Трансплантология №3-4 2010 by Maxim Popach

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ ISSN 2074 0506

е ж е к в а р т а л ь н ы й

н ау ч н о п р а к т и ч е с к и й рецензируемый журнал

н о м е р е :

Эзофагогастродуоденоскопия у пациентов, ожидающих трансплантацию печени Отбор пациентов для трансплантации сердца Эхография при трансплантации печени Питательный статус потенциальных реципиентов печени Вакцинация реципиентов печени против вируса гепатита В Микрохирургическая аутотрансплантация при переломах конечностей Эндоскопическое лечение билиарных осложнений после трансплантации печени Трансплантация печени и сепсис

3 4 ’10

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

Межрегиональная общественная организация «Общество трансплантологов»

р е ц е н з и р у е м ы й

Региональная общественная организация «Общество трансплантационных координаторов»

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

проф., д.м.н. М.Ш. Хубутия

Prof. M.Sh. Khubutia

Заместитель главного редактора проф., д.м.н. А.В. Чжао (Москва)

Deputy Editor-in-Chief Prof. A.V. Chzhao (Moscow)

Ответственный секретарь к.м.н. О.И. Андрейцева (Москва)

Editorial Manager O.I. Andreitseva (Moscow)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф., д.м.н. Э.М. Балакирев (Москва) акад. РАМН Л.А. Бокерия (Москва) проф., д.м.н. А.В. Ватазин (Москва) проф., д.м.н. Э.И. Гальперин (Москва) член-корр. РАМН С.В. Готье (Москва) проф., д.м.н. Д.А. Гранов (Санкт-Петербург) акад. РАМН М.И. Давыдов (Москва) проф., д.м.н. С.Л. Дземешкевич (Москва) проф., д.м.н. М.М. Каабак (Москва) проф., д.м.н. Э.Ф. Ким (Москва) член-корр. РАМН И.Д. Кирпатовский (Москва) к.м.н. М.Г. Минина (Москва) проф., д.м.н. Я.Г. Мойсюк (Москва) проф., д.м.н. Н.А. Томилина (Москва) проф., д.м.н. В.Б. Хватов (Москва)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Корректор А.С. Шеина Дизайн и верстка Е.В. Степанова

ж у р н а л

EDITORIAL BOARD Prof. E.M. Balakirev (Moscow) Prof. L.A. Bockeria (Moscow) Prof. A.V. Vatazin (Moscow) Prof. E.I. Galperin (Moscow) Prof. S.V. Gotye (Moscow) Prof. D.A. Granov (Saint Petersburg) Prof. M.I. Davydov (Moscow) Prof. S.L. Dzemeshkevich (Moscow) Prof.. M.M. Kabak (Moscow) Prof. E.F. Kim (Moscow) Prof. I.D. Kirpatovsky (Moscow) M.G. Minina (Moscow) Prof. Ya.G. Moisyuk (Moscow) Prof. N.A. Tomilina (Moscow) Prof. V.B. Khvatov (Moscow)

Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@roou.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)

3-4 ’10

ПИ № ФС77-36930 от 21 июля 2009 г. При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Трансплантология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 2074-0506 Трансплантология. 2010. №3–4. 1—76 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010 Отпечатано в типографии ООО «Графика». Тираж 2000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ М.Ш. Хубутия, А.В. Чжао, Т.П. Пинчук, Е.И. Ермаченкова, А.О. Чугунов, Е.В. Масленникова, Ю.С. Тетерин, С.С. Согрешилин Диагностическая и лечебная эзофагогастродуоденоскопия у пациентов, включенных в «Лист ожидания» трансплантации печени . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Л.В. Донова Эхография в оценке тяжести ишемически-реперфузионных повреждений печеночного трансплантата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 В.В. Киселев, С.В. Журавель, А.В. Чжао Оценка статуса питания и методы его коррекции у больных, включенных в «Лист ожидания» трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 В.Е. Сюткин, А.А. Салиенко, Д.Е. Сюткина, А.В. Чжао Вакцинация против вирусного гепатита В пациентов, перенесших трансплантацию печени по причинам, не связанным с гепатитом В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Е.Ю. Шибаев, П.А. Иванов, Д.А. Кисель Микрохирургическая аутотрансплантация тканей в лечении открытых переломов конечностей . . . . . . 23 М.Ш. Хубутия, А.В. Чжао, Е.А. Солдатов, Т.П. Пинчук, А.Н. Лотов, Е.Ю. Павликова, К.И. Алексеев Эндоскопические транспапиллярные вмешательства в диагностике и лечении билиарных осложнений у больных после ортотопической трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 М.Ш. Хубутия, Н.В. Боровкова, Р.В. Сторожев, Н.В. Доронина, М.В. Сторожева, А.С. Перцев, А.В. Пинчук HLA-антитела и их значение при трансплантации почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 В.Е. Сюткин, О.И. Андрейцева, А.В. Чжао Дисфункция трансплантата печени, обусловленная инфекцией гепатита С. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ А.О. Чугунов, Т.В. Черненькая, С.В. Журавель, О.И. Андрейцева, О.Д. Олисов, Л.В. Донова Терапия сепсиса, вызванного метициллин-резистентным штаммом S. aureus, у пациентки после ортотопической трансплантации печени: клиническое наблюдение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

РАЗНОЕ М.Ш. Хубутия, С.Р. Гиляревский, В.В. Соколов, Е.В. Ковалева, И.М. Кузьмина, Е.И. Бойчевская Современные подходы к отбору больных для трансплантации сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Е.Г. Колокольчикова, М.В. Сычевский, Е.А. Жиркова, С.В. Смирнов, В.С. Бочарова Морфологическая оценка влияния коллагеновой повязки на заживление ожоговых ран IIIa степени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Д.Г. Папаскири, Н.А. Ефименко, А.А. Махарашвили, А.Е. Шестопалов, Н.Н. Какиашвили, А.Б. Шехтер, А.Е. Гуллер Фолликулярная микроаутотрансплантация при лечении больных с рубцовыми дефектами волосистой части кожи головы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71

CONTENTS Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ORIGINAL INVESTIGATIONS M.Sh. Khubutia, A.V. Chzhao, T.P. Pinchuk, E.I. Ermachenkova, A.O. Chugunov, E.V. Maslennikova, Yu.S. Teterin, S.S. Sogreshilin Diagnostic and therapeutic esophagogastroduodenoscopy in patients on the waiting list for liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 L.V. Donova Echography in the evaluation of the severity of ischemia-reperfusion injuries of a liver transplant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 V.V. Kiselev, S.V. Zhuravel, A.V. Chzhao Assessment of nutritional status and methods for its correction in patients on the waiting list for liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 V.E. Syutkin, A.A. Saliyenko, D.E. Syutkina, A.V. Chzhao Vaccination against viral hepatitis B in patients undergoing liver transplantation for hepatitis B-unassociated causes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 E.Yu. Shibayev, P.A. Ivanov, D.A. Kisel Microsurgical tissue autotransplantation in the treatment of open limb fractures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 M.Sh. Khubutia, A.V. Chzhao, E.A. Soldatov, T.P. Pinchuk, A.N. Lotov, E.Yu. Pavlikova, K.I. Alekseyev Endoscopic transpapillary interventions in the diagnosis and treatment of biliary complications in patients after orthotopic liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 M.Sh. Khubutia, N.V. Borovkova, R.V. Storozhev, N.V. Doronina, M.V. Storozheva, A.S. Pertsev, A.V. Pinchuk HLA antibodies and their value during renal transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 V.E. Syutkin, O.I. Andreitseva, A.V. Chzhao Liver graft dysfunction due to hepatitis C infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

CASE REPORT A.O. Chugunov, T.V. Chernenkaya, S.V. Zhuravel, O.I. Andreitseva, O.D. Olisov, L.V. Donova Therapy for sepsis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain in a patient after orthotopic liver transplantation: a clinical observation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

MISCELLANEA M.Sh. Khubutia, S.R. Gilyarevsky, V.V. Sokolov, E.V. Kovaleva, I.M. Kuzmina, E.I. Boichevskaya Current approaches to selecting patients for heart transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 E.G. Kolokolchikova, M.V. Sychevsky, E.A. Zhirkova, S.V. Smirnov, V.S. Bocharova Morphological evaluation of the effect of collagen bandage on grade IIIa burn wound healing . . . . . . . . . . 64 D.G. Papaskiri, N.A. Efimenko, A.A. Makharashvili, A.E. Shestopalov, N.N. Kakiashvili, A.B. Shekhter, A.E. Guller Follicular microautotransplantation in the treatment of patients with scalp scarring defects . . . . . . . . . . . . 71

О т

р е д а к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Глубокоуважаемые коллеги!

3–4’ 1 0

жительного общественного мнения в отношении органного донорства,

Рад в очередной раз приветство-

в настоящее время стала не только

вать вас со страниц журнала «Транс-

европейским, но и мировым лидером

плантология».

по количеству органных трансплан-

С удовлетворением готов отме-

таций. Думаю, это правильный путь.

тить, что трансплантология в нашей

Нашей стране следует учитывать по-

стране развивается. Открываются но-

добный опыт.

вые центры трансплантации органов.

На предстоящей конференции

Трансплантация сердца, печени, под-

мы планируем уделить большое вни-

желудочной железы перестала быть

мание вопросам формирования по-

прерогативой трансплантологических центров Москвы

ложительного отношения людей к трансплантации ор-

и Санкт-Петербурга, подобные операции стали выпол-

ганов и органному донорству в нашей стране. В связи с

нять и в других городах – Екатеринбурге, Белгороде,

этим будет организован «круглый стол» на тему «Обще-

Нижнем Новгороде, Новосибирске, Краснодаре. Гото-

ство и трансплантология в России: диалог или проти-

вятся к открытию трансплантационных программ еще

востояние?». В обсуждении проблемы примут участие

несколько центров.

ведущие трансплантологи, трансплантационные коор-

Это стало возможным во многом благодаря объеди-

динаторы, представители различных религиозных кон-

нению усилий врачей разных специальностей, фор-

фессий, ведущие журналисты России, пациенты после

мированию программ органного донорства в регионах

трансплантации органов.

и развитию трансплантационной координации. Именно

В рамках конференции состоится презентация мо-

вопросам дальнейших перспектив развития трансплан-

нографии «Трансплантация органов и тканей в много-

тологии, органного донорства и трансплантационной

профильном научном центре», изданной под эгидой

координации будет посвящена предстоящая 3-я еже-

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского и

годная конференция Межрегиональной общественной

МОООТ, а также планируется награждение лучших до-

организации «Общество трансплантологов» (МОООТ),

кладчиков и авторов статей, опубликованных в журнале

которая пройдет 26–27 апреля 2011 г. в НИИ скорой по-

«Трансплантология».

мощи им. Н.В. Склифосовского. На конференции будут обсуждаться как частные

Уважаемые коллеги! Приглашаю вас принять ак-

вопросы трансплантологии, так и вопросы коорди-

тивное участие в 3-й ежегодной конференции МОООТ.

нации органного донорства, а также анестезиолого-

Подробную информацию о конференции вы можете

реаниматологические проблемы трансплантационной

получить на сайте www.transplantolog.org. С вопросами

хирургии.

обращайтесь по адресу: transplantolog.org@mail.ru

Как уже говорилось ранее, органное донорство – это краеугольный камень трансплантологии. Эффективное развитие донорства возможно только в тех странах, в которых общество идеологически готово воспринимать

Главный редактор журнала,

его адекватно. Формирование общественного мнения

директор НИИ скорой помощи им.Н.В. Склифосовского,

требует длительного времени, упорной многолетней

президент Межрегиональной общественной организации

работы. Так, Испания, где в основе развития транс-

«Общество трансплантологов», профессор

плантационных программ лежит формирование поло-

М.Ш. Хубутия

Диагностическая и лечебная эзофагогастродуоденоскопия у пациентов, включенных в «Лист ожидания» трансплантации печени М.Ш. Хубутия, А.В. Чжао, Т.П. Пинчук, Е.И. Ермаченкова, А.О. Чугунов, Е.В. Масленникова, Ю.С. Тетерин, С.С. Согрешилин НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Татьяна Павловна Пинчук, 196015@bk.ru Цель исследования – оценка результатов лечения и профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода у пациентов из «Листа ожидания» (ЛО) трансплантации печени (ТП). Материалы и методы. В НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с 2005 по 2010 г. на лечении находилось 27 больных с циррозом печени различной этиологии, осложнившемся портальной гипертензией. На основании клинико-инструментального обследования все пациенты были включены в ЛО ТП. В комплекс инструментального обследования наряду с эзофагогастродуоденоскопией (ЭГДС) были включены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, динамическая и статическая сцинтиграфия печени. Результаты. По данным диагностической ЭГДС варикозное расширение вен пищевода III степени было выявлено у всех 27 больных. Отмечена достаточно высокая частота не только эрозивного гастродуоденита, но и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (22,2% наблюдений). Выводы. Диагностическая и лечебная ЭГДС у пациентов с тяжелой портальной гипертензией позволяет диагностировать у них варикозное расширение вен пищевода и ряд сопутствующих патологических изменений, а также применить комплекс миниинвазивных методов, направленных на остановку и профилактику пищеводно-желудочно-кишечного кровотечения. Ключевые слова: портальная гипертензия, сцинтиграфия печени, эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопическое лигирование, инфильтрационный гемостаз

Diagnostic and therapeutic esophagogastroduodenoscopy in patients on the waiting list for liver transplantation M.Sh. Khubutia, A.V. Chzhao, T.P. Pinchuk, E.I. Ermachenkova, A.O. Chugunov, E.V. Maslennikova, Yu.S. Teterin, S.S. Sogreshilin N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Objective: to assess the results of the treatment and prevention of hemorrhage from the esophageal varices (EV) in patients on the waiting list (WL) for liver transplantation (LT). Subjects and methods. Twenty-seven patients with portal hypertension-complicated hepatic cirrhosis of various etiologies were treated at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care in 2005 to 2010. All the patients were placed on the LT WL on the basis of clinical and instrumental studies. In addition to esophagogastroduodenoscopy (EGD), a set of instrumental studies comprised abdominal ultrasonography and dynamic and static liver scintigraphy. Results and discussion. Diagnostic EGD revealed grade 3 EV in all the 27 patients. There was a rather high rate of not only erosive gastroduodenitis, but also duodenal ulcer (22.2%). Conclusion. Diagnostic and therapeutic EGD in patients with severe portal hypertension can diagnose esophageal varix and a number of concomitant abnormal changes and apply a set of mini-invasive methods to arrest and prevent esophagogastrointestinal hemorrhage. Key words: portal hypertension, liver scintigraphy, esophagogastroduodenoscopy, endoscopic ligation, infiltration hemostasis

Введение Лечение осложнений портальной гипертензии является одной из актуальных проблем медицины. За последнее десятилетие во всех странах мира отмечается рост числа больных циррозом печени (ЦП) — наиболее частой причиной развития портальной гипертензии [1, 2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) летальность от ЦП занимает 8-е место. Такой неблагоприятный показатель связывают с ростом употребления алкоголя и заболеваемости ви-

русными гепатитами, увеличением количества потребляемых лекарств, а также с недостаточной изученностью многих вопросов патогенеза заболеваний печени [3, 4]. Одним из наиболее серьёзных осложнений портальной гипертензии является кровотечение из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка [5–9]. В настоящее время накоплено множество фактов, свидетельствующих о том, что в возникновении кровотечения из ВРВ пищевода и желудка играет роль взаимодействие

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я ряда факторов локального, регионарного и системного уровней [10, 11]. Риск возникновения первого кровотечения в первые 2 года после постановки диагноза варикозного расширения вен (ВРВ) пищевода составляет 30%, при этом у 30– 50% больных оно заканчивается летальным исходом [12, 13]. Еще более пессимистичным выглядит прогноз у пациентов, перенесших кровотечение в прошлом. Частота его рецидивов колеблется от 50 до 90% [2, 10, 11, 14]. Столь высокий риск развития кровотечения из ВРВ пищевода и желудка при портальной гипертензии и низкая выживаемость таких пациентов диктует необходимость совершенствования лечебной тактики с широким применением малоинвазивных эндоскопических вмешательств [1, 14, 15–17]. С появлением метода наложения эластических резиновых колец на варикозные венозные узлы пищевода, предложенного в 1985 г. G.V. Stiegmann, результаты лечения пациентов с этой патологией значительно улучшились [1, 5, 7, 18]. Цель исследования – оценка результатов лечения и профилактики кровотечения из ВРВ пищевода у пациентов из «Листа ожидания» (ЛО) трансплантации печени (ТП).

3–4’ 1 0

О состоянии паренхимы печени и функции ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) судили по данным статической сцинтиграфии, которая была выполнена 16 (59,2%) больным. Исходя из результатов комплексного обследования печеночная недостаточность степени А по классификации Чайлда-Пью установлена у 2 пациентов (7,4%), степень В — у 7 (25,9%), степень С — у 18 (66,7%). Диагностическая ЭГДС была выполнена всем 27 (100%) пациентам. У 11 пациентов с клинической картиной желудочно-кишечного кровотечения она была выполнена в экстренном порядке в течение 2 ч, у других 18 — в течение 24 ч пребывания в стационаре. ЭГДС выполняли по стандартной методике. При исследовании оценивали состояние слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и вены пищевода. Степень ВРВ пищевода определяли на основании трехстепенной классификации Ерамишанцева–Шерцингера (1984), согласно которой для ВРВ пищевода I степени характерно наличие расширенных, выбухающих в просвет вен шириной не более 3 мм, для ВРВ пищевода II степени — от 3 до 5 мм, для ВРВ пищевода III степени — более 5 мм (рис. 1) [6]. Методы лечебной ЭГДС у пациентов с ВРВ III степени включали в себя гемостаз и профилактику рецидива кровотечения из дуоденальной язвы, гемостаз при кровотечении из ВРВ пищевода инфильтрационным методом и методом эндоскопического лигирования (ЭЛ) венозных узлов. Гемостаз из острой дуоденальной язвы был осуществлен инфильтрацией 0,01% раствора адреналина в количестве 7 мл, введенного из 3 точек перифокально от кровоточащего сосуда. С целью профилактики кровотечения из дуоденальной язвы еще у 1 пациента была применена аппликация 2 мл гемостатического клея «Гемокомпакт». Инфильтрационный гемостаз при продолжающемся кровотечении из ВРВ пищевода был произведен у 7 (25,9%) пациентов. Суть метода заключается в паравазальной подслизистой инфильтрации 20% раствора глюкозы (рис. 2). В каждую точку по ходу кровоточащей вены вводили от 2,0 до 3,0 мл раствора, в целом не более 40,0 мл, до создания плотного инфильтрата, сдавливающего кровоточащую вену. Инъекции начинали выполнять от кардиоэзофагеального перехода, перемещаясь в проксимальном направлении. ЭЛ вен пищевода было выполнено 23 (85,2%) пациентам из ЛО ТП и 1 (3,7%) пациенту с рецидивом первичного билиарного цирроза в печеночном трансплантате спустя 3 года после ортотопической ТП. У пациентов с высоким риском развития кровотечения ЭЛ выполнялась в течение первых 2 сут пребывания в стационаре. При тяжелом общем состоянии пациента, а также при низком риске развития кровотечения ЭЛ осуществляли в отсроченном периоде. Для ЭЛ ВРВ пищевода применяли стандартный набор инструментов фирмы COOK. Он включает в себя

Материалы и методы В НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с 2005 по 2010 г. на лечении находилось 27 больных с ЦП различной этиологии, осложнившемся портальной гипертензией. На основании клинико-инструментального обследования все пациенты были включены в ЛО ТП. Средний возраст больных составил 46,8±2,67 года. Мужчин было 15, женщин — 12. Длительность заболевания составила от 1 года до 25 лет, и только 2 (7,4%) пациента считали себя полностью здоровыми до обращения в стационар. Тяжесть печеночной недостаточности оценивали на основании лабораторно-клинической классификации Чайлда–Пью (1964), согласно которой выделяют 3 степени функционального резерва печени и риска операционного вмешательства: степень А (самый низкий риск) — 5–6 баллов, степень В (средний риск) — 7–9 баллов и степень С (очень высокий риск) — 10–15 баллов [3]. В комплекс инструментального обследования наряду с эзофагогастродуоденоскопией (ЭГДС) были включены ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, динамическая и статическая сцинтиграфия печени. При УЗИ органов брюшной полости определяли размеры и состояние печени и селезенки, размеры печеночной и селезеночной вен, оценивали проходимость билиарной сети, также осматривали другие органы брюшной полости, в том числе почки. УЗИ было выполнено 24 (88,9%) пациентам. С целью определения поглотительной, выделительной и клиренсной функции печени, проходимости холедоха и оценки сократительной функции желчного пузыря проводили динамическую сцинтиграфию, которая была выполнена 15 (55,6%) пациентам группы.

3–4’ 1 0

Рис. 1. ВРВ пищевода III степени

Рис. 2. Паравазальный инфильтрат в области Рис. 3. ЭЛ латексными кольцами варикозного узла с наброшенной на его шейку лигатурой варикозной вены после введения 20% раствора глюкозы с целью профилактики рецидива кровотечения Сопутствующая патология пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с ВРВ пищевода III степени (n=27)

цилиндр с фиксированными к нему латексными резинками — лигатуры. Цилиндр насаживается на торцевой конец прибора перед его введением в пищевод. Через биопсийный канал эндоскопа цилиндр соединяется с рукояткой, вращение которой непосредственно осуществляет последовательное высвобождение фиксированных лигатур. Освобождение и набрасывание каждой лигатуры на шейку расширенного венозного узла осуществляется после его засасывания вакуумным отсосом в просвет цилиндра. Лигатуры накладывали согласно общепринятой методике, передвигаясь в шахматном порядке от линии кардиоэзофагеального перехода в проксимальном направлении (рис. 3). За 1 сеанс накладывали от 4 до 10 лигатур. Контрольную ЭГДС после ЭЛ проводили на 7–10-е сутки. При кровоточащих дуоденальных язвах для остановки кровотечения и его профилактики применяли перифокальную инфильтрацию кровоточащего сосуда 0,01% раствором адреналина и аппликацию гемостатического клея «Гемокомпакт».

Сопутствующие заболевания ВРВ желудка

4 (14,8)

Хронический гастродуоденит

14 (51,9)

Эрозивный гастрит (в том числе у 2 с признаками кровотечения)

4 (14,8)

Эрозивный гастродуоденит

2 (7,4)

Гастропатия

15 (55,5)

Васкулопатия

13 (48,1)

Аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

27 (100)

Эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит

2 (7,4)

Язва луковицы двенадцатиперстной кишки с признаками кровотечения

2 (7,4)

Рубцовая постъязвенная деформация пилоробульбарной зоны

4 (14,8)

Дуоденогастральный рефлюкс

15 (62,5)

Полипоз желудка

Результаты По данным диагностической ЭГДС ВРВ пищевода III степени было выявлено у всех 27 больных. У 10 пациентов при экстренной ЭГДС диагностировано продолжающееся кровотечение. Его источником были: у 7 пациентов — ВРВ пищевода, у 1 — язва двенадцатиперстной кишки и у 2 – эрозивный гастрит. Еще у 1 пациента с дуоденальной язвой при исследовании выявлены признаки состоявшегося кровотечения. Детальная оценка состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у этих пациентов была произведена при повторном исследовании. Сочетанное расширение вен пищевода и желудка диагностировано у 4 (14,8%) пациентов. У одного из них установлено ВРВ желудка 1-го типа, характеризующееся распространением расширенных вен по малой кривизне желудка от кардии к его телу. Кроме сочетанного ВРВ пищевода и желудка, у пациентов с портальной гипертензией были выявлены васкулопатия, гастропатия, эрозивный гастродуоденит, аксиальные грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит, язва

Число больных (%)

1 (3,7)

луковицы двенадцатиперстной кишки (ЯДК), рубцовая постъязвенная деформация пилоробульбарной зоны и дуоденогастральный рефлюкс (ДГР) (см. таблицу). Как видно из представленных данных, аксиальная ГПОД была диагностирована у всех больных. Обращает на себя внимание тот факт, что практически у каждого 5-го больного был обнаружен эрозивный гастрит или эрозивный гастродуоденит (22,2% наблюдений). У 2 пациентов определялось продолжающееся капиллярное кровотечение из эрозий желудка. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии диагностирована также у 22,2% больных. У 1 пациента с ЯДК выявили продолжающееся артериальное кровотечение из сосуда, расположенного в дне язвенного дефекта. У 2-го пациента в дне дуоденальной язвы определялись множественные мелкие тромбированные сосуды в виде налета гемосидерина. Интенсивность кровотечения у них была расценена как 1а и 2с по классификации J. Forrest (1974).

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Рецидива кровотечения у пациентов с кровоточащей дуоденальной язвой после эндоскопического гемостаза и профилактики не было. Инфильтрационный гемостаз при кровотечении из ВРВ пищевода был успешным у всех 7 пациентов. После стабилизации их состояния 4 больным было произведено ЭЛ. ЭЛ осложнилось кровотечением у 2 (8,3%) из 24 больных. В первом случае кровотечение возникло во время заведения прибора в пищевод. Источником кровотечения явилась ВРВ пищевода, на которую удалось набросить лигатуру и остановить кровотечение. Затем этому пациенту было выполнено ЭЛ в полном объеме. Во 2-м случае у пациентки с рассыпным типом ВРВ пищевода после наложения первой резинки возникло кровотечение из незалигированной вены пищевода. По-видимому, причиной этого стала резкая интравенозная гипертензия в результате перераспределения кровотока. Попытки наложения лигатуры на кровоточащую вену были безуспешны. С целью гемостаза в пищевод был установлен зонд Блэкмора. В результате декомпенсации ЦП эта пациентка умерла спустя 2 сут после кровотечения. При контрольной ЭГДС, выполненной через 1 нед после ЭЛ, в пищеводе на месте отторгнувшихся лигатур визуализировались острые язвы диаметром до 5–7 мм, глубиной  1 мм, со светлым фибрином в дне (рис. 4). В дне некоторых язв визуализировались очаги некроза до 3–4 мм в диаметре. Вены проксимальнее отторгнувшихся лигатур были спавшимися у 19 пациентов, у 2 – классифицировались как I степень ВРВ и у 2 – как II степень. У большинства пациентов (n=22; 91,7%) клинический и эндоскопический эффект был достигнут за 1 сеанс ЭЛ. Повторный сеанс ЭЛ был проведен 2 (8,3%) пациентам, у которых после 1 сеанса ЭЛ сохранялись расширенные венозные узлы до 5 мм и более в диаметре. Диагностическая ЭГДС выявила в анализируемой группе пациентов достаточно высокую частоту не только эрозивного гастродуоденита, но и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (22,2% наблюдений). Согласно опубликованным данным эрозивный гастрит и дуоденит обнаруживают у 10–23,8% больных с портальной гипертензией [11, 13, 19]. Ведущими звеньями патогенеза острых эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки являются микроциркуляторные расстройства слизистой оболочки желудка и кишки, обусловленные застоем венозной крови и функциональной недостаточностью печени [2, 9, 12, 20]. В генезе дуоденальных язв при портальной гипертензии наряду с венозным застоем, изменением химизма крови и снижением ассимиляции кислорода тканями кишки значительную роль отводят кислотнопептическому фактору [10, 20]. Для таких язв характерно бессимптомное течение. У половины пациентов первым их клиническим проявлением является кровотечение [1, 2, 20, 21]. Положение усугубляется тем, что гастродуоденальное кровотечение может стимулировать кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, и наоборот [15, 21–23]. Следует отметить важность эндоскопической диагностики ДГР, роль которого в провокации эрозивно-

3–4’ 1 0

Рис. 4. Острые язвы после отторжения некротизированного венозного узла на 10-е сутки после ЭЛ

язвенного поражения желудка наряду с другими факторами достаточно высока. Частота его обнаружения у наших больных составила 62,5% наблюдений, что согласуется с данными литературы [1, 6, 9, 24, 25]. В генезе кровотечения из ВРВ пищевода большое значение наряду с портальной гипертензией принадлежит эрозивно-язвенному рефлюкс-эзофагиту, диагностируемому у 3–8% пациентов с портальной гипертензией [20, 26]. Причем основным звеном патогенеза как аксиальной ГПОД, так и дуоденогастроэзофагеального рефлюкса у этих пациентов является интраперитонеальная и интрадуоденальная гипертензия [4, 26]. Дуоденальное язвенное кровотечение было диагностировано у 2 (7,4%) из наших пациентов. Однако если принять во внимание тот факт, что еще у 2 (7,4%) больных определялось продолжающееся капиллярное кровотечение из острых эрозий желудка и у 7 (26%) – продолжающееся кровотечение из варикозных вен пищевода, то в целом пищеводно-желудочно-кишечное кровотечение осложнило течение портальной гипертензии у 40,8% больных, т.е. почти у половины. Таким образом, проблема кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с портальной гипертензией, осложнившейся ВРВ пищевода III степени, выходит на одно из первых мест по частоте и по своей опасности для их жизни [2, 21]. Тот факт, что источником кровотечения более чем у половины этих пациентов являлись острые эрозии и язвы, локализующиеся в желудке и двенадцатиперстной кишке, подчеркивает сложность диагностики причины геморрагии. Визуализация как некровоточащих, так и кровоточащих ВРВ пищевода у этих пациентов не должна ограничивать диагностический поиск врача-эндоскописта [13, 22]. Вероятность наличия у этих пациентов неварикозного кровотечения либо кровотечения из двух источников, один из которых ВРВ, достаточно высока [1, 14, 15]. Успешное внедрение метода лигирования ВРВ пищевода в программу профилактики и лечения портальных кровотечений обусловлено рядом его преимуществ:

щевода гиперосмолярным раствором глюкозы имеет короткий терапевтический эффект [5, 7]. Однако эта процедура обеспечивает возможность стабилизации общего состояния пациента и выполнения в ближайшие 2 сут более радикального вмешательства — ЭЛ ВРВ пищевода либо операции.

ЭЛ позволяет быстро достичь желаемого эффекта, более безопасно и легче переносится пациентами [17, 18, 20]. Эффективность этого метода колеблется от 80 до 97,8% [5, 17, 27]. К наиболее частым осложнениям ЭЛ ВРВ пищевода относят рецидив кровотечения, глубокие язвы, перфорацию пищевода, рубцовые стриктуры пищевода [18, 27]. Полученные нами результаты ЭЛ согласуются с представленными в литературе и подтверждают высокую результативность этой малоинвазивной методики [5, 14, 18, 24]. Длительность клинического эффекта достигает 5 лет [7, 16]. Одним из преимуществ метода ЭЛ у пациентов из ЛО ТП является профилактика пищеводного кровотечения на период ожидания трансплантации, что позволяет поддерживать возможности организма на достаточно высоком компенсаторном уровне, необходимом для выполнения столь сложной как для хирурга, так и для пациента операции. В отличие от ЭЛ ВРВ пищевода эндоскопическое паравазальное обкалывание кровоточащих ВРВ пи-

Выводы Таким образом, диагностическая и лечебная ЭГДС у пациентов с тяжелой портальной гипертензией из ЛО ТП позволяет диагностировать у них не только ВРВ пищевода, но и ряд сопутствующих патологических изменений, а также применить комплекс миниинвазивных методов, направленных на остановку и профилактику наиболее тяжелого осложнения — пищеводно-желудочно-кишечного кровотечения. Успешное выполнение этих методик обеспечивает подготовку пациентов к оптимальному хирургическому лечению — трансплантации печени.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Успанова Г. Гастродуоденальные язвы при портальной гипертензии. Дис. канд. мед. наук. Великий Новгород, 2006; с. 112. 2. Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., Жерлов Г.К. и др. Кровотечения из хронических гастродуоденальных язв у больных внутрипеченочной портальной гипертензией. Новосибирск: Наука, 2003; с. 198. 3. Андрейцева О.И. Возможности ортотопической трансплантации печени у больных с терминальными поражениями печени. Consilium Medicum 2004;6(6). 4. Соколова О.В. Диагностика и лечение начальной стадии портальной гипертензии у больных хроническими диффузными прогрессирующими заболеваниями печени. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М. 5. Борисов А.Е., Кащенко В.А., Васюкова Е.Л. и др. Эндоскопическая склеротерапия и лигирование варикозно расширенных вен пищевода и кардии. Хирургия 2002;8:36–8. 6. Ерамишанцев А.К. Эволюция хирургического лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. 50 лекций по хирургии. Под ред. В.С. Савельева. М.: Триада-Х, 2004; с. 409–501. 7. Ерамишанцев А.К., Киценко Е.А., Шерцингер А.Г. и др. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка: диагностика, лечебная тактика. Анналы хирургической гепатологии 2006;11(2):105–10. 8. Кошкин А.Б. Патогенез кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка: обзор. Клиническая хирургия 1992;11:53–6. 9. Albillos A., Garsia-Pagan J.C., Ibbora I. et al. Propranolol plus prazozin compared with propranolol plus isosorbide-5-mononitrate in the treatment of portal hyperten-sion. Gastroenterol 1998;115:116–23. 10. Пациора М.Д., Шерцингер А.Г., Киценко Е.А. Факторы риска возникновения

кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных портальной гипертензией. Клиническая медицина 1984:23–6. 11. Шерцингер А.Г. Патогенез, диагностика, профилактика, лечение кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1986. 12. Яковенко А.В., Яковенко Э.П. Цирроз печени: вопросы терапии. Consilium Medicum 2006;8(7):14. 13. Auroux J., Lamarque D., Roudot-Thoraval F. et al. Gastroduodenal ulcer and erosions are related to portal hypertensive gastropathy and recent alcohol intake in cirrhotic patients. Dig Dis Sci 2003;48:6:1118–23. 14. Perez-Ayuso R.M., Valderrama S., Espinoza M. еt al. Endoscopic band ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patient with high risk esophageal varices. Ann Hepatol 2010:15–22. 15. Кызымов И.Л. Эзофагогастродуоденальные кровотечения у больных портальной гипертензией. Хирургия 2007;(9):42–8. 16. Bohnacker S., Sriram P.V., Soehendra N. The role of endoscopic therapy in the treatment of bleeding varices. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000:477–99. 17. Petrasch F., Grothaus J., Mossner J. et al. Differences in bleeding behavior after endoscopic band ligation: a retrospective analysis. BMC Gastroenterol 2010;Jan 15,10:5. 18. Кабанов М.В. Эндоскопическое лигирование варикозных вен пищевода у больных с портальной гипертензией. Дис. … канд. мед. наук. М., 2004; с. 103. 19. Шерцингер А.Г., Ерамишанцев А.К., Лебедев В.М. К вопросу о диагностике и консервативном лечении кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии 1995;5(2).

20. Suzuki H., Ishii H. Peptic ulcer disease complicated with liver cirrhosis. Nippon Rinsho 2004;62(3):532–40. 21. Kamalaporn P., Sobhonslidsuk A., Jatchavala J. et al. Factors predisposing to peptic ulcer disease in asymptomatic cirrhotic patients. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(12):1459–65. 22. Castro-Fernandez M., Sanchez-Munoz D., Galan-Jurado M.V. et al. Influence of nonsteroidal antiinflammatory drugs in gastrointestinal bleeding due to gastroduodenal ulcers or erosions in patients with liver cirrhosis. Gastroenterol Hepatol 2006;29:1:11–4. 23. Dore M.P., Mura D., Deledda S. et al. Active peptic ulcer disease in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis: the role of Helicobacter pylori infection and portal hypertensive gastropathy. Can J Gastroenterol 2004;18:8:521–4. 24. Назыров Ф.Г., Акилов Х.А., Мансуров А.А. Тактика лечения кровотечения из варикозных вен гастроэзофагеального коллектора у больных с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией. М.: Вестник хирургии, 2002; с. 81–3. 25. Оноприев В.И., Дурлештер В.М., Усова О.А. и др. Хирургическое лечение кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. Хирургия 2005:38–42. 26. Киценко Е.А. Тактика ведения и медикаметозная терапия больных с портальной гипертензией. Росс журнал гастроэнтерол гепатол 1997; (5):14–8. 27. Распереза Д.В., Сишкова Е.А. Оценка эффективности эндоскопического лигирования комбинированного лечения (лигирование+склерозирование) в профилактике варикозных кровотечений при циррозе. Вестник Санкт-Петербургского университета 2008;11:144–5.

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

Эхография в оценке тяжести ишемически-реперфузионных повреждений печеночного трансплантата

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Цель исследования — изучение роли эхографических методик в оценке гемодинамических и структурных изменений печеночного трансплантата (ПТ) при ишемически-реперфузионных повреждениях (ИРП). Материалы и методы. Проанализированы результаты динамического эхографического наблюдения 122 пациентов, которым за период 2005–2010 гг. была выполнена ортотопическая трансплантация печени. Результаты. В первые сутки после выполненной операции в бассейне артериального русла ПТ чаще регистрировался высокорезистентный кровоток. У 35% пациентов к 3-м суткам выявлялась отрицательная динамика в виде увеличения значений индекса резистентности на уровне печеночной артерии или ее ветвей. У 42,3% всех обследованных пациентов были диагностированы преходящие постишемические структурные изменения трансплантированного органа; у 28% выявлено формирование крупноочаговых некрозов. Летальность среди больных с транзиторным отеком печеночной паренхимы составила 4,5%. В группе реципиентов, у которых были диагностированы крупноочаговые некрозы печеночной паренхимы, летальность составила 29,6%. У 10% больных, в связи с дисфункцией трансплантата, была выполнена ретрансплантация печени. Выводы. По данным эхографии, гемодинамические и структурные изменения ПТ, как следствие перенесенного ишемическиреперфузионного синдрома выявляются у подавляющего большинства реципиентов. Динамический ультразвуковой контроль является надежным инструментальным методом определения тяжести повреждений ПТ и факторов риска развития неблагоприятного исхода.

Л.В. Донова НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Любовь Викторовна Донова, donova_lv@rambler.ru

Ключевые слова: ишемически-реперфузионные повреждения, эхография, индекс резистентности, некроз

Echography in the evaluation of the severity of ischemia-reperfusion injuries of a liver transplant L.V. Donova N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Objective: to study the role of echographic techniques in the evaluation of hemodynamic and structural changes in a liver transplant (LT) in ischemia-reperfusion injuries (IRI). Materials and methods. The results of an echographic follow-up were analyzed in 122 patients who had undergone orthotopic liver transplantation in 2005 to 2010. Results. A high-resistance flow pattern was more frequently recorded in the arterial bed of LT within the first 24 postoperative hours. On day 3, there were negative changes as an increased resistance index at the level of the hepatic artery or its branches in 35% of the patients. Transient postischemic structural changes in the grafted organ were diagnosed in 42.3% of all the examinees; formation of large focal necroses was found in 28%. Mortality in patients with transient edema of the hepatic parenchyma was 4.5%. In the group of recipients who had been diagnosed as having large focal hepatic parenchymal necroses, mortality was 29.6%. Liver retransplantation was carried out in 10% of the patients because of graft dysfunction. Conclusion. According to the echographic findings, LT hemodynamic and structural changes as a sequel of prior IRI were revealed in the overwhelming majority of recipients. Ultrasound follow-up monitoring is a reliable tool for assessing the severity of LT injuries and risk factors for poor outcome. Key words: ischemia-reperfusion injuries, echography, resistance index, necrosis

Ишемически-реперфузионные повреждения (ИРП), обусловленные прекращением и последующим восстановлением кровотока, в той или иной степени неизбежно развиваются во всех донорских органах [1–3]. Механизм ишемически-реперфузионного синдрома (ИРС) включает в себя взаимодействие между васкулярным эндотелином, интерстициальным пространством, циркуляцией клеток и целым рядом биохимических реакций [2, 4]. При этом первичным звеном

в цепи патологических процессов локального и генерализованного характера служат микроциркуляторные расстройства [5]. Выраженные ИРП при ортотопической трансплантации печени (ОТП) могут наблюдаться у 25–30% больных [5, 6]. Частота их встречаемости, по-видимому, возрастает в тех случаях, когда при нехватке донорских органов расширяют донорские критерии [3].

Результаты На основании значений ИР на уровне ПА или ее ветвей были определены следующие типы артериальной гемодинамики печеночного трансплантата (АГПТ) в ранние сроки послеоперационного периода: 1) норморезистентный (характеризовался значениями ИР в диапазоне 0,6–0,65); 2) высокорезистентный — со значениями ИР > 0,65; 3) низкорезистентный — с ИР < 0,6. Было выявлено, что в первые сутки после ОТП в бассейне артериального русла ПТ чаще регистрировался высокорезистентный кровоток. К 3-м суткам послеоперационного периода отмечалось не только увеличение числа пациентов с высокорезистентным типом АГПТ, но и прирост средних значений ИР, у больных как с высоко-, так и с низкорезистентной АГПТ (табл. 1). В целом признаки увеличения значений ИР к 3-му дню послеоперационного периода (при сравнении с данными первичного исследования) определялись у 35,3% всех оперированных пациентов. У 31% реципиентов в эти же сроки определялось и достоверное нарастание размеров ПТ, что косвенно свидетельствовало о прогрессировании не только явлений ангиоспазма, но и постишемического отека паренхимы ПТ. Эхографические признаки развития структурных изменений ПТ в виде очагов ишемического повреждения в первые часы или сутки послеоперационного периода определялись у 70,3% всех обследованных пациентов. Это характеризовалось наличием зон гипоэхогенного характера в подкапсульных отделах печени, чаще выявляемых в области 5–7-го сегментов. Глубина постишемических изменений составляла среди этих пациентов от 1 до 1,5 см. При проведении динамического наблюдения у большинства пациентов выявлялась положительная динамика в виде постепенного нивелирования зон постишемического отека паренхимы ПТ. У 28% всех оперированных больных повторные исследования выявляли увеличение размеров и степени снижения эхогенности поврежденных участков печени, формирование четкого контура, отграничивающего измененный участок паренхимы от интактных отделов печени. В отдельных случаях в этих зонах визуализировались мозаичные включения анэхогенного характера. Эти эхографиче-

Как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют о пагубном кратко- и долгосрочном влиянии ИРП донорского органа на исход выполненного вмешательства. Тяжелые проявления ИРП печеночного трансплантата (ПТ) — одна из главных причин увеличения сроков госпитализации, высокой стоимости лечения пациентов в послеоперационном периоде, развития стойкой первичной хронической дисфункции или гибели трансплантата, частого развития острых кризов отторжения, острой почечной и полиорганной недостаточности, а также ранней летальности оперированных пациентов [7–11]. Нарушение кровоснабжения стенок билиарной системы при ИРП является одним их основных факторов, увеличивающих вероятность возникновения билиарных осложнений после ОТП, которые, в свою очередь, могут неблагоприятно влиять на исход выполненного вмешательства [12, 13]. К наиболее изученным критериям тяжести первичных ИРП ПТ относят лабораторные исследования, основанные на степени увеличения цитолитических ферментов в плазме крови, и данные, полученные при проведении биопсии ПТ [7, 14, 15]. Систематизированной информации о роли инструментальных методов исследования в определении тяжести первичной ишемии ПТ в доступной литературе мы не обнаружили. Целью настоящей работы — изучение роли эхографических методик в оценке гемодинамических и структурных изменений ПТ при ИРП. Материалы и методы Проанализированы результаты динамического эхографического наблюдения 122 пациентов, которым за период 2005–2010 гг. была выполнена ОТП. Ультразвуковые исследования проводились в разные сроки, в 100 случаях — начиная с интраоперационного этапа, сразу после наложения артериального анастомоза. В процессе исследования изучались показатели артериальной гемодинамики печени с определением индекса резистентности (ИР) на уровне печеночной артерии (ПА) или ее ветвей, оценивалась проходимость сосудов порто-печеночного и кавального бассейнов, особенности изменений структуры трансплантированного органа, органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Таблица 1. АГПТ в ранние сроки после ОТП Тип АГПТ

Число пациентов, % Интраоперационное исследование

На 3-и сутки после ОТП

Норморезистентный

23, 2% (ИР 0,6–0,65)

18%

Высокорезистентный

50,5% (ИР ср. 0,73±0,05)

68% (ИР ср. 0,81±0,15)

Низкорезистентный

26,3% (ИР ср. 0,48±0 ,12)

14% (ИР ср. 0,53±0,12)

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

29,6%. У 3 больных этой группы (10%) в связи с гибелью трансплантата или развитием необратимых билиарных осложнений потребовалось выполнений ретрасплантации печени. В группе пациентов с транзиторными ишемическими повреждениями ПТ наличие эхографических признаков выраженной жировой инфильтрации печени наблюдалось только в 9,7% случаев. Повышение уровня трансаминаз крови (более 1000 Ед/л) было зарегистрировано у 36,6% реципиентов; летальность, обусловленная возникновением специфических посттрансплантационных осложнений составила только 4,5%. Таким образом, по данным эхографии, гемодинамические и структурные изменения ПТ как следствие перенесенного ишемически-реперфузионного синдрома выявляются у подавляющего большинства реципиентов. Динамический ультразвуковой контроль служит надежным инструментальным методом оценки тяжести повреждений ПТ и факторов риска развития неблагоприятного исхода. С учетом клинической картины данные лабораторного исследования это могут способствовать оптимизации выбора алгоритма проведения лечения и своевременности принятия решения о необходимости выполнения ретрансплантации печени.

ские изменения трактовались как признаки развития некроза печеночной паренхимы вследствие тяжелых проявлений ИРС. При этом наличие ранних сосудистых осложнений у всех пациентов этой группы было исключено методом комплексного УЗИ. Глубина некроза подкапсульных отделов ПТ в наших наблюдениях колебалась в диапазоне 1,5–4 см. У большинства этих больных (71,4%) было зарегистрировано прогрессирование нарушений гемодинамики в виде увеличения значений ИР в бассейне артериального русла печени к 3-м суткам послеоперационного периода. У 47,6% больных формирование некрозов печени развивалось на фоне эхографической картины выраженного жирового гепатоза ПТ. Течение послеоперационного периода у больных с выраженными структурными повреждениями ПТ в виде формирования крупноочаговых некрозов во всех случаях сопровождалось клиническими и лабораторными проявлениями тяжелой дисфункции ПТ с уровнем трансаминаземии в пределах от 1000 до 19 000 ед/л). Развитие тяжелой полиорганной недостаточности было диагностировано у 66,6% этих больных, что потребовало осуществления комплексной терапии, включающей в себя методы экстракорпоральной детоксикации. Летальность среди пациентов этой группы в сроки от 4 сут до 1,5 года составила

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Teoh N.C., Farrell G.C. Hepatic ischemia reperfusion injury: pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection. J Gastroenterol Hepatol 2003;18(8):891–902. 2. Linfert D., Chowdhry T., Rabb H. Lymphocytes and ischemia-reperfusion injury. Transplant Rev (Orlando). 2009; 23(1):1–10. 3. Macedo F.I., Miranda L.E. Role of ischemic preconditioning in liver transplant: a review of literature. Exp Clin Transplant 2010;8(1):1–3. 4. Fan C., Zwacka R.M., Engelhardt J.F. Therapeutic approaches for ischemia/ reperfusion injury in the liver. J Mol Med 1999; 77(8):577–92. 5..Vollmar B., Glasz J., Leiderer R. et al. Hepatic microcirculatory perfusion failure is a determinant of liver dysfunction in warm ischemia-reperfusion. Am J Pathol 1994;145(6):1421–31. 6. Paugam-Burtz C., Kavafyan J., Merckx P. et al. Postreperfusion syndrome during liver transplantation for cirrhosis: outcome and

predictors. Liver Transpl 2009; 15(5):522–9. 7. Khettry U., Backer A., Ayata G. et al. Centrilobular histopathologic changes in liver transplant biopsies. Hum Pathol 2002; 33(3):270–6. 8. Mehrabi A., Mood Zh.A., Sadeghi M. et al. Thymoglobulin and ischemia reperfusion injury in kidney and liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 (8): 54–60. 9. Hilmi I., Horton C.N., Planinsic R.M. The impact of postreperfusion syndrome on short-term patient and liver allograft outcome in patients undergoing orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 2008; 14(4):504–8. 10. Hüser N., Doll D., Altomonte J., Werner M. et al. Graft preconditioning with low-dose tacrolimus (FK506) and nitric oxide inhibitor aminoguanidine (AGH) reduces ischemia/ reperfusion injury after liver transplantation in the rat. Arch Pharm Res 2009; 32(2):215–20. 11. Lee H.T., Park S.W., Kim M., D'Agati V.D.

Acute kidney injury after hepatic ischemia and reperfusion injury in mice. Lab Invest 2009; 89(2):196–208. 12. Pascher A., Neuhaus P. Biliary complications after deceased-donor orthotopic liver transplantation. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2006;13(6):487–96. 13. Pirenne J., Monbaliu D., Aerts R. et al. Biliary strictures after liver transplantation: risk factors and prevention by donor treatment with epoprostenol. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2006;13(6):487–96. 14. Jonas S., Bechstein W.O., Keck H. et al. Donor criteria in hepatic transplantation. Arch Chir 1994; 379(1):8–12. 15. Killackey M.T., Gondolesi G.E., Liu L.U. et al. Effect of ischemia-reperfusion on the incidence of acute cellular rejection and timing of histologic hepatitis C virus recurrence after liver transplantation.n Transplant Proc 2008;40(5):1504–10.

Оценка статуса питания и методы его коррекции у больных, включенных в «Лист ожидания» трансплантации печени В.В. Киселев, С.В. Журавель, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского, Московский центр трансплантации печени Контакты: Сергей Владимирович Журавель, sjuravel@rambler.ru Цель исследования — разработка рациональных способов коррекции питательного статуса у пациентов с диффузными заболеваниями печени, находящихся в «Листе ожидания» (ЛО) трансплантации печени (ТП). Материалы и методы. Проведено комплексное обследование 82 пациентов с циррозом печени (ЦП), включенных в ЛО ТП и распределенных по 3 группам. Пациенты были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести состояния. Во всех группах исследовали показатели питательного статуса, энерготрат. Для оценки нарушений в статусе питания использовались комплексные методы расчета показателей питательного статуса, энерготрат и потребности в питательных веществах. Результаты и обсуждение. При проведении оценки статуса питания, метаболизма и питательной терапии у 64 (78%) пациентов в ЛО ТП выявлены нарушения. Нормальный статус питания был определен у 18 (22%) пациентов, белковоэнергетические нарушения легкой степени тяжести были выявлены у 18 (22%), средней степени — у 40 (48,8%) и тяжелой — у 6 (7,3%) пациентов. Больным с нарушением питания средней и тяжелой степени дополнительно к диетическому питанию перорально назначались сбалансированные питательные смеси (СПС). Для коррекции дисбаланса аминокислотного состава крови 10 пациентам назначался гепамин в комплексной терапии печеночной энцефалопатии. На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное снижение уровня аммиака в сыворотке и улучшение показателей психометрического тестирования. Выводы и практические рекомендации. При постановке пациентов с ЦП в ЛО ТП и при поступлении пациентов в стационар для оперативного вмешательства необходимо выполнить комплексную оценку состояния питания и установить степень недостаточности питания. Больным с недостаточностью питания средней и тяжелой степени, а также с осложнениями послеоперационного периода необходимо составить индивидуальный план питательной поддержки. Ключевые слова: печеночная энцефалопатия, гепамин, питательный статус, цирроз печени, трансплантация печени

Assessment of nutritional status and methods for its correction in patients on the waiting list for liver transplantation V.V. Kiselev, S.V. Zhuravel, A.V. Chzhao N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow; Moscow Liver Transplantation Center Objective: to develop rational modes of nutritional status correction in patients with diffuse liver diseases on the liver transplantation (LT) waiting list (WL). Subjects and methods. A comprehensive examination was made in 82 patients with hepatic cirrhosis who were included into the LT WL and allocated to 3 groups. The patients were matched for age, gender, and the severity of their condition. Nutritional status parameters and energy expenditures were studied in all the groups. Complex methods to calculate nutritional status parameters, energy expenditures, and nutrient needs were used to evaluate malnutrition. Results and discussion. Assessment of nutritional status, metabolism, and nutritional therapy revealed disorders in 64 (78%) patients on the LT WL. Normal nutritional status was found in 18 (22%) patients; mild, moderate, and severe protein-energy malnutrition was detectable in 18 (22%), 40 (48.8%), and 6 (7.3%) patients, respectively. The patients with moderate and severe malnutrition were given oral balanced feeding formulas in addition to diet therapy. To correct imbalance of blood amino acid composition, 10 patients were given hepamin in combination therapy for hepatic encephalopathy. During the performed therapy, there was a significant reduction in serum ammonia levels and improved psychometric testing results. Conclusion and practical guidelines. When HC patients are referred to the LT WL and admitted to hospital for surgery, it is necessary to make an integrated assessment of nutritional status and to define the degree of malnutrition. An individual nutritional support plan must be complied for patients with moderate and severe malnutrition and for those with postoperative complications. Key words: hepatic encephalopathy, hepamin, nutritional status, hepatic cirrhosis, liver transplantation

Введение Кандидатам на ортотопедическую трансплантацию печени (ОТП) необходимо обеспечить адекватный питательный статус, поскольку сочетание эффекта истощения и фармакологической имму-

носупрессии в послеоперационном периоде может привести к инфекционным осложнениям, замедлять процесс репарации послеоперационных ран, компрометировать дыхательную функцию и удлинять сроки физического восстановления [1]. У больных,

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я имеющих выраженные нарушения статуса питания, снижается гуморальный и клеточный иммунитет, уменьшается регенераторная способность тканей, что приводит к увеличению числа послеоперационных осложнений и летальности [2, 3]. Своевременная и адекватная питательная поддержка положительно влияет на течение послеоперационного периода и исход заболевания у пациентов после оперативных вмешательств на печени [4–6]. Рациональная питательная поддержка больных с циррозом печени (ЦП), находящихся в «Листе ожидания» (ЛО) трансплантации печени (ТП), актуальна по той причине, что у пациентов, имеющих выраженные нарушения в питательном статусе, наблюдаются значительно худшие клинические результаты. Это особенно важно для больных с терминальными заболеваниями печени, так как они обычно страдают от недостаточности питания и имеют высокий риск осложнений и смертности в послеоперационном периоде [7–9]. У пациентов с терминальными поражениями печени отмечается существенное уменьшение мышечной и жировой ткани. Часто в этой группе пациентов развивается анорексия, приводящая к снижению потребления калорий, уменьшению запасов гликогена в печени и увеличению потребления структурного белка. Ухудшение условий гликогенеза также способствует увеличению деструкции жировой и мышечной ткани вследствие использования жиров и белков в качестве альтернативного источника питания. Печень играет вспомогательную роль, модулируя физические характеристики питательных веществ, и тем самым делает их доступными для переваривания: жиры сначала должны быть эмульгированы солями желчных кислот и фосфолипидами. Поскольку жирорастворимые витамины и холестерин также адсорбируются с жирами, то и качество их усвоения зависит от функции печени. Доказательством того, что этот процесс обладает физиологической важностью, является связь между холестазом, стеатореей и дефицитом жирорастворимых витаминов. Все вышеперечисленное осложняет симптоматику хронического недоедания у пациентов с заболеваниями печени. При печеночной недостаточности дефекты появляются в транспортировке жирных кислот, в липопротеиновых структурах и клиренсе жирных кислот в периферийных тканях, в липопротеиновом клиренсе печени. В начальной стадии голодания уровень глюкозы в крови также поддерживается глюконеогенезом. У пациентов с адекватным питанием гликоген сохраняется приблизительно от 24 до 48 ч; при отсутствии поступления питательных веществ по прошествии этого времени глюкоза может быть получена только в результате глюконеогенеза. Накопление азотистых групп в течение глюконеогенеза предотвращается эффективным параллельным механизмом обезвреживания азотистых оснований в печени, в ко-

3–4’ 1 0

нечном итоге это приводит к образованию мочевины. В соответствии с этим при развитии печеночной недостаточности нарушается удаление азотистых групп аминокислот, происходит накопление глютамина, аммиака и ароматических аминокислот (ААК) в системном кровотоке. Такие изменения характерны для печеночной недостаточности и объясняют изменения пищевой потребности в белках и аминокислотах. При изучении клиренса АКК у больных с ЦП была выявлена взаимосвязь между азотсодержащим питанием и печеночной энцефалопатией (ПЭ) [10, 11]. Накопление ААК в крови чаще всего обусловлено увеличением деструкции белка. Именно поэтому питательная поддержка должна быть, прежде всего, направлена на замедление белкового катаболизма. У пациентов с печеночной недостаточностью состав аминокислот в плазме имеет характерные нарушения, характеризующиеся увеличением концентрации ААК и уменьшением концентрации аминокислот с разветвленными цепями (АКРЦ) на фоне снижения окисления ААК [12, 13]. Применение АКРЦ позволяет обеспечить пациентов необходимым количеством таких аминокислот, как триптофан, треонин, лейцин, лизин, фенилаланин, метионин, изолейцин и валин, а также полузаменимых аминокислот аргинин и гистидин, пролин и аланин. Кроме того, применение препаратов, содержащих АКРЦ, снижает степень ПЭ [14, 15]. У пациентов с ЦП расход энергии в покое может быть увеличенным [16, 17], нормальным [18, 19] или даже сниженным [20]. Гиперметаболизм в покое связан с существенной потерей мышечной, клеточной и экстрацеллюлярной массы тела. Энерготраты, обусловленные вынужденной диетой и увеличением расхода энергии, связанным с физической активностью, являются типичными для больных ЦП и учитываются при оценке общих энерготрат. Поэтому важно как можно раньше выявлять гиперметаболизм, осуществлять соответствующий контроль питания и имеющимися средствами предотвращать и задерживать развитие нарушений питательного статуса у пациентов с ЦП [21, 22]. Несмотря на очевидность того, что пациенты с нарушениями в статусе питания могут иметь значительно худшие клинические результаты после оперативного вмешательства, в настоящее время не существует единой концепции адекватной питательной поддержки до оперативного вмешательства [5, 23, 24]. Во всех исследованиях установлено, что при проведении питательной терапии у пациентов, внесенных в ЛО, отмечается улучшение параметров статуса питания, однако не было получено достоверных данных о различиях в уровне смертности после ТП у больных с дополнительным питанием и без проведения питательной терапии. Несмотря на недостаточных полученных результатов, необходимо отметить, что положительное

с заболеваниями печени, а также доступность и дешевизну применяемых методик, для оценки питательного статуса использовались следующие показатели: • индекс массы тела (ИМТ — индекс Кетле, ФАО/ ВОЗ, 1987); • кожно-жировая складка над трицепсом (КЖСТ); • окружность мышц плеча (ОМП); • альбумин; • абсолютное число лимфоцитов. Данные показатели отражают основные позиции питательного статуса: соматический и висцеральный белок, жировые запасы, наличие иммунодефицита. Каждый из показателей оценивался по шкале от 0 до 3 баллов. Суммарная оценка равная 2–5 баллов позволяет поставить диагноз белково-энергетической недостаточности (БЭН) легкой степени, 6–10 баллов — средней тяжести, 11–15 баллов — тяжелой степени. Суммарная оценка 0–1 баллов констатирует отсутствие нарушений питания. Расчет энерготрат покоя проводили, используя уравнение Харриса–Бенедикта (J.A. Harris, F.G. Benedict, 1919): мужчины: BEE = 66,5 + 13,8W + 5H + (6,84  А); женщины: BEE = 655 + 9,6W + 1,8H + (4,84  А), где ВЕЕ — базовый энергетический расход, ккал/сут; W — вес, кг; H — рост, см; А — возраст. Расчет фактической потребности в энергии определяли по формуле (D.R. Garrel et al., 1996): REE = ВЕЕ  ФА  ФУ  ТФ  ДМТ, где ФА — фактор активности: постельный режим – (1,1), палатный режим — (1,2), общий режим — (1,3); ФУ — фактор повреждения: небольшие операции — (1,1), большие операции — (1,3), перитонит — (1,4), сепсис — (1,5); ТФ — термальный фактор: t тела 38° С — 1,1; t тела 39° С — 1,2; t тела 40° С — 1,3; t тела 41° С — 1,4; ДМТ — дефицит массы тела: от 10 до 20% — 1,1; от 20 до 30% — 1,2; более 30% — 1,3.

Материалы и методы Проведено комплексное обследование 82 пациентов с ЦП, состоявших в ЛО ТП. Из них мужчин было 42, женщин — 40. Средний возраст составил 43,5 ± 12,9 лет. У 64 (78%) пациентов из ЛО ТП проводились исследования влияния питательной поддержки на статус питания. Были сформированы 3 клинические группы: 1-я (n=36) — пациенты без специальной программы питательной терапии, получившие питание из натуральных продуктов (стол №5а по Певзнеру); 2-я (n=40) — больные, которым дополнительно к диетическому питанию назначены сбалансированные питательные смеси (СПС) («Нутридринк» или «Нутрикомп»); 3-я (n=6) — пациенты, которым проведена питательная поддержка энтеральными смесями, предназначенными как для искусственного зондового питания, так и для перорального. Во всех группах исследовали показатели питательного статуса и энерготрат. Для уточнения роли свободных аминокислот сыворотки крови в генезе ЦП, комплексного изучения патогенеза дисаминоацидемии и ПЭ, а также влияния пероральных форм аминокислот на течение ПЭ были проведены исследования по определению свободных аминокислот и аммиака в плазме крови у 10 (12,2%) больных с ЦП с рецидивирующей ПЭ, получавших гепамин (аминокислотный препарат для перорального применения, в составе которого содержатся АКРЦ) 30 г/сут в течение 30 дней как дополнение к обычной диете. С целью контроля и определения нормальных значений уровня аминокислот в крови исследовали кровь 5 здоровых испытуемых. Контролировали в динамике степень ПЭ, уровень аммиака и аминокислот в плазме крови, индекс Фишера, биохимический анализ крови, электроэнцефалографию (ЭЭГ), акустические стволовые вызванные потенциалы. Пациенты были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести состояния. Для оценки нарушений в статусе питания использовались комплексные методы расчета показателей питательного статуса, энерготрат и потребности в питательных веществах. Учитывая специфику больных

Результаты и обсуждение При проведении оценки статуса питания, метаболизма и питательной терапии у 64 пациентов (78%) из ЛО ТП выявлены нарушения. Распределение пациентов по различным степеням недостаточности питания было получено с помощью балльной оценки исходя из энерготрат, биохимических и клинических показателей (рис. 1). Нормальный статус питания был определен у 18 (22%) пациентов, БЭН легкой степени тяжести — у 18 (22%), средней степени — у 40 (48,8%) и тяжелой — у 6 (7,3%) пациентов. Питательный статус оценивался при постановке пациента в ЛО, динамику нарушений в питании контролировали при плановых амбулаторных осмотрах пациентов, а также госпитализациях в стационар. Пациентам из ЛО с нормальным питательным статусом и легким нарушением в статусе питания

и с с л е д о в а н и я

влияние питательной поддержки на течение ЦП у пациентов из ЛО ТП позволяет улучшить качество жизни и снизить риск эскалации осложнений, а также ускорить сроки послеоперационной реабилитации. Дальнейшее изучение влияния питательной терапии на течение послеоперационного периода является актуальным и важным вопросом при ТП. Цель исследования — разработка рациональных способов коррекции питательного статуса у пациентов с диффузными заболеваниями печени, внесенных в ЛО ТП.

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

назначалось диетическое питание. Больным с нарушением питания средней и тяжелой степени дополнительно к диетическому питанию назначали СПС («Нутридринк» или «Нутрикомп»). Установлено, что проводимая терапия позволила стабилизировать состояние пациентов с тяжелым статусом нарушения питания. В группе пациентов со средней степенью нарушения питания количество больных снизилось на 9,7% (n=8), так как они перешли в группу легкой недостаточности питания перед ОТП. У 23 (28%) обследованных пациентов из ЛО выявлена рецидивирующая ПЭ. Для коррекции дисбаланса аминокислотного состава крови 10 (12,2%) пациентам назначался гепамин в комплексной терапии ПЭ. С целью уточнения нормальных значений уровня свободных аминокислот была исследована сыворотка крови здоровых испытуемых. При анализе процентного содержания аминокислот в сыворотке крови выявлено статистически достоверное снижение концентрации АКРЦ и увеличение уровня ААК (рис. 2).

Альбумин

г/л 45

40,0

41,8

36,7

30,1

30 25 20 15 10 5 0

Норма

Абсолютное кол -во (10-3) 3,5 3,0

Легкая

Средняя

Тяжелая

Лимфоциты 3,0

2,5 1,8

2,0

1,4

1,5

Аминокислоты с разветвленной боковой цепью

0,7

1,0

мкмоль/л 450

0,5

400

300

Легкая

Средняя

Тяжелая

250

7000

2980

2150 2100 2050 2000 1950 1900

Средняя

Тяжелая

Энерготраты 2333

2183

1,0 0,5

изолейцин

лейцин

тирозин

Тест связи чисел

секунды 60

Больные из ЛО

Средняя

мкмоль/л

Концентрация аммиака 98,4

60,3

60 р < 0,05

р < 0,05

10 0

100

43,5

2108

Легкая

фенилаланин

120

59,0

Норма

1,3

1,5

50 0

валин

2052

2,0

После терапии гепамином отмечена положительная тенденция по уровню распределения содержания свободных аминокислот. На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное снижение уровня аммиака в сыворотке и улучшение показателей психометрического тестирования (рис. 3). Клинические и лабораторные данные по динамике уровня энцефалопатии подтверждались инструментальными методами (ЭЭГ, вызванные потенциалы).

1000

ккал /сут

2,5 102

Рис. 2. Концентрация ароматических аминокислот, аминокислот с разветвленной цепью в плазме крови и индекс Фишера у больных из ЛО ТП

2000

Легкая

3,0

Здоровые лица

4095

Норма

175

Различия между показателями у здоровых лиц и больных с ЦП из ЛО по всем показателям достоверны (p < 0,05)

3000

2400 2350 2300 2250 2200

100

3,6

3,5

50 0

4000

156

5291

5000

4,0

150

244

130

100

6251

6000

245

150

Индекс Фишера

204

200

Холинэстераза

кЕ /л

Ароматические аминокислоты мкмоль/л 250

426

350

Норма

3–4’ 1 0

до

после

до

после

Тяжелая Рис. 3. Тест связи чисел (а) и концентрация амммиака в плазме крови (б) у 10 больных из ЛО с энцефалопатией на фоне терапии питанием до и после применения гепамина

Рис. 1. Биохимические показатели и энерготраты при различной степени недостаточности питания пациентов из ЛО трансплантации печени

при нарушении питания средней и тяжелой степени — 35–45 ккал/кг/сут. Количество белка, необходимое при компенсированном заболевании печени, должно составлять 0,8–1,0 г/кг/сут, при декомпенсированном — 1,5–2,0 г/кг/сут, а при наличии ПЭ — 0,6–1,0 г/кг/сут с добавлением в схему терапии пероральных форм АКРЦ — гепамина не менее 30 г/сут. При нарушении толерантности к глюкозе необходимо ограничить прием простых углеводов, а количество жиров увеличить до 40% от общего уровня калорийности рациона питания. Больным с нарушением питания средней и тяжелой степени дополнительно к диетическому питанию назначаются пероральные СПС («Нутридринк», «Нутрикомп» и др.). Среднее количество СПС — 400 мл/сут (200–600 мл/сут). Необходимо ежедневно контролировать диурез и массу тела, а при задержке жидкости ограничивать ее поступление. В зависимости от уровня задержки жидкости необходимо ограничивать прием поваренной соли до 1 г/сут. К проводимой терапии необходимо добавить витамины А, В, D и Е в терапевтической дозировке. При возникновении риска деминерализации костной ткани назначается прием кальция 800–1200 мг/сут.

После курса применения гепамина положительная динамика нейрофизиологических показателей отмечена в 20% случаев. Нормализация параметров вызванных потенциалов отмечена у 50% больных с исходными нарушениями вызванных потенциалов. Выводы и практические рекомендации При постановке пациентов с ЦП в ЛО ТП и при поступлении пациентов в стационар для оперативного вмешательства необходимо выполнить комплексную оценку состояния питания, включающую, наряду со сбором анамнеза и осмотром, антропометрические и биохимические методы оценки, и установить степень недостаточности питания. Больным с недостаточностью питания средней и тяжелой степени, а также с осложнениями послеоперационного периода необходимо составить индивидуальный план питательной поддержки. Эти больные требуют пристального внимания при проведении питательной поддержки и контроля за ее эффективностью. Пациентам с ЦП, имеющим нормальный питательный статус или легкие нарушения в статусе питания, необходимо назначить диетическое питание энергетической ценностью 30–35 ккал/кг/сут,

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Keeffe E.B., Gettys C., Esquivel C.O. Liver transplantation in patients with severe obesity. Transplantation 1994;57:309–11. 2. Hasse J.M., Matarese L. E.Solid Organ Transplantation. The A.S.P.E.N. Nutrition Support Core Curriculum: A case-based approach — the adult patient. USA: American Society for Parenteral and Enteral Nutrition 2007;600–61. 3. Fan S.T., Lo C.M., Lai E.C. et al. Perioperative nutritional support in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1994;331:1547–52. 4. Weimann A., Braga M., Harsanyi L. et al. ESPEN Guidelines of Enteral Nutrition: Surgery including Organ Transplantation. Clinical Nutrition 2006;25:224–44. 5. Harrison J., McKiemann J., Neuberger J.M. A prospective study on the effect of recipient nutritional status on outcome in liver transplantation. Transplantation 1997;10:369–74. 6. Shronts E.P., Teasley K.M., Thoele S.L., Cerra FB. Nutrition support of the adult liver transplant candidate. J Am Diet Assoc 1987;87:441–51. 7. Müller M.J., Willmann O., Rieger A. et al. Mechanism of insulin resistance associated with liver cirrhosis. Gastroenterology 1992; 102:2033–41. 8. Delich P.C., Siepler J.K., Parker P. Liver Disease. The A.S.P.E.N. Nutrition Support Core Curriculum: A case-based approach – the adult patient. USA: American Society for Parenteral and

Enteral Nutrition 2007;541–55. 9. Plevak D.J., DiCecco S.R., Wiesner R.H. et al. Nutritional support for liver transplantation: identifying caloric and protein requirements. Mayo Clin Proc 1994;69:225–300. 10. Levine R.J., Conn H.O. Tyrosine metabolism in patients with liver disease. J Clin Invest 1967;46:2012–20. 11. Gabuzda G.L., Shear L. Metabolism of dietary protein in hepatic cirrhosis. Am. J Clin Nutr 1970;23:479–87. 12. Payne-James J.J., De Gara C.J., Grimble G.K. et al. Nutritional support in hospitals in the United Kingdom: National Survey 1988. Health Trends 1990;22:9–13. 13. Iber F.L., Rosen H., Levenson S.M. et al. The plasma amino acids in patients with liver failure. J Lab Clin Med 1957;50:417–25. 14. Fong Y., Marano M.A., Barber A. et al. Total parenteral nutrition and bowel rest modify the metabolic response to endotoxin in humans. Ann Surg 1989;210:449–57. 15. Naylor C.D., O'Rourke K., Detsky A.S. et al. Parenteral nutrition with branched chain amino acids in hepatic encephalopathy: A metaanalysis. Gastroenterology 1989;97:1033–42. 16. Campillo B., Bories P.N., Leluan M. et al. De penses e nergetiques et utilisation des nutriments chez le cirrhotique a jeun et au repos. Influence de l'he patite alcolique et du score de gravite de la maladie. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:544–50.

17. Seeler R.A., Hahn K. Jaundice in urinary tract infection in infancy. Am J Dis Child 1969;118:553–8. 18. Shanbhogue R.L., Bistrian B.R., Jenkins R.L. et al. Increased protein catabolism without hypermetabolism after human orthotopic liver transplantation. Surgery 1987;101:146–9. 19. Shanbhogue R.L.K., Bistrian B.R., Jenkins R.L. et al. Resting energy expenditure in patients with end-stage liver disease and in normal population. JPEN 1987;11:305–8. 20. Merli M., Riggio O., Romiti A. et al. Basal energy production rate and substrate use in stable cirrhotic patients. Hepatology 1990;12:106–12. 21. Muller M.J., Fenk A., Lautz H.U. et al. Energy expenditure and substrate metabolism in ethanol-induced liver cirrhosis. Am J Physiol 1991;260:E338–44. 22. Müller M.J., Boker K., Selberg O. Metabolism of energy yielding substrates in patients with liver cirrhosis. Clin Invest 1994;72:568–79. 23. Selberg O., Bottcher J., Tusch G. et al. Identification of high- and low-risk patients before liver transplantation: a prospective cohort study of nutritional and metabolic parameters in 150 patients. Hepatology 1997;25(3):652–7. 24. Figueiredo F., Dickson E.R., Pasha T. et al. Impact of nutritional status on outcomes after liver transplantation. Transplantation 2000;70(9):1347–52.

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

Вакцинация против вирусного гепатита B пациентов, перенесших трансплантацию печени по причинам, не связанным с гепатитом B

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Контакты: Владимир Евгениевич Сюткин vsyutkin@rambler.ru

В.Е. Сюткин, А.А. Салиенко, Д.Е. Сюткина, А.В. Чжао Московский центр трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Цель работы – сравнение эффективности вакцинации против вирусного гепатита В (HBV) в группах больных, перенесших ортотопическую трансплатацию печени (ОТП) по причинам, этиологически не связанным с HBV, с использованием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМКСФ) в качестве адъюванта и без адъювантов. Материалы и методы. Вакцинация против HBV проводилась 18 больным, перенесшим ОТП в связи с заболеваниями печени, этиологически не связанными с инфекцией HBV. Девять пациентов получали двойные дозы вакцины по схеме 0, 1 и 2 мес с адъювантом (молграмостим). Группу сравнения составили 9 больных, получавших двойные дозы вакцины без адъюванта. Результаты. В группе больных, вакцинированных по схеме с адъювантом, у 4 пациентов (44,4%) наблюдался значительный иммунный ответ (анти-HBs > 200 мМЕ/мл). Ни у одного пациента из группы сравнения такого ответа не отмечено (p=0,037). Выводы. Применение молграмостима в качестве адъюванта при вакцинации против HBV больных, перенесших ОТП, увеличивает ее эффективность. Ключевые слова: вакцинация, гепатит В, ортотопическая трансплантация печени, молграмостим, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор

Vaccination against viral hepatitis B in patients undergoing liver transplantation for hepatitis B-unassociated causes V.E. Syutkin, A.A. Saliyenko, D.E. Syutkina, A.V. Chzhao Moscow Liver Transplantation Center of N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow To study efficiency of molgramostim as an adjuvant in HBV vaccination we randomized 18 pts after OLT due to non-HBV causes. Nine pts received GM-CSF (150 mcg of sc 24 h before 1st dose of vaccine). Other 9 pts received only vaccine. Both groups of pts did not differ in sex, age, immunosuppression and received vaccine in double doses (40 mcg im) by similar way (0, 1 and 2 Mo). Anti-HBs titers were estimated in 3 Mo after the last dose of vaccine. High anti-HBs titer (>200 mME/ml) achieved 4 pts (44%) from the GM-CSF group and nobody from the control group (p=0.037) No serious adverse effects occurred. Conclusion: GM-CSF may be useful as an adjuvant in HBV vaccination after OLT. Key words: GM-CSF, HBV, vaccination, liver transplantation, molgramostim

Введение У больных, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) в связи с заболеваниями печени, не связанными с вирусным гепатитом B (HBV), может развиться HBV-инфекция трансплантата de novo. Ее частота в регионах, не эндемичных по гепатиту B, составляет до 5%, а в эндемичных – до 15% случаев [1–3]. В условиях иммуносупрессии HBV-инфекция может вызвать быстрое прогрессирование гепатита с формированием цирроза трансплантата, что приводит к уменьшению продолжительности жизни трансплантата и реципиента. Основным источником такой инфекции, как правило, является донорская печень, полученная от лица, у которого в сыворотке крови определялись анти-HBc, т. е. перенесшего ранее гепатит В [4]. Ре-

гламенты трансплантационных координаторов во многих странах до настоящего времени не предусматривают обязательного определения анти-HBc у донора, а в связи с ограниченностью донорских органов печень, полученную от таких доноров, можно использовать для трансплантации. В ряде случаев HBV-инфекция трансплантата de novo может развиваться и при пересадке печени от донора без антиHBc. В этих случаях обсуждается возможность реактивации инфекции реципиента, трансфузионный путь заражения или наличие у донора «скрытой» HBV-инфекции. Имеются сообщения, что наличие защитных антител (анти-HBs) в сыворотке крови реципиента препятствует развитию HBV-инфекции трансплантата de novo [5, 6]. Эти антитела могут быть получены пу-

зами вакцины Энджерикс-В по схеме 0, 1 и 2 мес. За 24 ч перед введением первой дозы вакцины больным этой группы проводилось введение 150 мкг ГМКСФ (молграмостима) подкожно (Неостим, СПб, Россия). Группу сравнения составили 9 больных, получавших только двойные дозы вакцины Энджерикс-В по той же схеме. Группы больных были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям и проводимой иммуносупрессивной терапии (см. таблицу).

тем пассивной иммунизации или вакцинации против HBV. Специфический иммуноглобулин (Гепатект) с повышенным содержанием анти-HBs (HB-Ig) эффективен, но его применение ограничивается высокой стоимостью и необходимостью парентерального введения в течение длительного времени. Необходимость длительного поддержания высокой концентрации защитных антител в сыворотке реципиента привела к изучению возможностей активной иммунизации против HBV больных, находящихся в «Листе ожидания», и после ОТП. К настоящему времени существуют доступные вакцины против HBV (Энджерикс, Рекомбивакс), которые широко используются для профилактики HBVинфекции в различных группах больных и имеют хороший профиль безопасности. Общепринятая схема вакцинации против HBV иммунокомпетентных лиц подразумевает троекратное введение 20 мкг рекомбинантной вакцины (по схеме 0, 1 и 6 мес). Проведение вакцинации по такой схеме позволяет получить антиHBs в концентрации более 10 мМЕ/мл в 95% случаев. Эффективность вакцинации против HBV после ОТП значительно ниже, чем в других группах больных [7]. Увеличение разовой дозы вакцины или кратности вакцинации, а также интенсификация схемы вакцинации, по-видимому, не приводят к увеличению ее эффективности. Другим направлением повышения иммуногенности вакцины против HBV у больных, перенесших ОТП, является использование адъювантов. В качестве одного из возможных адъювантов обсуждается гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) [8, 9]. Продемонстрирована эффективность ГМКСФ в качестве адъюванта при вакцинации против HBV в группах больных, проходящих лечение хроническим гемодиализом, а также у больных, инфицированных ВИЧ [10, 11]. Известно, что иммуногенность стандартных режимов вакцинации против HBV в этих группах больных значительно ниже, чем в общей популяции [12]. Эффективность ГМКСФ в качестве адъюванта при вакцинации больных, перенесших ОТП, остается неизученной. Цель работы – сравнить эффективность вакцинации против HBV в группах больных, перенесших ОТП по причинам, этиологически не связанным с HBV, с использованием ГМКСФ в качестве адъюванта и без адъювантов.

Клиническая характеристика изученных групп больных Параметр

Основная группа (n=9)

Группа сравнения (n=9)

мужской

женский

37,8

46,2

(30,1–50,4)

(33,9–55,5)

16,3

20,5

(6,8–56,6)

(11,0–42,7)

гепатит С

аутоиммунные болезни печени

Пол:

Возраст при ОТП, лет (Me, 95% ДИ) Наблюдение после ОТП, мес (Me, 95% ДИ) Диагноз до ОТП:

гепатоцеллюлярный рак

прочие

Циклоспорин/такролимус

4/5

2/7

Микофеноловая кислота/ преднизолон

2/1

1/0

Наличие анти-HBc при вакцинации

Примечание. Ме – медиана наблюдения, ДИ – доверительный интервал.

Результаты Результаты вакцинации оценивались через 3–6 мес после введения 3-й дозы вакцины. В основной группе, в которой больные перед введением 1-й дозы вакцины получали адъювант (ГМКСФ), у 4 (44,4%) пациентов наблюдался сильный иммунный ответ с быстрой выработкой анти-HBs в высокой концентрации (> 200 мМЕ/мл). Ни у одного пациента из группы сравнения такой сильный иммунный ответ не наблюдался (p=0,037). У 3 больных из группы сравнения наблюдался умеренный иммунный ответ (концентрация антиHBs составила соответственно 16 мМЕ/мл, 79 мМЕ/ мл и 186 мМЕ/мл). У остальных больных иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В получить не удалось. Больным, у которых наблюдался сильный иммунный ответ на вакцинацию против HBV, была про-

Материалы и методы Вакцинация против HBV проводилась 18 больным, перенесшим ОТП в связи с заболеваниями печени, этиологически не связанными с HBV-инфекцией (HBsAg-негативными на момент ОТП), у которых отсутствовали анти-HBs в сыворотке крови. Больные распределялись по группам случайным образом. Первую группы составили 9 пациентов, которым проводилась вакцинация двойными (по 40 мкг) до-

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

зультаты сообщаются другими исследовательскими коллективами [18–21]. Мы изучали эффективность вакцинации против HBV в группе больных, перенесших ОТП по не связанным с HBV причинам, поэтому прямое сопоставление с результатами указанных выше исследований может оказаться не вполне корректным. Опубликованы 2 работы, в которых приведены результаты вакцинации против HBV после ОТП, проведенной по причинам, не связанным с HBV, у пациентов, получивших печень от живого родственного донора (ЖРД), имевшего анти-HBc. В исследовании Y. Soejima и соавт. (2007) активная иммунизация проводилась после завершения курса иммунопрофилактики HB-Ig. У 6 (54,5%) из 11 взрослых реципиентов после вакцинации удалось отказаться от продолжения иммунопрофилактики, причем у 4 из них пик антиHBs достигал > 1000 мМЕ/мл [22]. J.B. Park и соавт. (2008) проводили вакцинацию против HBV после годичного курса иммунопрофилактики HB-Ig 14 детям. Вакцинация оказалась способной поддержать содержание анти-HBs в крови > 100 мМЕ/мл в течение 26,5 мес (Ме) у 12 детей, получивших в среднем 2,03 дозы вакцины [23]. C.H. Kwon и соавт. (2006) также изучали результаты вакцинации против HBV в группе детей, получивших печень от ЖРД. Вакцинация проводилась, если донор или реципиент имели анти-HBc, а также в случаях, когда исходное содержание анти-HBs в крови реципиента было < 20 мМЕ/мл независимо от серологического профиля маркеров HBV. Вакцинация оказалась эффективной у 34 из 37 детей. За время наблюдения 33,6 мес (Ме) в 15 случаях для поддержания адекватного содержания анти-HBs оказалось достаточно однократного введения вакцины, в остальных 18 случаях требовались дополнительные бустерные введения [24]. Относительно высокая эффективность вакцинации против HBV, полученная в этих исследованиях, может объясняться преимущественно детским контингентом больных, особенностями трансплантации печени от ЖРД, предшествующим использованием HB-Ig или наличием иммунологической памяти (так называемым приспособительным переносом иммунитета). Лица, имеющие анти-HBc, и лица без серологических признаков HBV могут по-разному отвечать на вакцинацию против HBV. В ряде случаев анти-HBc являются единственным серологическим признаком перенесенной HBV-инфекции, сохраняющимся в течение длительного времени. У других больных присутствие анти-HBc обусловлено латентной инфекцией с сохраняющимся низким уровнем репликации вируса. В зависимости от причины появления данного серологического профиля результаты вакцинации против HBV будут различны. Лица, у которых анти-HBc в отсутствие HBsAg и анти-HBs являются следствием

ведена трансплантация по поводу алкогольного цирроза, болезни Вильсона, гепатоцеллюлярного рака и криптогенного цирроза печени. У всех больных, у которых наблюдался какойлибо ответ на вакцинацию против HBV, на момент начала вакцинации отсутствовали анти-HBc. В одном случае они исчезли после ОТП и начала иммуносупрессивной терапии, у остальных пациентов какихлибо признаков перенесенной инфекции HBV не наблюдалось на момент ОТП. У 1 пациентки из основной группы, перенесшей ОТП в связи с циррозом печени в исходе аутоиммунного гепатита и не имевшей на момент проведения вакцинации каких-либо признаков инфекции HBV, через 1 мес после ее завершения в крови стал определяться HBsAg и ДНК HBV в минимальных количествах (640 мМЕ/мл). Антитела к антигенам HBV отсутствовали. Ситуация была расценена как HBV-инфекция de novo, назначен ламивудин в дозе 100 мг/сут. Через 1 мес после начала терапии ДНК HBV перестала определяться в крови, HBsAg сохраняется до настоящего времени (в течение 5 мес), какие-либо антитела к антигенам HBV так и не появились. Клинических признаков активного гепатита нет. Обсуждение Большая часть исследований, посвященных изучению вакцинации против HBV больных, перенесших ОТП, проведена в небольших (до 20 чел) группах больных, которые перенесли трансплантацию по поводу терминальных стадий гепатита В и получали или получают иммунопрофилактику HB-Ig. Несколько трансплантационных центров изучили ускоренные схемы вакцинации или повторное введение бустерных доз вакцины. Содержание анти-HBs > 10 мМЕ/мл считается достаточным для обеспечения защиты от HBV-инфекции у иммунокомпетентных больных. В большинстве исследований, проведенных в группах больных после ОТП, для эффективного предотвращения возвратной HBV-инфекции рекомендуется поддерживать содержание анти-HBs на уровне > 100 мМЕ/мл [13, 14]. Испанские авторы сообщают, что эффективность вакцинации против HBV у больных, получивших 1 или 2 курса троекратной вакцинации двойными дозами после 18-месячной иммунопрофилактики HB-Ig, составила только 24% [15]. M. Angelico и соавт. (2002) получили анти-HBs только у 18% больных в результате троекратной вакцинации после завершения иммунопрофилактики [16]. D. Di Paolo и соавт. (2006) начинали иммунизацию против HBV двойными дозами вакцины (троекратно с интервалом в 1 мес) через 2 нед после завершения комбинированной профилактики HB-Ig и ламивудином. После завершения 1-го и 2-го курсов вакцинации ни в одном из случаев не удалось получить анти-HBs в количестве, превышавшем исходное [17]. Аналогичные ре-

превышало 500 мМЕ/мл. С целью выявить иммунологические механизмы, обеспечивающие высокую иммуногенность вакцины, у пациентов с высоким содержанием анти-HBs были исследованы HBsAgспецифические Т- и В-клетки [31]. Интересно, что HBsAg-специфические CD4+-клетки имели фенотип CD4+/CD25+ с почти исключительной выработкой интерлейкина-10, т. е. представляли антигенспецифические регуляторные T-клетки. После введения бустерной дозы обычной (конвенционной) вакцины через 22–31 мес после завершения вакцинации адъювантной вакциной у всех, за исключением 2 пациентов, фенотип изменился на Th1 с секрецией интерлейкина-2, интерферона α и фактора некроза опухоли α. Это изменение фенотипа Т-клеток под влиянием бустерной вакцинации носило кратковременный характер, и в течение последующих месяцев у большинства пациентов возобновилась выработка интерлейкина-10. Другой группе авторов из Германии не удалось подтвердить приведенные выше результаты. Исследователи прекращали введение HB-Ig до назначения вакцины. Характер адъюванта отличался незначительно. Только у 1 из 8 пациентов удалось получить защитный уровень анти-HBs, причем ни в одном случае Т-клеточный ответ получен не был.

перенесенной инфекции, имеют иммунологическую память и обычно получают быстрый иммунологический ответ на введение вакцины. Этим пациентам для обеспечения высокого титра защитных антител бывает достаточно назначения 1 дозы вакцины. Больные с латентной HBV-инфекцией и сохраняющимся низким уровнем репликации HBV не отвечают на введение полной дозы вакцины [25]. В сравниваемых нами группах было по 2 пациента, которые к моменту вакцинации имели анти-HBc. В то же время известно, что иммуносупрессивная терапия подавляет выработку антител, что, возможно, маскировало дебют HBV-инфекции de novo у 1 из наших пациенток и воспрепятствовало эффективной вакцинации. Мы провели сравнительное контролируемое исследование, которое по количеству включенных пациентов было сопоставимо с неконтролируемыми исследованиями, результаты которых приведены выше. Результаты вакцинации в контрольной группе оказались неудовлетворительными. Был получен слабый иммунологический ответ на вакцинацию у одной из пациенток и иммунный ответ средней силы в 2 других случаях, в то время как в группе больных, которым перед введением первой дозы вакцины назначался ГМКСФ, у 4 (44%) из 9 пациентов наблюдался сильный иммунный ответ на вакцинацию. Использование адъювантов с иммуностимулирующими свойствами в сочетании с рекомбинантными вакцинами 3-го поколения, содержащими S, пре-S1, пре-S2 антигены HBV, позволило повысить эффективность иммунного ответа у больных, которым ОТП проведена в связи с HBsAg-положительным заболеванием печени [26–30]. C.M. Lo и соавт. (2007) исследовали эффективность вакцины, содержащей указанные антигены. Содержание анти-HBs > 100 мМЕ/мл получено в 35% случаев [26]. В исследовании авторов из Берлина новая адъювантная (3-деацилированный монофосфорил липид А и Quillaja saponaria) вакцина обеспечила длительный иммунитет против HBV у 80% пациентов. В этом исследовании HB-Ig продолжали вводить, пока содержание анти-HBs в крови не

Заключение Эффективность вакцинации коммерчески доступными рекомбинантными вакцинами против HBV больных, перенесших ОТП и получающих иммуносупрессивную терапию, низкая. Применение гранулоцитарно-макрофагального фактора роста (молграмостима) в качестве адъюванта перед введением первой дозы вакцины позволяет увеличить эффективность вакцинации до 44%. Необходимы дальнейшие исследования препаратов ГМКСФ в качестве адъювантов при вакцинации против HBV больных, перенесших ОТП, для профилактики возвратной и de novo HBV-инфекции, а также больных, ожидающих ОТП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Roche B., Samuel D., Gigou M. et al. De novo and apparent de novo hepatitis B virus infection after liver transplantation. J Hepatol 1997;26(3):517–26. 2. Fabia R., Levy M.F., Crippin J. et al. De novo hepatitis B infection after liver transplantation: sources of disease, incidence and impact. Liver Transpl Surg 1998;4(2):119–27. 3. Su W.J., Ho M.C., Ni Y.H. et al. High-titer antibody to hepatitis B surface antigen before liver transplantation can prevent de novo hepatitis B infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48(2):203–8.

4. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Burroughs A.K. Liver grafts from antihepatitis B core positive donors: A systematic review. J of Hepatol 2010;52(2):272–9. 5. Barcena R., Moraleda G., Moreno J. et al. Prevention of de novo HBV infection by the presence of anti-HBs in transplanted patients receiving core antibody-positive livers. World J Gastroenterol 2006;12(13):2070–4. 6. Roque-Afonso A.M., Feray C., Samuel D. et al. Antibodies to hepatitis B surface antigen prevent viral reactivation in recipients of liver grafts from anti-HBC positive donors. Gut 2002;50(1):95–9.

7. Loinaz C., de Juanes J.R., Gonzales E.M. et al. Hepatitis B vaccination results in 140 liver transplant recipients. Hepatogastroenterology 1997;44(13): 235–8. 8. Tarr P.E., Lin R., Mueller E.A. et al. Evaluation of tolerability and antibody response after recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhGM-CSF) and a single dose of recombinant hepatitis B vaccine. Vaccine 1996;14(13):1199–204. 9. Hasan M.S., Agosti J.M., Reynolds K.K. et al. Granulocyte macrophage colony-

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я stimulating factor as an adjuvant for hepatitis B vaccination of healthy adults. J Infect Dis 1999;180(6):2023–6. 10. Fabrizi F., Ganesha S.V., Dixit V., Martin P. Meta-analysis: the adjuvant role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end-stage renal disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(5):789–96. 11. Sasaki M.G., Foccacia R., de MessiasReason I.J. Efficacy of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GMCSF) as a vaccine adjuvant for hepatitis B virus in patients with HIV infection. Vaccine 2003;21(31):4545–9. 12. Martin P., Friedman L.S. Chronic viral hepatitis and the management of chronic renal failure. Kidney Int 1995;47(5): 1231–41. 13. Cornberg M., Protzer U., Dollinger M.M. et al. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virus-(HBV-) Infection“Upgrade” der Leitlinie, AWMF-RegisterNr.:021/011. Z Gastroenterol 2007; 45:525–74. 14. Cornberg M., Protzer U., Dollinger M.M. et al. The German guideline for the management of hepatitis B virus infection: short version. J Viral Hepatitis 2008; 15(suppl 1):1–20. 15. Sanchez-Fueyo A., Rimola A., Grande L. et al. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed by hepatitis B virus vaccination: A new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. Hepatology 2000; 31(2):496–501. 16. Angelico M., Di Paolo D., Trinito M.O. et al. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis. Hepatology 2002;35(1):176–81.

17. Di Paolo D., Lenci I., Trinito M.O. et al. Extended double-dosage HBV vaccination after liver transplantation is ineffective in the absence of lamivudine and prior wash-out of human hepatitis B immunoglobulins. Dig Liver Dis 2006;38(10):749–54. 18. Karasu Z., Ozacar T., Akarca U. et al. HBV vaccination in liver transplant recipients: not an effective strategy in the prophylaxis of HBV recurrence. J Viral Hepat 2005;12(2):212–5. 19. Yamashiki N., Sugawara Y., Tamura S. et al. Double-dose double-phase use of second generation hepatitis B virus vaccine in patients after living donor liver transplantation: Not an effective measure in transplant recipients. Hepatol Res 2009;39(1):7–13. 20. Rosenau J., Hooman N., Hadem J. et al. Failure of hepatitis B vaccination with conventional HBsAg vaccine in patients with continuous HBIG prophylaxis after liver transplantation. Liver Transpl 2007;13(3):367–73. 21. Merli M., Nicolini G., Attili F.A. et al. Failure of hepatitis B vaccination to induce either humoral or cellular immune response after liver transplantation for hepatitis B related cirrhosis. J Hepatol 2005; 43(6):1089–90. 22. Soejima Y., Ikegami T., Taketomi A. et al. Hepatitis B vaccination after living donor liver transplantation. Liver Int 2007;27(7):977–82. 23. Park J.B., Kwon C.H., Lee K.W. et al. Hepatitis B virus vaccine switch program for prevention of de novo hepatitis B virus infection in pediatric patients. Transpl Int 2008;21(4):346–52. 24. Kwon C.H., Suh K.S., Yi N.J. et al. Longterm protection against hepatitis B in pediatric liver recipients can be achieved effectively with vaccination after transplantation. Pediatr Transplant 2006;10(4):479–86.

3–4’ 1 0

25. McMahon B.J., Parkinson A.J., Helminiak C. et al. Response to hepatitis B vaccine of persons positive for antibody to hepatitis B core antigen. Gastroenterology 1992;103(2):590–4. 26. Lo C.M., Lau G.K., Chan S.C. et al. Efficacy of a pre-S containing vaccine in patients receiving lamivudine prophylaxis after liver transplantation for chronic hepatitis B. Am J Transplant 2007;7(2):434–9. 27. Bienzle U., Gunther M., Neuhaus R. et al. ful hepatitis B vaccination in patients who underwent transplantation for hepatitis B virus-related cirrhosis: preliminary results. Liver Transpl 2002;8(6):562–4. 28. Starkel P., Stoffel M., Lerut J. et al. Response to an experimental HBV vaccine permits withdrawal of HBIg prophylaxis in fulminant and selected chronic HBVinfected liver graft recipients. Liver Transpl 2005;11(10):1228–34. 29. Vandepapeliere P., Lau G.K., LerouxRoels G. et al. Therapeutic vaccination of chronic hepatitis B patients with virus suppression by antiviral therapy: a randomized, controlled study of coadministration of HBsAg/AS02 candidate vaccine and lamivudine. Vaccine 2007;25(suppl 1):8585–97. 30. Bienzle U., Gunther M., Neuhaus R. et al. Immunization with an adjuvant hepatitis B vaccine after liver transplantation for hepatitis B-related disease. Hepatology 2003;38(4):811–9. 31. Bauer T., Gunther M., Bienzle U. et al. Vaccination against hepatitis B in liver transplant recipients: pilot analysis of cellular immune response shows evidence of HBsAgspecific regulatory T cells. Liver Transpl 2007;13(3):434–42.

Микрохирургическая аутотрансплантация тканей в лечении открытых переломов конечностей Е.Ю. Шибаев, П.А. Иванов, Д.А. Кисель НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Дмитрий Александрович Кисель dkis@yandex.ru Введение. В настоящее время существует лишь один метод замещения практически любых по размерам дефектов покровных тканей, удовлетворяющий всем требованиям первичной пластики, — микрохирургическая аутотрансплантация тканевых комплексов на сосудистой ножке. Первичная пластика методом микрохирургической аутотрансплантации позволяет не только выполнять адекватные реконструктивные манипуляции на травмированной конечности, но и создает оптимальные условия для отсроченных хирургических вмешательств. Материалы и методы. В НИИ cкорой помощи им. Н.В. Склифосовского аутотрансплантация васкуляризированных комплексов тканей для укрытия дефектов мягких тканей производится с 2000 г. За это время выполнена пересадка 57 лоскутов 57 пациентам с открытыми переломами костей конечностей. Для закрытия мягкотканных дефектов мы успешно применяли свободные аутотрансплантаты, включающие в себя мышцы и кожу. Результаты и обсуждение. Из 57 операций первичной микрохирургической аутотрансплантации тканевых лоскутов лишь в 4 случаях потребовалась экстренное вмешательство, в остальных – отсроченное. Все пересаженные аутотрансплантаты прижились полностью. Выводы. Применяемая нами методика дает возможность свести к минимуму ущерб, наносимый донорской области, и в конечном итоге улучшает как функциональные, так и эстетические результаты операции. Наш опыт позволяет рекомендовать более активное внедрение методов микрохирургической пластики в клиническую практику. Ключевые слова: дефект тканей конечностей, микрохирургическая аутотрансплантация тканей, открытый перелом конечностей

Microsurgical tissue autotransplantation in the treatment of open limb fractures E.Yu. Shibayev, P.A. Ivanov, D.A. Kisel N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Background. There is now only one method for replacement of virtually any integumentary defects differing in extent, which satisfies all the requirements of primary plastic repair – microsurgical autotransplantation of tissue units on a vascular pedicle. Primary plastic repair by microsurgical autotransplantation makes it possible not only to perform adequate reconstructive manipulations of an injured limb, but also to create the optimal conditions for delayed surgical interventions. Materials and methods. Since 2000, the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care has been performing autotransplantation of vascularized tissue units to cover soft tissue defects. For this time, 57 flaps have been grafted in 57 patients with open limb bone fractures. For closure of soft tissue defects, the authors have successfully applied free autografts comprising the muscles and skin. Results and discussion. Out of the 57 primary microsurgical autotransplantations of tissue flaps, only 4 cases required emergency intervention; the others needed delayed one. To close soft tissue defects, the authors successfully applied free autografts comprising the muscles and skin. All the transplanted autografts got implanted completely. Conclusion. The used procedure furnishes a means of minimizing donor site damage and ultimately improves both functional and aesthetic surgical results. The authors’ experience permits one to recommend a more active introduction of microsurgical plastic methods into clinical practice. Key words: limb tissue defects, microsurgical tissue autotransplantation, open limb fracture

Введение Лечение открытых переломов конечностей, осложненных дефектами покровных тканей, особенно в сочетании с повреждениями функциональных структур – сухожилий, сосудов, нервов, до сих пор сопряжено с серьезными сложностями [1, 2]. Прежде всего, массивное повреждение мягких тканей в зоне перелома служит причиной сниженного кровос-

набжения и инфицирования раны, что значительно ухудшает прогноз остеосинтеза даже при простых переломах. Восстановление же таких функциональных структур, как сосуды, нервы, сухожилия, часто требующее пластических процедур, в условиях открытой инфицированной раны невозможно [1, 3]. Идеальной тактикой лечения таких травм могло бы быть неотложное восстановление всех повреж-

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я денных функциональных структур. Главным и самым сложновыполнимым условием такого хирургического вмешательства становится полное укрытие костных отломков, поврежденных и восстановленных структур хорошо кровоснабжаемыми тканями [4–6]. Достаточного количества неповрежденных тканей для местной пластики, как правило, нет [1]. Кожная пластика некровоснабжаемыми кожными лоскутами бесперспективна. Многоэтапные перемещения стебельчатых кожных лоскутов, особенно у больных с множественной или сочетанной травмой, неприемлемо сложны, трудоемки и неоперативны [7–9]. Кроме того, коллатеральное кровоснабжение таких тканей далеко от необходимого уровня. В настоящее время существует лишь один метод замещения практически любых по размерам дефектов покровных тканей, удовлетворяющий всем требованиям первичной пластики, — это микрохирургическая аутотрансплантация тканевых комплексов на сосудистой ножке. Пластика данным методом выполняется в 1 этап, при этом используются ткани из неповрежденных отдаленных частей тела пациента. Нормальное кровоснабжение пересаженного трансплантата обеспечивается восстановлением магистральных питающих сосудов. Возможно включение в состав трансплантатов различных тканей в различных комбинациях, что позволяет решать более широкие пластические задачи [2, 3, 10–12]. Кроме того, при необходимости может быть достигнута чувствительная или двигательная реиннервация трансплантата. Первичная пластика методом микрохирургической аутотрансплантации позволяет не только выполнять адекватные реконструктивные манипуляции на травмированной конечности, но и создает оптимальные условия для отсроченных хирургических вмешательств.

3–4’ 1 0

щепленной аутодермой. В таких случаях использовали переднюю зубчатую мышцу на a. thoracica lateralis или фасциальный лоскут из лопаточной области на a. circumflexa scapulae. Применение данной технологии дает нам ряд преимуществ. С одной стороны, позволяет подвергнуть нивелированию по толщине сам лоскут, что дает возможность, во-первых, обеспечить особенно тонкое покрытие для обнажившихся функциональных структур, что часто бывает необходимо, например, на кисти или в области суставов, и, во-вторых, выполнить контурную пластику дефекта для достижения лучшего эстетического результата. С другой стороны, эта методика позволяет свести к минимуму ущерб, наносимый донорской области. Все это в конечном итоге улучшает как функциональные, так и эстетические результаты операции. Ниже представлено описание клинического случая. Больная К., 43 лет, поступила в НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского 29.06.2006 г. с диагнозом: открытый многооскольчатый перелом костей левой голени. Травма 24.06.2006 г. в результате ДТП. Первая помощь оказана в другом лечебном учреждении в объеме первичной хирургической обработки раны и фиксации отломков костей аппаратом Илизарова. При осмотре: левая голень в аппарате Илизарова. По наружной поверхности с переходом на заднюю в нижней трети голени рана размерами 10  15 см с участками некроза кожи, сухожилий мышц-разгибателей. Из раны серозно-гнойное отделяемое. Кровообращение в стопе компенсировано, чувствительность не нарушена (рис. 1).

Материалы и методы В НИИ cкорой помощи имени Н.В. Склифосовского аутотрансплантация васкуляризированных комплексов тканей для укрытия дефектов мягких тканей производится в порядке сотрудничества отделения неотложной пластической и реконструктивной микрохирургии и отделения сочетанной и множественной травмы с 2000 г. За это время выполнена пересадка 57 лоскутов 57 пациентам с открытыми переломами костей конечностей. Из них — 43 операции на нижних конечностях, а именно на голени и стопе, 14 — на верхних. Для закрытия мягкотканных дефектов мы успешно применяли свободные аутотрансплантаты, включающие в себя мышцы и кожу. Здесь трансплантатом выбора был кожно-мышечный лоскут широчайшей мышцы спины на a. thoracodorsalis. Однако в ряде случаев характер и локализация дефектов требовали применения фасциальных или мышечных лоскутов, забираемых без кожи, с последующим укрытием рас-

Рис. 1. Левая нижняя конечность до операции

По данным рентгенографии: многооскольчатый диафизарный перелом нижней трети большеберцовой и малоберцовой костей со смещением отломков до ½ по ширине (рис. 2).

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

ботка раны левой голени, закрытие дефекта мягких тканей свободным мышечным лоскутом широчайшей мышцы спины на сосудистой ножке. Реваскуляризация трансплантата анастомозами артерии с задней большеберцовой артерией конец в бок, вены конец в конец с глубокой веной. Поверхность мышцы укрыта дерматомным аутодермотрансплантатом (рис. 4). Послеоперационный период протекал гладко.

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 2. Рентгенография левой голени до операции

03.07.2006 г. во время операции были иссечены некротизированные участки кожи с клетчаткой, некротизированные сухожилия мышц-разгибателей, в результате чего обнажились некротизированные отломки дистального метаэпифиза большеберцовой кости, которые были удалены. Образовался циркулярный дефект мягких тканей шириной до 15 см (рис. 3).

Рис. 4. Левая голень после закрытия дефекта мягких тканей свободным лоскутом широчайшей мышцы спины и аутодермопластики

16.08.2006 г. с целью восстановления длины левой конечности произведена операция: демонтаж стержневого аппарата, внеочаговый остеосинтез левой голени аппаратом Илизарова. Остеотомия большеберцовой и малоберцовой костей в верхней трети. Дистракция в аппарате Илизарова в течение 2 мес, длина конечности восстановлена. 02.11.2006 г. выполнена операция: демонтаж аппарата Илизарова, закрытый остеосинтез левой большеберцовой кости блокируемым штифтом. Продолжена реабилитация. В итоге конечность сохранена, опороспособна, чувствительность на стопе восстановилась, пациентка ходит без помощи костылей (рис. 5, 6).

Рис. 3. Дефект мягких тканей после некрэктомии

При ревизии сосудов выявлено повреждение передней большеберцовой артерии, ее проксимальный конец тромбирован на протяжении; задняя большеберцовая артерия функционирует в отечных имбибированных кровью тканях. Учитывая невозможность укрытия зоны дефекта кости собственными тканями и крайне высокий риск пересадки свободного мышечного лоскута на сосудистой ножке с подключением его к единственной сохраненной магистральной артерии, выполнена резекция берцовых костей с последующим укорочением голени на 5 см до момента стыковки спилов большеберцовой кости. Аппарат Илизарова демонтирован. Отломки большеберцовой кости и стопа фиксированы стержневым одноплоскостным аппаратом. Зона перелома частично укрыта перемещенными участками мышц-разгибателей стопы. В послеоперационном периоде больная получала инфузионную, антикоагулянтную, иммунокорригирующую, антибактериальную, симптоматическую терапию. 31.07.2006 г. после очищения раны и появления грануляций произведена операция: хирургическая обра-

Рис. 5. Рентгенография левой голени после остеосинтеза левой большеберцовой кости блокируемым штифтом

Рис. 6. Левая нижняя конечность через 2 года после последней операции

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Результаты и обсуждение Из 57 операций первичной микрохирургической аутотрансплантации тканевых лоскутов лишь в 4 случаях потребовалась экстренное вмешательство, в остальных — отсроченное. Все пересаженные аутотрансплантаты прижились полностью. Проблем и сложностей ведения в послеоперационном периоде не возникало. Состояние кровообращения в трансплантатах контролировали клинически и с помощью ультразвуковой допплерографии. Нарушений кровообращения не было. Нагноений не отмечено. Показаниями к первичной экстренной микрохирургической пластике мы считаем: — наличие дефектов покровных тканей с обнажением подлежащих функционально важных структур, которые в силу этого подвергаются реальной опасности некроза; — более глубокие дефекты с повреждением магистральных сосудов и критической ишемией дистальных отделов конечностей, когда необходима и возможна немедленная реконструкция или пластика сосудов. Первично-отсроченную пластику выполняем при дефектах, не требующих немедленного восстановления функциональных структур. В таких случаях при первичной операции производим хирургическую обработку раны и внеочаговую стабилизацию отломков костей. В дальнейшем проводим активную санацию раны с активным иссечением вторичных некрозов и местным лечением, после чего выполняем аутотрансплантацию мягкотканного лоскута нужных размеров и тканевого состава. Обычные сроки первичноотсроченной пластики — 5–10 сут после травмы. В случаях сочетанной и множественной травмы такая тактика оптимальна, так как позволяет выполнять пластическую операцию при стабильном состоянии пациента и компенсированных основных функциях

3–4’ 1 0

организма. Кроме того, в ходе отсроченной операции возможна дополнительная прецизионная репозиция и фиксация отломков, изменение вида остеосинтеза. Противопоказаниями к операции микрохирургической аутотрансплантации мы считаем тяжелое общее состояние пациента с нарушениями гемодинамики и (или) отсутствие анастомозоспособных сосудов с неизмененным магистральным кровотоком в области досягаемости сосудистой ножки трансплантата. Выводы Наш опыт в использовании метода микрохирургической аутотрансплантации тканей в лечении больных с сочетанной и множественной травмой позволяет нам сделать следующие выводы. • Первичная микрохирургическая пластика может быть выполнена экстренно либо отсроченно практически любому пациенту. • Первичное восстановление покровных тканей хорошо кровоснабжаемыми тканями обеспечивает оптимальные условия для сращения отломков костей и репаративных процессов в ране. • Возможность одномоментного укрытия дефекта покровов позволяет выполнить более радикальную первичную хирургическую обработку и полноценную реконструкцию функциональных элементов. • При использовании описанного метода существенно уменьшаются сроки лечения и функциональной реабилитации пострадавших от тяжелых травм опорно-двигательного аппарата. • Микрохирургическая пластика не требует значительных затрат на оборудование и оснащение, диагностика и послеоперационное лечение несложны и доступны в любом стационаре. Все вышеизложенное позволяет нам рекомендовать более активное внедрение методов микрохирургической пластики в клиническую практику.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Nejedly A., Dzupa V., Za horka J. et al. Muscle flap transfer of the treatment of infected tibial and malleolar fractures and chronic osteomyelitis of the tibia. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2007;74(3):162–70. 2. Pollak A.N., McCarthy M.L., Burgess A.R. Short-term wound complications after application of flaps for coverage of traumatic softtissue defects about the tibia. J Bone Joint Surg Am 2000;82A(12):1681–91. 3. Işik S., Celiköz B., Demiroğullari M. et al. Repair of high-energy-induced tissue defects of the dorsal foot by free muscle transfer and skin graft. Ann Plast Surg 1999;43(1):21–9. 4. Hong S.W., Seah C.S., Kuek L.B. et al. Soft tissue cover in compound and complicated tibial fractures using microvascular flaps. Ann Acad

Med Singapore 1998;27(2):182–7. 5. Rios-Luna A., Fahandezh-Saddi H., Villanueva-Martínez M. et al. Pearls and tips in coverage of the tibia after a high energy trauma. Indian J Orthop 2008;42(4):387–94. 6. Yajima H., Tamai S., Kobata Y. et al. Vascularized composite tissue transfers or open fractures with massive soft-tissue defects in the lower extremities. Microsurgery 2002; 22(3):114–21. 7. Agarwal P., Raza H. Cross-leg flap: Its role in limb salvage. Indian J Orthop 2008;42(4):439– 43. 8. Chen H., El-Gammal T.A., Wei F. et al. Crossleg free flaps for difficult cases of leg defects: indications, pitfalls, and long-term results. J Trauma 1997;43(3):486–91.

9. Demirtas Y., Kelahmetoglu O., Cifci M. et al. Comparison of free anterolateral thigh flaps and free muscle-musculocutaneous flaps in soft tissue reconstruction of lower extremity. Microsurgery 2010;30(1):24–31. 10. Fathi M., Reza Fathi H., Hatamipour E. et al. Anatomical study of lateral circumflex femoral arterial system for the anterolateral thigh flap. Minerva Chir 2008;63(4):283–8. 11. Yazar S., Lin C.H., Wei F.C. One-stage reconstruction of composite bone and soft-tissue defects in traumatic lower extremities. Plast Reconstr Surg 2004;114(6):1457–66. 12. Yildirim S. Soft tissue reconstruction of the foot with free rectus abdominis muscle flap: case report. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 2009;15(5):511–4.

Эндоскопические транспапиллярные вмешательства в диагностике и лечении билиарных осложнений у больных после ортотопической трансплантации печени А.Ш. Хубутия, А.В. Чжао, Е.А. Солдатов, Т.П. Пинчук, А.Н. Лотов, Е.Ю. Павликова, К.И. Алексеев НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Татьяна Павловна Пинчук 196015@bk.ru Цель исследования – оценка эффективности эндоскопических транспапиллярных вмешательств в диагностике и лечении билиарных осложнений у больных после ортотопической трансплантации печени (ОТП). Материалы и методы. За период с января 2000 по октябрь 2010 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского выполнена 171 ОТП. Из них эндоскопические транспапиллярные вмешательства на желчных протоках по поводу билиарных осложнений были предприняты у 13 (7,6%) пациентов. У этих больных в итоге выполнено 33 эндоскопические ретроградные холангиографии, 13 эндоскопических папиллосфинктеротомий, 5 бужирований и 22 стентирования. Результаты. Летальных исходов, связанных с эндоскопическими вмешательствами, не было. В целом непосредственный результат эндоскопического лечения был положительный у 10 (77,0%) больных. Полученные нами результаты эндоскопического лечения сопоставимы с данными литературы. Выводы. Эндоскопическая ретроградная холангиография позволяет выявить стриктуры и несостоятельность билиобилиарных анастомозов после ОТП, которые служат показанием к эндоскопическому билиодуоденальному стентированию с этапным рестентированием. Ключевые слова: ортотопическая трансплантация печени, билиарные осложнения, билиодуоденальное стентирование

Endoscopic transpapillary interventions in the diagnosis and treatment of biliary complications in patients after orthotopic liver transplantation M.Sh. Khubutia, A.V. Chzhao, E.A. Soldatov, T.P. Pinchuk, A.N. Lotov, E.Yu. Pavlikova, K.I. Alekseyev N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Objective: to evaluate the efficiency of endoscopic transpapillary interventions in the diagnosis and treatment of biliary complications in patients after orthotopic liver transplantation (OLT). Materials and methods. One hundred and seventy-one OLTs were carried out at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care in January to October 2010. Of them, endoscopic transpapillary interventions into the bile ducts for biliary complications were undertaken in 13 (7.6%) patients. These patients underwent a total of 33 endoscopic retrograde cholangiographies (ERCG), 13 endoscopic papillosphincterotomies, 5 bouginages, and 22 stentings. Results. There were no fatal outcomes associated with endoscopic interventions. By and large, the immediate result of endoscopic treatment was positive in 10 (77.0%) patients. Our results of endoscopic treatment were comparable with the data available in the literature. Conclusion. ERCG can reveal post-OLT bile-biliary anastomostic strictures and failure, which serve as an indication for endoscopic bilioduodenal stenting with stepwise restenting. Key words: orthotopic liver transplantation, biliary complications, bilioduodenal stenting

Введение Билиарные осложнения у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП), встречаются в 30–35% наблюдений и считаются наиболее сложной проблемой [1–8]. На начальных этапах развития трансплантации печени частота этих осложнений достигала 50% [9–11]. С учетом того, что число пациентов, перенесших ОТП, возрастает с каждым годом, ранняя диагностика билиарных осложнений и их лечение становятся актуальной задачей современной гепатологии.

Наиболее распространенные варианты билиарных осложнений, развивающиеся после ОТП, — несостоятельность желчеотводящих анастомозов (1,6– 19%) и их стриктуры (0,6–17,6%) [12–15]. Они составляют 70% от общего числа посттрансплантационных билиарных осложнений [9, 12–14]. Реже встречаются холедохолитиаз, сладж-синдром, дисфункция сфинктера Одди (1,6–18%) [11–13, 16]. К типичным клиническим проявлениям билиарных осложнений относятся лихорадка, боль в правом

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я подреберье, повышение показателей печеночных ферментов [3, 4, 10, 17]. Если вследствие несостоятельности билиобилиарного анастомоза (ББА) развивается желчный перитонит, эти симптомы прогрессируют [17]. Однако чаще всего клинические признаки выражены умеренно, и вследствие этого дифференциация билиарных осложнений от других причин холестаза, таких как рецидив гепатита С или отторжение трансплантата, затруднена [12, 18]. Сложность инструментальной диагностики билиарных осложнений определяется тем, что внутрипеченочная дилатация желчных протоков в раннем послеоперационном периоде ОТП обычно отсутствует. Поэтому необходимым этапом диагностического обследования таких пациентов становится магнитно-резонансная томография и эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ) [7, 17]. Для лечения билиарных осложнений применяют эндоскопический, чрескожный и хирургический методы [5, 6]. Однако безопасность и эффективность ретроградных транспапиллярных вмешательств обеспечивают их приоритет [17]. Следует отметить, что в последние годы возрастает частота сочетанных чрескожных и внутрипросветных вмешательств, позволяющих достичь положительного клинического результата у 80% пациентов [9, 17]. Цель настоящего исследования – оценка эффективности эндоскопических транспапиллярных вмешательств в диагностике и лечении билиарных осложнений у больных после ОТП.

3–4’ 1 0

Эндоскопические транспапиллярные вмешательства включали диагностическую ЭРХГ, эндоскопическую папиллосфинктеротомию (ЭПСТ), бужирование стриктуры ББА и билиодуоденальное стентирование. ЭРХГ и ЭПСТ проводились по стандартной методике. Поскольку хирургическая реконструкция целостности желчных протоков сопровождалась денервацией желчного дерева и эвакуация контрастного вещества у этих больных не могла служить надежным критерием проходимости желчного протока, всем 13 пациентам мы произвели ЭРХГ и ЭПСТ. Папиллотомный разрез выполняли максимально возможной длины, исходя из принципов безопасности. Бужирование стриктуры ББА осуществлено у 5 из 12 больных с билиарными осложнениями. При этом лишь 3 пациентам оно было выполнено однократно сразу после ЭПСТ во время первичного эндоскопического вмешательства. У 1 больного бужирование проводилось во время 2-го вмешательства, а еще 1 больному потребовалось выполнить повторный сеанс дилатации. По завершении бужирования всем 5 пациентам был установлен пластиковый билиарный стент. У 7 из 12 пациентов бужирование стриктуры не выполнялось. Билиодуоденальное стентирование ББА было произведено у 9 из 12 больных со стриктурой. В 4 случаях из них выполнялось этапное билиодуоденальное стентирование одним стентом (рис. 1). На протяжении всего курса эндоскопического лечения применяли стенты одного размера: у 3 больных – диаметром 10,0 Fr и длиной 10 см, у 1 – диаметром 7,0 Fr и длиной 10 см.

Материалы и методы За период с января 2000 по октябрь 2010 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского выполнена 171 ОТП. Из них эндоскопические транспапиллярные вмешательства на желчных протоках по поводу билиарных осложнений были предприняты у 13 (7,6%) пациентов, из них 7 мужчин и 6 женщин. Средний возраст больных составил 41,5±2,7 года. У 7 из 13 пациентов была диагностирована несостоятельность ББА, развившаяся на 7–24-е сутки после ОТП. Впоследствии, на 32–93-и сутки у них сформировались стриктуры ББА, для коррекции которых были произведены различные эндоскопические транспапиллярные вмешательства. При этом у всех 7 больных несостоятельность ББА на момент исследования сохранялась. У 5 из 13 пациентов на 31–41-е и 131–240-е сутки после ОТП была выявлена изолированная стриктура ББА, а у 1 из 13 пациентов диагностирован холедохолитиаз донорской части холедоха. Таким образом, у 7 из 13 пациентов эндоскопические вмешательства выполнялись с целью коррекции стриктуры ББА в сочетании с его несостоятельностью, у 5 — с целью коррекции изолированной стриктуры. Одному больному была выполнена холедохолитоэкстракция без манипуляций в зоне ББА.

Рис. 1. Одинарное билиодуоденальное стентирование

Билиодуоденальное стентирование одновременно 2 стентами произвели 5 из 9 больных (рис. 2). При этом ни одному пациенту не удалось установить 2 стента при первичном вмешательстве, и 2-й стент проводился в зону сужения спустя 2–4 мес во время 2-го транспапиллярного вмешательства. Первично устанавливали стент диаметром 10,0 Fr и длиной от 10 до 13 см. Диаметр 2-го стента колебался от 7 до 10,0 Fr, а его длина достигала 12 см.

уровень и характер течения. У 6 пациентов со стриктурой ББА отмечалось супрастенотическое расширение гепатикохоледоха от 8 до 15 мм, а долевых протоков — от 5 до 9 мм. У 11 больных диаметр стриктуры ББА не превышал 1 мм, а протяженность варьировала от 5 до 35 мм. У 1 больного, по данным холангиографии, выявлены внутри- и внепеченочные диффузные стриктуры. У 1 больного данных, подтверждающих наличие стриктуры, не получено. Дефект стенки ББА определялся в области дистального края стриктуры гепатикохоледоха. У 5 пациентов контрастное вещество из дефекта сразу эвакуировалось в дренаж, у 2 — сформировался затек размером 2,5 1,5 см и 7 4 см. У всех 13 пациентов обнаружена деформация гепатикохоледоха различной формы (от ангуляции до формирования альфа-петли), делающая стентирование технически более сложным. У 1 пациента после безуспешной первичной попытки ретроградного билиодуоденального стентирования было выполнено одномоментное анте- и ретроградное вмешательство. Антеградным путем через наружную дренажную трубку, установленную в желчных протоках, в двенадцатиперстную кишку была проведена струна, захваченная здесь полипэктомической петлей и выведенная через канал эндоскопа наружу. Затем по струне выполнено стандартное билиодуоденальное стентирование (рис. 3). Особенностью литоэкстракции, предпринятой у 1 пациента с холедохолитиазом, служила невозможность извлечения конкремента размером 8 6 мм целиком. Однако мягкая консистенция камня позволила фрагментировать его корзиной Дормиа и извлечь по частям.

Рис. 2. Двойное билиодуоденальное стентирование

Экспозиция стентов в целом составила 12–17 мес. Их замена производилась каждые 2–4 мес. Мы использовали стенты фирм «Olympus» и «WilsonCook» диаметром от 7 до 10 Fr и длиной от 10 до 15 см. У 3 из 12 больных в связи с минимальным диаметром сужения не удалось выполнить ни бужирование, ни стентирование ББА. Холедохолитоэкстракция была произведена у 1 больного после ЭРХГ и ЭПСТ. В итоге 13 больным были выполнены 33 ЭРХГ, 13 ЭПСТ, 5 бужирований и 22 стентирования. Результаты При ЭРХГ были диагностированы несостоятельность и рубцовое сужение ББА, а также определены их

Рис. 3. Анте- и ретроградное вмешательство

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Сравнительный анализ результатов эндоскопического лечения билиарных осложнений в мире Исследование

Место

Год

Всего больных

Число больных с билиарными осложнениями (%)

Эффективность эндоскопического лечения, %

Милан, Италия

2005

160

8 (5)

100

D.R. Beatriz и соавт.

Каракас, Венесуэла

2007

7 (44)

100

I. Tarantino и соавт.

Палермо, Италия

2008

193

72 (37)

80,56

Измир, Турция

2006

162

20 (12)

—

A.S. Barritt и соавт.

Чапел Хилл США

2010

132

59 (45)

J.H. Chang и соавт.

Сеул, Корея

2010

339

121 (36)

79,6

A. Rossi A. и соавт

S. Akay и соавт.

Результат этапного эндоскопического лечения билиарных осложнений признан хорошим у 2 (15,4%) и удовлетворительным у 2 (15,4%) пациентов. Один (7,7%) пациент находится на этапном эндоскопическом стентировании. Ретрансплантация печени, несмотря на технически успешное билиодуоденальное стентирование, потребовалась 2 (15,4%) больным. Еще 2 (15,4%) больным был наложен гепатикоеюноанастомоз на отключенной по Ру петле. Острый реактивный панкреатит, как осложнение эндоскопического вмешательства, развился у 1 (7,7%) больного. Консервативное лечение было успешным. Умер 1 (7,7%) пациент. Причиной смерти стала прогрессирующая полиорганная недостаточность. Летальных исходов, связанных с эндоскопическими вмешательствами, не было. В целом непосредственный результат эндоскопического лечения был положительным у 10 (77,0%) больных.

Целесообразность выполнения повторных билиодуоденальных стентирований ББА стентами большего диаметра признают большинство клиницистов. Для формирования в стриктуре стойкого каркаса из рубцовой ткани достаточного диаметра рекомендуют устанавливать одновременно не менее 2 стентов на протяжении 1 года [11, 13, 17, 19]. В мире накоплен достаточно большой опыт по эндоскопическому лечению билиарных осложнений у больных после ОТП (см. таблицу). Эффективность его колеблется от 49 до 100% [20–23]. Полученные нами результаты эндоскопического лечения сопоставимы с данными литературы. Несмотря на сложность повторных вмешательств по замене стентов, а также риск развития гнойного холангита, транспапиллярное билиодуоденальное стентирование при стриктурах и недостаточности ББА после ОТП признано методом выбора [5, 22].

Обсуждение Общепризнанно, что «золотым стандартом» и заключительным шагом в диагностике билиарных осложнений считается ЭРХГ. Несмотря на то, что ЭРХГ по точности уступает магнитно-резонансной томографии, ее преимущество заключается в возможности быстрого перехода из диагностического вмешательства в лечебное [6, 7, 13, 16]. Мы разделяем точку зрения J. Spicak (2010) относительно целесообразности проведения ЭПСТ у каждого больного с посттрансплантационными билиарными осложнениями, поскольку холестаз встречается даже после папиллосфинктеротомии [17]. Однако существует и противоположное мнение. Так, R.C. Verdonk (2006) считает, что ЭПСТ должна выполняться у этих пациентов только перед билиодуоденальным стентированием или при невозможности катетеризации холедоха. Такие ограничения позволяют снизить частоту осложнений, сопровождающих ЭПСТ, таких как перфорация двенадцатиперстной кишки или кровотечение из папиллотомного разреза [7].

Выводы • ЭРХГ позволяет выявить стриктуры и несостоятельность ББА во всех случаях развития этих осложнений после ОТП. • Наличие стриктуры или несостоятельности ББА служит показанием к эндоскопическому билиодуоденальному стентированию с этапным рестентированием. • Невозможность выполнения ретроградного билиодуоденального стентирования — показание к одномоментному комбинированному анте- и ретроградному вмешательству.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Хубутия М.Ш., Чжао А.В., Шадрин К.Б. Послеоперационные осложнения у реципиентов при трансплантации печени: современные представления о патогенезе и основных направлениях профилактики и лечения. Вестн трансплантол и искусств органов 2009;2:60–6. 2. Davidson B.R., Rai R., Kurzawinski T.R. et al. Prospective randomized trial of end-to-end versus side-to-side biliary reconstruction after orthotopic liver transplantation. Br J Surg 1999;86:447–52. 3. De Vera M.E., Lopez-Solis R., Dvorchik I. et al. Liver transplantation using donation after cardiac death donors: long-term follow-up from a single center. Am J Transplant 2009;9(4):773–81. 4. Giacomoni A., Lauterio A., Slim A.O. et al. Biliary complications after living donor adult liver transplantation. Transplant Int 2006;19(6):466–73. 5. Lebeau G., Yanaga K., Marsch J.W. et al. Analysis of surgical complications after 397 hepatic transplantations. Surg Gynecol Obstet 1990;170(4):317–22. 6. Ringe B., Oldhafer K., Bunzendahl H. et al. Analysis of biliary complications following orthotopic liver transplantation. Transplant Proc 1989; 21(1 Pt 2):2472–6. 7. Verdonk R.C., Buis C.I., Porte R.J., Haagsma E.B. Biliary complications after liver transplantation: a review. Scandinav J Gastroenterol 2006;243:89–101. 8. Wojcicki M., Silva M.A., Jethwa P. et al. Biliary complications following adult right lobe ex vivo split liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12(5):839–44.

9. Олисов О.Д. Билиарные осложнения после ортотопической трансплантации печени. Трансплантология 2009;2:44–50. 10. Williams E., Draganov P. Endoscopic management of biliary strictures after liver transplantation. World J Gastroenterol 2009;15(30):3725–33. 11. Gopal D.V., Pfau P.R., Lucey M.R. Endoscopic Management of Biliary Complications After Orthotopic Liver Transplantation. Curr Treat Options Gastroenterol 2003;6(6):509–15. 12. Hintze R.E., Adler A., Veltzke W. et al. Endoscopic management of biliary complications after orthotopic liver transplantation. Hepatogastroenterology 1997;44(13):258–62. 13. Rabkin J.M., Orloff S.L., Reed M.H. et al. Biliary tract complications of side-to-side without T tube versus end-to-end with or without T tube choledochocholedochostomy in liver transplant recipients. Transplantation 1998;65(2):193–9. 14. St Peter S., Rodriquez-Davalos M.I., RodriguezLuna H.M. et al. Significance of proximal biliary dilatation in patients with anastomotic strictures after liver transplantation. Dig Dis Sci 2004; 49(7–8):1207–11. 15. Suarez F., Otero A., Solla M. et al. Biliary complications after liver transplantation from Maastricht category-2 non-heart beating donors. Transplantation 2008;85(1):9–14. 16. Mata A., Bordas J.M., Llach J. et al. ERCP in orthotopic liver transplanted patients. Hepatogastroenterology 2004;51(60):1801–4.

17. Spicak J. Endoscopic Treatment of Biliary Complications after Liver Transplantation. Interventional and Therapeutic Gastrointestinal Endoscopy (eds by M.M. Lerchi). Bosel: Karger, 2010; p. 390–402. 18. Graziadei I.W., Schwaighofer H., Koch R. et al. Long-term outcome of endoscopic treatment of biliary strictures after liver transplantation. Liver Transplant 2006;12(5):718–25. 19. Rossi A., Grosso C., Zanasi G. et al. Endoscopic treatment of anastomotic biliary stenosis in patients with orthotopic liver transplantation. Diagn Ther Endosc 1995;2:93–7. 20. Akay S., Karasu Z., Ersöz G. et al. Results of endoscopic management of anastomotic biliary strictures after orthotopic liver transplantation. Turk J Gastroenterol 2006;17:159–63. 21. Barritt A.S., Miller C.B., Hayashi P.H., Dellon E.S. Effect of ERCP utilization and biliary complications on post-liver-transplantation mortality and graft survival. Dig Dis Sci 2010;55:3602–9. 22. Chang J.H., Lee I.S., Choi J.Y. et al. Biliary stricture after adult right-lobe living-donor liver transplantation with duct-to-duct anastomosis: longterm outcome and its related factors after endoscopic treatment. Gut Liver 2010;4:226–33. 23. Tarantino I., Barresi L., Petridis I. et al. Endoscopic treatment of biliary complications after liver transplantation. World J Gastroenterol 2008;14(26):4185–9.

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

HLA-антитела и их значение при трансплантации почки М.Ш. Хубутия, Н.В. Боровкова, Р.В. Сторожев, Н.В. Доронина, М.В. Сторожева, А.С. Перцев, А.В. Пинчук НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Наталья Валерьевна Боровкова, borovkovanv@yandex.ru Цель исследования — оценка влияния предсуществующих HLA-антител на течение посттрансплантационного периода, а также изучение динамики выработки донор-специфических антител у реципиентов после пересадки аллогенной трупной почки. Материалы и методы. Исследовано 110 образцов сыворотки крови пациентов, включенных в «Лист ожидания» (ЛО) трансплантации почки (ТП). Для оценки влияния наличия предсуществующих антител на течение посттрансплантационного периода обследовано 55 пациентов (32 мужчины и 23 женщины в возрасте от 28 до 63 лет), которым в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с октября 2009 по сентябрь 2010 г. была выполнена ТП. Далее мы осуществляли контроль над уровнем HLA-антител в посттрансплантационном периоде. Всего было обследовано 27 пациентов (15 мужчин и 12 женщин в возрасте от 26 до 61 года) после ТП, выполненной в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с марта по сентябрь 2010 г. Результаты и обсуждение. С ноября 2009 г. у всех пациентов, включенных в ЛО ТП в НИИ скорой помощи им. Н.В Склифосовского, определяют уровень предсуществующих HLA-антител в сыворотке крови. На сегодняшний день обследовано 110 пациентов, из них 69 мужчин и 41 женщина ожидают пересадку почки. Заключение. Определение уровня предсуществующих HLA-антител у реципиентов, готовящихся к ТП, обязательно, поскольку позволяет на практике выделить группу пациентов, нуждающихся в более тщательном подборе донорских органов и проведении предоперационной подготовки, которая включает методы экстракорпоральной гемокоррекции и медикаментозной терапии. Ключевые слова: HLA-антитела, трансплантация почки, криз отторжения, азотвыделительная функция

HLA antibodies and their value during renal transplantation M.Sh. Khubutia, N.V. Borovkova, R.V. Storozhev, N.V. Doronina, M.V. Storozheva, A.S. Pertsev, A.V. Pinchuk N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Objective: to evaluate the effects of pre-existing HLA antibodies on the posttransplantation period and to study changes in the generation of donor-specific antibodies in recipients after allogeneic cadaveric kidney transplantation. Materials and methods. One hundred and ten serum samples from patients on the kidney transplantation waiting list (WL) were tested for pre-existing HLA antibodies. To evaluate the effect of preantibodies, the investigators examined 55 patients (32 males and 23 females, whose age was 28 to 63 years) who had undergone kidney transplantation at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care in October 2009 to September 2010. In the second part of the investigation, HLA antibody levels were monitored in the posttransplantation period. A total of 27 patients (15 males and 12 females aged 26 to 61 years) were examined after kidney transplantations made at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care in March to September 2010. Results and discussion. Since November 2009, the serum level of pre-existing HLA antibodies had been measured in all the patients registered on the kidney transplantation WL at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care. One hundred and ten patients have been examined today; of them 69 males and 41 females are waiting for kidney transplantation. Conclusion. The level of pre-existing HLA antibodies must be estimated in the recipients to be prepared for kidney transplantation since this makes it possible to identify in practice a group of patients requiring a more thorough selection of donor organs and preoperative preparation that involves the methods of extracorporeal blood correction and medical therapy. Key words: HLA antibodies, kidney transplantation, rejection crisis, nitrogen-excretory function

Введение Выживаемость аллогенного трансплантата почки зависит от многих причин: состояния и времени холодовой ишемии трансплантата, возраст донора, тяжести состояния реципиента и др. Среди них особое значение имеет подбор донора и реципиента по антигенам системы HLA (human leucocyte antigens). Так, по данным Hugo K. Kaneku и Paul I. Terasaki [1, 2], совместимость по HLA-антигенам улучшает вы-

живаемость трансплантата почки на 15% в раннем и на 10% в позднем посттрансплантационном периоде. HLA-антигены вызывают в организме реципиента иммунную реакцию, приводящую к выработке специфических антител (HLA-антитела). Поэтому наиболее важным диагностическим тестом в подборе пары донор–реципиент является реакция cross-match, позволяющая определить наличие у реципиента антител к антигенам системы HLA донора.

в 1-й, так и во 2-й группе был хронический гломерулонефрит. Во второй части нашего исследования мы осуществляли контроль над уровнем HLA-антител в посттрансплантационном периоде. Всего было обследовано 27 пациентов (15 мужчин и 12 женщин в возрасте от 26 до 61 года) после ТП, выполненной в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с марта по сентябрь 2010 г. Определение уровня HLA-антител проводили на 7-е и 14-е сутки посттрансплантационного периода и далее при наличии клиники криза отторжения. Определение HLA-антител I и II классов проводили на платформе Luminex (xMAP Technology) с помощью наборов LABScreen фирмы One Lambda (США). Тестируемые сыворотки инкубируются с микросферами LABScreen, покрытыми очищенными HLA-антигенами. HLA-антитела, присутствующие в тестируемых сыворотках, связываются с антигенами на поверхности микросфер. Несвязавшиеся компоненты удаляются путем 3-кратной промывки буфером. Затем комплексы антиген–антитело метятся при помощи античеловеческих антител, связанных с R-фикоэритрином. Детекцию света, излучаемого фикоэритрином от каждой микросферы, проводят на приборе Luminex [10]. Реактивность каждой сыворотки оценивается по флуоресцентному сигналу от каждой микросферы после коррекции неспецифического связывания по микросфере с негативным контролем. Результаты исследования выражаются в условных единицах (у. е.). В норме содержание антител к антигенам HLA не превышает 1,6 у. е.

Материалы и методы С целью определения наличия предсуществующих HLA-антител исследовано 110 образцов сыворотки крови пациентов из ЛО ТП. Для оценки влияния наличия предсуществующих антител на течение посттрансплантационного периода обследовано 55 пациентов (32 мужчины и 23 женщины в возрасте от 28 до 63 лет), которым в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского в период с октября 2009 по сентябрь 2010 г. была выполнена ТП. В зависимости от наличия предсуществующих антител, выделены 2 группы: 1-я (основная) группа — пациенты, сенсибилизированные к антигенам системы HLA (n=15); 2-я (группа сравнения) — пациенты, у которых не выявлены предсуществующие антитела (n=40). Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Результаты и обсуждение С ноября 2009 г. у всех пациентов, включенных в ЛО ТП в НИИ скорой помощи им Н.В Склифосовского, определяют уровень предсуществующих HLAантител в сыворотке крови. На сегодняшний день обследовано 110 пациентов, из них 69 мужчин и 41 женщина ожидают пересадку почки. Полученные результаты приведены в таблице 2. Как видно из таблицы 2, предсуществующие антитела определялись в сыворотке крови 35,5% пациентов среди всех ожидающих ТП в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Более высокий процент среди женщин связан, по нашему мнению, с предшествующей сенсибилизацией в результате беременностей. Наиболее иммуногенными оказались пациенты, имеющие А (II) группу крови, так как предсуществующие антитела у них были выявлены в 43,7% случаев. Чрезмерно большой процент выявления HLA-антител среди пациентов АВ (IV) группы крови обусловлен малой выборкой (всего 3 пациента). С целью оценить влияние предсуществующих HLA-антител на течение посттрансплантационного периода проанализированы результаты лечения 55 пациентов после пересадки почки. У 15 пациентов

Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту Группа

Число больных

Пол (м/ж)

Средний возраст, лет

1-я (с HLA-антителами)

5/10

48,8

2-я (без HLA-антител)

27/13

44,3

Всем 55 пациентам обеих групп была выполнена ТП по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Наиболее частой причиной возникновения терминальной ХПН как

и с с л е д о в а н и я

Другим не менее важным исследованием является определение предсуществующих антител в сыворотке крови реципиента. Предсуществующие антитела (анти-HLA-антитела) — это иммуноглобулины класса G, образование которых связано с предшествующей сенсибилизацией несовместимыми HLA-антигенами в результате гемотрансфузий, прошлых трансплантаций, беременностей [2]. Проводить определение HLAантител у реципиентов рекомендуется при включении в «Лист ожидания» (ЛО) трансплантации почки (ТП) и далее 1 раз в 3–6 мес [3–5]. В научной литературе уделяется большое внимание пациентам, сенсибилизированным к HLA. Отмечается, что такие пациенты требуют более тщательного подбора донорских органов, а также применения активных методов десенсибилизации на этапах подготовки к операции и в раннем послеоперационном периоде [2, 6–9]. По данным авторов, у 30% реципиентов из ЛО ТП определяются HLA-антитела [1, 2, 6, 7]. Однако данных об особенностях течения посттрансплантационного периода у реципиентов с предсуществующими HLA-антителами недостаточно [8, 9]. Поэтому целью настоящей работы служила оценка влияния предсуществующих HLA-антител на течение посттрансплантационного периода, а также изучение динамики выработки донор-специфических антител у реципиентов после пересадки аллогенной трупной почки.

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Таблица 2. Выявляемость предсуществующих антител у мужчин и женщин из ЛО трансплантации почки в зависимости от группы крови Группа крови

Число обследованных пациентов

Число пациентов с выявленными HLA-антителами (%)

Всего

Мужчины

Женщины

Всего

Среди мужчин

Среди женщин

0 (I)

5 (16,6)

1 (5,5)

4 (33,3)

A (II)

21 (43,7)

9 (28,1)

12 (75)

B (III)

11 (37,9)

6 (31,6)

5 (50)

AB (IV)

2 (66,7)

110

39 (35,5)

16 (23,2)

23 (56,1)

Итого

ту развития реакции отторжения не оказывало. Так, острый криз отторжения зарегистрирован у 2 (13,3%) из 15 пациентов основной группы и у 6 (15 %) из 40 больных в группе сравнения. Это может быть связано с применением поликлональных антител в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии и экстракорпоральных методов детоксикации у пациентов с предсуществующими антителами в послеоперационном периоде. Сверхострое отторжение, подтвержденное морфологически, диагностировано как в основной группе, так и в группе сравнения. У пациента Б. с предсуществующими HLA-антителами сверхострое отторжение привело к необратимой утере функции почечного трансплантата, что потребовало повторной аллогенной трансплантации трупной почки. С целью профилактики развития криза отторжения больному проведен курс лечения поликлональными антителами, а также плазмаферез перед операцией и в 1-е сутки после операции. Послеоперационный период протекал без особенностей, функция почечного трансплантата восстановилась на 2-е сутки. У пациента Ч. из группы сравнения также зарегистрировано сверхострое отторжение. Больному проведен курс лечения поликлональными антитела-

(основная группа) при постановке в ЛО было зарегистрировано повышенное содержание антител к I и/или II классу антигенов системы HLA (10,0 у. е. и более при норме до 1,6 у. е.). У пациентов группы сравнения (n=40) концентрация HLA-антител не превышала показатели физиологической нормы. В посттрансплантационном периоде у пациентов группы сравнения первичная функция почечного трансплантата отмечалась в 77,5±1,04% случаев, тогда как в основной группе у пациентов с наличием предсуществующих HLA-антител — лишь в 53±3,4% наблюдений (табл. 3). Также выявлено, что у пациентов с предсуществующими HLA-антителами наблюдается более медленное восстановление азотвыделительной функции трансплантата. Так, нормализация азотистых оснований в период до 21 сут после трансплантации наблюдалась лишь у 66±3,7% пациентов 1-й группы против 77,5±1,05% пациентов группы сравнения (см. табл. 3). Отсутствие нормализации показателей азотистого обмена до выписки из стационара у пациентов 1-й группы составило 26,6%, среди пациентов 2-й группы — всего 7,5%. Наличие предсуществующих донор-неспецифических HLA-антител заметного влияния на часто-

Таблица 3. Особенности течения послеоперационного периода у обследуемых пациентов Число пациентов (%) Основная группа (с HLA-антителами)

Группа сравнения (без HLA-антител)

Первичная функция трансплантата

31 (77,5±1,4)

8 (53,3±3,4)

Отсроченная функция трансплантата

9 (22,5±1,4)

7 (46,6±3,4)

Применение поликлональных антител

3 (7,5±0,6)

3 (20±2,7)

Плазмаферез

4 (10±0,75)

3 (20±2,7)

5 (12,5±0,83)

4 (26,6±9,2)

6 (15±0,9)

2 (13,3±2,3)

Параметр

Развитие острого канальцевого некроза Развитие острого криза отторжения

Cодержание HLA|антител, у.е.

органа по HLA-антигенам и адекватной иммуносупрессивной терапии у 5 пациентов из 12 отмечено постепенное снижение содержания HLA-антител, сопровождавшееся благоприятным течением раннего послеоперационного периода. Так, у пациентки Ч. отмечался высокий уровень HLA-антител как к I, так и ко II классу (класс I — 95,4 у. е., класс II — 119 у. е.). В раннем послеоперационном периоде на фоне проведения иммуносупрессивной терапии уровень HLAантител несколько повысился на 7-е сутки и снизился к 14-м суткам — после проведения плазмафереза (рис. 2). Мочевыделительная функция восстановилась к 14-м суткам. 140 120 100 80 60

Класс 1 Класс 2

границы нормы

20 0 До ТП

4 сут

11 сут

Сутки посттрансплантационного периода

Рис. 2. Динамика уровня HLA-антител у больной Ч.

Еще одним примером, подтверждающим необходимость тщательного подбора по антигенам главного комплекса гистосовместимости, может служить больная А. Уровень предсуществующих HLA-антител при постановке в ЛО составил 77,9 у. е. к I классу и 123,3 у. е. — ко II классу. Подбор донор–реципиент: полное совпадение по локусам А и DR, несовпадение по локусу В. На 7-е сутки посттрансплантационного периода уровень HLA-антител ко II классу снизился до 32,5 у. е., в то время как содержание HLA-антител к I классу возросло до 195,6 у. е. (рис. 3). Несмотря на наличие первичной функции трансплантата, у больной развился криз отторжения на 7-е сутки, подтвержденный морфологически. На фоне проведения терапии атгамом (иммуноглобулин антитимоцитар-

250

Cодержание HLA|антител, у.е.

6 5 Класс 1

4 границы нормы

Класс 2

3 2 1 0 До ТП

2 сут

9 сут

200

150 Класс 1

100

Класс 2 50

границы нормы

14 сут

До ТП

Сутки посттрансплантационного периода

7 сут

12 сут

Сутки посттрансплантационного периода

Рис. 1. Динамика уровня HLA-антител у больного Э.

Рис. 3. Динамика уровня HLA-антител у больной А.

и с с л е д о в а н и я

ми с положительным эффектом. В настоящее время трансплантат функционирует. Таким образом, с помощью современных методов исследования с использованием хМАР-технологии (Luminex) удается выявить предсуществующие HLAантитела у 35,5% пациентов из ЛО ТП, что соответствует данным, полученным N. Lachmann, Paul I. Terasaki, C. Schoenemann [2]. При этом чаще всего HLA-антитела выявляются у женщин с группой крови A (II). Пациенты с предсуществующими HLAантителами требуют более тщательного подбора донорских органов. Также Paul I. Terasaki и соавт. [7] отмечают необходимость проведения десенсибилизирующей терапии с применением плазмафереза и ритуксимаба (моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену) на этапах подготовки к операции и в раннем послеоперационном периоде. Наличие предсуществующих HLA-антител оказывает существенное влияние на течение посттрансплантационного периода. У пациентов с повышенным содержанием HLA-антител в 50% случаев наблюдается отсроченная функция трансплантата и замедленное восстановление азотвыделительной функции. Кроме того, по данным литературы [5], наличие предсуществующих HLA-антител в 6,6% случаев ведет к потере трансплантата почки. Во второй части нашего исследования мы осуществляли контроль над уровнем HLA-антител в посттрансплантационном периоде. Выявлено, что у пациентов группы сравнения (без предсуществующих HLA-антител) в посттрансплантационном периоде в 80% случаев значимого увеличения уровня HLA-антител не отмечено. Приведем пример. Больной Э., посттрансплантационный период протекал без осложнений, первичная функция трансплантата (2-е сутки), к 7-м суткам — нормализация азотистых оснований. Как видно из рисунка 1, уровень HLAантител в период наблюдения до 14 сут находится в пределах физиологической нормы. При исходно повышенном уровне предсуществующих HLA-антител при подборе донорского

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

ный) и сеансов плазмафереза криз отторжения был купирован, наблюдалось снижение концентрации HLA-антител. Также отмечено, что нарастание уровня HLAантител как при исходно повышенных цифрах, так и при исходном их отсутствии имеет неблагоприятное значение и может сопровождать развитие криза отторжения. Так, у пациентки Г., 56 лет, с клиникой криза отторжения через 5 мес после аллогенной трансплантации трупной почки было выявлено значительное повышения уровня антител I класса (96,3 у. е.) и умеренное повышение антител II класса (20 у. е.). Криз отторжения подтвержден морфологически. Однако не всегда при развитии криза отторжения определяется высокий уровень HLA-антител, что может быть обусловлено их абсорбцией трансплантатом [9]. В качестве примера приведем динамику содержания HLA-антител у больного Ч. (рис. 4). При постановке в ЛО уровень HLA-антител соответствовал физиологической норме. На 2-е сутки посттрансплантационного периода отмечено незначительное увеличение концентрации антител к I классу главного комплекса гистосовместимости (3,6 у. е.). На 3-и сутки концентрация HLA-антител нормализовалась, при этом у пациента отсутствовала функция трансплантата, отмечались признаки криза отторжения. На фоне сверхострого отторжения произошел разрыв трансплантата, в связи с чем он был удален на 4-е сутки. После отмены иммуносупрессии к 7-м суткам посттрансплантационного периода и на 3-и сутки после удаления трансплантата отмечалось резкое увеличение уровня HLA-антител до 80,0 у. е. После сеансов плазмафереза концентрация HLA-антител снизилась. Повторная трансплантация аллогенной трупной почки проведена на 50-е сутки. Послеоперационный период протекал без осложнений, отме-

3–4’ 1 0

90 80

60 50 40 30 20 10

границы нормы

ретрансплантация

удаление трансплантата

Cодержание HLA|антител, у.е.

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Класс 1

0 До ТП

2 сут

3 сут

4 сут

7 сут

11 сут

17 сут

30 сут

43 сут

50 сут

52 сут

57 сут

64 сут

Сутки посттрансплантационного периода

Рис. 4. Динамика уровня HLA-антител у больного Ч.

чалась первичная функция трансплантата, азотистые основания восстановились на 12-е сутки. Концентрация HLA-антител на 14-е сутки после повторной трансплантации составила 28,9 у. е. Заключение Таким образом, определение уровня предсуществующих HLA-антител у реципиентов, готовящихся к трансплантации почки, является обязательным методом исследования, позволяющим на практике выделить группу пациентов, нуждающихся в более тщательном подборе донорских органов, проведении предоперационной подготовки, включающей методы экстракорпоральной гемокоррекции и медикаментозной терапии. Следует учитывать влияние предсуществующих HLA-антител на течение посттрансплантационного периода и выживаемость трансплантата. Выявление повышенного уровня антител в послеоперационном периоде может служить одним из признаков развития острого криза отторжения, что дает возможность своевременно начать лечение.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kaneku Н.К., Terasaki P.I. Thirty year trend in kidney transplants: UCLA and UNOS renal transplants registry. Clin transpl 2006;1–28. 2. Lachmann N., Terasaki P.I., Schoenemann C. Donor-specific HLA antibodies in cronic renal allograft rejection: a prospective trial with a fouryear follow-up. In: Terasaki P., ed. Clin transpl 2006;171–200. 3. Morales-Buenrostro L.E., Rodríguez-Romo R., de Leo C. et al. HLA and MICA antibodies: further evidence of their impact on graft loss two years after their detection. Clin transpl 2006;207–18. 4. Rebellato L.M., Ozawa M., Verbanac K.M. et al. Clinical and anti-HLA antibody profile of

nine renal transplant recipients with failed grafts: donor specific and non-donor-specific antibody development. Clin transpl 2006: 241–54. 5. Mizutani K., Shibata L., Ozawa M. et al. Detection of HLA and MICA antibodies before kidney graft failure. Clin transpl 2006:255–64. 6. Tanabe K., Ishida H., Omoto K. et al. Antibody-mediated rejection: a single center experience at Tokyo Women’s Medical University. Clin transpl 2006: 363–70. 7. Lefaucheur C., Loupy A., Hill G.S. et al. Preexisting donor-specific HLA antibodies predict outcome in kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2010;21:1398–406. 8. Terasaki P.I. Predicting kidney graft failure by

HLA antibodies: a prospective trial. Am J Transpl 2004;4:438–43. 9. Akalin E., Dinavahi R., Friedlander R. et al. Addition of plasmapheresis decreases the incidence of acute antibody-mediated rejection in sensitized patients with strong donor-specific antibodies. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:1160–7. 10. Langan L.L., D'Orsogna L., Park L.P. et al. HLA antibodies and soluble CD30 are associated with poor renal graft outcome: updated results of a single-center cross-sectional study. Clin transpl 2006:219–26.

Дисфункция трансплантата печени, обусловленная инфекцией гепатита С В.Е. Сюткин, О.И. Андрейцева, А.В. Чжао НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва; кафедра трансплантологии и искусственных органов МГМСУ Контакты: Владимир Евгеньевич Сюткин vsyutkin@rambler.ru Цель исследования – изучение характера послеоперационного течения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV), и выявление факторов, влияющих на прогноз болезни трансплантата. Материалы и методы. Проанализированы данные о течении возвратной HCV-инфекции у 38 реципиентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) в Московском центре трансплантации печени за период с сентября 2000 по сентябрь 2010 г., переживших ранний послеоперационный период и не включенных в международные клинические испытания. Результаты. Возврат HCV-инфекции после ОТП наблюдался у всех больных, у которых РНК HCV присутствовала в крови до ОТП. В первый год после ОТП течение возвратной HCV-инфекции могло быть латентным или проявляться активным гепатитом. Активный прогрессирующий гепатит чаще развивался при наличии сопутствующей патологии трансплантата и/или при проведении пульс-терапии метилпреднизолоном. Независимо от течения HCV-инфекции (латентное, активное) гистологические признаки серьезного поражения печени к концу первого года после ОТП наблюдались у 3/4 больных, причем в 19% случаев имел место формирующийся цирроз печени. У большинства (5 (63%) из 8), больных, у которых в первый год после ОТП течение возвратной HCV-инфекции было латентным, к концу 2-го года после ОТП развивался активный прогрессирующий гепатит, который в отсутствие эффективной противовирусной терапии привел к смерти 2 (25%) из 8 больных, наблюдавшихся более 3 лет после ОТП. Фиброзирующий холестатический гепатит наблюдался нами в 5% случаев возвратной HCV-инфекции и привел к ретрансплантации печени или смерти пациентов. Заключение. Возврат HCV-инфекции после ОТП наблюдался у всех больных, у которых РНК HCV присутствовала в крови до операции. Характер течения возвратной HCV-инфекции в первый год после ОТП зависел от сопутствующей патологии трансплантата печени и ее лечения. У большинства больных к концу 2-го года после ОТП развивался активный прогрессирующий гепатит. Ключевые слова: трансплантация печени, дисфункция трансплантата, гепатит С, возвратная инфекция

Liver graft dysfunction due to hepatitis C infection V.E. Syutkin, O.I. Andreitseva, A.V. Chzhao N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow; Department of Transplantology and Artificial Organs, Moscow State University of Medicine and Dentistry We analyzed natural history of recurrent HCV-infection after cadaveric liver transplantation (LTx) in 38 cases. The mean follow-up time was 23.8 (95% CI, 18.4; 29.2) mo after LTx. There were latent course in 19 pts, and active hepatitis in another 19 pts in the 1st post-LTx year. Active hepatitis has been associated with CMV-infection, acute cellular rejection and methylprednisolon pulse-therapy. Liver biopsy had shown advanced fibrosis or cirrhosis in 19% cases independently on latent or active course. In 5 out 8 pts with latent course of HCV-infection in the 1st y., the active hepatitis developed up to the end of the 2nd y. FU. Two cases of fibrosing cholestatic hepatitis resulted in the death or retransplantation. Two cases of unusual course of recurrent HCV-infection described (i.e. fulminant liver failure without cholestasis). Key words: liver transplantation, graft dysfunction, hepatitis C, recurrent infection

Терминальные стадии хронического гепатита (ХГ) С (цирроз, гепатоцеллюлярный рак — ГЦР) служат ведущими причинами трансплантации печени (ТП) в США и Европе [1]. В последние годы в России также наблюдается рост числа реципиентов, которым проведена ТП в связи с осложнениями гепатита С. Реинфекция трансплантата наблюдается у всех реципиентов, у которых до ТП присутствовала РНК вируса гепатита С (HCV) в крови [2]. В раннем посттрансплантационном периоде выживаемость реципиентов с возвратной HCV-инфекцией такая же, как

и в группах реципиентов, перенесших ТП по другим причинам. Возвратная HCV-инфекция приводит к развитию ХГ по крайней мере у половины реципиентов в течение первого года после ТП и практически в 100% случаев в течение ближайших 5 лет, причем в 30% случаев к этому времени формируется цирроз печеночного трансплантата [1, 3–5]. Выживаемость реципиентов, перенесших трансплантацию в связи с терминальными стадиями ХГ С, таким образом, значительно ниже, чем реципиентов без HCV [6]. В ряде случаев возвратная HCV-инфекция течет агрессивно и

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я быстро приводит к потере трансплантата, в других случаях активность аминотрансфераз длительно сохраняется нормальной. С целью уточнить характер послеоперационного течения гепатита С и выявить факторы, влияющие на прогноз болезни трансплантата, мы проанализировали течение возвратной HCV-инфекции в группе реципиентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени (ОТП) в Московском центре трансплантации печени (ЦТП) за период с сентября 2000 по сентябрь 2010 г., переживших ранний послеоперационный период и не включенных в международные клинические испытания.

3–4’ 1 0

Первый вариант посттрансплантационной динамики функциональных печеночных проб (ФПП) наблюдался нами у 11 из 39 больных (8 мужчин и 3 женщины). Вскоре после ОТП высокая активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), обусловленная ишемическими и реперфузионными повреждениями (ИРП), нормализовалась. Однако начиная со 2-го месяца после ОТП активность аминотрансфераз вновь увеличивалась в 2–7 раз по отношению к верхней границе нормы (ВГН) и сохранялась высокой в течение последующих 1–3 мес. Увеличение активности АЛТ и АСТ могло сопровождаться минимальным (< 25 мкмоль/л) увеличением содержания билирубина, или содержание билирубина в крови оставалось в пределах нормы. Если других причин для развития дисфункции трансплантата печени — цитомегаловирусная (CMV) инфекция, ОКО, билиарные осложнения — в этот период не было, через 1–3 мес активность аминотрансфераз или полностью нормализовалась на длительный период времени, или сохранялась умеренно повышенной (до 1,5–2 норм). Такой вариант клинического течения можно условно назвать острым вирусным гепатитом (ОВГ) трансплантата с последующим латентным течением HCV-инфекции. Длительность наблюдения за больными этой группы составила от 5 до 71 мес (медиана 27 мес). У 7 пациентов из этой группы в течение первого года после ОТП проводилось гистологическое исследование ткани печени, в ряде случаев неоднократное. Признаки хронического активного гепатита (индекс гистологической активности (ИГА) 10–14 баллов) выявлены у 5 из них, в том числе у 2 с нарушением долькового строения. Одна пациентка из этих 2 умерла от декомпенсированного ЦП в исходе ХГ С трансплантата после двух неудачных попыток противовирусной терапии (ПВТ) через 6 лет после ОТП. Другая пациентка умерла через 14 мес от причин, не связанных с возвратом HCV-инфекции. В 2 других случаях при биопсии печени, проведенной через 3 и 6 мес после ОТП, найдены признаки ХГ низкой степени активности и стеатоз. Четырем пациентам из 11 с указанным течением возвратной HCV-инфекции биопсия печени не проводилась. Один из них умер через 5 мес после ОТП от рецидива ГЦР, другой умер через 26 мес после ОТП от пневмонии. Последний пациент не отличался высокой приверженностью к наблюдению и лечению, нерегулярно являлся на амбулаторный прием, по-видимому, возобновил прием алкоголя. В те дни, когда в ОПП ему проводили биохимический анализ крови, показатели активности АСТ и АЛТ оставались повышенными в пределах 2 ВГН. Еще 2 пациента наблюдаются в течение 7 и 11 мес соответственно. Мы не наблюдали сопутствующей патологии трансплантата печени (ОКО, CMV-инфекции) в течение первого года после ОТП в этой группе больных.

Материалы и методы Изучены данные 40 пациентов (29 мужчин и 11 женщин), перенесших ОТП в связи с терминальными стадиями ХГ С, длительность наблюдения за которыми после ОТП превышала 2 мес. Средний возраст на момент ОТП составил 49,1 года (95% доверительный интервал — ДИ: 46,1 — 52,1). Средняя длительность наблюдения за пациентами этой группы после ОТП составила 23,8 мес (95% ДИ 18,4 — 29,2). У 17 пациентов из этой группы ОТП проведена по поводу ГЦР на фоне цирроза печени (ЦП), у остальных 23 пациентов показанием к ОТП явился вирусный ЦП. Возраст оперированных пациентов с ГЦР или без такового не различался: 51,1±9,6 года и 47,6±9,0 года соответственно. Не было выявлено статистически значимых различий в тяжести заболевания печени, оцененной согласно классификации Чайлда-Пью, между группами пациентов с ГЦР и без ГЦР до ОТП: 9,2±1,95 и 12±1,5 соответственно. За время наблюдения в отдаленном посттрансплантационном периоде (ОПП) умерли 6 из 17 пациентов, имевших ГЦР, и 8 из 23 пациентов без ГЦР (в 2 случаях после ретрансплантации). Согласно принятому в ЦТП протоколу все реципиенты после 3 мес послеоперационного периода получали монокомпонентную иммуносупрессию ингибитором кальциневрина. Циклоспорин А получали 19, такролимус — 21 реципиент. В 1 случае в связи с прогрессированием ГЦР циклоспорин был заменен на рапамицин, однако в связи с трудностями определения концентрации этого препарата в крови после развития острого клеточного отторжения (ОКО) рапамицин был заменен на такролимус. Результаты Варианты течения и гистологические проявления возвратной HCV-инфекции в первый год после ОТП. Рецидив репликации HCV после ОТП через 1–3 мес наступил у всех 39 наблюдавшихся нами больных, у которых до ОТП определялась РНК HCV в крови (у 1 пациентки до ОТП репликация HCV отсутствовала). После реинфекции нами наблюдалось 3 различных клинических варианта течения возвратной HCV-инфекции.

недостаточность. При явлениях печеночной комы наступает смерть пациентки. Таким образом, причина фульминантной печеночной недостаточности, развившейся у этой больной, нами не уточнена. С учетом очень высокой виремии можно «спекулятивно» предполагать роль HCV-инфекции в развитии тяжелого острого гепатита без гистологических признаков фиброзирующего холестатического гепатита (ФХГ). В 2 случаях посттрансплантационный гепатит С приобрел черты ФХГ. В 1 из них через 9 мес после ОТП была проведена успешная ретрансплантация печени. Другая пациентка умерла от печеночной недостаточности. У 2 оставшихся пациентов наблюдался субтотальный жировой гепатоз (у больного, инфицированного HCV 3-го генотипа) и токсический гепатит (у больной со стриктурой желчного анастомоза, панкреонекрозом). У большинства больных с активным прогрессирующим течением посттрансплантационного гепатита C до его гистологической верификации наблюдалась сопутствующая патология трансплантата. Так, 10 больным были проведена пульс-терапия метилпреднизолоном по поводу предполагаемого (n=6) или гистологически подтвержденного (n=4) ОКО. У 3 пациентов была документирована CMV-инфекция, у 1 — вирус простого герпеса (HSV) 2-го типа. И, наконец, у 8 пациентов после нормализации активности АЛТ, АСТ, повышенных вследствие ИРП ко 2–3-й неделе после ОТП, признаков дисфункции трансплантата длительно не наблюдалось, несмотря на возобновившуюся репликацию HCV. Такой вариант клинического течения возвратной инфекции HCV мы назвали латентным. Продолжительность наблюдения за больными в этой группе составила от 5,5 до 46 мес после ОТП (медиана 17,6 мес). Двое пациентов умерли через 5,5 и 9,5 мес после ОТП по не связанным с гепатитом С причинам (холангиогенные абсцессы печени в 1 случае и прогрессирование ГЦР во 2-м). У 1 пациента также, по-видимому, наблюдается прогрессирование ГЦР, на что указывает постепенное увеличение уровня альфа-фетопротеина (АФП). Гистологическое исследование ткани печени проводилось в пределах первого года после ОТП 5 пациентам с нормальными показателями активности аминотрансфераз и возвратной HCV-инфекцией. В 3 случаях наблюдался активный гепатит (ИГА 6,8 и 12 баллов), приведший к формированию цирроза трансплантата к концу 2-го года после ОТП у 1 из пациентов. У другой пациентки цирроз трансплантата сформировался к концу первого года после ОТП, несмотря на нормальные показатели активности АЛТ, АСТ. В 1 случае у больного, инфицированного HCV 3-го генотипа, при биопсии печени выявлено преобладание стеатоза. Итак, у 9 (75%) из 12 пациентов, которым выполнялась биопсия печени (у 5 из 7 больных с картиной ОВГ с последующим латентным течением и у 4 из 5

Другим вариантом течения возвратной HCVинфекции в первый год после ОТП являлось развитие активного гепатита (n=19): у 13 пациентов — после короткого периода нормализации активности АЛТ и АСТ после ИРП, у 6 — без периода нормализации. При этом варианте течения дисфункция трансплантата сохранялась длительно (более 6 мес), до момента окончания наблюдения или до начала ПВТ. Такой вариант клинического течения можно назвать активным прогрессирующим гепатитом. Медиана длительности наблюдения за пациентами этой группы составила 21 мес (нижний квартиль — 13 мес, верхний — 33 мес). Биопсия печени в первые 12 мес ОПП проводилась 15 больным. Картина хронического активного гепатита со ступенчатыми и/или мостовидными некрозами (ИГА 8–14 баллов) наблюдалась в 9 случаях, формирующийся цирроз — в 2 из них. Картина острого гепатита наблюдалась при гистологическом исследовании у 2 пациентов. У 1 из них биопсия печени была проведена через 2 мес после ОТП. Вскоре ему была назначена ПВТ, не имевшая успеха, сформировался цирроз трансплантата, и через 4,5 года после ОТП пациент скончался от печеночной недостаточности (учитывая ранние сроки после ОТП при биопсии печени и дальнейшее течение болезни, мы рассматриваем здесь это наблюдение как ХГ, несмотря на гистологическую картину острого гепатита). Причина дисфункции трансплантата у другой пациентки осталось неуточненной. Приводим это наблюдение. Т., 42 лет. Перенесла ОТП по поводу ЦП в исходе гепатита С. До ОТП в клинической картине преобладал отечно-асцитический синдром на фоне высокой протеинурии (1–1,5 г/сут) в рамках криоглобулинемического нефрита. Портальная гипертензия умеренная. После ОТП наблюдались ИРП средней тяжести. В раннем послеоперационном периоде на фоне стандартной 3-компонентной иммуносупрессии (такролимус, преднизолон, микофенолат) развилось ОКО (5 и 8 баллов по Banff при повторных исследованиях), проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном. Рано возобновилась репликация HCV с высокой виремией (до 109 МЕ/мл). После короткого периода нормализации ФПП с 90-го дня после ОТП активность АЛТ вновь постепенно возрастает до 11 ВГН. Репликация вирусов герпетической группы, а также гепатитов B и D при повторных исследованиях не выявляется. К концу 4-го месяца постепенно активность АЛТ снижается, пациентка переведена на монокомпонентную иммуносупрессию такролимусом. На фоне относительного клинического благополучия через 5 мес после ОТП у пациентки внезапно появляются тошнота, многократная рвота, затем желтуха и кожный зуд. Нарастает гепатомегалия и спленомегалия, появляется асцит. При биопсии печени – картина мультилобулярных некрозов, выраженной инфильтрации без признаков ОКО. В последующие дни печень быстро уменьшается в размерах, развивается печеночная

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я больных с изначально латентным вариантом течения HCV-инфекции) в первый год после ОТП наблюдалась картина хронического активного гепатита с выраженным фиброзом трансплантата. У 3 (25%) из этих 12 больных при гистологическом исследовании ткани печени в первый год после ОТП выявлялся формирующийся цирроз. В 1 случае длительность наблюдения за пациентом была недостаточной для оценки динамики ФПП. Пациент умер от сепсиса на 3-м месяце после ОТП. Таким образом, независимо от клинического течения и изменения ФПП возвратная HCV-инфекция в течение первого года после ОТП привела к развитию хронического активного гепатита или ФХГ у 21 (78%) из 27 больных с проведенной биопсией, у 5 (18,5%) из них при гистологическом исследовании выявлялся формирующийся ЦП. Причем возвратная HCV-инфекция при латентном течении (с эпизодом ОВГ или без ОВГ) приводила к развитию гистологической картины хронического гепатита (75%) и цирроза (25%) в течение первого года после ОТП не менее редко, чем при активном прогрессирующем течении (67 и 13% соответственно). Активное прогрессирующее течение гепатита с быстрым развитием цирроза трансплантата или ФХГ часто было ассоциировано с такой сопутствующей патологией, как инфекция, вызванная вирусами герпетической группы, ОКО, предшествовавшей пульс-терапией метилпреднизолоном. Течение возвратной HCV-инфекции после первого года посттранплантационного периода. В 1 случае длительность наблюдения за пациентом была недостаточной для оценки динамики ФПП. Пациент умер от сепсиса на 3-м месяце после ОТП. Из 40 больных, перенесших ОТП по поводу терминальных стадий ХГ C, у 39, как уже упоминалось, репликация HCV возобновилась после ОТП, у 1 пациентки РНК HCV отсутствовала до ОТП. Одиннадцать больных из этой группы нами наблюдаются в течение 12–24 мес, 8 пациентов — 25–35 мес и 9 пациентов — более 36 мес. Из 11 пациентов, длительность наблюдения за которыми составила от 1 года до 2 лет, в течение первого года после ОТП в 7 случаях отмечалось активное прогрессирующее течение гепатита, в 4 — латентное (в 2 из них — после эпизода ОВГ). Средняя длительность наблюдения за больными этой группы составила 17,1 мес (95% ДИ 14,9 — 19,2). Трем больным с активным гепатитом была инициирована ПВТ. В 2 случаях лечение завершено, 1 пациент продолжает ПВТ. Трое больных умерли от не связанных с HCV-инфекцией причин. У оставшегося пациента, длительность наблюдения за которым к настоящему времени составляет 13 мес, развилась значительная почечная недостаточность на фоне нефротоксичности, вызванной циклоспорином. Пациент переведен на комбинированное лечение циклоспорином и эверолимусом, что привело к некоторому снижению креатинина крови.

3–4’ 1 0

Обсуждается возможность проведения монотерапии пегилированным интерфероном. Из 4 пациентов с латентным течением HCVинфекции в течение первого года после ОТП в 3 случаях предпринята попытка ПВТ. В 1 случае ПВТ отменена в связи с отсутствием вирусологического ответа к 12-й неделе терапии. В другом случае после завершения 24-недельного курса ПВТ наступил рецидив. При гистологическом исследовании ткани печени выявлен жировой гепатоз. (Больной инфицирован HCV 3-го генотипа.) После завершения курса ПВТ появились признаки дисфункции трансплантата, с увеличением активности АЛТ до 6 ВГН. У 3-й пациентки к концу первого года развился ЦП, проведение ПВТ ограничивалось значительной тромбоцитопенией. ПВТ начата после некоторого увеличения числа тромбоцитов (ко времени написания статьи — 4-я неделя лечения). Судьба оставшейся пациентки с латентным течением возвратной HCV-инфекции в течение первого года после ОТП оказалась трагичной. В связи со значительной спленомегалией, приводившей к панцитопении, больной последовательно выполнены 2 процедуры эмболизации селезеночной артерии, а ввиду их неэффективности — спленэктомия. В связи с развитием тромбоза воротной вены была назначена массивная антикоагулянтная и антиагрегантная терапия. Развившийся сепсис (на фоне постинъекционной инфицированной гематомы ягодицы), затем кровоизлияние в желудочки головного мозга привели к смерти пациентки. Длительность наблюдения за этими больными недостаточна для оценки течения возвратной HCV-инфекции после первого года ОПП. Восемь пациентов с возвратной HCV-инфекцией наблюдались нами в течение 25–35 мес. У 3 из них в первый год после ОТП течение было латентным (после эпизода ОВГ у 2 из них). Один из этих пациентов, как уже отмечалось, умер от пневмонии через 26 мес после ОТП на фоне приема алкоголя и нерегулярных визитов в ЦТП. У другого ПВТ не проводилась, длительно сохраняется минимальное увеличение активности АЛТ (масса тела пациента 110 кг), самочувствие его хорошее, биопсия печени проводилась однократно на 8-м месяце после ОТП и выявила хронический гепатит умеренной активности (ИГА 10 баллов). В оставшемся случае ПВТ отложена до исключения прогрессирования ГЦР. (У пациента, перенесшего ОТП по поводу ЦП и ГЦР в ОПП, наблюдалось нарастание концентрации АФП, на момент подготовки материала к публикации диагностирован очаг ГЦР в трансплантате печени.) У 5 других пациентов, с длительностью наблюдения от 25 до 35 мес, возвратная HCV-инфекция протекала в первый год после ОТП как активный прогрессирующий гепатит. Одному из них была выполнена ретрансплантация печени в связи с разви-

(через 6 мес после ОТП) начата ПВТ пегинтерфероном альфа-2а (180 мкг/нед), с 10-й недели присоединен рибавирин в дозе 800 мг/сут. На фоне терапии наблюдалось снижение уровня виремии до 2,2 10 7 МЕ/мл, снижение уровня билирубина до 30 мкмоль/л. Самочувствие пациента улучшилось. ПВТ переносил удовлетворительно. Однако при проведении ПВТ наблюдалось значительное увеличение активности АЛТ и АСТ до 14 ВГН. 25 февраля 2009 г. пациенту выполнена очередная (5-я) биопсия печени: хронический активный гепатит, ИГА 9 баллов, распространенная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. ПВТ завершена после 24 нед в связи с неэффективностью. Наконец 4 мая 2009 г. (через 14 мес после ОТП) пациенту выполнена 6-я биопсия печени: ЦП с умеренно выраженными признаками активности. Интересно, что после завершения ПВТ и перевода пациента на монокомпонентную иммуносупрессивную терапию такролимусом на протяжении 16 мес наблюдается постепенное снижение билирубинемии до нормы, активности АЛТ, АСТ до 2–3 ВГН, несмотря на сохраняющийся высокий (5,8 10 7 МЕ/мл) уровень виремии. Поскольку пациент был трансплантирован по поводу ГЦР, интерес представляет динамика АФП: наблюдалось его снижение с 1000 МЕ/мл (май 2009 г.) до нормы к марту 2010 г. На момент проведения настоящего анализа каких-либо признаков прогрессирования ГЦР не наблюдается. Самочувствие пациента хорошее. Восемь из 9 больных, наблюдавшихся в течение 36 мес и более, проходили ПВТ в различные сроки ОПП. (В одном случае дисфункция трансплантата с высокой активностью АЛТ и АСТ оказалась обусловлена субтотальным жировым гепатозом (HCV 3-го генотипа), наблюдение за больным затруднено в связи с отбыванием им наказания на территории другого государства.) У 3 пациентов течение возвратной HCV-инфекции в первый год после ОТП носило характер активного прогрессирующего гепатита. Один из этих больных умер после неуспешной ПВТ от декомпенсации вирусного ЦП через 4,5 года после ОТП. У другого больного ПВТ была начата на 9-м месяце после ОТП и продолжалась в течение 48 нед, сопровождаясь частичным вирусологическим ответом. Показатели активности АЛТ и АСТ сохранялись повышенными, при гистологическом исследовании, проведенном через 2,5 г. после ОТП, выявлена картина хронического гепатита умеренной активности (ИГА 9 баллов). У 3-го пациента из этой группы к 12-му месяцу после ОТП развился тяжелый гепатит, сопровождавшийся желтухой (билирубин до 160 мкмоль/л), признаками печеночно-клеточной недостаточности. После исключения других причин дисфукции трансплантата и проведения 3 сеансов альбуминового диализа начата ПВТ. Лечение оказалось успешным и привело к компенсации клинических проявлений, стойкой нормализации показателей всех ФПП, стойкому вирусологическому ответу и улучшению гистологической картины ткани печени.

тием ФХГ, и в течение 6 мес после ретрансплантации печени активность АЛТ и АСТ сохранялась нормальной. В последующем, со слов родственников, пациент возобновил прием алкоголя, нерегулярно принимал иммуносупрессивные препараты, дважды госпитализировался в НИИ скорой помощи в связи с дисфункцией трансплантата. Состояние улучшалось после детоксикационной терапии и коррекции иммуносупрессии. Умер дома через 22 мес после ретрансплантации печени на фоне очередного перерыва в приеме иммуносупрессантов. В другом случае ПВТ начали через 6 мес после ОТП, что и привело к клиническому, биохимическому и гистологическому улучшению, которое сопровождалось стойким вирусологическим ответом. У 3-го пациента с активным течением гепатита ПВТ прервана через 16 нед в связи с отсутствием вирусологического ответа. В 4-м случае выявлено прогрессирование ГЦР с метастатическим поражением костей. Сохраняются признаки активного гепатита, убедительных данных, подтверждающих вовлечение трансплантата в онкологический процесс, нет. Наконец, у последнего пациента из этой группы на фоне тяжелой дисфункции трансплантата и неэффективной ПВТ быстро сформировался цирроз трансплантата. Однако в последующем наблюдалось необычное течение болезни трансплантата. Приводим это наблюдение. Б., 61 года. 26 марта 2008 г. проведена ОТП по поводу ГЦР 2-го сегмента печени (T2N0M0), ЦП в исходе ХГ C. Иммуносупрессия 3-компонентная: такролимус, микофенолат, преднизолон. К 4-й неделе после ОТП отмечалось нарастание активности аминотрансфераз до 10 ВГН, 12 мая 2008 г. — при гистологическом исследовании ткани печени: ОКО III степени. Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозах 1000, 500 и 500 мг в течение 3 дней. При повторной биопсии печени, проведенной через 8 дней, признаки сохраняющегося ОКО. Повторно назначена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг внутривенно. В связи с ухудшением состояния (билирубинемия 248 мкмоль/л), проведено 2 сеанса обменного плазмафереза. На основании данных лучевых методов исследования заподозрен частичный тромбоз печеночной артерии. По результатам очередной биопсии печени, проведенной 3 июня 2008 г., гистологические признаки соответствуют острому гепатиту вирусной этиологии. РНК HCV 1,4 10 9 МЕ/мл, генотип 1b. ДНК вируса Эпштейна–Барр (EBV), герпесвирусов 1, 2, 6-го типов, CMV не обнаружены. Через 3 мес после ОТП пациент вновь был госпитализирован в связи с нарастанием уровня билирубина до 395 мкмоль/л, выраженным холестазом. Данных, подтверждающих механическую природу желтухи, не получено. На фоне консервативной терапии, активных методов детоксикации состояние несколько улучшилось, уровень билирубина снизился до 76 ммоль/л, АЛТ до 3, АСТ до 5 ВГН. 2 сентября 2008 г. выполнена 4-я биопсия печени: картина активного гепатита, ИГА 14 баллов. 9 сентября 2008 г.

и с с л е д о в а н и я

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я В остальных 5 случаях длительного (более 36 мес) наблюдения за больными в ОПП возвратная HCVинфекция в первый год протекала латентно (с кратковременным эпизодом ОВГ в первые месяцы после ОТП в 4 наблюдениях). В 1 случае удалось получить стойкий вирусологический ответ после курса ПВТ. У остальных 4 больных течение HCV-инфекции приобрело характер активного прогрессирующего гепатита через 1,5–2 года после ОТП. В 1 случае активный гепатит с повышением АЛТ до 10 ВГН развился после ОКО, в остальных случаях причины изменения характера течения болезни со значительным увеличением активности АЛТ не очевидны. Одна пациентка умерла через 6 лет после ОТП от декомпенсированного ЦП после 2 курсов неэффективной ПВТ. В другом случае пациент также получил 2 курса ПВТ по 24 нед (HCV 3-го генотипа). Показатели ФПП нормализовались после начала каждого из курсов ПВТ, но стойкий вирусологический ответ был получен только после 2-го курса. У 2 оставшихся пациентов также наблюдалась быстрая нормализация ФПП после начала ПВТ, однако после завершения лечения наблюдался вирусологический рецидив. Гистологические проявления и клинические исходы возвратной HCV-инфекции после первого года ОПП представлены в таблице. Итак, за время наблюдения 5 (13%) из 39 больных с возвратной HCV-инфекцией утратили трансплантат в связи с печеночной недостаточностью, вызванной гепатитом С. В 2 случаях наблюдался ФХГ, приведший к смерти 1 пациентки через 3,5 мес и ретрансплантации через 9 мес после ОТП в другом случае. Два пациента умерли от декомпенсированного цирроза трансплантата через 4,5 и 6 лет после ОТП. Наконец, в 1 случае, у пациентки развилась фульминантная печеночная недостаточность на фоне очень

3–4’ 1 0

высокой репликации HCV, других причин для которой не найдено. При оценке методом Каплана–Майера общая выживаемость больных с возвратной HCV-инфекцией, переживших ранний послеоперационный период (2 мес), в течение 3 лет составила 66%, а в течение 5 лет — 44% (см. рисунок). Обсуждение Несмотря на универсальный характер возврата HCV-инфекции после ОТП, клиническая картина вызванной этой инфекцией патологии трансплантата различна. По характеру послеоперационного течения возвратной HCV-инфекции разные авторы выделяют 3–4 варианта. Так, G. Tsoulfas и соавт. (2009) описывают острый гепатит, хронический гепатит и ФХГ [7]. Напротив A.J. Demetris и соавт. (2009) классифицируют ХГC трансплантата как логичное развитие острого гепатита, также отдельно рассматривают ФХГ и в качестве самостоятельных вариантов течения выделяют плазмоцитарный вариант гепатита С и перекрест гепатита C с острым и хроническим отторжением [8]. Мы полностью признаем нозологическую самостоятельность ФХГ, но считаем целесообразным противопоставить латентное течение гепатита его активной форме. У больных с активным прогрессирующим течением гепатита выделение острой фазы болезни затруднено, поскольку отсутствует период нормализации ФПП. У больных с латентным течением гепатита в ранние сроки после ОТП может наблюдаться эпизод кратковременного повышения активности АЛТ (острая фаза болезни). Острый гепатит обычно развивается через 2–6 мес после ОТП. При гистологическом исследовании ткани печени обычно находят умеренную лимфоцитарную инфильтрацию внутри долек с участка-

Течение и исходы возвратной HCV-инфекции при длительном наблюдении в зависимости от клинического варианта ее течения в первый год после ОТП ОВГ, латентное течение (n=11)

Активный гепатит (n=19)

Латентное течение (n=8)

ХГ со ступенчатыми некрозами

5/7*

10/15*

3/5*

ЦП

2/7*

2/15*

1/5*

Исходы

Гистология 1 года после ОТП

ФХГ Активизация (обострение) гепатита после 1 года ОПП Клиническая ремиссия после ПВТ

2 3/6** 5/5

Ретрансплантация Смерть от печеночной недостаточности

2/2** 6/9 1

* Из числа подвергнутых биоксии; ** из числа наблюдавшихся более 2 лет.

2/2

в 17–42% случаев, т. е. значительно чаще, чем у иммунокомпетентных пациентов (28% в течение 10 лет) [16,17]. Выживаемость больных с декомпенсированным циррозом трансплантата составляет 22% в течение года и 10% в течение 3 лет. Другая установленная нами важная особенность течения возвратной HCVинфекции — трансформация латентного гепатита в активный у большинства пациентов при длительном наблюдении. Таким образом, нормальные показатели активности аминотрансфераз в первые месяцы после ОТП не могут служить поводом для отказа от проведения ПВТ. Мы показали также, что характер течения гепатита C в первый год после ОТП зависит от наличия сопутствующей патологии трансплантата (в первую очередь HCV-инфекции и ОКО) и проведения пульс-терапии метилпреднизолоном. В отсутствие указанной патологии течение возвратной HCV-инфекции — латентное; при ее наличии часто развивается активный гепатит. Сообщения о взаимодействии между вирусами герпетической группы и HCV у больных после ОТП противоречивы. H.R. Rosen и соавт. (1997) изучили течение возвратной HCV-инфекции у 43 реципиентов, у 8 из которых наблюдалась CMV-инфекция [18]. В этой подгруппе больных наблюдались более высокие гистологические признаки активности гепатита и быстрее развивался ЦП. R.R. Razonable и соавт. (2002) изучали влияние β-герпесвирусов на течение возвратной HCV-инфекции у 92 реципиентов печени [19]. Авторы показали, что CMV-инфекция в субклинических и клинических формах независимо от других факторов риска ухудшала выживаемость трансплантатов и реципиентов. Инфекция вируса герпеса человека (HHV) 6-го типа не влияла существенно на прогноз пациентов. В группе больных с сочетанной HCV/CMV-инфекцией наблюдался более выраженный фиброз печени и более высокая виремия HCV, чем в группе больных с моноинфекцией HCV к 16-й неделе после ОТП. Другая группа исследователей [20] также выявила более тяжелый фиброз и более активный гепатит у больных с инфекциями CMV и HHV 6-го типа, несмотря на отсутствие корреляции между степенью виремии герпесвирусов и HCV. K.W. Burak с соавт. (2002) проспективно изучали влияние инфекции CMV на выживаемость трансплантатов и реципиентов в группе из 93 больных с возвратной HCV-инфекцией [21]. CMV-инфекция была обнаружена в 27% случаев. Тяжелая дисфункция трансплантата (цирроз, релистинг, ретрансплантация или смерть) наблюдалась значительно чаще в подгруппе больных с активной CMV-инфекцией (52% против 19,1%; p=0,002). Выраженный фиброз печени (стадия II и выше) к 4-му месяцу после ОТП также более часто наблюдался в подгруппе реципиентов с CMVинфекцией (45% против 16,4%; p=0,01). Имеются и противоположные сообщения. Так, G. Nebbia и соавт. (2007) выявили гистологические признаки выра-

Дожившие

Кумулятивная выживаемость, %

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

Время жизни, мес

Выживаемость реципиентов с возвратной HCV-инфекцией после 2 мес раннего послеоперационного периода

ми апоптоза гепатоцитов. По сообщениям некоторых авторов, относительно высокая виремия в этот период (> 7 log10 МЕ/мл) в сочетании с более серьезными гистологическими признаками активного гепатита обычно ассоциируется с быстрым развитием фиброза и цирроза трансплантата [9–11]. В отличие от иммунокомпетентных пациентов, у которых после эпизода острого гепатита в 15% случаев наблюдается спонтанное прекращение репликации HCV, у больных после ОТП такие ситуации крайне редки. В литературе приводятся 15 наблюдений спонтанного прекращения репликации HCV после ОТП [12]. Возвратная HCV-инфекция хронизирует практически в 100% случаев. Переход острого гепатита в хронический обычно наблюдается через 3–9 мес после ОТП одновременно с развитием Th1-типа приспособительного иммунного ответа на HCV, увеличением гетерогенности квазивида вируса и уменьшением виремии. Раннее начало активного гепатита и длительное сохранение высоких показателей АЛТ, АСТ ассоциированы с быстрым прогрессированием фиброза печени и развитием цирроза трансплантата [13–15]. К важным результатам нашего исследования относится установление того факта, что латентное течение гепатита также может маскировать серьезное поражение печени. Гистологические проявления активного гепатита и фиброза печени к концу первого года после ОТП при латентном течении гепатита встречались не менее часто, чем при активном прогрессирующем течении. В нашем исследовании независимо от течения гепатита гистологические признаки цирроза к концу первого года после ОТП были выявлены у 19% больных. Согласно данным литературы прогрессирование фиброза в ранние сроки носит линейный характер, более быстрый, чем у иммунокомпетентных пациентов, который со временем приобретает характер экспоненциальный, что, в свою очередь, приводит к быстрому развитию декомпенсации болезни. Так, в течение первого года после установления диагноза цирроза трансплантата декомпенсация наблюдается

и с с л е д о в а н и я

Умершие

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я женного фиброза и цирроза трансплантата в 11% случаев к концу первого года после ОТП [ 22]. Причем гистологические признаки активности и фиброза не различалась в группе CMV(+) и CMV(-)-реципиентов с возвратной HCV-инфекцией. A. Humar и соавт. (2007) не нашли различий в частоте и степени реактивации (виремии) вирусов герпетической группы (EBV, CMV, HHV 6-го типа) между группами реципиентов с возвратной HCV-инфекцией и перенесших ОТП по не связанным с HCV причинам [23]. Многие исследователи отмечают существенную корреляцию между лечением ОКО и тяжелыми формами гепатита C трансплантата. По данным исследования M. Charlton и E. Seaberg, лечение ОКО увеличивает смертность реципиентов печени с возвратной HCV-инфекцией почти в 3 раза [24]. Согласно R. Sreekumar и соавт. (2000) лечение «пульсами» стероидов ОКО приводило к значительному увеличению виремии HCV в раннем посттрансплантационном периоде (7-й день — 4 мес после ОТП), а также коррелировало с более агрессивным течением гепатита и быстрым прогрессированием фиброза [25]. M. Prieto и соавт. (1999) сообщают, что частота ЦП после ОТП непосредственно связана с количеством эпизодов ОКО, леченного «пульсами» стероидов [26]. Частота развития ЦП через 5 лет после ОТП составила 50% в группе больных, перенесших 2 и более эпизодов ОКО. G. Testa и соавт. (2000) проанализировали ретроспективно 300 реципиентов печени с возвратной HCV-инфекцией и обнаружили, что гистологические признаки гепатита и фиброза коррелировали с множественными эпизодами ОКО, их лечением, числом резистентных к стероидам ОКО и кумулятивной дозой стероидов [14]. В ряде других работ [27, 28] также показано, что быстрое наступление цирроза трансплантата у больных с возвратной HCV-инфекцией было ассоциировано с повторными «пульсами» глюкокортикостероидов. Особым вариантом течения возвратной HCVинфекции является развитие ФХГ, который наблюдается у 2–9% реципиентов, перенесших ОТП в связи с ЦП в исходе гепатита C [29]. Этот вариант гепатита обычно наблюдается в течение первого года после ОТП, отличается особенно злокачественным течением и быстро приводит к потере трансплантата. Считается, что ФХГ обусловлен прямым цитопатическим действием HCV, которое отсутствует у иммунокомпетентных пациентов, но может проявляться при сверх-

3–4’ 1 0

высокой виремии (> 30–50 млн МЕ/мл) и низкой гетерогенности квазивида HCV. С гистологической точки зрения ФХГ характеризуется минимальной инфильтрацией, расширением портальных трактов за счет пролиферации протоков (без дуктопении) и фиброза, баллонной дистрофией гепатоцитов в центральной части долек [30]. С иммунологической точки зрения при ФХГ иммунный ответ преимущественно реализуется по Th2-пути, в противоположность обычному варианту течения хронического гепатита C, и лимфоциты в печени не имеют анти-HCV-специфичности [29]. Мы наблюдали развитие ФХГ у 2 реципиентов (5% больных анализированной группы). В обоих случаях такому течению гепатита сопутствовали CMVинфекция, пульс-терапия метилпреднизолоном. Интересно, что в обоих случаях генотип HCV был не 1, а 2 и 3 соответственно. Виремия составляла 7,1 и 8,3 log10 МЕ/мл. В обоих случаях ФХГ привел к потере трансплантата. После успешной ретрансплантации печени у 1 из наших пациентов уровень виремии снизился до 6 log10 МЕ/мл. Заключение Возврат HCV-инфекции после ОТП наблюдался у всех больных, у которых РНК HCV присутствовала в крови до операции. Характер течения возвратной HCV-инфекции в первый год после ОТП зависел от сопутствующей патологии трансплантата печени и ее лечения (CMV-инфекция, ОКО, «пульсы» глюкокортикостероидов). В отсутствие сопутствующей патологии трансплантата течение HCV-инфекции могло быть латентным в продолжение многих месяцев, при наличии сопутствующей патологии трансплантата быстро развивался активный прогрессирующий гепатит. Независимо от течения HCV-инфекции (латентное, активное) гистологические признаки серьезного поражения печени к концу первого года после ОТП наблюдались у 3/4 больных, причем в 19% случаев имел место формирующийся ЦП. У большинства (5, т. е. 63%, из 8) больных, у которых в первый год после ОТП течение возвратной HCV-инфекции было латентным, к концу 2-го года после ОТП развивался активный прогрессирующий гепатит, который в отсутствие эффективной ПВТ привел к смерти 2 (25%) из 8 больных, наблюдавшихся более 3 лет после ОТП. ФХГ наблюдался нами в 5% случаев возвратной HCV-инфекции и приводил к ретрансплантации печени или смерти пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Terrault N.A., Berenguer M. Treating hepatitis C infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2006; 12: 1192–204. 2. Gish R.G., Afdhal N.H., Dieterich D.T., Reddy K.R. Management of hepatitis C virus in special populations: patient and treatment

considerations. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 311–8. 3. Alter H.J., Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome. Semin Liver Dis 2000; 20: 17–35.

4. Berenguer M., Prieto M., Rayon J.M. et al. Natural history of clinically compensated hepatitis C virus-related graft cirrhosis after liver transplantation. Hepatology 2000; 32:852–8. 5. Berenguer M., Palau A., Fernandez A. et al.

et al. Timing and severity of initial HCV recurrence as predictors of long-term liver allograft injury. Transplantation 1998; 65: 1178–82. 16. Neumann U.P., Berg T., Bahra M. et al. Fibrosis progression after liver transplantation patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004; 41: 830–6. 17. Baiocchi L., Angelico M., Petrolati A. et al. Correlation between liver fibrosis and inflammation in patients transplanted for HCV-liver disease. Am J Transplant 2008; 8: 673–8. 18. Rosen H.R., Chou S., Corless C.L. et al. Cytomegalovirus viremia: risk factor for allograft cirrhosis after liver transplantation for hepatitis C. Transplantation 1997; 64:721–6. 19. Razonable R.R., Burak K.W., van Cruijsen H. et al. The pathogenesis of hepatitis C virus is influenced by cytomegalovirus. Clin Infect Dis 2002; 35: 974–81. 20. Humar A., Kumar D., Raboud J. et al. Interactions between cytomegalovirus, human herpesvirus-6, and the recurrence of hepatitis C after liver transplantation. Am J Transplant 2002; 2: 461–6. 21. Burak K.W., Kremers W.K., Batts K.P. et al. Impact of cytomegalovirus infection, year of transplantation, and donor age on outcomes after liver transplantation for hepatitis C. Liver Transpl 2002; 8: 362–9. 22. Nebbia G., Mattes F.M., Cholongitas E. et al. Exploring the bidirectional interactions between human cytomegalovirus and hepatitis C virus replication after liver transplantation. Liver Transpl. 2007; 13: 130–5. 23. Humar A., Washburn K., Freeman R. et al. An assessment of interactions between hepatitis C virus and herpesvirus reactivation in liver transplant recipients using molecular surveillance. Liver Transpl 2007; 13:1422–7.

24. Charlton M., Seaberg E. Impact of immunosuppression and acute rejection on recurrence of hepatitis C: Results of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Transplantation Database. Liver Transpl Surg 1999; 5(suppl): 107–14. 25. Sreekumar R., Gonzalez-Koch A., Maor-Kendler Y. et al. Early identification of recipients with progressive histologic recurrence of hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 2000; 32: 1125–30. 26. Prieto M., Berenguer M., Rayon J.M. et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: Relationship with rejection episodes. Hepatology 1999; 29: 250–6. 27. Zimmermann T., Otto C., HoppeLotichius M. et al. Risk factors in patients with rapid recurrent hepatitis C virus-related cirrhosis within 1 year after liver transplantation Transplant Proc. 2009;41:2549–56. 28.Bahra M., Neumann U.P., Jacob D. et al. Repeated steroid pulse therapies in HCVpositive liver recipients: significant risk factor for HCV-related graft loss. Transplant Proc. 2005; 37: 1700–2. 29. Narang T.K., Ahrens W., Russo M.W. Post-liver transplant cholestatic hepatitis C: a systematic review of clinical and pathological findings and application of consensus criteria. Liver Transpl. 2010;16:1228 –35. 30. Wiesner R.H., Sorrell M., Villamil F. International Liver Transplantation Society Expert Panel. Report of the first International Liver Transplantation Society expert panel consensus conference on liver transplantation and hepatitis C. Liver Transpl 2003;9 (suppl 3): 51–9.

и с с л е д о в а н и я

Efficacy, predictors of response, and potential risks associated with antiviral therapy in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C. Liver Transpl 2006; 12: 1067–76. 6. Thuluvath P.J., Krok K.L., Segev D.L. et al. Trends in post-liver transplant survival in patients with hepatitis C between 1991 and 2001 in the United States. Liver Transpl 2007;13: 719–24. 7. Tsoulfas G., Goulis I., Giakoustidis D. et al. Hepatitis C and liver transplantation. HIPPOKRATIA 2009, 13, 4: 211–5. 8. Demetris A.J. Evolution of Hepatitis C Virus in Liver Allografts. Liver Transpl 2009; 15: 35–41. 9. Gane E.J. The natural history of recurrent hepatitis C and what influences this. Liver Transpl 2008;14 (suppl 2):36–44. 10. Ramirez S., Perez-Del-Pulgar S., Forns X. Virology and pathogenesis of hepatitis C virus recurrence. Liver Transpl 2008;14 (suppl 2): 27–35. 11. McCaughan G.W., Shackel N.A., Bertolino P., Bowen D.G. Molecular and cellular aspects of hepatitis C virus reinfection after liver transplantation: how the early phase impacts on outcomes. Transplantation 2009; 87: 1105–11. 12. Haque M., Hashim A., Greanya E.D. et al. Spontaneous clearance of hepatitis C infection post-liver transplant: A rare but real phenomenon? A case report and review of the literature. Ann Hepatol. 2010; 9: 202–6. 13. Pelletier S.J., Iezzoni J.C., Crabtree T.D. et al. Prediction of liver allograft fibrosis after transplantation for hepatitis C virus. Liver Transpl 2000; 6: 44–53. 14. Testa G., Crippin J.S., Netto G.J. et al. Liver transplantation for hepatitis C: recurrence and disease progression in 300 patients. Liver Transpl 2000; 6: 553–61. 15. Rosen H.R., Gretch D.R., Oehlke M.

3–4’ 1 0

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Терапия сепсиса, вызванного метициллин-резистентным штаммом S. aureus, у пациентки после ортотопической трансплантации печени: клиническое наблюдение А.О. Чугунов, Т.В. Черненькая, С.В. Журавель, О.И. Андрейцева, О.Д. Олисов, Л.В. Донова

С л у ч а й

п р а к т и к и

3–4’ 1 0

и з

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Отделение трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва; кафедра трансплантологии и искусственных органов МГМСУ Контакты: Андрей Олегович Чугунов 9262299810@mail.ru В статье приводится клинический пример успешной терапии тяжелого сепсиса, причиной которого явился метициллинрезистентный штамм, у пациентки перенесшей трансплантацию печени и спленэктомию. Ключевые слова: трансплантация печени, осложнения трансплантации печени, метициллин-резистентный штамм, линезолид

Therapy for sepsis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain in a patient after orthotopic liver transplantation: a clinical observation A.O. Chugunov, T.V. Chernenkaya, S.V. Zhuravel, O.I. Andreitseva, O.D. Olisov, L.V. Donova Liver Transplantation Department, N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow; Department of Transplantology and Artificial Organs, Moscow State University of Medicine and Dentistry The paper gives a clinical example of successful therapy for severe sepsis, the cause of which was methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in a patient undergoing liver transplantation and splenectomy. Key words: liver transplantation, complications due to liver transplantation, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, linezolid

На протяжении многих лет S. aureus остается одним из наиболее распространенных возбудителей внутрибольничных инфекций. В последние годы зафиксирован рост устойчивости S. aureus к антибактериальным препаратам. Лечение больных с внутрибольничными стафилококковыми инфекциями, вызванными метициллин-резистентным штаммом (MRSA), представляет значительные сложности. Данные о распространении MRSA в России в течение последних 10 лет значительно различаются в опубликованных работах отечественных исследователей. В 2000–2001 гг. было проведено многоцентровое исследование по изучению эпидемиологии антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов S. aureus в России [1]. В работе принимали участие 17 центров из различных регионов страны. Доля MRSA в стационарах, участвующих в исследовании, составляла от 0 до 89,5%. Наиболее часто MRSA встречались в ожоговых отделениях (77,5% случаев), отделениях реанимации и интенсивной терапии (54,5%), травматологии и ортопедии (42,1%). Достоверных географических различий в частоте выделения MRSA в данной работе не выявлено. В 2001–2004 гг. в отделениях реанимации и интенсивной терапии крупных московских стационаров частота выделения MRSA превышала 80% [2]. Так,

в отделении интенсивной терапии хирургического корпуса ГКБ №1 она составила 94, в ОРИТ травматологического корпуса — 86, в ОРИТ ГКБ № 7 — 86,5%. В ходе мониторинга динамики MRSA в составе микрофлоры гнойных очагов, проведенного в 2000– 2008 гг. в ГКБ №15 (Москва) [3], выявлены колебания их числа от 15,5 до 29,2% (в 2008 г. — 18,4%). По данным С.М. Розановой и соавт. [4], в ОРИТ Екатеринбурга в 2007 г. доля MRSA составила 57%. В период с 2007 по 2009 г. среди штаммов S. aureus, выделенных из раневого отделяемого в ГКБ им. С.П. Боткина (Москва), доля MRSA составила 34,9% [5]. Распространенность MRSA в разных регионах страны сильно варьирует и зависит от контингента больных, особенностей тактики ведения пациентов с различной нозологией и политики применения антибиотиков. Чаще всего MRSA выделяют у пациентов, находящихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA, считаются ванкомицин и линезолид. В настоящее время в клинической практике возникла глобальная проблема, обусловленная выделением штаммов стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину. Трудности лабораторного

3–4’ 1 0 п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С л у ч а й

и з

выявления штаммов стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам связаны с гетерорезистентностью стафилококков к ванкомицину. В разных странах описаны случаи выделения таких штаммов у пациентов, находящихся в стационаре [6]. В России нет достоверных опубликованных данных о выделении штаммов стафилококков с промежуточной чувствительностью к гликопептидам. Однако в работе А.В. Дехнич и соавт. [1] было обнаружено 0,1% штаммов стафилококков с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) к ванкомицину 4 мг/л. Эта концентрация считается пограничной в интерпретации данных о чувствительности стафилококков к ванкомицину. В связи с наличием глобальной тенденции роста устойчивости микроорганизмов к антибиотикам можно предположить появление и в российских стационарах штаммов стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину. В последние годы в нашей стране отмечается рост количества трансплантаций различных органов. Увеличивается число больных, подвергшихся подобным вмешательствам. В связи с этим проблема бактериальной инфекции, возникающей у пациентов на фоне проводимой им после трансплантации иммуносупрессивной терапии, становится все более актуальной. Цель исследования – демонстрация случая успешной терапии сепсиса, вызванного MRSA, у больной, перенесшей трансплантацию печени.

Рис. 1. Печень пациентки А.

трехростковая цитопения. При выполнении динамического ультразвукового исследования (УЗИ) выявлен стеноз печеночной артерии в области анастомоза, что ухудшало артериальную гемодинамику трансплантата из-за развития синдрома «обкрадывания» по селезеночной артерии (индекс резистентности на печеночной артерии составлял 0,44). Эти данные были подтверждены при осуществлении целиакографии. С целью улучшения артериального кровоснабжения трансплантата и снижения степени выраженности трехростковой цитопении больной трижды (22 января, 8 апреля и 27 мая 2010 г.) была выполнена эмболизация селезеночной артерии спиралями (рис. 2). Однако желаемого эффекта достигнуть не удалось: размеры селезенки не уменьшились, а кровоток по селезеночной артерии сохранился в прежнем объеме. Более того, был диагностирован пристеночный неокклюзионный тромбоз воротной вены, а ишемические инфаркты селезенки, развившиеся после осуществления эмболизаций, сопровождались выраженным болевым синдромом. Принято решение о выполнении спленэктомии. 29.06.2010 г. (через 9,6 мес после проведения ортотопической трансплантации печени) пациентке была выполнена спленэктомия с резекцией хвоста поджелудочной железы. Данные, выявленные в ходе осуществления операции: наличие в брюшной полости асцитической жидкости

Больная А., 33 лет, 10.09.2009 г. была оперирована в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по поводу цирроза печени, развившегося в исходе вирусного гепатита С (класс В по шкале Чайлда-Пью), портальной гипертензии, варикозно расширенных вен пищевода III степени, варикозно расширенных вен кардиального отдела желудка II степени, спленомегалии, печеночноклеточной недостаточности. При интраоперационной ревизии размеры селезенки составили 30 16 8 см. Была выполнена ортотопическая трансплантация печени с сохранением ретропеченочного отдела нижней полой вены реципиента. Билиарную реконструкцию осуществляли по типу холедохо-холедохо-анастомоза без наружного желчного дренажа. Удаленная печень представлена на рис. 1. Иммуносупрессивная терапия была трехкомпонентной и включала програф, селлсепт и преднизолон. В послеоперационном периоде число лейкоцитов у пациентки снизилось до 1 10 9/л, а количество нейтрофилов при этом не превышало 57%. В связи с этим вероятность развития бактериальных осложнений была крайне высокой. С целью стимуляции лейкопоэза неоднократно применяли нейпоген. Его эффект носил временный характер: в течение 3 дней после инъекции число лейкоцитов и нейтрофилов увеличивалось, а затем вновь снижалось до исходных значений. Больная была выписана из стационара на 42-е сутки. После выписки у пациентки сохранялись асцит, спленомегалия (максимальный размер селезенки до 30 см),

Рис. 2. Ангиография селезеночной артерии при выполнении ее эмболизации

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

С л у ч а й

и з

В результате лечения, основными компонентами которого были антибактериальная терапия линезолидом, 3 процедуры продленной вено-венозной гемодиафильтрации, комбинированное парентеральное и энтеральное зондовое питание, инфузионная терапия, состояние пациентки улучшилось. С 29.08.2010 г. оценка по шкале SOFA составила 0 баллов, повышения температуры не наблюдалось, уровни прокальцитонина и С-реактивного белка находились в пределах нормы. Больная была выписана из стационара 05.09.2010 г. в удовлетворительном состоянии. Курс антибактериальной терапии линезолидом составил 15 сут. Результаты и обсуждение Бактериальные осложнения, особенно те из них, которые вызваны грамположительной флорой, представляют серьезную проблему современной трансплантологии в связи с глобальным ростом устойчивости этих микроорганизмов к традиционным антибактериальным средствам. Особую проблему в отделениях интенсивной терапии представляют инфекции, обусловленные MRSA. До настоящего времени в клинической практике существовало только 2 надежных препарата для лечения MRSA-инфекций – ванкомицин и рифампицин. Ограничение использования этих препаратов связано с нефротоксичностью ванкомицина и недостаточной изученностью рифампицина по данным показаниям. Линезолид (PNU-100766) — первый представитель нового класса синтетических антимикробных средств оксазолидинонов. Механизм действия препарата связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, действие линезолида осуществляется на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30Sи 50S-субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс образования 70S-комплекса и происходит формирование пептидной цепи. Благодаря уникальному механизму действия не возникает перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол). В контролируемых клинических исследованиях доказана высокая эффективность применения линезолида при различных инфекциях, вызванных резистентными грамположительными микроорганизмами. Наиболее важные антимикробные свойства линезолида следующие: — высокая активность против стафилококков, в том числе MRSA; — высокая активность против пневмококков, в том числе штаммов, устойчивых к пенициллину, цефалоспоринам, макролидам и другим антибиотикам;

Рис. 3. Селезенка больной А. при спленэктомии

в объеме 3500 мл; в верхнем этаже — умеренно выраженный спаечный процесс; увеличение размеров селезенки — 30 25 20 см (рис. 3). При интраоперационном УЗИ отмечена неоднородность паренхимы селезенки за счет наличия участков ишемического повреждения. На 13-е сутки послеоперационного периода пациентка в удовлетворительном состоянии была переведена из отделения интенсивной терапии. На следующие сутки была отменена антибактериальная терапия. 19.07.2010 г. больной проведена контрольная биопсия печени, по результатам которой выявлено острое клеточное отторжение (6–7 баллов по шкале Банфф). В связи с этим принято решение о проведении пациентке пульс-терапии метилпреднизолоном. В течение 3 дней (с 03.08. по 05.08.2010 г.) больной осуществляли внутривенную инфузию по 500 мг метилпреднизолона. С учетом высокого риска развития бактериальных осложнений назначена антибактериальная терапия – меропинем в суточной дозе 3 г. К лечению также добавлен иммуноглобулин в суточной дозе 5 мг/кг. Острый криз отторжения был купирован, однако течение послеоперационного периода, несмотря на проводимую профилактическую антибактериальную терапию, осложнилось развитием тяжелого сепсиса. На 10-е сутки после начала пульс-терапии (13.08.2010 г.) отмечено тяжелое состояние больной. Оценка по шкале SOFA — 11 баллов. Температура 38,5 °С. Уровень прокальцитонина – 9,42 нг/мл, С-реактивного белка — 184 мг/л. Зарегистрировано возникновение олигурии, содержание креатинина составило 253 мкмоль/л. При бактериологическом исследовании крови выделена культура MRSA, чувствительная только к линезолиду и ванкомицину. Вследствие того что ванкомицин обладает нефротоксическим действием, препаратом выбора в данном случае являлся линезолид, который был назначен внутривенно в суточной дозе 1200 мг.

С л у ч а й

Заключение Приведенное клиническое наблюдение показывает, что линезолид может с успехом применяться в комплексной терапии тяжелого сепсиса, вызванного MRSA, у пациентов после выполнения им трансплантации печени с дополнительными факторами риска, такими как спленэктомия.

— высокая активность против энтерококков, включая штаммы, устойчивые к ампициллину, ванкомицину и тейкопланину; — медленное формирование резистентности грамположительных бактерий in vitro; — отсутствие в настоящее время клинических штаммов стафилококков, пневмококков и энтерококков, устойчивых к линезолиду; — клинически значимая активность в отношении анаэробных бактерий.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Дехнич А.В., Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д. и др. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования. Клин микробиол антимикроб химиотер 2002;4(4):325–36. 2. Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б. и др. Ванкомицин в лечении стафилококковых инфекций у хирургических больных. Хирургия 2006;8(1):10–15. 3. Жилина С.В., Миронов А.Ю., Ровинская В.Б. и др. Актуальные бактериологические

и эпидемиологические аспекты гнойновоспалительных заболеваний стафилококковой этиологии. В сб.: Материалы VIII научно-практической конференции: Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений. М., 2010; с. 47–8. 4. Розанова С.M., Шилова В.Г., Перевалова Е.Ю. и др. Этиология госпитальных инфекций в ОРИТ Екатеринбурга: тенденции 2007 года. www. icj.ru/2008-02-01.html 5. Яковлев В.Н., Жуховицкий В.Г., Алексеев В.Г. Этиологическая структура

п р а к т и к и

3–4’ 1 0

и з

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

внутрибольничной инфекции многопрофильного стационара. В сб.: Материалы VIII научно-практической конференции: Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений. М., 2010; с. 110–1. 6. Mendes R.E., Sader H.S., Deshpande L.M. et al. Characterization of baseline methicillinresistant Staphylococcus aureus isolates recovered from phase IV clinical trial for linezolid. J Clin Microbiol 2010;48(2):568–74.

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Современные подходы к отбору больных для трансплантации сердца М.Ш. Хубутия, С.Р. Гиляревский, В.В. Соколов, Е.В. Ковалева, И.М. Кузьмина, Е.И. Бойчевская НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Виктор Викторович Соколов nehotey@mail.ru Представлен анализ современных подходов к отбору реципиентов для трансплантации сердца (ТС), а именно подходов к оценке тяжести сердечной недостаточности (СН), поскольку СН относится к наиболее частым показаниям к ТС. По мере увеличения доступности новых типов терапии и перехода имплантации механических устройств для вспомогательного кровообращения в разряд более стандартных вмешательств подходы к отбору больных будут совершенствоваться. С учетом недостатка донорских органов предполагается сохранение тенденции к выполнению ТС у наиболее тяжелых больных, которые нуждаются в длительном парентеральном применении препаратов с положительным инотропным действием и механической поддержке кровообращения. Ключевые слова: трансплантация сердца, сердечная недостаточность, механическое устройство для вспомогательного кровообращения, препараты с положительным инотропным действием

Current approaches to selecting patients for heart transplantation M.Sh. Khubutia, S.R. Gilyarevsky, V.V. Sokolov, E.V. Kovaleva, I.M. Kuzmina, E.I. Boichevskaya N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow The paper analyzes current approaches to selecting heart transplantation (HT) recipients, namely, approaches to assessing the severity of heart failure since the latter is the most common indication for HT. The approaches to selecting patients will be refined as the availability of new types of therapy increases and the implantation of mechanical extracorporeal circulation devices is ranked as a more standard intervention. With allowance made for the shortage of donor organs, it is anticipated that the trend in the performance of HT will persist in the most critically ill patients who need long-term parenteral use of positive inotropic drugs and mechanical circulation support. Key words: heart transplantation, heart failure, mechanical extracorporeal circulation device, agents having positive inotropic action

обсуждение современных подходов к отбору реципиентов на ТС, которые существенно изменились за последние годы.

Хроническая сердечная недостаточность (СН) относится к распространенным осложнениям заболеваний сердца и характеризуется высокой частотой развития инвалидности и неблагоприятным прогнозом. Во многих экономически развитых странах распространенность хронической СН достигает примерно 2–3% [1]. Несмотря на применение современной терапии, которое в течение последних 20 лет привело к существенному улучшению прогноза [2, 3], он попрежнему остается неблагоприятным. Трансплантация сердца (ТС) остается наиболее радикальным методом лечения больных с терминальной стадией застойной СН. Выживаемость больных после ТС за счет усовершенствования техники сохранения донорского сердца и иммуносупрессивной терапии улучшается, а число больных, занесенных в «Лист ожидания» (ЛО) ТС, прогрессивно увеличивается в течение последнего десятилетия [4–6]. Основной причиной относительно небольшого числа ТС, которое в США составляет около 2000 операций в год, становится ограниченная доступность донорских сердец [4]. В связи с этим представляет интерес

Отбор больных для ТС При направлении больного в центр трансплантации необходимо провести начальную оценку тяжести СН, а также попытаться установить потенциально обратимые факторы развития СН и оценить проводимую терапию. У больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) или клапанными пороками сердца в ходе такого предварительного обследования следует оценить жизнеспособность миокарда и/или тяжесть клапанного порока для определения возможности выполнения соответствующих чрескожных или хирургических вмешательств [7]. Процесс отбора больных для ТС начинается в тех случаях, когда в отсутствие обратимых причин СН, несмотря на применение терапии, считающейся оптимальной, сохраняются симптомы СН, соответствующие IIIB/IV функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (New-York Heart Association).

3–4’ 1 0

Блок 2. Противопоказания к ТС [7]

В случаях, когда у направленного для решения вопроса о ТС больного имеются признаки кардиогенного шока или необходимость в парентеральном применении препаратов с положительным инотропным действием (ППИД), доза которых не может быть уменьшена в связи с наличием артериальной гипотонии, дисфункции жизненно важных органов или симптомов СН, возможная тактика лечения включает не только ТС, но также использование механического устройства для вспомогательного кровообращения (МУВК) или паллиативное лечение. В ходе обследования больных, у которых нет потребности в парентеральном введении ППИД, необходим анализ основных прогностических факторов с целью решения вопроса о занесении в ЛО ТС [7]. Далее будут подробно рассмотрены современные подходы к оценке тяжести СН, поскольку СН относится к наиболее частым показаниям к ТС. Следует отметить, что < 5% ТС выполняется по другим показаниям, включая неподдающиеся лечению аритмии или тяжелую стенокардию (см. блок 1).

Абсолютные противопоказания Системные заболевания, при которых предполагаемая продолжительность жизни составляет < 2 лет, несмотря на выполнение ТС, включая такие заболевания, как: — злокачественные новообразования внутренних органов или заболевания крови в активной стадии в течение предшествующих 5 лет (например, лейкозы; ранние стадии новообразования предстательной железы, но при устойчивом увеличении уровня ПСА в крови). — СПИД с частыми сопутствующими инфекциями, вызванными условно-патогенными возбудителями. — СКВ, саркоидоз или амилоидоз, при которых имеется системное поражение с вовлечением многих органов и признаки активного процесса. Необратимое нарушение функции почек или печени (в случаях, когда предполагается изолированная ТС). Клинически значимая ХОБЛ (ОФВ1 < 1 л). Стойкая легочная АГ: — легочное систолическое АД > 60 мм рт. ст. — средний транспульмональный градиент давления > 15 мм рт. ст. — легочное сосудистое сопротивление > 6 единиц Вуда. Относительные противопоказания

Блок 1. Показания к ТС [7]

Возраст > 72 лет. Наличие активной инфекции (за исключением инфекций, связанных с инфицированием имплантированного МУВК). Пептическая язва ЖКТ в активной фазе. Тяжелый СД с поражением органов-мишеней (невропатия, нефропатия или ретинопатия). Тяжелое заболевание периферических сосудов или сосудистомозговое заболевание: — заболевание периферических сосудов, которые не поддаются лечению с помощью хирургического или чрескожного вмешательства; — стеноз сонных артерий с клиническими проявлениями; — лодыжечно-плечевой индекс < 0,7; — некорригированная аневризма брюшной аорты диаметром > 6 см. Ожирение (ИМТ > 35 кг/м2) или кахексия (ИМТ < 18 кг/м2). Концентрация креатинина в крови > 221 мкмоль/л или клиренс креатинина < 25 мл/мин*. Концентрация в крови билирубина > 43 ммоль/л и трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, а также уровня МНО > 1,5 в отсутствие приема варфарина. Тяжелое нарушение функции легких со снижением ОФВ1 < 40% нормы. Инфаркт легкого в течение предшествующих 6–8 нед. Трудно поддающаяся лечению АГ. Необратимые неврологические или нервно-мышечные заболевания. Психические заболевания в активной фазе или психосоциальная нестабильность. Употребление наркотических препаратов, курение или злоупотребление алкоголем в течение предшествующих 6 мес. Тромбоцитопения, обусловленная применением гепарина, в течение предшествующих 100 дней.

Кардиогенный шок, при котором требуется длительное внутривенное введение ППИД или применение ВАБК или МУВК. Стойко сохраняющаяся СН, соответствующая IV ФК NYHA, при которой имеется устойчивость к лекарственной терапии, применяемой в полном объеме (ФВ ЛЖ < 20%; максимальное Vo2 < 12 мл/кг/мин). Не поддающиеся лечению и тяжелые симптомы стенокардии у больных с ИБС при невозможности выполнения реваскуляризации миокарда с помощью ЧВКА или хирургического вмешательства. Угрожающие жизни аритмии, не поддающиеся лечению, включающему лекарственную терапию, катетерную аблацию и/или имплантацию кардиовертера-дефибриллятора. Примечание. ВАБК — внутриаортальная баллонная контрпульсация; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; Vo2 — потребление кислорода; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях.

Обследование с целью решения вопроса о ТС включает также оценку широкого круга клинически значимых сопутствующих заболеваний, которые могут либо увеличить риск развития неблагоприятного исхода непосредственно в периоперационный период, либо снижать отдаленную выживаемость. Тем не менее число противопоказаний к ТС продолжает уменьшаться. В центрах, где выполняется ТС, имеется тенденция к расширению показаний к операции. Известные противопоказания к ТС представлены в блоке 2.

Примечание. *Выполнение ТС может быть приемлемым, если применение ППИД и средств, улучшающих гемодинамику, приводит к снижению концентрации креатинина < 177 мкмоль/л или увеличению клиренса креатинина > 50 мл/мин. Кроме того, в таких случаях рекомендуется сочетанная трансплантация сердца и почек. ПСА — простатспецифический антиген; СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита; СКВ — системная красная волчанка; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за первую секунду; АГ — артериальная гипертензия; АД — артериальное давление; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; СД — сахарный диабет; ИМТ — индекс массы тела; ВГН — верхняя граница нормы; МНО — международное нормализованное отношение.

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Межведомственный регистр случаев тяжелой СН, при которой показано применение МУВК В 2006 г. Национальным институтом здоровья США был создан межведомственный регистр имплантации МУВК — INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assistet Circulatory Support) [8]. В этот регистр были включены данные о тяжести заболевания в момент имплантации устройства. Для классификации различных степеней тяжести клинического состояния больных с выраженной СН было предложено 7 уровней INTERMACS [9]. Далее уровни INTERMACS используются при обсуждении преимуществ ТС у больных с выраженной СН различной тяжести.

3–4’ 1 0

устройств в качестве промежуточного этапа после применения высоких доз ППИД или внутриаортальных баллонных насосов. Длительность применения таких устройств составляет от нескольких дней до нескольких недель [11]. Несмотря на то что операционный риск при имплантации устройств у таких очень тяжелых больных выше, чем у пациентов, находящихся в более стабильном состоянии [12, 13], наиболее часто устройства имплантируют именно самым тяжелым больным. K. Lietz и соавт. [14] разработали шкалу для оценки вероятности неэффективной имплантации МУВК на основании данных о 222 больных, которым установили МУВК. Пациенты с высоким риском неэффективной имплантации имели такие характеристики, как число тромбоцитов в крови  148 000/мкл (7 баллов), концентрация альбумина в крови  3,3 г/дл (5 баллов), МНО > 1,1 (4 балла), уровень среднего легочного АД < 25 мм рт. ст., концентрация аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 45 ед/мл (3 балла), гематокрит < 34% (2 балла), концентрация азота мочевины > 51 ед/дл (2 балла), непереносимость внутривенного (в/в) введения ППИД (2 балла), применение вазодилататоров – нитропруссида, нитроглицерина, несиритида или гидралазина (4 балла). Выживаемость в течение 1 года у больных при оценке по шкале > 16 баллов составляла < 28%, и у таких больных имплантация МУВК считалась бесполезной. В настоящее время активно изучается вопрос о том, в какой степени такая шкала может быть распространена на пациентов, у которых имплантация МУВК служит промежуточным этапом к ТС (теперь в таких случаях преимущественно используют новую генерацию устройств с непульсирующим механизмом действия). С учетом повышенной периоперационной смертности у наиболее тяжелых больных в последние годы применяется тактика отсроченной установки МУВК у наиболее тяжелых пациентов с целью избежать выполнения дополнительной стернотомии. Несмотря на предложение нового клинического алгоритма ранней имплантации МУВК у кандидатов для ТС в экстренной ситуации [12], стандартизованные рекомендации для плановой имплантации таких устройств отсутствуют. С учетом недавно появившихся сообщений о том, что имплантация МУВК может сопровождаться снижением выживаемости после ТС, обоснованность ранней имплантации устройств продолжает подвергаться сомнениям, и имеется существенная вариабельность порогового состояния больных, при котором в разных центрах трансплантации используют МУВК [15].

Больные с кардиогенным шоком и больные, состояние которых ухудшается на фоне применения ППИД (уровни 1 и 2 по классификации INTERMACS). Возможность ТС учитывается в первую очередь у наиболее тяжелых больных при наличии признаков кардиогенного шока (уровень 1 по классификации INTERMACS) и зависимости от парентерального применения ППИД, когда усиливаются клинические проявления СН (уровень 2 по классификации INTERMACS). С учетом остроты клинической ситуации таких больных следует быстро обследовать в полном объеме, и часто тактика длительного ожидания подходящего донора оказывается неприемлемой. Наибольшую трудность для кардиологов представляют больные, у которых тяжесть СН соответствует уровню 1 по классификации INTERMACS и которые ранее не были обследованы и включены в ЛО ТС. Наиболее часто такая ситуация возникает у больных с посткардиотомным шоком, острым инфарктом миокарда или миокардитом. В такой ситуации возникает несколько технических и этических проблем, включая изменения психического состояния больного или нарушение функции жизненно важных органов, которые обусловливают слишком выраженное повышение риска при имплантации МУВК или делают такое вмешательство бесполезным. Для быстрого решения вопроса об обоснованности спасающей жизнь имплантации МУВК необходимы выполнение сокращенного объема обследования кандидатов для ТС, а также быстрый сбор медицинского и социального анамнеза. Иногда в неопределенных ситуациях в качестве промежуточного этапа может потребоваться кратковременное чрескожное применение или имплантация устройств для поддержания гемодинамики, которые обеспечивают необходимое время для восстановления состояния больного и принятия решения о целесообразности длительного использовании МУВК и приемлемости выполнения ТС [10]. В наибольшей степени это относится к больным с молниеносным течением миокардита. В описании многих серий случаев подчеркивается обоснованность применения чрескожных или устанавливаемых на длительное время механических

Больные в стабильном состоянии, которые зависят от введения ППИД (уровень 3 по классификации INTERMACS). Больных с СН, при которой требуется длительное в/в введение ППИД, относят к уровню 3 по классификации INTERMACS. Результаты нескольких исследований свидетельствуют об очень низкой

выживаемости таких больных. В ходе выполнения исследования REMATCH (Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure) были получены важные данные о больных группы лекарственной терапии, в которой зависимость от применения ППИД отмечалась у 44 из 61 больного: выживаемость таких больных в течение 1 года составляла только 23% [16]. Результаты одноцентровых и многоцентровых исследований также свидетельствовали о высокой смертности больных с такими характеристиками [17–19]. Таким образом, зависимость от парентерального введения ППИД следует считать определенным показанием к направлению на ТС. Следует отметить различия в тактике лечения пациентов, находящихся в стабильном состоянии и зависимых от применения ППИД, в США и Европе. В США больных, состояние которых может поддерживаться с помощью введения одного ППИД, часто выписывают как имеющих состояние 1В. В большинстве стран Европы не принято выписывать пациентов, которым необходимо длительное продолжение введения ППИД, однако прием кальциевого сенситайзера левосимендана используется как альтернатива инфузии ППИД в амбулаторных условиях [20]. В США кальциевые сенситайзеры не получили одобрения к применению по такому показанию. Применение МУВК обеспечивает очень хорошую выживаемость больных, имеющих такую стадию СН, о чем свидетельствуют результаты ретроспективного анализа UNOS (United Network for Organ Sharing) данных реципиентов, перенесших ТС [21], результаты вторичного анализа данных об участниках исследования REMATCH [22] и исследования Heartmate II Destination Therapy Trial [23]. Хотя формально не приняты критерии, определяющие время для имплантации МУВК кандидатам для ТС, которые зависят от применения ППИД, следует учитывать целесообразность имплантации устройства у кандидатов, достигших такой стадии СН, если предполагается длительный период ожидания ТС, как отмечается у больных в случаях с высоким уровнем анти-HLA антител, большим размером тела или группой крови 0 по классификации АВ0. Необходимо учитывать некоторые технические аспекты имплантации МУВК (т.е. имплантация при наличии аортальной регургитации, искусственных протезов клапанов, врожденных пороков сердца (ВПС), рестриктивных заболеваний сердца, правожелудочковой недостаточности и необходимости в связи с этим бивентрикулярной поддержки). Продолжают активно изучаться прогностические факторы развития недостаточности правого желудочка (ПЖ) на фоне использования МУВК. Для прогнозирования потребности в бивентрикулярной поддержке гемодинамики используют признаки тяжелой правожелудочковой СН по данным физикального обследования, а также такие

3–4’ 1 0

эхокардиографические и гемодинамические показатели дисфункции ПЖ, как повышенное давление в правом предсердии, а также низкий уровень легочного АД или низкий индекс ударной работы ПЖ [24–26]. Исследователи из Мичиганского университета разработали шкалу риска развития правожелудочковой недостаточности после имплантации МУВК для поддержки левого желудочка (ЛЖ) [27]. Шкала отражала необходимость в применении сосудосуживающих препаратов (4 балла), наличие нарушений функции печени (2 балла для повышения уровня АСТ > 80 ед/мл; 2,5 балла для повышения уровня билирубина > 34 ммоль/л), нарушение функции почек (увеличение концентрации креатинина в крови > 203 мкмоль/л) как основные показатели для выявления больных, которым может потребоваться бивентрикулярная поддержка. При оценке  4 балла вероятность развития выраженной правожелудочковой СН увеличивается в 2,8 раза. Исследователи из Пенсильванского университета разработали шкалу риска, основанную на ретроспективном анализе данных о 266 больных, которым в период с 1998 по 2005 г. было имплантировано МУВК [28]. Для этой шкалы гемодинамические показатели (сердечный индекс < 2,2 л/мин/м2, индекс ударной работы ПЖ < 0,25 мм рт. cт./л/м2), а также такие показатели, как наличие тяжелой дисфункции ПЖ по данным оценки лечащего кардиолога, концентрация креатинина в крови  168 мкмоль/л, ранее перенесенные кардиохирургические операции и постоянная артериальная гипотония были маркерами необходимости бивентрикулярной поддержки. Следует, однако, отметить, что данная шкала была создана на основании ретроспективного анализа данных о пациентах, у которых были имплантированы разные устройства, и основывалась на результатах субъективной оценки кардиологом тяжести дисфункции ПЖ. Анализ, выполненный в Мичиганском университете, был проспективным, но обоснованность его результатов не проверялась. Необходимы дополнительные исследования для определения наиболее информативных эхокардиографических и клинических прогностических показателей развития правожелудочковой СН. В блоке 3 суммированы клинические подходы к имплантации МУВК с целью промежуточного этапа подготовки к ТС. Несмотря на то что применение механических устройств представляется эффективным вмешательством для поддержки гемодинамики больного до выполнения ТС, оно может иметь и отрицательные последствия. Переливание крови в момент имплантации устройства, а также острые и хронические кровотечения приводят к усилению аллосенсибилизации, которая впоследствии увеличивает продолжительность периода подбора донора и усложняет его. Кроме того, взаимодействие между биоматериалами, включенными в состав таких устройств, как Heartmate XVE, и организмом больного приводит к активации моноцитов и Т-клеток. Не встречающая противо-

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Блок 3. Факторы, определяющие необходимость имплантации МУВК с целью промежуточного этапа подготовки к ТС [7]

3–4’ 1 0

устройства, или развиваются приобретенные коагулопатии при использовании новых устройств с аксиальным потоком [31]. Пациенты с симптомами СН, соответствующими IV ФК NYHA, но в отсутствие зависимости от ППИД (уровень 4–6 по классификации INTERMACS). Наибольшие затруднения в определении кандидатов к ТС возникает в группе больных с СН, соответствующей IIIB/IV ФК NYHA, у которых нет потребности в использовании очень активной тактики лечения для поддержания гемодинамики (уровень 4–6 по классификации INTERMACS). Тем не менее наибольшее число амбулаторных больных, направляемых в центры ТС, имеют именно такие характеристики. Несмотря на то что по данным однофакторного анализа имеется много прогностических факторов выживаемости амбулаторных больных с СН, выполнение нагрузочного теста с оценкой максимального потребления кислорода (Vo2) представляется особенно ценным методом при отборе амбулаторных больных для ТС. Поскольку Vo2 равно произведению величины минутного объема сердца (МОС) на артериовенозную разность кислорода, максимальное Vo2 позволяет косвенно без использования инвазивного вмешательства оценить ответную реакцию МОС на физическую нагрузку. Впервые нагрузочный тест с оценкой максимального Vo2 был использован для отбора кандидатов для ТС в конце 80-х годов ХХ в. [32]. В группе больных с сохраненной способностью переносить физическую нагрузку, которая определялась при уровне Vo2 > 14 мл/кг/мин, выживаемость в течение 1 года достигала 94% и была статистически значимо выше, чем выживаемость больных со сниженной переносимостью физических нагрузок (т. е. при уровне Vo2  14 мл/кг/мин), и сопоставима с таковой у больных с недавно выполненной ТС. Для уточнения стратификации риска выполняли дополнительный анализ данных о вентиляции легких, которые регистрировались в ходе выполнения нагрузочного теста с оценкой максимального Vo2. Результаты такого анализа свидетельствовали о том, что особенности ответной реакции вентиляции легких на физическую нагрузку представляют важную прогностическую информацию [33]. При этом оценивали такие показатели, как время достижения анаэробного порога; мощность работы сердца, которая теперь оценивается в сочетании с методом возвратного дыхания (повторное использование выдыхаемого воздуха) [34], а также процент Vo2 от должного [35]. Несмотря на дополнительную прогностическую информацию, которую представляют результаты нагрузочного теста, следует учитывать ценность дополнительных клинических и лабораторных данных, полученных в период обследования больного для решения вопроса о ТС. В 90-е годы ХХ в. был разработан клинический индекс для прогнозирования выживаемости с учетом данных, полученных в ходе обследования больных для решения вопроса о ТС

Тяжесть СН: – уровень INTERMACS 1–4; – предполагаемая смертность в течение 1 года > 25% по данным оценки с помощью SHFM (Seattle Heart Failure Model); – группа высокого риска по шкале HFSS (Heart Failure Survival Score). Возможность имплантации МУВК: – анатомические особенности сердца (наличие аортальной регургитации, ВПС, рестриктивной кардиомиопатии, имплантированных искусственных клапанов сердца); – периоперационный риск имплантации МУВК: оценка по шкале К. Lietz и соавт.; наличие коагулопатии, повышенного давления в правом предсердии, инфекции. Необходимость в имплантации МУВК для поддержки обоих желудочков: – индекс ударной работы ПЖ; – оценка необходимости имплантации МУВК для поддержки ПЖ по шкале Мичиганского университета. Установленное время ожидания ТС: – группа крови; – наличие сенсибилизации; – масса тела.

действия активация Th2 цитокинов приводит к образованию CD4 Т-клеток, обусловливая В-клеточную гиперреактивность и аллосенсибилизацию. Применяемая до трансплантации иммуносупрессивная терапия и/или в/в введение высоких доз иммуноглобулина с целью уменьшения образования антител может потребоваться для обеспечения более успешной ТС [29]. Другие сомнения по поводу применения МУВК связаны с риском развития инфекционных осложнений, инсульта и нарушений работы устройства, которые могут осложнять последующее выполнение ТС или делать ее невозможной. При развитии инфекционных осложнений необходимо извлечь устройства. Часто удается подавить инфекцию с помощью антибиотиков, и в таких случаях удаление устройства выполняют одновременно с ТС. Кроме того, после операции возможно развитие шока, обусловленного чрезмерной вазодилатацией, и/или сепсиса. У больных с недавно выполненной ТС применение интенсивной иммуносупрессивной терапии может обусловливать усугубление инфекционного процесса, что, по-видимому, отчасти объясняет, почему, по данным ежегодного отчета регистра Международного общества специалистов по трансплантации сердца и легких, использование МУВК становится частым прогностическим фактором неблагоприятного исхода после трансплантации [30]. Кроме того, может отмечаться увеличение риска развития кровотечения после ТС, поскольку при использовании некоторых МУВК нередко требуется длительное применение антикоагулянтов, а также имеется повышенная адгезия, обусловленная имплантацией

3–4’ 1 0

характеризуется большой динамичностью, что обусловливает необходимость периодически повторно оценивать необходимость ТС. Нередко приходится еще раз оценивать фракцию выброса ЛЖ и переносимость физических нагрузок в течение 3 мес после первого обследования, в частности в тех случаях, когда существенно меняется терапия и/или отмечается уменьшение выраженности клинических проявлений СН [7]. В большинстве случаев повторное обследование проводят каждые 12 мес. В 2006 г. была представлена другая прогностическая модель — SHFM, включающая 21 показатель. Выбор таких показателей был основан на данных, полученных проспективно в ходе выполнения исследования PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) [41]. Обоснованность этой модели была проверена на полученных впоследствии клинических данных. Сведения о больных, которые использовали при разработке этой модели, были получены примерно в то же время, что и данные, на которых основывались при разработке модели HFSS. В SHFM были включены 5 из 7 параметров, использованных в модели HFSS. Только ЧСС и максимальное Vo2 не были включены в эту модель. При ее разработке было сделано несколько допущений. Влияние терапии учитывалось на основании результатов клинических испытаний, так что считалось, что у всех пациентов, данные которых были включены в модель, было эффективным применение β-блокаторов, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и/или электрокардиостимулятора (ЭКС) обоих желудочков. Для перевода дозы применяемых диуретиков в эквивалентные суточные дозы фуросемида использовалась специальная формула. Такой пересчет представляется важным, поскольку доза диуретика считается ключевым прогностическим фактором смертельного исхода. Несмотря на недостатки, SHFM оказалась достаточно эффективной дополнительной шкалой для стратификации риска у пациентов с СН. Прямое сравнение применения этих двух моделей показало высокую степень совпадения результатов оценки, хотя при использовании SHFM отмечалась тенденция к прогнозированию более высокой выживаемости по сравнению с применением модели HFSS. Следует также отметить ограниченные возможности SHFM при оценке состояния амбулаторных больных, направляемых в комитет по решению вопроса о ТС [42]. Результаты оценки по шкале SHFM имели лишь умеренную прогностическую ценность для определения риска развития комбинированного показателя смертности, имплантации МУВК и выполнения неотложной ТС; также недооценивали риск развития неблагоприятных исходов у больных, занесенных в ЛО несрочной ТС. Таким образом, у таких больных следует с осторожностью интерпретировать результаты оценки по шкале SHFM. Снижение преимущества в выживаемости после пересадки сердца у больных, наблюдавшихся до

[36]. Обоснованность применения такого индекса была проверена в ходе выполнения проспективного исследования. Для разработки прогностической модели использовали многофакторную модель пропорциональных рисков, включавшую 80 клинических характеристик, полученных при обследовании 268 амбулаторных больных с тяжелой СН. Обоснованность применения такой статистической модели впоследствии была подтверждена в исследовании, включавшем 199 пациентов. Наименьшее число прогностических показателей, которые позволяют точно прогнозировать выживаемость в течение 1 года, использовали при разработке шкалы HFSS. Наиболее значимыми прогностическими факторами оказалась следующие: этиология СН (т. е. наличие или отсутствие ИБС), частота сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя, уровень среднего АД, фракция выброса ЛЖ, наличие или отсутствие нарушений внутрижелудочковой проводимости, максимальное Vo2 (в мл/кг/мин) и концентрация натрия в крови. Значение по шкале HFSS получают как абсолютное значение суммы произведений полученных показателей и их рассчитанных коэффициентов. При этом качественные показатели представляют в виде 1 при наличии соответствующего признака и в виде 0, если такой признак отсутствует. У больных с низким риском развития неблагоприятного исхода оценка по шкале риска достигает > 8,1 балла, при среднем и высоком риске составляет < 8,1 балла. При среднем и высоком риске считается приемлемым занесение кандидатов в ЛО ТС. С момента разработки указанной модели в лечении СН произошли существенные изменения, в связи с чем требуется пересмотр прогностического значения как показателя максимального Vo2, так и прогностических маркеров шкалы HFSS. Данные об эффективности использования этих прогностических факторов были получены в период, когда в лечении СН стали использовать β-блокаторы [37–39]. При этом различия в выживаемости больных с низким, средним и высоким риском в соответствии со шкалой HFSS сохранялись, несмотря на улучшение выживаемости в целом в каждой из групп риска, что совпадает с данными о повышении выживаемости больных, принимающих β-блокаторы. Поскольку лекарственная терапия и применяемые устройства усовершенствовались за последние 15 лет, максимальное зачение Vo2, при котором больные определенно направляются на ТС, снизилось с 14 мл/кг/мин до 12 мл/кг/мин. Многие прогностические показатели измеряют однократно, но эффективность определения уровня Vo2 и оценки по шкале HFSS была подтверждена при динамическом обследовании больных [40]. Это особенно важно для кандидатов на ТС, поскольку им обычно приходится ждать подходящего органа в течение нескольких месяцев или лет. Течение СН

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я операции амбулаторно в качестве кандидатов для ТС, ставит под сомнение обоснованность раннего занесения в ЛО кандидатов, тяжесть СН которых соответствует уровню 2. Опыт, накопленный в Европе [43], а также в США (как у взрослых [21, 44], так и у детей [45]), свидетельствует о небольшом преимуществе в выживаемости при раннем выполнении ТС у кандидатов, наблюдающихся амбулаторно, состояние которых соответствует такому уровню. Поскольку распространено категоричное мнение о том, что ТС следует выполнять только в группе больных, у которых достигается наибольшее преимущество в выживаемости за счет ТС, считается необходимым проведение клинических исследований для подтверждения обоснованности ТС у таких больных [46]. Тактика отсрочки занесения в ЛО или предоставление органов кандидатам с состоянием, соответствующим уровню 1, за счет кандидатов с состоянием, соответствующим уровню 2, тем не менее представляется весьма неоднозначной, поскольку кандидаты, состояние которых соответствует уровню 2, на самом деле представляют собой очень неоднородную группу пациентов с высоким риском развития состояния, соответствующего уровню 1, или потребности в экстренной имплантации МУВК, отмечаемой примерно у 40% кандидатов, занесенных в ЛО [47]. Использование клинических моделей помогает в выявлении тех больных с состоянием, соответствующим уровню 2, у которых имеется наибольшая потребность в ТС, т. е. у кандидатов с высоким риском в соответствии с HFSS или при предполагаемой смертности в течение 1 года > 20% по данным оценки с помощью SHFM.

3–4’ 1 0

В настоящее время 50% больных, которым выполнена ТС, находятся в возрастном диапазоне 50–64 года [49], а верхняя граница возраста, при котором считается возможным выполнение ТС, достигает 65 лет, хотя в одном центре получены отличные результаты ТС у больных старше 70 лет, которые прошли тщательное обследование для определения возможности ее выполнения. Как бы то ни было, результаты анализа данных крупного регистра свидетельствуют о снижении отдаленной выживаемости у пожилых пациентов [50–53]. По данным регистра Международного общества специалистов по трансплантации сердца и легких, отмечено снижение выживаемости во всех временных точках в группе больных (n=174), которым ТС была выполнена в возрасте > 70 лет. В ходе анализа базы данных научного регистра реципиентов трансплантируемых органов было установлено, что 10-летняя выживаемость после ТС у больных старше 65 лет и больных 35–47 лет достигала 44,4 и 57,2% соответственно. Результаты одноцентровых исследований также свидетельствовали о снижении отдаленной выживаемости пожилых реципиентов с увеличением частоты развития злокачественных новообразований и почечной недостаточности [54]. Такие данные позволяют предположить, что у пожилых реципиентов следует особенно тщательно оценивать даже умеренные сопутствующие заболевания, которые необходимо более критически учитывать при решении вопроса о ТС по сравнению с более молодыми больными, имеющими сходные сопутствующие заболевания, поскольку резервные возможности у пожилых людей снижены. У больных старше 65 лет меньше частота отторжения трансплантата, что, вероятно, отражает физиологические изменения, происходящие с возрастом. Изменения иммунной системы, связанные со старением, характеризуются снижением способности организма противостоять действию инородных патогенов или канцерогенов. Такие изменения представляются вполне закономерными, следовательно, пожилой возраст сопровождается увеличением частоты развития инфекционных заболеваний и рака, а также смертности от них [53, 54]. Предполагалось, что уменьшение объема иммуносупрессивной терапии у пожилых реципиентов позволит снизить риск развития инфекционных осложнений в отсутствие влияния на риск развития отторжения. Кроме того, пожилые больные в большей степени подвержены риску развития сахарного диабета (СД) и остеопороза, поэтому в ходе обследования до ТС у больных такого возраста следует более тщательно оценивать наличие сопутствующих заболеваний.

Противопоказания к выполнению ТС Накопленный опыт ТС позволил выделить несколько абсолютных и относительных противопоказаний к ТС, включая определенные сопутствующие заболевания (например, клинически значимая почечная недостаточность или легочная артериальная гипертония – ЛАГ) или определенные лабораторные или психосоциальные факторы, которые могут существенно увеличивать периоперационный риск или ухудшать отдаленную выживаемость после ТС (см. блок 2). Поскольку показания к ТС продолжают расширяться, все большее число больных обследуется для решения вопроса о возможности выполнения ТС. Возрастные ограничения. К одному из наиболее неоднозначных аспектов отбора больных для ТС следует отнести определение верхней границы возраста, при которой возможна ТС. В 70-е годы ХХ в. ТС выполняли только у больных моложе 50–55 лет. В начале 80-х годов такие критерии отбора были изменены, что позволило считать кандидатами для ТС и больных старше 55 лет, но не была определена абсолютная граница возраста, при которой отказываются от ТС [48].

Легочная артериальная гипертония. Традиционно повышенное легочное сосудистое сопротивление связывали с увеличением риска развития ранней дисфункции трансплантата [55, 56]. Увеличение транс-

пульмонального градиента давления > 15 мм рт. ст. или наличие фиксированного повышения легочного сосудистого сопротивления > 5 единиц Вуда сопровождалось увеличением смертности в течение 30 дней [57]. Результаты анализа базы данных регистра Международного общества специалистов по трансплантации сердца и легких свидетельствуют о наличии устойчивой взаимосвязи между легочным сосудистым сопротивлением и смертностью больных после ТС [58]. Следует, однако, отметить, что использование современных методов лечения, включающих применение селективных легочных вазодилататоров и имплантацию МУВК, позволяет эффективно снизить легочное АД у многих кандидатов на ТС [59, 60]. Следовательно, при наличии у пациента повышенного легочного сосудистого сопротивления должна последовательно применяться терапия, включающая длительную внутривенную инфузию милринона как изолированно, так и в сочетании с такими легочными вазодилататорами, как силденафил (в течение 4–8 нед). На фоне такой терапии выполняют повторные катетеризации правых отделов сердца и увеличивают дозы используемых препаратов. При сохранении ЛАГ применяют МУВК. Следует отметить, что в отсутствие единого согласованного подхода тактика ведения больных при наличии ЛАГ варьирует в разных центрах трансплантации.

3–4’ 1 0

почек следует учитывать возможность сочетанной трансплантации сердца и почек, поскольку сообщалось об одинаковых исходах такой сочетанной трансплантации и изолированной ТС [65]. Инфицированность ВИЧ. За счет применения высокоактивной антиретровирусной терапии даже у ВИЧ-позитивных больных с терминальной стадией кардиомиопатии можно учитывать возможность выполнения ТС, поскольку 10-летняя выживаемость после ВИЧ-сероконверсии в настоящее время превышает 90% [66]. Такое улучшение выживаемости перевело ВИЧ-инфекцию из разряда быстропрогрессирующего смертельного заболевания в категорию хронических заболеваний, при которых осложнения сердечно-сосудистых заболеваний занимают ведущее место среди причин смерти от осложнений, не связанных с ВИЧ-инфекцией [67]. В описаниях нескольких серий случаев ТС у ВИЧ-позитивных больных [68, 69] отмечалась высокая выживаемость в ранние сроки после ТС. Недавно появилось сообщение о серии случаев, включавшей данные о 7 ВИЧ-позитивных реципиентов ТС, у которых достигалась 100%-ная 5-летняя выживаемость в отсутствие инфекций, связанных со СПИДом [70]. При этом отмечалась хорошая переносимость иммуносупрессивной терапии, а ВИЧ-инфекция оставалась бессимптомной. В период выполнения ТС у этих тщательно отобранных для ТС больных выявлялась низкая или неопределяемая вирусная нагрузка в отсутствие выраженных текущих инфекций. В любом случае такие данные должны быть подтверждены и в других центрах ТС.

Сахарный диабет. Наличие СД с поражением органов-мишеней ранее считали противопоказанием к ТС, но в настоящее время у все большего числа реципиентов заболевание сердца связано с СД. Примерно 10% пациентов, которым выполняют ТС имеют СД, причем у 13% из них применяется инсулинотерапия. Результаты одноцентровых исследований свидетельствуют о том, что при тщательном отборе больных с СД, применяющих инсулинотерапию или пероральные гипогликемические препараты, возможна успешная ТС, после которой частота развития осложнений и смертность сходны с таковыми у больных без СД, неренесших ТС [61]. По данным, полученным в других центрах, у больных СД отмечается увеличение как смертности в течение 5 лет после ТС, так и частоты развития осложнений после выполнения ТС [62]. Результаты анализа базы данных UNOS [63] подтвердили сопоставимую выживаемость при неосложненном СД и в его отсутствие, но не в группе больных СД, у которых отмечается клинически значимая почечная недостаточность (увеличение концентрации креатинина > 221 мкмоль/л), ожирение, заболевание периферических сосудов и в анамнезе имеется указание на инсульт. У больных СД, не имеющих клинически значимого нарушения функции почек, влияние применения ингибитора кальциневрина на функцию почек со временем было сопоставимо с его влиянием на такую функцию у больных без СД [64]. При наличии СД и нарушении функции

Амилоидоз. Ранее такие инфильтративные кардиомиопатии, как первичный амилоидоз, считались противопоказаниями к ТС в связи с рецидивом заболевания в пересаженном органе и прогрессированием заболевания в других органах. Результаты орегонского исследования в центрах США, где ортотопическая ТС по поводу амилоидоза сердца выполнялась без использования химиотерапии, свидетельствовали о рецидивировании заболевания, прогрессировании амилоидоза в других органах и сниженной выживаемости в отдаленные сроки после ТС у 10 больных — лишь 39% через 48 мес [71]. В ходе исследования 24 пациентов с амилоидозом сердца, которым в Великобритании была выполнена ТС [72], у 10 больных с первичной формой заболевания в отсутствие химиотерапии по поводу амилоидоза медиана продолжительности периода до развития рецидива после ТС составляла 11 мес, а 5-летняя выживаемость — 20%. Напротив, в группе 7 больных, у которых проводилась химиотерапия по поводу амилоидоза или была выполнена пересадка стволовых клеток, медиана продолжительности периода до развития рецидива увеличивалась до 29 мес, а 5-летняя выживаемость до 36%. Пятилетняя выживаемость в группе других 7 больных, у которых амилоидоз не был первичным, достигала

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я 64%. Очевидно, что с учетом системного характера заболевания необходим тщательный отбор больных с целью установления преимущественной формы амилоидоза сердца. Предлагают не включать в список кандидатов для ТС больных с вовлечением более 2 органов и вегетативной нервной системы (ВНС) при наличии признаков поражения определенных органов: увеличение концентрации креатинина в крови > 77 мкмоль/л; щелочной фосфатазы > 250 ед/л; наличие плеврального выпота большого объема, который не поддается терапии препаратами для лечения СН; клинически значимое нарушение функции ВНС, т. е. ортостатическая артериальная гипотония. В одном центре был разработан специальный протокол для выполнения ортотопической ТС у больных с первичным амилоидозом с расширенным использованием донорских органов, после которой применяли химиотерапевтические препараты в высоких дозах и трансплантацию стволовых клеток [73]. В исследование были включены 25 больных с системным амилоидозом и СН. У 20 больных с амилоидозом была выполнена ТС. Выживаемость через 1 год после обследования для решения вопроса о ТС была статистически значимо выше в группе больных амилоидозом, которым была выполнена ТС, по сравнению с группой пациентов, которым ТС не выполнялась (75 и 23% соответственно; p < 0,0001). Причем выживаемость больных с амилоидозом после ТС была сопоставима с выживаемостью пациентов после ТС, которые были занесены в ЛО по поводу других заболеваний сердца. Складывается впечатление, что сочетанная ТС и трансплантация стволовых клеток при расширенном использовании органов донора позволяют существенно повысить выживаемость больных с системным амилоидозом и СН, по крайней мере в ранние и средние сроки после вмешательства. Тактика расширенного использования органов одного донора представляется приемлемой в такой ситуации. Необходимы результаты длительного наблюдения для оценки прогноза после ТС больных с амилоидозом по сравнению с больными, у которых ТС была выполнена по другим показаниям. Семейный амилоидоз наиболее часто обусловлен мутантной формой белка транстиретина, который вырабатывается в печени. Такая форма амилоидоза характеризуется более медленными темпами развития СН и лучшим прогнозом по сравнению с первичным амилоидозом. В нескольких центрах у таких больных отмечалась эффективность выполнения комбинированной трансплантации печени и сердца [74, 75]. Однако трансплантацию органов больным с амилоидозом следует считать экспериментальной, и она выполняется только в центрах, где изучается возможность данного подхода к лечению таких больных.

3–4’ 1 0

информации о результатах сочетанной трансплантации сердца и печени до настоящего времени служат лишь описания отдельных случаев [76]. В то же время R.B. Hsu и соавт. [77] представили результаты выполнения ТС у 12 пациентов с циррозом печени, диагноз которого был подтвержден с помощью ультразвукового исследования до ТС у 5 больных, при патологоанатомическом исследовании в 5 случаях и при лапаротомии у 2 больных. Причинами СН были дилатационная кариомиопатия, ИБС, врожденный порок сердца (ВПС) и приобретенный клапанный порок сердца у 4, 3, 3 и 2 больных соответственно. Причинами развития цирроза печени были алкоголизм у 2 больных и заболевание сердца у 7 больных; в 3 случаях причина оставалась неизвестной. По классификации Чайлда-Пью печеночно-клеточная функция относилась к группе А, В и С у 3, 5 и 4 больных соответственно. В целом летальность достигала 50%, а тяжелые осложнения во время пребывания в стационаре развивались у 75% больных. Высокая летальность отмечалась в подгруппе больных, у которых причиной СН была не кардиомиопатия, а также в случае предшествующей стернотомии и при наличии массивного асцита. Медиана продолжительности наблюдения достигала 33,5 мес. В отдаленном периоде смертельных исходов не было. Осложнения в отдаленные сроки после трансплантации отмечались у 4 больных, но ни в одном случае не отмечено нарушения функции печени. Печеночноклеточная функция у всех выживших больных соответствовала группе А. По мнению авторов, несмотря на высокую смертность и частоту развития осложнений при сочетании терминальной стадии СН и цирроза печени можно, учитывать возможность выполнения ТС при условии тщательного отбора больных. Расширенные (пограничные) критерии для выбора донорского сердца или альтернативные ТС методы лечения Имеются разные мнения по поводу этичности предоставления донорского сердца пожилому больному или больному более молодого возраста, но с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями, а также по поводу выполнения у них ретрансплантаций, в то время как многие кандидаты ожидают выполнения первой ТС. Для таких сомнительных случаев в США действует большая программа, допускающая расширенные критерии для отбора донорского сердца или использование «пограничных» донорских сердец, которые в других случаях не должны были бы применяться (т. е. при наличии в донорском сердце некритического атеросклеротического поражения коронарных артерий или умеренной гипертрофии миокарда) [78, 79] (блок 4). В последние годы постоянная имплантация МУВК считается приемлемым альтернативным подходом к лечению некоторых таких больных, особенно пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, которые часто не переносят применение иммуносупрессивной терапии. Кроме того,

ТС у больных циррозом печени. Наличие цирроза печени считается противопоказанием к ТС. Источником

Блок 4. Расширенные критерии отбора доноров для ТС [7]

3–4’ 1 0

становление функции сердца. Причем результаты клинических наблюдений и экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о более частом нарушении функции ПЖ после ТС, которое отмечается почти в 50% случаев [82]. Установлена прямая связь между смертностью после ТС и выраженностью дисфункции желудочков, причем наибольшее число смертельных исходов отмечено в течение 30 дней после ТС [81]. Однако согласно данным клинических наблюдений дисфункция желудочков носит временный характер и проходит в течение нескольких дней или недель после операции. В то же время нарушение функции желудочков не так часто развивается после обычных вмешательств на сердце, но такая дисфункция желудочков обусловливает почти 50% всех осложнений ортотопической ТС и 19% смертельных исходов в ранние сроки после операции [83]. Наиболее частой причиной отказа от использования предполагаемого донорского сердца становится его сниженная функция. Если дисфункция донорского сердца во многих случаях обусловлена потенциально обратимой дисфункцией сердца, возможно ли более частое использование сердца с таким нарушением функции? С целью приближения к ответу на такой вопрос М. Berman и соавт. [84] выполнили обзор литературы, в котором были отражены данные о патологических изменениях при СКМП и в донорском сердце. За счет повышения ВЧД в процессе гибели ствола мозга развивается грыжа в области намета мозжечка. Повышение ВЧД обусловливает усугубление ишемии ствола мозга. Повышение уровня среднего АД позволяет поддерживать перфузию головного мозга на некотором уровне [80]. Ишемия среднего мозга приводит к активации парасимпатического отдела ВНС с развитием синусовой брадикардии. Сопутствующая ишемия варолиева моста ведет к стимуляции симпатического отдела ВНС, что обусловливает развитие АГ за счет рефлекса Кушинга [80, 81]. Предполагается, что прогрессирование ишемии в двигательных ядрах продолговатого мозга, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой системы, приводит к стимуляции симпатического отдела ВНС без соответствующего увеличения активности парасимпатического отдела и уменьшению барорефлекторной регуляции, т. е. к развитию так называемой автономной бури [80]. Было установлено, что сочетание смерти мозга и воздействия избыточного количества катехоламинов отрицательно влияет на функцию ПЖ [85]. Получены данные, позволяющие предположить, что использование инфузии норадреналина со скоростью > 7 мгк/кг/мин при лечении донора с гибелью ствола мозга может считаться маркером нарушенной функции его сердца. У доноров с признаками гибели ствола мозга отмечали более высокий индекс конечного диастолического и систолического объема желудочков, сниженную сократимость ЛЖ, а также увеличение соотношения между конечным диастолическим

Возраст донора старше 55 лет. Использование кокаина. Длительное злоупотребление алкоголем. Выраженная потребность в использовании сосудосуживающих препаратов и ППИД (скорость введения допамина или добутамина > 10 мкг/кг/мин). Патологические изменения на ЭКГ (ГЛЖ; патологические изменения, соответствующие поражению определенных отделов). Длительно текущий СД. Смерть, обусловленная отравлением (оксидом углерода — CO; цианидом). Длительный период ишемии (> 4 ч). Злокачественные опухоли головного мозга. ИБС с поражением одной коронарной артерии. Недостаточно большие размеры органа (несоответствие > 30%), особенно у больных с ЛАГ. Примечание. ЭКГ — электрокардиограмма; ГЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка.

по мере накопления опыта очень хороших результатов использования донорского сердца, отобранного в соответствии с расширенными критериями, возникнет вопрос о приемлемости такого подхода при отборе донорского сердца и для всех остальных больных. Стрессовая кардиомиопатия донорского сердца. Известно, что в большинстве случаев смерть больных в течение 30 дней после ТС связана с недостаточностью донорского сердца, которая часто проявляется правожелудочковой недостаточностью. Действительно, в донорском сердце отмечается выраженное снижение сократительной способности, а также утрата сократительного резерва миокарда до и вскоре после трансплантации. Такие изменения связывают со смертью мозга донора, которая сопровождается «катехоламиновой бурей», связанной с быстрым повышением внутричерепного давления (ВЧД). Имеются данные о прямой связи между концентрацией катехоламинов в крови и скоростью повышения ВЧД [80]. В реальной практике трансплантологии снижение функции желудочков, выраженное в большей или меньшей степени, отмечается при обследовании любого донорского сердца [81]. В связи с этим представляет интерес возможная связь между развитием стрессовой кардиомиопатии (СКМП) у донора и последующим развитием дисфункции донорского сердца после ТС. Можно выделить по крайней мере 3 общих характеристики между СКМП и ранней дисфункцией пересаженного сердца: 1) воздействие на сердце концентраций катехоламинов, намного превышающих физиологические; 2) нарушение функции желудочков; 3) быстрое вос-

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я давлением и объемом ЛЖ по сравнению с больными, имеющими нормальную функцию ЛЖ, которым выполняли коронарное шунтирование [90]. Таким образом, имеются данные о нарушениях как систолической, так и диастолической функции донорского сердца. При этом отмечена связь между утратой инотропного резерва, а также увеличением ударного объема с парадоксальным увеличением конечного диастолического объема ПЖ. Некоторыми авторами при описании дисфункции обоих желудочков после ТС отмечено более выраженное нарушение функции ПЖ по сравнению с ЛЖ [86–88]. J.A. Talaj и соавт. [89] сообщили о высокой прогностической значимости повышения соотношения между давлением в правом предсердии и ударным объемом ЛЖ у больных, перенесших ТС, что может отражать важность дисфункции ПЖ, нарушение функции легочных сосудов или сочетания обоих факторов. На основании анализа литературы и собственных наблюдений M. Berman и соавт. [90] предположили, что у доноров со смертью мозга может развиваться кардиомиопатия, сходная с СКМП. И если подтвердится гипотеза о том, что дисфункция донорского сердца обусловлена СКМП, можно предполагать восстановление функции сердца в течение определенного времени. Следовательно, в некоторых случаях отказа от использования донорского сердца из-за его дисфункции пересадка будет возможной. Такой подход, по крайней мере отчасти, позволит сократить разрыв между потребностью в ТС и ограниченным числом потенциальных доноров, сердца которых можно использовать для трансплантации [90].

3–4’ 1 0

стотой развития таких сопутствующих заболеваний, как инфекции и злокачественные новообразования, обусловленные усилением иммуносупрессивной терапии, что отрицательно влияет на отдаленную выживаемость [101]. На основании имеющихся данных эксперты рабочей группы по проблемам ретрансплантации [102] пришли к заключению о том, что возможность выполнения ретрансплантации следует учитывать только у больных с хроническим отторжением аллографта. Следует, однако, отметить, что такие рекомендации остаются неопределенными. Несмотря на то что развитие СН, аритмий и стенокардии свидетельствует о васкулопатии трансплантата, при котором имеется наиболее высокий риск развития неблагоприятного исхода, отсутствуют четкие рекомендации по определению оптимального момента для выполнения ретрансплантации в отдаленные сроки после ТС у таких больных: например, у больного с поражением 3 коронарных сосудов, которые ранее были стентированы, и нормальной функцией ЛЖ. Не уточнены также признаки, на основании которых можно выявлять больных с наиболее высоким риском внезапной смерти. Врожденный порок сердца. Увеличивается число взрослых пациентов с ВПС, которых направляют на ТС, в связи с улучшением их отдаленной выживаемости. В настоящее время у 3% больных ТС выполняется в связи со сложными ВПС, которые становятся причиной развития СН. В этой группе больных выживаемость в течение 30 дней после ТС оказалась статистически значимо ниже по сравнению с группой пациентов, которым ТС выполняли по поводу ишемической или дилатационной кардиомиопатии, что, как правило, было обусловлено интра- и послеоперационным кровотечением. Изменения гемодинамики по типу Фонтана и более пожилой возраст больных в момент трансплантации увеличивали периоперационный риск [103, 104]. Выживаемость в течение 1 года после ТС, выполненной в разные периоды, у больных с ВПС существенно не увеличилась: в ранний период с 1982 по 1991 г. она составляла 76%, а в период с 2002 по 2007 г. — 80%. Однако следует отметить, что если больные с ВПС выживают в ранние сроки после операции, их выживаемость в течение 10 лет после ТС остается очень высокой независимо от возраста. Так, результаты анализа данных крупного регистра UNOS (за период с 1987 по 2006 г.) [105], в который была включена информация о 35 334 больных, перенесших первичную ТС, в том числе 689 больных с ВПС, свидетельствовали о том, что в группе реципиентов с ВПС по сравнению с имеющими другие заболевания сердца отмечался более длительный период ожидания ТС (218 и 195 дней соответственно; p=0,004), более длительное время ишемии (3,3 и 2,9 ч соответственно; p < 0,0001) и более высокая вероятность увеличения легочного со-

Ретрансплантация. Этическая сторона ретрансплантации сердца, впервые выполненной в 1977 г. [91], в течение многих лет оставалась предметом обсуждения среди специалистов, занимающихся ТС. Улучшение выживаемости после ТС обусловило рост числа больных, которым требуется выполнение ретрансплантации в связи с развитием хронической дисфункции аллографта. В 2007 г. ретрансплантация составляла 4,4% всех случаев ТС в США и 3,0% случаев ТС во всем мире [92]. Предполагается, что этот процент будет увеличиваться по мере увеличения выживаемости больных после ТС. В некоторых центрах отмечено ухудшение выживаемости больных после ретрансплантации сердца по сравнению с больными, у которых ТС выполнялась впервые [93–99]. При исключении из анализа случаев ретрансплантации, связанных с первичной несостоятельностью аллографта и устойчивым к лечению отторжением в течение первых 6 мес после ТС, прогноз оказывался более благоприятным [100]. Выживаемость в течение 1 года после ретрансплантации сердца постоянно повышалась с 52,7% у больных, оперированных в период с 1982 по 1991 г., до 70,6% в период с 1992 по 2001 г. и до 81,2% в последний период с 2002 до 2007 г. В любом случае ретрансплантация сопровождается более высокой ча-

3–4’ 1 0

дополнительного участка вен, легочной артерии или аорты, что может влиять на возможность забора других органов, особенно легких. Наличие адгезивного процесса вследствие ранее выполненных операций и чрезмерно развитая коллатеральная сосудистая сеть могут предрасполагать к чрезмерной интра- и периоперационной кровопотери.

судистого сопротивления до ТС > 4 единиц Вуда (у 62 и 51% больных соответственно; p < 0,0001). В группе пациентов с ВПС и группе с другими заболеваниями сердца в течение 30 дней после ТС сердца умерли 16 и 6% больных соответственно (p < 0,0001). Однако результаты анализа выживаемости с использованием метода Каплана–Мейера свидетельствовали об отсутствии различий в выживаемости между группами в течение 10 лет наблюдения (p=0,92). При обследовании больных с ВПС для решения вопроса о возможности выполнения ТС необходимо учитывать ряд особенностей. Принципиальным считается измерение легочного сосудистого сопротивления, но следует учитывать, что такое измерение трудно выполнить у больных, которым выполнялась операция Фонтана. При выполнении дополнительных корригирующих хирургических вмешательств у пациентов со сложными ВПС следует учитывать отрицательное влияние таких операций на результаты последующей ТС. Специальные условия следует соблюдать в период забора донорского сердца и его трансплатнации. При этом в некоторых случаях требуется извлечение

Заключение Подходы к отбору кандидатов для ТС продолжают развиваться. По мере увеличения доступности новых типов терапии и перехода имплантации МУВК в разряд более стандартных вмешательств будут и дальше изменяться подходы к отбору больных. В настоящее время ТС остается вмешательством, спасающим жизнь больного с не поддающейся лечению СН, при которой неэффективны стандартные методы лекарственной терапии и хирургические вмешательства. Ввиду недостатка донорских органов предполагается сохранение тенденции к выполнению ТС у наиболее тяжелых больных, у которых требуется длительное парентеральное применение ППИД и/или механическая поддержка кровообращения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008;10:933–89. 2. Jhund P.S., Macintyre K., Simpson C.R. et al. Long-term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survival between 1986 and 2003: a population study of 5.1 million people. Circulation 2009; 119:515–23. 3. Shafazand M., Schaufelberger M., Lappas G. et al. Survival trends in men and women with heart failure of ischaemic and non-ischaemic origin: data for the period 1987–2003 from the Swedish Hospital Discharge Registry. Eur Heart J 2009; 30:671–8. 4. Gridelli B., Remuzzi G. Strategies for making more organs available for transplantation. N Engl J Med 2000;343:404–10. 5. Costanzo M.R., Augustine S., Bourge R. et al. Selection and treatment of candidates for heart transplantation: a statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1995; 92:3593–612.

6. 1999 Annual Report of the U.S. Scientific Registry of Transplant Recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network: Transplant Data 1989–1998. Richmond, VA: HHS/GRSA/OSP/DOT and United Network for Organ Sharing, 1999. 7. Mancini D., Lietz K. Selection of Cardiac Transplantation Candidates in 2010. Circulation 2010;122:173–83. 8. Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support (INTERMACS). 2007;2(28). http://www.intermacs.org/membership.aspx 9. Stevenson L.W., Pagani F.D., Young J.B. et al. INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 2009;28:535–41. 10. John R., Liao K., Lietz K. et al. Experience with the Levitronix CentriMag circulatory support system as a bridge to decision in patients with refractory acute cardiogenic shock and multisystem organ failure. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134:351–8. 11. Acker M. Mechanical circulatory support for patients with acutefulminant myocarditis. Ann Thorac Surg 2001;71:73–6. 12. Alba A.C., Rao V., Ivanov J. et al. Usefulness of the INTERMACS scale to predict outcomes after mechanical assist device implantation. J Heart Lung Transplant 2009;28:827–33. 13. Lietz K., Deng M., Morgan J. et al. Selection of UNOS status 1A candidates for mechanical circulatory support as bridgetotransplantation (BTT): analysis of UNOS/

OPTN 2000–2005. J Heart Lung Transplant 2008;27:244. Abstr. 14. Lietz K., Long J.W., Kfoury A.G. et al. Outcomes of left ventricular assist device implantation as destination therapy in the post-REMATCH era: implications for patient selection. Circulation 2007;116:497–505. 15. Patlolla V., Patten R., DeNofrio D. et al. The effect of ventricular assist devices on posttransplant mortality: an analysis of the United Network of Organ Sharing Thoracic Registry. J Am Coll Cardiol 2009;53:264–71. 16. Rose E.A., Gelijns A.C., Moskowitz A.J. et al. for the Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure (REMATCH) Study Group. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart failure. N Engl J Med 2001;345:1435–43. 17. Califf R., Adams K., McKenna W. et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;134:44–54. 18. Herschberger R., Nauman D., Walker T. et al. Care processes and clinical outcomes of continuous outpatient support with inotropes (COSI) in patients with refractory endstage heart failure. J Card Fail 2003;9:180–7. 19. Stevenson L. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking backwards and forward, part II: chronic inotropic therapy. Circulation 2003;108:492–7. 20. Zimmermann N., Boknik P., Gams E. et al. Calcium sensitization as new principle of

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я inotropic therapy in end-stage heart failure? Eur J Cardiothorac Surg 1998;14:70–5. 21. Current U.S. Waiting list for heart transplant candidates: based on OPTN data as of January 1, 2007. 2009;6(1). http://www.optn.org/latestData/rptData.asp 22. Stevenson L.W., Miller L.W., DesvigneNickens P. et al. Left ventricular assist device as destination for patients undergoing intravenous inotropic therapy: a subset analysis from REMATCH (Randomized Evaluation of Mechanical Assistance in Treatment of Chronic Heart Failure). Circulation 2004;110:975–81. 23. Slaughter M., Rogers J., Milano C. et al. Advanced heart failure treated with continuous-flow left ventricular assist device. N Engl J Med 2009;361:2241–51. 24. Fukamachi K., McCarthy P., Smedira N. et al. Pre-operative risk factors for right ventricular failure after implantable left ventricular device insertion. Ann Thorac Surg 1999;68:2181–4. 25. Ochiai Y., McCarthy P., Smedira N. et al. Predictors of severe right ventricular failure after implantable left ventricular assist device insertion: analysis of 245 patients. Circulation 2002;106:II198–I202. 26. Kavarana M., Pessin-Minsley M., Urtecho J. et al. Right ventricular dysfunction and organ failure in left ventricular assist device recipients: a continuing problem. Ann Thorac Surg 2002;73:745–50. 27. Matthews J.C., Koelling T.M., Pagani F.D. et al. The right ventricular failure risk score a pre-operative tool for assessing the risk of right ventricular failure in left ventricular assist device candidates. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2163–72. 28. Fitzpatrick J.R. 3rd, Frederick J.R., Hsu V.M. et al. Risk score derived from preoperative data analysis predicts the need for biventricular mechanical circulatory support. J Heart Lung Transplant 2008;27:1286–92. 29. Itescu S., John R. Interactions between the recipient immune system and LVAD surface: immunological and clinical implications. Ann Thorac Surg 2003;75:58–65. 30. Taylor D., Stehlik J., Edwards L. et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-sixth official adult heart transplant report: 2009. J Heart Lung Transplant 2009;28:1007–22. 31. Klovaite J., Gustafsson F., Mortensen S. et al. Severely impaired von Willebrand factor dependent platelet aggregation in patients with a continuous flow left ventricular assist device (Heartmate II). J Am Coll Cardiol 2009;53:2162–7. 32. Mancini D., Eisen H., Kussmaul W. et al. Value of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation 1991;83:778–86. 33. Guazzi M., Myers J., Abella J., et al. The added prognostic value of ventilatory efficiency to the Weber classification in patients with heart failure. Int J Cardiol 2008;129:86–92.

34. Lang C., Karlin P., Haythe J. et al. Peak cardiac power output measured non-invasively, is a powerful predictor of outcome in chronic heart failure. Circ Heart Fail 2009;2:33–8. 35. Aaronson K., Mancini D. Is percent predicted VO2 a better selection criterion than peak VO2 for cardiac transplantation? J Heart Lung Transplant 1995;14:981–9. 36. Aaronson K., Schwartz J.S., Chen T. et al. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997;95:2660–7. 37. Lund L., Aaronson K., Mancini D. Predicting survival in ambulatory patients with severe heart failure on beta blocker therapy. Am J Cardiol 2003;92:1350–4. 38. Koelling T., Joseph S., Aaronson K. Heart Failure Survival Score continues to predict outcomes in patients receiving beta blockers. J heart Lung Transplant 2004;23:1414–22. 39. O’Neill J., Young J., Pothier C. et al. Peak oxygen consumption as a predictor of death in patients with heart failure receiving beta blockers. Circulation 2005;111:2313–8. 40. Lund L., Aaronson K., Mancini D. Validation of Peak VO2 and the Heart Failure Survival Score for serial risk stratification in advanced heart failure. J Am Cardiol 2005;95:734–41. 41. Levy W.C., Mozaffarian D., Linker D.T. et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006;113:1424–33. 42. Gorodeski E.Z., Chu E.C., Chow C.H. et al. Application of the Seattle Heart Failure Model in Ambulatory Patients Presented to an Advanced Heart Failure Therapeutics Committee. Circ Heart Fail 2010;8(26). 43. De Meester J.M., Smits J.M., Heinecke J. et al. Effect of receiving a heart transplant: analysis of a national cohort entered on to a waiting list, stratified by heart failure severity: Comparative Outcome and Clinical Profiles in Transplantation (COCPIT) Study Group. BMJ 2000;321:540–5. 44. Jimenez J., Bennett-Edwards L., Higgins R. et al. Should we transplant UNOS status 2 patients? J Heart Lung Transplant 2005;24:178–83. 45. Kirklin J.K., Naftel D.C., Caldwell R. et al. Should status 2 patients be removed from the pediatric heart transplant waiting list? A multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant 2006;25:271–5. 46. Deng M.C., Smits J.M., Young J.B. Proposition: the benefit of cardiac transplantation in stable outpatients with heart failure should be tested in a randomized trial. J Heart Lung Transplant 2003;22:113–7. 47. Mokadam N.A., Ewald G.A., Damiano R.J. et al. Deterioration and mortality among patient with United Network for Organ Sharing status 2 heart disease: caution must be exercised in diverting organs. J Thorac Cardiovasc Surgery 2006;131:925–6. 48. Mehra M., Kobashigawa J., Starling R. et al. Listing criteria for heart transplantation:

3–4’ 1 0

International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of cardiac transplant candidates: 2006 . J Heart Lung Transplant 2006;25:1024–42. 49. Aurora P., Edwards L., Christie J. et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: eleventh official pediatric lung and heart/lung transplantation report: 2008 . J Heart Lung Transplant 2008;27:978–83. 50. Morgan J.A., John R., Mancini D.M. et al. Should heart transplantation be considered as a treatment option for patients aged 70 years and older? J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:1817–9. 51. Morgan J.A., John R., Weinberg A.D. et al. Long-term results of cardiac transplantation in patients 65 years of age and older: a comparative analysis. Ann Thorac Surg 2003;76:1982–7. 52. Weiss E.S., Nwakanma L.U., Patel N.D. et al. Outcomes in patients older than 60 years of age undergoing orthotopic heart transplantation: an analysis of the UNOS database. J Heart Lung Transplant 2008;27:184–91. 53. Tjang Y.S., van der Heijden G.J., Tenderich G. et al. Impact of recipient’s age on heart transplantation outcome. Ann Thorac Surg 2008;85:2051–5. 54. Marielli D., Kobashigawa J., Hamilton M. et al. Long term outcomes of heart transplantation in older recipients. J Heart Lung Transplant 2008;27:830–4. 55. Murali S., Kormos R., Uretsky B. et al. Preoperative pulmonary hemodynamics and early mortality after orthotopic cardiac transplantation: the Pittsburgh experience. Am Heart J 1993;126:896–904. 56. Chen J., Levin H., Michler R. et al. Reevaluating the significance of pulmonary hypertension before cardiac transplantation: determination of optimal thresholds and quantification of the effect of reversibility on peri-operative mortality. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114:627–34. 57. Lindelow B., Anderson B., Waagstein F. et al. High and low pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates. Eur Heart J 1999;20:148–56. 58. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation. 2009;6(1). http://www.ishlt.org/registries/slides 59. Zimpler D., Zrunek P., Sandner S. et al. Post transplant survival after lowering pulmonary hypertension using left ventricular assist devices. J Cardiothorac Surg 2007;31:698–702. 60. Etz C., Welp H., Tjan T. et al. Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with non pulsatile left ventricular assist devices. Ann Thorac Surg 2007;83:1697–706. 61. Lang C., Beniaminovitz A., Edwards N. et al. Morbidity and mortality in diabetic patients following cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2003;22:244–9. 62. Cimato T., Jessup M. Recipient selection in cardiac transplantation: contraindications

and risk factors for mortality. J Heart Lung Transplant 2002;21:1161–73. 63. Russo M., Chen J., Hong K. et al. Survival after heart transplantation is not diminished among recipients with uncomplicated diabetes mellitus: an analysis of the United Network of Organ Sharing Database. Circulation 2006;114:2280–7. 64. Almuti K., Haythe J., Tsao L. et al. Does renal function deteriorate more rapidly in diabetic cardiac transplant recipients? Transplantation 2007;83:550–3. 65. Russo M., Rana A., Chen J. et al. Pretransplantation patient characteristics and survival following combined heart and kidney transplantation. Arch Surg 2009;144:241–6. 66. Porter K., Babiker A., Bhaskaran K. et al. Determinants of survival following HIV-1 seroconversion after the introduction of HAART. Lancet 2003;362:1267–74. 67. Sackoff J.E., Hanna D.B., Pfeiffer M.R. et al. Causes of death among persons with AIDS in the era of highly active antiretroviral therapy: New York City. Ann Intern Med 2006;145:397–406. 68. Calabrese L.H., Albrecht M., Young J. et al. Successful cardiac transplantation in an HIV-1-infected patient with advanced disease. N Engl J Med 2003;348:2323–8. 69. Gupta S., Markham D.W., Mammen P.P. et al. Long-term follow-up of a heart transplant recipient with documented seroconversion to HIV-positive status 1 year after transplant. Am J Transplant 2008;8:893–6. 70. Uriel N., Jorde U.P., Cotarlan V. et al. Heart transplantation in human immunodeficiency virus-positive patients. J Heart Lung Transplant 2009;28:667–9. 71. Hosenpud J., DeMarco T., Frazier O.H. et al. Progression of systemic disease and reduced long-term survival in patients with cardiac amyloidosis undergoing heart transplantation: follow-up results of a multicenter survey. Circulation 1991;84(Suppl):III338–43. 72. Dubrey S., Burke M., Hawkins P. et al. Cardiac transplantation for amyloid heart disease: the United Kingdom experience. J Heart Lung Transplant 2004;23:1142–53. 73. Maurer M., Raina A., Hesdorffer C. et al. Preliminary experience of cardiac transplantation using extended donor organs for systemic amyloidosis complicated by heart failure. Transplantation 2007;83:539–45. 74. Hamour I., Lachmann H., Goodman H. et al. Heart transplantation for homozygous familial transthyretin (TTR) V 1221 cardiac amyloidosis. Am J Transplant 2008;8:1056–9. 75. Sack F., Kristen A., Goldschmidt H. et al. Treatment options for severe cardiac amyloidosis: heart transplantation combined with chemotherapy and stem cell transplantation for patients with AL amyloidosis and heart and liver transplantation for patients with ATTR-amyloidosis. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33:257–62. 76. Surakomol S., Olson L.J., Rastogi A. et al. Combined orthotopic heart and liver

transplantation for genetic hemochromatosis. J Heart Lung Transplant 1997;16:573–5. 77. Hsu R.B., Chang C.I., Lin F.Y. et al. Heart transplantation in patients with liver cirrhosis. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:307–12. 78. Laks H., Marelli D., Fonarow G. et al. Use of two recipient lists for adults requiring heart transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:49–59. 79. Chen J., Russo M., Hammond K. et al. Alternate waiting list strategies for heart transplantation maximize donor organ utilization. Ann Thorac Surg 2005;80:224–8. 80. Shivalkar B., Van Loon J., Wieland W. et al. Variable effects of explosive or gradual increase of intracranial pressure on myocardial structure and function. Circulation 1993;87:230–9. 81. Stoica S.C., Satchihananda D.K., White P.A. et al. Brain death leads to abnormal contractile properties of the human donor right ventricle. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;132:116–23. 82. Novitzky D. Detrimental effects of brain death on the potential organ donor. Transplant Proc 1997;29:3770–2. 83. Taylor D.O., Edwards L.B., Aurora P. et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-fifth Official Adult Heart Transplant Report–2008. Heart Lung Transplant 2008;27:943–56. 84. Berman M., Ali A., Ashley E. et al. Is stress cardiomyopathy the underlying cause of ventricular dysfunction associated with brain death? J Heart Lung Transplant 2010; 29:957–65. 85. Stoica S.C., Satchihananda D.K., White P.A. et al. Noradrenaline use in human donor and relationship with load-independent right ventricular contractility. Transplantation 2004;78:1193–7. 86. Bittner H.B., Kendall S.W., Chen E.P. et al. The combined effects of brain death and cardiac graft preservation on cardiopulmonary hemodynamics and function before and after subsequent heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1996;15:764–77. 87. Kendall S.W., Bittner H.B., Peterseim D.S. et al. Right ventricular function in the donor heart. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 11:609–15. 88. Bittner H.B., Chen E.P., Biswas S.S. et al. Right ventricular dysfunction after cardiac transplantation: primarily related to the status of donor heart. Ann Thorac Surg 1999;68:1605–11. 89. Talaj J.A., Kirklin J.A., Brown R.N. et al. Post-heart transplant diastolic dysfunction is a risk factor for mortality. J Am Coll Cardiology 2007;50:1064–9. 90. Berman M., Ali A., Ashley E. et al. Is stress cardiomyopathy the underlying cause of ventricular dysfunction associated with brain death? J Heart Lung Transplant 2010;29:957–65. 91. Copeland J.G., Griepp R.B., Bieber C.P. et al. Successful retransplantation of the human heart. J Thorac Cardiovasc Surg 1977; 73:242–7. 92. Tjang Y.S., Tenderich G., Hornik L.

3–4’ 1 0

et al. Cardiac retransplantation in adults: an evidence-based systematic review. Thorac Cardiovasc Surg 2008;56:323–7. 93. Srivastava R., Keck B.M., Bennett L.E. et al. The results of cardiac retransplantation: an analysis of the Joint International Society for Heart and Lung Transplantation/United Network for Organ Sharing Thoracic Registry. Transplantation 2000;70:606–12. 94. Topkara V.K., Dang N.C., John R. et al. A decade experience of cardiac retransplantation in adult recipients. J Heart Lung Transplant 2005;24:1745–50. 95. Magee J.C., Barr M.L., Basadonna G.P. et al. Repeat organ transplantation in the United States, 1996–2005. Am J Transplant 2007;71424–33. 96. Karwande S.V., Ensley R.D., Renlund D.G. et al. Cardiac retransplantation: a viable option? The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation. Ann Thorac Surg 1992;54:840–4. 97. Schnetzler B., Pavie A., Dorent R. et al. Heart retransplantation: a 23-year singlecenter clinical experience. Ann Thorac Surg 1998;65:978–83. 98. Smith J.A., Ribakove G.H., Hunt S.A. et al. Heart retransplantation: the 25-year experience at a single institution. J Heart Lung Transplant 1995;14:832–9. 99. Chin C., Naftel D., Pahl E. et al. Cardiac Re-transplantation in pediatrics: a multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant 2006;25:1420–4. 100. John R., Chen J.M., Weinberg A. et al. Long-term survival after cardiac retransplantation: a twenty-year singlecenter experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:543–55. 101. Tsao L., Uriel N., Leitz K. et al. Higher rate of co-morbidities post cardiac retransplantation contribute to decreased survival. J Heart Lung Transplant 2009;28:1072–4. 102. Johnson M.R., Aaronson K.D., Canter C.E. et al. Heart retransplantation. Am J Transplant 2007;7:2075–81. 103. Chen J., Davies R., Mital S. et al. Trends and outcomes in transplantation for complex congenital heart disease: 1984–2004. Ann Thoracic Surg 2004;78:1352–61. 104. Lamour J., Kanter K., Naftel D. et al. The effect of age, diagnosis, and previous surgery in children and adults undergoing heart transplantation for congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2009;54:160–5. 105. Patel N.D., Weiss E.S., Allen J.G. et al. Heart transplantation for adults with congenital heart disease: analysis of the United Network for Organ Sharing database. Ann Thorac Surg 2009;8:814–21.

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Морфологическая оценка влияния коллагеновой повязки на заживление ожоговых ран IIIa степени Е.Г. Колокольчикова, М.В. Сычевский, Е.А. Жиркова, С.В. Смирнов, В.С. Бочарова НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Елена Георгиевна Колокольчикова, kolokol_eg@ mail.ru Цель исследования — морфологическое (гистологическое) изучение влияния разработанной коллагеновой повязки на заживление ожоговой раны IIIа степени. Материалы и методы. Исследованы биоптаты ран 19 больных с ожогами IIIа степени (от 10 до 60% поверхности тела, средний возраст — 50 лет), для лечения которых использовали биологическую повязку на основе коллагена типа I. Контролем служили раны тех же больных, которые лечили с помощью повязок с мазью левомеколь. Проведено гистологическое исследование заживления ожоговых ран IIIа степени при использовании в 1–2-е сутки после травмы биологической повязки на основе коллагена типа I, обогащенной тромбоцитарным фактором роста (PDGF-BB). Результаты. Эпителизация ожоговых ран при использовании коллагеновой повязки наблюдалась на 7–9-е сутки. В контроле при благоприятном течении раневого процесса — на 20–22-е сутки. Выводы. Применение биологической повязки на основе коллагена типа I, обогащенной PDGF-BB, в 1–2-е сутки после травмы значительно ускоряет процесс заживления ожоговых ран IIIа степени. Вероятно, стимулирующий эффект повязки в первую очередь связан с тем, что на ранней стадии раневого процесса экзогенный коллаген повязки создает условия, необходимые для закрепления и движения клеток (как кератиноцитов, так и фибробластов). Ключевые слова: межклеточный матрикс, стволовая клетка, ожоги, коллагеновая повязка, морфология

Morphological evaluation of the effect of collagen bandage on grade IIIa burn wound healing E.G. Kolokolchikova, M.V. Sychevsky, E.A. Zhirkova, S.V. Smirnov, V.S. Bocharova N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Objective: to conduct a morphological (histological) study of the effect of a designed collagen bandage on grade IIIa burn wound healing. Materials and methods. Wound biopsy specimens taken from 19 patients (mean age 50 years) with grade IIIa burns (10 to 60% of the body surface) were examined. A type I collagen-based biological bandage was used for their treatment. The wounds of the patients who were treated with a levomecol ointment-containing bandage served as a control. The healing of Grade IIIa burn wounds, by applying a type I collagenbased platelet-derived growth factor BB (PDGF-BB)-enriched biological bandage, was histologically studied. Results. Burn wound epitheliazation was observed on days 7 to 9 when the collagen-based bandage was applied. It was seen in the controls on days 20-22 if the course of the wound process was favorable. Conclusion. The application of the type 1 collagen-type PDGF-BB biological bandage on days 1-2 after injury considerably accelerated grade IIIa burn wound healing processes. The stimulating effect of the bandage is likely to be associated mainly with the fact that in the early stage of the wound healing process, exogenous collagen of the bandage creates the conditions that are necessary for the fixation and movement of cells (both keratinocytes and fibroblasts). Key words: intercellular matrix, stem cell, burns, collagen-based bandage, morphology

Введение Клеточная трансплантология бесспорно считается одним из важнейших направлений развития будущей регенеративной медицины. В отличие от органной трансплантологии, не меняя поврежденного органа, клеточные технологии позволяют «обновлять» его клеточный состав. В настоящее время развитие клеточных технологий связывают главным образом со стволовыми клетками (СК). Применение СК основано на их способности дифференцироваться в клетки различных типов в зависимости от микроокружения. Подходы к использованию СК в клинической практике усиленно разрабатываются во всем мире [1–4]. Однако, несмотря на

колоссальный прорыв в изучении СК в последние десятилетия, остается нерешенным целый ряд вопросов, что делает весьма проблематичным их применение сегодня. Прежде всего это осуществление контролируемой направленной дифференцировки СК и исключение опасности их использования за счет возможной малигнизации. В силу этих причин внимание ученых в настоящее время в значительной степени сосредоточено на поиске тех стимулов, которые бы могли активизировать собственные взрослые СК, содержащиеся во многих органах и тканях организма [4, 5]. Это так называемые резидентные СК, имеющие свою тканевую нишу. Поведение СК определяется окружением (нишей) и внутренними

программами [6]. Понимание механизмов, которые регулируют пролиферацию взрослых СК, ставится сегодня главной целью регенеративной медицины [7]. Значительная роль в организации ниши взрослых СК принадлежит межклеточному матриксу (МКМ) [8]. Благодаря накоплению многочисленных экспериментальных данных к настоящему времени установлено, что МКМ не только субстрат для закрепления клеток, он контролирует такие важнейшие функции клеток, как пролиферация, дифференцировка, миграция, апоптоз [9–12]. Важнейшие компоненты внеклеточного матрикса — это коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны, различные растворимые соединения, а также такие биологически активные вещества, как ростовые факторы, цитокины и хемокины. Как неотъемлемая составляющая часть кожи МКМ играет одну из ключевых ролей в ее регенерации. Изучение роли компонентов МКМ в процессе заживления ран кожи важно не только для того, чтобы влиять на этот процесс, но имеет большое значение для изучения биологии регенерации органов вообще и разработки трансплантационных подходов в регенеративной медицине, так как кожа служит для этого прекрасной моделью [7]. В дерме кожи среди фибриллярных коллагенов, продуцируемых фибробластами, самым распространенным является коллаген типа I [12]. Сразу после ранения коллаген инициирует движение фибробластов в рану из окружающей дермы, которое усиливается тромбоцитарным фактором роста (PDGF-BB) [10, 12]. Прямая аппликация PDGF-BB на кожные раны ускоряет процесс их заживления [10]. Показано, что экзогенный коллаген также оказывает влияние на функциональную активность фибробластов, стимулирует регенерацию соединительной ткани [13, 14]. Его использование в биологических покрытиях хорошо себя зарекомендовало [13, 15]. В НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского для лечения ожоговых ран IIIа степени была разработана биологическая повязка на основе коллагена типа I, обогащенная PDGF-BB [16]. Цель исследования — морфологическое (гистологическое) изучение влияния разработанной коллагеновой повязки на заживление ожоговой раны IIIа степени.

3–4’ 1 0

окрашивали гематоксилином и эозином по методу Ван Гизона. Разработанная биологическая повязка (патент на изобретение РФ №2314129, 2007 г.) состоит из тонкого слоя коллагеновой губки (1 мм), полученного методом лиофилизации 1–2% раствора коллагена человека после его нанесения на перфорированную подложку из кремнеорганической пленки — карбосил-П [16]. Коллаген типа I выделяли по методу Abedin и Riemschneider [17]. Микроскопия в проходящем свете показала фибриллярное строение коллагена в повязке (рис. 1а). Перед наложением повязки на рану ее пропитывали сывороткой крови донора с фенотипом AB(IV), Rh-Kell, которая служила источником тромбоцитарного фактора роста (PDGF-BB) [10]. Результаты В 1–2-е сутки после травмы ожог IIIа степени характеризуется отсутствием эпидермиса, отеком и деструктивными изменениями дермы (рис. 1б). Заметная лейкоцитарная инфильтрация и разрушение сосочкового слоя дермы сопровождаются выраженным в различной степени разрушением клеток, сосудов в сетчатом слое, денатурацией коллагенового матрикса. Однако при ожоге IIIа степени сохраняются отдельные придатки кожи (волосяные фолликулы, сальные и потовые железы), некоторые сосуды и фибробласты. Уже на 3–5-е сутки (в зависимости от состояния пациента) после наложения разработанной повязки на поверхности раны образовывался тонкий эпителиальный покров, состоящий из 2–3 слоев клеток — неоэпителий (рис. 1в, д). При этом в дерме (особенно на 3 сут) отмечено большое количество сосудов с активной клеточной реакцией вокруг них. Фибробласты составляли значительную часть клеток, окружающих сосуды. Наблюдалась выраженная пролиферация эпителиальных клеток волосяных фолликулов (рис. 1в) и потовых желез (рис. 1е), что свидетельствовало об инициации процесса заживления, так как придатки кожи содержат стволовые эпителиальные клетки [18]. В контрольных ранах на этих сроках эпителий отсутствовал, была отмечена лейкоцитарная инфильтрация дермы и тромбоз сосудов (рис. 1г). Через 7–9 сут после наложения коллагеновой повязки ожоговая рана IIIа степени полностью эпителизировалась. Через 7 сут в многослойном новообразованном эпителии обнаруживали все слои, кроме рогового, формирование которого отмечено через 9 сут (рис. 2а, 2б). Следует отметить некоторую дезорганизацию клеток в эпителиальных слоях. Дерма представляла собой молодую соединительную ткань с довольно большим числом клеток, преимущественно фибробластов, сосудов и рыхло расположенных коллагеновых волокон. Морфологически аналогичная рана в контроле через 7 сут не имела эпителиального покрова, сохраняла деструктивные изменения дермы и отек. Вместе с тем в дерме была отмечена активная пролиферация эпителиальных клеток потовых желез.

Материалы и методы Исследованы биоптаты ран 19 больных с ожогами IIIа степени (от 10 до 60% поверхности тела, средний возраст 50 лет), для лечения которых использовали биологическую повязку на основе коллагена типа I. Контролем служили раны тех же больных, которые лечили с помощью повязок с мазью левомеколь. Повязку с коллагеном накладывали на обожженную поверхность пострадавших в 1–2-е сутки после травмы. Взятие материала для гистологического исследования производилось во время перевязок: на 2–3, 5–7, 9–22-е сутки после ожога. Ткань раны фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, срезы

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я а

3–4’ 1 0 Э

ВФ КВ

е КВ

Эк КВ

Рис. 1. Коллагеновая повязка и заживление ожоговых ран IIIа степени после ее применения. Везде (кроме а) — окраска гематоксилином и эозином: а — фибриллярное строение коллагена в повязке. Съемка в проходящем свете, 10; б — ожоговая рана IIIа степени. Отсутствие эпидермиса. Лейкоцитарная инфильтрация и разрушение сосочкового слоя дермы (стрелка), отек, денатурация коллагенового матрикса в сетчатом слое. В глубине дермы сохранились потовые железы (двойная стрелка), 10; в — ожоговая рана IIIа степени больного Т. через 3 сут после наложения коллагеновой повязки. На поверхности раны – тонкий эпителиальный покров (Э). Дерма имеет однородное строение: среди рыхлых коллагеновых волокон (КВ) расположено большое количество сосудов (стрелки) с активной клеточной реакцией вокруг них. Пролиферация эпителия в волосяном фолликуле (ВФ), 10; г — контрольная рана того же больного в это же время. Отсутствие эпидермиса, лейкоцитарная инфильтрация дермы и тромбоз сосудов (стрелки), 10; д — ожоговая рана IIIа степени больного В. через 5 сут после наложения коллагеновой повязки. Тонкий эпителиальный покров (Э) закрывает рану. В сосочковом слое дермы (стрелки) — сосуды с активной клеточной реакцией вокруг них. Рыхлое расположение коллагеновых волокон в сетчатом слое (КВ), 10; е — та же рана. В глубине дермы — активная пролиферация эпителиальных клеток (ЭК) потовых желез. КВ — коллагеновые волокна, 20.

Существенный вклад в стимуляцию эпителия вносят придатки кожи, содержащие СК. Ранее в радиоавтографическом исследовании мы показали, что на 2-е сутки после применения повязки активируются пролиферативные процессы в эпителиальных клетках волосяных фолликулов и потовых желез [16]. В данном исследовании нами также отмечена выраженная пролиферация эпителиальных клеток в этих придатках кожи. Важнейшая роль в процессе регенерации дермы принадлежит клеткам стенки микрососудов. Помимо осуществления обменных процессов, микрососуды в ткани являются центрами клеточной пролиферации и дифференцировки [20]. Клетки стенки микрососудов (эндотелиоциты и перициты) — основные источники новых клеточных элементов ткани, в частности фибробластов, так как установлено, что стенка микрососудов служит нишей для резидентных СК ткани, обеспечивающих ее регенерацию [21, 22]. Наше исследование показало, что количество микрососудов резко возрастало в дерме на 3-и сутки после применения коллагеновой повязки. Доказано также, что микрососуды поставляют в рану кожи костномозговые СК, необходимые для восстановления дермы [23]. Большое значение в выраженном эффекте повязки мы придаем ее применению в ранние сроки (1–2-е сутки)

Раны при лечении мазевыми повязками закрывались эпителием, как правило, на 20–22-е сутки. При этом нередко рану покрывал довольно тонкий эпителиальный пласт, местами прорастая под струп (рис. 2в). Отчетливо была видна его неполноценность: отсутствовала послойная дифференцировка, клетки разной формы и величины редко и хаотично располагались в несколько слоев (рис. 2г). В дерме сохранялись деструктивные изменения и выраженная очаговая лейкоцитарная инфильтрация (рис. 2в). Таким образом, эпителизация ожоговых ран при использовании коллагеновой повязки наблюдалась на 7–9-е сутки. В контроле при благоприятном течении раневого процесса — на 20–22-е сутки. Физическое состояние коллагена оказывает существенное влияние на поведение клеток [9, 19]. Денатурированный коллагеновый матрикс ожоговой раны не обеспечивает условия, необходимые для закрепления и движения клеток на ранней стадии раневого процесса. Экзогенный коллаген повязки, по-видимому, способствует миграции сохранившихся кератиноцитов на краях раны, а также инициирует движение фибробластов из неповрежденных участков дермы. PDGF-BB усиливает движение фибробластов и способствует их пролиферации [11, 12].

3–4’ 1 0

г Э

КВ

Рис. 2. Заживление ожоговых ран IIIа степени. Везде (кроме б) — окраска гематоксилином и эозином: а — через 7 сут после наложения биологической повязки у больного А. в многослойном эпителии присутствуют все слои, кроме рогового. На поверхности кожи — отторгающийся струп (стрелки). Дерма (Д) — молодая соединительная ткань со множеством клеток, преимущественно фибробластов (Ф), сосудами нормального строения (С) и коллагеновыми волокнами (КВ), 20; б — через 9 сут после применения коллагеновой повязки у больного Т. характерное желтое окрашивание кератина рогового слоя эпидермиса (стрелки). Четко выделяются 2 слоя дермы по архитектонике коллагеновых волокон (КВ). Образуются дермальные сосочки. Окраска по Ван-Гизону, 10; в — заживление ожоговой раны IIIа степени у больного В. при лечении мазевыми повязками на 21-е сутки. Довольно тонкий эпителиальный пласт (Э) закрывает рану, прорастая под струп (стрелка). В дерме (Д) сохраняются деструктивные изменения, выражена очаговая лейкоцитарная инфильтрация, 20; г — при большем увеличении видна неполноценность этого эпителия (Э). Отсутствует его послойная дифференцировка: клетки разной формы и величины редко и хаотично располагаются в несколько слоев. Д — дерма, 60.

• Экзогенный коллаген повязки на ранней стадии раневого процесса создает условия, необходимые для закрепления и движения клеток (как кератиноцитов, так и фибробластов). PDGF-BB усиливает движение фибробластов и способствует их пролиферации. • Активируются пролиферативные процессы в эпителии придатков кожи, содержащих СК. • Резко возрастает количество микрососудов и усиливается клеточная реакция вокруг них, что имеет первостепенное значение в процессе регенерации дермы, так как клетки стенки микрососудов (эндотелиоциты и перициты) содержат стволовые и/или прогениторные клетки.

после ожога. В этот период мобилизуются все резервные возможности организма, в частности, отмечается высокая биологическая активность веществ (цитокины, ростовые факторы), содержащихся в раневом экссудате [24]. Заключение Применение биологической повязки на основе коллагена типа I, обогащенной PDGF-BB, в 1–2-е сутки после травмы значительно ускоряет процесс заживления ожоговых ран IIIа степени (7–9-е сутки против 20–22 в контроле). Стимулирующий эффект повязки может быть обусловлен следующими основными механизмами:

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hassan H.T., El-Sheemy M. Adult bone-marrow stem cells and their potential in medicine. J R Soc Med 2004;97:465–71. 2. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H. et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cellbased therapies. Tissue Eng 2001;7:211–28. 3. Shi Ch., Zhu Y., Su Y. et al. Stem cells and their applications in skin-cell therapy. Trends in Biotechnology 2006;24:48–52. 4. Papathanasopoulos A., Giannoudis P. V. Biological considerations of mesenchymal stem cells and endothelial progenitor cells. Injury 2008;39(Suppl 2):21–32. 5. Blau H.M. The evolving concept of a stem cell: entity or function? Cell 2001;105:829–41. 6. Yin T., Li L. The stem cell niches in bone. J Clin Investigation 2006;116:1195–201. 7. Yu B.D., Mukhopadhyay A., Wong C. Skin and hair: models for exploring organ regeneration. Hum Mol Genet 2008;17:R54–9. 8. Greco V., Guo S. Compartmentalized organization: a common and required feature of stem cell niches? Development 2010;137:1586–94. 9. Schor S.L., Court J. Different mechanisms in the attachment of cells to native and denatured collagen. J Cell Sci 1979;38:267–81. 10. Li W., Chen M., Guan S. et al. Mechanism of

human dermal fibroblast migration driven by type I collagen and platelet-derived growth factor-BB. Mol Biol Cell 2004;15:294–309. 11. Somasundaram R., Schuppan D. Type I, II, III, IV, V, and VI collagen serve as extracellular ligands for the isoforms of platelet-derived growth factor (AA, BB, and AB). J Biol Chem 1996;271:26884–90. 12. Xu J., Clark R.A.F. Extracellular matrix alters PDGF regulation of fibroblast integrins. J Cell Biol 1996;132:239–49. 13. Хилькин А.М., Шехтер А.Б., Истранов Л.П. и др. Коллаген и его применение в медицине. М., 1976; с. 228. 14. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М., 1981; 312 с. 15. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Абоянц Р.К. и др. Аппликационное средство гемостаза при капиллярно-паренхиматозном кровотечении. Хирургия 2004;9:55–9. 16. Ермолов А.С., Смирнов С.В., Хватов В.Б. и др. Биологическая повязка для лечения ожоговых ран IIIа степени. Хирургия 2008;10:4–9. 17. Abedin M.Z., Riemschneider R. Collagens heterogeneity and its functional significance. Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1983;11:107–22.

18. Alonso L., Fuchs E. Stem cells of the skin epithelium. PNAS 2003;100(Suppl 1):11830–5. 19. Mercier I., Lechaire J.P., Desmouliere A. et al. Interactions of human skin fibroblasts with monomeric or fibrillar collagens induce different organization of the cytoskeleton. Exp Cell Res 1996;225:245–56. 20. Колокольчикова Е.Г., Пальцын А.А., Щеголев А.И. и др. О пролиферативной активности адипоцитов в опухолях жировой ткани. Клет технол в биол и мед 2005;3:140–5. 21. Shen Q., Wang Y., Kokovay E. et al. Adult SVZ stem cells lie in vascular niche: a quantitative analysis of niche cell-cell interactions. Cell Stem Cell 2008;3:289–300. 22. Corselli M., Chen Ch., Crisan M. et al. Perivascular ancestors of adult multipotent stem cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:1104–9. 23. Ярыгин К.Н. Роль резидентных и циркулирующих стволовых клеток в физиологической и репаративной регенерации. Пат физиол и экспер терапия 2008;1:2–8. 24. Воронкина И.В., Калмыкова Н.В., Пинаев Г.П. и др. Изменение биологической активности ожогового экссудата человека в ходе заживления ожога. Цитология 2004;361–75.

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Р а з н о е

Фолликулярная микроаутотрансплантация при лечении больных с рубцовыми дефектами волосистой части кожи головы Д.Г. Папаскири1, Н.А. Ефименко1, А.А. Махарашвили2, А.Е. Шестопалов1, Н.Н. Какиашвили2, А.Б. Шехтер3, А.Е. Гуллер3 1

Кафедра хирургии ГИУВ МО РФ; 2многопрофильная хирургическая клиника «Мака-Мед», Москва; 3 лаборатория экспериментальной патоморфологии НИЦ 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Диана Гуладиевна Папаскири peresadka@yandex.ru

Цель исследования — оценка эффективности фолликулярной микроаутотрансплантации в лечении рубцовой алопеции. Материалы и методы. Анализируются результаты хирургического лечения 62 пациентов с рубцами волосистой части головы различной локализации после травм, ожогов и операций. Оперативное лечение выполнено методом фолликулярной микроаутотрансплантации. Операция выполнялась как амбулаторная процедура (пациенты не нуждались в госпитализации) и включала 4 основных этапа. Эффективность проведенного хирургического лечения рубцовой алопеции оценивали на основании анализа непосредственных и отдаленных результатов. Пол, возраст, этиология и сроки существования рубца не влияли на результаты лечения. Результаты. Непосредственные результаты операции оценивали по таким признакам, как доля прижившихся трансплантатов и качество восстановленных волос. Отдаленные результаты операций прослеживали в течение как минимум 9 мес. Максимальный срок наблюдения составил 2,8 года. Приживляемость трансплантированных фолликул составляет в среднем 93,8%, при наличии нормотрофического рубца — 96,6%. Заключение. Пересадка собственных волос методом фолликулярной микроаутотрансплантации — эффективный хирургический метод лечения больных с рубцовыми дефектами волосистой части головы, она дает хороший косметический эффект и существенно улучшает качество жизни пациентов с рубцовой алопецией. Ключевые слова: вторичная рубцовая алопеция, фолликулярная микроаутотрансплантация волос, качество жизни

Follicular microautotransplantation in the treatment of patients with scalp scarring defects D.G. Papaskiri1, N.A. Efimenko1, A.A. Makharashvili2, A.E. Shestopalov1, N.N. Kakiashvili2, A.B. Shekhter3, A.E. Guller3 Department of Surgery, State Institute for Postgraduate Training of Physicians, Ministry of Defense of the Russian Federation; 2 Maka-Med Multidisciplinary Surgery Clinic, Moscow; 3 Laboratory of Experimental Pathomorphology, Research Center, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Objective: to evaluate the efficiency of follicular microautotransplantation in the treatment of scarring alopecia. Subjects and methods. The results of surgical treatment were analyzed in 62 patients with scalp scars at various sites after injuries, burns, and surgery. Surgical treatment was performed using follicular microautotransplantation. The surgery was made as an outpatient procedure (the patients did not need hospitalization) and it involved 4 basic stages. The efficiency of the surgical treatment for scarring alopecia was evaluated, by analyzing its early and late results. Gender, age, etiology, and scar time did not affect the results of the treatment. Results. The early surgical results were assessed from indicators, such as the proportion of surviving grafts and the quality of restored hair. The late results were followed up for at least 9 months. The maximum follow-up was 2.8 years. The engraftment rate of transplanted follicles averaged 93.8%; it was 96.6% for a normotrophic scar. Conclusion. Transfer of own hair by follicular microautotransplantation is an effective surgical treatment in patients with scalp scarring defects; it yields a good cosmetic effect and substantially improves quality of life in patients with scarring alopecia.. Key words: secondary scarring alopecia, hair follicle microautotransplantation, quality of life

Лечение рубцов кожи, образовавшихся в результате травм, ожогов и хирургических вмешательств, относится к одной из наиболее трудных и окончательно не решенных задач хирургии. Образование рубцов кожи, особенно на лице, волосистой части головы, открытых участках тела становится не только функциональной, но и эстетической,

а также психологической и социальной проблемой для пациента. В хирургическом лечении рубцов кожи особое место занимают рубцы волосистой части головы, сопровождающиеся посттравматической алопецией. Рубцовое перерождение кожи головы и замещение фолликулярного слоя соединительной тканью при-

3–4’ 1 0

Цель исследования — оптимизация и оценка эффективности хирургического лечения рубцовой алопеции методом фолликулярной микроаутотрансплантации волос.

водит к гибели фолликул, образованию участков облысения. По данным литературы, для пациентов с рубцовой алопецией характерно снижение качества жизни, повышение тревожности и риска развития депрессий. В связи с этим сегодня актуальны вопросы реабилитации данной категории пациентов [1–3]. Улучшить вид таких рубцов без хирургического вмешательства невозможно. Вместе с тем существующие хирургические методы коррекции рубцов (пересадка свободного кожного лоскута, иссечение рубца, экспандерный и экстендерный методы) полностью не решают проблему, к тому же сопровождаются рядом осложнений [4, 5]. Так, при иссечении рубца восстановления роста волос в области вновь сформированного рубца не происходит. К недостаткам метода редукции скальпа относят эффект «траншеи» в месте проведения операции, сложность коррекции крупных дефектов, недостаточное нивелирование косметического дефекта. Недостатки экспандерного метода заключаются в большой длительности лечения, необходимости проведения нескольких этапов, а также повторных хирургических вмешательств [4, 5], в ряде случаев приводящих к образованию дополнительных рубцов и увеличению площади существующего рубца. Бурное развитие хирургии последних десятилетий, совершенствование методов пластической хирургии и появление новых инструментов позволило достичь значимых положительных результатов в коррекции андрогенетической алопеции [6–9]. Вместе с тем применение хирургических методов лечения андрогенетической алопеции в лечении рубцовой алопеции до сих пор остается нерешенной проблемой и носит единичный характер. Не разработаны подходы к пересадке волос непосредственно в рубцы. Отсутствуют показания и противопоказания к пересадке волос в зависимости от типа рубцов. Таким образом, согласно сложившимся на сегодняшний день представлениям возможности приживления трансплантированных в рубцы волосяных фолликулов и восстановления волосяного покрова крайне малы, отсутствуют четкие показания к проведению трансплантации волос в рубцы, тактики хирургического метода лечения рубцовой алопеции, что и послужило основанием для выполнения данного исследования [10]. Решение этой проблемы имеет существенное значение для улучшения качества жизни больных и их психоэмоционального статуса.

Материалы и методы В исследование были включены 62 пациента (51,6% мужчин и 48,4% женщин) в возрасте от 9 до 60 лет с рубцовой алопецией различной этиологии. Всем пациентам была выполнена хирургическая коррекция рубцовой алопеции методом фолликулярной микроаутотрансплантации волос в период с 2003 по 2009 г. Площадь рубцово измененной кожи в среднем составляла 36,8 ± 29,3 см2. Сроки существования рубцов (от момента возникновения рубца до момента операции) у пациентов варьировались от 0,5 до 40 лет (в среднем 18,3 ± 10,8 года). Общая характеристика клинических наблюдений представлена в таблице 1. Причинами рубцовой алопеции были термическая травма (22,6%), механическая травма (35,5%), оперативные вмешательства (38,7%), электротравма (3,2%); 28 (45,2%) пациентов получили травму в детском возрасте. В 19 случаях рубцы располагались в височной области, в 18 — в лобно-височной, в 8 — в лобно-теменной, в 9 — в теменной, в 8 — в затылочной области. При оценке характера рубца мы пользовались клинической классификацией, согласно которой основным определяющим признаком служит уровень поверхности рубца по отношению к окружающим тканям и выделяется 3 типа рубца: нормотрофический, гипертрофический и атрофический [11, 12]. Из 62 больных, включенных в исследовании, 56 имели нормотрофический рубец, 5 – умеренно атрофический с втяжением кожи не более 1 мм и у 1 пациента рубец был преимущественно нормотрофическим, но одновременно содержал несколько участков (очагов) размерами 0,4–2,0 см, имеющих вид гипертрофических рубцов (рис. 1). Всем больным была выполнена пересадка собственных волос по методу микрографтинга (фолликулярная микроаутотрансплантация). Клиническое наблюдение непосредственных и отдаленных результатов операций проводили не менее 9 мес (максимальный срок наблюдения составил 2,8 года). Для оценки влияния хирургического лечения рубцовой алопеции на качество жизни проопериро-

Таблица 1. Общая характеристика включенных в исследование пациентов с рубцовой алопецией Число пациентов 62

Средний возраст, лет 33,4 ± 9,7

Пол Муж.

Жен.

Средняя площадь облысения, см2

Сроки облысения в среднем, год

Среднее кол-во пересаженных трансплантатов

36,8 ± 9,3

18, 3 ± 10,8

710,8 ± 564,2

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

тра реципиентной области головы. Прежде всего определяли тип рубца, выраженность дистрофических изменений, рассчитывали площадь облысения. При этом учитывали плотность и степень сохраненности волос на участках их отсутствия. Следующим этапом была оценка плотности роста волосяных фолликулов, пригодных для трансплантации, в донорской зоне. Этот показатель рассчитывали как количество волосяных фолликулов, расположенных на 1 см2 кожи с использованием методики фототриходенситометрии [14]. Густота волос у обследованных пациентов колебалась от 54 до 100 графтов на см2 (рис. 2). Учитывая площадь алопеции и резерв донорских волос, проводили расчет размеров вырезаемой волосистой полоски по формуле: S=N/n, где S — площадь вырезаемой донорской полоски в см 2, N — число необходимых для пересадки графтов, n — число графтов на 1 см2 донорской области. В определении размеров вырезаемой волосистой части также важную роль играла подвижность (смещаемость) кожи донорской области. Хорошей подвижностью мы считали смещение кожи в вертикальном направлении более 1 см, центральным ориентиром служил большой затылочный бугорок – инион (рис. 3). При такой подвижности можно взять достаточно широкий лоскут скальпа (2,0–2,2 см) для приготовления волососодержащих аутотрансплантатов. Больным вырезались кожные лоскуты длиной от 2,5 до до 25 см и шириной от 1 до 2 см в зависимости от объема пересадки волос. Операция выполнялась как амбулаторная процедура (пациенты не нуждались в госпитализации) и включала 4 основных этапа. 1. Вырезание волосистого кожного лоскута из донорской зоны. 2. Препаровка графтов из вырезанного лоскута. 3. Формирование микронадрезов в коже реципиентной зоны. 4. Имплантация графтов в микроотверстия. Процедура проводилась под местной анестезией (Sol. Lidocaini 0,1%).

Рис. 1. Рубец лобно-височной области, вторичная рубцовая алопеция. Комбинация участков нормо- и гипертрофического типов в пределах одного рубца

ванных пациентов использовали шкалу депрессий CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression, A.T. Beckman et al., 1997, США). Пациенты с рубцовой алопецией при осмотре перед операцией заполняли шкалу-анкету CES-D. Ответы на вопросы (всего 20), касающиеся их самочувствия, активности, эмоционального состояния и социальной адаптации, оценивали в баллах. По сумме баллов определяли степень депрессии. На эти же вопросы шкалы CES-D пациенты отвечали через 9–12 мес после выполнения аутотрансплантации волос в зону рубцового поражения волосистой части головы. Методика операции. Аутотрансплантация волос по методу микрографтинга представляет собой пересадку собственных волосяных фолликулов пациента в оголенные участки кожи скальпа из донорских зон. Такие зоны включают затылок и боковые области головы, в которых фолликулы всегда здоровы и сохраняют свои нормальные анатомо-физиологические свойства почти до конца жизни человека [10, 13]. Единицами трансплантата служат микрографты — морфофункциональные объединения, представляющие собой небольшие веретеновидные фрагменты кожи и поверхностных участков подкожной жировой ткани, включающие в себя от 1 до 3 волосяных фолликулов. Составление концепции операции, ее планирование и прогнозирование результата начинали с осмоа

3–4’ 1 0

Рис. 3. Способ определения степени смещаемости кожи донорской области: а — точка отчета находится на уровне большого затылочного бугорка; б — кожа сдвинута большим пальцем по направлению к макушке, при этом точка отсчета сместилась на 0,6 см. При такой подвижности кожи рекомендуемая ширина вырезаемой полоски — 1,5 см

Рис. 2. Определение плотности роста волос (густоты) в донорской области: а — в шаблоне с диаметром 4 мм находится 10 графтов (средняя густота); б — в шаблоне с диаметром 4 мм находится 7 графтов (низкая густота).

Перед началом операции подготавливали донорскую область: выбривали необходимую по размерам полоску кожи в донорской области. После этого пациента переводили в операционную. Выбритый участок кожи обезболивали по периметру линии разреза интрадермальным обкалыванием Sol. Lidocaini 2%, по 0,1–0,2 мл. Затем проводили инфильтрационное гидропрепарирование (тумесценцию) кожи 0,1% раствором лидокаина на физиологическом растворе, содержащем 1,0 мл 0,1% адреналина. Это процедура увеличивает расстояние между основаниями волосяных фолликулов и проходящими ниже нервами и сосудами. Такая методика позволяет избежать повреждения нервно-сосудистых образований во время взятия донорской полоски. Кроме этого, тугое гидропрепарирование вызывало растяжение и увеличение расстояния между фолликулами. Это создавало условия для минимального повреждения волосяных луковиц при проведении кожного разреза. После взятия участка кожи осуществляли пластику раны в донорской области. Вначале ушивали апоневроз рассасывающейся нитью Vicryl 3/0 (EthiconА, США), узловыми швами. Перед закрытием дефекта по его верхнему краю под острым углом срезали полоску шириной 1–2 мм и нижний край наслаивали на верхний. Такая методика называется трихофитным закрытием раны [15]. Деэпителизация 1–2 графтов способствует прорастанию волос через образующийся рубец. Края кожной раны сводили, избегая их натяжения, непрерывным обвивным швом, используя рассасывающуюся нить Monocryl 4/0 или 5/0 (Ethicon, США) на атравматичной игле. После завершения кожного шва накладывали асептическую повязку. Такая техника позволяет сделать послеоперационный рубец максимально незаметным и эстетически приемлемым для пациента. Вырезанный волосистый кожный лоскут эллипсоидной формы передавали препараторам, которые готовили необходимое количество микротрансплантатов, содержаших 1–3 волосяных фолликула (микрографта). (рис. 4). Эта работа требовала высокопрофессиональной подготовки персонала, особой тщательности и аккуратности, чтобы свести к минимуму повреждение волосяных фолликулов. В опеа

3–4’ 1 0

рации принимали участие от 3 до 8 препараторов в зависимости от количества обрабатываемых трансплантатов. Для рассечения ткани при подготовке микротрансплантатов применяли острые лезвия. Выделение микрографтов проводили с использованием бинокулярных стереоскопических микроскопов с увеличением до 20 раз (МБС-10, Россия). Чтобы подготовленные микротрансплантаты сохраняли свою жизнеспособность, их помещали в марлевые контейнеры, смоченные в физиологическом растворе, и до имплантации хранили в холодильнике при температуре 4–5°С. Время хранения графтов в холодильнике варьировало от 30 до 90 мин в зависимости от количества пересаживаемых трансплантатов. Число пересаженных графтов варьировало от 42 до 1853 (в среднем 710,8) единиц (см. табл. 1). Параллельно с подготовкой микротрансплантатов препараторами хирург готовил каналы для имплантации графтов в реципиентной зоне. Эти каналы представляют собой поверхностные микронадрезы кожи длиной 1,3–1,5 мм. Глубина каналов составляла примерно 3–4 мм, а направление и угол наклона соответствовали таковым для окружающих сохраненных волос, растущих вблизи этой зоны. Для формирования каналов использовали остроконечные микрохирургические лезвия Sharpoint 15° (Robbins Instruments, США) (рис. 5). Применение таких миниатюрных инструментов по сравнению с микроборами [14] уменьшало степень травматизации тканей, сокращало период реабилитации пациента, а также позволяло добиться максимальной густоты пересаженных волос. Густота трансплантированных волос варьировала от 14 до 42 графтов на 1 см2 в зависимости от площади облысения и донорского запаса. Учитывая неравномерность васкуляризации рубцовой ткани, при рубцовой алопеции старались выполнять меньшее число надрезов на 1 см2, чем было необходимо для достижения хорошего косметического результата. В ряде случаев это требовало выполнения операции по восстановлению волосяного покрова в 2 этапа (последовательно 2 запланированные операции для достижения желаемого результата). В нашей клинике такой

Рис. 4. Различные виды микрографтов, подготовленные к трансплантации: а — микротрансплантаты, сдержашие 1 волосяной фолликул; б — микротрансплантаты, содержашие 2–3 волосяных фолликула

Рис. 5. Остроконечное микрохирургическое лезвие Sharpoint 15°

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Рубец в донорской зоне во всех случаях наблюдения сформировался косметически незаметным и полностью прикрывался волосами даже при короткой стрижке. Такой рубец для пациентов является эстетический приемлемым (рис. 12). Анализ отдаленных результатов показал, что приживаемость графтов после трансплантации в рубцах во всей группе больных составила в среднем 93,82%. Этот показатель был значительно выше по сравнению с ранее опубликованными единичными сообщениями, по данным которых выживаемость трансплантированных в рубцы волос варьировала от 12 до 80% [14, 16]. Анализ приживаемости графтов в зависимости от типа рубца показал, что в группе больных с наличием умеренно атрофических рубцов (n=5) процент приживаемости пересаженных трансплантатов был значительно меньше (83%), по сравнению с больными, у которых были нормотрофические рубцы (96,6%). Пол, возраст, этиология и сроки существования рубца не влияли на результаты лечения. Структура и частота осложнений лечения представлены в таблице 2. Как видно из представленной таблицы, такие осложнения, как локальное кровотечение из микронадрезов и выталкивание графтов, обострение кожных болезней, были единичными. Наиболее частым осложнением был фолликулит пересаженных графтов (см. рис. 7б), который в ряде случаев сопровождается началом роста трансплантированных волос, и можно его считать специфическим для этого контингента больных. Фолликулит легко устранялся с помощью консервативного лечения и ни в одном случае не повлиял отрицательно на конечный результат пересадки волос, лишь создавая неудобства и вызывая раздражительность пациентов в период реабилитации. Влияние хирургического лечения вторичной рубцовой алопеции на качество жизни. Из 62 пациентов с рубцовой алопецией у 51 (82,3%) была проведена оценка качества жизни по ответам на вопросы шкалы CES-D до и после оперативного лечения. Мужчин было 27 (52,9%), женщин — 24 (47,1%). В зависимости от площади рубцовой алопеции больные были разделены на 2 группы: в 1-й (n=23)

Рис. 6. Процесс имплантации графтов. Контейнер с графтами помещен на руке врача

подход (повторная аутотрансплантация волос) был использован у 29,7% больных с рубцовой алопецией. Для имплантации графтов использовали специальные прямые и изогнутые под определенным углом пинцеты фирмы Robins Instruments (США). Для удобства работы марлевый контейнер с 20 графтами размещали на руке врача (рис. 6). Для трансплантации такого количества графтов опытному врачу требуется не более 2 мин. За этот короткий срок не наступают согревание и дегидратация графтов, жизнеспособность тканей сохраняется, а это, в свою очередь, повышает выживаемость трансплантированных волос после пересадки. Нами была применена 3-ассистентная система имплантации графтов, что значительно уменьшало длительность этапа имплантации и в целом делала процедуру легкопереносимой для пациента. Средняя продолжительность операции составила 2 ч 50 мин (от 50 мин до 5 ч 10 мин). Результаты и обсуждение Эффективность проведенного хирургического лечения рубцовой алопеции оценивали на основании анализа непосредственных и отдаленных результатов. Непосредственные результаты операции оценивали по таким признакам, как доля прижившихся трансплантатов и качество восстановленных волос. Кроме того, определяли характер и частоту осложнений, развившихся во время или после операции. Отдаленные результаты операций прослеживали в течение как минимум 9 мес. Максимальный срок наблюдения составил 2,8 года. Трансплантированные волосы начинали расти в среднем через 6–9 нед после пересадки, Через 6 мес после операции у пациентов отмечался значительный положительный косметический эффект, а через 12 мес после пересадки наблюдалось восстановление полноценного волосяного покрова (рис. 7–11).

Таблица 2. Структура и частота осложнений после аутотрансплантации волос у больных с рубцовой алопецией Осложнения

Общее число больных, n=62 Число случаев

Кровотечение, выталкивание графтов

1,6+1,6

Фолликулит

4,8+2,7

Обострение кожных болезней

1,6+1,6

Всего…

8,1+3,5

* % рассчитан от общего числа больных.

3–4’ 1 0 Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 7. Пациент И., 21 года. Пересадка волос в область нормотрофического послеожогового рубца со сроком существования 18 лет: а — до пересадки волос; б — через 3 мес после пересадки 1782 графтов с явлениями фолликулита; в — через 6 мес после пересадки; г — через 12 мес после пересадки волос а

Рис. 8. Пациент Р., 39 лет, получил ожог кипятком 37 лет назад; а — до пересадки; б — сразу после пересадки 1425 графтов; в — через 4 мес после пересадки; г — через 11 мес после пересадки а

Рис. 9. Пациент Р., 40 лет, получил ожог огнем в грудном возрасте; а — до пересадки; б — на следующий день после пересадки 1850 графтов; в — через 5 мес после пересадки; г — через 2,8 года после пересадки а

Рис. 11. Пациент Г., 27 лет, получил ожог огнем в возрасте 1 года; а — до пересадки; б — через 10 мес после пересадки 1710 графтов

Рис. 10. Пациент В., 29 лет. Образование дополнительных рубцов после попытки закрытия рубца экспандерным методом: а — рубцовая алопеция после редукции скальпа; б — результат через 6 мес после аутотрансплантации волос

с площадью > 50 см2; во 2-й (n=28) c площадью < 50 см2. Результаты проведенных исследований позволили получить данные об исходном качестве жизни 51 пациента с различной площадью рубцовой алопеции и оценить влияние пересадки волос в рубцовый участок волосяного покрова головы на эмоциональное и социальное благополучие больного по истечении 12 мес после операции. Суммарный балл до операции у пациентов 1-й группы составлял в среднем 24,2 ± 2,5, что по шкале CES-D соответствовало легкой депрессии, во 2-й группе суммарный балл был ниже и составлял

Рис. 12. Незаметный рубец в донорской области через 8 мес после аутотрансплантации волос с иссечением донорской полоски на затылке

Р а з н о е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

3–4’ 1 0

Анализируя ответы на анкету CES-D через 12 мес после произведенных операций аутотрансплантации волос в зону рубцовой алопеции, отметим, что большинство пациентов не только остались довольны косметическими результатами пересадки волос, но и к этому времени у них снизились показатели депрессивного настроения.

13,4±1,2. Через 12 мес отмечено снижение суммарного балла соответственно до 11,9±1,1 и 3,9±0,5, т. е. до уровня, отражающего отсутствие депрессии. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных 1-й группы с площадью рубцового поражения > 50 см2 отмечалась выраженная тревога, больные говорили, что нервничают по поводу того, что их раньше не беспокоило. Кроме выраженной тревоги, пациенты с обширной зоной рубцовой алопеции проявляли переживания, определяемые в психиатрии как сенситивные идеи отношений. Пациентам казалось, что окружающие настроены недружелюбно, что их не любят, что, несмотря на помощь друзей и членов их семьи, им не удается избавиться от чувства тоски, подавленности, им кажется, что их жизнь сложилась неудачно. В то же время следует отметить, что у пациентов 2-й группы с площадью рубцового поражения < 50 см2 хотя и отмечалось чувство беспокойства, тревоги, оно было менее выражено по сравнению с пациентами 1-й группы. Таким образом, у пациентов с рубцовой алопецией, особенно с обширной зоной поражения, локализирующейся в височной, лобно-височной и лобно-теменной областях, формируются признаки вторичной депрессии, являющейся по сути патологической реакцией на рубцовую алопецию как последствие травм, ожогов и операций, существенно снижающей качество жизни.

Заключение Пересадка собственных волос методом фолликулярной микроаутотрансплантации — эффективный хирургический метод лечения больных с рубцовыми дефектами волосистой части головы, она дает хороший косметический эффект и существенно улучшает качество жизни пациентов с рубцовой алопецией. Наилучший желаемый результат отмечается при нормотрофическом рубце. Для получения положительного результата хирургического лечения больных с рубцовыми дефектами волосистой части кожи головы важно, чтобы операция по пересадке волос выполнялась с участием хорошо обученной, высокопрофессиональной бригадой медиков и с соблюдением всех технических условий, обеспечивающих минимальную травматизацию тканей и высокую приживаемость трансплантированных волос.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Aarabi S., Longaker M.T., Gurtner G.C. Hypertrophic scar formation following burns and trauma: new approaches to treatment. PLoS Med 2007. 4(9): e234. 2. McElwee K.J. Etiology of cicatricial alopecias: a basic science point of view. Dermatol Ther 2008;21(4):212–20. 3. Price V.H. Treatment of hair loss. N Engl J Med 1999;341: 964–73. 4. Ваганова Н.А. Хирургическое лечение послеожоговых рубцовых облысений методом тканевого растяжения. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1992. 5. Неробеев А.И., Осипов Г.И., Менабде Г.Т. Применение тканевого экспандера для растягивания кожи волосистой части головы при устранении алопеции. В кн.: Восстановительная хирургия послеожоговых рубцовых деформаций. М., 1990; с. 88–89.

6. Norwood O.T. Male pattern baldness: classification and incidence. South Med J 1975;68:1359–65. 7. Brandy, D.A. The art of mixing follicular units and follicular groupings in hair restoration surgery. Dermatol Surg 2004;30(6):846–5; discus. 855–6. 8. Martinick J.H. The latest developments in surgical hair restoration. Facial Plast Surg Clin North Am 2004;12(2):249–52. 9. Rassman W.R., Carson S. Micrografting in extensive quantities. The ideal hair restoration procedure. Dermatol Surg 1995;21(4):306–11. 10. Rogers N.E., Avram M.R. Medical treatments for male and female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol 2008;59(4):547–66; quiz 567–8. 11. Белоусов А.Е. Клинические характеристики рубцов. В кн.: Рубцы и их коррекция.

СПб., 2005; т.1, с. 21–36. 12. Озерская О.С. Классификация рубцов кожи. В кн.: Рубцы кожи и их дерматокосметологическая коррекция. СПб., 2007; с. 8–16. 13. Sadick N.S., White M.P. Basic hair transplantation: 2007. Dermatol Ther 2007;20(6):436–47. 14. Гончаров А.П. Лечение андрогенной алопеции пересадкой волос с использованием микро- и миниаутотрансплантатов. Дис. … канд. мед. наук. М., 2002. 15. Marzola M. Trichophytic closure of the donor area. Hair Transplant Forum Int 2005;15:113–6. 16. Wang J., Fan J. Danse-packing hair grafting technique for restoration of cicatrial alopecia. Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi 2002; 18(4):219–20.

Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Трансплантология», следует руководствоваться следующими правилами. 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи; инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которыми редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме, отражающее содержание работы, на русском языке с названием статьи, фамилией и инициалами авторов, названием учреждения. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0— 10.0. При невозможности представления в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи. • Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в системе СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом. • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» — в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи, название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы — не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по электронной почте на адрес редакции: abv@abvpress.ru с обязательным указанием названия журнала или на адрес журнала: write-to-transplantology@rambler.ru

У В А Ж А Е М Ы Е

К О Л Л Е Г И !

Подписка на журнал « Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я » по каталогу «Пресса России» Если Вы хотите получать журнал в 2011 году по рассылке, заполните анкету и пришлите ее по адресу: 109443, Москва, а/я 35, или по e-mail: abv@abvpress.ru Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Информация о работе Учреждение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................................................................................................................................. Должность. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специализация. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................................................................................................................................. ............................................................................................................................................. Служебный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................................................................................................................................. ............................................................................................................................................. Домашний телефон. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . На какой адрес Вы хотели бы получать наши издания:

служебный

домашний

Я хочу получать следующие издания: Клиницист

Онкоурология

Онкогематология

Опухоли женской репродуктивной системы

Онкологическая колопроктология

Трансплантология

Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ

ISSN2074 0506

е ж е к в а р т а л ь н ы й

н ау ч н о п р а к т и ч е с к и й рецензируемый журнал

н о м е р е :

3 4 ’10