Онкологическая колопроктология 2013 №1 by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Неоадъювантная термохимиолучевая терапия с внутриректальным введением 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки

Возможности стандартной и диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в оценке местной распространенности рака прямой кишки

Эндоваскулярное лечение местно-распространенного рака прямой кишки с учетом особенностей ее кровоснабжения

2 0 1 3

ЭЛЕКТРОХИРУРГИЧЕСКАЯ РАБОЧАЯ СТАНЦИЯ

ERBE VIO

VIO System

ВЫСОКОЧАСТОТНАЯ ХИРУРГИЯ Монополярное и биполярное резание и коагуляция Функция термолигирования сосудов и тканей BiClamp®

Автоматическое дозирование мощности Гибкое конфигурирование системы (модульность)

APC 2

АРГОНОПЛАЗМЕННАЯ КОАГУЛЯЦИЯ Бесконтактная девитализация и остановка кровотечений Однородная поверхность коагуляции

Минимальный риск перфорации Особые режимы коагуляции - PULSED, PRECISE

BiCision

ТЕРМОЛИГИРОВАНИЕ СОСУДОВ И ТКАНЕЙ Увеличенная зона термокоагуляции Надежная диссекция точно по центру Однородный гладкий разрез Минимальные латеральные термические повреждения

ERBEJET 2

ВОДОСТРУЙНАЯ ХИРУРГИЯ

Селективная сосудо- и нервосберегающая диссекция Отсутствие термического воздействия Сокращение продолжительности вмешательства Комбинирование с ВЧ системой ERBE VIO®

ERBE в России : телефон: +7 (495) 287-95-39; факс: +7 (499) 922-19-25; e-mail: info@erbe-russia.com; адрес в интернет: www.erbe.ru

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф. Ю.А. Барсуков

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof.

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Ж У Р Н А Л

1’ 13

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2013. № 1 (8). 1—62

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Содержание От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ОБСУЖДЕНИЕ СТАТЕЙ Е.Г. Рыбаков Комментарий к статье Д.Ф. Кима, А.В. Николаева, Ю.А. Барсукова, С.И. Ткачева, С.С. Гордеева «Комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

В ЦЕНТРЕ ВНИМАНИЯ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли, А.М. Павлова, А.Г. Малихов, Е.Н. Холявка Неоадъювантная термохимиолучевая терапия с внутриректальным введением 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ С.С. Балясникова, Е.Л. Дронова, А.Б. Лукьянченко, Б.И. Долгушин, Ю.А. Барсуков, В.Ф. Царюк, А.В. Полыновский, Д.В. Кузьмичев Возможности стандартных режимов магнитно-резонансной томографии совместно с диффузионновзвешенной магнитно-резонансной томографией в оценке местной распространенности рака прямой кишки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ М.С. Ольшанский, Н.Н. Коротких, Е.Н. Понамарева, О.В. Казарезов Эндоваскулярное лечение местно-распространенного рака прямой кишки с учетом особенностей ее кровоснабжения (обзор литературы и собственные наблюдения) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, Н.А. Гришин, Л.О. Петров, О.А. Майновская, М.А. Черниченко, А.В. Водько Анатомические резекции печени по поводу метастазов колоректального рака с использованием водоструйной диссекции паренхимы: методологические аспекты и непосредственные результаты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 В.В. Бредер, В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, К.В. Орлова, А.Е. Кузьминов, Т.А. Борисова, Ю.В. Бисовская, И.Н. Гагарин, Н.Н. Мазуренко, В.В. Мочальникова, Е.Н. Холявка Панитумумаб (вектибикс) в терапии химиорезистентного метастатического рака толстой кишки. Ретроспективный анализ результатов лечения в отделении химиотерапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 О.В. Жаркова, В.В. Карасева, В.А. Хайленко, Е.Б. Миронова, П.С. Феоктистова, К.В. Вялова, Я.М. Колесников Две программы химиотерапии в комбинации с бевацизумабом в лечении диссеминированного колоректального рака. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ О.А. Власов, Ю.М. Тимофеев Клиническое наблюдение лечения больного раком восходящего отдела ободочной кишки, возникшего на фоне длительного приема иммунодепрессантов после аллотрансплантации трупной почки по поводу декомпенсированной почечной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 А.Ф. Сайдуллаева Опыт длительного применения Авастина в терапии метастатического колоректального рака . . . . . . . . . . . . 59 4

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

CORRESPONDENCE Ye.G. Rybakov Comment on the paper “Сombined treatment of squamous-cell anal cancer” by D.F. Kim, A.V. Nikolayev, Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, S.S. Gordeyev. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

IN FOCUS Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, N.D. Oltarzhevskaya, D.V. Kuzmichev, Z.Z. Mamedli, A.M. Pavlova, A.G. Malikhov, E.N. Kholyavka Neoadjuvant thermochemoradiotherapy using intrarectal 5-fluoruracil in combined treatment of rectal cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

LITERATURE REVIEW S.S. Balyasnikova, Ye.L. Dronova, A.B. Lukyanchenko, B.I. Dolgushin, Yu. A. Barsukov, V.F. Tsaryuk, A.V. Polynovskiy, D.V. Kuzmichev Local staging of rectal cancer with conventional and diffusion-weighted magnetic resonance imaging . . . . . . . . . . 17

ORIGINAL REPORTS M.S. Olshansky, N.N. Korotkikh, E.N. Ponamareva, O.V. Kazarezov Endovascular treatment of locally-advanced rectal carcinoma considering specific features of blood supply of rectum (the review of literature and own observations) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 D.V. Sidorov, M.V. Lozhkin, N.A. Grishin, L.O. Petrov, O.A. Maynovskaya, M.A. Chernichenko, A.V. Vodko Technique and surgical outcomes of anatomical liver resections for colorectal cancer liver metastases. . . . . . . . . . 35 V.V. Breder, V.A. Gorbunova, N.F. Orel, K.V. Orlova, A.E. Kuzminov, Т.А.Борисова, Yu.V. Bisovskaya, I.N. Gagarin, N.N. Mazurenko, V.V. Mochalnikova, E.N. Kholyavka Panitumumab (vectibix) in chemoresistant metastatic colorectal cancer treatment. Retrospective clinical trial of chemotherapy department. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 O.V. Zharkova, V.V. Karaseva, V.A. Khailenko, E.B. Mironova, P.S. Feoktistova, K.V. Vyalova, Ya.M. Kolesnikov Two programs of chemotherapy in combination with bevacizumab in the treatment of disseminated colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

CASE REPORTS O.A. Vlasov, Yu.M. Timofeyev Clinical observation on treatment of a patient with ascending colon cancer occurring during the long-term use of immunosuppressants after cadaveric kidney allotransplantation for decompensated renal failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 A.F. Saidullaeva Clinical experience of prolonged Avastin therapy in metastatic colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

От редакции

Уважаемые коллеги! В этом номере мы вновь возвращаемся к вопросу комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки. Высокий уровень научного интереса к данной проблеме вполне обоснован, на сегодняшний день это одно из наиболее перспективных направлений исследований. Рассматриваемые в статье номера новые способы лечения разрабатывались и продолжают разрабатываться в отделении проктологии Российского онкологического научного центра (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН), в первую очередь, с учетом перспектив клинического применения в нашей стране, особенное внимание уделялось стоимости лечения и простоте проведения процедур. Метронидазол и 5-фторурацил в составе полимерных композиций не относятся к дорогостоящим препаратам, а терапевтический эффект от их применения, по данным проведенных исследований, может быть очень важен для пациентов. Проведение локальной гипертермии, хотя и требует установки в клинике дорогостоящего оборудования, при налаженной работе полностью себя оправдывает, особенно учитывая широкий спектр применения и отсутствие клинически значимых побочных эффектов лечения. В перспективе мы надеемся, что предложенные методики привлекут внимание других научно-исследовательских центров, и будет возможно провести многоцентровые исследования с целью окончательного определения эффективности новых режимов лечения и показаний к их применению. Большой интерес представляет публикация специалистов из Воронежа под руководством д.м.н. М.С. Ольшанского по внутриартериальной химиотерапии при раке прямой кишки. В 1980–1990-х годах этот метод лечения разрабатывался целым рядом клиник, в том числе в Российском онкологическом научном центре под руководством профессора В.И. Кныша. К сожалению, после первых многообещающих результатов метод был оставлен из-за технической сложности проведения и общих трудностей системы здравоохранения в переходный период. Возобновление важных оригинальных исследований, особенно подкрепленных детальным изучением анатомических особенностей кровоснабжения, является важным шагом для развития отечественных клинических исследований. Пока докладываются только предварительные результаты с небольшим числом наблюдений, но мы будем с интересом следить за развитием данного научного направления. Полезным и информативным наши читатели могут найти подготовленный специалистами из отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов диагностики и лечения (руководитель – проф. Б.И. Долгушин) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН обзорный материал по использованию магнитно-резонансной томографии в диагностике рака прямой кишки на разных этапах лечения. На сегодняшний день во многих странах этот метод входит в стандарты обследования данной категории пациентов. Мы надеемся, что публикация подобных материалов, подкрепленных подробной литературной справкой, будет привлекать внимание специалистов к магнитнорезонансной томографии и в нашей стране. От лица редакции я вновь поздравляю читателей теперь уже с наступившим Новым годом и желаю новых интересных научных идей, а также продуктивного развития уже существующих проектов. Многих из вас к моменту выпуска этого номера я надеюсь увидеть на научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход к лечению больных раком прямой кишки и анального канала» в ГНЦ колопроктологии, которая станет первым важным научным событием в отечественной онкопроктологии в 2013 году.

Главный редактор журнала доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

1’2013

Комментарий к статье Д.Ф. Кима, А.В. Николаева, Ю.А. Барсукова, С.И. Ткачева, С.С. Гордеева «Комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала» Е.Г. Рыбаков Отдел онкопроктологии, отдел медицинской информатики и международного сотрудничества ФГБУ «ГНЦ колопроктологии» Минздрава России, Москва

Обсуждение статей

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Контакты: Евгений Геннадьевич Рыбаков erybakov@gmail.com Comment on the paper “Сombined treatment of squamous-cell anal cancer” by D.F. Kim, A.V. Nikolayev, Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, S.S. Gordeyev Ye.G. Rybakov Department of oncoproctology, department of medical informatics and international cooperating, State Coloproctology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

Статья Д.Ф. Кима, А.В. Николаева, Ю.А. Барсукова, С.И. Ткачева, С.С. Гордеева «Комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала» («Онкологическая колопроктология» № 4 – 2012) посвящена анализу результатов лечения больных с редкой формой злокачественных новообразований терминальной части желудочно-кишечного тракта: плоскоклеточным раком анального канала. Опубликованные данные представляют собой опыт одного учреждения, накопленный в течение 22 лет (1990– 2012) и включающий 157 пациентов. По своей репрезентативности эта группа больных одна из самых больших в России, что само по себе делает представленный материал значимым для отечественной практики исследованием. Несмотря на редкость заболевания, авторам удалось провести сравнительное исследование, в которое больные были включены проспективно, и хотя группы не были сформированы рандомизированно, они сопоставимы по распространенности опухолевого процесса, а оригинальность предложенных схем лечения делает опубликованные результаты чрезвычайно интересными. В первую очередь это обусловлено тем, что применение гипертермии в качестве метода, увеличивающего радиочувствительность рака анального канала, остается малоизученным, поскольку мировой опыт применения данной комбинации при этом заболевании весьма ограничен. Результаты лечения больных 1-й группы (лучевая терапия (ЛТ) в сочетании с гипертермией) показали в целом невысокий уровень сфинктеросохраняющего лечения: 11 (50 %) из 22 пациентов. Более того, дальнейшее наблюдение за больными показало, что у 4 больных (у 2 в сочетании с отдаленным метастазами) развились местные рецидивы, что в конечном итоге реализовалось лишь в 36,6 % трехлетней безрецидивной выживаемости.

Во 2-й группе добавление к ЛТ в комбинации с гипертермией химиотерапии в виде цисплатина в дозе 20 мг/м2 в/в (не более 40 мг/сут) дни 1-й, 3-й недели 1–4-я и блеомицином 15 мг в/м (независимо от площади поверхности тела) дни 2-й, 4-й недели 1–4-я позволило улучшить результаты: сфинктеросохраняющий характер лечения был возможен у 80,7 %, а возврат заболевания отмечен у 8 (9,1 %) больных (местные рецидивы) и у 4 (4,5 %) в виде сочетания местного рецидива и метастазов. Как справедливо отмечено авторами, химиолучевая терапия на основе препаратов 5-фторурацила и митомицина С стала стандартом лечения плоскоклеточного рака анального канала во всем мире, что было следствием 3 рандомизированных исследований, проведенных на рубеже тысячелетий: UK CCCR [1], EORTC [2], показавших преимущество химиолучевой терапии перед только ЛТ, и исследования RTOG и ECOG [3], продемонстрировавшего значимое улучшение при включении в режим химиотерапии митомицина С. Применение схем на основе препаратов платины в комбинированном лечении плоскоклеточного рака анального канала не показало преимуществ по сравнению с митомицином С и 5-фторурацилом (исследование RTOG 98-11 [4]), однако другой профиль токсичности делает данную схему приемлемым вариантом лечения у больных с компрометированной формулой крови, например, ВИЧ-инфицированных пациентов. В этом контексте спорным выглядит исключение из программы химиотерапевтического лечения 5-фторурацила – базового препарата для лечения рака анального канала, который стандартно применялся в виде непрерывной инфузии во всех опубликованных рандомизированных исследованиях. Не менее дискутабельным является выбор блеомицина в качестве противоопухолевого препарата при раке анального канала (3-я группа пациентов). 7

Обсуждение статей

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Единственным опубликованным исследованием, в котором была оценена эффективность комбинации блеомицина (монорежим) и ЛТ при раке анального канала, был аудит The Swedish National Care Programme for Anal Carcinoma, опубликованный B. Friberg et al. [5]. Авторами сделан вывод о том, что блеомицин не оказывает какого-либо влияния на непосредственные или отдаленные результаты лечения и, как следствие, данный препарат был исключен из режима ведения больных раком анального канала в Швеции. Не менее интересным было дальнейшее сравнение, опять-таки в рамках ретроспективного аудита все тех же шведских серий больных (n = 308), проведенное в 2005 г. [6]. Авторы статьи констатируют, что «больные, пролеченные в режиме неоадъювантной химио-

терапии на основе препаратов платины (n = 91), имеют лучший уровень полных ответов по сравнению с пациентами, получавшими только ЛТ с блеомицином или без (n = 51): 92 против 76 %, (p < 0,01)». Анализируя результаты, опубликованные авторами, трудно заключить, чем обусловлено значительное улучшение результатов лечения у больных, получивших ЛТ + блеомицин + цисплатин + гипертермия + метронидазол: из 47 больных у 2 ( 4,26 %) пациентов отмечено развитие рецидива и метастазов и у 2 (4,26 %) – только рецидива. Учитывая имеющиеся в литературе данные, трудно отнести полученные преимущества за счет блеомицина, и теоретически они могут быть связаны с применением метрогила. Однако ответ на этот вопрос могла бы дать еще одна группа больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet 1996; 348(9034):1049–54. 2. Bartelink H., Roelofsen F., Eschwege F. et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of

Cancer Radiotherapy and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 1997;15(5):2040–9. 3. Flam M., John M., Pajak T.F. et al. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996;14(9):2527–39. 4. Ajani J.A., Winter K.A., Gunderson L.L. et al. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and

radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299(16):1914–21. 5. Friberg B., Svensson C., Goldman S., Glimelius B. et al. The Swedish National Care Programme for Anal Carcinoma – implementation and overall status. Acta Oncol 1998;37(1):25–32. 6. Nilsson P.J., Svensson C., Goldman S. et al. Epidermoid anal cancer: a review of a population-based series of 308 consecutive patients treated according to prospective protocols. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(1):92–102.

1’2013

Неоадъювантная термохимиолучевая терапия с внутриректальным введением 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком прямой кишки Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли, А.М. Павлова, А.Г. Малихов, Е.Н. Холявка

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

ФГБУ «Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Юрий Андреевич Барсуков barsukov@oncoproct.ru

В статье представлены результаты изучения эффективности и переносимости созданного нового варианта комплексного лечения больных первично-операбельным раком прямой кишки (РПК) с использованием интраректального введения 5-фторурацила. Полученные данные позволяют говорить о том, что новый созданный способ дешев и прост в использовании, обладает приемлемым профилем токсичности, большинству больных РПК дистальной локализации позволяет провести сфинктеросохраняющие операции, не приводит к повышению числа осложнений, связанных с оперативным вмешательством, способствует развитию высоких показателей лечебного патоморфоза, обеспечивает адекватный локальный контроль заболевания и позволяет достоверно снизить частоту возникновения отдаленных метастазов. Ключевые слова: рак прямой кишки, комплексное лечения, 5-фторурацил, капецитабин, тегафур Neoadjuvant thermochemoradiotherapy using intrarectal 5-fluoruracil in combined treatment of rectal cancer Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, N.D. Oltarzhevskaya, D.V. Kuzmichev, Z.Z. Mamedli, A.M. Pavlova, A.G. Malikhov, E.N. Kholyavka N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Safety and efficacy of intrarectal 5-fluoruracil in combined treatment of localized rectal cancer was investigated in this article. Our data supports safety, economical efficacy and simplicity of use of this method. It improves sphincter preservation rate in patients with distal rectal cancer, does not increase surgical mortality and morbidity, leads to high tumor regression rate, improves local control and decreases distant failure rate. Key words: rectal cancer, combined treatment, 5-fluoruracil, capecitabine, tegafur

В последние годы в лечении солидных опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, прямой кишки) наметилась отчетливая тенденция к расширению показаний к применению неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) в сочетании с лекарственным лечением, что обусловлено отсутствием улучшения отдаленных результатов как при хирургическом, так и при комбинированном методе лечения запущенных форм рака. Данное обстоятельство обосновывает необходимость создания многокомпонентных программ комплексного лечения, сочетающих стандартный хирургический метод с ЛТ и лекарственной терапией. Причем, если включение неоадъювантной ЛТ в программу комбинированного лечения рака прямой кишки (РПК) позволяет добиться снижения частоты локорегионарных рецидивов, что подтверждено многочисленными рандомизированными исследованиями [1–3], то вопрос использования лекарственного компонента в неоадъювантном режиме операбельных форм РПК окончательно не решен. Химиотерапия в сочетании с ЛТ наиболее часто применяется в программе комплексного лечения запущенных форм РПК (Т3–Т4) [4]. При этом используются

высокие суммарные дозы облучения (50–55 Гр), а из химиотерапевтических препаратов предпочтение отдается препаратам фторпиримидинового ряда как в монорежиме (5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин, фторафур), так и в сочетании с другими группами лекарственных препаратов (оксалиплатин + капецитабин, иринотекан + капецитабин), 5-ФУ + бевацизумаб [5]. Обоснованием для включения лекарственного компонента в схему неоадъювантной ЛТ операбельных форм РПК служат данные по оценке эффективности комбинированного лечения, полученные в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Так, наряду со снижением частоты возникновения локорегионарных рецидивов, при комбинированном лечении (с 19,8 % рецидивов при одном оперативном лечении до 8,7 % при использовании предоперационной ЛТ) частота отдаленных метастазов практически не изменилась – 15,2 и 12,6 % соответственно [6]. В аспекте развития комплексной терапии следует отметить ряд рекомендаций, введенных в ранг обязательных стандартов лечения данной патологии. Так, лекарственная терапия в сочетании с неоадъювантной 9

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

ЛТ в США входит в обязательный стандарт лечения при запущенном опухолевом процессе (Т3–4) [7]. Аналогичные рекомендации по сочетанному применению неоадъювантной ЛТ с лекарственным лечением даются европейскими специалистами [8]. Наиболее часто в указанных рекомендациях применяются препараты фторпиримидинового ряда. Эффективность 5-ФУ, как и всех антиметаболитов, зависит от возможности длительного поддержания терапевтической концентрации активного вещества в тканимишени. В то же время при болюсном внутривенном введении 5-ФУ в течение короткого времени элиминируется из кровотока, что снижает его терапевтическую активность. С целью создания постоянной концентрации препарата в крови предложены способы длительных внутривенных инфузий (с использованием помпы). Отрицательным моментом данного способа являются необходимость катетеризации центральной вены в стационарных условиях и возможное развитие посткатетеризационных осложнений. Как альтернатива для создания длительной и постоянной концентрации данного препарата был синтезирован препарат капецитабин – карбамат фторпиримидина для перорального приема. Он быстро всасывается после приема внутрь, и первичная трансформация капецитабина в 5-фтордезоксицитидин и 5-фтордезоксиуридин происходит в печени. Затем под действием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ), концентрация которого в опухоли превышает ее концентрацию в нормальных тканях, 5-фтордезоксиуридин превращается в 5-ФУ непосредственно в ткани опухоли. Таким образом, в опухоли создаются более высокие концентрации 5-ФУ по сравнению со здоровыми тканями. В дальнейшем 5-ФУ превращается в активный метаболит – фтордезоксиуридинмонофосфат, подавляющий активность тимидилатсинтетазы, что в конечном итоге нарушает синтез ДНК в опухолевой клетке, тем самым подавляя рост опухоли [9]. По эффективности данный препарат, как было показано в клинических исследованиях, не уступает длительному парентеральному введению 5-ФУ [10]. Кроме того, при проведении ЛТ количество фермента ТФ в опухоли, необходимого для преобразования капецитабина в 5-ФУ, возрастает, тем самым повышая эффективность данного препарата [11, 12]. Наряду с этим мы обратили внимание на то, что некоторые химические соединения, в частности электронакцепторные (метронидазол (МЗ) и его производные), способны повышать эффективность противоопухолевых препаратов за счет реализации эффекта хемосенсибилизации [13, 14]. Однако для реализации данного эффекта необходимо создание и поддержание на высоком терапевтическом уровне концентрации электронакцепторных соединений, что при стандартном способе их применения (пероральном) осуществить невозможно из-за быстрой элиминации их

из опухоли и высокой нейротоксичности. Решение поставленной задачи было найдено нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» в создании аппликационного (внутриректального) способа адресной доставки радиосенсибилизирующих доз МЗ непосредственно к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции (патент РФ № 2352359 от 20.04.2009 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях»). В созданной полимерной композиции МЗ представлен в виде новой лечебной формы – гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па•с с добавлением 2%-ного раствора диметилсульфоксида (ДМСО) (универсальный транспортер). За счет способности к набуханию альгината натрия обеспечивается дозированное и пролонгированное поступление лекарственных препаратов из полимерной композиции к патологическому очагу. Данное положение было нами подтверждено при динамическом изучении концентрации МЗ в опухолевой ткани при различных временных показателях (через 3, 5, 7, 8 ч) спектрофотометрическим методом. Оказалось, что при концентрации МЗ 10 г/м2 радиосенсибилизирующая концентрация его в опухоли достигается через 3 ч и сохраняется в течение 8 ч. Данный способ подведения и поддержания в течение длительного времени радиосенсибилизирующих доз МЗ в составе полимерной композиции в сочетании с капецитабином был положен в основу новой программы комплексного лечения, которая начала применяться в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2004 г. Данный вариант комплексного метода лечения заключался в применении капецитабина в редуцированной дозе 1,5 г/м2 в течение всего 5-дневного курса ЛТ (разовая очаговая доза (РОД) 5 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) – 25 Гр) и 3-кратной локальной сверхвысокочастотной (СВЧ) гипертермии и 2-кратного подведения к опухоли МЗ в составе полимерной композиции. Капецитабин использовался в редуцированной дозе, поскольку в клинической практике не изучен профиль токсичности при сочетанном его применении на фоне ЛТ с 2 радиомодификаторами – локальной СВЧ-гипертермией и внутриректальным применением МЗ. Дальнейшее повышение эффективности комплексного метода лечения больных РПК, по нашему мнению, может быть связано с разработкой способов, селективно повышающих концентрацию химиотерапевтических препаратов непосредственно в опухоли, без увеличения общетоксических проявлений. Это может быть реализовано за счет непосредственного подведения препаратов к опухоли. Одними из первых клиницистов, применивших способ непосредственного подведения 5-ФУ в свечах к РПК, были японские ученые [15]. Они использовали ректальные свечи, содержащие 100 мг 5-ФУ, в течение всего курса предоперационной ЛТ на фоне локальной СВЧ-гипертер-

1’2013

мии в комплексном лечении больных РПК. Авторами использованы небольшие разовые дозы 5-ФУ, скорее всего с целью радиосенсибилизации, что привело к улучшению локального контроля (уменьшение частоты локорегионарных рецидивов) по сравнению с группой пациентов без локального подведения ректальных свечей с 5-ФУ. На основании опыта создания лекарственной формы МЗ для местного применения нами была создана полимерная композиция для использования per rectum, содержащая лечебные дозы 5-ФУ (425 мг/м2). Объем полимерной композиции составляет 200 мл, что позволяет обеспечить полноценный контакт препарата с опухолью. Таким образом, был разработан новый вариант комплексного лечения больных первично-операбельным РПК с использованием дистанционной ЛТ (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) в неоадъювантном режиме, с 3-кратной локальной СВЧ-гипертермией, 5-дневным интраректальным введением 5-ФУ (425 мг/м2) и МЗ (10 г/м2) в составе полимерной композиции с последующим оперативным вмешательством (патент РФ № 2424011 от 20.07.2011 «Способ лечения рака прямой кишки»). Важнейшей отличительной особенностью данного варианта лечения является повышение эффективности лучевого и лекарственного компонентов за счет совместного применения химических (МЗ, 5-ФУ) и физических (локальной СВЧ-гипертермии) факторов, обеспечивающих реализацию эффектов радиои хемосенсибилизации. Эффект радиосенсибилизации осуществляется за счет сочетанного применения электронакцепторного соединения (ЭАС) – МЗ в составе полимерной композиции и локальной СВЧ-гипертермии. Их совместное использование оказывает выраженный аддитивный эффект на процессы гибели опухолевых клеток во время ЛТ [14]. Повышение эффективности лекарственного компонента (5-ФУ) осуществляется за счет хемосенсибилизации при совместном внутриректальном применении ЭАС – МЗ и локальной СВЧ-гипертермии [6]. Поскольку созданный новый вариант комплексного лечения РПК, основанный на реализации эффектов радио- и хемосенсибилизации за счет внутриректального подведения 5-ФУ в составе полимерной композиции, локальной СВЧ-гипертермии и МЗ, не имеет аналогов в отечественной и зарубежной онкопроктологии и применен впервые, необходимо проведение тщательного изучения его переносимости, оценки профиля токсичности, показателей лечебного патоморфоза, особенностей выполнения оперативных вмешательств, анализа непосредственных результатов лечения и частоты возникновения рецидивов и метастазов рака. Таким образом, цель данного исследования – улучшить результаты лечения больных РПК на основе нового варианта комплексной терапии с непосред-

ственным подведением к опухоли 5-ФУ в составе полимерной композиции и оценить возможности расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций у данной категории пациентов. Материалы и методы В исследование вошли 198 больных РПК с прогностически неблагоприятными дистальными локализациями опухолей в прямой кишке (в средне- и нижнеампулярном отделах). Из указанного числа пациентов с 2004 г. у 79 применен в плане комплексной терапии препарат капецитабин (1,5 г/м2) в течение 5-дневного курса ЛТ с 2 радиомодификаторами – локальной СВЧгипертермией и внутриректальным подведением МЗ. С 2006 г., после создания полимерной композиции, стало возможным реализовать идею внутриректального подведения 5-ФУ как нового способа комплексного лечения (рис. 1).

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 1. Схема комплексного лечения с использованием 5-ФУ в составе полимерной композиции

В группу пациентов, получавших предоперационное лечение по новой методике, было включено 36 больных. В ней в течение 5-дневного курса лечения ежедневно проводился сеанс дистанционной крупнофракционной ЛТ на область малого таза и зоны регионарного метастазирования (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) на фоне ежедневного интраректального введения 5-ФУ (425 мг/м2) в полимерной композиции (1, 2, 4-й дни объем вводимой смеси составлял 200 мл). В 3-й и 5-й дни осуществлялось совместное внутриректальное введение 5-ФУ (425 мг/м2) в 100 мл полимерной композиции и МЗ (10 мг/м2) в 100 мл полимерной композиции. Время экспозиции составляло 5 ч, после чего следовал сеанс ЛТ. Локальная СВЧ-гипертермия осуществляется на 3, 4 и 5-м сеансах облучения. С целью дальнейшего изучения использования фторпиримидиновых соединений в сочетании с дистанционной крупнофракционной ЛТ в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в 2010 г. создан протокол проспективного рандомизированного исследования, в который вошли 3 варианта комплексного лечения (рис. 2). 11

1’2013

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

клиническим стадиям заболевания группы были сопоставимыми. Эффективность и переносимость исследуемых способов комплексного лечения оценивалась по показателям токсичности, объемам выполненных оперативных вмешательств, частоте возникновения осложнений, связанных с оперативным вмешательством, показателям лечебного патоморфоза, показателям безрецидивной выживаемости, частоте возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов. Рис. 2. Дизайн протокола проспективного рандомизированного исследования по оценке эффективности неоадъювантного применения фторпиримидинов в программах комплексного лечения

У всех пациентов на фоне ЛТ были использованы 2 радиомодификатора – 3-кратная локальная СВЧ-гипертермия и 2-кратное введение МЗ внутриректально. В первой группе 28 больным проводилась пролонгированная инфузия 5-ФУ в дозе 425 мг/м2/сут с лейковорином (100 мг в/в) в течение всего курса облучения. Во 2-й группе 29 пациентов принимали капецитабин в дозе 2000 мг/м2/сут в течение 2 недель. В 3-ю группу вошли 26 больных, принимавших фторафур 800 мг/м2/сут в течение 3 недель. В исследование включались пациенты с гистологически верифицированным диагнозом аденокарциномы, с клиническими стадиями T2–3N0–2М0, при отсутствии синхронных и метахронных злокачественных опухолей, при локализации первичных образований в средне- и нижнеампулярных отделах. При этом преобладала прогностически неблагоприятная, нижнеампулярная локализация у 122 (61,6 %) больных из 198. Мужчин было несколько больше, чем женщин (53,5 и 46,5 % соответственно), возрастная медиана составила 50–59 лет. По половому составу, локализации процесса,

Результаты исследования Одним из наиболее важных показателей безопасности применяемых вариантов лечения является профиль токсичности. В нашем исследовании токсические проявления различных степеней выраженности при использовании внутриректального введения 5-ФУ отмечались достоверно чаще, чем в других группах, включенных в работу: 72,2 % – по сравнению с 15,2 % при использовании редуцированных доз капецитабина, 39,3 % – при проведении пролонгированной инфузии 5-ФУ, 17,2 % – при приеме капецитабина в течение 2 недель и 34,6 % – тегафура (фторафура) (p  0,05) (табл. 1). Лучше всего комплексное лечение перенесли больные, принимавшие редуцированные и лечебные дозы капецитабина. Токсические проявления были отмечены у 15,2 и 17,2 % соответственно. Преобладали явления гастроинтестинальной токсичности, причем в группе с внутриректальным введением 5-ФУ они встречались достоверно чаще (66,7 % по сравнению с 17,7; 39,3; 17,2 и 26,9 % соответственно (p  0,05). Прочие виды токсичности (кардиологическая, гематологическая, гепатологическая) были зарегистрированы в единичных случаях (табл. 2).

Таблица 1. Частота возникновения токсических проявлений в исследуемых группах Токсические проявления

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 28)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

Капецитабин 14 дней (n = 29)

Тегафур (n = 26)

С осложнениями

26 (72,2 %)

11 (39,3 %)

12 (15,2 %)

5 (17,2 %)

9 (34,6 %)

Без осложнений

10 (27,8 %)

17 (60,7 %)

67 (84,8 %)

24 (82,8 %)

17 (65,4 %)

Таблица 2. Частота возникновения различных видов токсичности в исследуемых группах

Вид токсичности

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 28)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

Капецитабин 14 дней(n = 29)

Тегафур (n = 26)

Гастроинтестинальная токсичность

24 (66,7 %)

11 (39,3 %)

14 (17,7 %)

5 (17,2 %)

7 (26,9 %)

Редкие виды токсичности

2 (5,6 %)

1 (1,3 %)

2 (7,7 %)

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 3. Частота возникновения различных степеней токсичности в исследуемых группах Степень токсичности

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 28)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

Капецитабин 14 дней (n = 29)

Тегафур (n = 26)

1 (2,8 %)

10 (12,7 %)

1 (3,4 %)

1 (3,8 %)

17 (47,2 %)

6 (21,4 %)

1 (1,3 %)

3 (10,3 %)

4 (15,4 %)

III

7 (19,4 %)

5 (17,9 %)

1 (1,3 %)

2 (6,9 %)

4 (15,4 %)

1 (2,8 %)

17 (60,7 %)

67 (84,8%)

24 (82,7 %)

17 (65,4 %)

Все возникшие токсические проявления подразделялись по стадиям в соответствии с критериями токсичности Национального института рака США [16]. Наиболее часто отмечались явления гастроинтестинальной токсичности умеренной степени выраженности, причем при внутриректальным введении 5-ФУ они встречались достоверно чаще, чем в других группах (47,2 % по сравнению с 1,3; 21,4; 10,3; 7,7 % соответственно). Токсические проявления III степени у пациентов, получавших 5-ФУ интраректально, также отмечались чаще, однако различия не носили досто-

Таблица 4. Частота возникновения нейротоксичности в исследуемых группах Группа

Нейротоксичность

5-ФУ гель (n = 36)

9 (25,0 %)

5-ФУ помпа (n = 28)

4 (14,3 %)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

25 (31,6 %)

Капецитабин 14 дней (n = 29)

5 (17,2 %)

Тегафур (n = 26)

8 (30,8 %)

В центре внимания

1’2013

верного характера: 19,4 % по сравнению с 1,3; 17,9; 6,9; 15,4 % (табл. 3). При анализе частоты возникновения нейротоксичности мы обратили внимание на то, что в группе больных, принимавших фторафур, подобные проявления развивались несколько чаще, чем в других группах, однако подобные различия не носили достоверного характера: 30,8 % по сравнению с 25,0; 14,3; 17,2; 31,6 %. Преобладали явления умеренной степени выраженности. Частота возникновения токсических проявлений II и III степеней в исследуемых группах достоверно не различалась (табл. 4, 5). Несмотря на то что в группе пациентов с внутриректальным введением 5-ФУ токсичность регистрировалась чаще, чем в других исследуемых группах, предоперационное лечение в полном объеме получили 91,7 % больных, что сопоставимо с показателями, полученными в других группах: 91,7 % по сравнению с 86,1; 92,8; 93,1; 84,6 % (табл. 6). Через 3–4 нед после окончания неоадъювантной химиолучевой терапии пациентам, включенным в исследование, выполнялись различные по объему оперативные вмешательства. При этом в группе с внутриректальным подведением 5-ФУ, группе с редуцированными дозами капецитабина и пролонгированной инфузией 5-ФУ были прооперированы все пациенты. У 2 боль-

Таблица 5. Частота возникновения степеней нейротоксичности в исследуемых группах Степень нейротоксичности

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 28)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

Капецитабин 14 дней (n = 29)

Тегафур (n = 26)

2 (5,6 %)

11 (13,9 %)

1 (3,8 %)

3 (8,3 %)

3 (10,7 %)

3 (3,8 %)

2 (6,9 %)

1 (3,8 %)

III

4 (11,1 %)

1 (3,6 %)

11 (13,9 %)

3 (10,3 %)

6 (23,1 %)

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

ных, принимавших лечебные дозы капецитабина и тегафура (фторафура), при контрольном обследовании был диагностирован и гистологически подтвержден полный лечебный патоморфоз, и эти пациенты включены в группу динамического наблюдения. На настоящий момент они наблюдаются в течение 6 и 8 мес, без признаков прогрессирования заболевания. Один пациент из группы больных, принимавших тегафур (фторафур), от оперативного вмешательства отказался. Одной из важнейших целей проведения предоперационного лечения является частота выполнение сфинктеросохраняющих операций, обеспечивающих хорошее качество жизни больных и способствующих более быстрой социальной адаптации. Именно поэтому объем выполненного вмешательства является важным показателем эффективности проводимого лечения. В основной группе пациентов, получавших лечение с интраректальным введением 5-ФУ, сфинктеросохраняющие операции в объеме брюшно-анальной резекции прямой кишки были выполнены у всех пациентов, в то время как при других вариантах комплексного лечения брюшно-промежностные экстирпации (БПЭ) прямой кишки проводились у 24,1; 10,7; 10,7; 8,3 % больных (табл. 7). Данные результаты особенно показательны, так как у 61,1 % пациентов опухоли локализовались в нижнеампулярном отделе. При анализе частоты возникновения интра- и послеоперационных осложнений оказалось, что в группе с внутриректальным введением 5-ФУ подобных осложнений зарегистрировано не было, в то время как в других группах они были отмечены у 20,3; 10,7; 17,9 и 12,5 % пациентов (табл. 8). Интраоперационные осложнения, такие как кровотечение, перфорация кишки в области имеющегося образования, ранение влагалища, наиболее часто встречались у больных, принимавших фторафур (табл. 9). Ранние послеоперационные осложнения были разделены нами на гнойно-воспалительные, негнойные, урологические. В исследовании преобладали негнойные осложнения, причем у пациентов, принимавших капецитабин в течение 2 недель, они отмечались чаще, чем в других группах (табл. 10). У всех больных после удаления первичной опухоли тщательно изучался лечебный патоморфоз, устанавливавшийся в соответствии с критериями Г.А. Лавниковой (1976), O. Dworak (1997) [17, 18]. При этом особое внимание уделялось показателям III и IV степени лечебного патоморфоза. При анализе полученных данных оказалось, что лечебный патоморфоз III степени в группе с внутриректальным введением 5-ФУ развивался у 33,3 % пациентов, что достоверно чаще, чем при использовании лечебных доз капецитабина (10,3 %). Показатели в других исследуемых группах достоверно не различались: редуцированные дозы капецитабина –

Таблица 6. Больные, получившие предоперационное лечение в полном объеме Группа

Число больных

5-ФУ гель (n = 36)

33 (91,7 %)

5-ФУ инфузия (n = 28)

26 (92,8 %)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

68 (86,1 %)

Капецитабин 14 дней (n = 29)

27 (93,1 %)

Тегафур (n = 26)

22 (84,6 %)

Таблица 7. Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций в исследуемых группах Группа

Сфинктеросохраняющие операции

БПЭ

5-ФУ гель (n = 36)

36 (100 %)

5-ФУ инфузия (n = 28)

25 (89,3 %)

3 (10,7 %)

60 (75,9 %)

19 (24,1 %)

25 (89,3 %)

3 (10,7 %)

22 (91,7 %)

2 (8,3 %)

Капецитабин 5 дней (n = 79) Капецитабин 14 дней (n = 28) Тегафур (n = 24)

Таблица 8. Частота возникновения осложнений, связанных с оперативным вмешательством Группа

Есть

Нет

5-ФУ гель (n = 36)

0 (0 %)

36 (100 %)

5-ФУ инфузия (n = 28)

3 (10,7 %)

25 (89,3 %)

16 (20,3 %)

63 (79,7 %)

5 (17,9 %)

23 (82,1 %)

3 (12,5 %)

21 (87,5 %)

Капецитабин 5 дней (n = 79) Капецитабин 14 дней (n = 28) Тегафур (n = 24)

29,3 %, пролонгированная инфузия 5-ФУ – 14,8 %, тегафур (фторафур) – 44 %. При этом у 2,8 % пациентов, получавших предоперационное лечение с внутриректальным введением 5-ФУ, была установлена IV степень лечебного патоморфоза, т. е. полное отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток. Данные изменения в опухолевой ткани регистрировались в 14,8 % случаев при проведении пролонгированной инфузии 5-ФУ, в 24,2 % – при приеме капецитабина в течение 2 недель и у 16 % больных, принимавших тегафур (фторафур). В группе пациентов, принимавших редуцированные дозы капецитабина, IV степень лечебного патоморфоза зарегистрирована не была, что

1’2013

Таблица 9. Частота возникновения интраоперационных осложнений в исследуемых группах Наличие осложнений

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 28)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

Капецитабин 14 дней (n = 28)

Тегафур (n = 24)

С осложнениями

1 (3,6 %)

1 (1,3 %)

1 (3,6 %)

3 (12,5%)

Без осложнений

27 (96,4 %)

78 (98,7 %)

48 (96,4 %)

21 (87,5%)

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 10. Частота возникновения ранних послеоперационных осложнений в исследуемых группах Осложнение

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 28)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

Капецитабин 14 дней (n = 28)

Тегафур (n = 24)

Гнойно-воспалительные

2 (7,1 %)

Негнойные

1 (3,5 %)

11 (13,9 %)

2 (7,1 %)

1 (4,2 %)

Урологические

1 (3,5 %)

5 (6,3 %)

Таблица 11. Частота возникновения лечебного патоморфоза в исследуемых группах Степень лечебного патоморфоза

5-ФУ гель (n = 36)

5-ФУ инфузия (n = 27)

Капецитабин 5 дней (n = 75)

Капецитабин 14 дней (n = 29)

Тегафур (n = 25)

3 (8,3 %)

3 (11,1 %)

17 (22,7 %)

2 (6,9 %)

3 (12 %)

19 (52,8 %)

14 (51,9 %)

34 (45,3 %)

15 (51,7 %)

6 (24 %)

III

12 (33,3 %)

5 (18,5 %)

22 (29,3 %)

3 (10,3 %)

11 (44 %)

1 (2,8 %)

4 (14,8 %)

7 (24,2 %)

4 (16 %)

1 (2,8 %)

1 (3,7 %)

2 (2,7 %)

2 (6,9 %)

1 (4 %)

свидетельствует о недостаточном канцерицидном воздействии данных доз препарата (табл. 11). В реализации противоопухолевого эффекта, помимо подводимой дозы облучения, существенное значение имеет интервал времени, прошедшего с момента окончания предоперационного лечения. Именно поэтому для достижения максимальной редукции опухолевой массы с целью выполнения радикальной операции данный интервал удлинялся до 3–4 нед. Оказалось, что III степень лечебного патоморфоза у 84 % больных регистрируется, если хирургические вмешательства выполняются в интервале от 2 до 6 нед после окончания предоперационного лечения; IV степень – у 93 % пациентов в интервале от 3 до 6 нед. Одними из важнейших показателей эффективности проведенного комплексного лечения являются частота возникновения локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов и показатели безрецидивной выживаемости. Пациенты, у которых были применены 5-ФУ интраректально и редуцированные дозы капецитабина,

медиана прослеженности составила 23,8 и 39,7 мес соответственно, что дало нам основания получить предварительные 2-летние результаты. Остальные группы пациентов из-за небольшого срока наблюдения в исследование не включены. Анализ частоты возникновения локорегионарных рецидивов показал, что в основной группе больных, получавших 5-ФУ интраректально, локорегиональных рецидивов рака диагностировано не было, в то время

Таблица 12. Частота возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов в исследуемых группах (p < 0,05) Группа

Локорегионарные рецидивы

Отдаленные метастазы

5-ФУ per rectum (n = 36)

1 (2,8 %)

Капецитабин 5 дней (n = 79)

1 (1,3 %)

9 (11,4 %)

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

как при использовании редуцированных доз капецитабина они возникли у 1,3 % больных. Кроме того, комплексное лечение с внутриректальным введением 5-ФУ позволило достоверно снизить частоту возникновения отдаленных метастазов (2,8 % – при интраректальном введении 5-ФУ, 11,4 % при применении редуцированных доз капецитабина) (табл. 12). Заключение Таким образом, созданный и апробированный новый вариант комплексного метода лечения операбельного РПК с внутриректальным введением 5-ФУ, несмотря на достоверное увеличение гастроинтести-

нальных осложнений, позволяет закончить неоадъювантную терапию и у всех пациентов выполнить сфинктеросохраняющие операции, не приводя при этом к увеличению интра- и послеоперационных осложнений. Созданный вариант комплексного лечения позволяет у 33,3 % больных достичь выраженного (III степени) лечебного патоморфоза, а в 2,8 % случаев – полного ответа на лечение. Кроме того, при использовании данного способа лечения за 2-летний период наблюдения ни у одного больного не возникло локального рецидива рака и лишь у 2,8 % появились отдаленные метастазы, что достоверно меньше, чем при использовании редуцированных доз капецитабина (11,4 %).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Glimelius B. Chemoradiotherapy for rectal cancer – is there an optimal combination? Ann Oncol 2001 Aug;12(8):1039–45. 2. Grann A., Minsky B.D., Cohen A.M. Preliminary results of preoperative 5-fluorouracil, low dose leucovorin, and concurrent radiation therapy for resectable T3 rectal cancer. Dis Colon Rectum 1997;40(5):515–22. 3. Ichikawa D., Yamaguchi T., Yoshioka Y. et al. Prognostic evaluation of preoperative combined treatment for advanced cancer in the lower rectum with radiation, intraluminal hyperthermia, and 5-fluorouracil suppository. Am J Surg 1996 Mar;171(3):346–50. 4. Ngan S.Y., Michael M., Mackay J. et al. A phase I trial of preoperative radiotherapy and capecitabine for locally advanced, potentially resectable rectal cancer. Br J Cancer 2004;91(6):1019–24. 5. O’Neil B.H., Tepper J.E. Current options for the management of rectal cancer. Curr Treat Options Oncol 2007;8(5):331–8. 6. Барсуков Ю.А. и др. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. М., 2011. 96 с.

7. NCCN: Clinical Practice Guidelines in Oncology. Rectal Cancer, v.2. 4.2013. 8. Glimelius B., Oliveira J., and ESMO Guidelines Working Group. Rectal cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009;20 Suppl 4:54–6. 9. Schüller J., Cassidy J., Dumont E. et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45(4):291–7. 10. Hoff P.M., Ansari R., Batist G. et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first line treatment in 605 patients with metastatic сolorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19:2282–92. 11. De Paoli A., Chiara S., Luppi G. et al. Capecitabine in combination with preoperative radiation therapy in locally advanced, resectable, rectal cancer: a multicentric phase II study. Ann Oncol 2006;17(2):246–51. 12. Dunst J., Reese T., Sutter T. et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination

of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol 200;20(19):3983–91. 13. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К. и др. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Мед радиол 1984;2:10–20. 14. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л.: Медицина, 1979. 223 с. 15. Takahashi T., Horie H., Kojima O., Itoh M. Preoperative combined treatment with radiation, intraluminal hyperthermia, and 5-fluorouracil suppositories for patients with rectal cancer. Surg Today 1993;23(12):1043–8. 16. National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0. 17. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестник АМН СССР 1976;6:13–9. 18. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis 1997;12:19–23.

1’2013

Возможности стандартных режимов магнитно-резонансной томографии совместно с диффузионно-взвешенной магнитнорезонансной томографией в оценке местной распространенности рака прямой кишки

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

С.С. Балясникова, Е.Л. Дронова, А.Б. Лукьянченко, Б.И. Долгушин, Ю.А. Барсуков, В.Ф. Царюк, А.В. Полыновский, Д.В. Кузьмичев ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Балясникова Светлана Сергеевна blsn_sveta@mail.ru

Статья посвящена актуальным вопросам диагностики рака прямой кишки (РПК). Корректное первичное и предоперационное стадирование РПК позволяет выбирать необходимую тактику лечения, планировать предоперационную терапию и само хирургическое вмешательство. На сегодняшний момент во многих странах магнитно-резонансная томография (МРТ) является диагностическим методом выбора для стадирования РПК, но стандартные режимы МРТ имеют свои пределы и не всегда позволяют дифференцировать фиброзную ткань (которая может представлять десмопластическую реакцию или постлучевой фиброз) от опухолевой ткани. На основе литературных данных и собственного накопленного опыта мы попытались продемонстрировать возможности не только стандартных режимов МРТ, но и диффузионно-взвешенной МРТ ((ДВ)-МРТ) в оценке местной распространенности РПК. Ключевые слова: рак прямой кишки, диагностика, магнитно-резонансная томография, диффузионно-взвешенная магнитнорезонансная томография, оценка распространенности, ответ на проводимое лечение Local staging of rectal cancer with conventional and diffusion-weighted magnetic resonance imaging S.S. Balyasnikova, Ye.L. Dronova, A.B. Lukyanchenko, B.I. Dolgushin, Yu.A. Barsukov, V.F. Tsaryuk, A.V. Polynovskiy, D.V. Kuzmichev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow In this article we present up-to-date views on rectal cancer imaging. Accurate initial and follow-up staging of rectal cancer is vitally important and provides information essential for treatment decision making, preoperative therapy and surgery planning. Almost worldwide magnetic resonance imaging (MRI) is currently considered as the most advanced staging modality for rectal cancer; however conventional MRI sequences have some diagnostic limits and not always allow to differentiate fibrotic tissue (present either desmoplastic reaction or fibrotic changes due to preoperative radiotherapy) from tumor. On the basis of our own experience and published data we tried to demonstrate imaging possibilities of conventional and diffusion-weighted (DW) MRI in local staging of rectal cancer. Key words: rectal cancer imaging, magnetic resonance imaging in rectal cancer staging, diffusion-weighted magnetic resonance imaging in tumor response assessment, magnetic resonance imaging in rectal cancer delineation

Колоректальный рак (КРР) является распространенным онкологическим заболеванием [1–3]. Рак прямой кишки (РПК) занимает одно из лидирующих мест в структуре смертности среди представителей обоих полов. У женщин он уступает лишь раку молочной железы и раку шейки матки, а среди мужчин – занимает 4-е место после рака легкого, рака желудка и рака предстательной железы. По данным международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется около 1 млн больных КРР и свыше 500 тыс. смертей от этого заболевания [2, 3]. Российские статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте числа новых случаев КРР в течение

последнего 10-летия. В 2011 г. рак толстой кишки впервые был выявлен у 59 470 больных, из которых РПК был диагностирован у 25 731 [4]. Общая 5-летняя выживаемость больных РПК составляет около 50–60 %. Современные комплексные подходы к лечению больных КРР направлены на улучшение отдаленных результатов и улучшение общей выживаемости пациентов [5, 6]. Одной из самых сложных категорий больных являются пациенты с местнораспространенным РПК, при котором неоадъювантная терапия проводится с целью максимальной редукции опухоли, что позволит в дальнейшем выполнить радикальное хирургическое вмешательство и сни17

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

зит риск возникновения локорегионарных рецидивов. В ходе многочисленных исследований было доказано, что применение предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ) приводит к уменьшению размеров опухоли, понижает критерии T и N (в рамках классификации TNM), снижает частоту возникновения местных рецидивов и, по данным отдельных авторов, улучшает показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РПК [7–9]. Еще в 1989 г. J.A. Reis Neto et al. показали значительную разницу в результатах 5-летней выживаемости (80 % против 34,4 %) и частоте возникновения локорегионарных рецидивов (2,9 % против 23,5 %) между пациентами, которым назначалась предоперационная лучевая терапия (ЛТ), и теми, кто получал лишь хирургическое лечение [10]. В настоящее время в большинстве европейских клиник и в США стандартом лечения при локализованных опухолях средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки является курс предоперационной ЛТ или ХЛТ [11, 12]. Для выбора оптимального режима предоперационного комбинированного лечения РПК требуется точная диагностика стадии опухолевого процесса с целью оценки местной распространенности первичной опухоли (символ Т) и лимфорегионарного метастазирования (символ N), в зависимости от состояния которых используются различные программы предоперационной ХЛТ. На сегодня к наиболее информативным методам диагностики, используемым для оценки интрамуральной инвазии кишечной стенки опухолью (согласно критерию Т по классификации TNM) и местной распространенности опухолевого процесса в малом тазу, относятся трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). ТРУЗИ позволяет дифференцировать слои кишечной стенки и определять глубину ее инвазии опухолью. По данным литературы, точность ТРУЗИ в определении Т-критерия варьируется в пределах 69–97 % [13–16] и во многом зависит от опыта врача, проводящего исследование [17]. Несмотря на то что ТРУЗИ может превосходить МРТ в дифференциации слизистого и подслизистого слоев, в целом метод уступает МРТ, поскольку не дает возможности определить отношение опухоли к мезоректальной фасции и оценить мезоректум в целом [18]; также ТРУЗИ не всегда может быть выполнено при высоко расположенных опухолях и при опухолях, значительно стенозирующих просвет кишки. Таким образом, в настоящее время МРТ рассматривается как один из наиболее информативных методов определения местной распространенности опухолевого процесса [19–23]. Обладая высоким мягкотканным контрастом, МРТ дает возможность визуализировать: внутристеночное и внекишечное распространение опухоли, в частности, определять нарушение зональ-

ной структуры кишечной стенки, распространение опухоли в мезоректальную клетчатку и вовлечение в опухолевый процесс мезоректальной фасции, а также органов малого таза, костных и мышечных структур; измененные лимфатические узлы (ЛУ), расположенные как в параректальной клетчатке, так и экстрафасциально (в клетчатке таза). Все вышеуказанные возможности МРТ позволяют более точно стадировать местную распространенность первичной опухоли и в соответствии с этим планировать режим неоадъювантного лечения и объем хирургического вмешательства. Методика проведения исследования Для оценки распространенности опухолевого процесса исследование целесообразно выполнять на МРТ-аппаратах с полем не ниже 1,5 Т, качество изображения которых позволяет послойно дифференцировать кишечную стенку (рис. 1) [24, 25].

Рис. 1. Аксиальный срез прямой кишки и схематическое изображение слоев кишечной стенки

По данным литературы, предварительная подготовка пациентов не требуется [19–21, 24, 25], но мы рекомендуем накануне исследования проводить очистительные клизмы, поскольку в некоторых случаях введение контрастного препарата per rectum (мы используем обычный ультразвуковой гель) позволяет «расправить» кишечные складки и тем самым определить, какой участок кишечной стенки поражен опухолью. Но следует помнить, что введение каких-либо внутрикишечных контрастных средств влечет за собой перерастяжение кишечной стенки и сокращает истинное расстояние между латеральным краем опухоли и мезоректальной фасцией, а, следовательно, может приводить к неправильным результатам оценки потенциального латерального края резекции. Протокол исследования 1. TSE T2 cor, large FOV – позволяет определить расположение прямой кишки (рис. 2). 2. TSE T2 oblique sag, small FOV (параллельно длиннику кишки – красные линии на рис. 2) (рис. 3). 3. TSE T2 oblique axial, small FOV (перпендикулярно просвету кишки – красные линии на рис. 3).

1’2013 Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4. DWI с b-value 0, 800, 1000 с/мм2 (b фактор отображает силу, продолжительность и время между используемыми диффузионными градиентами). 5. 2D T1 TSE axial (short echo train 3-5) (весь малый таз до уровня бифуркации аорты). 6. TSE T2 cor, small FOV – срезы параллельно просвету кишки (при локализациях опухолей в анальном канале, нижнеампулярном отделе прямой кишки). Стадирование опухолевого процесса чрезвычайно важно для планирования предстоящего предоперационного химиолучевого лечения с дальнейшей оценкой ответа на проведенную терапию. Определение критерия Т На МРТ-изображениях опухолевый дефект кишечной стенки определяется в виде локального или циркулярного утолщения с нарушением дифференциации ее слоев. Опухоль обычно имеет гипо- или изоинтенсивный сигнал на Т1- и Т2-изображениях [19–21] (рис. 4). При муцинозной аденокарциноме и при некротических изменениях в опухолевой ткани в стенках кишки могут визуализироваться участки жидкостных

Рис. 3. Тот же пациент; Т2 sag (small FOV) позволяет выстроить T2 axial перпендикулярно просвету кишки (красные линии)

Рис. 2. У пациента опухоль среднеампулярного отдела; Т2 cor позволяет выстроить T2 sag (small FOV) параллельно длиннику кишки (красные линии)

включений, которые будут иметь интенсивный сигнал на Т2-изображениях (рис. 5). В соответствии с классификацией TNM Т-критерий имеет следующие градации: Т1 – опухоль поражает слизистый и подслизистый слои; Т2 – опухоль распространяется на мышечный слой (рис. 4); Т3 – опухоль распространяется за пределы мышечного слоя в мезоректальную клетчатку. Степень (глубина) инфильтрации мезоректальной клетчатки может варьироваться. Для более корректного стадирования распространенности опухоли за пределы кишечной стенки, которое может повлиять на выбор предстоящего лечения, возможно использование классификации, предложенной рядом авторов [26]: T3a – начальное распространение опухоли в мезоректальную клетчатку; T3b – опухоль распространяется в мезоректальную клетчатку не более чем на 5 мм (рис. 5); T3c – опухоль распространяется в мезоректальную клетчатку на 5–15 мм; T3d – опухоль распространяется в мезоректальную клетчатку более чем на 15 мм; T4a/b – опухоль инфильтрирует мезоректальную фасцию, тазовую брюшину, окружающие органы и ткани (рис. 6). 19

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

а) до лечения

б) после лечения

Рис. 4. Пациентка, 41 год, аденокарцинома верхнеампулярного отдела прямой кишки: а – до лечения определяется полуциркулярная внутрипросветная опухоль, имеющая гипо(изо)интенсивный сигнал на Т2- изображениях. Опухоль ограничена слизисто-подслизистым слоями кишечной стенки, вовлечение мышечного слоя отмечается на 3 часах по условному циферблату (красная стрелка), признаки распространения в мезоректальную клетчатку не выявлены; б – после курса неоадъювантной ХЛТ на месте ранее определяемой опухоли участки гиперинтенсивного сигнала, что может соответствовать некротическим изменениям в тканях опухоли, в пределах мышечного слоя фиброзные изменения. По данным гистологического исследования в подслизистом и мышечном слоях определяются озера слизи без достоверных признаков остаточной опухолевой ткани, лечебный патоморфоз IV степени. Стадия T2N0M0

Распространение опухоли за пределы кишечной стенки в параректальную клетчатку расценивается как Т3-стадия. МР-сигнал опухолевой инфильтрации параректальной клетчатки по интенсивности равен или близок к сигналу самой опухоли [25, 27]. Для КРР характерно развитие десмопластической реакции, которая представляет собой формирование вокруг первичной опухоли фиброзной ткани, не содержащей неопластических клеток. Следует помнить, что на основе данных стандартного МРТ-исследования не всегда возможно провести дифференциацию между десмопластической реакцией и истинной опуа) до лечения

б) после лечения

холевой инфильтрацией параректальной клетчатки, окружающих структур и органов малого таза [19, 26]. Определение потенциального латерального края резекции Прямая кишка в нижних отделах не покрыта серозной оболочкой, но окружена мезоректальной клетчаткой, в которой располагаются питающие кишку сосуды, а также нервные волокна и ЛУ. Все вместе это носит название мезоректума. Мезоректум окружен мезоректальной фасцией, представляющей собой соединительнотканную пластинку. Расстояние менее в

Рис. 5. Пациент, 27 лет, слизеобразующая низкодифференцированная аденокарцинома среднеампулярного отдела прямой кишки: а – до лечения определяется циркулярное нарушение анатомической дифференциации слоев стенки кишки. Опухолевая ткань имеет гетерогенное строение, в стенках кишки преобладает гипо(изо)интенсивный сигнал с гиперинтенсивными участками (что характерно для муцинозных опухолей). На 5–7 часах условного циферблата мышечный слой кишечной стенки не прослеживается, отмечается распространение опухоли в мезоректальную клетчатку (желтая стрелка). В самой параректальной клетчатке измененные ЛУ, которые тесно прилежат к мезоректальной фасции. В толще ЛУ проходит экстрамуральный сосуд (красная стрелка) – один из признаков инвазии экстрамуральных сосудов; б – после лечения отмечается сокращение размеров опухоли, в мезоректальной клетчатке на месте ранее определяемой опухолевой инфильтрации отмечается фиброзная ткань, что соответствует изменениям на макропрепарате (в). По данным гистологического исследования в удаленном препарате (в стенках кишки и ЛУ мезоректальной клетчатки) признаки выраженного лечебного патоморфоза IV степени. Стадия Т3N2Mх

а) до лечения

1’2013

б) после лечения

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 6. Пациент, 56 лет, аденокарцинома верхнеампулярного отдела прямой кишки: а – до лечения определяется циркулярная внутрипросветная опухоль (желтая стрелка), имеющая гипо(изо)интенсивный сигнал. Внепросветный (внекишечный) опухолевый узел (красная стрелка) располагается по передней поверхности кишки, инфильтрирует тазовую брюшину и верхний полюс левого семенного пузырька T4NxMx; б – после курса неоадъювантной ХЛТ внутрипросветный компонент опухоли не определяется (на макропрепарате (в) представлен в виде изъязвления кишечной стенки), внекишечный компонент уменьшился в размерах, левый семенной пузырек подпаян к узлу, без признаков врастания. По данным гистологического исследования в удаленном препарате лечебный патоморфоз III степени. В краях препарата без элементов опухолевого роста

1 мм от опухоли до мезоректальной фасции, как и непосредственная ее инфильтрация, носит название «положительного латерального края» и является одним из факторов возникновения локорегионарных рециди-

вов [28–30]. МРТ дает возможность достоверно визуализировать мезоректальную фасцию [30–32] и четко определять отношение к ней опухолевой ткани, при этом чувствительность и специфичность метода, по 21

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Рис. 7. Визуализация мезоректальной фасции на МРТ: а – на Т2 axial изображении мезоректальная фасция определяется как гипоинтенсивная линия, окружающая мезоректум; б – контуры мезоректальной фасции обведены линией красного цвета

литературным данным, равны соответственно 94 и 85 % [33]. На МРТ-изображениях мезоректальная фасция (рис. 7) определяется в виде тонкой линии гипоинтенсивного сигнала [19–21] (рис.7б – красная линия). При опухолях низкой локализации необходимо внимательно оценить соотношение опухоли с мышцами тазового дна; для этого в протокол исследования следует включить TSE T2 cor с малым FOV, что позво-

Рис. 8. На Т2 cor изображении определяется распространение опухоли за пределы кишечной стенки с вовлечением мышц тазового дна справа, m. levator ani справа утолщена (красная стрелка)

лит более детально оценить состояние мышц тазового дна при высоком разрешении изображений (рис. 8). При опухолях, занимающих переднюю полуокружность, локализующихся в средне- и верхнеампулярном отделах прямой кишки, следует внимательно оценить отношение опухоли к тазовой брюшине, которая определяется как V-образная линия (рис. 9 – красная линия). Утолщение тазовой брюшины или наличие жидкости вокруг этой зоны – характерный признак ее опухолевой инфильтрации [27] и расценивается как стадия Т4 (в соответствии с классификацией TNM). Определение критерия N Определение пораженных ЛУ, наравне с экстрамуральным распространением опухоли, остается ведущим прогностическим фактором при РПК. Корректное стадирование метастатически пораженных ЛУ является важной диагностической задачей, позволяющей определять тактику лечения и оценку ответа на проводимую терапию. Риск локорегионарного рецидива возрастает с увеличением количества вовлеченных в опухолевый процесс ЛУ [34]. МРТ позволяет выявлять измененные ЛУ не только параректальной клетчатки, но и клетчатки таза: внутренние и наружные подвздошные, запирательные и паховые. Основными критериями метастатического поражения ЛУ остаются их морфологические характеристики: размер, форма и границы, наличие экстракапсулярного распространения и патологическая внутренняя архитектура. Гетерогенный МР-сигнал и неровность контуров на Т2-изображениях в большей мере характерны для метастатически пораженных ЛУ (рис. 10). Но на сегодняшний момент ни один из методов не позволяет достоверно дифференцировать доброкачественные и злокачественные ЛУ [26, 27].

1’2013

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 9. Т2 axial изображения: тазовая брюшина покрывает переднюю поверхность мезоректума и определяется в виде тонкой гипоинтенсивной линии (а), которая обведена красным (б)

Определение критерия V Помимо основных диагностических Т- и N-критериев, МРТ также позволяет определять вовлеченность в опухолевый процесс экстрамуральных сосудов. На МРТ-изображениях инвазия экстрамуральных сосудов определяется в виде извитых или трубчатых разрастаний ткани, имеющей МР-сигнал, схожий с МР-сигналом самой опухоли, за пределами кишечной стенки (рис.11). Инфильтрация экстрамуральных вен служит прогностически неблагоприятным фактором [35], который ассоциирован с высоким риском возникновения рецидивов, отдаленных метастазов и показателем смертности [34, 36] (рис. 12). а) cor

б) tra

Несомненно, МРТ улучшает диагностическую точность предоперационного стадирования, но, как и любой другой метод, имеет свои пределы. Стандартные режимы МРТ не всегда дают возможность дифференцировать десмопластическую реакцию от истинной опухолевой инфильтрации, что в свою очередь может привести к завышению стадии опухолевого процесса и к неоправданному назначению более агрессивных методов лечения (рис. 13). Оценка эффективности неоадъювантной (предоперационной) терапии по данным стандартного МРТисследования также затруднительна, поскольку фиброзные изменения опухоли на фоне получаемого в

Рис. 10. На Т2 cor axial изображениях (а, б) в клетчатке таза слева (запирательная ямка) визуализируется ЛУ с неровными контурами и гетерогенным МР-сигналом – признаки, свидетельствующие в пользу его метастатического поражения, что и было подтверждено гистологически; в – макропрепарат метастатически пораженного ЛУ

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

а (tra)

б (sag)

Рис. 11. Опухоль верхнеампулярного отдела. На Т2 tra (a) и sag (б) срезах в мезоректальной клетчатке по задней стенке кишки отмечаются опухолевые отсевы, в толще которых проходят экстрамуральные сосуды, – один из признаков инвазии экстрамуральных сосудов

Рис. 12. При исследовании брюшной полости на Т2 axial (а) и Т1 (с подавлением жира, после в/в контрастирования) (б) изображениях в VI сегменте печени определяется солитарный метастаз (тот же пациент, что и на рис. 11)

лечения могут скрывать или имитировать остаточную опухолевую ткань [37, 38]. Диффузионно-взвешенная МРТ (DW-MRI) Давно известный в нейрорадиологии, но сравнительно недавно применяемый в других направлениях диагностики метод диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) позволяет быстро и более точно проводить первичное стадирование опухоли и оценивать эффективность предоперационного лечения [39, 40]. Методика ДВ-МРТ основана на оценке степени подвижности молекул воды в исследуемых тканях. Молекулярная диффузия – это (температурно зависимое) хаотичное движение молекул воды в тканях (известное также как Броуновское движение), скорость которого оценивается по коэффициенту диффузии. Скорость 24

движения молекул воды (т. е. их подвижность) ограничена окружающим их пространством. В организме человека движение молекул свободной воды происходит в основном во внеклеточном пространстве. Сокращение объема внеклеточного пространства будет приводить к снижению скорости движения молекул воды, а, следовательно, и коэффициента диффузии. На этом физическом явлении основано применение метода в клинической практике [41, 42]. Неопластический процесс приводит к увеличению количества клеток и соответствующему уменьшению межклеточных пространств, что отображается на ДВизображениях с высоким b-value, как зоны гиперинтенсивного сигнала в участках самой опухоли и пораженных ЛУ (рис.13) [43–45]. В большинстве онкологических протоколов используются 1 низкий

1’2013

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 13. Пациентка, 53 года. Диагноз: аденокарцинома среднеампулярного отдела. Выполнено МРТ-исследование: на Т2-изображениях (а) по переднеправой полуокружности кишки отмечается выход опухоли за пределы кишечной стенки, при этом оценка состояния мезоректальной фасции затруднительна (нельзя исключить ее инфильтрацию). На совмещенных (fused) Т2/b-value 1000 с/мм2 изображениях видно, что опухоль минимально инфильтрирует мезоректальную клетчатку и не вовлекает в процесс мезоректальную фасцию (на изображениях с высоким b-value опухоль имеет яркий сигнал) (б); что также подтверждается на совмещенных изображениях T2/ADC maps (в) (на ADC-картах опухоль имеет низкий МР-сигнал). Применение диффузионно-взвешенного изображения позволяет избежать переоценки опухолевого распространения

b-value, равный 0 с/мм2, и 1 высокий b-value 500/800/1000 с/мм2, в зависимости от зоны исследования. В процессе постобработки возможно получение карт истинного коэффициента диффузии (ИКД (ADC) карт), на которых могут быть посчитаны значения ADC (apparent diffusion coefficient). Показатель ИКД (ADC) обратно пропорционален степени плотности клеток в структуре опухолевой ткани и может быть использован в качестве неинвазивного диагностического биомаркера клеточной плотности [41–43]. Чем более плотная структура опухолевой ткани, тем меньше подвижность молекул воды, тем ниже коэффициент ADC; таким образом, в большинстве случаев опухоль имеет низкий МР-сигнал на ADC-картах. При оценке ответа на проводимое предоперационное лечение применение ДВ-МРТ позволяет дифференцировать фиброзные изменения от остаточной опухолевой ткани. В случаях выраженного ответа на неоадъювантную терапию мы отмечали сокращение размеров опухоли и уменьшение участков сигнала высокой интенсивности по сравнению с данными первичного МРТ-исследования (рис. 14: а – до лечения, б – после предоперационной терапии). При полном отсутствии интенсивного сигнала в участках ранее определяемой опухоли с большой долей вероятности можем предполагать полный регресс опухоли. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН накоплен некоторый опыт использования данной методики. По предварительным данным, на основании анализа результатов лечения 60 пациентов, мы также полагаем, что метод ДВ-МРТ в сочетании со стандартными режимами МРТ позволяет более точно определять степень распространенности опухолевого процесса, в частности, инвазию в окружающие органы

и ткани, определять пораженные ЛУ. По анализу имеющихся данных точность МРТ с диффузионно-взвешенным режимом в оценке местной распространенности РПК в рамках Т-критерия (по классификации TNM) составляет порядка 83,4 %, в рамках критерия N не более 67,8 %, точность определения положительного латерального края по данным МРТ достигает порядка 83,3 %. Мы надеемся, что дальнейшее накопление опыта в этом разделе диагностики позволит более точно дифференцировать истинно опухолевую ткань от десмопластической реакции или сформированного на фоне лечения фиброза, а также внесет определенное положительное значение в оценку изменений, выявляемых в ЛУ. Данный метод, на наш взгляд, является перспективным и требует дальнейшего развития. Заключение Как уже было сказано выше, при РПК стадия опухолевого процесса является основополагающим фактором в выборе тактики предстоящего лечения. Стадирование важно как при первичном обследовании пациента с целью оптимизации планируемого лечения, так и при последующем наблюдении – для оценки эффекта лечения и предоперационного планирования хирургического вмешательства. Определение местной распространенности РПК – задача визуализирующих методов диагностики. Более корректное стадирование процесса в целом и получение детализированной информации сегодня стало возможным благодаря сочетанному применению различных визуализирующих методов диагностики. Стандартные режимы МРТ (преимущественно Т2) являются золотым стандартом диагностики РПК в странах Западной Евро25

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

а) T2

б) fused T2/DW b-value 1000 c/мм2

в) T2

г) fused T2/DW b-value 1000 c/мм2

Рис. 14. Пациентка, 46 лет. Диагноз: аденокарцинома нижне-, среднеампулярного отделов прямой кишки: а, б (до лечения) – по данным МРТ-исследования (Т2 axial (а) и fused T2/DWI (б)) опухоль распространяется в межсфинктерное пространство и инфильтрирует наружный сфинктер на 6–7 часах условного циферблата; в, г (после неоадъювантной терапии) – на Т2 axial (в) отмечается сокращение размеров опухоли, с преобладанием фиброзной ткани. По данным ДВ-изображений (г) признаки вовлечения мышц тазового дна не выявлены. Больной выполнена брюшно-анальная резекция прямой кишки с частичной резекцией внутреннего сфинктера и низведение сигмовидной кишки в анальный канал. По данным гистологического исследования в краях резекции без признаков опухолевой ткани

пы и в США, но, к сожалению, имеют свои ограничения и не всегда позволяют достоверно определить распространенность опухолевого процесса по критериям Т и N и оценить ответ на проводимое лечение.

Применение режима диффузионно-взвешенной МРТ дает возможность более корректно осуществлять стадирование опухолевого процесса и заслуживает дальнейшего изучения.

1’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2012. [Электронный ресурс] URL:http://www.cancer.org/acs/ groups/content/@epidemiologysurveilance/ documents/document/acspc-031941.pdf. (Дата обращения: 28.01.2013). 2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М., 2011;22;3 (85) (прил. 1). 3. The International Agency for Research on Cancer. Globocan 2008: [Электронный ресурс] // URL:http://globocan.iarc.fr/ factsheet.asp#BOTH.(Дата обращения: 28.01.2013). 4. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. 289 с. 5. Dahlberg M., Glimelius B., Pahlman L. Improved survival and rduction in local failure rates after preoperative radiotherapy: evidence for the generalizability of the results of Swedish Rectal Cancer Trial. Ann Surg 1999;229:493–7. 6. Kapiteijn E., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345:638–46. 7. Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R. et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009;373(9666):811–20. 8. Folkesson J., Birgisson H., Pahlman L. et al. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005;23:5644–50. 9. Van Gijn W., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 2011;12:575–82. 10. Reis Neto J.A., Quilici F.A., Reis J.A. Jr. A comparison of nonoperative vs. preoperative radiotherapy in rectal carcinoma. A 10-year randomized trial. Dis Colon Rectum 1989;32:702–10. 11. National Cancer Comprehensive Network. Clinical practice guidelines in oncology: rectal cancer.v 2. 2012.URL: http://www.nccn.org (дата обращения 01.03.2012).

12. The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. Guidelines for the management of colorectal cancer, 3rd edition (2007). URL: http://www.acpgbi. org.uk (дата обращения 01.03.2012). 13. Rifkin M.D., Ehrlich S.M., Marks G. Staging of rectal carcinoma: prospective comparison of endorectal US and CT. Radiology 1989;170(2):319–22. 14. Maldjian C., Smith R., Kilger A., et al. Endorectal surface coil MR imaging as a staging technique for rectal carcinoma: a comparison study to rectal endosonography. Abdom Imaging 2000;25(1):75–80. 15. Kauer W.K., Prantl L., Dittler H.J., Siewert J.R. The value of endosonographic rectal carcinoma staging in routine diagnostics: a 10-year analysis. Surg Endosc 2004;18(7):1075–8. 16. Knaebel H.P., Koch M., Feise T. et al. Diagnostics of rectal cancer: endorectal ultrasound. Recent Results Cancer Res 2005;165:46–57. 17. Herzog U., von Flue M., Tondelli P., Schuppisser J.P. How accurate is endorectal ultrasound in the preoperative staging of rectal cancer? Dis Colon Rectum 1993;36(2):127–34. 18. Brown G., Davies S., Williams G.T. et al. Effectiveness of preoperative stging in rectal cancer: digital rectal examination, endoluminal ultrasound or magnetic resonance imaging? Br J Cancer 2004;91(1):23–9. 19. Christian K., Patrik R., Matthias T. Local staging of rectal cancer: the current role of MRI. Eur Radiology 2007;17:379–89. 20. Brown G. Rectal carcinoma staging: a practical approach. RSNA 2010. 21. Mulla M.G., Deb R., Singh R. MRI in T staging of rectal cancer: How effective is it? Indian J Radiol Imaging 2010 May;20(2):118–21. 22. Poon F.W., McDonald A., Anderson J.H. et al. Accuracy of thin section magnetic resonance using phased-array pelvic coil in predicting the T-staging of rectal cancer. Eur J Radiology 2005;53(2):256–62. 23. Beets-Tan R.G., Beets G.L., Vliegen R.E. et al. Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumour-free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet 2001;357(9255):497–504. 24. Schnall M.D., Furth E.E., Rosato E.F. et al. Rectal tumor stage: correlation of endorectal MR imaging and pathologic finding. Radiology 1994;190:709–14. 25. Brown G., Dighe S., Taylor F. Clinical staging: CT and MRI. Current Clinical Oncology: rectal cancer, Springer, LLC 2010. 26. Merkel S., Wein A., Gunther K. et al. High-risk groups of patients with Stage II colon carcinoma. Cancer 2001;92:1435–43.

27. Brown G. Thin section MRI in multidisciplinary pre-operative decision making for patients with rectal cancer. Br J Radiol 2005;78 Spec No 2:S117–27. 28. Quirke P., Durdey P., Dixon M.F., Williams N.S. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986;2(8514):996–9. 29. Adam I.J., Mohamdee M.O., Martin I.G. et al. Role of circumferential margin involvement in the local recurrence of rectal cancer. Lancet 1994;344(8924):707–11. 30. MERCURY Study Group. Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study. BMJ 2006;333(7572):779. 31. MERCURY Study Group. Extramural depth invasion at thin-section MR in patients with rectal cancer: results of the MERCURY study. Radiology 2007;24(1):132–9. 32. Blomqvist L., Rubio C., Holm T. et al. Rectal adenocarcinoma: assessment of tumor involvement of the lateral resection margin by MRI of resected specimen. Br J Radiol 1999;72(853):18–23. 33. Purkayastha S., Tekkis P.P., Athanasiou T. et al. Diagnostic precision of magnetic resonance imaging for preoperative prediction of the circumferential margin involvement in patients with rectal cancer. Colorectal Dis 2007;9(5):402–11. 34. Sprenger T., Rothe H., Jung K. et al. Stage II/III rectal cancer with intermediate response to preoperative radiochemotherapy: do we have indications for individual risk stratification? World J Surg Oncol 2010;8:27. 35. Sternberg A., Amar M., Alfici R., Groisman G. Conclusions from a study of venous invasion in stage IV colorectal adenocarcinoma. J Clin Pathol 2002;55(1):17–21. 36. Ouchi K., Sugawara T., Ono H. et al. Histological features and clinical significance of venous invasion in colorectal carcinoma with hepatic metastasis. Cancer 1996;78(11):2313–7. 37. Nasu K., Kuroki Y., Kuroki S. et al. Diffusion-weighted signal shot echo planar imaging of colorectal cancer using a sensitivity-encoding technique. Jpn J Clin Oncol 2004;34(10):620–6. 38. Seung H., Jeong M., Sung H. et al. Locally advanced rectal cancer: added value of diffusion-weighted MR imaging in the evaluation of tumor response to neoadjuvant chemo- and radiation therapy. RSNA, Radiology 2009; 253:116–25.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

39. Lambregts D.M., Vandecaveye V., Barbaro B. et al. Diffusion-weighted MRI for selection of complete responders after chemoradiation for locally advanced rectal cancer: a multicenter study. Ann Surg Oncol 2011;18(8):2224–31. 40. Qayyum A. Diffusion-weighted imaging in the abdomen and pelvis: concepts and applications. Radiographics 2009;29(6):1797–810. 41. Kwee T.C., Takahara T., Ochiai R. et al. Diffusion-weighted whole-body imaging

1’2013

with background body signal suppression (DWIBS): features and potentional applications in oncology. Eur Radiol 2008;18:1937–52. 42. Koh D.M., Collins D.J. Diffusionweighted MRI in the body: applications and challenges in oncology. AJR 2007;188(6):1622–35. 43. Figueiras R.G., Goh V., Padhani A.R. et al. The role of functional imaging in colorectal cancer. AJR 2010;195(1):54–66.

44. Haider M.A., Amoozadeh Y., Jhaveri K.S. DW-MRI for disease characterization in the pelvis. In: Diffusion-Weighted MR Imaging: Applications in the Body (Chapter 9, p. 143–156). Springer, 2009. 45. Dzik-Jurasz A., Domenig C., George M. et al. Diffusion MRI for prediction of response of rectal cancer to chemoradiation. The Lancet 2002;360(9329):307–8.

1’2013

Эндоваскулярное лечение местно-распространенного рака прямой кишки с учетом особенностей ее кровоснабжения (обзор литературы и собственные наблюдения) М.С. Ольшанский1, Н.Н. Коротких2, Е.Н. Понамарева1, О.В. Казарезов2 1

БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1»; ГБОУ «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Контакты: Николай Николаевич Коротких kornat78@mail.ru

Представлен обзор литературы, посвященный применению эндоваскулярных вмешательств в лечении новообразований прямой кишки. Приведены собственные результаты комбинированного лечения местно-распространенного рака прямой кишки с использованием одномоментной эндоваскулярной химиоэмболизации эмульсией липиодола и 5-фторурацила прямокишечных артерий у 11 больных, а также данные, касающиеся особенностей кровоснабжения прямой кишки, полученные посредством селективной ангиографии у 35 больных. Полученные результаты подтверждают целесообразность применения рентгеноэндоваскулярных методов лечения в онкопроктологии с учетом индивидуальных особенностей кровоснабжения прямой кишки.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: рак прямой кишки, комбинированное эндоваскулярное и хирургическое лечение, внутриартериальная селективная масляная химиоэмболизация, процедура RACHEL Endovascular treatment of locally-advanced rectal carcinoma considering specific features of blood supply of rectum (the review of literature and own observations) M.S. Olshansky1, N.N. Korotkikh2, E.N. Ponamareva1, O.V. Kazarezov2 1 Voronezh Regional Clinical Hospital № 1; 2 N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy The review literature regarding endovascular interventions for rectal cancer treatment is presented. The results of treatment of loco-regional rectal carcinoma by with the help of endovascular selective lipiodol oil chemoembolization of the rectal arteries, and also the data concerning features of blood supply of rectum, received by selective angiography are presented. The results confirm expediency of endovascular methods in treatment of rectal cancer considering specific features of blood supply of rectum. Key words: rectal carcinoma, endovascular treatment and surgery, intra-arterial selective oily chemoembolization, RACHEL procedure

Имеющиеся публикации, касающиеся использования эндоваскулярных вмешательств при опухолях прямой кишки единичны и противоречивы. Разработка метода внутриартериальной регионарной химиотерапии (ХТ) проводилась еще в 70-е годы XX столетия [1]. Показаниями к ней стали считать наличие: местно-распространенных опухолей, рецидивов в зоне первичной опухоли или региональных лимфатических узлах (ЛУ), а также единичные отдаленные метастазы, выявленные после хирургического лечения. Основной акцент делался именно на длительную регионарную внутриартериальную ХТ. При этом проводили внутриартериальную инфузию 5-фторурацила в нижнюю брыжеечную артерию (НБА) перед оперативным лечением [2], а также длительную инфузию адриабластина и 5-фторурацила в верхнюю прямокишечную артерию [3]. Такая терапия улучшала абластичность хирургического вмешательства и снижала риск метастазирования [4]. Логически обосновано стремление локализовать противоопухолевый агент в сосудистом бассейне, кро-

воснабжающем опухоль. С этой целью предпринимались попытки различными способами максимально ограничить выход препарата в сосудистое русло [1]. Использование эмульсии липиодола и химиопрепарата позволило отчасти решить эту проблему. Применение в качестве агента, вызывающего временное замедление кровотока и локальную ишемию, йодизированного масла опийного мака – липиодола, в сочетании с химиопрепаратом, позволяет достигнуть более высокой концентрации последнего в ткани органа-мишени, повышая терапевтический эффект. Известно, что патологические опухолевые сосуды не имеют мышечной стенки, что приводит к более значительной задержке в них жирорастворимого контраста [5]. При гистологическом исследовании опухоли прямой кишки, удаленной вместе с окружающими тканями через 3–5 дней после селективной масляной химиоэмболизации (МХЭ) сигмовидных и прямокишечных артерий с использованием оксалиплатина с липиодолом и гемостатической губкой, в 5 случаях из 6 отмечалось накопление химиоэмболизата в самой опухоли и в регио29

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

нальных ЛУ [6]. Это свидетельствует о пролонгации эффекта однократного внутриартериального вмешательства, которое сопоставимо с длительной инфузией. Работ, касающихся эмболизации и в частности ХЭ артериальных сосудов при опухолях прямой кишки, крайне мало и опыт исследователей невелик, поскольку для этого есть объективные причины. Принято считать, что эмболия НБА часто приводит к некрозу кишечника. Вместе с тем в 1974 г. была успешно проведена первая эмболизация при помощи аутосгустка, т. е. по существу искусственное тромбирование ветвей НБА, с целью гемостаза при кровотечении из нижних отделов кишечника [7]. В дальнейшем выполнялись единичные эндоваскулярные вмешательства с целью остановки кровотечения у больных воспалительными заболеваниями толстой кишки, успех которых составлял 80–96 % [8–10]. Были описаны случаи инфаркта кишечника при эмболотерапии [11]. Но несмотря на то что эмболизация ветвей НБА твердыми эмболами действительно достаточно рискованное вмешательство, проксимальная селективная окклюзия ее ветвей спиралями выполняется и в наши дни [12]. Работы по выявлению групп риска пациентов с патологией НБА проводились сосудистыми хирургами в связи с протезированием брюшной аорты [13]. В последние годы этот аспект становится важным в связи с внедрением в практику эндоваскулярных методов лечения (эндопротезирования) аневризм брюшной аорты. С 90-х годов прошлого столетия в клиническую практику были внедрены цифровые плоскодетекторные ангиографы, новые технологические устройства, произошло совершенствование эндоваскулярного инструментария, сами эмболические агенты претерпели существенные изменения, что позволяет в настоящее время считать эндоваскулярную эмболотерапию при кровотечениях из нижних отделов желудочно-кишечного тракта высокоэффективным лечебным вмешательством, имеющим приемлемый риск [14]. Но следует отметить, что in vivo особенности регионарной ангиоархитектоники толстого кишечника до конца не изучены. Имеются различия в сосудистой анатомии со значительно более выраженным потенциалом коллатерального кровотока в тощей кишке и прямой кишке, нежели чем в нисходящей толстой кишке, имеющей меньший резерв коллатерального кровотока. Соответственно, степень ишемии в разных отделах толстого кишечника будет различной, что в свою очередь повлияет и на эффективность эмболотерапии. Региональные анатомические отличия могут изменять риск ишемии кишечника [14]. Наличие нескольких крупных сосудистых бассейнов, принимающих участие в кровоснабжении прямой кишки (бассейна НБА и бассейнов внутренних подвздошных артерий), а также большого числа коллате-

ралей с другими артериями, участвующими в кровоснабжении органов малого таза, делает сложным выполнение эффективной эндоваскулярной процедуры при злокачественных опухолях различных отделов прямой кишки. Однако именно это объясняет реально низкую частоту возникновения некрозов прямой кишки при эндоваскулярной эмболотерапии. Вместе с тем мы считаем, что во избежание неоправданного риска даже МХЭ прямокишечных артерий следует проводить у пациентов, которые рассматриваются кандидатами на последующее хирургическое лечение. Однако описаны случаи успешной эмболизации твердыми эмболами верхней прямокишечной и ветвей внутренних подвздошных артерий у 4 больных в связи с кровотечением после паллиативной операции по поводу неоперабельного рака прямой кишки (РПК) [15]. В 1988 г. Э. Грекса и соавт. выполнили эмболизацию верхней прямокишечной артерии (ВПКА) и ветвей внутренних подвздошных артерий у 7 больных РПК с острым или хроническим кровотечением и тяжелым болевым синдромом. После эмболотерапии кровотечение остановилось, интенсивность болей снизилась, и размеры опухоли через 1–13 мес уменьшились у всех больных [16]. На важность учета индивидуальных особенностей кровоснабжения прямой кишки указывали ранее авторы, занимавшиеся проблемами селективной внутриартериальной химиоинфузии при РПК [1–3], а также специалисты, занимавшиеся позже разработкой методов радиомодификации и селективной МХЭ верхней прямокишечной артерии [6, 17, 18]. Был предложен метод одномоментной селективной МХЭ верхней, средней и нижней прямокишечных артерий (акроним RACHEL – Rectal Arterial CHemoEmbolLization procedure), проводимый с учетом индивидуальных особенностей кровоснабжения прямой кишки у больных с толстокишечной непроходимостью, обусловленной опухолевым процессом [19]. Процедура RACHEL хорошо зарекомендовала себя, в том числе у больных с противопоказаниями к предоперационной лучевой терапии [20, 21]. Таким образом, изучение индивидуальных особенностей кровоснабжения прямой кишки является одним из ключевых моментов при решении вопроса о выборе оптимального объема эндоваскулярного вмешательства. Материалы и методы В исследование включено 11 пациентов в возрасте от 43 до 67 лет с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы прямой кишки, прорастающей все слои стенки кишки. Степень дифференцировки опухолевых клеток была различной, с превалированием умеренного варианта (9 наблюдений). На долю высоко- и низкодифференцированных форм рака приходилось по 1 наблюдению. При анализе рас-

1’2013

положения опухоли отмечено: 3 случая верхнего, 6 случаев среднего и 2 случая нижнеампулярного поражения прямой кишки. В 4 случаях имели место региональные метастазы в мезоректум, диагностированные при трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) малого таза. Всем больным за 24–72 ч перед операцией под местной анестезией из правого феморального доступа на цифровом рентгенохирургическом комплексе Angiostar Plus (Siemens) с использованием неионного контраста и многофункциональных катетеров 5F выполняли эндоваскулярные вмешательства: селективную ангиографию НБА, верхней прямокишечной артерии, правой и левой внутренних подвздошных артерий, левой средней прямокишечной артерии (СПКА), нижних ректальных артерий. После чего выполняли одномоментную многоуровневую селективную МХЭ верхней, левой средней, а у 3 больных также нижней прямокишечных артерий эмульсией 5-фторурацила с физиологическим раствором и сверхжидкого липиодола. Общая доза 5-фторурацила составила 750–1000 мг, а объем вводимого жирорастворимого контраста не превышал 10 мл. Для анализа выраженности средних прямокишечных артерий использовали ретроспективный анализ данных аортографии и ангиографии подвздошных артерий 35 больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. Больные оперированы в среднем через 3 дня после процедуры RACHEL. В 2 случаях была выполнена брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением ободочной кишки в анальный канал с избытком и формированием колоанального анастомоза; в 1 – брюшно-анальная резекция с созданием тазового J-pouch резервуара методом открытой колопластики и резервуарно-анального анастомоза аппаратным швом; в 7 случаях выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки в стандартном варианте и в 1 случае выполнена низкая передняя резекция прямой кишки с формированием аппаратного колоректального анастомоза и превентивной илеостомией. Исследование было одобрено этическим комитетом и перед его началом у всех пациентов было получено информированное согласие. Результаты исследования Проведен анализ ангиографических данных 46 пациентов, в том числе 11 пациентов с местно-распространенным РПК, у которых осуществлено комбинированное лечение с использованием селективной МХЭ прямокишечных артерий и последующим хирургическим вмешательством. При анализе аортограмм и ангиограмм 35 пациентов, которым выполняли различные реконструктивные вмешательства на артериях нижних конечностей (табл. 1), мы уточняли анатомию средних прямоки-

шечных артерий. Эти данные позволили выбрать оптимальную методику МХЭ ректальных артерий у больных аденокарциномой прямой кишки. Из табл. 1 видно, что преимущественное развитие имела левая СПКА.

Таблица 1. Выраженность средних прямокишечных артерий у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей (n = 35) Правая СПКА

Левая СПКА

Выраженность сосудов n

Отсутствуют или слабо развиты

Умеренно развиты

Хорошо развиты

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

При анализе селективных ангиограмм пациентов, которым выполняли МХЭ прямокишечных артерий (табл. 2), в 4 случаях наблюдали сразу 3 ВПКА, отходящих отдельными стволами. У 2 больных выявили 2 крупных ствола. Поэтому МХЭ проводили только при суперселективной катетеризации каждого ствола ВПКА у каждого больного. Относительно меньшая вариабельность наблюдалась в левой СПКА. Она была умеренно или хорошо развита у всех больных, которым выполняли процедуру RACHEL. Однако правая СПКА отсутствовала или была слабо развита у половины больных. Эту особенность мы отмечали выше. Именно поэтому в данной серии наблюдений мы ограничились МХЭ только левой СПКА.

Таблица 2. Выраженность прямокишечных артерий у больных РПК, которым выполняли МХЭ (процедуру RACHEL) № наблюдения

ВПКА

СПКА

Нижняя прямокишечная артерия

+++

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Поскольку нижняя прямокишечная артерия у 8 больных являлась продолжением левой СПКА, мы проводили суперселективную катетеризацию и МХЭ нижних ректальных артерий с использованием микрокатетеров и коаксиальной техники катетеризации только у 3 пациентов. У них имело место отдельное отхождение нижних прямокишечных артерий от различных сегментов срамной артерии. У остальных больных возможно было проведение вмешательства на левой СПКА. Таким образом, технически трудоемкая процедура МХЭ верхних и средних прямокишечных артерий была успешно выполнена во всех случаях, а также в 3 случаях дополнительно были произведены вмешательства на нижних прямокишечных артериях. Никаких осложнений во время эндоваскулярных процедур не отмечено. Селективное введение эмульсии химиопрепарата и липиодола в прямокишечные артерии не сопровождалось никакими неприятными ощущениями у пациентов. Выраженных проявлений постэмболизационного синдрома не наблюдали ни в одном случае. По результатам МРТ, проведенной через 3 дня после процедуры RACHEL, у 8 больных отмечено уменьшение размеров выявляемых ЛУ мезоректума по сравнению с данными МРТ до эндоваскулярного вмешательства, а также в 5 случаях отмечено уменьшение объема опухоли на 25–30 %. Полученные положительные результаты эндоваскулярной процедуры RACHEL во всех случаях явились основанием для выполнения последующих радикальных хирургических вмешательств, указанных выше. У 8 больных срок наблюдения составил 5 лет. В течение 1, 2 и 3 года после завершенного лечения общая выживаемость и безрецидивная выживаемость составила 100 %. Среди этой группы 1 больной умер через 3 года вследствие инсульта, одна пациентка умерла через 3,5 года вследствие массивной тромбоэмболии легочной артерии. На аутопсии в обоих случаях локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов выявлено не было. Общая 5-летняя выживаемость при таком варианте комбинированного лечения РПК III стадии составила 75 %. Отдаленных метастазов за 5-летний период наблюдения не было отмечено ни в одном случае. Обсуждение О возможности выполнения ангиографии НБА при РПК было написано еще в 1977 г. в руководстве под редакцией И.Х. Рабкина [22]. Позже, в 1981 г., в монографии под редакцией Н.Н. Блохина была опубликована целая глава, посвященная ангиографии верхней ректальной артерии при опухолях прямой кишки [23]. Ангиографические особенности верхней ректальной артерии детально были рассмотрены в монографии исследователей из Красноярска [18]. Авто-

ры, занимавшиеся проблемой внутриартериальной ХТ при РПК, использовали также доступ через внутреннюю подвздошную артерию [1]. Однако в целом в указанных монографиях речь в основном шла о мезентерикографии. Обобщающих систематизированных данных, касающихся особенностей кровоснабжения прямой кишки в целом, изучаемых при помощи селективной ангиографии, и, соответственно, проведения соответствующих селективных эндоваскулярных вмешательств сразу во всех основных артериях, исходящих из различных сосудистых бассейнов, мы не встречали, хотя на роль средних прямокишечных артерий указывали и вышеупомянутые авторы. Верхняя прямокишечная артерия может быть крупной ветвью НБА. Но существуют различные варианты деления НБА на более мелкие ветви. Верхняя ректальная артерия может отходить несколькими крупными стволами, быть тонкой и множественной, либо отсутствовать вообще. Это настораживает в связи с потенциальным риском осложнений при ее катетеризации. Основные работы по выявлению групп риска пациентов с патологией НБА уже были проведены сосудистыми хирургами при помощи не только ангиографии, но и интраоперационной флоуметрии. Наибольший риск развития ишемии кишечника представляют пациенты с рассыпным типом строения артерий при слабом развитии коллатералей [13]. По нашим наблюдениям, ВПКА была слабо развита в 36,4 % случаев, а в 18,2 % случаев – отсутствовала. Логично предположить, что если эндоваскулярное вмешательство ограничивается только бассейном НБА, оно может быть действенным только в 40 % случаев из общего числа пациентов. На это обстоятельство указывают и другие авторы [1, 18]. Другим важным источником кровоснабжения прямой кишки являются средние прямокишечные артерии, которые, по нашим данным, хорошо развиты в 64 % случаев и умеренно – в 37 % случаев. И даже при отсутствии верхней ректальной артерии средняя прямокишечная артерия может быть крупной. Существуют небольшие разногласия относительно места отхождения средних прямокишечных артерий. В известном анатомическом атласе Р.Д. Синельникова (1979) СПКА показана как ветвь, которая отходит от внутренней срамной артерии ниже, чем нижняя ягодичная артерия [24]. Нами выявлен и иной вариант отхождения СПКА. Она отходит самостоятельным устьем от нижней ягодичной артерии, а внутренняя срамная артерия отходит также от нижней ягодичной артерии, но устье ее расположено ниже устья СПКА. Разнообразие анатомических вариантов отхождения СПКА обуславливает трудности ее селективной катетеризации при выполнении ангиографии. В упомянутом анатомическом атласе показано анастомозирование достаточно крупных правой и левой СПКА, причем устье левой отходит на уровне отхождения

1’2013

маточной артерии, а расположенная дистальнее нижнепузырная артерия также анастомозирует внизу с прямокишечными ветвями [24]. Подобной связи не наблюдается на аналогичном сагиттальном срезе таза женщины в атласе Ф. Киш и Я. Сентаготаи [25]. Не совсем понятно, откуда отходит нижняя прямокишечная артерия, поскольку она обозначается как ветвь внутренней срамной (половой) артерии [24]. Обращаем внимание, что имеется много пузырных ветвей, отходящих от внутренней срамной артерии. Это требует настороженности при выполнении МХЭ ректальных артерий, поскольку возможен заброс липиодола в мелкие пузырные артерии. На возможную связь через анастомозы СПКА и нижней пузырной артерии, выявляемую ангиографически, указывал Д. Лужа [26]. В большинстве наших наблюдений нижняя ректальная артерия встречалась как мелкая конечная ветвь СПКА. При таком варианте ангиоархитектоники риск нецелевой эмболии пузырных артерий ниже, чем при описанных в литературе вариантах сосудистой анатомии. Размеры (диаметр, протяженность) и число нижних прямокишечных артерий могут варьировать. По нашим наблюдениям, примерно в 54,5 % случаев они слабо развиты. Для их катетеризации целесообразно использовать коаксиальную технику проведения микрокатетера через диагностический катетер более крупного диаметра. Заключение При выполнении эндоваскулярных вмешательств у больных местно-распространенными формами РПК, после ангиографии сосудов бассейна НБА необходимо осуществить селективную катетеризацию внутренних подвздошных артерий и средних прямокишечных артерий. Необходимо установить – какую роль в кровоснабжении прямой кишки играют ипси- и контралатеральные средние прямокишечные артерии. В наших наблюдениях мы тщательно анализировали все возможные источники кровоснабжения

у каждого индивидуума, и на основе этих данных принимали решение об объеме вмешательства. Следует отметить, что мы отмечали различные анатомические варианты отхождения средних прямокишечных артерий: от ягодичной артерии, от внутренней срамной артерии и непосредственно от внутренней подвздошной артерии. Во всех случаях мы выполняли селективную катетеризацию наиболее крупной СПКА. Кроме того, у 3 больных использовали селективную катетеризацию нижней ректальной артерии с использованием коаксиальной техники и применением микрокатетеров. Этот методический подход не использовался другими авторами. Полученные данные свидетельствуют об относительной безопасности и достаточно высокой эффективности одномоментной эндоваскулярной ХЭ эмульсией липиодола и химиопрепарата основных ректальных артерий при лечении местно-распространенного РПК, в том числе у больных с противопоказаниями к предоперационной лучевой терапии. Процедура RACHEL приводит к уменьшению объема опухоли, значительно сокращаются сроки между первым этапом комбинированного лечения и последующей операцией. Факторами, сдерживающими нас в широком использовании метода, до настоящего времени были: отсутствие отдаленных результатов и указание других авторов на возможность внутритазовой диссеминации и повышенный риск отдаленного метастазирования при лечении РПК с применением рентгеноэндоваскулярных вмешательств. Но при динамическом наблюдении за больными с использованием ультразвукового исследования, ТРУЗИ, МРТ нами не было выявлено локорегиональных рецидивов аденокарциномы и отдаленных метастазов ни у одного из оперированных больных в срок до 5 лет после операции. Полученные результаты свидетельствуют об относительной безопасности и достаточно высокой эффективности предложенного метода комбинированного лечения местнораспространенного РПК.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гаспарян С.А., Островерхов Г.Е., Трапезников Н.Н. Региональная длительная внуриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1979. С. 208. 2. Мосидзе Б.А. Пути улучшения комбинированного лечения рака прямой кишки. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. Л., 1987. 3. Югринов О.Г., Троицкий И.Л., Браун Е.М. и др. Предоперационная внутриартериальная химиотерапия в комбинированном лечении местнорас-

пространенного рака прямой кишки. Украин реферативн журн 1993;1:48–50. 4. Таразов П.Г. Опухоли желудка и кишечника. Глава 7 в кн.: Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии) гл. редакторы Гранов А.М., Давыдов М.И. СПб.: Фолиант, 2007. С. 275–281. 5. Nakamura K., Uemura K., Konno T. et al. Studies of anticancer treatment with an oily anticancer drug injected into the ligated hepatic artery for liver cancer: Prelimenary report. Nicidoku Iho 1979;24:675–82.

6. Зубарев П.Н., Котив Б.Н., Алентьев А.В. и др. Масляная химиоэмболизация сигмовидных и верхних прямокишечных артерий у больных раком сигмовидной и прямой кишки. Мат. IX Российского онкологического конгресса, Москва, 22–24 ноября 2005 г. С. 188. 7. Bookstein J.J., Chlosta E.M., Foley D., Walter J.F. Transcatheter hemostasis of gastrointestinal bleeding using modified autogenous clot. Radiology 1974;113:277–85. 8. Bookstein J.J., Naderi M.J., Walter J.F. Transcatheter embolization for lower

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

gastrointestinal bleeding. Radiology 1978;127:345–9. 9. Chuang V.P., Wallace S., Zornoza J., Davis L.J. Transcatheter arterial occlusion in the management of rectosigmoidal bleeding. Radiology 1979;133:605–9. 10. Sebrechts C., Bookstein J.J. Embolization in the management of lowergastrointestinal hemorrhage. Semin Intervent Radiol 1988;5:39–47. 11. Rosenkrantz H., Bookstein J.J., Rosen R.J. et al. Postembolic colonic infarction. Radiology 1982;142:47–51. 12. Berczi V., Goplan D., Cleavalend T.J. Embolization of a hemorrhoid following 18 hours life-threatening bleeding. Cardiovasc Intervent Radiol 2008;31:183–5. 13. Казаков Ю.И., Бобков В.В. Критерии риска послеоперационной ишемии левой половины ободочной кишки у больных с атеросклеротической окклюзией брюшной аорты и ее ветвей. VI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва, 2000. С. 95. 14. Darcy M. Embolization for Lower GI Bleeding. In: Vascular Embolotherapy. A comprehensive approach. Golzarian J., Sun S., Sharaffuddin M.J. (eds). Springer-Verlag, Berlin – Heidelberg, 2006. Vol 1, p. 73–86. 15. Mlasowsky B., Düben W., Elgeti H., Luska G. Transkathetergefäβokklusion zur

1’2013

Therapie der Blutung beim kriochirurgisch vorbehandelten Rektumkarzinom. Chir Prax 1984;33(4):599–603. 16. Грекса Э., Хорват Л., Гечер Г. Внутриартериальная катетерная эмболизация при злокачественных опухолях прямой кишки. Вестн рентгенол 1988;2:36–40. 17. Алентьев С.А. Предоперационная масляная химиоэмболизация верхней прямокишечной артерии при раке прямой кишки. Невский радиологический форум «Новые горизонты». СПб., 2007. С. 506–507. 18. Захарченко А.А., Гульман М.И., Винник Ю.С., Галкин Е.В. Эндоваскулярные вмешательства в колоректальной хирургии. Красноярск: Версо, 2009. 192 с. 19. Одарюк Т.С., Ольшанский М.С., Коротких Н.Н. и др. Селективная масляная химиоэмболизация прямокишечных артерий в комплексном лечении местнораспространенного рака прямой кишки. Диагност и интервенц радиол 2009;3(3):85–7. 20. Ольшанский М.С., Коротких Н.Н., Евтеев В.В. Селективная эндоваскулярная химиоэмболизация ректальных артерий. Тез. докл. XIII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Москва, 17–19 мая 2009 г. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2009;10(3)118.

21. Olshansky M.S., Korotkih N.N., Timoshin I.S. Mid-term results of lipiodol and 5-fluorouracil chemoembolization of main rectal arteries in some patients with loco-regional rectal cancer. Abstract (P-283) of Cardiovascular and Interventional Radiologists Society of Europe (CIRSE) congress 2010. Valencia (Spain), 2010, October 2–6. Р. 406. 22. Рабкин И.Х., Матевосов А.Л., Готман Л.Н. Рентгено-эндоваскулярная хирургия. М.: Медицина, 1987. 410 с. 23. Диагностика и лечение рака ободочной и прямой кишки. Под ред. Н.Н. Блохина. АМН СССР. М.: Медицина, 1981. 356 с. 24. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. М.: Медицина, 1979. Т. 2. С. 341–348. 25. Киш Ф., Сентаготаи Я. Анатомический атлас человеческого тела. Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии – «Медицина», 1960. Т. 3. 380 с. 26. Лужа Д. Рентгеновская анатомия сосудистой системы. Будапешт: Изд-во Академии наук Венгрии, 1988. 380 с. 27. Галкин Е.В. Рентгеноэндоваскулярная эмболизация верхней ректальной артерии – новые возможности в хирургическом лечении хронического геморроя. Вестн рентгенол и радиол 2001;6:44–9.

1’2013

Анатомические резекции печени по поводу метастазов колоректального рака с использованием водоструйной диссекции паренхимы: методологические аспекты и непосредственные результаты Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, Н.А. Гришин, Л.О. Петров, О.А. Майновская, М.А. Черниченко, А.В. Водько ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России Контакты: Леонид Олегович Петров leonid_petrov@mail.ru

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В работе описана техника и проанализированы непосредственные результаты выполнения анатомических резекций печени с применением водоструйного диссектора ERBEJET2®. Проанализирован опыт 98 резекций печени по поводу метастазов колоректального рака, 43 из них были выполнены с применением методики водоструйной диссекции. Опыт применения водоструйного диссектора в ходе выполнения анатомических резекций печени позволяет говорить о безопасности и эффективности данной методики. Ключевые слова: анатомическая резекция печени, водоструйная резекция Technique and surgical outcomes of anatomical liver resections for colorectal cancer liver metastases D.V. Sidorov, M.V. Lozhkin, N.A. Grishin, L.O. Petrov, O.A. Maynovskaya, M.A. Chernichenko, A.V. Vodko P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Technique and surgical outcomes of anatomical liver resections using ERBEJET2® water-jet dissector were described. Overall 98 patients with colorectal cancer liver metastases were included in this study. In 43 patients resections were performed using water-jet dissection technique. Water-jet dissection seems to be safe and effective technique for anatomical liver resections. Key words: anatomical liver resection, water-jet dissection

Введение Хирургическая гепатология остается одним из наиболее динамично развивающихся направлений современной хирургии. За последние два 10-летия существенно изменились представления о лечении многих заболеваний печени и желчевыводящих протоков, улучшилась техника выполнения резекций печени, усовершенствовалось анестезиологическое обеспечение данных операций, значительно расширились показания к ним. В первую очередь все эти достижения касаются хирургии первичных и вторичных злокачественных опухолей печени. Среди вторичных злокачественных новообразований печени ведущее место занимают метастазы колоректального рака (КРР). Синхронное метастатическое поражение печени диагностируется у 25 % больных, еще у 35–45 % метастазы выявляются при динамическом наблюдении (преимущественно в течение первых 3 лет после удаления первичного очага) [1, 2]. При отсутствии лечения средняя продолжительность жизни этой категории больных редко достигает 1 года, варьируя от 6 до 18 мес [3]. К настоящему моменту абсолютным большинством исследователей в качестве стандарта лечения метаста-

зов КРР в печени признается комбинированное лечение с проведением после- или периоперационной системной полихимиотерапии. Несмотря на появление новых эффективных химиопрепаратов, основным условием успешного лечения пациентов с метастатическим КРР является выполнение операции в объеме R0 (макро- и микроскопическое отсутствие резидуальной опухоли). Резекция печени с последующим проведением системной химиотерапии позволяет достичь 5-летней выживаемости у 35–60 %, что показано многими авторами на большом числе наблюдений [1, 3–5]. Как показали исследования, анатомические резекции печени при ее метастатическом поражении обеспечивают лучшие отдаленные результаты по сравнению с атипичными [6]. Однако, несмотря на предпочтительность обширных анатомических резекций с точки зрения онкологического радикализма, они не всегда оказываются возможными в связи с высоким риском развития фатальных осложнений (прежде всего – тяжелой печеночной недостаточности). Основными противопоказаниями к обширным резекциям являются выраженное снижение функционального резерва печени, малый объем остающейся функционирующей паренхимы, 35

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

а также билобарное поражение, исключающее возможность одномоментного удаления всех очагов. Одним из вариантов решения данной проблемы в группе больных с метастатическими опухолями является выполнение двухэтапных анатомических резекций (с эмболизацией или лигированием одной из ветвей воротной вены). Другим возможным выходом из подобных ситуаций являются сегментарные резекции. Для достижения наилучших онкологических результатов, а также с целью снижения травматичности подобные операции должны выполняться максимально анатомично. До настоящего времени многие хирурги предпочитают фиссуральный способ выполнения сегментарных резекций. Хотя такие операции и не являются в строгом смысле «атипичными» резекциями, они не лишены ряда недостатков. В первую очередь, это сложность соблюдения истинных межсегментарных границ, поскольку их расположение в правой доле печени отличается значительной вариабельностью [7]. Проблему определения истинных межсекторальных и межсегментарных границ позволяет решить воротный доступ к глиссоновым ножкам, который не предполагает рассечения их капсулы и раздельной диссекции сосудисто-секреторных элементов [8]. Однако, несмотря на явные преимущества данного доступа к афферентным сосудам печени, он не лишен и определенных недостатков, так как предполагает травматичное рассечение печени с целью достижения глисcоновых ножек. В связи с этим существует риск повреждения крупных притоков средней печеночной вены. С целью минимизации риска данных осложнений в настоящее время все шире применяется модифицированный атравматичный воротный доступ к глиссоновым пучкам, который позволяет избежать значительного рассечения паренхимы печени. Основоположником методики считается японский хирург Ken Takasaki [9]. При этом необходимо отметить тот факт, что задолго до появления работ K. Takasaki в нашей стране были проведены исследования, направленные на изучение возможности изолированного выделения глиссоновых пучков при выполнении анатомических резекций печени [10]. Эти пионерские работы связаны с именем профессора Э.И. Гальперина, внесшего значительный вклад в развитие отечественной и мировой хирургической гепатологии. В ходе выполнения обширных анатомических резекций печени ключевыми моментами операции являются выделение гилюсных и глиссоновых элементов (в том числе – интрапаренхиматозно), а также последующее уверенное, но деликатное разделение паренхимы печени по линии резекции. Выполнение сегментарных резекций по истинным анатомическим границам сегментов также невозможно без выделения и интрапаренхиматозной обработки отдельных глиссоновых пучков. Усовершенствование методики разделения паренхимы печени позволяет добиться лучшей визуализации

интрапаренхиматозных трубчатых структур, и как следствие – уменьшения объема интраоперационной кровопотери, снижения частоты послеоперационных осложнений. Для достижения данной цели разработано множество методов, основанных на различных физических принципах, – начиная с дигитоклазии и методики “crash clamp” («раздавливания зажимом»), заканчивая радиочастотной термоаблацией, аргоновой коагуляцией, ультразвуковой и водоструйной диссекцией [11]. Первые упоминания о возможности клинического применения тонкой струи воды под высоким давлением для резекции паренхиматозных органов относятся к началу 90-х годов прошлого века [12]. В мировой литературе имеются многочисленные сообщения о применении водоструйной диссекции в хирургии печени, почек, предстательной железы, нейрохирургии [13, 14]. Помимо этого, ряд авторов указывает на возможность использования водоструйного диссектора в ходе выполнения тотальной мезоректумэктомии у пациентов с опухолями прямой кишки [15, 16]. В качестве основных преимуществ метода упоминается деликатность разделения тканей, сохранение целостности сосудистых и других трубчатых структур, минимальная травматизация окружающих тканей, отсутствие термического повреждения [13, 17, 18]. При осуществлении модифицированного воротного доступа к глиссоновым пучкам применение водоструйного диссектора позволяет добиться оптимальной их визуализации без повреждения других трубчатых структур (прежде всего – ветвей печеночных вен и желчных протоков), а также без значимой травматизации окружающей паренхимы. Несмотря на наличие ряда исследований, подтвердивших эффективность и безопасность водоструйной диссекции при выполнении резекций печени (в том числе – лапароскопическим доступом [19]), в нашей стране рассматриваемая методика к настоящему моменту не получила широкого распространения. Исключением является серия работ О.Г. Скипенко с соавт. [20]. В настоящем исследовании нами проанализированы результаты выполнения анатомических резекций печени с применением водоструйного диссектора ERBEJET2® производства компании ERBE, Германия. Материалы и методы В отделении абдоминальной онкологии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ в период с 2005 по 2011 г. накоплен опыт хирургического лечения 112 пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени. Среди оперированных пациентов мужчин было 54 (48,2 %), женщин – 58 (51,8 %). Возраст больных варьировал от 23 до 78 лет, средний возраст составил 57,5 ± 11,2 года. Распределение больных в зависимости от гистологической структуры опухоли и локализации опухолевых очагов в печени представлено в табл. 1. Из представленных данных следует, что

1’2013

абсолютное большинство пациентов (98 человек) были оперированы по поводу метастазов КРР в печени. Анатомические резекции печени по поводу первичных и метастатических опухолей были выполнены 61 пациенту, атипичные резекции – 51. В группе анатомических резекций правосторонняя гемигепатэктомия выполнена 27 (44,3 %) пациентам, левосторонняя гемигепатэктомия – 4 (6,6 %), расширенные гемигепатэктомии – 8 (13,1 %), бисегментэктомии – 16 (26,2 %), сегментэктомия – 3 (4,9 %), медианная резекция печени (анатомическое удаление SIV–SV–SVIII) – 3 (4,9 %). Объемы выполненных оперативных вмешательств представлены в табл. 2. При выполнении атипичных резекций печени нами использовались различные методы диссекции паренхимы, включая монополярную и биполярную коагуляцию, гармонический скальпель, радиочастотную аблацию с поэтапным рассечением паренхимы, микроволновую аблацию. Выполнение атипичных резекций печени, безусловно, не предусматривало выполнения сосудистой изоляции. При этом необходимость в применении маневра Прингла возникла лишь в единичных случаях (преимущественно – при множественных атипичных резекциях печени). При выполнении анатомических резекций печени нами использовались 2 принципиально разных подхода. У 1-й группы больных (18 пациентов) применялся традиционный воротный доступ. После выполнения сосудистой изоляции резецируемой части печени (в подавляющем большинстве случаев – доли печени) производилась диссекция паренхимы в пределах ишемизированной зоны (5–10 мм от линии демаркации). Для разделения паренхимы применялись монополярная и биполярная коагуляция, гармонический скальТаблица 1. Распределение больных в зависимости от нозологии и характера поражения печени

Локализация очагов

Первичный рак печени (n = 14, ГЦР – 10, ХЦР – 4)

Метастазы КРР (n = 98)

Абс.

Унилобарное поражение правой доли

42,9

61,2

Унилобарное поражение левой доли

42,9

24,5

Билобарное поражение

14,2

14,3

Итого

100

Примечание. ГЦР – гепатоцеллюлярный рак, ХЦР – холангиоцеллюлярный рак.

Таблица 2. Структура оперативных вмешательств на печени Объем оперативного вмешательства

Число пациентов

Правосторонняя гемигепатэктомия

Левосторонняя гемигепатэктомия

Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия

Расширенная левосторонняя гемигепатэктомия

Анатомическая бисегментэктомия

Сегментэктомия

Медианная резекция печени (SIV–SV– SVIII)

Атипичные резекции печени

Итого

112

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

пель, клипирование и лигирование трубчатых структур, а в ряде случаев (при резко выраженной кровоточивости паренхимы) – радиочастотная аблация. В случае невозможности достижения адекватного гемостаза непосредственно в момент диссекции паренхимы – применялся маневр Прингла. Во 2-ю группу включены 43 пациента, у которых при выполнении анатомических резекций печени использован модифицированный воротный доступ с интрапаренхиматозным выделением глиссоновых пучков. Ключевые отличия данной методики от традиционной заключаются в следующем. После выделения гилюсных элементов и выполнения лимфаденэктомии гепатодуоденальной связки осуществляется доступ к воротной пластинке с обеих сторон от долевых глиссоновых ножек. Затем осуществляется диссекция паренхимы печени в плоскости глиссоновой ножки резецируемой доли печени. Применение на данном этапе водоструйного диссектора позволяет прецизионно отделить паренхиму печени от воротной пластинки и выделить глиссонову ножку на необходимом протяжении без значимого повреждения притоков печеночных вен и желчных протоков. После обеспечения полноценного доступа к долевой ножке последняя берется на турникет. При необходимости выполнения сегментарных резекций печени, доступ к секторальным ножкам осуществляется в проекции места ветвления долевой ножки на секторальные аналогичным образом. Дальнейшая селективная изоляция секторальных и сегментарных ножек позволяет после реализации демаркации удалить пораженный сектор или сегмент полностью, в соответствии с их истинными анатомическими границами. Например, при вы37

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

полнении изолированной сегментэктомии SVIII по данной методике производится последовательное выделение из окружающей паренхимы правой долевой ножки, правого переднего секторального глиссонова пучка и, наконец, сегментарного пучка к SVIII. После развития демаркации диссекция паренхимы печени производится в пределах ишемизированной зоны (5–10 мм от линии демаркации). На этом этапе нами параллельно используются водоструйный диссектор, гармонический скальпель, моно- и биполярная коагуляция, а также клипирование и лигирование трубчатых структур. При этом применение водоструйного диссектора в абсолютном большинстве случаев позволяет разделить паренхиму печени без нарушения целостности мелких глиссоновых пучков, притоков печеночных вен и желчных протоков (см. рисунок). К техническим преимуществам применяемого аппарата следует отнести также возможность регулирования давления струи жидкости в достаточно широких пределах, что позволяет непосредственно во время операции подобрать индивидуальный режим «интенсивности» диссекции в зависимости от состояния паренхимы печени (выраженный фиброз, жировая дистрофия и т. д.). Сосуды и желчные протоки отчетливо визуализируются в виде различного диаметра фиброзных тяжей и уверенно обрабатываются под контролем зрения любым из доступных методов. Мы предпочитаем обработку мелких трубчатых структур гармоническим скальпелем, клипирование или лигирование более крупных сосудов и желчных протоков. Маневр Прингла применялся лишь в случае значительной хрупкости и кровоточивости паренхимы печени, обуславливающей невозможность достижения адекватного гемостаза непосредственно в момент диссекции паренхимы. Результаты Нами проанализированы непосредственные результаты анатомических резекций печени, выполнен-

Разделение паренхимы печени с использованием водоструйного диссектора

ных по традиционной методике и по описанной выше модифицированной методике с применением водоструйного диссектора. В ходе анализа результатов были оценены: продолжительность операции, объем интраоперационной кровопотери, необходимость применения маневра Прингла, частота развития послеоперационных осложнений, госпитальная летальность. Дополнительно оценивалась удельная доля анатомических сегментарных резекций печени (сегментэктомии, бисегментэктомии) до и после начала применения описанной методики. Сравнительный анализ непосредственных результатов анатомических резекций в зависимости от использования стандартной методики либо описанной выше модифицированной методики (с применением водоструйного диссектора и выделением глиссоновых пучков) показал отсутствие достоверных различий в продолжительности операции. Так, среднее время операции в контрольной группе составило 386,6 ± 133,4 мин, в основной – 375,6 ± 107,0 мин (p > 0,05) (табл. 3). При анализе влияния техники выполнения анатомических резекций печени на объем интраоперационной кровопотери зафиксировано статистически значимое снижение среднего объема и медианы объема кровопотери в группе больных, оперированных по модифицированной методике. В данной группе пациентов медиана объема кровопотери составила 700 мл по сравнению с 2250 мл в группе резекций, выполненных по стандартной методике. Кроме того, в группе больных, оперированных с применением модифицированного воротного доступа, удалось существенно уменьшить частоту использования маневра Прингла по сравнению с контрольной группой пациентов (16,2 и 55,5 % соответственно). С нашей точки зрения, в первую очередь эти различия могут быть объяснены оптимальной сосудистой изоляцией резецируемых отделов печени, что позволяет выполнять резекцию в пределах истинных анатомических границ сегмента, сектора или доли. С другой стороны, применение водоструйного диссектора на этапе разделения паренхимы – после сосудистой изоляции – позволяет улучшить визуализацию сосудистых элементов (в первую очередь – ветвей печеночных вен), уменьшить риск травматизации данных структур и обеспечить их уверенную обработку под контролем зрения. При сравнении частоты и структуры послеоперационных осложнений статистически значимых различий в исследуемых группах выявлено не было (табл. 4). В большинстве своем осложнения были связаны с формированием отграниченных жидкостных скоплений в зоне резекции печени (биломы, организовавшиеся гематомы). Во всех случаях адекватное дренирование жидкостных скоплений под контролем

1’2013

Таблица 3. Сводные данные статистического анализа результатов анатомических резекций печени в зависимости от методики выполнения операции Методика выполнения резекции Показатель

традиционная (n = 18)

модифицированная (n = 43)

Время операции, мин

386,6 ± 133,4

375,6 ± 107,0

> 0,05

Средний объем кровопотери, мл

3888,9

1460,5

< 0,05

Медиана объема кровопотери, мл

2250

700

Маневр Прингла

10 (55,5 %)

7 (16,2 %)

с интрапаренхиматозной обработкой глиссоновых пучков привели к значительному увеличению числа истинных анатомических резекций, их удельная доля во 2-й группе достигла 59 % (43 пациента из 73). Данные изменения сопряжены не только с отказом от выполнения атипичных резекций печени в пользу «истинных» сегментэктомий, но и с возможностью онкологически оправданной редукции объема резекции печени (например, выполнение по поводу солиТаблица 4. Структура послеоперационных осложнений и госпитальная летальность после анатомических резекций печени в зависимости от методики выполнения операции

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Методика выполнения резекции Показатель

традиционная (n = 18)

модифицированная (n = 43)

Осложнения

10 (55,5 %)

16 (37,2 %)

печеночная недостаточность

5 (27,8 %)

7 (16,3 %)

жидкостные скопления в зоне резекции

5 (27,8 %)

8 (18,6 %)

раневые осложнения

2 (11,1 %)

5 (11,6 %)

3 (16,7 %)

1 (2,3 %)

ультразвукового исследования позволило благополучно выписать пациентов. Умерли в послеоперационном периоде 3 пациента из 1-й группы и 1 больной – из 2-й. Таким образом, послеоперационная летальность в исследуемых группах составила 16,7 и 2,3 % соответственно. В 3 случаях причиной смерти явилась тяжелая печеночная недостаточность, развившаяся в раннем послеоперационном периоде. Вероятно, методика выполнения вмешательства не могла оказать существенного влияния на возникновение этого фатального осложнения. Послеоперационная смерть 1 больного (правосторонняя гемигепатэктомия с применением традиционной методики) связана со сверхмассивной интраоперационной кровопотерей – более 15 л. К сожалению, у данного пациента имела место существенная недооценка распространенности опухолевого процесса на этапе предоперационного обследования. Сводные данные анализа непосредственных результатов операций представлены в табл. 3 и 4.

тарного метастатического очага диаметром до 6 см на границе SVI–SVII не правосторонней гемигепатэктомии, а анатомической бисегментэктомиии SVI–SVII). Другой иллюстрацией может послужить медианная резекция печени (трисегментэктомия SIV–SV–SVIII) с одномоментной атипичной резекцией левой доли у пациента с билобарными метастазами КРР.

Обсуждение Безусловно, определенное влияние на улучшение непосредственных результатов оказали накопление собственного опыта в ходе исследования, оптимизация анестезиологического обеспечения операций на печени и другие факторы, полностью исключить влияние которых при проведении подобного рода группового двунаправленного нерандомизированного исследования не представляется возможным. Как уже упоминалось, также было изучено влияние внедрения в клиническую практику модифицированной методики выполнения резекций печени с применением водоструйного диссектора на структуру выполняемых операций. До начала широкого использования описанной методики удельная доля анатомических резекций печени составляла 46,2 % (18 пациентов из 39). Начало активного использования водоструйного диссектора, постоянное стремление хирургов к выполнению «сегмент-ориентированных» резекций печени

Заключение Наш опыт применения водоструйного диссектора в ходе выполнения анатомических резекций печени позволяет говорить о безопасности и эффективности данной методики. Основным преимуществом водоструйной диссекции при осуществлении модифицированного воротного доступа к глиссоновым ножкам является возможность прецизионного отделения паренхимы печени от воротной пластинки и выделения глиссоновой ножки на необходимом протяжении без повреждения притоков печеночных вен, желчных протоков. С другой стороны, применение водоструйного диссектора на этапе разделения паренхимы позволяет улучшить визуализацию сосудистых элементов, уменьшить риск травматизации данных структур, что потенциально ведет к сокращению объема интраоперационной кровопотери и уменьшению числа послеоперационных осложнений. Безусловно, на современном этапе развития хирургической техники залогом успешного выполнения

Госпитальная летальность

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

обширных анатомических резекций печени является использование широкого арсенала медицинской аппаратуры: современных генераторов, хирургического инструментария, шовных материалов, анестезиологической аппаратуры и пр. С нашей точки зрения, водо-

струйные диссекторы могут занять свое место в длинном списке оборудования, применяемого в хирургической гепатологии, и внести свой вклад в улучшение результатов лечения пациентов с метастазами КРР в печени.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Adam R., Pascal G., Azoulay D. et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg 2003; 238:871–83. 2. Bengtsson G., Carlsson G., Hafstro M.L., Jonsson P.E. Natural history of patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Am J Surg 1981;141:586–9. 3. Kanas G.P., Taylor A., Primrose J.N. et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol 2012;4:283–301. 4. Gallagher D.J., Kemeny N. Metastatic colorectal cancer: from improved survival to potential cure. Oncology 2010;78(3–4): 237–48. 5. Simmonds P.C., Primrose J.N., Colquitt J.L. et al. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: A systematic review of published studies. Br J Cancer 2006;94:982–99. 6. Blumgart L.H. Surgery of the liver and biliary tract. New York: Churchill Livingstone, 2006. 1342 p. 7. Патютко Ю.М. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005.

8. Шеммер П., Фрисс Х., Бюхлер М.В. Последние разработки в хирургическом лечении первичного и метастатического рака печени. Анналы хирургической гепатологии 2002;2:124–33. 9. Takasaki K. Glissonean pedicle transection method for hepatic resection. Springer 2007. 10. Гальперин Э.И., Мочалов A.M. Пальцевое чреспеченочное выделение сосудисто-секреторных ножек долей и сегментов при анатомических резекциях печени. Хирургия 1986;7:3–9. 11. Heriot A.G., Karanjia N.D. A review of techniques for liver resection. Ann R Coll Surg Engl 2002;84;371–80. 12. Baer H.U., Stain S.C., Guastella T. et al. Hepatic resection using a water jet dissector. HPB Surg 1993;6:189–96. 13. Basting R.F., Corvin S., Antwerpen C. et al. Use of water jet resection in renal surgery: early clinical experiences. Eur Urol 2000;38:104–7. 14. Vollmer C.M., Dixon E., Sahajpal A. et al. Water-jet dissection for parenchymal division during hepatectomy. HPB (Oxford) 2006;8(5):377–85. 15. Kockerling F. Rekrumkarzinom: Schneiden mit dem Wasserstrahl. Neue

technische Variante der totalen mesorektalen Exzision. Chirurgische Allemeine 2000;3:128–9. 16. Чиссов В.И., Сидоров Д.В., Ложкин М.В. и др. Тотальная мезоректумэктомия с применением водоструйной диссекции при раке прямой кишки: первый опыт и перспективы. Колопроктология 2012;2:40–6. 17. Rau H.G., Schardey H.M., Buttler E. et al. A comparison of different techniques for liver resection: blunt dissection, ultrasonic aspirator and jet-cutter. Eur J Surg Oncol 1995;21:183–7. 18. Rau H.G., Wichmann M.W., Schinkel S. et al. Surgical techniques in hepatic resections: Ultrasonic Aspirator versus JetCutter. A prospective randomized trial. Zentralbl Chir 2001;126:586–90. 19. Rau H.G., Buttler E., Meyer G. et al. Laparoscopic liver resection compared with conventional partial hepatectomy – a prospective analysis. Hepatogastroenterology 1998;45:2333–8. 20. Скипенко О.Г., Багмет Н.Н., Шереметьева Г.Ф. и др. Эффективность водоструйного диссектора при резекции печени. Анналы хирургической гепатологии 2004;1:49–9.

1’2013

Панитумумаб (вектибикс) в терапии химиорезистентного метастатического рака толстой кишки. Ретроспективный анализ результатов лечения в отделении химиотерапии В.В. Бредер, В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, К.В. Орлова, А.Е. Кузьминов, Т.А. Борисова, Ю.В. Бисовская, И.Н. Гагарин, Н.Н. Мазуренко, В.В. Мочальникова, Е.Н. Холявка ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Валерий Владимирович Бредер vbreder@yandex.ru

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Представлены результаты лечения панитумумабом (вектибиксом) химиорефрактерного метастатического рака толстой кишки без мутации гена KRAS («дикий» тип) в отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Высокая непосредственная эффективность (24,3 %) панитумумаба сопровождалась продолжительной выживаемостью без прогрессирования (медиана 4,71 мес), общая выживаемость в группе – 11,5 мес. При хорошей и предсказуемой переносимости лечения специфическая кожная токсичность ( II степени) препарата – значимый фактор прогноза эффективности вектибикса. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, химиорезистентность, таргетная терапия, панитумумаб Panitumumab (vectibix) in chemoresistant metastatic colorectal cancer treatment. Retrospective clinical trial of chemotherapy department V.V. Breder, V.A. Gorbunova, N.F. Orel, K.V. Orlova, A.E. Kuzminov, Т.А. Борисова, Yu.V. Bisovskaya, I.N. Gagarin, N.N. Mazurenko, V.V. Mochalnikova, E.N. Kholyavka N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Results of chemoresistant metastatic KRAS wild-type colorectal cancer treatment with panitumumab are reviewed in this article. High tumor regression rate (24.3 %) after panitumumab treatment was associated with high progression-free survival (median 4.71 months), overall survival was 11.5 months. Skin toxicity grade  2 was a significant prognostic factor for patients, who otherwise tolerated treatment well. Key words: metastatic colorectal cancer, chemoresistancy, targeted therapy, panitumumab

Рак толстой кишки (РТК) занимает 2-е место среди всех онкологических заболеваний в Российской Федерации (РФ). Из 57 363 впервые выявленных случаев заболевания в 2009 г. более 40 % составляют пациенты с метастатическим опухолевым процессом [1]. Метастатический РТК в России в 2009 г. был причиной смерти 38 343 больных. До начала 90-х годов 5-фторурацил (5-ФУ) оставался единственным препаратом для лечения метастатического РТК. Если ожидаемая медиана продолжительности жизни больных метастатическим РТК, получавших только симптоматическую терапию, не превышала 6 мес, то применение инфузионного режима введения 5-ФУ в сочетании с лейковорином позволило увеличить этот параметр до 1 года, а последовательное использование в режимах химиотерапии (ХТ) иринотекана и оксалиплатина сопровождалось значимым приростом в общей выживаемости (ОВ) (по данным крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ)) до 20 мес [2–4]. Анализ 11 РКИ III фазы (5768 пациентов) показал, что значительный разброс медианы выживаемости (14,8– 21,5 мес) во многом зависит от возможности проведе-

ния всех активных вариантов терапии, нежели от выбора «правильной» первой линии лечения [5]. Терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor – VEGF) или блокирующая рецепторы эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR), может увеличить продолжительность жизни больного. Для больных с изолированным метастатическим поражением (печени, легкого) возможна операция, 5-летняя выживаемость составляет 25–50 % [6]. В случаях более распространенного заболевания (90 % больных) этот показатель не превышает 7–8 % [7]. К сожалению, даже при неметастатическом РТК, после успешного радикального лечения, болезнь часто прогрессирует: после установления диагноза менее 70 % больных переживают 5 лет [8]. Прогрессирование после стандартных вариантов ХТ свидетельствует о приобретенной химиорезистентности опухолевого процесса. По данным РКИ CORRECT, сравнившего эффективность регорафениба (мультикиназный ингибитор внутриклеточных сигнальных путей) и симптоматического лечения, продолжительность жизни па41

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

циентов, не получающих противоопухолевого лечения, не превышает 5 мес [9]. Необходим дальнейший поиск новых активных препаратов, особенно для лечения химиорефрактерного опухолевого процесса. При многих солидных опухолях пролиферация, местно-деструктивные проявления (инвазия), метастазирование, торможение апоптоза и резистентность к ХТ и лучевой терапии (ЛТ) ассоциируются с гиперэкспрессией или наличием активирующих мутаций генов, кодирующих EGFR – известную терапевтическую мишень при некоторых онкологических заболеваниях, включая немелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи и РТК. Моноклональные антитела (МкАТ) к EGFR блокируют внешний для опухолевой клетки стимул, передаваемый через взаимодействия лигандов (например, ростовые факторы EGF, TGF-α, амфирегулин и эпирегулин) и внеклеточного домена рецептора EGF, тем самым блокируя активацию связанных с EGFR внутриклеточных сигнальных путей [10]. Сегодня в лечении метастатического РТК доступны 2 препарата МкАТ, блокирующие EGFR. Оба лекарства достоверно увеличивают непосредственную эффективность терапии и продолжительность жизни больных в различных клинических ситуациях [11]. Панитумумаб (вектибикс) – полностью человеческое МкАТ к EGFR, лиганд к внеклеточному домену EGFR, обладающий очень высокой специфичностью, превосходящий по уровню аффинности естественные лиганды рецептора. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 37 пациентов, получавших терапию панитумумабом (вектибиксом) метастатического РТК в отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Все пациенты страдали диссеминированным РТК, без мутации гена KRAS (молекулярно-генетический анализ образцов опухоли/метастазов выполнялся в лаборатории онкогеномики, руководитель профессор Н.Н. Мазуренко). После адекватной ХТ на основе фторпиримидинов в сочетании с иринотеканом и оксалиплатином (одновременно или последовательно) при прогрессировании констатировался химиорезистентный метастатический РТК. Больным в объективном состоянии по шкале ECOG 0–2 с «диким» типом гена KRAS, имевшим измеримые проявления заболевания, с прогнозом жизни > 8 нед, без клинически значимых отклонений в функциях органов и систем назначался панитумумаб (вектибикс). В анализ не включались случаи с анамнезом других опухолевых заболеваний или лечением антителами к EGFR, метастазами в головной мозг, неконтролируемой сопутствующей патологией. Панитумумаб (вектибикс) применяли в стандартном режиме: 6 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 нед. Оценка эффективности лечения проводилась по компьютерной томографии (КТ) (или по магнитно-резонансной томографии) согласно критериям RECIST после каждых

6 нед лечения. При объективной прогрессии заболевания лечение завершалось. Оценка токсичности проводилась с использованием критериев токсичности NCI CTC (v.2.0). Национального института рака США [12] в течение лечения и далее до 4 нед после финального курса. При возникновении побочных реакций  III степени проводилась модификация режима введения препарата согласно рекомендациям производителя. Статистический анализ. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определялась как период времени с момента начала лечения до прогрессирования или смерти по любой причине. Продолжительность жизни (или ОВ) – интервал времени с момента начала конкретного вида лечения до смерти по любой причине. Живые пациенты цензурировались по дате последнего визита. Время до химиорезистентности рассчитывалось как период (мес) с момента начала ХТ до прогрессии заболевания на фоне (или после) активной противоопухолевой терапии, включавшей последовательное, сочетанное и/или повторное использование фторпиримидинов, иринотекана и оксалиплатина. Выживаемость рассчитывалась по методу Каплана–Майера. Лог-ранговый критерий применялся для оценки влияния различных факторов на время до прогрессирования и ОВ. Характеристика больных до начала 1-й линии ХТ В анализ включены данные 37 пациентов, получавших лечение в отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Мужчин было 14, женщин – 23. Для полного представления клинической ситуации по больным, получавшим лечение вектибиксом, в табл.1 приведена характеристика пациентов на момент начала 1-й линии ХТ. Более 2/3 случаев заболеваний выявлены на IV стадии заболевания. Первичная опухоль кишки удалена у всех больных, в 2/3 случаев (у 24 пациентов) – уже на фоне метастатического процесса. Одиннадцати больным выполнялось оперативное удаление метастазов: в 10 случаях выполнена гемигепатэктомия в объеме R0 (у 1 пациента выполнялась повторная резекция печени), одной больной в связи с метастазом РТК выполнялась резекция доли легкого. Удобным инструментом прогнозирования продолжительности жизни больного метастатическим РТК служит прогностическая модель, предложенная C.H. Köhne et al. [13]. На основании объективного статуса по шкале ECOG, распространенности заболевания (числа органов с метастазами), числа лейкоцитов крови и уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) случаи заболевания относятся к одной из 3 групп. В группу низкого риска относятся пациенты с ECOG 0–1 и метастазами в 1 органе, промежуточный прогноз – это пациенты с ECOG 0–1, метастазами в  2 органах и уровнем ЩФ < 300 Ед/л либо ECOG > 1, числом лейкоцитов < 10 × 109/л и 1 зоной метастатического поражения. Группа неблагоприятного прогноза (высо-

1’2013

Таблица 1. Характеристика больных до 1-й линии ХТ Число больных (м/ж)

37 (23/14)

Средний возраст, лет

57,2 (25–75)

Рак ободочной кишки

Рак прямой кишки

метахронный

Исходная стадия процесса II

III (A/B/С)

5 (2/2/1)

Оперативное лечение (n = 37) первичная опухоль радикальное удаление

паллиативная операция

метастазы резекция печени

11 10

одновременно с удалением первичной опухоли кишки

при изолированном поражении печени

8**

резекция легкого

Адъювантная ХТ (n = 11) Капецитабин / режим Мейо

XELOX/FOLFOX

XELIRI

Морфологическая характеристика процесса (n = 37) умеренно-, высокодифференцированный в т. ч. муцинозный

35 2

низкодифференцированный

Статус гена KRAS в опухоли “wild”

Проявления диссеминации процесса до 1-й линии ХТ метастаз в 1 органе

в  2 органах

печень, всего

только в печени

из них солитарные в 1 доле

лимфатические узлы

легкие

брюшина

другие

кого риска прогрессирования) объединяет больных в объективном состоянии ECOG 0–1, с метастазами  2 органах и уровнем ЩФ > 300 Ед/л, либо ECOG > 1, плюс метастазы  2 органах и лейкоцитоз > 10 × 109/л). На основании этих исходных клинических параметров анализируемые случаи в основном относились к группам благоприятного (n = 21) и промежуточного (n = 11) прогноза, только 5 пациентов соответствовали критериям высокого риска прогрессии. В большинстве случаев (n = 26) только 1 орган/зона был поражен метастатическим процессом. Только в 4 случаях были выявлены прогностически неблагоприятные (2 – низкодифференцированный и 2 – муцинозный рак) морфологические характеристики опухоли. В табл. 2 приведены результаты предшествующих линий. Непосредственная эффективность 1-й линии ХТ составила 32,4 %, медиана времени до прогрессирования – 5,7 мес. Хотя на 2-й линии лечения непосредственных объективных эффектов было менее 10 %, контроль роста опухоли составил 67,6 % при медиане времени до прогрессирования 4,3 мес. Понятие химиорезистентности применительно к данной группе больных означало клиническую ситуацию, когда возможности используемых в ХТ РТК препаратов и режимов лечения исчерпаны, т. е. была зарегистрирована прогрессия заболевания на фоне активной противоопухолевой терапии, включавшей последовательное, сочетанное и/или повторное использование фторпиримидинов, иринотекана и оксалиплатина. Нескольким пациентам с длительным эффектом лечения 1-й и 2-й линий ХТ повторно проводилась ХТ с включением ранее эффективных препаратов/схем. Лишь 3 пациента одновременно с ХТ получали бевацизумаб, еще 3 – афлиберцепт. Несколько пациентов уже в 3–5-й линиях лечения получали митомицин С, томудекс без эффекта. Медиана времени до химиорезистентности составила 13,8 мес (95 % ДИ 12,53–16,91) (рис. 1).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Группа прогноза продолжительности жизни Низкий риск прогрессии

Средний риск прогрессии

Высокий риск прогрессии

* У 2 пациенток в анамнезе рак ободочной кишки IIIA стадии и в последующем метахронный метастатический рак прямой кишки. ** Один пациент перенес 2 резекции печени. Рис. 1. Время до химиорезистентности при проведении стандартной ХТ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Таблица 2. Характеристика проведенной ХТ: 1-я и 2-я линии ХТ до MкАТ

1-я линия (n = 37)

2-я линия (n = 34*)

ECOG (0/1/2)

11/25/1

10/24/0

5-ФУ/капецитабин

5-ФУ / капецитабин + оксалиплатин

5-ФУ / капецитабин + иринотекан

Объективный эффект, n (%)

12 (32,4)

3 (8,8)

а) полный

–

1 (2,9)

б) частичный

12 (32,4)

2 (5,9)

в) стабилизация

15 (40,5)

20 (58,8)

Контроль роста опухоли, n (%)

27 (73)

23 (67,6)

Прогрессирование, n (%)

10 (27)

11 (32,4)

Время до прогрессирования, медиана, мес

5,7 (95 % ДИ 4,8–7,7)

4,3 (95 % ДИ 4,1–6,7)

Время до химиорезистентности, медиана (мес)

13,8 (95 % ДИ 12,53–16,91)

Режимы ХТ

* Три пациента получали вектибикс после 1-й линии ХТ FOLFIRI при прогрессировании на фоне адъювантной ХТ в режиме XELOX.

На рис. 2 показана динамика ОВ пациентов с момента начала 1-й линии ХТ: медиана ожидаемой продолжительности жизни от начала лечения диссеминированного процесса составила 27,6 мес (95 % ДИ 23,39–29,93). Большая медиана продолжительности жизни подтверждает значимое отличие анализируемой группы пациентов от общей популяции больных, которым ХТ только планируется. Согласно критериям прогностической модели C.H. Köhne, только 5 пациентов имели плохой прогноз жизни. Более половины случаев (21 пациент) относились к группе благоприятного прогноза. Логистический регрессионный анализ не выявил различий в продолжительности жизни от начала 1-й линии ХТ между группами различного прогноза (Chi2 = 2,45326; p = 0,29329). Следовательно, наша группа пациентов характеризуется весьма благоприятным характером течения заболевания, в ней мало больных агрессивным опухолевым процессом, часто не доживающих до 3-й линии лечения. К моменту развития химиорезистентности к стандартным режимам терапии распространенность опухолевого процесса стала более выраженной. В табл. 3 приведена характеристика больных на момент начала терапии вектибиксом. Результаты Лечение вектибиксом проводилось непрерывно до регистрации прогрессирования заболевания или клинического ухудшения вследствие вероятной отрица44

тельной динамики опухолевого процесса или непереносимой токсичности. Всего проведено 404 введения вектибикса (2–71 инфузия). Средняя длительность терапии составила 21,6 нед (медиана 20 нед). Токсичность. Переносимость лечения вектибиксом была удовлетворительная (табл. 4). Кожная токсичность I степени отмечена у 33 (89,2 %) больных: в 21 (56,8 %) случае – акнеформный дерматит, у 23 (62,2 %) пациентов – эритема, и ксероз – у 7 (18,9 %) больных. Одинаково часто (< 20 %) отмечались признаки ксероза и на

Рис. 2. ОВ больных от начала 1-й линии ХТ

1’2013

Таблица 3. Характеристика больных к началу лечения вектибиксом Параметр

активное лечение и профилактические мероприятия, направленные на уменьшение выраженности побочного эффекта при продолжении лечения. Эпизоды кожной токсичности II степени (чаще всего регистрировался ограниченный акнеформный дерматит на фоне эритемы) отмечены у 7 (18,9 %) пациентов. В лечении осложнения использовались комбинированные мази с глюкокортикоидами и антибиотиками широкого спектра. При недостаточной эффективности назначали доксициклин 100 мг/д внутрь в течение 10–14 дней. Токсические реакции III степени (в основном комбинированная кожная токсичность) развились у 7 (18,9 %) больных: при первом эпизоде плановое введение препарата пропускалось, суммарный перерыв до следующей инфузии составлял 4 нед. При повторном осложнении III степени (2 пациента) после пропуска 1 дозы вектибикса лечение возобновлялось с редукцией разовой дозы препарата на 20 %. Основной причиной пропуска плановых введений препарата была кожная токсичность. В 4 случаях не было проявлений специфической токсичности, что, вероятно, объясняется краткостью курса лечения: 3 пациента получили по 2 инфузии и 1 больной – 3 введения вектибикса: лечение прекращено из-за раннего клинического прогрессирования опухолевого процесса. У 2 пациентов регистрировались эпизоды гипомагнезиемии III степени. После 4-недельного перерыва (восстановления уровня Mg2+ в плазме крови) введение вектибикса возобновлялось в полной дозе. Аллергические реакции I степени (крапивница), возможно, вызванные вектибиксом, отмечены у 2 па-

Число случаев

Проявления диссеминации процесса метастаз в 1 органе

в 2 органах

в  3 органах

печень

ЛУ

легкие

брюшина

кости

другие

Линия лечения для вектибикса: 2

4–5

ECOG 0

ECOG 1

ECOG 2

его фоне – паронихии. Паронихии (уже, как правило, II степени) выявлялись при продолжительности лечения более 12–14 нед. Усугубление кожной токсичности  2 степени уже клинически значимо и предполагает

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 4. Токсичность панитумумаба (вектибикса) Токсические проявления по максимальной степени выраженности Вид токсичности

III

10,8

51,4

18,9

акнеформный дерматит

43,2

27,0

13,5

16,2

эритема

37,8

29,7

27,0

5,4

ксероз

81,1

5,4

13,5

–

паронихии

81,1

13,5

5,4

Гипомагнезиемия

70,3

21,6

2,7

5,4

Диарея

78,4

13,5

8,1

–

Астения

78,4

10,8

–

Боли в животе

86,5

13,5

–

Аллергические реакции

94,6

5,4

–

Кожная

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

циентов. Последующие введения препарата проводились на фоне внутривенной премедикации, включавшей дексаметазон (4 мг) и димедрол (50 мг). Эффективность. Противоопухолевый эффект оценен у всех 37 пациентов (табл. 5). В 3 случаях (после 3, 4 и 5-й недели лечения) отмечалось клиническое прогрессирование заболевания и резкое ухудшение объективного состояния больных, поэтому контрольная КТ не выполнена. Объективный эффект (частичная регрессия) зарегистрирован у 9 (24,3 %) больных. Стабилизация

Таблица 5. Непосредственные и отдаленные результаты лечения вектибиксом 37 больных химиорефрактерным метастатическим РТК Параметр эффективности

Вектибикс, результат лечения

Эффект, n (%) Частичный эффект

9 (24,3)

Стабилизация

19 (51,4)

Прогрессирование

9 (24,3)

Объективный эффект, n (%)

9 (24,3)

Контроль роста опухоли, n (%)

28 (75,7)

Медиана ВБПв, мес (95 % ДИ)

4,71 (3,85–6,30)

Медиана ОВв, мес (95 % ДИ)

11,5 (8,04–12,23)

Примечание. ВБПв – ВБП на вектибиксе, ОВв – ОВ от начала лечения вектибиксом

процесса длительностью > 6 нед отмечена в 19 (51,4 %) случаях. Отсутствие эффекта (прогрессирование заболевания) при первом контрольном обследовании констатировано у 9 (24,3 %) больных. На момент проведения анализа завершили лечение вектибиксом 35 пациентов,

Рис. 3. Выживаемость на лечении вектибиксом: а – ВБП; б – ОВ

умерли от прогрессирования болезни 26 пациентов (период наблюдения 7–17 мес). После окончания лечения вектибиксом 18 пациентов получили различные варианты ХТ: объективных эффектов не зарегистрировано. Медиана ВБП на лечении вектибиксом (ВБПв) составила 4,71 мес (95 % ДИ 3,85–6,30) (рис. 3а). График ОВ от начала лечения вектибиксом (ОВв) представлен на рис. 3б; медиана ОВв составила 11,5 мес (95 % ДИ 8,04–12,23). При проведении анализа выявлена значимая зависимость между ОВв и эффективностью лечения вектибиксом (объективный эффект, ВБПв; p = 0,007), а также параметром выживаемости до химиорезистентности (p = 0,025), объективным статусом больного (p = 0,0001) на момент начала лечения препаратом. Порядковый номер линии лечения вектибиксом (p = 0,975), распространенность заболевания к моменту начала лечения (p = 0,35) и последующая ХТ после лечения вектибиксом (p = 0,374) не коррелировали с ОВв. Выявлено достоверное различие показателей выживаемости в зависимости от объективного эффекта вектибикса: медиана ВБПв для случаев объективного эффекта составила 6,59 мес, при стабилизации 4,71 мес и при неэффективности препарата – 1,41 мес (Chi2 = 22,26444, p = 0,00001). Медиана ОВв была достоверно хуже при прогрессировании болезни (3 мес), при частичном эффекте – 12 мес и 13 мес в группе со стабилизацией процесса (Chi2 = 17,9114, p = 0,00013). Выраженность кожной токсичности (акнеформный дерматит) была предиктором ОВ на лечении вектибиксом: медиана продолжительности жизни была выше в группе больных с клинически значимой кожной токсичностью ( II степени) – 13,5 мес. Для пациентов без выраженной кожной токсичности ( I степени) медиана выживаемости составила 9,5 мес (рис. 4). После окончания терапии вектибиксом большинство пациентов (n = 19), находившихся в удовлетвори-

1’2013

Рис. 4. Выраженность кожной токсичности – предиктор эффективности вектибикса

тельном объективном состоянии, получали различные режимы ХТ: иринотекан – 6 случаев, фторпиримидины (капецитабин, инфузионно ФУ + ЛВ, ралтитрексед) – 3, десять пациентов получали реиндукцию оксалиплатина в сочетании с фторпиримидинами. Хотя случаев объективных эффектов не было, отмечались длительные (3–5 мес) стабилизации на режимах ХТ, включавших бевацизумаб (n = 4). Клинический случай Пациент Е., 29.07.1959 г. р. Диагноз: рак прямой кишки, рT2N1M0, III стадия (состояние после комплексного лечения в 2010 г). Гистологическое исследование: аденокарцинома. KRAS – “wild”, мутаций в 12-м и 13-м кодонах 2-го экзона гена KRAS не выявлено. Анамнез заболевания: с 09.2009 кровь в стуле. В 12.2009 выявлена опухоль прямой кишки. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН проведена дистанционная гамма-терапия на область малого таза в разовой очаговой дозе 05 Гр, суммарной очаговой дозе 25 Гр, выполнена брюшно-анальная резекция прямой кишки (17.06.2010), 4 курса адъювантной ХТ по схеме XELOХ. Прогрессирование в декабре 2010 г.: метастазы в лимфатические узлы корня правого легкого и средостения, метастазы в подвздошные ЛУ справа (позитронно-эмиссионная томография). Первая линия ХТ FOLFIRI (4 курса, 02–04.2011) была неэффективной: зарегистрировано прогрессирование заболевания (17.05.2011) – рост ЛУ в средостении и корне правого легкого. Раково-эмбриональный антиген (РЭА) от 02.06.2011 – 2,06 нг/мл (N 0-2.5). С 06.06.2011 начато лечение вектибиксом в дозе 6 мг/кг (ОД 384 мг) в/в капельно каждые 2 нед. С 22.02.2012 зарегистрирован частичный эффект по критериям RECIST (сокращение контрольных очагов на 33 %). Терапия вектибиксом проводилась без отсрочек

и снижения дозы на фоне акнеформного дерматита II степени (на фоне постоянного применения мази «Тридерм» местно) до 22.07.2012, когда было отмечено нарастание сыпи до III степени (56-я неделя): одно плановое введение вектибикса было пропущено (+ терапия доксициклином в течение 10 дней). С 13.08.2012 возобновлено лечение вектибиксом без редукции дозы. При обследовании 08.08.2012 – сокращение контрольных очагов достигло 44 %. Лечение продолжается (63 нед) с нарастающим объективным эффектом. Токсичность вектибикса умеренная, легко контролируется. На рис. 5 представлены результаты КТ до начала терапии вектибиксом (02.06.11). По заключению КТ в средостении определяются множественные увеличенные ЛУ: претрахеально справа 3,8 × 3 см, узлы вдоль задне-правой стенки трахеи на уровне яремной вырезки до 1,6 × 1,2 см, правые трахеобронхиальные ЛУ 3,2 × 2,2 см, в аорто-пульмональном окне до 2 см в диаметре, в области бифуркации трахеи – конгломерат 4,0 × 2,5 см; в корнях легких множественные увеличенные ЛУ до 4,0 × 2,9 см справа и 3,1 × 2,2 см слева. В полости малого таза справа лимфатический узел 3,8 × 2,5 см. Результаты лечения (08.08.12) приведены на рис. 6. КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза от 08.08.2012. В корне правого легкого выявляются увеличенные ЛУ до 1,8 × 1,3 см в диаметре, и до 1,8 × 1,2 см слева. Выявляются увеличенные ЛУ в средостении: правые паратрахеальные – до 2,1 × 2,0 см, бифуркационные – до 2,3 × 1,5 см, узлы вдоль задне-правой стенки трахеи на уровне яремной вырезки до 1,3 × 0,8 см, в области правого трахео-бронхиального угла и кпереди от бифуркации трахеи до 2,2 × 1,3 см, в аорто-пульмональном окне до 2 см в диаметре. В полости таза справа между правыми наружными подвздошными сосудами и внутренней запирательной мышцей образование 3,2 × 1,9 см. Кпереди от общих подвздошных сосудов с обеих сторон сохраняются ЛУ до 1,5 см диаметре. РЭА от 13.08.2012 – 0,37 нг/мл.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обсуждение Мы провели ретроспективный анализ лечения вектибиксом 37 больных метастатическим РТК без мутации гена KRAS. Все пациенты получили ранее стандартные режимы ХТ, включающие фторпиримидины, иринотекан и оксалиплатин. Лишь 4 (10,8 %) больных ранее получали бевацизумаб или афлиберцепт в сочетании с ХТ. Непосредственная эффективность лечения составила 24,3 %, что несколько выше, чем в РКИ, сравнивавших МкАТ к EGFR и симптоматическую терапию: объективный эффект панитумумаба отмечен у 17 % больных, эффективность цетуксимаба составляла 13 % [14, 15]. Медиана ВБП в нашей группе составила 4,71 мес, что несколько лучше результатов, отмеченных в упомянутых исследованиях (панитумумаб – 3,7 мес, цетуксимаб – 2,8 мес). Общая продолжитель47

1’2013

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 5. КТ до терапии вектибиксом (02.06.11)

Рис. 6. КТ после терапии вектибиксом (08.08.12)

ность жизни больных в группе от начала лечения вектибиксом составила 11,5 мес (95 % ДИ 8,04–12,23). Мы считаем, что сравнительно высокая эффективность вектибикса, отмеченная в нашем исследовании, во многом объясняется благоприятным течением заболевания в искусственно созданной выборке больных. Например, в группе были лишь 2 случая муцинозного рака – варианта аденокарциномы (~ 8–15 % общей популяции). Этот гистологический вариант РТК характеризуется неблагоприятным течением. Опухоль, как правило, не чувствительна к ХТ; при этом продолжительность жизни больных составляет 13,2 мес (10,2–17,9) [16, 17]. В муцинозных опухолях часто выявляется мутация гена BRAF: по данным анализа исследований CAIRO1 и CAIRO2 она встречается в 22 % случаев. Хотя ретроспективный анализ нескольких исследований относит мутацию BRAF к маркерам неэффективности МкАТ к EGFR [18, 19], для назначения МкАТ к EGFR не требуется определения мутации гена BRAF. В нашем анализе применение вектибикс а в 2 случаях муцинозного рака было неэффектив48

ным – регистрировалась раннее клиническое прогрессирование. Применение прогностической модели C.H. Köhne показало, что в нашей группе преобладали больные с исходно благоприятным прогнозом. Продолжительность жизни от начала 1-й линии ХТ между группами различного прогноза не различалась (Chi2 = 2,45326; p = 0,29329), что, вероятно, объясняется малым числом пациентов с плохим прогнозом. Согласно последним данным, продолжительность жизни больных из группы благоприятного прогноза при условии проведения ХТ, включающей фторпиримидины, иринотекан и оксалиплатин, достигает 30 мес [20]. Выживаемость до химиорезистентности в большей мере отражает степень агрессивности опухолевого процесса. При благоприятном течении болезни прогрессирование, как исход активного лечения, регистрируется позднее, чем у больных с плохим прогнозом. Параметр ОВв коррелировал с объективным статусом больного (p = 0,0001), непосредственной эффективностью препарата (p = 0,007) и ВбПв (p = 0,007).

1’2013

Анализ не выявил зависимости ОВв от порядкового номера линии лечения вектибиксом (p = 0,975), количества органов/зон с метастазами к моменту начала лечения (p = 0,35) и фактом последующей ХТ после лечения вектибиксом (p = 0,374). По нашим данным медиана ОВв была достоверно выше (log-rank test p = 0,00536) у больных с клинически значимой кожной токсичностью ( II степени) – 13,5 мес на лечении вектибиксом. Для пациентов с токсичностью  I степени медиана ОВв составила 9,5 мес. Это соответствует результатам клинических исследований, где было показано предиктивное значение клинически значимой кожной токсичности [21]. Наше клиническое наблюдение длительной и эффективной (63 нед – более 1 года, лечение продолжается) терапии вектибиксом позволяет предположить, что существует категория пациентов с «диким» типом KRAS, когда эффективное лечение МкАТ к EGFR может существенно увеличивать продолжительность жизни (даже при исходной низкой эффективности стандартной ХТ). В этих случаях на первое место выходит проблема профилактики и лечения осложнений МкАТ к EGFR. На фоне продолжительного лечения вектибиксом часто развиваются повторные эпизоды III степени (чаще кожной) токсичности, что требует снижения дозо-интенсивности режима лечения и иногда приводит к прекращению эффективной противоопухолевой терапии. В подобных случаях большое значение имеют мероприятия по профилактике кожной токсичности: местно кремы, содержащие стероиды, и левоцетиризин при выраженном кожном зуде. При выраженном воспалении эффективно системное курсовое лечение доксициклином (100–200 мг/сут 10–14 дней). При трудно контролируемой токсичности возможно возобновление применения препарата после стихания осложнений (< II степени). Согласно современным рекомендациям терапия МкАТ к EGFR прекращается при объективном прогрессировании заболевания. Сложно оценить влияние последующей ХТ (19 пациентов) на общую продолжительность жизни больных, уже получивших вектибикс. Формально, уже к началу применения МкАТ опухолевый процесс характеризовался как химиорезистентный. Потеря эффекта МкАТ к EGFR (или исходная неэффективность) связаны с прогрессией клонов опухолевых клеток, исходно мутированных, либо с приобретенной мутацией (-ями) генов (в том числе и KRAS), контролирующих внутриклеточные сигнальные пути пролиферации [22]. Возможно, эффективное лечение вектибиксом «выбивало» химиорезистентный опухолевый клон. Прогрессирующие на МкАТ клоны опухолевых клеток могут быть чувствительными к ранее применявшимся цитостатикам; возобновление ХТ могло повлиять на продолжительность жизни. В клинических исследованиях МкАТ к EGFR при метастатическом РТК был отмечен примечательный

факт: противоопухолевый эффект этого класса препаратов не зависит от линии лечения. Положительный эффект (наиболее точно измеряемый отношением рисков параметра ВБП) МкАТ к EGFR выше всего при терапии химиорефрактерного процесса, сравнительно с режимами 1-й и 2-й линий ХТ, включавших МкАТ [23]. Кроме того, в 2 исследованиях III фазы с перекрестным дизайном показано статистически значимое увеличение ВБП без изменения продолжительности жизни [24, 25]. Поэтому возможно и оправданно последовательное применение антител к EFFR без снижения эффективности лечения. Доступность ко всем опциям терапии метастатического РТК важнее максимально активного режима стартового лечения и возможности проведения какого-либо варианта 2-й линии. Эффективная поддерживающая ХТ 2–3-й линии может компенсировать снижение непосредственной эффективности менее агрессивной лечебной тактики в начале лечения диссеминированного процесса при меньшей токсичности и лучшем качестве жизни пациентов [26]. При паллиативном лечении, главной задачей которого является сохранение и продление качества жизни, МкАТ к EGFR могут быть очень важной терапевтической опцией. При этом важно учитывать несколько обстоятельств. К сожалению, далеко не все пациенты получают не только 2-ю (менее 2/3 больных), но и 3-ю линию лечения. В первую очередь это зависит от агрессивности течения заболевания и доступности лекарственных препаратов. В нашем исследовании практически всем больным статус гена KRAS определялся уже при химиорефрактерном процессе в архивном материале, и при его отсутствии приходилось выполнять кор-биопсию метастазов. Организационные проблемы, связанные с поздним определением молекулярно-генетического анализа и временем на его проведение, откладывали лечение вектибиксом на 3–8 недель. Для больного химиорефрактерным симптомным РТК это может исключить саму возможность активного лечения. Активная комбинированная ХТ (исследования FOCUS и FFCD2000-05) показана пациентам с симптомным опухолевым процессом и при множественном метастатическом поражении (неблагоприятная прогностическая группа) [27]. Добавление МкАТ к ХТ достоверно увеличивает частоту объективных эффектов при РТК без мутации гена KRAS. В 2 недавно опубликованных клинических исследованиях III фазы показано увеличение непосредственной эффективности ХТ в сочетании с панитумумабом как в 1-й (в комбинации с режимом FOLFOX) [28], так и во 2-й [29] (в комбинации с режимом FOLFIRI) линиях лечения, достоверное увеличение ВБП и тенденция к увеличению продолжительности жизни. В группе больных метастатическим РТК с экспрессией «дикого» типа гена KRAS ХТ (FOLFOX4) + панитумумаб (исследова-

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

ние PRIME, 1 линия ХТ) отмечен прирост (4,2 мес) ОВ (различие статистически недостоверно) в сравнении с группой только ХТ. Высокая непосредственная эффективность ХТ, включающей вектибикс, особенно важна в случаях условно-резектабельного изолированного метастатического поражения печени [30]. При малосимптомном заболевании и ограниченном метастатическом поражении оправданна стратегия последовательного использования активных опций лекарственного лечения: активная комбинированная ХТ в этой группе больных может ассоциироваться с уменьшением продолжительности жизни [26]. Выводы Панитумумаб (вектибикс) – полностью человеческое МкАТ к EGFR, лиганд к внеклеточному домену EGFR, обладающий очень высокой специфичностью. Препарат эффективен при лечении метастатического РТК без мутации гена KRAS («дикий» тип). Ретроспек-

тивный анализ нашего опыта лечения 37 больных подтвердил высокую непосредственную эффективность (24,3 %) препарата у больных с химиорефрактерным процессом, в группе отмечена продолжительная выживаемость (ВБП и ОВ). Переносимость лечения хорошая: кожная токсичность ( II степени) – значимый фактор прогноза эффективности терапии вектибиксом. Кожная токсичность МкАТ к EGFR – специфическое и частое осложнение этой группы препаратов. Профилактические мероприятия уменьшают его выраженность, своевременное активное лечение акнеформного дерматита позволяет избежать перерывов в лечении. В настоящее время препарат зарегистрирован в США, европейских странах и РФ для лечения метастатического РТК, экспрессирующего «дикий» тип гена KRAS, в 1-й и 2-й линиях лечения в сочетании с ХТ, а также в монотерапии химиорефрактерного процесса.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Под ред. М.И. Давыдова и Е.М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22;3(85), прил. 1. 2. Scheithauer W., Rosen H., Kornek G.V. et al. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. BMJ 1993;306:752–5. 3. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992;10:904–11. 4. Grothey A., Sargent D., Goldberg R.M., Schmoll H.J. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22:1209–14. 5. Grothey A., Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 2005;23:9441–42. 6. Dienstmann R., Vilar E., Tabernero J. et al. Molecular predictors of response to chemotherapy in colorectal cancer. Cancer J 2011;17(2):114–26. 7. Weitz J., Koch M., Debus J. et al. Colorectal cancer. Lancet 2005;365:153–65. 8. Gunderson L., Jessup J., Sargent D. et al. Revised TN categorization for colon cancer

based on national survival outcome. J Clin Oncol 2010;28(2):264–71. 9. Grothey A., Sobrero A.F., Siena S. et al. Results of a phase III randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies. J Clin Oncol 2012;30(suppl 4; abstr LBA385). 10. Scaltriti M., Baselga J. The epidermal growth factor receptor pathway: a model for targeted therapy. Clin Cancer Res 2006;12(8):5268–72. 11. You B., Chen E.X. Anti-EGFR monoclonal antibodies for the treatment of colorectal cancer: development of cetuximab and panitumumab. Clin Pharmacol 2012;52(2):128–55. 12. NCI CTC v.2 National Cancer Institute. Common toxicity criteria (ver.2). http:// ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/ electronic_applications/docs/ctcv2nom-430-99-fi nal3.pdf (accessed Aug 25, 2011). 13. Köhne C.H., Cunningham D., Di C.F. et al. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 2002;13:308–17. 14. Amado R.G., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626–34. 15. Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J. et al. Kras mutations and benefit

from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359:1757–65. 16. Mekenkamp L.J.M., Heesterbeek K.J., Koopman M. et al. Mucinous adenocarcinomas: poor prognosis in metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2012;48(4):501–9. doi:10.1016/j. ejca.2011.12.004 17. Tol J., Nagtegaal I.D., Punt C.J. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;361:98–9. 18. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. BRAF wild-type is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5705–12. 19. Benvenuti S., Sartore-Bianchi A., Di Nicolantonio F. et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to antiepidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 2007;67:2643–8. 20. Chibaudel B., Bonnetain F., Tournigand C. et al. Simplified prognostic model in patients with oxaliplatin-based or irinotecan-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a GERCOR Study. The Oncologist 2011;16:1228–38. 21. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-Label Phase III Trial of Panitumumab Plus Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Patients With Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2007;25(13):1658–64.

22. Misale S., Yaeger R., Hobor S. et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature 2012; 486(7404):532–6. doi:10.1038/nature11156. 23. Grothey A. EGFR antibodies in colorectal cancer: where do they belong? J Clin Oncol 2010;28(31):4668–70. doi 10.1200/JCO.2010.29.3707. 24. Sobrero A.F., Maurel J., Fehrenbacher L. et al. EPIC: Phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26:2311–2319. 25. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with

1’2013

chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:1658–64. 26. Ducreux M., Malka D., Mendiboure J. et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD 2000–05): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12:1032–44. 27. Adams R., Meade A., Seymour M. et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 2011; 12:642–53. 28. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and

oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: The PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697–705. 29. Peeters M., Price T.J., Cervantes A. et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28:4706–13. 30. Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: The CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11:38–47.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Две программы химиотерапии в комбинации с бевацизумабом в лечении диссеминированного колоректального рака О.В. Жаркова1, В.В. Карасева2, В.А. Хайленко2, Е.Б. Миронова3, П.С. Феоктистова4, К.В. Вялова1, Я.М. Колесников1 2

1 ГБУЗ КО «Областной клинический онкологический диспансер», Кемерово; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; 3 ФГБУЗ Клиническая больница № 81 Федерального медико-биологического агентства России, Северск; 4 БУ ХМАО-Югры Нижневартовский онкологический диспансер

Контакты: Ольга Викторовна Жаркова Olga.zh1212@gmail.com

Изучена эффективность 2 программ химиотерапии (ХТ) в лечении 46 больных диссеминированным колоректальным раком. Показано, что программа ХТ оксалиплатин + капецитабин (ОХА/САР), созданная авторами, в комбинации с бевацизумабом (BEV) позволила добиться лучших непосредственных результатов по сравнению с программами оксалиплатин + 5-фторурацил + лейковорин (ОХА/5-FU/LV) в комбинации с бевацизумабом. Общая эффективность программы ОХА/5-FU/LV/BEV составила 40,91 ± 8,6 %, из них 4,54 ± 5,1 % полных регрессий. Общий эффект терапии в группе ОХА/САР/BEV составил 45,83 ± 8,6 %, из них полной регрессии удалось добиться у 4 пациентов, что составило 16,66 ± 5,6 %. Медиана времени до прогрессирования в 1-й группе больных составила 8,3 мес, во 2-й – 9,8 мес. Амбулаторное применение бевацизумаба в комбинации с различными режимами ХТ у больных диссеминированным раком ободочной кишки сопровождается приемлемой и управляемой токсичностью, что не требует редукции доз. Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, химиотерапия, таргетная терапия, бевацизумаб Two programs of chemotherapy in combination with bevacizumab in the treatment of disseminated colorectal cancer O.V. Zharkova1, V.V. Karaseva2, V.A. Khailenko2, E.B. Mironova3, P.S. Feoktistova4, K.V. Vyalova1, Ya.M. Kolesnikov1 1 Regional Clinical Oncology Dispensary, Kemerovo; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 Clinical Hospital Eighty-One, Federal Biomedical Agency of Russia, Seversk 4 Nizhnevartovsk Oncology Dispensary, Khanty-Mansiysk Autonomous Oncology Dispensary The efficiency of 2 programs of chemotherapy in the treatment of 46 patients with disseminated colorectal cancer. The program of chemotherapy of oxaliplatin + capecitabine (ОХА/САР), established authors, with bevacizumab (BEV) showed the best results compared with oxaliplatin + 5-fluorouracyl + leukovorin (ОХА/5-FU/LV) with bevacizumab. The overall efficiency OXA/5-FU/LV/BEV amounted to 40.91 ± 8.6 %, 4.54 ± 5.1 % of total regressions. The overall effect of therapy in the OXA/CAP/BEV amounted to 45.83 ± 8.6 %, full regression was achieved in 4 patients, which amounted to 16.66 ± 5.6 %. The median time to progression in the first group of patients was 8.3 months, in the second – 9.8 months. Clinical application of involving bevacizumab in combination with different modes of chemotherapy in patients with disseminated colorectal cancer is acceptable and manageable toxicity that doesn't require reduction of doses. Key words: metastatic colorectal cancer, chemotherapy, targeted therapy, bevacizumab

Проблема колоректального рака (КРР) на сегодняшний день является актуальной для современной онкологии из-за высокой заболеваемости и значительной смертности в России и других развитых странах мира. Ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. больных КРР и около 400 тыс. смертей от этого заболевания [1]. В 2010 г. в России выявлено более 40 тыс. новых случаев КРР [2, 3]. Так как контингент больных с диссеминированным КРР складывается из пациентов с впервые выявленной IV стадией заболевания, а также больных I, II, III стадий, у которых рецидивы и отдаленные метастазы возникают в разные сроки после радикального лечения, основным методом ле52

чения указанной группы больных является химиотерапия (ХТ). Успехи в лекарственном лечении диссеминированного КРР во многом определяются разработкой и внедрением в клиническую практику как новых противоопухолевых препаратов, так и более рациональных режимов введения цитостатиков [4–6]. С 2006 г. в ГБУЗ КО ОКОД г. Кемерово при лечении диссеминированных форм КРР применяется антиангиогенный препарат бевацизумаб. Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Направленная блокада VEGF подавляет опухолевый ангиогенез, что

1’2013

Таблица 1. Характеристика больных и опухолевого процесса ОХА/5-FU/LV/ BEV (n/%)

ОХА/САР/BEV (n/%)

мужской

14/63,64

16/66,67

женский

8/36,36

8/33,33

Средний возраст, годы

57,8

53,2

Показатель

Пол:

Объективный статус по ECOG: 0

7/31,82

8/33,33

8/36,36

9/37,50

5/22,72

5/20,83

2/9,10

2/8,34

Предшествующее оперативное лечение: – радикальные операции

7/31,82

5/20,83

– паллиативные операции

7/31,82

4/16,67

– не выполнялось

8/36,36

15/62,50

Распространенность опухолевого процесса: – метастазы в печень

8/36,36

6/25,00

– метастазы в легкие/плевру

9/40,90

8/33,33

– метастазы в забрюшинные лимфоузлы

2/9,10

4/16,67

– диссеминация по брюшине

1/4,54

3/12,50

– метастазы в яичники

–

1/4,17

– местный рецидив

5/22,72

4/16,67

Всего больных

способствует постоянному контролю над ростом опухоли. В лечении метастатического КРР (мКРР) эффективность бевацизумаба доказана в 1-й линии терапии у больных, независимо от статуса гена KRAS, во 2-й линии терапии, а также в качестве поддерживающей терапии [7–11]. Цели исследования. Изучить эффективность и токсичность бевацизумаба в комбинации с 2 программами ХТ у больных метастатическими формами КРР. Методы Две группы больных получали лечение по следующим программам: 1-я группа – оксалиплатин 100 мг/м2

внутривенно в 1-й день, лейковорин 20 мг/м2 + 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно с 1-й по 5-й дни (OXA/5-FU/LV/BEV), интервал между курсами 3 нед. Лечение по этой программе получили 22 человека. Вторая группа (24 пациента) получала лечение по программе оксалиплатин 50 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни, капецитабин 2000 мг/м2 внутрь с 1-го по 14-й день (OXA/CAP/BEV). Интервал между курсами 2 нед. Все пациенты получали бевацизумаб в дозе 5 мг/кг в 1-й и 15-й дни курса. Всем больным до начала лечения и в процессе его выполнялось обследование по следующей программе: клиническое обследование, клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, электрокардиограмма, коагулограмма, рентгенография легких, фиброгастроскопия, фиброколоноскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и/или компьютерная томография органов брюшной полости. Каждый больной получил не менее 4 курсов ХТ, после чего выполнялась оценка непосредственного эффекта по степени регрессии опухоли под влиянием ХТ по критериям RECIST v.1.1. Оценка степени выраженности побочных реакций оценивалась в соответствии с рекомендациями NCI-CTC v.2.0. Методы статистической обработки. Для удобства статистической обработки все данные были внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц Excel. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc). Достоверность различий между нормально распределенными количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Характеристика исследуемых групп В каждую группу включались больные с впервые установленным диагнозом рака толстой кишки IV стадии и пациенты, у которых рецидив заболевания возник после предшествующего оперативного лечения по поводу более ранних стадий. Также включены больные, которым выполнены паллиативные оперативные вмешательства на различных отделах толстой кишки. Возраст больных не старше 75 лет. Диагноз рака толстой кишки верифицирован по данным гистологического и цитологического исследования. Те пациенты, которые получали предшествующую ХТ, в исследование не включались. Таким образом, с 2006 г. пролечено 46 больных диссеминированным раком ободочной кишки в возрасте от 28 до 73 лет, среди них мужчин – 30, женщин – 16. Характеристика больных и опухолевого процесса представлена в табл. 1. Нарушение общего состояния больных оценено по шкале ECOG. У всех больных диагноз подтвержден гистологически. Характеристика преимущественной локализации метастазов до начала лечения показывает, что отмечалась 53

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

значительная частота метастатического поражения печени, легких и плевры, реже – местный рецидив, метастазы в забрюшинные лимфатические узлы и яичники. Результаты Эффективность лечения оценивалась в соответствии с критериями RECIST v.1.1. у всех 46 больных, получивших не менее 4 курсов лечения. Общий эффект программы ОХА/5-FU/LV/BEV по сумме полных и частичных регрессий составил 40,91 ± 8,6 %, из них 4,54 ± 5,1 % полных регрессий. Общий эффект терапии в группе ОХА/САР/ BEV составил 45,83 ± 8,6 % (11 больных), из них полной регрессии удалось добиться у 4 пациентов, что составило 16,66 ± 5,6 %. Медиана времени до прогрессирования (ВДП) в 1-й группе больных составила 8,3 мес, во 2-й – 9,8 мес. В группе ОХА/ САР/BEV 3 из 5 пациентов с изолированными метастазами в печень были прооперированы после 3 мес лечения по указанной программе, возникшие у пациентов послеоперационные осложнения не были связаны с предшествующей терапией бевацизумабом. Данные об общей эффективности ле-

Таблица 3. Изменение объективного статуса больных Объективный статус по ECOG

До лечения (n/%)

После лечения (n/%)

15/32,62

23/50,00 (р < 0,05)

17/36,96

15/32,62 (р = 0,1)

10/21,73

6/13,04 (р = 0,1)

4/8,69

2/4,34 (р = 0,1)

Всего больных

46/100

Токсичность терапии Токсичность программы изучена на основе использования шкалы NCI-CTC, v. 2.0. у всех 46 больных (табл. 4). Частоту нежелательных явлений рассчитывали на общее количество курсов. Нежелательные явления при проведении терапии бевацизумабом в комбинации с капецитабином и оксалиплатином, а также в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом и лейковорином были весьма разнообразными, но встречались в целом

Таблица 4. Нежелательные явления терапии Таблица 2. Эффективность ХТ в комбинации с бевацизумабом

Нежелательные явления и степень их выраженности

ОХА/5-FU/LV/ BEV (n/%)

ОХА/САР/BEV (n/%)

– нейтропения 1–2-й степени

24/27,27

22/23,91 (р = 0,1)

– нейтропения 3-й степени

6/6,82

3/3,26 (р = 0,1)

3/12,50 (р = 0,1)

– тромбоцитопения 2-й степени

4/4,54

2/2,17 (р = 0,1)

24/100

– анемия 2-й степени

2/2,27

4/4,35 (р = 0,1)

– тошнота/рвота 2-й степени

23/26,14

26/28,26 (р = 0,1)

– диарея 2-й степени

4/4,54

4/4,35 (р = 0,1)

– стоматит 1–2-й степени

6/6,82

4/4,35 (р = 0,1)

– боль в животе 2-й степени

2/2,27

2/2,17 (р = 0,1)

Неврологические: – парестезии конечностей 1–2-й степени Кожные:

21/23,86

26/28,26 (р = 0,1)

– ладонно-подошвенный синдром

3/3,40

16/17,39 (р < 0,05)

Всего курсов

Непосредственный эффект

ОХА/5-FU/LV/ BEV (n/%)

ОХА/САР/BEV (n/%)

Полная регрессия

1/4,55

4/16,66 (р < 0,05)

Частичная регрессия

8/36,36

7/29,17 (р = 0,1)

Стабилизация

9/40,91

10/41,67 (р = 0,1)

Прогрессирование

4/18,18

Всего больных

22/100

Гематологические:

Гастроинтестинальные:

чения представлены в табл. 2. Следует подчеркнуть высокую значимость симптоматического эффекта для этой тяжелой категории пациентов. В процессе лечения проводилась оценка симптоматического эффекта изучаемых программ ХТ, о чем судили по увеличению физической активности (изменение статуса по шкале ECOG), по ослаблению болей (на основании жалоб пациентов), по изменению массы тела. Динамика общего состояния больных представлена в табл. 3. После окончания ХТ по представленным программам уменьшилось число больных, изначально имевших нарушения общего состояния 2-й и 3-й степени. И если до начала ХТ не имели нарушений общего состояния 15 (32,62 %) больных, то после ее окончания эта группа увеличилась до 23 (50,0 %) пациентов. 54

1’2013

нечасто, были умеренной степени выраженности и связаны в основном с воздействием цитостатиков. Клинически значимых осложнений, требующих прекращения терапии, зарегистрировано не было. Заключение Несмотря на прогресс в ХТ большинства солидных опухолей желудочно-кишечного тракта, дальнейшее улучшение результатов лечения видится в применении таргетных препаратов. КРР является одним из ярких примеров их успешного использования. Несмотря на то, что в нашей работе приняло участие небольшое число пациентов, полученные данные были сопоставимы с результатами международных исследований. В исследовании CAIRO2 ВДП в группе больных мКРР, получавших в 1-й линии терапии комбинацию XELOX + бевацизумаб, составило 10,7 мес (p = 0,01) [12]. Аналогичные данные были получены в наблюдательной программе BEAT (10,8 мес) и подгрупповом анализе исследования NO16966 (9,3 мес, p = 0,4) [9, 13]. При оценке ВДП во второй группе больных (ОХА/5-FU/LV/BEV) полученные нами данные (8,3 мес) оказались несколько ниже данных международных исследований (9,4 мес, p = 0,4 по данным подгруппового анализа исследования NO16966 и 11,3 мес

по данным наблюдательного исследования BEAT) [9, 13]. Имеющиеся различия, возможно, связаны с небольшим числом пациентов, принявших участие в нашей работе, и длительностью проводимой терапии. При оценке общего эффекта полученные нами данные (40,9 % в группе ОХА/5-FU/LV/BEV и 45 % в группе ОХА/САР/BEV) были сопоставимы с результатами крупных рандомизированных исследований. Общий эффект в комбинации бевацизумаба с режимами на основе оксалиплатина составил 47 % в исследовании NO16966 и 48 % в исследовании PACCE [9, 14]. Ни у одного из проанализированного нами пациента не было серьезного нежелательного явления 3–4-й степени, в том числе ассоциированного с применением бевацизумаба, что не позволяет нам провести сравнительный анализ с крупными исследованиями. Таким образом, в проанализированной нами группе больных амбулаторное применение бевацизумаба в комбинации с различными режимами ХТ у больных диссеминированным раком ободочной кишки сопровождалось низким риском осложнений и увеличивало ВДП, что позволяет надеяться на улучшение отдаленных результатов лечения данной категории пациентов и говорить о расширении возможности применения бевацизумаба.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. World health statistics 2010. URL: http://www.who.int/whosis/whostat/EN_ WHS10_Full.pdf (дата доступа 29.01.2013). 2. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. 240 с. ISBN 978-5-85502-170-7. 3. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. 260 с. ISBN 978-5-85502-154-7. 4. Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. Рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, первичный рак печени. М.: КМК, 2006. 266 c. 5. Гарин А.М., Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. М.: Изд-во МГУ, 2007. 300 с.

6. Базин И.С., Гарин А.М. Таргетные антиангиогенные препараты в терапии солидных опухолей. Врач 2008;11:52–5. 7. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335–42. 8. Hurwitz H.I., Yi J., Ince W. et al. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009 Jan;14(1):22–8. 9. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26(12):2013–9. 10. Arnold D., Andre T., Bennouna J. et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV + CT: Results of a randomised phase III intergroup study (TML study). ASCO 2012, abstract.

11. Diaz-Rubio E., Gomez-Espana A., Massuti B. et al. Phase III study of bevacizumab (B) alone vs B combined with capecitabine (C) and oxaliplatin (O) [XELOXA] as maintenance treatment following XELOXA in metastatic colorectal cancer (mCRC). The Macro Trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors: TTD). ASCO 2010, abstract. 12. Tol J., Koopman M., Cats A. et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009;360(6): 563–72. 13. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009;20(11):1842–7. 14. Hecht J.R., Mitchell E., Chidiac T. et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27(5):672–80.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Клиническое наблюдение лечения больного раком восходящего отдела ободочной кишки, возникшего на фоне длительного приема иммунодепрессантов после аллотрансплантации трупной почки по поводу декомпенсированной почечной недостаточности О.А. Власов, Ю.М. Тимофеев ФГБУ «РОНЦ им Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Олег Александрович Власов vlasoff@mail.ru

В статье представлено клиническое наблюдение пациента, страдающего раком ободочной кишки с осложненным течением на фоне длительного (в течение 18 лет) приема иммуносупрессоров после операции пересадки почки. Показано, что длительный прием иммунодепрессантов, хотя и значительно замедляет процессы тканевой регенерации, все же не является абсолютным противопоказанием для выполнения обширных полостных операций на органах желудочно-кишечного тракта. Ключевые слова: рак ободочной кишки, хирургическое лечение, почечная недостаточность, пересадка почки, иммунодепрессанты Clinical observation on treatment of a patient with ascending colon cancer occurring during the long-term use of immunosuppressants after cadaveric kidney allotransplantation for decompensated renal failure O.A. Vlasov, Yu.M. Timofeyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A case report of a patient with advanced colorectal cancer complicated by 18-year immunosuppressive drug therapy after kidney transplantation is presented. Long-term use of immunosuppressive drugs may complicate postoperative period, but must not be a contradiction to extensive abdominal and pelvic surgery. Key words: colon cancer, surgery, renal insufficiency, kidney transplant, immunosuppressive therapy

Колоректальный рак является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в России и мире и занимает одно из первых мест по росту заболеваемости и смертности [1]. Основным методом лечения рака ободочной кишки является хирургический метод. Одним из факторов, способствующих возникновению колоректального рака, являются особенности питания в экономически развитых странах современного мира. Другим таким фактором может быть угнетение клеточного иммунитета. При лечении некоторых заболеваний, в частности декомпенсированной почечной недостаточности, одним из лечебных мероприятий, наряду с применением гемодиализа, является выполнение операции пересадки почки [2–4]. При этом с целью предотвращения отторжения трансплантата вследствие отсутствия полной антигенной тканевой совместимости для подавления клеточной иммунологической реакции в тканях используется пролонгированный прием иммуносупрессоров. С другой стороны, длительный прием иммуносупрессоров может способствовать возникновению и прогрессированию злокачественных опухолей [5, 6]. Вместе с тем длительный прием иммунодепрессантов вызывает на56

рушение репаративных процессов в тканях организма, что может замедлить репарацию в тканях и затруднить выполнение оперативных вмешательств по поводу таких опухолей, а также осложнить течение послеоперационного периода. В этой связи показательным является приведенное ниже клиническое наблюдение, в котором рак ободочной кишки возник через 18 лет после аллотрансплантации почки на фоне длительного приема поддерживающих доз иммунодепрессантов. Клиническое наблюдение Пациент А., 1961 г. р.(51 год), обратился в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН 23.08.2012 с жалобами на умеренную болезненность в правой половине живота, общую слабость, наличие субфебрильной температуры. Из анамнеза известно, что пациент с 3-летнего возраста (с 1964 г.) страдает хроническим гломерулонефритом. С 1991 г., учитывая нарастание явлений почечной недостаточности, получал заместительную почечную терапию путем проведения программного гемодиализа. В 1994 г. пациенту была выполнена аллотрансплантация трупной почки. Почка была трансплантирована в полость таза в область правых подвздошных сосудов. С это-

1’2013

го времени функциональная активность собственных почек у пациента отсутствует. С момента аллотрансплантации почки больной постоянно принимал иммуносупрессоры в поддерживающих дозировках: метилпреднизолон по 4 мг в сутки и циклоспорин по 10 мг 2 раза в сутки. С середины марта 2012 г. пациента стала беспокоить общая слабость на фоне субфебрильной температуры тела. Спустя 3 нед стал отмечать болезненность в правой половине живота. В мае 2012 г. после выполнения колоноскопии по месту жительства выявлена стенозирующая опухоль восходящей ободочной кишки (гистологически – низкодифференцированная аденокарцинома). В связи с наличием субфебрилитета больной был направлен в ФГБУ «НИИ урологии» МЗ РФ для исключения воспалительного процесса в аллотрансплантате. При обследовании в ФГБУ «НИИ урологии» МЗ РФ в июне – июле 2012 г. данных за наличие острого пиелонефрита трансплантата не получено. В дальнейшем пациент был госпитализирован в отделение проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН для хирургического лечения. При комплексном обследовании пациента (рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости) данных за наличие отдаленных метастазов не получено. С целью купирования температурной реакции, связанной с перифокальным воспалением в зоне опухоли, проведена антибактериальная и инфузионная терапия. Больной был дополнительно консультирован заведующей отделением заместительного гемодиализа профессором Е.Г. Громовой. Констатировано, что абсолютных противопоказаний с учетом функционального состояния пересаженной почки нет, клиренс креатинина 35 мл/мин (норма 80–120 мл/мин). В анализе мочи по Нечипоренко: лейкоциты 93 750 (норма – до 2000), эритроциты – 2250 (норма – до 1000), цилиндры – нет (норма – до 4), белок 0,18 % (в норме – нет). Риск ухудшения функции почки в послеоперационном периоде имеется, но не облигатен. При возникновении признаков почечной недостаточности в послеоперационном периоде возможно проведение заместительного гемодиализа в условиях отделения реанимации. Пациент был также консультирован трансплантологом – заведующим отделением пересадки почки и сосудистой хирургии ФГБУ «НИИ урологии» МЗ РФ профессором Р.Б. Ахмедшиным: противопоказаний к выполнению операций на толстой кишке нет, однако с учетом приема иммунодепрессантов, удлинения репаративных процессов в послеоперационном периоде рекомендована длительная щадящая диета для максимального функционального покоя анастомоза, а также снятие кожных швов не менее чем через 3 нед от момента операции. 01.10.2012 пациент в плановом порядке был оперирован. При ревизии брюшной полости наличия отдаленных метастазов не установлено, трансплантированная почка расположена забрюшинно в правой подвздошной области. Опухоль протяженностью до 9 см располагалась в восходящей ободочной кишке ближе к печеночному из-

гибу, прорастала все слои стенки кишки и была фиксирована к забрюшинной клетчатке в области края VIII сегмента печени. Выполнена правосторонняя гемиколэктомия с резекцией капсулы печени в области VIII сегмента. Илеотрансверзоанастомоз по типу «бок в бок» сформирован 2 рядами отдельных узловых швов. В патоморфологическом заключении по результатам исследования операционного материала: опухоль протяженностью 9 см имеет строение умеренно дифференцированной аденокарциномы, прорастает все слои стенки кишки с началом врастания в жировую клетчатку; в 6 из 10 обнаруженных лимфатических узлов – метастазы аденокарциномы. Послеоперационный период велся на парентеральном питании с целью создания максимально длительного функционального покоя для анастомоза. При этом не было отмечено значительных отклонений биохимических показателей крови. Тем не менее на 6-е сутки послеоперационного периода отмечен самостоятельный стул, после чего (в условиях отсутствия патологических выделений по дренажу, установленному в зоне анастомоза) начато щадящее кормление пациента на фоне продолженного парентерального питания. Дренаж из зоны анастомоза удален на 10-е сутки послеоперационного периода, а на 14-е сутки произведено расширение диеты. При этом длительно сохранялись послеоперационные швы на коже. При попытке снятия нескольких кожных швов на 21-е сутки после операции отмечено расхождение краев послеоперационной раны, которые были стянуты лейкопластырем. Окончательно кожные швы были сняты через 5 нед после операции (на 35-е сутки). С учетом результатов патоморфологического исследования операционного материала пациент консультирован химиотерапевтом академиком А.М. Гариным. Учитывая степень распространенности опухолевого процесса при наличии у пациента единственной трансплантированной почки в состоянии субкомпенсации выделительной функции, была рекомендована адъювантная полихимиотерапия в режиме XELOX в редуцированных дозах: оксалиплатин 100 мг/м 2 внутривенно капельно на фоне водной нагрузки в 1-й день цикла, капецитабин 1,5 г/м2 в сутки внутрь 1–14-й дни цикла, перерыв 1 нед. Было рекомендовано провести 6 курсов лечения по месту жительства под контролем показателя клиренса креатинина. При снижении уровня клиренса креатинина ниже 30 мл/мин – лечение отменить. Пациент в относительно удовлетворительном состоянии после снятия швов выписан для проведения адъювантной полихимиотерапии под контролем онколога по месту жительства.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение Таким образом, длительное применение препаратов класса иммуносупрессоров хотя и существенно снижает репаративные возможности организма, замедляя течение тканевой регенерации, не может являться абсолютным противопоказанием даже для 57

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

выполнения обширных полостных оперативных вмешательств. Однако при выполнении таких операций необходимо учитывать функциональное состояние всех органов и систем организма, а также значительно более длительное течение послеоперационного периода, который при операциях на органах желудочно-кишечного тракта необходимо вести в условиях парентерального питания. Немаловажное значение для успеха проведения таких операций имеет надеж-

ность формирования анастомозов, а снятие кожных швов следует планировать на срок, составляющий не менее 3–5 нед после выполнения оперативного вмешательства. Следует также отметить, что длительное применение иммунодепрессантов после трансплантации органов таит в себе реальную опасность возникновения опухолей, что диктует необходимость тщательного онкологического мониторинга этих больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М., 2011;22;3(85) (прил. 1). 2. Andres A. Cancer incidence after immunosupresive treatment following kidney transplantation. Crit Rev Oncol Hematol 2005 Oct;56(1):71–85.

1’2013

3. Engels E.A., Pfeiffer R.M., Fraumeni J.F. et al. Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients. JAMA 2011 Nov 2;306(17):1891–901. 4. Van Leeuwen M.T., Webster A.C., McCredie M.R., et al. Effect of reduced immunossupression after kidney transplant failure on risk of cancer: population based retrospective cohort study. BMJ 2010;340:c570.

5. Gallagher M.P., Kelly P.J., Jardine M. et al. Long-term cancer risk ofimmunosuppressive regimens after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2010 May;21(5):852–8. 6. Ross K. For organ transplant recipients, cancer threatens long-term survival. J Natl Cancer Inst 2007;99(6):421–2.

1’2013

Опыт длительного применения Авастина в терапии метастатического колоректального рака А.Ф. Сайдуллаева Тверской областной клинический онкологический диспансер Контакты: Александра Федоровна Сайдуллаева sashatv07@mail.ru

Данные рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности комбинации Авастина и стандартных режимов химиотерапии (ХТ) 1-й и 2-й линий больных метастатическим колоректальным раком (мКРР). Результаты наблюдательных программ и рандомизированного исследования TML подтвердили эффективность продолжения терапии Авастином после прогрессирования заболевания в комбинации со 2-й линией ХТ. Автор приводит собственный опыт эффективного длительного применения Авастина в комбинации с несколькими последовательными линиями ХТ у больной мКРР.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, Авастин, химиотерапия Clinical experience of prolonged Avastin therapy in metastatic colorectal cancer A.F. Saidullaeva Tver Regional Oncology Dispansery Avastin in combination with standard chemotherapy (CT) is an effective treatment regimen in 1st and 2nd line metastatic colorectal cancer (mCRC). Data of observational cohort programs and results of a randomized TML trial confirmed the efficacy of Avastin plus CT continued beyond first progression in patients with mCRC previously treated with Avastin plus CT. Author presents her own experience of prolonged Avastin therapy combined with several serial CT lines in mCRC patient Key words: metastatic colorectal cancer, Avastin, chemotherapy

Рак толстой кишки занимает одно из первых мест в мире в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Тенденция роста заболеваемости отмечается во всех экономически развитых странах, в том числе и в России [1]. По данным 2010 г., в России более 16 тыс. (25 %) больных на момент установления диагноза имели отдаленные метастазы [2]. За последние 20 лет появление новых химиотерапевтических препаратов наряду с развитием хирургии и интервенционной радиологии позволило улучшить результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком (мКРР). Но, несмотря на значительный прогресс в химиотерапии (ХТ) мКРР, дальнейшее улучшение результатов лечения связано с появлением нового класса терапевтических агентов – препаратов таргетной терапии. Первым таргетным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в 1-й линии терапии у всех больных мКРР, независимо от статуса гена KRAS, во 2-й линии терапии, а также в качестве поддерживающей терапии, является Авастин [3–7]. Авастин доказал свою эффективность не только в ряде крупных рандомизированных исследований, но и в нерандомизированных наблюдательных программах [4, 5, 8–10]. Результаты наблюдательных программ BRiTE и ARIES подтвердили, что выживаемость паци-

ентов, продолжавших получать антиангиогенную терапию Авастином в сочетании с ХТ после первого прогрессирования заболевания, выше по сравнению с выживаемостью пациентов, у которых терапию Авастином не продолжали [10, 11]. На основании результатов, полученных в исследованиях BRiTE и ARIES, было инициировано международное рандомизированное исследование TML (ML18147), результаты которого были представлены в 2012 г. на конгрессе ASCO в Чикаго. После прогрессирования на ХТ 1-й линии в сочетании с Авастином пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы стандартной ХТ 2-й линии ± Авастин. Выбор режима ХТ оставался на усмотрение исследователя. Медиана общей выживаемости (ОВ) в группе больных, получавших Авастин, составила 11,2 мес по сравнению с контрольной группой – 9,8 мес (p = 0,0062). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,7 и 4,1 мес соответственно (p < 0,0001) [12]. Частота и тяжесть нежелательных явлений при длительном применении Авастина соответствовали изученным ранее. В качестве примера длительного эффективного применения Авастина у больного мКРР приводим наблюдение из собственной клинической практики. 59

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Клиническое наблюдение Пациентка С., 55 лет, врач-стоматолог. Впервые обратилась за медицинской помощью в конце января 2007 г.: поступила в экстренном порядке в хирургическое отделение городской больницы с клиникой кишечной непроходимости на 5-е сутки от начала заболевания. После консервативной терапии картина непроходимости разрешилась. При проведении обследования по данным колоноскопии выявлена выявлено опухолевидное образование печеночного угла толстого кишечника. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости данных за метастатическое поражение печени и забрюшинных лимфатических узлов (ЛУ) не найдено. 07.02.2007 пациентке выполнена правосторонняя гемиколэктомия. Данные гистологического исследования: умеренно дифференцированная аденокарцинома с прорастанием всех слоев стенки кишки. Послеоперационный период протекал без осложнений. Диагноз при выписке: рак толстой кишки T3N0M0, IIA степени. Учитывая удовлетворительное самочувствие пациентки, нормальный уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА) и СА-19-9 в послеоперационном периоде, проведено 4 курса ХТ Кселодой в адъювантном режиме (2500 мг/м2/ сут 1–14-й день, перерыв 7 дней). С 2007 г. пациентка находилась под наблюдением без признаков рецидива заболевания, однако с февраля 2011 г. у нее появились жалобы на боли в правом подреберье. По данным проведенных обследований (УЗИ, гастроскопия, колоноскопия, компьютерная томография (КТ)) – без признаков прогрессирования заболевания. РЭА 25,3 мг/ мл (норма до 5 мг/мл). В июне 2011 г. у пациентки появились клинические признаки механической желтухи, в связи с чем выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ). Выявлены множественные метастазы в печени, увеличенные ЛУ в воротах печени. По УЗИ размеры инфильтрата в печени составляли 55 мм, в проекции головки поджелудочной железы определялось образование неправильной формы до 21 мм. 07.07.2011 пациентке выполнена эксплоративная лапаротомия. При ревизии в печени выявлены множественные, сливающиеся между собой опухолевые узлы. Антральный отдел желудка, 12-перстной кишки подпаяны к воротам печени. В области головки поджелудочной железы – инфильтрат, распространяющийся на печеночно-двенадцатиперстную связку и область ворот печени. Данные гистологического исследования – метастазы аденокарциномы. Пациентка выписана на симптоматическое лечение по месту жительства. Билирубин при выписке составил 256,3 мкм/л, АСТ 118 Е/л, АЛТ 188 Е/л. 25. 07. 2011 в ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ под контролем УЗИ выполнено чрескожное дренирование правого желчного протока. Начата дезинтоксикационная терапия.

С 31.08.2011 по 04.10.2011 после снижения трансаминаз на фоне гепатопротекторной терапии проведено 2 курса ХТ по схеме Мейо. С октября 2011 г. к лечению был присоединен Авастин (авастин) из расчета 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед. В ноябре 2011 г. отмечено уменьшение размеров очага в печени до 15 × 45 мм. С 02.12.2011 по 23.01.2012 с учетом нормализации уровня билирубина, трансаминаз проведена ХТ с включением иринотекана, 5-фторурацила, лейковорина. При контрольном УЗИ в январе 2012 г. выявлено прогрессирование заболевание – увеличение инфильтрата в печени до 98 мм. Результаты УЗИ подтверждены данными КТ. На момент прогрессирования заболевания пациентка предъявляла жалобы на дискомфорт в правом подреберье. Состояние по шкале ECOG – 1. С учетом выявленного прогрессирования с 02.02.2012 по 12.07.2012 проводилась 2-я линия ХТ по схеме XELOX (оксалиплатин 130 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 3 нед, Кселода 2000 мг/м2 внутрь 1–14-й день). С февраля 2012 г. введение Авастина (авастина) было приостановлено по причинам, не связанным с состоянием пациентки, и возобновлено в прежней дозе с мая 2012 г. На фоне проводимой терапии отмечена стабилизация заболевания, улучшение самочувствия. Лечение переносила без клинически значимой (III–IV степени) токсичности. Коррекции дозы препаратов не требовалось. В феврале 2012 г. при анализе методом полимеразной цепной реакции послеоперационного материала мутации гена KRAS не выявлено. 16.11.2012 по данным МРТ зафиксировано прогрессирование заболевания: выявлен инфильтрат 45 х 30 мм на границе V и VII сегментов печени; на уровне ранее стоявшего дренажа в проекции 11-го межреберья – инфильтрат 51 х 21 мм. С ноября 2012 г. начата и продолжается по настоящее время 3-я линия терапии с включением митомицина (10 мг/м2 в/в струйно 1-й день), 5-фторурацила (425 мг/м2 в/в струйно 2–5-й день), лейковорина (20 мг/м2 в/в капельно 2–5-й день), авастина (7,5 мг/кг в/в капельно 1 раз в 3 нед). Лечение переносит без клинически значимой (III–IV степени) токсичности. При дальнейшем прогрессировании заболевания планируется начать 4-ю линию терапии с включением эрбитукса, иринотекана. Заключение Наш опыт лечения доказывает, что даже при самой безнадежной хирургической ситуации возможно продление жизни пациентке при использовании адекватной ХТ и таргетной терапии с сохранением нормального качества жизни. Длительное применение Авастина у больных мКРР является рациональной терапевтической стратегией, позволяющей контролировать опухолевый процесс, увеличивать продолжительность жизни пациентов.

1’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Curado M.P., Edwards B., Shin H.R. et al. Cancer incidence in five continents. Vol. IX. IARC Scientific Publication, No 160. 2. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. 188 с. 3. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 4. Hurwitz H.I., Yi J., Ince W. et al. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009 Jan;14(1):22–8. 5. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9.

6. Arnold D., Andre T., Bennouna J. et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV + CT: Results of a randomised phase III intergroup study (TML study). ASCO 2012, abstract. 7. Diaz-Rubio E., Gomez-Espana A., Massuti B. et al. Phase III study of bevacizumab (B) alone vs B combined with capecitabine (C) and oxaliplatin (O) [XELOXA] as maintenance treatment following XELOXA in metastatic colorectal cancer (mCRC). The Macro Trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors: TTD). ASCO 2010, abstract. 8. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44.

9. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009;20:1842–7. 10. Bendell J.C., Bekaii-Saab T.S., Cohn A.L. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX-bevacizumab or FOLFIRIbevacizumab: results from ARIES, a bevacizumab observational cohort study. Oncologist 2012;17(12):1486–95. 11. Kozloff M., Yood M.U., Berlin J. et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. The Oncologist 2009;14:862–70. 12. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol;14(1):29–37.

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клинические наблюдения

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

1’2013

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкологическая колопроктология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статьи должны быть представлены в электронном виде в формате «.doc» (шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, интервал 1,5). Направляя статью, вы подтверждаете, что все указанные авторы согласны с опубликованием данного материала с указанием их фамилий. 2. К статье должны быть приложены резюме и ключевые слова на русском и английском языках объемом не более 300 слов. 3. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, названия учреждений, в которых работают авторы, город, а также занимаемую должность, ученую степень, ученое звание, Ф.И.О. полностью и электронный адрес контактирующего автора. 4. Оригинальные статьи и резюме должны быть структурированы: «вступление / цели исследования», «материалы и методы», «результаты/обсуждение», «заключение/выводы». 5. Объем обзорной статьи не должен превышать 20 стр. машинописного текста, оригинальной статьи – 12 стр., разбора клинического наблюдения – 5 стр., кратких сообщений и писем в редакцию – 3 стр. 6. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны. 7. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные в рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи. 8. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. 9. Единицы измерения даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

10. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и соавт.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 11. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 12. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@oncoproct.ru с обязательным указанием названия журнала.

ЭЛЕКТРОХИРУРГИЧЕСКАЯ РАБОЧАЯ СТАНЦИЯ

ERBE VIO

VIO System

Автоматическое дозирование мощности Гибкое конфигурирование системы (модульность)

APC 2

Минимальный риск перфорации Особые режимы коагуляции - PULSED, PRECISE

BiCision

ERBEJET 2

ВОДОСТРУЙНАЯ ХИРУРГИЯ

ERBE в России : телефон: +7 (495) 287-95-39; факс: +7 (499) 922-19-25; e-mail: info@erbe-russia.com; адрес в интернет: www.erbe.ru

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

2 0 1 3