ОК №3 2011 by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояние проблемы

Возможности и перспективы локальной гипертермии в лечении больных раком прямой кишки

Терапия метастатического рака толстой кишки: кожная токсичность и пути решения проблемы 2 0 1 1

ОФИЦИАЛЬНЫЙ ДИСТРИБЬЮТОР КОМПАНИИ « Celsius42+ GmbH »

в РОССИИ

t e c h n o l o g y t e c h n o l o g y

e q u i p m e n t

Новая инновационная гипертермическая Система Celsius TCS в онкологии: • • • • • • • •

• •

Локализации: голова, шея, глубокие и поверхностные опухоли Используемая частота — 13,56 МГц, мощность до 600 Вт Глубина прогрева до 19 см Температура в опухоли 43-45 °С Возможность поддержания стабильной температуры прогрева в опухоли без побочных эффектов Два этапа термометрического контроля (неинвазивный и инвазивный) Планирование процедуры пациента Управление Гипертермической системой Celsius TCS осуществляется с помощью специального компьютерного блока. Совмещенные ЖК-мониторы с графическим интерфейсом отображают прохождение процедуры и позволяют одновременно вводить данные по пациентам Требуемое помещение — не более 12 кв. м, отсутствие необходимости экранирования Высокая степень безопасности пациента и персонала при проведении процедуры

Ком п а н и я

« С П Е К Т РУМ »

Россия, Москва, 127083, ул. 8 Марта, д. 10, стр. 5, офис 317 Тел/факс: 8 (964) 566-56-65, 8 (495) 612-43-61, 8 (495) 589-12-84 E-mail: spectrum_ltd@mail.ru www.spectrumllc.org

e q u i p m e n t

Сай т Р е г и о н а льн о й общ еств енной орг а низ а ц ии «Общество специалистов по онкологической колопроктологии» www.oncoproct.ru Сайт www.oncoproct.ru адресован онкологам, колопроктологам, химиотерапевтам, лучевым терапевтам, хирургам и другим специалистам, работающим в области лечения колоректального рака. Структура сайта состоит из нескольких разделов: Об обществе, Членство, Новости, Мероприятия, Наши издания, Личный кабинет, Специалисту, Контактная информация.

У каждого пользователя сайта есть личный кабинет, в котором можно редактировать данные своей анкеты, знакомиться с новостями в области онкопроктологии, электронными версиями журналов и газет, получать информацию о запланированных мероприятиях общества и подавать заявку на участие в них. Специалисты, желающие вступить в Региональную общественную организацию «Общество специалистов по онкологической колопроктологии», могут ознакомиться на сайте с информацией об обществе, правах и обязанностях членов общества, правилах вступления, скачать квитанции для оплаты вступительного и членского взносов. Также через личный кабинет на сайте можно оформить бесплатную подписку на журнал «Онкологическая колопроктология». По всем вопросам обращайтесь к сотрудникам общества через форму обратной связи в разделе Контактная информация.

ИД «АБВ-пресс» представляет

Сепсис в торакоабдоминальной р онкохирургии

Формат книги: 170 x 220 мм. Бумага: мелованная матовая. Объeм: 220 страниц. Переплет: мягкий.

Автор: И.В. Нехаев Монография посвящена проблеме сепсиса в торакоабдоминальной онкологии. В работе дано определение сепсиса, отражены его основные эпидемиологические показатели, разобраны этиологические причины и факторы риска развития сепсиса у оперированных больных с опухолями торакоабдоминальной зоны. В моног рафии представлена оригинальная концепция патогенеза сепсиса и выделены основные различия отдельных звеньев и последовательности цепи патологических событий, ведущих к развит ию тяжелого сепсиса и септического шока. Автором подробно описана к линическая картина, предложены диагностический алгоритм и принципы лечения сепсиса, а также отмечены основные причины смерти и факторы прогноза у больных сепсисом, развившимся после хирургического вмешательства.

Как приобрести б книгу? Для того, чтобы получить книгу, вам необходимо отправить заполненную анкету на ее дос тавку, а также квитанцию с отметкой банка об оплате по факсу +7 (499) 929-96-19 или по e-mail: book@abvpress.ru., либо отправить в редакцию по адресу: г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, строение 15, НИИ Канцерогенеза, 3-й этаж, Издательский дом «АБВ-пресс». Анкету на доставку книги вы можете распечатать с сайта ИД «АБВ-пресс»: www.abvpress.ru

ИЗДАНИЕ РЕГИОНАЛЬНОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ»

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф. Ю.А. Барсуков

Y.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof.

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Y.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Редактор В В. Калинина Корректор Н.В. Буркалева

2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

Ж У Р Н А Л

3’ 11

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна.

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2011. № 3. 1—64

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Тираж 1500 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Графика»

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

В ЦЕНТРЕ ВНИМАНИЯ А.В. Корнилов, И.В. Правосудов Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояние проблемы . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ОБЗОРЫ Р.И. Тамразов, Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, А.В. Николаев, С.С. Гордеев Возможности и перспективы локальной гипертермии в лечении больных раком прямой кишки . . . . . . . . . . . 12 Е.В. Артамонова Цетуксимаб в терапии метастатического рака толстой кишки: кожная токсичность и пути решения проблемы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 И.С. Базин Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки. . . . . . . . . . . . . 28

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ О.А. Власов, Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, М.Ю. Федянин, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, Д.В. Кузьмичев, А.М. Павлова Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с регионарными метастазами (Т2–3N1–2M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, З.З. Мамедли, В.А. Алиев, Д.В. Кузьмичев, А.М. Павлова, А.Г. Малихов, С.Т. Мазуров Фторпиримидины в комплексном лечении операбельного рака прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 С.И. Марга Пневмо-колоно-магнитно-резонансная томография в диагностике рака ободочной кишки . . . . . . . . . . . . . . 51

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ В А. Алиев, Д.В. Подлужный, М.Ю. Федянин, Д.В. Кузьмичев, А.О. Атрощенко, Г.В. Лазарев Нестандартные подходы к лечению больных метастатическим раком прямой кишки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Полностью автоматизированный иммунологический метод определения скрытой крови в кале при использовании напрямую пробирки для сбора образцов. FOB Gold . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Contents

Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

IN FOCUS A.V. Kornilov, I.V. Pravosudov Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: current state of a problem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

LITERATURE REVIEWS R.I. Tamrazov, Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, A.V. Nikolayev, S.S. Gordeyev Local hyperthermia in rectal cancer treatment: a view on the future from the past . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 E.V. Artamonova Cetuximab in metastatic colon cancer treatment: skin toxicity and solutions to this problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 I.S. Bazin Modern trends in disseminated colorectal cancer chemotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

ORIGINAL REPORTS O.A. Vlasov, Y A. Barsukov, S.I. Tkachev, M.Y. Fedyanin, A.V. Nikolayev, R.I. Tamrazov, D.V. Kuzmichev, A.M. Pavlova Combined treatment of rectal cancer with locoregional metastases (T2–3N1–2M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, Z.Z. Mamedli, V A. Aliyev, D.V. Kuzmichev, A.M. Pavlova, A.G. Malikhov, S.T. Mazurov Fluorpyrimidynes in combined treatment of localized rectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 S.I. Marga MR-pneumocolonotomography in colon cancer diagnostics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

CASE REPORT V.A. Aliyev, D.V. Podluzhny, M.Y. Fedyanin, D.V. Kuzmichev, A.O. Atroshchenko, G.V. Lazarev Non-standard approaches to metastatic rectal cancer treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

LABORATORY DIAGNOSTICS The completely automated immunological method for the determination of fecal occult blood directly in the collection tube in total automation. FOB Gold . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

От редакции Уважаемые коллеги! Со времени выхода предыдущего номера осень успела полноправно вступить в свои права, дни стали прохладнее и короче, зато атмосфера — более предрасполагающей к размышлению и научной деятельности. С окончанием отпускного периода работа в редакции и обществе началась с новой силой, готовится ряд проектов и публикаций, о которых вы услышите в ближайшее время или прочитаете на страницах журнала и на сайте www.oncoproct.ru. Безусловно, последним наиболее значимым событием стал прошедший 12–14 октября в г. Белгороде III Всероссийский съезд колопроктологов, проведенный нашими коллегами из Ассоциации колопроктологов России при поддержке Минздравсоцразвития России. В нем приняли участие более 1000 делегатов. На несколько дней Белгородский государственный университет превратился в центр обсуждения самых современных и актуальных вопросов колопроктологии. В первые два дня много внимания было уделено вопросам лечения колоректального рака, были представлены доклады из разных регионов России и стран ближнего зарубежья, в том числе с презентациями выступили представители ОСОК. Лекцию прочитал профеcсор N. Haboubi, ранее принимавший участие в работе конференции «Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака», организованной нашим обществом в мае. В ходе доклада профессор N. Haboubi упомянул высокое качество проведенной ОСОК работы по переводу Рекомендаций Ассоциации колопроктологии Великобритании и Ирландии, отметил важность международного обмена клиническим и научным опытом. Такие мероприятия облегчают обмен знаниями и дают возможность организации научного сотрудничества между специалистами разных учреждений. В рамках культурной программы делегаты могли познакомиться с историей и культурой белгородской земли, на которой происходили одни из наиболее значимых сражений Великой Отечественной войны. Съезд завершился торжественным ужином, авторы самых ярких и информативных докладов были награждены стипендиями и стажировками. Также в конце сентября представители ОСОК приняли участие в XII Национальной конференции по колопроктологии с международным участием в Варне, Болгария. Активно обсуждались вопросы сфинктеросохраняющего лечения нижнеампулярного рака прямой кишки и аденокарцином анального канала без инвазии наружного сфинктера. Отделение проктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН представило опыт выполнения брюшно-анальных интерсфинктерных резекций, а также показало возможности функциональной реабилитации после таких операций при помощи электростимуляции. Специалистами из Японии (K. Shirouzu et al.) были продемонстрированы результаты интерсфинктерных резекций с оставлением только подкожной порции наружного сфинктера. Авторы обсуждали преимущества данной методики у отобранной группы пациентов и возможности улучшения качества жизни по сравнению с операцией Майлса. Выбор оптимальной тактики хирургического лечения опухолей данной локализации остается одной из нерешенных проблем онкопроктологии, и этот вопрос будет детально обсуждаться на страницах ближайших выпусков нашего журнала. Наш журнал динамически развивается, постоянно вносятся дополнения и коррективы. Так, в этом номере мы решили отказаться от размещения дополнительной информации на лазерных дисках, поскольку идея оказалась невостребованной у большей части читателей. Однако электронная версия журнала и все материалы будут доступны на нашем сайте для свободного ознакомления и скачивания. В этом выпуске мы представляем ряд интересных научных работ, наиболее важной из которых мы посчитали статью А.В. Корнилова, И.В. Правосудова «Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояние проблемы». Проблема наследственных форм колоректального рака сравнительно редко освещается в современной медицинской литературе, в то время как имеется большое число пациентов с недиагностированным синдромом Линча, а в стране отсутствуют единые программы скрининга таких семей. В связи с актуальностью этого вопроса публикация будет рассматриваться в разделе «В центре внимания», а мы призываем читателей выразить свое мнение по этой проблеме, чтобы продолжить более развернутую дискуссию в последующих выпусках. Аудитория журнала растет, к 3-му номеру у нас уже более 200 новых подписчиков, а это — новые взгляды, новые вопросы, новые предложения. Мы будем рады принять статьи, комментарии и письма от всех коллег и читателей. 6

3’2011

Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояние проблемы А.В. Корнилов1, И.В. Правосудов2 СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург; ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург 1

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Контакты: Александр Витальевич Корнилов dok_kornilov@mail.ru

Наследственный неполипозный рак толстой кишки — наиболее частая форма наследственного колоректального рака (КРР) с аутосомно-доминантным типом наследования. На его долю приходится от 2 до 5% всех случаев КРР. Его развитие обусловлено наличием герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,PMS2). Рассмотрены основные характеристики синдрома Линча, клинические и генетические критерии, особенности диагностики и рекомендации по диспансерному наблюдению за пациентами. Ключевые слова: колоректальный рак, наследственный неполипозный рак толстой кишки, синдром Линча, микросателлитная нестабильность, герминогенные мутации Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: current state of a problem A.V. Kornilov1, I.V. Pravosudov 2 I.P. Pavlov State Medical University, St.-Petersburg, 2 N.N. Petrov Research Institute of Oncology, St.-Petersburg 1

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer is the most frequent form of hereditary colorectal cancer (CRC) with autosomal dominant inheritance type. It takes from 2 to 5 % of all cases of CRC. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer is caused by presence of germline mutations in one of DNA reparation genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). The basic characteristics of L ynch syndrome, clinical and genetic criteria, features of diagnostics and recommendations on follow up of these patients are reviewed. Key words: colorectal cancer, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, Lynch syndrome, microsatellite instability, germline mutation

Колоректальный рак (КРР) в настоящее время — одно из самых распространенных онкологических заболеваний. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения, заболеваемость и смертность населения продолжают неуклонно расти. В структуре онкологической заболеваемости в мире рак толстой кишки (РТК) у мужчин занимает 3-е место, у женщин — 2-е [1]. В 2009 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в России КРР занял 2-е место. При этом показатель заболеваемости населения России раком ободочной кишки (РОК) составил 22,8 на 100 тыс. населения, а показатель заболеваемости ЗНО прямой кишки — 17,6. Максимальные уровни заболеваемости РОК зафиксированы в СанктПетербурге (37,7) и Москве (31,8) [2]. В структуре смертности населения России от ЗНО в 2009 г. РОК занял 3-е место, а рак прямой кишки — 4-е. Уровень смертности от РОК составил 15,1 на 100 тыс. населения и 11,8 — для ЗНО прямой кишки [2]. Причина сложившейся ситуации — низкое качество диагностики, отсутствие программ скрининга в нашей стране и в Санкт-Петербурге в частности, а также неадекватное лечение.

Одним из главных факторов риска развития КРР является пожилой возраст: риск возникновения повышается у лиц старше 55 лет и заметно возрастает после 70–75 лет [3]. В последнее время, несмотря на увеличение уровня заболеваемости в старших возрастных группах, все чаще РТК выявляется у молодых пациентов в возрасте до 50 лет, что наводит на мысль о наследственном характере данного заболевания. Развитие КРР в большинстве случаев носит спорадический характер [4]. На долю наследственных РТК приходится от 5 до 15 % всех новообразований толстой кишки [5]. Впервые мысль о предрасположенности некоторых семей к развитию рака в молодом возрасте и о возможности наследования онкологических заболеваний была высказана в 1895 г. Патологоанатом Мичиганского университета A. Warthin описал родословную семьи G., в которой родственники 4 поколений страдали РТК, раком желудка, тела матки и молочной железы. Так появился термин «раковая семья» [6]. В 40–50-х годах открываются редкие синдромы, предрасполагающие к развитию РТК на фоне семей7

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

ного полипоза: синдром Гарднера, Пейтца–Егерса, Тюрко и др., и устанавливается наследственный характер данного заболевания. Все больше накапливается случаев выявления «раковых семей». В 70–90-х годах проводится анализ нескольких тысяч родословных, на основании чего было показано, что в семьях пробандов, страдающих раком определенных локализаций, подобные опухоли встречаются в 3-4 раза чаще, чем в общей популяции, а частота рака других локализаций в изученных семьях не отличается от общепопуляционной. Полученные сведения подтверждают наследственный характер накопления ЗНО в «раковых семьях». Наиболее известными формами наследственного поражения толстой кишки являются семейный аденоматозный полипоз (САП) толстой кишки (familial adenomatous polyposys, FAP), частота развития рака на фоне которого составляет около 100 % [7] и наследственный неполипозный РТК (ННПРТК), известный также как синдром Линча. История открытия ННПРТК связана с именем американского ученого Генри Линча, который в 1966 г. описал 2 семьи на западе Соединенных Штатов, где в нескольких поколениях встречались больные РТК, в сочетании с злокачественными опухолями желудка и эндометрия [8]. Данное наблюдение было названо «семейным раковым синдромом». Впоследствии описанный синдром был переименован в ННПРТК. Со времени открытия герминальных мутаций в генах MMR (MMR — methyl-directed mismatch repair), ответственных за репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), у пациентов с ННПРТК, он получает название — синдром Линча [9, 10]. В настоящее время это наиболее частая наследственная форма РТК с аутосомно-доминантным типом наследования [11]. Он характеризуется развитием КРР в нескольких поколениях, молодым (до 45 лет) возрастом начала болезни, преимущественно поражением правых отделов ободочной кишки, высокой частотой развития синхронных (в течение 6 мес после лечения) и метахронных (позже 6 мес после лечения) опухолей, а также возникновением других ЗНО: рака эндометрия (риск развития в течение жизни у женщин: 40–60 %, яичников (12–15 %), желудка (преимущественно в странах Азии) и др. [12]. На долю синдрома Линча приходится от 2 до 5 % всех случаев заболевания КРР [13]. Риск развития РТК у пациентов с ННПРТК составляет около 80 % [14]. Выделяют 2 основные формы ННПРТК [15]: • синдром Линча I — аутосомно-доминантное заболевание с изолированным поражением толстой кишки, преимущественно правых отделов, неполипозной этиологии, возникающее в молодом возрасте и связанное с высоким риском развития первичномножественных опухолей толстой кишки;

• синдром Линча II — проявляется накоплением в семьях РТК, а также ЗНО других локализаций: рака эндометрия, яичников, молочной железы, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, гепатобилиарного тракта [16] и кожи (синдром Мюир– Торре) [17]. Клинические критерии ННПРТК В 1991 г. международной группой исследователей (International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC)) впервые были согласованы клинические признаки ННПРТК, так называемые Амстердамские критерии. В мировой литературе они обозначены как Амстердамские критерии I (Amsterdam Criteria I) [18]: 1. Молодой возраст возникновения заболевания (до 50 лет). 2. Наличие 3 или более родственников с морфологически верифицированным РТК. 3. Заболевание КРР более чем в 1 поколении. 4. Не меньше чем один из заболевших, должен быть родственником первой степени родства по отношению к остальным 2. 5. САП должен быть исключен. В 1999 г. Амстердамские критерии I были расширены с включением злокачественных опухолей других локализаций. Они известны как Амстердамские критерии II (Amsterdam Criteria II) [19]. Новый дополнительный критерий к Амстердамским критериям I — наличие 3 или более родственников с ННПРТК-ассоциированными опухолями (РТК, рак эндометрия, тонкого кишечника, желудка, яичников, уретры, почечной лоханки, синдром Тюрко или синдром Мюир–Торре). В 1997 г. дополнительные исследования, проведенные в Американском национальном институте рака (NCI Bethesda, USA), позволили разработать рекомендации для проведения генетического консультирования при наличии клинических признаков — критерии Bethesda [20]: 1. Рак, отвечающий Амстердамским критериям. 2. Два наследственно-обусловленных рака, включая синхронные или метахронные злокачественные опухоли толстой кишки, или ассоциированные неоплазии. 3. Наличие КРР у пациента и кого-либо из родственников первой линии (либо ассоциированные неоплазии, либо аденоматозные полипы), при условии, что одна из злокачественных опухолей выявлена в возрасте до 45 лет, а аденоматозный полип — в возрасте до 40 лет. 4. КРР либо рак эндометрия, выявленный в возрасте до 45 лет. 5. Колоректальный аденоматозный полип, выявленный в возрасте до 40 лет.

3’2011

Для более точной идентификации семей с ННПРТК в 2004 г. критерии Bethesda были обновлены (Revised Bethesda Guidelines) [21]: 1. КРР, возникший в возрасте до 50 лет. 2. Наличие синхронных, метахронных опухолей толстой кишки или ННПРТК-ассоциированных опухолей, независимо от возраста. 3. КРР с повышенным уровнем микросателлитной нестабильности, диагностированный в возрасте до 60 лет. 4. РТК, выявленный у 2 или более родственников первой или второй степени родства в любом возрасте. 5. КРР, диагностированный у одного или более родственников первой степени родства в сочетании с ННПРТК-ассоциированной опухолью, при возникновении одного рака в возрасте до 50 лет. Молекулярные маркеры ННПРТК Молекулярный патогенез развития КРР основывается на феномене накопления соматических мутаций. Сущность данного феномена заключается в том, что на протяжении всей жизни организма в клетках накапливаются генетические мутации. Возникновение генетических мутаций происходит как спонтанно, так и под влиянием различных канцерогенных факторов. Единичные генетические повреждения компенсируются. К злокачественной трансформации клеток приводят накопление критического числа мутаций (5–6) [22]. В определенных случаях подобные мутации присутствуют уже на стадии зиготы — так называемые зародышевые или герминогенные мутации, которые передаются вертикальным путем от родителей. В результате все клетки организма будут содержать данный генетический дефект. Молекулярный патогенез злокачественной опухоли сокращается на 1 звено, что объясняет очень высокую предрасположенность подобных пациентов к развитию ЗНО [23]. Носителей герминальных мутаций характеризует высокий риск развития онкологических заболеваний в более молодом возрасте (до 50 лет) и развития первично-множественных опухолей [24]. Начало молекулярных исследований при ННПРТК относится к 1993 г., когда были проведены анализ генетической связи и идентификация локусов на 2р и 3р хромосомах, ассоциированных с генами предрасположенности к развитию РТК. В основе развития ННПРТК лежит наличие герминогенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (MMR-гены) [25–28]. Функция данных генов заключается в поддержании точности репликации ДНК. В настоящее время известны 7 основных MMRгенов: hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2, hMSH3 и EXO1 (табл. 1):

Таблица 1. Частота встречаемости мутаций в генах репарации ДНК Ген

Хромосомная локализация

Частота мутаций

MSH2

2p16

45–50 %

MLH1

3p22

20 %

MSH6

2p16

10 %

PMS2

7p22

PMS1

2p32

<1%

MSH3

5q14

<1%

EXO1

1q43

<1%

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оставшиеся 20–25 % случаев мутаций относятся к еще не открытым генам [29]. Как видно из вышесказанного, основная часть мутаций (около 70 %) приходится на гены MLH1 и MSH2. Ген MSH2 включает 16 экзонов, 935 кодонов (171 925 нуклеотидных пар) и кодирует белок, состоящий из 934 аминокислотных остатков. Ген MLH1 представлен 19 экзонами, 757 кодонами (57 358 нуклеотидных пар, кодирует белок из 756 аминокислот). Большинство мутаций локализуются во внутригенной или интронной областях. В семьях, где помимо РТК прослеживается накопление случаев заболевания раком тела матки, выявляются герминогенные мутации в гене MSH6. Предполагается, что MSH6-ассоциированная предрасположенность может реализовываться в атипичном течении и доброкачественных формах синдрома Линча. К тестированию других генов прибегают при отсутствии мутаций генов PMS1 и PMS2. В случае наследования мутаций в генах MLH и MSH риск развития ЗНО толстой кишки увеличивается до 80 %. Для лиц мужского пола данные показатели еще выше. Риск развития КРР у лиц женского пола составляет 30 %, а риск развития рака эндометрия 40–60 %. Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, т. е. они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность [30, 31]. Феномен микросателлитной нестабильности был открыт в 1993 г. M. Perucci. Микросателлитная нестабильность определяется более чем в 90 % случаев ННПРТК и только в 10–15 % при спорадических формах КРР [32]. Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на микросателлитную нестабильность. При наличии положительного результата теста данные случаи подвергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК. 9

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Таблица 2. Рекомендации по наблюдению за родственниками пациентов с синдромом Линча Возраст

Вид исследования

Интервал

20–25 лет (или на 5 лет раньше, чем возраст постановки диагноза первого онкологического заболевания в семье, если он был поставлен ранее) с 30 лет (MSH2)

Фиброколоноскопия

1–2 года

30–35 лет

Гинекологический осмотр, трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), СА-125

1–2 года

30–35 лет

Фиброгастродуоденоскопия

1–2 года

30–35 лет

УЗИ брюшной полости, анализ мочи с цитологическим исследованием

1–2 года

Для ННПРТК характерен тот факт, что зародышевые мутации в генах репарации ДНК передаются из поколения в поколение, т. е. от родителей к детям. У такого организма все клетки будут содержать как минимум одно онкологически значимое повреждение. Это приводит к ускорению канцерогенеза на одно звено [33, 34]. Различия в молекулярном патогенезе обуславливают особенности клинических и прогностических факторов ННПРТК. Отмечен более ранний по сравнению со спорадическим РТК возраст возникновения заболевания (45 и 65 лет соответственно), возможно, связанный с ускоренным канцерогенезом. Показано, что многоступенчатый процесс «аденома → карцинома» у пациентов с онкологически отягощенным анамнезом и функциональными генетическими нарушениями протекает 2–3 года, тогда как в общей популяции 8–10 лет. Опухоли, ассоциируемые с мутациями MSH и MLH, характеризуются низкой степенью дифференцировки, по гистологическому строению чаще представлены слизистыми аденокарциномами и перстневидно-клеточным раком, для них характерно наличие лимфоцитарного инфильтрата, они редко метастазируют, лучше отвечают на лечение и имеют более благоприятный прогноз. Диагностика ННПРТК представляет собой сложную задачу и складывается из тщательного анализа семейного анамнеза с последующим проведением генетического тестирования. Генетическая диагностика базируется на выявлении герминальных мутаций в генах репарации ДНК, в основном это 4 гена: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 [35]. 10

Однако в клинической практике это занимает достаточно много времени и является дорогостоящим исследованием, поэтому генетическое тестирование всего населения практически невозможно и нецелесообразно. Отделение колопроктологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова одним из первых в нашей стране начало заниматься проведением генетического консультирования с целью диагностики наследственных форм КРР [36]. Была показана необходимость создания групп повышенного риска (на основании Амстердамских критериев и критериев Bethesda), которые необходимо подвергать генетическому консультированию. Кроме того, было доказано, что ни один из клинических критериев в отдельности не является абсолютным и направление на генетическую консультацию целесообразно только при наличии не менее 3 клинических факторов. В случае подтверждения в результате генетического консультирования наследственной природы КРР в послеоперационном периоде показано тщательное диспансерное наблюдение. Необходимо выделить 2 основные группы для диспансеризации. Прежде всего, это сами пациенты с синдромом Линча, подвергнутые хирургическому лечению, так как у них имеется повышенный риск развития метахронных новообразований и вторая группа — члены их семей. Учитывая тот факт, что возникновение ЗНО возможно в любом возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к КРР, клинический мониторинг за состоянием их здоровья должен осуществляться на протяжении всей жизни [37]. В настоящее время наиболее эффективным методом диагностики при наблюдении за лицами c высоким риском развития КРР и пациентами с ННПРТК является тотальная фиброколоноскопия. Американская медицинская ассоциация рекомендует проводить фиброколоноскопию членам семей пациентов с синдромом Линча начиная с возраста 20–25 лет ежегодно или 1 раз в 2 года. В случае выявления герминогенных мутаций в гене MSH6 скрининг следует начинать с 30 лет [38]. Пациентам с ННПРТК, подвергнутым хирургическому лечению, необходимо также ежегодно выполнять фиброколоноскопию. Помимо КРР при синдроме Линча наиболее часто являются ЗНО женской репродуктивной системы: рак эндометрия (40–60 % женщин с герминогенными мутациями), рак яичников (12–15 %) [39], у женщин программа наблюдения должна быть дополнена трансвагинальным ультразвуковым исследованием малого таза, определением онкомаркера СА-125. Данная диагностическая программа наблюдения должна осуществляться ежегодно у пациенток с ННПРТК, которым было произведено хирургическое лечение, и у их родственниц начиная с возраста 30–35 лет.

3’2011

Рекомендации по наблюдению за родственниками пациентов с синдромом Линча представлены в табл. 2 [38]. Исследования по проблеме диагностики наследственных форм КРР на базе нашего отделения продолжаются. В частности, до настоящего времени нет работ, описывающих герминальные мутации, ответственные за предрасположенность к наследственному

РТК, встречающиеся в популяции Российской Федерации. Поиск устойчивых герминальных мутаций в популяции жителей России, детерминирующих предрасположенность к наследственному РТК, создание диагностической панели, возможность внедрения генетической диагностики в программу скрининга РТК, на наш взгляд, является перспективным направлением исследований на сегодняшний день.

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Bray F., Center M.M, Ferlay J. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90. 2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2011. С. 260. 3. Papapolychroniadis C. Environmental and other risk factors for colorectal carcinogenesis. Tech Coloproctol 2004;8:7–9. 4. Fearnhead N.S., Wilding J.L., Bodmer W.F. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis. Br Med Bull 2002;64:27. 5. Park J.G., Kim I.J. Hereditary colorectal cancer. Korean J Gastroenterol 2005;45:78–87. 6. Warthin A. Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan 1895–1913. Arch Int Med 1913;12:546–55. 7. Lynch H.T., Lynch P.M. Molecular screening for the Lynch syndrome — better than family history? N Engl J Med 2005;352:1920–2. 8. Lynch H.T., Shaw M.W., Magnuson С.W. et al. Hereditary factors in cancer: study of two large Midwestern kindreds. Arch Intern Med 1966;117:206–12. 9. Boland C.R. Evolution of the nomenclature for the hereditary colorectal cancer syndromes. Fam Cancer 2005;4:211–8. 10. Vasen H.F., Boland C.R. Progress in genetic testing, classification and identification of Lynch syndrome. JAMA 2005;293:2028–30. 11. Lynch H.T., Lynch P.M., Lanspa S.J., Snyder C.L., Lynch J.F., Boland C.R. Review of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis and medicolegal ramifications. Clin Genet 2009;76:1–18. 12. Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P. et al. The risk of extra-colonic, extraendometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer 2008;123:444–9. 13. Hampel H., Frankel W.L., Martin E. et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5783–8. 14. Strate L.L., Syngal S. Hereditary colorectal cancer syndromes. Cancer Causes Control 2005;16:201–13.

15. Legget B. Clinical and public health challenges of cancer. When is molecular genetic testing for colorectal cancer indicated? J Gastroenterol Hepatol 2002;17:389–93. 16. Lynch H.T., de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet 1999;36:801–18. 17. Pancholi A., Сollins D., Lindley R., Gandhi P. Muir–Torre syndrome: a case report and screening recommendations. Ann R Coll Surg Engl 2008;90:9–10. 18. Vasen H.F., Mecklin J.P., Khan P.M., Lynch H.T. International Collaborative Group on hereditary non-polyposis colorectal cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34:424–5. 19. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453–6. 20. Rodriguez-Bigas M., Boland C., Hamilton S. et al. National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrom: meeting highlights and Bethesda Guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1758–62. 21. Umar A., Boland C.R., Terdiman J.P., Syngal S., de la Chapelle A., Ruschoff J., Fishel R. et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96:261–8. 22. Liu B., Parsons R., Papadopoulos N. et al. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. Nat Med 1996;2:169–74. 23. Lawes D.A., SenGupta J.B., Boulos P.B. Pathogenesis and clinical management of HNPCC. Br J Surg 2002;89:1357–69. 24. Ilyas M., Straub J., Tomlirson I.P., Bodmer W.F. Genetic pathways in colorectal and other cancers. Eur J Cancer 1999; 35:335–51. 25. Hampel H., Frankel W.L., Martin E., Arnold M., Khanduja K. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med 2005; 352(18):1851–60. 26. Prolla T.A., Pang Q., Alani E. et al. MLH 1, PSM 1 and MSH 2 interactions during the ignition of DNA mismatch repair in yeast. Science 1994;265:1091–3.

27. Vasen H.F. Review article: The Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:113–26. 28. Wijner J., de Leuw W., Vasen H.F. et al. Familial endometrial cancer in female carriers of MSH 6 germine mutation. Nat Genet 1999; 23:142–4. 29. Munoz J.C., Lambiase L.R. Hereditary colorectal cancer. http:// emedicine.medscape. com /article/ 188613-overview 30. Vasen H.F., Wijnem J.T., Menko F.H. et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;110:1020–7. 31. Watson P., Hasen H.O., Mecklin J.P. et al. The risk of endometrial cancer in hereditary nonpoliposis colorectal cancer. Am J Med 1994;96:516–20. 32. Muller A., Edmontson T.B., Dietmaier W. et al. MSI-testing in hereditary non-polyposis colorectal carcinoma (HNPCC). Dis Markers 2004;20:225–36. 33. De la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med 2003;349:209–10. 34. Thibodeau J.N., Bren J., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science 1993;260:816–21. 35. Gruber S.B. New developments in Linch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) and mismatch repair gene testing. Gastroenterology 2006;130:577–87. 36. Егоренков В.В., Имянитов Е.Н., Правосудов И.В. и др. Клинические аспекты наследственного неполипозного рака толстой кишки: опыт проведения генетического консультирования. Вопр онкол 2008;54(2):178−82. 37. Burke W., Petersen G., Lynch P. et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997;277:915–9. 38. Lindor N.M., Petersen G.M., Hadley D.W., Kinney A.Y. et al. Recommendations for the care of individuals with an inherited predposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA 2006;296:1507–17. 39. Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P. et al. The risk of extra-colonic, extraendometrial cancer in the Lynch syndrome. Int J Cancer 2008;123:444–9.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Возможности и перспективы локальной гипертермии в лечении больных раком прямой кишки Р.И. Тамразов, Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, А.В. Николаев, С.С. Гордеев РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Расим Ильхамович Тамразов oncopro@gmail.com

В статье представлен всесторонний обзор методики локальной гипертермии (ГТ), применяемой у больных раком прямой кишки, а также некоторыми другими опухолями. Приведен исторический взгляд на эту проблему с позиций исследований прошлых лет в нашей стране и за рубежом, а также последние данные и результаты крупных современных исследований, подтверждающих перспективность локальной ГТ в онкологии. Ключевые слова: локальная гипертермия, рак прямой кишки, комбинированное лечение Local hyperthermia in rectal cancer treatment: a view on the future from the past R.I. Tamrazov, Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, A.V. Nikolayev, S.S. Gordeyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The article presents an overview on the use of local hyperthermia technique applied in patients with colorectal cancer , as well as certain other tumors. An historical look at the problem from the standpoint of past research provides the latest information and result s of modern studies to confirm the perspectives of local hyperthermia in oncology. Key words: local hyperthermia, rectal cancer, combined treatment

Актуальность проблемы В последние десятилетия прослеживается неуклонный рост заболеваемости колоректальным раком (КРР) практически во всем мире. Этим обусловлен возрастающий интерес различных специалистов к данной проблеме. Рак прямой кишки (РПК), как наиболее частая патология в структуре заболеваемости, в последние годы становится предметом дискуссий и споров, так как находится на стыке интересов хирургов, радиологов, химиотерапевтов. Однако на современном этапе клинической онкопроктологии основным методом лечения остается хирургический. В России большинству пациентов оперативные вмешательства по-прежнему выполняются в неспециализированных клиниках, а хирурги-онкологи в основном имеют дело с запущенными формами рака (III–IV стадии). Кроме того, рост заболеваемости КРР, неудовлетворительные отдаленные результаты хирургического лечения, связанные в первую очередь с высоким и стабильным процентом локорегионарных рецидивов рака (10–25 %), побуждают клиницистов к поиску более эффективных методов лечения. Приоритетным направлением улучшения результатов лечения больных РПК является разработка и совершенствование различных вариантов комбинированного и комплексного лечения. Среди них, в свою очередь, наибольшую эффективность показала методика предоперационной крупнофракционной лучевой терапии (ЛТ) в режиме интенсивного курса облучения [1, 2]. 12

В литературе недостаточно полно, а порой и противоречиво отражены вопросы, касающиеся возможности улучшения отдаленных результатов лечения у больных с ампулярной локализацией РПК при использовании предоперационной ЛТ при различной степени местного распространения опухолевого процесса. Дальнейшие успехи комбинированного лечения связывают с разработкой методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей для достижения терапевтического эффекта. Накопленный к настоящему времени клинический опыт показывает, что результаты комбинированного лечения РПК во многом определяются величиной поглощенной дозы, которая должна быть достаточной, чтобы вызвать гибель или повреждение большей части опухолевых клеток, несущих опасность диссеминации во время оперативного вмешательства, и в то же время не должна значительно нарушать репаративные свойства окружающих здоровых тканей. Неудачи комбинированного лечения (у 10 % больных возникают рецидивы, отсутствует улучшение результатов при поражении метастазами регионарных лимфатических узлов) с радиобиологических позиций следует искать, вероятнее всего, в недостаточном ионизирующем воздействии и девитализации гипоксических опухолевых клеток и субклинических метастазов в зонах регионарного пространства. Увеличение дозы в условиях интенсивного крупнофракционного

3’2011

облучения чревато возрастанием послеоперационных осложнений. Усиление повреждающего действия ионизирующего излучения в предоперационном периоде можно достичь путем применения радиомодификаторов, и в первую очередь гипертермии (ГТ). ГТ на современном этапе развития находится в переходном периоде от дополнительного метода лечения к классической медицине. Она подразделяется на ГТ всего тела (общую) и локальную. Мы более подробно остановимся на локальной ГТ, так как проведенные исследования в нашей стране и за рубежом показывают, что при этом методе достигаются значительные положительные результаты в лечении онкологических заболеваний, что будет детально описано ниже. В СССР локальная ГТ активно развивалась с середины 1980-х годов, однако широкого применения не получила, многими учеными незаслуженно не принималась, использовалась и используется лишь в крупных специализированных центрах, обладаюших мощной базой для проведения ЛТ. В странах Западной Европы интерес к локальной ГТ резко возрос за последние десятилетия. В 1987 г. было создано Европейское общество по использованию гипертермии в онкологии (ESHO), которое в настоящее время проводит ежегодные конференции, выпускает специализированный журнал (International Journal of Hyperthermia); появились современные высокотехнологичные установки для проведения радиочастотной ГТ и электротермии. Цитотоксический эффект гипертермического воздействия на опухолевую ткань был замечен давно. Так, согласно публикации R. Kirsch et al. [3], еще в 1775 г. Krzowitz сообщил о тормозящем влиянии на опухоль лихорадки, вызванной малярией. В обосновании применения гипертермического воздействия совместно с ЛТ лежит избирательность повреждения опухолевых клеток под действием повышенной температуры по сравнению с клетками нормальных тканей. О селективном действии ГТ в отношении опухолевых клеток, как in vivo, так и in vitro, сообщают в своей работе Е.И. Волков и др. [4]. Авторы объясняют это явление различием физической организации плазматических мембран, в результате чего повреждение опухоли отмечается во всех фазах клеточного цикла, в то время как нормальные клетки повреждаются лишь в весьма кратковременной фазе митоза. В настоящее время не вызывает сомнения, что радиорезистентность опухоли в основном определяется наличием в ней гипоксических редко делящихся клеток, находящихся большую часть времени в S-фазе клеточного цикла. Для их необратимого повреждения необходимо подведение довольно высокой дозы радиации, что в клинических условиях приведет к повышению лучевых повреждений окружающих опухоль нормальных тканей. При действии температурных режимов (выше 41 °С) именно эти гипоксические и аноксические клетки оказываются наиболее уязви-

мыми для лучевого воздействия [5, 6]. Более того, ГТ оказывает самостоятельное селективное повреждающее действие на опухолевые клетки в радиорезистентной S-фазе клеточного цикла. Таким образом, происходит как бы суммация повреждающего действия на опухоль обоих лечебных факторов. Кроме того, гибель в результате лучевого воздействия поверхностно расположенных, хорошо оксигенированных клеток опухоли приводит к тому, что глубже расположенные клетки опухоли начинают получать больше кислорода и питательных веществ, что в свою очередь ускоряет их клеточный цикл, выводит их из радиорезистентной фазы и способствует накоплению клеток в радиочувствительной G2-фазе. Таким же радиосенсибилизирующим действием, а именно способностью накапливать опухолевые клетки в фазах G1 и G2 и в фазе митоза, по мнению ряда авторов, обладает и ГТ, в основном за счет уменьшения количества клеток в радиорезистентной S-фазе. Таким образом, происходит взаимное усиление противоопухолевого эффекта этих 2 лечебных факторов. Обобщая вышеизложенное и основываясь на радиобиологических данных, можно сформировать основные механизмы радиосенсибилизирующего действия ГТ при температурах 41–45 °С: • инактивация процессов репарации сублетальных пострадиационных повреждений [7]; • повышение содержания кислорода в гипоксических клетках и их радиосенсибилизация [8, 9]; • прямое термическое воздействие на гипоксические клетки опухоли [10]; • нарушение микроциркуляции в опухоли со сдвигом реакции среды в кислую сторону; • перевод клеток опухолей в радиочувствительные фазы G1 и G2 и в фазу митоза, в основном за счет уменьшения количества клеток, находящихся в радиорезистентной S-фазе; • улучшение биодоступности лекарств за счет ГТ [11, 12]; • увеличение экспрессии опухолевых антигенов в процессе термоадаптации, что может способствовать их распознаванию иммунной системой [13]; • разрушение ферментов, участвующих в процессе аэробного метаболизма под воздействием повышенной температуры, в результате чего преимущественным путем метаболизма клетки становится анаэробный, ферменты которого более термостабильны [14]. Важное значение имеет способ нагревания, который должен обеспечивать селективное воздействие именно на опухоль. Известны несколько способов локальной ГТ, которые различаются по принципу подачи тепла на контактный, перфузионный и внутритканевой (емкостный). Наиболее широкое применение в клинической онкологии имеет метод теплопередачи с помощью электромагнитных полей радиочастотного диапазона: высокочастотного (ВЧ), сверхвысокочас-

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

тотного (СВЧ) и ультравысокочастотного (УВЧ) излучения. Он менее затратный и не требует при практическом применении длительного времени подготовки и большого количества персонала. Электромагнитные поля в тканях организма вызывают генерацию тепла, и тем самым происходит не просто передача тепла, а прогревается весь объем тканей, попавших в зону излучения. При этом в здоровых тканях с достаточно выраженным кровоснабжением происходит интенсивный отвод тепла, в опухоли из-за плохого кровоснабжения наблюдается преимущественное накопление энергии. Наиболее трудную проблему представляет создание локальной ГТ в глубоко расположенных опухолях и, в частности, ГТ полостных органов, что связано с передачей тепла через здоровые ткани или проблемой подведения источников излучения в полости организма. Методики прогревания органов малого таза в этом плане наиболее разработаны. Из применяемых в онкологической практике электромагнитных излучений оптимальным в лечении РПК представляется использование внутриполостных антенн излучателей, работающих в СВЧ- диапазоне от 450 до 915 МГц. При этом довольно равномерно можно прогреть опухоль на глубину до 2,0–3,5 см [15, 16]. Отечественные аппараты для электромагнитной ГТ («Ялик», «Яхта-3», «Яхта-4») позволяли достаточно избирательно нагревать ткань опухоли, не вызывая критического нагревания окружающих здоровых тканей. Ряду ведущих производителей удалось создать высокоэффективные установки для ГТ. Так, аппарат для радиочастотной ГТ — SYNCHROTHERM RF компании Due. R S.r.l., Италия — это установка для глубокой ГТ с рабочей частотой 13,56 МГц и мощностью 600 Вт. Данное сочетание частоты и мощности позволяет достичь максимальной глубины прогрева до 19 см. В зависимости от выбора сочетания аппликаторов различного диаметра центр прогрева внутри пациента перемещается. Установка оборудована системой автоматической настройки и системой индивидуального охлаждения каждого электрода. Этот аппарат успешно применяется в Республиканском клиническом онкологическом диспансере (Ижевск), ГУЗ Вологодский клинический онкологический диспансер, ГУЗ Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Более современной является инновационная система для глубокой локальной ГТ — Сelsius TCS (Celcius 42+ GmbH, Германия). Данная гипертермическая система воплощает в себе последние достижения мировой науки, эргономичность, надежность, мощный терапевтический эффект, безопасность применения. Для передачи энергии используется принцип емкостного сопряжения в электромагнитном поле частотой 13,56 МГц. Максимальная мощность установки — 600 Вт. Мощная система охлаждения электродов по-

зволяет эффективно отводить тепло с поверхности кожи. Таким образом, можно при увеличении плотности мощности повысить эффективность лечения в глубоких областях тела, не рискуя при этом перегреть кожу пациента. Система оборудована измерительным блоком для контроля температуры нагреваемых тканей. Параметры процедуры строго мониторируются и контролируются компьютерным блоком управления с самым современным программным обеспечением. Осуществляется планирование процедуры. Сочетания различных по размерам электродов позволяют управлять центром прогрева опухоли. Данные аппараты соответствуют всем требованиям Европейской организации по гипертермии ESHO (стандарты качества для ГТ), что подтверждается квалификационным сертификатом. Результаты исследований К настоящему времени накоплен определенный опыт использования ГТ в сочетании с ЛТ опухолей различных локализаций. Кроме того, отмечается большое разнообразие методик, а также больных с разной степенью распространенности опухолевого процесса. Так, M.R. Manning et al. [17] сообщают о результатах использования терморадиотерапии (ТРТ) у 25 больных с различными опухолями, в том числе у 6 больных РПК. Как нагревание, так и облучение производились с помощью внутритканевого имплантирования источников через полые иглы. Температура в опухоли поддерживалась на уровне 43–45 ºС в течение 30 мин. В зависимости от размеров опухоли и глубины залегания использовались различные частоты — 0,5–3; 915 и 2450 МГц. Авторы сообщают о положительной динамике со стороны опухоли у всех больных, причем у 63 % пациентов отмечена полная регрессия опухоли. Сроки наблюдения за больными составляли от 2 до 30 мес. Ни у одного больного не было возобновления роста опухоли. О результатах использования локальной радиочастотной ГТ в сочетании с облучением или химиотерапией (ХТ) сообщают M. Baker et al. [18]. Лечению были подвергнуты 107 больных с опухолями различных локализаций, в том числе и 17 больных РПК. ГТ проводилась через 1 ч после ЛТ 3 раза в неделю. Доза ЛТ составила 25 Гр за 2–3 недели. У 12 из 17 больных РПК отмечена выраженная регрессия первичной опухоли, выразившаяся в уменьшении ее размеров более чем на 50 % от первичного объема. У остальных пациентов опухоль уменьшилась менее чем на 50 %. Вместе с тем даже у тех больных, у которых эффект от лечения отсутствовал, отмечено значительное улучшение клинического состояния. С.З. Фрадкин и др. [19] использовали ГТ в сочетании с ЛТ при комбинированном лечении 45 операбельных больных РПК. Были применены внутриполостные антенны для локальной внутриполостной электромагнитной ГТ. Частота электромагнитного излучения

3’2011

равнялась 915 МГц. ГТ в течение 1,5 ч непосредственно предшествовала ЛТ, проведенная методом концентрированного облучения в разовой очаговой дозе (РОД) 5 Гр, суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр. Оперативные вмешательства выполнялись через 1–3 дня после ТРТ. Из 45 больных, которым проведено предоперационное термолучевое воздействие, радикальная операция выполнена у 32. В дальнейшем Н.Е. Савченко и др. [20] были изучены отдаленные результаты лечения у этих 45 больных. Сравнив результаты выживаемости с результатами в контрольной группе, состоявшей из 56 пациентов, авторы показали, что 5-летние результаты возросли в исследуемой группе до 71,9 % по сравнению с 55,4 % в контрольной. Очевидно, термолучевое лечение проводилось больным с запущенными формами РПК, ибо радикально оперированы были 2/3 пациентов, подвергшихся предоперационному лечению, но полученные результаты лечения вполне удовлетворительны. Правда, нет анализа результатов в зависимости от вида оперативного вмешательства и стадии опухоли, а также от локализации опухоли ее в прямой кишке. А.С. Дудниченко и др. [21] сообщает об опыте применения локальной электромагнитной ГТ при лечении 135 больных раком различных локализаций, в том числе 41 больного РПК. ГТ проводилась на установке «Яхта-3» с частотой электромагнитных колебаний 915 МГц, начиная с 3-го сеанса облучения, РОД которого составляла 4–5 Гр. Длительность ГТ составляла 60–90 мин. Температура в опухоли поддерживалась 42–44 ºС. СВЧ-ГТ использовали с интервалом 48 ч, от 3 до 10 сеансов. Включение ГТ в программу комбинированного лечения позволило в 63–84 % случаев получить эффект в виде частичной регрессии опухоли. В работе А.А. Невольских [22] описывается проведение у 114 больных местно-распространенным РПК предоперационной ТРТ. РОД составила 4 Гр, СОД — 40 Гр. Внутриполостное нагревание опухоли проводилось начиная с 3-го сеанса ЛТ при помощи гибких антенн 915 МГц в течение 1 ч при температуре 42–43 ºС. Операция выполнялась через 3–6 недель после окончания ТРТ. Контрольная группа из 97 больных лечились по той же схеме, но без ГТ. Полная регрессия опухоли была установлена у 12,1 % после ТРТ и ни в одном случае после ЛТ. Резектабельность составила 46,5 % в основной и 27,8 % — в контрольной группе. Общая 5-летняя выживаемость составила соответственно 28,3 и 13,8 % (р < 0,05). Пятилетняя выживаемость радикально оперированных больных существенно не отличалась: 52,8 % после ГТ и 48,1 % после ЛТ. В литературе нет единого мнения относительно различий в чувствительности к гипертермическому воздействию опухолей различного морфологического строения. Так, Н. Bicher et al. [23], сообщая о выраженном терапевтическом эффекте у 23 больных, леченных

с помощью ТРТ, отмечают различие в термочувствительности в зависимости от морфологического строения опухолей. По мнению авторов, наиболее чувствительными оказались меланомы и лимфомы, наиболее резистентными — саркомы. Аденокарциномы и плоскоклеточный рак занимают промежуточное положение. С 1989 по 1998 г. клинические данные позволили получать тот уровень сведений, который стал достаточным для вынесения ряда рекомендаций по использованию ГТ [24–28]. В 2004 г. в Осаке состоялось собрание клинических групп, пришедших к консенсусу (Международный форум, организованный фондом Кадота, Япония). Его заключения были изданы в 2008 г. [29]. Первый обзор был издан в 1989 г. издательством «Овергаард», которое оценило результаты упорядоченных исследований 24 авторов из США и Европы на 2234 пациентах, страдающих опухолями головы и шеи, раком молочной железы, меланомой [30]. В этом документе сказано, что уровень полных регрессий, получаемых с помощью проведения одной ЛТ, составил 36 %, и практически удвоился после использования ЛТ в комбинации с ГТ (69,5 %). В ходе проведения многоплановых исследований со стопроцентной достоверностью было выяснено, что ГТ совместно с ЛТ, по сравнению с одной ЛТ, повышает показатели выживаемости пациентов со следующими видами опухолей: головы и шеи, меланомы, молочной железы, пищевода, саркомы, рака шейки матки, поверхностной опухоли, рецидива рака молочной железы, ректального рака и глиобластомы. Результаты лечения распространенного рака шейки матки были представлены в апреле 2008 г. в Мюнхене, на 10-м конгрессе Международной конференции гипертермической онкологии. Анализ 18 пациенток, получивших лечение с использованием ЛТ в сочетании с ГТ, а также радиосенсибилизирующего цисплатина, показал, что полная регрессия достигнута у 66 % больных, частичная регрессия — у 34 %; с последующим наблюдением в течение 44 мес, 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составили 50 и 66 % соответственно. Результаты исследования местно-распространенной ректальной аденокарциномы с использованием неоадъювантной ЛТ и усиленной локальной ГТ у 109 пациентов, страдающих РПК T3–4, N0–1, M0, представленного в 2003 г. на совещании Американского общества по радиационной онкологии (American Society for Radiation Oncology, ASTRO), по ГТ при ЛТ при дозе 60–64 Гр, показали способность повышения как полных регрессий (ПР), так и частичных регрессий (ЧР) у прооперированных пациентов, и ПР у 6 пациентов, отказавшихся от хирургического вмешательства, с повышением периода наблюдения от 10 до 24 лет. Результатами более позднего исследования в другой группе из 76 пациентов стали 23,6 % патологической ПР (пПР), 44,7 % патологической ЧР и без

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

изменений у 26,3 % пациентов [31, 32]. По заключению авторов, дооперационная ХТ и облучение в сочетании с регионарной ГТ приводили к низкой токсичности, хорошим показателям пПР и щадящему уровню операционного вмешательства. На 18-м Национальном конгрессе Итальянской ассоциации лучевой терапии по онкологии (Italian Association for Radiation Oncology, AIRO) был представлен отчет о лечении 13 пациентов, страдающих местнораспространенным раком анального канала, прошедших лечение с помощью ЛТ, а также ХТ в сочетании с локальной ГТ. Уровень безрецидивной выживаемости (БРВ) в течение 5 лет составил 54 % [33]. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН накоплен большой опыт применения ЛГТ при раке ампулярного отдела прямой кишки, которая применяется в клинике с 1984 г. Начальные результаты исследования, подтверждающие правомочность положения об усилении повреждающего действия облучения при использовании ГТ, нашли отражение в проведенном рандомизированном исследовании, включавшем в себя 132 больных РПК, из которых у 64 пациентов предоперационная ЛТ сочеталась с локальной СВЧ-ГТ, а у 68 использовано одно предоперационное облучение, что составило контрольную группу [34]. ЛТ проводилась в режиме интенсивного крупнофракционного облучения разовой дозой 5 Гр, в течение 5 дней до СОД 25 Гр. Локальная СВЧ-ГТ осуществлялась, начиная со 2-го сеанса облучения в течение 3–4 дней, при температуре 42–43 ºС. Из 64 больных у 31 пациента ГТ проводилась через 3 ч после лучевого воздействия, а у 33 — до облучения. Причем если у 53 больных она проводилась путем внутриполостного прогревания опухолей, то у 11, при стенозирующем характере опухолевого процесса, наружным способом, через крестец. Анализ результатов лечения подтвердил эффективность предложенной методики лечения. Показатель частоты возникновения рецидивов рака составил 3,3 %, что достоверно ниже аналогичного показателя при одном предоперационном облучении — 13,4 % (p < 0,05). Это привело и к росту общей 5-летней выживаемости: с 76,9 % при одном предоперационном облучении до 84,8 % при сочетании его с СВЧ-ГТ. При этом улучшение отдаленных результатов лечения отмечено при всех стадиях опухолевого процесса. Обобщенные результаты исследования по изучению эффективности комбинированного лечения пациентов с операбельным РПК с использованием ЛТ и термолучевой терапии были получены в 2002 г. в РОНЦ на основании анализа 660 пациентов, которые лечились в отделении онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1984 по 2001 г. У всех пациентов имелись первично-операбельные формы рака ампулярного отдела прямой кишки II–III стадии заболевания T2–3N0M0 и T2–3N1–2M0. Возраст больных не превышал 70 лет. Из указанного чис-

ла больных 354 пациента составили мужчины (53,7 %) и 306 (46,3 %) — женщины. Средний возраст больных — 49,5 лет. В наше исследование вошли больные с локализацией опухоли в ампуле прямой кишки, начиная от уровня 4,0 см (верхняя граница анального канала) до уровня 13,0 см включительно. У более половины пациентов — 360 (54,6 %) — опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе. Количество больных с локализацией опухоли в верхне- и среднеампулярном отделах распределялось равномерно — 151 (22,8 %) и 149 (22,6 %) соответственно. Все пациенты были разделены на следующие группы. • Первая группа (контрольная): пациенты, получавшие только хирургическое лечение — 332 чел. (50,4 %). • Вторая группа: больные, получавшие комбинированное лечение — 327 чел. (49,6 %), причем данная группа была рандомизирована повторно на 2 подгруппы: – пациенты, получавшие в предоперационном периоде крупнофракционную ЛТ РОД 5 Гр ежедневно до СОД 25 Гр, с последующей радикальной операцией через 1–3 дня после окончания ЛТ. Их число составило 208 чел. (63,6 %); – больные с использованием радиомодификатора ЛТ — локальной ГТ, которая проводилась, начиная с 3-го сеанса облучения. Радикальное оперативное вмешательство также выполнялось спустя 1–3 дня после завершения терапии. Число пациентов составило 120 чел. (36,4 %). Определенный интерес представляет распределение больных в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке в каждой из сравниваемых групп (табл. 1). При анализе данной таблицы видно, что достоверных различий в локализации опухолей в прямой кишке при хирургическом лечении и в группе комбинированного лечения с предоперационной ЛТ не получено. В то же время при использовании ТРТ достоверно чаще выявляются опухоли, локализующиеся в нижнеампулярном отделе, и достоверно реже встречаются при средне- и верхнеампулярном раке. Данный факт обусловлен особенностями методики комбинированного лечения с использованием внутриполостной СВЧ-ГТ. Оптимальным условием ее проведения являются именно нижне- и среднеампулярные опухоли и в меньшей степени верхнеампулярные. Во всех группах как хирургического, так и комбинированного лечения распределение больных по стадиям заболевания достоверно не отличалось друг от друга. Анализ непосредственных результатов лечения представлен в табл. 2, на основании чего можно сделать следующие выводы: • Достоверных различий в частоте возникновения ранних послеоперационных осложнений при хирургическом лечении и использовании ТРТ не выявлено.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и метода лечения Вид лечения

Локализация опухоли

Комбинированный Хирургический

p ЛТ + операция

ТРТ + операция

Абс.

н/а отдел

165

49,7

45,2

101

84,9*

p < 0,05

с/а отдел

23,2

27,4

12,6*

p < 0,05

в/а отдел

27,1

27,4

2,5 %*

p < 0,05

Всего

332 (100 %)

208 (100 %)

Литературные обзоры

3’2011

120 (100 %)

* Различия достоверны по отношению к остальным 2 группам

Таблица 2. Частота различных видов ранних послеоперационных осложнений в зависимости от вида лечения Комбинированный метод лечения Хирургический метод лечения Осложнения

ЛТ + операция

ТРТ + операция

Абс.

Гнойно-воспалительные

11,5 ± 1,8

15,9 ± 2,5

18,5 ± 3,6

Негнойные

19,3 ± 2,2

28,4 ± 3,1 *

25,2 ± 4,0

Урологические

4,5 ± 1,1

5,3 ± 1,6

9,2 ± 2,7

% рассчитан от общего числа больных в группах с одинаковым лечением. * Различия достоверны по отношению к контрольной группе.

Частота гнойных и урологических осложнений в 3 группах не различалась между собой. • Частота грозных осложнений, таких как некроз низведенной кишки и несостоятельность швов анастомоза, не увеличивается при проведении комбинированного лечения как с использованием ЛТ, так и ТРТ. • Послеоперационная летальность в сравниваемых группах достоверно не различалась и составила при хирургическом лечении 1,5 %, при предоперационной ЛТ — 1,0 %, при ТРТ — 2,5 %. В наших клинических наблюдениях из 650 больных, выписанных из стационара (10 пациентов умерло в послеоперационном периоде), у 81 (12,5 ± 1,3 %) больного выявлены локорегионарные рецидивы рака (табл. 3). Как видно из представленной таблицы, если при хирургическом лечении у 16,8 ± 2,1 % больных диагностированы рецидивы рака, то на всю группу комбинированного метода лечения из 322 пациентов лишь

Таблица 3. Частота возникновения рецидивов рака в зависимости от метода лечения

Метод лечения

Всего больных

Рецидивы Абс.

327

16,8 ± 2,1

ЛТ + операция

206

9,7 ± 2,1*

ЛТ + ГТ + операция

116

5,2 ± 2,1*

649

12,5 ± 1,3

Хирургический

Комбинированный

Всего

* Различия достоверны по сравнению с хирургическим методом лечения (p < 0,05).

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Таблица 4. Частота возникновения рецидивов в зависимости от стадии опухолевого процесса и метода лечения Комбинированный Хирургический

Метод лечения

ЛТ + операция

ЛТ + ГТ + операция

Всего больных

Рецидивы (абс. ± %)

Всего больных

Рецидивы (абс. ± %)

Всего больных

Рецидивы (абс. ± %)

II стадия

3 (6,3 ± 3,5)

III стадия

279

52 (18,6 ± 2,3)

187

20 (10,7 ± 2,3)*

102

6 (5,9 ± 2,3)*

* Различия достоверны по сравнению с хирургическим методом.

Таблица 5. Общая выживаемость при различных методах лечения Общая выживаемость Метод лечения 1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

Хирургический

94,2 ± 1,4 %

85,7 ± 2,1 %

79,3 ± 2,5 %

74,8 ± 2,7 %

69,3 ± 3,0 %

ЛТ + операция

99,0 ± 0,7 %

93,1 ± 1,9 %

87,4 ± 2,5%*

81,9 ± 2,9%

79,0 ± 3,2 %*

ЛТ + ГТ + операция

98,0 ± 1,4 %

90,2 ± 3,1 %

86,6 ± 3,6 %*

82,6 ± 4,1 %

76,6 ± 4,8 %*

* Различия достоверны по отношению к хирургическому методу лечения.

Таблица 6. Скорректированная БРВ при различных методах лечения Скорректированная БРВ Метод лечения 1 год

2 года

3 года

4 года

5 лет

Хирургический

88,0 ± 1,9 %

76,8 ± 2,5 %

71,2 ± 2,7 %

69,3 ± 2,8 %

67,2 ± 2,9 %

ЛТ + операция

93,4 ± 1,8 %

82,4 ± 2,7 % *

77,4 ± 3,0 % *

74,3 ± 3,2 % *

72,2 ± 3,4 % *

ЛТ + ГТ + операция

95,9 ± 2,0 %

87,9 ± 3,4 % *

81,8 ± 4,1 % *

80,4 ± 4,3 % *

75,2 ± 5,0 % *

* Различия достоверны по отношению к хирургическому методу лечения (p < 0,05).

у 26 (8,1 ± 1,5 %), т. е. в 2 раза реже (p < 0,05). Причем достоверность различий получена как при использовании одной предоперационной ЛТ (9,7 ± 2,1 %), так и в подгруппе ТРТ (5,2 ± 2,1 %). Таким образом, можно констатировать, что при использовании предоперационной ЛТ уменьшается частота рецидивов в 1,7 раза, а применение термолучевого компонента позволяет снизить данный показатель в 3,3 раза. Нам представляется чрезвычайно важным рассмотреть частоту возникновения рецидивов при различных методах лечения в зависимости от стадии опухолевого процесса. В нашем исследовании из 71 больного со II стадией заболевания рецидивы рака отмечены лишь у 3 (6,3 ± 3,5 %) пациентов, получавших хирургическое ле18

чение в самостоятельном варианте, общее количество которых было 48 человек. В подгруппах комбинированного лечения рецидивов рака при данной стадии не отмечено (табл. 4). Оценивая результаты, полученные при анализе таблицы, можно констатировать, что у больных с III стадией при использовании 2 методик при комбинированном лечении частота рецидивов достоверно ниже по сравнению с хирургической группой: при одной ЛТ данный показатель составил 10,7 ± 2,3 %, при использовании ТРТ — 5,9 ± 2,3 %. Одним из важнейших показателей, отражающих эффективность различных методов лечения, являются отдаленные результаты. Под этим понятием большин-

3’2011

ство исследователей подразумевают общую выживаемость больных за определенный период времени после проведенного лечения. При этом не учитывается тот факт, что в отдаленные сроки пациенты могут умереть от причин, не связанных с основным, онкологическим заболеванием. Кроме того, если у больных выявлен рецидив или метастазы, по поводу чего они получали специфическое лечение и при этом пережили, например, 5-летний срок, то они также учитываются как выжившие. Наиболее точным показателем, отражающим по сути дела излеченность от рака, является скорректированная БРВ, при которой умершими считаются лишь те больные, у которых смерть наступила только от основного заболевания или от осложнения основного заболевания. Динамика показателей выживаемости представлена в табл. 5 и 6. Из таблицы 5 видно, что как 3-летняя общая выживаемость при 2 вариантах комбинированного лечения, так и 5-летние результаты достоверно выше по сравнению с хирургическим методом. Показатели БРВ представлены в табл. 6. При анализе таблицы следует отметить, что начиная со 2-го года наблюдения определяются достоверные различия в показателях скорректированной выживаемости при комбинированном лечении. Важно отметить, что лучшие показатели скорректированной БРВ получены при использовании предоперационной ТРТ на протяжении всего срока наблюдения. Это свидетельствует о том, что при данном виде лечения большее количество пациентов живут без признаков основного заболевания. В ноябре 2009 г. в РОНЦ установлен аппарат для наружной радиочастотной ГТ SYNCHROTHERM RF, с помощью которого пролечено 27 больных РПК со стадией Т3–4NXM0. Была предложена оригинальная схема лечения (патент РФ № 2414936). ЛТ проводилась 3 раза в нед с РОД 4 Гр до СОД 40 Гр. Капецитабин применялся перорально в дозе 850 мг/м2 2 раза в день

в дни с 1-го по 22-й. Оксалиплатин вводился внутривенно в дозе 50 мг/м2 в дни 3, 10, 17-й. ЛГТ проводилась в течение 60 мин при температуре 41–45 °С в дни 8, 12, 15, 17-й. Метронидазол в составе созданной полимерной композиции вводился 2-кратно внутриректально в дозе 10 мг/м2 в дни 12-й, 17-й. У 2 (7,4 %) пациентов после неоадъювантного лечения опухоль осталась неоперабельной, и оперативное вмешательство ограничилось формированием колостомы. У остальных 25 (92,6 %) была выполнена радикальная (R0) резекция опухоли. У 3 (11,1 %) пациентов отмечена полная регрессия опухоли, у 11 (40,7 %) — III степень лечебного патоморфоза по классификации Dworak. Данное исследование продолжается.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение Представленные данные дают основания утверждать, что локальная ГТ является мощным радиомодифицирующим агентом ЛТ, и сочетание ее с ЛТ следует рассматривать как один из реальных путей улучшения отдаленных результатов комбинированного лечения РПК. Показано, что при раке ампулярного отдела прямой кишки комбинированный метод с неоадъювантным лучевым и термолучевым воздействием должен быть методом выбора, особенно при неблагоприятных в прогностическом плане опухолях. ГТ, благодаря улучшенным системам достижения оптимального теплораспределения в опухоли, точной и неинвазивной термометрии, является сегодня важной лечебной методикой при лечении рака, и ее результаты весомым образом подкрепляются критериями научно-обоснованного подхода в медицине. Значительный отечественный опыт, наряду с результатами коллег из зарубежных клиник, подтверждает положительные результаты. ГТ сегодня — это лечебное воздействие, которое при применении неионизирующего излучения может использоваться не только онкологамирадиологами, но и клиническими онкологами.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Folkesson J., Birgisson H., Pahlman L. et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long Lasting Benefits From Radiotherapy on Survival and Local Recurrence Rate. J Clin. Oncol 2005;23:5644–50. 2. Sebag-Montefiore D., Stephens R.J., Steele R., Monson J., Grieve R., Khanna S., Quirke P., Couture J., de Metz C., Myint A.S., et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009;373:811–20. 3. Kirsch R., Schmidt D. Klinische und experimentale Erfahrungen mit der

Mehrschritt-Therapie. Dtsch Zbl Chir 1966; 91:1297–312. 4. Волков Е.И., Полежаева А.А., Чернавский Д.С. Плазматическая мембрана как возможный модификатор и усилитель действия гипертермии. Применение гипертермии и гипергликемии в комплексном лечении злокачественных новообразований. Минск, 1981; с. 128–33. 5. Leeper D., Henle K. Hyperthermia effects of different temperatures on normal and tumor cells. In.: International Symposium on cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation. Washington, 1975;p. 47–60.

6. Gilder S.S. Hyperthermia in cancer therapy. Art Med J 1987;72(9):589. 7. Raaphorst G.P., Ng C.E., Yang D.P. Thermal radiosensitization and repair inhibition in human melanoma cells: a comparison of survival and DNA double strand breaks. Int J Hyperthermia 1999; 15:17–27. 8. Song C.W., Park H., Griffin R.J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiat Res 2001; 155:515–28. 9. Herman T.S., Teicher B.A., Jochelson M. et al. Rationale for use of local hyperthermia with radiation therapy and selected anticancer drugs in locally advanced human

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

malignancies. Int J Hyperthermia 1988; 4:143–58. 10. Overgaard J. Effect of hyperthermia on the hypoxic fraction in an experimental mammary carcinoma in vivo. Br J Radiol 1981;54:245–9. 11. Hauck M., Zalutsky M., Dewhirst M.W. Enhancement of radiolabeled monoclonal antibody uptake in tumors with local hyperthermia. In: Torchilin V. (ed). Targeted delivery of imaging agents. Boca Raton: CRC Press; 1995; p. 335–61. 12. Meyer D.E., Kong G.A., Dewhirst M.W. et al. Targeting a genetically engineered elastin-like polypeptide to solid tumors by local hyperthermia. Cancer Res 2001;61:1548–54. 13. Asea A., Kraeft S.K., Kurt-Jones E.A. et al. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine. Nat Med 2000;6:435–42. 14. Streffer C Metabolic changes during and after hyperthermia. Int J Hyperthermia 985;1:305–19. 15. Девятков Н.Д., Гельвич Э.А., Давыдов И.Б. Аппаратура и излучатели для локальной и общей гипертермии. Применение гипертермии и гипергликемии в комплексном лечении злокачественных новообразований. Минск, 1981; c. 18–30. 16. Девятков Н.Д., Гельвич Э.А., Мазохин В.Н. Комплект аппаратуры для электромагнитной гипертермии злокачественных новообразований. Мед радиол 1987;1:73–6. 17. Manning M.R., Cetas T.C., Miller R.C. et al. Clinical hyperthermia: results of a phase I trial employing hyperthermia alone or in combination with external beam or interstitial radiotherapy. Cancer 1982;49(2):205–16. 18. Baker H.W., Snedecor P.A., Goss J.C. еt al. Regional hyperthermia for cancer. Amer J Surg 1982;5:586–90.

3’2011

19. Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Лезжов В.М. Непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных раком прямой кишки с применением локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии. II Всесоюзный съезд онкологов БССР: Тез. докл. Минск, 1982; c. 107–8. 20. Савченко Н Е., Жаков И.Т., Фрадкин С.З. и др. Итоги и перспективы клинического применения гипертермии в онкологии. Мед радиол 1987;1:19–24. 21. Дудниченко А.С., Бутенко К.А., Малышенко Ю.И., Фатеев А.С. СВЧ-гипертермия в комбинированном лечении местно-распространенных форм злокачественных новообразований Тезисы II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 2000, № 369. 22. Невольских А.А. Результаты терморадиотерапии местно-распространенного рака прямой кишки. Тезисы II съезда онкологов стран СНГ, Киев, 2000, № 377. 23. Bicher H.J., Sandhu T.S., Hetzel F.W. Hyperthermia and radiation in combination: a clinical fractoination regime Int J Radiat Oncol Phys 1980;6:7:867–70. 24. Shrivastava P., Luk K., Oleson J., Dewhirst M., Pajak T., Paliwal B., Perez C., Sapareto S., Saylor T., Steeves R. Hyperthermia quality assurance guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989 Mar;16(3):571–87. 25. Emami B., Stauffer P., Dewhirst M.W., Prionas S., Ryan T., Corry P., Herman T., Kapp D.S., Myerson R.J., Samulski T., et al. RTOG quality assurance guidelines for interstitial hyperthermia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:1117–24. 26. Sapozink M.D., Corry P.M., Kapp D.S., Myerson R.J., Dewhirst M.W., Emami B., Herman T., Prionas S., Ryan T., Samulski T. et al. RTOG quality assurance guidelines for clinical trials using hyperthermia for deepseated malignancy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:1109–15.

27. Waterman F.M., Dewhirst M.W., Fessenden P., Samulski T.V., Stauffer P., Emami B., Corry P., Prionas S.D., Sapozink M., Herman T. et al. RTOG quality assurance guidelines for clinical trials using hyperthermia administered by ultrasound. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:1099–107. 28. Kikuchi M. Amemiya Y., Egawa S., Onoyama Y., Kato H., Kanai H., Saito Y., Tsukiyama I., Hiraoka M., Mizushina S. et al. Guide to the use of hyperthermia equipment. 2. Microwave heating. The Japanese Society of Hyperthermic Oncology. Int J Hyperthermia 1993; 9:341–60. 29. Van der Zee J., Vujaskovic Z., Kondo M., Sugahara T. The Kadota Fund International Forum 2004 — clinical group consensus. Int J Hyperthermia 2008; 24:111–22. 30. Overgaard J. The current and potential role of hyperthermia in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:535–49. 31. Romano M., Maluta S., Cordiano C. et al. Pre-operative radio-chemotherapy plus regional hyperthermia in the treatment of advanced rectal cancer: experience with radiation dose escalation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:386–7. 32. Мaluta S., Romano M. et al.: Regional hyperthermia added to intensified preoperative chemio-radiation in locally advanced adenocarcinoma of middle and lower rectum. Int J Hyperthermia 2010;26(2):108–17. 33. Palazzi M., Dall’Oglio S., Romano M., Maluta S. Is deep hyperthermia added to chemoradiotherapy useful in the treatment of locally advanced anal cancer? Verona mono-institutional experience (2000–2006). Tumori 2008;7:151. 34. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1991. 427 с.

3’2011

Цетуксимаб в терапии метастатического рака толстой кишки: кожная токсичность и пути решения проблемы Е.В. Артамонова РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Елена Владимировна Артамонова artamonovae@mail.ru

В статье рассматриваются вопросы кожной токсичности, связанной с использованием анти-EGFR-моноклональных антител в терапии метастатического колоректального рака. Приведены данные клинических исследований цетуксимаба, описаны виды нежелательных явлений, их патогенез, методы коррекции и профилактики.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: анти-EGFR-терапия, метастатический колоректальный рак, кожная токсичность Cetuximab in metastatic colon cancer treatment: skin toxicity and solutions to this problem E.V. Artamonova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Questions of skin toxicity associated with use of anti-EGFR monoclonal antibodies in metastatic colorectal cancer treatment are being discussed in this article. Results of cetuximab clinical trials are presented, possible toxicities, their pathogenesis, methods of prophylaxis and treatment are described. Key words: anti-EGFR-therapy, metastatic colorectal cancer, skin toxicity

Появление таргетных, или молекулярно-нацеленных, лекарственных агентов позволило значительно расширить возможности терапии злокачественных новообразований и повысить эффективность системного лечения, не усиливая при этом традиционные виды токсичности классических цитостатиков. Однако отсутствие истинных опухолеспецифических мишеней (а все блокируемые новыми лекарствами мишени в той или иной степени представлены на нормальных клетках организма) привело к появлению подчас неожиданных и ранее абсолютно неизвестных побочных эффектов. После того как прошла первая эйфория от клинического использования таргетных препаратов, оказалось, что новые виды токсичности могут представлять собой серьезную клиническую проблему, приводить к снижению дозы препарата или даже отмене терапии, лишая пациента потенциального шанса на клинический выигрыш. Так, использование ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER1/EGFR1) достаточно часто сопровождается развитием специфических побочных реакций со стороны кожных покровов. Несмотря на то что эти реакции очень редко угрожают жизни, они могут вызывать серьезные психологические и эмоциональные расстройства у пациентов. Знание таких особенностей позволяет своевременно предпринять адекватные меры, вовремя начать симптоматическую терапию и значительно снизить степень выраженности нежелательных явлений.

Цетуксимаб в терапии метастатического колоректального рака (мКРР) Колоректальный рак (КРР) занимает 4-е место по заболеваемости и 5-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований в мире, что позволяет считать данную нозологию очень серьезной медицинской проблемой [1]. Примерно у 35 % больных при установлении диагноза уже имеются отдаленные метастазы [2, 3, 4], а еще у 40–60 % в различные сроки после операции наступает диссеминация процесса. К сожалению, мКРР продолжает оставаться неизлечимым заболеванием: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) не превышает 7–8 % [5]. Основой химиотерапии (ХТ) мКРР являются фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан. В метаанализе исследований III фазы оценили влияние количества использованных в течение «истории заболевания» цитостатиков на ОВ больных. Показано, что с увеличением процента пациентов, получивших все 3 активных при данной опухоли препарата, увеличивается и медиана ОВ. Авторы делают вывод, что последовательное и системное использование нескольких режимов, включающих различные комбинации лекарств, повышает выживаемость [6]. Еще одним фактором, принципиально изменившим клинические исходы у данной категории больных, является интеграция моноклональных антител (МКА) — бевацизумаба (Авастин), цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс) — в терапию мКРР. Это позволило уверенно перешагнуть психоло21

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

гически важный рубеж медианы ОВ в 20 мес, увеличив ее до 24–28 мес [7, 8]. Цетуксимаб (Эрбитукс, «Мерк Сероно», Германия) представляет собой химерные МКА IgG1, которые связываются с экстрацеллюлярным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR или HER1). Цетуксимаб обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большей аффинностью к EGFR, чем его естественные лиганды — EGF и TGF-α. Связывание цетуксимаба с рецепторами на опухолевой клетке приводит к конкурентному ингибированию EGFR и предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене рецептора, блокируя последующую активацию сигнального каскада. Это способствует подавлению пролиферации, инвазии и метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к ХТ и лучевой терапии [9]. Кроме того, комплекс антитело-рецептор подвергается эндоцитозу и внутриклеточной деградации, в результате чего плотность EGFR на поверхности клеток снижается. Еще один важный механизм действия цетуксимаба — индукция противоопухолевого эффекта посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [10]. Помимо реализации иммунных механизмов, значимым аспектом применения цетуксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеинсерин/треонин киназы Akt и имеющейся у млекопитающих молекулярной мишени рапамицина (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и последующего неоангиогенеза [11]. В результате проведенных больших рандомизированных исследований цетуксимаб стал признанным вариантом выбора терапии мКРР без мутации гена KRAS. Мутации KRAS в 12–13 кодонах определяются примерно в 40 % случаев метастатического рака толстой кишки [12]. При наличии такой мутации KRASпротеин (р21 ras) активен независимо от EGFR [13] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб или цетуксимаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. В многоцентровом исследовании CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) сравнили эффективность комбинации цетуксимаба с FOLFIRI и стандартной ХТ по схеме FOLFIRI в первой линии лечения мКРР. На момент включения в программу исходная оценка статуса KRAS не проводилась, позднее KRAS-статус был оценен у 540 больных, мутации обнаружены у 192 (35,6 %) [14, 15]. В подгруппе с «диким» типом KRAS (n = 348) добавление цетуксимаба приводило к достоверному увеличению выживаемости

без прогрессирования (ВБП) по сравнению с одним FOLFIRI (медиана ВБП 9,9 мес и 8,7 мес, HR = 0,68; 95 % CI 0,50–0,94; p = 0,02) и увеличению частоты полных и частичных регрессий с 43 до 59 %, отмечена также тенденция к увеличению ОВ (медиана ОВ 24,9 мес и 21,0 мес, HR = 0,84; 95 % CI 0,64–1,11). У пациентов с изолированным поражением печени и «диким» типом KRAS эффективность режима цетуксимаб + FOLFIRI достигла 77 %. Эти данные перекликаются с результатами исследования CELIM, в котором 109 пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень получали неоадъювантную ХТ по схеме цетуксимаб + FOLFOX6 или цетуксимаб + FOLFIRI. В группе без мутации KRAS зарегистрировано 70 % полных и частичных регрессий, а уровень R0-резекций у больных с исходно нерезектабельными метастазами достиг 34 % [16]. В исследовании OPUS оценили эффективность режима FOLFOX4 ± цетуксимаб также в первой линии терапии мКРР. Показано, что у больных без мутации KRAS включение цетуксимаба обеспечивало достоверное увеличение эффективности лечения (общая частота ответа составила 61 против 37 %; OR = 2,54; p = 0,011) и снижение риска прогрессирования болезни (HR = 0,57; р = 0,0163) по сравнению с одной ХТ FOLFOX4 [17]. У пациентов без мутации KRAS, ранее получавших несколько линий ХТ, монотерапия цетуксимабом, по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией, достоверно увеличивала ОВ (медиана ОВ 9,5 мес и 4,8 мес, HR = 0,55; 95 % CI 0,41–0,74; р < 0,001) и выживаемость без прогрессирования болезни (медиана ВБП 3,7 мес и 1,9 мес, HR = 0,40; 95 % CI 0,30–0,54; p < 0,001) [18]. Интересные данные в отношении эффективности цетуксимаба в зависимости от типа мутации KRAS были представлены на ежегодном конгрессе ASCO 2011. Впервые показано, что пациенты с мутацией KRAS G13D также могут иметь выигрыш от анти-EGFRтерапии [19], однако этот факт нуждается в дополнительном анализе и обсуждении. Токсические эффекты в отношении кожи / наружных покровов по данным клинических исследований цетуксимаба Специфическим побочным эффектом всех ингибиторов EGFR является кожная токсичность [20, 21], причем при использовании МКА частота ее выше и достигает 90 % по сравнению с малыми молекулами — ингибиторами тирозинкиназ (около 60 %) [20, 21]. Патогенез развития кожной токсичности связан с высокой экспрессией EGFR на нормальных клетках эпидермиса и фолликулярных кератиноцитах, а также эпителии сальных и эккриновых желез, антиген-презентирующих дендритных клетках и различных клетках соединительной ткани. EGFR играет важную роль в нормальном развитии и физиологии

3’2011

клеток эпидермиса и верхних слоев волосяного фолликула, а его ингибирование приводит к подавлению роста и преждевременному созреванию базальных кератиноцитов, лейкоцитарной инфильтрации, апоптозу и гибели клеток и сопровождается уменьшением толщины эпидермиса [22–25], рис. 4.

Stratum corneum Роговой слой кожи Epidermis Защитный слой кожи AntiEGFR MAb

Dermis Кожа

исследованиях показана достоверная взаимосвязь между кожной сыпью, степенью ее выраженности и эффективностью препарата [21, 29]. Возникновение сыпи > II степени в течение первых 28 дней лечения коррелировало с 2-кратным увеличением медианы ОВ больных (HR 0,58, 95 % CI: 0,38–0,87; p = 0,002) [30]. Кроме того, в исследовании EVEREST оценили взаимосвязь кожной токсичности с эффективностью терапии цетуксимабом и роль эскалации разовой дозы препарата у больных без выраженных клинических проявлений сыпи [31]. В программу было включено 166 больных мКРР, которым проводилась ХТ иринотекан + цетуксимаб в стандартных дозах (первое введение 400 мг/м2, последующие — 250 мг/м2 еженедельно). При развитии кожной токсичности II степени и более лечение продолжали. Больных с меньшими проявлениями угреподобной сыпи рандомизировали на 2 группы: 1-я продолжала терапию в прежнем режиме (группа А, n = 45), во 2-й разовую дозу цетуксимаба постепенно увеличивали на 50 мг/м2 1 раз в 2 нед, максимально до 500 мг/м2 до развития кожной токсичности II степени (группа В, n = 44). Зарегистрированы только частичные регрессии, их частота в группе А (стандартный режим, больные без выраженных проявлений кожной токсичности) составила 13 %, в группе В (эскалация дозы до токсических проявлений) — 30 %, у больных с исходной кожной токсичностью — 34 %. Корреляция между кожной токсичностью и эффективностью цетуксимаба подтверждена и другими исследованиями (рис. 2) [26, 32–37].

Рис. 1. Патогенез кожной токсичности при использовании анти-EGFR МКА [18]

Отсутствие реакций со стороны кожи

Степень I

Степень II

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Степень III

Выживаемость, мес

Среди нежелательных явлений со стороны наружных покровов, вызванных цетуксимабом, наиболее часто выявляется кожная сыпь, причем появляется она почти сразу, как правило, через 1–3 нед от начала лечения [26]. При мКРР сыпь любой степени наблюдалась у 81 % пациентов, получавших цетуксимаб в сочетании с иринотеканом, и у 83 % пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом, при этом III–IV степени тяжести зарегистрированы у 13 и 9 % пациентов соответственно [27]. Кожная сыпь чаще всего появляется на лице, верхней половине туловища и спине, однако иногда она распространяется на конечности и состоит из множественных пустулярных или фолликулярных элементов [27]. Со временем у большинства пациентов кожные реакции ослабевают, после отсрочки введения препарата или снижения его дозы также значительно уменьшаются, а после отмены цетуксимаба, как правило, исчезают полностью без каких-либо последствий. Акнеподобная сыпь — специфический побочный эффект цетуксимаба (50–100 % больных, III степени 5–9 %) [21], причем практически во всех клинических

12 10 8 6 4 2 0

KPP 9923 Saltz

KPP 0141 Saltz

KPP KPP BOND Van Cunningham Cutsem

РПЖ

ПРГШ

Xiong

Herbst

Рис. 2. Корреляция между кожной токсичностью и эффективностью цетуксимаба (РПЖ — рак предстательной железы, ПРГШ — плоскоклеточный рак головы и шеи)

Таким образом, возникновение и степень выраженности кожной сыпи — своеобразный фармакодинамический маркер адекватности применяемой дозы и эффективности блокады EGFR. Это может объяснять полученные данные о связи кожной сыпи с эффективностью анти-EGFR-терапии. Аналогичные дозозависимые побочные эффекты отмечаются у всех 23

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Угревая сыпь

Изменение волос

EGFR терапия

Ранние

Промежуточные

Завершение терапии

Поздние

Рис. 3. Нежелательные явления со стороны наружных покровов в зависимости от времени анти-EGFR-терапии

ингибиторов EGFR (HER1/ErbB1), включая ErbB1специфичные МКА цетуксимаб (Эрбитукс®) и панитумумаб (Вектибикс®), ErbB1-специфичные ингибиторы тирозинкиназы гефитиниб (Иресса ® ) и эрлотиниб (Тарцева®), а также ErbB1/ErbB2 ингибитор лапатиниб (Тайкерб®) и ErbB1/ErbB2 + VEGFR ингибитор вандетаниб (Зактима®). Не отмечено подобного эффекта у ингибитора ErbB2 трастузумаба (Герцептин®). Необходимо также отметить, что патогенез истинно угревой и связанной с анти-EGFRтерапией сыпи различен, поэтому большинство исследователей при описании последней советуют не использовать термин «угревидная» [38]. В целом описывают несколько групп дерматологических реакций, связанных с ингибированием EGFR [39, 40]. Со стороны кожи: угревидная сыпь; сухость, трещины, экзема; кожный зуд и гиперпигментация. Со стороны слизистых оболочек: сухость во рту и мукозит.

Со стороны ногтей: паронихии. Со стороны волос: трихомегалия и гипертрихоз. Показано, что степень выраженности побочных эффектов со стороны наружных покровов в процессе проведения терапии МКА к EGFR меняется (рис. 3). Акнеформный дерматит и угреподобная сыпь Как правило, этот вид токсичности развивается в первые недели от начала терапии, нередко сразу же после введения первой дозы препарата (см. рис. 1) и часто служит необоснованной причиной отсрочки очередного введения или полного отказа от лечения. Международный междисциплинарный консенсус, рассматривавший вопросы анти-EGFR-ассоциированной кожной токсичности, рекомендует различать 3 степени выраженности нежелательных явлений со стороны кожных покровов: легкую, умеренную и тяжелую [41] (таблица). По критериям NCI-CTC выделяют 4 степени (включена еще очень тяжелая — IV степень — отслаивающийся или язвенный дерматит). Эти

Алгоритм действий при возникновении угреподобной сыпи Угреподобная сыпь Степень

Определение

I (легкая)

II (умеренная)

III (тяжелая)

Макулярная или папулярная сыпь или эритема без связанных симптомов

Макулярная или папулярная сыпь или эритема с зудом или другими связанными симптомами; или местное шелушение или другая патология, занимающая < 50 % поверхности тела

Симптомная генерализованная эритродермальная, макулярная, папулярная или везикулярная сыпь или шелушение > 50 % поверхности тела

Действия Отложить панитумумаб

Нет

Да*

Местное лечение

На усмотрение

Да

Системное лечение

На усмотрение

Да

* Отложить, пока не снизится до степени II и меньше.

3’2011

критерии используются при проведении клинических исследований, однако в рутинной практике более удобно пользоваться 3-степенной классификацией. Согласно принятому алгоритму, при I–II степени кожной токсичности анти-EGFR-терапия продолжается в соответствии со стандартным режимом, причем в дальнейшем выраженность угревой сыпи, как правило, уменьшается. В случае первого эпизода нежелательных явлений III степени (а это поражение более 50 % поверхности тела) лечение прерывается и возобновляется с уменьшением токсичности до I–II степени без редукции дозы препарата. При возникновении 2-го эпизода кожной токсичности III степени лечение вновь приостанавливается, последующая доза препарата редуцируется на 50 % (см. таблицу). В качестве местного лечения может быть рекомендовано: – применение местных антибиотиков (эритромицин, клиндамицин, гентамицин гель, крем или лосьон), метронидазол гель или крем; – препараты против обыкновенных или розовых угрей: бензоилпероксид гель или крем (Базирон) и др.; – обработка груди/спины салициловой кислотой в спиртовом лосьоне; – мазь с карбамидом (мочевиной), например, кератолан; – местные кортикостероиды (гидрокортизон, триамцинолон и др.), как правило, кратковременно, для борьбы с кожным зудом, при длительном применении могут усилить сухость кожи. Интенсивное местное лечение может подсушивать кожу, и необходимо тщательно наблюдать за пациентом, чтобы не утяжелять ксероз. Если угревая сыпь бледнеет, целесообразно перейти на увлажняющие кремы вместо спиртового лосьона. Применение ретиноидов при связанной с анти-EGFR-терапией сыпи не рекомендовано из-за возможного влияния на активность EGFR-ингибиторов, а также из-за схожего токсического профиля (потенциальный риск развития суперинфекции Staphylococcus aureus (S. aureus) , ксероз, паронихии, фотосенсибилизация). Системное лечение: – антибиотики (как правило, пероральные тетрациклины: доксициклин 100 мг × 1–2 раза в сут, миноциклин 100 мг × 1 раз в сут длительно, при развитии токсичности III степени доза антибиотика на короткое время повышается; реже используются цефалексин 250–500 мг 4 раза в сут или эритромицин 250– 500 мг × 4 раза в сут); – антигистаминные препараты — для снятия кожного зуда; – анальгетики — при III–IV степени токсичности, например, прегабалин (Лирика); – системные кортикостероиды — редко при III, как правило, при IV степени (могут вызывать появление стероидных угрей).

Кроме того, для снижения проявлений кожной токсичности, кроме местного и системного применения кортикостероидов и антибактериальных препаратов, рекомендованы кремы, содержащие витамин К1 [42, 43]. Быстрому подавлению воспалительного процесса могут способствовать солевые компрессы (15 мин 2–3 раза в день), симптоматическим эффектом обладают кремы с ментолом. При подтверждении суперинфекции S. aureus немедленно должна быть назначена терапия цефуроксимом или флуклоксациллином. Важно предупредить больного о простых мерах профилактики: избегать травм, солнечных лучей, сурового мыла и чистящих средств, по возможности исключить макияж, использовать мягкие моющие средства и увлажнители. Необходимо также отметить, что динамика проявлений сыпи зависит от лекарственного препарата и его дозы, однако отмечается существенная вариабельность между пациентами. После прекращения терапии сыпь исчезает, и это может происходить в течение месяца. При выраженном кожном зуде и сухости кожи необходимо ограничить водные процедуры (принимать не более одного короткого теплого душа в день), исключить мыло, использовать смягчающие средства. Еще одним нередким побочным эффектом цетуксимаба являются изменения со стороны ногтей. В исследованиях пациентов с распространенным КРР эти изменения наблюдались у 44 (12 %) больных, получавших препарат в комбинации с иринотеканом, и 46 (16 %) пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом, и проявлялись воспалением паронихия с сопутствующим отеком латеральных ногтевых складок на пальцах ног и рук. Чаще всего поражались большие пальцы конечностей [27], степень тяжести большинства подобных явлений была легкой или умеренной (I или II). Основную роль в предотвращении паронихий также играют простые меры профилактики: больные должны быть предупреждены о необходимости избегать травм кутикулы, исключить обрезной маникюр и искусственные ногти, носить свободную удобную обувь, избегать раздражителей и химических веществ, не парить ноги и руки в воде, пользоваться хлопчатобумажными перчатками и увлажняющими кремами и антисептическими растворами. Целесообразно применять подсушивающие пасты, содержащие антисептики (например, хлоргексидин), противогрибковые препараты (например, нистатин) и/или местные кортикостероиды; в случае пиогенной гранулемы — нитрат серебра. При паронихии II степени (отек ногтевого валика или эритема с болью; ассоциируется с расслоением и отслойкой ногтевой пластины; ограничение активности при оценке способности к самообслуживанию) показано проведение местной терапии, кроме того может быть рекомендовано назначение пероральных

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

лекарственных препаратов (антибиотики и противогрибковые препараты). При паронихии III степени показано хирургическое вмешательство или назначение в/в антибиотиков. A. Scope et al. [44] оценили возможность профилактики кожной токсичности в процессе проведения терапии цетуксимабом. Из 48 включенных пациентов 24 были рандомизированы в группу профилактической терапии миноциклином и 24 в группу плацебо, местно на правую или левую половину лица применяли ретиноид тазаротен. Профилактическая терапия миноциклином стартовала в день первого введения цетуксимаба и продолжалась в течение 8 недель. К 4-й неделе кожная токсичность II степени и более была зарегистрирована у 20 % больных профилактической и у 50 % больных контрольной группы (р = 0,05), к 8-й неделе различия несколько уменьшились. Из-за сыпи III степени тяжести лечение прерывалось у 4 больных только в контрольной группе, всем пациентам группы миноциклина полностью проведены запланированные вве-

дения. Клинической пользы от аппликаций тазаротена не зарегистрировано (ранее мы говорили, что применение ретиноидов в процессе анти-EGFRтерапии на сегодняшний день не рекомендовано). В заключение необходимо сказать, что в целом таргетная терапия имеет значительно более благоприятный профиль безопасности по сравнению с традиционными цитостатиками, а новые типы побочных эффектов, как правило, связаны с мишенями, которые блокируются таргетными агентами. Специфическим и наиболее частым нежелательным явлением в процессе проведения анти-EGFR-терапии является кожная сыпь. Показано, что кожная токсичность II степени и более ассоциирована с увеличением выживаемости больных и может служить своеобразным предиктивным фармакодинамическим маркером эффективности препарата. Своевременная и адекватная симптоматическая терапия является ключевым фактором, улучшающим переносимость противоопухолевого лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Center M., Siegel R. and A. Jemal. Global Cancer Facts and Figures, American Cancer Society, 2nd ed., 2008. 2. Гарин А.М. Рак толстой кишки. М., 1998. 58 с. 3. Myers M.H., Gloeckler L.A. Cancer patients survival rates. CA 1989;39:21. 4. Wingo P.A., Tong T., Bolden S. Cancer statistics. CA 1995;45:8–30. 5. Weitz J., Koch M., Debus J. et al. Colorectal cancer. Lancet 2005;365:153–65. 6. Grothey А., Sargent D., Goldberg R.M. et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22:1209–14. 7. Renouf D.J., Lim H.J., Speers C. et al. Survival for metastatic colorectal cancer in the bevacizumab era: a population-based analisis. Clin Colorectal Cancer 2011; 10(2):97–101. 8. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. Randomized, phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): the PRIME trial. Eur J Cancer 2009;7(3 suppl):10LBA. 9. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001;7:2958–70. 10. Harari P.M., Huang S.M. Searching for reliable epidermal growth factor receptor response predictors: Commentary re M.K. Nyati et al. Radiosensitization by pan-ErbB

inhibitor CI-1033 in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 2004;10:428–32. 11. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in treatment of metastatic colorectal cancer. Expert Opin Biol Ther 2007;7(2):243–56. 12. Jen J., Powell S.M., Papadopoulos N. et al. Molecular determinants of dysplasia in colorectal lesions. Cancer Res 1994;54:5523–6. 13. Van Engeland M., Roemen G.M., Brink M. et al. K-ras mutations and RASSF1 a promoter methylation in colorectal cancer. Oncogene 2002 May 23;21(23):3792–5. 14. Van Cutsem E., Lang I., D'Haens G. et al. KRAS status and efficacy in the firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: the CRYSTAL experience. Proc Am Soc Clin Oncol 2008;5S:abstr. 2. 15. Van Cutsem E., Köhne C.-H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:1408–17. 16. Folprecht G., Gruenberger T., Hartmann J.T. et al. Randomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases (CELIM study). ASCO-GI 2009, abstr 296. 17. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic

colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27:663–71. 18. Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J. et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008 Oct 23;359(17):1757–65. 19. Tejpar S. Influence of KRAS mutation on outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with firstline chemotherapy with or without cetuximab. J Clin Oncol 2011, ASCO 2011, Part I, Vol 29, No 15S, abstr 3507. 20. Pérez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/ EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005;10:345–56. 21. Elez E., Macarulla T., Tabernero J. Handling side-effects of targeted therapies: safety of targeted therapies in solid timours. Ann Oncol 2008 (Suppl 7: ed book 33rd ESMO congr): vii 146–52. 22. Perez-Soler R., Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23:5235–46. 23. Lacouture M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer 2006;6:803–12. 24. Gullick W.J., Hughes C.M., Mellon K., Neal D.E., Lemoine N.R. Immunohistochemical detection of the epidermal growth factor receptor in paraffinembedded human tissues. J Pathol 1991;164:285–9.

25. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer 2001;37(suppl 4):9–15. 26. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–45. 27. Gustafson N.F., Saltz L., Cunningham D. et al. Safety profile of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2004; аbstr 237. 28. Segaert S., Tabernero J., Chosidow O. et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005;8:599–606. 29. Bosch J., Abella L., Viudez A. et al. Clinical impact on time to progression (TTP) of acneiform skin lesions in cetuximab-based regimens in colorectal cancer. ASCO 2008; abstr 15096. 30. O'Callaghan C.J., Tu D., Karapetis C.S. et al. The relationship between the development of rash and clinical and quality of life outcomes in colorectal cancer patients treated with cetuximab in NCIC CTG CO.17. ASCO 2008; abstr 4130. 31. Van Cutsem E., Humblet Y. et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with nCRC with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment (EVEREST); preliminary PK and efficacy data of a randomized stidy. ASCO 2007; abstr 237. 32. Saltz L., Rubin M., Hochster H. et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan

3’2011

(CPT-11) is active in CPT-11 refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20; аbstr 7 and data on file Merck KGaA. 33. Saltz L.B., Meropol N.J., Loehrer P.J., Needle M.N., Kopit J., Mayer R.J. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22:1201–8. 34. Van Cutsem E., Mayer R.J., Gold P. et al. Correlation of acne rash and tumor response with cetuximab monotherapy in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. EORTC-NCI-AACR Symposium 2004; аbstr 279. 35. Xiong H.Q., Rosenberg A., LoBuglio A. et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II Trial. J Clin Oncol 2004;22:2610–6. 36. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2005; 23:5578–87. 37. Saltz L., Kies M., Abbruzzese J.L., Azarnia N., Needle M. The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:Abstract 817.

38. Melosky B., Burkes R., Rayson D. et al. Management of skin rash during EGFRtargeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations. Curr Oncol 2009 Jan;16(1):16–26. 39. Lacouture M.E., Lai S.E. The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, itching, dryness due to EGFR inhibitors) syndrome. Br J Dermatol 2006; 155(4):852–4. 40. Segaert S., van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:425–33. 41. Eaby B., Culkin A., Lacouture M.E. An interdisciplinary consensus on managing skin reactions associated with human epidermal growth factor receptor inhibitors. Clin J Oncol Nursing 2008;12(2):283–90. 42. Pilon M., Mailhot M., Comtois A. et al. Evaluation of a protocol algorithm for the treatment of epidermal growth factor receptor inhibitors-induced dermatological side effects (EPIDERM Study). ASCO 2008; abstr 20755. 43. Ocvirk J., Rebersek M. Managing cutaneous side effects with K1 vitamine creme reduces cutaneous toxicities induced by cetuximab. ASCO 2008; abstr 20750. 44. Scope A., Agero A.L., Dusza S.W. et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acnelike eruption. J Clin Oncol 2007; 25:5390–6.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки И.С. Базин РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Игорь Сергеевич Базин bazin_onk@mail.ru

Ежегодная заболеваемость раком толстой кишки (РТК) в мире составляет более миллиона человек, половина из них умирает. Мировое соотношение смертности к заболеваемости — 0,52. В структуре заболеваемости в Российской Федерации эта форма рака составляет 9,8 % у мужчин и 11,7 % у женщин, при этом она постоянно растет: так, прирост заболеваемости за 5 лет (2002–2007) составлял 14,9 % для ободочной кишки и 10 % для прямой кишки. В структуре смертности это 11% от всех опухолей у мужчин и 15,4 % от всех опухолей у женщин. Таким образом, в нашей стране это актуальная проблема, значение которой возрастает с каждым годом. Тем более остро встает вопрос об улучшении результатов лечения этой когорты больных. Достигнуть поставленной цели возможно, внедряя в клиническую практику современные технологии, основанные на понимании биологии опухоли и мультидисциплинарном подходе к лечению на всех этапах течения болезни. Представленный ниже обзор резюмирует роль химиотерапии (ХТ) в лечении диссеминированного РТК. В статье изложены результаты последних рандомизированных исследований по лечению РТК и даны рекомендации по применению ХТ в зависимости от распространенности заболевания, приведено мнение ведущих европейских экспертов в этой области. Ключевые слова: химиотерапия, рак толстой кишки, мультидисциплинарный подход к лечению рака толстой кишки Modern trends in disseminated colorectal cancer chemotherapy I.S. Bazin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow More than 1 million patients get diagnosed with rectal cancer annually , half of them die. W orldwide mortality to incidence rati o is 0.52. This cancer type accounts to 9.8 % of all cancer incidence in males and 11.7 % in females. Colorectal cancer incidence in Russian Federation is increasing, during 2002–2007 colon cancer incidence increased by 14.9 % and rectal cancer incidence increased by 10 %. Colorectal cancer accounts for 11 % of cancer deaths in male and 15.4 % in female. Thus, it is an important healthcare problem in our coun try. An even more important question is improvement of treatment results in this patient group. This aim can be achieved by introducing moderntechnologies in clinical practice, based on understanding tumor biology and multidisciplinary approach to treatment on all dise ase stages. This review summarizes the role of chemotherapy in disseminated colorectal cancer treatment. Results of latest randomized clini cal trials on colorectal cancer, recommendations on chemotherapy depending on tumor stage and opinions of leading european experts in the field are presented in the article. Key words: chemotherapy, colon cancer, multidisciplinary approach to colon cancer treatment

Последнее десятилетие принесло долгожданные успехи в лечении больных диссеминированным раком толстой кишки (РТК) — выживаемость увеличилась вдвое, что связано в первую очередь с успехами молекулярной биологии, созданием новых биологических и химических агентов, совершенствованием хирургических подходов, методов локального воздействия на метастазы, таких как радиочастотная термоабляция (РЧТА). Выбор режима 1-й линии терапии у больных диссеминированным РТК определяется целым комплексом факторов, обусловливающих успех лечения. Во-первых, это факторы, связанные с биологией опухоли, как то: локализация, наличие метастазов в печени или легких или поражение нескольких областей, возможность проведения дополнительного хирурги28

ческого лечения, динамика роста опухоли (агрессивное или латентное течение болезни), наличие симптомов заболевания, эффективность терапии (чувствительная/резистентная), невозможность проведения 2-й линии лечения при неэффективной 1-й линии (монотерапия). Во-вторых, факторы связанные с пациентом: сопутствующие заболевания, способность переносить интенсивное лечение, возможность выполнения повторных резекций печени/легких, психологические факторы. В третьих, факторы, связанные с препаратами: токсичность и эффективность, способность повлиять на время до прогрессирования и выживаемость, чувствительность к противоопухолевому агенту (определяется биомаркерами).

3’2011

И, наконец, не последнюю роль на выбор лечения оказывают доступность и стоимость химиотерапии (ХТ). Исходя из совокупности определяющих лечебную тактику факторов, пациентов условно можно разделить на 3 лечебные группы. В 1-ю можно отнести больных, для которых возможно излечение после индукционной ХТ с последующим хирургическим лечением. Для этой когорты необходимо назначение интенсивной терапии, способной вызвать наибольший эффект и длительную выживаемость. В следующей группе цель лечения — паллиативная помощь, в ряде случаев приводящая к переходу опухоли в операбельное состояние (при высокой чувствительности к терапии). Для лечения этих больных могут быть предложены комбинации, способные вызвать наиболее быстрый и выраженный эффект. Для этих пациентов возможна эскалация лечебной стратегии — при неэффективности 1-й линии переход на более интенсивное лечение 2-й линии ХТ. В 3-й группе достижение максимального эффекта не является основной целью терапии. К этой группе

относят больных, у которых нет риска быстрого прогрессирования, отсутствуют симптомы заболевания и нет перспектив для излечения. Для таких пациентов максимальное продление жизни с минимальными трудностями служит оптимальным лечебным подходом. Современные подходы к лечению диссеминированного РТК, базирующиеся на оценке состояния пациентов и биологии опухоли, представлены ниже (рис. 1). Лечение больных с первично-операбельными метастазами В первую лечебную группу попадают пациенты, имеющие операбельную первичную опухоль и синхронные первично-операбельные метастазы (печень ± легкие). Следует отметить, что при наличии осложненной (кровотечение, непроходимость) первичной опухоли лечение начинают с локального воздействия на первичный очаг с последующей ХТ и/или химиолучевой терапией. При наличии неосложненного процесса лечение можно начинать с терапевтических процедур с последующим оперативным лечением.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Первая линия терапии мРТК

Оценка больных

Цель лечения

Стратегия лечения

Резектабельные метастазы

Потенциально резектабельные

Нерезектабельные

Радикальная операция

Привести больного к радикальной операции

Увеличить выживаемость и улучшить качество жизни

ХТ → операция

ХТ ± биотерапия

Рис. 1. Стратегия лечения метастатического РТК (мРТК) (Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009)

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Метастазы в печень присутствуют у 50–75 % больных диссеминированным РТК. В 25–30 % случаев печень является единственным органом, пораженным метастазами. В этой ситуации есть шансы на излечение хирургическим методом (рис. 2).

Рис. 2. Солитарный метастаз в 5-м сегменте печени — операбельная ситуация

Целью лечения является выполнение радикальной операции (R0), а стратегия складывается из проведения радикальной операции и ХТ. В случае радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость варьирует от 20 до 40 % [1–3]. До настоящего времени критерии операбельности метастазов не стандартизированы и во многом определяются опытом и квалификацией хирурга, наличием в клинике мультидисциплинарной команды, разрабатывающей тактику лечения каждого пациента. Противопоказаниями для резекции печени служат наличие экстрапеченочных метастазов и сохранение менее 30 % непораженного объема печени, серьезные сопутствующие заболевания. Неблагоприятные для жизни факторы: крупные размеры метастазов, большое их число (более 4). Однако сказанное не догма. Так, по данным Adam, выполнившего резекции печени у 526 больных с метастазами РТК, после удаления 3 очагов и менее 5-летняя выживаемость составила 38 %, после удаления 4 и более — 23 %. Таким образом, даже в последней группе 1 из 4 больных имеет шанс выжить, его не было бы без операции. Если кроме печеночных метастазов удалены и легочные, то и тогда есть шанс прожить 5 лет у 22 % пациентов. Хирург, принимающий решение о резекции метастатических очагов в печени, должен четко представлять себе бесполезность паллиативного удаления лишь части метастазов: все либо ничего — таков принцип. После проведенного оперативного лечения время работает на больного. Если спустя 30 дней после операции у пациента опухоль в печени не рецидивирует, 30

то его шанс выжить составляет 32 %. Если опухоль не рецидивирует в течение года, потенциальная выживаемость равна 46 %, через 3 года — 72 %, через 5 лет — 88 %, через 7 лет — 100 %. В комбинированном лечении операбельных метастазов в печени обычно используют адъювантную или периоперационную ХТ по схемам FOLFOX4 или XELOX (капецитабин (CAP) 850 мг/м2 2 раза в сут внутрь с 1-го по 14-й дни; оксалиплатин (OX) 130 мг/м2 2-часовая инфузия на 5 % глюкозе в 1-й день) — 3 мес до и 3 после операции. Роль послеоперационной адъювантной ХТ операбельных метастазов в печени до сих пор не ясна. Ни одно рандомизированное исследование не подтвердило пользы от применения в адъюванте монотерапии фторурацилом (FU) или FOLFIRI [4–9]. Тем не менее адъювантная терапия FOLFOX в Европе и FOLFOX + бевацизумаб (BEVA) в США назначается достаточно часто. Прекращенное из-за плохого набора (79 пациентов) голландское исследование, сравнивавшее XELOX (6 мес) ± BEVA (12 мес), показало, что по истечении 2 лет время без прогрессирования составило 52 % против 70 % в пользу сочетания с BEVA (р = 0,074) [10]. В ряде других работ показано, что добавление к комбинациям BEVA или цетуксимаба (CETU) не улучшает результаты лечения — безрецидивную (БРВ) и общую (ОВ) выживаемость. Для периоперационной ХТ FOLFOX (3 мес до и 3 мес после операции) было показано достоверное увеличение времени без прогрессирования у пациентов, получавших ХТ, в сравнении с группой хирургического лечения. Однако данных по выживаемости не хватает для внесения такой тактики в текущий стандарт [11]. Периоперационный и послеоперационный подходы изучаются в текущих исследованиях EORTC и BOS2 (FOLFOX — FOLFOX + панитумумаб (PAN) — FOLFOX + BEVA). Пациентов, получающих периоперационную терапию, следует разделить на несколько подгрупп: • Больные, получавшие в течение 12 мес до операции режимы с использованием OX, не должны получать периоперационно FOLFOX, вместо OX следует использовать другой активный препарат. • Пациенты, имеющие хороший прогноз (солитарный менее 2 см метастаз в печени), не должны получать периоперационное лечение, так как крайне высока вероятность полной резорбции последнего, что создает трудности для хирургов. Лечение у таких пациентов должно начинаться с операции. • Если предоперационная терапия не выполнялась, а операция носила радикальный характер (R0), в течение 6 мес следует провести адъювантную ХТ (фторпиримидины + OX). • Монотерапия фторпиримидинами может использоваться у пациентов, имеющих противопоказания к OX.

3’2011

Полный ответ после предоперационного лечения по данным компьютерной томографии не отменяет операцию, поскольку возможны ложноположительные результаты [12, 13]. В случае если больному выполнена R1-резекция, то послеоперационное лечение должно быть проведено согласно плану [14]. В случае R2-резекции лечебная тактика должна быть пересмотрена в сторону усиления и интенсификации, так как в результате этого можно достичь операбельного состояния. Для лечения пациентов с операбельными метастазами в печень могут рассматриваться другие методы локального воздействия — криодеструкция или РЧТА [15–17]. Прогноз для пациентов с операбельными метастазами в легких схож с прогнозом для больных с операбельными метастазами в печень. Пятилетняя выживаемость после резекции составляет 25–35 % [18]. Несмотря на отсутствие проспективных исследований по периоперационному лечению метастазов в легкие рассматриваются те же подходы, что и при метастазах в печень. Стратегия лечения при синхронных метастазах в легких и печени основывается на возможности достижения R0-резекции либо на начальном этапе лечения, либо после индукционной ХТ первичной опухоли и метастазов. Если у пациента опухоль не осложнена и бессимптомна, а метастазы могут быть удалены, лечебная тактика состоит из 3 мес FOLFOX до и 3 мес FOLFOX после операции при раке ободочной кишки, при раке прямой кишки лечение дополняют пред- или периоперационной химиолучевой терапией или лучевой терапией. При наличии симптомов заболевания или осложненной опухоли 1-м этапом проводится резекция кишки и 2-м — удаление резектабельных метастазов с последующей адъювантной терапией в течение 6 мес, при этом между 1-м и 2-м этапом оперативного лечения проводится периоперационная ХТ. Двухэтапный подход предпочтительнее, если резектабельность или прогностические критерии не ясны. Несмотря на успехи лечения, до настоящего времени не решены многие вопросы в отношении ведения пациентов с операбельными метастазами в печень или легкие: 1. Роль операции и послеоперационной терапии у больных, прогрессировавших на предоперационном лечении. 2. Критерии для резекции печени. 3. Факторы прогноза. 4. Длительность терапии. 5. Роль биотерапии. 6. Не выполнено прямое сравнение операции и РЧТА. 7. Не оценена роль неоадъювантной и адъювантной терапии при операбельных метастазах в легкие.

Лечение больных с потенциально операбельными метастазами К следующей группе пациентов относят больных с потенциально операбельными метастазами в печень (рис. 3).

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 3. Потенциально операбельные метастазы в печени

Основной целью лечения этой когорты больных является попытка перевести опухоль из неоперабельного состояния в операбельное. Достичь этого можно, применяя комбинированную терапию современными лекарственными препаратами ± биотерапию. Обобщенные данные одного института, накопленные за 11 лет (1988–1999 гг.), показали, что решить эту задачу удается у небольшого числа условно операбельных пациентов. Из 1104 больных, начавших терапию по поводу метастатического поражения печени, лишь 13 % стали операбельными [19]. Как было сказано ранее, уменьшение размеров опухоли — объективный ответ — главная цель 1-й линии терапии больных РТК с потенциально операбельными метастазами в печени, поэтому для лечения следует выбирать режимы ХТ, дающие наибольший объективный эффект. Примером такой комбинации, содержащей 3 активных препарата, может служить схема FOLFOXIRI или FOLFIRINOX [20–23]. В греческом исследовании, сравнивавшем 3-компонентный режим FOLFOXIRI с традиционным дуплетом FOLFIRI, не было получено статистически значимой разницы в отношении объективного ответа, времени до прогрессирования и ОВ между обеими схемами (табл. 1). Тем не менее в исследовании, опубликованном годом позже Falcone et al., поставленные цели были достигнуты в полном объеме. Триплет превзошел дуплет по всем 3 позициям. В настоящее время автором изучаются те же режимы при добавлении к ним BEVA. В дальнейшем изучались различные схемы введения CAP, иринотекан (IRI), OX в небольших нерандомизированных исследованиях II фазы. Все они продемонстрировали схожие показатели эффективности 31

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Таблица 1. Сравнительная эффективность 2- и 3-компонентных режимов ХТ диссеминированного колоректального рака Число больных

Объективный ответ, %

Медиана беспрогрессивной выживаемости (БПВ), мес

Медиана ОВ, мес

FOLFIRI

146

6,9

19,5

FOLFOXIRI

137

8,4

21,5

FOLFIRI

122

6,9

16,7

FOLFOXIRI

122

66 ( p = 0,0002)

9,8 ( p = 0,0006)

22,6 ( p = 0,032)

Автор

Режим

Souglakos et al.

Falcone et al.

Таблица 2. Сравнительная частота объективного ответа режимов ХТ ± BEVA или ХТ ± CETU/PAN (для больных с диким типом KRAS) в исследованиях III фазы Исследования с BEVA

Объективный ответ, %

Hurwitz [28] (IFL)

CRYSTAL [32] (FOLFIRI)

NO16966 [29] (FOLFOX/CAPOX)

OPUS [33] (FOLFOX)

CAIRO2 [30] (control CAPOX)

COIN [34] (FOLFOX/CAPOX)

PACCE [31] (control Ox-based)

PRIME [35] (FOLFOX)

Таблица 3. Результаты рандомизированного исследования II фазы EORTC CLOCC ХТ

РЧТА + ХТ

Число больных

30-месячная ОВ

58 %

63 %

9,9 мес

16,8 мес

85 % 13 %

64 % 36 %

Медиана БПВ Прогрессирование: печень экстрапеченочные

0,025

и выживаемости, но были более токсичными, в основном за счет диареи [24–27], поэтому режим FOLFOXIRI предпочтительнее остальных. FOLFIRI IRI 180 мг/м2 1-й день Лейковорин (LV) 100 мг/м2 2-часовая инфузия 1-й и 2-й дни FU 400 мг/м2 струйное введение 1-й и 2-й дни FU 600 мг/м2 22-часовая инфузия 1-й и 2-й дни Циклы повторяют каждые 2 нед. FOLFOXIRI IRI 165 мг/м2 1-й день OX 85 мг/м2 1-й день LV 200 мг/м2 1-й день FU 3200 мг/м2 48-часовая инфузия Циклы повторяют каждые 2 нед. 32

Исследования с CETU/PAN

Однозначного ответа на вопрос, какой использовать биологический агент для повышения эффективности лечения у больных с условно операбельными метастазами в печень, на сегодняшний день не получено. В табл. 2 приведен анализ сравнения частоты объективного ответа в III фазе исследований ХТ ± BEVA или ХТ ± CETU/PAN (для больных с диким типом KRAS). По результатам анализа 8 крупных рандомизированных исследований складывается впечатление, что предпочтение следует отдать анти-EGFR моноклональным антителам. Тем не менее в проспективном анализе не продемонстрировано, что эти результаты увеличили число пациентов, ставших операбельными, или улучшили отдаленные результаты лечения. В настоящее время идет исследование CALGB 80405, где напрямую сравнивается роль BEVA и CETU в 1-й линии терапии РТК у больных с потенциально резектабельными метастазами в печень. Дополнительно следует отметить, что режимы с OX обладают до некоторой степени меньшей гепатотоксичностью, что важно при планируемой резекции печени, а продолжительность предоперационной ХТ должна быть ограничена. Существуют другие методы локального воздействия на метастазы РТК в печень — криотерапия и коагуляционная гипертермия. Криодеструкция не очень популярна из-за низкой эффективности: только 20 % больных не имеют рецидивов и велик процент осложнений — билиарные фистулы, внутрипеченочные и поддиафрагмальные абсцессы, коагулопатия, пирексия, болевой синдром.

3’2011

Перспективной технологией является РЧТА метастазов. Чрескожно и/или интраоперационно в центр метастаза вводится электрод, связанный с радиочастотным генератором. Под воздействием излучения при температуре 45–50 °С клеточная мембрана разрушается, и внутриклеточные белки дегенерируют. Метод применяется при размерах метастазов, не превышающих 2–3 см, обычно у больных, не подходящих для выполнения хирургических резекций печени. Было выполнено лишь одно рандомизированное исследование, где сравнили ХТ и ХТ + РЧТА. Результаты этого рандомизированного исследования II фазы EORTC CLOCC представлены в табл. 3. Первичная цель исследования — увеличение на 38 % 30-месячной выживаемости — не была достигнута. Достоверно РЧТА выигрывает у ХТ по показателю выживаемости до прогрессирования, но вызывает значительно большее число осложнений, высока вероятность прогрессирования в узлах, подвергнутых РЧТА. Дизайн этого исследования не был направлен на демонстрацию выигрыша в выживаемости, да и результаты не указывают на это. Истинная выгода от применения РЧТА в настоящее время еще не определена. При возможности выполнения резекции предпочтение должно быть отдано последней. Лечение больных с неоперабельными метастазами Целью лечения больных РТК с неоперабельными метастазами (рис. 4) является удлинение сроков жизни этих пациентов, без потери ее качества. Стратегия, используемая для ее достижения, основана на применении ХТ и биотерапии.

Рекомендации NCCN V.2. 2010 для 1-й линии терапии РТК представлены на рис. 5. Ниже будут описаны режимы терапии и данные по их активности. Первая линия терапии Эра лечения диссеминированного РТК начиналась с 5-фторурацила (FU), который был единственным стандартом до последнего десятилетия XX в. В последующем было доказано преимущество инфузионного применения препарата в сравнении с болюсным и усиление эффекта за счет модуляции LV. Объединяющим эти 2 направления модуляции FU и модернизация ведения FU стал режим De Gramont: FU 400 мг/м2 в/в струйно 1-й день, затем 600 мг/м2 22-часовая инфузия 1-й и 2-й дни LV 200 мг/м2 2-часовая инфузия 1-й и 2-й дни Циклы повторяют каждые 2 нед.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Этот режим накануне XXI века считался наиболее активным (эффект до 30 %, медиана выживаемости (МВ) — до 14 мес). Ингибитор топоизомеразы I IRI был представлен van Cutsem в 1997 г. как препарат, оказывающий противоопухолевый эффект в режиме монотерапии у больных РТК, резистентных к FU. При сравнении лучшей поддерживающей терапии (BSC, best supportive care) с лечением IRI оказалось, что ОВ после IRI составила 9,2 мес, после поддерживающей терапии — 6,5 мес. После признания эффективности IRI для лечения больных распространенным РТК препарат стал изучаться в комбинациях. Наиболее популярны 3 из них. Группа Saltz [36] в 2000 г. представила результаты сравнительного анализа монотерапии IRI с режимом Мэйо и комбинацией IFL (FU + LV + IRI). Режим IFL LV — 200 мг/м2 инфузия 2 ч FU 425–500 мг/м2 в/в 15 мин IRI 100–125 мг/м2 в/в 90 мин Все препараты вводятся в 1-й день, еженедельно, 4 нед., затем 2 нед. перерыв. Результаты лечения больных РТК группой Saltz представлены в табл. 4. Таблица 4. Результаты лечения больных РТК группы Saltz Число больных

Эффект (%)

Безрецидивная выживаемость (БРВ) (мес)

Выживаемость (мес)

IFL

231

7,0

14,8

IRI

226

4,3

12,6

LV + FU струйно

226

4,2

12,0

Рис. 4. Неоперабельные метастазы РТК в печень

Режимы

Этот раздел помощи больным метастатическим РТК существенно изменился в лучшую сторону в связи с интеграцией в комплексное лечение таких препаратов, как OX и IRI, новых оральных фторпиримидинов: CAP и S1, таргетных препаратов — BEVA, CETU и др.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

XELOX ± BEVA

FOLFOX ± CETU* или PAN*

FOLFIRI + BEVA Больные, подходящие для интенсивной терапии FOLFIRI ± CETU* или PAN*

5-FU/LV + BEVA

FOLFOXIRI‡

Нелеченный мРТК

CAP ± BEVA

5-FU/LV ± BEVA Больные, не подходящие для интенсивной терапии CETU*‡

PAN*‡

Рис. 5. Рекомендации NCCN V.2. 2010 для 1-й линии терапии мРТК (*только у больных с диким типом KRAS; ‡ уровень доказательности 2B)

3’2011

Douillard [37] в 2000 г. сравнил комбинацию De Gramont с режимом FOLFIRI: Режим FOLFIRI LV 200 мг/м2 в/в инфузия 2 ч 1-й и 2-й дни FU 400 мг/м2 в/в струйно 1-й и 2-й дни FU 600 мг/м2 инфузия 22 ч, 1-й и 29-й дни IRI 180 мг/м2 1-й день Цикл повторяют каждые 2 нед. Результаты лечения больных РТК группой Douillard отражены в табл. 5. Таблица 5. Результаты лечения больных РТК группой Douillard Режимы

Число больных

Эффект, %

БРВ, мес

Выживаемость, мес

De Gramont FU + LV

187

4,4

14,1

FOLFIRI

198

6,7

17,4

Kohne [38] изучал режимы AIO, AOI + IRI: AOI + IRI LV 500 мг/м2 инфузия 24 ч FU 2000 мг/м2 24 ч IRI 80 мг/м2 инфузия 30 мин Все препараты вводились в 1-й день еженедельно, 6 нед. Результаты лечения больных РТК группой Kohne представлены в табл. 6. Таблица 6. Результаты лечения больных РТК группой Kohne Число больных

Эффект, %

БРВ, мес

Выживаемость, мес

AIO

214

31,5

6,4

16,9

AIO + IRI

216

52,2

8,5

20,1

Режимы

На основании вышеизложенных исследований FDA (U. S. Food and Drug Administration) и европейские регуляторные комитеты одобрили в 2002 г. применение комбинации IRI + FU + LV как 1-ю линию терапии мРТК. Следующим препаратом, вошедшим в арсенал лечебных средств для РТК, стал OX. При II и III фазе изучения OX было обращено внимание на значительный противоопухолевый синергизм при сочетании с комбинацией FU + LV. Это достигается за счет блокирования фермента DPD (дигидропиримидиндегидрогеназа), принимающего активное участие в метаболизме FU. Наиболее известна комбинация FOLFOX4. В дальнейшем данная комбинация была модифицирована.

Наиболее известны и интенсивно изучаются режимы FOLFOX6, FOLFOX7. FOLFOX6 LV 400 мг2 в/в часовая инфузия 1-й день FU 400 мг/м2 болюсное введение 1-й день FU 2400–3000 мг/м2 инфузия 46 ч ОХ 100 мг/м2 1-й день. Циклы повторяют каждые 3 нед. При сравнении режима FOLFOX6 c FOLFIRI эффект 56 и 54 %, ОВ 20,6 и 21,5 мес соответственно, разница недостоверна.

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

FOLFOX7 LV 400 мг/м2 2-часовая инфузия 1-й день FU 2400 мг/м2 инфузия 46 ч ОX 130 мг/м2 1-й день Циклы повторяют каждые 2 нед. Эффект комбинации не отличается от FOLFOX4. Значительно меньшую популярность получил режим ТОМОХ из-за большей токсичности. В состав последнего входит томудекс — ингибитор прямого действия тимидилат синтетазы. ТОМОХ Томудекс 3 мг/м2 в/в 1-й день OX 130 мг/м2 в/в 1-й день Циклы повторяются каждые 3 нед. Этот режим сравнивался с эффектом FOLFOX4. Эффект был 44 % в группе ТОМОХ и 35 % в группе FOLFOX4, время до прогрессирования 7,4 и 8,8 мес, МВ 14,9 и 13,8 мес, статистические различия недостоверны. В связи с тем, что 2 комбинации с включением IRI — IFL и IROX проиграли по эффекту и МВ комбинации FOLFOX4, последняя признана наиболее подходящей для 1-й линии терапии РТК. Приведем дизайн и результаты еще одного исследования, в котором активные режимы применялись последовательно [39]: Первая группа FOLFIRI до прогрессирования, затем FOLFOX6 до прогрессирования. Вторая группа FOLFOX6 до прогрессирования, затем FOLFIRI. В результате частота объективного ответа в 1-й линии была одинаковой, после FOLFIRI 56 %, после FOLFOX6 54 %, медиана времени до прогрессирования 14,2 и 10,9 мес, МВ 21,5 и 20,6 мес соответственно, разница была недостоверной. Однако во 2-й линии эффект от FOLFOX был 15 % , от FOLFIRI — 4 %, разница значима. Кроме того, по токсическому профилю мукозиты, рвота, алопеция описывались более часто для FOLFIRI. 35

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Следующее направление лечения РТК развивалось по пути синтеза препаратов, основанных на базе FU для орального применения. Первым препаратом этого типа стал фторафур (в международной практике известен как тегафур). Препарат хорошо изучен в СССР, его эффект равен эффекту FU (20–25 %). Следующим препаратом, проявляющим противоопухолевую активность при РТК, является UFT (смесь урацила и фторафура, фермент DPD расходуется на деградацию урацила, что приводит к увеличению времени циркуляции в крови фторурацила). В режиме монотерапии UFT оказался эффективным при РТК в 25 %. МВ больных — 32 нед. Новой разработкой японских ученых является создание очередного модулятора фторурацила — S1. В состав препарата входит 5-хлор-2,4 дегидропиримидин — ингибитор DPD, фторафур и оксонат калия, прерывающий метаболизм FU в нормальных клетках. В проверочных исследованиях 2002 г. сообщено, что S1 активен у 39,5 % больных, при метастазах в печень у 37,5 %, в легкие — у 26,7 %, в лимфатические узлы — у 41,7 %. Токсичность препарата очень умеренна. Капецитабин (СAP) — фторпиримидиновый карбамат — был задуман как препарат, преимущественно активизируемый в опухолевой ткани. Превращение CAP во FU 3-ступенчатое. Сначала задействованы ферменты карбоксил эстераза в кишечнике, цитидин диаминаза в печени и тимидин фосфорилаза (ТР) в опухолевых клетках. Уровень ТР в опухоли в 3–15 раз выше, чем в нормальных тканях. Концентрация FU оказывается в 3 раза выше в опухолевых клетках, чем в окружающих тканях и в 21 раз выше, чем в плазме. Из оральных фторпиримидинов в современной практике наиболее распространены CAP и S1. Препараты нашли свое место в как в монотерапии, так и в комбинациях. В крупных рандомизированных исследованиях показано, что активность CAP выше, чем комбинации Мэйо, однако время до прогрессирования и МВ в 2 группах идентичны. Для иллюстрации сказанного приводим результаты 2 исследований в табл. 7. Таблица 7. Сравнительные результаты эффективности капецитабина и режима Мэйо [40, 41] Число больных

Эффект, %

БРВ, мес

Выживаемость, мес

Cap FU + LV

301 301

18,9 15,0

5,2 4,7

13,2 12,1

Cap FU + LV

302 303

24,8 15,5

4,3 4,7

12,5 13,0

Режимы

Учитывая результаты рандомизированных исследований, препарат оценивался в комбинациях с иринотеканом и оксалиплатином (комбинации XELIRI и XELOX). 36

XELIRI САР 1000 мг/м2 внутрь 1–14-й дни IRI 200–250 мг/м2 в/в 1-й день или IRI 80 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни Режим повторяют каждые 3 нед. XELOX САР 1000 мг/м2 внутрь 1–14-й дни ОХ 130 мг/м2 в/в 1-й день Циклы повторяют каждые 3 нед. Оба режима сравнимы по главному параметру оценки результатов лечения больных с неоперабельными метастазами РТК — ОВ. При выборе лечебного режима в повседневной практике необходимо четко исходить из конкретной клинической ситуации, определяемой состоянием больного и особенностями течения болезни (рис. 6). Это позволяет максимально индивидуализировать терапию. Для больных, подлежащих интенсивному лечению, основной целью является попытка облегчения симптомов заболевания без дополнительного ухудшения состояния, вызванного токсическими проявлениями ХТ. К данной категории относят пациентов, имеющих множественные метастазы рака, симптомы заболевания, риск быстрого прогрессирования или осложнений. Рекомендуемые комбинации показаны выше (рис. 5). Если же у больного нет симптомов болезни, процесс развивается медленно, нет никаких перспектив для операции или имеется серьезная сопутствующая патология, следует применять наименее токсичные режимы ХТ или монотерапию CAP. Основной целью лечения таких пациентов служит попытка увеличения ОВ и БРВ. Последние годы характеризуются активным внедрением в клиническую практику препаратов целенаправленной или так называемой таргетной терапии РТК. Мишенями для этой терапии служат семейство рецепторов васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR) и рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). BEVA воздействует на 1-ю группу рецепторов, а CETU и PAN на 2-ю. Первые рандомизированные исследования препаратов, блокирующих эти 2 вида рецепторов, показали преимущество антител к VEGFR в сравнении с моноклональными антителами к EGFR. При последующем анализе установлено, что мутации гена KRAS в 12, 13 и 61 кодонах ответственны за резистентность клеток РТК к ингибиторам EGFR, на терапию этими препаратом отвечают лишь больные с диким типом (wild-type) KRAS. Исходя из этого открытия были разработаны рекомендации по применению препаратов целевой терапии (рис. 7).

3’2011

Больные подлежат интенсивному лечению Множественные метастазы

Наиболее выполнимые операции

Быстрое прогрессирование

Цель: облегчение симптомов, без дополнительной токсичности

Симптомы, связанные с опухолью Риск ухудшения состояния или осложнения

Параметры: БПВ, частота выполнения радикальных резекций, токсичность, ОВ

Больные не подлежат интенсивному лечению

Нет возможности для резекции

Активная стартовая комбинация и последовательная стратегия

Без симптомов

Цель: БПВ без ненужной токсичности

Серьезная сопутствующая патология

Параметры: БПВ, токсичность, ОВ

Множественные метастазы

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 6. Терапевтическая стратегия лечения больных мКРР в зависимости от клинической ситуации и цели лечения (German S3 guideline) [42–44]

Дикий тип KRAS

Мутация KRAS

Метастазы печень ± легкие

ХТ триплет

Потенциально резектабельные после индукционной терапии

BEVA + триплет

CETU + триплет

FOLFOX + BEVA Множественные метастазы Быстрое прогрессирование Связанные с опухолью симптомы Риск ухудшения или осложнений

BEVA или CETU + триплет

BEVA + триплет ХТ дуплет

ХТ дуплет

FOLFIRI + BEVA Множественные метастазы Нет возможности резекции Нет симптомов Серьезная сопутствующая патология

5-FU или CAP ± BEVA ХТ дуплет или любой триплет + BEVA (с возможной редукцией дозы)

Рис. 7. Терапевтическая стратегия лечения больных мКРР в зависимости от клинической ситуации, статуса KRAS и цели лечения (German S3 guideline) (42–44)

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Обращает на себя внимание, что не всякий таргетный агент одинаково активен с разными схемами терапии. Так, если применить CETU с CAP или комбинацией болюсного FU с OX, у больных с диким типом KRAS дополнительного преимущества перед ХТ получить не удается [45, 46]. Ингибиторы EGFR (CETU и PAN) лучше комбинировать с FOLFIRI или FOLFOX [32, 33, 35]. BEVA удачно комбинируется с монотерапией фторпиримидинами, а также всеми химиотерапевтическими дуплетами [28, 47–51]. Тем не менее добавление BEVA к комбинациям фторпиримидинов с OX никак не влияет на объективный эффект, поэтому применение BEVA с ХЕLОХ или FOLFOX у пациентов, требующих быстрого уменьшения размеров опухоли, нецелесообразно [51]. Попытка объединить ингибиторы EGFR и VEGF с химиотерапевтическими дуплетами ухудшает результаты терапии и усиливает токсичность. Объясняют это взаимодействием 2 моноклональных тел [30, 31]. Вторая и дальнейшие линии терапии Выбор терапии 2-й линии ХТ зависит от проведенной 1-й линии лечения. Если в 1-й линии использовали FU с OX, 2-я линия должна включать IRI с фторпиримидинами и наоборот [39]. Непрерывное лечение IRI после неудачи фторпиримидин-базовых режимов улучшают выживаемость [52]. Так же как и первой, использование во 2-й линии лечения больных РТК таргетных препаратов имеет рациональное зерно. Вторая линия FOLFOX + BEVA превосходит FOLFOX по эффективности, времени без прогрессирования и ОВ [53]. Для больных с диким типом KRAS, ранее не получавших моноклональные антитела к EGFR — CETU с и/или без IRI или PAN с FOLFIRI, последние могут применяться с успехом [54–59]. Для пациентов с опухолями, резистентными к фторпиримидинам, OX, IRI, а также таргетным препаратам, опционально возможно применение комбинации фторпиримидинов с митомицином С или реиндукция оксалиплатином, демонстрирующие увеличение выживаемости в сравнении с поддерживающим лечением «best supportive care» [60, 61]. Длительность терапии Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у больных с плохим прогнозом (повышенный уровень тромбоцитов, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), наличие более чем 2 пораженных зон) прекращение введения комбинаций с включением OX после 3 мес индукционной терапии снижает выживаемость. Для этих больных

предпочтительно продолжение ХТ с включением или без OX. Остальным пациентам может быть предложен вариант «stop and go» терапии — после 3–4 мес индукции делают перерыв до прогрессирования, после которого проводят реиндукцию по той же схеме [62, 63]. Альтернативой «stop and go» терапии является так называемое прерывистое лечение, когда терапия прерывается через определенные интервалы и затем возобновляется после запланированного перерыва [64–66]. Оба варианта лечения дают схожий результат по времени до прогрессирования. Однако эти 2 подхода к лечению больных диссеминированным РТК не сравнивались в проспективных исследованиях. Следует отметить, что при лечении OX не следует превышать кумулятивную дозу препарата более чем 500 мг/м2, хотя продолжительность терапии в отдельных случаях может быть дольше и зависит от степени кумулятивной нейротоксичности и скорости восстановления после нее. Учитывая доклинические данные и результаты ряда ретроспективных клинических исследований по применению BEVA-содержащей индукционной ХТ 1-й линии было показано, что продолжение лечения таргетным агентом с или без фторпиримидинов после завершения индукционной ХТ до прогрессирования позволяют достоверно увеличить время без прогрессирования и позитивно отражаются на выживаемости [28, 65, 67, 68]. Тем не менее в стандарт это может быть внесено после завершения 2 крупных рандомизированных исследований (AIO0207/CAIRO3), если будет доказано превосходство этой позиции в сравнении с монотерапией фторпиримидинами или наблюдением с последующей реиндукцией. В случае использования ингибиторов EGFR в 1-й линии терапии РТК длительность применения таргетных агентов в настоящее время не определена. Обычно терапию продолжают до прогрессирования или непереносимой токсичности, однако в среднем эти препараты используются 5–6 мес. В заключение следует сказать, что несмотря на серьезные позитивные сдвиги, произошедшие в терапии РТК за последнее 10-летие, лечение этой когорты больных остается актуальной проблемой онкологии. Многие вопросы остаются нерешенными или спорными. Главной задачей онкологов является максимально возможная индивидуализация лечебного процесса на всех этапах помощи больным, начиная от операции и заканчивая паллиативной терапией. Решение этой задачи возможно лишь объединенными силами молекулярных биологов, генетиков, хирургов, радиологов и медицинских онкологов.

3’2011

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Weber S.M., Jarnagin W.R. et al. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases. Ann Surg Oncol 2000;7(9):643–50. 2. Choti M.A., Sitzmann J.V. et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002;235(6):759–66. 3. Tomlinson J.S., Jarnagin W.R. et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007;25(29):4575–80. 4. Kemeny N., Huang Y. et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med 1999;341(27):2039–48. 5. Kemeny M.M., Adak S. et al. Combinedmodality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy — an intergroup study. J Clin Oncol 2002;20(6):1499–505. 6. Langer B., Bleiberg H., Labianca R. et al. Fluorouracil (FU) plus l-leucovorin (l-LV) versus observation after potentially curative resection of liver or lung metastases from colorectal cancer (CRC): results of the ENG (EORTC/NCIC CTG/GIVIO) randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21(abstr 592). 7. Portier G., Elias D. et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006;24(31):4976–82. 8. Mitry E., Fields A.L. et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008;26(30):4906–11. 9. Ychou M., Hohenberger W. et al. A randomized phase III study comparing adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 2009;20(12):1964–70. 10. Voest E.E., Snoeren N. A randomized two-arm phase III study to investigate bevacizumab in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) versus CAPOX alone in post radical resection of patients with liver metastases of colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstr 3565. 11. Nordlinger B., Sorbye H. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371(9617):1007–16.

12. Benoist S., Brouquet A. et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006;24(24):3939–45. 13. Gaujoux S., Goere D. Outcome of colorectal liver metastases vanishing under chemotherapy and finally missing after surgery. J Clin Oncol 2010;28(15s): abstr 3548. 14. De Haas R.J., Wicherts D.A. et al. "R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery?" Ann Surg 2008;248(4):626–37. 15. Ruers T., Punt C.J. Final results of the EORTC intergroup randomized study 40004 (CLOCC) evaluating the benefit of radiofrequency ablation (RFA) combined with chemotherapy for unresectable colorectal liver metastases (CRC LM). J Clin Oncol 2010;28(15s):abstr 3526. 16. Wong S. L., Mangu P. B. et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28(3):493–508. 17. Engels B., Everaert H. et al. Phase II study of helical tomotherapy for oligometastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2011;22(2):362–8. 18. Inoue M., Ohta M. et al. Benefits of surgery for patients with pulmonary metastases from colorectal carcinoma. Ann Thorac Surg 2004;78(1):238–44. 19. Adam R., Delvart V. et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240(4):644–57; discussion 657–8. 20. Souglakos J., Androulakis N. et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94(6):798–805. 21. Falcone A., Ricci S. et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670–6. 22. Ychou M., Viret F. et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with nonresectable liver metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2008;62(2):195–201. 23. Morelli M.F., Santomaggio A. et al. Triplet schedule of weekly 5-fluorouracil and alternating irinotecan or oxaliplatin in

advanced colorectal cancer: a dose-finding and phase II study. Oncol Rep 2010;23(6):1635–40. 24. Bajetta E., Celio L. et al. Capecitabine plus oxaliplatin and irinotecan regimen every other week: a phase I/II study in first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2007;18(11):1810–6. 25. Vasile E., Masi G. et al. A multicenter phase II study of the combination of oxaliplatin, irinotecan and capecitabine in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2009;100(11):1720–4. 26. Von Moos R., Roth A. et al. Oxaliplatin, irinotecan and capecitabine (OCX) for firstline treatment of advanced/metastatic colorectal cancer: a phase I trial (SAKK 41/03). Onkologie 2010;33(6):295–9. 27. Zarate R., Rodriguez J. et al. Oxaliplatin, irinotecan and capecitabine as first-line therapy in metastatic colorectal cancer (mCRC): a dose-finding study and pharmacogenomic analysis. Br J Cancer 2010; 102(6):987–94. 28. Hurwitz H., Fehrenbacher L. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335–42. 29. Saltz L.B., Clarke S. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26(12):2013–9. 30. Tol J., Koopman M. et al. Chemotherapy, bevacizumab and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(6):563–72. 31. Hecht J.R., Mitchell E. et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27(5):672–80. 32. Van Cutsem E., Kohne C.H. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14):1408–17. 33. Bokemeyer C., Bondarenko I. et al. Fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27(5):663–71. 34. Grothey А. EGFR antibodies in colorectal cancer: where do they belong? J Clin Oncol 2010;28(31):4668–70; DOI:10.1200/JCO.2010.29.3407. 35. Douillard J.Y., Siena S. et al. Randomized phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as firstline treatment in patients with previously

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Литературные обзоры

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28(31):4697–705. 36. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C., Rosen L.S. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000 Sep 28;343(13):905–14. 37. Douillard J.Y., Cunningham D. et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000 Mar 25;355(9209):1041–7. 38. Kohne C.H., Cunningham D. et al. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 2002;13(2):308–17. 39. Tournigand C. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 2004 Jan;22(2):229–37. 40. Van Cutsem E., Twelves C., Cassidy J., Allman D. et al. Oral capecit abine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4097–410. 41. Hoff P.M., Ansari R., Batist G. et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as firstline treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19(8):2282–92. 42. Schmoll H.J., Sargent D. Single agent fluorouracil for first-line treatment of advanced colorectal cancer as standard? Lancet 2007 Jul 14;370(9582):105–07. 43. Schmiegel W., Pox C., Arnold D., Porschen R., Rödel C., Reinacher-Schick A. Clinical practice guideline: colorectal carcinoma — the management of polyps, (neo)adjuvant therapy, and the treatment of metastases. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(51–52):843–8. 44. Arnold D. Diagnosis and treatment of liver metastases from primary colorectal tumour. Onkologie 2009;32(suppl 2):7–12. 45. Maughan T.S. Oxaliplatin and fluoropyrimidine chemotherapy plus or minus cetuximab: The effect of infusional 5-FU or capecitabine on the outcomes of the MRC COIN trial in advanced colorectal cancer (ACRC). Gastrointestinal Cancers Symposium 2010. Abstr. 402. 46. Tveit K., Guren T. Randomized phase III study of 5-fluorouracil/folinate/oxaliplatin given continously or intermittently with or without cetuximab, as first-line treatment

3’2011

of metastatic colorectal cancer: The NORDIC VII study (NCT00145314). Ann Oncol 2010;21(s8):LBA 20. 47. Kabbinavar F.F., Schulz J. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005;23(16):3697–705. 48. Fuchs C.S., Marshall J. et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25(30):4779–86. 49. Hochster H.S., Hart L.L. et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol 2008;26(21):3523–9. 50. Reinacher-Schick A.C., Kubicka S. Activity of the combination of bevacizumab (Bev) with capecitabine/irinotecan (CapIri/Bev) or capecitabine/oxaliplatin (CapOx/Bev) in advanced colorectal cancer (ACRC): A randomized phase II study of the AIO Colorectal Study Group (AIO trial 0604). J Clin Oncol 2008; 26(May 20 suppl):abstr 4030. 51. Tebbutt N.C., Wilson K. et al. Capecitabine, bevacizumab and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010;28(19):3191–8. 52. Lal R., Dickson J. et al. A randomized trial comparing defined-duration with continuous irinotecan until disease progression in fluoropyrimidine and thymidylate synthase inhibitor-resistant advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22(15):3023–31. 53. Giantonio B.J., Catalano P.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25(12):1539–44. 54. Cunningham D., Humblet Y. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351(4):337–45. 55. Jonker D.J., O'Callaghan C.J. et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007;357(20):2040–8. 56. Van Cutsem E., Peeters M. et al. Openlabel phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-

refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(13):1658–64. 57. Sobrero A.F., Maurel J. et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(14):2311–9. 58. Wilke H., Glynne-Jones R. et al. Cetuximab plus irinotecan in heavily pretreated metastatic colorectal cancer progressing on irinotecan: MABEL Study. J Clin Oncol 2008;26(33):5335–43. 59. Peeters M., Price T. et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFIRI vs FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). Eur J Cancer 2009; 7(3 suppl):14LBA. 60. De Gramont A., Buyse M. et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(22):3224–9. 61. Dimou A., Syrigos K. N. et al. Is there a role for mitomycin C in metastatic colorectal cancer? Expert Opin Investig Drugs 2010;19(6):723–35. 62. Chibaudel B., Maindrault-Goebel F. et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009;27(34):5727–33. 63. Adams R., Wilson R. Intermittent vs continuous oxaliplatin-based combination chemotherapy in first-line treatment of patients with advanced colorectal cancer: first analysis of Quality of Life and updated efficacy results from the MRC COIN trial. Gastrointestinal Cancers Symposium 2010 (abstr 284). 64. Maughan T.S., James R.D. et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2003;361(9356):457–64. 65. Grothey A. Intermittent oxaliplatin (oxali) administration and time-to-treatment-failure (TTF) in metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results of the phase III CONcePT trial. J Clin Oncol 2008; 26(May 20 suppl):abstr 4010. 66. Labianca R., Sobrero A. et al. Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial. Ann Oncol 2011;22(5):1236–42. 67. Mancuso M.R., Davis R. et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Invest 2006; 116(10):2610–21. 68. Cacheux W., Boisserie T. et al. Reversible tumor growth acceleration following bevacizumab interruption in metastatic colorectal cancer patients scheduled for surgery. Ann Oncol 2008;19(9):1659–61.

3’2011

Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с регионарными метастазами (Т2–3N1–2M0) О.А. Власов, Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, М.Ю. Федянин, А.В. Николаев, Р.И. Тамразов, Д.В. Кузьмичев, А.М. Павлова РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Олег Александрович Власов vlasoff@mail.ru

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В статье проанализированы результаты комбинированного лечения больных раком ампулярного отдела прямой кишки, у которых в удаленном препарате выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах. Проведен сравнительный анализ результатов лечения больных с использованием предоперационной крупнофракционной лучевой терапии (ЛТ) в самостоятельном варианте, а также в сочетании с 1 или 2 радиомодулирующими агентами. У другой группы пациентов изучена эффективность лечения с использованием предоперационной крупнофракционной ЛТ в сочетании с послеоперационным облучением стандартными фракциями, а также послеоперационного облучения в стандартном режиме фракционирования в самостоятельном варианте. Показано, что наиболее перспективным направлением улучшения результатов лечения данной категории пациентов является сочетание предоперационной ЛТ с несколькими радиомодификаторами (программа полирадиомодификации), приводящая к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения. Ключевые слова: рак прямой кишки, комбинированное лечение, лучевая терапия, радиомодификаторы Combined treatment of rectal cancer with locoregional metastases (T2–3N1–2M0) O.A. Vlasov, Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, M.Y. Fedyanin, A.V. Nikolayev, R.I. Tamrazov, D.V. Kuzmichev, A.M. Pavlova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Results of combined treatment of rectal cancer with regional lymph node metastases (based on postoperative pathological examination data) are being analyzed in the article. Comparative analysis of treatment results after short-term preoperative radiotherapy (RT) with or without 1 and 2 radiosensitizers is presented. Results of treatment using both short-term preoperative and postoperative R T in standard fractions and postoperative-only RT in standard fractions are presented for another patient group. The most effective treatment method based on presented results is preoperative RT with several radiosensitizers (polyradiomodification programme), which leads to significant improvement of long-term results. Key words: rectal cancer, combined treatment, radiotherapy, radiosensitizers

Совершенствование хирургических методик, применяемых для лечения операбельного рака прямой кишки (РПК) за несколько последних десятилетий не привело к заметному улучшению отдаленных результатов хирургического лечения. Высокая частота возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов приводит к тому, что показатель 5-летней выживаемости после чисто хирургического лечения у пациентов c III стадией заболевания редко превышал 30–40 % до широкого применения адъювантной полихимиотерапии и техники тотальной мезоректумэктомии [1–4] и не превышает 50–60 % в современных исследованиях [5–9]. По мнению ряда авторов, основным путем улучшения отдаленных результатов лечения является применение лучевой терапии (ЛТ) в дополнение к оперативному вмешательству как метода профилактики развития локорегионарных рецидивов рака. При этом используются курсы предоперационной или послеоперационной ЛТ или их

сочетание [10–12]. Еще одно перспективное направление — повышение эффективности ЛТ с использованием радиомодификаторов, избирательно повышающих радиочувствительность опухолевых клеток, особенно их наиболее радиорезистентной гипоксической фракции [13, 14]. Одним из таких модификаторов служит локальная сверхвысокочастотная гипертермия (СВЧ-ГТ), обеспечивающая быстрое и глубокое прогревание всей ткани опухоли до температуры 41,0–45,0 °С. Другими радиомодификаторами гипоксической фракции опухолевых клеток являются электронакцепторные соединения, к числу которых относится препарат метронидазол [15, 16]. Причем совместное применение этих радиомодификаторов приводит к повышению эффективности неоадъювантной ЛТ за счет потенцирования (аддитивности) радиосенсибилизирующих эффектов, приводящих к усилению гибели опухолевых клеток, что лежит в основе реализации программы полирадиомодификации [17]. 41

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Материал и методы Нами изучены результаты лечения 375 больных операбельным РПК, имевших метастазы в регионарных лимфатических узлах (ЛУ) (стадия T2–3N1–2M0), лечившихся в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1982 по 2008 г. Гистологическая форма рака у всех пациентов была представлена аденокарциномой различной степени дифференцировки. Всем пациентам были выполнены радикальные оперативные вмешательства в стандартном объеме, который определялся размерами и локализацией опухоли в прямой кишке и не зависел от варианта предоперационного лечения. При этом были изучены отдаленные результаты у пациентов, получивших следующие варианты комбинированного лечения: 1) короткий курс предоперационной ЛТ в разовой очаговой дозе (РОД) 5 Гр, суммарной очаговой дозе (СОД) 25 Гр с ежедневным облучением в течение 5 дней и последующей операцией в течение 1–3 дней — 90 пациентов; 2) предоперационная ЛТ коротким курсом РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в сочетании с радиомодификатором — локальной СВЧ-ГТ — 75 пациентов. Локальная СВЧ-ГТ осуществлялась на 3, 4 и 5-й дни облучения после сеанса ЛТ внутриполостным методом на аппарате «Яхта-4» посредством электромагнитных колебаний с частотой 460 МГц в течение 60 мин при температуре в опухоли 41–45 °С; 3) предоперационная ЛТ коротким курсом РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в сочетании с 2 радиомодификаторами — 34 пациента. У больных с дистальной локализацией опухоли (в средне- и нижнеампулярном отделе) при отсутствии стеноза проводили 3 сеанса локальной СВЧ-ГТ (в 3, 4 и 5-й дни облучения) в сочетании с 2-кратным внутриректальными введением метронидазола в авторской лекарственной форме (Патент РФ № 2352359 от 20.04.2009 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях») — полимерной композиции. Разовая дозировка составляла 10 г/м2. Экспозиция препарата в прямой кишке составляла 5–6 ч до сеанса ЛТ. У пациентов с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе или при наличии опухолевого стеноза, когда проведение локальной внутриполостной СВЧ-ГТ было технически невозможно, применялось внутриректальное введение метронидазола, а в качестве 2-го радиомодификатора использовался препарат капецитабин (2000 мг/м2 1–14-й дни, начиная с первого дня ЛТ); 4) короткий курс предоперационной ЛТ РОД 5 Гр, СОД 25 Гр с последующим выполнением радикальной операции, который был дополнен ежедневным послеоперационным облучением РОД 2 Гр, СОД 30 Гр — 41 пациент. Послеоперационное облучение начиналось при отсутствии послеоперационных осложнений, но не позднее 6 нед с момента операции;

5) послеоперационная ЛТ стандартными фракциями ежедневно РОД 2 Гр СОД 55–60 Гр — 20 пациентов. Сроки и критерии возможности начала ЛТ — как и в предыдущей группе. Контрольную группу составили 115 больных, которым было произведено только хирургическое вмешательство. Из 115 больных хирургической группы было 53 (46,1 ± 4,7 %) женщины и 62 (53,9 ± 4,7 %) мужчины. Средний возраст больных хирургической группы составил 53,1 года, стандартное отклонение ± 15,1 года. Из 260 пациентов, которым было проведено комбинированное лечение по той или иной программе, было 120 (46,15 ± 3,1 %) женщин и 140 (53,85 ± 3,1 %) мужчин. Средний возраст больных, получавших комбинированное лечение, составил 54,0 года, стандартное отклонение ± 14,6 года. Таким образом, по возрастнополовому составу группы больных, получавших комбинированное лечение, были сопоставимы с больными контрольной хирургической группы. Результаты лечения оценивались по показателям частоты возникновения рецидивов и метастазов, а также по показателям 5-летней безрецидивной выживаемости (БРВ), рассчитанным по методу Каплана—Майера. Статистические различия показателей частоты возникновения рецидивов и метастазов оценивались по критерию Стьюдента, а показателей БРВ — по log-rank test. Результаты Данные о результатах различных вариантов лечения больных РПК с регионарными метастазами представлены в таблице. Обсуждение Из представленных данных видно, что проведение предоперационной крупнофракционной ЛТ СОД 25 Гр позволяет достоверно снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов у больных РПК с метастатическим поражением регионарных ЛУ с 23,5 ± 4,0 % при хирургическом лечении до 11,1 ± 3,3 % при комбинированном. Проведение предоперационного облучения по аналогичной методике в присутствии радиомодификатора — локальной СВЧ-ГТ — позволило также достоверно по сравнению с хирургическим лечением снизить этот показатель до 5,3 ± 2,6 %, однако при этом не достигнута достоверность различия с частотой возникновения рецидивов у больных, получивших предоперационное облучение СОД 25 Гр в монорежиме (5,3 ± 2,6 %, и 11,1 ± 3,3 %). Некоторое уменьшение частоты возникновения рецидивов при использовании одного радиомодификатора (локальной СВЧ-ГТ), по сравнению с облучением в монорежиме, достигается за счет усиления степени лучевой абластики при увеличении изоэквивалентной дозы облучения под воздействием радиомодулирующего агента. Проведение предоперационной ЛТ СОД 25 Гр в присутствии 2 радио-

3’2011

Результаты различных видов лечения больных раком ампулярного отдела прямой кишки с метастазами в регионарные ЛУ Вид лечения

Рецидивы

Метастазы

Пятилетняя БРВ

Хирургическое лечение (n = 115)

27 (23,5 ± 4,0 %)

32 (27,8 ± 4,2 %)

37,1 ± 5,0 %

Предоперационная ЛТ (n = 90)

10 (11,1 ± 3,3 %)*

16 (17,8 ± 4,0 %)

51,3 ± 6,3 %*

4 (5,3 ± 2,6 %)*

8 (10,7 ± 3,6 %)*

53,9 ± 7,5 %*

0 (0 %)**

1 (3,0 ± 3,0 %)**

95,2 ± 4,6 %***

Предоперационная ЛТ + операция + ПОО (n = 41)

6 (14,6 ± 5,5 %)

14 (34,2 ± 7,4 %)

39,4 ± 9,1 %

Операция + ПОО (n = 20)

3 (15,0 ± 8,2 %)

7 (35,0 ± 10,9 %)

38,1 ± 14,1 %

Предоперационная ЛТ + СВЧ-ГТ (n = 75) Предоперационная ЛТ + 2 радиомодификатора (n = 34)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

* P < 0,05 — различие достоверно по сравнению с контрольной хирургической группой. ** P < 0,05 — различие достоверно по сравнению с хирургической группой и группой больных, получивших предоперационную ЛТ в монорежиме. *** P < 0,05 — различие достоверно по сравнению со всеми другими группами больных.

модификаторов привело к тому, что ни у одного из 34 пациентов, пролеченных по такой методике, локорегионарных рецидивов не возникло за все время наблюдения. В то же время дополнение предоперационного крупнофракционного облучения в монорежиме проведением послеоперационного курса мелкофракционного облучения хотя и приводило к уменьшению частоты возникновения рецидивов до 14,6 ± 5,5 %, этот показатель достоверно не отличался от показателя частоты возникновения рецидивов после предоперационного облучения в монорежиме (p > 0,05). Отсутствие эффекта от проведения послеоперационной ЛТ после ранее проведенного предоперационного облучения обусловлено, вероятнее всего, тем, что в облученных до операции тканях возникают явления выраженного постлучевого фиброза, что создает условия тканевой гипоксии и повышает радиорезистентность опухолевых клеток. Цели и задачи предоперационного и послеоперационного облучения различны: если действие первого направлено на девитализацию клеток первичной опухоли и профилактику интраоперационной опухолевой диссеминации, то второго — на воздействие на комплексы раковых клеток в пределах операционного поля (которые могут появиться в результате диссеминации при мобилизации опухоли) и на группы ЛУ малого таза (обтураторные, наружные и внутренние подвздошные), которые не удаляются в ходе стандартных оперативных вмешательств. Проведение в плане комбинированного лечения только послеоперационной ЛТ после радикальной операции по поводу РПК при выявлении регионарного метастатического поражения привело к некоторому снижению, по сравнению с хирургической группой, частоты возникновения локорегионарных рецидивов до 15,0 ± 8,2 %, однако этот показатель практически не отличался от аналогичного показателя в группе пациентов, получавших только предоперационное облучение в монорежиме.

Частота возникновения отдаленных метастазов у больных, имевших регионарные метастазы, после одного хирургического лечения составила 27,8 ± 4,2 %. Во всех группах пациентов, которым было проведено комбинированное лечение с облучением в монорежиме (без радиомодулирущего агента) отдаленные метастазы возникали реже, чем после обычного хирургического лечения, однако различия не носили статистически достоверного характера. В то же время частота возникновения отдаленных метастазов в группе больных, которым было проведено крупнофракционное предоперационное облучение в сочетании с локальной СВЧ-ГТ, составила 10,7 ± 3,6 % и была достоверно ниже, чем в контрольной хирургической группе (p < 0,05). Этот факт свидетельствует о том, что усиление степени лучевой абластики в процессе предоперационной ЛТ при использовании радиомодификатора (СВЧ-ГТ) способствует значительному снижению частоты возникновения не только локальных рецидивов, но и отдаленных метастазов — за счет выраженной девитализации опухолевых клеток под действием ЛТ и снижения степени интраоперационной лимфогематогенной диссеминации. В присутствии же 2 радиомодификаторов (ГТ и метронидазола) частота возникновения отдаленных метастазов была снижена до 3,0 ± 3,0 %, что было достоверно ниже, чем во всех остальных группах пациентов. Пятилетняя БРВ у больных РПК, при наличии метастатического поражения регионарных ЛУ, после хирургического лечения составила 37,1 ± 5,0 %. Проведение в плане комбинированного лечения предоперационной ЛТ в монорежиме и с одним радиомодификтором (локальной СВЧ-ГТ) позволило достоверно, по сравнению с хирургической группой, увеличить этот показатель соответственно до 51,3 ± 6,3 % и 53,9 ± 7,5 % (p < 0,05). Проведение предоперационного облучения в присутствии 2 радиомодификаторов позволило увеличить показатель 5-летней БРВ до 43

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

95,2 ± 4,6 %, что было достоверно выше, чем во всех остальных группах пациентов (p < 0,05). Показатели 5-летней БВ после проведения послеоперационного облучения и сочетания предоперационной ЛТ с послеоперационным облучением не отличались от показателя БРВ в хирургической группе (p > 0,05). Таким образом, анализ представленного материала показал, что у больных РПК с метастазами в регионарных ЛУ проведение комбинированного лечения способствует достоверному уменьшению частоты возникновения локорегионарных рецидивов по сравнению с обычным хирургическим лечением. Это связано прежде всего с тем, что ЛТ является мощным фактором, обеспечивающим локальный контроль за процессами интраоперационной диссеминации опухолевых клеток (в случае использования предоперационного облучения). Приоритет в разработке методик комбинированного лечения РПК следует отдать проведению предоперационной ЛТ, что связано с малой длительностью курса лечения и хорошей его переносимостью, в то время как проведение послеоперационной ЛТ имеет более длительные сроки, возможность его проведения регламентирована отсутствием послеоперационных осложнений, а результаты лечения не улучшаются по сравнению с использованием одной неоадъювантной ЛТ. Проведение послеоперационной ЛТ в самостоятельном варианте следует планировать лишь при осложненном течении РПК, когда на первый план выступает необходимость безотлагательного выполнения оперативного вмешательства. Сочетание предоперационной ЛТ с послеоперационным облучением не приводит к улучшению результатов лечения по срав-

нению с использованием одной предоперационной ЛТ, поскольку в условиях развивающегося после облучения и операции выраженного фиброза и тканевой гипоксии послеоперационная ЛТ оказывается малоэффективной. Наибольшие перспективы повышения эффективности комбинированного лечения РПК, особенно при наличии такого неблагоприятного прогностического фактора, как метастатическое поражение регионарных ЛУ, открывает использование радиомодификаторов с целью радиосенсибилизации радиорезистентных гипоксических фракций опухолевых клеток. Использование СВЧ-ГТ в процессе предоперационной ЛТ способствовало более выраженной девитализации опухолевых клеток, обеспечивая повышение интраоперационной абластики и уменьшая тем самым степень интраоперационной местной и лимфогематогенной диссеминации опухолевых клеток при мобилизации опухоли. Это привело не только к значительному уменьшению частоты возникновения локорегионарных рецидивов, но и к достоверному уменьшению частоты возникновения отдаленных метастазов по сравнению с пациентами, которым было выполнено одно хирургическое вмешательство. Применение же 2-компонентной радиомодификации с использованием разнонаправленных радиомодулирующих агентов привело, за счет эффекта потенцирования их действия, к достоверному снижению частоты возникновения рецидивов, отдаленных метастазов и увеличению показателя 5-летней БРВ не только по сравнению с одним хирургическим лечением, но и по сравнению со всеми другими методиками комбинированного лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Кныш В.И., Бондарь Г.В., Алиев Б.М., Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение рака прямой кишки. М.: Медицина, 1990. 199 с. 2. Рыжих А.Н., Файн С.Н., Иноятов И.М. и др. Хирургическое лечение рака прямой кишки. Профилактика, диагностика и лечение предопухолевых заболеваний и рака толстой и прямой кишок. Л., 1970. С. 74–9. 3. Федоров В.Д., Милитарев Ю.М., Брусиловский М.И. Хирургическое лечение рака прямой кишки. Хирургия 1975;5:126–31. 4. Folkesson J., Birgisson H., Påhlman L., Cedermark B., Glimelius B., Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005;23(24):5644–50.

5. Valentini V., van Stiphout R.G., Lammering G. et al. Nomograms for predicting local recurrence, distant metastases and overall survival for patients with locally advanced rectal cancer on the basis of european randomized clinical trials. J Clin Oncol 2011 Aug 10;29(23):3163–72. Epub 2011 Jul 11. 6. Law W.L., Chu K.W. Anterior resection for rectal cancer with mesorectal excision: a prospective evaluation of 622 patients. Ann Surg 2004;240:260–8. 7. Dobie S.A., Warren J.L., Matthews B. et al. Survival benefits and trends in use of adjuvant therapy among elderly stage II and III rectal cancer patients in the general population. Cancer 2008 Feb 15; 112(4):789–99. doi: 10.1002/cncr.23244 8. Delaney C.P., Lavery I.C., Brenner A. et al. Preoperative radiotherapy improves survival for patients undergoing total

mesorectal excision for stage T3 low rectal cancers. Ann Surg 2002 Aug;236(2):203–7. 9. MacFarlane J.K., Ryall R.D., Heald R.J. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993 Feb 20;341(8843):457–60. 10. Babini L., Minaci G., Emiliani E. The role of radiotherapy in the management of rectum and rectosigmoid adenocarcinoma. Libri oncol 1984;13:125–8. 11. Hoskins R.B., Gunderson L.L., Desorets D.E. et al. Adjuvant postoperative radiotherapy in carcinoma of the rectum and rectosygmoid. Cancer 1985;55(1):61–71. 12. Mohiuddin M., Kramer S., Marks G. et al. Combined- and postoperative radiation for carcinoma of the rectum. Int Radiat Oncol Biol Phis 1982;8:133–6. 13. Бойко А.В., Дарьялова С.Л., Дрошнева И.В. Сидоров Д.В. Радиомодификация лекарственными препаратами в лечении злокачественных

новообразований терминального отдела толстой кишки. Тез. докл. Всеросс. конф. «Радиобиологические основы лучевой терапии». М., 2005; с. 16. 14. Дрошнева И.В., Бойко А.В., Дарьялова С Л. Усиление повреждения опухоли у больных местно-распространенным раком прямой кишки за счет использования химиопрепаратов. Мат. VI Всеросс. съезда онкологов «Современные техно-

3’2011

логии в онкологии», Ростов-на-Дону, 2005. Т. I; с. 260–1. 15. Киселева Е.С., Дарьялова С Л. Электронакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухолей человека. Мед радиол 1984;9:74–82. 16. Коноплянников А.Г., Успенский В.А. Использование электронакцепторных соединений в схемах лучевого и лекарст-

венного лечения больных со злокачественными новообразованиями. Медицина и здравоохранение (обзорная информация). Серия «Онкология». М., 1988. Вып. 2; с. 55. 17. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982; с. 126–7.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Фторпиримидины в комплексном лечении операбельного рака прямой кишки Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, З.З. Мамедли, В.А. Алиев, Д.В. Кузьмичев, А.М. Павлова, А.Г. Малихов, С.Т. Мазуров Отделение онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Заман Заурович Мамедли z.z.mamedli@gmail.com

Цель исследования — оценить токсичность, клиническую переносимость и эффективность неоадъювантной химиолучевой терапии рака прямой кишки (РПК) с использованием фторпиримидинов. Материалы и методы. С января 2011 г. начато проспективное рандомизированное исследование. В период с января по сентябрь 2011 г. 37 пациентов с потенциально операбельными формами РПК Т2–3N0–1, аденокарциномой ампулярного отдела прямой кишки (4–15 см от анального кольца) получали комплексное лечение в отделении проктологии Р ОНЦ. Комплексная программа лечения состояла из неодъювантной 5-дневной лучевой терапии (ЛТ) разовой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр с 3-кратной локальной гипертермией и 2-кратного внутриректального введения метронидазола (10 г/м²) в составе полимерной композиции. Все пациенты получали неоадъювантную химиотерапию, начиная с 1-го дня ЛТ. Пациенты были рандомизированы на 3 группы для проведения неоадъювантной химиотерапии по следующим схемам: капецитабин 2000 мг/м² в течение 14 дней per os, фторафур 800 мг/м² в течение 21 дня per os, 5-ФУ 425 мг/м² 120-часовая в/в инфузия. Результаты. Программа комплексного лечения операбельного РПК с включением фторпиримидинов обладает приемлемым профилем токсичности и позволяет добиться III + IV степени лечебного патоморфоза (по шкале Г.А. Лавниковой, 1976; Dw orak, 1997) у 40 % пациентов. Выводы. Предварительная оценка эффективности различных фторпиримидинов показала их практическую идентичность по показателям токсичности и лечебного патоморфоза, что позволяет рекомендовать оральные фторпиримидины в связи с простотой приема для использования в схемах комплексного лечения операбельного РПК. Ключевые слова: рак прямой кишки, предоперационная химиолучевая терапия, фторпиримидины, лечебный патоморфоз Fluorpyrimidynes in combined treatment of localized rectal cancer Y.A. Barsukov, S.I. Tkachev, Z.Z. Mamedli, V.A. Aliyev, D.V. Kuzmichev, A.M. Pavlova, A.G. Malikhov, S.T. Mazurov Department of oncoproctology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The aim of the study is to investigate efficacy and toxicity of rectal cancer neoadjuvant chemoradiotherapy using fluorpyrimidines. Subjects and methods. A prospective randomized trial w as launched since January 2011. 37 patients with Т2–3N0–1 localized rectal adenocarcinomas were included (4–15 cm above the anal verge). All patients underwent chemoradiotherapy during January 2011 — September 2011 at the department of proctology of N.N. Blokhin Cancer Research Center. Combined treatment involved radiotherapy with 5 Gy up to a total dose of 25 Gy, local hyperthermia on days 3–5, metronidazole 10 g /m2 on days 3, 5. Patients were randomized to additionally

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

receive either capecitabine 2000 mg /m2 per os on days 1–14, ftorafur 800 mg /m2 per os on days 1–21, or fluorouracile 425 mg /m2 in 120-hours infusion i. v. Results. Combined treatment programme with fluorpyrimidines had acceptable toxicity and lead to 40 % grade III–IV tumor regression (Lavnikova 1976, Dworak 1997). Conclusions. Comparative analysis of different fluotpyrimidines safety and efficacy showed identical toxicity profiles and tumor regression grades. Oral fluorpyrimidines can be recommended because of easy way of administration. Key words: rectal cancer, neoadjuvant chemoradiotherapy, fluorpyrimidines, tumor regression

Предоперационная химиолучевая терапия (ХЛТ) с включением фторпиримидиновых соединений приобретает повышенный интерес в последние 10 лет в лечении резектабельного рака прямой кишки (РПК) II–III стадий. Несмотря на то что предоперационная лучевая терапия (ЛТ) в монорежиме позволяет значительно улучшить локальный контроль, комбинация ЛТ с химиотерапией (ХТ) представляется перспективной как с точки зрения дальнейшего улучшения локального контроля и повышения частоты сфинктеросохраняющего лечения, так и с целью воздействия на отдаленное метастазирование. Мировые стандарты лечения больных РПК за последние 10-летия изменились с использования послеоперационной ЛТ (для которой впервые была показана эффективность сочетания с ХТ 5-фторурацила (5-ФУ) [1–4]) у пациентов с Т3 и/или N+ стадиями до предоперационной ЛТ в настоящее время, а в некоторых странах — комбинации ЛТ с в/в введением 5-ФУ, болюсно, либо в виде продленной инфузии. Показано, что такая комбинация увеличивает частоту полного лечебного патоморфоза с 9 до 29 %, снижает частоту рецидивов с 17 до 3 % и увеличивает частоту сфинктеросохранящего лечения до 75 % [5]. При этом токсичность ХЛТ увеличивается с 15 до 30 % [5]. Исследования последних лет доказывают, что добавление ХТ к ЛТ значительно повышает частоту полного лечебного патоморфоза, снижает частоту рецидивов и увеличивает частоту сфинктеросохраняющего лечения по сравнению с ЛТ в монорежиме. Применение 5-ФУ в режиме продленной инфузии совместно с ЛТ предполагает достижение длительной экспозиции в опухолевой ткани необходимого уровня 5-ФУ, обеспечивая таким образом радиосенсибилизацию в опухолевых тканях [6, 7]. 5-ФУ стал одним из первых агентов, продемонстрировавших повышение своей цитотоксической активности в сочетании с одновременным радиационным воздействием и радиосенсибилизирующие свойства (предклинические испытания Heidelberg et al., 1958). Пионерами широкого клинического применения комбинации 5-ФУ и облучения стали Byfield et al. (1982), показавшие синергизм этих лечебных методов с повышением эффективности в зависимости от времени действия 5-ФУ и его концентрации, что обосновало целесообразность проведения длительных

инфузий. Метаболизм и механизм действия препарата, синтезированного в 1957 г. Heidelberg, хорошо изучены. Основным недостатком 5-ФУ является быстрая катаболическая деградация под действием фермента дигидропиримидин-дегидрогеназы, который способен дезактивировать до 85 % дозы введенного 5-ФУ. Короткий период полураспада 5-ФУ в плазме крови (от 5 до 20 мин) не позволяет обеспечить достаточную экспозицию в клетках-мишенях при болюсном варианте введения и делает биодоступность препарата малопредсказуемой [8]. Определение оптимального способа назначения 5-ФУ при химиолучевом лечении в рандомизированном исследовании NCCTG 864751 показало, что предпочтительным является режим 225 мг/м2 5 раз в нед в течение всего курса ЛТ (в сравнении с болюсным введением 500 мг/м2 на протяжении 3 дней 1-й и 5-й недель облучения): это обеспечило увеличение безрецидивной (p = 0,01) и общей выживаемости (p = 0,005) на 10 % при 4-летнем периоде наблюдения пациентов [4]. Развитие технически удобных приспособлений для внутривенных инфузий, переносных инфузионных помп позволили перейти к проведению длительных 120-часовых введений 5-ФУ, более обоснованных с точки зрения фармакокинетики препарата и более эффективных в достижении объективного ответа. Длительные внутривенные инфузии 5-ФУ, большая эффективность которых доказана как в опытах in vitro, так и в рандомизированных клинических испытаниях, требуют наличия специального оборудования и сопряжены с повышенным риском развития сосудистых осложнений вследствие длительного нахождения катетера в вене. Поэтому появление новых эффективных оральных фторпиримидинов позволяет онкологам оптимизировать методы комплексного лечения РПК. Перспективными производными фторпиримидинов являются пероральные препараты фторафур (тегафур) и капецитабин. Капецитабин — оральный фторпиримидин, превращающийся в активные метаболиты 5-ФУ непосредственно в тканях опухоли в результате каскадного действия 3 ферментов. Три рандомизированных исследования I фазы определили максимально приемлемые дозы капецитабина для комбинации со стандартной ЛТ. Так, [9] отметил 31 % полных патологических регрессий опухо-

3’2011

ли при назначении капецитабина из расчета 825 мг/м2 в течение 1–14 и 22–35 дней предоперационной ЛТ при развитии у 7 % пациентов ладонно-подошвенного синдрома III степени, у 4 % — диареи III степени. Использование ежедневной дозы капецитабина более 1000 мг/м2 сопровождалось значительным увеличением токсических реакций III–IV степени (главным образом диареи и ладонно-подошвенного синдрома) и при ежедневном приеме в течение всего курса ЛТ, и при использовании его 5 раз в нед на фоне облучения — пред- и послеоперационного [10, 11]. Рекомендуемая суточная доза капецитабина составляет 800–825 мг/м2 при назначении с 1-го по 35-й день лучевого лечения. Фторафур (Тегафур) [R,S-1—1(tetrahydrofuran2-yl)-5-FU] представляет собой транспортную форму 5-ФУ. После приема внутрь превращение неактивного фторафура в активный метаболит (5-ФУ) осуществляется 2 путями. Первый реализуется в печени путем окисления при участии цитохрома Р450. Второй — за счет внутриклеточной активации гидролиза фторафура под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы. Механизм образования 5-ФУ под действием ключевого фермента ТФ представляет наибольший интерес. Известно, что концентрация ТФ в опухоли существенно выше, чем в неизмененной ткани. Поэтому образование активного метаболита 5-ФУ происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевых клетках. Это обстоятельство должно определять низкую системную токсичность и высокую противоопухолевую активность фторафура. Образовавшийся 5-ФУ превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилат синтетазу, что лежит в основе противоопухолевого эффекта. Фармакокинетика фторафура обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5-ФУ подобно таковой при длительной инфузии 5-ФУ [11]. Важной характеристикой фторафура является его эффективность, пероральное применение и незначительные побочные эффекты. Проведено сравнение режима клиники Мэйо и фторафура в рандомизированном исследовании у 237 больных с метастазами колоректального рака [12]. Частота достижения объективного эффекта и стабилизации болезни составила ≥ 4 мес и была достоверно (р = 0,001) выше у больных, принимавших фторафур: 33,7 и 16; 42,7 и 39 % соответственно. Общая выживаемость была одинаковой (12,5 и 12,6 мес). Медиана времени до прогрессирования составила 6,3 и 6 мес. Отмечались побочные эффекты III–IV степени: нейтропения — 4,1 и 0 %, астения — 5 и 10,5 %, диарея — 14 и 18 %, стоматит — 7,4 и 6,1 %, тошнота — 0,8 и 3,5 %, рвота — 2,5 и 4,4 % (у больных 1-й и 2-й групп соответственно). Таким образом, было показано, что прием фторафура внутрь является альтернативой внутривенным введениям 5-ФУ и лейковорина при метастазах колоректального рака [13–18].

Целью настоящего исследования было изучение эффективности различных фторпиримидинов в схемах комплексного лечения операбельного РПК. Материалы и методы Характеристика пациентов. В исследование включались пациенты с верифицированной аденокарциномой прямой кишки с локализацией опухоли в пределах от 4 до 15 см от анального кольца и стадиями Т2–3 и N0–1. Всего за период с января по сентябрь 2011 г. было пролечено 47 пациентов. Из них комбинацию с 5-ФУ получили 14 пациентов, с капецитабином — 16 и с фторафуром — 17. Стадирование. Клиническое обследование включало общий осмотр, пальцевое исследование, общий и биохимический анализы крови, определение опухолевых маркеров РЭА и СА 19.9, компьютерную томографию (КТ) брюшной полости, магнитно-резонансную томографию (МРТ) малого таза, рентгенографию грудной клетки и эндоректальное ультразвуковое исследование (УЗИ). Проктография и тотальная колоноскопия с биопсией и видеозаписью до начала лечения и перед операцией проводилась всем пациентам. Операция выполнялась 4 недели спустя окончания лечения. Распределение пациентов по стадиям представлено в табл. 1.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 1. Распределение пациентов по стадиям TNM

Абс. число (%)

cT2N0

3 (6 %)

cT2NX

8 (17 %)

cT3N0

7 (15 %)

cT3NX

10 (21 %)

cT2N1

5 (10,5 %)

cT3N1

14 (30 %)

Всего

47 (100 %)

Стадия

Абс. число (%)

28 (60 %)

III

19 (40 %)

47 (100 %)

Схема комплексного лечения Лучевая терапия. Неоадъювантная ЛТ проводилась в 5-дневном режиме с разовой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр. Поля облучения включали малый таз с зонами регионарного метастазирования. Химиотерапия. Пациенты были рандомизированы на 3 группы для проведения неоадъювантной ХТ по следующим схемам: капецитабин 2000 мг/м2 в течение 14 дней, фторафур 800 мг/м2 в течение 21 дня, 5-ФУ 425 мг/м2 120-часовая в/в инфузия. ХТ начиналась с первого дня ЛТ. 47

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Гипертермия (ГТ). Внутриполостная ГТ осуществлялась на аппаратах «Ялик» и «Яхта-4» на 3, 4 и 5-м сеансах предоперационной ЛТ в течении 60 мин при достижении температуры в опухоли 41–45 °С. При невозможности проведения внутриполостной ГТ — опухолевый стеноз либо верхняя граница опухоли выше 10 см от анального кольца — проводилось наружная чрезкожная ГТ на аппарате «Synchrotherm».

Электронно-акцепторное соединение метронидазол (МЗ). Для непосредственной доставки радиосенсибилизирующих доз метронидазола к опухоли прямой кишки сотрудниками ООО НПО «Колетекс» (Москва) был разработан принципиально новый подход, который заключается во внутриректальном (per rectum) способе подведения МЗ в составе полимерной композиции (патент РФ № 2352359, 2009 г. «Способ создания композиции для доставки лекарственного

Таблица 2. Токсичность Степени тяжести

III

До 4–6 р/сутки, стул несколько раз ночью, умеренное увеличение отделяемого

До 7–9 р/сутки, недержание, синдром мальабсорбции, значительное увеличение водянистого отделяемого

Гастроинтестинальная токсичность Стул чаще 10 р/сутки или обильная кровяная диарея, обильный выход из колостомы, требующий парентерального питания обезвоживание.

Диарея

Нет

2–3 р/сутки, слабое увеличение отделяемого из колостомы

Снижение аппетита

Нет

Слабое

Умеренное

Сильное

Нарушение вкуса

Нет

Слабое

Умеренное

Сильное

Боль в животе

Нет

Не требовала лечения

Контролируется анальгетиками

Контролируется наркотиками

Неконтролируемая боль

Нет

Зуд в области ануса, геморрой

Тенезмы или изъязвления, купируемые медикаментозно

Тенезмы или изъязвления, не купируемые медикаментозно

Некроз слизистой. Геморрой и другие угрожающие жизни случаи

Тошнота

Нет

Ест умеренное количество пищи

Количество принимаемой пищи значительно уменьшено

Практически не ест, потеря веса

Рвота

Нет

1 раз в сут

2–5 раз в сут

6–10 раз в сут

Проктит

Нейротоксичность

> 10 раз в сут, обезвоживание

Гематологическая токсичность Лейкоциты

> 4,0

3,0–3,9

2,0–2,9

1,0–1,9

< 1,0

Тромбоциты

Верхний предел нормы (ВПН)

75,0 — норма

50,0–74,9

25,0–49,0

< 25,0

Гемоглобин

ВПН

10,0 — норма 100 — норма 6,2 — норма

8,0–10,0 80–100 4,95–6,2

6,5–7,9 65–79 4,0–4,9

< 6,5 < 65 < 4,0

Гранулоциты

> 2,0

1,5–1,9

1,0–1,4

0,5–0,9

< 0,5

Лимфоциты

> 2,0

1,5–1,9

1,0–1,4

0,5–0,9

< 0,5

Кожные проявления

Нет проявлений

Легкое воспаление, шелушение кожи

Тяжелое воспаление, кровоточивость раны при прикосновении, намокание раны вне складок кожи

Требуется стационарное лечение, ухудшение общего состояния

3’2011

препарата в полости организма при заболеваниях»). Состав полимерной композиции при следующих соотношениях ингредиентов масс-% содержит: МЗ — 12–22, альгинат натрия — 4–6, диметилсульфоксид — 2, воду дистиллированную — до 100. Длительный контакт МЗ происходит за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Альгинат натрия, входящий в состав композиции, обеспечивает необходимую вязкость геля, удобную для длительного удержания его в полости прямой кишки, а содержащиеся микроэлементы (дериваты бурых морских водорослей) способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей [19]. Оперативное вмешательство. Операция выполнялась в объеме брюшно-анальной резекции или низкой чрезбрюшной резекции с тотальной мезоректумэктомией. Токсичность. Токсичность определялась по стандартам критериев токсичности Национального института рака США (NCI–CTC; v3.0, 2010), сводные данные о токсичности приведены в табл. 2. Лечебный патоморфоз. Проводилось гистологическое исследование удаленных препаратов с изучением лечебного патоморфоза, в соответствии с критериями патоморфоза опухоли, описанными Г.А. Лавниковой (1976), Dworak (1997). В соответствии с данной классификацией принято выделять 4 степени лечебного патоморфоза в опухоли: – I степень — сохраняется тот же тип гистологического строения опухоли и взаимоотношение между паренхимой и стромой, отмечается незначительный полиморфизм паренхиматозных элементов опухоли; – II степень — 1/3 опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии. Отмечается очаговое исчезновение паренхимы и разрастание стромы, частично отсутствует эпителиальная выстилка в атипичных железах. – III степень — 2/3 опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии, паренхима опухоли — в виде единичных островков среди некроза и фиброза ткани, резкая анаплазия и полиморфизм раковых клеток. – IV степень — замещение некротизированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях — атрофические, дистрофические и склеротические изменения. Методология исследования. Изучение эффективности комплексного лечения РПК с включением фторпиримидинов проводилось в рамках проспективного рандомизированного исследования. Эффективность комплексного лечения (предоперационная термохимиолучевая терапия (ТХЛТ) с последующей операцией) изучалась на предмет токсичности и лечебного патоморфоза.

Результаты В целом предоперационная ТХЛТ с включением фторпиримидинов хорошо переносилась. Токсичность и ее встречаемость в различных группах представлена на рис. 1. % 70 60

57,3

52,4 51,8

47,6 48,2

42,7

40 30

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

20 10 0 Токсичность

Нет токсичности

5-ФУ Капецитабин Фторафур Рис. 1. Токсичность неоадъювантного лечения

Преобладала гастроинтестинальная токсичность (тошнота, диарея) (у 15 из 47 (32 %) пациентов, из них у 1 отмечались явления гастроинтестинальной токсичности I степени (7 %), у 5 (33 %) — II степени и у 9 (60 %) — III степени. Нейротоксичность (общая слабость, рвота) отмечена у 4 пациентов (8,5 %) из них у 3 пациентов — II степени, у 1 — III степени. Токсичности, потребовавшей отмены или прерывания лечения, отмечено не было. В табл. 3 показана частота встречаемости гастроинтестинальной и нейротоксичности в различных группах пациентов. Таблица 3. Частота гастроинтестинальной и нейротоксичности в различных группах Гастроинтестинальная

Нейротоксичность

III

5-ФУ

9,1 %

–

9,1 %

–

Капецитабин

6,3 %

7,1 %

–

1,3 %

–

7,1 %

–

2,1 %

Фторафур

Гематологическая токсичность (II степень), проявившаяся лейкопенией, возникла у 3 больных (по 1 пациенту в каждой исследуемой группе). 49

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Лечебный патоморфоз. Частота встречаемости III степени лечебного патоморфоза представлена на рис. 2. % 30 25

25,1

27,1 23,1

20 15 10 5 0 5-ФУ

Капецитабин

Фторафур

Рис. 2. Частота встречаемости III степени лечебного патоморфоза

IV степень лечебного патоморфоза встречалась 5 раз — 1 в группе с 5-ФУ (7 %) и по 2 раза в группе с капецитабином (12,5 %) и фторафуром (12 %). Выводы Проведенная предварительная оценка эффективности использования различных фторпиримидинов (5-ФУ, капецитабин, фторафур) в комплексной терапии РПК позволила установить: – идентичность их по показателям токсичности, – по лечебному патоморфозу. Предварительная оценка эффективности различных фторпиримидинов показала их практическую идентичность по показателям токсичности и лечебного патоморфоза, что позволяет рекомендовать оральные фторпиримидины в связи с простотой приема для использования в схемах комплексного лечения операбельного РПК.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Krook J.E., Moertel C.G., Gunderson L.L. et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324:709–15. 2. Fisher B., Wolmark N., Rockette H. et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21–29. 3. Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy and fluorouracil with or without semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum. J Clin Oncol 1992;10:549–57. 4. O’Connell M.J., Marterson J.A., Wieland H.S. et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protactedinfusion fluorouracil with radiation therapy after curative. N Engl J Med 1994;331:502–7. 5. Minsky B.D. Adjuvant therapy of rectal cancer. Semin Oncol 1999;26:540–4. 6. Byefield J.E., Calabro-Jones P., Klisak I. et al. Pharmacologic requirements for obtaining sensitization of human rumor cells in vitro to combined 5-fluorouracil or ftorafur and X-rays. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1923–33. 7. Byefield J.E., Frankel S.S., Sharp T.R. et al. Phase I and pharmacologic study of 72-hours

infused 5-fluorouracil and hyperfractionated cyclical radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:791–800. 8. Тюряева Е.И. Химиолучевое лечение рака прямой кишки. Практическая онкология 2008;1:31–8. 9. Kim J.C., Kim J.C., Cho M.J. et al. Preoperative chemoradiation using oral capecitabine in locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:403–8. 10. Souglakos J., Androulakis N., Navroudis D. et al. Multicenter dose finding of concurrent capecitabine and radiotherapy as adjuvant treatment for operable rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:1284–7. 11. Dunst J., Reese T., Sutter T. et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol 2002;20:3983–91. 12. Fernández-Martos C., Aparicio J., Bosch C. et al. Preoperative uracil, tegafur and concomitant radiotherapy in operable rectal cancer: A phase II multicenter study with 3 years’ follow up. J Clin Oncol 2004;22:3016–22. 13. Au J.L., Sadee W. 5-fluorouracil concentration in human plasma following ftorafur adminsitration. Cancer Res 1979; 39:4289–90.

14. Antilla M.I., Sotaniemi E.A., Kairaluoma M.I. et al. Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administraction. Cancer Chemother Pharmacol 1983; 10:1505–13. 15. Byfield J.E., Hornbeck C.C., Frankel S.S. et al. Revelance of the pharmacology of oral tegafur as to its use as a 5-FU pro-drug. Cancer Treat Rep 1985;69:6445–652. 16. Ansfield F.J., Kallas G.J., Sigson J.P. Phase I–I studies of oral tegafur (ftofatur). J Clin Oncol 1983;1:107–10. 17. Hunter H.L., Browder H.P. Minimization of side effects with low daily dose, extend course tegafur (ftorafur) [Abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1980; 21:349. 18. Bedikian A.Y., Bodey G.P., Valdivielso M. et al. Phase I evaluation of oral tegafur. Cancer Treat Rep 1983;67:81–4. 19. Барсуков Ю.А. Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации и системного цитотоксического компонента в схемах неоадъювантной лучевой терапии. Онкологическая колопроктология 2011;1:5–10.

3’2011

Пневмо-колоно-магнитно-резонансная томография в диагностике рака ободочной кишки С.И. Марга Отделение ядерной медицины и магнитно-резонансной томографии Республиканской клинической больницы, Кишинев, Республика Молдова Контакты: Симион Иванович Марга marga_semion@hotmail.com

Работа представляет результаты обследования 53 больных раком ободочной кишки методом пневмо-колоно-магнитнорезонансной томографии, проведенного на низкопольном (0,2 Т) МР-томографе с использованием воздуха в качестве внутриполостного контрастного вещества и многоплосткостных МР-последовательностей в T1w , T2w и T2 IR c подавлением сигналов от жира. Полученные результаты были сопоставлены с интра-, постоперационными и патоморфологическими результатами. Данный метод очень информативен при определении размеров, распространенности опухоли, ее соотношения с другими органами и анатомическими структурами, а также в выявлении пораженных локорегиональных лимфатических узлов и отдаленных метастазов. Полученные результаты имеют большое значение в стратегии пред- и послеоперационной химиолучевой терапии и определении объема хирургического лечения.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: пневмо-колоно-магнитно-резонансная томография, диагностика рака ободочной кишки MR-pneumocolonotomography in colon cancer diagnostics S.I. Marga Department of Nuclear Medicine and Magnetic Resonance Imaging, Republican Clinical Hospital, Kishinev, Republic of Moldova MRI findings of 53 consecutive patients with different stages of colonic tumours are presented. All the patients underwent MR-pneumocolonotomography (MRP). Imaging was performed on 0.2 T MRI scanner. T1w, T2w sequences and fat suppression mode were obtained with the retrograde administration of negative contrast agent (air). The results were compared with surgical findings and histology data. MRP provides accurate assessment of tumour size, structure, staging and its relationship to adjacent tissues. The method is effecti ve in detecting of all kinds of tumour invasion and revealing all relevant metastatic nodes. Therefore MRP is found to be particularly useful i n evaluation of volume and strategy of surgical treatment and for planning chemoradiotherapy. Key words: MR-pneumocolonotomography, colon cancer diagnostics

Введение Скудность симптоматики и ее схожесть со многими другими заболеваниями ободочной кишки [1], поздняя обращаемость за медицинской помощью — основные причины того, почему только 30–40 % пациентов могут быть подвергнуты радикальному хирургическому лечению, а в 60–70 % случаев диагноз ставится на поздних стадиях заболевания (IV) [2, 3]. Внедрение новых методов диагностики для оценки степени инвазии опухоли на предоперационном этапе первостепенно для оптимизизации алгоритма лечения для данной группы больных [4, 5]. Представленная работа раскрывает возможности и преимущества пневмо-колоно-магнитно-резонансной томографии (ПКМРТ), изложенные параллельно с методикой исследования, в диагностике рака ободочной кишки. Материалы и методы С помощью ПКМРТ были обследованы 53 пациента в возрасте 17–85 лет: 18 (33,9 %) женщин в возрасте 17–64 лет, 35 (66,1 %) мужчин в возрасте 32–85 лет;

у 50 (94,3 %) пациентов, перенесших разные типы оперативных вмешательств (радикальные — 60,4 %; паллиативные — 39,6 %), был колоректальный рак II–IV стадии. В основном были обследованы пациенты, которым не было возможности выполнить традиционные методы обследования (с выраженным болевым синдромом при колоноскопии; неудовлетворительная подготовка к ирригоскопии в связи с выраженным стенозом). Исследования проводились на установке «Magnetom Оpen» 0,2 Тесла компании Siemens. Были применены стандартные протоколы — T1w, T2w и T2 с подавлением жира, в сочетании с быстрыми протоколами с задержкой дыхания, в мультипланарных плоскостях. Также проводилось сканирование верхнего этажа брюшной полости для определения наличия метастазов в лимфатических узлах (ЛУ) (M) и в паренхиматозных органах. Обследования проводились в режиме ПКМРТ. В качестве внутриполостного контрастного вещества использовался воздух [6, 7], который расширяет ободочную кишку, создавая среду с высокой контрастностью, удобен в применении (как для персонала, так и для пациента), не требует дополнительных 51

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

расходов. Для успешного проведения исследования большое значение имеет подготовка кишечника к исследованию. Для достижения этой цели использовали диету, слабительные, клизмы, сочетая их по-разному, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. За 40 мин до исследования пациенту вводят до 1,0 мл атропина внутримышечно, чтобы облегчить введение воздуха в толстую кишку, уменьшая дискомфорт пациента и образование артефактов, связанные с перистальтикой [8]. Воздух в количестве от 0,15 до 0,25 л вводится через трубку (руководствоваться конституцией пациента и появлением признаков легкого распирания) [9, 10]. Всем пациентам были произведены хирургические вмешательства различного объема с последующим гистологическим исследованием препаратов. Результаты В норме на изображениях, полученных в результате ПКМРТ, стенка ОК слабо визуализируется, имеет изоинтенсивный сигнал в T1w и умеренно гиперинтенсивный сигнал в T2w, относительно мышечной ткани (рис. 1). Для опухолевого поражения толстого кишечника характерно равномерное или неравномерное утолщение стенки, с неровными краями (при эндофитной форме роста). При больших размерах четко определяются границы опухолевой инфильтрации по ходу стенки, а также ее эндо- и экзофитное распространение (рис. 2а, б, в, д). Особенно чувствителен метод для определения инфильтрации рядом расположенных органов и анатомических структур, контур которых становится слабо различимым (11 пациентов — 20,7 %). Из группы пациентов со стадией Т4 ошибочный диагноз был выставлен 2 пациентам: 1 — ложноположительный: вместо опухолевой инфильтрации гистологически был обнаружен воспалительный процесс с вовлечением печеночной капсулы; 1 — ложноотрицательный: начальная инфильтрация соседней кишечной петли была выявлена только гистологически. Чувствительность методики составляет в данном случае 81,9 %. Опухолевая ткань имеет гетерогенно-изоинтенсивный а

МР-сигнал в T1w, гетерогенно-гиперинтенсивный сигнал в T2w (относительно мышечной ткани) и гиперинтенсивный в T2w IR с подавлением жира (рис. 2д). Полипозиционность дает возможность детально определить топографическое соотношение пораженного участка кишки и вовлечение в процесс окружающих анатомических структур (рис. 2д). Быстрые последовательности с задержкой дыхания полезны для тяжелых пациентов. Параллельное обследование других органов и структур методом МРТ дает возможность выявить наличие метастазов (рис. 2г) размером не менее 5 мм на данных уровнях (печень, легкие, головной мозг) (табл. 1). Чувствительность методики в данном случае возрастает при применении контрастного вещества. Визуализируются как солитарные (головной мозг) или множественные (печень, легкие) узловые образования разного размера, с наличием перифокального оттека, гипоинтенсивные в режиме T1w и гетерогенно гиперинтенсивные в Т2w (рис. 2г). Метастатическое поражение локорегиональных ЛУ может быть обнаружено в режимах с подавлением жира (рис. 2д), которые в норме не визуализируются, а при опухолевом поражении могут увеличиваться в размерах (рис. 2а, б) и становятся неравномерно гиперинтенсивными в T2w (рис. 2в). Диагноз был поставлен по классификации Dukes/ Astler—Coller, сопоставлен с классификацией TNM и сверялся с данными послеоперационного гистологического исследования. Результаты представлены в табл. 1. Наибольшее расхождение было по критерию N (11 пациентов — 20,7 %). Из них ложноотрицательных результатов было 7, а ложноположительных — 4. Причиной расхождения было в большинстве случаев количество пораженных ЛУ, а также невозможность дифференцировать поражение лимфатического узла воспалительным или опухолевым процессом. Расхождение по критерию Т (10 пациентов — 18,8 %) было более всего выражено в стадии Т2 (6 из 10 пациентов — 60 %) и Т3 (3 из 10 пациентов — 30 %); более чувствительным метод был для стадии Т4 — из 16 пациентов только в 2 случаях (12,1 %) диагноз был выставлен в

Рис. 1. ПКМРТ ОК в фронтальной (а), аксиальной (б) и сагиттальной (в) проекциях. Вариант нормы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ б

Оригинальные исследования

3’2011

Рис. 2. ПКМРТ у пациента с опухолью печеночного угла ОК: МАС-D = T4N3M1(печень, паракавальные ЛУ, брыжейка). Фронтальные плоскости в T1w: без (а) и с (б) введением контрастного вещества. Аксиальные плоскости в T2w (в, г) и T2w IR с подавлением жира (д). Определяется асимметрично-циркулярная инфильтрация стенки печеночного угла ободочной кишки, имеющая преимущественно экзофитный рост, вызывающая стеноз просвета кишки (кольцо — а, в, белая стрелка — б). Также наблюдается эндофитный рост с тотальной инфильтрацией стенки кишечника и прорастанием в околокишечную жировую клетчатку и далее в печеночную капсулу (черная стрелка — д). Однов ременно определяется метастатическое поражение печени (белые стрелки — г), группа (>3) патологически измененных паракавальных ЛУ, ка к по размеру, так и по сигнальности (черные стрелки — а, б), также массивное метастатическое поражение ЛУ брыжейки (белые стрелки — в, д). Таблица 1. Сопоставление результатов ПКМРТ с данными послеоперационного гистологического исследования Число пациентов с поставленным диагнозом: Astler–Coller (MAC)

TNM

до операции (соотношение к общему числу), %

после операции (ошибочный диагноз)

Чувствительность метода (по сравнению с гистологическими данными), %

MAC – A T1N0M0

T1N0M0

MAC – B1

T2N0M0

3 (5,66)

MAC – B2

T3N0M0

14 (30,18)

10 (-4)

MAC – B3

T4N0M0

4 (7,54)

3 (-1)

MAC – C1

T2N1M0

3 (5,66)

4 (+1)

T3N1M0

4 (7,54)

5 (+1)

83,3

T3N2M0

5 (9,43)

6 (+1)

85,7

T4N1M0

4 (7,54)

5(+1)

83,3

MAC – C2 MAC – C3

D = любой N и M

Всего

72,2

T3N0M1 (печень)

5 (9,43)

4(-1)

T3N0M1 (головной мозг)

2 (3,7)

100

T3N0M1 (легкие)

1 (1,8)

100

T4N1M1 (брыжейка)

2 (3,7)

3 (+1)

T4N1M1 (печень)

3 (5,66)

4 (+1)

T4N2M1 (печень)

3 (5,66)

100

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

ошибочно. Что касается критерия М, то чувствительность метода была в данном случае 100 %. Выводы ПКМРТ имеет высокую точность в определении степени распространения опухолевого поражения ободочной кишки как в пределах, так и за пределами стенки, наличия вовлечения в процесс соседних анатоми-

ческих структур (критерий Т). Метод менее чувствителен для определения поражения локорегиональных ЛУ (критерий N) и высокочувствителен при обнаружении отдаленных метастазов (печень, легкие, головной мозг) (критерий М). Полученные результаты имеют большое значение в стратегии пред- и послеоперационной химиолучевой терапии и определении объема хирургического лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. 1. Chou C.K., Chen L.T., Scheu R.S., Wang M.L., Jaw T.S.: MRI manifestation of gastrointestinal wall thikening. Abdom Imaging 1994( Sep–Oct);19(5):389–94. 2. V. Păcurar, Edina Szabo, A. Lenghel, A. Văleanu şi alţii. Cancerul colorectal, pentru o mai bună înţelegeRE. Oradea 3. Bruneton J.N., Francois E., Padovani B., Raffaelli C. Primary tumor staging of gastric and colorectal cancer. Eur Radiology 1996;6(2):140–6. 4. Kelvin F.M., Gardiner R. Clinical imaging of the colon and rectum. Raven Press. New York, 1987;223–8.

5. Luboldt W., Bauerfeind P., Marinecek B., Freid M. New perspectives in 3D – MR – Colonography. Scheiz Rundsch Meed Prax 1999(Jan 14);88(3):73–9. 6. Fletcher J. G., Luboldt W. CT colonography and MR colonography: current status, research directions and comparison. Eur Radiol 2000;10(5):786–801. 7. Morrin M.M., Hochman M.G., Farrell R.J., Marcuesuzaa H. MR colonography using colonic distention with air as the contrast material: work in progress. Am J Roentgenology 2001; 176:144–6.

8. Thoeni R.F., Rogalla P. Current CT/MRI examination of the lower intestinal tract. Baillieres Clin Gastroenterology 1994(Dec); 8(4):765–96. 9. Luboldt W., Fletcher J.G., Vogl T.J. Colonography: cerrent status, research directions and challenges. Update 2002. European Radiology 2002; 12:502–24. 10. Luboldt W., Frohlich J.M., Schneider N., Weishaupt D. MR colonography: optimized enema compozition. Radiology 1999(Jul);212(1):265–9.

3’2011

Нестандартные подходы к лечению больных метастатическим раком прямой кишки В.А. Алиев, Д.В. Подлужный, М.Ю. Федянин, Д.В. Кузьмичев, А.О. Атрощенко, Г.В. Лазарев РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Вячеслав Афандиевич Алиев afandi@inbox.ru

Представлено редкое наблюдение комплексного, многоэтапного лечения диссеминированного больного. В наблюдении показана целесообразность выполнения циторедуктивных операций у больных метастатическим раком прямой кишки даже с первичнораспространенной опухолью. Это не только избавляет их от тяжелых осложнений опухоли и обеспечивает возможность проведения системной химиотерапии, но и улучшает качество жизни больных, продлевая жизнь данной тяжелой категории больных.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: метастатический рак прямой кишки, циторедуктивные операции, полихимиотерапия, неоадьювантное лечение, RO-резекции. Non-standard approaches to metastatic rectal cancer treatment V.A. Aliyev, D.V. Podluzhny, M.Y. Fedyanin, D.V. Kuzmichev, A.O. Atroshchenko, G.V. Lazarev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow A rare clinical case of combined multicomponental staged treatment of disseminated rectal cancer is presented. The rationale for cytoreductive surgery in metastatic locally advanced rectal cancer is demonstrated. This does not only save these patients from developi ng serious complications from primary tumor and enable systemic chemotherapy, but also improves quality of life and survival. Key words: metastatic rectal cancer, cytoreductive surgery, chemotherapy, neoadjuvant treatment, R0-resections

Несмотря на то что в большинстве случаев рак ободочной и прямой кишки имеет многочисленные симптомы, все же до 80 % больных поступают в клинику с III и IV стадией заболевания, а у каждого 3-го больного из числа оперированных диагностируют отдаленные метастазы, преимущественно в печень (до 70 %). Более половины пациентов с данным заболеванием поступают в экстренные, скоропомощные больницы с клиникой осложненного течения опухолевого процесса (кишечная непроходимость, кровотечение из опухоли). Еще в конце прошлого века хирургические вмешательства носили симптоматическую направленность, и, как правило, сопровождались (60–80 %) формированием разгрузочных колостом или обходных межкишечных анастомозов [1, 2]. В последние годы значительно изменилось отношение к больным с метастатическим колоректальным раком (КРР), однако подходы к лечению российской и западной школ принципиально отличаются друг от друга. В Европе и США хирурги-онкологи стараются сократить количество оперативных вмешательств у данной группы пациентов, мотивируя это малой эффективностью нерадикального хирургического лечения, которое значительно откладывает сроки начала проведения химиотерапии (ХТ), являющейся, по их мнению, единственным методом, позволяющим достоверно увеличить продолжительность жизни у этой группы больных [3, 4, 5].

В России поводом к повышенному интересу к лечению данного заболевания является, с одной стороны, совершенствование хирургической техники, уменьшение послеоперационных осложнений и летальности, успехи реаниматологии и анестезиологии, появление мощных антибактериальных препаратов, а с другой стороны — достижения ХТ (появление новых препаратов и схем лечения). Все это в комплексе позволяет расширить показания к оперативным вмешательствам при диссеминированных формах рака прямой кишки (РПК). В 2007 г. проведенные исследования в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН показали, что удаление первичного очага в 3,9 раза (статистически достоверно, р < 0,05) увеличивает показатели 2-летней выживаемости по сравнению с симптоматическими операциями (формирование разгрузочных колостом и обходных анастомозов). Проведение послеоперационной ХТ после циторедуктивных операций позволяет улучшить 2-летние результаты (до 52,7 ± 13,4 %), и получить 5-летнюю выживаемость у 17,9 ± 8,0 % пациентов. Медиана выживаемости составила у этой группы 23,4 мес при р < 0,05 [1]. Необходимо отметить тот факт, что при хирургическом лечении РПК (без отдаленных метастазов) частота возникновения локорегионарных рецидивов в первые 2–3 года после операции остается высокой, а при поражении регионарных лимфатических узлов, по данным различных авторов, колеблется от 10 до 35 %. Метаста55

Клиническое наблюденияе

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

тический РПК (мРПК) не имеет единых выбранных стандартов и унифицированной тактики лечения. Это обусловлено одновременно высоким риском как прогрессирования системного заболевания, так и развития местного рецидива в первые 2–3 года. Понятно, что при осложненном течении опухолевого процесса прямой кишки с отдаленными метастазами необходимо начинать лечение с циторедуктивной операции. Однако при местном распространении (Т4) и наличии отдаленных метастазов вопрос остается открытым, и мы задумываемся о принципах так называемой «рациональной циторедукции». Может быть, необходимо создать условия для проведения комплексного лечения (сформировать на первом этапе разгрузочные стомы), выбрать тактику лечения на основании показателей современных молекулярно-биологических маркеров или вообще отказаться от лечения данной категории больных. Встречаются лишь единичные работы, где отражены основные аспекты комбинированного лечения с использованием неоадъювантной химиолучевой терапии (ХЛТ) при мРПК. В работе Т.П. Почуева (2008) была предпринята попытка перевести первичную опухоль прямой кишки с отдаленными метастазами в резектабельную форму путем использования лучевой терапии (ЛТ) [6]. На последнем Европейском мультидисциплинарном конгрессе по лечению КРР (European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress, Nice, 2010) были доложены результаты II фазы клинических исследований эффективности неодъювантной ХЛТ с добавлением таргетных препаратов при РПК с синхронными отдаленными метастазами: одна работа испанских ученых (J. Suarez et al.) [7] с использованием методики длительного облучения (до суммарной очаговой дозы (СОД) 50 Гр) и работа из Голландии (T.H. van Dijk et al.) [8], где использовались короткие курсы (5 × 5 Гр) облучения. Основные задачи данных исследований — добиться улучшения локального контроля, достичь высоких показателей лечебного патоморфоза и выполнить максимальную циторедукцию R0. Клиническое наблюдение Пациентка О. 48 лет обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с жалобами на боли внизу живота. В анамнезе за месяц до обращения в нашу клинику, в связи с клиникой острой низкой толстокишечной непроходимости, выполнена лапаротомия по месту жительства, при которой выявлен местно-распространенный опухолевый процесс и множественные м етастазы в правой доле печени больной. Пациентке была сформирована сигмостома, после чего отказано в специальном лечении. Больная обследована в РОНЦ, где были использованы все методы диагностики (ректовагинальное исследование, ректроманоскопия, тотальная колоноскопия, ирригоскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ) с внутривенным усилением органов брюшной, грудной полости и малого таза, магнитно-

резонансная томография (МР Т) таза, молекулярнобиологические маркеры). St. Localis.: На расстоянии 11–12 см от ануса (по ректоскопу) определялся нижний полюс плотной, малоподвижной опухоли с инфильтрацией левой и задней стенки матки и левых придатков с образованием еди ного конгломерата, который при бимануальном исследовании пальпировался через брюшную стенку (отмечалась деформация живота), задний свод влагалища укорочен и подтянут, протяженность опухоли по данным ирригоскопии до 11 см, при колоноскопии аппарат не проходит за опухоль. В мочевой пузырь опухоль не прорастает. В левой подвздошной области сформирована двуствольная сигмостома (рис. 1, 2). По данным КТ с внутривенным усилением в правой доле печени (S VI , SVII , SVIII ) диагностированы множественные метастазы размерами от 2,0 до 9,0 см (рис. 3). Проявления болезни в легких, в забрюшинных лимфатических узлах, в левой доле печени не выявлено. Выполнено гистологическое исследование первичного очага, при котором в слизистой кишки обнаружены клетки умеренно дифференцированной аденокарциномы. Для определения прогноза лечения и определения перспектив терапии выполнено иммунногистохимическое исследование, при котором в 12–13 экзоне мутация гена KRA S не обнаружена (дикий тип). Под контролем УЗИ больной выполнена пункция метастатических очагов печени, получено цитологическое подтверждение наличия аденокарциномы. Опухолевые маркеры РЭА-1260 нг/мл, СА 19.9-75.4 Ед/мл. Учитывая данные обследований, молодой возраст, отсутствие клиники осложненного течения заболевания (кровотечение из опухоли, кишечная непроходимость) больной проведен консилиум с участием мультидисциплинарной команды (хирург-проктолог, хирург-гепатолог, лучевой терапевт, химиотерапевт), на котором решено начать лечение с химиотерапии по схеме XEL OX. Пациентке имплантирован внутрикожный порт в V ena jugularis interna sinistra, после чего назначено 3 курса системной полихимиотерапии (ПХТ). Первый курс ХТ проведен вместе с ЛТ. Программа неоадьювантной ХЛТ разработана и применяется в клинике проктологии Р ОНЦ для местно-распространенных опухолей (рис. 4). В поля облучения был включен малый таз и регионарные, включая обтураторные, ЛУ. Использовалась разовая очаговая доза 4 Гр 3 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 40 Гр. С целью преодоления резистентности опухолевых клеток после 16 Гр используются радимодификаторы: локальная СВЧ-гипертермия и электронно-акцепторное соединение метронидазол 10 г/м2 в составе композитной смеси per rectum (патент РФ № 2414936). Во время ЛТ использована системная ХТ по модифицированной схеме мXELOX (используется капецитабин по 650 мг/м2 2 раза в сутки дни 1–21-й и оксалиплатин 50 мг/м2 дни 3, 10, 17-й). Затем проведено 2 курса ПХТ XELOX в стандартном режиме (оксалиплатин 130 мг/м2 день 1-й в/в, капецитабин 2000 мг/м2 дни 1–14-й per os, интервал 21 день).

Рис. 1. КТ малого таза пациентки при поступлении

4 Гр

3’2011

Рис. 2. Ирригография при поступлении

4 Гр

Рис. 3. КТ печени при поступлении

4 Гр

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Операция через 6–8 недель

К А П Е Ц И Т А Б И Н 1

8 ОХ

Капецитабин 650 мг/м2 2 раза в сутки per os Оксалиплатин 50 мг/м2 в/в

ГТ

ОХ

ГТ

ОХ

МЗ

ГТ

МЗ

ГТ

Дни лечения с 1 по 22

Рис. 4. Схема 1-го этапа ХЛТ (ОХ — оксалиплатин, ГТ — гипертензия, МЗ — метронидазол)

После проведения первого этапа лечения проведена оценка эффекта в отношении первичной опухоли и отдаленных метастазов. Протяженность первичной опухоли уменьшилась в размерах с 11,1 до 7,5 см (–30 %), при ректовагинальном исследовании опухолевый конгломерат стал мобильным, через переднюю брюшную стенку опухоль не па льпировалась, ректовагинальная перегородка четко дифференцируется. По данным КТ опухолевый конгломерат в малом тазу уменьшился в размерах с 10,5 × 11,6 см до 8,4 × 6,2 см (рис. 5, 6). По данным контрольной КТ метастазы в правой доле печени (SVI, SVII и SVIII) незначительно увеличились с 8,8 × 9,3 см до 9,5 × 11,5 см (+ 20 %) и слились в один узел. Новых очагов и других проявлений болезни не выяв-

Рис. 5. Ирригография после 1-го этапа лечения

лено (рис. 7). Увеличились опухолевые маркеры РЭА с 1260,0 до 6200,0 нг/мл; СА 19,9 с 75,24 до 189,0 Ед/мл. Учитывая полученные данные, проведен повторный консилиум мультидисциплинарной группы, на котором назначена 2-я линия ХТ. Проведено 3 курса FOLFIRI, после чего зарегистрирована стабилизация опухолевого процесса. На этом этапе решено выполнить циторедуктивную операцию. Таким образом, через 14 недель лечения выполнена одномоментая операция с соблюдением всех онкологических принципов (R0-резекция). Выполнена правосторонняя гемигепатэктомия, экстирпация матки с придатками и чрезбрюшная резекция прямой кишки (единым блоком) с формированием анастомоза при помощи отечественного аппарата АКА-2 с оставлением

Рис. 6. КТ малого таза после 1-го этапа лечения

Рис. 7. КТ печени после первого этапа лечения

3’2011

Клиническое наблюденияе

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 8. Вид операционной раны после выполнения гемигепатэктомии

Рис. 10. Макропрепарат удаленной единым блоком опухоли

Рис. 9. Вид операционной раны после удаления первичной опухоли

Рис. 11. Макропрепарат удаленной доли печени

превентивной сигмостомы (рис. 8, 9). Хирургическое вмешательство длилось 3 ч 30 мин, кровопотеря составила 800 мл, в послеоперационном периоде осложнений не отмечалось. Гистологическое заключение удаленного препарата № 10/3887: В стенке прямой кишки определяется инфильтративно-язвенная опухоль 6 × 7 × 6 см, представленная разрастаниями аденокарциномы с признаками лечебного патоморфоза II степени, опухоль подрастает к стенке цервикального канала, шейке матки, маточной трубе. В краях резекции опухолевого роста не выявлено. В ткани печени на расстоянии 3 см от края резекции опухолевый узел размерами 20 × 9 × 8 см представлен метастазом аденокарциномы с признаками лечебного патоморфоза III степени (на 90 % метастаз представлен некротической тканью). Метастаз прорастает капсулу Глиссона (рис. 10–12). После хирургического этапа больной проведено 6 курсов адъювантной ПХТ по схеме FO LFIRI, затем выполнено восстановление непрерывности толстой кишки. В настоящий момент пациентка жива без признаков прогрессирования по данным на октябрь 2011 г. (18 мес 58

Рис. 12. Макропрепарат удаленной первичной опухоли со вскрытым просветом кишки

от выявления метастатической болезни). Контроль болезни осуществляется по КТ с внутривенным усилением и показаниям опухолевых маркеров (РЭА 0,8 нг/мл; СА 19.9 44,1 Ед/мл от 20.09.11).

3’2011

Заключение Метастатический РПК — это, на наш взгляд, отдельная нозология диссеминированных форм КРР, требующая своих лечебных подходов. Это обусловлено высоким риском как системного прогрессирования, так и развития местных рецидивов в первые 2–3 года, оссобенно у больных с резектабельными отдаленными метастазами.

Использование комплексных программ расширяет показания к выполнению R0-резекций, что позволит продлить жизнь больным и выполнять сфинктеросохраняющие операции, улучшая качество их жизни. Это позволяет с оптимизмом смотреть на перспективы дальнейшего улучшения результатов лечения этого тяжелого контингента больных и тем самым обеспечить высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Барсуков Ю.А., Алиев В.А. и др. Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2007;3:15–7. 2. Кныш В.И. Рак прямой и ободочной кишки. М.: Медицина, 1997; с. 5, 259–63. 3. Tebbutt N.C., Norman A.R., Cunningham D. et al. Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases. Ann Surg Oncol 2003; 52 (4):568–73. 4. Muratore A., Zorzi D., Bouzari H. et al. Asymptomatic colorectal cancer with

unresectable liver metastases: immediate colorectal resection or up-front systemic chemotherapy? Ann Surg Oncol 2007; 14(2):766–70. 5. Scheer M.G.W., Sloots C. E. J., van der Wilt G.J., Ruers T.J.M. Management of patients with asymptomatic colorectal cancer and synchronous irresectable metastases. Ann of Oncol 2008;19. Advance Access published July 28. 6. Бердов Ю. А., Почуев Т.П. и др. Роль лучевой терапии в лечении первичной опухоли у больных колоректальным раком

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

с синхронными метастазами в печень. Мат. V съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент; 2008; с. 503. 7. Suarez J. et al. Chemotherapy vs chemoradiotherapy as neoadjuvant treatment for metastatic rectal cancer: a study of local control. J Ann Oncol 2010;21: suppl 1, post 85, p. 46. 8. Van Dijk T.H. et al. Short-curse radiation therapy, neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and radical resection of primary tumour and metastases in primary stage IV rectal cancer. J Ann Oncol 2010;21: suppl 1:post 98, p. 51.

Лабораторная диагностика

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

Полностью автоматизированный иммунологический метод определения скрытой крови в кале при использовании напрямую пробирки для сбора образцов

FOB Gold в анализаторе клинической химии. FOB Gold преодолевает любые операционные трудности ручного метода или методов, требующих применения специального прибора для проведения индивидуальных тестов. Пробирка двойного назначения, предназначенная для сбора образцов и для хранения проб, обеспечивает гигиеничность и практичность выполнения теста (рис. 2).

Рис. 1. Фотометрический анализатор Sentifob

Общая информация Колоректальный рак — один из самых распространенных видов неоплазии как по частоте заболеваемости, так и по показателям смертности. Ежегодно регистрируется более 1 млн новых случаев заболеваемости во всем мире, из них 34 000 — в Италии, где 90 % заболевших — это население в возрасте более 55 лет. Эпидемиологические исследования показали, что в 85 % случаев это заболевание не передается другому поколению, но в 15 % случаев — является наследственным. Было установлено, что от 10 до 12 лет уходит на преобразование полипа в раковую опухоль. Для разрешения данной проблемы была запущена кампания по профилактике заболевания, целью которой стала группа людей в возрасте от 50 до 55 лет. Доказано, что тест на скрытую кровь в кале (FOB) — это самый удобный тестовый метод, доступный медикам, благодаря простоте осуществления и эффективности совместной работы с пациентами. Что такое FOB Gold? Sentinel CH FOB Gold — это единственный продукт, который позволяет иммунологически определить человеческий гемоглобин в кале полностью автоматизированно, напрямую используя пробирки для сбора образца 60

Рис. 2. 1 — разделительная перегородка для стандартного сбора образцов; 2 — пробирка для сбора 13*96 мм; 3 — закручивающаяся крышка зеленого цвета с палочкой для сбора образцов; 4 — перед проведением анализа открутить белый колпачок с пломбой; 5 — буфер растворяет и стабилизирует присутствие гемоглобина в образце; 6 — пробирка может быть помещена прямо на подставку, которая обычно используется в биохимических анализаторах, без какой-либо обработки

Пробирка для сбора образцов Специальная пробирка для сбора образцов разработана как прибор для сбора и одновременно как гигиеничный и практичный контейнер для образцов, помещаемый прямо в биохимические контрольные приборы. Особенной ее делает форма, аналогичная большинству стандартных первичных пробирок для сбора образцов с размерами 13 × 100 мм. Метод Тест FOB Gold позволяет точно определить количественное содержание гемоглобина (Нb) в кале. Пациентам не требуется соблюдать специальную диету или менять образ жизни. Метод основан на реакции агглютинации антиген-антитело между присутствующим в образце гемоглобином человека и анти-гемоглобин-антитело на латексных частицах. Агглютинация измеряется как увеличение при абсорбции в 570 нм, единица которой пропорциональна количеству гемоглобина человека в образце.

3’2011

Стойкость пробы Помимо быстрой и полной растворимости образца, особая структура буфера обеспечивает стабильность гемоглобина в кале в течение 8 дней (рис. 3).

Автоматическая обработка Богатейший опыт Sentinel CH позволяет разрабатывать, подтверждать и сертифицировать оперативные протоколы основных анализаторов на рынке (рис. 5).

Лабораторная диагностика

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 3. Стабильность растворенного образца

Явным преимуществом как для пациентов, так и для медицинского персонала является возможность упрощения процедуры отбора образца и проведения анализа. Точность анализа Исследования на возможные отклонения в расчетах показали следующие результаты: AVG

CV%

QC1

88,6

4,62

5,2

QC2

372,7

21,3

5,7

Диапазон измерений Одной из важнейших характеристик использования теста являются интервалы измерения и ограничения. LOD (*предел обнаружения) = 14 нг/мл Антиген не должен превышать 50 000 нг/мл Интервал калибровки от 0 до 1000 нг/мл Интерференция другого животного гемоглобина (коровы, свиньи, кролика или козы) до 2500 нг/мл Калибровка Sentinel CH FOB Gold имеет очень стабильную калибровочную кривую в течение более 21 дня, что позволяет получать более однородные результаты (рис. 4).

Рис. 4. График калибровочной кривой

Рис. 5. Протоколы основных анализаторов на рынке

Новые возможности Простота применения, надежность анализов и приемлемая стоимость заключения зачастую являются труднодостижимым сочетанием. Благодаря Sentinel CH FOB Gold сегодня появилась возможность миновать хорошо известные ограничения традиционных, полуколичественных, ручных методов, которые требуют проведения комплексных оперативных процедур и нежелательной обработки проб. Более того, благодаря эксклюзивному дизайну пробирки для сбора образцов, которая может быть помещена в прибор так же, как и стандартная пробирка размером 13 × 100 мм, Sentinel CH FOB Gold идеально подходит большинству современных биохимических анализаторов. Это означает, что современным лабораториям необязательно менять свою систему, устанав61

Лабораторная диагностика

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2011

ливая дополнительные специализированные приборы для проведения всего лишь одного теста. Для проведения лабораторных анализов Sentinel CH FOB Gold дает новые возможности предотвращения и лечения колоректальных опухолей. Клинические данные Предельный выбор Во время демонстрационной кампании по предотвращению колоректального рака, охватившей более 4000 пациентов, положительные результаты сравнили в соответствии с двумя предельными уровнями (рис. 6).

Рис. 8. 16 — опухоль; 164 — аденома; 22 — другое

Анализ результатов FOB Gold (рис. 9) Проведенные клинические исследования и испытания показали,что при установлении предела при 50 нг/мл 8 % результатов были положительными, а при 100 нг/мл — около 5 %. Обработка аналитических и клинических данных позволила нам установить, что клинические и общественные цели проведения исследования (демонстрационная программа или дальнейшие исследования) в значительной мере влияют на выбор предела.

Рис. 6. Сравнительные результаты демонстрационной кампании

Клинические исследования Классификация охватывает 401 пациента с положительными результатами, которые были подвергнуты колоноскопии (рис. 7). Рис. 9. 1 — сложная аденома; 2 — аденома; 3 — тубулярная аденома VIII; 4 — тубулярная аденома; 5 — опухоль

Сравнительные исследования Анализ данных Sentinel CH FOB Gold сравнили с другими количественными иммунологическими латексными методами (REF). Во время изучения было отобрано 3356 образцов у пациентов, принимавших участие в исследовании (рис. 10). Рис. 7. 24 — колоноскопия невозможна; 63 — колоноскопия не проводилась; 112 — отрицательный результат; 202 — колоноскопия возможна

Анализ результатов Клинические данные колоноскопии, проведенной у 202 пациентов, показали следующие данные (рис. 8). Для оценки клинических проявлений с помощью двух предельных уровней полученные данные были разбиты исходя из поставленных диагнозов и применимых пределов. Рис. 10. Сравнение методов Sentinel CH FOB Gold и REF

3’2011

Сравнение двух методов и анализ полученных данных указывают на идентичность этих методов с предельным уровнем, равным 100 нг/мл.

Продукт В настоящее время в нашем каталоге (www.lames-ltd.ru) представлены следующие товары:

№

Продукт

Размер

11560

FOB Gold

1 × 20; 1 × 20 мл

11561

FOB Gold Tube

100 шт.

11573

FOB Gold Calibrator

2 × 2 мл

11570

FOB Gold Control

2 × (2 × 2) мл

11561Р

FOB GoldTM Pack

500 пластиковых конвертов

Лабораторная диагностика

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Эксклюзивный дистрибьютор Sentinel Diagnostics OOO «Ламес» Москва, ул. Угрешская д. 2, стр. 36 Тел./факс: +7 (495) 933-21-46 www.lames-ltd.ru e-mail: lames.ltd@ru.net

У В А Ж А Е М Ы Е

Подписка на журнал

К О Л Л Е Г И !

«Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ»

Если вы хотите бесплатно получать наш журнал, заполните анкету и пришлите ее по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15, по факсу +7 (495) 645-21-98 или на e-mail: info@oncoproct.ru Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ Должность. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специализация. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Служебный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Домашний телефон. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . На какой адрес Вы хотели бы получать наши издания:

служебный

домашний

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .