Трансплантология №1 2009 by Maxim Popach

ISSN 2074-0506

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ е ж е к в а р т а л ь н ы й н ау ч н о - п р а к т и ч е с к и й рецензируемый журнал

н о м е р е :

Прижизненное донорство печени «Лист ожидания» трансплантации печени Поздняя дисфункция трансплантированной почки Заместительная клеточная терапия Портокавальное шунтирование TIPS — «мостик» к трансплантации печени Опыт ОТП без ОВВШ

1‘09

ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

ГЛ А В Н Ы Й Р Е Д А К ТО Р проф., д. м. н. М.Ш. Хубутия Заместитель главного редактора проф., д.м.н. А.В. Чжао (Москва) Ответственный секретарь к.м.н. О.И. Андрейцева (Москва) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф., д.м.н. Э.М. Балакирев (Москва) акад. РАМН Л.А. Бокерия (Москва) проф., д.м.н. А.В. Ватазин (Москва) проф., д.м.н. Э.И. Гальперин (Москва) член-корр. РАМН С.В. Готье (Москва) проф., д.м.н. Д.А. Гранов (Санкт-Петербург) акад. РАМН М.И. Давыдов (Москва) проф., д.м.н. С.Л. Дземешкевич (Москва) проф., д.м.н. М.М. Каабак (Москва) проф., д.м.н. Э.Ф. Ким (Москва) член-корр. РАМН И.Д. Кирпатовский (Москва) д.м.н. М.В. Минина (Москва) проф., д.м.н. Я.Г. Мойсюк (Москва) проф., д.м.н. Н.А.Томилина (Москва) проф., д.м.н. В.Б. Хватов (Москва) Научный редактор к.м.н. И.А. Курмуков (Москва)

‘09

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.

Зав. редакцией А.Г. Шегай Редактор А.Г. Шегай Дизайн и верстка А.В. Амаспюр Корректор А.Ф. Матвейчук

Тел./факс: 8-499-929-96-19 E-mail: abv@abvpress.ru

Служба подписки и распространения С.А. Горбунова abv@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи и массовых коммуникаций ПИ № ФС77-34278 от 21 ноября 2008 г.

Перепечатка материалов журнала возможна только с письменного разрешения редакции

Тираж 1000 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Графика»

СОДЕРЖАНИЕ От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ И ЛЕКЦИИ Э.Ф. Ким, C.А. Бекбауов, Т.М. Ашуба, А.А. Богданов-Березовский, Д.С. Бурмистров, С.П. Нелюбин, В.В. Ховрин, Ю.Е. Михайлов, Ю.Р. Камалов Клинико-хирургические вопросы прижизненного донорства фрагментов печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, С.В. Журавель, В.А. Гуляев, А.А. Салиенко, А.В. Чжао Методика формирования и ведения «листа ожидания» трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Е.С. Столяревич, Н.А. Томилина Поздняя дисфункция трансплантированной почки: морфологическая структура, критерии диагностики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 В.Б. Хватов, А.Ю. Ваза, Е.А. Жиркова, В.С. Бочарова Заместительная клеточная терапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Б.Н. Котив, И.И. Дзидзава, А.А. Кочаткова, А.В. Смородский Роль портокавального шунтирования в эру трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, А.А. Поликарпов, М.И.Генералов, И.О. Руткин, О.А. Герасимова, Ф.К. Жеребцов Трансъюгулярный внутрипеченочный портокавальный шунт как этап подготовки к трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Е.О. Сантоцкий, А.Ф. Минов, Д.И. Юрлевич, Л.В. Кирковский, С.В. Коротков, Д.П. Харьков, Л.С. Болонкин, Ю.В. Слободин, Е.Л. Авдей, А.М. Федорук, А.М. Дзядзько, А.Е. Щерба, О.О. Руммо, И.Л. Кулинкович, П.В. Козич Влияние окклюзии нижней полой вены при ортотопической трансплантации печени без применения обходного вено-венозного шунтирования на раннюю послеоперационную функцию почек (предварительный анализ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 В.А. Горяйнов, М.М. Каабак, М.М. Морозова, Л.А. Шишло, Н.Н. Бабенко, А.К. Зокоев Формирование донор-специфической иммунотолерантности у реципиентов аллогенных родственных почек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 С.В. Журавель, Е.Н. Дорофеева, Н.К. Кузнецова, А.О. Чугунов, В.В. Киселев, А.М. Талызин, Л.В. Донова, А.В. Чжао Применение заместительной почечной терапии после трансплантации печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ О.И. Андрейцева, С.В. Журавель, А.А. Салиенко, А.В. Козлова Комбинированная профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В. . . . . . . . . . 53

СТРАНИЦЫ ИСТОРИИ Стамбульская декларация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

СООБЩЕНИЯ О Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 О 1-й конференции Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» . . . . . . . . . 61

Н Е К Р О Л О Г . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 П Р А В И Л А Д Л Я А В Т О Р О В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

C O N T E N T S Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS AND LECTURES E.F. Kim, S.A. Bekbauov, T.M. Ashuba, A.A. Bogdanov-Berezovsky, D.S. Burmistrov, S.P. Nelyubin, V.V. Khovrin, Yu. Ye. Mikhailov, Yu.R. Kamalov Clinical and surgical aspects of lifetime donation of liver fragments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 M.Sh. Khubutia, O.I. Andreitseva, S.V. Zhuravel, V.A. Gulyaev, A.A. Saliyenko, A.V. Chzhao Procedure for drawing up and keeping a liver transplantation waiting list . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 E.S. Stolyarevich, N.A. Tomilina Late dysfunction of the grafted kidney: morphological structure, diagnostic criteria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 V.B. Khvatov, A.Yu. Vaza. Ye.A. Zhirkova, V.S. Bocharova Cell replacement therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

ORIGINAL INVESTIGATIONS B.N. Kotiv, I.I. Dzidzava, A.A. Kochatkova, A.V. Smorodsky Role of portocaval shunting in the era of liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 P.G. Tarazov, D.A. Granov, A.A. Polikarpov, M.I. Generalov, I.O. Rutkin, O.A. Gerasimova, F.K. Zherebtsov Transjugular intrahepatic portocaval shunting as a preparation phase for liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 Ye.O. Santotsky, A.F. Minov, D.I. Yurlevich, L.V. Kirkovsky, S.V. Korotkov, D.P. Kharkov, L.S. Bolonkin, Yu.V. Slobodin, Ye.L. Avdei, A.M. Fedoruk, A.M. Dzyadzko, A.Ye. Shcherba, O. O. Rummo, I.L. Kulinkovich, P.V. Kozich Impact of inferior vena cava obstruction during orthotopic liver transplantation without venovenous bypass grafting on early postoperative renal function: pilot analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 V.A. Goryainov, M.M. Kaabak, M.M. Morozova, L.A. Shishlo, N.N. Babenko, A.K. Zokoyev Generation of donor-specific immunotolerance in renal-allograft recipients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 S.V. Zhuravel, Ye.N. Dorofeyeva, N.K. Kuznetsova, A.O. Chugunov, V.V. Kiselev, A.M. Talyzin, L.V. Donova, A.V. Chzhao Renal replacement therapy after liver transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

CASE REPORT O.I. Andreitseva, S.V. Zhuravel, A.A. Salienko, A.V. Kozlova Combined prevention of liver graft infection with hepatitis B virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

PAGES OF HISTORY The Istanbul Declaration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 INFORMATION The Interregional Social Organization «Society of Transplantologists» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 The 1st Conference of the interregional public organization «Society of Transplantologists». . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

O B I T U A R Y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 I N S T R U C T I O N S F O R A U T O R S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

О т

р е д а к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

ную операцию впервые выполнил в 1990 г. профессор А.К. Ерамишанцев.

В середине XX в. родилась и стала быстро развиваться новая отрасль медицины — клиническая трансплантология. Ее появление было подготовлено трудами нескольких поколений ученых-экспериментаторов. Большой вклад в развитие мировой экспериментальной и клинической трансплантологии был внесен российскими специалистами. Так, в 1933 г. впервые в мире хирург Ю.Ю. Вороной осуществил трансплантацию трупной почки. Немало экспериментальных работ по пересадке органов провел выдающийся российский ученый Владимир Петрович Демихов (1916—1998), который более четверти века проработал в экспериментальной лаборатории НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. В 1946 г. впервые в мире В.П. Демихов пересадил в эксперименте второе донорское сердце в грудную полость собаки, а также сердечно-легочный комплекс без использования аппарата искусственного кровообращения. В 1947 г. В.П. Демихов осуществил пересадку легкого, а еще через год — экспериментальную пересадку печени. В 1952 г. им была разработана операция маммарно-коронарного шунтирования. И только почти через 40 лет, в 1988 г., ученый был удостоен Государственной премии, которую получил вместе с группой хирургов, внедрявших эту операцию в клинику. В 1960 г. В.П. Демихов опубликовал первую в мире монографию «Пересадка жизненно важных органов в эксперименте», ставшую тогда единственным руководством по трансплантологии. Этот труд был выпущен в Москве, затем переиздан в Нью-Йорке, Берлине, Мадриде. В лаборатории В.П. Демихова стажировались хирурги из США, Германии, других стран Европы, Южной Африки и Австралии. Дважды, в 1960 и 1963 гг., в лабораторию В.П. Демихова приезжал C. Barnard. Этот южно-африканский хирург из Кейптауна, считавший В.П. Демихова своим учителем, прославился впервые в мире выполненной в 1967 г. операцией по пересадке сердца от человека человеку. К сожалению, роль выдающегося ученого-новатора В.П. Демихова до сих пор у нас в стране не оценена по достоинству, несмотря на то что его работы получили международное признание. Ему присвоено звание почетного доктора медицины Лейпцигского университета, почетного члена Королевского научного общества Швеции, а также Ганноверского университета, американской клиники братьев Мейо. В 2003 г. посмертно В.П. Демихову была присуждена международная премия «Золотой Гиппократ». Теоретические и экспериментальные исследования В.П. Демихова в области трансплантации органов в те годы не нашли применения в клинической практике. Только в 1965 г. Б.В. Петровский впервые в нашей стране осуществил успешную родственную трансплантацию почки. Это время фактически считается началом эры клинической трансплантологии в России.

До недавнего времени в нашей стране существовал 1 центр по пересадке сердца и 4 центра по пересадке печени. Мне радостно отметить, что за последние 3 года в России появились новые центры, где выполняют трансплантацию сердца (Новосибирск, Екатеринбург), пересадку печени и почек (Екатеринбург, Белгород, Самара). Надеюсь, что этот список будет быстро увеличиваться. В Москве до 2006 г. было 2 центра по трансплантации, находящихся в ведении городского Департамента здравоохранения — Центр по трансплантации печени при НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского и Центр по трансплантации почки при городской клинической больнице № 7. В последние годы с учетом веления времени Департаментом здравоохранения г. Москвы уделяется большое внимание развитию данного направления для обеспечения высококвалифицированной помощи больным нашего города, нуждающимся в пересадке жизненно важных органов. Так, согласно Приказу Минздравсоцразвития России за № 252/24 от 9 апреля 2007 г. НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского разрешено осуществлять трансплантацию сердца, почки, поджелудочной железы. Мы знаем все сложности, которые возникают во вновь создаваемых трансплантационных центрах. Для того чтобы максимально их нивелировать, необходим живой обмен опытом. С этой целью в феврале 2008 г. нами была создана Межрегиональная общественная организация «Общество трансплантологов» и основан новый научно-медицинский журнал «Трансплантология», первый номер которого вы держите сейчас в руках. Мы полны решимости объединить в «Обществе трансплантологов» всех медицинских специалистов, кому небезразлична судьба отечественной трансплантологии. Подробную информацию о целях и задачах Общества вы найдете в этом журнале. Редколлегия журнала «Трансплантология» постарается привлечь к его работе ведущих специалистов во всех областях трансплантологии, а также специалистов смежных специальностей. Мы готовы отвечать на ваши вопросы и принимать ваши пожелания. Надеюсь, что журнал будет интересным и информативным для научных сотрудников и врачей, избравших трансплантологию делом своей жизни. Еще раз приветствую всех будущих авторов и читателей журнала, а также членов Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» и желаю всем крепкого здоровья и профессиональной удачи. Главный редактор журнала, Президент Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов», профессор М.Ш. Хубутия

Первая успешная трансплантация сердца в СССР была выполнена В.И. Шумаковым в 1987 г. Первую в мире трансплантацию печени провел американский хирург Т. Starzl в 1963 г. в Денвере, в России аналогич-

ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва Surgical aspects of obtaining a right liver lobe graft from a live related donor E.F. Kim, S.A. Bekbauov, T.M. Ashuba, A.A. Bogdanov-Berezovsky, D.S. Burmistrov, S.P. Nelyubin, V.V. Khovrin, Yu.Ye. Mikhailov, Yu.R. Kamalov Department of Renal Transplantation, acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Seven years' experience in obtaining hepatic fragments from 104 live related donors (RD) is pooled to perform orthotopic transplantations in patients with terminal stages of chronic and diffuse diseases of the liver. The main principles in the selection of RD are outlined. Surgical techniques and a spectrum of postoperative complications, such as bleeding [n = 1 (0.95%)], herniation [n = 1 (0.95%)], and bile leakage [n = 3 (2.85%)], are described. All RDs operated on were sociomedically rehabilitated entirely. Key words: related liver transplantation, alive relatives,hepatectomy. приятных результатах трансплантации. На сегодняшний день можно констатировать, что использование прижизненного донорства фрагментов печени стало самостоятельным направлением в области ОТП. Процедура получения печеночного трансплантата от живого донора традиционно преследует 2 наиважнейшие цели: • получение жизнеспособного, анатомически автономного трансплантата; • обеспечение безопасности и сохранение здоровья донора в процессе и после выполнения резекции печени. Пионером ОТП в нашей стране является Российский научный центр хирургии РАМН, где в феврале 1990 г. была выполнена первая в Российской Федерации ОТП, а в 1997 г. успешно дебютировала первая отечественная программа родственной трансплантации печени [22—28]. Этому предшествовала длительная подготовительная работа, включающая в себя доклинические экспериментальные [1, 2, 29] и анатомические исследования, а также обширная отечественная практика в хирургии гепатопанкреатобилиарной зоны [26, 30—33]. Многолетний успешный опыт анатомических резекций печени, сосудистых и билиарных реконструкций позволил реализовать программу по привлечению живых (родственных) доноров фрагментов печени. На сегодняшний день в ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН произведено более 250 таких операций, результаты 104 из них (выполненных по декабрь 2004 г.) представлены ниже. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Исследование проводилось на основе анализа результатов резекций печени у 104 РД, выполненных в отделении трансплантации печени РНЦХ РАМН за период с марта 1997 г. по декабрь 2004 г. В процессе дооперационного обследования РД фрагментов печени был проведен комплекс диагностических мероприятий, в который наряду с общепринятыми клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования входила цветная допплерфлоуметрия печеночного кровотока, спиральная компьютерная томография (СКТ) и ангиография. Потенциальным РД по показаниям производилась пункционная биопсия печени. Возраст РД колебался в пределах от 18 до 49

Ортотопическая трансплантация печени (ОТП), которая успешно развивается в мировой медицинской практике, привела к переосмыслению подходов к лечению пациентов с терминальными стадиями диффузных и очаговых поражений печени, обеспечив возможность их радикального излечения с долгосрочным и благоприятным прогнозом. Однако достижения в этой области в совокупности с постоянно нарастающей потребностью в ОТП способствовали появлению новой медико-социальной проблемы — дефицита донорских органов, полученных посмертно. В связи с этим сроки ожидания операции увеличиваются до многих месяцев и, соответственно, растет летальность пациентов в этот период. Особенно это сказывается на детском контингенте больных, нуждающихся в трансплантатах малых размеров. Одним из дополнительных источников получения печеночных трансплантатов стало привлечение живых (в основном родственных) доноров фрагментов печени. Во 2-й половине прошлого столетия идея использования левого латерального сектора в качестве печеночного трансплантата высказывалась и обосновывалась многими известными исследователями [1—4], но первое успешное воплощение этих идей удалось лишь в 1989 г. группе австралийских хирургов [5]. В дальнейшем программы трансплантации фрагментов печени от живых родственных доноров (РД) были начаты и продолжены в США [6—9], Японии [10—14], Бельгии [15, 16], Франции [17, 18] и странах ЮгоВосточной Азии [19—21]. В первые годы развития этого способа трансплантации реципиентами фрагментов печени были исключительно дети с массой тела не более 20 кг. В дальнейшем контингент больных стал расширяться, вплоть до взрослых. Соответственно возрастала потребность в увеличении объема печеночной паренхимы, которая традиционно удовлетворялась за счет использования всей левой доли печени живого донора (сегменты II, III, IV). Накопление опыта родственных пересадок печени показало ряд преимуществ, которые в основном заключаются в гарантированном хорошем качестве трансплантата, плановом характере операции и, соответственно, более благо-

Э.Ф. Ким, C.А. Бекбауов, Т.М. Ашуба, А.А. Богданов-Березовский, Д.С. Бурмистров, С.П. Нелюбин, В.В. Ховрин, Ю.Е. Михайлов, Ю.Р. Камалов

с т а т ь и

Клиническо-хирургические вопросы прижизненного донорства фрагментов печени

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Таблица 1.

Р а с п р е д е л е н и е РД по степени родства (n=104)

с т а т ь и О б з о р н ы е

Родственные доноры

Матери

49,0

Отцы

21,2

Сыновья и дочери

4,8

Сибсы

19,2

Дяди и тети

4,8

Племянники

0,9

104

100

Всего...

1’09

По результатам комплексного УЗИ проводили предварительную оценку пригодности РД фрагмента печени. Предварительная оценка пригодности РД и стеатоз печени. Вплоть до 2004 г. всем без исключения потенциальным РД фрагментов печени производилась диагностическая пункционная биопсия печени иглой True Cut 14G. При гистологическом исследовании оценивали сохранность структуры печени, наличие или отсутствие лейкоцитарной инфильтрации в перипортальных зонах и гистохимические признаки присутствия в цитоплазме гепатоцитов включений нейтральных жиров. Всем потенциальным РД фрагментов печени с жировой дистрофией печени предписывался комплекс реабилитационных мероприятий, таких как избавление от лишнего веса, строгая диета с исключением жирной пищи и алкоголя в течение 3—6 мес. С помощью повторных УЗИ и гистологических исследований подтвердилась возможность регрессии патологических изменений в печени и обратимость изменений биохимического статуса при жировой дистрофии печени. В связи с этим был проведен корреляционный анализ, результат которого позволил определить ультразвуковые, морфологические и биохимические критерии диагностики стеатоза печени [35]. Таким образом, с 2004 г. для предварительной оценки пригодности потенциального РД стало достаточным проведение лабораторного исследования и УЗИ. Инструментальное исследование. В дальнейшем проводили инструментальное исследование сердечно-сосудистой (электро-, фоно-, эхокардиография) и дыхательной (рентгенография органов грудной клетки, спирометрия) систем. В качестве дополнительного метода исследования потенциальному РД проводили допплерфлоуметрию артерий и вен нижних конечностей с целью исключения тромбофлебитических и тромбоэмбологенных угроз. Обязательным методом госпитальной диагностики являлась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). При выявлении эрозивноязвенных изменений в проксимальном отделе желудочнокишечного тракта проводилась противоязвенная терапия. И только после повторной ЭГДС, подтверждающей клинические и морфологические признаки выздоровления, потенциальный РД признавался годным. На протяжении длительного времени заключительным исследованием у РД являлась ангиография (мезентерикоцелиакопортография), которая позволяла визуализировать артериальный приток к печени, исследовать портальную и венозную фазы печеночного кровотока. При всех своих достоинствах этот метод имел ряд существенных недостатков: • 2-мерное изображение только в серошкальном режиме; • инвазивность и риск возникновения осложнений; • высокая лучевая нагрузка; • необходимость в госпитализации потенциального РД на момент обследования. После освоения в 2003 г. технологии многослойной СКТ ангиографию перестали использовать в обследовании РД фрагментов печени. В настоящий момент СКТ — важный компонент инструментального исследования РД. Применение этого современного метода диагностической визуализации в формате 3D позволяет: • получить изображение топографической рентгенанатомии верхнего этажа брюшной полости; • определить расположение и размеры общей и собственной печеночных артерий, а также долевых артерий печени;

лет и в среднем составил 36,0±0,8 года, 80 доноров (76,9%) были в возрасте от 30 до 49 лет. Распределение доноров фрагментов печени по степени родства отражено в табл. 1.

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Для эффективного отбора потенциальных РД фрагментов печени была разработана программа комплексного, клинико-лабораторного, инструментального, иммунологического и гистологического обследования. В ее основе лежит алгоритм диагностических мероприятий по принципу «от малого к большому», т.е. по мере нарастания сложности и инвазивности [34]. Клинико-лабораторный этап Сбор анамнеза, первичный осмотр и физикальные методы исследования предваряли дальнейшее комплексное обследование всех РД фрагментов печени. Наличие острых и хронических заболеваний различного генеза, связанных с необратимыми органическими изменениями в тканях, органах и системах, а также вызывающих стойкое нарушение здоровья, являлось абсолютным противопоказанием к донорству. Лабораторная диагностика включала идентификацию больного и потенциального РД по группе крови по системе АВ0 с определением резус-фактора, а также тесты на гемоконтактные инфекции (ВИЧ, вирусный гепатит и т.д.). Только идентичность или совместимость по группе крови давали основания для проведения дальнейшего лабораторного исследования, в который входили общий анализ, биохимическое и коагулологическое исследования крови, определение уровня электролитов крови и мочи, показателей кислотно-основного состояния крови (pH) и азотистого баланса. К обязательным методам лабораторной диагностики также относили общий анализ мочи с микроскопией осадка. Инструментальный этап С помощью комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства решали общие вопросы визуализации и определяли основные характеристики паренхимы и печеночного кровотока, а именно: • топографию и размеры печени; • макрометрические показатели состояния паренхимы печени (однородность, степень эхогенности); • допплерфлоуметрические показатели печеночной артерии и ее ветвей; • портальное русло, вид деления портальной вены в воротах печени (по типу бифуркации или трифуркации); • венозный отток от печени, основные и дополнительные печеночные вены.

и с т а т ь и

• выявить источник кровоснаба б жения IV сегмента; • изучить строение портального притока печени (уточнить характер деления основного ствола портальной вены, определить диаметр долевого ствола фрагмента печени — будущего трансплантата); • определить строение венозного оттока печени, визуализировать долевые венозные коллекторы. Иммунологическое исследование В основные задачи иммунологического исследования входили HLAтипирование донора и реципиента для выявления числа совпадений тканеРис. 1. Абдоминальный доступ по R. Calne: вых антигенов, а также перекрестная а — схема; б — интраоперционная фотография лимфоцитотоксическая проба. Резекции печени у РД В нашей практике применялись 3 б а вида оперативного вмешательства у РД: гемигепатэктомия справа, гемигепактэктомия слева и резекция левого латерального сектора (секторэктомия слева). Правая доля печени получена от 91 (87,5%) донора для реципиентов с массой тела 17 кг и выше. Левая доля печени была использована в 2 случаях на ранних этапах развития программы в связи с особенностями анатомии правой доли, затруднявшиРис. 2. Рассечение венечной связки: ми предстоящую реконструкцию пора — схема; б — интраоперационная фотография тального притока у реципиента. ЛеМобилизация правой доли печени. Мобилизацию правой вый латеральный сектор получен от 13 (12,5%) доноров для доли печени начинали с последовательного пересечения больных детей с массой тела менее 17 кг. серповидной, венечной и треугольной связок (рис. 2). Основные задачи хирургической техники заключались Острым путем рассекали рыхлую клетчатку венечной в следующем: связки на границе заднего края печени и диафрагмы с вы• минимизации оперативной травмы; делением поддиафрагмальной части нижней полой вены • минимизации кровопотери; (НПВ) (рис. 3). • исключении ишемического повреждения печени при Отогнув в медиальном направлении правую долю печехирургических манипуляциях; ни, продольно, параллельно НПВ, рассекали париетальную • уменьшении времени тепловой ишемии при взятии брюшину и обнажали правый надпочечник, окруженный трансплантата. рыхлой жировой клетчаткой. После разделения последней Особенностью резекции печени у донора являлась неоткрывался позадипеченочный сегмент НПВ (рис. 4). обходимость ее выполнения в условиях сохраненного кроПредварительно с помощью диссектора производили выдевоснабжения печени. ление всех вен, идущих от правой доли печени к НПВ. ЗаГемигепатэктомия справа в условиях тем их клипировали с помощью металлических клипс сохраненного кровообращения печени Ligaclip (Ethicon Endosurgery inc.) и пересекали ножницами. Хирургический доступ. В целях обеспечения оптимальПеченочные вены, диаметр которых был более 6 мм, сохраных условий для операции у РД фрагментов печени испольняли как гемодинамически значимые. После отделения зовали абдоминальный субкостальный доступ, дополненный правой доли печени от НПВ мобилизацию заканчивали обверхнесрединным разрезом типа R. Calne. При этом справа ходом основного ствола правой печеночной вены с помов поперечном направлении при помощи электрокоагулятора щью тесьмы шириной 5 мм (hanging maneuver). пересекали все мышцы передней стенки живота, а слева Холецистэктомия. Удаление желчного пузыря произтолько прямую мышцу (рис. 1). В области заднего листка водили при всех гемигепатэктомиях справа. При этом развлагалища прямой мышцы живота с обеих сторон раздельно дельно лигировали и пересекали пузырный проток и однолигировали и пересекали нижнюю надчревную артерию. именную артерию. Предпочтение отдавали субсерозному После лапаротомии лигировали и пересекали круглую удалению желчного пузыря. При этом у 63 РД (69,2% из связку печени. Затем производили тщательную ревизию орчисла РД правой доли печени) была произведена интраоганов брюшной полости. Доступ заканчивали установкой перационная холангиография через культю пузырного зеркал стоечного ранорасширителя.

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я 2

протока с пережатием дистальной части общего желчного протока. Полученное таким образом диагностическое изображение билиарного дерева позволяло изучить варианты формирования общего печеночного протока и определить основные коллекторы оттока желчи от правой доли печени. В 6 (5,8%) случаях холецистэктомию у РД производили при желчно-каменной болезни, хроническом калькулезном холецистите. У 2 (1,9%) РД с помощью интраоперационной холангиографии был диагностирован холедохолитиаз, что послужило показанием к холедохолитотомии и дальнейшему дренированию общего желчного протока через культю пузырного протока. Выделение элементов печеночно-двенадцатиперстной связки. Для улучшения визуализации при манипуляциях с сосудистыми и билиарными структурами печеночно-двенадцатиперстной связки использовали оптическое увеличение (от 1,5× до 3,0×). Этот этап операции (рис. 5) у РД начинали с продольного рассечения переднего листка брюшины печеночно-двенадцатиперстной связки по латеральному краю гепатикохоледоха. Ранее идентифицировали правую печеночную артерию и выделяли ее в гепатофугальном направлении. Ответственным моментом являлась идентификация и визуализация всех возможных источников артериального кровоснабжения печени (верхняя мезентериальная или собственная печеночная артерии). Выделение ствола и основных внепеченочных ветвей воротной вены начинали с перевязки и пересечения правого листка брюшины печеночно-двенадцатиперстной связки, так как в его толще проходит один из наиболее значимых лимфатических коллекторов, внешний диаметр которого достигал 3 мм. Тотчас же открывался доступ к стволу воротной вены. Выделяли место бифуркации воротной вены и ее правой ветви в гепатопетальном направлении. При выделении правого печеночного протока рассекали часть брюшины, переходящую с висцеральной поверхности печени на переднюю поверхность общего печеночного протока, освобождали его стенки от окружающей клетчатки и отделяли от правой печеночной артерии. После выделения элементов печеночно-двенадцатиперстной связки рассекали первый сегмент печени в направлении от воротной вены к НПВ. Разделение паренхимы печени. Предварительно определяли плоскость резекции печени, используя следующие ориентиры (рис. 6): 1) проекцию срединной вены на диафрагмальную поверхность печени, определенную при УЗИ; 2) промежуток между срединной и правой печеночными венами у места их впадения в НПВ; 3) правый печеночный проток. Затем, отступя на 8—10 мм вправо от проекции срединной вены, электрокоагулятором обозначали линию, соединяющую латеральный край срединной печеночной вены и место слияния долевых печеночных протоков (см. рис. 4). Линию проводили по диафрагмальной поверхности V сегмента, затем через передний край печени на вентральную поверхность к печеночно-двенадцатиперстной связке, к месту слияния долевых печеночных протоков. До 2004 г. проводили предварительное сквозное прошивание ткани печени по обеим сторонам от плоскости резекции в пределах ее свободного края с помощью монолитной нити PDS 1/0 (рис. 7). Данный хирургический прием не лишен существенных недостатков. Во-первых, это касается компрессии парен-

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Рис. 3. Выделение НПВ и печеночных вен: 1 — правая печеночная вена; 2 — срединная печеночная вена; 3 — левая печеночная вена

1’09

Рис. 4. Мобилизация правой доли печени: 1 — устье правой печеночной вены; 2 — НПВ

1 2 3

Рис. 5. Выделение элементов печеночно-двенадцатиперстной связки: 1 — правый печеночный проток; 2 — правая долевая ветвь воротной вены; 3 — правая долевая ветвь печеночной артерии

и с т а т ь и

химы печени, которая возникает в процессе затягивания шва, в том а б числе и в области ворот. Во-вторых, прошивание нельзя провести под полным визуальным контролем, а значит не исключен риск сдавления и (или) прошивания портальных ветвей и желчеотводящих коллекторов. В-третьих, в результате этой хирургической агрессии часто возникает небольшая кровопотеря. Учитывая вышеизложенные факторы риска, начиная с сентября 2004 г. мы осуществляем разделение паренхимы печени без в предварительного ее прошивания следующим образом. Производим 1 разделение в направлении НПВ путем постепенной монополярной электрокоагуляции малых порций паренхимы и выделения трубчатых структур с их последовательными клипированием, перевязкой и пересечением. Электрокоагуляция предваряется орошением зоны резекции 0,9% раствора хлорида натрия (рис. 8). При этом достигается эффект газово-термической диссекции с помощью испаряющегося физиологического солевого раствора, Рис. 6. Выбор плоскости резекции печени: а — схема; б — линия резекции предотвращается чрезмерное термина диафрагмальной поверхности печени; в — интраоперационное УЗИ; ческое воздействие и «пригорание» 1— визуализация срединной печеночной вены с помощью инструмента к ткани печени, одноинтраоперационного УЗИ в серошкальном режиме временно улучшается визуализация зоны резекции. Изъятие трансплантата, завершение операции. Изъятие трансплантата начинали после контрольного осмотра мобилизованной доли печени, связь которой с организмом РД поддерживалась только за счет правой печеночной вены и сосудистой «ножки» в области ворот. Пережатие и пересечение сосудов проводили в следующем порядке: артерия, воротная вена, печеночная вена. Немедленно помещали трансплантат в лоток со льдом, где после канюляции воротной вены начинали его перфузию раствором HTK «Кустодиол». По мере освобождения трансплантата от крови оценивали изменение его цвета, контуры и консистенцию. Печеночную артерию трансплантата канюлировали катетером 14—16 G и через него осуществляли перфузию холодного раствора гепарина. На заключительном этапе операции у донора ликвидировали дефект НПВ в продольном направлении непрерывным швом с применением нерассасывающейся нити (Пролен 4/0). Аналогичной нитью размером 6/0 непреРис. 7. Предварительное прошивание паренхимы печени рывным швом ушивали культю правой ветви воротной веНекоторые технические аспекты ны в поперечном направлении с целью профилактики стерезекции левого латерального сектора нозов и перегибов. Культю печеночной артерии перевязыв условиях сохраненного кровообращения печени вали лигатурой или ушивали непрерывным швом нитью При резекциях левого латерального сектора печени Пролен 6/0. С целью предотвращения деформации и пере(ЛСП) у живых РД был использован все тот же абдоминальгибов основных сосудистых магистралей культи печени ный субкостальный доступ, дополненный верхнесрединным производили ее иммобилизацию путем восстановления разрезом типа R. Calne. В отличие от техники «правосторонсерповидной связки отдельными узловыми швами (Викней» резекции печени мобилизация левого ЛСП не требовала рил 4/0). Операцию у РД заканчивали дренированием праманипуляций с мелкими венозными притоками к НПВ и завого поддиафрагмального пространства с подведением ключалась в рассечении левой треугольной связки, малого дренажной трубки к культе печени.

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

был диагностирован холедохолитиаз. Всем донорам в процессе взятия трансплантата было произведено хирургическое лечение желчно-каменной болезни. В одном случае произведена гемигепатэктомия справа и герниопластика по Постемпскому, в другом — у РД источник заболевания устранили в процессе гемигепатэктомии справа, удалив желчный пузырь с конкрементом. В 3-м клиническом наблюдении у женщины с помощью интраоперационной холангиографии был обнаружен одиночный конкремент в просвете общего желчного протока. В связи с этим произведена холедохолитотомия с дренированием общего печеночного протока через культю правого печеночного протока.

Рис. 8. Разделение паренхимы печени сальника и частично венечной связки в области устьев печеночных вен. При этом тщательно ревизовали содержимое малого сальника, так как в его толще может проходить дополнительная артерия, идущая к левой доле печени от одноименной желудочной артерии. В дальнейшем выделяли устье левой печеночной вены, используя ее 3-мерное изображение, полученное с помощью СКТ. Задачей следующего этапа операции было выделение сосудистой ножки левого ЛСП, включающей в себя левые долевые ветви воротной вены и собственной печеночной артерии, а также левого долевого протока. С целью оптимизации классической методики резекции левого ЛСП вначале выделяли артерию, а затем левый долевой проток. Только после этого получали возможность определения плоскости резекции по направлению от устья левой печеночной вены к левому долевому печеночному протоку с необходимым контролем сохранности артериального кровоснабжения левого ЛСП. Данная тактика позволяла произвести корректную мобилизацию левой ветви воротной вены с сохранением мелких ветвей к I сегменту печени. Дальнейшие этапы операции не имели принципиальных отличий от правосторонней гемигепатэктомии и выполнялись по ранее описанной методике. РЕЗУЛЬТАТЫ Среди обследованных РД абсолютное большинство составили лица с I(0) группой крови (табл. 2) — 47,1% наблюдений. На 2-м месте оказались доноры со II (А) группой — 31,7%. Менее четверти всех РД имели III (В) и IV (АВ) группы крови (табл. 2). Положительный резус-фактор (Rh) был выявлен у подавляющего числа РД. Только у 18 (17,3%) доноров обнаружен отрицательный резус-фактор. В нашей группе наблюдения было 7 (6,7%) РД с заболеваниями, требующими хирургической коррекции: 1 (0,9%) мужчина в возрасте 47 лет с косой паховой грыжей справа и 6 (5,8%) женщин от 37 до 46 лет с желчно-каменной болезнью, хроническим калькулезным холециститом, причем у 2 из них Таблица 2.

1’09

Кровопотеря Средний объем кровопотери у РД при резекциях правой доли печени в условиях непрекращающегося кровообращения печени составил 316,7±51,4 мл. В связи с этим, а также с учетом современной анестезиологической и трансфузиологической обеспеченности в РНЦХ РАМН после 2002 г. при резекциях правой доли печени у РД аппаратная реинфузия крови (Cell Saver) нами не используется. Осложнения Общее количество послеоперационных осложнений составило 5 (4,75%), их спектр представлен в табл. 3. В нашей серии клинических наблюдений билиарные осложнения в виде желчных скоплений (bile lakes) имели место у 3 (2,85%) РД фрагментов печени. Диагностика этих состояний не вызывала каких-либо трудностей и складывалась из интерпретации клинической картины (повышение температуры тела, френикус-симптом справа) и комплексного УЗИ. В лабораторной диагностике этих состояний не были выявлены специфические изменения общего гематологического и биохимического статуса: отмечались незначительный лейкоцитоз со сдвигом влево (палочкоядерные лейкоциты до 7—10%), некоторое увеличение СОЭ (до 40—50 мм/ч). В результате коагулогического исследования крови регистрировался умеренный прирост фибриногена (до 4—4,5 г/л). При комплексном УЗИ желчные скопления определялись как перикультевые или поддиафрагмальные ограниченные гипоэхогенные образования без включений. На разных сроках формирования их объем менялся от 5 до 50 мл. «Золотым стандартом» в лечении билиарных осложнений остается интервенциональное УЗИ, где под визуальным контролем производится диагностическая пункция, а затем при необходимости и дренирование желчного затека. У 2 (1,9%) РД

В з а и м о о т н о ш е н и е г р у п п к р о в и ( п о с и с т е м е A B 0 ) и R h у РД Группа крови

III

Всего

Положительный

38,5

26,9

13,5

3,8

82,7

Отрицательный

8,7

4,8

3,8

—

17,3

Итого...

47,2

31,7

17,3

3,8

104

100

и с т а т ь и

под контролем УЗИ произвели дренирование желчного Таблица 3. Послеоперационные о с л о ж н е н и я у РД скопления, так как в пунктате были обнаружены значительные примеси желчи, тканевого детрита, нитей фибриВиды осложнений n % от общего на. Через 10 дней в 1-м случае и 7 дней во 2-м дренажи бычисла операций ли удалены в связи с полным отсутствием отделяемого Билиарные 3 2,85 и благополучной картиной, полученной в ходе УЗИ. Только в 1 (0,95%) наблюдении возникло кровотечеКровотечения 1 0,95 ние в раннем послеоперационном периоде, которое соГрыжи 1 0,95 провождалось гемической реакцией и потребовало выполнения срочного хирургического вмешательства. Всего... 5 4,75 На наш взгляд, этому эпизоду способствовали: ранняя экстубация РД (через 30 мин после окончания операции), стойкая симптоматическая артериальная гипертензия Освоение вариантной анатомии элементов печеночи индивидуальная непереносимость некоторых анальгено-двенадцатиперстной связки — залог безопасности РД тиков (промедол, трамадол). В ходе релапаротомии был и обеспечения жизнеспособности печеночного трансобнаружен и устранен источник кровотечения, в качестплантата. Идентификация, выделение печеночных артеве которого выступил артериальный сосуд, диаметром рий, портальных вен и долевых желчных протоков являоколо 2 мм, находившийся в области раневой поверхноются важнейшим этапом данной операции. От грамотности IV сегмента культи печени. Послеоперационный пести и анатомической точности его выполнения зависит риод у данного РД протекал без осложнений, что позвосохранность культи печени, т.е. безопасность РД, а также лило его выписать из стационара через 10 дней. качество, автономность и жизнеспособность будущего У 1 (0,95%) РД через 14 мес после операции возникла трансплантата. срединная послеоперационная грыжа. При этом были отПолученные результаты сопоставимы с данными миромечены значительное увеличение массы тела (12 кг), неогвых центров — лидеров в области родственной транспланраниченная физическая активность и поднятие тяжестей тации печени (табл. 4), представленными в сентябре 2004 г. массой более 10 кг. Этому РД фрагмента печени произведена Всемирном конгрессе по прижизненному органному дона герниолапаротомия с герниопластикой местными тканорству (Эссен, Германия). нями. Спустя 3 года рецидив не выявлен, передняя брюшФундаментом для развития трансплантации фрагная стенка без деформации и грыжевых выпячиваний. ментов печени, полученных от живых доноров, были анаВ результате 104 произведенных оперативных вмешатомические исследования А.В. Мельникова, В.С. Шаптельств была достигнута их основная цель: получение достакина, C. Couinaud, H. Bismuth [5, 32, 33, 36]. Основанное точных по массе жизнеспособных печеночных трансплантатов и развитое этими авторами учение о сегментарном строенаряду с обеспечением полной безопасности жизни и здоровья нии печени сделало возможным ее обширные резекции РД. Все состоявшиеся РД фрагментов печени были благопокак с лечебной целью, так и для получения печеночных лучно выписаны из стационара с полной реабилитацией соматрансплантатов. Многочисленные экспериментальные тического статуса. Все они социально и профессионально реаи клинические работы в области хирургической гепатобилитированы и по-прежнему ведут активный образ жизни. логии [1, 24, 29, 37] способствовали совершенствованию ОБСУЖДЕНИЕ И ВЫВОДЫ хирургической техники резекций печени, что позволило Наиболее актуальным аспектом родственной трансминимизировать риск у доноров и сделать это оперативплантации фрагментов печени является безопасность дононое вмешательство доступным. ра. В связи с этим инициация данной программы возможна Следует отметить неуклонный рост популярности родв отдельных хирургических центрах, имеющих обширный ственной трансплантации печени во всем мире и ее широопыт резекций печени и обладающих развитой лабораторкую географию. Это объясняется не только организационной и инструментальной базой. Эффективность и качество ными и социальными трудностями посмертного донорства, отбора РД напрямую связаны с наличием квалифицированно и рядом преимуществ использования живого РД части ных специалистов в области диагностического изображепечени, а именно: ния, функциональной и лабораторной диагностики. В целях безопасности РД при их обследовании необходимо руководствоваться принТаблица 4. Число осложнений после резекций ципами диагностической целесообф р а г м е н т о в п е ч е н и у РД разности, т.е. все исследования должАвтор исследования Год Количество операций Количество осложнений, % ны быть выстроены по мере нарастания сложности и инвазивности. КроM. Walter (Германия) 2003 28 18 ме того, необходимо совершенствоT. Ito (Япония) 2003 200 37 вать протокол обследования РД, по возможности исключая из него инO. Boillot (Франция) 2003 88 46 тервенциональные методы диагностики. Например, использование комбиK. Umeshita (Япония) 2003 25 19 нации комплексного УЗИ и СКТ позM. Malago (Германия) 2003 74 40 волило исключить из протокола обследования такой инвазивный метод, C.-M. Lo (Гонконг) 2004 100 27 как мезентерикоцелиакопортография.

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

вающие стойкое нарушение психического и соматического здоровья, являются общепризнанными противопоказаниями к прижизненному донорству фрагментов печени [ 11, 13, 14, 16, 19, 21, 38]. Естественно, к ним относились все виды хронической и гемоконтактной инфекции. Тем не менее некоторые заболевания, например острые респираторные вирусные инфекции, гастриты, неосложненная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический калькулезный холецистит и паховая грыжа, а также узловой зоб без признаков озлокачествления успешно поддаются консервативному и радикальному хирургическому излечению и поэтому не служат противопоказанием к донорству.

1) получение более жизнеспособного печеночного трансплантата за счет подготовки РД к операции и малых сроков консервации; 2) программирование спектра, длительности применения и доз иммуносупрессоров; 3) менее выраженные по сравнению с трансплантацией трупной печени реакции отторжения; 4) возможность выбора сроков оперативного лечения у реципиента. Необратимые по своей морфологической сущности хронические заболевания органов и систем, не поддающиеся консервативному и хирургическому лечению или вызы-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Вишневский В.А., Вилявин М.Ю., Подколзин А.В. Динамика объема печени после ее резекции. Хирургия 1995;(2):29—32. 2. Гальперин Э.И., Семендяева М.Е., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. М.: Медицина, 1978. 3. Smith B. Segmental liver transplantation from a living donor. J Pediatr Surg 1969;4(1):126—32. 4. Starzl T., Bell R., Beart R. et al. Hepatic trisegmentektomie and other liver resections. Surg Gynecol Obstet 1975;141:429—39. 5. Strong R., Lynch S., Ong T. et al. Successful liver transplantation from a living donor to her son. N Engl J Med 1990;322:1505—7. 6. Broelsch C., Whitington P., Emond J. et al. Liver transplantation in children from living related donors. Ann Surg 1992;214(4):428—39. 7. Marcos A. Right lobe living donor liver transplantation: A review. Liver transplant 2000;6(1):3—20. 8. Malago M., Rogiers X., Broelsch C. Liver splitting and living donor techniques. Br Med Bull 1997;53(4):860—7. 9. Miller C. Living donor liver transplantation — overview after 178 cases. Transpl Proceed 2003;35(3):964—5. 10. Kawasaki S. Left lobe living donor liver transplantation: Technical considerations. Transpl Proceed 2003;35(3):952. 11. Kiuchi T., Tanaka K. Living donor liver transplantation: Personal experience. Transpl Proceed 2003;35(3):950. 12. Makuuchi M., Kawasaki S., Noguchi T. et al. Donor hepatectomy for living related partial liver transplantation. Surgery 1993;113(4):395. 13. Yamaoka Y., Ozawa K., Tanaka A. et al. New devices for harvesting the hepatic graft from the living donor. Transplantation 1991;52(2):157. 14. Yamaoka Y., Morimoto T., Inamoto T. et al. Safety of the donor in living-related liver transplantation — an analysis of 100 parental donors. Transplantation 1995;59(2):224—6. 15. Adam R., Rogiers X., Otte J. et al.

Current results of living-related liver transplantation in Europe. Report from the European Liver Transplant Registry. J Hepato-BiliaryPancreatic Surgery 2002;9(suppl 1):121. 16. Otte J., de Ville de Goyet J., Reding R. et al. Living related liver transplantation in children: The Brussels experience. Transpl Proc 1996;214(4):2378—9. 17. Boillot O., Belghiti G., Azoulay D. et al. Initial french experience in adult-to-adult living donor liver transplantation. Transpl Proceed 2003;35(3):962. 18. Boillot O., Dawahra M., Mechet I. et al. Liver transplantation using a right hepatic lobe from a living donor: Are there specific indications? 10th Congress of the European Society for Organ Transplantation, Lisboa, Portugal, 2001 (Abstr book). p. 97. 19. Fan S.-T., Lo C.-M., Liu C. Donor hepatectomy for living-donor liver transplantation. Hepatogastroenterology 1998;45(1):34—9. 20. Lo C.-M., Fan S.-T., Liu C. et al. Adultto-adult living donor liver transplantation using extended right lobe grafts. Ann Surg 1997;226(3):261—9. 21. Moon D.-B., Le S.-G. Adult-to-adult living donor liver transplantation at the Asan Medical Center. J Yonsei Medical 2004;45(6):1162—8. 22. Готье С.В. Ортотопическая трансплантация печени в лечении ее диффузных и очаговых заболеваний. Дис. … докт. мед. наук. М., 1996. 23. Готье С.В. Родственная трансплантация печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 1999;9(6):28—36. 24. Готье С.В. Трансплантация части печени от живого родственного донора. Вестн трансплантол и искусств органов 1999;(4):3—9. 25. Готье С.В., Цирульникова О.М., Филин А.В. и др. Трансплантация правой доли печени от живого родственного донора. Анн РНЦХ РАМН 2000;6—11. 26. Ерамишанцев А.К., Готье С.В., Скипенко О.Г., Цирульникова О.М. Ортотопическая трансплантация печени.

Клин мед 1991;69(10):12—6. 27. Константинов Б.А., Готье С.В., Ерамишанцев А.К. и др. Ортотопическая трансплантация печени (первый клинический опыт). Хирургия 1993;(3):32—44. 28. Константинов Б.А., Готье С.В., Цирульникова О.М., Филин А.В. Трансплантация части печени от живого родственного донора: первый клинический опыт. Хирургия 2000;(3): 4—9. 29. Хирургическая гепатология. Под ред. Б.В. Петровского. М.: Медицина, 1972. 30. Журавлев В.А. Большие и предельно большие резекции печени. Саратов: Издво Саратовского университета, 1986. 31. Журавлев В.А. Решенные и нерешенные вопросы хирургии печени. Хирургия 1996;(6):53—6. 32. Северцев А.Н., Щуплова Е.Н., Ремизов М.В. и др. Резекция печени: течение послеоперационного периода и использование аналога соматостатина (Сандостатина) для предупреждения развития осложнений. Хирургия 2001;(11):61—5. 33. Шапкин В.С. Резекции печени. М.: Медицина, 1967. 34. Семенков А.В. Родственные доноры для трансплантации печени: отбор, обследование, хирургическая тактика. Дис. … канд. мед. наук. М., 2003. 35. Камалов Ю.Р. Абдоминальное комплексное ультразвуковое исследование при опухолевых поражениях печени и ее трансплантации. Дис. … докт. мед. наук. М., 2000. 36. Couinaud C. Le foie: etudes anatomiques et chirurgicales. Paris: Masson, 1957. 37. Вишневский В.А., Федоров В.Д., Подколзин А.В. Функциональноморфологические изменения печени после ее резекции. Хирургия 1993;(3): 62—7. 38. Sterneck M., Fischer L., Nischwitz U. et al. Selection of the living donor. Transplantation 1995;60(7):667—71.

Кафедра трансплантологии и искусственных органов МГСМУ Procedure for drawing up and keeping a liver transplantation waiting list M.Sh. Khubutia, O.I. Andreitseva, S.V. Zhuravel, V.A. Gulyaev, A.A. Saliyenko, A.V. Chzhao Department of Transplantology and Artificial Organs, Moscow State Medical University of Dentistry Experience of Institute of Emergency Medicine n.a. Sklifosovski in management of liver transplantation waiting list is analyzed. International protocols are described and applied to the treatment of 324 pts. with end stage liver diseases. Authors stressed the importance of dynamic evaluation of severity of liver disease as well as treatment of different complications such as resistant ascites, esophageal varicose, encephalopathy and gastrointestinal bleeding. Prophylactics and treatment of viral hepatitis takes important place in the management of liver transplant recipient pts. Key words: a waiting list, liver transplantation, examinations of recipients, indications for transplantation. 10. Врожденный фиброз печени. 11. Кистозный фиброз печени. 12. Поликистоз печени (с нарушением функции печени). 13. Врожденные нарушения метаболизма: • α-1-антитрипсина дефицит; • болезнь Вильсона — Коновалова (соматическая и соматоневрологическая формы); • тирозинемия; • гликогеноз I типа; • гликогеноз IV типа; • болезнь Ниманна — Пика; • sea-blue гистиоцитарный синдром; • эритропоэтическая протопорфирия; • синдром Криглера — Найяра; • гипероксалурия I типа; • дефицит энзима цикла мочевины; • дефицит С-протеина; • семейная гиперхолестеролемия; • гемофилия А. 14. Семейный холестатический синдром. 15. Неонатальный (гигантоклеточный) гепатит. 16. Синдром Бадда — Киари. 17. Саркоидоз печени с синдромом холестаза. 18. Неудалимые доброкачественные опухоли печени: • гемангиома; • аденома; • гамартома; • прочие. 19. Первичные злокачественные опухоли печени (с ограничениями по размерам очагов и отношению к сосудам печени) [3—5]: • гепатоцеллюлярный рак печени (ГЦР); • первичный карциноид печени; • гепатобластома; • гемангиоэндотелиома; • прочие. 20. Рак желчных протоков: • опухоль Клатскина; • рак холедоха с прорастанием ворот печени. 21. Метастатический рак печени (с ограничениями по размерам очагов и отношению к сосудам печени):

«Лист ожидания» (ЛО) трансплантации печени (ТП) — это формируемый каждым трансплантационным центром динамически обновляемый регистр пациентов, нуждающихся в ТП, прошедших полное обследование по принятой в центре программе, не имеющих противопоказаний к операции, давших письменное информированное согласие на ее проведение. Пациенты, внесенные в ЛО, называются потенциальными реципиентами [1]. Формирование ЛО ТП и ведение пациентов, занесенных в ЛО ТП, являются важным аспектом работы любого трансплантационного центра, от которой напрямую зависит исход ТП. Нами представлена методика формирования ЛО ТП в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, основанная как на международных рекомендациях по обследованию реципиентов, оценке тяжести терминального заболевания печени, класса неотложности выполнения операции, так и на опыте ведения 324 пациентов с различными заболеваниями печени. Внесение каждого пациента в ЛО ТП (в соответствии с критериями, приведенными ниже), а также оптимальный подбор реципиента для предстоящей ТП обсуждаются на общей конференции врачей трансплантационного центра по представлению специалиста, отвечающего за ведение ЛО ТП. Перечислим показания к ТП (по H.R. Rosen и соавт. [2], с дополнениями). 1. Острая (фульминантная) печеночная недостаточность: • острый вирусный гепатит В (в том числе с D-агентом); • острый вирусный гепатит С; • отравление гепатотоксическими ядами; • отравление грибами; • острая жировая дистрофия беременных; • прочие (в том числе неустановленной этиологии). 2. Цирроз печени (ЦП) вирусной этиологии. 3. Алкогольный ЦП. 4. Аутоиммунный ЦП (АИЦ). 5. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ). 6. Вторичный билиарный ЦП. 7. Криптогенный ЦП. 8. Билиарная атрезия (у детей). 9. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ).

М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, С.В. Журавель, В.А. Гуляев, А.А. Салиенко, А.В. Чжао

с т а т ь и

Методика формирования и ведения «листа ожидания» трансплантации печени

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

1. Клинический, биохимический анализы крови, коагулограмма. 2. Группа крови, резус-фактор. 3. Анализ крови на HCVAb, ВИЧ, RW, HBsAg, HBsAb, HBcor IgM, HBcor IgG, HBeAg, HBeAb. 4. При наличии у пациента заболевания HBV- или HCV-этиологии — анализ крови методом полимеразной цепной реакции. 5. Бактериологическое исследование (посевы отделяемого из зева, носа, влагалища; мочи, кала, мокроты) — при наличии подозрения на инфекционный процесс у потенциального реципиента. 6. Рентгенография грудной клетки. 7. Исследование функции внешнего дыхания [8]. 8. Электрокардиография (ЭКГ) (эхокардиография — по показаниям). 9. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости с допплерографией сосудов печени [9]. 10. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). 11. Ирригоскопия (колоноскопия). 12. Радиоизотопное исследование печени (статическая и динамическая сцинтиграфия). 13. Радиоизотопное исследование почек. 14. Тканевое типирование (HLA). 15. Холангиография прямая или непрямая (по показаниям). 16. Компьютерная томография брюшной полости и грудной клетки с внутривенным болюсным контрастным усилением (при подозрении на онкопроцесс) [10]. 17. Анализ крови на онкомаркеры (при подозрении на онкопроцесс) — АФП, CA-19-9, РЭА [11, 12]. 18. Пункционная биопсия печени (по показаниям) [13]. 19. Исследование асцитической жидкости в случае проведения лапароцентеза [14]. 20. Специфические исследования (диагностика ферментопатий, аутоиммунных заболеваний, болезни Вильсона — Коновалова и др.) в зависимости от нозологии. 21. Осмотр анестезиологом трансплантационного центра. 22. Заключение общей конференции врачей отделения трансплантации печени. Сведения, полученные в результате медицинского обследования, заносятся в ЛО ТП. Необходимо отметить, что ЛО ТП — это динамически обновляемая (по мере получения новой информации об изменении состояния потенциального реципиента) форма учета нуждающихся в ТП пациентов, прошедших полное обследование. ЛО ТП имеет неизменяемую и изменяемую части. К 1-й относятся следующие пункты: 1. Паспортные данные. 2. Группа крови, резус-фактор. 3. Антропометрические данные. 4. Диагноз. 5. Дата внесения пациента. 6. Тканевое типирование (HLA). Во 2-й части указываются изменяемые параметры: 1. HBsAg, HCVAb. 2. Вакцинация против гепатита В. 3. Степень варикозного расширения вен пищевода (методы коррекции). 4. Операции на органах брюшной полости. 5. Класс неотложности. 6. Примечания.

• метастазы колоректального рака; • метастазы карциноида; • метастазы злокачественных опухолей прочей локализации. 22. Травмы печени. 23. Вторичный склерозирующий холангит. 24. Альвеококкоз. 25. Ретрансплантация (хроническое отторжение, первично не функционирующий трансплантат, болезнь «трансплантат против хозяина» и др.). К абсолютным противопоказаниям к ТП (по R.L. Jr. Carithers [6], M.R. Lucey и соавт. [7]) относят следующие. Общие: 1. Тяжелое некорригируемое поражение сердца. 2. Тяжелое некорригируемое заболевание легких. 3. Тяжелые сопутствующие заболевания, не корригируемые ТП. Специфические: 1. Активный алкоголизм. 2. Внепеченочное злокачественное заболевание. 3. Активная ВИЧ-инфекция (СПИД). 4. Внепеченочный сепсис. 5. Непонимание больным характера операции, ее необходимости, риска, а также прогноза и необходимости пожизненного приема иммуносупрессивных препаратов. Относительным общим противопоказанием считают возраст >55 лет, но следует отметить, что в настоящее время этот критерий исключен из противопоказаний большинства трансплантологических центров. Относительные специфические противопоказания: 1. Активная репликация HBV. 2. Холангиоцеллюлярный рак печени. 3. Отсутствие психологической поддержки больного со стороны его близких родственников. Специалистом, который занимается ведением ЛО ТП, на наш взгляд, должен быть квалифицированный терапевтгепатолог. В его обязанности входит: 1) обследование потенциальных реципиентов перед постановкой в ЛО ТП; 2) регулярные осмотры и текущее обследование пациентов, занесенных в ЛО ТП; 3) коррекция терапии на амбулаторном этапе наблюдения; 4) выявление возникающих осложнений течения заболеваний и показаний к госпитализации для проведения поддерживающей терапии; 5) ведение «особых» групп пациентов; 6) регулярный пересмотр класса неотложности выполнения ТП для каждого конкретного пациента, зарегистрированного в ЛО ТП, на основе определения тяжести состояния по классификациям Child-Pugh и MELD. Иными словами, в штате каждого трансплантационного центра необходим врач, имеющий текущую информацию о состоянии каждого потенциального реципиента. В противном случае трансплантологи рискуют вызвать на операцию пациента с возникшими противопоказаниями к ней, что может вести к потере дефицитного донорского органа. Обследование потенциальных реципиентов может проходить как в стационаре, так и амбулаторно, в зависимости от тяжести состояния пациента. План обследования потенциального реципиента включает следующее.

и с т а т ь и

7. Динамическое обследование и изменение класса неотВажным аспектом ведения ЛО ТП является динамичеложности ТП для каждого пациента, включенного в ЛО ТП. ское изменение класса неотложности (см. ниже) у каждого 8. Ведение «особых» групп пациентов. потенциального реципиента. Это необходимо для определе9. Вирусологическое обследование, решение вопроса ния очередности выполнения ортотопической трансплантао проведении противовирусной терапии (ПВТ). ции печени (ОТП) при появлении донорского органа. Выявление возникающих в процессе динамического Класс неотложности (UNOS, взрослые, 1997 г.) опреденаблюдения противопоказаний к выполнению ТП — одна ляют следующие данные: из важнейших задач специалиста, отвечающего за ведение 1. Фульминантная печеночная недостаточность с проЛО ТП. Противопоказаниями могут служить декомпенсагнозом выживания не более 7 дней [15]. ция хронического сопутствующего заболевания, инфекци2.А. Критическое состояние пациента с хронической онное заболевание у потенциального реципиента, внепечепеченочной недостаточностью с прогнозом выживания не ночное метастазирование опухолей печени, вновь выявленболее 7 дней (Child-Pugh >10 баллов, при наличии других ная онкопатология и др. В этих случаях рассматривается медицинских критериев неотложности). вопрос об исключении пациента из ЛО ТП или о времен2.Б. Хроническое заболевание печени (Child-Pugh >10 ном переводе в неактивную фазу (в случае если возникшее баллов или Child-Pugh >7 баллов при наличии других медипротивопоказание может быть устранено) [20—22]. цинских критериев неотложности). В процессе динамического наблюдения пациентов обя3. Хроническое заболевание печени, требующее постозательно проводится оценка питательного статуса и его янной поддерживающей терапии (Child-Pugh >7 баллов). коррекция путем назначения специальных диет, дополни4. Временное неактивное (по различным причинам) тельного энтерального питания, а при необходимости — состояние пациента. парентерального питания в условиях стационара. В случае В 2002 г. в США была разработана и стала активно значительного истощения пациентов высока вероятность применяться для определения очередности выполнения развития у них интра- и послеоперационных осложнений. ТП классификация тяжести состояния MELD (Model for Таким образом, шансы на успех оперативного лечения знаEnd-Stage Liver Disease). MELD — числовая шкала со значительно снижаются [23]. чением от 6 до 40 [16]. В отличие от классификации ChildТакже необходимо осуществление инструментального Pugh (1973) в ней отсутствуют субъективные показатели контроля за степенью варикозного расширения вен пищев системе прогноза, такие как выраженность асцита и стевода. Следует стремиться к тому, чтобы ЭГДС у пациентов, пень энцефалопатии [17]. Другим достоинством классивнесенных в ЛО ТП, выполнялась группой врачей-эндоскофикации MELD является учет функции почек на основапистов, имеющих опыт оценки степени варикозного раснии уровня креатинина. Формула расчета MELD [18]: ширения вен пищевода и угрозы развития кровотечения из MELD = 0,95 × Ln (креатинин [мг/дл]) + 0,378 × × Ln (билирубин [мг/дл]) + 1,120 × Ln (МНО) + 0,643. ВРВ пищевода, а также опыт эндоскопических вмешательств на таких венах. При необходимости пациента госЧем больше баллов у пациента по шкале MELD, тем питализируют и ему выполняют эндоскопическое лигиротяжелее его состояние и тем в более неотложной операции вание ВРВ пищевода или решается вопрос о необходимости он нуждается. При использовании классификации MELD оперативного лечения (гастротомия, прошивание ВРВ пибыло выявлено: она обладает большой достоверностью щевода и кардиального отдела желудка, эмболизация желупри прогнозировании летального исхода в течение 3 мес дочных вен и др.). Периодичность выполнения ЭГДС у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями обычно определяет врач-эндоскопист при очередном осмопечени. Так, при MELD >35 баллов летальный исход протре пациента. В случае развития пищеводно-желудочного гнозируется в 80% случаев, от 20 до 34 баллов — в 10—60%, кровотечения (ПЖК) из ВРВ пищевода пациента экстренесли <8 баллов, пациент переводится в неактивную фазу но госпитализируют в хирургическое отделение, проводитЛО ТП [19]. Для учета изменения состояния потенциалься остановка кровотечения путем постановки зонда-обтуного реципиента рекомендуется регулярный пересчет балратора (зонда Блейкмора). После остановки кровотечения лов по MELD, периодичность пересчета указана в табл. 1. решается вопрос об эндоскопическом лигировании, склеРабота с пациентами, внесенными в ЛО ТП, включает розировании ВРВ пищевода или оперативном лечении. следующие пункты: Все пациенты, не имеющие маркеров гепатита В, 1. Выявление возникающих противопоказаний должны быть вакцинированы против гепатита В. Мы отк ТП. дает предпочтение вакцинации по «быстрой» схеме вак2. Оценка и коррекция питательного статуса. циной Engerix B (2-я инъекция — через 7 дней после 1-й; 3. Динамический инструментальный контроль сте3-я инъекция — через 21 день после 2-й). В случае если пени варикозного расширения вен пищевода, своевременное направление пациента на эндоскопическое лигирование ваТаблица 1. Режим пересчета баллов по шкале MELD рикозно-расширенных вен (ВРВ) Баллы Частота пересчета Давность лабораторных исследований пищевода. 4. Вакцинация против гепатита 25 и более Каждые 7 дней 48 ч В пациентов, не имеющих маркеров 24—19 Каждый месяц 7 дней HBV-инфекции. 5. Симптоматическое лечение. 18—12 Каждые 3 мес 14 дней 6. Психотерапевтическая подготовка пациентов и их родственников 11 и менее Каждые 12 мес 30 дней к предстоящей операции.

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

1’09

ветить на них. Мы придерживаемся следующих принципов: Уровень — пациенту необходимо давать виремии: 100 полную информацию о предстоящей операции, ее сложно<2×105 сти, возможности осложнений 80 и неблагоприятного исхода, 2—4×105 необходимости пожизненной 60 иммуносупрессивной терапии после ТП; 40 5—9,9×105 — пациент должен быть информирован о том, что в случае 20 благоприятного исхода ТП он >1×106 сможет вернуться к активной 0 жизни (работать, заниматься 1 2 3 4 5 спортом, рожать детей, вести Годы обычный образ жизни с небольшими ограничениями); Рис. 1. Зависимость выживаемости реципиентов — пациента нельзя уговаривать после ОТП от уровня дооперационной виремии на операцию, он должен сам пациенту не выполнена ОТП в течение года, определяем понимать необходимость ее уровень HBsAb и решаем вопрос о 4-й инъекции через 12 выполнения; мес после первой [24, 25]. — отсутствие такого понимания пациентом следует Большинство пациентов, внесенных в ЛО ТП, получарасценивать как противопоказание к ТП. ют симптоматическое лечение амбулаторно под контролем К «особым» группам мы относим больных с вирусными гепатолога трансплантационного центра. При неэффективзаболеваниями печени, а также пациентов с опухолями пености поддерживающего амбулаторного лечения, возникчени (чаще всего на фоне вирусного поражения). новении показаний к интенсивной терапии больные госпиПациенты с ЦП HBV- и HCV-этиологии подлежат тщатализируются. тельному вирусологическому мониторированию до ТП Для проведения психотерапевтической подготовки пав связи с тем, что после операции велика вероятность возврациентов и их родственников к предстоящей операции целета инфекции в пересаженной печени с быстрым ее прогрессообразно ввести в штат отделения психолога. Однако сированием на фоне медикаментозной иммуносупрессии в большинстве случаев этим вынужден заниматься гепато[26]. Это может вести к быстрому развитию цирроза пересалог, отвечающий за ведение ЛО ТП. В связи с этим он долженной печени, печеночной недостаточности, потере трансжен владеть полной информацией о ТП — ее характере, техплантата и гибели реципиента [27, 28]. Тактика ведения панических аспектах, возможных осложнениях, послеоперациентов с заболеванием печени HBV-этиологии отличается ционной иммуносупрессивной терапии и др. В отделении от таковой у больных с заболеваниями HCV-этиологии. Так, ТП больным должны предоставлять в печатном виде кратпри ЦП HBV (±HDV) -этиологии наличие активной репликую информацию о всех вопросах, связанных с предстоякации вируса гепатита В служит противопоказанием к операщей операцией. При возникновении у пациента вопросов тивному лечению. Пациентам с наличием репликации вируврач-гепатолог, отвечающий за ведение ЛО ПТ, должен отса гепатита В до операции назначается ПВТ аналогами нуклеозидов (ламивудин, энтекавир и др.) [29—31]. Репликация вируса гепатита D не рассматривается как противопоказание 1,2 7,1 к выполнению ОТП. При наличии у пациента с ЦП HBV1,2 этиологии коинфекции вирусом гепатита D, последний, как 30,9 правило, выступает в роли агента, подавляющего репликацию вируса гепатита В. В этом случае пациенты не нуждают25,9 ся в терапии аналогами нуклеозидов. При отсутствии репли32,7 кации HBV-инфекции больной может быть оперирован [32— 35]. Во время и после ТП в течение 12 мес пациенты должны получать в целях иммунопрофилактики инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В специфиче1,0 ский иммуноглобулин против гепатита В (HB Ig). Интраоперационно в течение агепатического периода пациенту ввоОТП — 100 реОТП — 4 дится 10 000 МЕ препарата; в течение 7 последующих Исключены из ЛО ТП — Отказались от дней — по 2000 МЕ, затем — 1 раз в 2 нед по 2000 МЕ [36]. 23 пациента операции — 4 пациента Терапия проводится под контролем уровня HBsAb в крови Умерли, не дождавшись Оперированы в других реципиента, который должен быть не менее 100 МЕ/мл, операции, — 84 пациента центрах — 3 пациента одновременно продолжается терапия аналогами нуклеозиПродолжают ожидать ТП — 106 пациентов дов. Такой подход к ТП у пациентов с ЦП HBV-этиологии в 75—98% случаев позволяет предотвратить инфицирование Рис. 2. Статус (в %) пациентов, внесенных в ЛО ТП пересаженной печени. Центра ТП НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского 120

Выживаемость, %

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1,9 0,9 ЦП HBV (±HDV)этиологии — 12 пациентов ЦП HCV-этиологии + ГЦР — 5 пациентов ПСХ — 5 пациентов Болезнь Вильсона — Коновалова — 8 пациентов Синдром Бадда — Киари — 2 пациента

69 27

10 0 0 Класс неотложности Класс неотложности 1 — нет пациентов 2А — нет пациентов Класс неотложности Класс неотложности 2Б — 10 (9,4%) пациентов 3 — 69 (65,1%) пациентов Класс неотложности 4 — 27 (25,5%) пациентов

Криптогенный ЦП — 14 пациентов Болезнь Кароли — 2 пациента

Рис. 3. Распределение пациентов в ЛО ТП Центра ТП НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по классу неотложности

1,9 1,9 ЦП HCV-этиологии — 22 пациента ПБЦ — 6 пациентов АИЦ — 10 пациентов Алкогольный ЦП — 12 пациентов Первичные злокачественные опухоли печени — 2 пациента Поликистоз печени — 1 пациент Прочие заболевания печени — 5 пациентов

Рис. 4. Распределение (в %) пациентов в ЛО ТП Центра ТП НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по нозологии (n=106)

и с т а т ь и

У пациентов с ЦП HCV-этиолоТаблица 2. Причины летальных исходов больных, внесенных в ЛО ТП гии предотвратить инфицирование пересаженной печени невозможно. Количество наблюдений (% от числа Причина смерти Попадание вируса в пересаженную всех включенных в ЛО ТП) печень происходит интраоперационПеченочная недостаточность 38 (11,7%) но во время венозной реперфузии [37]. У всех пациентов в послеопераПЖК из ВРВ пищевода 21 (6,5%) ционном периоде развивается острый гепатит С в сроки от 1 до 2 мес [38]. Нарастающая печеночная недостаточность 11 (3,4%) вследствие ПЖК Тяжесть его, а также скорость прогрессирования патологических измеСепсис 4 (1,2%) нений в пересаженной печени зависят от дооперационного уровня репликаВнутрибрюшинное кровотечение 3 (0,9%) вследствие разрыва опухоли печени ции вируса гепатита С (рис. 1) [39, 40]. В связи с этим актуально провеРазрыв аневризмы селезеночных сосудов 2 (0,6%) дение дооперационной ПВТ с целью снижения вирусной нагрузки. ДоОстрое нарушение мозгового кровообращения 2 (0,6%) операционная ПВТ является сложПерфорация толстой кишки 1 (0,3%) ной проблемой, так как у пациентов с ЦП лечение препаратами интерфеОстрая толстокишечная непроходимость 1 (0,3%) рона может вести к нарастанию пе(заворот сигмовидной кишки) ченочной недостаточности [41]. В этом случае возникнет вопрос несо II стадией — 24 балла. Это позволяет сократить время отложного выполнения ТП. В связи с этим мы относиможидания больным ГЦР и добиться хороших ближайших ся осторожно к назначению ПВТ пациентам с ЦП HCVи отдаленных результатов лечения [44]. этиологии, внесенным в ЛО ТП. Как правило, эти больПациенты с алкогольным ЦП вносятся в ЛО ТП только ные получают ПВТ после операции. после 6-месячной абстиненции, консультации психиатра Пристального наблюдения заслуживает группа больи нарколога [45, 46]. В то же время это не исключает возных с опухолями печени на фоне ЦП. Согласно междунаможность возвращения пациента к своим пристрастиям породным стандартам в ЛО ТП могут быть внесены пациенты сле успешной операции. с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), соответствующие МиЗа время работы (с мая 1999 г. по февраль 2009 г.) Моланским критериям [42]: сковского городского Центра трансплантации печени — • 1 узел ГЦР < 5 см в диаметре без сосудистой инвазии; • не более 3 узлов ГЦР <3 см в диаметре без сосудистой 4,7 инвазии. 5,7 4,7 9,4 По модифицированной системе TNM Питтсбургского 20,8 университета в ЛО ТП могут быть внесены пациенты с I, II, 7,5 IIIА стадиями [43]. Эти больные должны пользоваться при11,3 11,3 оритетом при постановке в ЛО ТП ввиду большой вероятности прогрессирования опухоли и декомпенсации ЦП. Пациентам с I стадией ГЦР присваивается 20 баллов по 4,7 13,2 шкале MELD независимо от расчетных данных; пациентам

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

Характер заболеваний у пациентов, ожидающих ТП, отражен на рис. 4. Заключение Формирование ЛО требует комплексного обследования пациентов, динамической оценки степени тяжести состояния и класса неотложности выполнения ТП. В ряде случаев необходима госпитализация пациентов для лечения развивающихся в процессе ожидания осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение, резистентный асцит, анемия, энцефалопатия. Важным представляются вакцинация пациентов, а при необходимости и ПВТ. Целенаправленная комплексная терапия пациентов, внесенных в ЛО, позволяет снизить летальность в результате декомпенсации и осложнений основного заболевания. Частные вопросы ведения отдельных групп пациентов, внесенных в ЛО ТП, планируется отразить в следующих публикациях.

МГЦТП, расположенного на базе НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, в ЛО ТП было внесено 324 пациента. За этот период времени было выполнено 104 ОТП. Всего оперировано 100 (30,9%) пациентов, в том числе 4 (1,2%) — повторно (ретрансплантации), 2 — сочетанные ТП и почки, 1 —трансплантация правой доли печени. За это время 23 (7,1%) пациента были исключены из ЛО ТП, 4 (1,2%) отказались от операции, 84 (25,9%) — умерли, не дождавшись операции, 3 (1%) были оперированы в других центрах. В настоящее время 106 (32,7%) пациентов ожидают ТП (рис. 2). Основными причинами смерти пациентов, включенных в ЛО ТП, было прогрессирование печеночной недостаточности, ПЖК из ВРВ пищевода, а также нарастающая печеночная недостаточность вследствие перенесенного ПЖК (табл. 2). Распределение пациентов по классам неотложности в ЛО ТП Центра представлено на рис. 3.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. National Organ Transplant Act of 1984 (NOTA). 42 USC §274. 2. Rosen H.R., Shackleton C.R., Martin P. Indications for and timing of liver transplantation. Med Clin North Am 1996;80:1069—102. 3. Martin P. Hepatocellular carcinoma: risk factors and natural history. Liver Transplantаnt Surgery 1998;4(suppl)1998;87—91. 4. Barbara L., Benzi G., Gaiani S. et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: А multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate and patient survival. Hepatology 1992;16:132—7. 5. Sheu J.C., Sung J.L., Chen D.S. et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical implications. Gastroenterology 1985;89:259—66. 6. Carithers R.L.Jr. Liver transplantation. Liver Transplаnt Surgery 1999;6:122—35. 7. Lucey M.R., Brown K.A., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: A report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver Transplаnt Surgery 1997;3:628—37. 8. Krowka M.J., Porayko M.K., Plevak D.J. et al. Hepatopulmonary syndrome with progressive hypoxemia as an indication for liver transplantation: Case reports and literature review. Mayo Clinic Proceedings 1997;72:44—53. 9. Sherman M., Peltekian K.M., Lee C. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic carriers of hepatitis B virus: Incidence and prevalence of hepatocellular carcinoma in a North American urban population. Hepatology 1995;22:432—38. 10. Miller W.J., Federle M.P., Campbell W.L. Diagnosis and staging of hepatocellular carci-

noma: comparison of CT and sonography in 36 liver transplantation patients. Am J Roentgenol 1991;157:303—6. 11. Oka H., Tamori A., Kuroki T. et al. Prospective study of alpha-fetoprotein in cirrhotic patients monitored for development of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1994;19:61—6. 12. Sherman M., Peltekian K.M., Lee C. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic carriers of hepatitis B virus: Incidence and prevalence of hepatocellular carcinoma in a North American urban population. Hepatology 1995;22:432—8. 13. Isobe H., Imari Y., Sakai H. et al. Subcutaneous seeding of hepatocellular carcinoma following fine-needle aspiration biopsy. J Clin Gastroenterol 1993;17:350—2. 14. Runyon B.A., Antillon M.R., Akriviadis E.A. et al. Bedside inoculation of blood culture bottles with ascitic fluid is superior to delayed inoculation in the detection of spontaneous bacterial peritonitis. J Clin Microbiol 1990;28:2811—2. 15. Anonymous. Organ Procurement and Transplantation Network—HRSA. Final rule with comment period. Fed Register 1998;63:16296—338. 16. Malinchoc M., Kamath Р.Q., Gordon F.D. et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosys-temic shunts. Hepatology 2000;31:864. 17. Kamath P.S., Wiesner R.H., Malmchoc M. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33:464. 18. Brown R.S., Kumar K.S., Russo M.W. et al. Model for end-stage liver disease and GhildTurcotte-Pugh score as predictors of pretransplant disease severity, posttransplantation

outcome, and resource utilization in United Network for Organ Sharing status 2A patients. Liver Transplant 2002;8:278. 19. Desaj N.M., Mange K.C., Crawford M.D. et al. Predicting outcome after liver transplantation of newly derived transplantation: utility of the MODEL FOR END-STAGE LIVER DISEASE and a discrimination function. Transplantation 2004;77:99—106. 20. Showstack J., Katz P.P., Lake J.R. et al. Resource utilization in liver transplantation: offects of patient characteristics and clinical practice. NIDDK Liver Transplantation Database Group. JAMA 1999;281:1381. 21. Talwalkar J.A., Seaberg E., Kim W.R. et al. Predicting clinical and economic outcomes after liver transplantation using the Mayo primary sclerosing cholangitis model and ChildPugh score. Liver Transplant 2000:6:753—8. 22. Schnitzler M.A., Woodward K.S., Brennan D.C. et al. The economic impact of preservation time in cadaveric liver transplantation. Am J Transplant 2001;1:360. 23. Reilly J., Mehta R., Teperman L. et al. Nutritional support after liver transplant: A randomised prospective study. JPEN 1990;14:386—91. 24. Keeffe E.B. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? Am J Gastroenterol 1995;90:201—5. 25. Vento S., Garofano T., Renzini C. et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. New Engl J Med 1998;338:286—90. 26. Lucey M.R., Brown K.A., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: A report of a national conference organized by the American Association for the Study of Liver Diseases.

Поздняя дисфункция трансплантированной почки: морфологическая структура, критерии диагностики Е.С. Столяревич, Н.А. Томилина ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов, кафедра нефрологии ФПДО МГМСУ Late grafted kidney dysfunction: morphological structure, criteria for diagnosis E.S. Stolyarevich, N.A. Tomilina Research Institute of Transplantology and Artificial Organs, Department of Nephrology, Faculty of Postgraduate Education, Moscow State Medical University of Dentistry Grafted kidney abnormalities include a wide spectrum of diseases that differ in their nature, mechanisms of development, and rates of progression. In the early period after renal transplantation, the most important cause of graft dysfunction remains to be acute rejection that results from a recipient's immunological response to a donor's transplantation antigens and develops with the activation of both cellular and humural immune responses. In the late periods, one of the main causes of late graft losses is chronic graft dysfunction, the morphological substrate of which is progressive nephrosclerosis. The development of graft nephrosclerosis is generally associated with the combined effects of a large variety of both immune and nonspecific factors; however, the morphological features make it possible to identify the preponderance of this or that mechanism in its origin and, in this connection, individual nosological entities. The latter include chronic rejection, calcineurin inhibitorinduced nephrotoxicity, and nephrosclerosis caused by rejection-unassociated conditions, such as ischemic-reperfusion lesion, obstructive nephropathy, viral graft damage, etc. Moreover, as more time elapses after renal allotransplantation (RAT), there is a higher incidence of recurrent and de novo diseases, the most common types of which are IgA-nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis, membranous nephropathy, diabetic nephropathy, etc. Puncture biopsy using immunofluorescence and electron microscopy is the gold standard of the diagnosis of graft kidney abnormalities since only the morphological verification of the diagnosis permits adequate immunosuppressive therapy, by improving the long-term results of RAT. The paper presents diagnostic criteria and morphological features of different types of renal graft diseases. Key words: renal graft diseases, rejection, nephrosclerosis, nephrotoxicity of calcineurin inhibitors, recurrent glomerulonephritis

л е к ц и и

41. Feray C., Samuel D., Gigou M. et al. An open trial of interferon alfa recombinant for C after liver transplantation hepatitis: Antiviral effects and risk of rejection. Hepatology 1999;22:1084—9. 42. Mazzaferro V. et al. Liver transplantation for treatment of small hepatocellular. Carcinomas in patients with cirrhosis. New Engl J Med 1996;334:693—9. 43. Llovet J., Bruix J., Fuster J. et al. Liver transplantation for small hepatocellular carcinoma: The tumor-node-metastasis classification does not have prognostic power. Hepatology 1998;27:1572. 44. Mazzaferro V., Regalia E., Montalto F. et al. Risk of HBV reinfection after liver transplantation in HBsAg-positive cirrhosis. Primary hepatocellular carcinoma is not a predictor for HBV recurrence. Liver 1996;16:117—22. 45. Carithers R.L. Jr. Liver transplantation. Liver Transplаnt Surgery 1999;6:122—35. 46. Lucey M.R., Brown K.A., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: A report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver Transplant Surgery 1997;3:628—37.

Superimposed hepatitis delta and the effect on viral replication in chronic hepatitis B. Hepatology 1991;3(suppl): 34—41. 35. Samuel D., Muller R., Alexander G. et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. New Engl J Med 1993;329:1842. 36. Feray C., Gigou M., Samuel D. et al. Incidence of hepatitis C in patients receiving different preparations of hepatitis B immunoglobulins after liver transplantation. Ann Inter Med 1998;128:810. 37. Gane E.J., Portmann B.C., Naoumov N.V. et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. New Engl J Med 1996;334:815—20. 38. Fukumoto T., Berg T., Ku Y. et al. Viral dynamics of hepatitis C early after orthotopic liver transplantation: Evidence for rapid turnover of serum virions. Hepatology 1996;24:1351—4. 39. Berenguer M., Ferrell L., Watson J. et al. Fibrosis progression in recurrent hepatitis C virus (HCV) disease: Differences between the U.S. and Europe [abstract]. Hepatology1998;28:220A. 40. Charlton M., Seaberg E., Wiesner R. et al. Predictors of patient and graft survival following liver transplantation for hepatitis C. Hepatology 1998;28:823—30.

с т а т ь и

Liver Transplаnt Surgery 1997;3:628—37. 27. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: A retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997;112:463—72. 28. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O. et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology 1998;27:1435—40. 29. Kruger M., Tillmann H., Trautwein C. et al. Famciclovir treatment of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: A pilot study. Liver Transplаnt Surgery 1996;2:253. 30. Perrillo R., Rakela J., Martin P. et al. Lamivudine for suppression and/or prevention of hepatitis B when given pre/post transplantation. Hepatology 1997;26:260A. 31. Terrault N., Zhou S., Combs C. et al. Prophylaxis in liver transplant recipients using a fixed dosing schedule of hepatitis B immunoglobulin. Hepatology 1996;24:1327. 32. O'Grady J., Smith H., Davies S. et al. Hepatitis B virus reinfection after orthotopic liver transplantation. Hepatology 1992;14:104. 33. Ottobrelli A., Marzano A., Smedile A. et al. Patterns of hepatitis delta virus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroenterology 1991;101:1649—53. 34. Rizzetto M., Ponzetto A., Bonino F. et al.

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

псии изменяют представление о диагнозе в 30—42%, и в 38—83% случаев больные нуждаются в коррекции иммуносупрессивной терапии [1]. Представления о критериях морфологической диагностики причин дисфункции трансплантированной почки в значительной степени изменялись по мере углубления знаний о механизмах иммунного ответа и репарации ткани почки в ответ на повреждение как иммунного, так и неиммунного характера. Эта эволюция нашла отражение в изменениях классификации патологии почечного трансплантата. На сегодняшний день наиболее широко используется классификация патологии почечного трансплантата, именуемая Banff-классификацией, принятая в г. Banff в 1993 г. и пересмотренная в 1997, 2002 и 2005 гг. [2— 5]. В ее основе была положена полуколичественная оценка отдельных элементов повреждения почечной ткани (таких, как интерстициальная инфильтрация, тубулит, интимальный артериит и др.). Это дало возможность сформулировать критерии острого отторжения и выделить различные его варианты. В отношении поздней дисфункции трансплантата в Banff-классификации были предложены критерии хронического отторжения (ХОТ), позволяющие выделять нефросклероз, развившийся вследствие специфических иммунных механизмов, от нефросклероза другой этиологии. При этом в последнем варианте Banff-классификации, принятой в 2005 г., авторы предложили отказаться от термина «хроническая трансплантационная нефропатия», вместо которого выделили несколько возможных причин развития нефросклероза в трансплантате, не связанных с действием антиген-зависимых факторов. Другая распространенная на сегодняшний день классификация, предложенная R. Colvin и одобренная National Institutes of Health (NIH) и Cooperative Clinical Trial in Transplantation (ССТТ) [1, 6], в целом использует те же критерии острого отторжения, что и Banff-классификация, однако имеются некоторые различия в структуре патологии позднего посттрансплантационного периода. В частности, в ней учитываются возвратная и de novo гломерулярная патология, состояния, обусловленные продукцией антител к антигенам, не связанным с главным комплексом гистосовместимости, и целый ряд других осложнений. Таким образом, на сегодняшний день в морфологической структуре дисфункции трансплантированной почки выделяют 3 основные группы: — патология, связанная с отторжением, к которой относятся острое отторжение трансплантата и ХОТ; — патология, не связанная с отторжением; — возвратная и de novo патология пересаженной почки. При этом практически все вышеперечисленные варианты патологии трансплантата могут наблюдаться в поздние сроки после трансплантации почки (ТП) и проявляться стойкой, прогрессирующей дисфункцией трансплантата. Острое отторжение Под отторжением трансплантата понимают патологический процесс, который возникает в донорском органе вследствие специфического ответа иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора и проявляется резким падением функции пересаженной почки [7—9]. При этом возможна активация как клеточного, так и гуморального звена иммунного ответа. В зависимости от

Несмотря на прогресс современной нефротрансплантологии, отдаленные результаты пересадки почки за последнее десятилетие улучшились лишь незначительно. Одной из основных причин отдаленных потерь трансплантированной почки является хроническая трансплантационная нефропатия (ХТН). Этот термин на определенном этапе развития нефротрансплантологии пришел на смену диагнозу хронического отторжения как обобщающее понятие для обозначения всякого хронического необратимого поражения пересаженной почки, возникающего вследствие действия комплекса различных факторов и клинически проявляющегося прогрессирующей дисфункцией трансплантата. К тому времени с углублением знаний о природе поздней дисфункции пересаженной почки стало ясным, что патология трансплантата далеко не всегда связана исключительно с аллоиммунным ответом, но возникает также и вследствие воздействия других, в том числе неиммунных механизмов, причем последние нередко играют доминирующую роль в его судьбе. Соответственно под ХТН стали понимать патологию трансплантата комплексной, многофакторной, как аллоиммунной, так и неиммунной природы, которая клинически проявляется прогрессирующим снижением его функции, а морфологически — прогрессирующим тубулоинтерстициальным склерозом с сопутствующими хронической васкулопатией и гломерулосклерозом (прогрессирующий фиброз трансплантата). Такой подход был полностью оправдан, поскольку, с одной стороны, разграничение патологии, обусловленной неиммунными и аллоиммунными механизмами, в тот период встречало значительные трудности, а с другой стороны, не вызывала сомнения общность механизмов формирования нефросклероза с главной ролью неспецифических факторов. Представления о ХТН как о гетерогенной патологии трансплантированной почки, однако, ограничивали возможности направленной терапии. Такие ее варианты, как хроническое отторжение и хроническая нефротоксичность, индуцированная ингибиторами кальцинейрина (CNI), требуют прямо противоположной лечебной тактики, а постишемический фиброз интерстиция или нефросклероз другой природы — лишь неспецифической нефропротективной терапии. Дальнейшие исследования в этом направлении привели к уточнению критериев диагностики отторжения трансплантата. На базе исключительно морфологических методов в настоящее время в структуре ХТН выделены хроническое отторжение, нефротоксичность, индуцированная CNI, а также нефросклероз вследствие обструктивной нефропатии, вирусных поражений, возвратных заболеваний и артериальной гипертонии. Таким образом, морфологическая верификация диагноза является единственной возможностью провести дифференциальную диагностику целого ряда различных патологий, имеющих сходные клинические проявления, но принципиально отличных по своей природе и требующих различных, зачастую противоположных подходов к лечению. И пункционная биопсия на сегодняшний день является «золотым стандартом» диагностики патологии трансплантированной почки. Она необходима во всех случаях поздней дисфункции трансплантата для уточнения ее природы и определения подходов к лечению. Так, по данным различных авторов, результаты био-

1’09 л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 1. Острое отторжение трансплантата (тубулоинтерстициальный вариант по ССТТ-классификации или Banff-1). Отек интерстиция, инфильтрация лимфоцитами с явлениями тубулита >4 клеток на поперечный срез канальца (PAS-реакция) стой стенки значительно более характерно для гуморального отторжения. В основе развития гуморального отторжения лежит взаимодействие антидонорских антител с антигенами, расположенными на поверхности эндотелиальных клеток, с активацией системы комплемента и привлечением в очаг повреждения нейтрофилов. Тяжелое повреждение эндотелиальных клеток в результате активации системы комплемента приводит к развитию некроза сосудистой стенки и тромбоза. Другим следствием активации системы комплемента по классическому пути является образование С4d-фрагмента системы комплемента, который не имеет собственной функциональной активности, но благодаря ковалентному связыванию с тканями почки считается надежным маркером активации гуморального звена иммунитета и может быть использован для диагностики гуморального отторжения. При этом свечение С4d на перитубулярных капиллярах при иммунофлюоресцентб

Рис. 2. Острое отторжение трансплантата: сосудистый клеточный вариант (Banff-2). Интимальный артериит с сужением просвета менее чем на 25% (а) и более чем на 25% (б)

О б з о р н ы е

с т а т ь и

преобладания одного из этих механизмов выделяют 2 основных варианта острого отторжения трансплантата: клеточно-опосредованное и гуморальное. В основе клеточно-опосредованного (или клеточного) отторжения лежит инфильтрация тканей почки активированными Т-лимфоцитами с повреждением различных компонентов почечной паренхимы (интерстиций, канальцы, стенка сосудов, клубочки), которые могут быть вовлечены в процесс по отдельности либо в различных комбинациях. Наиболее часто острое клеточное отторжение протекает с картиной острого тубулоинтерстициального нефрита и повреждения стенки канальцев (тубулоинтерстициальный вариант по ССТТ-классификации или Banff-1). По данным различных авторов, такой вариант отторжения встречается в 45—70% всех случаев [1]. При этом отмечаются диффузная или очаговая интерстициальная инфильтрация и отек интерстиция. В составе инфильтрата преобладают активированные Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги [10, 11]. Тяжесть поражения оценивается по выраженности тубулита, т.е. по количеству лимфоцитов в поперечном срезе канальцев при светооптическом исследовании биоптата. Если их менее 4, то можно говорить лишь о пограничных изменениях или подозрении на острое отторжение. В зависимости от числа лимфоцитов, инфильтрирующих клеточную стенку, в Banffклассификации выделяются подтипы 1а (тубулит 4—10 лимфоцитов на срез канальца) и 1б (тубулит >10 лимфоцитов на срез канальца) (рис. 1). Более тяжелым вариантом клеточного отторжения считают сосудистое клеточное отторжение (тип 2 по Banffклассификации), характерными признаками которого служат интимальный артериит или инфильтрация лимфоцитами интимы артерий. Если в результате сужение просвета сосуда составляет менее 25%, то говорят о подтипе 2а, при сужении сосуда более чем на 25% диагностируется подтип 2б по Banff-классификации (рис. 2). В наиболее тяжелых случаях в процесс вовлекается вся сосудистая стенка, т.е. имеет место трансмуральный артериит, часто сопровождающийся явлениями фибриноидного некроза (Banff-3) (рис. 3). Однако такое поражение сосуди-

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

ном исследовании тесно коррелирует с выявлением антидонорских антител в сыворотке пациента [12]. Таким образом, по современным представлениям, острое гуморальное отторжение может быть диагностировано и считается достоверным при наличии 3 критериев: фиксации С4d-фрагмента на перитубулярных капиллярах, признаков повреждения почечной ткани и появления циркулирующих антидонорских антител [4]. При наличии лишь 2 из перечисленных критериев диагноз считается вероятным, но недостоверным. В зависимости от характера повреждения ткани почки выделяют 3 типа острого гуморального отторжения, отражающих как стадию, так и тяжесть поражения. 1-й тип (повреждение канальцевого эпителия) характеризуется картиной острого канальцевого некроза (ОКН) и в отсутствие иммунофлюоресценции на С4d-фрагменте комплемента неотличим от ишемического-реперфузионного повреждения канальцев. 2-й тип (капиллярит) проявляется в основном задержкой мононуклеаров и нейтрофилов в капиллярах клубочков (гломерулит) или перитубулярных капиллярах. Перитубулярные капилляры расширены, содержат большое количество мононуклеаров и нейтрофилов. Эти изменения могут сопровождаться явлениями тромбоза и некроза. Повреждение их стенок часто приводит к образованию интерстициальных геморрагий. Характерными признаками считаются также отек интерстиция, инфильтрация моноцитами и макрофагами с примесью значительного числа нейтрофилов и плазматических клеток. 3-й тип (фибриноидный некроз стенок артерий) характеризуется нарушением структуры стенок артерий с фрагментацией внутренней эластической мембраны, некрозом медии и явлениями тромбоза. Несмотря на то что свечение C4d на перитубулярных капиллярах выявляется в 25—50% случаев острого отторжения [13], так называемое чистое гуморальное отторжение — достаточно редкая патология. Как правило, речь идет о смешанном варианте отторжения, имеющем черты как клеточного, так и гуморального процесса. При этом, даже если в морфологической картине превалируют признаки клеточного отторжения, прогноз определяется прежде всего наличием гуморального компонента. Так, по данным различных авторов, потери трансплантата при клеточном варианте отторжения не превышают 4—7%, тогда как при наличии гуморального компонента (С4d+) этот показатель возрастает до 30—50% [12, 14]. Хроническое отторжение трансплантата В отличие от острого отторжения этот процесс характеризуется персистирующей, вялотекущей иммунной реакцией с вовлечением клеточных и/или гуморальных механизмов, ведущих к постепенному развитию и прогрессированию нефросклероза. Основной мишенью при развитии ХОТ считаются эндотелиальные клетки, и наиболее характерные морфологические его проявления — это изменения со стороны капилляров клубочка, интимы сосудов (артерий) и перитубулярных капилляров. К одним из характерных морфологических признаков ХОТ относится хроническая трансплантационная гломерулопатия (ХТГ), под которой подразумевают диффузное удвоение контура капиллярных петель клубочка [12]. В ряде случаев данный процесс может сопровож-

с т а т ь и О б з о р н ы е

1’09

Рис. 3. Острое отторжение трансплантата (Banff-3). Трансмуральный артериит (PAS-реакция)

Рис. 4. ХТН: удвоение контура капиллярных петель клубочка, расширение мезангия и пролиферация мезангиоцитов (PAS-реакция)

Рис. 5. Хроническая артериопатия трансплантата: концентрическое утолщение интимы артерий (PAS-реакция)

1’09 л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 6. Хроническая нефротоксичность CNI: периферический нодулярный артериологиалиноз (PAS-реакция) при СI 6—25% и СТ ≤25%, умеренные при СI 26—50% и СТ = 26—50%, выраженные при СI >50% и СТ > 50%. Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина (СNIтоксичность) Нефротоксичность, индуцированная базисными препаратами (циклоспорин или такролимус) современных режимов иммуносупрессии, является наиболее частой причиной поздней дисфункции трансплантата, не связанной с действием иммунных факторов. В зависимости от сроков и механизмов развития выделяют 3 варианта нефротоксичности CNI. Острая нефротоксичность развивается преимущественно в ранние сроки после ТП у пациентов, получающих высокие дозы CNI и имеющих их высокую концентрацию в крови. Изменения канальцевого эпителия характеризуются образованием мелких мономорфных вакуолей в цитоплазме тубулоцитов (изометрическая вакуолизация), возможно также образование микрокальцификатов в стенке канальцев. Поражение артериол проявляется вакуолизацией, а затем и некрозом отдельных миоцитов, иногда происходит набухание эндотелиальных клеток. Как правило, эти изменения оказываются полностью обратимыми и регрессируют после коррекции дозы препарата. Хроническая нефротоксичность может развиваться в исходе острой нефротоксичности при сохраняющихся высоких концентрациях CNI, однако чаще она развивается у пациентов, не имеющих эпизодов острой нефротоксичности в анамнезе, с концентрацией этих препаратов в пределах «терапевтического окна». При этом вероятность ее развития определяется прежде всего длительностью приема CNI. Так, по данным B.J. Nankivell и соавт., полученным при анализе результатов протокольных биопсий трансплантированной почки, признаки хронической нефротоксичности CNI в той или иной степени имеются практически у всех пациентов, получающих эти препараты, уже через 7—10 лет после ТП [17]. Ее основным морфологическим признаком является CNI-ассоциированная артериолопатия, характеризующаяся нодулярными (на месте некротизированных миоцитов) либо трансмуральными (по мере прогрессирования процесса) гиалиновыми депозитами на периферии стенки артериол, в сочетании с вторичными изменениями той или иной выраженности (интер-

О б з о р н ы е

с т а т ь и

даться расширением мезангия и пролиферацией мезангиоцитов с формированием дольчатой структуры клубочка (рис. 4). Более чем в половине всех случаев морфологическая картина ХТГ характеризуется диффузным свечением C4d на перитубулярных капиллярах (по различным данным, от 49 до 66%), что свидетельствует о роли гуморального звена иммунитета в развитии этого процесса [1, 15, 16]. Другой особенностью морфологического проявления ХОТ считают изменения артерий, описанные как «хроническая трансплантационная артериопатия». Под этим термином понимают характерное концентрическое утолщение интимы артерий, ведущее к значительному сужению просвета сосудов (рис. 5). В отличие от артериосклероза, связанного с артериальной гипертонией или возрастными изменениями, утолщение интимы не сопровождается утолщением и расщеплением внутренней эластической мембраны (явлениями фиброэластоза). Изменения, касающиеся интерстиция и канальцев при ХОТ, характерны, но неспецифичны и включают фиброз интерстиция и атрофию канальцев, так же как при нефросклерозе другой этиологии. Особое значение у пациентов с ХОТ, как и в случаях острого отторжения, имеют данные иммунофлюоресценции, в зависимости от которых выделяют хроническое активное (C4d+) и неактивное (C4d-) отторжение, что, в свою очередь, во многом определяет тактику лечения этой патологии. Другим проявлением активности процесса считается сочетание признаков острого и хронического отторжения (активное клеточно-опосредованное ХОТ по классификации ССТТ) независимо от свечения C4d. В этом случае терапевтическая тактика определяется тяжестью острого отторжения. Нефросклероз, не связанный с отторжением Патология трансплантата, вызванная причинами, не связанными с отторжением, включает в себя целый ряд патологических процессов, приводящих к нефросклерозу. Как было отмечено выше, в Banff-классификации 1993 и 1997 гг. эти варианты поражения трансплантата объединялись под термином «хроническая трансплантационная нефропатия». По Banff-классификации 2005 г. такие возможные причины нефросклероза в трансплантате верифицируются как гипертонический нефроангиосклероз, вирусное поражение трансплантата, хронический пиелонефрит, обструктивная нефропатия. И лишь в случаях, когда, несмотря на использование всех возможностей морфологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования, причину развития склеротических изменений определить невозможно, допустимо использование термина «неспецифический тубулоинтерстициальный склероз и атрофия канальцев». Основным критерием тяжести поражения трансплантата во всех перечисленных случаях служит выраженность фиброза интерстиция и атрофии канальцев, отражающая не только тяжесть, но и давность патологического процесса независимо от его природы. В соответствии с Banff-классификацией распространенность интерстициальных изменений при нефросклерозе любой этиологии оценивается полуколичественно по его распространенности, т.е. по площади почечной паренхимы, занимаемой участками фиброза интерстиция (СI) и атрофии канальцев (СТ) [2, 3]. Соответственно эти изменения расцениваются как минимальные

1’09

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 7. ТМА трансплантата: тромбоз приносящей артериолы (а), расширение субэндотелиального пространства и набухание эндотелиальных клеток (б). Трихром по Масону раны. Сосудистые изменения включают в себя миоинтимальную пролиферацию по типу «луковой шелухи», склероз интимы, артериологиалиноз. Наряду с этим прогрессируют и неспецифические признаки формирующегося нефросклероза: сегментарный и глобальный гломерулосклероз (преимущественно по ишемическому типу), фиброз интерстиция и атрофия канальцев. Вирусное поражение трансплантата Вирусное поражение трансплантата с развитием нефросклероза наиболее часто вызывают вирус полиомы и цитомегаловирус (ЦМВ). Эти вирусы встроены в клеточный геном большинства взрослых людей общей популяции и подвергаются репликации в условиях иммуносупрессии. Вирус полиомы относится к числу широкораспространенных вирусов, в обычных условиях редко вызывающих заболевания. Инфицирование вирусом полиомы, как и ЦМВ и другими герпес-вирусами, в большинстве случаев происходит в первые годы жизни человека. Далее оно остается латентным, причем вирус локализуется в канальцевом эпителии и уротелии почки, где он может быть выявлен только специальными методами (например, полимеразной цепной реакции и т.п.). Полиомавирусная нефропатия возникает, по-видимому, вследствие реактивации «спящего» в уротелии и/или в паренхиме донорского органа вируса. Исключение составляют ситуации с иммунодефицитом, в частности иммуносупрессия, особенно ее режимы с использованием такролимуса и микофенолатов, является серьезным фактором риска развития полиомавирусной нефропатии [19, 20]. При этом ее риск повышен именно после ТП, что связывают с такими, возможно, предрасполагающими факторами, как повреждение пересаженной почки вследствие ишемии-реперфузии, отторжения или обструкции. Обсуждается и значение других, иммунологических, механизмов. Полиомавирусная нефропатия возникает у 1—9% реципиентов, как правило, вследствие активации и репликации штамма BK-вируса полиомы и нередко обозначается так же, как ВК-нефропатия. Лишь исключительно редко она может быть вызвана также штаммами JC- или SV-вируса. При отсутствии своевременного вмешательства (в первую

стициальный фиброз, атрофия канальцев, глобальный или сегментарный гломерулосклероз) (рис. 6). Тяжесть артериолопатии оценивается по выраженности и распространенности артериологиалиноза с помощью следующих критериев [1, 18]: • Ah1 — нодулярные периферические гиалиновые депозиты, замещающие единичные некротизированные миоциты в одной артериоле. • Ah2 — нодулярные периферические гиалиновые депозиты, замещающие единичные некротизированные миоциты в более чем одной артериоле (без трансмурального и/или циркулярного поражения). • Ah3 — трансмуральный, циркулярный артериологиалиноз, замещающий все слои стенки артериолы (независимо от числа пораженных артериол). Особым вариантом нефротоксического эффекта CNI считается тромботическая микроангиопатия (ТМА). Основное ее отличие заключается в преимущественном поражении эндотелия, ведущем к характерному изменению клубочков и артериол, сходному с таковым при гемолитикоуремическом синдроме (рис. 7). В острую фазу ТМА проявляется в основном образованием фибриновых тромбов, наряду с которыми в клубочках часто отмечаются явления ишемии. Просвет капиллярных петель сужен из-за выраженного набухания эндотелиальных клеток. В других клубочках, напротив, иногда наблюдается паретическое расширение капиллярных петель, содержащих эритроцитарные и фибриновые тромбы. Могут также наблюдаться явления мезангиолиза. Для артериол и мелких артерий характерны расширение субэндотелиального пространства, набухание эндотелиальных клеток, фрагменты эритроцитов в субэндотелиальной области, а также тромбоз и фибриноидный некроз интимальной оболочки. Наиболее характерным для циклоспорин-ассоциированной ТМА, как и в целом для нефротоксичности, индуцированной CNI, считается поражение приносящих артериол. В дальнейшем по мере репарации поврежденных эндотелиальных клеток и реканализации тромбов в клубочках отмечаются утолщение и сморщивание стенок капиллярных петель, формируются двухконтурные базальные мемб-

Рис. 8. Вирусное поражение трансплантата: Внутриядерное (а) и цитоплазматическое (б) вирусные включения [окраска гематоксилином и эозином (а) и PAS-реакция (б)] Поздняя стадия. Характеризуется выраженным склерозом интерстиция и атрофией канальцев (более 50% площади почечной паренхимы) независимо от количества ядерных включений и распространенности инфильтрации интерстиция. Несмотря на характерную морфологическую картину при типичном варианте ВК-нефропатии, надежных критериев диагноза при рутинном исследовании не существует. Диагностика особенно затруднена, если вирусные включения немногочисленны или выглядят нетипично. В этих случаях для постановки диагноза ВК-нефропатии необходимо проведение ИГХ-исследования с определением соответствующего вирусного антигена. Особенность полиомавирусной нефропатии заключается в изолированном нарушении функции трансплантата, которое может выявляться в разные сроки после ТП — от 6 дней до 6 лет, но в среднем через 380 дней. Системные проявления инфекции, в частности лихорадка, при этом отсутствуют. В типичных случаях не наблюдают и гематурии и лейкоцитурии. В начальной стадии функция трансплантированной почки может быть сохранной, и в таких случаях заболевание выявляется лишь при протокольной биопсии. Нарушение на этой стадии обычно обнаруживают относительно рано, спустя 8— 9 мес после трансплантации. При ЦМВ-инфекции поражение трансплантата определяется в 25—30% всех случаев клинически манифестного заболевания (ЦМВ-болезни) [1]. При этом наиболее часто патологические изменения затрагивают клетки эпителия канальцев либо эндотелий. Для ЦМВ-инфекции характерны как внутриядерные, так и цитоплазматические изменения (рис. 8). В пораженных клетках определяется кариомегалия с центральными внутриядерными включениями, окруженными ободком по типу «совиного глаза». Как правило, подобные изменения сочетаются с очаговой инфильтрацией интерстиция мононуклеарами, впоследствии сменяющейся формированием неспецифического фиброза интерстиция и атрофии канальцев. Обструктивная нефропатия Морфологическая картина при обструктивной нефропатии представляет собой интерстициальный фиброз в сочетании с атрофией канальцев. Канальцы дилатированы,

очередь это ослабление иммуносупрессии) в 50—80% случаев она приводит к прекращению функции трансплантированной почки. В основе развития полиомавирусной нефропатии лежат поражение вирусом эпителия канальцев и инициированная им клеточная воспалительная реакция, напоминающая картину интерстициального нефрита. Уже на ранних стадиях этого процесса можно обнаружить характерные вирусные включения. Чаще всего они выглядят как гиперхромные базофильные внутриядерные включения. Эти изменения, как правило, сочетаются с отеком интерстиция, инфильтрацией его лимфоцитами и плазматическими клетками, а также явлениями тубулита. Повреждение канальцев выражается некрозом отдельных эпителиальных клеток, слущиванием их в просвет канальцев и оголением тубулярной базальной мембраны. В дальнейшем по мере прогрессирования процесса активная воспалительная реакция сменяется развитием нефросклероза. Выделяют следующие стадии полиомавирусной нефропатии [21]. Ранняя стадия. Характеризуется наличием вирусных включений в коре и/или мозговом слое (в том числе по данным ИГХ-исследования или in situ гибридизации); минимальным повреждением канальцевого эпителия (лизис отдельных тубулоцитов без оголения тубулярной базальной мембраны); небольшой интерстициальной инфильтрацией, возможно, в сочетании с минимальным склерозом интерстиция и атрофией канальцев (не более 10%). Развернутая стадия. Характерны значительное количество внутриядерных включений и тяжелое повреждение канальцевого эпителия (явления некроза/лизиса клеток канальцев, ведущие к оголению тубулярной базальной мембраны); умеренная/выраженная интерстициальная инфильтрация в сочетании со склерозом интерстиция и атрофией канальцев, занимающими площадь не более 50% паренхимы. В зависимости от распространенности интерстициальной инфильтрации развернутая стадия подразделяется на 3 типа: • В1: инфильтрация интерстиция, занимающая ≤25% площади паренхимы; • В2: инфильтрация интерстиция, занимающая 25— 50% площади паренхимы; • В3: инфильтрация интерстиция, занимающая более 50% площади паренхимы.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

1’09 л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

нофлюоресценции негативны, что позволяет дифференцировать ишемически-реперфузионное поражение и ОКН-подобный вариант острого гуморального отторжения. В большинстве случаев эти изменения обратимы и не требуют дополнительного лечения, однако проведение пункционной биопсии необходимо для исключения сочетания их с признаками острого отторжения либо острой нефротоксичности CNI. Возвратные заболевания Возвратная патология диагностируется при развитии в трансплантате морфологической картины, сходной с таковой в собственных почках. Существует широкий спектр патологий, как гломерулонефритов, так и метаболических заболеваний, способных рецидивировать в трансплантате, однако вероятность рецидива и его влияние на прогноз операции в значительной степени различаются [22—24]. Наиболее часто встречающейся возвратной патологией в структуре причин поздней дисфункции трансплантата является IgA-нефропатия — одна из самых распространенных причин развития терминальной хронической почечной недостаточности в собственных почках, имеющая при этом высокую склонность к рецидивированию после ТП. В среднем рецидив развивается через 3—4 года после трансплантации. Частота рецидивов составляет, по данным различных авторов, от 9 до 61% [25]. При этом больше всего они регистрируются в центрах, проводящих протокольные биопсии и использующих иммунофлюоресцентные методы диагностики, поскольку зачастую рецидив IgA-нефропатии длительно протекает субклинически и его обнаружение оказывается случайным. При клинически манифестном течении чаще всего единственным проявлением IgA-нефропатии служит персистирующая микрогематурия, лишь у 10—20% пациентов с морфологически верифицированным рецидивом IgA-нефропатии развивается клиническая картина гломерулонефрита, характеризующаяся выраженной гематурией, протеинурией и постепенным снижением функции трансплантата. При этом потери трансплантата составляют от 2 до 21% при 8-летнем периоде наблюдения [1]. Вторым по частоте встречаемости из возвратных гломерулонефритов считается фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС). Он рецидивирует, по разным данным, в 20—40% случаев, что почти в 85% наблюдений введет к потере трансплантата в течение 3 лет после операции [26— 28]. Как правило, заболевание развивается в ранние сроки после операции (средние сроки рецидива составляют 7,5 мес после ТП у взрослых и 2 нед у детей). По мнению ряда авторов, развитие ФСГС связано с наличием ФСГС-фактора (фактора проницаемости) в сыворотке крови [29]. Это, возможно, объясняет и столь ранние сроки развития рецидива заболевания, и его высокую вероятность при повторных трансплантациях, достигающую 80% в случаях, когда первый трансплантат был потерян из-за рецидива этого заболевания. Другими факторами риска развития рецидива ФСГС в трансплантате считаются быстрое прогрессирование в собственных почках, молодой возраст (вероятность рецидива у детей в 5 раз выше, чем у взрослых: 50% против 11%), коллабирующий и клеточный его варианты. Вторичные формы ФСГС в трансплантате не рецидивируют. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) 1-го типа рецидивирует в 20—50% случаев в течение первых 4 лет после трансплантации и в 10—50% слу-

с т а т ь и О б з о р н ы е

1’09

Рис. 9. Обструктивная нефропатия трансплантата: белок Тамма — Хорсфалла в кистозно-расширенных канальцах как косвенный признак повышения внутриканальцевого давления (PAS-реакция). просвет их заполнен белковыми цилиндрами, содержащими белок Тамма — Хорсфалла. Характерной особенностью являются разрывы тубулярной базальной мембраны с выходом белка Тамма — Хорсфалла в интерстиций. Поражения клубочков вторичны и проявляются большим количеством атубулярных клубочков с перигломерулярным фиброзом и утолщением капсулы Боумена (рис. 9). Пиелонефрит трансплантата Хронический пиелонефрит трансплантата характеризуется формированием крупноочагового склероза интерстиция и атрофии канальцев по типу «щитовидной почки». Инфильтрация интерстиция нейтрофилами и явления тубулита могут присутствовать в той или иной степени в зависимости от активности процесса. Изменения в клубочках развиваются вторично по отношению к изменениям в тубулоинтерстициальном пространстве и характеризуются утолщением капсулы Боумена, явлениями ишемии капиллярных петель и тотальным либо сегментарным гломерулосклерозом различной степени выраженности. Часто эти изменения развиваются у пациентов с обструктивной нефропатией, везикоуретральным рефлюксом или возвратом почечно-каменной болезни в трансплантате. Острый канальцевый некроз Картина ОКН в трансплантате в большинстве случаев связана с острым ишемически-реперфузионным повреждением и клинически проявляется отсроченной функцией трансплантата. Как и в случаях ишемического ОКН в собственных почках, морфологическими его признаками служит снижение высоты канальцевого эпителия с утратой «щеточной каемки». Часто отмечается также вакуолизация канальцевого эпителия (в отличие от острой нефротоксичности CNI она чаще носит неизометрический характер), возможны некроз отдельных тубулоцитов, их слущивание в просвет канальца и оголение тубулярной базальной мембраны. Интерстиций отечен, часто отмечается незначительная инфильтрация мононуклеарами. Поражение клубочков и сосудов нехарактерно, хотя возможны небольшие изменения неспецифического характера. Данные имму-

и с т а т ь и

Первичный амилоидоз (AL-амилоидоз) имеет частоту рецидива 10—30% к 10 годам после ТП. Однако, несмотря на то что тяжелое, полиорганное поражение служит противопоказанием к ТП при амилоидозе, риск смерти от внепочечных и прежде всего кардиоваскулярных причин для этих пациентов значительно превышает вероятность потери трансплантата из-за рекуррентной нефропатии. В случаях АА-амилоидоза вероятность развития рецидива непосредственно зависит от эффективности лечения основного заболевания и при низкой его активности может быть сведена к минимуму, практически не сказываясь на отдаленных результатах ТП. Также и в случаях болезни отложения легких цепей вероятность рецидива, как и отдаленный прогноз в целом, зависит от эффективности подавления моноклональной секреции иммуноглобулинов. Наиболее частой возвратной патологией, связанной с метаболическими нарушениями, считается диабетическая нефропатия. Вероятность ее выявления напрямую зависит от времени, прошедшего с момента операции. Так, если через 7 лет возвратная диабетическая нефропатия наблюдается у 40% пациентов [32, 33], то в поздние сроки (более 15 лет) морфологические признаки диабетической нефропатии в той или иной степени выявляются практически у всех пациентов после ТП. Самый ранний признак диабетической нефропатии — это субэндотелиальный циркулярный артериологиалиноз, который в отличие от артериологиалиноза, ассоциированного с действием CNI, не распространяется за пределы субэндотелиального пространства и поражает в равной степени как афферентную, так и эфферентную артериолы. Артериологиалиноз, связанный с артериальной гипертонией, при сходном распределении гиалиновых депозитов (субэндотелиальное) также редко наблюдается в эфферентных артериолах. Образование бесклеточных узлов Киммелстиля — Уилсона с формированием нодулярного гломерулосклероза (наиболее характерный признак диабетической нефропатии в собственных почках) в трансплантате наблюдается достаточно редко и лишь на поздних сроках после операции [32], однако незначительное расширение мезангиального матрикса может наблюдаться уже в течение первого года после ТП. Характерным признаком, свидетельствующим о формировании диабетической нефропатии, служит утолщение базальной мембраны клубочков по данным электронной микроскопии, а также линейное свечение IgG и альбумина по гломерулярной и тубулярной базальной мембране по данным иммунофлюоресценции, которые определяются спустя 2—3 года после операции. При первичной гипероксалурии отмечается крайне высокая частота рецидива с последующей быстрой потерей функции трансплантата, достигающей 92%. При этом уже на ранних сроках после операции отмечается отложение кристаллов оксалата кальция как интратубулярно, так и в стенке канальцев, и в интерстиции. De novo гломерулярная патология МН в трансплантате чаще развивается как de novo патология и проявляется в различные сроки после ТП (от 1 мес до 10 лет и более). Характерно развитие этого осложнения у пациентов с вирусным гепатитом В или С. Имеются также данные о большей частоте этого заболевания у пациентов с ХОТ. Изменения гломерулярной базальной мембраны, как правило, выражены незначительно и сочетаются с небольшой мезангиальной пролиферацией. При этом почти в 50% случаев de novo МН сочетается

чаев приводит к прекращению функции пересаженной почки в течение года после выявления [14, 30]. При световой микроскопии отмечают диффузную мезангиальную и эндокапиллярную пролиферацию, дольчатую структуру клубочков, интерпозицию мезангия с образованием двойного контура капиллярной стенки. Сходная картина может наблюдаться и при ХТГ, и при хронической ТМА различной этиологии, в связи с чем диагностика этого заболевания невозможна без данных иммунофлюоресценции (крупногранулярное свечение с преобладанием С3-фрагмента комплемента и IgG в мезангии и на периферии капиллярных петель) и электронной микроскопии (крупные субэндотелиальные и мезангиальные электронно-плотные депозиты). МПГН 2-го типа (болезнь плотных депозитов) рецидивирует практически в 100% случаев, причем возможно развитие рецидива на ранних сроках после операции. В основе его, как и в нативных почках, лежит образование интрамембранозных депозитов, содержащих С3-фрагмент комплемента, которое проявляется характерным изменением, определяемым по электронной микроскопии (электронно-плотные интрамембранозные депозиты) и иммунофлюоресценции (линейное свечение С3 вдоль базальной мембраны капилляров и, возможно, в мезангии). На светооптическом уровне это проявляется как эндокапиллярной, так и мезангиальной пролиферацией в сочетании с резко утолщенными стенками капиллярных петель. Возможно также образование полулуний. В большинстве случаев рецидив МПГН 2-го типа приводит к потере трансплантата. Мембранозная нефропатия (МН) может развиваться в трансплантате и как рецидив основного заболевания (примерно в 1/3 случаев), и как de novo патология (2/3 случаев), причем истинную частоту рецидива невозможно оценить, поскольку МН может развиваться de novo и у пациентов, имевших эту же патологию в собственных почках. Тем не менее, по данным различных авторов, МН рецидивирует с частотой 10—30% [31]. Как правило, это происходит через 2—3 года после ТП, однако возможно как более раннее, так и более позднее развитие рецидива. Морфологическая картина не отличается от таковой в собственных почках и проявляется утолщением капиллярных петель с диффузным мелкогранулярным свечением IgG по данным иммунофлюоресценции и мелкими субэпителиальными депозитами при электронной микроскопии. Вероятность рецидива тромботической микроангиопатии зависит прежде всего от типа ТМА в собственных почках и колеблется в диапазоне от 0—2% при классическом Д+-гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) до 70—90% при семейных формах тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) и атипичного ГУС, в большинстве случаев связанных с дефицитом циркулирующих факторов, таких как протеаза ADAMTS 13 (при ТТП) или фактор Н (при атипичном ГУС). Развивается возвратная ТМА, как правило, в течение первого года после ТП (возможно раннее развитие рецидива уже в первые дни после операции), при этом как клинические, так и морфологические ее проявления не отличаются от таковых в нативных почках. Редкими вариантами возвратной патологии считается развитие волчаночного нефрита (1—8,6%), анти-ГБМ-нефрита (до 5% в отсутствие антител), ANCA-ассоциированного васкулита (17—19%), что редко приводит к потере трансплантата [1].

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

нефрита, связанного с нарушением синтеза одной из α-цепей коллагена 4-го типа. После трансплантации почки соответствующие α-цепи базальных мембран распознаются как чужеродные и провоцируют выработку антител класса IgG против антигенов базальной мембраны пересаженной почки. В большинстве случаев единственным проявлением продукции подобных антител оказывается линейное свечение IgG по базальным мембранам клубочка, отмечающееся в 10—15% случаев, не проявляющееся клинической картиной анти-ГБМ-нефрита и не влияющее на отдаленные результаты операции. Лишь у 3—5% пациентов, как правило, в течение первого года после ТП развивается картина тяжелого экстракапиллярного гломерулонефрита с последующей потерей трансплантата [35, 36]. Морфологически антиГБМ-нефрит в этих случаях проявляется фибриноидным некрозом капиллярных петель с экстракапиллярной пролиферацией и образованием полулуний. Таким образом, патология трансплантата включает практически весь спектр заболеваний, встречающихся в клинической нефрологии, для диагностики которых необходимо широкое использование электронной микроскопии и иммунофлюоресценции. Лишь точная морфологическая верификация диагноза при дисфункции трансплантата позволяет подобрать адекватную иммуносупрессивную терапию и тем самым улучшить отдаленные результаты трансплантации почки.

с признаками ХТГ [34]. Указанные особенности значительно затрудняют диагностику этого осложнения, и без данных иммунофлюоресценции и электронной микроскопии постановка правильного диагноза в ряде случаев вообще невозможна. МПГН может развиваться de novo у пациентов с вирусным гепатитом С. При этом морфологическая картина его не отличается от таковой в собственных почках и от возвратного МПГН в трансплантате. Данные иммунофлюоресценции и электронной микроскопии (наличие иммунных комплексов) позволяют отличить его от хронической трансплантационной гломерулопатии и хронической ТМА, которые также проявляются удвоением базальных мембран и могут сочетаться с мезангиальной пролиферацией. De novo диабетическая нефропатия имеет морфологическую картину, сходную с возвратной патологией, и развивается в среднем через 6 лет после ТП. По мере увеличения срока после операции вероятность возникновения этой патологии повышается. При этом факторами риска ее развития считаются возраст пациента, повышенная масса тела, высокие дозы кортикостероидов, CNI (такролимуса в большей степени, чем циклоспорина), гепатит С, семейный анамнез. Анти-ГБМ-нефрит в трансплантате развивается чаще не как возвратная патология, а как de novo патология у пациентов с терминальной ХПН в исходе наследственного

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Colvin R.B., Nickeliet V. Renal transplant pathology. Jennette J.C. et al. (eds). Heptinstall’s Pathology of the kidney. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2006. p. 1348—490. 2. Solez K., Axelsen R.A., Benediktsson H. et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working classification of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993;44:411—22. 3. Racusen L.C., Solez K., Colvin R.B. et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999;55:713—23. 4. Racusen L.C., Solez K., Mihatscg M.J. et al Antibody-mediated rejection criteria — an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection. Am J Transplant 2003;3:708. 5. Solez K., Colvin R. B., Racusen L. C. et al. Banff '05 Meeting Report: Differential Diagnosis of Chronic Allograft Injury and Elimination of Chronic Allograft Nephropathy ('CAN'). Am J Transplant 2007;21(3):518—26. 6. Colvin R.B., Cohen A.H., Saiontz C. et al. Evaluation of pathologic criteria for acute renal allograft rejection: reproducibility, sensitivity, and clinical correlation. J Am Soc Nephrol 1997;8:1930—41. 7. Шумаков В.И., Левицкий Э.Р., Порядин Н.Ф. Синдром отторжения при трансплантации почки. М.: Медицина, 1982; с. 106—7. 8. Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А. и др. Трансплантация почки. В кн.: Трансплантология. Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина, 1995; с. 194—6. 9. Hamburger I. A reappraisal of the concept of organ «rejection», based on the study of homotransplanted kidneys. Transplantation 1967;5(4): 870—84. 10. Resch L., Yu W., Fraser R.B. et al. T-cell/periodic acid-Shiff stain: a useful tool in

the evaluation of tubulointerstitial infiltrates as a component of renal allograft rejection. Ann Diagn Pathol 2002;6:122—4. 11. Sako H., Nakane Y., Okino K. et al. Immunohistochemical study of the cells infiltrating human renal allografts by theABC and the IGSS method using monoclonal antibodies. Transplantation 1987;44(1):43—50. 12. Mauiyyedi S ., Crespo M., Collins A.B. et al. Acute Humoral Rejection in Kidney Transplantation: II. Morphology, Immunopathology, and Pathologic Classification. J Am Soc Nephrol 2002;13:779—87. 13. Rotmans S., Collins A.B., Colvin R.B. C4d deposition in allograft: current concepts and interpretation. Transplantation reviews 2005;19:65—77. 14. Herzenberg A.M., Gill J.S., Djurgev O. et al. C4d deposition in acute rejection: an independent long-term prognostic factor. J Am Soc Nephrol 2002;13:234—41. 15. Habib R., Zurowska A, Hinglais A. A specific glomerular lesion of the graft — allograft glomerulopathy. Kidney Int 1993;44(suppl 42):104—11. 16. Mauiyyedi S., Pelle P.D., Saidman S. et al. Chronic Humoral Rejection: Identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubular capillaries. J Am Soc Nephrol 2001;12:574—82. 17. Nankivell B.J., Borrows R.J., Fung C.L. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003;349:2326—33. 18. Sis B., Dadras F., Khoshjou F. et al. Reproducibility studies on arteriolar hyaline thickening scoring in calcineurin inhibitor-treated renal allograft recipients. Am J Transplant 2006;6:1444—50. 19. Hirsch H.H., Suthanthiran M. The natural history, risk factors and outcomes of poly-

omavirus BK-associated nephropathy after renal transplantation. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2(5):240—1. 20. Viscount H.B., Eid A.J., Espy M.J. et al. Polyomavirus polymerase chain reaction as a surrogate marker of polyomavirus-associated nephropathy. Transplantation 2007;84:340—5. 21. Drachenberg C.B., Papadimitriou J.C., Hirsch H.H. et al. Histological patterns of polyomavirus nephropathy: correlation with graft outcome and viral load. Am J Transplant 2004;4:2082—92. 22. Hariharan S., Savin V.J. Recurrent and de novo disease after renal transplantation: a report from the Renal Allograft Disease Registry. Pediatr Transplant 2004;8(4):349—50. 23. Ramos E.L., Тisher C.C. Recurrent diseasis in the kidney transplant. Am J Kidney Dis 1994;24:142. 24. Floege I. Recurrent glomerulonephritis following renal transplantation: an update. NDT 2003;18:1260—5. 25. Ponticelli C., Traversi L., Banfi G. Renal transplantation in patients with IgA mesangial glomerulonephritis. Pediatr Transplant 2004;8:334—8. 26. Abbott K.C., Sawyers E.S., Oliver J.D. III et al. Graft loss due to recurrent focal segmental glomerulosclerosis in renal transplant recipients in the United States. Am J Kidney Dis 2001;37:366—73. 27. Tejani A., Stablein D.H. Recurrence of focal segmental glomerulosclerosis posttransplantation: a special report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. J Am Soc Nephrol 1992;2(suppl):258—63. 28. Hariharan S., Adams M.B., Brennan D.C. et al. Recurrent and de novo glomerular disease after renal transplantation. A report from the

Заместительная клеточная терапия В.Б. Хватов, А.Ю. Ваза, Е.А. Жиркова, В.С. Бочарова НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Cell Replacement Therapy V.B. Khvatov, A.Yu. Vaza, Ye.A. Zhirkova, V.S. Bocharova N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Cell replacement therapy is regarded as a way of correcting functional incompetence of organs and tissues in their injury. This area has been identified as an independent clinical discipline. Intensive studies of the biological stem cells (SCs) have provided strong evidence for the universal flexibility of these cells that were able to repopulate damaged tissues. Today's capabilities have substantially kept ahead of the level of our knowledge about the biology of SCs. However, incontrovertible warranties as to the biological safety of grafting of these cells have not been obtained so far. In this connection, it is proposed to stimulate resident SCs of adult tissues in injury, by creating conditions for realizing their regeneration potential. Key words: stem cell, tissue regeneration, cell therapy. (СК) для применения в медицинской практике. Бурное развитие методов длительного культивирования СК, клетокпредшественников и соматических клеток, выделяемых из тканей эмбрионов, плодов и взрослых организмов животных и человека, определило возможность применения технологий ЗКТ при неотложных состояниях. Первым примером применения ЗКТ в хирургической практике является использование клеток эпидермиса, кератиноцитов, для заживления ожоговых ран [2]. В клиниках развитых стран мира с 80-х годов XX в. искусственно выращенные аутокератиноциты стали применять для лечения больных с обширными ожоговыми поражениями кожи [3]. Однако, как показал накопленный опыт, предложенный метод имеет ряд существенных недостатков, в частности длительность и исключительную трудоемкость подготовки к пересадке аутотрансплантатов и неудовлетворительные результаты приживления культивированных кератиноцитов (дискератоз, отслоение). Аллогенные кератиноциты на ране служат только временным биологическим покрытием, стимулируя пролиферацию собственного эпителия пациента [4]. Кроме того, высокая стоимость трансплантатов, содержащих живые культивированные кератиноциты, и ограниченный срок их пригодности для использования препятствуют широкому распространению данного метода. При обширных повреждениях кожи восстановление дермы является ключевым этапом раневого заживления. В 90-е годы XX в. коллективом авторов Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН был предложен и внедрен в клиническую практику патогенетически обоснованный метод лечения обширных ожоговых ран, основанный на использовании культуры аллогенных фибробластов, клеток со-

В ХХ в. бурно развивались и начали активно применяться в клинической практике методы восстановительного лечения поврежденных органов и тканей, использующие трансплантацию донорских органов и тканей. Благодаря крупнейшим достижениям молекулярной и клеточной биологии открыты широкие перспективы для разработки принципиально новых технологических приемов, предназначенных для лечения заболеваний человека, — клеточной и генной терапии. Современные технические возможности длительного культивирования диплоидных клеток млекопитающих послужили основой для реализации теоретических представлений о возможности использования искусственно размноженных клеток с терапевтическими целями. Метод клеточной трансплантации рассматривается как способ коррекции функциональной несостоятельности органов и тканей при травме и ряде заболеваний. Такие повсеместно используемые медицинские манипуляции, как компонентная гемотерапия, экстракорпоральная гемокоррекция, а также трансплантация костного мозга, бесспорно, относятся к методам клеточной терапии. В настоящее время заместительная клеточная терапия (ЗКТ) сформировалась в самостоятельное клиническое направление, основанное на введении в организм пациента живых аутологичных, аллогенных и ксеногенных клеток для направленного терапевтического воздействия на организм с целью восстановления или замены утраченной функции органа или ткани [1]. В России принята Федеральная целевая научно-техническая программа «Новые клеточные технологии — медицине», включающая разработку биомедицинских технологий получения и использования клеточного материала, создание банков как соматических, так и стволовых клеток

л е к ц и и

novo membranous glomerulonephropathy in renal allografts: a report of 10 cases and review of the literature. Am J Kidney Dis 1989;14:131—44. 35. Byrne M.C., Budisavljevic M.N., Fanz Z. et al. Renal transplant in patients with Alport's syndrome. Am J Kidney Dis 2002;39:769—75. 36. Querin S., Noel L.H., Grunfeld J.P. et al. Linear glomerular IgG fixation in renal allografts: Incidence and significance in Alport's syndrome. Clin Nephrol 1986;25:134—40.

Nephrol Dial Transplant 1999;14:1723—31. 31. Couser W. Recurrent glomerulonephritis in the renal allograft: an update of selected areas. Exp Clin Transplant 2005;1:283—8. 32. Hariharan S., Smith R.D., Viero R. et al. Diabetic nephropathy after renal transplantation. Transplantation 1996:62:632—5. 33. Bhalla V., Nast C.C., Stollenwerk N. et al. Recurrent and de novo diabetic nephropathy in renal allografts. Transplantation 2003;75:66—71. 34. Truong L., Gelfand J., D'Agati V. et al. De

с т а т ь и

Renal Allograft Disease Registry (RADR). Transplantation 1999;68:635—41. 29. Savin V.J., Sharma R., Sharma M. et al. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 1996;334:878—83. 30. Andresdottir M.B., Assman K.J., Hojistma A.J. et al. Renal transplantation in patients with dense deposit disease: morphological characteristics of recurrent disease and clinical outcome.

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О б з о р н ы е

с т а т ь и

л е к ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

in vivo позволит решить основные проблемы получения необходимого клеточного материала в требуемом количестве для лечения различных заболеваний человека. Несмотря на то что в настоящее время в мире получено несколько сотен бессмертных линий эмбриональных СК, которые можно использовать для получения различных типов дифференцированных клеток, ряд нерешенных ключевых биологических и морально-этических проблем, связанных с использованием эмбриональных СК, налагает запрет на клиническое применение этого материала с лечебными целями. Кроветворные СК костного мозга уже на протяжении десятилетий успешно используют для восстановления кроветворения у пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями. В пилотных клинических исследованиях применяли мезенхимальные клетки в лечении инфаркта миокарда, инсульта, цирроза печени, нейродегенеративных заболеваний, травм головного и спинного мозга, повреждений скелета, эндокринных заболеваний и др. [11, 12]. Однако анализ полученных результатов выявил множество проблем, связанных как с техническими моментами (выделение, размножение, способ введения), так и с биологическими свойствами СК (устойчивость их генома при форсированном размножении в искусственных условиях, механизмы навигации, заселения — хоуминга и удержания СК в своих нишах) [12, 13]. Кроме того, до настоящего времени не получили должного объяснения такие явления, как слияние СК с другими клетками, гетерогенность популяций СК в костном мозге, крови и других СК. Без детального понимания процессов, управляющих поведением СК, невозможно обеспечить биологическую безопасность терапевтического использования взрослых СК в клинической практике. В настоящее время практически нет сомнений в том, что циркулирующие в кровотоке и резидентные тканевые СК взрослого организма являются клеточными элементами, обеспечивающими регенерацию органов и тканей при их повреждении. Показано, что главным образом микроокружение (физико-химический состав среды) СК определяет характер ее функционирования — бездействие/деление. Среди многочисленных сигналов, воспринимаемых СК, особо выделяют роль межклеточного матрикса, формирующего нишу СК и являющегося интерактивным держателем факторов управления (ростовые факторы, цитокины, ионы и др.). Кроме того, именно макромолекулы межклеточного матрикса обеспечивают правильное закрепление клеток и направленное их движение в зону повреждения при травме. Ожоговая рана в соответствии с основными закономерностями течения раневого процесса характеризуется рядом особенностей, зависящих от глубины и площади поражения. Ожог IIIa степени является своеобразной границей, разделяющей способность к самостоятельной эпителизации ожоговой раны, когда сохранившиеся СК кожи обеспечивают заживление, от необходимости трансплантации аутокожи для ее закрытия при уничтожении резидентных СК. Известно, что СК волосяных фолликулов, сальных и потовых желез активно репопулируют эпидермис в случае его повреждения [14]. Именно эта популяция резидентных СК обеспечивает самостоятельную эпителизацию ожогов IIIa степени в течение 20—25 сут. Однако в результате тепловой деструкции дермы (денатурация межклеточного матрикса, приводящая к извращению молекулярных механизмов взаимодействия клеток, участвующих в раневом процессе) заживление происходит гипертрофированным рубцом с нестабильным закрепле-

единительной ткани [5]. Метод оказался достаточно эффективным и более доступным, чем культивирование кератиноцитов, что способствовало его распространению в клиниках. Использование мезенхимальных клеток костного мозга для лечения ран кожи не показало качественного их преимущества [6]. Все эти типы клеток производят молекулы межклеточного матрикса, цитокины, хемокины и факторы роста, которые служат ключевыми стимуляторами регенерации кожи. Разработанные методы лечения ожоговых ран с применением культивированных клеток кожи и ее эквивалентов значительно расширили возможности местного лечения обожженных пациентов, однако проблема полноценного восстановления кожи по-прежнему не теряет своей актуальности [7]. В 1908 г. А.А. Максимов впервые использовал термин «стволовая клетка», описывая свойства недифференцированных клеток-родоначальниц, обеспечивающих развитие и поддержание всех гемопоэтических линий [8]. Сегодня известно, что ткани взрослого организма содержат резидентные тканеспецифичные СК, обеспечивающие их физиологическую регенерацию [9]. В настоящее время резидентные СК обнаружены во многих органах и тканях млекопитающих: центральной и периферической нервной системе, сетчатке, роговице, эпителии кожи и кишечника, костном мозге, периферической крови, пульпе зуба, мышце, печени, жировой ткани и др. Интенсивные экспериментальные исследования последних 15—20 лет, выполненные на животных с различными патологиями, представили убедительные данные об универсальной способности взрослых СК репопулировать различные поврежденные ткани, что послужило основой для представления концепции о пластичности СК взрослого организма. Журнал «Science», анализируя крупнейшие научные открытия ХХ в., признал открытие СК 3-м по значимости событием в биологии после открытия двойной спирали ДНК и расшифровки генома человека, заставившим переосмыслить некоторые фундаментальные положения биологической науки. Уникальность биологических свойств СК заключается в том, что в эмбриогенезе они определяют развитие всех тканей организма, а в постнатальном онтогенезе обеспечивают постоянное поддержание клеточного гомеостаза тканей и органов. Однако накопленные нами знания о природе СК и молекулярном уровне управления клеточной судьбой не способны объяснить, почему под влиянием внешнего окружения коммитирование ее потомков может происходить по разным направлениям. Несмотря на неполноту теоретических представлений о биологии СК, значительный прогресс в технологиях выявления, сепарации и тиражирования СК привел к тому, что в настоящее время основные надежды клеточных технологий лечения связывают с применением СК [10]. Показано, что эмбриональные СК в искусственных условиях культивирования обладают способностью к неограниченному делению и под влиянием соответствующего химического индуктора могут дифференцироваться в специализированные клетки всех 3 зародышевых эмбриональных листков. Биологические свойства эмбриональных СК определяют простые и экономичные технологии макромасштабного выращивания специализированных клеток человека in vitro, но только расшифровка механизмов управления направленной дифференцировкой потомков эмбриональной СК как in vitro, так

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Шевченко Ю.Л. Медико-биологические и физиологические основы клеточных технологий в сердечно-сосудистой хирургии. СПб.: Наука, 2006. 2. Rheinwald J., Green H. Epidermal growth factor and multiplication of culture human epidermal keratinocytes. Nature 1977;265:421—5. 3. Gallico G.G., O'Connor N.E., Compton C.C. Permanent coverage of large burn wounds with autologous cultured human epithelium. N Engl J Med 1984;311:448—51. 4. Васильев А.В. Клеточные механизмы репарации тканевых повреждений. Автореф. дис. … докт. биол. наук. М., 2003. 5. Саркисов Д.С., Алексеев А.А., Глущенко Е.В. и др. Теоретические и практические аспекты использования культивированных фибробластов при восстановлении целостности кожных покровов. Вестн РАМН 1994;(6):6—11. 6. Расулов М.Ф., Васильченков А.В., Онищенко Н.А. и др. Первый опыт применения мезенхимальных клеток костного мозга для лечения больной с глубокими ожоговыми ранами кожи. Клет

технол в биол и мед 2005;(1):42—6. 7. Green Н. Cultured cells for the treatment of disease. Sci Am 1991;165(5):96—102. 8. Maximow A.A. Relation of blood cells to connective tissues and endothelium. Physiol Rev 1924;4:533—63. 9. Фриденштейн А.Я., Чайлахян Р.К., Герасимов Ю.В. Cell tissue kinetics 1987;20:263—72. 10. Репин И.С., Ржанникова А.А., Шаменков Д.А. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина. М.: РеМетекс, 2002. 11. Бочков Н.П. Клеточная терапия в свете доказательной медицины. Клин мед 2006;(10):4—10. 12. Ярыгин К.Н. Роль резидентных и циркулирующих стволовых клеток в физиологической и репаративной регенерации. Пат физиол экспер терапия 2008;(1):2—7. 13. Бочков Н.П., Воронина Е.С., Косякова Н.В. и др. Хромосомная изменчивость мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека. Клет технол

в биол и мед 2007;(1):11—5. 14. Ito M., Liu Y., Yang Z. et al. Stem Cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not homeostasis of the epidermis. Nature Medicine 2005;11:1351—4. 15. Xu J., Clark R.A.F. Extracellular matrix alter PDGF regulation of fibroblast integrins. J Cell Biology 1996;132(1):239—49. 16. Воронкина И.В., Калмыкова Н.В., Шарлаимова И.А. и др. Изменение биологической активности ожогового экссудата человека в ходе заживления ожога. Цитология 2004;46(4):361—75. 17. Сычевский М.В., Истранов Л.П., Смирнов С.В. Биологическая повязка на основе коллагена типа I с тромбоцитарным фактором роста в лечении ожоговых ран IIIа степени. V Московская ассамблея «Здоровье столицы» М., 2006. с. 197. 18. Ваза А.Ю., Истранов Л.П., Шехтер А.Б., Канаков И.В. Разработка метода стимуляции заживления костнохрящевых дефектов в эксперименте. Здравоохранение и мед технологии 2008;(1):8.

и с т а т ь и

стов из окружающих неповрежденных тканей, что является необходимым для ремоделирования поврежденной дермы. Другим свидетельством состоятельности предположения о важности межклеточного матрикса для проявления функций резидентных СК при восстановлении/регенерации поврежденной ткани послужили эксперименты, в которых изучались хондроиндуктивные свойства коллагенового матрикса с костным морфогенетическим белком (ВМР) на модели внутрисуставного повреждения хряща у крыс. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у крыс с большим остеохондральным дефектом мыщелка бедренной кости происходит восстановление гиалинового хряща по всему объему дефекта. Мы полагаем, что привнесение в зону повреждения коллагена с ВМР способствовало быстрой доставке мезенхимальных клеток костного мозга в хрящевую рану, кроме того, ростовой фактор обусловливал направление их дифференцировки в хондроциты гиалинового хряща [18]. Приведенные примеры иллюстрируют возможность непосредственного управления при травме поведением резидентных тканевых СК in situ. Мы предполагаем, что естественные биологические события, развивающиеся в зоне повреждения, т.е. спонтанная активация пролиферации тканевых СК, дополняется предлагаемым экзогенным воздействием, способствующим наиболее оптимальной реализации их регенераторного потенциала. Широкие технические возможности сегодняшнего дня значительно превышают уровень наших знаний о биологии СК. Несмотря на исключительно бурное и разностороннее развитие исследований СК, недостаток теоретических представлений о биологических свойствах этих клеток резко ограничивает их клиническое использование, так как до настоящего дня не получены бесспорные гарантии их биологической безопасности при трансплантации. Оптимизм относительно лечебного потенциала СК необходимо адекватно соотносить с мерой ответственности при их конкретном применении. Можно заключить, что клеточные технологии — новая многообещающая и исключительно интересная отрасль современной медицины и ее развитие определит будущее медицины ближайших десятилетий.

нием эпидермиса, что связывают с неадекватностью белкового и клеточного состава поврежденного матрикса дермы. О благоприятном влиянии факторов роста и цитокинов на заживление ран свидетельствуют многочисленные клинико-экспериментальные данные. Среди них особое место занимает тромбоцитарный фактор роста (PDGF-BB), который является мощным хемоаттрактантом и митогеном для фибробластов, синтезирующих широкий спектр макромолекул межклеточного матрикса [15]. Эти сведения послужили предпосылкой к применению коллагенового матрикса, дополненного ростовыми факторами, для стимуляции резидентных СК кожи к активной пролиферации, обеспечивающей эпителизацию обширных ожоговых ран. Мы предположили, что привнесение в ожоговую рану IIIa степени экзогенного коллагена типа I с PDGF-BB для привлечения фибробластов из неповрежденных тканей должно стимулировать регенерацию эпителия. Кроме того, показано, что в первые сутки после травмы в экссудате ожоговой раны присутствуют в значительном количестве факторы роста и другие биологически активные соединения, концентрация и соотношение которых постоянно изменяются и прогрессивно снижаются во времени [16]. Поэтому пролонгированное выделение экзогенного PDGF-BB из коллагеновой губки значительно усиливает раностимулирующие свойства биологической повязки на основе коллагена. Использование более чем у 100 пациентов для лечения ожогов IIIа степени повязок на основе коллагена типа I c PDGF-BB продемонстрировало их высокую эффективность [17]. Сравнительный клинический анализ эффективности биологических покрытий показал, что влияние коллагеновой повязки c PDGF-BB и живых культивированных фибробластов на заживление ожоговых ран IIIa степени оказалось практически равнозначным. Полагаем, что эффективность биологических повязок в значительной мере обусловлена временем их применения — 1—2-е сутки после травмы, когда высокая стимулирующая пролиферацию кератиноцитов активность раневого экссудата дополняется матриксным белком повязок и хемоаттрактантом, влияющим на поступление в зону ранения фибробла-

л е к ц и и

1’09

О б з о р н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

1’09

Роль портокавального шунтирования в эру трансплантации печени

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

B.N. Kotiv, I.I. Dzidzava, A.A. Kochatkova, A.V. Smorodsky S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg

Б.Н. Котив, И.И. Дзидзава, А.А. Кочаткова, А.В. Смородский ФГУ ВПО МО РФ ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург Role of portocaval shunting in the era of liver transplantation

Shortage of donor organs is a major factor that limits the use of orthotopic liver transplantation in cirrhosis. In this connection, the use of various methods for surgical correction of portal hypertension continues to be urgent. Subjects and methods. One hundred and seven patients with portal hypertension caused by hepatic cirrhosis were surgically treated. Before surgical treatment, gastroesophageal hemorrhages were noted in 64 (59.8%); 27 (35.5%) patients had more than 2 episodes of gastroesophageal hemorrhages. The mean MELD score was 8.54±3.31. Distal splenorenal anastomosis (DSRA) was performed in 46 patients; different modes of partial bypass surgery were made in 61 patients. The rate of plasma indocyanine green elimination was estimated. Liver biopsy specimens were histomorphometrically examined. Results. First-to-second degree encephalopathy developed in 15.2 and 15.1% of cases after DSRA and partial anastomoses, respectively. Postoperative mortality was 9.3%. Early postoperative relapses of gastroesophageal hemorrhages were observed in 12 patients. Survival was comparable in patients who had undergone portocaval or partial anastomoses. The median lifetime was 60±5.1 months. Conclusion. Following portocaval anastomosis, the lifespan in patients after portocaval shunting is determined by the degree of hepatic decompensation. Major risk factors, such as the degree of the edematous-ascitic syndrome, the level of serum albumin, total bilirubin, international normalized ratio, and residual indocyanine concentrations at minute 15, were identified. The sensitivity and specificity of this group of criteria are 84.2 and 70.0%, respectively. Key words: portal hypertensive syndrome, hemorrhage from esophageal varices, portocaval anastomosis, liver transplantation, prognostic factors. течений из ВРВ пищевода должен основываться на разумном сочетании его эффективности и безопасности. В этом аспекте актуальным остается вопрос прогнозирования длительности стабилизации печеночных функций после различных способов хирургического лечения. Целью настоящего исследования являлось выявление основных прогностических критериев выживаемости пациентов после портокавального шунтирования. Материал и методы В исследование были включены 107 пациентов (66 мужчин, 41 женщина) с синдромом портальной гипертензии, обусловленным циррозом печени, которые находились на обследовании и лечении в клиниках ВМА им. С.М. Кирова в период с 1995 по 2008 г. Средний возраст больных составил 47,3±11,7 года. В 78,5% наблюдений верифицирована вирусная этиология цирроза печени. Степень варикозной трансформации вен пищевода оценивали по классификации K.-J. Paquet (1982). В 89,7% случаев установлена III—IV степень варикозного расширения вен. Кровотечения из них на момент поступления в стационар диагностированы в 22 наблюдениях, в анамнезе гастроэзофагеальные геморрагии отмечали у 64 (59,8%) больных. Следует отметить, что в 27 наблюдениях пациенты перенесли 3 эпизода пищеводно-желудочных кровотечений и более. Транзиторный отечно-асцитический синдром имел место в 53 (49,5%) случаях, резистентный характер асцита установлен у 19 (17,7%) больных. Во всех случаях цирроз печени был подтвержден гистологически. В ходе гистоморфометрического исследования оценивали индекс гистологической активности (ИГА) по R.G. Knodell (1981), который рассчитывали как

Введение По данным большинства отечественных и зарубежных исследователей, 5-летняя выживаемость больных неактивным компенсированным циррозом печени не превышает 50—60%. При развитии таких осложнений, как кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВ) и желудка, асцит, печеночная недостаточность и энцефалопатия, этот срок переживают лишь 9—15% пациентов [1, 2]. Единственным радикальным методом лечения хронических диффузных заболеваний печени является трансплантация печени. Однако на современном этапе развития трансплантологии существующая потребность в пересадке печени и количество оперируемых больных остаются далеко не сопоставимыми величинами [3—5]. Из-за несоответствия возможностей и реальной потребности в донорском органе использование различных методов хирургического лечения осложнений хронических диффузных заболеваний печени остается бесспорно актуальным [6]. При этом на ближайшие десятилетия весьма вероятна востребованность в хирургической коррекции портальной гипертензии и ее осложнений как единственной возможности оказания действенной помощи больным циррозом печени. Как показывает анализ основных причин смерти ожидающих трансплантации печени (пищеводно-желудочное кровотечение из варикозных вен — 45,4%, острая печеночно-почечная недостаточность, развившаяся вслед за пищеводным кровотечением, — 27,3%, прогрессирующая хроническая печеночно-почечная недостаточность — 27,3%), необходимость в хирургических методах лечения и профилактике гастроэзофагеальных кровотечений принципиально не может полностью исчезнуть [7]. Однако выбор способа профилактики и лечения крово-

и с с л е д о в а н и я

сумму степени перипортального и внутридолькового некроза и выраженности воспалительной инфильтрации портальных трактов. По данным количественного анализа биопсий печени рассчитывали: удельный объем соединительной ткани, позволявший показать выраженность перестройки печеночной ткани при циррозе; удельный объем сосудов в портальных трактах, который отражал уровень васкуляризации печени и выраженность перестройки сосудистой архитектоники печени; удельный объем гепатоцитов, дававший представление о регенераторной способности печени и ее функциональных резервах. По ядерно-цитоплазматическому соотношению гепатоцитов определяли активность регенерации печени. Выраженность печеночной дисфункции оценивали как по традиционным биохимическим тестам (уровни общего билирубина, альбумина, креатинина, протромбинового индекса, международное нормализованное отношение — МНО, уровни трансаминаз и щелочной фосфатазы, активность холинэстеразы), так и с использованием динамического клиренс-теста функции печени с индоцианином зеленым (ICG), в ходе которого изучались степень снижения скорости плазменной элиминации красителя (СПЭ) и его остаточная концентрация на 15-й минуте. Степень печеночной декомпенсации оценивали при помощи шкал ChildPugh (1973) и MELD. По шкале Child-Pugh пациенты распределились следующим образом: класс А — 33 (30,8%), класс В — 54 (50,5%), класс С — 20 (18,7%) больных. Средний балл по шкале MELD составил 8,54±3,31. Показаниями к выполнению декомпрессивных венных анастомозов были наличие кровотечений из вен пищевода на момент поступления в стационар или в анамнезе, а также высокий риск развития гастроэзофагеальных кровотечений по данным эндоскопического исследования. Во всех случаях стремились к выполнению селективного (дистальный спленоренальный анастомоз — ДСРА, рис. 1) или парциального (различные варианты Н-образных анастомозов малого диаметра, рис. 2) портокавального шунтирования. Больным (n=107) были выполнены следующие шунтирующие операции: • ДСРА (n=46); • мезентерикокавальный H-образный анастомоз — HМКА (n=53); • спленоренальный H-образный анастомоз (n=8). Статистическая обработка цифровых данных производилась с использованием прикладных программ Microsoft Excel 7,0 и SPSS 16.0. Определяли средние арифметические значения и средние квадратичные ошибки. Достоверность различий между выборками оценивали по критериям Стьюдента, Манна—Уитни, Вилкоксона, точному критерию Фишера. При многофакторном корреляционном анализе использовали непараметрический метод Спирмена. Расчет выживаемости проводили по методу Каплана — Майера. Определение факторов риска для выживаемости выполняли с использованием метода регрессии Кокса. Анализ практической ценности прогноза осуществляли путем построения кривых ROC (receiver operation characteristic curves), графически отображающих зависимость чувствительности и специфичности и показывающих разрешающую способность методики в целом. Результаты Выполнение портокавального шунтирования у подавляющего большинства больных привело к выраженному ре-

1’09

Селезеночная вена

Левая почечная вена Рис. 1. Интраоперационная фотография. Дистальный спленоренальный анастомоз

Верхняя брыжеечная вена Аутовенозная вставка

Нижняя полая вена

Рис. 2. Интраоперационная фотография. Мезентериальный H-образный анастомоз с аутовенозной вставкой грессу варикозного расширения вен и портальной гипертензивной гастропатии (рис. 3). Клинические признаки энцефалопатии I—II степени в раннем послеоперационном периоде после дистального спленоренального анастомоза диагностированы в 15,2% наблюдений и были корректированы медикаментозно (гепатотропными средствами и препаратами лактулозы). После выполнения Н-МКА признаки энцефалопатии I—II степени имелись у 8 (15,1%) пациентов. В послеоперационном периоде осложнения развились у 13 (12,2%) больных. Послеоперационная летальность составила 10 (9,3%) человек. Рецидивы пищеводно-желудочных кровотечений в раннем послеоперационном периоде развились у 12 пациентов. Во всех случаях удалось купировать геморрагии применением эндоскопического склерози-

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

100 До портокавального анастомоза 65

После портокавального анастомоза

90 80 Выживаемость, %

70 Число больных

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

60 50

40 30

20 10 0

70 60 50 40 30 20

10 I

III

Степень

0 0

Рис. 3. Изменение степени варикозного расширения вен пищевода после портокавального шунтирования

75 Мес

100

125

150

Рис. 4. Кумулятивная выживаемость больных циррозом печени после портокавального шунтирования

рования и/или лигирования источника кровотечения. В 6 наблюдениях кровотечение из вен пищевода и желудка было связано с тромбозом сосудистого соустья. В 3 случаях кровотечение носило профузный характер, сопровождалось быстрым прогрессированием печеночной недостаточности и, несмотря на достигнутый устойчивый гемостаз, привело к летальным исходам. У 5 больных с выполненным дистальным спленоренальным анастомозом и у 1 пациента с Н-МКА источниками кровотечений являлись «остаточный варикоз» и эрозии желудка. У этих 6 пациентов до операции были выявлены признаки портальной гипертензивной гастропатии тяжелой степени. Кровотечения носили немассивный характер. Самопроизвольная остановка геморрагий отмечена у 4 пациентов, методы эндоскопического гемостаза применены в 2 случаях. Для оценки выживаемости больных циррозом печени после портосистемного шунтирования были проведены расчеты по методу Каплана — Майера. Показатель кумулятивной выживаемости больных с портокавальными анастомозами был в период наблюдения до года 89,3±3,2%, а 3-, 5и 10-летняя выживаемость составила 82,9±4,1; 60,1±5,9 и 23,1±6,9% соответственно (рис. 4). Медиана жизни рав-

нялась 60±5,1 мес. 1-годичная выживаемость у больных с дистальным спленоренальным анастомозом составила 95,5±3,1%, 3- и 5-летняя выживаемость — 71,7±8,2 и 52,5±9,5% соответственно (рис. 5). 10 лет прожили 23,6±9,7% пациентов. Выживаемость после выполнения парциальных анастомозов была в период наблюдения до года 81,6±5,5%, 3-летняя — 65,1±7,1%, 5- и 10-летняя — 56,6±7,7 и 18,7±8,7% соответственно. Анализ полученных результатов показал, что в значительной мере продолжительность жизни пациентов после портокавального шунтирования определялась степенью выраженности печеночной декомпенсации. Так, 3-летняя выживаемость больных с классом А по шкале Child-Pugh составляла 95±4,9%, 5-летняя — 76,7±10,3%, 10-летняя — 25,1±13,7%, а медиана — 72±13,2 мес (рис. 6). При субкомпенсированном циррозе печени (Child-Pugh, класс B) кумулятивная выживаемость в течение года была 83,3±5,4%, а 3- и 5-летняя — 66,4±7,2 и 50,1±8,1%, медиана жизни — 53±6,1 мес. Выживаемость пациентов с декомпенсированной функцией печени (Child-Pugh, класс

Выживаемость, % 100

Выживаемость, % 100 ДСРА

Класс А

50 Н-МКА

Класс B

Класс C

0 0

75 Мес

100

125

150

Рис. 5. Кумулятивная выживаемость больных циррозом печени после селективного и парциального шунтирования

75 Мес

100

125

150

Рис. 6. Кумулятивная выживаемость больных циррозом печени после портокавального шунтирования в зависимости от степени печеночной декомпенсации (по шкале Child-Pugh)

Чувствительность, % 100

90 80

шкала Child-Pugh

50 шкала MELD

0 0

30 40 50 60 70 80 1 — специфичность, %

90 100

Рис. 7. ROC-кривые прогностических шкал Child-Pugh и MELD

30 40 50 60 70 80 1 — специфичность, %

90 100

Рис. 8. ROC-кривая модели факторов риска для выживаемости после портокавального шунтирования

и с с л е д о в а н и я

серьезных социально-экономических и клинико-эпидемиологических проблем в мире, представляя реальную угрозу для человечества ввиду все более широкого распространения и нарастающих темпов заболеваемости. По данным ВОЗ, в ближайшие десятилетия число пациентов, страдающих циррозом, увеличится более чем на 60%. Основными причинами смерти у этих больных являются осложнения синдрома портальной гипертензии и печеночная недостаточность. Безусловно, единственным радикальным методом лечения цирроза с синдромом портальной гипертензии является трансплантация печени. При этом одним из сложных и нерешенных остается вопрос о выборе времени трансплантации печени для каждого конкретного пациента. Особенно остро встает эта проблема в условиях огромного дефицита донорских органов, который на настоящий момент является главным фактором, ограничивающим рост ортотопической трансплантации печени. В этих условиях широкое применение различных методов хирургической коррекции портальной гипертензии продолжает быть актуальным. Из множества существующих методов лечения и профилактики кровотечений из ВРВ пищевода наиболее радикальными признаны различные варианты портокавального шунтирования, которые обеспечивают надежное предупреждение рецидивов пищеводно-желудочных кровотечений и демонстрируют удовлетворительные сроки выживания пациентов. Тем не менее выбор оптимального объема хирургической помощи больному с хроническим диффузным заболеванием печени должен осуществляться в соответствии с тяжестью гепатоцеллюлярной дисфункции. Прогностическая система Child-Pugh, определяющая вероятность развития летального исхода, считается важным компонентом оценки состояния пациентов с циррозом печени и текущей тактики лечения. Однако она имеет и свои недостатки. К последним относят субъективность клинических параметров (энцефалопатия, асцит, питательный статус и ограничение познавательных способностей). Все это отражается на низкой чувствительности и специфичности данной модели. С недавнего времени широко используют систему оценки тяжести пациентов с заболеваниями печени MELD. Последняя была разработана для прогнозирования выживаемости больных циррозом печени, подвергшихся трансъюгулярному внутрипе-

C) за 1-й год наблюдения была 78,6±11%, 5 лет прожили 34,9±13,9% оперированных, а медиана жизни составила 24±1,1 мес. Основной причиной смерти у больных циррозом печени в отдаленном периоде являлось прогрессирование печеночной недостаточности. C целью анализа практической ценности прогноза по шкалам Child-Pugh и MELD проведена оценка площади под ROC-кривыми (рис. 7). По обеим шкалам были сходные показатели площади под кривыми (0,64 и 0,61 соответственно), низкая чувствительность (61,2 и 67,3%) и специфичность (59,6 и 48,9%). Гистоморфометрическое исследование биоптатов печени у пациентов с различным течением раннего и отдаленного периодов наблюдения выявило, что слабая активность воспалительного процесса в печени (ИГА <4—5 баллов) и выраженная активность фиброгенеза указывают на высокую вероятность осложненного течения послеоперационного периода. Морфометрическое изучение структуры биоптата с высокой степенью достоверности показало резервные возможности печени, определяющие отдаленные результаты хирургической коррекции портальной гипертензии при циррозе. Значения удельного объема гепатоцитов более 70% и ядерно-цитоплазматического соотношения, превышающего 0,7±0,1 единицы, являлись предиктами благоприятного течения отдаленного послеоперационного периода и длительных сроков жизни. Из всех клинико-лабораторных показателей только СПЭ ICG показала достоверную корреляционную связь с ИГА (rспэ=-0,64, р<0,001). С целью улучшения прогноза результатов портокавального шунтирования изучены факторы риска для выживаемости при помощи регрессии Кокса. В окончательную модель включены выраженность отечно-асцитического синдрома, уровень сывороточного альбумина, общий билирубин, МНО и СПЭ ICG или его остаточная концентрация на 15-й минуте. Оценка практической ценности модели с построением ROC-кривой показала, что площадь под ней составляет 0,84 (рис. 8), а чувствительность и специфичность данной группы критериев достигают 84,2 и 70% соответственно. Обсуждение В настоящее время хронические гепатиты и циррозы печени являются крайне актуальной и одной из наиболее

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

ченочному шунтированию. Однако данные ряда зарубежных авторов, а также результаты настоящего исследования показывают также невысокую чувствительность этой шкалы. Одним из перспективных направлений в оценке функциональных резервов печени и степени ее дисфункции является применение количественных клиренс-тестов и особенно комбинации результатов динамических проб с биохимическими и гемодинамическими показателями.

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1. Готье С.В. Трансплатация печени: клинические и хирургические аспекты. В сб.: «50 лекций по хирургии». Под ред. В.С. Савельева. М.: Трида-Х, 2004. с. 436—51. 2. Amico G., Pagliaro L., Bosch J. The treatment of portal hypertension: a meta-analitic rewiev. Hepatology 1995;22:332—51. 3. Константинов Б.А., Готье С.В. Трансплантация печени в России:

1’09

Заключение Таким образом, селективное и парциальное портокавальное шунтирование при компенсированной и субкомпенсированной функции печени у больных циррозом позволяют добиться удовлетворительных показателей выживаемости. Пациенты с выраженной печеночно-клеточной недостаточностью должны рассматриваться кандидатами для постановки на «лист ожидания» трансплантации печени.

Л И Т Е Р А Т У Р А проблемы, перспективы ближайшего десятилетия. Анн хирург гепатол 1998;3(2):119—21. 4. Ермолов А.С., Чжао А.В., Гуляев В.А. и др. Возможности использования инфицированных трупных доноров для выполнения трансплантации печени. Хирургия 2006;(3):72—7. 5. Lucey M.R., Brown K.A., Everson G.T. et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver trans-

plant waiting list. Transplantation 1998;66:956—62. 6. Ерамишанцев А.К. Развитие проблемы хирургического лечения кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. Анн хирург гепатол 2007;12(2):8—15. 7. Андрейцева О.И., Гуляев В.А., Журавель С.В. и др. Принципы отбора больных для трансплантации печени. Хирург 2005;(2):32—9.

Трансъюгулярный внутрипеченочный портокавальный шунт как этап подготовки к трансплантации печени П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, А.А. Поликарпов, М.И. Генералов, И.О. Руткин, О.А. Герасимова, Ф.К. Жеребцов ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург Transjugular intrahepatic portocaval shunting as a preparation phase for liver transplantation P.G. Tarazov, D.A. Granov, A.A. Polikarpov, M.I. Generalov, I.O. Rutkin, O.A. Gerasimova, F.K. Zherebtsov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg Objective: to assess the first results of transjugular intrahepatic portocaval shunting (TIPS) as a technique for preventing portal hypertension complications in patients in the period of waiting for a donor liver. Subjects and methods. TIPS was performed in 6 patients on the list of waiting for orthotopic liver transplantation (OLT). The indications for TIPS were current (n=1) or high-risk recurrent hemorrhages from the esophageal varices and stomach (n=4) and diuretic-resistant ascitis (n=1). Results. TIPS was successfully carried out in all the patients. The portovenous gradient was reduced by 2—3 times (to 9—12 mm Hg). A further follow-up revealed recurrent varicose hemorrhage or ascitis in none patients. Doppler study indicated that the shunt showed a good function. OLT was successfully made in 3 patients 2, 8, and 19 months after TIPS; one female patient had been waiting for OLT for 5 months; 2 patients died from sepsis and hepatic failure following 1 and 5 months, respectively. Conclusion. The first results suggest that in patients with hepatic cirrhosis complicated with portal hypertension, TIPS can be regarded as a safety bridge while waiting for a donor liver. Key words: portocaval shunt, intervention radiology, hepatic cirrhosis, portal hypertension, orthotopic liver transplantation. ний портальной гипертензии, как кровотечение из гастроэзофагеальных варикозно-расширенных вен (ВРВ) и резистентный асцит [4—6]. TIPS также используют у больных, которым планируется выполнить ортотопическую трансплантацию печени (ОТП), для снижения риска осложнений в период ожидания донорского органа [7—9]. В нашей стране некоторые клиники имеют опыт наложения TIPS у 18 [10] и даже 53 больных [11], однако сообщения о целенаправленном применении этой процедуры у пациентов, ожидающих ОТП, отсутствуют.

Введение Идею создания чрескожного трансъюгулярного портокавального шунта (transjugular intrahepatic portosystemic shunt — TIPS) как метода лечения портальной гипертензии предложили в 1969 г. J. Rösch и соавт. [1]. Первый TIPS с баллонной дилатацией внутрипеченочного канала применили в 1982 г. R. Colapinto и соавт. [2], с установкой стента — M. Rössle и соавт. в 1988 г. [3]. К настоящему времени методика TIPS получила широкое распространение в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению таких осложне-

в печеночной вене, по диаметру и топографии подходящей Материал и методы для TIPS, выполняли снимки, определяли портовенозный Мы располагаем опытом применения TIPS у 9 больградиент (разницу между свободным и «заклиненным» давных. Из них у 2 показанием к выполнению этой процедулением в v. hepatica). ры являлось лечение осложнений портальной гипертензии в виде кровотечения из ВРВ (n=1) и диуретикорезистентного асцита а б (n=1), а у 1 — кровотечение из ВРВ на фоне прогрессирования цирроза печени и стабилизации гепатоцеллюлярной карциномы, леченной артериальной химиоэмболизацией. Эти 3 пациента не рассматривались как кандидаты для ОТП. Остальные 6 больных находились в ожидании ОТП (см. таблицу). Показанием к TIPS у 5 из них было кровотечение из ВРВ (наблюдение 2) или крайне высокий риск его рецидива (наблюдения 1, 3—5). У 1 пациентки имел место резистентный асцит с накоплением асцитической жидкости в г более 10 л в неделю (наблюдение 6). Явления энцефалопатии отсутствовали у 4, расценивались как 1-я степень у 2 больных. Наложение TIPS выполняли в стерильных условиях рентгеноперационной, оснащенной ангиографическим комплексом «Angiostar» (Siemens). Использовали стандартный набор инструментов TIPSS-200 (Cook, США). Процедура выполнялась под нейролептанальгезией и состояла из следующих этапов. 1. Диагностическая ангиография (рис. 1). Под местной анестезией Рис. 1. Диагностическая ангиография: а – целиакография, артериальная фаза: осуществляли катетеризацию беданатомия печеночной артерии типичная, селезеночная артерия отсутствует (состояние после спленэктомии); б – целиакография, паренхиматозная фаза: ренной артерии по Сельдингеру. Вынеравномерное накопление контрастного препарата в паренхиме печени, обусловленное полняли целиако- и верхнюю мезенналичием узлов-регенератов. Признаки злокачественной опухоли отсутствуют; терикографию с возвратной портов – верхняя мезентерикография: добавочные печеночные артерии отсутствуют; графией. На ангиограммах оцениваг – возвратная мезентерикопортография: ветви воротной вены проходимы, ли анатомию печеночной артерии признаков тромбоза нет. Определяется расширенная кардиальная вена (стрелка) (наличие или отсутствие добавочных сосудов, стенозов, аневризм), воротной вены, размеры и состояа б ние паренхимы печени (для исключения гепатоцеллюлярного рака, других солидных или кистозных образований). 2. Трансъюгулярный доступ (рис. 2). Под местной анестезией выполняли эхоконтрольную пункцию и катетеризацию правой внутренней яремной вены. В зависимости от типа стента, планирующегося для создания TIPS, устанавливали интродьюсер размером 9—10 F (1F=0,33 мм). Ангиографический катетер Cobra 5F проводили в нижнюю полую вену Рис. 2. Трансъюгулярный доступ: а – УЗ-контрольная пункция (НПВ). правой внутренней яремной вены: визуализируется кончик пункционной 3. Катетеризация печеночной веиглы (белая стрелка) в вене (черная стрелка); б – этап катетеризации: ны (рис. 3). Катетер устанавливали через просвет пункционной иглы во внутреннюю яремную вену установлен проводник

и с с л е д о в а н и я

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Рис. 3. Катетеризация печеночной вены: а – катетер в правой печеночной вене; б – катетер «заклинен» в начальном отделе печеночной вены, при введении рентгеноконтрастного препарата визуализируются ветви воротной вены; в – измерение венозного давления 4. Чреспеченочная пункция (рис. 4 а, б). Систему для пункции печени устанавливали в выбранной печеночной вене. Иглу системы ориентировали в сторону намеченного для создания анастомоза участка воротной вены (как правило, несколько кпереди и книзу), после чего энергичным движением выполняли пункцию паренхимы (5— 6 см) таким образом, чтобы кончик иглы не вышел за пределы капсулы печени. По мере медленного извлечения иглы вводили небольшие объемы контрастного вещества с тем, чтобы определить наличие или отсутствие контрастирования v. portae. При успешной пункции в просвет воротной вены помещали проводник, а затем катетер 5 F, измеряли давление, выполняли снимки. На портограммах оценивали диаметр и направление кровотока, наличие или отсутствие портосистемных анастомозов. 5. Создание TIPS (рис. 4 в—е). Баллонным катетером осуществляли дилатацию созданного внутрипеченочного канала до диаметра 7—10 мм (в зависимости от выбранного стента), определяли его длину. Стент или стент-графт устанавливали таким образом, чтобы 5 мм его оставалось в просвете воротной вены, он заполнял весь внутрипеченочный канал и часть печеночной вены, но не выходил в НПВ. Осуществляли контрольную ангиографию для оценки проходимости TIPS. Производили измерения давления для оценки степени снижения портосистемного градиента. При сохранении выраженного контрастирования ВРВ осуществляли их склероэмболизацию 96% этанолом и металлическими спиралями. Иногда окклюзирование ВРВ выполняли перед установкой стента. Инструменты и катетеры удаляли под тщательным контролем гемостаза. В тех случаях, когда процедура была длительной (более 5 ч), травматичной (множественные пункции печени) и требовала большого количества контрастного вещества (более 500 мл 76% ультрависта или омнипака), больного до следующего утра наблюдали в отделении интенсивной терапии.

Результаты Процедура TIPS была технически успешной у всех 6 пациентов. Общее время операции у 2 первых больных составляло 6 и 6,5 ч (из них рентгеноскопия 2 ч). Четыре последующие процедуры выполнены за 3—3,5 ч при рентгеноскопии от 45 до 90 мин. В 1 случае (наблюдение 1) для создания TIPS использовали отечественный стент из нитиноловой мононити [12], в 3 — саморасправляющийся металлический стент S.M.A.R.T. Control (Cordis), в 2 — стент-графт VIATORR (Gore). У 4 больных дополнительно выполнена склероэмболизация ВРВ (см. таблицу). На контрольных ангиограммах во всех случаях после наложения TIPS наблюдались отчетливый интенсивный кровоток по шунту из воротной в НПВ и отсутствие заполнения ВРВ. Измерения давления показали снижение порто-венозного градиента в 2—3 раза (до 9—12 мм рт. ст.). Лишь в наблюдении 4 не удалось уменьшить этот показатель ниже 16 мм рт. ст. Появления или нарастания энцефалопатии после наложения TIPS не было. К настоящему времени умерли 2 из 6 пациентов. В наблюдении 1 имело место прогрессирование печеночной недостаточности без повторных кровотечений из ВРВ и асцита. К сожалению, пациент скончался через 5 мес, не дождавшись донорского органа. Вскрытие показало адекватную проходимость TIPS. Еще 1 пациентка умерла вне пределов клиники через 1 мес от сепсиса, вызванного ягодичным постинъекционным абсцессом. У 3 больных успешно выполнена ОТП через 44 дня, 8 и 19 мес после наложения TIPS. За этот период кровотечений из ВРВ, нарастания асцита не отмечено. Контрольные УЗИ с допплерографией свидетельствовали о хорошем функционировании анастомоза. На операции он во всех случаях был проходим, без признаков стеноза или тромбоза; стенты в некоторых участках (наблюдения 3 и 4) были покрыты «неоинтимой».

Рис. 4. Создание TIPS: а – пунктирована правая ветвь воротной вены, проводник заведен в ствол воротной вены; б – прямая портография; в – катетеризация ВРВ для последующей эмболизации; г – дилатация внутрипеченочного канала баллонным катетером. Видны металлические спирали после эмболизации ВРВ; д – установлен стент VIATORR (Gore, США); е – контрольная портография: TIPS проходим, ВРВ не визуализируются почти однозначно: он является малотравматичной альтернативой операции из-за тяжести состояния больных и возможных технических трудностей ОТП, обусловленных ранее выполненным хирургическим вмешательством. У этих больных не требуется длительного (в течение многих лет) функционирования шунта: он необходим только на период ожидания донорской печени, который, как правило, составляет несколько месяцев [7, 8, 17]. Один из серьезных побочных эффектов наложения TIPS — это появление или усиление энцефалопатии [6, 20, 21]. Отсутствие данного осложнения в нашей группе мы объясняем адекватным отбором больных: перед операцией ни у одного из них не было выраженной печеночной энцефалопатии. Показанием к наложению TIPS у 4 из 6 наших больных послужила угроза кровотечения из ВРВ. Альтернативным методом профилактики геморрагии является эндоскопическое лигирование. Эта процедура малотравматична и технически более проста, чем наложение TIPS, а эффективность обеих методик примерно одинакова [22, 23]. Однако следует отметить, что у 3 из 4 пациентов нашей группы ранее уже выполнялось лигирование ВРВ (см. таблицу), при этом риск кровотечения на момент наложения TIPS вновь расценивался как крайне высокий. Наша точка зрения совпадает с мнением многих авторов: эндоскопическое лигирование

Еще 1 пациентка (наблюдение 6) находится в ожидании ОТП в течение 5 мес, имевший место диуретикорезистентный асцит регрессировал. Обсуждение К настоящему времени методика наложения TIPS нашла широкое применение в лечении таких осложнений портальной гипертензии, как кровотечение из ВРВ и асцит [5, 6, 11, 13]. Однако, несмотря на малую травматичность, применение TIPS ограничивается относительно коротким временем его функционирования. Через 1—2 года у 50% больных возникает тромбоз шунта или стеноз соответствующей печеночной вены, что проявляется рецидивом симптомов [4, 10, 14, 15]. В таких случаях выполняют ревизию анастомоза с повторной дилатацией, коаксиальной установкой дополнительных стентов или наложением параллельного шунта [9]. Многие авторы считают наложение TIPS заведомо многоэтапной процедурой, требующей тщательного наблюдения пациентов и ангиографического контроля, при необходимости с выполнением корригирующих внутрисосудистых вмешательств [4, 16, 17]. В связи с этим вопрос, какой метод портокавального шунтирования — хирургический или эндоваскулярный — лучше использовать для планового лечения портальной гипертензии, остается открытым [18, 19]. Что касается пациентов, находящихся в ожидании ОТП, то мнение исследователей в пользу применения TIPS

и с с л е д о в а н и я

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

Д а н н ы е п а ц и е н т о в , н а х о д и в ш и х с я н а « л и с т е о ж и д а н и я » ОТ П , у к о т о р ы х в ы п о л н е н T I PS Пол, Наблю- возраст, дение лет

Диагноз

Показания к наложению TIPS

Тип стента

М, 34

Хронический гепатит В с трансформацией в ЦП. ПГ. ВРВ пищевода III ст., рецидивные кровотечения (лигирование ВРВ). Асцит

Угроза повторного кровотечения

Стент А.В. Карева (Россия), ∅ = 12 мм, L = 80 мм

М, 31

Хронический Продолжающееся Стент неверифицируемый гепатит рецидивное S.M.A.R.T. Control с трансформацией в ЦП. кровотечение (Cordis, США), ПГ. ВРВ пищевода III ст., из ВРВ пищевода ∅ = 8 мм, рецидивные кровотечения L = 80 мм (лигирование). Асцит

Ж, 36

Аутоиммунный гепатит, ЦП. ПГ. ВРВ пищевода III ст., рецидивные кровотечения

Угроза повторного кровотечения

М, 28

Криптогенный ЦП. ПГ. Спленэктомия, спленоренальный шунт (2005). ВРВ пищевода III ст., рецидивные кровотечения (лигирование)

Ж, 23

Аутоиммунный гепатит, ЦП. ПГ. ВРВ пищевода III ст., рецидивные кровотечения (лигирование)

Ж, 47

Криптогенный ЦП. ПГ. ВРВ пищевода II—III ст. Асцит

Эмболи- Снижение зация P-V ВРВ град

Период между ОТП и наложением TIPS, мес

Исход

С 35 до 12 мм рт. ст.

—

Умер через 5 мес после наложения TIPS от печеночной недостаточности

—

С 20 до 12 мм рт. ст.

1,5

Жив, 23 мес после ОТП

Стент-графт VIATORR (Gore, США), ∅ = 10 мм, L = 70 мм

С 26 до 11 мм рт.ст.

Жива, 1 мес после ОТП

Угроза повторного кровотечения

Стент-графт VIATORR (Gore, США), ∅ =10 мм, L = 70 мм

С 29 до 16 мм рт. ст.

Жив, 11 мес после ОТП

Угроза повторного кровотечения

Стент S.M.A.R.T. Control (Cordis, США), ∅ = 8 мм, L = 100 мм

—

С 17 до 9 мм рт. ст.

—

Умерла через 1 мес после наложения TIPS от сепсиса

Рефрактерный Стент асцит (10 л/нед) S.M.A.R.T. Control (Cordis, США), ∅ = 10 мм, L = 80 мм

С 25 до 10 мм рт. ст.

Находится в ожидании

Жива, 5 мес после наложения TIPS. Асцита, энцефалопатии нет

Примечание. ЦП — цирроз печени; ПГ — портальная гипертензия; ВРВ — варикозное расширение вен пищевода и желудка; P-V град — портовенозный градиент; ОТП — ортотопическая трансплантация печени.

ВРВ, а через 1,5 мес также произведена ОТП. Рефрактерный асцит, явившийся показанием к наложению TIPS у 1 больной, регрессировал в течение 2 нед, и она ожидает ОТП. Таким образом, данные современной литературы и наши первые результаты свидетельствуют о том, что применение TIPS у больных с выраженной портальной гипертензией можно рассматривать как «мостик» к ОТП.

ВРВ следует считать методом профилактики №1, но применение TIPS — это окончательное решение проблемы [24— 26]. Подтверждением служат полученные результаты: у всех 4 пациентов в сроки от 1 до 19 мес не возникло ни одного рецидива кровотечения. У 2 из них успешно выполнена ОТП через 8 и 19 мес после наложения TIPS. Еще у 1 больного с помощью TIPS остановлено продолжающееся после лигирования кровотечение из

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Rösch J., Hanafee W.N., Snow H. Transjugular portal venography and radiologic portacaval shunt: An experimental study. Radiology 1969;92:1112—4. 2. Colapinto R.F., Stronell R.D., Birch S.J. et al. Creation of an intrahepatic portosystemic shunt with a Grüntzig balloon catheter. Can Med Assoc J 1982;126:267—8. 3. Rössle M., Richter G.M., Nöldge G. et al. Performance of an intrahepatic portacaval shunt (PCS) using a catheter technique: A case report. Hepatology 1988;8:1348.

4. Barton R.E., Rösch J., Saxon R.R. et al. TIPS, short and long-term results: A survey of 1750 patients. Semin Intervent Radiol 1995;12:364—6. 5. Ferguson J.W., Hayes P.C. Transjugular intrahepatic portosustemic shunt in the prevention of rebleeding in oesophageal varices. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18: 1167—71. 6. Senzolo M., Cholangitas E., Tibbals J. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of ascites and hepatorenal

syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:1143—50. 7. Chui A.K.K., Rao A.R.N., Waugh R.C. et al. Liver transplantation in patients with transjugalar intrahepatic portosystemic shunts. Aust NZ J Surg 2000;70:493—5. 8. Hidajat N., Vogl T., Stobbe H. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: Experiences at a liver transplantation center. Acta Radiologica 2000;41:474—8. 9. Ong J.P., Sands M., Younossi Z.M. Transjugular intrahepatic portosystemic

shunt thrombosis. Digestion 1998;59(suppl 2):45—7. 16. Rosado B., Kamath P.S. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: An update. Liver Transpl 2003;9:207—17. 17. Rösch J., Keller F.S. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: Present status, comparison with endoscopic therapy and shunt surgery, and future perspectives. World J Surg 2001;25:337—45. 18. Henderson J.M., Boyer T.D., Kutner M.H. et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular intrahepatic portal systematic shunt for variceal bleeding: A randomized trial. Gastroenterology 2006;130:1643—51. 19. Khaitiyar J.S., Luthra S.K., Prasad N. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus distal splenorenal shunt — a comparative study. Hepatogastroenterology 2000;47:492—7. 20. Kochar N., Tripathi D., Ireland H. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS) modification in the management of post-TIPSS refractory hepatic encephalopathy. Gut 2006;55:1617—23. 21. Madoff D.C., Wallace M.J., Ahrar K., Saxon R.R. TIPS-related hepatic encephalopathy: Management options with novel endovascular techniques. Radiographics 2004;24:21—36.

22. Gülberg V., Schepke M., Geigenberger G. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunting is not superior to endoscopic variceal band ligation for prevention of variceal rebleeding in cirrhotic patients: A randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol 2002;37:338—43. 23. Lo G.H., Liang H.L., Chen M.H. et al. A prospective, randomized controlled trial of transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus cyanoacrylate injection in the prevention of gastric variceal rebleeding. Endoscopy 2007;39:679—85. 24. Jalan R., Breizi K.I., Tripathi D. et al. Impact of transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt for secondary prophylaxis of oesophageal variceal haemorrhage: A single-centre study over an 11-year period. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:615—26. 25. McAvoy N.C., Hayes P.C. The use of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt in the management of acute oesophageal variceal haemorrhage. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:1135—41. 26. Zheng M., Chen Y., Bai J. et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy in the secondary prophylaxis of variceal rebleeding in cirrhotic patients: Meta-analysis update. J Clin Gastroenterol 2008;42:507—16.

Влияние окклюзии нижней полой вены при ортотопической трансплантации печени без применения обходного вено-венозного шунтирования на раннюю послеоперационную функцию почек (предварительный анализ) Е.О. Сантоцкий, А.Ф. Минов, Д.И. Юрлевич, Л.В. Кирковский, С.В. Коротков, Д.П. Харьков, Л.С. Болонкин, Ю.В. Слободин, Е.Л. Авдей, А.М. Федорук, А.М. Дзядзько, А.Е. Щерба, О.О. Руммо, И.Л. Кулинкович, П.В. Козич УЗ «9-я городская клиническая больница», Минск, Республика Беларусь Impact of inferior vena cava obstruction during orthotopic liver transplantation without venovenous bypass grafting on early postoperative renal function (pilot analysis) Ye.O. Santotsky, A.F. Minov, D.I. Yurlevich, L.V. Kirkovsky, S.V. Korotkov, D.P. Kharkov, L.S. Bolonkin, Yu.V. Slobodin, Ye.L. Avdei, A.M. Fedoruk, A.M. Dzyadzko, A.Ye. Shcherba, O.O. Rummo, I.L. Kulinkovich, P.V. Kozich City Clinical Hospital Nine, Minsk, Belarus Ligation of the inferior vena cava (IVC) during classical orthotopic liver transplantation (OLT) may be followed by pronounced hemodynamic changes and may provoke renal dysfunction. The authors have examined the impact of IVC ligation during OLT without venovenous bypass grafting on early postoperative renal function in 6 patients. The Cockcroft-Gault formula was used to evaluate renal function from the creatinine clearance on postoperative days 1, 3, 7, and 10. The endogenous creatinine clearance was diminished within the first 24 hours after surgery; this was 68.2±18.1 (24.3—146) ml/min and significantly correlated with that before OLT, with the mean blood pressure (BPmean) in the icteric period, and with age. At the same time, icteric BPmean was in the normal range — 77.2±1.59 (71.6—81.6) mm Hg and clinical renal failure developed in a female patient with significant preoperative renal dysfunction. Thus, IVC ligation at OLT with IVC interposition in the study contributed to a lower endogenous creatinine clearance within the first 24 postoperative hours, but results in no clinical renal function aggravation. Key words: liver transplantation, inferior vena cava obstruction, postoperative complications, acute renal failure.

и с с л е д о в а н и я

shunts (TIPS): A decade later. J Clin Gastroenterol 2000;30:14—28. 10. Рыжков В.К., Карев А.В., Борисов А.Е., Петрова С.Н. Внутрипеченочный портокавальный шунт в лечении портальной гипертензии при циррозе печени. Вестн хирургии 2007;166(4):11—5. 11. Шиповский В.Н., Цициашвили М.Ш., Хуан Ч. и др. Эндоваскулярные способы коррекции при синдроме портальной гипертензии. Материалы 8-й НПК «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)». Владикавказ, 2008. с. 46—9. 12. Карев А.В., Рыжков В.К., Петрова С.Н., Борисов А.Е. Новый стент из мононити нитинола в создании чрескожного чреспеченочного портосистемного соустья. Вестн рентгенологии 2003;(5):40—2. 13. Таразов П.Г. Чрезъяремный внутрипеченочный портокавальный анастомоз при лечении портальной гипертензии (обзор литературы). Хирургия 1999;(7):64—9. 14. Freedman A.M., Sanyal A.J. Complications of transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Semin Intervent Radiol 1994;11:161—77. 15. Sauer P., Theilmann L. Prevention of transjugular intrahepatic portosystemic stent

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) от трупного донора выполняется с использованием 2 принципиально различных методик: классической, с интерпозицией донорской нижней полой вены (НПВ) и piggyback-методики или каво-кавопластики с сохранением нативной НПВ. Преимущество классической методики состоит в сокращении времени этапа гепатэктомии и в упрощении самой гепатэктомии. Однако пережатие НПВ при классической методике ОТП может сопровождаться выраженными гемодинамическими изменениями, провоцировать почечную дисфункцию, а также более выраженный реперфузионный синдром (РПС) [1]. В свою очередь, периоперационная почечная недостаточность при ОТП является серьезным осложнением и независимым фактором неблагоприятного исхода как для трансплантата, так и для реципиента [2]. Применение обходного вено-венозного шунтирования (ОВВШ) позволяет избежать выраженных гемодинамических нарушений, но увеличивает общее время операционной процедуры, требует наличия дополнительного оборудования и сопряжено с собственным риском осложнений, характерных для активного экстракорпорального контура кровообращения [3]. Цель работы: изучить влияние пережатия НПВ при ОТП без ОВВШ на раннюю послеоперационную функцию почек. Материал и методы Изучена медицинская документация первых 6 пациентов (2 мужчин, 4 женщины), которым была выполнена ОТП по поводу цирроза печени (ЦП). Одному пациенту ОТП выполнена с применением каво-кавопластики, 5 — по классической методике без ОВВШ. Средний возраст составил 45,8±5,6 года (26—58), средний балл по MELD — 14,5±2,3 (от 5 до 24). ЦП по этиологии был первичный билиарный в 4 случаях, алкогольный в 1 и криптогенный в 1 случае. Во всех наблюдениях использована 4-компонентная схема иммуносупрессии с циклоспорином (пациенту, которому выполнена каво-кавопластика) и такролимусом (остальным пациентам) в качестве основного препарата. Для предотвращения осложнений пережатия НПВ применялись гиперволемическая подготовка, инвазивный мониторинг артериального давления (АД), центрального венозного давления (ЦВД) и давления в легочной артерии, пробное пережатие НПВ для оценки гемодинамической стабильности, система быстрой инфузии (LEVEL 1® H-1200 Fast Flow Fluid Warmer), вазопрессоры (норадреналин); перед реперфузией — повышение буферной емкости крови, снижение ЦВД до 1—2 см, введение инсулина, глюкокортикоидов и кальция хлорида, а также умеренная гипервентиляция. Конечным критерием оценки результатов исследования был выбран клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Cockroft-Gault в 1, 3, 7 и 10-е послеоперационные сутки в группе пациентов, которым была выполнена ОТП без ОВВШ. В качестве кофакторов, способных оказать влияние на послеоперационную почечную функцию и соответственно на клиренс креатинина, были изучены возраст, наименьшее значение среднего АД (срАД) и длительность снижения срАД во время агепатического периода и при реперфузии, длительность агепатического периода; концентрация такролимуса в плазме крови, нуждаемость в инотропной поддержке, уровень общего билирубина в 1, 3, 7 и 10-е послеоперационные сутки, а также наличие почечной недостаточности до ОТП. Средние величины представлены как среднее ± стандартная ошибка, статистический анализ выполнен с применением пакета STATISTICA 6.0 для Windows.

1’09

Результаты Из 6 пациентов 1 умер на 65-е сутки после операции, выживаемость составила 83,4%. Причины летального исхода — острая почечная недостаточность (ОПН), легочная гипертензия, рецидивирующее легочное кровотечение и пневмония. Почечная функция у этого пациента была нарушена до ОТП в результате гепаторенального синдрома, в послеоперационном периоде ему было выполнено 30 сеансов вено-венозной ультрагемофильтрации и гемодиализа. Морфологическим субстратом ОПН у него был острый канальцевый некроз. У остальных 5 пациентов отмечена нормальная послеоперационная функция почек, ни один из них не нуждался в заместительной почечной терапии (ЗПТ), максимальный срок наблюдения на момент сообщения составил 5 мес 20 дней. Среднее значение клиренса эндогенного креатинина было снижено в первые послеоперационные сутки: 68,2±18,1 (от 24,3 до 146) мл/мин и оставалось в норме на 3, 7 и 10-е: 99,3±16,6 (от 45,3 до 163), 86,4±11,6 (от 51,5 до 124) и 121,2±21,0 (от 70,9 до 195) мл/мин соответственно. До ОТП клиренс креатинина составил 103,1 ± 24,6 (от 19,2 до 203) мл/мин. Наименьшее значение срАД во время агепатического периода (длительностью 71±6 мин, от 50 до 90 мин) составило 77,2±1,59 (71,6—81,6) мм рт. ст., длительность снижения срАД — 10,8±2,0 (5—20) мин. Наименьшее значение срАД во время реперфузии составило 69,4±4,5 (53,3—83,3) мм рт. ст., а длительность снижения срАД составила 6±1,8 (до 10) мин. Концентрация такролимуса в 1, 3, 7 и 10-е послеоперационные сутки составила соответственно 6,2±1,8 (от 2,3 до 9,8), 11,3±1,9 (от 5,4 до 15,5), 6,3±0,9 (от 4,6 до 9,0) и 7,1±0,45 (от 6,0 до 8,4) нг/мл. Из перечисленных кофакторов на уровень клиренса эндогенного креатинина в первые послеоперационные сутки в корреляционном анализе Спирмена оказали влияние возраст (ρ=-0,82; p=0,04; рис. 1), наименьшее значение срАД во время агепатического периода (ρ=0,88; p=0,01; рис. 2) и клиренс эндогенного креатинина до ОТП (ρ=0,82; p=0,04; см. рис. 1). На уровень клиренса эндогенного креатинина на 7-е послеоперационные сутки оказали влияние концентрация такролимуса в сыворотке крови (ρ=-0,9; p=0,037) и уровень общего билирубина (ρ=-0,84; p=0,03). Обсуждение Почечная дисфункция различной природы остается важной причиной осложнений и летальности как в раннем, так и позднем послеоперационном периоде ОТП. ОПН развивается у 17—95% пациентов, перенесших ОТП [4]. Факторы, оказывающие известное влияние на возникновение ОПН после ОТП, включают гепаторенальный синдром, пролонгированную гипотензию, сепсис, преренальную почечную недостаточность, нефротоксичные препараты, ингибиторы кальциневрина, первичное нефункционирование или отсроченную функцию трансплантата, гипербилирубинемию [5]. Во время операции по классической методике пережатие НПВ и воротной вены приводит к уменьшению венозного возврата к сердцу, уменьшению сердечного выброса и АД и повышению общего периферического сосудистого сопротивления, что ведет к ухудшению перфузии жизненно важных органов [6]. Последний эффект может привести к гипоперфузии и ишемическому повреждению почек. Несмотря на то что использование ОВВШ улучшает или восстанавливает

Клиренс креатинина, мл/мин

140 120 100 80 60 40

ρ=0,88; p=0,01

20 0

74 76 78 срАД, мм рт. ст.

Рис. 1. Зависимость клиренса эндогенного креатинина в первые послеоперационные сутки от клиренса креатинина до ОТП и возраста

Рис. 2. Зависимость клиренса эндогенного креатинина в первые послеоперационные сутки от наименьшего значения срАД во время агепатического периода

нормальную физиологию гемодинамики, нет доказательств того, что ОВВШ уменьшает частоту возникновения ОПН в раннем послеоперационном периоде. В то же время, хотя клиренс инулина в агепатический период и достоверно ниже без ОВВШ, частота возникновения ОПН и нуждаемость в ЗПТ достоверно не отличаются при использовании ОВВШ и без ОВВШ [7]. На основании известных данных интраоперационные факторы риска развития ОПН после ОТП, вероятно, не отличаются от таковых в общей популяции хирургических больных. Они включают: снижение эффективного объема циркулирующей крови, предшествующую сердечнососудистую и почечную патологию, продолжительную гемодинамическую нестабильность или гипотензию, применение препаратов, нарушающих почечную циркуляцию, пожилой возраст и сахарный диабет [8]. В этой связи потенциально может предрасполагать к ОПН в послеоперационном периоде не сам факт пережатия НПВ, а нестабильная гемодинамика при продолжительном агепатическом периоде и кровопотеря во время гепатэктомии. В связи с этим селективное применение ОВВШ у пациентов с нарушением функции почек до ОТП или отвечающих некорригируемой нестабильной гемодинамикой на пробное пережатие НПВ обосновано и для улучшения физиологии кровообращения, и для снижения риска ОПН в послеоперационном периоде. Наше исследование проводилось с участием небольшой группы пациентов, в результате чего не все вероятные взаимосвязи отразились в статистическом анализе. Анализ показал, что клиренс эндогенного креатинина в первые послеоперационные сутки значительно коррелировал с таковым перед ОТП, с уровнем срАД во время аге-

патического периода и с возрастом, т.е. отражал интраоперационные, возрастные изменения перфузии почечной паренхимы и состояние функции почек до операции. В то же время срАД во время агепатического периода оставалось в пределах нормы, а клинически значимая почечная недостаточность, потребовавшая применения ЗПТ, развилась у 1 пациентки с выраженным нарушением функции почек до операции, клиренс эндогенного креатинина у нее до ОТП составил 19,2 мл/мин. Концентрация такролимуса в сыворотке крови и уровень общего билирубина на 7-е сутки также коррелировали с клиренсом эндогенного креатинина, но они не являются факторами интраоперационного риска почечной дисфункции в послеоперационном периоде. Таким образом, полученные данные подтверждают описанные механизмы развития почечной дисфункции после ОТП, носящие универсальный характер как у пациентов после ОТП, так и у больных, перенесших хирургическое вмешательство другого профиля. Выводы 1. Функция почек после ОТП зависит от множества факторов, но непосредственно не связана с выбором метода операции. 2. Пережатие НПВ при ОТП с интерпозицией НПВ способствует снижению клиренса эндогенного креатинина в первые послеоперационные сутки, но не ведет к клинически значимому ухудшению почечной функции. 3. Почечная дисфункция в раннем послеоперационном периоде после ОТП с интерпозицией донорской НПВ без ОВВШ отражает функциональное состояние почек до операции.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bussuttil R.W., Klintmalm G.B. Transplantation of the liver. 2nd ed. Elsevier Saunders, 2005. p. 576. 2. Rimola A., Gavaler J.S., Schade R.R. et al. Effects of renal impairment on liver transplantation. Gastroenterology 1987;93:148. 3. Shaw B.W., Martin D.J., Marques J.M. et al. Venous bypass in clinical liver transplantation. Ann Surg 1984;200:524—34.

4. McCauley J., Van Thiel D.H., Starzl T.E. et al. Acute and chronic renal failure in liver transplantation. Nephron 1990;55—121. 5. Pawarode A., Fine D.M., Thuluvath P.J. Independent risk factors and natural history of renal dysfunction in liver transplant recipients. Liver transplant 2003;9:741—7. 6. Bussuttil R.W., Klintmalm G.B. Transplantation of the liver. 2nd ed. Elsevier

Saunders, 2005. p. 903. 7. Veroli P., Hage C., Ecoffrey C. Does adult liver transplantation without venovenous bypass result in renal failure? Anesthesia and Analgesia 1992;75:489—94. 8. Lima E.Q., Zanetta D.M., Castro I. et al. Risk factors for development of acute renal failure after liver transplantation. Renal Failure 2003;25:553—60.

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

1’09

160

Y (клиренс креатинина до ОТП)=22,1484+1,1872*x Y (возраст)=59,029-0,1934*x 60 220 200 55 180 50 160 140 45 120 40 100 35 80 60 30 40 25 20 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Клиренс креатинина, мл/мин

Возраст, год

Клиренс креатинина до ОТП, мл/мин

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

и с с л е д о в а н и я

1’09

Формирование донор-специфической иммунотолерантности у реципиентов аллогенных родственных почек

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

V.A. Goryainov, M.M. Kaabak, M.M. Morozova, L.A. Shishlo, N.N. Babenko, A.K. Zokoyev Department of Renal Transplantation, Acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

В.А. Горяйнов, М.М. Каабак, М.М. Морозова, Л.А. Шишло, Н.Н. Бабенко, А.К. Зокоев Отделение трансплантации почки ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва Generation of donor-specific immunotolerance in renal-allograft recipients

The kidney cannot be successfully grafted without immunosuppressive therapy. A unicenter retrospective study has evaluated the efficiency of immunosuppression with daclizumab (Zenapax) versus alemtuzumab (Campath). Subjects and methods. After renal allotransplantation, 64 patients, including 34 and 30 patients, were treated with daclizumab and alemtuzumab, respectively. The absolute count of peripheral blood lymphocytes was measured. Renal grafts were morphologically assessed as described by Banff. Results. After administration of alemtuzumab, there was a more pronounced decrease in the absolute count of peripheral blood lymphocytes and the rate of acute rejection crisis was 1.5 times lower than that after use of daclizumab. Conclusion. During the study, alemtuzumab demonstrated a more marked immunosuppressive activity than did daclizumab and the ability of the former to generate donor-specific immunotolerance in renal-allograft recipients. Key words: (allogenic) renal transplantation, immunosuppression, comparative study, Campath, Zenapax. шеизложенное послужило обоснованием того, чтобы 1-е введение препарата проводили за 15—30 сут до трансплантации. Материалы и методы В основу настоящей работы положен опыт работы отделения трансплантации почки РНЦХ РАМН по использованию даклизумаба (до сентября 2006 г.) и алемтузумаба (с сентября 2006 г. по май 2007 г.) для индукционной иммунодепрессии. Для оценки эффективности индукционной иммунодепрессии был проведен сравнительный анализ 2 групп больных. В 1-ю группу включены больные, получавшие алемтузумаб (кэмпас — Campath®, Shering AG, Германия), во 2-ю — даклизумаб (зенапакс — Zenapax®, Hoffmann la Roche, Швейцария). Статистическую обработку материала проводили на ПК в программе Statistica 6.0; при сравнении групп применяли критерий Стьюдента и односторонний вариант точного критерия Фишера. Результаты представлены в виде средней арифметической и ошибки средней (M±m). В 1-ю (исследуемую) группу вошли 30 больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), которым в отделении трансплантации почки РНЦХ РАМН выполнены 30 аллотрансплантаций почки от живого родственного донора. Возраст больных составил от 8 мес до 52 лет, мужчин было 18, женщин — 12. Причинами терминальной стадии ХПН служили: хронический гломерулонефрит (n=10), гипоплазия почек (n=8), обструктивная уропатия (n=4), врожденный нефротический синдром (n=4), синдром Альпорта (n=1) и гемолитико-уремический синдром (n=1). 26 пациентам перед трансплантацией проводили программный гемодиализ, продолжительность которого составила 8—52 мес (в среднем 11,3±13,6). 4 больным экстракорпоральную детоксикацию не проводили. Донорами почек были: мать (n=18), отец (n=4), сестра (n=2), брат (n=2), бабушка (n=2), тетя (n=1), племянник (n=1). Возраст доноров колебался от 24 до 67 лет. Число несовпадений между донором и реципиентом по антигенам системы HLA-A, B, Dr было от 1 до 4. Во 2-ю (контрольную) группу включены 34 больных, которым также пересадили почки от родственных доноров.

Введение Начало истории трансплантации почки в клинике восходит к 1955 г., когда Мюрреем (Бостон) было опубликовано сообщение о 9 успешных трансплантациях от живого родственного донора. С тех пор история трансплантации набирала обороты, возрастало число ежегодно выполняемых операций и улучшались их результаты. На сегодняшний день в мире выполняется более 100 тыс. пересадок почки в год. Параллельно развивалась проблема иммунодепрессивной терапии, без которой успешная трансплантация почек невозможна. Цель иммунодепрессивной терапии заключается в подавлении иммунитета пациента настолько, чтобы воспрепятствовать развитию отторжения, но вместе с тем не подавить противоинфекционный иммунитет. Каждый последующий иммунодепрессант обладал более избирательным действием и подавлял только ту часть иммунитета, которая ответственна за развитие отторжения. С конца 1990-х годов при трансплантации органов начали использовать алемтузумаб — моноклональное антиCD52-антитело [1, 2]. Опыт различных зарубежных центров трансплантации, в которых использовали алемтузумаб в качестве иммунодепрессанта, показал его высокую иммунодепрессивную активность и низкую токсичность [3, 4]. В процессе противостояния донорского органа и иммунной системы реципиента принимают участие 2 типа сигналов. 1-й тип сигналов поступает от донор-специфических рецепторов, расположенных на поверхности Т-лимфоцитов, активируемых антигенами HLA. 2-й тип сигналов, названный костимуляторным или дополнительным, примечателен тем, что при его отсутствии иммунная система хозяина не формирует агрессии против донорского органа. В формировании костимуляторных сигналов принимают участие молекулы, располагающиеся в мезенхимальных клетках. Введение алемтузумаба вызывает гибель мезенхимальных клеток через 15—30 дней после введения, осуществляя тем самым блокирование костимулирующего сигнала [5, 6]. Это, в свою очередь, может привести к созданию донор-специфической толерантности. Вы-

Абсолютное число лимфоцитов крови, мм3

было непосредственно после введения кэмпаса, все же исходПо возрасту больные были от 15 до 42 лет. Всем, кроме 4 ного уровня оно не достигло. Это свидетельствует о том, что больных, перед пересадкой проводили гемодиализ, продолдвукратное введение кэмпаса обеспечивает стабильное подавжительность периода которого достигала от 11 дней до 7,7 ление трансплантационного иммунитета, поскольку даже чегода (в среднем 1,37±1,58 года). Донорами почек были: мать рез 1 год после операции абсолютное число лимфоцитов пери(n=15), отец (n=10), брат (n=3), кузен (n=4), бабушка (n=1), ферической крови оставалось более чем в 1,5 раза ниже исходдядя (n=1). Возраст доноров был в диапазоне от 19 до 59 лет. ного. Для большей наглядности динамика абсолютного числа Число несовпадений между донором и реципиентом по анлимфоцитов периферической крови у больных 1-й группы тигенам системы HLA-A, B, Dr было от 0 до 6. Среднее чиспредставлена на рис. 1. ло введений зенапакса составило 4,73±0,88 (от 2 до 7), сумИсследование абсолютного числа лимфоцитов перифемарная доза 264,35±106,79 мг (от 50 до 475 мг). рической крови у больных, которым индукционную иммуноПараметры обеих групп представлены в таблице. депрессию проводили с помощью многократных введений зеПервый раз инфузию зенапакса проводили интраопенапакса, показало следующее. В исходе (до трансплантации и, рационно, в последующем его вводили с интервалами от соответственно, до 1-го введения зенапакса) абсолютное чис5 до 14 дней, ориентируясь на данные пункционной биоло лимфоцитов периферической крови составляло псии трансплантата и абсолютное число CD25; количест2106,2±1102,5 в 1 мм3. После трансплантации оно стало нараво введений варьировало от 2 до 7. Кэмпас вводили дважды. 1-е внутривенное введение стать, достигнув на 14—17-е сутки после пересадки кэмпаса в дозе 30 мг независимо от массы тела, осуществля7338,7±1409,7 в 1 мм3. Затем наблюдалось уменьшение данноли за 13—42 дня (в среднем 19±5 дней) до трансплантации. го показателя, но через 1 год после трансплантации он остаПеред инфузией кэмпаса больным проводили премедикавался выше исходного уровня (2402,9±1461,6 в 1 мм3). Динацию метилпреднизолоном, анальгином и супрастином в домика абсолютного числа лимфоцитов периферической крови зах 150, 500 и 12 мг/м2 соответственно. 2-й раз кэмпас ввоу пациентов 2-й группы представлена на рис. 2. Представленная картина свидетельствует о том, что кэмдили сразу же после завершения интраоперационного плазпас вызывает значительную Т-деплецию, которая продолжаетмафереза, выполняемого при трансплантации почки. ся в течение длительного времени, в отличие от зенапакса, меВ посттрансплантационном периоде больным назначаханизм иммуносупрессивного действия которого не связан ли плановую иммунодепрессию, в протокол которой входис уничтожением клеток. ли кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина — цикРезультаты пункционной биопсии аллопочек. Пункционлоспорин (Novartis) или програф (Astellas) и микофеноланую биопсию трансплантированных почек выполняли ты — селлсепт (Hoffman La Roche) или майфортик (Novartis). в плановом порядке всем больным обеих групп. Всем больным проводили профилактический курс — внутривенное введение ганцикловира или Характеристика исследуемой вальцита (Hoffman la Roche), продоли контрольной групп больных жительность курса — не менее 3 нед. Параметр 1-я группа 2-я группа Ганцикловир или вальцит отменяли при получении отрицательного резульЧисло больных 30 34 тата анализа крови на ДНК цитомегаловируса. Поскольку кэмпас взаимоСоотношение мужчин и женщин 18/12 16/18 действует с CD52, вызывая гибель всех Средний возраст больных, лет 16,2±13,3 17,63±11,63* лимфоцитов, а зенапакс, взаимодействуя с CD25, не вызывает цитолиза, Средний возраст доноров, лет 37,9±9,5 39,54±11,08* для сравнительной оценки иммунодеСреднее число HLA-несовпадений 2,4±0,89 3,0±1,13* прессивной активности препаратов было использовано абсолютное число *По критерию Стьюдента p>0,05 при сравнении с 1-й группой. По основным параметлимфоцитов в периферической крови. рам обе группы больных были идентичны, что позволило считать сравнительный анализ Результаты между ними правомочным и корректным. Определение абсолютного числа лимфоцитов периферической крови. Исследование абсолютного числа лимфо3500 2884,04 цитов периферической крови у боль3000 1-е введение кэмпаса ных, которым индукцию осуществляли 2500 с помощью кэмпаса, дало следующие 1750,86 АТРП результаты. Перед 1-м введением пре2000 парата оно составляло 2884,04±1620,78 1500 в 1 мм3, через 1—3 дня после введения — 1577,39 1000 515,14±680,95 в 1 мм3 (разница стати692,00 515,14 307,29 344,43 400,27 стически достоверна t=4,25, p<0,01). За500 351,74 тем, с течением времени, оно нарастало, 0 и к концу 1-го года после пересадки бы1 14 30 90 180 360 До После -1 ло на уровне 1577,39±1446,19 в 1 мм3. Сроки до и после пересадки почки, дни введения введения Хотя абсолютное число лимфоцитов кэмпаса кэмпаса периферической крови выросло более чем в 3 раза по сравнению с тем, которое Рис. 1. Динамика абсолютного числа лимфоцитов на фоне индукции кэмпасом

и с с л е д о в а н и я

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

ды по классификации Banff относились к категории 1а. Детальная морфологическая характеристика эпизодов острого отторжения представлена на рис. 3. График свидетельствует о том, что характер отторжения в сроки от 0 до 6 мес после пересадки и свыше 6 мес после пересадки по таким параметрам, как t (тубулит), i (инфильтрация) и v (васкулит) — основным показателям острого отторжения — практически одинаков. Это косвенно свидетельствует о том, что напряженность иммунного статуса больно8000,0 7338,7 го не нарастает с течением времени. 7000,0 Во 2-й группе эпизоды острого отторжения (включая субклинические 6000,0 АТРП формы) наблюдались у 26 (76,34%) 5000,0 больных из 34. Статистический анализ 4000,0 с использованием одностороннего 2883,4 критерия Фишера показал, что разни2402,9 3000,0 2106,2 ца в частоте острого отторжения между 3115,8 2000,0 2329,2 группами статистически достоверна 2103,6 1000,0 (p=0,0128). Следовательно, у больных 2-й группы напряженность иммуните0,0 та выше, чем у больных 1-й группы. -7 7 15 30 90 180 360 Другими словами, кэмпас обладает боСрок до и после пересадки, дни лее выраженной иммунодепрессивной активностью. Детальная характеристиРис. 2. Динамика абсолютного числа лимфоцитов на фоне индукции зенапаксом ка морфологии острого отторжения в данной группе представлена на рис. 4. 2,00 Таким образом, сравнительный анализ частоты острого отторжения 1,80 -0—6 мес >6 мес между больными 1-й и 2-й групп (46,68 1,60 и 76,34% соответственно) показал, что 1,40 кэмпас обладает более выраженной 1,20 иммунодепрессивной активностью. 1,00 Побочные реакции (гипертермия до 0,80 38,5°C, озноб) на 1-е введение кэмпаса 0,60 наблюдали у 51% больных. Указанные 0,40 проявления были купированы введе0,20 нием стероидов, антигистаминных 0,00 и антипиретических препаратов. Сосt i v g ct ci cv cg ah mm тояние больных не ухудшилось, и им Категории морфологии отторжения по Banff было выполнено повторное введение препарата интраоперационно. Рис. 3. Морфологический спектр острого отторжения после индукции кэмпасом Выживаемость реципиентов аллогенных почек. Из 30 больных 1-й груп2,5 пы погибли 3 больных в сроки через -0—6 мес 162, 414 и 452 дня после транспланта>6 мес ции почки. У всех больных на момент 2 гибели функция трансплантированной почки была удовлетворительной. 1,5 Причины гибели пациентов: нарушение водно-электролитного баланса у 2 больных, у 1 больного — отек легких 1 кардиогенного или инфекционнотоксического генеза. Во 2-й группе из 0,5 34 больных погибли 2: 1 человек через 26 дней от кровоизлияния в мозг, причиной гибели другого через 144 дня 0 был агранулоцитоз. Таким образом, t i v g ct ci cv cg ah mm оба больных погибли до истечения 6 Категории морфологии отторжения по Banff мес после пересадки. При оценке выживаемости получены результаты, Рис. 4. Морфологический спектр представленные на рис. 5. острого отторжения на фоне применения зенапакса

Числовое значение параметров

Абсолютное число лимфоцитов крови, мм3

Морфологическое исследование биоптатов в 1-й группе дало следующие результаты. Острое отторжение, включая субклинические формы, наблюдали у 14 (46,7%) больных из 30, эпизодов было 18. 8 эпизодов отторжения у 7 больных развились в период от 1 до 6 мес после пересадки, в 7 случаях по классификации Banff оно относилось к категории 1а, в 1 — 2а. В сроки свыше 6 мес после пересадки почки наблюдались 10 эпизодов острого отторжения у 7 реципиентов, все эпизо-

Числовое значение параметров

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Выживаемость, %

Рис. 5 свидетельствует, что годо102 вая выживаемость реципиентов в 1-й 1-я группа 2-я группа 100 100 группе выше, чем во 2-й, что также яв100 ляется аргументом в пользу препарата кэмпас. 98 Заключение 96,7 96,7 96,7 Таким образом, представленный 96,7 96 сравнительный анализ иммунодепрессивной активности кэмпаса и зенапакса указывает на то, что иммунодепрес94 93,9 93,9 сивная активность первого более высока. Об этом свидетельствует мень92 шая частота эпизодов острого отторжения у реципиентов 1-й группы по 90 0—3 3—6 6—9 9—12 сравнению с реципиентами 2-й групСрок после операции, мес пы (46,68 и 76,34% соответственно, разница статистически достоверна). Рис. 5. Сравнение выживаемости реципиентов в 1-й и 2-й группах Об этом же свидетельствует более выний препарата, в то время как при использовании зенапакса раженное подавление лимфопоэза у реципиентов 1-й групего приходится нередко вводить 5—7 раз. Следовательно, пы, и наконец, об этом же говорит и более высокая выживакэмпас способен обеспечить эффективную и достаточно емость реципиентов с функционирующими трансплантатапродолжительную иммунодепрессию у реципиентов алломи в 1-й группе. Кроме того, для обеспечения эффективной трансплантированных родственных почек. иммунодепрессии с помощью кэмпаса достаточно 2 введе-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Calne R.Y., Friend P., Moffiatt S. et al. Probe tolerance, perioperative Campath-1H, and low-dose cyclosporin monotherapy in renal allograft recipients. Lancet 1998;351:601. 2. Calne R.Y., Moffatt S.D., Friend P.J. et al. Campath 1-H allows low-dose cyclosporine monotherapy in 31 cadaveric renal allograft recipients. Transplantation 1999;68:1613—6.

3. Kirk A.D., Mannon R.B., Kleiner D.E. et al. Results from a human renal allograft tolerance trial evaluating T-cell depletion with Alemtuzumab combined with Deoxyspergualin. Transplantation 2005;80(8):1051—8. 4. Knechtle S.I., Pirsch I.D., Fechner J.Jr. et al. Campath-1H induction plus rapamicyn monotherapy for renal transplantation: results

of a pilot study. Am J Transplant 2003;3:722. 5. Thomas P.G., Ishihara R., Vaidya S. et al. Campath and renal transplant rejection. Clin Transplantation 2004;18(6):759—61. 6. Watson C.J., Firth J., Bradley J. et al. Campath 1-H (Alemtuzumab) in renal transplantation: 5-year comparative follow up. Am J Transplant 2004;4(suppl 8):404.

Применение заместительной почечной терапии после трансплантации печени С.В. Журавель, Е.Н. Дорофеева, Н.К. Кузнецова, А.О. Чугунов, В.В. Киселев, А.М. Талызин, Л.В. Донова, А.В. Чжао Центр трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Renal replacement therapy after liver transplantation S.V. Zhuravel, Ye.N. Dorofeyeva, N.K. Kuznetsova, A.O. Chugunov, V.V. Kiselev, A.M. Talyzin, L.V. Donova, A.V. Chzhao Liver Transplantation Center, N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow Objective: to analyze the causes of acute renal failure (ARF) and to study the efficiency of renal replacement therapy (RRT) in the treatment of this condition after liver transplantation. Materials and methods. Eighty liver transplantations made at the N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care from 2000 to 2008 were analyzed. The patients were divided into 2 groups: 1) 29 patients with evolving ARF who received RRT in the postoperative period; 2) 51 patients who had no indications for RRT. Results. Postoperative RRT was performed in 29 (36.3%) patients. Of them, 23 patients had been identified to have the hepatorenal syndrome in the preoperative period. Renal function recovered in 20 (72.4%) of the 29 patients who needed RRT during the performed treatment and they were discharged from the clinic. Due to the conducted treatment, these patients showed stabilization and their ARF resolution occurred within 12.7±6.2 days. The mean number of performed sessions required to restore renal function was 8.8 (range 1 to 56). Conclusion. Preoperative hepatorenal syndrome is a predictor of ARF in the postoperative period. At the same time ARD has a good prognosis after liver transplantation. With a primary non-functioning graft, extracorporeal techniques are ineffective and maintenance therapy used prior to liver retransplantation. Key words: orthotopic liver transplantation, acute renal failure, hepatorenal syndrome, renal replacement therapy.

и с с л е д о в а н и я

1’09

О р и г и н а л ь н ы е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

ние — ЦВД >5 мм рт. ст.), а также увеличении уровня креатинина > 120 мкмоль/л и мочевины > 11 ммоль/л. Результаты представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение. Количественные результаты оценивали с помощью t-теста. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты Пациенты были сходны по возрасту и тяжести цирроза, оценке по классификации Child-Pugh и MELD, но у пациентов 1-й группы перед трансплантацией печени определялись более высокие уровни мочевины, креатинина и значения индекса резистентности на междолевых ветвях почечной артерии (РИПА) методом УЗДГ (табл. 1). ЗПТ выполнялась у 29 (36,3%) пациентов в послеоперационном периоде. У 23 (79,3%) из них в предоперационном периоде определялся гепаторенальный синдром (ГРС), который проявлялся снижением СКФ <50 мл/мин, увеличением уровня креатинина в плазме крови и повышением РИПА, а также резистентным асцитом. ОПН в послеоперационном периоде у этих пациентов развилась на фоне предшествующего ГРС в сочетании с циркуляторными нарушениями в интраоперационном периоде (преренальный механизм) и применением нефротоксичных кальциневриновых лекарственных средств (ренальный механизм). В 1-й группе чаще применялись вазопрессоры для поддержания гемодинамики в течение оперативного вмешательства, при этом не было достоверных отличий в показателях кровопотери, времени операции, холодовой ишемии и времени беспеченочного периода (табл. 2). Это подтверждает, что ГРС в дооперационном периоде служил основным предвестником развития почечной недостаточности в послеоперационном периоде. Кроме того, выделены следующие состояния, приведшие к ОПН в послеоперационном периоде: печеночно-почечная недостаточность на фоне плохо функционирующего печеночного трансплантата — 4 (13,8%) пациента, бактериальный сепсис — 2 (6,9%) пациента, ренальное повреждение (циклоспориновый некроз почечных канальцев) — 1 (3,6%), ОПН в результате повреждения эритроцитов при проведении вено-венозного шунтирования — 1 (3,6%). При сравнении исследуемых групп на 3-и послеоперационные сутки регистрировались достоверные отличия в уровнях азотемии, показателях РИПА и СКФ (табл. 3). Показаниями к проведению ЗПТ служили клинически значимая гипергидратация (особенно легких), гиперкалиемия, а также резистентный к инфузионной коррекции декомпенсированный метаболический ацидоз (pH ≤ 7,1), выраженная дизнатриемия. Неотложными показаниями к проведению ЗПТ являлись отек легких, гиперкалиемия ≥6 ммоль/л. В 75% наблюдений плановое диализное лечение начинали при нарастании азотистых шлаков (мочевина > 30 ммоль/л) в сочетании с олигурией (количество мочи <200 мл/12 ч) или анурией (количество мочи <50 мл/12 ч) и гипергидратацией. В 15% наблюдений ЗПТ применяли в случае сочетания азотемии и гипергидратации, в 5% — сочетания азотемии, гипергидратации, анурии, декомпенсированного метаболического ацидоза и в 5% — сочетания азотемии, гипергидратации, анурии, гиперкалиемии (>6,6 ммоль/л). Следует отметить, что при выявлении дисфункции почек в послеоперационном периоде проводилась интенсивная медикаментозная нефропротекция с целью устранения гипоксии канальцевого эпителия. Для восстановления объ-

Введение До настоящего времени в литературе встречаются разноречивые сведения об эффективности диализных методов лечения острой почечной недостаточности (ОПН) после ортотопической трансплантации печени (ОТП). Так, по мнению ряда авторов, необходимость проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) после ОТП является плохим прогностическим признаком выживаемости реципиента [1]. Спорным остается вопрос о влиянии ЗПТ на остаточную функцию почек, в связи с чем отсутствует однозначное мнение об оптимальном времени начала его проведения, и нередко в клинической практике применяется отсроченный принцип начала гемодиализа. Целью нашего исследования являлся анализ причин развития ОПН и изучение эффективности ЗПТ в лечении этого состояния после трансплантации печени. Материал и методы Проанализировали данные 80 ОТП, проведенных в период с 2000 по 2008 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Комбинированные трансплантации печень—почка не анализировались. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю составили 29 больных с развившейся ОПН, им проводилась ЗПТ в послеоперационном периоде; 2-ю — 51 пациент без показаний к ЗПТ. Все методы ЗПТ регистрировались и анализировались ретроспективно. Проводили ЗПТ с помощью аппаратов Prisma и Prismaflex (Gambra Medical). Применяли сосудистый доступ — трехпросветный центральный венозный катетер, установленный в яремной или подключичной вене. Продленную вено-венозную гемодиафильтрацию (ПВВГДФ) проводили с помощью аппарата Prisma. Скорость кровотока составляла 140—160 мл/мин, поток замещающего раствора — 1000—1500 мл/ч, поток в диализном контуре — 2500 мл/ч, в качестве антикоагулянта использовали гепарин — 250—750 ЕД/ч под контролем активированного времени свертывания крови, которое поддерживали в течение процедуры на уровне 160— 210 с. Время проведения ПВВГДФ составило в среднем 10 ч (8—48 ч). Гемодиафильтрацию (ГДФ) проводили аппаратом Prismaflex, используя биосовместимый диализный фильтр с дозами гепарина 500—1000 ЕД/ч. Поток крови составил 180—220 мл/мин, поток в диализном контуре — 4000—6000 мл/ч, поток замещающего раствора — 1000—2000 мл/ч. Продолжительность процедуры ГДФ составляла в среднем 6 ч (4—10 ч) в зависимости от клинического статуса пациента. Стандартные растворы (Prismasol-2, Prismasol-4, Gambra Medical) применяли в зависимости от уровня калия пациента. Группы сравнивались по возрасту, тяжести состояния по классификации Child-Pugh, 90-дневной послеоперационной летальности. Определяли уровень креатинина, мочевины в плазме крови, суточную экскрецию креатинина и мочевины (анализ мочи), индекс резистентности на уровне междолевых ветвей почечной артерии методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ), а также рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле: СКФ = креатинин мочи × объем мочи, мл/креатинин плазмы × время, мин. Дисфункцию почек констатировали при снижении темпа диуреза <50 мл/ч при стабильной гемодинамике (систолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.) и адекватной волемической нагрузке (центральное венозное давле-

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я Таблица 1. Группа, число пациентов

1’09

Характеристика предоперационного статуса пациентов Возраст, годы

Оценка по Child-Pugh

Мочевина, ммоль/л

Креатинин, мкмоль/л

Оценка по MELD

РИПА

1-я (n=29)

46,3±10,4

10,0±1,3

14,1±11,1

152±42,8

19,6±5,2

0,7±0,1

2-я (n=51)

40,8±13,2

9,1±1,6

6,1±4,2*

83,1±19,8*

18,7±6,9

0,58±0,1*

* При сравнении с 1-й группой p<0,05.

Таблица 2.

Интраоперационные показатели Уровень кровопотери, мл

Время операции, ч

Уровень холодовой ишемии, мин

БП, мин

Вазопрессоры (ГЭ, БП), %

Вазопрессоры (ПБП), %

1-я

3701±3008

11,2±2,3

535±76

98±25

2-я

1981±1437

12,2±2,1

555±60

112±28

Группа

Примечание. ГЭ — гепатэктомия, БП — беспеченочный период, ПБП — послебеспеченочный период.

Таблица 3. Группа

П о к а з а т е л и м о ч е в и н ы , к р е а т и н и н а , Р И ПА и С К Ф н а 3 - и с у т к и п о с л е о п е р а ц и и Мочевина, ммоль/л

Креатинин, мкмоль/л

РИПА

СКФ, мл/мин

1-я

40±12,4

240±59

0,8±0,1

15,9±20,4

2-я

24,1±9,3*

127±39*

0,67±0,1*

65±17,1*

О р и г и н а л ь н ы е

для восстановления функции почек, составило 8,8 (от 1 до 56). Только у 1 больного исходом лечения оказался кортикальный некроз, что потребовало продолжения хронического гемодиализа. Анализ 30-суточной летальности показал, что в 1-й группе 6 (20,7%) пациентов умерли в результате септических осложнений и полиорганной недостаточности на фоне ОПН, летальность за 90 сут составила 8 (27,6%) пациентов, во 2-й группе все пациенты выжили. Из 8 умерших пациентов у 4 регистрировалась плохая функция трансплантата (у 2 — первично не функционирующий трансплантат — ПНФ, у 2 — плохая функция трансплантата связана с нарушением кровоснабжения печени). Все больные с ПНФ умерли в ранние сроки, несмотря на проведение заместительной почечной и печеночной терапии. Обсуждение результатов Дисфункция почек в предоперационном периоде способствует развитию почечной недостаточности в послеоперационном периоде. Это не удивительно, так как трансплантация печени — агрессивное и травматичное оперативное вмешательство, которое пациенты с нормальной функцией почек переносят гораздо лучше, чем пациенты с ГРС. Интраоперационное снижение артериального давления вследствие кровопотери или реперфузионного синдрома, назначение нефротоксичных препаратов (циклоспорин, програф), большой объем удаляемой асцитической жидкости, дисфункция трансплантата в ближайшем послеоперационном периоде — основные причины развития почечной недостаточности. При этом в послеоперационном периоде увеличивается риск развития бактериальных осложнений и сепсиса. Активное внедрение различных методов ЗПТ существенно изменило течение ОПН. С помощью экстракорпорального очищения крови устраняется эндотоксемия,

ема циркулирующей крови и улучшения притока крови к почкам проводили инфузионную терапию под контролем ЦВД до достижения значений 9—12 мм рт. ст. с применением 20% альбумина 200—400 мл/сут и растворов гидроксиэтилкрахмала 500 мл/сут. Органную перфузию потенцировали применением осмотически активных веществ (20% раствор глюкозы в количестве 400—800 мл/сут), использовали допамин, не превышая «почечных» доз — 2—3 мкг/кг/мин в течение 2 послеоперационных суток. Кратковременная отмена на 1—3 дня кальциневриновых иммуносупрессивных лекарственных средств также способствовала диуретическому эффекту и дальнейшей стабилизации почечной функции, снижению концентрации азотистых метаболитов крови. При этом не отмечено увеличения количества острых кризов отторжения трансплантата. Восстановление кровоснабжения канальцев создает условия для эффективного использования петлевых диуретиков, одним из эффектов которых является блокада Na+-K+-АТФазы, что опосредованно позволяет значительно уменьшить кислородный дефицит в почке, улучшить переносимость органом гипоксии. Применение интенсивной «нефропротективной» терапии имело существенное положительное действие у 13 (25%) больных 2-й группы с развитием полиурии и снижением концентраций азотистых метаболитов крови. Критерием завершения диализного лечения было восстановление выделительной функции почек (темп диуреза >50 мл/ч), уровень мочевины <30 ммоль/л, отсутствие гипергидратации легких, увеличение СКФ. У 20 (72,4%) пациентов из 29, нуждавшихся в проведении ЗПТ, на фоне проводимого лечения функции почек восстановились, и они были выписаны из клиники. У этих больных в результате проведенного лечения отмечена стабилизация состояния, разрешение ОПН произошло в течение 12,7±6,2 сут. Среднее количество проведенных процедур, необходимых

и с с л е д о в а н и я

*При сравнении с 1-й группой p<0,05.

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

тензии, нормализация АД и общего периферического сопротивления сосудов, снижение в плазме крови вазоактивных факторов — все это приводит к значительному улучшению почечного кровотока, и тем самым трансплантация печени улучшает функцию почек [11]. В то же время исследования показывают, что у пациентов с ГРС летальность в послеоперационном периоде выше по сравнению с пациентами без синдрома [12]. Согласно данным одной из работ, в которую были включены пациенты с небилиарными циррозами, продолжительность дисфункции почек до трансплантации печени влияет на результаты оперативного вмешательства и продолжительность жизни у реципиентов печени после трансплантации. Послеоперационная выживаемость составила 90% у пациентов с нормальной функцией почек и 65% — с ГРС [13]. В связи с этим ряд авторов считают, что ГРС, наблюдаемый продолжительное время до трансплантации, служит показанием к комбинированной трансплантации печени и почек. Однако до настоящего времени четкие критерии не определены [1, 14, 15]. Выводы • ОПН у больных с ГРС после трансплантации печени имеет благоприятный прогноз. У 72,4% пациентов функция почек восстановилась при своевременном применении ЗПТ. • ГРС в дооперационном периоде является прогностическим фактором развития ОПН в послеоперационном периоде. • Экстракорпоральные методы оказывают выраженный лечебный эффект по детоксикации организма и коррекции гомеостаза, являясь средствами неотложной помощи после трансплантации печени. • При первично не функционирующем трансплантате экстракорпоральные методы имеют низкую эффективность и являются поддерживающей терапией до ретрансплантации печени.

связанная как с уремией, так и с септической интоксикацией, массивным цитолизом, ферментемией. Кроме того, ЗПТ обеспечивает возможность проведения объемных инфузий и гиперкалорического питания при олигурии, когда больные не способны самостоятельно поддерживать гомеостаз. Наиболее тяжелое состояние развивается при одновременном выпадении детоксикационной функции почек и печени — острой печеночно-почечной недостаточности, как правило, являющейся следствием тяжелого гипоксического повреждения трансплантата [2]. ГРС — одно из осложнений декомпенсированного цирроза печени. Основным патогенетическим фактором ГРС считают развитие системной артериальной вазодилатации и почечной вазоконстрикции. В результате его воздействия у пациентов с циррозом печени нарушается функция почек [3]. Вероятность развития ГРС у пациентов при длительности цирроза печени 1, 2, 5 лет составляет 18, 32 и 39—41% соответственно [4, 5]. Описано 2 различных типа ГРС: 1-й тип характеризуется быстрым ухудшением почечной функции — двойное увеличение уровня креатинина (>2,5 мг/дл) и 50% снижение 24-часового клиренса креатинина до уровня <20 мл/мин менее чем за 2 нед. 2-й тип ГРС является умеренной (неострой) формой с более стабильным течением, однако при прогрессировании заболевания печени он может перейти в 1-й тип [6, 7]. Пока трансплантация печени не вошла в клиническую практику, диагноз ГРС означал неизбежный летальный исход. Выживаемость при развитии 1-го типа ГРС без ЗПТ составляла 2—3 нед [8]. Спонтанное выздоровление при ГРС происходило крайне редко — за исключением тех случаев, когда функция печени значимо улучшалась [9, 10]. В настоящее время трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения ГРС. Восстановление нормального функционирования печени, устранение портальной гипер-

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Restuccia T., Ortega R., Guevara M. et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on post-transplantation outcome. A case-control study. J Hepatol 2004;40:140—6. 2. Campbell M.S., Kotlyar D.S., Brensinger C.M. et al. Renal function after orthotopic liver transplantation is predicted by duration of pretransplantation creatinine elevation. Liver Transpl 2005;11:1048—55. 3. Bataller R., Gines P., Guevara M. et al. Hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 1997;17(3):233—47. 4. Arroyo V., Gines P., Gerbes A.L. et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996;23(1):164—73. 5. Bellomo R., Ronco C. Blood purification in the intensive care unit: evolving concepts. World J Surgery 2001;25(5):677—83.

6. Gines P., Guevara M., Arroyo V. et al. Hepatorenal syndrome Lancet 2003;362:1819—27. 7. Goldstein H., Boyle J.D. Spontaneous recovery from the hepatorenal syndrome. Report of four cases. N Engl J Med 1965;272:895. 8. Gines A., Escorsell A., Gines P. et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;105: 229—35. 9. Cassinello C., Moreno E., Gozalo A. et al. Effects of orthotopic liver transplantation on vasoactive systems and renal function in patients with advanced liver cirrhosis. Dig Dis Sci 2003;48:179—86. 10. Epstein M. Hepatorenal syndrome: emerging perspectives. Semin Nephrol 1997;17(6):563—8.

11. Gonwa T.A., Martin L. Mai et al. Renal replacement therapy and liver transplantation: role continuous venovenous hemodialysis. Transplantation 2001;71(10):1424—8. 12. Gonwa T.A., Klintmalm G.B., Levy M. et al. Impact of pretransplant renal function on survival after liver transplantation. Transplantation 1995;59:361—5. 13. Gonzales E., Ramola A., Navasa M. Liver transplantation in patients with non-biliary cirrhosis: prognostic value of preoperative factors. J Hepatol 1998;28:320—8. 14. Llach J., Gines P., Arroyo V. et al. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems and renal function in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1988;94:482. 15. Metz R.J., Tompkins R.K. The hepatorenal syndrome. Surg Gynecol Obstet 1976;143:297—304.

п р а к т и к и

1’09

Комбинированная профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В О.И. Андрейцева, С.В. Журавель, А.А. Салиенко, А.В. Козлова

и з

НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского Combined prevention of liver graft infection with hepatitis B virus O.I. Andreitseva, S.V. Zhuravel, A.A. Salienko, A.V. Kozlova N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow The paper describes a case of successful cadaveric orthotopic liver transplantation (OLT) in a patient with hepatic B virus (HBV)-induced liver cirrhosis. It considers preoperative antiviral therapy with nucleoside analogues, including the occurrence of limivudine-resistant mutation in HBV (YMDD mutations) during long-term Zeffix therapy, the necessity of converting to entecavir (Baraclude). A combined immunoprophylaxis scheme using specific immunoglobulin (HB Ig, Neohepatex) and entecavir (Baraclude) is given for liver graft infection with HBV. The result of treating the patient was that the liver graft was not infected with HBV within 420 days after OLT.

ст. Живот обычной формы, участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень пальпаторно не увеличена. Селезенка увеличена, нижний полюс пальпируется на 3 см ниже реберной дуги. Симптомов раздражения брюшины нет. Диурез снижен на фоне приема 200 мг верошпирона в сутки. Обследование: — ВИЧ, RW, HCVAb отрицательные; HBsAg положительный; — группа крови 0 (I) — первая, резус-принадлежность положительная; — рентгенография органов грудной клетки: легочные поля прозрачные, свободного газа, жидкости нет. Диафрагма четкая. Тень средостения без особенностей. Тень сердца расширена в поперечнике за счет обоих желудочков; — УЗИ органов брюшной полости: свободная жидкость в брюшной полости с разобщением листков брюшины до 5,1 см над латеральными каналами и в малом тазе. Печень: правая доля 12,3 см, левая — 7,9 см, контур неровный, эхогенность повышена. Желчный пузырь обычной формы, протоки не расширены. Поджелудочная железа не визуализируется. Воротная вена 2,5 см, селезеночная вена 2,1 см. Селезеночная артерия в проксимальном отделе 0,8 см; в области ворот селезенки локальное расширение до 1,95×2,77 см (рис. 2). Почки нормаль-

Пациент Г., 48 лет, считает себя больным с лета 2003 г., когда у него впервые появился асцит. В январе 2004 г. при обследовании в ГКБ им. С.П. Боткина были диагностированы цирроз печени HBV-этиологии, портальная гипертензия, асцит, варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) II—III степени; проводилось консервативное симптоматическое лечение. Весной того же года в связи с кровотечением пациенту выполнено эндоскопическое лигирование (ЭЛ) ВРВП. В январе 2005 г. больной обследован в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского и внесен в «лист ожидания» трансплантации печени (ЛО ТП) Центра трансплантации печени (ЦТП) с диагнозом: цирроз печени HBV-этиологии, Child-Pugh В (7 баллов), MELD — 12; портальная гипертензия: ВРВП I—II степени, ЭЛ ВРВП — в апреле 2004 г.; тромбоцитопения. Динамика вирусной нагрузки (по результатам полимеразной цепной реакции — ПЦР) в период проведения предоперационной противовирусной терапии (с марта 2005 г. по январь 2008 г.) отражена на рис. 1. В течение первого года наблюдения (март 2005 г. — март 2006 г.) больной получал зеффикс (ламивудин) в дозе 100 мг/сут. В течение следующего года пациент на амбулаторные приемы не являлся и повторно обратился в ЦТП в связи с ухудшением общего состояния, нарастанием желтухи, появлением асцита и прогрессированием энцефалопатии только в марте 2007 г. При обследовании, кроме значительного увеличения уровня вирусной нагрузки (см. рис. 1), была выявлена YMDD-мутация ВГВ (устойчивость к ламивудину). Противовирусная терапия продолжена препаратом энтекавир в дозе 1 мг/сут. В последующие 9 мес пациент неоднократно госпитализировался в НИИ скорой помощи для проведения поддерживающей терапии. Приводим некоторые данные обследования при последнем, предоперационном, поступлении. 19.12.2007. Состояние больного тяжелое, вял, заторможен. В месте и времени ориентирован. Состояние питания снижено. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Температура тела 36,6°C. Дыхание везикулярное, ослаблено над нижними отделами легких. Сердечные тоны приглушены, ритмичны. Пульс 76 в 1 мин. АД 100/60 мм рт.

ПЦР, копий/мл 8

4,2×107

Число копий, 10^

7 6 5

2×104 Энтекавир

4 3

7,7×103

2 1 0

1,6×102 Зеффикс Март Ноябрь Март Март Май НоябрьДекабрь 2005 г. 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2007 г. 2007 г. 2007 г. Рис. 1. Уровень репликации ВГВ до ОТП

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

п р а к т и к и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

С л у ч а й

и з

По результатам обследования сформулирован диагноз: цирроз печени HBV-этиологии, Child-Pugh C (14 баллов) MELD — 19; портальная гипертензия: ВРВП II—III степени, ЭЛ ВРВП — в апреле 2004 г.; паренхиматозная желтуха, печеночная энцефалопатия III степени. Тромбоцитопения. Пациенту проводилась симптоматическая терапия, однако сохранялись энцефалопатия, периферические отеки, низкий диурез. В январе 2008 г. пациенту была выполнена ортотопическая трансплантация печени — ОТП (гепатэктомия с сохранением ретропеченочного отдела нижней полой вены; кава-кавальный анастомоз «бок-в-бок»; билиарная реконструкция в варианте холедохо-холедохоанастомоза без наружного желчного дренажа). После ОТП проводилась иммуносупрессивная, антибактериальная, антифунгальная, инфузионная терапия, парентеральное и энтеральное зондовое питание. Послеоперационный период осложнился дисфункцией печеночного трансплантата, острым нарушением мозгового кровообращения, пневмонией, острой почечной недостаточностью (ОПН), анемией, гипергликемией, тромбоцитопенией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией; пациент был выписан из клиники через 82 сут после операции. При гистологическом исследовании биоптата печени после реперфузии было выявлено следующее (приводим полное описание). Дольково-трабекулярная структура печени сохранена. Портальные тракты инфильтрированы единичными лимфоцитами и гистиоцитами. Большая часть (около 70%) гепатоцитов со светлой или оптически пустой цитоплазмой; колликвационный некроз отдельных гепатоцитов и отсутствие в их цитоплазме гликогена. В субкапсулярной зоне — узкая полоса некробиоза гепатоцитов. Заключение: обширные очаго-

Рис. 2. Аневризма селезеночной артерии в воротах селезенки (допплерография) ных размеров, чашечно-лоханочный комплекс не расширен. Индекс резистентности на почечной артерии 0,68. Разобщения листков плевры нет. Заключение: эхопризнаки цирроза печени, портальной гипертензии, аневризмы селезеночной артерии, нарушения гемодинамики почек. Анализ крови: общий белок 57 г/л; альбумин 26 г/л; глобулины 31 г/л; мочевина 7,6 ммоль/л; общий билирубин 122,3 мкмоль/л; глюкоза 9,2 ммоль/л; аспартатаминотрансфераза (АСТ) 197 Ед/л; аланинаминотрансфераза (АЛТ) 240 Ед/л; лактатдегидрогеназа 281 Ед/л; щелочная фосфатаза 153 Ед/л; амилаза 58 Ед/л; гемоглобин 128 г/л; эритроциты 3,7×1012/л; тромбоциты 53×109/л; лейкоциты 7,7×109/л; протромбиновый индекс 43%. АЛТ

АСТ

1000 900 800 700

Ед/л

600 500 400 300 200 100 0 3

14 15 23 25 Сутки после ОТП

26 27

Рис. 3. Динамика уровней АЛТ и АСТ после ОТП

47 420

HBsAg

и з

МЕ/мл

вые изменения гепатоцитов ишемичеУровень HBsAb ского характера. 250 Динамика АЛТ и АСТ, отражающая степень ишемически-реперфузионного повреждения печеночного 200 трансплантата, представлена на рис. 3. Пациент был экстубирован на 9-е сутки после операции. После эксту150 бации у больного было отмечено острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения, проявлявшее100 ся парезом голосовых связок и мягкого неба, тремором верхних конечно50 стей, неадекватностью поведения, отсутствием глотательного рефлекса. На фоне терапии, включавшей мек0 сидол, сирдалуд и берлитион, была отмечена положительная неврологи20 40 70 100 200 250 320 420 ческая динамика. Однако сохранявСутки после операции шийся парез голосовых связок и дыхательная недостаточность (связанРис. 4. Динамика вирусологических маркеров после ОТП ная с развитием рентгенологически уделяли комбинированной профилактике повторного (ре-)инподтвержденной послеоперационной пневмонии) обуслофицирования вирусом гепатита В печеночного транспланвили повторную интубацию и проведение искусственной тата. Во время агепатического периода оперативного вмевентиляции легких (ИВЛ) с 12-х суток после ОТП. На 17-е шательства пациенту было введено внутривенно 10 000 МЕ сутки пациенту была наложена трахеостома. ИВЛ во вспоспецифического иммуноглобулина против гепатита В могательных режимах проводили до 36-х суток после (HB Ig неогепатект). В течение первой послеоперационной ОТП. В связи с длительно сохранявшимся парезом голонедели, ежедневно пациенту вводили по 2000 МЕ этого пресовых связок и высоким риском аспирации деканюляцию парата, в последующем — 1 раз в 2 нед по 1000—2000 МЕ. трахеи провели только на 52-е сутки. С 5-х суток после операции возобновлено ежедневное наВ связи с тяжелой ОПН до восстановления функции значение энтекавира в дозе 1 мг/сут. Комбинированная почек пациенту проводили продленную вено-венозную гепрофилактика инфицирования печеночного трансплантамодиафильтрацию (всего 10 сеансов). та препаратами неогепатект (1000—2000 МЕ 2 раза в меПо поводу железодефицитной анемии вводили веносяц) и энтекавир (1 мг/сут ежедневно) продолжалась до фер (по 100 мг внутривенно, через день, до общей дозы 1000 320-х суток после ОТП. На фоне этой терапии у пациента мг) и эритропоэтин (аранесп, по 300 мкг внутривенно, ежес 7-х суток не определялся в крови HBsAg, стал опреденедельно, всего 6 введений). ляться уровень HBsAb (от 10 до 200 МЕ/мл). С 320-х суток Гипергликемия развилась в раннем послеоперационнеогепатект был отменен. Терапия энтекавиром в прежней ном периоде на фоне проведения иммуносупрессивной тедозе продолжается (планируется ее проведение в течение рапии (максимальный уровень глюкозы крови 22 ммоль/л) 18 мес после ОТП). Антитела к HBsAg перестали определятьи корригировалась введением инсулина. Уровень глюкозы ся в крови пациента с 360-х суток после ОТП (через 40 сут нормализовался через 35 сут после ОТП. после отмены терапии HB Ig). ПЦР на HBV остается отриВ послеоперационном периоде пациенту проводили цательной в течение всего времени наблюдения после опе3-компонентную иммуносупрессию (сандиммун неорал, рации. Динамика маркеров HBV-инфекции на фоне проселлсепт и глюкокортикоиды), а через 3 мес после ОТП — ведения комбинированной профилактики (рис. 4) свидемонокомпонентную иммуносупрессию препаратом сантельствует о ее высокой эффективности. Таким образом, в диммун неорал в дозе 250 мг/сут. настоящее время выживание печеночного трансплантата и Принимая во внимание сохранявшуюся непосредстпациента не ограничено инфекцией вируса гепатита В. венно перед ОТП репликацию ВГВ, особое внимание мы

п р а к т и к и

1’09

С л у ч а й

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С т р а н и ц ы

и с т о р и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

С ТА М БУЛ Ь С К А Я Д Е К Л А РА Ц И Я Комментарий редактора Трансплантация завоевала прочные позиции в лечении больных с целым рядом терминальных заболеваний. Основным источником донорских органов являются умершие, в ряде случаев донорами становятся живые люди. Трансплантация органов и тканей и органное донорство в России регламентируются законом Российской Федерации «О трансплантации органов и (или) тканей человека» (1992 г.). Потребности в трансплантации значительно превышают число выполняемых операций. Дефицит органов в ряде стран стал основой для коммерциализации трансплантации, возникновения трансплантационного туризма, а также продажи органов. Совещание экспертов в области трансплантации в Стамбуле в 2008 г. было инициировано Обществом трансплантологов (TTS) и Международным обществом нефрологов (ISN). Декларация, принятая в Стамбуле, имеет большое значение для всех государств, так как отражает мнение международной общественности по различным аспектам трансплантации, прежде всего донорства. В декларации подчеркивается роль государства в развитии посмертного донорства, а также пресечении возможной коммерциализации трансплантации органов, исключении возможности продажи органов при использовании органов от живых доноров. В документе отмечено, что пропаганда медицинских знаний среди населения, освещение гуманистических принципов посмертного донорства позволит увеличить число трупных трансплантаций органов и тем самым уменьшить количество операций у живых доноров, так как они несут потенциальный риск для их здоровья. При этом подчеркивается, что распределение органов должно быть справедливым и определяться прежде всего медицинскими факторами. Российские трансплантологи полностью поддерживают Стамбульскую декларацию и готовы приложить все усилия для дальнейшего развития трансплантологии в нашей стране.

Стамбульская декларация о трансплантационном туризме и торговле органами Принята Стамбульским саммитом (Стамбул, 30 апреля — 2 мая 2008 г.) Трансплантация органов, одно из чудес XX в., продолжает спасать и улучшать жизни сотен тысяч пациентов по всему миру. Великие научные открытия и клинические успехи трансплантологов, так же как и бесчисленные акты благородства со стороны доноров органов и их семей, сделали трансплантацию не только видом медицины, спасающим жизнь, но и символом человеческой солидарности.

Подготовительная работа была проведена Руководящим комитетом, который был создан Трансплантационным обществом (TTS) и Международным обществом нефрологов (ISN) в Дубаи в декабре 2007 г. Подготовленный комитетом проект Декларации после широкого обсуждения и пересмотра в свете полученных замечаний был рассмотрен в рабочих группах саммита и представлен к окончательному утверждению.

Но эти достижения омрачаются множеством сообщений об использовании бедных людей в качестве источника донорских органов и о богатых пациентах-туристах, пересекающих границы для поиска и покупки органов.

Эта Декларация выражает единую точку зрения участников саммита: всем странам необходимы правовая и профессиональная базы для управления процессами донорства и трансплантации органов, так же как и надзорная система, гарантирующая безопасность донора и реципиента, соблюдение стандартов и запрещение деятельности, противоречащей этическим принципам.

В 2004 г. Всемирная организация здравоохранения призвала государства — участников организации «принять меры для защиты беднейших и уязвимых групп населения от трансплантационного туризма и продажи органов и тканей, принимая во внимание широкое распространение международной торговли органами и тканями» [1].

Нежелательные действия, противоречащие этике в области трансплантации, могут быть обусловлены, в частности, последствиями глобального дефицита донорских органов. Таким образом, каждая страна должна гарантировать развитие и осуществление программ, предупреждающих дефицит донорских органов, и обеспечивать своим гражданам предоставление донорских органов для трансплантации в пределах своего населения или за счет региональной кооперации.

Ввиду неотложного характера проблем, вызванных растущим трансплантационным туризмом и незаконным оборотом донорских органов на фоне глобального их дефицита, с 30 апреля по 2 мая 2008 г. в Стамбуле состоялся представительный форум (Стамбульский саммит), объединивший более 150 представителей правительственных и медицинских организаций, общественных деятелей, философов и социологов, научных и медицинских сообществ всего мира.

Терапевтический потенциал посмертного донорства должен быть расширен не только за счет почек, но и за счет других органов в соответствии с возможностями каждой страны. Для того чтобы минимизировать ис-

вующие в обеспечении операций пациенту из-за рубежа, подрывают тем самым способность страны к обеспечению трансплантационной помощи собственного населения.

пользование живых доноров, жизненно необходимыми являются усилия по инициации или улучшению посмертного донорства. Для преодоления недоверия и барьеров, неправильных представлений, мешающих в настоящее время развитию эффективного посмертного донорства для трансплантации, необходимы образовательные программы. Успешные трансплантации возможны только при существовании соответствующей инфраструктуры здравоохранения.

Принципы 1. Национальные правительства, работающие в соответствии с международными нормами и сотрудничающие с международными и неправительственными организациями, должны развивать и выполнять программы скрининга, предупреждения и лечения заболеваний, приводящих к терминальной недостаточности органов, что должно включать:

Право на медицинскую помощь является неотъемлемым правом человека, но часто далеким от реальности. Предоставление медицинской помощи для живых доноров органов перед, во время и после операции, как предписывается решениями международных форумов, организованных TTS в Амстердаме и Ванкувере [2—4], является не менее важным, чем лечение реципиентов. Благоприятный исход у реципиента не может оправдать вред, который может быть нанесен живому донору, и трансплантация с использованием прижизненного донорства может расцениваться как успешная, только если и реципиент, и донор в равной мере здоровы после выполненных операций.

а) развитие клинических и научных исследований; б) развитие эффективных программ лечения пациентов с терминальными стадиями заболевания органов, таких как диализ и трансплантация, для сокращения летальности в соответствии с международными нормативами; в) развитие трансплантации органов как предпочтительного метода лечения для пациентов, не имеющих медицинских противопоказаний.

Стамбульская декларация построена на принципах Всеобщей декларации прав человека [5]. Широкое представительство на Стамбульском саммите отражает важность глобального консенсуса в совместной международной работе для улучшения практики донорства и трансплантации. Декларация будет представлена на рассмотрение соответствующим профессиональным организациям и правительственным медицинским органам. «Наследием» трансплантологии должно стать торжество дарения жизни одним человеком другому, а не обездоленные жертвы незаконного оборота органов и трансплантационного туризма.

2. Законодательство каждой страны должно быть разработано в соответствии с международными стандартами и применяться для урегулирования прижизненного и посмертного донорства и трансплантации органов. Должна быть организована и принята такая система донорства и трансплантации, которая обеспечивала бы максимально полное обеспечение органами пациентов, нуждающихся в трансплантации. Практика донорства и трансплантации требует развитых институтов контроля со стороны правительственных медицинских организаций для обеспечения их ответственности и открытости данных.

Определения

Система контроля предполагает наличие национального регистра для учета прижизненного и посмертного донорства.

Торговля органами — это наем, вербовка, транспортировка и перемещение живых и умерших людей или их органов, их укрывательство и подделка документов, с применением угроз, силы, служебного положения или других форм принуждения, похищения, мошенничества и обмана; с передачей или получением третьей стороной оплаты или других выгод, для приобретения контроля над потенциальным донором — для использования в целях получения органов для трансплантации [6].

Ключевыми моментами эффективной программы трансплантации органов и тканей являются просвещение общественности, образование и тренинг медицинского персонала, определение ответственности, обязанностей и отчетности всех участников национальной системы донорства и трансплантации.

Трансплантационный коммерциализм — это такая практика и образ действий, при которых орган рассматривается как товар и продукт потребления, который может быть продан, куплен или использован для получения материальной выгоды.

3. Органы для трансплантации должны справедливо и беспристрастно распределяться внутри стран и регионов независимо от пола, этнической и религиозной принадлежности, финансового и социального статуса. Финансовые факторы или любая другая материальная выгода не должны влиять на применение правил распределения органов.

Поездка для выполнения трансплантации — это передвижение органов, доноров и реципиентов или трансплантологов для выполнения операции пересадки, несмотря на юридические ограничения.

4. Первичной целью трансплантации должна быть оптимальная первичная и долгосрочная медицинская помощь для обеспечения здоровья и донора, и реципиента.

Поездка для выполнения трансплантации становится трансплантационным туризмом, если при этом обнаруживается трансплантационный коммерциализм, торговля органами или если компоненты и участники (органы, врачи, трансплантационные центры), участ-

Финансовые факторы или любая другая материальная выгода не должны влиять на принятие решения относительно здоровья и самочувствия донора и реципиента.

и с т о р и и

1’09

С т р а н и ц ы

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С т р а н и ц ы

и с т о р и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

1. Правительства в сотрудничестве с институтами здравоохранения, неправительственными и профессиональными организациями должны предпринять соответствующие действия для увеличения эффективности посмертного донорства. Должны быть приняты меры для устранения препятствий и ограничений.

5. Страны, регионы и сопредельные области должны пытаться достигнуть самообеспечения в органном донорстве, обеспечивая достаточное количество органов для своих жителей, используя также региональную кооперацию. Сотрудничество в области органного донорства между странами не противоречит национальным программам по самообеспечению достаточного уровня донорства для своих жителей и предполагает в то же время защиту уязвимых слоев населения и равенство интересов между донорами и реципиентами, и не нарушает этих принципов.

2. В странах, в которых не развито посмертное донорство или трансплантация, должно быть разработано национальное законодательство, которое бы инициировало развитие такого вида донорства и создавало бы трансплантационную инфраструктуру для наиболее полного использования собственного донорского потенциала.

Лечение пациентов из-за рубежа, граждан других государств, приемлемо только в том случае, если это не приводит к ухудшению способности страны оказывать трансплантологическую помощь своему собственному населению.

3. Во всех странах, в которых существует посмертное органное донорство, терапевтический потенциал этого вида донорства для трансплантации должен быть использован максимально.

6. Торговля органами и трансплантационный туризм попирают принципы справедливости, равенства и уважения к человеческому достоинству и должны быть запрещены.

4. Страны, в которых посмертное органное донорство существенно развито, должны поддерживать своим опытом, информацией, экспертными оценками и технологией те страны, которые предпринимают попытки улучшить донорство.

Трансплантационный коммерциализм избирает своей мишенью обездоленных и уязвимых доноров, что неизбежно ведет к неравенству и несправедливости, и поэтому должен быть запрещен. Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения 44.25 призывает страны препятствовать покупке и продаже донорских органов для трансплантации.

Для борьбы с трансплантационным туризмом, трансплантационным коммерциализмом и торговлей органами, для гарантии защиты и безопасности живых доноров и признания их героических поступков: 1. Представителями правительственных организаций и общественности донорство должно рассматриваться как героический и достойный уважения акт.

Запрещение этих форм деятельности должно означать запрещение всех форм рекламы (включая электронные и печатные средства массовой информации), всех форм ходатайства и посредничества, имеющих целью трансплантационный коммерциализм, трансплантационный туризм и куплю-продажу органов.

2. Медицинская и психосоциальная пригодность живых доноров должна определяться рекомендациями Амстердамского и Ванкуверских форумов [2—4]. Механизмы получения информированного согласия должны включать оценку понимания донором предстоящей операции, так же как и оценку психосоциального влияния операции на донора.

Такое запрещение должно включать также наказание за такие мероприятия, как обследование доноров и выполнение трансплантаций, равно как и поощрение этих действий, если целью и результатом их является получение выгод от трансплантационного туризма и торговли органами.

В ходе обследования у доноров должны быть исключены нарушения в психоэмоциональной сфере с помощью соответствующих специалистов.

Деятельность, которая склоняет уязвимых людей или целые их группы (неграмотные, обездоленные, бездомные, нелегальные иммигранты, заключенные, политические или экономические беженцы) к тому, чтобы быть живыми донорами органов, несовместима с противостоянием торговле органами, трансплантационному туризму и коммерциализму.

3. Для всех тех, кто разрешает трансплантационную практику и принимает в ней участие, обеспечение медицинской помощи донорам органов, даже если они стали жертвами трансплантационного туризма, коммерциализма и торговли органами, является неотъемлемой частью профессиональной ответственности.

Предложения

4. Структура и система трансплантации и донорства должны гарантировать стандартные подходы, прозрачность отчетов, а также ответственность за поддержку донорства.

Следуя этим принципам, участники Стамбульского саммита предлагают следующие направления для увеличения донорского пула и предотвращения торговли органами, трансплантационного коммерциализма и трансплантационного туризма и для поддержки легитимных, жизнеспасающих трансплантационных программ.

Должны быть представлены механизмы отчетности и контроля движения донорских органов. Информированное согласие должно получаться как для донорской операции, так и для последующего наблюдения донора.

Для необходимости увеличения эффективности посмертного донорства:

Такое восполнение стоимости затрат может осуществляться стороной, ответственной за расходы по лечению реципиента (правительственные органы здравоохранения, страховые компании).

5. Обеспечение при донорстве включает медицинскую и психосоциальную помощь во время осуществления собственно донорства и на любом этапе после него, при возникновении проблем, так или иначе связанных с донорством органа.

Расчет стоимости затрат должен выполняться с использованием прозрачной методологии, соответствующей национальным нормам.

В странах, где нет универсального медицинского страхования, необходимым требованием является обеспечение страхования жизни, здоровья, инвалидизации в связи с событием донорства.

Компенсация в размере утвержденной суммы должна производиться напрямую стационару (госпиталю), обеспечивающему лечение донора.

В тех странах, где есть универсальное медицинское страхование, правительственные службы должны гарантировать доступ к соответствующей медицинской помощи в связи с событием донорства.

Компенсация за понесенные убытки и утраченный доход донора должна осуществляться учреждением, обеспечивающим трансплантацию, а не напрямую от реципиента к донору.

Для тех, кто жертвует донорским органом, не должно быть препятствий в возможности трудоустройства и страхования жизни и/или здоровья.

7. Выплаты, связанные с документированным актом донорства, включают также:

Всем донорам должна быть предложена психосоциальная помощь как компонент послеоперационного наблюдения.

а) стоимость психосоциального и медицинского обследований потенциального живого донора, который не стал таковым в силу медицинских, иммунологических проблем, выявленных в ходе обследования;

В случае развития органной недостаточности у донора последний должен быть обеспечен:

б) стоимость организационных затрат, вытекающих из подготовки и осуществления процесса донорства (до, после и во время операции) и на всех этапах (междугородние телефонные переговоры, затраты на транспорт, размещение и продовольственное обеспечение);

— поддерживающей терапией, включая диализ для пациентов с почечной недостаточностью, и — приоритетом при распределении трансплантатов как от живых, так и от посмертных доноров, что должно быть интегрировано в существующие правила аллокации.

в) медицинские затраты, связанные с лечением донора после выписки;

6. Полная компенсация за акт состоявшегося донорства не должна рассматриваться как оплата за орган, но скорее как компенсация за лечение реципиента.

г) утраченные доходы в связи с донорством ( в соответствии с национальными нормами).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. World Health Assembly Resolution 57.18, Human organ and tissue transplantation, 22 May 2004, http://www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/W HA57/A57_R18-en.pdf. 2. The Ethics Committee of the Transplantation Society (2004). The Consensus Statement of the Amsterdam Forum on the Care of the Live Kidney Donor. Transplantation 78(4): 491—92. 3. Barr M.L., Belghiti J., Villamil F.G. et

al. A Report of the Vancouver Forum on the Care of the Life Organ Donor: Lung, Liver, Pancreas, and Intenstine Data and Medical Guidelines. Transplantation 2006;81(10):1373—85. 4. Pruett T.L., Tibell A., Alabdulkareem A. et al. The Ethics Statement of the Vancouver Forum on the Live Lung, Liver, Pancreas, and Intestine Donor. Transplantation 2006;81(10):1386—87. 5. Universal Declaration of Human Rights, adopted by the UN General Assembly on

December 10, 1948, http://www.un.org/Overview/ rights.html. 6. Based on Article 3a of the Protocol to Prevent, Suppress and Punish Trafficking in Persons, Especially Women and Children, Supplementing the United Nations Convention Against Transnational Organized Crime, http://www.uncjin.org/Documents/Conven tions/dcatoc/final_documents_2/convention_%20traff_eng.pdf.

и с т о р и и

1’09

С т р а н и ц ы

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

С о о б щ е н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

О Межрегиональной общественной организации « О Б Щ ЕСТ В О Т РА Н С П Л А Н ТОЛ О Г О В » Гл у б о к о у в а ж а е м ы е к о л л е г и ! В феврале 2008 г. была основана и начала свою деятельность Межрегиональная общественная организация «Общество трансплантологов» (МОООТ). В ее рядах сейчас насчитывается более 150 врачей различных специальностей. • участвовать в разработке предложений по совершенствованию учебных планов и программ преподавания по тематике деятельности организации в высших и средних медицинских учебных заведениях, включая послевузовское образование; • содействовать организации медицинской, психологической, правовой помощи пациентам, нуждающимся в трансплантации органов и перенесшим трансплантацию органов; • организовывать и проводить научные конгрессы, школы, конференции, семинары по вопросам, связанным с проблемой трансплантации органов и органного донорства, принимать участие в посвященных данной тематике российских и международных конгрессах, школах, симпозиумах, конференциях; • содействовать обеспечению пациентов, нуждающихся в трансплантации органов, бесплатными жизненно необходимыми препаратами; • создавать Web-страницы в Интернете с целью просвещения и повышения осведомленности по проблемам трансплантации органов и органного донорства; • содействовать развитию общественных инициатив в сфере трансплантации органов и органного донорства; • осуществлять просветительскую деятельность среди населения с целью повышения его информированности в вопросах, связанных с проблемой трансплантации органов и органного донорства. Вступление в МОООТ является добровольным. Членами организации могут стать граждане Российской Федерации, иностранные граждане и лица без гражданства, законно находящиеся в Российской Федерации, за исключением случаев, установленных международными договорами Российской Федерации или федеральными законами, достигшие 18 лет, преимущественно являющиеся специалистами-трансплантологами, а также реаниматологами, хирургами, анестезиологами, представителями смежных областей, разделяющие уставные цели Организации, признающие и выполняющие Устав Организации и уплачивающие вступительные взносы. Высшим руководящим органом Организации является Конференция делегатов от региональных отделений Организации, правомочная принимать решения по всем вопросам деятельности Организации.

Президент МОООТ — директор НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, профессор М.Ш. Хубутия. Вице-президент МОООТ — руководитель Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, профессор А.В. Чжао. Исполнительный директор МОООТ — ст.н.с. Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, к.м.н. О.И. Андрейцева. К сожалению, становление такой сложной и важной отрасли медицины, как трансплантология, в нашей стране идет очень медленно, с преодолением значительных трудностей. В России недопустимо мало трансплантационных центров, в связи с чем большинство пациентов в регионах не обеспечено трансплантологической помощью. Межрегиональная общественная организация «Общество трансплантологов» основной своей целью ставит объединение в своих рядах трансплантологов, а также реаниматологов, хирургов, анестезиологов и медицинских специалистов смежных отраслей для поддержки развития трансплантологии в Российской Федерации. Нам необходимо добиться привлечения интереса общественности, научных и практических медицинских кадров к решению комплексных вопросов трансплантации органов и органного донорства в России. МОООТ планирует оказывать содействие в повышении уровня научных знаний и практических навыков специалистов в области трансплантации органов и органного донорства, в том числе посредством выпуска периодического медицинского научно-практического журнала «Трансплантология», участия в формировании положительного общественного мнения в отношении органного донорства. МОООТ также планирует путем обращения в Минздравсоцразвития РФ и другие руководящие органы российского здравоохранения содействовать разработке и внедрению программ, направленных на улучшение условий и оказание поддержки пациентам, нуждающимся в трансплантации органов. Для достижения поставленных целей МОООТ в соответствии со своим уставом планирует: • содействовать научной разработке и внедрению достижений науки и техники в области трансплантации органов и органного донорства; • оказывать научно-методическую и практическую помощь специалистам в области трансплантации органов и органного донорства; • устанавливать контакты с российскими и иностранными организациями, заинтересованными в изучении и решении сходных проблем; • пропагандировать цели своей деятельности и информировать о ней общественность, используя для этого средства массовой информации; • способствовать созданию новых региональных центров трансплантации органов; • содействовать подготовке и переподготовке специалистов, связанных в своей профессиональной деятельности с трансплантацией органов и органным донорством;

Глубокоуважаемые коллеги, приглашаем вас вступить в ряды МОООТ! Для вступления в МОООТ необходимо заполнить заявление и анкету, вложенные в журнал, и отправить по факсу +7 (495) 625-85-78 или почтой по адресу: 109443, Москва, а/я 35. Становление трансплантологии в нашей стране — процесс неизбежный, продиктованный временем. Однако для его ускорения, успешного преодоления всех возникающих проблем, постоянного обмена опытом нам следует объединиться. Желаю вам успехов в вашем нелегком труде! С уважением, исполнительный директор МОООТ О.И. Андрейцева

1’09

О 1-й конференции Межрегиональной общественной организации « О Б Щ ЕСТ В О Т РА Н С П Л А Н ТОЛ О Г О В » На втором заседании, посвященном трансплантации печени, выступили А.В. Чжао (Москва), Ф.К. Жеребцов (Санкт-Петербург), Н.В. Жуков (Москва), С.В. Журавель (Москва). Обсуждались вопросы трупной трансплантации печени, возможности оценки качества донорской печени, бактериальные осложнения после трансплантации этого органа, а также химиотерапия (применение препарата нексавар) при гепатоцеллюлярном раке. Оживленную дискуссию вызвала тема трансплантации печени у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии, профилактики и лечения возвратных вирусных гепатитов В и С в трансплантированной печени. К обсуждению проблемы лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком присоединились специалисты-онкологи из онкологических стационаров Москвы и Санкт-Петербурга. Третье заседание было посвящено трансплантации сердца и легких. С обзорным докладом о трансплантации сердца в мире и в нашей стране выступил К.В. Шаталов (Москва). Опытом выполнения трансплантации сердца в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова поделился Р.Ш. Саитгареев. Об уникальном случае трансплантации трахеи, выполненной в Российском научном центре хирургии им. Б.В. Петровского, рассказал В.Д. Паршин (Москва). По мнению выступавших, трансплантация сердца, легких, сердечно-легочного комплекса, трахеи в нашей стране не имеет в настоящее время должного развития. Несколько центров страны готовы приступить к реализации программ по трансплантации сердца, и это следует сделать как можно скорее. На завершающем заседании конференции рассматривались вопросы трансплантации почки и поджелудочной железы. С докладами выступили М.М. Каабак (Москва), А.В. Пинчук (Москва), С.Б. Семченко (Омск). Поднимались проблемы как трупной, так и родственной трансплантации почки. Были отмечены успехи в области развития программ сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы. Наряду с этим обсуждались организационные трудности, препятствующие активному развитию таких программ в регионах. Подводя итоги конференции, ее участники единодушно пришли к выводу о необходимости объединения специалистов-трансплантологов в профессиональный союз, который мог бы влиять на формирование стандартов оказания трансплантологической помощи в масштабах не только отдельных регионов, но и всей страны, тем самым способствуя развитию этой высокотехнологической отрасли медицины в России.

18 апреля 2009 г. в Москве была проведена 1-я конференция Межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» (МОООТ). Со вступительной речью к участникам конференции обратился президент МОООТ, директор НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского профессор М.Ш. Хубутия. В своем приветствии он подчеркнул важность данного события, рассказал, что послужило основанием для образования МОООТ, ее целях и задачах. Главная цель МООТ — содействие развитию трансплантологии в России, для чего необходимо создание профессионального объединения трансплантологов, чтобы совместно решать задачи, стоящие перед специалистами в этой области. Освещая историю развития трансплантологии, профессор М.Ш. Хубутия остановился на деятельности великого российского ученого — основоположника мировой и отечественной трансплантологии В.П. Демихова. На конференции были обсуждены вопросы органного донорства в различных регионах Российской Федерации, а также актуальные проблемы трансплантации органов в нашей стране. Темы докладов, прозвучавших на первом заседании конференции, касались органного донорства в Российской Федерации в целом, Москве, Санкт-Петербурге, Екатеринбурге и Уральском регионе в частности, а также отношения врачейреаниматологов в этих регионах к органному донорству. С докладами выступили М.Г. Минина (Москва), Ф.К. Жеребцов (Санкт-Петербург), Я.Г. Мойсюк (Москва), И.Ю. Серебряков (Екатеринбург). Поднятые вопросы вызвали живой интерес у участников конференции. К дискуссии по проблеме органного донорства присоединились трансплантологи из Белгорода и Минска (Республика Беларусь). Белорусские коллеги рассказали о своем опыте, отметив, что органное донорство и трансплантация органов в их республике находят всемерную поддержку со стороны государства, Министерства здравоохранения и президента Республики Беларусь. Об этом свидетельствуют, в частности, создание института трансплантационных координаторов, налаженность системы транспортировки донорских органов в пределах страны. Благодаря такому положению в течение последнего года трансплантация органов в республике развивается быстрыми темпами. К сожалению, специалисты из Уральского региона, Москвы и Санкт-Петербурга были вынуждены констатировать, что в Российской Федерации в области органного донорства сохраняется много нерешенных вопросов, и это замедляет развитие трансплантологии в стране. Все выступающие отметили, что в России также необходимы создание системы трансплантационной координации, выделение во всех крупных многопрофильных стационарах ставок трансплантационных координаторов, регулярное проведение школ, семинаров и конференций трансплантационных координаторов.

Вице-президент МОООТ А.В. Чжао

С о о б щ е н и я

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

Н е к р о л о г

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

Александр Константинович ЕРАМИШАНЦЕВ

точности у больных циррозом печени. При личном участии А.К. Ерамишанцева и под его руководством впервые в нашей стране в 1990 г. была осуществлена ортотопическая трансплантация печени. На базе скоропомощной больницы № 20 А.К. Ерамишанцев активно разрабатывал вопросы лечения острого панкреатита и перитонита. За более чем 40-летний период работы в ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН А.К. Ерамишанцев, являясь носителем прогрессивных научных идей, добился больших успехов в научно-практической деятельности, что характеризует его как крупного ученого-новатора, «патриота» одного из наиболее трудных разделов гастроэнтерологии — гепатологии. А.К. Ерамишанцев обладал широкой эрудицией, его научные интересы были чрезвычайно многогранны. Им опубликованы более 200 научных работ, посвященных различным разделам хирургии, в том числе 1 монография и отдельные главы в 2 монографиях. Под его руководством защищено 20 кандидатских и 10 докторских диссертаций. В 1978 г. А.К. Ерамишанцев был награжден значком «Отличник здравоохранения». В 1993 г. за разработку и внедрение в клиническую практику эффективных методов диагностики и лечения новообразований печени А.К. Ерамишанцев в составе группы авторов был удостоен Государственной премии РФ в области науки и техники. Добрый, отзывчивый, бескорыстный, Александр Константинович Ерамишанцев был прекрасным учителем и щедро делился своим хирургическим мастерством. Успешная работа хирургической клиники ГКБ № 20 во многом связана с именем этого замечательного человека. Светлая память об Александре Константиновиче Ерамишанцеве навсегда сохранится в сердцах любящих его учеников, сотрудников Российского научного центра хирургии РАМН и больницы.

7 января 2009 г. скоропостижно скончался профессор, доктор медицинских наук, лауреат Государственной премии РФ Александр Константинович Ерамишанцев. А.К. Ерамишанцев родился в 1938 г. После окончания I Московского медицинского института им. И.М. Сеченова в 1963 г. работал хирургом в Институте переливания крови под руководством профессора М.Д. Пациоры, с 1965 по 1968 г. проходил обучение в аспирантуре НИИКиЭХ. С 1968 по 2009 гг. А.К. Ерамишанцев являлся сотрудником ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, работая все годы в отделении экстренной хирургии и портальной гипертензии, которое с 1970 г. и по настоящее время располагается на базе городской клинической больницы № 20. С 1989 по 2006 г. был руководителем отделения. Профессор А.К. Ерамишанцев являлся ведущим ученым страны по одной из наиболее важных проблем гастроэнтерологии — хирургии портальной гипертензии. Благодаря его исследованиям в этой области удалось значительно расширить сведения о патогенезе этой болезни и выяснить роль порока развития сосудов портальной системы в ее формировании. Осмысление накопленного в отделении многолетнего опыта позволило А.К. Ерамишанцеву по-новому подойти к формулированию концепции хирургического лечения портальной гипертензии, результатом чего явились пионерские для нашей страны разработки по применению сосудистых портокавальных анастомозов ограниченного диаметра у больных циррозом печени, использование комплекса малоинвазивных методов гемостаза при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, внедрение перитониовенозных клапанных шунтов при диуретикорезистентном асците, переоценка показаний к спленэктомии. Под руководством А.К. Ерамишанцева в отделении были разработаны и внедрены специализированные препараты для коррекции белково-энергетической недоста-

П Р А В И Л А

Д Л Я

А В Т О Р О В

Журнал состоит из разделов: «От редакции», «Обзорные статьи и лекции», «Оригинальные исследования», «Случай из практики», «Страницы истории», «Письма редактору», «Сообщения». Обзорные статьи и лекции. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Источники литературы включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей — 10—12 страниц, до 60 источников. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем — до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материал и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Материал и методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем — до 8 страниц, не более 30 источников. Случай из практики. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.п. Объем — не более 4—5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Письма редактору. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. Технические требования к рукописям. Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36—47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, а также электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3—10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований — структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure. Hypertension 1999;33:44—52. 2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;10:85—94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. 2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465—78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются анонимному рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: w r i t e - to - t ra n s p l a n to l o g y @ ra m b l e r. r u

1’09

Аннотации статей, опубликованных в данном номере Клинико-хирургические вопросы прижизненного донорства фрагментов печени Э.Ф. Ким, C.А. Бекбауов, Т.М. Ашуба, А.А. Богданов-Березовский, Д.С. Бурмистров, С.П. Нелюбин, В.В. Ховрин, Ю.Е. Михайлов, Ю.Р. Камалов Обобщен 7-летний опыт получения фрагментов печени от 104 живых родственных доноров (РД) для проведения ортотопических трансплантаций у больных с терминальными стадиями хронических диффузных заболеваний печени. Приведены основные принципы отбора РД, хирургическая техника и спектр послеоперационных осложнений: кровотечения — 1 (0,95%), грыжеобразование — 1 (0,95%), желчные затеки — 3 (2,85%). Все прооперированные РД полностью медико-социально реабилитированы. Ключевые слова: родственная трансплантация печени, живые родственные доноры, резекции печени.

д а н н о м

н о м е р е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

о п у б л и к о в а н н ы х

Контакты: Эдуард Феликсович Ким kef113@hotmail.ru Методика формирования и ведения Листа ожидания трансплантации печени М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, С.В.Журавель, В.А. Гуляев, А.А. Салиенко, А.В. Чжао Представлен опыт формирования Листа ожидания трансплантации печени в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Международные рекомендации, касающиеся обследования реципиентов, оценки степени тяжести терминального заболевания печени, класса неотложности выполнения операции даны с учетом опыта ведения 324 пациентов с различными заболеваниями печени. Проанализирована структура Листа ожидания по этиологии заболевания, подчеркнута необходимость динамической оценки степени тяжести реципиента, а также профилактики и лечения вирусных заболеваний в перитрансплантационном периоде. Ключевые слова: «лист ожидания», трансплантация печени, обследование реципиентов, показания к трансплантации.

А н н о т а ц и и

с т а т е й ,

Контакты: Ольга Ивановна Андрейцева olga-ltc@rambler.ru Поздняя дисфункция трансплантированной почки: морфологическая структура, критерии диагностики Е.С. Столяревич, Н.А. Томилина Патология трансплантированной почки включает в себя широкий спектр заболеваний, различающихся по своей природе, механизмам развития и темпам прогрессирования. В ранние сроки после трансплантации почки важнейшей причиной дисфункции трансплантата остается острое отторжение, возникающее вследствие ответа иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора и развивающееся с активацией как клеточного, так и гуморального звена иммунного ответа. На поздних сроках одной из основных причин отдаленных потерь трансплантированной почки является хроническая дисфункция трансплантата, морфологическим субстратом которой является прогрессирующий нефросклероз. Развитие нефросклероза в трансплантате, как правило, связано с сочетанным действием целого ряда как иммунных, так и неспецифических факторов, однако в большинстве случаев особенности морфологической картины позволяют выявить преобладание того или иного механизма в его происхождении и в соответствии с этим выделять отдельные нозологические формы. К последним относятся хроническое отторжение, нефротоксичность, индуцированная ингибиторами кальциневрина, а также нефросклероз, вызванный причинами, не связанными с отторжением, такими как ишемически-реперфузионное повреждение, обструктивная нефропатия, вирусное поражение трансплантата и др. Также по мере увеличения срока с момента аллотрансплантации почки (АТП)возрастает и частота возвратной и de novo патологии, наиболее распространенными вариантами которой являются IgA-нефропатия, фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия, диабетическая нефропатия и др. Пункционная биопсия с использованием иммунофлюоресценции и электронной микроскопии и является «золотым стандартом» диагностики патологии трансплантированной почки, поскольку лишь морфологическая верификация диагноза позволяет подобрать адекватную иммуносупрессивную терапию и тем самым улучшить отдаленные результаты АТП. В статье приведены критерии диагностики и особенности морфологической картины различных вариантов патологии почечного трансплантата. Ключевые слова: патология почечного трансплантата, отторжение, нефросклероз, нефротоксичность ингибиторв кальцинейрина, возвратный гломерулонефрит. Контакты: Екатерина Сергеевна Столяревич stolyarevich@yandex.ru Заместительная клеточная терапия В.Б. Хватов, А.Ю. Ваза, Е.А. Жиркова, В.С. Бочарова Заместительная клеточная терапия рассматривается как способ коррекции функциональной несостоятельности органов и тканей при их поражении. Это направление выделилось в самостоятельную клиническую дисциплину. Интенсивные исследования биологических свойств стволовых клеток (СК) представили убедительные свидетельства их универсальной пластичности, способности репопулировать поврежденные ткани. Технические возможности сегодняшнего дня значительно обогнали уровень наших знаний о биологии СК. Однако еще не получены бесспорные гарантии биологической безопасности трансплантации СК. В связи с этими обстоятельствами предлагается при травме стимулировать резидентные СК взрослых тканей, создавая условия для реализации их регенераторного потенциала. Ключевые слова: стволовая клетка, регенерации тканей, клеточная терапия. Контакты: Валерий Борисович Хватов khvaton@yndex.ru

Ключевые слова: синдром портальной гипертензии, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, портокавальное шунтирование, трансплантация печени, факторы прогноза. Контакты: Илья Игоревич Дзидзава dzidzava@mail.ru Трансъюгулярный внутрипеченочный портокавальный шунт как этап подготовки к трансплантации печени П.Г. Таразов, Д.А. Гранов, А.А. Поликарпов, М.И. Генералов, И.О. Руткин, О.А. Герасимова, Ф.К. Жеребцов Цель — оценить первые результаты TIPS как метода профилактики осложнений портальной гипертензии у больных в период ожидания донорской печени. Материал и методы. TIPS выполнен у 6 пациентов, внесенных в «лист ожидания» ортотопической трансплантации печени (ОТП). Показаниями к TIPS были продолжающееся кровотечение (n=1) или высокий риск рецидива кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка (n=4), диуретикорезистентный асцит (n=1). Результаты. TIPS успешно проведен у всех больных. Портовенозный градиент снизился в 2—3 раза (до 9—12 мм рт.ст.). За время дальнейшего наблюдения рецидива варикозного кровотечения или асцита не было ни у одного пациента. Данные допплерографии свидетельствовали о хорошей функции шунта. У 3 больных успешно выполнена ОТП соответственно через 2, 8 и 19 мес после TIPS, 1 больная в течение 5 мес находится в ожидании, а 2 пациента скончались через 1 и 5 мес от сепсиса и печеночной недостаточности соответственно. Заключение. Первые результаты свидетельствуют о том, что у больных циррозом печени, осложненным портальной гипертензией, TIPS можно рассматривать как «мостик» безопасности в период ожидания донорской печени. Ключевые слова: портокавальный шунт, интервенционная радиология, цирроз печени, портальная гипертензия, ортотопическая трансплантация печени. Контакты: Павел Гадельгараевич Таразов tarazovp@mail.ru Влияние окклюзии нижней полой вены при ортотопической трансплантации печени без применения обходного вено-венозного шунтирования на раннюю послеоперационную функцию почек (предварительный анализ) Е.О. Сантоцкий, А.Ф. Минов, Д.И. Юрлевич, Л.В. Кирковский, С.В. Коротков, Д.П. Харьков, Л.С. Болонкин, Ю.В. Слободин, Е.Л. Авдей, А.М. Федорук, А.М. Дзядзько, А.Е. Щерба, О.О. Руммо, И.Л. Кулинкович, П.В. Козич Пережатие нижней полой вены (НПВ) при классической методике ортотопической трансплантации печени (ОТП) может сопровождаться выраженными гемодинамическими изменениями и провоцировать почечную дисфункцию. Изучено влияние пережатия НПВ при ОТП без обходного вено-венозного шунтирования на раннюю послеоперационную функцию почек у 6 пациентов. Функция почек оценивалась по клиренсу креатинина на основании формулы Cockcroft-Gault в 1, 3, 7 и 10-е послеоперационные сутки. Клиренс эндогенного креатинина был снижен в 1-е послеоперационные сутки — 68,2±18,1 (24,3—146) мл/мин и значительно коррелировал с таковым перед ОТП, с уровнем среднего артериального давления (СрАД) во время агепатического периода и с возрастом. При этом срАД во время агепатического периода оставалось в пределах нормы — 77,2±1,59 (71,6— 81,6) мм рт.ст., а клинически значимая почечная недостаточность развилась у пациентки с выраженным нарушением функции почек до операции. Таким образом, пережатие НПВ при ОТП в нашем исследовании вело к снижению клиренса эндогенного креатинина в 1-е послеоперационные сутки, но не приводило к клинически значимому ухудшению почечной функции. Ключевые слова: трансплантация печени, окклюзия нижней полой вены, послеоперационные осложнения, острая почечная недостаточность. Контакты: Алексей Евгеньевич Щерба, Минск, ул. Семашко, 8, ГКБ № 9, отделение портальной гипертензии Формирование донор-специфической иммунотолерантности у реципиентов аллогенных родственных почек В.А. Горяйнов, М.М. Каабак, М.М. Морозова, Л.А.Шишло, Н.Н.Бабенко, А.К. Зокоев Успешная трансплантация почек невозможна без иммунодепрессивной терапии. В одноцентровом ретроспективном исследовании проведено сравнение эффективности иммуносупрессии даклизумабом (зенапакс) и алемтузумабом (кэмпас). Материал и методы. Из 64 пациентов после родственной трансплантации почек 34 получали даклизумаб, 30 — алемтузумаб. Определяли абсо-

д а н н о м в

Дефицит донорских органов является главным фактором, ограничивающим применение ортотопической трансплантации печени при циррозах. В связи с этим применение различных методов хирургической коррекции портальной гипертензии продолжает быть актуальным. Материал и методы. Проведено хирургическое лечение 107 пациентов с синдромом портальной гипертензии, обусловленной циррозом печени. До хирургического лечения гастроэзофагеальные кровотечения отмечены у 64 (59,8%) больных, у 27 (35,5%) пациентов было более 2 эпизодов пищеводно-желудочных кровотечений. Средний балл по шкале MELD составил 8,54±3,31. Дистальный спленоренальный анастомоз (ДСРА) выполнен 46 больным, различные виды парциального шунтирования 61 пациенту. Исследовали скорость плазменной элиминации индоцианового зеленого. Проводили гистоморфометрическое исследование биоптатов печени. Результаты. Энцефалопатия I—II степени после ДСРА развилась в 15,2%, после парциальных анастомозов в 15,1% случаев. Послеоперационная летальность составила 9,3%. Рецидивы пищеводно-желудочных кровотечений в раннем послеоперационном периоде отмечены у 12 пациентов. Выживаемость больных с ДСРА и после выполнения парциальных портокавальных анастомозов была сравнима. Медиана жизни составила 60±5,1 мес. Выводы. Продолжительность жизни пациентов после портокавального шунтирования определяется степенью выраженности печеночной декомпенсации. Выявлены основные факторы риска: выраженность отечно-асцитического синдрома, уровень сывороточного альбумина, общий билирубин, международное нормализованное отношение и остаточная концентрация индоцианина на 15-й минуте. Чувствительность и специфичность данной группы критериев составляют 84,2 и 70,0% соответственно.

о п у б л и к о в а н н ы х

Б.Н. Котив, И.И. Дзидзава, А.А. Кочаткова, А.В. Смородский

с т а т е й ,

Роль портокавального шунтирования в эру трансплантации печени

н о м е р е

1’09

А н н о т а ц и и

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

н о м е р е

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я

1’09

лютное количество лимфоцитов периферической крови. Проводили морфологическую оценку биоптатов почечных трансплантатов по Banff. Результаты. После введения алемтузумаба отмечено более выраженное уменьшение абсолютного числа лимфоцитов периферической крови, а частота острого криза отторжения была в 1,5 раза ниже, чем после введения даклизумаба. Вывод. В ходе исследования показаны более выраженная иммунодепрессивная активность алемтузумаба по сравнению с даклизумабом и способность первого сформировать донор-специфическую иммунотолерантность у реципиентов аллогенных почек.

д а н н о м

Ключевые слова: (аллогенная) трансплантация почки, иммунодепрессия, сравнительное исследование, зенапакс, кэмпас. Контакты: Михаил Михайлович Каабак kaabak@hotmail.com Применение заместительной почечной терапии после трансплантации печени

с т а т е й ,

о п у б л и к о в а н н ы х

С.В. Журавель, Е.Н. Дорофеева, Н.К. Кузнецова, А.О. Чугунов, В.В. Киселев, А.М. Талызин, Л. В. Донова, А.В. Чжао Цели исследования — анализ причин развития острой почечной недостаточности (ОПН) и изучение эффективности заместительной почечной терапии (ЗПТ) в лечении этого состояния после трансплантации печени. Материал и методы. Проанализированы 80 пересадок печени, которые были проведены с 2000 по 2008 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю составили 29 больных с развившейся ОПН, которым проводилась ЗПТ в послеоперационном периоде, 2-ю — 51 пациент без показаний к ЗПТ. Результаты. ЗПТ выполнялась 29 (36,3%) пациентам в послеоперационном периоде. У 23 (79,3%) из них в предоперационном периоде определялся гепаторенальный синдром. У 20 (72,4 %) пациентов из 29, нуждавшихся в проведении ЗПТ, на фоне проводимого лечения функции почек восстановились, и они были выписаны из клиники. У этих больных в результате проведенного лечения отмечена стабилизация состояния, разрешение ОПН произошло в течение 12,7 ± 6,2 сут. Среднее количество проведенных процедур, необходимых для восстановления функции почек, составило 8,8 (от 1 до 56). Заключение. Гепаторенальный синдром в дооперационном периоде является прогностическим фактором развития ОПН в послеоперационном периоде. При этом ОПН имеет благоприятный прогноз после трансплантации печени. При первично не функционирующем печеночном трансплантате экстракорпоральные методы имеют низкую эффективность и являются поддерживающей терапией до ретрансплантации печени. Ключевые слова: ортотопическая трансплантация печени, острая почечная недостаточность, гепаторенальный синдром, заместительная почечная терапия. Контакты: Сергей Владимирович Журавель sjuravel@rambler.ru Комбинированная профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В

А н н о т а ц и и

О.И. Андрейцева, С.В. Журавель, А.А. Салиенко, А.В. Козлова В статье рассмотрен случай выполнения успешной трупной ортотопической трансплантации печени (ОТП) пациенту с циррозом печени HBVэтиологии. Рассмотрена дооперационная противовирусная терапия аналогами нуклеозидов, в том числе возникновение лимивудинустойчивой мутации вируса гепатита В (YMDD-мутации) на фоне длительной терапии препаратом зеффикс, необходимость конверсии на препарат энтекавир (бараклюд). Приведена схема комбинированной иммунопрофилактики инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В с применением специфического иммуноглобулина (HB Ig, неогепатект) и энтекавира (бараклюд). Итогом лечения пациента явилось отсутствие инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В в течение 420 суток после ОТП. Контакты: Ольга Ивановна Андрейцева olga-ltc@rambler.ru

Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я У В А Ж А Е М Ы Е

1’09

Ч И Т А Т Е Л И !

В Издательском доме «АБВ-пресс» вышли книги: «МАНУЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ ДО 1 ГОДА» Е.А. Гореликова Издание представляет собой учебное пособие для врачей-педиатров, детских неврологов, специалистов по восстановительной медицине и лечебной физкультуре, мануальных терапевтов, а также для детских массажистов. В нем рассматриваются особенности становления двигательного стереотипа детей грудного возраста и наиболее распространенные виды нарушений в формировании мышечной системы малышей, приводятся методики и комплексы упражнений, а также рекомендации по коррекции часто встречающихся двигательных нарушений в соответствии с возрастом ребенка. Цветные иллюстрации призваны помочь в усвоении материала. Книга может быть полезной не только детским врачам и массажистам, но и родителям. Приобрести книгу можно в магазине «Медицинская книга» (Москва, Комсомольский проспект, 25), а также заказать в издательстве по телефону: 8(499) 929-96-19.

«ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ШЕЙНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА» И.Н. Шевелев, А.О. Гуща В книге обобщен опыт хирургического и консервативного лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний шейного отдела позвоночника, представлена современная диагностическая и патофизиологическая концепция лечения этой патологии. Монография содержит разделы, посвященные патологической анатомии и биомеханике шейного отдела позвоночника при развитии дегенеративно-дистрофических изменений. Большое внимание уделено неврологической диагностике и нейровизуализации дегенеративной компрессии спинного мозга и корешков. Включено описание хирургических вмешательств при различной степени распространенности дегенеративного процесса и формировании специфического неврологического синдрома (в частности, синдрома позвоночной артерии). Книга представляет интерес для широкого круга специалистов — нейрохирургов, вертебрологов, невропатологов, специалистов диагностического профиля, а также для врачей-реабилитологов, остеопатов и мануальных терапевтов. Приобрести книгу можно в магазине «Медицинская книга» (Москва, Комсомольский проспект, 25), а также заказать в издательстве по телефону: 8(499) 929-96-19. Стоимость книги — 1000 руб, с пересылкой — 1100 руб.

У в а ж а е м ы е

к о л л е г и !

В Издательстве ООО «АБВ-пресс» готовится к печати книга «КЛИНИЧЕСКАЯ МАММОЛОГИЯ (практическое руководство)» под редакцией акад. РАН и РАМН М.И. Давыдова и проф. В.П. Летягина Высокая заболеваемость раком молочной железы среди женщин привела к бурному развитию онкомаммологии. Успехи молекулярной биологии, генетики, биохимии позволили глубже проникнуть в сущность этого страдания и выявить целый ряд новых прогностических признаков, позволяющих предсказать с определенной долей достоверности исход заболевания и выработать оптимальную диагностическую и лечебную тактику. Достижения современной хирургии, лучевой и особенно лекарственной терапии дают возможность создать высокоэффективные программы лечения этой категории больных. Монография основана на опыте самого крупного в РФ онкологического учреждения — РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН — и отличается практической направленностью. Книга особенно ценна для практических врачей — маммологов, хирургов, онкологов, рентгенологов, радиологов, химиотерапевтов, а также студентов медицинских вузов. Выход книги запланирован на июль 2009 г.

Подписка на журнал « Т Р А Н С П Л А Н Т О Л О Г И Я » по каталогам «Почта России», «Пресса России» — с января 2010 г. Если Вы хотите получать журнал в 2009 г. по рассылке, заполните анкету и пришлите ее по адресу: 109443, Москва, а/я 35. e-mail: a b v @ a b v p r e s s . r u

nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Имя nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Отчество nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Ученая степень, звание nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Должность, стаж nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Специализация, узкая специальность nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Учреждение nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Руководитель учреждения nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Отделение/кафедра nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Коечный фонд nnnnnnnnnnnn Заведующий отделением nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Рабочий адрес (с почтовым индексом), телефон nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Домашний адрес (с почтовым индексом), телефон nnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn Электронный адрес nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn На какой адрес Вы хотели бы получать журналы? n Рабочий n Домашний Фамилия

Я хочу получать следующие издания:

n Опухоли женской репродуктивной системы n Онкоурология Дата заполнения nn nn nnnn г.

n Вместе против рака. Врачам всех специальностей n Онкогематология