достоверности (p=0,08). 0 Несмотря на то что частота не0 1 2 3 4 5 желательных явлений всех степеней Срок наблюдения, годы выраженности и III—IV степени выраженности была сопоставима в обеБезрецидивная выживаемость всех больных, их группах, пациенты, получавшие включенных в исследование (кривые Каплана — Майера)

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Фармакотерапия

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Обновленные данные исследования IES подтверждают целесообразность переключения на терапию эксеместаном после 2—3 лет приема тамоксифена в адъювантном режиме до суммарной длительности терапии 5 лет. В настоящий момент считается доказанным, что адъювантная терапия позволяет значимо снизить относительный риск смертности от заболевания, хотя абсолютное снижение риска невелико (5—10% в отношении 15-летнего периода наблюдения). В то же время это не помешало ранее принять тамоксифен в качестве стандарта адъювантной гормонотерапии у пациенток с ранним РМЖ. По данным приведенного исследования мы наблюдаем картину, аналогичную предшествующему принятию тамоксифена в качестве стандарта адъювантного лечения. Как и при сравнении адъювантной терапии тамоксифеном с отсутствием адъювантного лечения, добавление эксеместана по сравнению с продолжением приема тамоксифена приводит к статистически значимому снижению риска возврата заболевания, которое сохраняется на протяжении длительного времени. Кроме того, по ряду клинически значимых побочных явлений стратегия, предложенная в исследовании, оказывается более выгодной. Несмотря на малый для раннего РМЖ период наблюдения, уже на этих сроках отмечается тенденция к уменьшению риска смерти от заболевания (начиная с 1—2 лет после рандомизации и сохраняющаяся в последующем). Таким образом, гипотеза, что раннее улучшение безрецидивной выживаемости в конечном итоге приведет к увеличению и общей выживаемости, верна. Как и в ранних исследованиях с тамоксифеном, остававшимся стандартом адъювантной эндокриноте-

С И С Т Е М Ы

4 2007

рапии на протяжении десятилетий, для окончательных выводов о значимости переключения на эксеместан после 2—3 лет приема тамоксифена понадобится более длительный период наблюдения. Тем не менее уже имеющиеся к настоящему моменту данные позволили наиболее авторитетным международным организациям США и Европы принять предложенную в исследовании IES стратегию лечения раннего РМЖ — переключение на эксеместан после 2—3 лет приема тамоксифена до 5 лет суммарной длительности адъювантной эндокринотерапии — как один из стандартов адъювантной эндокринотерапии при раннем РМЖ. Зарегистрированы следующие показания к клиническому применению Аромазина: 1. Терапия метастатического РМЖ при прогрессировании на фоне тамоксифена. 2. Адъювантная терапия пациенток в постменопаузе с доказанным положительным уровнем РЭ и/или прогестерона после 2—3 лет адъювантного применения тамоксифена до достижения суммарного срока адъювантной эндокринотерапии 5 лет. Другие возможные области применения Аромазина (исследования продолжаются): — первая линия эндокринотерапии гормоноположительного диссеминированного РМЖ; — II—III линия эндокринотерапии при прогрессировании после тамоксифена ± нестероидные ИА или прогестины; — неоадъювантая эндокринотерапия пациенток в постменопаузе с доказанным положительным уровнем РЭ и/или прогестерона.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jones S., Vogel C., Arkhipov A.et al. Multicenter, phase II trial of Exemestane as third-line hormonal therapy of postmenopausal women with metastatic breast cancer. Aromasin Study Group. J Clin Oncol 1999;17:3418—25. 2. Lonning P.E., Bajetta E., Murray R. et al. Activity of exemestane in breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000;18(11):2234—44. 3. Carlini P. et al. Exemestane is an effective 3rd line hormonal therapy for postmenopausal metastatic breast cencer patients pretreated with 3rd generation non steroidal aromatase inhibitors. Ann Oncol 13 (Suppl 5);48:abstr 171P. 4. Kaufmann M., Bajetta E., Dirix L.Y. et al. Exemestane is superior to megestrol acetate following tamoxifen failure in postmenopausal woman with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol 2000;18(7):1399—411. 5. Paridaens R., Dirix L., Lohrisch C. et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metasta-

tic breast cancer. Ann Oncol 2003;14(9):1391—8. 6. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Eff ects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687— 717. 7. Bonneterre J., Buzdar A., Nabholtz J.A. et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as fi rst-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001;92:2247—58. 8. Milla-Santos A., Milla L., Portella J. et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal patients with hormone-dependent advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2003;26:317—22. 9. Mourisden H., Gershanovich M., Sun Y. et al. Superior effi cacy of letrozole versus tamoxifen as fi rst-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the international letrozole breast cancer group. J Clin Oncol 2001;19:2596—606. 10. ATAC Trialists' Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5

years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60—2. 11. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687—717. 12. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1793— 802. 13. Boccardo F., Rubagotti A., Amoroso D. et al. Italian Breast Cancer Cooperative Group. Sequential tamoxifen and aminoglutethimide versus tamoxifen alone in the adjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients: results of an Italian cooperative study. J Clin Oncol 2001;19(22):4209—15. 14. Coombes R.C., Kilburn L.S., Snowdon C.F. et al.; on behalf of the Intergroup Exemestane Study. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:559—70.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

ДИАГ НОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И ФАКТОРЫ ПРОГ НОЗА Э Ф Ф Е К Т И В Н О С Т И Н Е О А Д Ъ Ю В А Н Т Н О Й Х И М И О Т Е РА П И И М Е С Т Н О - РА С П Р О С Т РА Н Е Н Н О Г О РА К А Ш Е Й К И М АТ К И ( I I b — I I I b С ТА Д И И ) Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, О.И. Алешикова, Н.Ю. Добровольская, Н.Л. Чазова ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи, Москва

As of now, cancer of the cervix uteri (CCU) remains to be the commonest tumor of female genitals. The purpose of the study was to develop optimal and effective diagnostic criteria for evaluation of the efficiency of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced CCU (Stages IIb-IIIb). The study was based on the results of a follow-up of 58 patients with locally advanced CCU (Stages IIb—IIIb) treated at the Russian Radiology Research Center, Agency for High-Technology Health Care, in 2003—2006. Their mean age was 48.5±1.9 years. Neoadjuvant chemotherapy permitted tumor resectability in 89.7% of the patients and surgical treatment efficiency in 73.1%. At the same time drug pathomorphism was established in Stages III-IV tumors in 30.8% of cases and in the lymph nodes in 46.2%, which suggests the positive impact of chemotherapy on both a primary tumor and regional metastases. The study of molecular biological markers makes it possible to predict the efficiency of the therapy. Cyclooxygenase-2, PTEN, p53, and p16 are of the greatest informative value.

Введение В настоящее время рак шейки матки (РШМ) в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Ежегодно в мире впервые выявляются около 400 000 больных, из которых почти половина умирают в течение первого года в связи с поздней диагностикой и высоким удельным весом (более 48%) опухолей с неблагоприятным прогнозом — IIb—IV стадии [1]. Крайне неблагоприятная тенденция с высокой частотой запущенных стадий прослеживается в возрастной группе 25—49 лет, где РШМ занимает 2-е место (после рака молочной железы) [2—6]. Многие авторы отмечают неблагоприятное клиническое течение РШМ у пациенток в возрасте до 30 лет [7—9]. В России РШМ в 38,9% случаев диагностируется в III—IV стадии (28,8 и 10,1% соответственно) [10]. Данный показатель является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Лучевая терапия (ЛТ) является основным методом лечения РШМ при местно-распространенном процессе (IIb—IIIb). При этом 5-летняя выживаемость при IIb стадии составляет 63,1%, при IIIа — 44,5%, при IIIb — 31,5% [11—13]. По данным FIGO (2004), 5-летняя выживаемость при II стадии составляет 57,0%, III — 31,0%, IV — 7,8%. Несмотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедре-

ния различных вариантов фракционирования доз, применения радиомодификаторов результаты практически мало изменились. С 1980-х годов началось использование лекарственной терапии в лечении РШМ. Мнение о низкой чувствительности РШМ к химиотерапии постепенно сменялось более оптимистичными представлениями [14], особенно когда в арсенале лекарственных препаратов появились таксаны и производные платины. По мнению ряда исследователей, использование неоадъювантной химиотерапии (НХТ) при местно-распространенном РШМ открывает перспективу использования хирургического метода как одного из ведущих компонентов комплексной терапии [11, 15—20], что дает шанс в этой группе пациентов повысить средние показатели общей и безрецидивной выживаемости. Использование неоадъювантной химиотерапии не увеличивает частоту и выраженность осложнений оперативного вмешательства [21]. Несмотря на то что целесообразность проведения лекарственной терапии в лечении местно-распространенного РШМ стала очевидной, ее роль до сих пор окончательно не определена. Не выработаны четкие критерии эффективности противоопухолевой терапии, а также показания для последующего хирургического этапа. Приступая к собственным разработкам, мы опирались на опыт, накопленный за последние 20 лет в лекарственной терапии мест-

Проблема

DIAGNOSTIC CRITERIA AND PREDICTORS OF THE EFFICIENCY OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED CANCER (STAGES IIb—IIIb) OF THE CERVIX UTERI L.A. Ashrafyan, I.B. Antonova, O.I. Aleshikova, N.Yu. Dobrovolskaya, N.L. Chazova Russian Radiology Research Center, Agency for High-Technology Health Care

Проблема

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

но-распространенного РШМ. Дальнейшее продвижение в этой проблеме мы связывали с возможностью получения объективных критериев эффективности этого вида терапии с использованием препаратов из группы таксанов и платины, а также определения критериев, по которым возможно включение хирургического метода в общий объем лечебных воздействий. Данная идея сформировалась на основе многочисленных наблюдений при использовании сочетания препаратов платины и таксанов до ЛТ. Во многих случаях при этом возникали реальные условия для выполнения радикальной операции. Эти наблюдения и послужили основанием для формирования идеи многокомпонентной терапии местнораспространенного РШМ, включающего НХТ, вариант расширенной радикальной операции и ЛТ. В столь масштабной научной проблеме, естественно, существуют этапы получения объективных доказательств. На первом этапе мы посчитали наиболее важным получить объективные критерии эффективности НХТ и определить четкие показания, при которых возможно выполнение условно радикального хирургического вмешательства. Материалы и методы В основу нашей работы положены результаты наблюдения за 58 пациентками с местно-распространенным РШМ (IIb—IIIb стадии), получивших лечение в ФГУ РНЦРР федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи в 2003—2006 гг. Средний возраст больных составил 48,5±1,9 года. Распределение по стадиям РШМ было следующим: IIb (Т2bN0M0) — 18 (31,0%), IIIa (Т3aN0M0) — 2 (3,5%); IIIb — 38 (65,5%). По системе TNM IIIb стадия распределялась следующим образом: T2bN1M0 — 18 (31,0%), T3aN1M0 — 2 (3,5%), T3bN0M0 — 10 (17,2 %) и T3bN1M0 — 8 (13,8%). У всех пациенток клинический диагноз РШМ имел морфологическое подтверждение (Гистологическая классификация опухолей женского поло67,5

70 60

49,6

см3

50 40

34,8 31,5

39,3 29,1

30 20 10 0 II стадия

III стадия

До лечения После одного курса ПХТ После двух курсов ПХТ Рис. 1. Динамика изменения объема шейки матки на фоне НХТ при II и III (FIGO) стадиях (p<0,05)

С И С Т Е М Ы

4 2007

вого тракта ВОЗ, 1993): плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий — у 50 (86,2%) пациенток, из них низкодифференцированный из мелких клеток — у 4 (6,9%), железисто-плоскоклеточный — у 2 (3,5 %), аденокарцинома — у 6 (10,3%). Всем пациенткам на I этапе комплексного лечения проводилась НХТ по схеме паклитаксел 135 мг/м2, цисплатин 75мг/м2 или карбоплатин AUC 5. В последующем 52 (89,7%) пациенткам проведены хирургическое лечение в объеме гистерэктомии III типа (модификация Вертгейма — Мейгса) и сочетанная ЛТ. 6 (10,3%) пациенткам в связи с неэффективностью I этапа и отсутствием условий для хирургического этапа лечения в последующем проведена сочетанная ЛТ до индивидуально запланированных доз. До начала лечения всем пациенткам проводилось комплексное клиническое обследование, включавшее изучение общего и специального анамнеза, жалоб, бимануальный и ректовагиальный осмотр, морфологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала или пересмотр стеклопрепаратов и блоков, диагностику на вирусные и бактериальные инфекции из влагалища и шейки матки (ПЦР), сонографию органов малого таза, брюшной полости, почек, подвздошных, парааортальных, паховых лимфоузлов, МРТ/КТ органов малого таза с контрастированием, цистоскопию, ирриго- или колоноскопию, экскреторную урографию, анализ крови на онкомаркер SCC. Общее состояние пациенток оценивалось по шкале ECOG — ВОЗ. После I курса для оценки эффективности лекарственной терапии проводили сонографию органов малого таза, брюшной полости, исследование сыворотки крови на онкомаркер SCC. После двух курсов дополнительно к вышеописанному выполняли МРТ органов малого таза. Иммуногистохимическое исследование для определения молекулярно-биологических маркеров проводили до лечения и после проведения хирургического этапа. Ультразвуковое исследование проводили на ультразвуковом сканере Voluson-730 (Kretztechnik). Для изучения эхоструктурных особенностей шейки матки использовали традиционный В-режим, методики трехмерной эхографии, цветового (ЦДК), энергетического допплеровского картирования (ЭДК) и спектральной допплерографии. Также использовалась трехмерная ультразвуковая ангиография. МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе Oupen Proviev 0,5Т с применением контрастного препарата (магневист 20—40,0 мл внутривенно). Уровень онкомаркера SCC определяли с использованием иммуноферментного метода на базе Лаборатории прогноза эффективности консерва-

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

с помощью критериев Фридмена и Вилкоксона. тивной терапии опухолей Московского научноСтатистически значимыми считались различия при исследовательского онкологического института p<0,05 (95% уровень значимости) и p<0,01 (99% уроим. П.А. Герцена. Для определения онкопротеина Е7 использовень значимости). Связь между изучаемыми показавали метод двухстадийного иммуноферментного телями оценивали по результатам корреляционного анализа, разработанный на базе Всероссийского анализа с вычислением коэффициента корреляции научного центра молекулярных методов диагноПирсона (r) или Спирмена (R) и последующим устастики и лечения. новлением его значимости по критерию t. Степень лекарственного патоморфоза (ЛП) Результаты и обсуждение опухоли оценивали в соответствии с критериями Основные критерии оценки формировались патоморфоза опухоли, описанными Е.Ф. Лушнипо следующим направлениям: сонография, МРТ, ковым (1977). молекулярно-биологические исследования (SCC, Иммуногистохимическому исследованию онкобелок Е7), патоморфологическая и иммуноподвергали материал парафиновых блоков с исгистохимическая оценка. пользованием пероксидазного метода с антителами Сонография. Оценка результатов лечения, пок онкобелку р53 (Clone: DО-7; Dako, Дания), к циклученных в В-режиме, выявила следующие заколооксигеназе-2 — ЦОГ-2 (Clone: CX-294; Dako, Даномерности: размеры шейки матки колебались от ния), к PTEN (NE 128 EW; Novocastra, Великобри10,3 до 149,4 см3, в среднем 61,9±4,4 см3. Первичный объем опухоли при IIb стадии составил тания). Использовали проявочную систему EnVision 49,6±5,9 см3, при IIIа—b 67,5±5,7 см3. + Dusllink System (Dako, Дания), набор для опредеДинамика изменения объема шейки матки на ления иммуногистохимической экспрессии онкобелка CINtecкTN р16INK 4a Histology kit (Dako, Дания). фоне НХТ при II и III (FIGO) стадиях представлеВо всех случаях в качестве хромогена применяли дина на рис. 1, 2. аминобензидин (ДАБ). Стеклопрепараты доокраНаибольше снижение объема шейки матки шивали раствором гематоксилина. имело место после I курса как при II стадии (с 49,6 Выраженность побочных реакций химиотерадо 34,8 см3), так и при III стадии (с 67,5 до 39,3 см3), пии, степень анемии, болевого синдрома оценивапричем при III стадии изменения объема шейки ли по шкале токсичности (CTC-NCIC), общее соматки более ощутимы (на 28,2 см3), чем при II стастояние пациенток — по шкале ECOG —ВОЗ. дии ( на 14,8 см3). Наибольшее снижение объема Статистическая обработка данных выполнена шейки матки в процентном отношении происхос помощью электронных таблиц Microsoft Excel дило после I курса — на 30,2% при II стадии и на и пакета прикладных программ Statistica for Windows 38,9% при III стадии (табл. 1). В целом после двух v.6.0 (StatSoft Inc., США). При этом соблюдались обкурсов НХТ удается уменьшить объем первичной щие рекомендации для медицинских исследований. опухоли на 41,7% (II стадия) и 52,5% (III стадия), Определяли среднее арифметическое (М), среднечто свидетельствует о достаточно высокой чувствиквадратическое отклонение (δ), ошибку среднего тельности опухоли к данному виду терапии. (m), медиану (Ме), 95% довериТаблица 1. Динамика объема шейки матки (в %) тельный интервал, для качественна фоне НХТ в зависимости от стадии заболевания ных данных — частоты (%). С целью определения значимости разСтадия После I курса После II курса После двух курсов личий применяли t-критерий IIb (FIGO) 30,2±4,9 19,5±5,2 41,7±7,1 Стьюдента (t), критерий χ2. Количественные данные, изменяющиIIIа—b (FIGO) 38,9±3,8 19,2±3,8 52,5±3,7 еся в динамике, анализировали

Проблема

Рис. 2. РШМ IIb стадии: а — до начала НХТ; б — после I курса НХТ; в — после двух курсов НХТ. Эхограммы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Проблема

Рис. 3. РШМ IIb (T2bN0М0): а — до лечения; б — после I курса НХТ; в — после двух курсов НХТ. Эхограммы (режим ЭДК)

Отмечено снижение МСС в восходящей и нисходящей маточных артериях после двух курсов НХТ (p<0,05). В сосудах шейки матки снижение МСС отмечено лишь после I курса НХТ (p<0,05). Достоверным является увеличение IR в восходящей маточной артерии и в шейке матки после двух курсов НХТ (p<0,05). Изменения IR, отмеченные в нисходящей маточной артерии, недостоверны (p<0,06). Таким образом, оценка гемодинамических показателей кровотока в ходе сонографии является достоверным и эффективным критерием оценки эффективности НХТ РШМ. МРТ. В нашем исследовании 34 пациенткам проведена МРТ органов малого таза. При первичном стадировании, по данным МРТ, переход на тело матки установлен у 18 из 20 пациенток с маточной формой рака. У остальных двух больных по данным гистологического исследования распространение на тело матки было поверхностным, что в некоторой степени объясняет причину ложноотрицательной диагностики. У всех пациентов шейка матки имела неправильную форму, с нечеткими неровными контурами, с неоднородно повышенным сигналом за счет опухолевой инфильтрации шейки матки, с нарушением кольца цервикальной стромы. На фоне проводимой НХТ в 54,5% наблюдений отмечена выраженная положительная динамика в виде уменьшения объема шейки матки, соответствующая клинической картине и данТаблица 2. Ге м о д и н а м и ч е с к и е п о к а з а т е л и у б о л ь н ы х ным УЗИ (рис. 4). с местно-распространенным РШМ на фоне НХТ В 18,2% наблюдений устаДо начала После После двух Локализация сосудов новлена незначительная пололечения I курса НХТ курсов НХТ жительная динамика. В остальВосходящая маточная артерия ных наблюдениях (27,3%), МСС, см/с 50,0±2,2 48,6±3,1 43,9±2,5 по данным МРТ, отсутствовали IR 0,82±0,01 0,83±0,02 0,87±0,03 какие-либо признаки эффекНисходящая маточная артерия тивности НХТ. Эти данные досМСС, см/с 47,5±2,5 43,3±2,2 40,4±1,6 таточно четко коррелируют с реIR 0,79±0,01 0,76±0,01 0,80±0,02 зультатами оценки гистологичеШейка матки ского патоморфоза. Иными слоМСС, см/с 16,7±1,0 12,1±0,7 15,5±0,8 вами, МРТ является достаточно IR 0,56±0,02 0,63±0,03 0,64±0,02 информативным методом оценПримечание. МСС — максимальная систолическая скорость, IR — индекс резики эффективности НХТ местностентности. распространенного РШМ.

Для изучения характера и степени васкуляризации использовались режимы ЦДК, ЭДК. Маточные сосуды и их ветви визуализировались в 100% наблюдений, при этом располагались в типичных анатомических зонах. Внутриопухолевый кровоток визуализировался во всех наблюдениях и характеризовался наличием большого количества цветовых локусов с различной интенсивностью окраски, хаотично расположенных как в центре, так и по периферии опухоли. При этом определялся гиперваскулярный тип кровотока. При анализе трехмерных ангиограмм до начала проведения НХТ у всех пациенток был выявлен дезорганизованный тип кровотока, имеющий следующие характерные особенности: неравномерность распределения сосудов внутри опухоли, хаотичность, разнонаправленность и прерывистость хода, разнокалиберность просвета и сливание сосудов в «опухолевые озерца». У 34 пациенток оценен характер кровотока по данным ЭДК (рис. 3). При опухолевом очаге Т2 (n=20) после I курса НХТ у 14 пациенток отмечены уменьшение количества цветовых локусов, изменения характера кровотока. После II курса у 10 из них отмечено дальнейшее нарастание изменений, расцененных как положительные. При опухолевом очаге Т3 (n=14) констатированы аналогичные изменения. Изучение гемодинамических показателей опухолевого кровотока проводилось с помощью спектральной допплерографии (табл. 2).

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

чии метастазов в регионарных лимфоузлах уровень онкомаркера был достоверно выше, чем в наблюдениях без метастазов. Динамика изменения уровня онкомаркера SCC на фоне НХТ в зависимости от стадии заболевания и наличия метастазов в регионарных лимфоузлах представлена на рис. 5. Как видим, на фоне химиотерапии отмечено снижение уровня онкомаркера SCС, причем наибольшее снижение происходит после 1-го курса: с 6,3 до 3,0 нг/мл при II стадии и с 14,6 до 5,0 нг/мл при III. Разницы в темпах снижения онкомаркера на фоне проводимой химиотерапии в группе с метастазами и без метастазов не отмечено. При аденокарциноме и железисто-плоскоклеточном РШМ во всех случаях уровень онкомаркера SCC был в пределах нормы или незначительно превышал ее. Онкобелок Е7 к вирусу папилломы человека серотипа 16 в динамике на фоне химиотерапии был выделен у 20 пациенток с местно-распространенным РШМ. В связи с разнородностью полученных

Несколько иная ситуация сложилась при первичной диагностике с помощью МРТ регионарных лимфоузлов. В 11,1% наблюдений не удалось установить метастатический характер поражения. В тех ситуациях, когда четко констатировано метастатическое поражение, в последующем после курсов НХТ удается достаточно убедительно продемонстрировать эффективность проводимой терапии. Как свидетельствуют наши исследования, первичная диагностика изменений параметральной клетчатки и оценка их динамики в ходе НХТ — задача более трудная, и в рамках данной работы мы не можем однозначно определить нашу позицию. В этом направлении требуются дальнейшие целенаправленные исследования. Молекулярно-биологические исследования (SCC, онкобелок Е7). Уровень онкомаркера SCC оценивали у всех пациентов. Первичный уровень онкомаркера SCC у больных с плоскоклеточным вариантом РШМ при II стадии был повышен в 62,5% наблюдений, при III стадии — в 93,7%, причем при нали14,6

а 15

Проблема

Рис. 4. РШМ с распространенением на нижнюю треть тела матки: а — до лечения, б — после двух курсов НХТ. МРТ, сагиттальный срез в Т2 ВИ

20 16,9 15

9 6,3 6 3

5 3

2,3

5,2

нг/мл

7,5

6,5

5 2,6

6,3

2,8

0 II стадия III стадия До лечения

Отсутствие метастазов Наличие метастазов После I курса ПХТ После двух курсов ПХТ

Рис. 5. Изменение уровня онкомаркера SCC (нг/мл) на фоне НХТ в зависимости от стадии РШМ (а) и от наличия или отсутствия метастазов в регионарные лимфоузлы (б)

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Проблема

Рис. 6. Плоскоклеточный РШМ, IV степень ЛП: а — мумифицированные клетки, б — некротические массы с резко измененными клетками. Окраска гематоксилином и эозином

данных и небольшого количества наблюдений изменения уровня онкобелка Е7 не позволяют в настоящее время прогнозировать эффективность НХТ. Патоморфологическая и иммуногистохимическая оценка. ЛП оценен у 52 (89,7%) из 58 пациенток, которым на II этапе комплексной терапии проведено хирургическое лечение. ЛП в опухоли разной степени выраженности отмечен в 76,9% наблюдений (рис. 6). Метастазы в регионарные лимфоузлы выявлены у 26 (50%) оперированных женщин. ЛП в лимфоузлах разной степени определялся в 84,6% наблюдений (рис. 7). ЛП III—IV степени отмечен в 30,8% наблюдений, ЛП I—II степени — в 46,1%, в 23,1% случаев признаки ЛП отсутствовали. В наших исследованиях отмечена прямая зависимость ЛП в лимфоузлах и ЛП в опухоли (R >0,6; p<0,05). При аденокарциноме ЛП II—III степени в опухоли отмечен у 2 (33,3%) из 6 женщин и полностью отсутствует в метастатических лимфоузлах. При железисто-плоскоклеточном варианте рака у двух больных отмечен ЛП II—III степени в опухоли и в метастатических лимфоузлах, при этом в плоскоклеточном компоненте — III степени, в железистом — II.

Рис. 7. Метастаз плоскоклеточного РШМ в лимфоузел, III степень ЛП. Окраска гематоксилином и эозином

Таким образом, применение НХТ у больных с местно-распространенным РШМ позволяет добиться ЛП в опухоли III—IV степени в 30,8% наблюдений, в лимфоузлах — в 46,2%, что свидетельствует о положительном влиянии химиотерапии на регионарные метастазы. В группе пациентов с отсутствием ЛП опухоли с низкой степенью дифференцировки диагностируются в 50% наблюдений, тогда как в подгруппах с выраженным ЛП — только в 12,5—25,0%. Сравнительный ретроспективный анализ степени ЛП и динамики уменьшения объема шейки матки при НХТ свидетельствует, что наибольшая разница проявляется в тех наблюдениях, где имеет место выраженная (III—IV) степень ЛП. В группе пациенток с выраженным ЛП (III—IV степень) снижение объема шейки матки после I курса НХТ составило 46,2%, после двух курсов — 56,3%. В группе больных с отсутствием ЛП снижение объема шейки матки после I курса НХТ составило 31,4%, после двух курсов — 33,2% (p<0,05). Эти данные позволяют обозначить «демаркационную линию» — 30—33%, ниже которой мы имеем вариант неэффективной лекарственной терапии. В наших исследованиях мы попытались рассмотреть некоторые молекулярные факторы, способные характеризовать эффективность проводимой лекарственной терапии местно-распространенного РШМ. Так, наличие экспрессии р53 сочеталось с более низким ЛП и, наоборот, ее отсутствие сопровождалось выраженным ЛП (рис. 8). Экспрессия р16 отмечалась во всех случаях, хотя характер окрашивания и его интенсивность до лечения значительно варьировали. После лечения при высокой степени патоморфоза интенсивность окрашивания резко снижалась, отсутствовала в клетках с наиболее выраженными дистрофическими изменениями (рис. 9). Однако даже в случаях, предварительно оцененных как III степень патоморфоза, были обнаружены мелкие комплексы опухолевых кле-

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Рис. 8. Экспрессия p53 в опухолевых клетках: а — до лечения, б — после лечения. Иммуногистохимическая реакция с антителами к p53, хромоген ДАБ б

Рис. 9. Экспрессия p16 в опухолевых клетках: а — до лечения, б — после лечения. Иммуногистохимическая реакция с антителами к p16, хромоген ДАБ а

Проблема

Рис. 10. Экспрессия ЦОГ-2 в опухолевых клетках: а — до лечения, б — после лечения. Иммуногистохимическая реакция с антителами к ЦОГ-2, хромоген ДАБ

ток с выраженной ядерной экспрессией р16, которые могли бы стать источником местного рецидива. Низкий уровень экспрессии ЦОГ-2 сочетался с высокой степенью ЛП, а его высокая экспрессия соответствовала низкой степени ЛП либо наличию участков продолженного роста (рис. 10). Высокий уровень экспрессии РТЕN и интенсивное иммуногистохимическое окрашивание свидетельствуют о значительном эффекте от проводимой терапии, причем интенсивность экспрессии после проведенного лечения может возрастать (рис. 11).

Таким образом, обозначенные молекулярнобиологические параметры опухолевых клеток влияют на качество ответа на проводимую НХТ и, соответственно, на прогноз. Особое внимание при осуществлении данной программы лечения мы обращали на токсичность химиотерапии и возможности ее адекватной коррекции. Токсические реакции используемого режима химиотерапии по всем показателям соответствовали I—II степени по шкале ВОЗ и не влияли на сроки проведения хирургического этапа лечения.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Проблема

Рис. 11. Экспрессия РТЕN в опухолевых клетках: а — до лечения, б — после лечения. Иммуногистохимическая реакция с антителами к РТЕN, хромоген ДАБ

Качество общего состояния по ECOG после НХТ у всех пациенток составило от 0 до 1. На II этапе комплексного лечения 52 (89,7%) пациенткам выполнена расширенная экстирпация матки с придатками (операция Вертгейма — Мейгса, III тип), радикальность при этом составила 73,1% (табл. 3). В связи с отсутствием условий для хирургического лечения шести пациенткам с IIIb стадией заболевания (Т3аN0М0, Т3bN0—1М0) на II этапе комплексного лечения проведен курс сочетанной ЛТ. Особенности операции и течение послеоперационного периода у основной группы с местнораспространенным РШМ мы сравнили с группой из 72 пациенток, которым хирургическое вмеша-

тельство проведено на I этапе комбинированного лечения (табл. 4). Распределение по стадиям в контрольной группе было следующим: РШМ Ia стадия (Т1aN0М0) — 4 пациентки, Ib (T1bN0M0) — 40, IIa (T2aN0M0) — 12, IIIb (T1bN1M0) — 4, IIIb (T2aN1M0) — 4. Рак культи шейки матки: Ib (T1bN0M0) — 6, IIIb (T1bN1M0) — 2. Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак диагностирован у 68 (94,4%) больных, аденокарцинома — у 4 (5,6%). Существенных различий в количестве послеоперационных осложнений в основной группе по сравнению с контрольной не получено. Оценка общего состояния по ECOG после хирургического вмешательства в обеих группах составила от 0 до 1. В среднем на 27,0±3,4 сутки в основной Таблица 3. Операбельность и радикальность и 21,8±0,8 сутки в контрольной при II—III стадиях РШМ после НХТ группе начата сочетанная ЛТ. Операбельность Радикальность Подводя итоги проведенСтадия абс. % абс. % ному исследованию, мы считаем эффективной НХТ при наличии II (n=18) 18 100 16 88,9 следующих показателей. III (n=40) 34 85 22 64,7 1. Уменьшение объема Всего (n=58) 52 89,7 38 73,1 шейки матки после I курса НХТ не менее чем на 46%, после двух — не менее чем на 50%. 2. Уменьшение или полное Таблица 4. Характеристика операционного и послеоперационного периодов в исследуемых группах исчезновение параметральной инфильтрации. Показатель Основная группа Контрольная группа 3. Уровень онкомаркера Возраст, годы 48,3±1,4 48,1±1,2 SCC при высокодифференцированных опухолях после окончаПродолжительность хирургического вмешательства, мин 154,2±6,2* 123,2±2,9 ния химиотерапии не должен превышать нормальный более Объем кровопотери, мл 738,5±47,4* 522,6±44,2 чем в 2 раза (при низкодиффеВыписка из стационара, сутки 16,3±1,2* 13,2±0,5 ренцированных опухолях его изменение не имеет прогностичеНачало сочетанной ЛТ, сутки 27,0±3,4** 21,8±0,8 ской ценности). Удаление мочевого катетера, сутки 10,7±2,2* 6,1±0,2 Критериями отбора кандидатов для хирургического лечения Примечание. * p<0,05, ** p=0,08 по сравнению с контролем. после проведения НХТ являются:

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

— наличие согласия пациентки с разъяснением возможных осложнений и рисков; — изначальный высокий уровень качества жизни по шкале ECOG (0Р1); — низкая (не выше II степень токсичности полихимиотерапии); — достаточная эффективность I этапа лечения (установленная при комплексном обследовании с использованием современных методов: современный комплекс сонографии, МРТ, уровень маркера SCC). Выводы 1. Снижение объема шейки матки после I курса не менее чем на 46% и после двух курсов более чем на 50% говорит о чувствительности опухоли к химиотерапии. Снижение объема шейки матки менее 30% свидетельствует о малой эффективности НХТ (p<0,05). 2. После двух курсов НХТ при спектральной допплерометрии отмечаются снижение МСС в маточных артериях и повышение IR в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки (p<0,05). 3. МРТ позволяет с высокой точностью диагностировать распространенность опухолевого процесса при местно-распространенном РШМ (поражение параметральной клетчатки, маточный

С И С Т Е М Ы

4 2007

вариант, поражение регионарных лимфоузлов), а также оценить динамику и эффективность НХТ. 4. При эффективной НХТ отмечено снижение онкомаркера SCC. В группе больных, не чувствительных к химиотерапии, отсутствует зависимость между изменениями онкомаркера SCC и объемом шейки матки. Использование онкомаркера SCC в процессе НХТ позволяет прогнозировать эффективность лекарственной терапии. 5. Изменение значений уровня онкобелка Е7 не позволяет в настоящее время прогнозировать эффективность НХТ. 6. ЛП III—IV степени после НХТ у больных местно-распространенным РШМ отмечен в 30,8% наблюдений в первичной опухоли и в 46,2% — в метастатически пораженных лимфоузлах. 7. Выраженность токсических реакций при проведении НХТ не превысила I—II степени и не влияла на сроки проведения II этапа лечения. 8. Включение НХТ в комплексное лечение больных местно-распространенным РШМ (IIb—IIIb стадии) позволяет добиться резектабельности в 89,7% наблюдений при радикальности хирургического вмешательства в 73,1%. При этом хирургическое лечение не приводит к клинически значимому увеличению частоты послеоперационных осложнений и длительности послеоперационного периода.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parkin D.M. Death from cervical cancer. Lancet 1999;(8484):797. 2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г. М., МИА; 2003. 3. Коротких Н.В. Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005. 4. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России. Рос онкол журн 2003;(5):36—8. 5. Ременник Л.В., Новикова Е.Г., Мокина В.Д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России. Рос онкол журн 1997;(6):4—8. 6. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению в России в 2003 г. М.; 2004. с. 196. 7. Воронцова А.Э. Оценка эффективности организации онкологической помощи больным раком шейки матки на основе современных информационных технологий. Автореф. дис. … канд. мед. наук. С.-Пб.; 2000. с. 22. 8. Тобилевич В.П. Анализ условий успеха и неудач лучевой терапии рака шейки матки. Автореф. дис. … докт. мед. наук. Л.; 1953. с. 28. 9. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные образования в России

в 1998 г. (Заболеваемость и смертность). М.; 1999. с. 282. 10. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению в России в 2006 г. М.; 2007. с. 178. 11. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добровольская Н.Ю. Хирургический этап как один из основных компонентов в лечении рака шейки матки IIb—IIIb стадий. Рос онкол журн 2007;(3):21—5. 12. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Минск; 1997. с. 236. 13. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки. Автореф. дис. … докт. мед. наук. Л.; 1993. с. 20. 14. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки. Практич онкол 2002;3(3):211—9. 15. Ашрафян Л.А., Алешикова О.И., Огрызкова В.Л. и др. Предварительные результаты комплексного лечения рака шейки матки с использованием неоадъювантной полихимиотерапии. Мат. науч.-практ. конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака». Псков; 2004. с. 4—6. 16. Benedetti-Panici P., Greggy S., Colombo A. et al. Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus

exclusive radiotherapy in locally advanced sguamous cell cervical cancer: results from the Italian Multicenter Randomized Study. J Clin Oncol 2002;20:179—88. 17. Benedetti-Panici P., Zullo M.A., Muzii L. et al. The role of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the treatment of locally advanced cervical cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24(6):467—70. 18. Sardi J., Sananas C., Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage IIb: A randomized controlled trial. Int J Gynecol Cancer 1998;8:441—50. 19. Zanetta G., Lissoni A., Pellegrino A. et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, ifosfamide and paclitaxel for locally advanced sguamous-cell cervical cancer. Ann Oncol 1998;9(9):977—80. 20. Duenas-Gonzalez A., Lopez-Graniel C., Gonzalez-Enciso A. et al. A phase II study of multimodality treatment for locally advanced cervical cancer: neoadjuvant carboplatin and paclitaxel followed by radical hysterectomy and adjuvant cisplatin chemoradiation. Ann Oncol 2003;14(8):1278—84. 21. Кузнецов В.В., Козаченко В.П., Лебедев А.И. и др. Рак шейки матки. В кн.: Клиническая онкогинекология. Руководство для врачей. М., Медицина; 2005. с. 101—54.

Проблема

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

РАК ВУЛЬВЫ, ЭНДОМЕТРИЯ, ЯИЧНИКОВ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: РОЛЬ ИНФЕКЦИОННОГО ФАКТОРА Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, И.О. Басова, Н.А. Бабаева, С.В. Ивашина ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи, Москва

Лечение опухолей репродуктивной системы

CANCER OF THE VULVA, ENDOMETRIUM, OVARIES IN POSTMENOPAUSE: IMPLICATION OF AN INFECTIOUS AGENT L.A. Ashrafyan, I.B. Antonova, I.O. Basova, N.A. Babayeva, S.V. Ivashina Russian Radiology Research Center, Agency for High-Technology Health Care, Moscow

The vulvovaginal area is the most glowing example of a conflict in the relatively stable ecosystem when a menopause develops. The authors have examined the microflora of the vulva, vagina, cervix uteri (cervical canal) in 76 postmenopausal women, by using the polymerase chain reaction. The findings, as well as a large body of data accumulated in oncological care suggest that the infectious agent is of considerable importance in the pathogenesis of malignant tumors, such as cancer of the vulva and epithelial carcinoma of the ovaries while in endometrial cancer, viral and bacterial infections fall short of this importance. The understanding of the mechanism of action of infectious agents in their relationship to the postmenopausal changes occurring in the hormonal status and genital tract microbiocenosis provides an insight into the increased morbidity rates of cancer at a number of sites in women of over 50 years of age.

Инфекционные болезни — одна из великих и трагических страниц человеческой цивилизации. До последнего времени инфекционные и паразитарные болезни являются ведущими причинами смертности. Ежегодно в мире умирают 50 млн человек, из них почти 17 млн — от инфекций и паразитов. Для сравнения: сердечно-сосудистые болезни уносят около 10 млн человек. Наш мир наполнен микроорганизмами. В процессе длительной эволюции возникли различные формы симбиоза, т.е. биологического сосуществования различных организмов. Между микроорганизмами и высшими организмами сформировалась сложная внутренняя постоянная связь, необходимая, но в то же время изменчивая в ходе эволюции. И.В. Давыдовский (1962) рассматривал инфекционную болезнь как своеобразный процесс нарушения адаптации. Это совершенно справедливо: в эру антибиотиков мы наблюдаем интенсивный процесс селекции возбудителей. Ответом на массовое, зачастую неразумное использование препаратов становится приобретение возбудителями новых свойств, увеличивающих их патогенность и вирулентность. Классические примеры этого — пенициллиноустойчивые пневмококки и гонококки, полирезистентные штаммы возбудителей тропической малярии, туберкулеза, токсигенные стрептококки группы А, вызывающие синдром токсического шока. В последние годы широкое распространение получил термин «новые инфекции». Сегодня можно назвать три вероятных пути обозначения возбудителя как нового. Первый — выделение известных ранее микроорганизмов или вариантов известных, вызывающих «новую» болезнь из группы клинически сходных заболеваний, прежде трактовав-

шихся как одна нозологическая форма. Примеры — грипп, гепатиты, диареи. Второй — появление неизвестной болезни. Сравнительно недавно открыты геморрагические лихорадки Лаоса, Эбола, вирусы иммунодефицита человека, другие инфекции. Третий путь — выявление возбудителей болезней, ранее считавшихся неинфекционными. Это самая многочисленная группа среди так называемых новых инфекций. В нее входят, к примеру, первичная карцинома печени (вирус гепатита С), гастриты, язва и рак желудка или В-клеточная лимфома желудка (Helicobacter pylori), рак шейки матки — РШМ (вирус папилломы человека — ВПЧ), саркома Капоши (вирус герпеса 8-го типа). По материалам, опубликовавнным ВОЗ (1996), до 84% некоторых форм рака этиологически связаны с вирусами, паразитами или бактериями. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, до 1,5 млн новых случаев рака можно избежать, используя методы профилактики инфекционных и паразитарных болезней. Особое место среди «новых инфекций» занимают сочетанные инфекции, когда в результате одновременного или последовательного воздействия разных инфекционных агентов клинические проявления болезни претерпевают значительные изменения. Рассматривая постменопаузу как период резкой и весьма разнообразной качественной перестройки многих гомеостатических систем, можно предположить, что результатом этого могут стать нарушения во многих системах, в том числе в системе взаимодействия макро- — микроорганизм. Система урогенитального синуса является весьма важной экосистемой, где даже минимальные сдвиги приводят к обострению разнообразного спектра инфекции.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Воспалительные заболевания женских половых органов занимают 1-е место (55—70%) в структуре гинекологической заболеваемости. Значительную долю в них занимают инфекции вульвы и влагалища. В постменопаузе эта проблема приобретает дополнительную остроту и в определенном смысле усложняется. Общеизвестно, что все воспалительные процессы гениталий делятся на неспецифические и вызванные инфекцией, передающейся половым путем. В последнее десятилетие под влиянием антибиотиков второго и третьего поколений (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды) в корне изменился спектр микроорганизмов, доминирующих в этиологии воспалительных процессов вульвы и влагалища. Все чаще стали встречаться микробные ассоциации, обусловливающие более тяжелое течение процесса или же протекающие в виде хронического, невыраженного клинически заболевания. С биологической точки зрения влагалище необходимо рассматривать в качестве очень важной экологической ниши, которая характеризуется рядом параметров: концентрация определенных биологически активных веществ (ферменты, микроэлементы, гормоны, белки, аминокислоты, простагландины), рН, окислительно-востановительный потенциал, функциональная активность яичников, ассоциация микроорганизмов, состояние иммунной системы. Следует сказать, что изменения, происходящие в вульвовагинальной области в постменопаузе, достаточно хорошо изучены и описаны [1—17]. В основе этих изменений, как было отмечено, лежит эстрогенная недостаточность. Именно эстрадиол способствует дифференциации вульвовагинального эпителия, формирует соответствующую экосистему этой зоны, оказывает благоприятное влияние на ангиогенез и способствует формированию хорошо развитой сосудистой системы. Под влиянием эстрадиола поверхностные слизистой вульвы и влагалища в значительном количестве накапливают гликоген. Лактобактерии и ацидогенные коринебактерии используют этот богатый запас гликогена, продуцируя органические кислоты, которые и поддерживают кислую реакцию среды (рН 3,8—4,2). Именно благодаря кислой реакции подавляется избыточный рост целого ряда патогенных микроорганизмов. Отсутствие эстрадиола приводит к исчезновению гликогенсодержащих поверхностных клеток, что способствует ощелачиванию среды и резкому изменению микробиоценоза. Формируется агрессивная микрофлора из условно-патогенных, анаэробных бактерий и вирусов. Наряду с изменениями поверхностного эпителия редуцируется богатая сосудистая система, многослойный дермальный эпителий вульвы, влага-

С И С Т Е М Ы

4 2007

лища, шейки матки резко истончается и замещается соединительной тканью. Резко возрастает частота микротравм, трещин и мацераций кожи и слизистых. В связи с истончением эпидермиса создаются реальные условия, когда микротравмы и трещины могут достигать базального слоя. Условно-патогенная и патогенная инфекция в этих условиях способна вегетировать на уровне всех слоев эпидермиса, вызывая длительно текущий, хронический процесс со всеми признаками воспаления. Кроме того, развитие инволютивноатрофических процессов в зоне больших и малых половых губ, а также снижение тонуса мышц промежности, обеспечивающих сужение вульварного кольца, нивелируют роль такого важного биологического барьера, как сомкнутое состояние половой щели. В итоге с некоторой относительностью можно говорить о формировании единой биологической среды, включающей в себя вульву, влагалище и шейку матки. Вульвовагинальная зона является наиболее ярким примером конфликта в относительно стабильной экосистеме при формировании менопаузы. Естественно, что с той или иной интенсивностью подобные конфликты имеют место в любых эстрогензависимых зонах. С позиции этих рассуждений нами изучена микрофлора (ПЦР-диагностика) вульвы, влагалища и шейки матки (цервикальный канал) у 76 женщин постменопаузального периода (табл. 1). Следует отметить, что представленные данные статистически недостоверны, вместе с тем для нас важным было получить общее представление по этому вопросу и выяснить ту тенденцию в формировании микробиоценоза цервикального канала, влагалища и вульвы, которая складывается в постменопаузе. Обращает на себя внимание разнообразный спектр различных инфекционных агентов. При этом относительно чаще выявляются стафилококк, грибы кандида, гарднерелла и вирус простого герпеса 2-го серотипа, а для цервикального канала и серотипы ВПЧ высокого риска. Кроме того, результаты исследования свидетельствуют о достаточной близости инфекционного спектра влагалища и цервикального канала, что вполне объяснимо анатомической близостью этих зон, а также единой плоскоэпителиальной выстилкой. Определенный интерес представлял вопрос и о частоте сочетаний различных инфекций, косвенно характеризующих глубину биоцинотических и местных иммунных нарушений (табл. 2). Как видно из табл. 2, во всех анатомических зонах отмечена достаточно высокая частота сочетаний различных инфекционных агентов. При этом опять же близки показатели для влагалища и цервикального канала.

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Ж Е Н С К О Й Таблица 1.

Лечение опухолей репродуктивной системы

Цервикальный канал

Влагалище

Стафилококк

16,4

18,4

Кандида

20,8

22,4

Трихомонада

8,2

7,9

Гарднерелла

10,8

13,2

Гонококк

2,6

Микоплазма

3,9

Уреаплазма

5,8

6,6

Хламидия

6,6

Кишечная палочка

2,2

3,9

Цитомегаловирус

1,3

Вирус простого герпеса II

10,8

9,2

ВПЧ низкого риска высокого риска

2,4 10,7

3,9 6,6

В рамках данной проблемы изучен микробиологический фон яичников у пациенток в постменопаузе. Из всего спектра инфекционных агентов установлена лишь герпетическая инфекция: вирус простого герпеса 2-го серотипа — 32% наблюдений, цитомегаловирус — 4%, вирус Эпштейна — Барр — 12%. Полученные результаты не позволяют в настоящее время однозначно высказаться о наиболее вероятных путях миграции герпетической инфекции в ткань яичников. Можно лишь предположить, что инфицирование происходит по принципу восходящей инфекции, о чем имеются единичные сведения [16, 18]. Таким образом, можно совершенно однозначно говорить о серьезных нарушениях в биоценозе генитального тракта. Рак вульвы Накопившиеся в онкогинекологии за последние два десятилетия факты свидетельствуют о доминирующей роли папилломавирусной инТаблица 2.

С И С Т Е М Ы

4 2007

фекции (ПВИ) в развитии плоскоклеточного рака. В последние годы многими исследователями доказана связь ПВИ Вульва и плоскоклеточного рака шейки матки (РШМ) [2, 9—13, 15, 10,5 19—21]. Общеизвестно, что 7,9 многослойный плоский эпителий вульвы, влагалища и шейки 5,3 матки на этапе эмбриогенеза 23,7 формируется из урогенитального синуса, что позволяет пред3,9 положить ряд общих патогене2,6 тических моментов при развитии опухолей этих органов. 2,6 Учитывая накопленные много6,5 численными исследованиями данные, свидетельствующие 10,5 о взаимосвязи ВПЧ и РШМ, мы 2,6 позволили себе не останавли10,5 ваться на этом вопросе. Нами был изучен максимально возможный спектр ин1,3 3,9 фекционных агентов в образцах опухоли у 80 больных раком вульвы (РВ). У больных РВ с наибольшей частотой отмечено присутствие стафилококков (78,8%), грибков кандида (60,0%), кишечной палочки (47,5%), хламидии (41,3%), вируса простого герпеса 2-го серотипа (31,3%). ВПЧ различных серотипов диагностирован у больных РВ в 76,2% наблюдений (табл. 3). Эти данные свидетельствуют о выраженных изменениях микробиоценоза в зоне вульвы при злокачественном процессе. Важным этапом наших исследований явилось изучение генотипов ВПЧ в генезе РВ. При этом амплификацию выделенной ДНК проводили с использованием праймеров, позволяющих идентифицировать следующие типы ВПЧ: 6, 11, 42, 53, 54, 66, относящиеся к низкой степени риска, и 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 58, 59, 68, 73, 83, относящиеся к высокой степени риска (табл. 4). Итак, с наибольшей частотой при РВ выявляются генотипы 6 и 11, причем, как правило, одновременно. Вероятно, подобная дупликация

Частота (в %) выявления инфекционных агентов в цервикальном канале, влагалище и на поверхности вульвы у пациенток в постменопаузе

Инфекционный агент

Частота (в %) инфекционных ассоциаций в цервикальном канале, влагалище и на поверхности вульвы у пациенток в постменопаузе

Анатомическая зона

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Число инфекционных ассоциаций 3 более 3

Инфекционных ассоциаций не обнаружено

Цервикальный канал

32,4

8,2

26,6

32,8

Влагалище

36,8

7,9

14,5

40,8

Вульва

15,9

43,4

28,9

11,8

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

серотипов связана с крайне Таблица 3. Частота выявления инфекционных агентов наружных половых органов у пациенток с РВ близкой идентичностью и схо(n=80) жей последовательностью нукЧастота выявления леотидов в геноме папилломоИнфекционный агент абс. % вируса человека у серотипов 6 и 11. Эти данные, используя Стафилококк 63 78,8 метод молекулярной гибридиКандида 48 60,0 зации (dot blot technique), были получены и в исследованиях Трихомонада 3 3,8 G. Sutton и соавт. [22]. АссоциГарднерелла 18 22,5 ация серотипов не ограничиГонококк 4 5,0 лась только серотипами 6 и 11. На материале наших исследоМикоплазма — ваний проявилась ассоциация Уреаплазма 2 2,5 серотипов 18 и 55 (1 наблюдение), 59 (1), 83 (1), серотипов Хламидия 33 41,3 55 и 59 (1), 59 и 83 (1). Наряду Кишечная палочка 38 47,5 с этим не отмечено ни одного наблюдения ассоциации какоЦитомегаловирус — го-либо серотипа с 16-м сероВирус простого герпеса II 25 31,2 типом. Как правило, серотип 16 выявлялся изолированно. ВПЧ 61 76,2 Доля пациенток, у которых выявлены серотипы 16 и 18, трак(11,6%; см. табл. 5). Близкие к этому результаты туемые (на модели РШМ) как серотипы высокополучены и в контрольной группе: 13,3% вируспого онкологического риска, по нашим данным, ложительных пациенток. составила 43,8%. В основной группе определялись типы 16 и 18 Рак эндометрия ВПЧ с частотой 7,3 и 3,6% соответственно, т.е. геПроблема рака эндометрия (РЭ) является нотипы высокого онкологического риска, а также одной из наиболее актуальных в современной генотипы 51 и 54 с частотой 1,8 и 1,8% соответстонкологии вследствие неуклонного роста забовенно, относящиеся к генотипам среднего и низлеваемости, составившего 32,6% за последние 10 кого онкологического риска (см. рисунок). В конлет [7]. трольной же группе в 13,3% наблюдений опредеДанные о причастности инфекционных лялся только генотип 16. агентов к развитию неоплазий эндометрия весьТо обстоятельство, что частота выявления ма скудны и противоречивы. По данным ряда заПВИ при РЭ статистически достоверно одинакова рубежных авторов, частота ПВИ при РЭ составв сравнении с таковой при атрофическом процесляет от 5 до 15% [14, 19, 20, 23—28]. Кроме того, многие работы, выполненные в 1980—1990-х годах и доказыТаблица 4. Частота выявления ДНК ВПЧ методом вающие присутствие ВПЧ в обПЦР-диагностики при инвазивном РВ (n=80) разцах РЭ, небезупречны метоЧастота Генотип ВПЧ дологически, что стало вполне абс. % очевидным, учитывая возмож6 24* 30,0 ности современной исследовательской базы. 11 24* 30,0 Реализация этой части ис16 21 26,3 следования включала изучение образцов ткани эндометрия 60 18 14 (3*) 17,5 больных РЭ и 30 пациенток кон55 2* 2,5 трольной группы с атрофией эн59 3* 3,8 дометрия. Все пациентки находились в постменопаузе (табл. 5). 83 4 (2*) 5,0 Результаты исследования ДНК ВПЧ не обнаружена 19 23,8 свидетельствуют, что при ДНКдиагностике ВПЧ из 60 образПримечание. * число генотипов, сочетающихся с другими серотипами. p<0,05. цов ткани РЭ выявлен лишь в 7

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Ж Е Н С К О Й Таблица 5.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Частота определения ВПЧ в образцах опухолевой и нормальной ткани эндометрия с использованием метода ПЦР ВПЧ-положительные образцы абс. %

Группа

ВПЧ-отрицательные образцы абс. %

Больные РЭ (n=60)

11,6

88,3

Контрольная (n=30)

13,3

86,7

Лечение опухолей репродуктивной системы

Примечание. p<0,01.

% 15

актуальна из-за неуклонного роста заболеваемости данной нозологией (10,4% от всех злокачественных новообразований на 2006 г.) и высокой летальности — 28,1% в первый год после установления диагноза [7]. В литературе имеются сведения о наличии ВПЧ в образцах неопластической трансформации эпителия яичников, и частота его обнаружения варьирует от 32 до 52% [1, 12, 14, 18, 19, 21, 24, 29, 30). Предметом изучения в настоящем разделе явились образцы ткани яичников 67 больных эпителиальными формами РЯ и 25 пациентов контрольной группы без признаков злокачественной патологии яичников (табл. 6). В контрольной группе ВПЧ-положительными были лишь 2 образца (p<0,001; см. табл. 6). Из 67 наблюдений РЯ анализ на ВПЧ был положительным в 76,1% (p<0,001), причем частота определения ВПЧ в образцах серозного (n=52) и муцинозного (n=15) РЯ была практически одинаковой — 75,0 и 80,0% соответственно (p>0,05). То обстоятельство, что ПВИ при различных вариантах РЯ выявляется статистически достоверно чаще, чем в нормальных тканях, позволяет предположить ее причастность к возникновению и развитию РЯ. В исследовании нами была 13,3 проведена идентификация ДНК максимально широкого спектра типов ВПЧ как высокого, так и низкого онкологического риска. Установлено, что с наи7,3 большей частотой эпителиальные формы РЯ ассоциируются с ВПЧ-18 (29,9%), ВПЧ-52 3,6 (29,9%), ВПЧ-55 (26,9%), ВПЧ-83 (17,9%), ВПЧ-39 1,8 1,8 (16,4%). ВПЧ генотипов 73, 31, 51, 45, 33, 66, 68 и 16 определялся в 11,9, 10,4, 9,0, 6,0, 4,5, 3,0, 54 51 18 16 3,0 и 3,0% наблюдений соответГенотип ВПЧ ственно. Наряду с этим ни в одОсновная группа Контрольная группа ном образце РЯ не отмечено присутствия ВПЧ-35, ВПЧ-58 и ВПЧ-59 и ВПЧ низкого онкоЧастота определения генотипов ВПЧ в образцах основной и контрольной групп логического риска.

се, позволяет предположить отсутствие роли ПВИ в возникновении и развитии РЭ. В рамках наших исследований изучен микробиологический спектр инфекций в ткани эндометрия у пациенток с атрофией и РЭ методом ПЦР. Из всех исследованных образцов только в одном, полученном от пациентки с РЭ, был обнаружен инфекционный агент — вирус простого герпеса II. Таким образом, с определенной долей уверенности можно утверждать об отсутствии вышеперечисленного спектра инфекций в качестве индуцирующего (или сопутствующего) фактора у пациенток в постменопаузе при РЭ. Полученные в наших исследованиях результаты, совпадающие с литературными данными, свидетельствуют об отсутствии значения инфекционного фактора как компонента патогенетической цепочки РЭ. Рак яичников Следующая локализация, не относящаяся к традиционной модели плоскоклеточного рака, — рак яичников (РЯ). Проблема РЯ наиболее

Ж Е Н С К О Й Таблица 6.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Частота определения ВПЧ в образцах опухолевой и нормальной тканей яичников с использованием метода ПЦР

Группа

ВПЧ-положительные образцы абс. %

ВПЧ-отрицательные образцы абс. %

Эпителиальный РЯ (n=67)

51*

76,1

23,9

в том числе: серозный (n=52) муцинозный (n=15)

39** 12**

75,0 80,0

13 3

25,0 20,0

8,0

92,0

Контрольная (n=25)

В большинстве (53,0%) наблюдений определялось сочетание двух и более генотипов ВПЧ высокого онкологического риска. Изолированная форма ПВИ отмечена в 24 (47,0%) образцах, из которых в 9 (37,5%) был выявлен ВПЧ-18, в 6 (25,0%) — ВПЧ-52, по 3 (12,5%) — ВПЧ-39 и -55 и по 1 наблюдению — ВПЧ-31, -51 и -31. Не отмечено изолированных вариантов при детекции генотипов 16, 33, 45, 68, 73 и 83. Следует особо остановиться на случаях определения генотипов 16 и 18 в овариальных пробах. Так, доля больных РЯ, положительных по этому признаку, в нашем исследовании составила лишь 32,9%. В рамках данной проблемы изучены бактериальные агенты при РЯ и в контрольной группе. При ПЦР-диагностике в образцах опухолевой и нормальной ткани яичников микоплазменная инфекция не выявлена. Частота хламидийной и уреаплазменной инфекции в группе больных РЯ составила 4,5 и 3,0% соответственно. В группе контроля не получено положительных результатов при исследовании данных бактериальных агентов. Из всего спектра инфекционных агентов в основной группе выявлен вирус Эпштейна — Барр в 38,8% наблюдений, тогда как в контрольной группе — в 12% (р<0,01). Частота

цитомегаловирусной инфекции в основной и контрольной группах была примерно одинаковой и составляла 3,0 и 4,0% соответственно. Вирус Эпштейна — Барр диагностирован в ассоциации с ПВИ высокого онкологического риска в 28,4% наблюдений. Таким образом, представленные данные, а также многочисленные факты, накопленные в онкологии, свидетельствуют о существенной роли инфекционного фактора в патогенезе таких злокачественных опухолей как РВ и эпителиальный РЯ, в то время как при РЭ значение вирусной и бактериальной инфекции не столь значимо. Понимание механизма действия инфекционных агентов во взаимосвязи с изменениями гормонального статуса и микробиоценоза генитального тракта в постменопаузе дает возможность прояснить феномен роста онкологической заболеваемости ряда локализаций у женщин старше 50 лет. Начало и развитие злокачественной опухоли — это многофакторный и многоэтапный процесс, формирующийся в течение длительного времени. Построение эффективных программ профилактики и современной диагностики невозможно без представления о пусковых механизмах этого процесса.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Антонеева И.И. Экспрессия антигенов вирусов папилломы человека, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников. Автореф. дис. … канд. мед. наук. С.-Пб.; 2003. 2. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. Под ред. В.И. Кулакова. М., ГЭОТАР-МЕД; 2002. 3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Снигирева Г.П., Мухтарулина С.В. Роль папилломавирусной инфекции при раке яичников. Рос онкол журн 2005;(4):50—2. 4. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В.,

Степанова Е.В. и др. Рак вульвы — этиопатогенетические факторы. Рос онкол журн 2004;(5):22—5. 5. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., Изд-во Димитрейд График Групп; 2007. 6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. С.-Пб.; 2000. с. 133—8. 7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ за 2006 г. 8. Зильбер Л.А. Эволюция вирусногенетической теории возникновения опухолей. М., Наука; 1975. 9. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека

в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. Гинекология 2004;6(4). 10. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. С.-Пб., М.; 2003. 11. Киселев Ф.Л. Вирусассоциированные опухоли человека: Рак шейки матки и вирус папилломы. Биохимия 2000;(1):79—91. 12. Клиническая онкогинекология. Под ред. В.П. Казаченко. М., Медицина; 2005. 13. Мазуренко Н.Н. Роли вирусов папилломы

Лечение опухолей репродуктивной системы

Примечание. *p<0,001; **p>0,05.

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

в канцерогенезе шейки матки. Соврем онкол 2003;(1):7—10. 14. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г. и др. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин. Вопр онкол 2003;49(4):496—501. 15. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А Предрак шейки матки. М., Аэрограф-медиа; 2001. 16. Мухтаруллина С.В. Вирусная и бактериальная инфекция при злокачественных эпителиальных опухолях яичников. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005. 17. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции. Вопр онкол 2003;49(4):450—4. 18. Antilla M., Syrjanen S., Ji H. et al. Failure to demonstrate human papillomavirus DNA in epithelial ovarian cancer by general primer PCR. Gynecol Oncol 1999;72:337—41. 19. Hisada M., van den Berg B.J., Strickler H.D. et al. Prospective study of antibody to human papilloma virus type 16 and risk of cervical, endometrial, and ovarian cancers (United States). Cancer

Causes Control 2001;12(4):335—41. 20. Semczuk A., Stenzel A., Baranowski W. et al. Detection of human hfhillomavirus types 16 and 18 in human neoplastic endometrium: lack of correlation with established prognostic factors. Oncol Rep 2000;7(4):905—10. 21. zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2:342—50. 22. Sutton G.P., Stenman F.B., Ehrlich C.E., Roman A. Human papillomavirus deoxyribonucleic acid in lesions of female genital tract: evidence for type 6/11 in squamous carcinoma of vulva. Obstet Gynecol 1987;70:564—8. 23. Kondi-Pafiti A., Kairi-Vassilatou E., Frangou-Plemenou M. et al. Immunohistochemical investigation of p-53, C-NEU and EGFR expression in HPV-related epidermoid endometrial carcinoma. J Gynaecol Oncol 2002;23(1):70—1. 24. Lai C.H., Hsueh S., Lin C.Y. et al. Human papillomavirus in benigh and malignant ovarian and endometrial tissues. Int Gynecol Pathol 1992;11:210—5. 25. O'Leary J.J., Landers R.J., Crowley M. et al. Human papillomavirus

С И С Т Е М Ы

4 2007

and mixed epithelial tumors of the endometrium. Hum Pathol 1998;29(4):383—9. 26. Wong W.S., Wong Y.F., Tam O.S., Tam J.S. Detection of human papilloma virus (HPV) infection in paraffin-embedded tissues of endometrial carcinoma. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1993;33(2):180—2. 27. Yang H.J., Liu V.W., Tsang P.C. et al. Comparison of human papillomavirus DNA levels in gynecological cancers: implication for cancer development. Tumour Biol 2003;24(6):310—6. 28. Zbroch T., Knapp P. Human papilloma virus (HPV) infection in the pathology of the endometrium. Role of immunological activation in antiviral and antineoplastic defense. Med Wieku Rozwoj 2002;6(1):43—55. 29. Park T.W., Zivanovic O., Theuerkauf I. et al. The diagnostic utility of human papillomavirus-testing in combination with immunohistochemistry in advanced gynaecologic pelvic tumours: a new diagnostic approach. J Oncol 2004;24(4):829—36. 30. Wu Q.-J., Guo M., Lu Z-M. et al. Detection of papillomavirus-16 in ovarian malignancy. Brit J Cancer 2003;89:672—5.

ДИАГНОСТИКА, КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ С Т Р О М А Л Ь Н О Й С А Р К О М О Й М АТ К И Ж.А. Завольская, В.В. Кузнецов, Н.И. Лазарева, Т.И. Захарова, А.Г. Блюменберг, И.Р. Гагуа НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Эндометриальная стромальная саркома (ЭСС) матки — злокачественная опухоль, состоящая исключительно (или почти исключительно) из неопластических клеток, напоминающих строму эндометрия в фазе пролиферации. ЭСС относится к группе так называемых чистых, или гомологических, сарком. Согласно морфологической классификации 2003 г., выделяют стромальный узелок, ЭСС низкой степени злокачественности (СЗ) и недифференцированную саркому матки (НСМ) [1]. В России и во многих экономически развитых странах сведения о заболеваемости ЭСС матки основаны преимущественно на данных крупных онкологических центров. В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ежегодно регистрируется в среднем 5 первичных больных ЭСС матки. В США частота ЭСС равна 1,9 на 1млн женского населения [2].

Частота ЭСС, приводимая разными исследователями, неодинакова. Это объясняется различными критериями, применяемыми для дифференциальной диагностики эндометриальных стромальных и гладкомышечных опухолей. ЭСС составляет 0,2% злокачественных новообразований матки и 10—45% сарком матки [3—6]. По данным Н.И. Лазаревой [4], частота ЭСС составляет 21,7% сарком матки. Опухоль локализуется преимущественно в теле матки (94,3%) и гораздо реже — в шейке матки (5,7%). Этиология и патогенез ЭСС пока не установлены [7]. Вирусная природа опухоли доказана на животных. Многие авторы считают, что ЭСС возникают из полипотентных стромальных клеток, специализированных мезенхимальных клеток с иммунофенотипическими признаками миофибробластов. Существует предположение, что гладкомышечная дифференцировка является ре-

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

зультатом метаплазии неопластических эндометриальных стромальных клеток [8]. V. Canzonieri и соавт. [9] считают, что ЭСС низкой СЗ развивается непосредственно из гладкомышечной стенки крупной вены. Немецкие морфологи обнаружили в культуре опухолевых клеток ЭСС, содержащей виментин, различные варианты цитокератина. Одновременное наличие в опухоли маркеров эпителиальной и мезенхимальной дифференцировки при одном генотипе позволяет считать ЭСС монофазным вариантом карциносаркомы [10]. Отдельные авторы связывают развитие ЭСС низкой СЗ с часто встречающимися очагами аденомиоза [11]. Факторами риска в возникновении ЭСС считают позднее наступление менструаций и первых родов, наличие в анамнезе спонтанных абортов и многочисленных искусственных прерываний беременности, позднюю менопаузу. ЭСС иногда развиваются у женщин, подвергшихся радиационному воздействию на область малого таза с лечебной целью. Абсолютный риск развития саркомы матки после лучевой терапии при длительном наблюдении составляет 0,03— 0,8% [12]. В НИИ КО РОНЦ наблюдали 406 больных саркомой женских половых органов. Радиоиндуцированные опухоли обнаружены у 1% пациенток, при этом 1,1% из них составили больные ЭСС. Интервал между облучением органов малого таза и возникновением саркомы матки составил от 6 до 22 лет (в среднем 14 лет) [7]. Предполагают, что одним из факторов риска развития ЭСС может быть нарушение секреции половых гормонов, связанное с применением стероидных гормонов с контрацептивной или лечебной целью [13, 14]. В литературе широко обсуждается роль экзогенных половых гормонов в этиологии ЭСС низкой СЗ. В последние годы появились сообщения о возникновении ЭСС у женщин, получавших тамоксифен в течение нескольких лет по поводу рака молочной железы. Среди различных типов маточных сарком, описанных в литературе и связанных с приемом тамоксифена, ЭСС встречаются в 9,2% наблюдений [7, 15, 16]. У больных ЭСС низкой СЗ миома матки отмечена в 58% случаев, нарушения жирового и углеводного обмена выявлены у 32% пациенток, чего нельзя сказать о больных недифференцированной ЭСС матки. Эти пациентки не имеют обычных факторов риска рака эндометрия [7]. В доступной специальной литературе нам не встретилось публикаций о наличии отягощенной онкологической наследственности у больных ЭСС. ЭСС матки чаще всего диагностируется у женщин в возрасте 45—50 лет и в 30% наблю-

С И С Т Е М Ы

4 2007

дений возникает в менопаузе. Описано 2 наблюдения НСМ, выявленной в 16-летнем возрасте [17, 18]. Наиболее характерным симптомом ЭСС являются кровянистые выделения из половых путей. Этот симптом отмечается у 75—95% больных [19]. При ЭСС опухоль чаще располагается в полости матки. У 50% больных матка увеличена, и из цервикального канала выступают опухолевые массы, что также манифестируется кровотечением. Как правило, у этих больных развивается постгеморрагическая анемия. Менее характерны боли в животе, наличие объемного образования в малом тазу, слабость, сонливость, потеря массы тела и лихорадка. Преобладание тех или иных симптомов связано с расположением опухолевых узлов. Отдаленные метастазы проявляются симптомами поражения соответствующих органов. Сбор анамнеза и физикальное исследование, включающее осмотр наружных половых органов, исследование влагалища и шейки матки в зеркалах и бимануальное влагалищное исследование позволяют лишь заподозрить злокачественную опухоль гениталий. Определить локализацию, размеры и структуру опухоли, а также оценить состояние соседних органов (печень, селезенка) и регионарных лимфатических узлов позволяет ультразвуковая компьютерная томография органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства [7]. Гистероскопия дает возможность осмотреть полость матки и уточнить локализацию и размеры опухоли. Цитологический метод нашел широкое применение в диагностике ЭСС матки. Морфологическое исследование соскоба, полученного при раздельном диагностическом выскабливании матки, позволяет верифицировать диагноз ЭСС в 56% наблюдений [3]. Окончательный диагноз устанавливают после гистологического исследования удаленной опухоли. Всем больным ЭСС матки обязательно выполняют рентгенографию грудной клетки. По показаниям, с целью уточнения распространенности процесса или при подозрении на отдаленные метастазы, проводят компьютерную или магнитнорезонансную томографию, экскреторную урографию, цистоскопию, ректороманоскопию и ирригоскопию. Типичная картина ЭСС — единичный узел, а также множественные солидно-кистозные массы и нечеткие границы опухоли [20]. НСМ свойственны клеточная атипия и избыточная митотическая активность. В ней отсутствуют типичная картина роста и васкуляризация, характерны инфильтративный рост и замещение миометрия. Эти саркомы часто анеуплоидные и негативные по эстрогеновым и прогес-

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

тероновым рецепторам, могут содержать компонент карциносаркомы или какой-либо другой специфической саркомы. ЭСС низкой СЗ состоит из мономорфных, округлых или слегка вытянутых клеток с округлым ядром и узким ободком цитоплазмы, содержит сеть сосудов, напоминающих сосуды нормального эндометрия. Выраженная атипия, полиморфизм и некроз отсутствуют [1]. Морфологическая диагностика мезенхимальных опухолей тела матки достаточно трудна. ЭСС могут иметь железистую дифференцировку, дифференцировку по типу опухоли стромы полового тяжа, фокусную гладкомышечную дифференцировку клеток с неоднозначной дифференциацией между стромальной и гладкомышечной клетками. В одном наблюдении была описана локальная поперечно-полосатая дифференцировка опухоли [1]. При проведении дифференциальной диагностики ЭСС матки учитывают митотическую активность опухоли, клеточную атипию (ядерный полиморфизм), наличие некрозов, кровоизлияний в опухоли, инвазию сосудов, размеры опухоли и инфильтративный характер роста. В морфологической диагностике сарком важную роль играет иммуногистохимический анализ [21]. Опухолевые клетки ЭСС позитивны к виментину (95,8%), СД-10 и локально к актину. Почти всегда негативны для десмина и h-калдесмона. Отсутствие CD-10 помогает отличить клеточную ЛМ от стромального узелка. ЭСС низкой СЗ с компонентом полового тяжа может быть позитивна к альфа-ингибину, СД 99 и цитокератину (9,5%). Подавляющее большинство исследователей считают хирургическое вмешательство основным методом лечения ЭСС матки [3, 22, 23]. По данным Н.И. Лазаревой [4], оптимальным объемом хирургического вмешательства у больных ЭСС низкой СЗ является расширенная экстирпация матки с придатками. Общая 5-летняя выживаемость больных ЭСС низкой СЗ, по данным автора, составила 85,8±5,3%. При НСМ операция сопровождается оментэктомией, тазовой и парааортальной лимфаденэктомией, так как прогноз при данном типе саркомы матки плохой и общая 5-летняя выживаемость больных составляет всего 45,1±8,3%. Отдаленные результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения этой категории больных не имеют статистически достоверных различий. Продолжаются попытки улучшить отдаленные результаты лечения с помощью адъювантной и неоадъювантной комбинированной химиотерапии. Перспективность этих методов сомнений не вызывает, так как они направлены на профилак-

С И С Т Е М Ы

4 2007

тику гематогенного и лимфогенного метастазирования ЭСС. Результаты применения химиотерапии у больных саркомой матки в последнее десятилетие требуют тщательного анализа. Данные проведенных исследований крайне разноречивы, что не позволяет разработать окончательных рекомендаций к адъювантной химиотерапии [24]. В 90% наблюдений в схемах лекарственной терапии применяют препараты из группы противоопухолевых антибиотиков, треть больных лечатся платиносодержащими препаратами. Чаще применяют комбинированную химиотерапию по схемам CAP, СР, VAC, антрациклины в монорежиме, ифосфамид с винкристином, винкристин с доксорубицином [7, 25]. Неудовлетворенность результатами хирургического и химиотерапевтического лечения ЭСС обусловила попытки их дополнения лучевой терапией. При ЭСС низкой СЗ лучевая терапия эффективна. Ее проводят при наличии остаточной опухоли в малом тазу и при рецидивах опухоли в малом тазу [26, 27]. В связи с высокой агрессивностью НСМ многие авторы предлагают проводить адъювантную лучевую терапию, которая повышает выживаемость с 37 до 57%. Число больных в исследуемых группах, как правило, невелико для проведения рандомизированных исследований, что затрудняет выработку окончательных рекомендаций. По мнению большинства авторов, лучевая терапия в сочетании с операцией снижает частоту местных рецидивов при ЭСС ранних стадий, увеличивает безрецидивный период и повышает выживаемость больных [28—30]. ЭСС низкой СЗ содержит большое число стероидных рецепторов, и ряд исследователей считают ее гормонозависимой опухолью. M. Piver и соавт. (1984) отметили полную или частичную ремиссию на фоне ГТ у 6 (48%) из 13 больных. Данных о регрессии низкодифференцированной ЭСС на фоне ГТ нет [30]. Описаны единичные наблюдения успешного использования гливека при с-kit-позитивных ЭСС низкой СЗ. Данные случаи должны изучаться на большем количестве больных [31]. НСМ — агрессивная опухоль, характеризующаяся более неблагоприятным прогнозом. 5-летняя выживаемость больных составляет только 25— 30%, и большинство больных НСМ умирают от прогрессирования заболевания в течение 2,5 года после постановки диагноза. Прогрессирование ЭСС низкой СЗ чаще проявляется местными рецидивами, реже — отдаленными метастазами. Рецидивы ЭСС низкой СЗ после экстирпации матки без придатков наблюдаются в 100% случаев, а после экстирпации матки с придатками — только в 43%. У трети

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

больных к моменту установления диагноза процесс имеет распространенный характер [32], причем рецидивы обычно выявляются в течение 5—10 лет после постановки диагноза. Описаны рецидивы ЭСС низкой СЗ спустя 17 лет после лечения [33]. Изредка наблюдаются отдаленные метастазы, обычно в легкие. Рецидивные опухоли и метастазы, особенно в легких и яичниках, часто принимают за первичные опухоли той или иной органной локализации. НСМ — крайне агрессивные злокачественные новообразования. Отдаленные метастазы НСМ наблюдаются у 20—30% больных, отмечается высокая частота метастазов в забрюшинные лимфатические узлы (20%), яичники (19,6%) и большой сальник (22%) [4]. Методы лечения рецидивов и метастазов ЭСС достаточно индивидуальны, и единого подхода до сих пор не выработано. На практике применяют и хирургическое, и лучевое, и ле-

С И С Т Е М Ы

4 2007

карственное лечение, а также их различные сочетания. В литературе есть редкие примеры успешного лечения рецидивов и метастазов НСМ высокодозной химиотерапией ифосфамидом, адриамицином, дакарбазином с последующим введением аутологичных стволовых клеток [10]. При рецидивах и метастазах ЭСС низкой СЗ возможны длительные ремиссии и даже излечение. Эфективны лучевая терапия и прогестагены [28]. В заключение следует подчеркнуть, что за последнее десятилетие достигнуты успехи в изучении биологических особенностей ЭСС матки и факторов прогноза этой опухоли, а также в дифференциальной диагностике мезинхимальных опухолей матки. Надеемся, что анализ представленных нами данных будет способствовать повышению эффективности лечения больных ЭСС матки.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Tavassoli F.A., Devilee P. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. 2003. p. 253—6. 2. Pink D., Lindner T., Mrozek A. et al. Harm or benefit of hormonal treatment in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: Single center experience with 10 cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2006;101:464—9. 3. Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф., Гершанович М.Л. Лечебная тактика при саркомах тела матки. Вопр онкол 1997;43(6):645—9. 4. Лазарева Н.И. Злокачественные мезенхимальные опухоли женских половых органов: клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.; 2003. 5. Boardman C.H., Webb M.J., Jefferies J.A. Low-grade endometrial stromal sarcoma of the ectocervix after therapy for breast cancer. Gynecol Oncol 2000;79(1):120—3. 6. Areans M., Rovirosa A. Uterine sarcomas in brest cance patiens trited with tamoxifen. Int J Gynecol Cancer 2006;16:861—5. 7. Чекалова М.А. Ультразвуковая диагностика злокачественных опухолей тела матки. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.; 1998. 8. Захарова Т.И. Морфологическая характеристика и дифференциальная диагностика неэпителиальных опухолей тела матки. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 1999. 9. Canzonieri V., D'Amore E.S., Bartoloni G. et al. Leiomyomatosis with vascular invasion. A unified pathogenesis regarding leiomyoma with vascular

microinvasion, benign metastazing leiomyoma and intravenous leiomyomatosis. Virchows Arch 1994;425(5):541—5. 10. Khalifa M.A., Hansen C.H., Moore J.R. et al. Endometrial stromal sarcoma with focal smooth muscle differentiation. Reccurens after 17 years: a follow-up report with discussion of the nomenclature. Int J Gynecol Pathol 1996;15:171—6. 11. Chang K.L., Crabtree G.S., Lim-Tan S.K. et al. Primary extrauterine endornetrial stromal neoplasmas. A clinicopathologic study of 20 cases and review of the literature. Int J Gynecol Pathol 1993;12(4):282—96. 12. Salazar O.M., BonfiglioT.A., Patten S.F. et al. Uterine sarcomas: Natural history, treatment and prognosis. Cancer 1978;42:1152—60. 13. Козаченко В.П. Гормоны в онкогинекологии. Рус мед журн 1999;1(1):8—16. 14. Schwartz S.M., Weiss N.S., Daling J.R. et al. Exogenous sex hormone levels, and the incidence of histologic types of sarcoma of the uterus. Cancer 1996;77(4):717—24. 15. Feeley K.M., Burton J.L., Wells M. A diagnostic approach to endometrial biopsies: selected topics. Cur Diagn Pathol 2000;6:13—20. 16. Wysowski D.K., Honing S.F., Beitz J. Uterina sarcoma associated with tamoxifen use. N Engl J Med 2002;346:1832—3. 17. Bellone F., Nicolo G., Giacchello R. et al. Sarcoma stromale endometriale in unaragazza di 16 anni: Studio clinico e anatomoistopatologico.

Ginecol Infanz E Adolesc 1986;2(4):218—24. 18. Michalas S., Creatsas G., Deligeoroglou E. et al. High-grade endometrial stromal sarcoma in a 16-year old girl. J Gynecol Oncol 1994;54:95—8. 19. Tavassoli F.A., Devilee P. Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital organs. 2003. p. 253—6. 20. Pekindil G., Tuncyurek O., Orguc S. et al. A case of endometrial stromal sarcoma with curvilinear calcification. Gynecol Oncol 2005;98:318—21. 21. Райхлин Н.Т., Петров С.В. Способность опухолевых клеток к специфической дифференцировке как основа для иммуногистохимической диагностики опухолей человека. Вестн онкол 1998;(3):3—10. 22. Ashraf-Ganjoei T., Behtash N., Shariat M., Mosavi A. Lou grade endometrial stromal carcinoma of uterine corpus, a clinico-pathological and survey study in 14 cases. World J Surg Oncol 2006;4:50. 23. Rovirosa A., Ascaso C., Ordi J. et al. Is vascular and lymphatic space invasion a main prognostic factor in uterine neoplasms with a sarcomatous component? A retrospective study of prognostic factors of 60 patients stratified by stages. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2002;52:1320—9. 24. Husseiny G.E., Bareedy N.A., Mourad W.A. et al. Prognostic factors and treatment modalities in uterine sarcoma. Am J Clin Oncol 2002;25:256—60. 25. Ларейн Дж. Злокачественные опухоли тела матки. Гинекология по Эмилю Новаку под редакцией

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Лечение опухолей репродуктивной системы

Дж. Берека, И. Адаши, П. Хиллард. М., Практика; 2002. с. 690—6. 26. Norris H.J., Taylor H.B. Mesenchymal tumors of the uterus. I. A. clinical and pathologic study of 53 endometrial stromal tumors. Cancer 1966; 19:755. 27. Gellera M.A., Argenta P., Bradleya W. et al. Treatment and recurrence patterns in endometrial stromal sarcomas and the relation to c-kit expression. Gynecol Oncol 2004;95(3):632—6. 28. Belgrad R., Elbadawi N., Rubin P.

Uterine sarcoma. Radiology 1975;114:181—8. 29. Bodner K., Bodner-Adler B., Obermair A. et al. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: A clinicopathologic study in 31 patients. Gynecol Oncol 2001;81(2):160—5. 30. Chu M.C., Mor G., Lim C. et al. Low-grade endometrial stromal sarcoma: Hormonal aspects. Gynecol Oncol 2003;90:170—6. 31. Salvatierra A., Tarrats A., Gomez C. et al. A case of c-kit positive high-grade

С И С Т Е М Ы

4 2007

stromal endometrial sarcoma responding to Imatinib Mesylate. Gynecol Oncol 2006;101(3):545-7. Epub 2006 Feb 20. 32. Brunisholza Y.J., Scurryb M.J., Proietto A. Case Report: endometrial stromal sarcoma resembling adenomyosis and menstrual-phase endometrium. Gynecol Oncol 2004;95:256—9. 33. Klaritsch P., Reich O. Recurent endometrial stromal sarcoma after treatment wigh-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. Gynecol Oncol 2006;27(3):297—8.

О П О С Л Е О П Е РА Ц И О Н Н О М Л Е К А Р С Т В Е Н Н О М Л Е Ч Е Н И И П Р И Г РА Н УЛ Е З О К Л Е Т О Ч Н Ы Х О П У Х О Л Я Х Я И Ч Н И К О В Н.С. Кержковская, К.И. Жорданиа, К.П. Лактионов, В.Н. Богатырев, О.А. Анурова ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва POSTOPERATIVE DRUG TREATMENT FOR OVARIAN GRANULOSA CELL TUMORS N.S. Kerzhkovskaya, K.I. Zhordania, K.P. Laktionov, V.N. Bogatyrev, O.A. Anurova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The second stage of treatment for ovarian malignancies is, as a rule, chemotherapy (CT). At present there is no general agreement as to the expediency of adjuvant therapy for ovarian granulosa cell tumors (OGCT) and as to the priority regimens of preventive and medical CT. Due to the varying clinical course and prognosis of adult and juvenile morphological types of OGCT, it is necessary to apply a differential approach to their drug treatment. The study covered 174 patients treated at the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, and Moscow City Clinical Hospital No. 40 in 1964 to 2001 for adult OGST (AOGCT) (n = 115) and juvenile OGCT (JOGCT) (n = 59). Analysis of the results of treatment in patients with AOGST after radical and conditionally radical interventions revealed that during a 76.2±6.7-month follow-up the least recurrences occurred in the group of patients receiving preventive CT involving platinum preparations. Based on the available data, it is impossible to unambiguously tell about the priority drug treatment regimes in patients with extraovarian spread of JOGCT and its recurrences and metastases. However, two out of 4 JOGCT recurrences were successfully cured; no surgery being made in one case, which suggests that it is necessary to perform the second stage of treatment in patients with late (II— IV) stages fairly. Analysis of the data obtained by foreign authors and the results of the authors' follow-ups leads to the conclusion that it is necessary to apply a differential approach to treating AOGCT and JOGCT.

В современных источниках гранулезоклеточные опухоли (ГКО), как правило, именуются новообразованиями «низкой степени злокачественности». Действительно, для ГКО взрослого типа (ГКОВТ) характерна склонность к позднему возникновению рецидивов и метастазов: 30% рецидивов возникает в срок до пяти лет после оперативного вмешательства, остальные — позднее [1]. ГКО ювенильного типа (ГКОЮТ) в целом отличаются более благополучным течением, чем ГКОВТ. По данным литературы, только в 5% наблюдений отмечалось агрессивное течение этого типа опухолей в виде возникновения рецидивов и быстрого прогрессирования заболевания в течение двух—трех лет после установления диагноза [2—4].

Вторым этапом лечения при злокачественных опухолях яичников, как правило, является химиотерапия (ХТ). В настоящий момент нет единого мнения о целесообразности применения адъювантного лечения при ГКО яичников, а также о приоритетных режимах проведения профилактической и лечебной ХТ. В связи с различным клиническим течением и прогнозом взрослого и ювенильного морфологических вариантов ГКО необходимо дифференцированно подходить к их лекарственному лечению. Этот вопрос мы и попытаемся осветить. Материалы и методы В исследование включены 174 пациентки, которые проходили лечение в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и в ГКБ №40 г. Москвы

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

в 1964—2001 гг. по поводу ГКОВТ (115 наблюдеII), циклофосфан + метатрексат + фторурацил + ний) и ГКОЮТ (59 наблюдений). преднизолон (CMFP), циклофосфан + винкриМикропрепараты были пересмотрены в лабостин + преднизолон (COP), эпирубицин + циклоратории патоморфологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блофосфан + винкристин (EPICO), циклофосфан + хина РАМН и проанализированы согласно модивинбластин + дактиномицин + блеомицин + цисфицированной гистологической классификации платин (VAB-6), EP, циклофосфан + этопозид + ВОЗ (№9) [3, 5]. цисплатин (CEP). Количество курсов ХТ колебаСтадию заболевания определяли на основалось от 1 до 7, в среднем 3,3±0,4. нии классификации FIGO [6]. Срок прослеживания пациенток с ГКОВТ Всем пациенткам на начальном этапе лечеколебался от 12 до 218 мес (в среднем 76,2±6,7 ния первичной опухоли были произведены опемес), пациенток с ГКОЮТ — от 11 до 224 мес ративные вмешательства различного объема (в среднем 96,4±9,7 мес). в зависимости от степени распространенности Статистическую обработку данных выполпроцесса, возраста больной, клинико-морфолоняли с использованием пакета прикладных прогического варианта опухоли. В значительном грамм «АСТА», разработанных в лаборатории проценте случаев, особенно при ГКОЮТ, объем медицинской кибернетики ГУ РОНЦ лечебных мероприятий этим и ограничивался. им. Н.Н. Блохина РАМН [7]. Достоверность разВторым этапом лечения в большинстве наблюличия признаков в сопоставимых группах оцедений была ХТ, в единичных случаях применянивали с использованием t-критерия Стьюдента лась дистанционная гамма-терапия на область (не менее 95%; р<0,05). Показатели выживаемомалого таза. сти вычисляли методом построения таблиц доСреди пациенток с ГКОВТ после хирургижития по Каплану — Майеру. ческого вмешательства у 10 (8,7%) имелись остаРезультаты и обсуждение точные опухоли различных размеров и локалиГранулезоклеточная опухоль взрослого типа зации. После радикальных и условно-радикальПри анализе результатов лечения пациенток ных операций 37 (32,2%) пациенток не получили с ГКОВТ после радикальных и условно-радиникакого адъювантного лечения, 66 (57,4%) покальных вмешательств выяснилось, что меньше лучили ХТ, 2 (1,7%) — лучевую терапию. Среди всего рецидивов за средний срок наблюдения больных, получавших адъювантное лекарствен76,2±6,7 мес возникло в группе пациенток, полуное лечение, 45 (39,1%) проводили ХТ без включавших ПХТ с включением препаратов платины чения производных платины (циклофосфан (отсутствуют достоверные различия в составе и тио-тэф в монорежиме, схемы фторурацил + групп при распределении по стадиям; р>0,1). циклофосфан — CF, циклофосфан + метотрекСравнительная характеристика частоты и сроков сат + фторурацил — СМF), и 21 (18,3%) — поливозникновения рецидивов в зависимости от мехимиотерапию (ПХТ) по схемам, включающим тода лечения представлена в табл. 1. препараты платины (циклофосфан + цисплаТаким образом, при использовании схем ХТ, тин — CP, циклофосфан + карбоплатин — CC, не содержащих производных платины, количество циклофосфан + адриамицин + цисплатин — рецидивов не уменьшилось, но возврат заболеваCAP, фторурацил + адриамицин + цисплатин — ния имел место достоверно позже, чем при отсутFAP, этопозид + цисплатин — EP, винкристин + ствии адъювантного лечения. В группе пациенток, адриамицин + циклофосфан + цисплатин — где применялись схемы ПХТ, включающие препаVACP, цисплатин + блеомицин — винбластин — раты платины, отмечено достоверно меньшее коPVB). Пациентки получили от 2 до 10 курсов, личество эпизодов возврата заболевания, чем в среднем 3,6±0,3 курса. в двух других группах при любой стадии ГКОВТ. Из 59 пациенток с ГКОЮТ Таблица 1. Частота и сроки возникновения рецидивов после хирургического вмешав зависимости от метода лечения тельства только у 1 (1,7%) имелась остаточная опухоль. Не поЧисло рецидивов Сроки возникновения Лечение абс. % рецидивов, мес; M±m лучили никакого лечения вторым этапом 32 (54,2%) пациентТолько хирургическое (n=37) 13 35,1 53,6±13,18 ки, в 1 (1,7%) наблюдении приАдъювантная ХТ, не включающая 19 42,2 86,3±12,2* меняли лучевую терапию, 26 препараты платины (n=45) (44,1%) больным проведена послеоперационная ХТ по схемам: Адъювантная ПХТ, включающая 2 9,5* 54,0±19,2 производные платины (n=21) циклофосфан, тио-тэф в монорежиме, винкристин + адриаПримечание. *p<0,05 по сравнению с показателями других групп. мицин + циклофосфан (VAC-

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

95,3±3,2, 92,6±4,0 и 89,6±5,0% соответственно, медиана вы100 живаемости — 78,2 мес. 97,7 В группе пациенток, которым 95,3 94,1 проводили послеоперацион92,6 ную ХТ с использованием пре89,6 паратов платины, 2-, 5и 7-летняя выживаемость оказалась равной 100%. Ограниче1 2 3 4 5 6 7 ние 7-летней выживаемостью Годы связано с тем, что средний Адъювантная ПХТ с препаратами платины срок наблюдения пациенток Адъювантная ХТ без препаратов платины Только хирургическое лечение с ГКОВТ составил 76,2±6,7 мес. Кривые выживаемости Общая выживаемость при ГКОВТ в зависимости достоверно различались по от метода лечения первичной опухоли и cхемы адъювантной ХТ критерию Стьюдента в сроки наблюдения более 5 лет. Выживаемость в описываемых группах пациРазумный, на наш взгляд, подход к адъюенток представлена на рисунке. вантному лечению при ГКОВТ — избирательное В группе пациенток, которым не проводипроведение ХТ. Учитывая, что при использовали адъювантного лекарственного лечения, обнии только хирургического метода после радищая 2-летняя выживаемость составила 100%, кальных операций рецидивы возникают при5-летняя — 100%, 7-летняя — 94,0±5,8%. близительно в 35% наблюдений, а в остальных В группе пациенток, которым проводили послеслучаях заболевание протекает доброкачественоперационную ХТ без применения производно, резонно предложить использование платиных платины, эти показатели составили носодержащих схем ПХТ в качестве адъювантных режимов у пациенток Таблица 2. Р е ш а ю щ е е п р а в и л о д л я п р о г н о з а т е ч е н и я Г К ОВ Т с высоким риском возникнове(порог — 0, чувствительность — 82,7%, ния рецидивов ГКОВТ, а в слуспецифичность — 86,6%, точность — 84,0%) чаях с низким риском прогресПризнак Градация Весовой коэффициент сирования воздержаться от Стадия IA 124 профилактического лекарстIC -126 венного лечения. II—III—IV -97 Для прогнозирования теДлительность симптомов До 12 мес -104 чения ГКОВТ с помощью Свыше 12 мес 169 многофакторного математического анализа нами были выАтипия ядер Слабая 86 Умеренная -41 браны наиболее информативВыраженная -88 ные признаки и построено решающее правило по методу Некроз Есть (более 10%) -45 Нет (менее 10%) 113 Байеса (табл. 2). Для вынесения суждения об индивидуПроявления гиперэстрогении Есть 83 в органах-мишенях Нет -34 альном прогнозе необходимо (гиперплазия, полипы эндометрия, суммировать коэффициенты, гипертрофия миометрия) которые соответствуют данРоды в анамнезе Нет -106 ным анамнеза жизни и заболеЕсть 28 вания конкретной больной. Если сумма коэффициентов Синхронный рак эндометрия Есть 165 и/или молочной железы Нет -78 меньше нуля, вероятность возникновения прогрессироОпухолевые эмболы Есть -58 вания или рецидива опухоли Нет 34 в дальнейшем составляет Сосудистая инвазия Есть -40 82,7%. Если же эта сумма коНет 44 эффициентов больше нуля, Степень дифференцировки Высокая 113 то вероятность безрецидивноПромежуточная -52 го течения заболевания в перНизкая -56 вые 5 лет составляет 86,6%. Выживаемость, %

Лечение опухолей репродуктивной системы 84

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

100 98 96 94 92 90 88 86 84

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

При индивидуальном прогнозе, если сумма весовых коэффициентов близка к пороговому значению (50), случай следует отнести в группу риска по возникновению прогрессирования или рецидива. Решение вопроса о необходимости адъювантного лекарственного лечения при ГКОВТ на основании индивидуального прогноза позволит, с одной стороны, добиться снижения частоты рецидивов ГКОВТ, с другой — избавить значительное количество пациенток от тяжелых побочных эффектов, с которыми сопряжено проведение второго этапа терапии. Количество курсов профилактической ХТ должно быть не менее четырех. Предпочтительно использование следующих режимов: PVB, САР, блеомицин + этопозид + цисплатин (ВЕР), цисплатин + винбластин + циклофосфан (РVC) [8—12]. Из 10 пациенток с остаточными опухолями после произведенных оперативных вмешательств у 7 (70%) отмечен продолженный рост опухоли, у 3 (30%) после проведенного лечения отмечалась полная регрессия опухоли, причем в 2 (20%) случаях отмечены рецидивы, а 1 (10%) пациентка жива без признаков заболевания в течение 135 мес. Сведения о клинических наблюдениях, лечении и исходах заболевания представлены в табл. 3. Таблица 3.

С И С Т Е М Ы

4 2007

Как следует из табл. 3, 8 пациенток с остаточными опухолями из 10 получили послеоперационную ПХТ, включающую препараты платины. Из них у 4 (50%) с минимальными размерами остаточной опухоли (<1 см) была отмечена полная ее регрессия, причем в 2 (25%) случаях после шести курсов ХТ эффект оказался стойким: пациентки живы без признаков заболевания в течение 135 и 90 мес. Частичная регрессия имела место в 1 (12,5%) наблюдении. Таким образом, в 5 (62,5%) случаях зафиксирован объективный ответ на лекарственное лечение при применении режимов, включающих препараты платины. При использовании монотерапии циклофосфаном и схемы СМF удавалось добиться лишь стабилизации процесса. Подводя итог сказанному, необходимо еще раз отметить, что адъювантная ХТ с включением производных платины должна проводиться избирательно, при прогнозируемом высоком риске рецидива. В качестве лечебных режимы, включающие препараты платины, оказываются эффективными в значительном проценте случаев. Для разрешения вопроса о необходимости адъювантной химиотерапии при ГКОЮТ из общего количества наблюдений (n=59) мы выделили группу пациенток с I стадией заболевания, которым было выполнено радикальное хирургическое вмешательство (в объеме не менее

Клинические данные, описание лечения и исходов заболевания п а ц и е н т о к п о с л е ц и т о р е д у к т и в н ы х о п е р а ц и й п р и Г К ОВ Т Объем операции

Размер остаточной опухоли, см

Послеоперационное химио- и лучевое лечение

Количество курсов ХТ/СОД лучевой терапии

IIC

ЭМП и РБС

САР

III

ЭМП и РБС

III

ЭМП

IIC

Эффект

Отдаленные результаты

Полная регрессия

Жива без рецидива и метастазов 135 мес

СР

То же

Жива без рецидивов и метастазов 90 мес

СР

-"-

Рецидив через 11 мес

НАМП и РБС

СР

-"-

Рецидив через 9 мес

Биопсия опухоли

СР

Частичная регрессия

Умерла через 42 мес

IIВ

Двусторонняя АЭ

2—5

Циклофосфан; дистанционная гамма-терапия

2/22,5 Гр на область малого таза

Стабилизация

Умерла через 38 мес

III

Биопсия опухоли

2—5

СМF

То же

Умерла через 34 мес

ЭМП и РБС, резекция желудка

2—5

САР+ВЕР

2+2

III

Двусторонняя АЭ и РБС

СР

То же

Умерла через 5 мес

ЭМП и РБС

СР

-"-

Умерла через 4 мес

Стадия

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Прогрессирование Умерла через 10 мес

Примечание. Здесь и в табл. 4: ЭМП — экстирпация матки с придатками, НАМП — надвлагалищная ампутация матки с придатками, АЭ — аднексэктомия, РБС — резекция большого сальника.

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

аднексэктомии на стороне поражения). Наблюдений, удовлетворяющих этому условию, оказалось 50 (84,7%). Из них 27 (54,0%) пациенток (с IА стадией — 22, 81,5%; с IC стадией — 5, 18,5%) не получали послеоперационного лекарственного лечения, а 23 (46%) больным (с IA стадией — 17, 73,9%; с IC стадией — 6, 26,1%) была проведена адъювантная ХТ (состав групп при распределении по стадиям достоверно не различался; р>0,1). Рецидивов не возникло ни в той, ни в другой группе за средний срок наблюдения 94±9,7 мес независимо от того, хирургическое или комбинированное лечение было применено. Таким образом, при отсутствии экстраовариального распространения опухоли достаточным объемом лечебных мероприятий является хирургическое удаление опухоли. В связи с этим необходимо заметить, что, по нашим данным и по мнению ряда исследователей, нарушение целостности капсулы опухоли, а значит и наличие опухолевых клеток в перитонеальных смывах, при ГКОЮТ не оказывает влияния на прогноз заболевания [13]. Далее рассмотрим терапию пациенток, у которых впоследствии возникли рецидивы (4 случая) либо продолженный рост ГКОЮТ (1 случай). Учитывая крайне редкую инцидентность поздних (II—IV) стадий и агрессивного течения ГКОЮТ, мы приводим информацию и о лечении ее рецидивов. Сведения о пациентках, лечении и исходах заболевания представлены в табл. 4. Обращает на себя внимание, что только в одном случае из пяти была проведена послеоперационная ХТ по схеме VAB-6, включающей производТаблица 4.

Стадия

С И С Т Е М Ы

4 2007

ные платины. Остальные пациентки при экстраовариальном распространении опухоли на втором этапе лечения получали монохимиотерапию циклофосфаном либо тио-тефом или дистанционную гамма-терапию. После возникновения рецидива только в одном случае (после первичной нерадикальной резекции яичника) было предпринято оперативное вмешательство в объеме аднексэктомии на стороне поражения с последующим проведением трех курсов профилактической ХТ по схеме циклофосфан + этопозид + винкристин (СЕV). Пациентка жива без признаков опухоли в течение 118 мес. При выявлении рецидива у больной с IIB стадией ГКОЮТ была проведена дистанционная гамма-терапия на область малого таза СОД 60 Гр, в результате чего была достигнута стабилизация процесса. Последующие 7 курсов ПХТ по схеме АСВ позволили достигнуть полной регрессии опухоли. Пациентка жива без признаков заболевания в течение 76 мес. В наблюдении, где была отмечена IIC стадия ГКОЮТ, пациентка отказалась от дальнейшего лечения. У пациентки с IIA стадией заболевания была предпринята попытка лекарственного воздействия на рецидивную опухоль. После одного курса ХТ по схеме СР и последующих четырех курсов по схеме винкристин + белустин + метотрексат была зафиксирована частичная регрессия, однако затем возникло прогрессирование заболевания, которое явилось причиной смерти больной. На основании имеющихся данных невозможно однозначно высказаться о приоритетных

Клинические данные, описание лечения и исходов заболевания пациенток, у которых впоследствии возникли рецидивы либо продолженный рост ГКОЮТ

Распространение опухоли

Объем первичной операции

Послеоперационный этап лечения

Эффект

Сроки возникновения рецидивов и метастазов, мес

Исход заболевания

Левый яичник

Резекция яичника

—

Жива без признаков заболевания 118 мес

IIA

Левый яичник и маточная труба

НАМП и РБС

Дистанционная гамма-терапия на область малого таза, СОД 40 Гр

Полная регрессия

Умерла от прогрессирования через 55 мес

IIB

Правый яичник, аппендикс

АЭ, аппендэктомия

Тио-тэф, 6 курсов

То же

Жива без признаков заболевания 76 мес

IIC

Правый яичник, аппендикс

АЭ и РБС, аппендэктомия

VAB-6, 6 курсов

-"-

Умерла от прогрессирования через 24 мес

Левый яичник, диссеминаты по брюшине, метастаз в мягкие ткани левого бедра

ЭМП и РБС

Циклофосфан, 2 курса

Прогрессирование

Продолженный рост

Умерла от прогрессирования через 11 мес

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

режимах лекарственного лечения у пациенток с экстраовариальным распространением ГКОЮТ и ее рецидивами и метастазами. Однако 2 из 4 рецидивов ГКОЮТ были успешно излечены, причем в одном случае даже без применения хирургии, что позволяет предполагать необходимость полноценного второго этапа лечения у пациенток с поздними (II—IV) стадиями. Обсуждение Вопрос о проведении адъювантной ХТ при ГКОВТ большинством авторов решается в пользу последней [14—17]. В «доплатиновую эру» наиболее эффективным препаратом считался циклофосфан [18]. Имеется сообщение о временном эффекте от монохимиотерпии адриамицином при рецидиве ГКО [19]. З.Ш. Гилязутдинова [20] рекомендует при умеренной дифференцировке опухоли 3—4 курса послеоперационной ХТ по схеме СМF, при низкой степени дифференцировки опухоли — радикальную операцию с последующей ХТ, как при раке яичников. Однако в современной литературе имеются публикации, отрицающие эффективность применения схем без препаратов платины. По данным Р. Savage [11], не получено эффекта от применения при ГКОВТ схем, не содержащих препаратов платины. В.О. Семенюк и соавт. [21] также сообщают о том, что ХТ по схеме СМF не улучшает выживаемость больных с ГКО: «оптимальным лечением является радикальное хирургическое вмешательство и послеоперационная химиотерапия, основанная на платине». По данным разных авторов, режимы, основанные на цисплатине, чаще всего с включением этопозида, блеомицина, доксорубицина или циклофосфана, дают эффект в 63—83% случаев [8—10, 12, 22—24]. D. Ресtasides и соавт. [25] приводят результаты лечения 10 пациенток с ГКОВТ с запущенными или рецидивными опухолями, которым после первого этапа хирургического лечения была проведена химиотерапия по схеме САР. У пяти пациенток был отмечен полный ответ на лечение, у одной — частичный. Таким образом, эффект был получен в 60% наблюдений. У одной пациентки спустя 48 мес после ХТ возник рецидив, который был удален хирургически с последующей лучевой терапией. Итак, 5 женщин живы без признаков заболевания в течение 10—87 мес, одна из пациенток была жива к моменту окончания исследования с признаками заболевания [25]. S. Сhiara и соавт. [26], которые проводили ПХТ, содержащую препараты платины (схемы САР, СР, ВЕР), девяти пациенткам с ГКОВТ (2 рецидивные и 7 первичных опухолей после хирургического удаления с факторами высокого рис-

С И С Т Е М Ы

4 2007

ка — двустороннее поражение, экстраовариальное распространение опухоли и т.д.), получили следующие результаты: в случае обеих рецидивных опухолей и трех первичных был получен полный ответ на лечение, в одном случае была достигнута частичная регрессия. При применении режима PVB в качестве первой линии ХТ после хирургического этапа лечения, по данным P. Savage и соавт. [11], в четырех из пяти случаев был получен ответ на лечение (в одном случае полный, в трех — частичный), продолжительность частичной регрессии составила 4, 7, 18 мес соответственно и 1 пациентка наблюдается без признаков заболевания более трех лет. Использование схемы ВЕР как первой линии химиотерапии при ГКОВТ II—IV стадий в 14 (37%) случаях из 38 привело к полной регрессии опухоли, верифицированной негативными данными second-look [27]. В четырех случаях была отмечена частичная регрессия, в 14 — стабилизация и в четырех — прогрессирование. У пациенток с рецидивами в 21 (51%) случае из 41 имело место прогрессирование заболевания, которое выражалось в росте и появлении опухолей в малом тазу (n=8), брюшной полости (n=6), легком (n=2), малом тазу и брюшной полости (n=2), легком и малом тазу (n=1), в области шеи (n=1). Авторы заключают, что ВЕР является химиотерапевтическим режимом, активным при запущенных стадиях ГКОВТ и при ее рецидивах и метастазах. В табл. 5 представлены сводные данные по некоторым исследованиям, результаты которых не изложены выше. Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа Большинство исследователей отрицают целесообразность адъювантного лечения при первых стадиях ГКОЮТ [29—32]. Сведения по поводу лечения запущенных стадий ГКОЮТ (II—IV), а также их рецидивов и метастазов, которые можно почерпнуть из литературы, в основном ограничиваются сообщениями о единичных наблюдениях и примененной в каждом конкретном случае лечебной тактике. J. Powell и соавт. [32] отмечают, что для этих пациенток не выработано химиотерапевтических режимов выбора. N. Соlombo и соавт. [8] в своей серии наблюдений приводят результаты терапии двух больных с запущенными стадиями ГКОЮТ, получивших лечение по схеме PVB. Двадцатилетней женщине с III стадией заболевания была выполнена правостороння аднексэктомия и проведено 6 курсов ХТ (РVВ). В течение 7 мес наблюдения у пациентки не было отмечено признаков заболевания. Семилетней девочке с IV стадией ГКОЮТ была выполнена

Лечение опухолей репродуктивной системы

Ж Е Н С К О Й

Ж Е Н С К О Й Таблица 5.

Лечение опухолей репродуктивной системы

Автор

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

Сводные данные исследований эффективности платиносодержащих схем ХТ при лечении распространенных п е р в и ч н ы х , р е ц и д и в н ы х и м е т а с т а т и ч е с к и х Г КОВ Т ( п о [ 2 8 ] ) Режим ХТ

Число пациенток с явным опухолевым субстратом

Эффект от ХТ

Выживаемость, мес

S. Kaye и соавт. [10]

Цисплатин + доксорубицин + циклофосфан

2 частичные регрессии

ЖЗ 5 и 12

A. Jacobs и соавт. [23]

Цисплатин + доксорубицин

2 частичные регрессии

ЖЗ 18 и 25

N. Colombo и соавт. [8]

Цисплатин + винбластин + блеомицин

4 полные регрессии, 3 частичные регрессии, 1 — без эффекта

ЖБЗ 6, 14, 26, 34; УЗ 2, 4, 6, 22

Цисплатин + доксорубицин + циклофосфан

2 полные регрессии, 1 частичная регрессия, 2 — без эффекта

ЖБЗ 17, 48; ЖЗ 13; УЗ 4, 36

M. Zambetti [12]

Цисплатин + винбластин + циклофосфан

2 полные регрессии, 1 частичная регрессия, 3 — без эффекта

ЖБЗ 7, 26; УЗ 24

D. Gershenson и соавт. [9]

Цисплатин + блеомицин + этопозид

2 полные регрессии, 3 — частичные регрессии

ЖБЗ 80; ЖЗ 44, 80; УЗ 23, 27

Частичная регрессия — 12 (42%); полная регрессия — 10 (35%). Объективный ответ на лечение — 22 (77%)

D. Gershenson и соавт. [22]

Всего

Примечание. ЖЗ — живы с признаками заболевания, ЖБЗ — живы без признаков заболевания, УЗ — умерли от заболевания.

левосторонняя сальпингоофорэктомия с субоптимальным удалением опухолевых очагов. После трех курсов РVВ наступила смерть от прогрессирования [8]. G. Vassal и соавт. [33] описывают 15 пациенток с ГКОЮТ, 9 из которых были прооперированы без дальнейшего адъювантного лечения. В 12 случаях была произведена односторонняя аднексэктомия, в двух — двусторонняя, и в одном наблюдении выполнена экстирпация матки с придатками. 6 пациенток в дальнейшем лечились ХТ (1 с I стадией, 4 с III стадией, 1 с IV стадией). Двое из них (1 с I стадией и 1 с IV стадией) получали различные цитотоксические агенты без эффекта, и четыре женщины лечились по схеме МАС (метотрексат + актиномицин D + циклофосфан). Одной из этих пациенток с III стадией болезни в возрасте двух лет было дополнительно проведено облучение всей брюшной полости, и после этого она была жива в течение 14 лет. Одна 10-летняя девочка с III стадией ГКОЮТ прожила 2 года после односторонней аднексэктомии и ХТ по схеме МАС, и 12-летняя девочка с III стадией заболевания прожила 3 года после односторонней аднексэктомии и ХТ (МАС). J. Powell и соавт. [34] сообщают о 13-летней пациентке, которой были произведены правосторонняя сальпингоофорэктомия и оментэктомия в 26 нед беременности с последующей ХТ по схеме

МАС после родоразрешения. В последующем эта женщина родила троих нормальных детей без осложнений в 1984, 1990 и 1993 гг. R. Wessalowski и соавт. [35] сообщают о четырехлетнем ребенке с диффузным метастатическим поражением печени, развившимся через 10 мес после левосторонней оофорэктомии и пяти курсов ХТ (ифосфамид + адриамицин + винкристин + актиномицин D). Было проведено 6 курсов ХТ карбоплатином, этопозидом и ифосфамидом в сочетании с местной глубокой гипертермией и облучением брюшной полости. Была достигнута полная ремиссия с отсутствием признаков заболевания в течение 1 года наблюдения. J. Powell и соавт. [34] приводят наблюдение, в котором 13-летней девочке с IIIС стадией ГКОЮТ выполнили левостороннюю оофорэктомию, оментэктомию и аппендэктомию, а затем провели 6 курсов ХТ по схеме карбоплатин + этопозид. Физикально и при КТ-сканировании в малом тазу и брюшной полости не было выявлено признаков заболевания в течение 6,5 года наблюдения. Подводя итог, необходимо еще раз заметить, что ГКОВТ и ГКЮТ являются новообразованиями с различным течением и прогнозом, требующими разного клинического подхода при их лечении.

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

1. Evans A.T. 3 , Gattey T.A., Malkasian G.D. Jr., Annegers J.F. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cell tumors. Obstet Gynecol 1980;55(2): 231—8. 2. Takeuchi H., Hamada H., Sodemoto Y., Ushigome S. Juvenile granulosa cell tumor with rapid distant metastases. Acta Pathol Jpn 1983;33(3): 537—45. 3. Young R.H., Scully R.E. Sex cord-stromal, steroid cell, and other ovarian tumors with endocrin, paraendocrin, paraneoplastic manifestation. In: Blaustein patology of the female genital tract. R.G. Kurman (ed). 4th ed. Springer-Verlag; 1995. p. 783—97. 4. Young R.H., Dickersin G.R., Scully R.E. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary. A clinicopathological analisis of 125 cases. Am J Surg Pathol 1984;8:575—96. 5. Serov S.F., Scully R.E., Sobin L.H. International histological classification of tumours, №9. Histological typing of ovarian tumours. Geneva, WHO; 1973. 6. Classification and staging of gynecologic malignancies (ACOG Technical Bulletin Number 155 — May 1991. Replase №47, June 1977. Int J Obstet Gynecol 1992;38:319—23. 7. Глазкова Т.Г., Бондарев И.Г. «АСТА» — компьютерная система анализа данных. Материалы VI Международной конференции «Математические методы обучения распознаванию образов». М.; 1994. с. 86—7. 8. Colombo N. et al. Cisplatin, vinblactine, and bleomycin combination chemotherapy in metastatic granulosa cell tumor of the ovary. Obstet Gynecol 1986;67(2):265—8. 9. Gershenson D.M., Morris M., Burke T.W. Treatment of poor-prognosis sex cord-stromal tumors of the ovary with combination of bleomycin etoposide and cisplatin. Obstet Gynecol 1996;87(4):527—31. 10. Kaye S.B., Davies E. Cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatinum for the treatment of advanced granulosa cell tumor, using serum estradiol as a tumor marker. Gynecol Oncol 1986;24:261—4. 11. Savage P., Constenla D., Fisher C. et al. Granulosa cell tumours of the ovary: demographics, survival and the management of advansed disease. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1998;10(4): 242—5. 12. Zambetti M., Escobedo A., Pilotti S., De Palo G. cis-platinum/vinblastine/bleomycin combination

chemotherapy in advanced or recurrent granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1990;36(3): 317—20. 13. Breining D., Abadi M.A., Jones J.G. Outline and atlas of gynecologic pathology. 1996—2000. www.cytology.com 14. Вайкявичус И.А. Результаты лечения гормонпродуцирующих опухолей яичников. В сб.: Материалы 3-й конференции онкологов Эстонской ССР, Литовской и Латвийской ССР. Рига; 1971. с.127—9. 15. Лившиц М.А., Черемных А.А. О злокачественности гранулезоклеточных опухолей яичников. Вопр онкол 1974;20(5): 32—7. 16. Рыбалка А.Н. Отдаленные результаты лечения больных текаи гранулезоклеточными опухолями яичников. Сборник научных работ молодых ученых. Симферополь; 1969. с. 117—8. 17. Chahtane A. et al. Tumeurs endocrines de l'ovaire. A propos de 18 observations avec revue de litterature. Rev Fr Gynecol Obstet 1999;94: 266—70. 18. Лившиц М.А. Лечение редких опухолей яичников. В сб.: Новости онкологии. Л.; 1971. с. 122—5. 19. DiSaia P.G., Saltz A., Kagan A.R., Rich W. A temporary respons of recurrent granulosa cell tumor to adriamycin. Obstet Gynecol 1978;52(3):355—8. 20. Гилязутдинова З.Ш., Михайлов М.К. Онкогинекология. М., МЕДпресс; 2000. с. 38—44. 21. Семенюк В.О. и др. Значение некоторых прогностических факторов при гранулезоклеточных опухолях яичников. Тез. докл. 2-го съезда онкологов стран СНГ. Киев, 23—26 мая 2000. Экспер онкол 2000;22(Прил): 273. 22. Gershenson D.M., Copeland L.J., Kavanagh J.J. et al. Treatment of metastatic stromal tumors of the ovary with cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamid. Obstet Gynecol 1987;70(5):765—9. 23. Jacobs A.J., Deppe J., Coher C.J. Combination chemotherapy of ovarian granulosa cell tumor with cis-platinum and doxorubicin. Gynecol Oncol 1982;14(3):294—7. 24. Malkasian G.D. Jr., Webb M.J., Jorgensen E.O. Observations on chemotherapy of granulosa cell carcinomas and malignant ovarian teratomas. Obstet Gynecol 1974;44(6):885—8.

25. Pectasides D., Alevizakos N., Athanassion A.E. Cisplatin-containing regimen in advanced or recurrent granulosa cell tumours of the ovary. Ann Oncol 1992;3(4):316—8. 26. Chiara S., Merlini L., Campora E. et al. Cisplatin-based chemotherapy in recurrent or high risk ovarian granulosacell tumor patients. Eur J Gynaecol Oncol 1993;14(4):314—17. 27. Homesley H.D., Bundy B.N., Hurteau J.A., Roth L.M. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999;72(2): 131—7. 28. Wolf J.K., Mullen J., Eifel P.J. et al. Radiation treatment of advanced or recurrent granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1999;73(1): 35—41. 29. Bouffet E., Basset T., Chetail N. et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary in infants: a clinicopathologic study of three cases and review of the literature. J Pediatr Surg 1997;32(5):762—5. 30. Cronje H.S., Niemland I., Bam R.H., Woodfuff J.D. Granulosa and theca cell tumors in children: a report of 17 cases and literature review. Obstet Gynecol Surv 1998;53(4):240—7. 31. Lack E.E., Perez-Atayde A.R., Murthy A.S. et al. Granulosa theca cell tumors in premenarchal girls: a clinical and pathologic study of ten cases. Cancer 1981;48(8):1846—54. 32. Powell J.L., Connor G.P., Henderson G.S. Management of recurrent juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 2001;81(1): 113—6. 33. Vassal G., Flamant F., Cailland J.M. et al. Juvenile granulosa cell tumors of the ovary in children: a clinical study of 15 cases. J Clin Oncol 1988;6(6):990— 1005. 34. Powell J.L., Johnson N.A., Bailey C.L., Otis C.N. Management of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1993;48(1):119—23. 35. Wessalowski R., Spaar H.J., Pape H. et al. Successful liver treatment of a juvenile granulosa cell tumor in a 4 year old child by regional deep hyperthermia, systemic chemotherapy, and irradiation. Gynecol Oncol 1995;57(3): 417—22. 36. Powell J.L., Otis C.N. Management of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1997;64:282—4.

Лечение опухолей репродуктивной системы

Л И Т Е Р А Т У Р А rd

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

РА К М О Л О Ч Н О Й Ж Е Л Е З Ы И Я И Ч Н И К О В . РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ Т.Ю. Смирнова1, Л.Н. Любченко2, Н.И. Поспехова2, С.М. Портной2, К.И. Жорданиа2, Р.Ф. Гарькавцева2, А.В. Карпухин1 ГУ Медико-генетический научный центр РАМН; 2ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Новые технологии

Ранняя диагностика рака яичников (РЯ) и рака молочной железы (РМЖ), позволяющая своевременно предпринять меры профилактики и лечения, снижает вероятность неблагоприятных исходов при данных онкологических заболеваниях. Одним из эффективных подходов, способствующих раннему выявлению РЯ и РМЖ, является ДНК-диагностика их наследственных форм, которые развиваются в большинстве случаев из-за наличия мутаций в генах-супрессорах опухоли BRCA1 и BRCA2. Определение мутаций BRCA1 и BRCA2 является объективным критерием для формирования групп повышенного риска развития РЯ и РМЖ с целью профилактики и своевременной диагностики в случае возникновения заболевания. Общие понятия о генетических механизмах канцерогенеза В основе канцерогенеза лежит возникновение популяций клеточных клонов, характеризующихся неограниченным пролиферативным потенциалом и способных к выходу за пределы собственной ткани. Подобные клоны эволюционируют из клеток в результате накопления генетических изменений, приводящих к нарушению регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, морфогенетических реакций клетки. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений, способствующих развитию из нее неопластической клетки, резко увеличивается при нарушениях работы систем, поддерживающих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности опухолевых клеток (т.е. увеличению вероятности возникновения и закрепления в ряду клеточных поколений разнообразных изменений генома) — ключевой этап онкогенеза, обеспечивающий неуклонную прогрессию опухолей. Герминальные инактивирующие мутации генов, продукты которых в норме участвуют в контроле целостности генома, приводят к наследственным синдромам, характеризующимся генетической нестабильностью клеток организма и, как следствие, повышенной вероятностью их злокачественной трансформации и развития опухоли [1—3].

В 1972 г. Knudson и Strong на основе анализа литературы о детских эмбриональных новообразованиях пришли к выводу, что опухоли одной и той же локализации могут быть наследственными и ненаследственными (спорадическими), поскольку первоначальная мутация гена-супрессора опухолевого роста, необходимая для инициации канцерогенеза, может происходить как в половой (герминальной), так и в соматической клетке. Герминальная мутация с большой вероятностью может быть унаследована и присутствовать во всех соматических клетках потомков, тогда как соматическая мутация унаследованной быть не может. Авторы предположили, что герминальная мутация обусловливает наследственную предрасположенность к возникновению злокачественной опухоли, однако для малигнизации клетки единственного мутационного события недостаточно. Необходима как минимум еще одна мутация, которая должна произойти в том же аллеле гомологичной хромосомы, что и первоначальная, но уже на соматическом уровне. Гипотеза о двухударной инактивации гена-супрессора опухолевого роста была подтверждена экспериментально. Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований наследственных форм РЯ и РМЖ явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2, герминальные мутации которых обусловливают большинство наследственных форм РМЖ и РЯ. Согласно современным представлениям, гены BRCA1 и BRCA2 проявляют себя как классические опухолевые супрессоры. Одна из функций кодируемых ими белков — участие в репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации, существенное для поддержания стабильности генома [4, 5], с нарушением которой связывают возникновение злокачественной трансформации клетки. На рисунке схематично представлен процесс нормальной репарации двунитевых разрывов ДНК в ответ на повреждение с участием белков BRCA1/2 и при потере их функциональной активности. Утрата функции этих генов влечет за собой нарушение репарации повреждений ДНК, вследствие чего активизируются гены

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

С И С Т Е М Ы

4 2007

контроля клеточного цикла, ингибирующие Синдром наследственного РЯ и РМЖ дальнейший рост клеток с возникшими генетиНаиболее частым фенотипическим проявческими аномалиями и индуцирующие апоптоз. лением наследуемых мутаций генов BRCA1/2 явНо дальнейшее накопление ошибок репарации ляется СРМЖЯ, для которого характерно пораприводит к нарушениям регуляции клеточного жение родственников в семье как РМЖ, так цикла, апоптоза и дифференцировки клетки, и РЯ. При изучении объединенной выборки сечто является ключевым событием в процессе мей из европейских стран установлено, что канцерогенеза [6]. у 81% семей с СРМЖЯ определяются мутации Значительный интерес представляет вопрос в гене BRCA1 и лишь у 14% — в гене BRCA2 [9]. о механизме тканеспецифического действия Важный результат был получен при анализе росопухолевых супрессоров BRCA1/2. Ответ может сийских семей, отягощенных РМЖ и РЯ: нализаключаться в многообразии функций кодируечие в семье РЯ указывает на высокую вероятмых ими белков. Так, белок BRCA1, помимо ность присутствия мутации в гене BRCA1 [10]. участия в репарации двунитевых разрывов ДНК, Были выявлены достоверные различия при регулирует активность ряда факторов транссравнении частоты мутаций в гене BRCA1 среди крипции, в том числе рецепторов стероидных российских семей с СРМЖЯ и семей с РМЖ половых гормонов, и таким образом может вли(61 и 16% соответственно; p=0,008) [11], а при ять на пролиферацию клеток молочной железы изучении семей с накоплением только РЯ обнаи других эстрогензависимых органов. Обусловружена высокая доля мутаций в гене BRCA1 — ленное герминальными мутациями уменьшение у 86% семей [12], хотя она достоверно не отличасинтеза BRCA1 приводит к гиперфункции рецепторов эстрогенов и снижению транскрипционной активности рецептоНормальная ДНК ров андрогенов, что может быть связано со спецификой возникающих опухолей — BRCA РМЖ и РЯ. В результате измеRAD51 нений активности рецепторов стероидных гормонов стимулируется пролиферация клеток Повреждение ДНК данных органов, что в сочетании с их генетической нестабильностью увеличивает вероBRCA-/ятность развития новообразования. Сходная картина наблюдается и при инактивации Ошибки репарации белка BRCA2, который не только участвует в репарации двунитевых разрывов ДНК, но и взаимодействует с BRCA1 в регуляции активности рецепНестабильность торов андрогенов. Его врожгенома При отсутствии денные мутации также увелиповреждений чивают вероятность развития генов контроля клеточного цикла РМЖ, РЯ, а также рака предстательной и молочной железы у мужчин [1, 7, 8]. Инактивация генов Наиболее часто мутации контроля клеточного цикла в генах BRCA1/2 фенотипически проявляются в виде наследстАпоптоз венной формы РЯ (BRCA-ассоциированный РЯ), наследственПролиферация ной формы РМЖ (BRCA-ассоциированный РМЖ) и синдрома наследственного РМЖ и РЯ Схематическое изображение нормального функционирования генов BRCA1/2 (СРМЖЯ). и процессов при инактивации их функциональной активности [6]

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Ж Е Н С К О Й Таблица 1.

Новые технологии

С И С Т Е М Ы

4 2007

Влияние модифицирующих факторов образа жизни н а р и с к р а з в и т и я B R CA - а с с о ц и и р о в а н н о г о Р Я и Р М Ж [ 1 6 ]

Фактор

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Риск развития РМЖ BRCA1 BRCA2

Риск развития РЯ BRCA1 BRCA2

Применение ОК

Увеличение?

Уменьшение

Беременность

Увеличение

Уменьшение

Применение тамоксифена

Уменьшение

Нет эффекта

Перевязка маточных труб

Нет эффекта

Уменьшение

Нет эффекта

лась от таковой в семьях с СРМЖЯ (61%). Также установлено, что в семьях российской выборки частота заболевания BRCA1-ассоциированным РЯ и BRCA1-ассоциированным РМЖ соотносится как 1:2,5 [10]. Высокие частоты возникновения рака двух различных локализаций при мутациях в одних и тех же генах-супрессорах, BRCA1 и BRCA2, диктуют вопрос о причинах этого неравнозначного фенотипического проявления мутаций. Доказательства корреляции генотип — фенотип относительно РМЖ и РЯ наиболее убедительны для носителей мутаций в гене BRCA2, чем в гене BRCA1. Исследования показывают, что группа мутаций в области кодонов 4076-6503 в экзоне 11 гена BRCA2 ассоциирована с повышенным риском развития РЯ и пониженным — РМЖ [13—15]. Этот регион известен как ovarian cancer cluster region (OCCR). Мутации в данном регионе затрагивают 1 или более BRC-доменов белка BRCA2, поэтому могут нарушать его взаимодействие с белком Rad51, важное в процессе репарации повреждений ДНК. Различные модифицирующие факторы, влияющие на риск развития РЯ и РМЖ, суммированы в табл. 1, но необходимо отметить, что многие из этих наблюдений предварительны. Так, пенетрантность мутаций гена BRCA1 при РЯ или РМЖ, вероятно, может варьировать в зависимости от наследования аллельных вариантов других генов, например гена андрогенового рецептора (АР). У женщин, наследующих короткий, фенотипически проявляющийся как более активный вариант аллеля АР и мутацию в гене BRCA1, РЯ развивается в более раннем возрасте [17]. Другое исследование показало, что у пациентов с мутациями в гене BRCA1 с длинным, фенотипически менее активным вариантом АР чаще диагностируется РМЖ [18]. Однако приведенные результаты не всегда подтверждаются в аналогичных исследованиях. Предполагается, что существуют другие генетические факторы, модифицирующие фенотипическое проявление мутаций в генах BRCA1/2 [10]. Исследования показали значительное снижение риска развития РЯ при применении оральных контрацептивов

(ОК) носителями мутаций в гене BRCA1/2 [19, 20], такой же эффект наблюдался у женщин общей популяции. Однако применение ОК увеличивает риск возникновения РМЖ у носителей мутаций в гене BRCA1/2 в той же степени, что и в общей популяции [21]. ОК предотвращают овуляцию, таким образом, эпителий яичников остается в стабильном состоянии. Поскольку и беременность предотвращает овуляцию, это также имеет протективный эффект против развития РЯ (как у носителей мутаций в гене BRCA1/2, так и в общей популяции) [22, 23]. Генетические факторы оказывают специфическое влияние на риск развития BRCA-ассоциированного РЯ и РМЖ, тогда как факторы образа жизни действуют и на женщин общей популяции. Наследственная форма РМЖ Наследственная форма РМЖ, связанная с носительством мутации в гене BRCA1/2, составляет около 20—30%. У пациентов-россиян в спектре мутаций генов BRCA1/2 преобладает (70—80%) мутация 5382insC в экзоне 20 гена BRCA1 [12, 24, 25]. Многочисленными исследователями было отмечено фенотипическое различие BRCA-ассоциированного РМЖ от спорадического [26—28]. Пик заболеваемости женщин BRCA1-ассоциированным РМЖ приходится на возрастной период 35—39 лет, тогда как в группе BRCA2-ассоциированного РМЖ максимальная заболеваемость наблюдалась в 43—54 года. Эти данные соответствуют результатам, полученным на других выборках [9]. При BRCA1-ассоциированном РМЖ преобладает инфильтративный протоковый рак (92,8%), что статистически достоверно выше по сравнению со спорадическими случаями. Частота низкодифференцированных опухолей (III степень злокачественности) при мутациях в генах BRCA1 и BRCA2 достоверно отличалась от соответствующей частоты в группе больных со спорадическим РМЖ — 57,2, 33,3 и 8,8% соответственно. При этом у больных BRCA1-ассоциированным РМЖ этот вид опухоли встречался в 1,7 раза чаще, чем у больных BRCA2-ассоциированным РМЖ, что следует учитывать при прогнозе развития заболевания.

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Выраженный лимфоцитарный инфильтрат, отражающий иммунологические характеристики опухоли, был отмечен в 78,6% случаев BRCA-ассоциированного РМЖ [25, 29]. Общая выживаемость больных BRCA2-ассоциированным РМЖ статистически достоверно выше выживаемости больных со спорадическим РМЖ — 87,4 и 71% соответственно (р<0,05) [25, 29]. При планировании лечения больных BRCAассоциированным РМЖ следует учитывать, что проведение органосохраняющих операций с последующей лучевой терапией приводит к развитию новых опухолей в оставшейся ткани молочной железы. В клинической генетике существует несколько подходов к наблюдению женщин с мутациями в гене BRCA1 или BRCA2. Подходы для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска различны. При наблюдении больных, имеющих мутации, на первый план выходит изучение риска развития вторых первичных опухолей, чувствительности больных к лучевой, лекарственной и гормональной терапии, необходимости и эффективности профилактических операций. Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством диспансерного наблюдения, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и клинико-хирургические профилактические методы. Показано, что в развитых странах маммографический скрининг снижает смертность от РМЖ на 20%. Существует общая практика проводить ежегодное маммографическое обследование женщин с мутациями в генах BRCA1/2 в возрасте 35— 50 лет. Многие клиники проводят ежегодную маммографию до 70 лет. Если в семье есть случаи РМЖ, возникшего до 30 лет, маммографический скрининг следует начинать в 30 лет, однако нельзя забывать о возможности возникновения индуцированных облучением опухолей. Альтернативным методом динамического наблюдения здоровых женщин с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 и женщин с отягощенной семейной наследственностью при отсутствии данных о мутациях является ядерно-магнитное резонансное исследование молочных желез. Этот метод признан более чувствительным и безопасным. Профилактическая мастэктомия является альтернативным методом профилактики у женщин с высоким риском развития РМЖ. Минимальный риск, при котором может быть рекомендована эта процедура, составляет 25%, хотя некоторые европейские центры, использующие этот вид операций, учитывают только носительство герминальных мутаций в генах BRCA1/2, предрас-

С И С Т Е М Ы

4 2007

полагающих к развитию РМЖ [30]. Эффективность профилактических мастэктомий для предотвращения РМЖ оценена в двух работах, проведенных в клинике Мэйо, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно в виде подкожной мастэктомии). В группе с умеренным риском ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчет с использованием модели Гейла), наблюдалось — 4, снижение риска развития болезни составило 89,5%. В группе с высоким риском РМЖ из 214 оперированных женщин рак развился у трех; из 403 сестер, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение риска развития болезни приблизилось к 96%. Средний возраст выполнения операции составил 42 года [31]. Двусторонняя профилактическая мастэктомия в сочетании с удалением яичников снижала риск развития РМЖ на 95%, а в случаях с интактными яичниками — на 90% [32]. Требования EUSOMA (Европейское общество мастологов) по контролю качества при выполнении профилактической мастэктомии направлены на исключение необоснованно предлагаемых операций и минимизацию психологической травмы, связанной с ее выполнением. Пациентка должна быть обследована клиническим генетиком, генетический диагноз должен быть подтвержден ДНК-диагностическими методами. Врач-консультант должен изложить варианты дальнейшей тактики: динамическое наблюдение, прием тамоксифена, профилактическая оофорэктомия, профилактическая мастэктомия. Если пациентка выбирает профилактическую мастэктомию, с хирургом-маммологом следует обсудить вариант мастэктомии: подкожная либо кожесохраняющая (т.е. с удалением сосково-ареолярного комплекса). Необходима консультация пластического хирурга для выбора варианта реконструкции и сроков ее проведения [33]. Все пациенты должны получать профессиональную психологическую помощь. Наследственная форма РЯ Ассоциированный с герминальными мутациями в генах BRCA1/2 РЯ составляет более 90% всего наследственного РЯ. Необходимо отметить, что семейный РЯ встречается заметно реже, чем в ассоциации с семейным РМЖ, хотя обе наследственные формы связаны с наследуемыми мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Наиболее часты при этой форме семейного рака мутации в гене BRCA1 [34, 35]. При изучении российской выборки больных BRСA-ассоциированным РЯ была обнаружена высокая доля мутации в гене BRCA1 — 86% семей [12]; кроме того, мутация 5382insC гена BRCA1 встречается наиболее часто (50% от всего спектра) [10].

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

Для определения вклада наследственной формы РЯ, связанной с мутациями в гене BRCA1/2, в общую структуру заболевания РЯ исследователями была проанализирована выборка, сформированная только на основании диагноза РЯ, без учета семейной истории заболевания. Оказалось, что доля наследственной формы РЯ в подобном типе выборок варьировалась в зависимости от изучаемой популяции (табл. 2). Так, обнаружена большая доля наследственной формы РЯ в выборе евреев ашкенази: 47% [36] и 41,3% [37]. Столь высокая частота BRCA-ассоциированного РЯ характерна только для выборки популяции евреев ашкенази, в которой частота встречаемости мутации в гене BRCA1 или BRCA2 составляет 1 на 40 человек (т.е. 2% в популяции). Для Европы в среднем эта частота меньше и находится на уровне 0,2—0,5% [46]. В Польше доля BRCA-ассоциированного РЯ составила 16,6 % [39], при изучении выборки женщин смешанного американского происхождения — 15,3% [40]. Близкий результат был получен в Китае — 13,4 % [41], в Чехии — 10% [43]. Наименьшая частота BRCA-ассоциированного РЯ установлена в Корее — 2,7% [45]. При этом семейная история РЯ и/или РМЖ обнаруживается не у всех больных с мутацией в генах BRCA1/2. Частота встречаемости семейных случаев варьирует для выборок из разных популяций от 47 до 94%. Различия частот связаны, видимо, со спецификой конкретной выборки. Во всех изученных выборках частота мутаций в гене BRCA1 существенно превышает таковую в гене BRCA2. Высокая частота мутаций в генах BRCA1/2 и их встречаемость среди больных без семейной Таблица 2.

истории указывают на оправданность скрининга РЯ на наследственную предрасположенность. Современные исследования демонстрируют значимость проведения профилактической овариоэктомии женщинам с семейной историей РЯ (2 или более родственника первой и второй степени родства) и являющимся носительницами мутаций в гене BRCA1/2 [47—49]. Двусторонняя сальпингоовариоэктомия у женщин-носительниц мутаций снижает риск развития РЯ на 98% [48]. Кроме того, многочисленные работы указывают на значимую роль применения ОК в профилактике как спорадического, так и BRCA-ассоциированного РЯ. Экспериментальные данные свидетельствуют, что применение ОК уже в течение одного года приводит к снижению риска развития РЯ на 10—12%, а в течение пяти лет — на 50% [50]. Защитное действие препаратов сохраняется в течение 10 лет с момента последнего приема [51] и в одинаковой степени проявляется как для рожавших, так и для нерожавших женщин [48]. Установлено, что использование ОК даже в возрасте 35—43 лет оказывает протективное действие против эпителиальных опухолей яичника [51], особенно этот эффект выражен у носительниц патологических мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [19]. В ряде работ показана лучшая выживаемость пациентов с BRCA1-ассоциированным РЯ по сравнению с пациентами со спорадическим РЯ. Так, в исследовании E. Majdak и соавт. [39] установлено, что носительство патологических мутаций в гене BRCA1 связано со снижением риска рецидивов и смертности у больных РЯ (относительный риск 0,52 и 0,38 соответственно). Для пациентов с BRCA1-ассоциированным РЯ

Ч а с т о т а в с т р е ч а е м о с т и м у т а ц и й в г е н а х B R CA 1 / 2 и д о л я с е м е й н ы х с л у ч а е в среди больных с мутацией в выборках спорадического РЯ из разных популяций

Популяция

всего

Частота мутаций в генах BRCA 1/2, % в гене BRCA1 в гене BRCA2

Доля семейных случаев среди больных с мутацией, %

Евреи ашкенази [36]

47 (34/71)

Евреи ашкенази [37]

41,3 (86/208)

27,4

13,9

Россия [38]

20,3 (15/74)

17,6

2,7

Польша [39]

16,8 (34/202)

12,7

3,9

США [40]

15,3 (32/209)

8,6

6,7

Китай [41]

13,2 (7/53)

11,3

2,1

Канада [42]

11,7 (60/515)

7,6

4,1

93,5

Чехия [43]

10 (3/30)

Не исследовали

Швеция [44]

8 (13/161)

7,4

0,6

> 90

Корея [45]

2,7 (1/37)

2,7

Нет семейной истории

Примечание. В скобках данные представлены в виде: число больных с мутациями/общее число обследованных.

4 2007

С И С Т Е М Ы

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

показаны более высокий процент выживаемости и более длительный безрецидивный период после химиотерапии [46, 52, 53]. Более выраженный ответ на химиотерапию объясняют повышенной чувствительностью опухолевых клеток с инактивированной функцией BRCA1/2 к ДНК-повреждающим агентам [46].

С И С Т Е М Ы

4 2007

В заключение необходимо отметить, что успешное решение задач, связанных с ранней диагностикой, эффективным лечением и профилактикой наследственных форм РЯ и РМЖ, возможно при условии выявления семей, отягощенных этими новообразованиями, и оказания им специализированной медицинской помощи.

1. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез. Мол мед 2007;41(2):369—80. 2. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100(1): 57—70. 3. Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes and the pathways they control. Nat Med 2004;10(8):789—99. 4. Deng C.X. BRCA1: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution. Nucleic Acids Res 2006;34(5):1416—26. 5. Sankaran S., Starita L.M., Simons A.M. et al. Identification of domains of BRCA1 critical for the ubiquitin-dependent inhibition of centrosome function. Cancer Res 2006;66(8): 4100—7. 6. Prat J., Ribe A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol 2005;36:861—70. 7. Shin S., Verma I.M. BRCA2 cooperates with histone acetyltransferases in androgen receptor-mediated transcription. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(12):7201—6. 8. Rosen E.M., Fan S., Isaacs C. BRCA1 in hormonal carcinogenesis: basic and clinical research. Endocr Relat Cancer 2005;12(3):533—48. 9. Ford D., Easton D. F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998;62:676—89. 10. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н и др. Молекулярногенетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников. I. С чем связана различная локализация рака при мутациях в гене BRCA. Мед генет 2005;(1):23—7. 11. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н и др. Гетерогенность семей с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы и яичников по встречаемости мутаций в гене BRCA1. Мед генет 2003;(11):459—63. 12. Логинова А.Н., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н и др. Спектр мутаций в гене BRCA1 при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичников в российских семьях. Бюл экспер

биол 2003;136(9):315—7. 13. Gayther S.A., Harrington P., Russell P. et al. Frequently occurring germ-line mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. Am J Hum Genet 1997;60:1239—42. 14. Thompson D., Easton D.; Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in BRCA1 cancer risks by mutation position. Cancer Epidemiol Biomarkers Prevent 2002;11(4):329—36. 15. Lubinski J., Phelan C.M., Ghadirian P. et al. Cancer variation associated with the position of the mutation in the BRCA2 gene. Fam Cancer 2004;3:1—10. 16. Sowter H. M., Ashworth A. BRCA1 and BRCA2 as ovarian cancer susceptibility genes. Carcinogenesis 2005;26(10):1651—6. 17. Levine D.A., Boyd J. The androgen receptor and genetic susceptibility to ovarian cancer: results from a case series. Cancer Res 2001;61:908—11. 18. Rebbeck T.R., Kantoff P.W., Krithivas K. et al. Modification of BRCA1-associated breast cancer risk by the polymorphic androgenreceptor CAG repeat. Am J Hum Genet 1999;64: 1371—7. 19. Narod S.A., Risch H., Moslehi R. et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998;339:424—8. 20. Narod S.A., Sun P., Risch H.A.; Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Ovarian cancer, oral contraceptives and BRCA mutations. N Engl J Med 2001;345:1706—7. 21. Grabrick D.M., Hartmann L.C., Cerhan J.R. et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA 2000;284:1791—8. 22. Johannsson O.T., Ranstam J., Borg A. et al. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients: a population-based study from southern Sweden. J Clin Oncol 1998;16:397—404. 23. Jernstrom H., Lubinski J., Lynch H.T. et al. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2004;96:1094—8. 24. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Частоты

однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или раке яичников. Докл АН 2002;383(5):1—4. 25. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания. В кн.: Рак молочной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Локтионова. М.; 2005. с. 198—209. 26. Breast Cancer Linkage Consortium 1997. The pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Lancet 1997;349:1505—10. 27. Breast Cancer Linkage Consortium 2003. Familial Cancer 2003;2:18—32. 28. Lakhani S., Sloane J., Gusterson B. et al. A detailed analysis of the morphological features associated with breast cancer in patients harboring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natl Cancer Inst 1999;90: 1138—45. 29. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Портной С.М. и др. Предрасположенность к раку молочной железы: этиология и клинические особенности. Мед генет 2007;(6):3—8. 30. Hartmann L., Schaid D., Woods J. et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 1999;340:77—84. 31. Petit J., Greco M., EUSOMA. Position Paper. Quality control in prophylactic mastectomy for women at high risk of breast cancer. Eur J Cancer 2002;38:23—6. 32. Rebbeck T.R., Lynch H., Neuhausen S. et al. Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346(21): 1616—22. 33. Powles T., Eles R, Ashley S. et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital

Новые технологии

Л И Т Е Р А Т У Р А

Новые технологии

Ж Е Н С К О Й

Р Е П Р О Д У К Т И В Н О Й

tamoxifen randomized prevention trial. Lancet 1998;352:98—101. 34. Levy-Lahad E., Catane R., Eisenberg S. et al. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breastovarian cancer families. Am J Hum Genet 1997;60(5):1059—67. 35. Perkowska M., BroZek I., Wysocka B. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis in breast-ovarian cancer families from northeastern Poland. Hum Mutat 2003;21(5):553—4. 36. Cass I., Baldwin R.L., Varkey T. et al. Improved survival in women with BRCAassociated ovarian carcinoma. Cancer 2003;97:2127—79. 37. Moslehi R., Chu W., Karlan B. et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. Am J Hum Genet 2000;66:1259—72. 38. Смирнова Т.Ю., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при раке яичников. Бюл экспер биол 2007;144(7):93—5. 39. Majdak E.J., Debniak J., Milczek T. et al. Prognostic impact of BRCA1 pathogenic and BRCA1/ BRCA2 unclassified variant mutations in patients with ovarian carcinoma. Cancer 2005;104(5):1004—12. 40. Pal T., Permuth-Wey J., Betts J.A. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian

carcinoma cases. Cancer 2005;104:2807—16. 41. Khoo U.S., Ngan H.Y., Cheung A.N. et al. Mutational analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Chinese ovarian cancer identifies 6 novel germline mutations. Hum Mutat 2000;16: 88—9. 42. Risch H.A., McLaughlin J.R., Cole D.E. et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet 2001;68(3):700-10. Epub 2001 Feb 15. 43. Zikan M., Pohlreich P., Stribrna J. Mutational analysis of the BRCA1 gene in 30 Czech ovarian cancer patients. J Genet 2005;84(1):63—7. 44. Malander S., Ridderheim M., Masback A. et al. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCA1 or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden. Eur J Cancer 2004;40(3):422—8. 45. Kim Y.T., Nam E.J., Yoon B.S. et al. Germline mutations of BRCA1 and BRCA2 in Korean sporadic ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2005;99(3):585—90. 46. Boyd J. Specific keynote: hereditary ovarian cancer: what we know. Gynecol Oncol 2003;88:8—10. 47. Werness B.A., Eltabbakh G.H. Familial ovarian cancer and early ovarian cancer: biologic, pathologic, and clinical

С И С Т Е М Ы

4 2007

features. Int J Gynecol Pathol 2001;20:48—63. 48. Kauff N.D., Satagopan J.M., Robson M.E. et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with BRCA-1 or BRCA-2 mutation. N Engl J Med 2002;346:1609—15. 49. Armstrong K., Schwartz J.S., Randall T. et al. Hormone replacement therapy and life expectancy after prophylactic oophorectomy in women with BRCA1/2 mutations: a decision analysis. J Clin Oncol 2004;22:1045—54. 50. Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J. et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992;80:708—14. 51. Godard B., Foukes W.D., Provencher D. et al. Risk factors for familial and sporadic ovarian cancer among French Canadians: a case-control study. Am J Obstet Gynecol 1998;179:403—10. 52. Casey M.J., Bewtra C., Hoehne L. et al. Histology of prophylactically removed ovaries from BRCA1 and BRCA2 mutation carriers compared with noncarriers in hereditary breast ovarian cancer syndrome kindreds. Gynecol Oncol 2000;78:278—87. 53. David B.Y., Chetrit A., HirshYechezkel G. et al. Effect of BRCA mutations on the length of survival in epithelial ovarian tumors. J Clin Oncol 2002;20:463—6.

Уважаемые коллеги! Подписаться на журнал «ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ» на 2007 г. можно в любом отделении связи. Подписной индекс в каталоге «Почта России» – 12286. 96