Nuevos avances en Ginecología Oncológica Pélvica

2020

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica Canarias

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2020

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica Canarias

ISBN: 978-84-09-26620-3 Edición: 2021 Coordinadoras editoriales: Dras. Amina Lubrano Rosales y Virgina Benito Reyes Diseño y maquetación de Calidoscopio SCP www.calidoscopio.org

Agradecimientos Tras 20 años dedicados a la ginecología oncológica pélvica tengo la gran satisfacción de presentar este libro, que es el resultado de las vivencias que han llenado mi vida profesional, especialmente a partir de mi incorporación en el año 1998 a la unidad de ginecología oncológica pélvica del Servicio de Obstetricia y Ginecología del entonces Hospital Universitario Materno-Infantil de Canarias.

Mi más profundo agradecimiento al Dr. Orlando Falcón Vizcaíno que dirigía entonces la unidad y me introdujo en este apasionante mundo de la oncología, con él aprendí que el médico debe estar preparado no sólo para tratar la enfermedad maligna con los conocimientos y avances tecnológicos existentes, sino también a tratar con la paciente y su familia de forma honesta y humilde.

El cáncer ginecológico requiere de un abordaje multidisciplinario de ahí que en esta obra intervengan múltiples profesionales de la medicina como anatomopatólogos, ginecólogos, radiólogos, oncólogos médicos, oncólogos radioterapeutas, psicólogos y especialistas en paliativos, ofreciendo una valoración global del problema.

Reducir el impacto de esta enfermedad y sus consecuencias exige actuaciones diversas como promover estilos de vida saludable, desarrollar programas de detección precoz impulsando la participación de las mujeres en los mismos, actualizar las guías de tratamiento, controlar el manejo de la toxicidad y secuelas físicas de los diferentes tratamientos, valorar el impacto sobre la sexualidad y los aspectos psicológicos, todo ello con el fin de conseguir la mejor calidad de vida posible.

Hemos intentado hacer un texto uniforme que cumpla en cada capítulo con el principal objetivo de aportar los conocimientos básicos de manera clara y comprensible al lector.

Solo me queda agradecer a todos y cada uno de los compañeros que se han embarcado en este ilusionante proyecto pionero sobre la Ginecología Oncológica en Canarias. “ No importa lo que se ha hecho, lo que importa es lo que queda por hacer “ Marie Curie Amina Lubrano Rosales Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Índice Pág. 10

Directorio de Autores

Pág. 18

La Ginecología Oncológica en Canarias, un ejemplo de desarrollo de “primer nivel”

Pág. 20

Prólogo

Pág. 22

1. Epidemiología y etiopatogenia del cáncer de cérvix. Actualidad en la historia natural del VPH Dr. Miguel Andújar Sánchez Servicio de Anatomía Patológica.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 38

2. Actualización en vacunas VPH Dr. Alfonso Quesada López-fe Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 54

3. Cáncer de cérvix en estadios precoces Dr. Alfonso Quesada López-fe Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 72

4. Cáncer de cérvix en estadios avanzados Dra. Virginia Benito Reyes Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 88

5. Cáncer de endometrio tipo 1 Dr. Jose Luis Trujillo Carillo Dr. Candelario Mendoza Cruz Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Centro Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

Pág. 100

6. Cáncer de endometrio Tipo 2 Dr. Miguel Carrancho Montero Dra. Laura Ces Silva Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Centro Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

Pág. 118

7. Sarcomas uterinos Dra. Virginia Benito Reyes Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 132

8. Manejo de las tumoraciones anexiales Dr. Francisco Cabrera Morales Dra. María Elena Rosas Santana Dra. Olivia Vega Oomen Dra. Anna Erenbourg Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospiten Roca. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 146

9. Cáncer epitelial de ovario Dr. Jose Antonio Pérez Álvarez Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 164

10. Tumores no epitelial de ovario Dra. María Nieves Suárez Hernández Dra. Mónica Vilar Chesa Dra.Maximina Suárez Díaz Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 180

11. Cáncer invasivo de vulva Dr. Jose Luis Trujillo Carillo Dr. Candelario Mendoza Cruz Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Centro Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

Pág. 194

12. Enfermedad trofoblástica gestacional Dra. Dácil Precker Peña Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 210

13. Valor de los marcadores tumorales en cánceres ginecológicos Dr. Carlos Blanco-Soler Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital San Roque Meloneras.

Las Palmas de Gran Canaria.

7

8

Pág. 224

14. Nuevos avances en las técnicas de imagen para el diagnóstico y seguimiento del cáncer de endometrio: Estadiaje por RM Dr. Antonio Quintero Cabrera Dr. Javier Díaz Gutierrez Servicio de Radiodiagnóstico.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 234

15. Papel de la histeroscopia en los cánceres ginecológicos Dr. Sebastian Hernández Hernández Dra. Maria Rosa Rodriguez de la Mano Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 244

16. Quimioterapia en cáncer ginecológico Dr. Fernando Molano Criollo Dra. Cristina Montesdeoca Godoy Servicio de Oncología Médica.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 254

17. Radioterapia en cáncer ginecológico Dr David A. Macias Verde Dr. Javier Burgos Burgos Dr. Pedro Lara Jiménez Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque.

Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 272

18. Seguimiento de los cánceres ginecológicos Dra. Amina Lubrano Rosales Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 282

19. Cribado y Diagnóstico precoz del cáncer ginecológico Dra. Maximina Suárez Díaz Dra. Ma. Nieves Suárez Hernández Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

Pág. 294

20. Dieta y cáncer Dr. Juan Carlos Duran Coordinador del Programa de Salud Integrativa de Hospitales Universitarios San Roque. Las Palmas de Gran Canaria.

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Pág. 306

21. Salud vulvovaginal tras los tratamientos oncológicos Dra. Marta Padilla Castillo Unidad de Ginecología Funcional, Regenerativa y Estética.

Clínica BAREN. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 316

22. Preservación de la fertilidad en ginecología oncológica Dr. Pedro García Escribano Dra. Yanira Ayllón Montelongo Dra. Tiermes Marina Martín Dr. Vicente Guillén González Dr. Santiago Domingo del Pozo Dr. Javier Domingo del Pozo Instituto Valenciano de Infertilidad.

Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 326

23. Gestación y cáncer ginecológico Dra. Cristina Molo Amoros Ginecología y Obstetricia.

Instituto Orlando Falcón.

Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 338

24. Fragilidad y ancianidad en pacientes con cáncer ginecológico Dra. Amina Lubrano Rosales Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 350

25. Atención psicológica a las pacientes con cáncer ginecológico pélvico Sra. Fatima Rosa Suárez Perera Asociación Canaria de Cáncer de Mama y Ginecológico ACCMyG. Las Palmas de Gran Canaria.

Pág. 358

26. Paliativos y cuidados al final del proceso Dra. Lidia Beltrá Esplugas.

Unidad de cuidados paliativos.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

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Directorio de autores Andújar Sánchez, Miguel Servicio de Anatomía Patológica.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

• Doctor en Medicina y Cirugía (Sobresaliente Cum Laude y Premio Extraordinario.

• Facultativo Especialista de Área en Anatomía Patológica en el Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil desde 1995 con especial dedicación a la patología ginecológica y la patología molecular.

• Ha desarrollado varios proyectos de investigación de convocatorias nacionales y autonómicas y dirigido varias tesis doctorales sobre cáncer de cérvix y carcinoma endometrial.

• En la actualidad desarrolla un proyecto de investigación sobre autotoma cervical para el cribado de cáncer de cérvix de convocatorio del Instituto de Salud Carlos III y es director científico del Biobanco del Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil.

Ayllón Montelongo, Yanira Clínica IVI. Las Palmas de Gran Canaria.

• Ginecóloga especialista en Reproducción Humana con máster de la Universidad Juan Carlos I (Curso 2006-2007).

• Máster en Cirugía endoscópica Avanzada 7ª Edición de la Universidad de Valencia (2009-2010).

• Ha participado en múltiples cursos y seminarios impartidos en relación con la Ginecología y la Reproducción Humana,

y ha publicado diversos artículos en revistas nacionales e internacionales, así como diversos capítulos de libros relacionados con la Ginecología y sobre todo la Reproducción Humana.

Beltrá Esplugas, Lydia Unidad de Cuidados Paliativos. Complejo Hospitalario Materno Insular de Gran Canaria.

• Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.

• Máster en Cuidados Paliativos por la Universidad Autónoma de Madrid.

Benito Reyes, Virginia Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria.

• Especialista en Ginecología y Obstetricia. Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil.

• Subespecialización en Ginecología Oncológica, Patología Mamaria y Cirugía de Mínima Invasión.

Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole. Profesor Dr. Denis Querleu. Toulouse, Francia.

• Máster en Competencias Médicas Avanzadas, subespecialidad en Ginecología Oncológica y Patología Mamaria Multidisciplinar. Hospital de Bellvitge. Universidad de Barcelona.

• Máster en Gestión de Unidades Clínicas.

Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Campus IMAS (Instituto para la Mejora de la Asistencia Sanitaria).

• Máster en Ginecología Oncológica.

Universidad CEU Cardenal Herrera.

Comunidad Valenciana.

• Profesora colaboradora en el Proyecto Estructurante de la Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información del Gobierno de Canarias (ACIISI) MOTIVA en el ámbito de las técnicas mínimamente invasivas en modelo animal para Ginecología.

Cátedra de Tecnologías Médicas.

Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. (https://www.motivando. me/es:static:partner:ulpgc:start) Blanco-Soler, Carlos Servicio Ginecología y Obstetricia. Hospital San Roque Meloneras. Gran Canaria.

• Especialista en Ginecología y Obstetricia del CHUIMI en excedencia.

• Especialista Medicina familiar y Comunitaria.

• Jefe Servicio Ginecología y Obstetricia. Hospital San Roque Meloneras. Las Palmas.

Burgos Burgos, Javier Centro Oncológico Integral de Hospitales Universitarios San Roque. Gran Canaria.

• Licenciado en Medicina Universidad de Guayaquil (2003).

• Especialidad de Medicina Interna (2008).

• Supervisor de Instalaciones Radiactivas(2015).

• Especialista Oncología Radioterápica, Hospital La Fe Valencia (2017).

• Master en Tratamiento Médico del Cáncer, Universidad Francisco de Vitoria (2019).

• Cuenta con mas de 20 publicaciones y participaciones en cursos y congresos.

Participa en ensayos clínicos y proyectos de investigación financiados.

• Actualmente es Oncólogo del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque.

Lara Jiménez, Pedro Centro Oncológico Integral de Hospitales Universitarios San Roque. Gran Canaria.

• Licenciado en Medicina Universidad de Granada (1985).

• Doctor en Medicina Universidad de Granada (1988).

• Especialista en Oncología Radioterápica (1990).

• Profesor Titular de Universidad Las Palmas Gran Canaria (1997).

• Catedrático de Universidad Las Palmas Gran Canaria (2016).

• Actualmente es Director del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque y Catedrático de Oncología Universidad Fernando Pessoa Canarias.

Cabrera Morales, Francisco Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Hospiten Roca. Gran Canaria.

• Especialista vía MIR en Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Materno-Infantil de Canarias.

• Metodología de la Investigación: Diseño y Estadística en Ciencias de la Salud.

Universidad Autónoma de Barcelona.

• Máster en Ecografía Doppler Materno-Fetal y Ecocardiología Fetal. Universidad de Barcelona.

• Máster propio en Cirugía Ginecológica Endoscópica Avanzada.

Universidad de Valencia.

• Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospiten Roca. Gran Canaria.

Carrancho Montero, Miguel Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Complejo Hospitalario Universitario de Canarias.

• Master en Dirección Médica y Gestión Clínica. Instituto de Salud Carlos III. • Colaborador Docente ULL.

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Ces Silva, Laura Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Complejo Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

• Máster Universitario en Patología Mamaria-Senología. Universidad de Barcelona (2010-2011).

• Máster en Actualización Profesional para Ginecólogos. Universidad de Barcelona (2013-2017).

• Máster en Endoscopia Ginecológica.

Universidad Autónoma de Barcelona (2017-2018).

Díaz Gutiérrez, Javier Servicio de radiodiagnóstico.

Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife. .

• Médico especialista en radiodiagnóstico del Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria (HUNSC), dedicado a radiología abdominal.

• Licenciado en medicina y cirugía por la universidad de La Laguna.

• Médico Especialista en Radiodiagnóstico. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.

• Ginecólogo en IVI Valencia (2004-2008) y desde 2008 Director de IVI Las Palmas.

• Ha participado en múltiples cursos y seminarios impartidos en relación con la Ginecología y la Reproducción Humana, y ha publicado diversos artículos en revistas nacionales e internacionales, así como diversos capítulos de libros relacionados con la Ginecología y sobre todo la Reproducción Humana. Actualmente es miembro del Grupo Interés de Preservación de la Fertilidad de la SEF. Domingo del Pozo, Santiago Hospital Universitario La Fe. Valencia.

• Doctor en Medicina, Profesor Asociado de Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de Valencia, Jefe de sección de Ginecología Oncológica del HUyP La Fe, de Valencia.

• Profesor del Master Universitario en Cirugía Laparoscópica Avanzada de la Universidad de Valencia (2007-2020).

• Director del programa Fellowship de la ESGO de Ginecología Oncológica (2015-2020).

• Miembro de la sociedad española de radiología médica (SERAM).

• Director del programa de Gynecology Oncology Complications (JnJ Institute, Hamburg; (2016-2020).

• Miembro de la European Society of Radiology (ESR).

• Miembro Junta Sección de Ginecología Oncologíca de la SEGO.

• Experto universitario en radiología de mama. Panamericana.

• Certificación para Advanced Ovarian Cancer Surgery como ESGO Center of Excellence, desde 2018.

• Experto universitario en radiología diagnóstica por la Universidad CEU. Domingo del Pozo, Javier Clínica IVI. Las Palmas de Gran Canaria • Grado de Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Alicante (1983-1989).

• Especialista en Obstetricia y Ginecología (1992-95).

• Facultativo Especialista de Area adscrito al Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Materno Infantil de Las Palmas de Gran Canaria (1996-2004), siendo responsable de la Unidad de Reproducción Humana.

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• Autor de más de 40 publicaciones internacionales y más de 100 ponencias Nacionales e Internacionales.

Durán, Juan Carlos Hospitales Universitarios San Roque.

Las Palmas de Gran Canaria.

• Coordinador del Programa de Salud Integrativa de Hospitales Universitarios San Roque, Gran Canaria.

• Adjunto de Cirugía Vascular. Servicio de Cirugía Vascular. Hospital Insular.

Complejo Universitario MaternoInsular (CHUIMI). Las Palmas.

• Cirujano Vascular de Hospitales Universitarios San Roque. Gran Canaria.

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Erenbourg, Anna Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Hospiten Roca. Gran Canaria.

• Licenciada en Medicina y Cirugía (Università degli Studi di Milano).

• Especialidad en Obstetricia y Ginecologia (Università degli Studi di Trieste).

• Máster en Investigación en Salud Reproductiva y Sexual (University of London).

• Máster Internacional en Medicina Materna y Fetal (Universidad de Barcelona).

García Escribano, Pedro Clínica IVI. Las Palmas de Gran Canaria.

• Especialista en Obstetricia y Ginecología en Hospital Universitario Materno-Infantil de las Palmas de Gran Canaria (2012-2016).

• Facultativo Especialista de Área en Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Materno-Infantil de Las Palmas de Gran Canaria (2016-2017).

• Actualmente ginecólogo en IVI Las Palmas desde 2017. Ha participado en múltiples cursos y seminarios impartidos en relación con la Ginecología y la Reproducción Humana. Autor en varias publicaciones a congresos y revistas tanto nacionales como internacionales, así como capítulo de libro relacionado con la reproducción humana. Miembro de la SEGO y la SEF. Guillén González, Vicente Clínica IVI. Las Palmas de Gran Canaria.

• Especialista en Obstetricia y Ginecología en 1993.

• Facultativo Especialista de Area adscrito al Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Materno Infantil de Las Palmas de Gran Canaria.

• Su trabajo en ginecología se ha dirigido fundamentalmente a las áreas de endocrinología ginecológica y menopausia. Desde el año 2002 su actividad asistencial esta centrada en el campo de reproducción humana,

primero en el Hospital Universitario Materno Infantil y desde el año 2008 en la organización IVI. • Es autor de múltiples comunicaciones, artículos y ponencias en relación con la especialidad y es miembro de varias sociedades científicas relacionadas con su trabajo.

Hernández Hernández, Sebástian Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina. Las Palmas de Gran Canaria.

• Médico de Medicina General en Urgencias Generales del Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria • Médico Colaborador del Servicio de Medicina Interna del Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria • Médico Residente en la especialidad de Medicina Familiar y Comunitaria en el Servicio de Medina Interna del Hospital Montecelo. Mourente. Pontevedra • Médico Residente en la especialidad de Obstetricia y Ginecología en el Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria • Facultativo Especialista de Área adscrito al Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria • Jefe del Servicio de Ginecología y Obstétricia del Hospital Vithas Santa Catalina. Las Palmas de Gran Canaria Lubrano Rosales, Amina Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

• Jefe clínico del Servicio de Obstetricia y Ginecología del 2005-2015 • Responsable de la Unidad de Ginecología Oncológica del Servicio de Obstetricia y Ginecología del CHUIMI desde 2005-2018.

• Presidenta del Comité de Tumores Ginecológicos del CHUIMI del 2005 al 2018.

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• Actual vocal de la Sección de Ginecologia Oncológica de la SEGO. • Master en Ginecología Oncológica Universidad CEU. • Experto en Ginecología Oncológica. Panamericana.

• Profesora asociada del departamento ciencias médicas y quirúrgicas de la ULPG desde 1999-2016.

Acreditación ANECA 2018.

• Autora de Capítulos de Libros, Publicaciones y Comunicaciones nacionales e internacionales.

• Organizador y Ponente de Congresos y Reuniones Científicas Nacionales e Internacionales.

Macias Verde, David A. Centro Oncológico Integral de Hospitales Universitarios San Roque. Gran Canaria.

• Licenciado en Física en 1993 por la Universidad de La Laguna (1993). Especialista en Radiofísica Hospitalaria (2000).

• Diploma de Jefe de Protección Radiológica de Unidad Técnica de Protección 4.Radiológica otorgado por el Consejo de Seguridad Nuclear (2014).

• Ha sido miembro de los equipos investigadores de 10 proyectos financiados por diferentes organismos nacionales y cuenta con mas de 60 publicaciones y comunicaciones científicas.

• Actualmente es Radiofísico Hospitalario del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque y realiza estudios de doctorado en la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

Martín, Tiermes Marina Hospital Universitario La Fe. Valencia • Licenciada en Medicina por la Universidad de Zaragoza y formada como médico residente en el Hospital Universitario 12 de octubre de Madrid.

• En 2015 comienza a desarrollar su trabajo en el área de la Ginecología Oncología

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trabajando primero en el Instituto Valenciano de Oncología y actualmente como fellow de Ginecología Oncológica de la Sociedad Europea (ESGO) en el Hospital Universitario La Fe de Valencia.

Mendoza Cruz, Candelario Centro Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

• Médico Adjunto e la Sección de Oncología Ginecológica Pélvica y Patología del Tracto Genital Inferior del Centro Hospitalario Universitario de Canarias (Tenerife).

• Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de La Laguna (ULL).

• Máster Universitario en: “Educación Sexual, Terapia Sexual y Género” por la Universidad de La Laguna, el Centro Superior de Educación y la Fundación Empresa.

• Máster Universitario en: “Patología Mamaria y Senología”, Organizado por la Facultat de Medicina de Universitat de Barcelona.

• Programa de Experto en Diagnóstico Diferencial de los Tumores de Ovario mediante Ultrasonidos.

Universidad de Navarra.

Molano Criollo, Fernando Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

• Oncólogo Médico adjunto en el Servicio de Oncología del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 1990 hasta la actualidad.

• Oncólogo Médico Hospital La Paloma de Las Palmas de Gran Canaria 2017 hasta la actualidad.

• Comisiones y Comités de Tumores en el Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.

• Oncólogo Médico en el Hospital de Fuerteventura.

• Asesor del programa de TVE Cita Previa.

• Perito Oncólogo del Colegio de Médicos de Las Palmas.

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Molo Amorós, Cristina Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospiten Clínica Roca. Gran Canaria.

• Especialista en Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria (2007-2011).

• 1995-2001: Licenciatura de Medicina en la Universidad de Las Palmas.

• Máster en Endoscopia en Ginecología. Universidad Autónoma de Madrid (2012-2013).

• 2003-2007: Especialización en Obstetricia y Ginecología en el Hospital Universitario Materno-Infantil de Canarias (HUMIC).

• Máster de Actualización Profesional para Ginecólogos y Obstetras de la SEGO. Panamericana.

• 2006: Rotación en la Unidad de Diagnóstico Prenatal en el Hospital Clínic de Barcelona.

• Experto en Ginecología Oncológica. Panamericana.

• 2007: FEA de Obstetricia y Ginecología en el Hospital General de Lanzarote.

• 2011-2016: Especialista en Obstetricia y Ginecología en Hospiten Clínica Roca (consulta y quirófano).

• 2007- Actualidad: Especialista en Obstetricia y Ginecología en consulta privada Instituto Orlando Falcón (en la actualidad denominado Fetalcenter).

Montesdeoca Godoy, Cristina Servicio de Oncología Médica.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria • Médico Residente de Oncología Médica en el Hospital Insular de Gran Canaria.

Padilla Castillo, Marta Unidad de Ginecología Funcional, Regenerativa y Estética.

Clínica BAREN. Las Palmas de Gran Canaria.

• Licenciada en Medicina y Cirugía General por la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

• Especialista en Obstetricia y Ginecología.

• Experto Universitario en Ginecología Estética y Funcional y Cirugía Genital Cosmética de la Mujer, Universidad de Barcelona.

Preckler Peña, Dácil Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Licenciada en Medicina y Cirugía.

Universidad de La Laguna (2000-2006).

Pérez Alvarez, José Antonio Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Doctor en Medicina y Cirugía.

Universidad de La Laguna.

• Formación en Ginecología Oncológica con varias estancias en centros nacionales (Hospital Virgen del Camino, Pamplona; Hospital Quirón El Pilar, Barcelona) y extranjeros (Hospital Claudius Reagud, Toulouse, Francia).

• Formación en Cirugía Oncológica Peritoneal. Unidad de Enfermedad Peritoneal Maligna, Hospital Gregorio Marañón, Madrid.

• Máster en Gestión y Planificación Sanitaria. Universitad Internacional de La Rioja.

• Máster en Actualización de Ginecología y Obstetricia, SEGO. • Experto en Ginecología Oncológica, SEGO. Quesada López-Fe, Alfonso A. Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Jefe de sección de Ginecología Oncológica. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.

Santa Cruz de Tenerife.

• Master en administración y dirección de servicios sanitarios.

Universidad de Valencia 2015 • Colaborador Docente del Departamento de Obstetricia y Ginecología, Pediatría,

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Medicina Preventiva y Salud Pública, Toxicología y Medicina Legal y Forense Universidad de La Laguna a partir del 31 de Enero de 2006.

• En relación con la Especialidad de Obstetricia y Ginecología: Investigador Principal y Colaborador de Proyectos de Investigación. Autor de Capítulos de Libros, Publicaciones y Comunicaciones nacionales e internacionales. Organizador y Ponente de Congresos y Reuniones Científicas Nacionales e Internacioniales.

Miembro de Sociedades Científicas.

Quintero Cabrera, Antonio Servicio de Radiodiagnostico.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Radiólogo de la sección de abdomen del servicio de radiodiagnóstico del hospital universitario nuestra señora de Candelaria.

• Licenciado en Medicina y cirugía, universidad de la Laguna (1990-1996).

• Especialista en radiodiagnóstico.

Hospital universitario de Gran Canaria doctor Negrín (2007-2011).

• Miembro de la sociedad española de radiología médica (SERAM) y de la sociedad europea de radiología (ESR).

• Especialista en estomatología.

Escuela de estomatología de la universidad de Oviedo (1997-2000).

• Médico Inspector de la Comunidad Autónoma de Canarias. Actualmente en situación de excedencia.

• Médico estomatólogo del Servicio Canario de Salud. Actualmente en situación de excedencia.

Rodríguez de la Mano, María Rosa Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina. Las Palmas de Gran Canaria.

• Facultativo especialista de área en hospital materno-infantil de Las Palmas de Gran Canaria desde marzo de 1998 hasta Octubre del 2015 ( en excedencia voluntaria desde la fecha).

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• Actividad como facultativo especialista en Hospital Vithas Santa Catalina desde octubre del 2015 hasta la actualidad.

• Realización de máster en cirugía laparoscopica avanzada organizado por la Universidad de Barcelona. Barcelona 2008.

Suárez Perera, Fátima Rosa Psicóloga en la Asociación Canaria de Cáncer de Mama y Ginecológico.

• Licenciada en Psicología por la UNED. Estudio del itinerario de Psicología Clínica.

• Psicóloga. Colegiada en el Colegio Oficial de la Psicología de Las Palmas de Gran Canaria desde el año 2013.

Habilitada sanitaria desde el año 2014.

• Experta en Modificación de Conducta.

• Más de cuatro años ejerciendo como psicóloga en la Asociación Canaria de Cáncer de Mama y Ginecológico ofreciendo terapia individual y grupal.

• Encargada de elaborar e impartir charlas de prevención para la población en general y participación en el “I Congreso Canario de Personas Con Cáncer y Familiares” como ponente de los aspectos psicológicos de las pacientes afectadas por cáncer ginecológico.

Rosas Santana, María Elena Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Hospiten Roca. Gran Canaria • Licenciada en Medicina y Cirugía (Universidad de Las Palmas de Gran Canaria).

• Especialista vía MIR en Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantil de Canarias.

Suárez Díaz, Maximina Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Doctorado en Salud Materno Infantil: en el departamento: ObstGinec., Pediatria, Med. Preventiva.

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Universidad de la Laguna. 2010.

• Miembro de la Sección de Ginecología Oncológica del Servicio de Ginecología del HUNSC desde 2009 hasta el momento actual.

• Autora de ponencias, comunicaciones orales y posters a congresos regionales y nacionales.

• Diploma de acreditación en colposcopia (aepcc) 19-11-2009.

• Investigador secundario en el estudio PAPILOCAN: desde 2018 hasta el momento actual.

Suarez Hernández, María Nieves Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Facultativo Especialista de Ginecología y Obstetricia.

• En relación con la Especialidad de Obstetricia y Ginecología: Investigador Principal de Proyectos de Investigación.

Director de Tesis y TFG. Autor de Capítulos de Libros, Publicaciones y Comunicaciones nacionales e internacionales. Organizador y Ponente de Congresos y Reuniones Científicas Nacionales e Internacioniales.

Miembro de Sociedades Científicas.

Vega Oomen, Olivia Servicio de Ginecología y Obstetricia.

Hospiten Roca. Gran Canaria • Licenciada en Medicina y Cirugía (Universidad de Las Palmas de Gran Canaria).

• Especialista vía MIR en Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario y Politécnico la Fe, Valencia.

• Doctora en Medicina y Cirugía.

• Doctorado por la Universidad de Valencia.

• Master en Cirugía Laparoscópica ginecológica avanzada.

• Máster de Reproducción Humana.

IVI-Universidad de Valencia.

• Master en Gestión Clínica, Dirección Médica y Asistencial.

• Máster propio en Cirugía Ginecológica Endoscópica Avanzada.

Universidad de Valencia.

• Profesora asociada del Departamento de Preventiva, Pediatría, Ginecología y Obstetricia de la ULL desde 2015 hasta el momento.

• Miembro del Comité de tumores Ginecológicos del HUNSC desde 2007.

Trujillo Carrillo, José Luis Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Centro Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

• Máster en Ginecología Cosmética, Estética y Funcional.

Universidad de Barcelona.

Vilar Chesa, Mónica Servicio de Anatomía Patológica.

Hospital Universitario Nuestra Señora de La Candelaria. Tenerife.

• Facultativo Especialista de Anatomía Patológica del HUNSC desde 2005.

• Jefe de Sección de Oncología Ginecológica Pélvica y Patología del Tracto Genital Inferior del Centro Hospitalario Universitario de Canarias (Tenerife).

• Miembro del Club de Ginecopatología de la Sociedad Española de Anatomía Patológica.

• Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de La Laguna (ULL).

• Miembro de la Comisión de Tumores del HUNSC desde 2008.

• Profesor Asociado de Obstetricia y Ginecología (ULL).

• Responsable del la Unidad de Citodiagnóstico Cérvico-Vaginal del Servicio de A. Patológica del HUNSC desde 2019.

• Máster en Gestión Sanitaria por la Universidad de Camilo José Cela.

• Miembro del Comité de Tumores Ginecológicos del HUNSC desde 2007.

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La Ginecología Oncológica en Canarias, un ejemplo de desarrollo de “primer nivel”.

El presente libro, liderado brillantemente por la Dra. Amina Lubrano, no es más que la consecuencia lógica y merecida de un desarrollo ejemplar de la Ginecología Oncológica en Canarias. Un resumen docente, muestra del altísimo nivel alcanzado a lo largo de los últimos 30 años.

Yo mismo, lejos de ser un ilustrado en el tema, sino más bien como amigo, he tenido el placer de documentar esta reseña en la experiencia vivida y contada de 5 grandes profesionales: Prof. Orlando Falcón Vizcaíno (Ginecólogo), Prof. José Luís Trujillo Carrillo (Ginecólogo), Prof.

Pedro Lara Jiménez (Oncólogo Radioterapeuta), Prof. Bonifacio Nicolás Díaz-Chico (Fisiólogo), Prof. José Aguiar Morales (Oncólogo Médico).

A todos ellos mil gracias por haber compartido con nosotros su historia personal, a través de mi gran amigo y maestro, Orlando Falcón.

La historia que les narro, que es un ejemplo de éxito, arranca en los años 80 y demuestra como sin perder nunca de vista nuestra razón de ser, que son nuestras pacientes, se puede evolucionar desde la medicina concebida como un arte unipersonal a la innovación tecnológica y la investigación multidisciplinar y multicéntrica.

Manteniendo siempre en el centro de la visión, insisto, a la paciente, que es quien finalmente debe beneficiarse de la aplicación de todo ese conocimiento.

al fracaso ante tumores avanzados de pronóstico imposible. Y como la evolución del conocimiento y la motivación de profesionales, como él mismo, conducen a las subespecialidades. El ginecólogoobstetra tradicionalmente mal diestro con el bisturí, se convierte en una habilidoso Ginecólogo Oncológico, especializado en la cirugía pélvica de mayor complejidad. En este sentido el Prof. Javier Parache fue el pionero de la cirugía pélvica radical en Canarias. Y así en todos los ámbitos, la Oncología Médica y Radioterápica, la Anatomía Patológica, el diagnóstico por la imagen, en resumen, todos centrados de manera específica, y a menudo exclusiva, en el ámbito de los tumores femeninos.

Todos ellos unos especialistas, de primer nivel.

La colaboración multidisciplinar La súper-especialización conlleva un incremento crucial del conocimiento específico, pero a su vez debe reconocer una cierta pérdida de la visión global del médico humanista. Por ello y de manera indivisa, la evolución de dicha especificidad se acompaña necesariamente de la colaboración multidisciplinar. Y así sucedió como un nuevo hito de progresión, en resultados y en motivación, la creación del Comité de Tumores Ginecológicos en 1982. La paciente se beneficia del alto conocimiento de cada especialista y a la vez del consenso y coordinación de un equipo multidisciplinar, de primer nivel.

En mi modesta interpretación de esas cinco experiencias vitales se pueden dilucidar una serie de factores clave, también cinco o quizás seis, cronológicos y cruciales.

La investigación, el poder de la evidencia científica No es menos ejemplar la implantación precoz en España, que ha ejercido Canarias como modelo de desarrollo científico.

La especialización Impacta la descripción del Prof. Falcón Vizcaíno a propósito del “ginecólogo histórico”, habitualmente varón, unidisciplinar consigo mismo y acostumbrado

Parece simple, pero es clave y conlleva gran esfuerzo, recopilar ordenadamente los datos del trabajo cotidiano, analizarlos e interpretarlos.

Saber cual es el punto de partida es la piedra angular de la evolución en mejora continua. Y ese fue un esfuerzo personal del Prof. Orlando Falcón y su equipo. Y aún más allá, compartieron su implicación con toda España, con la SEGO, y nos demostraron ser los primeros y mejores reclutadores de cualquier estudio que pudiéramos diseñar. Eso es investigación clínica y asistencial, de primer nivel.

Como bien describe el Prof. Díaz-Chico, en 1978 establecen el embrión de un laboratorio de Fisiología, gracias a su formación internacional y el tesón de implantar en su medio lo aprendido.

Y tras años de buena labor, se convierten en referentes, ganando financiación competitiva, como el FIS, y generan un entorno de trabajo completamente interrelacionado con la realidad clínica de la Ginecología Oncológica de Canarias. Eso es investigación traslacional, de primer nivel.

La colaboración multicéntrica Y como no podía ser de otra forma, la evolución natural de todo ese esfuerzo se traduce en resultados. Y los resultados son visibles y facilitan un excelente posicionamiento, nacional e internacional, de un equipo investigador a todos los niveles. Y con ese reconocimiento llega la participación en los ensayos colaborativos, multicéntricos en España (red REDITOG), o internacionales bien estructurados a través de GEICO, como bien nos recuerda el Prof. Aguiar Morales: “ensayos clínicos, aleatorizados, multicéntricos, internacionales y a través de grupos colaborativos estables”, en resumen, evidencia científica, de primer nivel.

La innovación tecnológica Los equipos de alto rendimiento no solo ofrecen una buena atención clínica, incluso no solo son investigadores reconocidos, sino que además también innovan. Y entendemos como innovación la evolución de la tecnología, aplicada y en favor de los resultados sobre paciente, en cualquiera de las ramas de los servicios finalistas implicados.

El Prof. Lara Jiménez, explica con absoluta contundencia como la radioterapia evoluciona no solo en las fuentes de irradiación, sino en los métodos de imagen que permiten conformar unos campos precisos y de máxima eficacia sobre el tumor, con mínimos efectos colaterales

sobre los órganos vecinos. Radioterapia de intensidad modulada (IMRT) guiada por imagen (IGRT); tratamientos con estero taxia (SBRT); la evolución del TAC hacia la RM hasta conseguir incluso Braquiterapia Adaptativa Guiada por Imagen (IGABT).

El profesor Trujillo Carrillo hace paralela mención a la evolución de la cirugía del cáncer pélvico (que, en su variedad radical en Tenerife, fue pionero el profesor Javier Parache) y mamario, con la establecida tendencia de minimizar la agresividad garantizando equiparables, o mejores, tratamientos oncológicos.

Se entiende, la cirugía conservadora de la mama o del cáncer de cuello uterino (traquelectomía) o la aplicación de las técnicas laparoscópicas para la práctica de linfadenectomías, no exentas de dificultad. Y finalmente la adopción temprana de la cirugía robótica mediante el sistema Da Vinci; sin duda más que evolución, revolución tecnológica del ámbito quirúrgico. Y doy fe personalmente de su destreza en este terreno, puesto que he tenido el orgullo de colaborar en estos primeros pasos robóticos de la Ginecología Canaria, un verdadero placer. Todo eso es innovación tecnológica, de primer nivel.

Con toda esa evolución, con ese conjunto de excelentes profesionales aunados por el mismo objetivo común, progresar en desarrollar e implantar lo mejor para las pacientes afectas de cáncer ginecológico o mamario, no es sorprendente, sino merecida la publicación del presente libro de la Dra. Amina Lubrano. No me he olvidado de un sexto punto clave, la docencia.

La transmisión del conocimiento adquirido a discípulos, futuros especialistas y engranaje indispensable del progreso. Este libro es un ejemplo de la vocación de enseñanza, fruto del trabajo en equipo y, como he mencionado en varias ocasiones en el texto, un modelo docente, de primer nivel.

Gracias por vuestra publicación, un libro fantástico, insisto, de primer nivel.

Dr. Jordi Ponce Sebastiá Jefe del Servicio de Ginecología.

Hospital Universitario Bellvitge. Barcelona.

Ex-Presidente de la Sección de Ginecología Oncológica y Patología Mamaria de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO)

Prólogo Con la perspectiva que dan los años, con frecuencia me pregunto ¿qué impulsa a una especialista en Obstetricia y Ginecología, como Amina Lubrano, a dedicar su vida a la Oncoginecología, que es justo la parte de la profesión que da menos satisfacciones?

Tiendo a mirar la que fue mi propia motivación, pero no me parece suficiente, porque ella es mujer, y todo se ve de manera diferente desde su perspectiva.

Aunque vivimos un tiempo acelerado, no está tan lejano el día en que, todavía en el Hospital del Pino, nos llegaban al Servicio señoras con la mama deshecha por un tumor necrosado, o con tumores de cérvix que emergían como setas vaginales.

-- ¡Hágase cargo de esa paciente! – me decía el Jefe.

-- ¡Pero es que tengo que…

-- ¡Que se haga cargo, Falcón!

No había mucho que discutir. Tampoco había muchas opciones, de modo que había que intervenir en lo que fuera necesario. Con frecuencia era demasiado tarde, pero las más de las veces la paciente se recuperaba, y su agradecimiento era tan profundo que nos señaló el camino de la Oncoginecología.

Eran tiempos de optimismo profesional, porque en esos momentos se estaba produciendo la llegada a Canarias de las primeras generaciones de especialistas con formación MIR, lo que dio un tremendo impulso cualitativo a la Medicina que hasta entonces se practicaba en Las Islas.

Pero seguramente no sería esa la situación de Amina, que llegó al Servicio en el Hospital Materno-Infantil, cuando ya teníamos en marcha la Unidad de Oncoginecología, con una ilusión incontenible por aprender todo lo posible. En

esos años ya se había consolidado la Unidad, que habíamos creado a principios de los ochenta, coincidiendo con la inauguración del Hospital Materno-Infantil, y ya nos habíamos hecho un nombre mas allá del entorno isleño y siendo referencia para toda La Provincia de Las Palmas.

La creación de los estudios de Medicina en el viejo CULP nos dio también la oportunidad de entrar en contacto con la investigación molecular sobre cáncer ginecológico, uniendo nuestra aportación a las líneas de investigación del Laboratorio de Fisiología. El empuje de aquel grupo nos permitió obtener los primeros fondos del FIS, que contribuyeron a modernizar las funciones de investigación, docencia y divulgación de la Unidad.

También contribuyó a que creáramos la primera gran base de datos de pacientes de cáncer ginecológico, que fue pionera en su tiempo, y cuya sistemática permitió que pudiéramos publicar nuestros resultados sobre cáncer en revistas de nivel mundial así como la realización de varias tesis doctorales, ponencias y comunicaciones en foros de diferente nivel.

Por todo ello, quiero pensar que la situación de la profesión había cambiado mucho en los años transcurridos desde sus casi crueles inicios. También las pacientes habían cambiado radicalmente.

Cuando Amina llegó, ya habían disminuido en las consultas aquellos gigantescos tumores, que eran más fruto de la ignorancia de las mujeres sobre su cuerpo, y de la vergüenza de acudir al ginecólogo, que de la pericia de los profesionales.

Ahora llegaban a las consultas una nueva generación con una actitud completamente diferente a la de sus madres. Estaban mucho mejor educadas, masivamente incorporadas a

la actividad laboral fuera del hogar, dueñas de sus decisiones reproductivas, y con una nueva actitud ante la patología ginecológica.

Así, de las mamas necrosadas pasamos a la detección precoz de los tumores por mamografía a toda la población en edad de ser cribada; de los tumores de cérvix imparables a su detección precoz, en estudios generalizados de patología cervical, y a las vacunas anti-HPV a toda la población prepuberal; de hacer sólo atención clínica a las pacientes, a explorar todo un mundo de aportaciones a la genómica tumoral y a la divulgación científica.

Pero más cosas estaban cambiado también. La figura del ginecólogo histórico se diluía en una nueva situación, caracterizada por una tendencia creciente a la feminización de los servicios en todo el país. Se estaba instalando una nueva sensibilidad, que permitía a las pacientes un mayor grado de intimidad, que retroalimentaba en la incipiente profesional que era Amina la necesidad de estar mejor formada y de trasmitir más eficazmente lo que sabía.

De día en día aumentaba un conjunto inédito de posibilidades de modo que la Oncoginecología se convirtió en una opción realmente atractiva para mentes despiertas, y actitudes abiertas. Me parece que fue ahí donde Amina se acabó de enamorar de la especialidad.

y no menos importante, es su liderazgo, aquí demostrado por haber sido capaz de convocar a una pléyade inigualable de profesionales, para que dediquen parte de su tiempo a sistematizar el conocimiento actual de los ámbitos de la especialidad que mejor dominan.

El resultado es el espléndido libro que el lector tiene entre sus manos. Predigo que será manual de consulta frecuente en las dependencias de las Unidades de Oncoginecología. Y afirmo que quienes lo van a disfrutar serán las futuras generaciones de estudiantes de Medicina y de residentes, que encontrarán en él grandes aportaciones inspiradoras sobre el presente y futuro de la Oncoginecología.

Enhorabuena a Amina y enhorabuena a quienes con su sabiduría han contribuido a conformar este libro.

Prologarlo ha sido mi privilegio.

Dr. Orlando Falcón Vizcaíno Fundador de la Unidad de Ginecología Oncológica del Complejo Hospitalario Universitario Materno Infantil.

Las Palmas de Gran Canaria.

Pero hay todavía asignaturas pendientes, como el cáncer de ovario que acecha agazapado a quien practica la Oncoginecología; hay muchas cosas que se nos escapan de la resistencia a las mejores terapias en porcentajes bajos de cáncer de mama; y sobre todo existe la necesidad de que el conocimiento sobre el cáncer se democratice, y llene todos los rincones de la ignorancia humana, en la certeza de que eso será lo que en definitiva salve a las pacientes, y enriquezca la especialidad.

Es en esa Oncoginecología del futuro dónde se enmarca este libro. Amina es una excelente profesional y de reconocido prestigio lo que la ha llevado a formar parte de diferentes Juntas Directivas de la Especialidad a nivel nacional, pero también nos muestra aquí dos de sus cualidades que conozco bien, y que debo resaltar. La primera es su compromiso con el conocimiento más actual de cada una de las múltiples facetas de la especialidad. La segunda,

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Capítulo 1

Dr. Miguel Andújar Sánchez Servicio de Anatomía Patológica.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLINICO Paciente de 34 años remitida por coitorragia ocasional.

AF: madre fallecida de Cáncer de Mama a los 68 años. Padre hipertenso AP: Apendicectomía. No alergia conocida. Fumadora de unos 15 cigarros /día desde los 20 años. No tratamiento actual.

AGO: Menarquia: 11 años. FM : 4-5/28-30. G2P1A1.No anticoncepción.

Pareja estable hasta hace 2 años. Revisiones ginecológicas irregulares.

Refiere informe citológico de ASCUS en el 2011. Ultima citología normal hace 4 años.

Exploración: Buen estado general, ECOG 0. Mamas normales a la inspección y palpación. No adenopatías locoregionales. Abdomen blando y depresible.

GEN, vagina normal sin leucorrea ni restos hemáticos, cérvix de multípara , móvil sin lesiones macroscópicas. Útero y anejos de carcateristicas normales.

Parametrios elásticos.

Ecografía ginecológica: utero en anteversoflexión de 80x42x45 mm con endometrio secretor de 9 mm. Cérvix de 26 X 34 mm de características normales sin aumento de vascularización. Anejos normales PAP: informa de ASC-H Determinación viral: PCR positivo para VPH 16 Colposcopia: Adecuada. Unión escamocolumnar: completamente visible.

Zona de transformación tipo 1. Lesión acetoblanca denso a las 7 - 8 horarias que se introduce en el canal cervical ( Lesión Grado 2).

Biopsias: • Exocérvix: Lesión escamosa intraepitelial de alto grado • Endocérvix : Lesión escamosa intarepitelial de alto grado Se indica conización.

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER DE CÉRVIX. ACTUALIDAD EN LA HISTORIA NATURAL DEL VPH

Índice 1. Epidemiología del cancer de cérvix. Introducción 2. Etiopatogenia de la carcinogénesis cervical. Virus del papiloma humano 3. Historia natural de la infección por VPH y sus lesiones

1. Epidemiología del cancer de cérvix. Introducción Según los últimos datos de GLOBOCAN 2018, el cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer femenino más común en todo el mundo después del cáncer de mama, colorectal y pulmonar, y el segundo más frecuente entre las mujeres jóvenes de 15 a 44 años. Se prevén 569.847 casos nuevos en 2018, lo que representa una tasa de incidencia ajustada por edad de 13,1 casos por cien mil mujeres.

El número de casos ha ido aumentando con el tiempo según los datos aportados en GLOBOCAN; así en el año 2000 se registraron 471.000 casos, en el año 2008 fueron 529.000 casos y en el último registro cerca de 570.000 casos. De manera inversa, y quizá debido al envejecimiento de la población mundial, las tasas de incidencia ajustadas por edad han ido disminuyendo desde 16,2 en 2002, 15,2 en 2008 hasta 13,1 en 2018. De forma similar, en el año 2008 el cáncer de cérvix representaba el tercer cáncer más frecuente de la mujer (8,7% de todos los cánceres, excluyendo los cutáneo no melanoma) y en 2018 es el cuarto con un 6,9%.(1,2) El número de fallecimientos en 2018 alcanzaron 311.365 con una tasa de mortalidad ajustada por edad 6,9 por cien mil mujeres, ocupando también el cuarto puesto de todos los tipos de cáncer femenino. La proporción de la mortalidad por cáncer de cérvix respecto a la mortalidad debida a todos los cánceres de la mujer también ha experimentado una disminución en el tiempo, siendo de un 8,2% en 2008 y pasando a 7,5% en 2018.

Sin embargo estas tasas presentan gran variabilidad según la zona geográfica estudiada y de su nivel socioeconómico. El 84% de todos los casos de cáncer cervical y el 88% de las muertes por él se han dado en países subdesarrollados en los que el 1,8% de todas la mujeres menores de 75 fueron diagnosticadas de la enfermedad y el 1,3% murieron por ella, sin otras causas concurrentes de mortalidad. En países desarrollados las tasas de incidencia y de mortalidad son de dos a cuatro veces más bajas que en países subdesarrollados.

Las mayores tasas de incidencia (>40 casos / 100.000) se dan en países del este, sudeste y occidente de África como Malawi, Zambia, Tanzania, Uganda. Las tasas más bajas (<5 casos / 100.000) se dan en doce países entre los que están Irán, Irak, Arabia Saudí, Israel, Turquía, Egipto, Túnez, Malta o Finlandia.(2) En España, el cáncer cervical es el decimoquinto cáncer más frecuente en mujeres (cuarto en mujeres de edad 15-44 años), con 1.942 casos nuevos en 2018, con una tasa de incidencia de 5,2 casos por cien

mil mujeres. En la comunidad autónoma de Canarias, según los últimos datos disponibles de 2013, se diagnosticaron 111 casos nuevos, con una tasa ajustada de 10,6 casos por 100.000 mujeres(3) una de las tasas de incidencia más altas en España.(4) La edad de las pacientes con cáncer de cérvix comienza a los 25 años; la edad media es de 53 años. En los países desarrollados la máxima incidencia se alcanza a los 40 años, mientras que en los subdesarrollados las tasas continúan aumentando hasta los 55-69 años. La edad media para la mortalidad es de 59 años.(2) La alta incidencia en los países en vías de desarrollo se debe en parte a la falta de programas de cribado en mujeres sanas. La citología cervical ha demostrado claramente su eficacia; su aplicación de forma adecuada y sistemática en determinados países ha conseguido reducir en un 70-80% la incidencia y la mortalidad por cáncer de cérvix. Este beneficio se debe a la detección de lesiones premalignas asintomáticas cuyo diagnóstico y tratamiento evita su progresión a carcinoma invasor.(4) Estos programas de detección han contrarrestado una mayor exposición a factores de riesgo en las generaciones nacidas después de 1945. Sin embargo cuando estas campañas no se implantan, cuando el manejo de la población con alteraciones citológicas no es el adecuado o cuando se dan ambos factores, la tendencia no solo no ha disminuido sino que incluso la incidencia de cáncer de cérvix ha aumentado como ha ocurrido en países como Irlanda, Portugal y algunos países bálticos donde se registran las tasas más altas.(5) 2. Etiopatogenia de la carcinogénesis cervical. Virus del papiloma humano (VPH) En los años setenta del siglo pasado zur Hausen y su grupo presentó la hipótesis de un origen infeccioso del cáncer de cérvix tras descartar otros agentes como en virus de Eptein-Barr o el virus del herpes tipo 2.(6) Tras el aislamiento del ADN viral de VPH 6 en verrugas genitales y del VPH11 en papilomas laríngeos, así como la caracterización y clonaje del VPH16 y del VPH18 en cánceres cervicales, se desarrolló una intensa actividad científica tanto en los aspectos biológicos básicos de estos virus y sobre todo se desarrollaron importantes estudios epidemiológicos internacionales que identificaron a un cierto grupo de virus (los de alto riesgo oncogénico) como el principal factor de riesgo para el desarrollo del cáncer cervical. Hoy día está clara y bien establecida la relación causal entre la infección persistente por el virus del papiloma humano y el cáncer de cérvix.(7) Según las últimas estimaciones, aproximadamente algo más del 4% de todos los cánceres se deben al VPH. En el 2018 el 13% (2,2 millones de casos; 8 casos/100.000 personas-año) de todos los cánceres fueron atribuibles a agentes infecciosos y de éstos, aproximadamente unos 0,7 millones son atribuibles al VPH.(8) Al más numeroso, el cáncer de cérvix, se unen el cáncer de vulva, vagina, ano, pene y orofaringe.(9) Hasta el momento se han caracterizado más de 200 tipos de VPH y se han clasificado taxonómicamente en varias familias (Alfa, Nu/Mu, Beta y Gamma) de acuerdo a su estructura viral y al tropismo con los distintos tejidos (cutáneos y mucosas) y presentan claras diferencias de afinidad y especificidad con el tipo de lesiones que originan.(10) Atendiendo a su riesgo oncogénico se han intentado clasificar en diversos grupos; así Muñoz et al en 2003 publicaron la primera clasificación epidemiológica en relación a la clasificación filogenética del VPH.(11) Según la International Agency for Research on Cancer Evaluation(12), y atendiendo a su riesgo oncogénico, los VPH se han subdividido en varios tipos (Tabla 1): a) de alto riesgo oncogénico: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. b) de bajo riesgo oncogénico: 6, 11. c) probablemente oncogénico: 68. d) posiblemente oncogénicos: 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82 y 97.

Los tipos de bajo riesgo como el 6 y el 11 no se integran en el genoma del huésped y sólo causan lesiones de bajo grado y verrugas genitales condilomatosas benignas.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

VPH

TIPOS

PATOLOGÍAS

Alto riesgo oncogénico

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

Cáncer y lesiones precursoras de cérvix, vaginal, vulvar, anal, pene y orofaringe

Bajo riesgo oncogénico

6, 11

Verrugas genitales y papilomas laríngeos

Probablemente carcinogénicos

68

Cáncer cervical

Posiblemente carcinogénicos

5, 8

Carcinomas escamosos en pacientes con epidermodisplasia verruciforme

Posiblemente carcinogénicos

26, 30, 34 53, 66, 67, 69 70, 73, 82, 85, 97

Sin certeza

Tabla 1. Clasificación del VPH según riesgo oncogénico y sus patologías asociadas según la Agencia Internacional para la Investigación y Evaluación del Cáncer.(12)

Regiones conservadas

E6

URR

7906

L1

7000

6000

Regiones fraccionadas por la integración

E7

0

Regiones perdidas o no expresada la integración viral

1000

2000

VPH

E1

3000

5000

4000

L2 E5

E4

E2

Figura 1. Esquema del genoma viral del VPH. 2.1. Estructura génica - proteínas. (Figura 1 & Tabla 2) La familia de los virus del papiloma está constituida por un grupo muy heterogéneo de grupos virales. A pesar de ello todos comparten una misma organización y la misma estructura genética.

Son microorganismos con un genoma de tamaño limitado que no codifica enzimas limitantes de la replicación viral y por tanto depende de la maquinaria genética de la célula huésped y de su replicación para reproducirse. Tiene una alta afinidad por los epitelios escamosos poliestratificados; en el cérvix

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tiene preferencia por el epitelio inmaduro (células metaplásicas y células del estrato basal o de reserva) que posee actividad mitótica y se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes, en la zona de transformación cervical. Una vez infectadas las células de esta zona, favorecen la progresión e infección viral con su proliferación. Estas peculiaridades le confieren un comportamiento paradójico ya que infecta a las células de las capas basales y queratinocitos en proliferación pero la replicación viral solo tiene lugar en los estratos más diferenciados y maduros del epitelio que no experimentan nuevos fenómenos de mitosis y son en si elementos limitantes de la replicación viral.

Proteína

Función

E1

Replicación y transcripción viral

E2

Replicación, apoptosis e inhibición de la transcripción de E6/E7

E4

Replicación viral

E5

Reconocimiento inmune

E6

Degradación de p53, resistencia a apoptosis y alteración del ciclo celular

E7

Degradación de Rb, reentrada en ciclo celular y sobreexpresión de p16

L1

Proteína de la cápside viral

L2

Proteína de la cápside viral

Tabla 2. Principales proteínas virales y sus funciones.

Son virus de pequeño tamaño, no encapsulados, contienen una doble hebra de ADN de 7800 a 7900 pares de bases unido a histonas celulares, dentro de una cápside icosaédrica compuesta por 72 capsómeros que mide 45-55 nm con un peso molecular de 5x10(6) Da. La cápside contiene dos estructuras proteicas denominadas tardías, codificadas por sus respectivos genes (“late” o L): L1 de 55 da de tamaño que supone el 80% de la proteína viral total, y L2 de 70 kDa. Las partículas similares a virus (VLP) pueden ser producidas por la expresión de L1, sólo o en combinación con L2. Estás VLP tiene vital importancia en el diseño de las vacunas.(13) Los genomas de todos los tipos de VPH contienen aproximadamente ocho marcos abiertos de lectura (“open reading frame - ORF”) que se transcriben todos de una sola cadena de ADN. Los ORF se puede dividir en tres partes funcionales: la región temprana (E) que codifica las proteínas (E1 – E7) necesarias para la replicación viral; la región tardía (L) que codifica las proteínas estructurales (L1, L2) anteriormente comentadas y por último una parte mayormente no codificante pero sí reguladora que se conoce como la región larga de control (LCR, también conocida como NCR o URR).(14) 2.1.1. La región LCR (URR – NCR) La región LCR (URR – NCR) es un segmento de ADN de 850 pares de bases (pb), lo que representa el 12% del genoma viral; está localizado entre L1 y E6, adyacente al origen de la replicación viral y no codifica proteínas virales. Controla la transcripción y con ello la síntesis de proteínas de las regiones precoz y tardía. Debido a su capacidad de unir gran número de factores específicos de transcripción, juega un papel crítico determinando las posibilidades de infección y genotipos para un determinado huésped.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

En la zona central del segmento 5’ se sitúan locus facilitadores (“enhancers”) que son activados por los receptores de estrógenos y progesterona lo que se traduce en un incremento en la expresión de E6 y E7 de LCR. El segmento 3’ contiene secuencias a las que se unen factores de transcripción como la proteína activadora 1 (AP1), el factor 1 de transcripción específico de queratinocitos (KRF1), un factor nuclear (NF-I/CTF), así como factores transcripcionales codificados por la región precoz y SP1, necesario para la actividad del promotor de E6, entre otros muchos.

2.1.2. La proteína E1(15) La proteína E1 codificada por el ORF E1 es una pieza clave para la replicación viral, y contiene tres dominios funcionales: N terminal, central y la C terminal que es la más importante.

• El dominio N terminal lleva secuencias de señal para la localización nuclear y la exportación nuclear, un lugar para la unión de Ciclina E y Ciclina A y dos locus de fosforilación para la quinasa dependiente de ciclina CDK2.

• El dominio central es responsable de la formación de los complejos con la proteína E2 y su unión a Ori. • Una parte del dominio terminal C actúa como helicasa de la superfamilia AAA + ATPase; se une y desenrolla al ADN viral, haciéndolo accesible al complejo de replicación celular.

Los tres dominios son críticos para réplica viral. E1 y E2 forman un complejo que se une al sitio de inicio de replicación. La presencia de un locus de unión para E1 y otro para E2 en el Ori es suficiente para replicación; sin embargo, un mayor número de locus para E2 promueve la eficiencia de replicación.

Después de la unión, E2 es expulsado del complejo, E1 forma un dihexámero, que recluta topoisomerasa I, ADN polimerasa α y la proteína de replicación A (RPA), requerida para la replicación del VPH. La proteína E1 también contribuye a la formación de roturas en la cromatina de la célula huésped, facilitando integración viral.

2.1.3. La proteína E2(16) Está codificada por el ORF E2 y actúa como un transportador de la helicasa E1. E2 conecta el ADN viral con la cromatina de la célula: el complejo E2-BRD4 se une a los cromosomas en mitosis transfiriendo copias episomales del ADN viral a las células hijas. Cuando se expresa en grandes cantidades, E2 se une a una secuencia específica y suprime la expresión de las proteínas E6 y E7, actúa como un regulador de la reproducción del VPH y E2 es también un regulador epigenético capaz provocar una disminución de la actividad transcripcional de p53 debido a una hipoacetilación de la cromatina.

2.1.4. La proteína E4(17) La ORF E4 codifica una familia de proteínas generadas como resultado del empalme de ARN y posterior modificación posttraslacional. E4 se sintetiza en grandes cantidades en las capas suprabasal y granular y forma filamentos amiloides asociados a queratina en las células de las capas media y superficial del epitelio, aumentando la fragilidad celular y facilita la liberación y propagación de los viriones VPH. 2.1.5. La proteína E5(18) La oncoproteína E5 es una proteína transmembrana hidrofóbica de aproximadamente 83 aminoácidos localizada en el retículo endoplasmático celular. Se propuso el nombre de “viroporina” (proteína que forma poros en la membrana celular) capaz de modular la homeostasis iónica, la transferencia de vesículas, la producción de viriones y penetración del genoma viral en la célula. Como oncoproteína, E5 aumenta la actividad transformante de E6 y E7 regulando factores de crecimiento como EGFR, Bcl-2, Bax, Fas, Calnexin, inhibe la apoptosis inducida por el ligando del factor de necrosis tumoral (TNFL) y el ligando de CD95 (CD95L), modula la expresión de genes implicados en la adhesión y la motilidad celular e interfiere activamente con las funciones del sistema inmune reduciendo la expresión superficial de las moléculas de clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad, inhibiendo la respuesta antiviral del interferón y la actividad de las células “natural killer” (NK).

2.1.6. La proteína E6(19) La oncoproteína E6, sin actividad enzimática y sin ser una proteína estructural, está compuesta de 151 a 158 aminoácidos. Sus principales acciones son:

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• La inactivación de p53 es su principal acción y se produce mediante la degradación de p53 y para ello recluta la ligasa ubiquitina E6AP (proteína asociada a E6) que se une a E6 a través de locus LXXLL formando un complejo estable E6 / E6AP. • E6 también tiene propiedades antiapoptóticas: promueve la degradación de Bak y de otros factores involucrados en apoptosis celular, como el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), el dominio FADD asociado a la proteína Fas relacionada con la muerte celular y con la Procaspasa 8.

• Contribuye a la pérdida de polaridad celular mediante ubiquitinación de la familia de proteínas PDZ (relacionadas con la organización espacial de los componentes celulares y la traducción de señales).

• E6 participa en la regulación de la transactivación del gen p53, un mecanismo auxiliar único de regulación de la actividad de p53, independiente de la degradación proteolítica.

• Al unirse a la proteína XRCC1 (proteína reparadora de lesiones inducidas en el ADN por rayos X) y a la O6 metilguanosina ADN transferasa, E6 interfiere con los mecanismos de reparación del ADN de una sola hebra.

• Por último, E6 desregula el proceso de replicación del ADN activando la Telomerasa y su transcriptasa inversa humana (hTERT), afectando a una serie de factores celulares que controlan el acortamiento de telómeros y el envejecimiento celular.

2.1.7. La proteína E7(19) Esta proteína de 127 aminoácidos contiene tres dominios conservados CD1, CD2 y CD3, siendo los dos últimos en los que recae su actividad carcinogénica.

• El dominio CD2 contiene un locus de fosforilación de la proteinquinasa CKII y del lugar de unión LXCXE en el extremo amino-terminal de la proteína Retinoblastoma (Rb). La proteína Rb se va fosforilando de forma creciente a medida que la célula pasa de la fase G1 hacia la fase S del ciclo celular. Cuando no está fosforilada interactúa con la familia de factores de transcripción E2F e inhibe la transcripción de los promotores regulados por él. E7 se une a Rb a través de LXCXE, induce ubiquitinización y posterior degradación, rompiendo la unión pRb-E2F, liberando E2F que estimula la transcripción y aumento en los niveles de Ciclinas A y E, lo que provoca a su vez una entrada prematura en la fase S del ciclo celular y de la síntesis de ADN; igualmente a su vez promueve la amplificación de centrosomas y su agrupación celular.

• La unión que se da entre E7-Rb e histonas deacetilasas (HDAC) es esencial para el mantenimiento de la forma episomal del virus y el mantenimiento de la fase S de ciclo celular necesaria para la replicación viral en las células suprabasales del epitelio.

• El dominio CD3 de la proteína E7 participa en la interacción con numerosas proteínas celulares, como son p21 y p27 a las que neutraliza su efecto inhibidor sobre las Ciclinas A y E, evitando así la detención del ciclo celular activado por daño en el ADN. Además, E7 se une y activa directamente la ADN metiltransferasa, que conduce a un aumento incontrolado en el nivel de metilación del ADN y altera la regulación epigenética de procesos celulares.

Las oncoproteínas E6 y E7 actúan sinérgicamente y parecen ser elementos necesarios para el mantenimiento del fenotipo transformado, sin embargo sus acciones no son suficientes para la transformación celular. Se necesitan otras alteraciones como la inestabilidad genómica para que la transformación genética maligna se lleve a cabo.

• E6 y E7 inducen numerosos defectos en la mitosis dando lugar a mitosis atípicas multipolares que se asocian con anomalías en los centrómeros, defectos en la segregación de cromosomas y por tanto al desarrollo de aneuploidías. Este hecho junto con la neutralización de puntos de control en el ciclo celular que pudieran eliminar dichas alteraciones cromosómicas, tienen como efecto final un acúmulo de células poliploides y la perpetuación de aneuploidía.

• De forma directa también producen daño en el ADN y activan la vía de reparación ATM-ATR lo que se ha demostrado como un elemento importante para la amplificación genética viral

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dependiente de la diferenciación celular. E7 induce la degradación de Claspina, una enzima proteolítica importante de la vía ATM-ATR, lo que provoca una entrada aberrante en mitosis y favorece la inestabilidad genómica.

2.1.8. La Región Tardía (late región: L) Contiene dos regiones codificantes L1 y L2 y generan sendas proteínas que forman parte de la cápside viral.

• La proteína L1(21) es la más importante de las proteínas de la cápside viral y tiene la particularidad de que de forma espontánea se ensambla para formar las denominadas partículas tipo virus (“virus lique particles – VPLs). Estas VPLs tienen la capacidad de generar anticuerpos que pueden ser detectados en pacientes infectadas, lo que llevó en su momento a usarlas en el diseño de las primeras vacunas frente al VPH. L1 juega un papel fundamental en la primera fase de ciclo infeccioso (ver más adelante).

• La proteína L2(22) está situada en el interior de la cápside y participa activamente en el ciclo vital (ver más adelante) interactuando con la enzima Furina.

2.2. CICLO VITAL DEL VPH.(23) El ciclo vital comienza cuando el VPH infecta la capa basal de los epitelios planos poliestratificados a través de microtraumas. Estas células basales se dividirán y darán origen a las células de los estratos superiores en un proceso fisiológico de diferenciación celular que va a condicionar de forma importante todo el ciclo vital del virus. (Figura 2).

2.2.1. Unión a la superficie celular – receptores.

Se cree que el primer paso se da con la unión de los viriones a las moléculas de la membrana basal, los Heparán Sulfato (HPS) y en menor medida con Laminina 322. En la unión a estas moléculas interviene inicialmente la proteína L1 y en segundo lugar L2, que experimenta un cambio conformacional exponiendo un locus específico de proteólisis por parte de Furina, un paso fundamental en el proceso infectivo.

2.2.2. Internalización.(24) Este proceso se realiza por endocitosis de forma lenta durante varias horas y en la que interviene la proteína Syndecan. Durante este proceso L1 se disocia de L2 por un incremento de pH quedando el genoma vírico unido a L2. Estos últimos elementos transitan a través del aparato de Golgi celular mediante un conjunto de proteínas denominado Complejo Retromérico hacia el interior del núcleo de la célula basal. Por último, la entrada del genoma viral unido a L2 al interior del núcleo requiere la entrada en mitosis por parte de la célula ya que en este proceso la membrana nuclear se fragmenta.

Una vez dentro del núcleo el genoma viral se une a un dominio nuclear denominado ND10.

2.2.3. Replicación productiva.

Una vez alcanzado el núcleo, y utilizando la maquinaria de replicación celular, el virus comienza a replicarse. La replicación viral comienza con la unión de E2 en locus específicos de LCR, paso necesario para el reclutamiento y unión de E1 (función helicasa) al origen de la replicación (región Ori). Inicialmente mantiene un nivel bajo de copias (de 50 a 100 copias por cada célula basal) en su forma episomal dando lugar a una infección persistente.

Como la replicación viral depende de la proliferación celular, el virus a través de sus proteínas E6 y E7 expresadas en cantidades bajas, inactivan p53 y Rb y bloquean los mecanismos de parada del ciclo celular; además algunos promotores de la región E7 estimulan una alta producción de E1 y E2 contribuyendo así a una eficaz replicación productiva viral. Fruto de esta replicación se producen nuevas proteínas L1 y L2 que producen la encapsulación del genoma recién replicado conformándose nuevos viriones que alcanza la capa superficial con la diferenciación celular. Estas distintas proteínas tienen una expresión topográfica diferenciada en las distintas capas del epitelio infectado.(25)

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L1.L2

Capa superficial

Replicación viral

E6, E7

Forma episomal

HPS

Lamina 332

ADN viral

E4 (E2,E1,E5)

Formación de viriones

Membrana basal

Figura 2. Esquema del ciclo vital viral del VPH y participación de las distintas proteínas víricas Modificado de Doobar J, Clin Sci (2006) y Vonsky M et al, Biochemistry (2019).

La forma episomal, producto de esta replicación inicial, es eliminada en más del 90% de los casos por el sistema inmune (infección transitoria) aunque en algunos casos el genoma viral queda retenido en las células infectadas en su forma inactiva (infección latente). La reactivación de esta infección latente puede darse en situación de inmunosupresión.

2.2.4. Integración viral.

La integración del genoma viral del VPH en los cromosomas de la célula huésped es un mecanismo central en la carcinogénesis de los virus del alto riesgo aunque no forma parte del ciclo vital. Este fenómeno se da entre el 10-12% de las infecciones. La integración viral ocurre dentro de la región E1-E2 de manera que la disrupción que lleva consigo interrumpe las funciones fisiológicas de las proteínas codificadas por dichas regiones del genoma viral, liberando así la expresión de E6 y E7.

En la mayor parte de las lesiones de bajo grado el virus se encuentra en forma episomal (no integrado en el ADN celular) y en las que sí se da la integración, ésta se correlaciona con el grado histológico de estas lesiones y de su progresión a lesiones de alto grado; en los carcinomas la integración se da en el 100% de los casos donde está implicado el VHP18 y del 80% de casos con VPH16. La integración viral lleva consigo la pérdida de partes de genoma viral implicadas en su infectividad de manera que la formación de viriones desaparece. A su vez E6 y E7 conserva su actividad y sus secuencias son integradas en el genoma celular.

2.3. Mecanismos de carcinogénesis (Fig. 3).(26) En la carcinogénesis de los VPH de alto riesgo hay que considerar varios factores como: inducción y mantenimiento de la proliferación celular, inestabilidad genómica e inhibición de la apoptosis.

2.3.1. Inducción y mantenimiento de la proliferación celular • En este proceso hay que considerar la degradación del gen retinoblastoma (Rb) que rompe la asociación fisiológica de Rb con el promotor E2F cuya liberación actúa como promotor transcripcional de genes como Ciclina A y Ciclina E. • Además de alterar Rb, E7 contribuye a la inmortalización celular a través de su unión a p21 y p27 neutralizando su efecto inhibidor sobre la actividad proteinquinasa de Ciclina A y Ciclina E. • E6 activa la retro transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) y a la misma telomerasa lo que favorece la inmortalización celular.

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E7

E6 Inhbición de P21 - P27

Inhbición de pRb

Activación de Tirosín-Quinasas

Liberacón de E2F

Activación ciclinas AyE

Activación de hTERT

Inhibición de P53

Amplificación de centrosoma

Aneuploidía

Degradación de P53

Activación de la proliferación

Supresión de Apoptosis

Transformación Maligna

Figura 3. Mecanismos de carcinogénesis cervical 2.3.2. Inestabilidad genómica.

• E6 y E7 inducen varios defectos en la mitosis provocando mitosis multipolares, puentes en anafase y aneuploidia. Las mitosis multipolares son características de los virus de alto riesgo y están asociados a alteraciones en el número de centrómeros, efecto derivado de la acción de E6, así como con amplificación de los centrómeros, por acción de E7, que favores errores en la división celular.

• E6 y E7 inducen daño directo en ADN y la activación del vía de reparación ATM-ATR lo que puede contribuir a la acumulación de alteraciones cromosómicas.

2.3.3. Inhibición de la apoptosis.

• Inhibición de Anoikis: además de la degradación de p53, la inhibición de su acetilación y supresión de su expresión génica por parte de E6/E7, hay otros mecanismos que inducen apoptosis. Uno de ellos en la vía Anoikis que es una forma de apoptosis que se ponen en acción cuando las células intenta dividirse en ausencia de matriz extracelular y es una característica de transformación maligna. E6 interactúa con algunos de estos componentes como Paxilina, que regula es citoesqueleto celular o Fibulina 1 que juega un papel importante en la transformación e invasión tumoral. Por otra parte E7 inhibe la anoikis por su interacción con p600 cuya depleción favorece el crecimiento libre del control de la matriz extracelular.

• Resistencia a citoquinas supresoras del crecimiento: E6 bloquea la apoptosis inducida TNFα uniéndose directamente a su receptor 1 (TNFR1), uniéndose a una proteína asociada a FAS y a Casposa 9.

2.4. Mutaciones oncogénicas y vías carcinogenéticas.

Ha sido el proyecto Cancer Genome Atlas Research Network(27) el que ha realizado el trabajo más completo para la caracterización molecular del cáncer de cérvix hasta el momento y publicado en el

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año 2017. En un trabajo colaborativo se analizaron 192 piezas tumorales y su contrapartida de sangre periférica. En estos estudios se realizan análisis de secuenciación completa de los exones, estudios de metilación, de microARN y de proteínas. Se detectó una gran carga mutacional en una subclase del gen citidin deaminasa, APOBEC, un mecanismo implicado en la inmunidad natural que puede unirse al ADN viral restringiendo la infección. Este subclase, la APOBEC3B puede, sin embargo, activar las oncoproteínas E6 y E7.

Además se encontraron mutaciones hasta el momento no descritas en SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A y TGFBR2 y de confirmarse las ya conocidas de PIK3CA, EP300, FBXW7, HLA-B, PTEN, NFE2L2, ARID1A, KRAS y MAPK1, se describieron nuevos fenómenos de amplificación génica no descritos con anterioridad e identificados en 7p11.2 (EGFR, 17%), 9p24.1 (CD274, PDCD1LG2, 21%), 13q22.1 (KLF5, 18%) y 16p13.13 (BCAR4, 20%) confirmándose los que ocurrieron en 3q26.31 (TERC, MECOM, 78%), 3q28 (TP63, 77%), 8q24.21 (MYC, PVT1, 42%), 11q22.1 (YAP1, BIRC2, BIRC3, 17%) y 17q12 (ERBB2, 17%).

Igualmente se describen nuevas deleciones en 3p24.1 (TGFBR2, 36%) y 18q21.2 (SMAD4, 28%), junto a otras previamente identificadas en 4q35.2 (FAT1, 36%) y 10q23.31 (PTEN, 31%). Se detectó un área con altas alteraciones en el número de copias, principalmente es carcinomas escamosos que propiciaban amplificaciones de 11q22 (YAP1, BIRC2, BIRC3) y 7p11.2 (EGFR), mientras que el grupo que contiene bajas variaciones en el número de copias incluía principalmente a los adenocarcinomas y se dio en tumores con deleciones en TGFBR2 y SMAD4, y ganancias en ERBB2 y KLF5.

Un hecho relevante para ambos grupos es que tenían amplificaciones en los que estaban involucrados los genes CD274 (PD-L1) y PDCD1LG2 (PD-L2) que correlacionaron significativamente con expresión de dos genes clave en la respuesta inmune citolítica como son Granzima A y Perforin18, confirmando los hallazgos ya realizados en algunas series de tumores, lo que supone un gran potencial para la aplicación de estrategias inmunoterapéuticas para un subconjunto de cánceres de cuello uterino.

Por último se han encontrado reordenamientos que tiene como resultado la fusión del exón 1 del gen ZC3H7A al último exón del gen BRCAR4 lo que provoca una duplicación en tándem y una ganancia en el número de copias de BRCAR4 en el cromosoma 16p13.13. Esta alteración constituye una diana terapéutica con fármacos ya conocidos en el tratamiento del cáncer de mama como es el Lapatinib.

La integración de todos los hallazgos del estudio (variaciones en el número de copias, metilación, mRNA, microRNA) dio como resultado la conformación de tres grupos asociándose a ellos de forma significativas las mutaciones de donde se dan mutaciones de KRAS, ERBB3 y HLA-A con distinta distribución: • un grupo de tumores escamosos con una sobreexpresión de genes de la familia de las queratinas (“keratin high”) donde se dan mutaciones de ERBB3 y HLA-A. Además se encuentra sobreexpresados los genes ARID1A, NFE2L2, SPPR3, SPPR1, ADH7, TMPRSS11D y SPPR2C con diferencias significativas frente a los siguientes grupos.

• otro grupo de tumores escamosos con una disminución de genes de la familia de las queratinas (“keratin low”) donde se dan mutaciones de KRAS, ERBB3 y HLA-A. • y un tercero que se corresponde con los adenocarcinomas donde se dan mutaciones de KRAS, ERBB3 y sobreexpresión de FUT6 significativamente superior a los grupos anteriores.

Hay un dato muy interesante relacionado con los carcinomas negativos para VPH caracterizados por mutaciones en KRAS, ARID1A y PTEN, siendo las proteínas de PTEN y potencialmente las de ARID1A las que pudieran servir como dianas terapéuticas. Es importante destacar que más del 70% de los cánceres de cuello uterino presentaron alteraciones genómicas en una o ambas vías de señalización de PI3K-MAPK y TGFβ que podrían servir para tratamiento dirigidos a la inactivación de estas vías.(28) 3. Historia natural de la infección por VPH y sus lesiones 3.1. Adquisición, prevalencia y aclaramiento de la infección.

Globalmente la infección por el VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente en el mundo.

Se ha estimado que al menos el 70% de las mujeres sexualmente activas han estado expuestas una vez 32

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en sus vidas. Aunque muchos expertos creen que virtualmente todos los adultos sexualmente activos adquirirán la infección en algún momento de sus vidas. Por tanto la adquisición de la infección está fuertemente determinado por el número de parejas sexuales y de las practicas sexuales que tenga. Una nueva infección puede detectarse poco tiempo después de haber tenido un contacto con una pareja ya infectada y la mayoría de ellas se detectará en el primer año.(29) La infección es muy común en población joven donde los estudios de prevalencia sitúan un pico entre los 20-25 años con porcentajes de 20-25% de pacientes positivas(30). Se estima que la mitad de los VPH de alto riesgo que desarrollaran un carcinoma se adquieren hasta la edad de 21 años, el 75% de ellos hasta los 31 años y más del 85% hasta los 40 años de edad; además la adquisición del VPH16 se produce en edades más tempranas que otros tipos virales.(31) A este pico le sigue una disminución en los grupos de edad siguientes debido a la menor exposición con nuevas parejas o por efecto del aclaramiento del virus donde se dan porcentajes del 5-10%; hay que hace notar que en los grupos de edad más avanzados se detecta, no en todas las series, un nuevo pico, mucho menos acentuado y de difícil explicación. En este sentido, y aunque un nuevo contacto sexual constituye un factor de riesgo para una nueva infección, este número de sucesos disminuye con la edad y la tasa de detección en población de más edad es atribuible a una infección anterior que a una de nueva adquisición.(32) Los tipos de VPH más comúnmente encontrados fueron el 16 (que representa el 22,5% de todas la infecciones), 18, 52, 31, 58, 39, 51 y 56.

Los estudios realizados en Europa aportan resultados variados dependiendo de la población estudiada y los métodos del test de VPH utilizados. En una revisión(33) de dieciocho estudios europeos en catorce países usando el test de VPH como primera prueba de cribado (HC2 o PCR), la prevalencia de infección por VPH de alto riesgo estandarizada por edad osciló entre un 1,7% en España y un 12,5% en Bélgica.

Bruni et al(30) llevó a cabo un meta-análisis incluyendo un millón de mujeres de todo el mundo con un resultado de citología normal y observó una prevalencia ajustada global en el sur de Europa de 8,8%, subiendo a un 9% en el oeste y un 10% en el norte.

Los datos de prevalencia de infección por VPH en España varían en los distintos estudios del 2,7% al 17,5%. Así el estudio CLEOPATRE(34), que usó el test Captura de Híbridos 2 y con representación de 17 comunidades autónomas españolas, obtuvo un 14,3% de infección por VPH y un 12,2% para genotipos de alto riesgo. Esta variación en el tiempo puede que tenga su explicación, al menos en parte, en el cambio de conducta sexual de los últimos años.

El aclaramiento de la infección viral, aunque es un tema controvertido(32) por el diseño de los estudios que lo intentan valorar, se da en más del 90% de los casos en los seis primeros meses tras el contacto.

En este hecho se valora la intervención del sistema inmune humoral sugiriendo la participación de citoquinas Th1 de los linfocitos Th, pero lo que parece más probable es la participación de la inmunidad celular. Así se comprobó que las pacientes que aclaraban el virus tenían una mayor cantidad de células de Langerhans endocervicales que aquellas que presentaban lesión persistente o reactivación de infecciones pasadas. Un elemento estudiado en relación con el aclaramiento viral es el tipo de microbiota cervical, demostrándose una mayor cantidad de lactobacilos de una determinada especie (L. Gasseri) en aquellas pacientes con aclaramiento viral y por el contrario la disminución de Lactobacillus spp. que se da en las paciente que no presentan aclaramiento al igual que la existencia de vaginosis bacteriana en aquellas en las que hay persistencia de la infección.

La creación de anticuerpos frente al virus VPH16 se da entre un 6,2-45,5% de la población infectada, con un efecto protector modesto de reinfección por lo que no parece que ejerza un importante papel en el aclaramiento viral. Por todo ello parece que la respuesta inmune es claramente insuficiente para controlar nuevas infecciones. Las formas latentes de infección en las que se da una carga viral muy baja, controladas por el sistema inmune, pueden ser indetectables con la tecnología habitual. Sin embargo estas formas latentes pueden reactivarse en determinadas circunstancias como en el envejecimiento, la menopausia o episodios de inmunosupresión.

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3.2. Persistencia y progresión lesional • La persistencia de la infección viral esta directamente relacionada con el aumento en el riesgo de cáncer cervical.(35) Los dos factores que determinan la persistencia de la infección viral son el tipo de virus y la carga viral. Un tercero algo controvertido es la edad, encontrando trabajos en los que la persistencia es mayor en mujeres menores de 30 años y en otros se correlaciona con el aumento de la edad. Se estima que la persistencia puede dar lugar a distintos grados de lesión intraepitelial que sin detectarse ni tratarse pueden evolucionar a lesiones de alto grado y a cáncer en un tiempo de 5-14 años. El tipo VPH 16 se asocia a una mayor progresión lesional(32) por ello la presencia de este tipo viral en un cribado requiere la realización de colposcopia diagnóstica según algunos protocolos.

• Se han descrito extensamente varios modificadores de la historia natural de la infección viral. Los más importantes son: -- Tabaco: el tabaco es un factor de riesgo para la progresión de las lesiones y el desarrollo de cáncer de cérvix.(36) Para explicar la relación entre el consumo de tabaco y este riesgo incrementado de infección por VPH se postula que el tabaco y sus metabolitos alteran el sistema inmune del epitelio cervical reduciendo el número de linfocitos CD4, células de Langerhans y disminuyendo la actividad de las células natural killer.

-- Uso de anticonceptivos orales:(37,38) es un cofactor que incrementa el riesgo entre 1,5 y 2 veces.

Sin embargo puede ser un marcador de exposición más que un factor causal. El exceso del riesgo disminuye tras suspender su uso y en 10 años retorna al riesgo basal de las no usuarias.

-- La paridad:(38) son varios los trabajos que correlacionan el número de nacimientos con un incremento del riesgo de lesión de alto grado.

-- Inmunosupresión: el ejemplo paradigmático es el VIH donde se da un mayor porcentaje de lesiones de alto grado que en la población inmunocompetente.(39) La implantación de la terapia retroviral parece tener un efecto beneficioso en la incidencia y la progresión de las lesiones cervicales.

-- Chlamydia trachomatis: este agente ha sido estudiado en varios trabajos con resultados contradictorios.

• Progresión y reversión de las lesiones. De los estudios epidemiológicos y clínico-patológicos de las lesiones displásicas y el carcinoma de cérvix(40) se desprenden los siguientes hechos: -- las lesiones escamosas intraepiteliales surgen como lesiones de bajo grado (displasia leve, CIN I), -- aproximadamente un 60% de los CIN I desaparecen, el 30% persisten como tales, el 10% progresa a CIN III y 1% a carcinoma invasor.

-- un 40% de los CIN II desaparecen, otro 40% persisten, un 20% progresan a CIN III y un 5% a carcinoma invasor.

-- un 34% de los CIN III desaparecen, un 30-50% persisten y un 16%-36% de los progresan a carcinoma invasor; otros autores rebajan esta cifra en 1,6% a los 10 años.

-- tras la infección con virus de alto riesgo se estima que el desarrollo de una lesión de alto grado es de 7 a 15 años, el cáncer requiere entre 18 y 26 años y aquellos casos relacionados con el VPH16 se dan en mayor proporción en pacientes mayores de 50.

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Ideas claves A. El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer femenino más común en todo el mundo después del cáncer de mama, colorectal y pulmonar, y el segundo más frecuente entre las mujeres jóvenes de 15 a 44 años.

B. La infección por el VPH es la infección de transmisión sexual más frecuente en el mundo.

C. Los VPH de alto riesgo son un factor necesario pero no suficiente para el desarrollo del cáncer de cérvix.

D. La persistencia de la infección viral esta directamente relacionada con el aumento en el riesgo de cáncer cervical E. Las oncoproteínas E6 y E7 de los tipos de alto riesgo están implicadas en la carcinogénesis cervical mediante la inducción y mantenimiento de la proliferación celular, favoreciendo la inestabilidad genómica e inhibiendo la apoptosis.

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36

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Capítulo 2

Dr. Alfonso Quesada López-Fe Unidad de Ginecología Oncológica.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria.

Tenerife.

CASO CLÍNICO Mujer de 28 años que acude a la consulta para efectuar un control citológico.

AF: hermana conizada por HSIL. AP: colitis ulcerosa en tratamiento actual con mesalazina oral y supositorios. Nuligesta. No pareja estable en la actualidad.

Fumadora.

Antes del control citológico nos pide información sobre la vacuna frente al VPH, pues el reciente caso de su hermana, que ha recibido la vacuna tras la conización, le ha hecho preguntarse si tal vez fuera conveniente vacunarse ella. En su momento no recibió la vacunación a los 14 años pues el programa de vacunación sistemática se inició cuando ella tenía 15.

Nos plantea las siguientes interrogantes: • ¿Cómo es que si es una vacuna para niñas se la han recomendado y financiado a su hermana?

• ¿Ella podría beneficiarse de la vacunación? ¿Estaría en ese caso financiada?

• ¿No sería mejor en ese caso hacerse una determinación previa para ver si ya tiene el VPH? Puesto que si es portadora no le ve el sentido.

• Al tener una enfermedad autoinmune como la colitis ulcerosa, en estos momentos sin actividad con un tratamiento básico ¿No podría la vacunación provocar un brote, al “despertar” mi sistema inmune?

Tras resolver sus dudas la paciente se va de la consulta con una derivación para Salud Pública, ya que es informada de que no solo no está contraindicado vacunarla, sino que, en Canarias, las mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal tienen cobertura vacunal gratuita.

ACTUALIZACIÓN EN VACUNAS FRENTE AL VPH

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Introducción Epidemiología relacionada con el VPH Desarrollo y vacunas actuales Indicaciones Efectividad Seguridad Grupos especiales de riesgo, recomendaciones y coberturas

1. Introducción La infección por el Virus del Papiloma Humano (VPH) es la infección de transmisión sexual más frecuente que existe. El 75 % de las mujeres y alrededor del 85 % de los hombres van a entrar en contacto con el VPH a lo largo de su vida. El riesgo de infección existe desde las primeras relaciones sexuales y se continúa a lo largo de la vida, siendo la mayor prevalencia de la infección en las mujeres menores de 30 años.

Cerca del 90 % de estas infecciones son transitorias y se resuelven espontáneamente en el transcurso de los dos primeros años posteriores a la infección, sin embargo el virus puede permanecer en un estado latente, indetectable y reactivarse unos años después. En esos casos de infección persistente es donde pueden ocurrir fenómenos oncogénicos como consecuencia de la interacción entre la expresión viral y el control celular. Esto sucede tan solo en una pequeña proporción de las personas infectadas, de no ser así, nos habría aniquilado, y sin embargo, es un virus que prácticamente acompaña al hombre desde que es hombre, o incluso antes.

A lo largo del siglo XX el conocimiento de la historia natural del cáncer de cérvix nos puso sobre la pista de una posible causa viral. Es a partir de la década de los 70 cuando la asociación entre el VPH y el cáncer comienza a suscitar el interés de la comunidad científica. Entre otros, en 1976, un médico español, Enrique Aguirre Cabañas, relacionó el virus del papiloma humano (VPH) con el cáncer de cérvix. Harold zur Hausen postuló, también a principios de la década de 1970, que probablemente el VPH era el agente causal del cáncer del cuello uterino, una época en la que la hipótesis del virus del Herpes simple tipo 2 era la hipótesis reina. En 1983 Zur Hausen y su equipo consiguen aislar el VPH 16 en muestras de cáncer de cérvix, y poco después advierten y publican que el VPH es el agente causal de la mayoría de los cánceres de cuello uterino. Desde ese momento la difusión de sus hallazgos junto con el progresivo conocimiento de los mecanismos de infección, transmisión, y oncogénesis mediada por VPH permiten la investigación en vacunas. Dos investigadores, Ian Frazer y Jian Zhou, lograron en 1991 en la Universidad australiana de Queensland ensamblar partículas proteicas similares al virus (Viral Like Particles o VLP) con capacidad antigénica, a partir de la cubierta o envoltura que protege la doble

hebra de ADN, permitiendo el desarrollo de las vacunas que actualmente conocemos. A partir del año 2006 y tras haber completado diferentes estudios clínicos que validaron su eficacia en la prevención en el desarrollo de lesiones premalignas y de condilomas, 2 vacunas contra el VPH se comercializaron disponibles para su aplicación.

En el año 2007 comenzó en España la vacunación sistemática bajo cobertura del sistema público de salud de las niñas de 14 años. Desde ese momento contábamos con una nueva herramienta para combatir el cáncer de cérvix, una enfermedad que mata 2.26 mujeres diariamente en nuestro país y una mujer cada dos segundos en el mundo.

Figura 1. Arbol filogenético y tipos virales de Papillomavirus.

2. Epidemiología relacionada con el VPH A nivel mundial se estima que surgen alrededor de 18 millones de casos de cáncer anualmente. Uno de cada 20 es causado por el VPH. Casos nuevos de cáncer relacionados con el VPH en el mundo(1): • • • • •

Cáncer de cérvix Orofaringe Ano Vulva Pene

• Vagina

569.847 casos 92.887 casos 48.541 casos 44.235 casos 34.475 casos 17.600 casos

En España tenemos nuevos datos epidemiológicos publicados recientemente por el ICO(2). (Figura 2)

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Normal cytology (a,b) HPV-type

16 52 51 66 31 18 53 56 58 39

Low-grade lesions (c,d) HPV-type

16 53 66 52 51 31 56 35 58 18

High-grade lesions (e,f) HPV-type

16 52 51 66 31 18 53 56 58 39

Cervical Cancer (g,h) HPV-type

16 52 51 66 31 18 53 56 58 39

2.1 1.2 1 0.8 0.8 0.6 0.5 0.4 0.4 0.4

18.4 12.8 11.6 9.7 7.9 7.3 7.2 6.0 5.6 5.3 43.2 5.8 5.4 4.3 3.7 3.2 3.1 2.9 2.5 2.0

16 52 51 66 31 18 53 56 58 39

Figura 2. Incidencia viral por tipo en mujeres con citología normal, LISL, HSIL o Cáncer.

41

2.1. Cáncer de cérvix Cada año (estimado con datos de 2018) se producen 1942 casos nuevos de cáncer de cérvix en España.

La tasa cruda de incidencia es de 8.2/100.000, algo más baja que la de países de nuestro entorno (en resto de sur de Europa es de 11.7) y bastante más baja que la media mundial, que está en 15.1.

En cuanto a mortalidad asociada se produjeron en 2018 , 825 muertes. La tasa cruda de mortalidad es de 3.5/100.000 (sur de Europa 4.5 y mundial 8.2). El cáncer de cérvix es actualmente la 16ª causa de cáncer y de muerte por cáncer en la población femenina de España y la 4ª del grupo de mujeres en edad fértil de 15-44 años. Desde hace años no se observa una tendencia clara ni a aumentar ni a disminuir.

Los tipos virales se distribuyen en la población de diverso modo según el resultado de sus citologías: vemos en la publicación de ICO que en mujeres con citología normal, el tipo más frecuente es el VPH16 pero con una tasa baja de tan solo 2.1%, no muy distinta al resto. Esta incidencia va subiendo, manteniéndose siempre en primer lugar, si hay LSIL (18.4%), HSIL (43.2%) o cáncer (58%), distanciándose más de los siguientes tipos a medida que aumenta la severidad del diagnóstico.

Tras el 16 los tipos más frecuentemente asociados a cáncer son el 33 (5.1%) el 18 (5.1%) el 31 (3.6%) y el 52 (2.4%), a bastante distancia del 16 como ya se indicó.

2.2. Otros cánceres 2.2.1. Anal El cáncer anal es raro, con una incidencia en la población general del 1/100.000 pero se está informando de que hay una tendencia al alza sobre todo en los países desarrollados.

Van Dyne publica en el CDC que en el periodo de 1999-2015 el cáncer anal ha aumentado entre las mujeres un 2.9% anual y entre los hombres un 2.1%. En general, las mujeres tienen más incidencia que los hombres, aunque el grupo de mayor incidencia es el de varones que tiene sexo con varones.

También es alta en mujeres con historia de cáncer de vulva y poblaciones inmunodeprimidas, incluidos los VIH + y las personas sometidas a trasplante de órganos.(4) El 88% de los casos están relacionados con VPH y entre ellos el VPH tipo 16 representa el 73% de los casos, seguido del tipo 18 con el 5% aproximadamente.

2.2.2. Vulvar, pene y vaginal Los tres tienen una baja incidencia. Aunque el vulvar tiene una tasa cruda cercana al 4/100.000, menos de la mitad de los cánceres escamoso de vulva están relacionados con VPH de modo que la tasa real de cáncer de vulva relacionado con VPH es menor del 2/100.000. El tipo más frecuente es con gran diferencia el 16 (tasa global en Europa del 14 % aproximadamente incluidos VPH y no VPH dependientes) seguido del 33 (con tasa diez veces menor, del 1.2%). Se observa una ligera tendencia al alza en el cáncer de vulva.

El cáncer de pene y de vagina tienen incidencias muy bajas en España y el mundo en general: la incidencia de cáncer de pene en España es alrededor del 2/100.000; pero menos de la mitad, tal y como sucede con la vulva, se relacionan con el VPH. El cáncer de vagina no llega a una incidencia del 1/100.000. Tanto el cáncer de pene como el vaginal están estables en el tiempo.

2.2.3. Orofaringe Hay evidencia científica de que ciertos cánceres de la orofarínge están relacionados con el VPH, especialmente con el tipo 16. Las localizaciones relacionadas son sobre todo las amígdalas y la base de la lengua. En EEUU es uno de los 5 cánceres en los que se ha registrado un aumento de incidencia en el periodo entre 1975 y 2009. De hecho hay una tendencia importante al alza en aquellas generaciones nacidas con posterioridad al 1940 que se mantiene en generaciones sucesivas. Esto es mucho más acusado entre hombres que entre mujeres y se achaca a un aumento en la tasa de infecciones por VPH relacionado con cambios en los hábitos sexuales de los varones norteamericanos. Como consecuencia

42

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

de estos cambios, en el periodo 1999-2015 se ha observado en EEUU un aumento de 2.7% anual en los casos de cáncer orofaríngeo en el varón, mientras que disminuye un 1.3% anual la incidencia del cáncer de cérvix en la mujer(5) (Figura 3 y 4).

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 1999

2002

2005

2008

2011

2014

Figura 3. Inversión de curva de incidencia entre cáncer de cérvix y orofarínge en EEUU.

Número de caso

45k

Hombres Mujeres

35k 25k 15k 5k 2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Año del diagnóstico Figura 4. Fuente : CDC. Cánceres asociados a VPH en EEUU por género y año.

España es un país aún de baja incidencia pero de alto porcentaje de mortalidad asociada: La tasa cruda de incidencia de este tipo de tumores es de 4.3/100.000 y su mortalidad de 3.3,cercana a la del cáncer de cérvix. Los estudios sobre qué porcentaje de estos tumores son en nuestro país achacables al VPH son aún dispares. En general se acepta que alrededor del 25% están relacionados con VPH. La proporción del 16 es mayoritaria.

43

3. Desarrollo y vacunas actuales En el año 1991 Ian Fraser y Jian Zhou, de la Universidad de Queensland (Australia), encontraron una manera de formar partículas como virus (VLP) no infecciosas, que también podían activar fuertemente el sistema inmunitario. En 1994, UniQuest, el brazo de transferencia de tecnología de la Universidad de Queensland, concedió la licencia para el uso de esta tecnología a la empresa más grande de biotecnología australiana, CSL, quiénes a su vez, la vendieron a la empresa Merck & Co. Inc. En 1997 se comienza un ensayo con una vacuna monovalente frente al VPH 16 y en el 2000 de modo prácticamente paralelo Mersk- Sanofi y GSK desarrollan sus vacunas e inician los ensayos. Se publica en Lancet el estudio PATRICIA, un ensayo fase 3 sobre Cervarix, la vacuna desarrollada por GSK y Mersk publica los datos del FUTURE II, ensayo similar con su vacuna Gardasil. En ese mismo año 2007 la vacunación sistemática en niñas de 14 años es aprobada e incluida en el calendario vacunal en España.

Las dos vacunas surgen con unas bases similares: se trata de VLP (Virus-like particule) que no son sino envolturas proteicas conformadas por proteínas L1, proteínas de la envoltura viral, pero sin la cadena de doble hélice de DNA en su interior. La proteína L1 es tipo-específica, cada tipo presenta estructura similar pero diferencias en su secuencia de aminoácidos y por tanto en su conformación tridimensional, lo que hace que los locus antigénicos no sean exactamente iguales, y por tanto, tampoco lo sean los anticuerpos neutralizantes que son capaces de inducir.

En Cervarix se incluyeron VLP de tipos 16 y 18, por eso se denominó vacuna bivalente. Se adjuntaba como adyuvante una partícula patentada conocida como AS04 (hidróxido de aluminio, MLP). En Gardasil se incluyeron VLP de tipos 16 y 18 y además de los tipos 6 y 11, responsables de la gran mayoría de los condilomas. Se denominó vacuna tetravalente y su adyuvante es Hidroxifosfato sulfato de aluminio (AAHS), similar al de Glaxo; pero con una capacidad de inducir respuesta inmune algo menor.

Una de las farmacéuticas transmitía la idea de que su vacuna era mejor, pues el hecho de utilizar el AS04, que inducía una respuesta inmunológica más potente, le otorgaba una mayor protección cruzada frente a tipos no incluidos en la formulación, como el 31 y el 45, muy similares y cercanos al 16 y 18 respectivamente. Otra transmitía la idea de que la protección cruzada esgrimida por su competidor si bien algo superior, no era muy significativa en la práctica y que su vacuna ofrecía como bonus adicional la protección frente a condilomas que la otra no tenía. Tras un periodo de discusión científica y comercial con este trasfondo, Mersk desarrolló y sacó al mercado una nueva vacuna que fue autorizada para su uso por la FDA en Diciembre de 2014. Gardasil 9. Esta vacuna adjuntaba a los tipos originales de la tetravalente VLP específicas de tipo 31/33/45/52 y 58 a la vez que alteraba ligeramente la composición.

Se denomina Vacuna nonavalente. Ha sustituido de facto a la tetravalente en la actualidad.

En las tres vacunas inicialmente se recomendaba la vacunación con una pauta de 3 dosis a cualquier edad. Estudios de imnunogenicidad posteriores demostraron que en menores de 15 años, que tienen una respuesta inmunológica más potente, la pauta de dos dosis con un intervalo de 6 meses entre ambas aplicaciones es igual de eficaz, por lo que es la pauta recomendada en la actualidad. Es posible que en el futuro se demuestre que la pauta de dos dosis es también eficaz en adultos. También se bajó la edad de vacunación en el calendario vacunal en España de 14 a 12 años.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

GARDASIL 4

GARDASIL 9

CERVARIX

VLP

6/11/16/18

6/11/16/18/ 31/33/45/52/58

16/18

Contenido

10/40/40/20 mcg

30/40/60/40 mcg 20/20/20/20/20 mcg

20/20 mcg

Adyuvante

AAHS

AAHS

AS04

Pauta meses

0/6 ( 9-13 años ) 0/2/6 >= 14 años

0/6 ( 9-14 años ) 0/2/6 >= 15 años

0/6 ( 9-14 años) 0/1/6 >= 15 años

Indicaciones

Lesiones precancerosas cervicales, vulvares, vaginales y anales, y cáncer de cérvix y ano; verrugas genitales

Lesiones precancerosas cervicales, vulvares, vaginales y anales, y cáncer de cérvix y ano; verrugas genitales

Lesiones precancerosas cervicales, vulvares, vaginales y anales, y cáncer de cérvix y ano

Tabla 1. Tipos de vacunas VPH. 4. Indicaciones En la ficha técnica de Gardasil 9 se especifica que está indicada para la inmunización activa de individuos a partir de los 9 años de edad frente a las siguientes enfermedades por VPH: • Lesiones precancerosas y canceres que afectan al cuello de útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna.

• Verrugas genitales (Condiloma acuminata) causados por tipos específicos del VPH. En la ficha técnica de Cervarix se especifica que es una vacuna indicada para personas a partir de los 9 años de edad para la prevención de lesiones ano-genitales premalignas (cervicales, vulvares, vaginales y anales) y cáncer de cérvix y ano causados por determinados tipos oncogénicos del Virus del Papiloma Humano (VPH): Mas adelante en la ficha técnica se especifica que es contra los tipos vacunales 16 y 18 y se detallan los estudios sobre protección cruzada frente a 31/33/ y 45 principalmente.

Cualquiera de las dos vacunas está indicada únicamente para uso profiláctico y no tiene efecto sobre las infecciones por VPH activas o sobre la enfermedad clínica ya existente. Las vacunas no han demostrado tener un efecto terapéutico. Por lo tanto, las vacunas no están indicadas para el tratamiento del cáncer de cuello de útero, cáncer vulvar, vaginal o anal, lesiones displásicas de alto grado cervicales, vulvares, vaginales y anales o verrugas genitales. Tampoco están indicadas para prevenir la progresión de otras lesiones relacionadas con el VPH existente.

No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que apoyen la intercambiabilidad de Gardasil 9 con Cervarix.

5. Efectividad Hay multitud de estudios para las tres vacunas que corroboran la efectividad, inmunogenicidad y seguridad a largo plazo de éstas para prevenir cáncer y lesiones ano-genitales malignas(6,7). Lógicamente,

45

de la nonavalente los estudios son más a corto plazo porque lleva menos tiempo comercializada; pero reproduce hasta la fecha los perfiles de efectividad, inmunogenicidad y seguridad de sus predecesoras(8).

En estudios comparados tras el cierre de los respectivos estudio pivotales, no se veían diferencias entre Gardasil y Cervarix en cuanto a eficacia real frente a los tipos vacunales en la población naïve, (casi 100% en ambas); pero tampoco en el grupo por intención de tratar (ITT) con efectividad a los 42 meses de 47% con tetravalente y de 49% con bivalente(9). Sí se observaba una mayor protección cruzada ya señalada previamente con la bivalente.(10) En cuanto al impacto real en la población , ya disponemos de estudios que demuestran una reducción importante, de infección por VPH vacunales, no vacunales , de lesiones CIN2 o más, o incluso de reducción de cáncer en segmentos de población similares antes y después de aplicar los programas de vacunación con las dos vacunas que se han usado hasta ahora y cuyos resultados han podido ser analizados: Por ejemplo se ven reducciones del 92% de infección por tipos vacunales y del 59% para cualquier tipo (vacunal o no) en Australia con Gardasil(11), reducciones del 89% para infección VPH 16/18 y 88% para CIN 2 y el 94% para CIN 3 en Escocia con la bivalente(12), reducciones de CIN 2 y 3 de 75% y 84% en Suecia con Gardasil en poblaciones nacidas antes y después del inicio de los programas, vacunadas o no(13), e incluso ya se pueden ver reducciones en tasa de cáncer esperado en estudios en EEUU y Finlandia(14).

Estos resultados, que demuestran un impacto real, es de esperar que continúen presentándose cada vez con mayor evidencia, conforme se amplíen los plazos de tiempo de análisis, y no hacen sino reproducir en la población real lo observado en los estudios pivotales previos. Es necesario mantener altas tasas de vacunación en el tiempo para consolidar esta tendencia.

Hay estudios de eficacia y eficiencia para lesiones anales(15) y ya han surgido estudios que demuestran una disminución de la prevalencia del VPH en la cavidad oral asociado a la vacunación(16), si bien, como no hay lesiones precursoras que medir en esta zona anatómica, el impacto sobre el cáncer tardará en poder demostrarse, lo cual no quita que se espera que suceda.

6. Seguridad Desde el inicio de su aparición la vacuna frente al VPH fue una vacuna controvertida. Su utilidad fue puesta en tela de juicio argumentando que la infección por VPH y sus efectos potencialmente nocivos para la salud no constituían un problema de salud de magnitud suficiente que justificase su administración, y menos aún universal, y menos aún financiada. Cualquier estudio medianamente serio al respecto (y hay muchos y diversos), ha rebatido tales argumentos que incluso saliendo desde dentro de la comunidad médica no por ello dejaban de nacer de la ignorancia.

Al hilo de esta polémica surgieron las dudas sobre la seguridad de una vacuna que, se decía, estaba diseñada para evitar una enfermedad rara.

Desde 2006, más de 300 millones de dosis de vacunas frente al VPH se han distribuido en el mundo.

Desde entonces, la OMS ha revisado los aspectos de seguridad de esta vacunación en repetidas ocasiones. Pronto, tras la aplicación de la vacuna, se advirtieron dos problemas relacionados con la vacunación: la anafilaxia y los síncopes. La incidencia de anafilaxia después de esta vacunación se estima en 1,7 casos/millón de dosis. Los síncopes, relacionados con la ansiedad y el estrés de la vacunación, son el efecto adverso más frecuente. Ningún otro efecto secundario relevante ha sido identificado y la OMS sigue considerando la vacunación muy segura.

Algunos estudios hechos en Dinamarca, Reino Unido, Francia y EE. UU. pusieron de manifiesto un posible mayor riesgo de síndrome de Guillain-Barré (SGB) en las personas vacunadas. Sin embargo, trabajos diseñados para evaluar estos datos han descartado un riesgo de SGB mayor del 1 por millón de dosis de vacuna.

46

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Estudios procedentes de Dinamarca y Suecia han informado de posibles nuevos riesgos de la vacunación: síndrome de dolor regional complejo (CRPS), síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS), insuficiencia ovárica prematura, insuficiencia ovárica primaria, tromboembolismo venoso y enfermedad celiaca.

La OMS encargó una revisión sistemática global de los efectos adversos (incluyendo un amplio listado de eventos y variables de salud) en relación con la vacunación del VPH. La conclusión del Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) es que, tras el examen de una gran cantidad de estudios e informes de notable calidad metodológica, no hay razones que sustenten la relación de la vacunación frente al VPH con otros efectos adversos, aparte de la anafilaxia y el síncope, y se considera que la vacunación frente al VPH es extraordinariamente segura.

En idénticos términos, tras el estudio por las diversas comisiones de investigación encargadas para evaluar la seguridad de las vacunas, se han pronunciado organismos tales como la FDA, la EMA, el NHS o el ministerio de Sanidad.

Los exhaustivos registros de declaraciones de reacciones adversas presuntamente asociadas a la vacunación han permitido confirmar el excelente perfil de seguridad de las vacunas frente a las infecciones por el virus del papiloma humano, con una relación riesgo/beneficio altamente favorable.

Ello no es obstáculo para que se mantengan los sistemas poblacionales de vigilancia de seguridad, tanto activos como pasivos.

A pesar de lo anterior, periódicamente aparecen voces críticas contra la vacunación por lo que es absolutamente imprescindible insistir en las políticas de comunicación con profesionales y público (Tabla 2).

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS

TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN

FRECUENCIA

REACCIONES ADVERSAS

Muy frecuentes

Cefalea

Frecuentes

Mareo

Frecuentes

Náuseas

Muy frecuentes

En el lugar de inyección: eritema, dolor, hinchazón

Frecuentes

Pirexia, fatiga En el lugar de inyección: hematomas, prurito

Tabla 2. Reacciones adversas de la vacuna frente a VPH. 7. Grupos especiales de riesgo, recomendaciones y coberturas Independientemente de que cualquier mujer, y en general, cualquier persona, independientemente de su género, edad (siempre por encima de 9 años; pero sin límite superior establecido hoy en día) o

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condición sexual, en tanto en cuanto tenga o vaya a tener en el futuro una vida sexual activa puede recibir la vacuna y un beneficio potencial por ello -y así consta en la ficha técnica de ambas vacunas-, no deja de ser lógico pensar que el máximo beneficio de la vacuna se obtendrá en aquellos individuos naïve frente a la infección por VPH, es decir, antes del inicio de la relaciones sexuales.

Una vez que se ha iniciado la vida sexual, existen posibilidades de estar infectado por algún tipo viral o de haberlo estado e incluso poseer un cierto grado de protección. Incluso con determinaciones previas negativas, no se puede asegurar que no existan infecciones latentes cuya carga viral sea tan baja que no sean detectadas. Por eso, desde el punto de vista de salud pública, lo más eficiente, teniendo en cuenta el coste beneficio, fue y sigue siendo la vacunación del grupo naïve frente a infecciones de VPH y que pudiera sufrir la máxima carga de enfermedad. Este grupo es el de las niñas antes de la edad de inicio de relaciones sexuales: es un grupo naïve para el VPH y se puede prevenir cáncer de cérvix, además de lesiones premalignas que requieren tratamiento: verrugas, cáncer de vulva, vagina y ano. Por ello en la mayoría de países con sistemas públicos de salud se instauraron, desde el inicio de la comercialización de las vacunas disponibles, programas de vacunación universal para niñas en edades entre 12 y 14 años.

Obviamente, si tenemos en cuenta la población mundial, no se ha estado ni estamos vacunando de forma universal a la población en mayor riesgo, que serían esas niñas en países subdesarrollados donde tampoco van a poder acceder de un modo sencillo- o simplemente en modo alguno- en su edad adulta a programas de prevención de cáncer para detección de lesiones premalignas; pero esa es una cuestión ética que excede las competencias de los profesionales de salud. No obstante, siempre conviene recordar que este es el grupo que más, mejor y de modo más eficiente se beneficiaría de las vacunas actuales.

Con el paso del tiempo, estas indicaciones con cobertura pública, han ido variando con el conocimiento de la carga de enfermedad real asociada al VPH, y con el conocimiento del aumento de riesgo que puede llevar asociado una determinada condición de salud o de prácticas sexuales habituales. Y esto ha desembocado en que cada día las coberturas de los diversos sistemas de salud de los países desarrollados y las recomendaciones de ampliar dichas coberturas vayan abarcando más grupos de población con características distintivas.

El Ministerio de Sanidad ha recogido y publicado algunas de estas nuevas recomendaciones, y otras no las recoge o solo de modo parcial. Estas recomendaciones deberían ser adoptadas por las diversas consejerías de Sanidad autonómicas y acto seguido, ser financiadas las vacunas en estos supuestos; pero por ahora esto no se ha plasmado de modo oficial. Aparte de la vacunación de niñas, las recomendaciones actuales del Ministerio de Sanidad son: • Mujeres entre 15 y 18 años: El ministerio recomienda la vacunación de mujeres ≤18 años de edad que no se hayan vacunado con anterioridad. A partir de los 15 años la pauta será de 3 dosis.

• Mujeres sometidas a tratamiento escisional de cérvix por patología VPH, independientemente de la edad.

• Hombres que tiene sexo con otros hombres, hasta los 26 años de edad.

• Personas en situación de prostitución, hasta los 26 años de edad.

• Mujeres con trasplante de órgano sólido o trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), si no están ya vacunadas y hasta los 26 años.

• Personas con infección por el VIH hasta los 26 años de edad, independientemente de la carga viral, el nivel de CD4 o la existencia o no de tratamiento antivírico.

7.1. Mujeres conizadas El grupo de mujeres sometidas a conización, es un grupo de riego conocido hace tiempo. Dependiendo de las diversas publicaciones se estima que el fallo terapéutico tras el cono con necesidad de nuevo cono o histerectomía oscila entre el 5-25%. Trabajos iniciales de 2011 mostraban una reducción de CIN2+ en mujeres conizadas tratadas con GARDASIL del 64.9%(17) y con CERVARIX del 88.2%(18). La Sociedad Española de Ginecología (SEGO) ya en 2012 recomendaba su uso(19).

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

En Agosto de 2013 se publica un estudio coreano usando la vacuna tetravalente donde se muestra que el riesgo de recurrencia fue mayor en el grupo que no recibió la vacuna ( 7.2% vs 2.5%) con un hazard ratio de 2.84 IC del 95% ( 1.33-6.042 ) p < 0.001(20). Posteriormente en 2018 un grupo italiano corrobora dichos hallazgos con el denominado estudio SPERANZA (21) usando también la vacuna tetravalente: Observan una reducción de riesgo de recurrencia del 81.2% (95% CI, 34,3–95,7) con tasas de 6.4% en no vacunadas frente a 1.32% en vacunadas.

Debido a la evidencia científica estas recomendaciones fueron recogidas por el ministerio de Sanidad y desde 2014 este grupo de pacientes pueden optar a ser vacunadas gratuitamente por el sistema público de salud en España.

7.2. Varones En modelos matemáticos, se aprecia que, de todos los cánceres relacionados con el VPH en Europa, el 32 % corresponderían a varones y el 68 % a mujeres, a expensas fundamentalmente del cáncer de cabeza y cuello, que aportaría un 26 % a esa cifra del 32 %. En los EEUU, tal y como se observa en la (Figura 4), de una publicación web del Centro para el control y prevención de enfermedades (CDC) se ve un progresivo aumento de la proporción de cánceres relacionados con VPH en varones respecto a mujeres, y que este aumento en varones es el responsable absoluto del aumento en general de los tumores asociados a VPH.

Número de caso

45k

Hombres Mujeres

35k 25k 15k 5k 2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Año del diagnóstico Figura 4. Fuente : CDC. Cánceres asociados a VPH en EEUU por género y año.

Solo algunos países vacunan a varones adolescentes en calendario, como EE. UU., Canadá, Australia, Brasil, Argentina, Austria, Bélgica, Suiza y algunas regiones de Italia. Recientemente el NHS británico ha aprobado la vacunación a niños tras una nueva evaluación coste beneficio realizada en 2017.

En España tanto la Asociación de Vacunología como la Asociación Española de Pediatría recomiendan la vacunación a niños en edad escolar, de modo similar a las niñas. De momento, ni el ministerio de sanidad ni las diversas consejerías autonómicas se han hecho eco de tal recomendación, por lo que no está financiada su administración.

El ministerio de Sanidad recomienda vacunar de modo explícito solo a hombres que tengan sexo con otros hombres, infectados por VIH o en situación de prostitución y solo hasta los 26 años, ciñéndose de modo muy estricto a las publicaciones científicas de eficacia al respecto.

49

7.3. Pacientes inmunodeprimidos La infección por el VIH y la inmunodepresión asociada facilitan la persistencia de la infección por el VPH y su potencial oncogénico. Se dispone de datos sobre la inmunogenicidad y seguridad de las vacunas frente al VPH en pacientes con infección por el VIH, que avalan su uso para la prevención de enfermedad neoplásica y verrugas genitales relacionadas con el VPH. No se dispone de datos concluyentes sobre si las pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, incluso aquellas que reciben tratamiento inmunosupresor, presentan un mayor riesgo de infección por el VPH y de cáncer de cuello de útero que la población general. El único ensayo clínico publicado en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal muestra una adecuada inmunogenicidad y seguridad de la vacuna del VPH en este grupo de pacientes. Aun así, las mujeres con EII tienen financiada la vacuna en Canarias.

Los pacientes con síndrome de insuficiencia medular congénita presentan un riesgo muy elevado de carcinoma ginecológico y escamoso de cabeza y cuello. La inmunogenicidad y seguridad de la vacuna frente al VPH en este grupo de pacientes es similar a la observada en la población general.

Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido requieren de por vida terapia inmunosupresora, lo cual supone un mayor riesgo de complicaciones asociadas a la infección persistente por VPH. Se dispone de escasos datos sobre inmunogenicidad y eficacia de la vacunación frente al VPH en este grupo de pacientes.

Se dispone de datos epidemiológicos que señalan un alto riesgo de carcinoma escamoso ginecológico y de otras localizaciones en pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH). La evidencia disponible sugiere que las mujeres afectas de lupus eritematoso sistémico tienen un mayor riesgo de desarrollar lesiones por el VPH. Se dispone de ensayos clínicos de inmunogenicidad y seguridad de la vacuna frente al VPH en este grupo de pacientes con resultados similares a los observados en controles sanos.

En resumen, aunque no se dispone en la actualidad de estudios clínicos de eficacia, inmunogenicidad o seguridad de la vacuna frente a VPH en la mayoría de grupos de pacientes con tratamiento inmunosupresor o biológico, se considera que todos los pacientes con cualquier situación de inmunosupresión o con tratamiento inmunosupresor y/o biológico pueden beneficiarse de la vacunación VPH, independientemente de la edad y el sexo, si bien la calidad de la evidencia es baja o muy baja y la recomendación a favor basada en ésta, por tanto débil. En caso de recomendar la vacuna, ésta puede administrarse en cualquier momento, preferiblemente antes del inicio del tratamiento para garantizar mayor inmunogenicidad.(22) 7.4. Vacunación de mujeres sanas en la edad adulta La vacunación frente al VPH administrada en mujeres adultas después de iniciar las relaciones sexuales tiene un beneficio variable pues se trata de una población heterogénea donde pueden existir mujeres expuestas pero no infectadas, mujeres infectadas con tipos vacunales, con tipos no vacunales, mujeres que han estado infectadas pero ya no lo están e incluso mujeres naïve.

Está claramente demostrado que el riesgo de infección VPH disminuye con la edad pero permanece elevado incluso en mujeres de mayor edad. Además, mientras mayor es la edad de infección, mayor la probabilidad de que esta infección se convierta en crónica. En un estudio de Castle de 2005 se observó que si se adquiría una infección VPH antes de los 25 años el riesgo de cronicidad era del 15% pero si se adquiría entre los 30 y los 44 años éste riesgo era del 26.9%, casi el doble(23). Como consecuencia de todo ello, una mujer en la edad adulta está en riesgo de nuevas infecciones y puede desarrollar más adelante un cáncer.

Conocer a que edad se adquirió la infección por VPH que provoca un cáncer en el futuro es casi imposible, pero se sabe que aproximadamente el 50% de las infecciones por VPH 16/18 se adquieren antes de los 21 años y tan solo un 10% por encima de los 40 años. Esto nos deja con un 40% de infecciones adquiridas entre los 21 y los 40 años (24). Los estudios Future III y Viviane realizados en mujeres entre 24 y 45 años han demostrado la eficacia de las vacunas bivalente y tetravalente frente a infección persistente

50

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

y neoplasia intraepitelial cervical en un 80-90%. La infección prevalente por algún tipo VPH no impide la inducción de protección por parte de la vacunas frente a la infección incidente por otro tipo. La producción de anticuerpos es mayor con la vacunación que los adquiridos tras una infección y las mujeres con mayor título de anticuerpos están más protegidas frente a infección incidente.

Aunque desde el punto de vista de salud pública, la vacunación sistemática en mujeres adultas no se plantee por motivos de coste-efectividad, si se debe recomendar de forma individualizada. Sin embargo la tasa de mujeres vacunadas en España fuera de los programas es tan solo del 0,9%.

De hecho, las recomendaciones actuales de expertos pasan por plantear un catch–up vacunal para mujeres hasta los 45 años a la par que se realiza un cribado poblacional, con el objetivo de tener a la máxima población de mujeres susceptibles vacunadas en el más breve plazo de tiempo posible(25).

Age-standardised number of cervical cancer diagnoses per 100000 women

Age-standardised number of cervical cancer diagnoses per 100000 women

Está claro que la combinación del cribado poblacional junto a la vacunación sistemática, mientras más amplio el grupo de mujeres vacunadas, mejor, puede conducir a la desaparición del cáncer de cuello uterino, como publican en The Lancet Hall y colaboradores(26) (Fig. 5). Si añadimos la vacunación sistemática en varones, esto podría ampliarse a la práctica totalidad del cáncer asociado a VPH, que constituye en la actualidad cerca de 5% del global mundial, con una estimación de 630.000 casos anuales. No estaría mal para una vacuna que, según algunos, surgió de modo innecesario, como un negocio y no iba a evitar problemas serios de salud.

A

6

HPV types 16 and 18

B

HPV types other than 16 and18

5

15 - 29 years 30 - 49 years 50 - 84 years

4 3 2 1 0 2015 2025 2035 2045 2055 2065 2075 2085 2095

6 5

C

2015 2025 2035 2045 2055 2065 2075 2085 2095

D 2065 2065

4

2065 2065 2065

3 2 1 0 2015 2025 2035 2045 2055 2065 2075 2085 2095

2015 2025 2035 2045 2055 2065 2075 2085 2095

Figura 5. De hall et al. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(18)30183-X

51

Ideas claves A. El VPH es el agente causal de cerca de 630.000 casos de cáncer en el mundo, la mayoría de ellos cáncer de cuello uterino; pero también cáncer anal, vaginal, vulvar, de pene y una cada vez mayor fracción de los cánceres de orofarínge.

B. Las vacunas actualmente disponibles han demostrado su efectividad, inmunogenicidad y seguridad a largo plazo de éstas para prevenir cáncer y lesiones ano-genitales malignas.

C. La vacunación sistemática de niñas y niños frente al VPH se considera actualmente la intervención más eficaz y eficiente para el control de la infección y la prevención de la carga de enfermedad asociada al virus.

D. Mujeres sometidas a procedimientos escisionales de cérvix por patología VPH, inmunodeprimidos por cualquier causa, varones con actividad sexual con otros hombres, y personas con actividad sexual de riesgo, como ejercer la prostitución, son considerados grupos de riesgo y la vacunación está altamente recomendada.

E. Las mujeres adultas sanas que acuden a actividades de cribado, pueden beneficiarse de la vacunación y deberían ser informadas de ello.

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53

Capítulo 3

Dr. Alfonso Quesada López-Fe Unidad de Ginecología Oncológica.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

CASO CLÍNICO Mujer de 42 años que acude en el 2018 a consulta con citología de HSIL y determinación de VPH + a tipos 16 y 56. Antecedentes personales: No alergias conocidas. No hábitos tóxicos. No refiere ni patologías previas ni intervenciones quirúrgicas.

Reglas normales y 2 partos normales previos. Primera relación sexual a los 30 años. Pareja estable. Citologías previas normales, última de hace algo menos de 2 años. No refiere síntomas, ni flujo anormal, ni sangrados postcoitales o fuera de ciclo.

• Exploración: genital normal, cuello aparentemente normal. Parametrios libres.

• C olposcopia: satisfactoria. Zona de transformación tipo 1.

Cambios mayores en labio anterior desde las 10 a las 3 horarias, con persistencia de acetorreactividad en cresta de papilas del epitelio glandular y que penetran en canal hacia las 2 horarias.

Se toma biopsia con resultado de Adenocarcinoma infiltrante de cérvix tipo usual G 2.

Se solicitan Eco Tv y RMN: • ecografía transvaginal: Útero de tamaño normal, endometrio normal. Ambos ovarios son normales. Cuello uterino normal, no se detecta tumoración cervical.

• RMN: Útero de pequeño tamaño, sin evidencia de lesiones macros-cópicas en canal cervical, sin signos de restricción de la difusión. Endometrio de características normales. Ambos ovarios sin alteraciones significativas. No existe líquido libre ni colecciones.

No se aprecian adenopatías locales. Vejiga sin alteraciones mucosas.

Con el diagnóstico inicial de probable adenocarcinoma microinvasor se programa para conización con bisturí frío al tratarse de una lesión glandular.

Se realiza la conización sin incidencias con bisturí frío y coagulación del lecho. El estudio histológico de la pieza arroja los siguientes resultados: • Cono: Punto largo a las 12 horarias. Mide 2.4 x 2.4 x 1.8 cm.

• Legrado endocervical postcono: varios fragmentos tisulares irregulares, en conjunto 1.5 x 1.2 x 0.6 cm.

• Diagnóstico: -- Cono: »» Localización del tumor de 3 a 11 horarias. »» Tamaño: 2 x 0.7 cm en superficie. »» Tipo histológico: adenocarcinoma tipo usual. »» Grado histológica: G2 ( moderadamente diferenciado) »» Invasión estromal 4 mm »» Márgenes exocervical, endocervical y profundos libres de lesión. »» Invasión vascular no identificada. »» Hallazgos adicionales: HSIL (CIN 2-CIN 3) de 11 a 2 horarias que respeta márgenes quirúrgicos.

-- Legrado Endocervical: mucosa endocervical sin evidencia de malignidad.

-- El Estadio es de IB1 (hay que tener en cuenta que es un caso anterior a la modificación la clasificación FIGO 2018, en la nueva clasificación sería un IA2) A la vista de los resultados, se recomienda a la paciente una Histerectomía radical laparoscópica con Biopsia de ganglios centinelas y linfadenectomía; pero la paciente expresa su deseo de tener un nuevo hijo y solicita un tratamiento conservador de la fertilidad. Se discute el caso en el comité de tumores y, dada la escasa profundidad de invasión estromal y la ausencia de invasión linfovascular se decide ofrecer la posibilidad de una traquelectomía simple ampliada vía vaginal tras Biopsia de ganglios centinelas, con estudio intraoperatorio, y linfadenectomía pélvica laparoscópica.

Se practica la intervención, localizando 2 ganglios centinelas en cada lado con técnica conjunta de tecnecio y verde indocianina. El estudio intraoperatorio es negativo a células tumorales. Se continúa con la intervención prevista sin incidencias. En el informe histológico definitivo de la pieza no hay evidencia de enfermedad tumoral ni lesión histológica ni escamosa ni glandular. El estudio definitivo de los ganglios centinelas tras ultraestadificación e IHQ fue negativo, así como el de los 20 ganglios obtenidos con la linfadenectomía restante.

Durante el seguimiento no se detecta recurrencia ni persistencia, con citologías y determinaciones VPH negativas. Mientras tanto la paciente nos manifiesta estar ahorrando para intentar una FIV. En 2019 quedó embarazada de modo espontáneo. Durante el control obstétrico tras screening prenatal con bajo riesgo de aneuploidías, se detecta riesgo de parto pretérmino de ¼ y cérvix casi inexistente de 7 mm. Se realiza cerclaje tipo Shirodkar sobre istmo vía vaginal sin incidencias. En la actualidad tiene 22 semanas, sigue sin síntomas, y la exploración y colposcopia es normal. Está pendiente de resultados de citología de Enero 2020.

55

CÁNCER DE CÉRVIX EN ESTADIOS PRECOCES

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Introducción Epidemiología Diagnóstico y estadificación Tratamiento: principios generales Manejo del cáncer en estadios microinvasores Tratamiento en estadios IB1-IB2-IIA1 Conclusiones Bibliografía

1. Introducción El cáncer de cuello uterino en estadios iniciales es un tumor con excelente pronóstico tras el tratamiento.

Tradicionalmente, en la mayoría de los casos excepto en aquellos cánceres microinvasivos muy tempranos, el tratamiento de elección ha sido la práctica de una histerectomía radical junto con el estudio peri y postoperatorio de los ganglios linfáticos pélvicos para descartar la extensión del tumor fuera del cuello uterino. Con el paso del tiempo se incorporaron nuevas estrategias como tratamientos para preservar la fertilidad conservando el cuerpo uterino, y la incorporación de las técnicas de cirugía mínimamente invasiva, laparoscópica y en los últimos años, robótica. Sin embargo, la aparición de un estudio prospectivo, randomizado y aleatorizado a finales de 2018 comparando la cirugía mínimamente invasiva con la técnica operatoria tradicional mediante laparotomía demostró, en contra de lo esperado, una diferencia significativa en la supervivencia global y en el periodo libre de enfermedad claramente a favor de la técnica laparotómica. Esto ha motivado que, en la actualidad, el tratamiento de este tipo de cánceres sea un tema de fuertes controversias. Por otro lado continúan apareciendo nuevos datos sobre posibilidades de preservación de fertilidad más allá de lo hasta ahora contemplado, y que paradójicamente con lo anteriormente señalado, abogan por tratamientos menos radicales en etapas tempranas del tumor.

2. Epidemiología El cáncer de cuello uterino (CCU) es el cuarto cáncer más frecuente en las mujeres de todo el mundo, por detrás del cáncer de mama, colorrectal y de pulmón. Existe una correlación estrecha entre incidencia, mortalidad y nivel de desarrollo, y se estima que aproximadamente el 86 % de los casos y el 88 % de las muertes ocurren en países en vías de desarrollo. Estos hechos se pueden deber a las condiciones socioeconómicas que prevalecen en estos países, donde los servicios de planificación familiar y el cuidado de salud obstétrico y ginecológico son escasos y los programas de cribado de cuello uterino son prácticamente inexistentes.

España es un país con baja incidencia de CCU y se encuentra en el segmento bajo europeo, con una tasa ajustada a la población mundial del 7,75 por 100.000 mujeres/año, un riesgo acumulado (RA) en el segmento de edad de 0-74 años de 0,75. Sin embargo entre las mujeres en edad fértil (15-44 años) sigue siendo el 4º cáncer en mortalidad tras mama, pulmón, y tumores del sistema nervioso central.

Existen diferencias importantes dentro del territorio nacional.

• Incidencia más baja, Navarra y Aragón, con aproximadamente 4,5 casos por 100.000 mujeres/año.

• Incidencia más alta, Islas Canarias con 8,2 casos por 100.000 mujeres/año.

Es un tumor propio de las edades medias de la vida. La mayoría de los casos se diagnostican entre los 35 y los 50 años, con un pico entre los 40 y los 45 años.

La lenta progresión y transformación de estas lesiones precursoras, confiere al CCU un período de latencia prolongado. Esto, junto con el conocimiento de la historia natural y la existencia y reconocimiento de fases premalignas con posibilidad de tratamiento efectivo y sencillo, confieren la posibilidad de instaurar medidas de prevención y de cribado frente al CCU, pudiendo desarrollarse una prevención primaria mediante la vacunación frente al VPH y una prevención secundaria mediante la aplicación de técnicas de detección de infección por VPH y de lesiones precursoras, con tratamiento secundario de dichas lesiones si se detectan. La prevención es objeto de desarrollo en otro capítulo de este libro.

3. Diagnóstico y estadificación Se considera que un cáncer de cérvix se encuentra en estadios precoces cuando está confinado al cuello uterino y su tamaño es menor de 4 cm en el mayor de sus diámetros. La trascendencia de esta diferenciación entre estadio inicial o avanzado es que el pronóstico es mejor, con menores posibilidades de recidiva y en general con supervivencias superiores al 90% a los 5 años incluso en aquellos casos más cercanos al cáncer localmente avanzado y esto permite un planteamiento terapéutico basado en la cirugía. Por el contrario, el CCU localmente avanzado requiere un planteamiento terapéutico basado en la quimioirradiación como tratamiento inicial.

En la mayoría de los casos, el CCU inicial suele ser asintomático y se descubre como consecuencia de la aplicación de técnicas de cribado: Tras una citología alterada o una determinación de VPH de alto riesgo positiva, la paciente es remitida a una Unidad de Colposcopia, donde los hallazgos y la biopsia ponen de manifiesto la existencia del cáncer, o bien éste se descubre tras la práctica de una conización por lesión de alto grado escamoso, glandular o dudas sobre la existencia de invasión sin un diagnóstico clínico evidente previo. Esto es evidentemente más frecuente cuanto más inicial sea el CCU invasivo, siendo diagnosticados de este modo la práctica totalidad de los CCU microinvasores, puesto que en estos casos no existe una lesión visible.

En otras ocasiones el diagnóstico llega como consecuencia de la consulta motivada por la aparición de síntomas. Los síntomas que pueden hacer sospechar la existencia de un CCU inicial son el sangrado acíclico genital, el flujo sanguinolento y/o maloliente persistente y la existencia de episodios de coitorragias o sangrados postcoitales. Asimismo, si con motivo de cualquier exploración ginecológica se detecta un cuello uterino anómalo, con alteración de la forma y consistencia normales, y la existencia de vascularización aumentada con sangrado fácil tras el roce con el espéculo o hisopo, debe sospecharse esta patología y ser remitida a colposcopia.

Por tanto, la colposcopia y la Biopsia dirigida constituyen la base del diagnóstico del CCU. Los signos típicos colposcópicos de cáncer invasor son: • Vasos atípicos • Superficie irregular • Lesión exofítica • Tumoración

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• Ulceración • Necrosis Pero en ocasiones el diagnóstico solo se produce tras el estudio histológico de la biopsia, y tan solo encontramos cambios grado 2 o signos mas inespecíficos como la persistencia de la acetorreactividad en el epitelio glandular en el caso de lesiones microinvasoras glandulares. (Fotos 1, 2 y 3) Hasta hace bien poco, la estadificación de la FIGO estaba basada fundamentalmente en la exploración física. En 2018 esto fue revisado por el Comité de la FIGO para permitir estadificar añadiendo los hallazgos de pruebas de imagen y anatomía patológica en aquellos lugares donde estuvieran disponibles.

Fotografía 1. Cambios mayores en colposcopia. La conización posterior demostró la existencia de un CCU microinvasivo.

El sistema TNM procede de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y su uso está recomendado por la ESGO tras la valoración del caso en comité multidisciplinar.

La AJCC añade los hallazgos quirúrgicos y patológicos (pTNM) para una completa caracterización del tumor, sin que ello suponga variación del estadío clínico.

Esta clasificación integra: a) El examen físico b) Pruebas de imagen c) Resultado de anatomía patológica: es fundamental conocer el tipo histológico con grado y tamaño tumoral (T), profundidad en invasión estromal, presencia de invasión de espacio linfovascular, presencia de márgenes y mínima distancia entre el tumor, valoración completa del parametrio y rodete vaginal, ultraestadificación del ganglio centinela y estudio completo de linfadenectomía.

Si existe afectación ganglionar (N) debe quedar reflejado, así como la existencia de enfermedad a distancia (M). Si se procede a intervención quirúrgica, se incluye la estadificación patológica (pTNM) como registro añadido, sin variar el estadio clínico inicial.

Fotografías 2 y 3. Persistencia en epitelio glandular de acetoreactividad, en canal aparece tras aplicar separador endocervical lesión acetopositiva. Tras el cono se demostró un adenocarcinoma microinvasor.

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a) Exploración física: examen exhaustivo, si es necesario, bajo anestesia general, que debe incluir la palpación del tumor primario y valorar la extensión a parametrios y vagina. El tacto rectal combinado con la exploración vaginal permite una mejor medición del volumen tumoral y asesoramiento sobre el grado de afectación parametrial y del tabique rectovaginal.

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b) Pruebas de imagen: -- RMN: Es la mejor prueba para tumores mayores de 10 mm. Presenta mayor sensibilidad e igual especificidad para la detección de afectación ganglionar respecto a la TC. De gran utilidad para una medición muy exacta del tamaño tumoral, afectación parametrial, endocervical, vesical y rectal, dado su gran capacidad de discriminar entre diferentes tejidos blandos. La ESGO recomienda que sea la prueba de inicio para la valoración de pacientes con neoplasia cervical.

-- Ecografía: la combinación de ecografía transvaginal, transrectal (evita el sangrado cervical) y abdominal permite la evaluación eficaz y dinámica del tumor, de su vascularización y su relación con el resto de la pelvis. En manos expertas puede tener una precisión diagnóstica similar a la RM en estadios iniciales para la valoración de afectación parametrial y de cuerpo uterino, a diferencia de ésta, la ecografía tiene un papel muy limitado para la valoración ganglionar. La Sociedad Europea de Oncología Ginecológica (ESGO) indica que puede ser una alternativa a la RM pélvica si es realizada por profesionales expertos.

-- TC: estudio de gran utilidad para la valoración de la vía urinaria, la afectación ganglionar y la valoración de la enfermedad metastásica.

-- Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC): de gran utilidad para localizar enfermedad extrapélvica, con mayor sensibilidad en detección afectación ganglionar que las anteriores. La última guía NCCN (National Comprehensive Cancer Network) recomienda pruebas de imagen como la PET-TC en la evaluación previa al tratamiento de estadios IB2 o superiores. La ESGO la recomienda como prueba de inicio en mujeres que van a ser sometidas a QT-RT con intención curativa. Algunos centros prefieren la práctica de PET-TC en vez de TC para descartar enfermedad extrauterina incluso en tumores en estadios IB1-2.

Descripción de los hallazgos

T

N

M

El tumor primario no puede ser determinado

Tx

No evidencia de tumor primario

T0

N0

M0

FIGO 0

Carcinoma in situ (carcinoma preinvasivo o CIN3)

FIGO I

Carcinoma de cérvix confinado a útero (la extensión a cuerpo no cambia el estadio)

IA

Carcinoma invasivo diagnosticado sólo con microscopio, con invasión estromal máxima < 5 mm.

Ya no se tiene en cuenta la extensión horizontal.

T1a

N0

M0

IA1

Invasión estromal < 3 mm en profundidad

T1a1

N0

M0

IA2

Invasión estromal ≥3 mm y < 5 mm en profundidad.

T1a2

N0

M0

IB

Lesión clínicamente visible confinada al cérvix o lesión microscópica mayor que IA2/ T1a2 (≥5 mm) El compromiso del espacio vascular, venoso o linfático, no altera el estadio.

T1b

N0

M0

IB1

Invasión estromal ≥5 mm, y <2 cm en su mayor dimensión

T1b1

N0

M0

IB2

Lesión clínicamente ≥2 cm y <4 cm en su mayor dimensión

T1b2

N0

M0

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IB3

Lesión clínicamente ≥4 cm en su mayor dimensión

FIGO II

El tumor invade más allá del útero, pero no invade la pared pélvica o el tercio inferior de vagina.

IIA

T1b3

N0

M0

Invade 2/3 superiores de la vagina.

Sin invasión de parametrios

T2a

N0

M0

IIA1

Lesión clínicamente < 4 cm en su mayor dimensión

T2a1

N0

M0

IIA2

Lesión clínicamente ≥ 4 cm en su mayor dimensión

T2a2

N0

M0

IIB

Con invasión de parametrios

T2b

N0

M0

FIGO III

El tumor se extiende a pared pélvica y/o invade el tercio inferior de vagina y/o causa hidronefrosis o riñones no funcionantes y/o afecta ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos.

IIIA

El tumor invade el tercio inferior de vagina pero no la pared pélvica

T3a

N0

M0

IIIB

El tumor se extiende a pared pélvica y/o causa hidronefrosis o riñones no funcionales.

T3b

N0

M0

IIIC

Afectación de ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos, independientemente de el tamaño y extensión tumoral. Añadir información sobre pruebas de imagen (r) oanatomía patológica (p) que justifiquen este estadío.

T3c

N1

M0

IIIC1

Metástasis en ganglios linfáticos pélvicos solamente.

T3c1

N1

M0

IIIC2

Metástasis en ganglios paraaórticos.

T3c2

N1

M0

FIGO IV

El tumor invade mucosa de vejiga o recto y/o se extiende más allá de la pelvis verdadera (confirmado histológicamente). La presencia de edema bulloso no es evidencia suficiente para clasificar el tumor como T4.

FIGO IVA

Afectación de órganos adyacentes.

T4

Cualquier N

M0

FIGO IVB

Metástasis a distancia

Cualquier T

Cualquier N

M1

Tabla 1. Estadificación FIGO 2018.

4. Tratamiento: principios generales Para la planificación del tratamiento es crucial haber hecho una estadificación previa del tumor, puesto que el tamaño y la profundidad de invasión son los factores que más influyen en la posibilidad de diseminación tumoral, que es, en definitiva, lo que condiciona la estrategia terapéutica. Existen otros factores: Obviamente un mayor grado de indiferenciación confiere una mayor agresividad, y es aceptado que el adenocarcinoma, en general e incluso en estadios precoces tiene un mayor riesgo que las variantes escamosas. La invasión linfovascular también es un conocido factor de riesgo y de hecho es un factor a tener en cuenta para proponer radioterapia adyuvante postoperatoria en cánceres en estos 60

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

estadios iniciales y para decidir si una conización simple es suficiente o no en un estadio IA, pero en cierto modo también está condicionada por el tamaño y la invasión en profundidad en el estroma. Es precisamente por eso que la diferencia entre estadio IA1 y 1A2 se establece en 3 mm de invasión, pues se sabe que con invasión menor de 3 mm es muy improbable alcanzar vasos o canalículos linfáticos estromales que pudiesen provocar una invasión y diseminación precoz.

La diseminación del tumor puede darse de modo local y progresivo, inicialmente confinada al cérvix y después extendiéndose por los parametrios, o a distancia mediante progresión linfática. Por ello las técnicas quirúrgicas se adaptan a la probabilidad de que esto suceda. En función del estadio y la probabilidad de diseminación linfática se requerirá una cirugía más o menos radical y un estudio ganglionar mediante ganglio centinela o acompañado de una linfadenectomía pélvica completa.

En general, salvo condiciones de inoperabilidad o alto riesgo quirúrgico, se prefiere un tratamiento quirúrgico a uno basado en radioterapia o quimioirradiación; aunque es cierto que no se han demostrado diferencias significativas a favor del tratamiento quirúrgico. Si se prefiere la cirugía no es por eficacia, sino porque la radioterapia conlleva una pérdida de la funcionalidad sexual de la vagina y una afectación de la función ovárica incluso tras técnicas de transposición ovárica (la transposición hoy en día está cuestionada por sus potenciales efectos secundarios). Además, la mayoría de las complicaciones quirúrgicas son a corto o medio plazo y suele ser posible ofrecer una solución, esto no ocurre en el caso de complicaciones tras radioterapia, que suelen acarrear más cronicidad y peor resolución.

HT extrafascial simple

HT radical modificada

HT radical

Clasificación de Piver y Rutledge

Tipo I

Tipo II

Tipo III

Clasificación de Querleu y Morrow

Tipo A

Tipo B

Tipo C

Indicación

IA1

IA1(ILV+), IA2

IB1, IB2, IIA seleccionados

Útero y cérvix

Exéresis

Exéresis

Exéresis

Ovarios

Exéresis opcional

Exéresis opcional

Exéresis opcional

Margen vagina

No

1-2 cm

> 1/4-1/3

Uréteres

no se movilizan

túnel a través de ligamento ancho

túnel a través de ligamento ancho

Ligamentos cardinales

sección en margen uterino y cervical

sección donde el uréter atraviesa el ligamento ancho

sección en pared pélvica lateral

Ligamentos uterosacros

sección en margen cervical

exéresis parcial

sección cerca de origen sacro

Vejiga urinaria

movilizada base vesical

movilizada hasta vagina superior

movilizada hasta vagina media

Recto

no movilizado

movilizado por debajo del cérvix

movilizado por debajo del cérvix

Vía quirúrgica

laparotomía/ laparoscopia/cirugía robótica

Tabla 2. Clasificación de las técnicas de Histerectomía según la radicalidad.

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5. Manejo del cáncer en estadios microinvasores La posibilidad de que exista invasión linfovascular (ILV), diseminación a parametrios o afectación ganglionar con una invasión menor de 5 mm es muy baja, con cifras aproximadas de 2.1% a 5% de ILV (algo mayor en IA2, como es lógico pensar) , de entre 0 y 1.5 % de invasión parametrial, y de alrededor de 1.2% en IA1 y un máximo de 3.8% en IA2% de afectación ganglionar, aunque algunos autores no encuentran diferencias entre ambos, con cifras medias de 1.5%. En estos estadios tan precoces, en muchas ocasiones microscópicos, para hacer una correcta estadificación, es necesario hacer en la práctica generalidad de los casos una conización en primer lugar.

5.1. Estadio IA1 • El tratamiento del CCU en este estadio debe basarse en la conización.

• No hay unanimidad sobre cuál es la técnica idónea, si bisturí frío convencional o asa o láser. La ESGO, por ejemplo, señala que es preferible hacer una conización con asa a una conización con bisturí frío en pacientes que deseen preservar la fertilidad. La NCCN indica que es mejor el bisturí frío, aunque el asa es aceptable. En cualquier caso debe obtenerse, o al menos intentarlo, una pieza única, no fragmentada y debidamente orientada para el estudio histológico.

-- Los márgenes deben estar libres de enfermedad invasiva y preinvasiva. En caso de afectación del margen una reconización puede ser suficiente. También puede realizarse una traquelectomía simple.

-- Dado el bajo riego de diseminación linfática no se aconseja linfadenectomía en estadio IA1 con ILV negativa. La identificación y estudio del ganglio centinela sin linfadenectomía adicional sin embargo puede ser considerada en algunos casos, si , por ejemplo, tenemos dudas sobre la extensión definitiva del tumor.

-- La histerectomía posterior no aumenta la tasa de supervivencia ni disminuye las recidivas, por lo que la conización debe considerarse un tratamiento definitivo.

-- En caso de presencia de ILV, debe ser considerado como un IA2, pues la posibilidad de diseminación ganglionar aumenta y debería estudiarse el estado ganglionar. El estudio de tan solo los ganglios centinelas puede considerase aceptable.

5.2. Estadio IA2 En estos casos la posibilidad de requerir un tratamiento más radical aumenta, y debería haber siempre un estudio ganglionar. Todas la guías coincide en que el estudio bilateral de ganglio centinela es aceptable como estudio ganglionar en estos estadios. Hay disparidad de criterios en cuanto a la radicalidad del procedimiento, así mientras la ESGO (Sociedad Europea de Ginecología Oncológica) establece en su Guía que la conización o la histerectomía simple es un tratamiento suficiente, la SEGO o la NCCN mantienen en sus versiones del 2018 y Enero de 2020 respectivamente, la más clásica recomendación de hacer una histerectomía (o traquelectomía radical si hay deseo reproductivo). En la NCCN se apunta que una radicalidad tipo B de Queleu-Morrow sería suficiente.

• Debe hacerse en primer lugar una conización.

• Debe hacerse un estudio ganglionar que debe al menos comprender un estudio con ultraestadificación de ganglio centinela de modo bilateral.

• Una conización con márgenes libres o una histerectomía simple extrafascial podría ser un tratamiento suficiente. Nivel de recomendación B según sistema SIGN en Guías de la ESGO. • Otras guías recomiendan una Histerectomia radical tipo B o una traquelectomía radical en el caso de deseo de preservación de fertilidad.

• Tras un tratamiento conservador de la fertilidad, no es necesario completar la histerectomía.

6. Tratamiento en estadios IB1-IB2-IIA1 El tratamiento en la mayoría de los casos será una histerectomía radical , con estudio de los ganglios pélvicos mediante linfadenectomía pélvica , preferiblemente con estudio del ganglio centinela y conservación de 62

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

los ovarios en pacientes premenopaúsicas con carcinoma escamoso, adenoescamoso o adenocarcinoma de tipo usual.

6.1. ¿Cirugía abierta o mínimamente invasiva?

La histerectomía radical con linfadenectomía pélvica permanece siendo el estándar de recomendación para las pacientes con cáncer en estos estadios. La radicalidad de la histerectomía que se vaya a realizar dependerá de los factores de riesgo conocidos previamente a la intervención.

FACTORES DE RIESGO

Tamaño

ILV

Invasión estromal

Tipo histerectomía

Bajo riesgo

<2 cm

no

< 1/3

B1

Riesgo intermedio

< 2cm >2 cm

SI NO

Cualquiera Cualquiera

B2

Alto riesgo

>2 cm.

SI

Cualquiera

C1

Tabla 3. Factores de riesgo.

Hasta el año 2018 la mayoría de las guías existentes (NCCN, ESGO, SEGO) indicaban que tanto la cirugía laparotómica abierta (CA) como la cirugía mínimamente invasiva (CMI), laparoscópica o robótica, eran un planteamiento aceptable. Dichas recomendaciones condujeron a una difusión de la CMI aunque no había una estudio prospectivo y randomizado que concluyese su equivalencia en términos de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y global (SG). Estudio restrospectivos habían mostrado una menor pérdida de sangre operatoria, una estancia hospitalaria menor, y un menor riesgo de complicaciones con CMI vs CA. De igual modo, la CMI no había sido asociada a una menor SLE o SG a los 5 años.

En Noviembre de 2018 se publicó en el New England Journal of Medicine el estudio LACC ( Laparoscopic Approach to Cervical Cancer), promovido por el equipo del M.D. Anderson y multicéntrico. Este estudio reclutaba a pacientes en estadios IA1 con ILV+, IA2, o IB1 y subtipos histológicos de carcinoma escamoso, adenocarcinoma, o carcinoma adenoescamoso. Se aleatorizaban las pacientes a CMI o CA. El objetivo principal era la tasa de SLE a los 4.5 años. Un total de 319 pacientes fueron asignadas a CMI y 312 a CA. De las asignadas a CMI el 84.4% fueron intervenidas con laparoscopia convencional, y el 15.6% mediante cirugía asistida con robot. Ambos grupos no mostraban diferencias respecto a edad, tipo histológico, tasa de ILV+, afectación parametrial en pieza definitiva ni en afectación ganglionar, tamaño tumoral, grado de diferenciación y el uso de radioterapia adyuvante posterior. El 91.9% de los casos era estadio IB1 (actual IB1- IB2).

Lo resultados, en contra de lo esperado por los promotores del estudio, fueron claramente favorables a la cirugía abierta: La tasa de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 4,5 años fue del 86.0% con CMI y del 96.5% con cirugía abierta, una diferencia de 10.6 puntos (95% [CI], −16.4 a −4.7). La CMI se asoció a una tasa más baja de SLE que CA (tasa 3 años: 91.2% vs. 97.1%; hazard ratio para recurrencia o muerte por enfermedad 3.74; 95% CI, 1.63 a 8.58), una diferencia que permanecía tras ajustar por edad, IMC, estadio, ILV, y afectación ganglionar; la CMI también se asociaba con una menor supervivencia global (SG) (tasa a los 3 años 93.8% vs. 99.0%; hazard ratio para muerte por cualquier motivo, 6.00; 95% CI, 1.77 a 20.30).

Además, en ese mismo número del New England Journal of Medicine se publicó un estudio restrospectivo de Melamed sobre el mismo asunto. Se estudiaron retrospectivamente a 2461 mujeres intervenidas mediante Histerectomía radical por carcinoma cervical durante el periodo 2010-2013, usando los datos de la National Cancer Database. 1225 (49.8%), fueron intervenidas mediante CMI. 63

Las resultados que obtuvo fueron muy similares a los del estudio LACC: No hay diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a número o afectación ganglionar, invasión parametrial, márgenes afectos, ILV+ o radioterapia y/o quimioterapia adyuvante y sin embargo tras una media de seguimiento de 45 meses, la tasa de mortalidad global era de 9.1% en el grupo de CMI frente a solo un 5.3% en el grupo de CA, con un hazard ratio de 1.65 con 95% IC. Surgen nuevos estudios que corroboran dichos resultados: Margul en USA con pacientes IB1 utilizando también la National Cancer Database señalaba dicho efecto negativo en la supervivencia de la CMI en aquellas mujeres con tumores mayores de 2 cm. Cusimano en Canadá, publica una revisión de 958 casos de su centro de Ontario entre 2006-2017, se publica el estudio NCRAS 2019 con 929 pacientes del Reino Unido, Kim en Corea del Sur, con 565 pacientes ( encuentra también diferencias aunque no llegan a alcanzar la significación estadística ) y en Europa en noviembre de 2019 se presentan en sesión plenaria de la ESGO los resultados preliminares de un estudio retrospectivo europeo, SUCCOR, con 624 pacientes resultados similares en todos ellos: hay un efecto desfavorable de la cirugía mínimamente invasiva sobre la supervivencia de las pacientes.

Las sociedades comienzan a pronunciarse: La sociedad Americana de Ginecología y Obstetricia dice que debe recomendarse la cirugía abierta, la Sociedad Americana de Ginecología Oncológica (SGO) insta a explicar estos datos a las pacientes antes de aconsejar a las pacientes: “Gynecologic oncologists are encouraged to consider all available data as they counsel individual patients to determine the most appropriate surgical approach”, publican literalmente en su boletín.

Naturalmente estos resultados generan mucha controversia y réplicas, no en vano van en contra de los avances en CMI, hay centros que ofrecen como la gran ventaja el uso de la cirugía robótica; pero en general solo se trata de series aisladas y los criterios de selección no son comparables la mayoría de las veces a los que ofrece el estudio LACC. Pero la cuestión es ¿Por qué la CMI arroja peores resultados? No podemos achacarlo a la radicalidad, se consigue en teoría la misma con CMI que con CA. Tampoco debería serlo por los cirujanos o su formación, en el estudio LACC operan los mismos por igual con ambas vías, Pero si hay sin duda dos factores que solo se dan en CMI: • La exposición tanto a la cavidad abdominal como al flujo continuo de gas del tumor tras la colpotomía laparoscópica, salvo que la cirugía no sea realmente laparoscópica, sino una vaginal asistida.

• El uso de manipuladores uterinos.

Estos dos factores en cierto modo violan dos normas básicas de la cirugía oncológica: Evitar la manipulación excesiva del tumor y evitar en lo posible la posibilidad de diseminación (por la exposición del tumor tras la colpotomía al flujo de carbónico que circula por la cavidad abdominal). De modo que algunos autores empiezan a mostrar resultados similares a la serie de LT del LACC si se emplean las llamadas “maniobras de protección”. Köhler, en International Journal of Gynecological Cancer, publica un estudio donde analiza los datos de 389 pacientes intervenidas en varios centros alemanes.

Ellos practican lo que llaman histerectomía radical combinada laparoscópico-vaginal (vaginal-assisted laparoscopic radical hysterectomy –VALRH- ). La clave de su técnica es la siguiente: a) Inician la intervención como en la técnica de Histerectomía radical de Schauta : se abre la vagina bajo visión directa por vía vaginal de modo circunferencial en una zona lugol positiva tras el test de Schiller ( aplicación de lugol ). De ese modo se asegura que el margen inferior de la histerectomía sea una zona libre de tumo. b) Se embolsa el cérvix clampando los bordes vaginales con pinzas, al igual que se hace en el Schauta o la traquelectomía radical, y suturando después este cierre. De ese modo se asegura no manipular ni exponer el tumor al flujo de gas.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Los resultados se muestran en la siguiente tabla, realizada a partir de los datos comunicados en el artículo: Supervivencia libre de enfermedad (SLE)

A los 3 años

A los 4.5 años

A los 5 años

Brazo CMI LACC

87.1%

86%

n/a

Brazo CA LACC

97.1%

96.5%

n/a

VALRH Köhler

96.8%

95.8%

95.7%

Supervivencia Global ( SG)

A los 3 años

A los 4.5 años

A los 5 años

Brazo CMI LACC

93.8%

n/a

n/a

Brazo CA LACC

99%

n/a

n/a

VALRH Köhler

98.5%

97.8%

97.6%

Tabla 4. Supervivencia libre de enfermedad.

Como se puede ver, la SLE y la SG son comparables al brazo de cirugía abierta del LACC. En cuanto a la comparación de las poblaciones son similares en edad, porcentaje de escamosos y adenocarcinomas, tamaño tumoral, con una mayor proporción (65% vs 45%) en el estudio alemán de tumores mayores de 2 cm, si bien el porcentaje de IB1 o mas en LACC era de 91% y aquí de 81%.

Siendo cierto que es un estudio restrospectivo de centros de un solo país, con misma escuela formativa, que resta validez de evidencia respecto al LACC; los resultados y las posibilidades que abre son muy halagüeños para evitar el abandono de la práctica sistemática de la CMI. Con estos datos conocidos el Dr Luis Chiva promovió un estudio restrospectivo multicéntrico de casos tratados en Europa en 2013-2014, denominado SUCCOR (Surgery in Cervical Cancer Observational Retrospective). Tras exclusiones se analizaron 721 pacientes, de 89 centros de 23 países europeos. En sus conclusiones se detecta: a) La CMI ofrece, en general, peor SLE y SG: 93% vs 82% y 96% vs 88% respectivamente. b) Sin embargo esto no se observa si el tumor es menor de 2cm, hay una conización previa o se evita el uso del manipulador, en estos análisis parciales tanto la SLE como la SG es igual en ambos grupos. c) El uso del manipulador incide negativamente de forma directa sobre la SLE y la SG. Con todos estos datos, la posición de la Sociedad Europea de Ginecología Oncológica es la siguiente: La ESGO sugiere que todo procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo para el tratamiento del cáncer de cérvix debería ser registrado de modo prospectivo, incluyendo características tumorales y detalles técnicos, y debería ser solo realizado por cirujanos con entrenamiento apropiado en centros de referencia especializados. Si se oferta CMI y esto es aceptado por la paciente, deberían realizarse gestos técnicos encaminados a evitar la posible diseminación de células tumorales en la cavidad abdominal (por ejemplo evitando presionar y romper ganglios linfáticos, evitando usar manipuladores uterinos o vaginales y cerrando la cúpula vaginal para evitar el contacto entre el tumor y la cavidad peritoneal). Las pacientes deberán ser informadas de la evidencia científica prospectiva y retrospectiva actual disponible, así como de la posibilidad y naturaleza de complicaciones e impacto sobre calidad de vida relacionados con ambos abordajes quirúrgicos.

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6.2. Ganglio centinela La detección, estudio intraoperatorio y posterior ultraestadificación del ganglio centinela (GC) está hoy en día recomendada por todas las guías clínicas.

El método consiste en inyectar el trazador en el cérvix, el día previo u horas antes, con mapeo posterior si se usa tecnecio o inmediatamente antes de la intervención si se usa Azul de metileno o verde indocianina y la detección intraoperatoria con gammacámara en el caso del Tecnecio, cámara de fluorescencia para verde o visión directa para el azul. El verde indocianina es hoy en día considerado el mejor trazador, por facilidad de uso y mejor tasa de detección. Añadir Tecnecio no parece aportar ventajas.

Los ganglios localizados, así como todo ganglio clínicamente sospechoso se consideran centinelas y se remiten a estudio intraoperatorio, que, en caso de ser positivo, condiciona la interrupción de la intervención pues el tratamiento pasaría a ser radioterápico.

En caso de no detectar GC de modo bilateral, debe completarse la linfadenectomía del lado donde no se detecte. En caso de detección bilateral, a día de hoy, y hasta las conclusiones definitivas de estudios en marcha ( SENTICOL, SENTIX ) en estadios IB1-IB2 -IIA1 debe completarse la linfadenectomía bilateral de igual modo.

Los GC se someten a posteriori a una ultraestadificación con IHQ que permitiría detectar micrometástasis y presencia de células tumorales aisladas.

La práctica del ganglio centinela permite 3 ventajas, incluso en caso de completar la linfadenectomía: • Posible detección de ganglios que escaparían a la linfadenectomía convencional por situación anómala.

• Posibilidad de estudio intraoperatorio positivo con variación de tratamiento inicial previsto.

• Ultraestadificación posterior con detección de metástasis ganglionares más alta, que condicionaría un tratamiento adyuvante con radioterapia.

Como hemos señalado, queda pendiente establecer como suficiente la detección bilateral de centinelas en sustitución de la linfadenectomía pélvica completa, que conlleva más tiempo quirúrgico y morbilidad.

Algunos centros ya obvian la linfadenectomía completa en tumores IB1 (menos de 2 cm).

Está técnica además, ha abierto nuevos interrogantes, como cuál es el valor real pronóstico de la presencia de células aisladas o micrometástasis ganglionares y si esto debería condicionar una terapia adyuvante adicional.

6.3. Radioterapia y Quimioirradiación inicial Si por cualquier causa se considerase una alternativa a la cirugía, está debería basarse en la quimioirradiación. Ya explicamos en el apartado de principios generales las causas por las que se prefiere el tratamiento quirúrgico, y también que si en el estudio intraoperatorio del GC se detecta invasión tumoral se debe suspender el procedimiento y pasar a radioquioterapia.

A veces se puede considerar quimioirradiación como tratamiento si, con factores conocidos previos, se sabe que la posibilidad de precisar radioterapia adyuvante va a ser muy alta y/o el pronóstico oncológico es muy adverso. Por ejemplo: un adenocarcinoma de más de 3cm., con invasión estromal sospechada o conocida profunda e ILV+, tiene de por sí altas posibilidades de afectación ganglionar y alta probabilidad de radioterapia adyuvante, por lo que podría con lógica recomendarse un tratamiento basado en Quimioirradiación, tal y como si fuese un carcinoma localmente avanzado.

El diagnóstico inequívoco de metástasis ganglionar previamente al tratamiento mediante pruebas de imagen es también una indicación de quimiorradioterapia.

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En algunos centros se opta por Braquiterapia preoperatoria en casos de tumores de alto e intermedio riesgo, seguido de una histerectomía tipo A, extrafascial. La ESGO lo considera aceptable, que no recomendable, en centros con equipos con experiencia en este tipo de planteamiento.

La Quimioterapia neoadyuvante, en estos momentos, no es una opción recomendada por ninguna guía o sociedad. Sin embargo, los estudios de Van Kol estudiando esta opción junto a Conización simple versus traquelectomía radical para preservación de la fertilidad ofrecen resultados prometedores para este planteamiento, que debería ser considerado en tumores de entre 2-4 cm. (IB2) 6.4. Radioterapia adyuvante Se recomienda como tratamiento adyuvante tras la práctica de una Histerectomía radical en función del estado definitivo de los ganglios, de los parametrios, de los márgenes, de la invasión profunda del estroma y de la presencia de ILV. Requiere tan solo 1 criterio: Alto riesgo de recidiva

Ganglios afectos Márgenes afectos Parametrios afectos Requiere al menos 2 criterios:

Riesgo intermedio de recidiva

Invasión profunda del estroma ( > 1/3) Tumor IB3 ( > de 4cm.)

Invasión Linfovascular ( ILV) positiva

Bajo riesgo de recidiva

No presenta nada de lo anterior o solo 1 criterio de riesgo intermedio.

Tabla 5. Grupos de riesgo de recidiva (según criterios anatomopatológicos tras la cirugía).

En caso de un criterio de alto riesgo se recomienda Quimiorradioterapia, en caso de dos o más criterios de riesgo intermedio se recomienda radioterapia sin quimioterapia concomitante.

7. Conclusiones El cáncer de cérvix inicial es un tumor con excelente pronóstico, cuyo tratamiento varía en cuanto a la técnica y el abordaje según el estadio tumoral y las condiciones individuales de cada paciente, que incluyen el deseo de preservar la fertilidad. En la actualidad existe una fuerte controversia sobre cuál es el modo más adecuado de realizar la cirugía, si de modo abierto, con cirugía mínimamente invasiva o si se deben diferenciar subgrupos con diferentes recomendaciones en cuanto a la vía a practicar, dado que se ha demostrado que puede influir en la supervivencia de las pacientes. En el futuro se espera que sigan apareciendo nuevos estudios que nos ayuden a planificar y realizar el tratamiento de cada paciente del modo más seguro y con el menor porcentaje de complicaciones.

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Esquema de inicio de intervención de Schauta

A

B

C

Fotos del procedimiento protector: A. Foto del incio de la colpotomía, se ve el cérvix al fondo B. Pliegue de labio anterior y posterior del manguito vaginal C. Se ve el manguito vaginal cerrado con una sutura. El cérvix queda “embolsado” dentro

Al lado, fotos de la pieza con manguito suturado y tras la apertura de éste: se ve cérvix al fondo y maguito amplio.

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Ganglio centinela localizado mediante verde indocianina

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Ideas claves A. Para la planificación del tratamiento es crucial haber hecho una estadificación previa del tumor, puesto que el tamaño y la profundidad de invasión son los factores que más influyen en la posibilidad de diseminación tumoral, que es, en definitiva, lo que condiciona la estrategia terapéutica.

B. En el caso de tumores microinvasivos, es imperativo practicar una conización inicial, que además, puede ser el tratamiento definitivo.

C. Si se oferta CMI y esto es aceptado por la paciente, deberían realizarse gestos técnicos encaminados a evitar la posible diseminación de células tumorales en la cavidad abdominal (por ejemplo evitando presionar y romper ganglios linfáticos, evitando usar manipuladores uterinos o vaginales y cerrando la cúpula vaginal para evitar el contacto entre el tumor y la cavidad peritoneal). Las pacientes deberán ser informadas de la evidencia científica prospectiva y retrospectiva actual disponible, así como de la posibilidad y naturaleza de complicaciones e impacto sobre calidad de vida relacionadas con ambos abordajes quirúrgicos.

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International Journal of Gynecologic Cancer Nov 2019, 29 (Suppl 4) A1-A2; DOI: 10.1136/ ijgc-2019-ESGO.1 12. Kim SI, Lee M, Lee S, Suh DH, Kim HS, Kim K. Impact of laparoscopic radical hysterectomy on survival outcome in patients with FIGO stage IB cervical cancer: A matching study of two institutional hospitals in Korea. Gynecol Oncol. 2019 Aug 2 13. Köhler C, Hertel H,Herrmann J, et al. Laparoscopic radical hysterectomy with transvaginal closure of vaginal cuff - a multicenter analysis. Int J Gynecol Cancer 2019;29:845– 850.

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Capítulo 4

Dra. Virginia Benito Reyes Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Paciente de 49 años de edad, de raza caucásica, con los siguientes antecedentes: a) AF: Sin interés. b) AP: NAMC. Fumadora 1 caja/día desde la edad de 15 años. c) AGO: Menarquia a los 12 años, G5P3A2, FM regular: 5-6/2530, ACH durante >20 años. Último cribado citológico durante la última gestación, hace 18 años.

-- Historia actual: consulta por sangrado genital intermenstrual así como coitorragias desde hace 6 meses, recientemente presenta dolor pélvico que le obliga a la toma de analgésicos diarios.

-- Exploración física: ECOG 0. IMC 19. Mamas normales a la inspección y palpación. No se palpan adenopatías supraclaviculares ni inguinales. Abdomen blando y depresible, sin masas ni megalias. GEN, al introducir espéculo se aprecia masa exofítica de unos 6 cm de diámetro que destruye cérvix y afecta 1/3 superior de vagina. Al tacto bimanual se palpa parametrio izquierdo duro y nodular hasta pared pélvica. Ambas zonas anexiales libres.

-- Pruebas complementarias: »» Ecografía ginecológica: Útero en anteversión, con histerometría de 96x54x62 mm. Se visualiza formación heterogénea, mal delimitada, de contenido denso, a nivel cervical, que mide 55x43x47 mm, muy vascularizada sobre todo a nivel central. Endometrio de aspecto proliferativo. Ovarios de características normales. No líquido libre en pelvis.

»» Biopsia cervical: Carcinoma escamoso no queratinizante pobremente diferenciado. Se visualizan imágenes sugestivas de invasión vascular. »» RMN pélvica: Lesión cervical de 60x45x49 mm que infiltra parametrio izquierdo hasta la pared pélvica.

Se aprecian 2 ganglios linfáticos a nivel de fosa obturatriz izquierda aumentados de tamaño, 13 y 12 mm, respectivamente, compatibles con afectación metastásica ganglionar. »» Tomografía por emisión de positrones (PET-TC): Se visualizan 2 ganglios pélvicos a nivel de fosa obturatriz izquierda, sugestivos de afectación tumoral (SUV 5,2 y 4,3, respectivamente). Además de lesión centro pélvica de 62x43x48 mm. con SUV máximo de 15,2.

No se visualizan otros focos de captación.

-- Pauta: Con el juicio diagnóstico de carcinoma de cérvix localmente avanzado se propone realizar linfadenectomía aórtica laparoscópica, mediante abordaje extraperitoneal.

Se realiza el procedimiento desde vasos iliacos comunes hasta vena renal izquierda extrayéndose 18 ganglios linfáticos, de los cuales 2 muestran afectación tumoral con metástasis de carcinoma epidermoide, con focos de 8 y 7 mm, respectivamente. En cavidad peritoneal no se objetivan hallazgos sugestivos de carcinomatosis peritoneal, se trata por tanto de un estadio FIGO IIIC2.

La paciente es sometida a radioterapia externa pélvica con campo ampliado al área paraaórtica, y braquiterapia, con quimioterapia concomitante basada en cisplatino. Tras finalizar el tratamiento recibe 4 ciclos de quimioterapia adyuvante con carboplatino-paclitaxel. La respuesta clínica y radiológica ha sido completa y actualmente la paciente se encuentra en seguimiento oncológico, libre de enfermedad.

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CÁNCER DE CÉRVIX EN ESTADIOS AVANZADOS

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Resumen Epidemiología ¿Qué es el cáncer de cérvix localmente avanzado? Definición. Clasificación FIGO Presentación clínica. Diagnóstico Histología Tratamiento Pronóstico Seguimiento

1. Resumen El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más común en mujeres en todo el mundo y constituye aún en la actualidad un problema importante de salud pública, con una elevada morbimortalidad en mujeres a nivel mundial. Casi el 85% de los casos ocurren en países en desarrollo con más de dos tercios de las pacientes diagnosticadas con enfermedad localmente avanzada, aún en países occidentales (Estadio FIGO IB3, IIA2-IVA). La quimiorradiación basada en cisplatino es el estándar de tratamiento en el cáncer cervical avanzado, con tasas de supervivencia a los 5 años del 30 al 80%, en función de diferentes factores pronósticos, sobre todo de la afectación ganglionar pélvica y/o paraaórtica. Las terapias sistémicas más agresivas (quimioterapia neoadyuvante o adyuvante asociada a quimiorradiación) y el uso de nuevos agentes como la inmunoterapia, aún permanecen en investigación.

2. Epidemiología El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial, tras el cáncer de mama, el colorectal y el de pulmón, con una incidencia de 13,1 casos nuevos por 100.000 mujeresaño, representando el 6.6% de todos los cánceres femeninos. En términos de mortalidad, constituye asimismo el cuarto cáncer en frecuencia, tras el cáncer de mama, pulmón y colorectal, con una tasa de mortalidad de 6,9 casos por 100.000 mujeres-año(1).

Existen diferencias notables en la distribución geográfica de este tipo de tumores, las tasas de cáncer de cérvix son más elevadas en África subsahariana, América latina, Caribe y Melanesia e inferiores en Asia Occidental, Australia, Nueva Zelanda y América del Norte. Alrededor del 85% de los casos ocurren en países de bajos recursos socioeconómicos, donde representa el segundo cáncer en incidencia entre las mujeres y el tercero más común en términos de mortalidad. La mayoría de los casos nuevos y muertes, aproximadamente el 85% y el 90%, respectivamente; ocurren en países de bajos recursos o entre personas de sectores socioeconómicamente más débiles de la sociedad(2).

En España el cáncer de cérvix constituye el séptimo cáncer en frecuencia entre las mujeres tras el cáncer de mama, colorrectal, pulmón, cuerpo uterino, tiroides y melanoma, con una incidencia de 10,8 casos por 100.000 mujeres-año y una tasa de mortalidad de 3,6 casos por 100.000 mujeres-año(1). La encuesta de causas de mortalidad en diferentes regiones del territorio nacional muestra en Canarias una tasa de cáncer de cérvix de las más elevadas de España, con una incidencia aproximada de 8,2 casos por 100.000 mujeres/año.

La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es la infección más frecuente de transmisión sexual y la mayoría de los individuos sexualmente activos la adquieren en algún momento de su vida. Este virus es el responsable, a escala mundial, de un 5,2% de todos los tumores humanos, -un 2,2% en países desarrollados, y un 7,7% en los países en vías de desarrollo-. En la actualidad se conoce que el VPH es el agente causal de la práctica totalidad de los cánceres de cuello uterino y de sus lesiones precursoras.

Se considera, por tanto, que el cáncer cervical es una enfermedad rara desarrollada a largo plazo como resultado de una infección persistente del tracto genital inferior por VPH de alto riesgo, lo que se denomina la causa “necesaria” del cáncer cervical.

De los más de 170 genotipos de VPH identificados, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica 12 genotipos de VPH (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59) como agentes causales de cáncer cervical y otros ocho (26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 y 82) como causas probables o posibles de cáncer cervical(2). En un metaanálisis de estudios de 61 países en todo el mundo, se encontraron los tipos de VPH 16 y 18 en el 70% de todos los cánceres cervicales invasivos y en el 52% de las muestras intraepiteliales escamosas de alto grado; mientras que los tipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58 representan un 19% adicional(3). No obstante, está bien documentado que casi el 90% de las infecciones por VPH incidentes no son detectables en un período de 2 años desde la adquisición de infección y persiste sólo en una pequeña proporción. Es discutible si el virus es completamente aclarado o si, por el contrario, permanece latente en las células basales con el potencial de reactivación en años posteriores, en algunos casos. Por tanto, sólo una décima parte de todas las infecciones se vuelven persistentes, y estas mujeres podrían desarrollar lesiones precancerosas y finalmente, cáncer de cuello de útero.

Las dos medidas principales que existen en la actualidad para prevención y detección temprana del cáncer de cérvix son: a) prevención primaria mediante vacunación contra el VPH b) detección de lesiones precancerosas mediante cribado citológico y/o detección del VPH. En la Comunidad Autónoma Canaria se ha incluido la vacuna VPH en el calendario de vacunación a niñas preadolescentes desde el año 2008. La cobertura de primovacunación desde el inicio de la vacunación frente al VPH en niñas ha sido elevada, y ha evolucionado desde el 68% en el año 2009 hasta el casi 80% registrado en 2017. Es conocido que las medidas de cribado más eficientes en el ámbito de la Salud Pública son los cribados poblacionales, desafortunadamente el programa de cribado de lesiones precancerosas de cáncer de cuello de útero en nuestra comunidad es un cribado oportunista, reclutando a las pacientes a medida que asisten a las consultas médicas, aunque la tendencia es la incorporación paulatina de los programas de cribado poblacionales en las diferentes comunidades autónomas.

La OMS (Organización Mundial de la Salud) recientemente ha realizado una llamada a la acción con el objetivo de erradicar el cáncer cervical, con el reto de conseguir a nivel mundial una tasa de cáncer de cérvix <4 casos por 100.000 mujeres/año. Esto es previsible si se implementan programas exitosos de salud pública logrando una alta cobertura poblacional.

3. ¿Qué es el cáncer de cérvix localmente avanzado? Definición. Clasificación FIGO La clasificación más frecuentemente empleada en el cáncer de cérvix es la clasificación FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia), basada en la valoración clínica del tamaño

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tumoral, afectación vaginal y/o parametrial, y extensión tumoral a vejiga y/o recto. El cáncer de cuello uterino se propaga por extensión directa al parametrio, la vagina, el útero y los órganos adyacentes, es decir, la vejiga y el recto. También se propaga a lo largo de los canales linfáticos a los ganglios linfáticos regionales, es decir, ganglios obturadores, ilíacos externos e internos, y de allí a los ganglios ilíacos comunes y paraaórticos. Las metástasis a distancia a los pulmones, el hígado y huesos, por vía hematógena, es un fenómeno tardío. Hasta ahora, la estadificación de la FIGO se basaba principalmente en la exploración clínica permitiéndose ciertos procedimientos para modificar el estadiaje del tumor, tales como la cistoscopia o rectoscopia. En el año 2018, esta clasificación fue revisada por el Comité de Ginecología Oncológica de la FIGO para permitir la incorporación de los hallazgos radiológicos y anatomo-patológicos, si disponibilidad, para asignar el estadio tumoral. La clasificación FIGO para el cáncer de cérvix se ha actualizado, por tanto, en el año 2018 y dentro de las actualizaciones, cabe destacar (Tabla 1)(2): ESTADIO

DESCRIPCIÓN

I

El tumor está confinado al cérvix (se debe descartar extensión al cuerpo uterino)

IA

El carcinoma invasor puede ser diagnosticado sólo por microscopía, con una profundidad máxima de invasión <5 mm

IA1

Invasión estromal <3 mm en profundidad

IA2

Invasión estromal ≥3 mm y <5 mm

IB

El carcinoma invasor mide ≥5 mm en invasión estromal (mayor que el estadio IA), con lesión limitada al cérvix

IB1

Carcinoma invasor ≥5 mm en invasión estromal y <2 cm de tamaño máximo

IB2

Carcinoma invasor ≥2 cm y <4 cm de tamaño máximo

IB3

Carcinoma invasor ≥4 cm de tamaño máximo

II

El carcinoma invade más allá del útero, pero no se ha extendido al 1/3 inferior de vagina o a pared pélvica

IIA

Extensión limitada a los 2/3 superiores de vagina sin afectación parametrial

IIA1

El carcinoma invasor mide <4 cm de extensión máxima

IIA2

El carcinoma invasor mide ≥4 cm de extensión máxima

IIB

Extensión a parametrios sin afectación de pared pélvica

III

El carcinoma afecta el 1/3 inferior de vagina y/o se extiende a pared pélvica y/o causa hidronefrosis o riñón no-funcionante y/o afecta ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos

IIIA

El carcinoma afecta el tercio inferior de la vagina, sin extensión a la pared pélvica

IIIB

Extensión a la pared pélvica y/o hidronefrosis o riñón no-funcionante (tras descartar otro origen)

IIIC

Compromiso de ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos, independientemente del tamaño tumoral (con anotación r o p)*

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IIIC1

Sólo metástasis a ganglios linfáticos pélvicos

IIIC2

Metástasis a ganglios linfáticos paraaórticos

IV

El carcinoma se ha extendido más allá de la pelvis o ha afectado (probado por biopsia) la mucosa de la vejiga o el recto (un edema bulloso no permite que se asigne a estadio IV)

IVA

Propagación a órganos pélvicos adyacentes

IVB

Propagación a órganos distantes

Tabla 1. Estadio FIGO 2018 para cáncer de cuello de útero.

• En la enfermedad microinvasiva, la dimensión horizontal del tumor ya no es incluida al estar sujeta a muchos artefactos. Se debe tener en cuenta la invasión del espacio linfovascular, que no altera el estadio, pero puede afectar el plan de tratamiento. La extensión al cuerpo uterino también se descarta para fines de estadificación, ya que en sí misma no altera ni el pronóstico ni el manejo. Se debe informar si los márgenes son negativos para la enfermedad; si, por el contrario, los márgenes de la pieza del cono son positivos para cáncer invasivo, la paciente se asigna al estadio IB1.

• Las lesiones clínicamente visibles, y aquellas con dimensiones superiores a las incluidas en el estadio IA, se asignan al estadio IB, subdivididas en esta última estadificación como IB1, IB2 e IB3 según el diámetro máximo de la lesión.

• La valoración clínica es el primer paso en la asignación del estadio de la enfermedad. No obstante, la radiología se puede utilizar además de la exploración clínica, en aquellos lugares donde los recursos lo permitan. La estadificación FIGO actual permite el uso de cualquiera de las modalidades de imagen de acuerdo con los recursos disponibles, es decir, ultrasonidos, tomografía computerizada, resonancia magnética nuclear y/o tomografía por emisión de positrones, para proporcionar información sobre el tamaño del tumor, el estado ganglionar y la diseminación local o sistémica.

• Se permite el empleo de técnicas de imagen, o de biopsias para establecer o excluir metástasis ganglionares. Esto es especialmente relevante en estadios avanzados, donde la evaluación quirúrgica del área paraaórtica se puede usar para adaptar el tratamiento de acuerdo con la extensión de la enfermedad. En la estadificación revisada, los casos con ganglios linfáticos afectos por la enfermedad se asignarán al estadio IIIC, ya que la afectación de los ganglios linfáticos confiere un peor pronóstico. Si solo se afectan los ganglios pélvicos, se trata de un estadio IIIC1; si los ganglios aórticos también están involucrados, se trata del estadio IIIC2. Se debe agregar una nota adicional para indicar si esta asignación se basa solo en la evaluación de imágenes (r) o si el análisis anatomo-patológico está disponible (p).

La clasificación TNM, propuesta por la “American Joint Comittee on Cancer” (AJCC) y con última revisión en el año 2016, incluye el estado tumoral (T), el estado de los ganglios linfáticos (N) y el estado sistémico (M). Esta clasificación ha permitido clásicamente el empleo de técnicas de imagen, así como la inclusión de la afectación ganglionar y metastásica. La clasificación FIGO revisada, está más estrechamente alineada con la clasificación TNM a este respecto.

Tras la estadificación, el cáncer cervical localmente avanzado (CCLA) se define por la presencia de cualquiera de los siguientes hallazgos: • Tumor confinado al cuello uterino con un tumor clínicamente visible> 4 cm (estadio IB3) • Tumor que invade más allá del útero, pero no llega hasta la pared pélvica o al tercio inferior de la vagina (estadio IIA2)

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Figura 1. Imágenes con especuloscopia de carcinoma de cérvix localmente avanzado.

• Tumor que se extiende hasta la pared lateral de la pelvis y/o involucra el tercio inferior de la vagina, y/o causa hidronefrosis o un riñón afuncionante (estadio III) • Tumor que invade la mucosa de la vejiga o el recto, o se extiende más allá de la pelvis verdadera (estadio IVA) Se estima que más de dos tercios de las pacientes con cáncer de cérvix muestran enfermedad avanzada en la presentación, es decir estadio IB3, IIA2-IVA. 4. Presentacion. Diagnóstico El cáncer de cérvix es un tumor muy poco expresivo desde el punto de vista clínico hasta etapas tardías de la enfermedad. El síntoma más precoz y característico es el sangrado vaginal anómalo que incluye, en mujeres sexualmente activas, el sangrado postcoital. La leucorrea que, en casos avanzados puede ser purulenta como consecuencia de la infección de zonas necrosadas del tumor, es un síntoma frecuente (figura 1).

Otros síntomas de enfermedad más avanzada incluyen el dolor pélvico por compresión, trastornos urinarios y rectales como hematuria y rectorragia, linfedema de extremidades inferiores, fístulas vesicales o rectales y síndrome constitucional.

El estudio histológico de la lesión mediante toma de muestra del tumor constituye el “gold standard” y proporciona el diagnóstico de certeza. El lugar óptimo para la realización de la biopsia es el borde del tumor, donde se puede objetivar la transición entre la zona invasiva y no invasiva. Las biopsias centrales frecuentemente sólo obtienen material necrótico, sin potencial diagnóstico. En las lesiones de menor tamaño la biopsia dirigida por colposcopia es el paradigma, aunque necesita ser lo suficientemente amplia para demostrar la invasión del estroma y a menudo requiere la realización de una conización cervical.

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El diagnóstico histológico debe ir acompañado de una exploración cuidadosa del tumor y de sus relaciones a estructuras cercanas, ello incluye la palpación del cuello de útero como foco del tumor primario y la eventual extensión a parametrios y a vagina. El tacto rectal combinado con la exploración vaginal permite una mejor medición del volumen tumoral y el grado de afectación parametrial. La exploración de áreas ganglionares debe incluir tanto la zona inguinal como el área supraclavicular en búsqueda de afectación tumoral metastásica.

La evaluación por imagen ahora puede emplearse, según FIGO, además del examen clínico, siempre que los recursos así lo permitan. Dado que la información acerca de la extensión de la enfermedad es fundamental para la planificación del tratamiento, diferentes estudios de imagen se han utilizado para definir con mayor precisión el alcance de la enfermedad. La tomografía computerizada (TC) permitirá conocer la relación del tumor con órganos pélvicos adyacentes, la existencia de afectación ganglionar o posibles metástasis viscerales. La TC puede detectar cambios en el tamaño de los nódulos linfáticos, generalmente aquellos superiores a 1 cm son considerados patológicos (sensibilidad 60% y especificidad 94%)(4). Sin embargo, la resonancia magnética nuclear (RMN), es considerada como la mejor técnica de estudio para valorar el tamaño (volumen) tumoral, el grado de invasión del estroma cervical y la extensión al tejido adyacente, especialmente en tumores mayores de 10 mm, gracias a que proporciona un mayor contraste de los tejidos blandos(5). Estudios recientes incluyen las imágenes funcionales de la RMN para comprender varios procesos fisiológicos como hipoxia, densidad vascular, difusión restringida, y sus implicaciones clínicas están siendo investigadas en el valor pronóstico, intensificación del tratamiento y detección de recidiva temprana.

La tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (PETCT) se ha convertido en la modalidad de imagen recomendada para la detección de metástasis a distancia en el cáncer de cérvix localmente avanzado. Para la detección de metástasis ganglionares mayores de 10 mm, el PET-CT es más preciso que la TC y la RMN, con resultados falsos negativos del 4% –15% de los casos, aunque la incapacidad para detectar metástasis ganglionares pequeñas de <5 mm es la principal limitación de este método(6,7). El concepto recientemente introducido de PET-RMN integrado está ganando popularidad en vista del excelente contraste de tejidos blandos que permite evitar la exposición a la radiación ionizante. Sin embargo, la precisión general y el valor diagnóstico de esta técnica de imagen aún debe ser validada en pacientes con CCLA. En las últimas décadas, la utilización de los ultrasonidos está aumentando en el manejo del cáncer de cérvix. Es una técnica económica, rápida y que no requiere preparación de la paciente. La vía vaginal y rectal nos permite obtener imágenes cercanas del tumor, un estudio obtiene una sensibilidad del 93,4% y una especificidad del 93,7% para el tamaño tumoral(8). La imagen se muestra como una lesión sólida, hipoecoica, que con la aplicación del doppler color aparece muy vascularizada y donde se puede identificar la afectación de los parametrios (figura 2).

Figura 2. Imágenes ecográficas de cáncer de cérvix (2A) y tras la aplicación del mapa doppler color (2B).

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La radiografía de tórax se recomienda realizar a todas las pacientes con tumores diagnosticados en estadios avanzados. En caso de sospecha de afectación rectal y/o vesical, se recomienda realizar rectoscopia y/o cistoscopia. También se recomienda la cistoscopia en casos de crecimiento endocervical “en barril” y en casos donde el crecimiento se ha extendido a la pared vaginal anterior. La afectación vesical o rectal deben confirmarse mediante biopsia y estudio histológico. El edema ampolloso por sí solo no asigna una paciente al estadio IVA. En caso de pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar valoración de hidronefrosis mediante el empleo de ultrasonidos, pielografía intravenosa, TC o RMN. El hemograma y la bioquímica se realizarán para conocer la existencia de anemia o alteraciones hepáticas o renales de la paciente. Los marcadores séricos más relevantes son el antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC) y el antígeno del cáncer 125 (CA 125), que podrían ser útiles para monitorizar los resultados del tratamiento y en el seguimiento de las pacientes.

5. Histología Es esencial que todos los tumores se confirmen mediante un examen histológico. Los casos se clasifican como carcinomas de cuello uterino si el crecimiento primario está localizado en el cuello uterino.

Los tipos histológicos de cáncer de cérvix que describe la Organización Mundial de la Salud en su Clasificación sobre los tumores de los órganos reproductivos femeninos se presentan en la (Tabla 2)(9).

Carcinoma de células escamosas (queratinizante, no queratinizante, papilar, basaloide, condilomatoso, verrucoso, escamo-transicional, tipo linfoepitelioma) Adenocarcinoma (endocervical, mucinoso, villoglandular, endometrioide) Adenocarcinoma de células claras Carcinoma seroso Carcinoma adenoescamoso Carcinoma de células en anillo de sello Carcinoma adenoide quístico Carcinoma adenoide basal Carcinoma de células pequeñas Carcinoma indiferenciado Tabla 2. Clasificación histológica de cáncer de cérvix, OMS 2014.

El carcinoma escamoso constituye el tipo histológico más frecuente (>70%), seguido a distancia por el adenocarcinoma (20-25%). Este último ha incrementado su representación proporcionalmente en los últimos 50 años, fundamentalmente por el efecto de los programas de cribado del cáncer de cérvix, permitiendo la detección de las fases preinvasivas del carcinoma escamoso.

De acuerdo a la clasificación de la OMS, los carcinomas epidermoides infiltrantes de cérvix se pueden dividir en tres grandes categorías: a) de tipo queratinizante de célula grande, b) de tipo no queratinizante de célula grande y c) de tipo no queratinizante de célula pequeña. A su vez el carcinoma escamoso tiene diferentes variantes que pueden tener comportamiento biológico diferente.

Existen diferentes sistemas de gradación de los carcinomas epidermoides, basados sobre todo en el tipo y grado de diferenciación de la célula predominante en el tumor. La clasificación más sencilla

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clasifica a los tumores en bien diferenciados (grado 1), moderadamente diferenciados (grado 2) y pobremente diferenciados (grado 3). Estas tres categorías se diferencian fundamentalmente por el tipo de queratinización que presentan las células tumorales. Así, los tumores de grado 1 son aquellos que muestran un marcado componente queratinizante, con presencia de abundantes globos córneos. Los carcinomas de grado 2 están constituidos por células en general de gran tamaño, no queratinizantes y con moderado grado de pleomorfismo nuclear. Los carcinomas epidermoides de grado 3 corresponden a neoplasias formadas por células de pequeño tamaño, no queratinizantes, con una alta relación núcleo/ citoplasma. Aproximadamente, el 60% de los carcinomas de cérvix se clasifican como moderadamente diferenciados y el resto se dividen a partes iguales entre los bien diferenciados y los pobremente diferenciados.

El adenocarcinoma constituye el segundo tipo histológico más frecuente y se define por la formación de estructuras glandulares. El paradigma de adenocarcinoma del cérvix uterino es el adenocarcinoma de tipo endocervical, que representa el 70% de los adenocarcinomas del endocérvix. El adenocarcinoma endometrioide representa en algunas series hasta un 30%. Tiene idéntica relación etiológica con VPH que el resto de los adenocarcinomas endocervicales y no debe ser confundido con la extensión endocervical de un adenocarcinoma de endometrio.

La gradación de los adenocarcinomas de tipo endocervical se realiza siguiendo el sistema de la FIGO para el adenocarcinoma endometrioide es decir, basándose en la cantidad de componente sólido: los tumores de grado 1 incluyen menos de un 5% de arquitectura sólida, los tumores de grado 2 tienen más de un 5% pero menos de un 50% de componente sólido y los tumores de grado 3 son los que muestran crecimiento sólido en más del 50% de la lesión.

Los carcinomas adenoescamosos ocupan el tercer lugar en orden de frecuencia (5-15%). Se caracterizan por estar compuestos por una mezcla de elementos epiteliales de tipo escamoso y glandular, ambos componentes muestran características malignas. El carcinoma adenoescamoso parece tener un comportamiento más agresivo y un peor pronóstico que el adenocarcinoma o el carcinoma escamoso en estadios clínicos similares.

6. Tratamiento del cáncer de cérvix localmente avanzado El manejo del cáncer cervical está determinado por el estadio en el momento del diagnóstico. En general, el objetivo principal en la planificación del tratamiento del cáncer de cérvix es evitar la suma de tratamientos, debido al aumento de morbilidad producido al asociar el tratamiento quirúrgico con el tratamiento radioterápico. Los tratamientos más frecuentemente empleados incluyen la cirugía, radioterapia, quimioterapia, recientemente inmunoterapia, o una combinación de estas modalidades.

Las pacientes con CCLA (estadio FIGO IB3, IIA2–IVA) tienen una mayor tasa de recurrencia y peores tasas de supervivencia que los estadios iniciales. Los desafíos en el manejo de las pacientes con CCLA incluyen el control locorregional, los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y la diseminación sistémica de la enfermedad(10). La quimiorradiación concurrente, con finalidad radical, es el estándar de tratamiento establecido para el CCLA. En un metaanálisis de ensayos clínicos controlados, en el año 2010, se demostró el beneficio de la quimiorradiación para las mujeres con CCLA frente a la radioterapia única. Una reducción en el riesgo de muerte que se tradujo en una mejora absoluta del 10% en la supervivencia. El beneficio de supervivencia asociado con la quimiorradiación disminuyó significativamente con el aumento del estadio tumoral. Para pacientes con estadio IB a IIA, IIB y III a IVA, el beneficio de supervivencia a cinco años fue de 10, 7 y 3%, respectivamente(11).

La quimioterapia administrada para el tratamiento del cáncer cervical incluye cisplatino como agente único o la combinación de cisplatino más 5-fluorouracilo. La perfusión de cisplatino (40 mg/m2) semanal, 5–6 ciclos durante la radioterapia externa, es el régimen de quimioterapia concurrente comúnmente utilizado, ya que logra resultados similares al cisplatino con fluorouracilo y mantiene un mejor perfil de toxicidad.

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La adecuación de los volúmenes de irradiación requiere del estudio del nivel de afectación ganglionar, sobre todo de los ganglios linfáticos paraaórticos, ya que rutinariamente no se encuentran incluidos en los campos de irradiación pélvica. Se han utilizado varias técnicas para examinar ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. La TC y RMN muestran baja sensibilidad y especificidad para diagnosticar metástasis en los ganglios linfáticos; estas técnicas están restringidos para evaluar el tamaño de los ganglios linfáticos. El PET-TC parece ser más útil; sin embargo, su principal limitación es la incapacidad para detectar metástasis microscópicas ganglionares (<5 mm) y la desventaja que no está disponible universalmente en todos los centros. Por lo tanto, en la actualidad se recomienda que dicho estudio ganglionar se realice en pacientes con diagnóstico de CCLA donde la afectación ganglionar no ha sido detectada en estudio de imagen (posibles falsos negativos o enfermedad pequeña por debajo del umbral de detección del PET-TC), mediante abordaje laparoscópico, puesto que disminuye el riesgo de formación de adherencias y de fijación de estructuras intraperitoneales, con lo que disminuye la morbilidad del tratamiento radioterápico(10). Por otro lado, la linfadenectomía paraaórtica por cirugía laparoscópica puede tener implicaciones pronósticas ya que permite la confirmación histológica de los ganglios linfáticos paraaórticos positivos, de lo contrario negativo en estudios de radioimagen. Además, la eliminación de los ganglios linfáticos positivos (citorreducción) y la adecuación del tratamiento de radioterapia posterior podrían contribuir a mejorar la supervivencia(12).

La cirugía de estadificación se puede realizar mediante abordaje extraperitoneal o transperitoneal, y comienza con una laparoscopia transumbilical convencional dirigida a examinar la cavidad abdomino-pélvica. Si no se encuentra evidencia de enfermedad intraperitoneal, en caso de abordaje extraperitoneal, se procede con el abordaje por el lado izquierdo del abdomen. Se realiza una incisión de 2 cm medial a la cresta ilíaca antero-superior izquierda incidiendo la piel, tejido celular subcutáneo, fascia, músculos oblicuos y músculos transversales, con precaución para no perforar el peritoneo. Se inserta entonces el dedo índice izquierdo a través de la incisión y se diseca cuidadosamente el peritoneo separándolo de la pared abdominal hasta alcanzar el músculo psoas en la fosa ilíaca y los vasos ilíacos comunes izquierdos. Se inserta un trócar de 11 mm balonado a través de esta primera incisión, y el neumoperitoneo se realiza en el espacio extraperitoneal tras vaciar el neumoperitoneo intraperitoneal.

La presión máxima de trabajo de CO2 en el espacio extraperitoneal es de aproximadamente 12 mm Hg. La lente del laparoscopio se ajusta a este primer puerto, se introducen dos trócares adicionales de 10 y 5 mm, respectivamente, bajo visión directa: uno en la línea axilar medial y otro en la línea axilar anterior.

La visión endoscópica del espacio extraperitoneal, muestra el músculo psoas, la arteria ilíaca común, el uréter y los vasos gonadales izquierdos (Fig. 3).(13) En un primer paso, el espacio extraperitoneal es cuidadosamente disecado hasta identificar los límites establecidos para la linfadenectomía: la vena renal izquierda en dirección craneal, la bifurcación de los vasos ilíacos comunes en dirección caudal, y ambos uréteres y músculos psoas en dirección medial.

Seguidamente se realiza la escisión del tejido linfoide ubicado a nivel lateroaórtico, incluyendo ganglios ilíacos comunes; a nivel presacro y precavo. Todas las muestras se extraen en bolsa de protección endoscópica. Una vez se finaliza la linfadenectomía, se realiza una apertura en el peritoneo anterior, conectando el espacio extraperitoneal con la cavidad abdominal, reduciendo así el riesgo de formación de linfoquistes (Fig. 4).

La linfadenectomía paraaórtica extraperitoneal es una técnica mínimamente invasiva que combina los beneficios de la laparoscopia y el enfoque extraperitoneal para reducir el riesgo de formación de adherencias en el campo de radiación paraaórtica. Se considera una técnica segura y fiable que permite el diagnóstico histológico de la afectación de los ganglios linfáticos en el 18,7% de los casos, con una asignación patológica definitiva de los casos a estadios IIIC1-IIIC2 o N1 y una supervivencia más pobre en comparación con aquellas que no tienen metástasis en los ganglios linfáticos.(13) Además, si los campos de radioterapia se hubieran ampliado sistemáticamente para incluir el área paraaórtica sin análisis histológico de los ganglios, cerca del 80% de las pacientes habrían recibido un tratamiento excesivo, con la morbilidad que ello implica. Por lo tanto, la estadificación paraaórtica extraperitoneal laparoscópica preterapéutica en pacientes con CCLA es factible y segura en términos

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Figura 3. Imágenes laparoscópicas del procedimiento de linfadenectomía paraaórtica mediante abordaje extraperitoneal (A: puntos de acceso laterales izquierdos, B: realización del neumoperitoneo extraperitoneal, C: Imagen inicial de acceso extraperitoneal izquierdo, D: imagen final tras el procedimiento con los límites anatómicos).

Figura 4. Imágenes de complicaciones del procedimiento de linfadenectomía paraaórtica mediante abordaje extraperitoneal (A: sangrado de arteria polar, B: linfoquiste postquirúrgico, C: hernia a través de 1ª punción, D: evisceración a través de punción laparoscópica).

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quirúrgicos y oncológicos, y permite la confirmación histológica de metástasis ganglionares paraaórticas, así como la planificación integral de la quimiorradioterapia radical.(12) El tratamiento radioterápico óptimo consiste en radioterapia externa y braquiterapia endocavitaria.

Habitualmente se comienza el tratamiento por la radioterapia externa, dosis total de 45-50 Gy en 25 fracciones durante 5 semanas y posteriormente braquiterapia. La braquiterapia endocavitaria es la aplicación local de radiación al cuello uterino y vagina. Es un componente esencial del tratamiento para el CCLA y permite alcanzar una dosis más alta de radiación en el cuello uterino mientras evita el tejido normal circundante. La braquiterapia se inicia una vez que se logra una reducción óptima del tumor. La regresión generalmente ocurre entre dos y cinco semanas de terapia externa dependiendo del estadio tumoral, el tamaño y la respuesta a la terapia. Las mujeres con evidencia de afectación ganglionar paraaórtica tienen un pronóstico desfavorable, por lo que es una práctica habitual tratar a estas pacientes con radioterapia de campo extendido. Esto implica extender el borde superior del campo pélvico al nivel del espacio del disco T12 a L1 para incluir los ganglios paraaórticos. El tratamiento con radioterapia será abordado en un tema adicional de este manual con más detalles.

Las recaídas sistémicas siguen siendo una preocupación importante en el CCLA después de quimiorradiación definitiva, especialmente en aquellas pacientes con ganglios linfáticos paraaórticos metastásicos. La quimioterapia adyuvante ha sido empleada tras finalizar la quimiorradiación con la finalidad de reducir la incidencia de micro-metástasis a distancia. Varios estudios han mostrado resultados favorables; sin embargo, no todos han demostrado un beneficio en términos de supervivencia y esto ha limitado el uso rutinario de quimioterapia adyuvante. A este respecto, los resultados del ensayo OUTBACK aclararán si la quimioterapia adyuvante (4 ciclos de carboplatino y paclitaxel) después de la quimiorradiación puede ser útil para mejorar la supervivencia en pacientes con CCLA y ganglios linfáticos positivos (identificadores de ClinicalTrials.gov: NCT01414608).

En relación a la quimioterapia neoadyuvante previo a la radiación definitiva, un metanálisis Cochrane no informó de ningún beneficio en términos de supervivencia(14). Sin embargo, resultados de un ensayo de fase II multicéntrico que evaluó la quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel semanal y carboplatino antes de la quimiorradiación definitiva observó una supervivencia libre de enfermedad, así como supervivencia global del 68% y 67%, respectivamente, con cifras aceptables de toxicidad. Para evaluar aún más la quimioterapia neoadyuvante en el CCLA, un estudio aleatorizado de fase III actualmente está en curso (estudio INTERLACE; Identificadores de ClinicalTrials.gov: NCT01566240).

En los últimos años, el desarrollo de nuevas terapias tales como aquellas relacionadas con la angiogénesis han despertado interés como terapia sistémica en pacientes con cáncer de cuello uterino.

Uno de esos medicamentos es el bevacizumab (Avastin®), un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido al receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular. Los resultados del estudio GOG 240 demuestran superioridad del bevacizumab en combinación con quimioterapia, en la supervivencia global de pacientes con cáncer de cérvix metastásico, persistente, o recurrente; frente al grupo tratado solo con quimioterapia (16,8 y 13,3 meses, respectivamente)(15).

La inmunoterapia está emergiendo como un arma terapéutica adicional en el tratamiento del cáncer cervical. Los resultados oncológicos, muchas veces pobres, en pacientes con CCLA junto con los avances en la comprensión de la respuesta inmunológica del tumor-huésped contra el VPH, han impulsado el desarrollo de la inmunoterapia como uno de los nuevos paradigmas de tratamiento. La inmunoterapia implica el uso de diferentes modalidades tales como anticuerpos monoclonales, transferencia adoptiva de linfocitos y las vacunas, todas destinadas para aumentar las respuestas inmunes antitumorales en pacientes con cáncer.

8. Pronóstico Los principales factores pronósticos que afectan la supervivencia son el estadio, el estado ganglionar, el volumen del tumor, la profundidad de la invasión del estroma cervical, la invasión del espacio linfovascular y, en menor medida, el tipo histológico y el grado de diferenciación tumoral.

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Figura 5. Estudio de la supervivencia libre de enfermedad (5A) y supervivencia global (5B) en función de la afectación ganglionar paraaórtica (no afectación vs afectación microscópica y afectación macroscópica)(13).

La afectación de los ganglios linfáticos es uno de los principales factores pronósticos en el CCLA, con una supervivencia libre de enfermedad a 5 años de aproximadamente el 57% en pacientes con ganglios linfáticos negativos, que disminuye al 34% y al 12% en los casos pélvicos positivos y pacientes aórticos positivos, respectivamente (figura 5). La afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos se encuentra en el 17-24% de los pacientes con CCLA(12). Un desafío importante en el CCLA es la identificación de pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos que pueden ser candidatas para radioterapia de campo extendido o tratamiento adyuvante con quimioterapia o inmunoterapia tras la quimiorradiación estándar.

9. Seguimiento El objetivo del seguimiento es la detección de las recurrencias, cuando aún son susceptibles de tratamiento potencialmente curativo. En general, un 30% de las pacientes van a presentar una recidiva.

En los dos primeros años van a aparecer el 75% de las recidivas, fundamentalmente a nivel pélvico y ganglionar paraaórtico. Hasta 1/3 de las recidivas serán sistémicas, a nivel ganglionar (supraclavicular izquierdo) o en órganos distantes (óseo o pulmonar)(10).

Aunque el seguimiento se recomienda de forma unánime, no hay datos con respecto a su efectividad; no ha sido demostrado que la detección de la recidiva en fase asintomática represente un beneficio en la supervivencia. Por ello no existe un protocolo de seguimiento rutinario universalmente aceptado ni en el tipo de exploraciones ni en la periodicidad. En general, las recomendaciones incluyen anamnesis y exploración física cada 3-6 meses los dos primeros años, cada 6-12 meses entre el tercer y quinto año y posteriormente con carácter anual. La citología sistemática ha demostrado escasa sensibilidad en la detección precoz, aunque es una practica extendida. Se recomienda realizar técnicas de imagen en caso de paciente con síntomas o hallazgos en la exploración física sugestivos de recurrencia. Asimismo, se debe instruir a las pacientes en relación a los síntomas sugestivos de recidiva como pérdida de peso, anorexia, flujo vaginal, dolor pélvico, etc. También se debe aconsejar sobre un estilo de vida saludable, obesidad, nutrición y ejercicio físico, así como el abandono del hábito tabáquico. El tratamiento del cáncer de cuello uterino puede tener un impacto negativo en la calidad de vida, que puede persistir durante años después del tratamiento, particularmente entre mujeres que fueron tratadas previamente con radioterapia; estas pacientes pueden experimentar estenosis y sequedad vaginal y deberían recibir instrucción sobre el uso de dilatadores vaginales o de mantener relaciones sexuales periódicas. Los dilatadores se pueden comenzar a usar entre 2-4 semanas tras haber finalizado el tratamiento.

Finalmente, las pacientes que han sobrevivido a un cáncer de cérvix tienen mayor riesgo de una segunda neoplasia. Los datos sugieren que las pacientes que han sido tratadas con radioterapia tienen riesgo de padecer neoplasias inducidas por la radiación, especialmente en localizaciones radiadas próximas al cérvix como el colon, recto/ano y vejiga urinaria; por ello estas pacientes deben ser correctamente vigiladas.

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Ideas claves A. El cáncer de cérvix es el cuarto cáncer más común en mujeres en todo el mundo. Se estima que más de dos tercios de las pacientes son diagnosticadas con enfermedad localmente avanzada, aún en países occidentales.

B. El CCLA se define como: enfermedad confinada al cuello uterino con un tumor clínicamente visible> 4 cm (estadio FIGO 2018 IB3); enfermedad que invade más allá del útero, pero involucra menos de los dos tercios superiores de la vagina (estadio II); enfermedad que se extiende a la pared lateral de la pelvis, involucra el tercio inferior de la vagina y/o causa hidronefrosis o riñón no funcionante (estadio III); o enfermedad que se extiende hasta el recto o vejiga, o más allá de la pelvis verdadera (estadio IVA).

C. La quimiorradiación concomitante basada en cisplatino sigue siendo la estándar de tratamiento en el CCLA, aunque la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante podrían integrarse en un futuro cercano en el tratamiento de estas pacientes, sobre todo en aquellas con factores pronósticos desfavorables.

D. Nuevas terapias sistémicas en el cáncer cervical están en fase de estudio tales como los fármacos inhibidores de la angiogénesis o la inmunoterapia. El bevacizumab ha demostrado mejorar la supervivencia global en el cáncer de cérvix avanzado y recurrente cuando se combina con quimioterapia estándar basada en platino.

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Capítulo 5

Dr. José Luis Trujillo Carrillo Coautor:

Dr. Candelario Mendoza Cruz Sección de Ginecología Oncológica Pélvica y Patología del Tracto Genital Inferior.

Centro Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

CASO CLINICO Paciente de 62 años que consultó con su médico de atención primaria (MAP) por sangrado en la menopausia, desde donde es remitida a la consulta de ginecología del centro de atención especializada (CAE).

Antecedentes médico-quirúrgicos: Obesidad Grado I (IMC 31). Desde hace 5 años hipertensión arterial esencial y diabetes tipo II en tratamiento y controladas con su MAP. Colecistectomía laparoscópica a los 46 años por colelitiasis.

Antecedetes gineco-obstétricos: Menarquia a los 12 años, menopausia a los 49 años. Dos partos normales y 1 aborto del primer trimestre. Cribados de cáncer de mama y cérvix negativos.

• Historia actual: refiere desde hace unos dos meses sangrado escaso, irregular, predominantemente sangre oscura y ocasionalmente roja. No refiere otra sintomatología acompañante.

• Exploración ginecológica: genitales externos normales (leve desgarro perineal). Vagina amplia y laxa. Cérvix normoepitelizado que desciende bien a la tracción. Por tacto bimanual útero y anejos normales.

• Ecografía transvaginal: patrón de engrosamiento difuso y homogéneo del endometrio de 12mm, miometrio de aspecto normal.

Se toma muestra endometrial por aspirado con cánula de Cornier siendo el resultado de: “adenocarcinoma endometriode de endometrio Grado I”.

Desde el CAE se remite a la consulta de ginecología oncológica del hospital de referencia donde se constata la exploración ginecológica referida. Se realiza ecografía en la unidad de ecografía ginecológica encontrando útero de 65x30x35mm con patrón de ocupación de

endometrio de distribución uniforme de 11 mm, vasos de pequeño calibre localizados, no signos de invasión miometrial. Se establece el diagnóstico de carcinoma endometrioide de endometrio Grado I y estadio IA y se desestima la realización de más pruebas complementarias como histeroscopia o RMN. Se firma la propuesta de ingreso para histerectomía y doble anexectomía por vía vaginal (HDAV).

En quirófano, bajo anestesia general, se realiza HDAV sin incidencias, siendo el resultado definitivo de anatomía patológica de “carcinoma endometrioide de endometrio Grado I con infiltración de menos de 50% del miometrio (pT1a). Miometrio y estructuras anexiales sin patología”.

Postoperatorio favorable con alta al segundo día.

En comité de tumores ginecológicos se desestima tratamiento adyuvante y se estable seguimiento en la consulta de ginecología oncológica según protocolo.

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CÁNCER DE ENDOMETRIO TIPO 1

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

Introducción Diagnóstico Tratamiento Tratamiento preservador de la fertilidad Resumen

1. Introducción En España el diagnóstico del cáncer de endometrio ha estado en incremento en las últimas décadas y actualmente, según datos recogidos por la Sociedad Española de Oncología Médica, es el más incidente de los tumores ginecológicos pélvicos y el segundo en mortalidad después del cáncer de ovario. Se estima que en 2018 hubo una incidencia de 6.682 (0,27 ‰) nuevos casos con una prevalencia de 25.723 (1,07 ‰) y una mortalidad de 1.578 (0,065 ‰).(1) La edad de presentación es fundamentalmente en la postmenopausia (alrededor del 75-80%). Hasta en un 25% se pueden presentar en mujeres premenopáusicas, asociándose frecuentemente a estados de hiperestrogenismo y/o portadoras de mutaciones genéticas predisponentes como el síndrome de Lynch II. Son factores de riesgo mayores (RR de 5-20) la exposición prolongada a estrógenos exógenos, antecedente de cáncer de mama y las portadoras de mutaciones genéticas (Lynch II). Además existen múltiples factores de riesgo menores (RR 1,5-5): obesidad, esterilidad, nuliparidad, menarquia temprana, menopausia tardía, diabetes, hipertensión arterial. Son factores protectores el uso de gestágenos sólos o combinados, tanto por vía oral como los dispositivos intrauterinos liberadores de levonogestrel.(2) La vigente clasificación histopatológica de los carcinomas de endometrio de la OMS 2014 se puede ver en la Tabla 1. En la Tabla 2 se muestran la clasificación por grados histológicos de diferenciación de la FIGO. Los carcinosarcomas de endometrio también conocidos como Tumores Müllerianos Mixtos Malignos tienen un componente sarcomatoso, pero su comportamiento clínico depende del componente epitelial por lo que para su manejo a efectos prácticos se incluyen como una variante del carcinoma de endometrio.

En cuanto a las lesiones precursoras del cáncer de endometrio, actualmente se clasifican en: a) Hiperplasias sin atipia que suelen estar causadas por hiperestrogenismo y se asocian a un incremento relativo del riesgo de padecer cáncer de endometrio (RR 3-4). b) Hiperplasias con atipia o neoplasias intraepiteliales de endometrio (EIN) que sí se asocian a un alto riesgo de evolucionar a cáncer de endometrio (hasta en un 30% de las EIN ya subyacen focos de carcinoma de endometrio).

Carcinoma de Endometrio 1. Carcinoma endometrioide (usual y variantes) 2. Adenocarcinoma mucinoso 3. Adenocarcinoma Seroso 4. Adenocarcinoma de células claras 5.Tumores neuroendocrinos 6. Adenocarcinoma mixto 7. Carcinoma indiferenciado y desdiferenciado Tabla 1. Clasificación histológica de los carcinomas de endometrio (OMS 2014).

Grado FIGO

% Tumor sólido

G1

Bien diferenciado

<5%

G2

Moderadamente diferenciado

6-50%

G3

Poco diferenciado

>50%

Tabla 2. Grado de diferenciación histológica (FIGO).

Desde 1983 Bokhman(3) basándose en el análisis de datos clínico-epidemiológicos, apunta a la existencia de dos tipos de cáncer de endometrio (Tipos I y II) con distinto pronóstico, abordaje terapéutico y seguimiento. Aunque el avance en el conocimiento de la inmunohistoquímica y mutaciones genéticas de los tumores de endometrio puede dar origen a múltiples clasificaciones, en la práctica clínica actual se mantiene la clasificación en Tipos I y II para el manejo protocolizado de las pacientes.

El cáncer de endometrio Tipo I (también llamado de “Bajo Riesgo”) es del tipo anatomopatológico adenocarcinoma endometrioide de Grado 1 ó 2 y se asocia a la exposición prolongada o sobreexposición a estrógenos, suele tener una lesión precursora de endometrio (hiperplasia compleja-atípica o adenocarcinoma in situ), una secuencia de progresión que suele ser lenta y tiene el mejor pronóstico.

El cáncer de endometrio Tipo II (también llamado de “Alto Riesgo”) no es estrógeno dependiente, no tiene lesión precursora, incluye los tumores de alto grado que abarcan a los carcinomas serosos, de células claras y carcinosarcomas, se suele diagnosticar en estadios más avanzados, su progresión es más rápida y tiene el peor pronóstico.

En la Tabla 3 se recogen los criterios de Bokhman para la clasificación de los cánceres de endometrio en Tipos I y II.

Diferencias epidemiológicas. Clinicas endocrinas y morfologícas (Criterios de Bokhman)

Tipo I

Tipo II

Proporción

60 - 70%

30 - 40%

Capacidades reproductiva

Disminuida

No afectada

Inicio menopausia

Después de 50 años

Antes de 50 años

Patología endometrial subyacente

Hiperplasia

Atrofia

Asociación a estrógenos

Si

No

Asociación a obesidad, hiperlipemia y diabetes mellitus

Si

No

Grado tumoral

Bajo (grados 1-2)

Alto (Grado 3)

Invasión miometrial

Superficial

Profunda

Potencial de diseminación ganglionar linfatica

Bajo

Alto

Pronóstico

Favorable

Desfavorable

Sensibilidad a progestágenos

Alta

Baja

Supervivencia a 5 años

86%

59%

Tabla 3. Tipos de carcinomas de endometrio según los criterios de Bokhman.

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2. Diagnóstico A pesar de ser la neoplasia ginecológica pélvica más frecuente, no existe consenso para el cribado poblacional del cáncer de endometrio porque esta patología no reúne los criterios de costo-eficencia necesarios para implementarlo.(4) En los grupos de riesgo reconocidos como son las pacientes afectas de Síndrome de Lynch II o con diagnóstico de portadoras de mutaciones con riesgo incrementado de padecer carcinoma de endometrio, como el cáncer de cólon no polipoideo hereditario (HNPCC), debemos de establecer estrategias para el diagnóstico precoz. En este grupo de paciente de alto riesgo está ampliamente aceptado que a partir de los 35 años se realicen anualmente ecografía transvaginal y biopsia de endometrio y que, una vez cumplido el deseo genésico, se valore la histerectomía con doble anexectomía.(5) El diagnóstico del cáncer de endometrio en población postmenopáusica debería de ser precoz porque el sangrado genital anómalo suele ser un signo de presentación temprano. Podemos decir que la constatación de sangrado de origen uterino en una paciente postmenopáusica debe de ser considerado como un eventual cáncer de endometrio mientras que no se demuestre lo contrario y nos obliga a implementar secuencialmente los métodos diagnósticos de que disponemos: la ecografía transvaginal, la biopsia de endometrio y la histeroscopia.

Un 20-25% de los cánceres de endometrio pueden aparecer en población premenopáusica y en estas pacientes el diagnóstico diferencial del sangrado anómalo es más complejo, lo que puede llevar a un diagnóstico tardío. En estas pacientes deben valorarse factores de riesgo sobreañadidos como son edad superior a 45 años, estados de hiperestrogenismo, portadoras de mutaciones de riesgo o Síndrome de Lynch II. En presencia de sangrado anómalo en premenopausia con factores de riesgo sobreañadidos, igualmente deben ponerse en marcha sin demora las pruebas diagnósticas para descartar un eventual carcinoma de endometrio o lesión precursora.

2.1. Ecografía Transvaginal (TV) Debería ser la primera prueba diagnóstica por su alto rendimiento, bajo coste y disponibilidad. La vía transvaginal es de elección para realizar un mejor diagnóstico, en caso de no ser posible hay que valorar la vía transrectal mejor que la abdominal (sobre todo en pacientes obesas). Se deben descartar pólipos y/o miomas que puedan ser la causa del sangrado anómalo (sobre todo en población premenopáusica).

La valoración del endometrio se hará en función del aparato ecográfico y de la especialización del observador. Se pueden reflejar en el informe ecográfico el grosor, el tamaño y distribución (homogéneo o no), la vascularización (típica o atípica), la sospecha de invasión del miometrio (mayor o menor del 50%) y la sospecha de afectación del cuello uterino. El grosor endometrial es el parámetro más extendido que se ha utilizado en los protocolos para determinar la realización de la biopsia de endometrio, el punto de corte se ha establecido en 3-5 mm. (6) La constatación ecográfica de un endometrio sospechoso por engrosamiento pero con distribución homogénea, escasa vascularización aberrante y sin sospecha de invasión del miometrio contribuye al diagnóstico de carcinoma de endometrio de Tipo I. En la Figura 1 se aprecia una ecografía TV con un endometrio sospechoso de carcinoma de endometrio.

2.2. La Biopsia de endometrio Se indica ante la sospecha clínica y/o ecográfica. En primera instancia se puede practicar ambulatoriamente por aspiración (cánula de Cornier o equivalente). Cuando la biopsia por aspiración no se pueda realizar por motivos técnicos o el resultado de la misma no sea concluyente, ante la persistencia de los signos clínicos y/o ecográficos de sospecha, se debe de proceder a la histerocopia con biopsia dirigida y/o legrado de la cavidad (7). El resultado positivo de adenocarcinoma endometrioide de endometrio Grado 1-2 en la biopsia del endometrio es determinante para el diagnóstico de carcinoma de endometrio Tipo I. En la Figura 2 se muestran imágenes anatomopatológicas correspondientes a un carcinoma endometrioide de endometrio Grado 1.

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Figura 1. Ecografía TV sospecha de carcinoma endometrio Tipo I.

Figura 2. Anatomía patológica de adenocarcinoma endometrio de Grado 1.

2.3. Histeroscopia Es el “Gold Standard” para el diagnóstico del cáncer de endometrio. Puede realizarse de forma ambulatoria y sin anestesia. Por su alta especialización y coste, debe reservarse para aquellas pacientes en que, persistiendo la sospecha clínico-ecográfica, no se haya podido obtener un diagnóstico anatomopatológico mediante biopsia por aspiración. La visión directa de la cavidad uterina permite el diagnóstico diferencial con patología benigna (pólipos, miomas), imágenes sugerentes de lesiones precursoras (hiperplasias más o menos atípicas) o carcinoma (más o menos indiferenciado)(8). La biopsia se puede hacer selectiva sobre zonas sospechosas y mejora el resultado del legrado a ciegas de la cavidad. En la Figura 3 se aprecia una imagen histeroscópica sospechosa de carcinoma de endometrio de Grado 1-2.

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2.4. Plataformas de diagnóstico molecular Existen en el mercado diferentes kits para el diagnóstico molecular de alta sospecha de cáncer de endometrio(9).

Por ahora no se han incluído en los protocolos diagnósticos de las sociedades científicas por su alto coste y pendiente de mejor evidencia científica.

2.5. RMN, TAC, PET-TAC Se indican para el estadiaje en los cánceres de endometrio Tipo II o en Tipo I con sospecha, por clínica y/o ecografía, de estadíos avanzados (10). La RNM se justifica en los cánceres de endometrio Tipo I en estadio I cuando no se disponga de ecografía TV cualificada que permita evaluar el grado de infiltración miometrial.

Figura 3. Imagen Histeroscópica sugestiva de carcinoma endometrio Tipo I.

En la Tabla 4 se muestra el algoritmo diagnóstico para el cáncer de endometrio propuesto por la SEGO (2016). En la Tabla 5 se muestra el estadiaje vigente FIGO 2009 para el cáncer de endometrio.

Tabla 4.

Algoritmo de la SEGO (2016) para el diagnóstico del cáncer de endometrio.

Hemorragia Uterina Anómala

Valoración de Factores de Riesgo

Exploración ginecológica y ecografía transvaginal Endometrio < 3 cm

Endometrio > 3 cm

Clínica persistente o alta sospecha

No

Si Biopsia endometrio Neg.

Pos.

Clínica persistente o alta sospecha

No

Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida o legrado

Si

Control clínico Valoración de Factores de Riesgo

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Cancer Endometrio FIGO 2009 Estadio I

Tumor confinado al cuerpo del útero (a)

IA

No invasión del miometrio o inferior a la mitad

IB

invasión del miometrio igual o superior a la mitad

Estadio II

Tumor que invade estroma cervical sin extenderse más allá del utero (a)(b)

Estadio III

Extensión local y/o regional del tumor (c)

IIIA

Tumor que invade serosa del cuerpo uterino y/o anejos

IIIB

Afectación vaginal y/o parametrial

IIIC

Metástasis en ganglios pélvicos y/o para aórticos IIIC1

Ganglios pélvicos positivos

IIIC2

Gánglios para aórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos

Estadio IV

Tumor que invade mucosa de vejiga y/o recto, y/o metástasis a distancia

IVA

Tumor que invade mucosa vesical y/o rectal

IVB

Metástasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o gangios inguinales

(a) Tanto G1, G2 como G3. (b) La afectación glandular endocervical debe considerarse como estadio I y no como estadio II. (c) La citología positiva se debe de informar separada sin que modifique el estadio.

Tabla 5. Estadiaje FIGO 2009 para el cáncer de endometrio.

2.6. Clasificación molecular Permite estratificar los tumores por el número de mutaciones pudiendo predecir la sensibilidad a la inmunoterapia y aporta también información pronóstica. En la práctica clínica se están usando tres técnicas inmunohistoquímicas (p53, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) y una molecular. Tabla 6.

3. Tratamiento En la Tabla 7 se muestra el algoritmo vigente de la SEGO (2016) para el tratamiento del cáncer de endometrio.

Nos ceñiremos en este capítulo a las consideraciones del tratamiento del cáncer de endometrio de Tipo I (endometrioide Grado 1 ó 2) en estadio IA, que constituye la mayoría de los carcinomas de endometrio Tipo I. En el resto de los casos de carcinomas de endometrio Tipo I el tratamiento se solapa al que se expondrá en el capítulo del adenocarcinoma de endometrio Tipo II. El tratamiento propuesto es la Histerectomía total extrafacial con doble anexectomía. La linfadenectomía pélvica y aorto-cava en los adenocarcinomas de endometrio Tipo I y estadio IA no se justifica por su baja probabilidad de afectación ganglionar y carecer de valor terapéutico. El estudio intraoperatorio de la pieza de histerectomía, reevaluando en le mismo acto quirúrgico la infiltración miometrial y el grado tumoral, se ha propuesto con aceptación variable para indicar la realización de la linfadenectomia pélvica en adenocarcinomas de endometrio Tipo I estadío IA (11).

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POLE/ultramutado (5-7%)

• • • •

Número de mutaciones muy elevado Morfología endometrioide Disregulación de la vía de PIK3/AKT Pronóstico excelente

MSI/ hipermutado (28-30%)

• • • •

Número de mutaciones alta En su mayoría endometrioides Mutación en algunos de los genes de reparación del DNA Pronóstico intermedio

Copy-number low (39%)

• • • •

Tumores con escasa variación del número de copias Carga mutacional baja Endometrioides o histologías mixta Pronóstico intermedio

Serous-like/p53 abn (23-26%)

• Tumores con elevada variación de número de copias • Carga mutacional muy baja • Histologías: Serosas, células claras, carcinosarcoma y algún endometrioide • Mal pronóstico

Tabla 6. Clasificación molecular del cáncer de endometrio

Biopsia de cancer de endometrio Tipo I

Estudio y evaluación prequirúrgicas de extensión o intraoperatorio

Tumor limitado a útero y cérvix

Sospecha infiltración miometral <50% y G1-2

Sospecha infiltración miometral <50% y G3 sospecha infiltración miometral >50% y G1 - 2

Histerectomía extrafasial con doble anexectomía

Sospecha de extensión extrauterina

Sospecha infiltración miometral <50% y G3 o infiltraciónestroma cervical*

Histerectomía extrafasial con doble anexectomía y linfadenectomía pélvica. Linfadenectomía aorto-cava opcional

Extensión pélvica o abdominal

Extensión pélvica a distancia

Citorreducción

Cirugía estadificación completa: Histerectomía total. Anexectomía bilateral. Linfadenectomía pélvica y aorto-cava.

Diagnóstico histológico definitivo Clasificación FIGO 2009

No candidatas a cirugía radical

Tabla 7. Algoritmo SEGO (2016) para el tratamiento del cáncer de endometrio Tipo I.

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Siempre que se considere posible, se debe potenciar la vía vaginal para realizar esta cirugía por sus ventajas para la paciente (mejor cicatrización, menos sangrado y dolor postoperatorio) y menor costo sanitario. En la valoración de la vía vaginal deben tenerse en cuenta tanto la experiencia del cirujano como las características anatómicas de la paciente. El útero debe poder extraerse íntegro evitando su laceración o sección, ante la imposibilidad de extraer los anejos puede sopesarse en pacientes postmenopáusicas de complejidad quirúrgica la opción de dejarlos si no son patológicos por prueba de imagen, en caso contrario se deben extraer por laparoscopia o laparotomía.

Las vías laparoscópica y robótica se han mostrado igualmente eficientes que la convencional laparotómica y con similares ventajas a la vaginal. Sólo cuando no sean posibles las vías vaginal o laparoscópica-robótica, se debe recurrir a la laparotomía.

En pacientes seleccionadas con alto riesgo quirúrgico y/o comorbilidad importante se puede plantear un tratamiento médico con progestágenos sistémicos (acetato de megestrol 160/mg/dia, acetato de medroxiprogesterona 200 mg/dia) y/o en dispositivo intrauterino (levonogestrel 0,02 mg/dia).

Si el resultado anatomopatológico definitivo determina la existencia de factores de riesgo (infiltración miometrial >50%, afectación del espacio linfovascular, afectación del estroma cervical, Grado 3 de diferenciación histológica) se indicará tratamiento adyuvante con braquiterapia(12).

El seguimiento de las pacientes con carcinoma de endometrio Tipo I pT1a, incluye la exploración ginecológica minuciosa con citología de cúpula vaginal y ecografía TV con periodicidad semestral durante los 2 primeros años, luego anual hasta los 5 años y posteriormente control ofertado en el sistema sanitario correspondiente.

La recidiva es infrecuente en este grupo de pacientes y de aparecer suelen ser durante los dos primeros años y a nivel local (tracto genital inferior restante o pelvis). Su tratamiento puede variar en función de la localización y características de la paciente y tamaño de la recidiva, pero siempre la primera opción a valorar es el rescate quirúrgico seguido de radioterapia (12).

4. Tratamiento preservador de la fertilidad La incidencia del diagnóstico de hiperplasia con atipia o cáncer de endometrio en pacientes en edad reproductiva en el “mundo desarrollado” ha aumentado en las últimas décadas. Hasta un 10% de las pacientes con cáncer de endometrio son diagnosticadas por debajo de los 44 años, en estos casos el carcinoma suele ser de Tipo I en estadio IA y el tratamiento con histerectomía (con o sin ovariectomía) tiene resultados de supervivencia a los 5 años prácticamente del 100%.

Algunas de estas mujeres muestran un deseo genésico prioritario y en casos seleccionados podemos ofertar alternativas que den una opción a la futura gestación. Debemos dejar claro que, al tomar esta decisión, tienen que asumir un riesgo de progresión de la enfermedad con empobrecimiento del pronóstico, además de que deben someterse a estricto seguimiento y que una vez conseguida la gestación, si no se logra en un tiempo prudencial o si se detecta progresión de la enfermedad se tiene que proceder al tratamiento quirúrgico(13).

Sólo se debe ofrecer esta opción cuando la paciente entienda y acepte todo lo comentado en el párrafo anterior y tengamos constancia de que se trata de una lesión precursora o adenocarcinoma endometrioide de endometrio de Grado 1 en estadio IA. Por ello se aconseja realizar siempre en estas pacientes histeroscopia con biopsias dirigidas y legrado completo de cavidad así como ecografía TV cualificada y RNM para la valoración de la infiltración miometrial.

El tratamiento se realiza con progestágenos (acetato de medroxiprogesterona 60-1800 mg/dia ó acetato de megestrol 10-400 mg/dia) en dosis creciente en función de respuesta y tolerancia. También se puede usar el dispositivo intrauterino de levonogestrel (20 mcg/dia)(14).

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El seguimiento debe ser estricto cada 3 meses incluyendo ecografía TV, histeroscopia y biopsia de endometrio. Si entre 9 y 12 meses no se ha conseguido la remisión, se debe proponer el tratamiento quirúrgico. La respuesta a este tratamiento suele ser del 60-80%.

En la paciente respondedora que no desee gestación inmediata se puede mantener el mismo seguimiento manteniendo un dispositivo intrauterino de levonogestrel, advertida de que el índice de recidiva de la lesión puede alcanzar hasta el 50%. El tratamiento conservador se termina cuando se complete el deseo genésico (por consecución o desestimiento de la gestación), por intolerancia al tratamiento, por reconsideración de la paciente, por no respuesta a los 9-12 meses o por recidiva tras respuesta.

El tratamiento definitivo es la histerectomía total. En las pacientes más jóvenes por debajo de los 40-45 años se pueden conservar ovarios siempre que sean normales o realizar anexectomía bilateral y valorar posteriormente terapia estrogénica sustitutiva pasado un año libre de enfermedad(15).

Ideas claves A. El sangrado anómalo de origen uterino constatado debe hacernos sospechar la presencia de un carcinoma de endometrio y hacernos poner en marcha secuencialmente y sin demora (inexcusablemente en la mujer menopáusica y en la portadora de mutaciones de riesgo) las pruebas complementarias conducentes al diagnóstico o descarte del mismo (ecografía TV, biopsia de endometrio, histeroscopia).

B. El carcinoma de endometrio Tipo I (endometriode de Grado 1-2 histológico) se asocia al antecedente de sobreexposición de estrógenos, suele tener una lesión precursora (hiperplasia atípica o EIN) y es de evolución lenta y el de mejor pronóstico.

C. El cáncer de endometrio Tipo I se diagnostica mayoritariamente en estadio IA y el tratamiento de elección es la histerectomía total extrafacial con doble anexectomía.

De ser posibles, las vías vaginal y laparoscópica ó robótica son de preferencia frente a la laparotomía por su igual eficacia, menor coste sanitario y mejor tolerancia por las pacientes.

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Capítulo 6

Dr. Miguel Carrancho Montero Coautor:

Dra. Laura Ces Silva Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario de Canarias. Tenerife.

CASO CLINICO Paciente de 70 años que acude a la consulta por sangrado genital postmenopáusico.

Antecedentes médico-quirúrgicos: obesidad (IMC 41), colecistectomía, intervenida de rodillas.

Antecedentes gineco-obstétricos: G3P3A0. Menopausia a los 52 años.

Doble anexectomía por laparoscopia por quiste simple a los 58 años.

• Exploración: genitales externos normales, vagina normal. Cérvix normoepitelizado. Utero difícil de delimitar que parece móvil.

Douglas y parametrios libres.

• Ecografía transvaginal: útero en anteflexión con HSM de 76 x 48mm con un patrón de ocupación endometrial de 20mm de sección AP, vascularizado, que infiltra la cara anterior del miometrio y lo adelgaza ( >50%) sugestivo de proceso neoplásico. No líquido libre.

Se realiza biopsia endometrial con cánula de cornier cuyo resultado es de adenocarcinoma endometrioide de endometrio sobre EIN. • RMN: se observa engrosamiento endometrial posterior en cuerpofundus hasta istmo uterino, con extensión a ambos cuernos. En cuerno derecho invade miometrio en más del 50% de su espesor. Se observan 2 adenopatías contiguas de aspecto patológico en cadena ilíaca externa izquierda.

• Tratamiento quirúrgico: se realiza histerectomía total y linfadenectomía pélvica bilateral mediante cirugía robótica. Postoperatorio sin incidencias. El resultado de la Anatomía Patológica es de Carcinoma Endometrial Mixto (Seroso, Células Claras, Endometrioide), que afecta más de la mitad de la pared miometrial y compromete endocérvix (pT2). Invasión linfovascular intratumoral. Metástasis

ganglionares linfáticas (1 ganglio pélvico derecho - 8mm- y un obturador izdo - 7mm) pN1 (pT2pN1M0 ESTADIO IIIC). Se realiza estudio genético en la pieza quirúrgica descartándose la presencia de mutaciones de genes MMR. Ante dichos hallazgos y comentado el caso en el comité de tumores ginecológicos se propone para tratamiento adyuvante radioquimioterapia. Se realiza en un primer tiempo tratamiento quimioterápico adyuvante con 4 ciclos de carboplatino-taxol y una vez finalizado éste, se realiza braquiterapia endocavitaria (dosis por sesión de 5 Gy, dos veces por semana, siendo dosis total de 15Gy) y posteriormente radioterapia externa hasta 50.4 Gy. Un mes después de la finalización del tratamiento adyuvante, presenta exploración clínica y TC sin evidencia de enfermedad.

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CÁNCER DE ENDOMETRIO TIPO 2

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Introducción Tipos histológicos Factores de riesgo Diagnóstico Estudio extensión prequirúrgico Estadificación Factores pronósticos Tratamiento Pronóstico

1. Introducción El cáncer de cuerpo uterino es el tumor maligno del tracto genital femenino más frecuente en España al igual que ocurre en el resto de países desarrollados y el segundo más frecuente en países en desarrollo detrás de el cáncer de cérvix. En Canarias supone el cuarto tumor más frecuente (6,11%) dentro de la población femenina con una tasa bruta de 24,9, una tasa ajustada a la población Europea Estándar de 18,6 y a la Población Mundial Estándar de 13. Es una enfermedad cuya mayor incidencia se da en la menopausia, con una edad media de 62 años y con un incremento en el número de casos en los últimos años en relación a la mayor esperanza de vida y al incremento de la obesidad. El 90% de los tumores del cuerpo uterino se sitúan en el endometrio. Se diferencian dos subtipos (tipo I y tipo II) que no solo son diferentes histológicamente sino también en su biología, pronóstico y tratamiento. El tipo II supone entre un 10-20%, pero es responsable de alrededor del 40% de las muertes por cáncer de endometrio.

Actualmente tanto el tratamiento primario como la estadificación son quirúrgicos, siendo la afectación ganglionar el principal factor pronóstico. La incorporación de la técnica del ganglio centinela ha supuesto un nuevo reto en el algoritmo decisorio.

2. Tipos histológicos Los criterios de Bokhman permiten establecer un sistema binario de clasificación que diferencia dos subtipos de carcinoma de endometrio en base a diferencias epidemiológicas, clínicas, endocrinas, histológicas y morfológicas.

• T ipo I: histológicamente se trata de tumores con menos del 50% de componente sólido y ausencia marcada de atipia nuclear (Grados 1 y 2). Su pronóstico es bastante favorable (supervivencia a 5 años del 86%). Su prevalencia está entre el 70-90%. Suele existir patología endometrial subyacente en forma de neoplasia intraepitelial (hiperplasia atípica y/o compleja). Está asociado a la acción de los estrógenos y su sensibilidad a progestágenos es alta. Se asocian de forma significativa a parámetros de obesidad, hiperlipemia, diabetes mellitus, anovulación, amenorrea e infertilidad.

Tienen bajo potencial de diseminación ganglionar linfática y su evolución es lenta. Dentro de este subtipo se incluye los carcinomas endometrioides (CE) y sus variantes, así como el carcinoma mucinoso.

• Tipo II: histológicamente se trata de tumores con más del 50% de componente sólido y/o marcada atipia nuclear (grado 3). Su pronóstico suele ser bastante desfavorable con tasas muy pobres de supervivencia a los 5 años estando habitualmente diseminados en el momento del diagnóstico. Además tienen mayores tasas de recidivas, siendo los responsables de la mayor parte de las muertes por cáncer de endometrio a pesar de su baja prevalencia. No parecen tener relación con la acción hormonal. Suelen desarrollarse en endometrios atróficos o débilmente proliferativos y en pólipos, rara vez se identifica una lesión precursora.

Su potencial de invasión miometrial profunda, de diseminación linfática así como de diseminación transtubárica es alto, por tanto su agresividad es mayor. Dentro de este subtipo se incluyen los carcinomas seroso (CS), de células claras (CCC), carcinomas indiferenciados, endometrioides de alto grado, mixtos (endometrioides y no endometrioides) y el carcinosarcoma.

Figura 1. Imagen anatomopatológica de carcinoma seroso, tinción con hematoxilina-eosina, x10.

Figura 2. Carcinoma seroso HE 20x.

2.1. Carcinoma seroso(7) Se trata del grupo de tumores más frecuente de carcinomas no endometrioides del cuerpo uterino con una frecuencia de en torno al 8-10% de todos los cánceres de endometrio, lo que contrasta con el estudio Noruego(1) que la cifra en un 1%. La edad de presentación suele ser algo superior a la de los CE situándose en una media de entre 65-70 años. Macroscópicamente el útero suele ser pequeño y el endometrio adyacente suele ser atrófico en casi todos los casos. El tumor suele ser exofítico y de apariencia papilar. No es raro encontrar un pólipo de apariencia benigna conteniendo el carcinoma.

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Figura 3. Carcinoma de células claras

Microscópicamente esta neoplasia presenta una gran diversidad en sus características arquitecturales siendo el patrón papilar el más frecuente, además del glandular y sólido. Este patrón papilar también puede estar presente en la mayoría de los otros tipos de carcinoma endometrial sin ser tan agresivos. Las características citológicas son también muy variadas, incluso la presencia de células en tachuela. También se pueden observar células poligonales con citoplasmas eosinófilos o claros (Figura 1 y 2). La marcada atipia nuclear debe estar siempre presente para que se considere un CS, siendo este el principal aspecto que los distingue del resto de carcinomas. La actividad mitótica suele ser muy elevada y con frecuentes figuras mitóticas anómalas. En un tercio de los casos se identifican cuerpos de psamoma. Nidos de células dentro de los espacios vasculares es frecuente encontrarlos.

La hiperplasia generalmente sin atipias se encuentra en menos del 10% de los casos. En cerca del 90% de los casos, la superficie del endometrio adyacente y en otros sitios alejados del tumor es reemplazado por una o varias capas de células marcadamente atípicas que recubren el endometrio atrófico y se extienden entre las glándulas normales. Esta lesión se ha denominado SEIC (serous endometrial intraepithelial carcinoma). El hecho de que en el 90% de los CS y en el 75% de los SEIC estén presentes mutaciones en TP53 y/o la sobreexpresión inmunohistoquímica de la p53, y que éstas hayan sido encontradas en endometrios de apariencia benigna, displasia glandular endometrial y asociado al SEIC y al invasivo, refuerza la teoría de la carcinogénesis del CS con la acumulación de mutaciones TP53 reconocidas primero como señales p53, progresando hacia displasia endometrial glandular, luego a SEIC para finalmente acabar en el carcinoma seroso invasivo. Sin embargo el hecho de que se hayan descrito lesiones SEIC asociadas con CS extrauterino ha llegado a sugerir que las lesiones SEIC suponen más que un verdadero precursor del carcinoma seroso una forma precoz de dicho carcinoma.

Aunque el desencadenante inicial en la carcinogénesis desde las lesiones precursoras hacia el CS no se ha identificado, si se ha hallado una elevada proporción de CS en relación con CE en portadoras de la mutación BRCA1.

Es importante destacar que úteros en los que solo se demuestra la presencia de SEIC sin evidencia de CS invasivo en todo el endometrio, pueden presentar CS metastásico en el ovario, peritoneo y omento.

Por inmunohistoquímica el Ki-67 es extremadamente elevado.

La expresión de RE y RP es escasa. La expresión nuclear ß-catenin y la pérdida de PTEN, MLH1, MSH2, MSH6, y PMS2 casi nunca se encuentran, a diferencia del CE. Suele ser positiva la p16, siendo generalmente negativo el WT1. Por otra parte las mutaciones en KRAS y en PTEN son muy poco comunes en el CS.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

2.2. Carcinoma de células claras Su incidencia se sitúa entre un 1-6%. Suelen ser de alto grado y aunque muchos se presentan en estadio avanzados, el 40-60% se presentan confinados al cuerpo uterino. Se asocian también al igual que el CS a frecuente invasión profunda del miometrio, alto grado nuclear, invasión del espacio linfovascular y afectación metastásica de los ganglios. También pueden aparecer ocasionalmente confinados a un pólipo.

Cabe destacar la variabilidad tan grande que existe entre las distintas series a la hora de comunicar la supervivencia a 5 años oscilando dentro de un rango tan amplio como de el 21 al 75% lo cual sugiere diferencias a la hora de aplicar los criterios diagnósticos del CCC o que el mismo representa un grupo heterogéneo de tumores.

Desde el punto de vista macroscópico no presentan características distintivas destacables pudiendo presentar patrones sólidos, papilares, tubulares y quísticos. El patrón sólido está compuesto por masa de células claras mezcladas con células eosinófilas, mientras que los otros 3 patrones están compuestos predominantemente por células en forma de tachuela intercaladas con células claras y eosinófilas (Figura 3). También pueden encontrarse cuerpos de psamoma. El aspecto claro de las células resulta del acúmulo de glucógeno en el citoplasma. Suelen ser células grandes. Las células que descargan el glucógeno y pierden la mayoría de su citoplasma se caracterizan por un núcleo desnudo y plegado excéntricamente dentro de la célula adoptando la forma de tachuela. La atipia es manifiesta con prominente nucleolo. Alta actividad mitótica y mitosis anómalas son fácilmente visibles.

Inmunohistoquímicamente los CCC habitualmente expresan pan-citokeratinas. Además son típicamente negativos para RE y RP y la expresión de el p16 y del Ki-67 es intermedia entre el CE y el CS. El 40% de los CCC albergan la mutación TP53 y expresan de forma anómala el p53. Suelen ser positivos para Napsin A y HNF1-b 2.3. Carcinoma mixto Un cáncer de endometrio puede presentar la combinación de dos o más tipos histológicos siendo la combinación más frecuente la del CE con CS. Para considerarse mixto es preciso que la presencia del segundo componente sea de al menos un 5% de la celularidad total del tumor. Por ejemplo un CE que incluya un área de CCC que suponga un 5% del total del tumor será clasificado como un CE con áreas de CCC. El comportamiento del carcinoma mixto vendrá marcada por el componente de más alto grado.

2.4. Carcinoma indiferenciados o desdiferenciado Son poco frecuentes y muy agresivos y por tanto de muy mal pronóstico. Los carcinomas indiferenciados a veces se desarrollan a partir de carcinomas endometrioides grado 1 o 2, y en estos casos se llaman carcinomas desdiferenciados. Esto son los tipos de tumores que pueden estar asociados con inestabilidad de microsatélites y síndrome de Lynch, normalmente son lesiones de mal pronóstico.

En este tipo de tumores suele combinarse la presencia de un componente claramente indiferenciado con un CE grado 1 o 2. Es por ello por lo que la principal entidad con la que es preciso establecer el diagnóstico diferencial es el CE grado 3. Su edad de presentación abarca un amplio rango que va de la tercera a la octava década de la vida. Su forma frecuente de presentación en cuanto a su amplia extensión y la sistemática afectación ganglionar (más del 50%) de los casos lleva a confundirlo con un linfoma. Puede asociarse al Sdr. de Lynch.

2.5. Carcinosarcoma Representan un 5% de los tumores malignos de cuerpo uterino. También se le conoce como tumores mullerianos mixtos malignos. Su diagnóstico requiere la presencia tanto del componente carcinomatoso como sarcomatoso. Dentro del componente epitelial puede apreciarse todo el espectro de diferenciación del alto grado epitelial, sin embargo el patrón que más se asocia incluye componentes sólidos con marcado pleomorfismo y variable diferenciación. Su historia natural depende de este componente de alto grado. El componente mesenquimal (sarcomatoso) debería medir al menos 1mm en una dimensión.

Son tumores agresivos y en el 35% de los pacientes en los que se realiza el diagnóstico existe ya enfermedad extrauterina y la supervivencia total en el estadio I a los 5 años es del 50%.

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3. Factores de riesgo a) Edad: La mayoría se diagnostican en la menopausia con una media de edad superior a los de tipo I lo cual va en contra de lo referido en el amplio estudio prospectivo Noruego no encontrando diferencias en la edad media a la hora del diagnóstico entre los de tipo I respecto a los de tipo II. b) Raza: se ha observado una mayor incidencia en mujeres de raza negra respecto a las de raza blanca a diferencia de los tipo I, lo cual explicaría en parte el peor pronóstico de dichos tumores en las mujeres de raza afroamericana. c) IMC: El estudio referido anteriormente que incluye un millón de mujeres noruegas concluye que tanto el sobrepeso como la obesidad también incrementan el riesgo de padecer el cáncer tipo II aunque en menor medida respecto a los tipo I. d) Paridad: la edad avanzada para el primer parto, sobre todo por encima de los 40 años, se correlaciona con un menor riesgo. e) Mutación BRCA: el hallazgo en el estudio de Lavie(2) de un incremento de la incidencia del CS entre las judías Ashkenazi portadoras de la mutación BRCA respecto a la población general sugiere una relación entre ambas situaciones. El mayor riesgo de padecer cáncer de endometrio entre pacientes BRCA1 fue reafirmado en el estudio de Segev y sobre todo en pacientes con antecedentes de toma de tamoxifeno fue superior en comparación con pacientes control. f) Terapia con tamoxifeno: la terapia adyuvante con tamoxifeno tras el diagnóstico de un cáncer de mama duplica el riesgo de padecer un cáncer de endometrio.(3) Pero además el uso del tamoxifeno durante al menos 5 años está asociado a un incremento de la mortalidad por cáncer de endometrio (HR = 1.59 (1.13 to 2.25)). Este incremento parece estar relacionado con un mayor número de cánceres de alto grado y por tanto de estadios más avanzados en el momento del diagnóstico. Además aquellas pacientes con CE que interrumpieron el tratamiento al menos 5 años antes de su diagnóstico tuvieron mayor mortalidad que aquella pacientes que desarrollaron una CE sin haber estado expuestas nunca al tamoxifeno.(4) Estas conclusiones contradicen los resultados observados por Fisher en su estudio de 1998. Este incremento de cáncer de endometrio en relación con el uso del tamoxifeno es mayor en la postmenopausia (estado hipoestrogénico) debido a una débil acción estrogénica. g) Síndromes hereditarios: -- Síndrome de Lynch: es la causa más común de cáncer de endometrio familiar. Es un desorden genético autosómico dominante causado por mutaciones germinales en genes de reparación del ADN (MMR). Mujeres con mutaciones del MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM tienen un riesgo a lo largo de la vida de hasta el 40-60% de desarrollar tanto cáncer de endometrio. La edad de presentación (54,3 años) es menor que en los no portadores de la mutación.

-- Síndrome de Cowden: está causado por la mutación en el gen supresor PTEN. También es autosómico dominante. Se caracteriza entre otras cosas por el incremento de riesgo de presentar cáncer de mama, tiroides y endometrio (5-10%) 4. Diagnóstico 4.1. Anamnesis Preguntar por antecedentes familiares y personales evaluando los factores de riesgo.

4.2. Aspectos clínicos El sangrado anómalo es el principal signo de sospecha del cáncer de endometrio tipo II, presentándose este hecho hasta en 75-90% de los casos sobre todo en pacientes postmenopáusicas. El metanálisis de Clarke et al (Jama 2018) concluye que la aplicación de una correcta estrategia diagnóstica ante el dato clínico de sangrado vaginal permitiría diagnosticar un 90% de los cánceres de endometrio en la postmenopausia.

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La cantidad de sangrado no está relacionado con mayor o menor riesgo de padecer un cáncer de endometrio. Según el estado menstrual de la paciente, el sangrado genital anómalo se valora de diferentes maneras: • Premenopausia, un sangrado de origen uterino persistente, sobre todo intermenstrual refractario a tratamiento puede resultar sospechoso.

• Perimenopausia, es frecuente en este estadío la presencia de ciclos irregulares, por lo que un sangrado genital anómalo de origen neoplásico puede correr el riesgo de pasar inadvertido.

Nuevamente sangrados intermenstruales, prolongados en el tiempo y de carácter intermitente pueden suponer un signo de sospecha • Menopausia, tanto la presencia de un flujo escaso rosado o una metrorragia importante pueden estar en relación con un cáncer de endometrio hasta en un 20% de los casos. Tener presente que la atrofia endometrial suele ser causa de metrorragia en la menopausia. En pacientes de edad avanzada la presencia de un flujo purulento en relación con la presencia de un piometra puede resultar un signo de sospecha.

4.3. Exploración física Tanto la inspección directa de los genitales externos como de la vagina y el cérvix permiten descartar causas distintas del sangrado de origen uterino. El tacto bimanual permite identificar masas pélvicas, así como la movilidad uterina y valoración de los parametrios permitiendo de esta forma establecer distintas sospechas diagnósticas.

4.4. Pruebas complementarias de imagen 4.4.1. Ecografía transvaginal Supone dentro de las técnica de imagen disponibles para establecer un diagnóstico de sospecha, la más útil, accesible, versátil y económica, por tanto la de primera elección. Mediante ésta podemos evaluar la cavidad uterina y de esta forma descartar causas comunes de sangrado uterino como pólipos y/o miomas. Igualmente la valoración de la ecoestructura y morfología del endometrio, así como de su grosor permiten establecer sospechas diagnósticas y seleccionar de esta forma los pacientes que precisan una confirmación histológica. La sonohisterografía es una prueba que cada vez está más incorporada a la batería de pruebas de imagen complementarias dirigidas a realizar una correcta valoración del endometrio permitiendo sobre todo descartar causas de sangrado y/o de imágenes de ocupación endometrial de carácter benigno.

Los parámetros ecoestructurales y morfológicos que permiten establecer una sospecha diagnóstica de neoplasia endometrial son la heterogeneidad, ecogenicidad respecto al miometrio, disrupción de la fase endometrio-miometrio. Por tanto un endometrio de ecogenicidad aumentada y heterogénea, con pérdida de la interfase en la unión endometrio-miometrio, con áreas lacunares irregulares, la presencia de un halo hipoecogénico así como una mapa color aumentado permiten establecer una sospecha de afectación neoplásica del mismo. Un estudio multicéntrico(5) concluye que a mayor grado y estadio tumoral, el tamaño del tumor era mayor (predictor ecográfico más potente de los tumores de alto riesgo), tenían un score en el estudio doppler mayor, menor probabilidad de tener la unión endometriomiometrio regular y uniformidad ecogénica. Igualmente un grosor endometrial de 3mm o superior en caso de sangrado en la menopausia presenta una sensibilidad del 98% y especificidad del 35% (superior al punto de corte usado de 5mm usado hasta ahora) para la detección de cáncer de endometrio y por tanto justifica realizar una biopsia. (6) Por otra parte es preciso recordar que los cánceres tipo II en ocasiones pueden cursar con endometrios ecográficamente lineales, es por lo que algunos autores defienden el realizar un estudio histológico ante cualquier sangrado en la postmenopausia. No está claro cuál es el punto de corte a nivel del grosor endometrial para realizar un estudio histológico cuando se detecta tanto un engrosamiento difuso como focal en mujeres postmenopáusicas asintomáticas, aunque muchos autores lo cifran en los 11mm.

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La valoración ecográfica también permite en caso de confirmación histológica de un cáncer endometrio establecer la sospecha de invasión del miometrio así como la posibilidad de su extensión al cérvix, aunque no supone la prueba de elección a la hora de establecer esta posibilidad.

Una ecografía TV realizada en un centro de referencia permite en ocasiones obviar la necesidad de realizar una RMN para evaluar la invasión miometrial y/o extensión cervical.

Figura 4. Invasión miometrial

La ecografía transvaginal 3D permite la adquisición de imágenes que permiten el análisis multiplanar en los distintos ejes del espacio pudiendo de esta forma valorar la invasión miometrial sobre todo en los cuernos. En cualquier caso esta técnica ecográfica no ha demostrado ser superior en la valoración de la invasión miometrial así como en la extensión al cérvix que la ecografía 2D convencional.

No hay ninguna evidencia de que el cribado con ecografía transvaginal reduzca la mortalidad por cáncer de endometrio.

Es más, algunos estudios de cohortes indican que el cribado en mujeres asintomáticas resulta en biopsias endometriales innecesarias por falsos-positivos de la ecografía transvaginal, aumentando la ansiedad y las complicaciones asociadas a la realización de las mismas.

Figura 5. Secuencia en difusión

4.4.2. Resonancia magnética nuclear El empleo de la resonancia magnética (RMN) junto con contrastes paramagnéticos está considerado como una técnica de gran precisión a la hora de realizar un estadiaje local en el cáncer de endometrio ya que el tejido tumoral, el endometrio sano y el miometrio muestran señales muy diferentes especialmente en las imágenes potenciadas T2. Se recomienda además la adquisición de imágenes dinámicas tras la administración de contraste intravenoso (galodinio) (Figura 4). Se trata por tanto en este momento de la prueba de imagen más precisa a la hora de evaluar la invasión tumoral del miometrio con una sensibilidad del 87%, la extensión al cérvix y la afectación ganglionar.(8) La secuencia ponderada en difusión (DWI) es una técnica recientemente introducida que proporciona contraste entre los tejidos basándose en la difusión molecular. Es una técnica funcional que mide el movimiento aleatorio del agua. Si el agua se puede mover libremente, la señal es hipointensa (negro), mientras que si tiene restricción en el movimiento, como ocurre en los tumores por su alta celularidad, es hiperintensa (brilla) (Figura 5). Delimita muy bien el tumor maligno con excelente definición porque suprime el ruido de fondo, si bien tiene baja resolución espacial, lo que se evita valorándola junto con la imagen morfológica de la RMN, incluso fusionando las imágenes (PET virtual). Es una técnica ultrarrápida en la que no es necesario administrar contraste oral ni intravenoso. Actualmente está reconocida como una herramienta útil a la hora de detectar un carcinoma

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de endometrio cuando la realización de una biopsia es imposible por estenosis cervical o bien cuando los resultados histopatológicos no son concluyentes, puesto que los valores de ADC (unidad de medida cuantitativa de la difusión o lo que es lo mismo coeficiente de difusión aparente) son significativamente más bajos en el cáncer que en un endometrio normal o en un pólipo benigno. Recientemente un metanálisis de 2015(9) que incluye 15 estudios y 849 pacientes demuestra una mayor especificidad a la hora de diagnosticar la invasión miometrial cuando se combina imágenes T2 con DWI comparado con el uso de la RMN dinámica con contraste.

4.4.3. TAC Su utilidad queda reducida a la valoración de la existencia de metástasis a distancia. Para la valoración de la invasión miometrial y de afectación cervical aporta muy baja sensibilidad (83%) y especificidad (42%).

4.4.4. PET/TAC Es mucho más sensible y específico que el TAC o RMN para la detección de nódulos metastásicos incluyendo ganglios linfáticos metastásicos. Además esta combinación en los casos de tumores tipo II podría ser usada para identificar enfermedad a distancia no sospechada obviando la morbilidad derivada de una cirugía de estadiaje. No se recomienda como estudio primario de extensión.

4.5. Estudio histeroscópico La realización de una histeroscopia diagnóstica ante la sospecha de un cáncer de endometrio está justificada en 3 circunstancias: a) Aquellas pacientes en las que no se puede canalizar el cérvix o no lo toleran cuando se intenta realizar una biopsia a ciegas. b) Aquellas pacientes en las que tras una biopsia no se obtiene una muestra válida o el material extraído es insuficiente. c) Pacientes en las que persiste un sangrado uterino anómalo con o sin factores de riesgo con resultado histológico normal tras aspirado endometrial, la realización de una histeroscopia permite hacer una valoración completa de la cavidad y la posibilidad de realizar biopsias dirigidas. Recordar que en algunos casos de cáncer tipo II puede no haber ningún hallazgo ecográfico anómalo en la cavidad endometrial.

La presión de distensión media usada para distender la cavidad uterina y así poder realizar el estudio histeroscópico de la misma debe ser estrictamente controlado de manera que se deben usar presiones bajas para de esta forma minimizar el riesgo de diseminación a la cavidad peritoneal.

Son múltiples los estudios que demuestran la presencia de células tumorales en citologías peritoneales en pacientes a las que se realizó una histeroscopia diagnóstica en comparación con las que no, sin embargo no hay evidencias de que este hecho se acompañe de un empeoramiento del pronóstico ni de la mortalidad. Existe un estudio retrospectivo(10) que evalúa esto mismo para casos en los que la histología detectó cánceres tipo II sin encontrar diferencias en el pronóstico de la enfermedad. No se recomienda la histeroscopia como método diagnóstico de primera elección.

4.6. Estudio histológico Actualmente el método de elección para la obtención de muestras para el estudio histológico es la toma de biopsia endometrial con cánula de aspiración por su sencillez, al poder realizarse sin precisar anestesia local y ser de carácter ambulatorio. Consiste en la introducción a través del cérvix de una cánula que se caracteriza por presentar un orificio en su extremo distal y además un émbolo en su interior que permite realizar una presión negativa por tracción del mismo y que junto a unos movimientos de avance y retroceso a la vez que de giro sobre su eje permiten la aspiración del material endometrial en contacto con dicho orificio. Este método a pesar de realizarse a ciegas permite obtener una muestra válida en el 90% de los casos.

En el caso de los tumores tipo II la histología correcta puede no identificarse en todos los casos, dándose la circunstancia en ocasiones del hallazgo histológico de un carcinoma tipo I en biopsia diagnóstica para

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finalmente en la pieza de histerectomía detectarse un tipo II. Esto se explica debido la presencia de tumores mixtos que comparten ambos tipos histológicos como el caso clínico que presentamos en este capítulo.

En los casos de sangrado uterino anómalo persistente sin hallazgos ecográficos patológicos la existencia actualmente de unos test basados en el análisis de expresión génica de biomarcadores, que combinados con el estudio histológico, tienen un alto valor predictivo negativo, pudiendo ser incluso superior a la histeroscopia.

4.7. Marcadores tumorales La elevación del Ca-125 en pacientes con carcinoma endometrial tipo II en aparente estadio inicial es claramente un factor de riesgo para la presencia de enfermedad extrauterina aunque el punto de corte óptimo no queda definido. Su elevación puede ayudar a determinar la realización de un estudio de extensión más exhaustivo pudiendo por tanto y según los hallazgos condicionar el tipo de abordaje quirúrgico a realizar y establecer la necesidad de su abordaje por un ginecólogo oncólogo experto. Su elevación igualmente está relacionado con afectación de ganglios, citologías peritoneales positivas y la presencia de invasión linfovascular. Podría ser útil en la sospecha de recurrencias y en el seguimiento por tanto de pacientes operados en estadios avanzados.(11) 5. Estudio de extensión prequirúrgico La valoración prequirúrgica permite hacer una evaluación de la extensión de la enfermedad para de esta forma diseñar el procedimiento quirúrgico y adecuar la radicalidad.

Dada la alta incidencia de estadios avanzados a la hora de hacer el diagnóstico en los cánceres tipo II se hace especialmente necesario el hacer no solo una adecuada valoración local mediante la ecografía y la RM de la enfermedad, sino también a distancia mediante el TAC abdominopélvico por las implicaciones que pudiera tener la presencia de enfermedad a distancia en cuanto a la planificación de la cirugía.

6. Estadificación La estadificación del cáncer de endometrio en cualquiera de sus tipos histológicos es quirúrgica. Esto permite la asignación de los pacientes a grupos pronósticos que requieren tratamientos distintos.

También proporciona una terminología estandarizada que permite a los profesionales comparar los resultados entre centros. Las normas de estadificación están establecidos desde 2009 por la FIGO y son las que actualmente siguen vigentes (Tabla 1).

7. Factores pronósticos Aparte de los factores de mal pronóstico ya incluidos en la clasificación de la FIGO (Tabla 2) como la infiltración miometrial >50%, alto grado histológico, afectación ganglionar, afectación del estroma cervical y extrauterina, se han incluido otros factores que podrían implicar cambios en la decisión del tratamiento primario y adyuvante como son la edad, el tamaño tumoral y la invasión linfovascular. Este último se ha identificado como un factor de mal pronóstico y de alto riesgo de recidiva, lo que habría que tener presente a la hora de decidir el tratamiento adyuvante.

Debido a esto la European Society of Medical Oncology (ESMO)(12) ha definido unos grupos de riesgo de recurrencia que incluyen estos factores pronósticos y están siendo usados a nivel mundial para orientar en las decisiones terapéuticas y para diseñar ensayos clínicos.

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Estadio I

Tumor confinado al cuerpo del útero (a) IA

No invasión del miometrio o inferior a la mitad

IB

Invasión del miometrio igual o superior a la mitad

Estadio II

Tumor que invade estroma cervical sin extenderse más allá del útero(a) (b)

Estadio III

Extensión local y/o regional del tumor (c) IIIA

Tumor que invade la serosa del cuerpo uterino y/o anejos

IIIB

Afectación vaginal y/o parametrial Metástasis en ganglios pélvicos y/o paraaórticos

IIIC

IIIC1 Ganglios pélvicos positivos IIIC2 Ganglios paraaórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos

Estadio IV

Tumor que invade la mucosa de la vejiga y/o recto, y/o metástasis a distancia IVA

Tumor que invade mucosa vesical y/o rectal

IVB

Metástasis a distancia, incluidas intraabdominales y/o ganglios inguinales.

Tabla 1. Estadificación FIGO 2009. (a) Tanto G1, G2 como G3. (b) La afectación glandular endocervical debe considerarse como estadio I no como estadio II. (c) La citología peritoneal positiva no modifica el estadio.

Bajo

Estadio I A G1-2 (tipo 1) sin IELV

Intermedio

Estadio I B G1-2 (tipo 1) sin IELV

Altointermedio

Estadio IA G3 (tipo 1) con o sin IELV Estadio I G1-2 (tipo 1), independientemente del nivel de invasión miometrial con IELV inequívocamente

Alto

Estadio IB G3 (tipo 1) con o sin IELV Estadio II Estadio III (tipo 1) sin enfermedad residual Tipo 2

Avanzado

Extensión fuera de la pelvis verdadera y/o afectación de vejiga y/o recto

Metastásico

Estadio IVB

Tabla 2. Factores pronósticos. (a) IELV: Invasión del espacio linfovascular.

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8. Tratamiento del cáncer de endometrio TIPO II El diseño de la estrategia terapéutica en los cánceres de endometrio tipo II una vez realizado el estudio de extensión prequirúrgico vendrá definido básicamente por dos aspectos: a) La condición médica de la paciente, atendiendo a la edad, estado basal y comorbilidades de la misma. b) Estadio de la FIGO en el que se encuentre. Es frecuente que en el momento del diagnóstico las pacientes con carcinoma tipo II presenten estadios avanzados con enfermedad extrauterina, más que los tipos I. El CS y el CCC representaron solo el 5,2% de todos los cánceres de endometrio estadio I, sin embargo, a medida que aumenta el estadio la proporción de éstos tipos altamente agresivos aumenta, mientras que la proporción de cánceres de bajo grado disminuye. En ambos frecuentemente aparece diseminación extrauterina sin presentar ninguna de las características de alto riesgo como la invasión miometrial, tamaño > 2cm y/o invasión linfovascular haciendo que la estadificación quirúrgica sea fundamental para la clasificación y evaluación del tratamiento adyuvante posterior.

8.1. Tratamiento quirúrgico Actualmente la vía de abordaje de elección del cáncer de endometrio, independientemente del tipo histológico, es la laparoscopia asistida o no por robot al estar demostrado tasas de estadificación completa similares a la laparotomía pero con menor morbilidad(13). Solo tendría las limitaciones derivadas del estado de la paciente como de la extensión de la enfermedad.

8.1.1. Tratamiento del cáncer confinado al cuerpo uterino (estadio I de la FIGO)(12,14) El tratamiento inicial será quirúrgico realizando una cirugía de estadificación que comprende los siguientes procedimientos quirúrgicos: • Revisión de cavidad y tomas de biopsia peritoneales. La alta incidencia de carcinomatosis diseminada aún cuando el carcinoma aparente estar confinado únicamente al cuerpo uterino justifica este procedimiento. La toma de citología peritoneal (no recomendada en los carcinomas tipo I) de acuerdo con los resultados de varios estudios retrospectivos, que demuestran una diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad entre los que son positivos de los que son negativos, hace recomendable su inclusión dentro de la estrategia quirúrgica suponiendo por tanto un factor pronóstico independiente para estas pacientes.

• Histerectomía total extrafascial con doble salpingooforectomía sin manguito vaginal. La vía de abordaje recomendada siempre y cuando las condiciones de la paciente lo permitan es la vía laparoscópica convencional o asistida por robot. Sólo la objetivación intraoperatoria de estadios más avanzados que no permitan una citorreducción óptima harán recomendable reconvertir a una laparotomía. Un aspecto controvertido en este punto es el uso de manipuladores uterinos en la cirugía mínimamente invasiva y los resultados de los estudios al respecto no demuestran diferencias significativas en los distintos factores pronósticos analizados, ni en la frecuencia de citologías peritoneales positivas ni en la frecuencia de invasión del espacio linfovascular cuando se comparan con cirugías en las que no se usan.(15) Solo en pacientes no aptas para una cirugía estándar se considerará la histerectomía vaginal con doble anexectomía combinada con otras terapias adyuvantes. La preservación ovárica en pacientes en edad fértil no está recomendada para pacientes con cánceres tipo II. • Linfadenectomía pélvica y aorto-cava. La linfadenectomía en el carcinoma tipo II es un procedimiento de estadificación y por tanto permite valorar la necesidad de tratamiento adyuvante así como ayuda a definir el pronóstico. La incidencia de afectación ganglionar en los cánceres de alto riesgo se sitúa en torno al 20-25%, estando en la mitad de los casos afectados tanto los pélvicos como los paraaórticos, y hasta en un 16% de los casos se pueden ver afectados únicamente los paraaórticos. Algunos estudios encuentran que esta posibilidad de afectación aislada de los paraaórticos está en relación sobre todo con cánceres pobremente diferenciados, con los tipo II, con la profundidad de la invasión, el tamaño del tumor y otros factores de alto riesgo. Por tanto la extensión recomendada de la linfadenectomía en los casos de carcinoma

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tipo II debe abarcar además de los ganglios pélvicos, los espacios aorto-cava tanto infra como supramesentéricos hasta las venas renales y deben extraerse al menos de 10 ganglios o más para considerarla una adecuada muestra para el análisis de la afectación ganglionar.

Otro aspecto importante y controvertido respecto al papel de la linfadenectomía en los tipo II es el valor terapéutico de la misma. Así como en los carcinomas tipo I o de bajo riesgo el papel terapéutico y pronóstico de la linfadenectomía no queda demostrado o ha quedado en entredicho, en los casos de alto riesgo tanto en el estudio de Chan con 12.333 pacientes como el metaanálisis de Kim con 16,995 pacientes concluyen que en los casos de cánceres de alto riesgo, una exhaustiva linfadenectomía mejora de forma significativa la supervivencia global y la libre de enfermedad.(16,17) Respecto al ganglio centinela (GC) en el cáncer de endometrio su uso aún no ha sido validado, aunque los resultados que se van acumulando parecen prometedores sobre todo para los cánceres de bajo riesgo. El estudio exhaustivo (ultraestadificación) del GC a nivel histológico, inmunohistoquímico y molecular ha permitido el diagnóstico de micrometástasis que hubieran pasado desapercibidas solo con el estudio histológico convencional hasta en un 15% más de casos. Cabe destacar y dado que en los carcinomas tipo II la posibilidad de afectación paraaórtica tanto de forma concomitante con los ganglios pélvicos como de forma aislada es significativa, la técnica del GC ha sido decepcionante en la detección de los mismos a diferencia de la alta tasa de detección de los ganglios a nivel pélvico. Un reciente estudio multicéntrico (Schlappe et al.)(18) compara los resultados en términos de supervivencia entre un grupo de pacientes a los que se valora la afectación ganglionar a través de la técnica del GC y otro grupo en los que la valoración se realiza mediante una linfadenectomía reglada en pacientes con el diagnóstico de CS y CCC específicamente, concluyendo que la supervivencia global no se vio afectada en los que se realizó estudio del ganglio centinela respecto al otro grupo. La validación en la aplicación del GC en el cáncer de endometrio permitiría modificar la planificación del abordaje quirúrgico y terapéutico adyuvante, lo que podría tener impacto en la morbilidad, supervivencias global y libre de enfermedad.

• Omentectomía. Este procedimiento quirúrgico no forma parte en general del tratamiento primario quirúrgico del cáncer de endometrio. Ahora bien dada la alta prevalencia de metástasis en el omento cifradas entre un 9,8% a un 15% con un 26-44% de afectación microscópica en los carcinomas no endometrioides en estadios I o aparentemente confinados al útero, hace que actualmente sea recomendable tener en consideración la realización de una omentectomía para un adecuado estadiaje y para intentar maximizar la supervivencia.

• En los casos de hallazgo incidental de un carcinoma tipo II en una pieza de histerectomía es dudoso tener que realizar una cirugía de reestadificación puesto que la terapia adyuvante viene definida básicamente por el tipo histológico.

8.1.2. Tratamiento de cáncer tipo II afectando al cuerpo uterino y al cérvix (estadio II de la FIGO).

En los casos en los que producto de la estadificación prequirúrgica o consecuencia de los hallazgos intraoperatorios se establezca el diagnóstico de afectación cervical, la actuación no difiere de lo anteriormente descrito para el estadio I salvo en la necesidad de plantearse realizar un histerectomía radical. Aunque no está recomendada en el manejo del cáncer de endometrio estadio II en general, según la guía de la ESMO 2014 debe considerarse realizar una histerectomía radical modificada o tipo B en los casos en los que sea necesario obtener márgenes libres. En estos casos dado la tendencia a la diseminación parametrial y a la afectación del espacio linfovascular cuando se ve afectado el cérvix a nivel del estroma se ha visto que la histerectomía radical obtiene mejores resultados en la supervivencia global que la histerectomía convencional. En ocasiones en los que el tamaño de la afectación cervical y la sospecha de afectación parametrial proximal puedan comprometer el éxito de la cirugía, se podría plantear la radioterapia preoperatoria con o sin quimioterapia para reducir el tamaño sobre todo en pacientes de edad avanzada o con grandes comorbilidades para posteriormente realizar una histerectomía extrafascial con doble anexectomía. En cualquier caso no existen datos suficientes como para recomendar este abordaje en el manejo de estos casos.

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8.1.3. Tratamiento quirúrgico en estadios avanzados (estadios III y IV).

Existe evidencia de que en estos estadios una citorreducción completa u óptima con los mismos criterios que en el cáncer epitelial de ovario mejora el pronóstico en cuanto a supervivencia global e intervalo libre de enfermedad independientemente del tipo histológico. En el caso de pacientes inoperables (cirugía óptima no factible) por el grado de extensión, la administración de quimioterapia neoadyuvante en regímenes basados en platino antes de la cirugía de citorreducción definitiva es una opción con resultados bastante alentadores en cuanto a altos porcentajes de citorreducción óptima para tipos histológicos no endometrioides.

8.2. Tratamiento adyuvante Dentro de los cánceres de alto riesgo, la importante diferencia existente entre los tumores endometrioides y los no endometrioides en cuanto a supervivencia global a los 5 años hace que las recomendaciones en cuanto al tratamiento adyuvante en los tumores tipo II difieran del resto de tumores de alto riesgo.

La mayoría de los ensayos que se han llevado a cabo no distinguen entre los distintos subtipos histológicos de tumores agresivos (CS y CCC) y su respuesta a estos tratamientos ha sido analizada en conjunto con los otros subtipos histológicos. El GOG realizó un análisis de datos combinados de sus ensayos anteriores para identificar si estos subtipos agresivos respondían de manera diferente a las terapias adyuvantes y sus conclusiones fueron: (1) las tasas de respuesta de los agentes de quimioterapia probados no estaban relacionados con la histología y, por tanto, los CS y los CCC se seguirán incluyendo en ensayos del GOG;(8) (2) hubo tasas de supervivencia global y libre de progresión más bajas en los CCC en comparación con los otros subtipos, pero algo de beneficio se obtuvo de la QT proporcionada, pero sus cifras son tan pequeñas que no se pueden realizar ensayos clínicos exclusivamente para este subtipo histológico.

Estudios retrospectivos concluyen que el mayor beneficio a nivel de supervivencia se consigue con la combinación de quimioterapia (QT) y radioterapia (RT).

La QT sistémica es el pilar fundamental en el tratamiento adyuvante postquirúrgico dada la tendencia a la recidiva local y a distancia que tienen los tumores tipo II. Solo ante un estadio IA, sin infiltración miometrial y sin invasión linfovascular y con estadificación quirúrgica completa y negativa puede obviarse el uso de quimioterapia adyuvante, siendo suficiente la aplicación de braquiterapia vaginal.

Esta estrategia permite tasas de supervivencia global a 5 años del 84%. En estadios avanzados con una cirugía subóptima, la radioterapia sólo tendrá un papel paliativo.

En los estadios IB o superiores a la quimioterapia puede asociarse a la radioterapia externa, especialmente en aquellos casos con afectación ganglionar. El régimen de QT actualmente más aceptado es el que combina 6 ciclos de carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas.

Mención especial merece el manejo de los carcinosarcoma y tumores indiferenciados en los que la quimioterapia está recomendada así como la radioterapia externa.

8.3. Tratamiento de la recurrencia en tumores tipo II La recurrencia del cáncer de endometrio tiene más probabilidades de producirse en los carcinomas de alto riesgo. El 30% se detectan en el primer año y el 70% en los 3 primeros años, presentándose el 50% de las misma a nivel pélvico y un 30% a distancia, mientras que una combinación de ambas se produce en el 20% restante. El principal síntoma es el sangrado vaginal seguido del dolor, siendo en un 30% de los casos asintomática.

Se ha demostrado que el tratamiento de la enfermedad recurrente con cirugía citorreductora óptima consigue tasas de supervivencia mayores tanto para el carcinoma tipo I como el II, siendo los mejores resultados cuando la recurrencia es vaginal o pélvica que cuando es a distancia.

A la hora de plantearnos el rescate quirúrgico de una recidiva es preciso tener en cuenta factores como el estado físico de la pacientes, si la recurrencia es local o a distancia, si la cirugía va a permitir una citorreducción óptima y si ha sido tratada con radioterapia previamente o no y/o quimioterapia.

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• Si la paciente no ha recibido terapia adyuvante previamente y la recidiva es única y en cúpula vaginal o ganglionar aislada el rescate quirúrgico y radioterapia posterior es la mejor opción, pero al tratarse de carcinomas de alto riesgo debe asociarse a tratamiento quimioterápico siendo este el pilar fundamental a la hora de mejorar los resultados en la supervivencia, incluso se puede considerar el uso de la quimioterapia previa a la cirugía y a la RT en aras de permitir una mejor resecabilidad si el tamaño de la recurrencia así lo precisará. El esquema standard de QT es el mismo que en la enfermedad avanzada o sea, 6 ciclos de carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas, esquema este que tiene menor toxicidad y similares resultados.

• En el caso de recaída local con terapia adyuvante previa, la cirugía de rescate sobre terreno previamente irradiado es el tratamiento de primera elección, y si la metástasis es demasiado grande como para ser tratada adecuadamente por el campo de irradiación se debe considerar una posible exenteración pélvica en pacientes cuidadosamente seleccionados dada la alta tasa de complicaciones mayores y siempre y cuando sea factible conseguir márgenes libres. Se puede considerar la re-irradiación en pacientes cuidadosamente seleccionadas utilizando técnicas especializadas. En cuanto a la necesidad en estos casos previamente sometidos a tratamiento quimioterápico no existe un esquema estándar de segunda línea.

• En el caso de una recidiva fuera de la pelvis y resecable quirúrgicamente tras un diagnóstico cuidadoso y completo en ocasiones multidisciplinar, son cada vez más grupos los que defienden la citorreducción secundaria en este tipo de pacientes independientemente de la histología del tumor con resultados en supervivencia de hasta 43 meses en los que se consiguió que la citorreducción fuera completa asociándose con otras terapias adyuvantes. Esta citorreducción incluye también ganglios sospechosos de afectación, pero no hay evidencia de que una linfadenectomía pélvica y aortocava influya en los resultados de supervivencia. La RT puede considerarse igualmente como tratamiento paliativo en las metástasis sintomáticas no resecables.

9. Pronóstico Como ya se ha nombrado previamente, la estadificación quirúrgica completa proporciona la información más valiosa para establecer el pronóstico en el cáncer de endometrio. La histología del tumor también influye en el pronóstico, siendo menos favorable en los carcinomas de células claras y carcinomas serosos. Así, en los cánceres de endometrio estadío I, la supervivencia a los 5 años para los tumores endometrioides es del 90%, frente a los carcinomas de células claras y carcinomas serosos que disminuye a un 85% y 80%, respectivamente, aplicándose este peor pronóstico para todos los cánceres de endometrio tipo II en cualquier estadio.

Ideas claves A. Tras el diagnóstico histológico es fundamental la evaluación de la extensión local mediante ecografía y RMN así como a distancia mediante el TAC. B. La estadificación del cáncer de endometrio es quirúrgica y debe ser completa en el caso de los tipo II. La alta probabilidad de diseminación en el momento del diagnóstico nos debe de alertar sobre la necesidad de tener que realizar cirugía citorreductora completa/ óptima.

C. La quimioterapia sistémica es el tratamiento adyuvante por excelencia. Solo en los estadios IA muy seleccionados se puede obviar.

115

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19. Oncoguia SEGO Cancer Endometrio 2016.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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Capítulo 7

Dra. Virginia Benito Reyes Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Paciente de 47 años de edad, de raza caucásica, con los siguientes antecedentes: • AF: Madre y padre HTA. • AP: HTA en tratamiento. NAMC. No hábitos tóxicos.

• AGO: Menarquia a los 12 años, G2P2, FM regular: 4/28, no anticoncepción hormonal. Último cribado citológico hace >10 años.

-- Historia actual: desde hace varios meses presenta cuadro de dolor pélvico asociado a hipermenorreas, sin otra sintomatología acompañante.

-- Exploración física: ECOG 0. IMC 22. Mamas normales a la inspección y palpación. Abdomen blando y depresible con masa centropélvica que alcanza 5 traveses bajo receso umbilical, dura y poco móvil.

GEN, VN, cérvix bien epitelizado. Al tacto bimanual se palpa la masa descrita que impresiona depender de útero. Ambas zonas anexiales libres.

-- Pruebas complementarias: a) Ecografía ginecológica: Útero en anteversión, con histerometría de 155x75x85 mm. Se visualiza formación de aspecto miomatosa, fúndica e intramural, que mide 104x62x74 mm, con afectación cavitaria. Endometrio no valorable.

Ovarios de características normales. No líquido libre en pelvis. b) Citología cervical: No lesión intraepitelial o malignidad. c) Hemograma: Hb 9,5 g/dl, Hto 25%, resto de los parámetros dentro de la normalidad.

Con el juicio diagnóstico de mioma uterino sintomático se propone realizar cirugía, histerectomía total simple, tras tratamiento con ferroterapia parenteral.

Se realiza laparotomía mediante incisión transversa suprapúbica, visualizándose útero aumentado de tamaño como 16 semanas de gestación a expensas de “nódulo miomatoso” fúndico, los anejos macroscópicamente no muestran hallazgos patológicos. Para mejor movilización de la pieza, dado el reducido campo quirúrgico, se emplea un instrumento tipo “sacabocados” que se introduce en el interior de la pieza quirúrgica, produciéndose desgarro del “mioma” con sangrado moderado y salida de material de aspecto tumoral con contaminación de la cavidad peritoneal. El estudio anatomo-patológico revela la existencia de una masa fúndica uterina, de aspecto necrótico, que se encuentra desgarrada, de 10 cm de diámetro. El estudio microscópico informa de hipercelularidad, atipia nuclear severa, una alta actividad mitótica (20 mitosis x 10 campos de gran aumento), necrosis tumoral, bordes infiltrantes e invasión vascular, compatible con leiomiosarcoma, estadio IB de la FIGO. La paciente finaliza el tratamiento con radioterapia pélvica y 6 meses tras la cirugía manifiesta un cuadro de dolor abdominal generalizado asociado a estreñimiento y cuadro constitucional con pérdida de peso, astenia y anorexia. Se realiza TC toraco-abdomino-pélvico objetivándose múltiples masas sólidas, de aspecto tumoral diseminadas por abdomen y pelvis, de hasta 5 cm de diámetro, con ascitis, compatible con sarcomatosis peritoneal. Actualmente la paciente se encuentra en tratamiento paliativo con quimioterapia.

119

SARCOMAS UTERINOS

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Introducción Epidemiologia Presentación clínica. Diagnóstico Factores de riesgo Anatomía patológica Tratamiento Pronóstico

1. Introducción Los sarcomas uterinos son tumores malignos de origen mesenquimal, representando el 1% de los cánceres ginecológicos y el 5-7% de los tumores malignos de origen uterino. Aunque los sarcomas uterinos se han considerado clásicamente como tumores raros, en la actualidad se conoce que hasta 1 de cada 252 pacientes sometidas a histerectomía o miomectomía por sospecha de un leiomioma uterino finalmente son diagnosticadas de un sarcoma uterino. Los sarcomas uterinos se consideran tumores de naturaleza agresiva, con gran tendencia a la extensión local y a distancia, lo que origina un pronóstico muy pobre con una elevada mortalidad. Según la OMS, los sarcomas uterinos se clasifican en leiomiosarcomas, sarcomas del estroma endometrial de bajo y de alto grado, sarcomas uterinos indiferenciados, adenosarcomas y otros tipos menos frecuentes. Históricamente los tumores müllerianos mixtos malignos o carcinosarcomas uterinos se consideraban sarcomas uterinos, pero recientemente se conoce que se trata de carcinomas metaplásicos de origen epitelial, por lo tanto quedan excluidos de esta clasificación. En este capítulo se repasa la epidemiología, factores de riesgo, presentación, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de este grupo de tumores, haciendo especial hincapié en su manejo quirúrgico y en la importancia pronóstica de evitar la fragmentación durante la manipulación de las piezas quirúrgicas.

2. Epidemiología Los sarcomas uterinos constituyen un grupo heterogéneo de tumores que se originan a partir del tejido mesodérmico del útero: del músculo liso, del estroma endometrial o del tejido conjuntivo situado entre las fibras musculares lisas. Estos tumores representan el 1% de los cánceres ginecológicos y el 5-7% de los tumores malignos de origen uterino, con una frecuencia aproximada de 0,5 a 3,3% por 100.000 mujeres/año(1).

Los sarcomas uterinos se consideran clínicamente como tumores de naturaleza agresiva, con gran tendencia a la extensión local y a distancia, lo que origina un pronóstico muy pobre con una elevada mortalidad.

Sin embargo, el pronóstico varía considerablemente según el subtipo histológico. Su rareza y diversidad histopatológica han contribuido a la falta de consenso sobre los factores de riesgo y el tratamiento óptimo.

Clasificación 1. Leiomiosarcoma • Epitelioide • Mixoide 2. Tumores del estroma endometrial y relacionados • Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado • Sarcoma del estroma endometrial de alto grado • Sarcoma uterino indiferenciado 3. Tumores mesenquimales misceláneos • Rabdomiosarcoma • Pecoma maligno • Otros 4. Tumores mixtos epiteliales y mesenquimales • Adenosarcoma Tabla 1. Clasificación histológica de los tumores mesenquimales malignos del cuerpo uterino (OMS 2014).(2)

De acuerdo con la clasificación actual de los tumores ginecológicos la Organización Mundial de la Salud distingue dos grandes grupos de sarcomas uterinos: los tumores mesenquimales malignos y los tumores malignos mixtos epiteliales y mesenquimales, compuestos por una mezcla de componentes epiteliales y mesenquimales (Tabla 1)(2). Los tumores mesenquimales puros se clasifican en los leiomiosarcomas, los sarcomas del estroma endometrial de bajo y de alto grado, los sarcomas uterinos indiferenciados, los adenosarcomas y otros tipos menos frecuentes. Los tumores müllerianos mixtos malignos o carcinosarcomas se consideran en la actualidad como carcinomas metaplásicos de origen epitelial, por lo tanto quedan excluidos de la clasificación de sarcomas uterinos. Según una revisión sistemática de datos del año 1970 a 2011, los tipos histológicos más comunes son el leiomiosarcoma (63%), sarcoma del estroma endometrial (21%), adenosarcoma (6%), sarcoma indiferenciado (5%) y otros tipos (5%)(3).

Aunque los sarcomas uterinos se han considerado clásicamente como tumores raros, en la actualidad se conoce que hasta 1 de cada 256 pacientes que se someten a histerectomía o miomectomía por supuestos fibromas uterinos finalmente son diagnosticadas de un sarcoma uterino, lo cual representa una incidencia aproximada de 0,3%(4).

La revisión actualizada de estudios confirma que entre 1 de cada 256 a 1 de cada 352 de estas pacientes pueden tener un sarcoma uterino oculto, sobre todo un leiomiosarcoma (Tabla 2). Por lo

AUTOR

AÑO PUBLICACIÓN

INCIDENCIA

USA Food and Drug Administration

2014

1/352

Raine-Benett T

2016

1/278

Paul G

2016

1/335

Desai VB

2019

1/333

Yorganci A

2019

1/332

Multinu F

2019

1/256

Tabla 2. Incidencia de Sarcoma Uterino Oculto.

121

tanto, el riesgo de sarcoma uterino oculto en mujeres con supuestos fibromas no es insignificante. Este riesgo debe tenerse en cuenta en todas las cirugías programadas por presuntos miomas.

3. Presentación clínica. Diagnóstico Los síntomas y signos de presentación de los sarcomas uterinos son inespecíficos y casi idénticos a la patología uterina benigna. El sangrado genital anómalo es el síntoma más frecuente tanto en la premenopausia como en la postmenopausia, otros menos habituales son la distensión, el dolor abdominal o síntomas derivados de la compresión tumoral. Se estima que sólo el 1-2% de las pacientes se encuentran asintomáticas al diagnóstico(5). Por tanto, no se recomienda realizar una histerectomía en pacientes con presuntos leiomiomas asintomáticos con el único propósito de excluir un sarcoma uterino.

Históricamente se ha considerado al mioma de “rápido crecimiento”, aumento en seis semanas el tamaño gestacional durante un año, como sospechoso de malignidad. Sin embargo la mayoría de las mujeres con un útero o masa uterina que se agranda rápidamente no tendrán un sarcoma. Una serie que incluye 1332 pacientes sometidas a histerectomía o miomectomía por sospecha de miomas, la incidencia de sarcoma uterino fue similar en las 371 pacientes con útero de “rápido crecimiento” (1 sarcoma uterino, 0,27%), frente a las 961 pacientes sin útero de “rápido crecimiento” (2 sarcomas uterinos, 0.15%)(6). Un incremento en el tamaño de un leiomioma uterino sólo podría considerarse clínicamente relevante si ocurre durante la postmenopausia, en la infancia o adolescencia, durante el tratamiento con análogos GnRH o tras embolización uterina(6).

A pesar de los recientes avances en la precisión de las diferentes técnicas de imagen radiológicas para las neoplasias ginecológicas, aún falta consenso sobre los hallazgos preoperatorios para considerar un leiomioma como “sospechoso”. Es difícil confiar en las modalidades de imagen preoperatorias tradicionales, como la ecografía, la tomografía computarizada, la resonancia magnética o incluso la tomografía por emisión de positrones ya que tanto los leiomiomas como los sarcomas uterinos tienen una apariencia similar, ambos son masas focales dentro del útero y ambos pueden tener necrosis central.

No obstante en la actualidad, la ecografía pélvica seguida de la resonancia magnética son consideradas como las estrategias de imagen más útiles.

La ecografía pélvica suele ser el estudio de primera línea para evaluar a pacientes en busca de patología uterina. La evaluación ecográfica de una masa uterina puede identificar características sugestivas de sarcoma uterino tales como lesiones únicas de gran tamaño >8 cm, heterogéneas, con partes mixtas ecogénicas y anecogénicas, necrosis central, aumento en la vascularización central y periférica, con distribución irregular de vasos, baja impedancia al flujo y alta velocidad sistólica máxima. No obstante, muchas de estas características también se pueden encontrar en leiomiomas benignos(7).

La resonancia magnética puede ser útil en mujeres en las que existe sospecha de sarcoma, sin embargo no proporciona un diagnóstico definitivo. Son hallazgos típicos del sarcoma uterino la alta intensidad de la señal tumoral en las imágenes en T1, sugestivo de hemorragia intratumoral y necrosis coagulativa, y una masa heterogénea en imágenes en T2. La hemorragia es común y pueden estar presentes focos de calcificaciones. Por el contrario, el leiomioma uterino presenta una baja intensidad de la señal en imágenes en T2. Sin embargo, varios tipos de leiomiomas degenerativos o celulares, pueden producir una intensidad de señal alta en imágenes en T2(8).

La biopsia endometrial puede detectar algunos sarcomas uterinos, entre el 30-35% de los casos, sobre todo aquellos tumores con mayor afectación de la cavidad uterina como los sarcomas del estroma endometrial o adenosarcomas. Por tanto, una muestra endometrial negativa para malignidad no excluye la presencia de un sarcoma uterino(9). En la actualidad, la biopsia endometrial se considera el mejor test disponible para el diagnóstico preoperatorio de un sarcoma uterino, recomendándose realizar muestreo endometrial a todas las pacientes con sangrado genital anómalo y presuntos fibromas(10).

La lactato deshidrogenasa sérica (LDH) se encuentra frecuentemente elevada en los sarcomas uterinos secundariamente a la necrosis celular tipo coagulativa y podría ser un marcador de agresividad que refleja el excesivo crecimiento tumoral con déficit en el aporte vascular. En la actualidad se ha aceptado como el marcador tumoral más relevante en el diagnóstico preoperatorio de los sarcomas uterinos.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Por lo tanto, en la actualidad, la confirmación histológica es la única forma de diferenciar los sarcomas uterinos de los leiomiomas benignos, ningún criterio clínico o radiológico validado puede distinguir con precisión los tumores uterinos mesenquimales malignos en el estudio preoperatorio. El diagnóstico de sarcoma uterino se basa en examen histológico, frecuentemente tras histerectomía o miomectomía, aunque en algunos casos el diagnóstico se realiza preoperatoriamente tras biopsia endometrial o biopsia de una masa prolapsada a través de cérvix.

4. Factores de riesgo La predisposición a los sarcomas uterinos sigue siendo difícil de determinar, se cree que la mayoría de los casos de sarcoma uterino son esporádicos, no tienen una etiología específica y la mayoría presentan cariotipos complejos. No obstante, existen algunos factores de riesgo que predisponen al desarrollo de sarcomas uterinos.

La raza negra es un factor de riesgo tanto para los leiomiomas uterinos como para el sarcoma uterino.

La incidencia acumulada de leiomiomas de cualquier tamaño, incluidos los tumores muy pequeños, a la edad de 50 años es de más del 80% para las mujeres negras y casi el 70% para las mujeres blancas.

Según el estudio de 2677 mujeres con sarcomas uterinos del programa SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) de 1989 - 1999 se calculó que la incidencia global ajustada por edad de las afroamericanas era el doble que la de las caucásicas y más del doble que la de las mujeres de otras razas.

El aumento de la edad es un factor de riesgo significativo para los sarcomas uterinos. La edad media al diagnóstico es de alrededor de 62 años, por lo que la mayoría de los sarcomas ocurren después de la menopausia(11). Sin embargo, existen diferencias notables entre los diferentes tipos histológicos, los leiomiosarcomas uterinos o los sarcomas indiferenciados ocurren en mujeres más jóvenes que los sarcomas del estroma endometrial de bajo grado o los adenosarcomas; la edad media de las 1396 mujeres con diagnóstico de leiomiosarcoma de la base de datos SEER entre 1988 - 2003 fue de 52 años (rango 18-92 años).

Es conocido que el uso prolongado de tamoxifeno (>5 años) aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma endometrial, pero también puede estar asociado a un mayor riesgo de padecer sarcoma uterino. Otros factores de riesgo asociados con el sarcoma uterino incluyen la irradiación pélvica previa, antecedentes de retinoblastoma infantil y leiomiomatosis hereditaria y síndrome de carcinoma de células renales(3).

5. Anatomía patológica 5.1. Leiomiosarcoma Los leiomiosarcomas son tumores individuales o, cuando se asocian con leiomiomas, la masa más grande. Son tumores voluminosos con un diámetro medio de 10 cm, solo el 25% de los casos miden menos de 5 cm. La superficie de corte es típicamente suave, carnosa con áreas de hemorragia y necrosis, con una coloración amarilla o marronácea (Figuras 1 y 2).

Los leiomiosarcomas muestran típicamente atipia nuclear severa, alta tasa mitótica generalmente superior a 10 figuras mitóticas por 10 de campos de gran aumento (CGA), áreas de necrosis coagulativa e hipercelularidad(12). Sin embargo, existen dos variantes raras que pueden ser difíciles de reconocer microscópicamente ya que sus características patológicas difieren de las de los leiomiosarcomas de células fusiformes comunes, el leiomiosarcoma epitelioide y mixoide. En ambos tipos de tumor la atipia nuclear es generalmente leve y la tasa mitótica a menudo menor que 3x10 CGA. La necrosis puede estar ausente en los leiomiosarcomas epitelioides y los leiomiosarcomas mixoides a menudo son hipocelulares. En ausencia de atipia citológica severa y alta actividad mitótica, ambos tumores son diagnosticados como sarcomas basados en sus bordes irregulares e infiltrantes.

Los leiomiosarcomas generalmente expresan marcadores de músculo liso como desmina, h-caldesmina, actina del músculo liso e histona deacetilasa 8 (HDCA8). Los leiomiosarcomas convencionales expresan receptores de estrógenos, receptores de progesterona y receptores de andrógenos en el 30% - 40% de los casos.

123

Figura 1. Imagen macroscópica (1 y 2) y microscópica de leiomiomas uterinos (3).

Por cortesía del Dr. Laureano León Arencibia.

Figura 1. Imagen macroscópica (1 y 2) y microscópica de leiomiomas uterinos (3).

Figura 2. Imagen macroscópica (1) y microscópica de leiomiosarcoma (2).

Por cortesía del Dr. Laureano León Arencibia.

El diagnóstico diferencial del leiomiosarcoma incluye, no sólo tumores benignos del músculo liso que presentan patrones de crecimiento inusuales como el leiomioma celular, leiomioma atípico, leiomioma mixoide, epitelioide u otros, sino también tumores atípicos de músculo liso, llamados tumores del músculo liso de potencial maligno incierto (STUMPs).

Los leiomiomas no se consideran como precursores de los leiomiosarcomas, con raras excepciones, el consenso tras estudios genéticos es que se trata de tumores independientes. La gran mayoría de los leiomiosarcomas uterinos son esporádicos, y aunque pueden coexistir en el mismo útero, muestran diferentes anomalías citogenéticas. En general, el leiomiosarcoma uterino es un tumor genéticamente inestable que exhibe complejas anomalías cromosómicas estructurales y una regulación genética muy alterada, probablemente por acumulación de múltiples defectos genéticos.

5.2. Sarcoma del estroma endometrial 5.2.1. Sarcoma del estroma endometrial de bajo grado Los sarcomas del estroma endometrial de bajo grado son tumores de bajo grado pero con potencial metastatizante. Macroscópicamente muestran crecimiento nodular irregular que afecta al endometrio, miometrio o a ambos, infiltrando el miometrio a modo de lenguas irregulares. Pueden consistir en una o múltiples masas visibles.

Microscópicamente los sarcomas del estroma endometrial de bajo grado poseen unas células que recuerdan a las del estroma endometrial en fase proliferativa. Se trata de células del estroma endometrial bien diferenciadas, que exhiben sólo atipia nuclear leve (frecuentemente menos de 3 mitosis por cada 10 CGA) y característicamente invaden los espacios linfovasculares miometriales. Raramente se visualiza necrosis tumoral celular.

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Las células tumorales son fuertemente inmunorreactivas para receptores de estrógenos y progesterona y típicamente para CD10, generalmente son positivas para actina del músculo liso y con menos frecuencia para desmina (30%), pero son negativas para h-caldesmina y HDAC8. El 50% muestran anomalías citogénicas que implican reordenamiento en los cromosomas 6, 7 y 17. La translocación más característica de estos tumores genera una fusión de los genes JAZF1 y JJAZ1 que puede ser útil en el diagnóstico de casos difíciles o tumores recurrentes(12).

5.2.2. Sarcoma del estroma endometrial de alto grado Estos tumores tienen características intermedias entre los sarcomas del estroma endometrial de bajo grado y los sarcomas indiferenciados. Macroscópicamente pueden aparecer como masas polipoides o miometriales intracavitarias. La superficie de corte es carnosa, con extensas áreas de necrosis y hemorragia. Su tamaño varía hasta 9 cm (mediana 7,5 cm) y a menudo muestran extensión extrauterina al momento del diagnóstico.

Microscópicamente, las células exhiben atipia nuclear de alto grado, la actividad mitótica es típicamente mayor de 10 por 10 CGA. La necrosis celular suele estar presente e invasión del espacio linfovascular.

Los sarcomas del estroma endometrial de alto grado son frecuentemente negativos para los receptores de estrógeno y de progesterona, para CD10, pero muestran fuerte inmunorreactividad difusa de ciclina D1 (> 70% de núcleos). También son típicamente c-Kit positivo pero DOG1 negativo. Los sarcomas del estroma endometrial de alto grado típicamente albergan la fusión genética YWHAE-FAM22 como resultado de la translocación (10; 17) (q22; p13)(12).

5.2.3. Sarcoma indiferenciado Los sarcomas endometriales indiferenciados muestran una atipia citológica extensa hasta el punto de que no se reconoce que surgen a partir del estroma endometrial. Existe una alta actividad mitótica de más de 10 mitosis por cada 10 CGA, e incluso de más de 20 mitosis por cada 10 CGA. Además estos tumores, como los sarcomas del estroma endometrial de alto grado, no muestran las proyecciones invasivas en forma de lenguas o dedos irregulares característica de los tumores de bajo grado, sino que muestran invasión miometrial que destruye el endometrio. Por tanto, el diagnóstico de sarcoma endometrial indiferenciado se aplica a tumores que exhiben invasión miometrial, pleomorfismo nuclear severo, alta actividad mitótica y/o necrosis de células tumorales, y carecen de diferenciación del estroma endometrial o del músculo liso. Son tumores variablemente positivos para CD10 y los receptores de estrógeno y progesterona suelen ser débilmente positivos o negativos(3,12).

5.3. Adenosarcoma Los adenosarcomas son tumores müllerianos mixtos de bajo potencial de malignidad compuestos por una mezcla de epitelio glandular benigno y sarcoma de bajo grado, generalmente de tipo del estroma endometrial. La mayoría de adenosarcomas surgen en el endometrio y sólo en raras ocasiones en el endocérvix, el segmento uterino inferior y el miometrio.

Macroscópicamente los adenosarcomas son tumores polipoides, a veces vellosos de base amplia, de aproximadamente 5–6 cm de diámetro (rango, 1–20 cm) que normalmente llenan y distienden la cavidad uterina. La superficie a menudo es esponjosa con espacios quísticos cubiertos de un fluido acuoso o mucoso. La invasión miometrial es rara vez evidente. Los adenosarcomas con sobrecrecimiento sarcomatoso tienden a ser más grandes con una superficie de corte carnosa, hemorrágica y necrótica.

Estos tumores invaden el miometrio con más frecuencia que los adenosarcomas convencionales.

Microscópicamente el componente mesenquimal a menudo consiste en un sarcoma de bajo grado que se asemeja a un sarcoma del estroma endometrial. El estroma generalmente se concentra alrededor de las glándulas formando puños periglandulares. Los tumores bien diferenciados muestran sólo atipia nuclear leve y muy pocas o ninguna mitosis en el estroma. Elementos mesenquimales heterólogos, generalmente el rabdomiosarcoma, se encuentran en 10% a 15% de los casos. El sobrecrecimiento sarcomatoso, definido como la presencia de sarcoma puro, generalmente de alto grado y sin un componente glandular, que ocupa al menos el 25% del tumor, se ha descrito en el 8% - 54% de adenosarcomas uterinos(12).

125

Estadificación para leiomiosarcomas y sarcomas del estroma endometrial. FIGO 2009(13) ESTADIO

DEFINICIÓN Tumor limitado al útero

I

• IA <5 cm • IB >5 cm Tumor con extensión a la pelvis

II

• IIA Afectación anexial • IIB Extensión al tejido pélvico extrauterino Invasión de tejido abdominal (no sólo protrusión en abdomen) • IIIA Un lugar

III

• IIIB Más de un lugar • IIIC Metástasis en ganglios pélvicos y/o paraaórticos • IVA Tumor con invasión de la mucosa vesical y/o rectal

IV

• IVB Metástasis a distancia

Estadificación para Adenosarcomas. FIGO 2009 ESTADIO

DEFINICIÓN Tumor limitado al útero

I

• IA Tumor limitado al endometrio/endocérvix sin invasión miometrial • IB Invasión miometrial igual o inferior a la mitad del miometrio • IC Invasión superior a la mitad del miometrio Tumor con extensión a la pelvis

II

• IIA Afectación anexial • IIB Extensión al tejido pélvico extrauterino Invasión de tejido abdominal (no sólo protrusión en abdomen)

III

• IIIA Un lugar • IIIB Más de un lugar • IIIC Metástasis en ganglios pélvicos y/o paraaórticos

IV

• IVA Tumor con invasión de la mucosa vesical y/o rectal • IVB Metástasis a distancia

Tabla 3. Estadificación para leiomiosarcomas y sarcomas del estroma endometrial. FIGO 2009.(13)

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Mientras que las inmunoreacciones para marcadores de proliferación celular (Ki-67 y P53) son más fuertes en adenosarcomas con sobrecrecimiento sarcomatoso que en los adenosarcomas típicos, la expresión de marcadores de diferenciación celular (CD10 y PR) es mayor en los adenosarcomas típicos que en adenosarcomas con sobrecrecimiento sarcomatoso.

6. Tratamiento La premisa en el manejo de estos tumores es que “los sarcomas uterinos se deben tratar como sarcomas y no como carcinomas”. El tratamiento primario de los sarcomas es quirúrgico. La cirugía tendrá como objetivo la completa resección de toda la enfermedad macroscópica tumoral, tanto uterina como abdominal, con márgenes de resección seguros, es decir libres de enfermedad(3,11).

Durante décadas los sarcomas uterinos se han estadificado usando la misma clasificación que la de los carcinomas endometriales, hasta que en el año 2009 la FIGO publicó una clasificación específica.

El nuevo sistema de estadificación tiene dos divisiones, una para el leiomiosarcoma y el sarcoma del estroma endometrial y otra para el adenosarcoma (Tabla 3). El carcinosarcoma en la actualidad se estadifica mediante el sistema de estadificación del carcinoma endometrial(5).

La histerectomía total es la piedra angular del manejo del leiomiosarcoma uterino en estadios iniciales.

Cuando el diagnóstico es preoperatorio, es recomendable que la histerectomía se realice por abordaje laparotómico para evitar la fragmentación de la pieza quirúrgica, permitiendo una exploración exhaustiva de la cavidad abdominal. La vía laparoscópica sólo debe utilizarse cuando es posible llevar a cabo una extirpación completa del útero a través de la vagina sin necesidad de fragmentarlo.

La afectación ovárica es infrecuente, inferior al 5%, y es característica de la enfermedad avanzada. En un estudio que incluyó 341 pacientes con edad inferior a 50 años, con diagnóstico de leiomiosarcoma en estadio I-II, no se objetivaron diferencias en la supervivencia específica por enfermedad entre aquellas pacientes sometidas a ooforectomía bilateral frente a aquellas que conservaron ovarios, con el probable impacto negativo en la calidad de vida que conlleva la menopausia precoz(13). Por lo tanto, en pacientes jóvenes con leiomiosarcomas en estadios iniciales, la preservación ovárica podría ser considerada.

En pacientes con enfermedad confinada al útero la afectación ganglionar es infrecuente, se presenta en menos del 5% de los leiomiosarcomas en estadios iniciales(11,13). Se recomienda extirpación de los ganglios linfáticos sólo cuando son palpables intraoperatoriamente y existe evidencia de enfermedad extrauterina.

Dado que el diagnóstico preoperatorio es difícil e inusual, el diagnóstico de sarcoma uterino se realiza frecuentemente tras estudio histológico de la pieza quirúrgica de histerectomía o miomectomía. En estos casos es recomendable realizar un estudio de imagen para excluir enfermedad metastásica, ya que más del 30% de estas pacientes presentarán enfermedad metastásica en hígado, pulmones o abdomen superior. No existen datos sobre cual es la técnica de imagen más idónea; para la evaluación de sarcomas de partes blandas se han empleado la radiografía convencional, tomografía axial computerizada, resonancia magnética nuclear o tomografía por emisión de positrones.

En pacientes con diagnóstico casual de leiomiosarcoma, tras estudio de la pieza quirúrgica, no se recomienda un segundo procedimiento quirúrgico rutinario con la única finalidad de reestadificar la enfermedad. Se puede considerar una segunda cirugía en las siguientes situaciones: • En caso de miomectomía previa, con la finalidad de extirpar el útero. Se conoce que hasta en dos tercios de estas pacientes, a pesar de estudio de imagen negativo para enfermedad residual, se encuentran focos de leiomiosarcoma en la pieza quirúrgica. Por tanto, se debe desaconsejar rigurosamente la cirugía preservadora de la fertilidad.

• Para extirpación del cuello uterino, si se realizó una histerectomía subtotal, por idéntico motivo al punto anterior.

• En caso de morcelación no protegida de la pieza quirúrgica en cavidad peritoneal, se recomienda en estos casos inspección detallada de la cavidad, realizar omentectomía y biopsias peritoneales múltiples incluyendo el puerto de acceso quirúrgico, si la cirugía fue endoscópica, y lavado 127

abundante del abdomen para extirpar cualquier eventual fragmento tisular. El intervalo entre la cirugía inicial y la cirugía de reexploración tras la morcelación uterina es crucial y debería ser el más corto posible (< 30 días). Se ha informado que hasta el 64% de pacientes con leiomiosarcoma uterino en aparente estadio I sometidas a reexploración quirúrgica tras morcelación presentan enfermedad intraperitoneal diseminada(14).

Tradicionalmente, las histerectomías o miomectomías de fibromas voluminosos se han realizado mediante abordaje laparotómico, sin embargo, el desarrollo de la cirugía mínimamente invasiva ha permitido que muchas mujeres se beneficien de la cirugía laparoscópica o robótica, que incluye menor pérdida de sangre y dolor, estancia hospitalaria más corta y una recuperación más rápida tras la cirugía.

Por lo tanto, la morcelación electromecánica de la pieza uterina, en caso de útero voluminoso o fibromas uterinos, es necesaria para permitir la extracción de tejido uterino a través de pequeñas incisiones abdominales. Esta técnica quirúrgica, también denominada electromorcelación, se introdujo por primera vez en el año 1993 y con frecuencia se realiza abiertamente en la cavidad peritoneal, es decir, sin colocar primero la muestra en una bolsa de protección. La electromorcelación reduce el tamaño del útero o los fibromas al fragmentar la muestra en piezas más pequeñas con la consiguiente diseminación de las células tumorales a través del peritoneo y el riesgo potencial de diseminación de estas células a través de la circulación sanguínea(1,15).

En diciembre del año 2013, se publicó el caso mediático de una anestesista norteamericana que experimentó sarcomatosis peritoneal diseminada tras la morcelación endoscópica de un presunto fibroma uterino. Este hecho recibió la atención de los medios de comunicación, especialmente en Estados Unidos, iniciando una guerra abierta en la industria farmacéutica contra el uso de morceladores electromecánicos en cirugía mínimamente invasiva. A finales del año 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lanzó una advertencia de seguridad contra el uso de dispositivos de morcelación electromecánica para mujeres sometidas a miomectomía o histerectomía mediante cirugía mínimamente invasiva para el tratamiento de fibromas uterinos. Desde entonces, diferentes sociedades científicas como la Sociedad Europea de Oncología Ginecológica (ESGO), la Sociedad Europea de Endoscopia Ginecológica (ESGE) o la Sociedad Internacional de Endoscopia Ginecológica (ISGE) han limitado el uso de morceladores solo a casos seleccionados y aconsejan la morcelación utilizando sistemas de contención que pueden limitar la propagación de las células tumorales.

Instrumentos quirúrgicos tales como la pinza “sacabocados” aún se emplean en muchos centros para realizar la tracción necesaria para manipular el útero para la enucleación, en caso de miomectomía, o para la movilización en caso de histerectomía. Además, la tracción con este tipo de instrumentos puede no ser adecuada o eficaz y es necesario repetir el posicionamiento de la pinza durante la cirugía.

Atornillar o sujetar tales “fibromas” altera la integridad de la superficie uterina y las células malignas pueden diseminarse a través de la cavidad peritoneal. Se ha prestado mucha atención en la literatura médica a la morcelación en caso de cirugía mínimamente invasiva, pero se ha prestado poca atención, según la escasa literatura disponible, a este tipo de maniobras, probablemente mucho más común de lo que se pensaba anteriormente. Existen datos que demuestran que la fragmentación de la muestra intracorpórea mediante el uso de estos instrumentos o por la rotura accidental durante una incorrecta manipulación quirúrgica empeora significativamente el pronóstico del paciente, siendo considerado un fuerte factor pronóstico independiente.

El papel de la cirugía en el tratamiento de las pacientes con enfermedad extrauterina es controvertido.

No obstante existen datos que sugieren un beneficio en términos de supervivencia en aquellas pacientes en las cuales se consigue una citoreducción óptima de la enfermedad, es decir sin enfermedad peritoneal visible macroscópicamente. La cirugía también se podría considerar como medida paliativa en aquellas pacientes con sintomatología severa, especialmente sangrado o dolor abdominal.

En pacientes con diagnóstico de sarcoma del estroma endometrial de bajo o alto grado, sarcoma indiferenciado o adenosarcoma, el tratamiento estándar incluye la histerectomía total con salpingo-

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ooforectomía bilateral. En el sarcoma del estroma endometrial de bajo grado la preservación ovárica en pacientes jóvenes es controvertida ya que existe evidencia que aumenta la tasa de recurrencias y empeora la supervivencia global de la enfermedad. En ausencia de evidencia de calidad, la decisión de realizar una cirugía de citorreducción en pacientes con estos tipos histológicos y enfermedad fuera del útero, debe ser individualizada(1,3).

La radioterapia, quimioterapia o el tratamiento combinado de ambos se emplean en ocasiones como tratamiento complementario a la cirugía en los sarcomas uterinos. No obstante, ninguna de estas modalidades de tratamiento ha demostrado un beneficio en la supervivencia. La radioterapia adyuvante puede mejorar el control local de las pacientes con sarcomas uterinos pero no mejora la supervivencia, puesto que la radioterapia no influye en el riesgo de metástasis a distancia. El beneficio absoluto de la radioterapia parece ser la reducción de las tasas de recurrencia local del 14-16% al 2%. Asimismo la quimioterapia adyuvante no ha demostrado un beneficio como tratamiento complementario en las pacientes con enfermedad confinada al útero.(1) Dado que se trata de una enfermedad con elevado porcentaje de recidivas podría emplearse para pacientes con estadio FIGO superior al I. En estos casos también es posible añadir radioterapia adyuvante, con la finalidad de reducir al máximo el riesgo de recaídas. Los fármacos citostáticos más activos en el tratamiento de los sarcomas uterinos son adriamicina en monoterapia, combinación de adriamicina e ifosfamida o bien el esquema docetaxel y gemcitabina, aunque la tasa de respuesta es del 15-25%, en caso de enfermedad metastásica.

El tratamiento adyuvante en los casos de sarcoma del estroma endometrial se basa en la hormonoterapia.

A pesar de ello, la indicación de tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedad en estadios I es muy controvertida ya que no existen estudios que demuestren un beneficio con la adición del mismo. La experiencia existente está basada en series pequeñas con escaso número de pacientes. En enfermedad recurrente, se ha descrito una respuesta del 46% en pacientes tratadas con gestágenos en comparación con el 17% de aquellas tratadas con citostáticos. También se han obtenido respuestas con análogos de las gonadotropinas y con los inhibidores de la aromatasa. Por lo tanto, en los casos con estadios más avanzados y dado el riesgo de recidiva, se puede plantear administrar hormonoterapia para disminuir dicho riesgo(1).

La mayoría de los sarcomas uterinos que recurren lo hacen en los primeros dos años de seguimiento.

Dada la naturaleza agresiva de la enfermedad y la tendencia a metastatizar a distancia, la cirugía no suele ser una opción. Sin embargo, en pacientes seleccionadas con enfermedad limitada y localizada, buen estado general y un intervalo libre de enfermedad de al menos 6 meses se puede considerar la cirugía citorreductora secundaria como una opción. La resección de metástasis pulmonares, sobre todo en casos de leiomiosarcoma, se puede plantear en pacientes cuidadosamente seleccionadas, sobre todo aquellas con un intervalo prolongado libre de enfermedad (>12-18 meses) y con menos de 3 nódulos pulmonares(15).

7. Pronóstico Los sarcomas uterinos se comportan agresivamente y se caracterizan por un mal pronóstico. Las tasas de supervivencia a los 5 años varían entre el 27% - 51%. Sin embargo, existen importantes diferencias entre los diferentes tipos de sarcomas uterinos, los leiomiosarcomas, sarcomas del estroma endometrial y sarcomas indiferenciados se asocian con tasas de supervivencia general más pobres que el sarcoma del estroma endometrial de bajo grado y los adenosarcomas, este último muestra un comportamiento más indolente (Figura 3)(11).

Se consideran como los factores pronósticos independientes más relevantes para la supervivencia global el tamaño tumoral, estadio e histología. La morcelación uterina intracavitaria se ha asociado con diseminación intraoperatoria de tejido maligno y peores resultados de supervivencia(1).

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10

AS

10

LMS

Cumulative Survival

MMMT 0.9

0.9

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0

40

80

120

160

Event - free Survival (Months)

200

EES

0

40

80

120

160

200

Overall Survival (Months)

Figura 3. A. Supervivencia libre de enfermedad según tipo histológico. B. Supervivencia global según tipo histológico (AS: adenosarcoma, MMMT: tumor mülleriano mixto maligno, EES: sarcoma del estroma endometrial, LMS: leiomiosarcoma)(12).

Ideas claves A. El riesgo de sarcoma uterino oculto en pacientes con presuntos fibromas no es despreciable. Este riesgo se debe tener en cuenta en todas las cirugías realizadas por sospecha de miomas uterinos.

B. Las piezas quirúrgicas se deben manejar con extrema precaución durante la cirugía, evitando el empleo de instrumentos que rompan la integridad de la pieza, para evitar la fragmentación iatrogénica, comprometiendo seriamente el pronóstico de la enfermedad.

C. Es recomendable realizar un muestreo endometrial a aquellas pacientes con sangrado menstrual anómalo y presuntos miomas uterinos, con el fin de detectar un eventual sarcoma uterino, previo al procedimiento quirúrgico.

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Capítulo 8

Dr. Francisco Cabrera Morales Coautores:

Dra. María Elena Rosas Santana Dra. Olivia Vega Oomen Dra. Anna Erenbourg Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospiten Roca. Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Mujer de 54 años con antecedentes de hipertensión arterial, nulípara y con menopausia a los 49 años sin terapia hormonal posterior. No presenta historia familiar de cáncer. Comenta presentar un quiste de ovario de unos 10 cm de varios años de evolución y que no se ha estudiado desde hace unos 3 años. Acude refiriendo una sintomatología de distensión abdominal, sensación de peso y dolor punzante en hemiabdomen inferior de varios meses de evolución. A la exploración se aprecia una masa palpable que llega a 2 traveses bajo el ombligo. Aporta analítica de su médico de cabecera con biomarcadores negativos (CA-125:5,8UI/ml).

• Ecografía transvaginal, se aprecia tumoración de 18x16x10 cm (volumen: 1506 ml), unilocular, de contenido ligeramente denso, paredes internas regulares, sin papilas y sin vascularización en el estudio Doppler. (Figura 1).

Clasificación morfológica: a) Descriptores Simples: Descriptor 4 (benignidad) b) Reglas Simples: B1 y B5 (benignidad) c) Indice morfológico (IM): Volumen: 5 + Morfología 1= 6 (riesgo indeterminado) • Estrategia: por los descriptores y las reglas simples tenemos una tumoración probablemente benigna y por el IM es indeterminada.

Se podría optar por la realización de una ecografía al mes para valorar cambios seriados en el IM, pero como la paciente presenta sintomatología se decide intervención sin necesidad de remitir a Centro de Ginecología Oncológica. La cirugía revela un cistoadenoma mucinoso.

Figura 1. Imagen ecográfica de formación anexial.

133

MANEJO DE LAS TUMORACIONES ANEXIALES

Índice 1.

2.

3.

4.

Introducción Orientación diagnóstica Modelos predictivos Manejo de las masas ováricas

1. Introducción La detección de una masa pélvica es frecuente en la consulta ginecológica y suele producir una gran carga de ansiedad a la paciente. Aunque, afortunadamente, en la mayoría de los casos se trata de un proceso benigno, sigue constituyendo una de la principales indicaciones de cirugía ginecológica.

Son tres los principales retos que debe afrontar un ginecólogo ante un hallazgo de esta naturaleza: • Determinar su origen: una masa pélvica puede tener un origen no ginecológico como tumores metastásicos o de origen urinario o intestinal, quistes peritoneales, pseudoquistes por adherencias o abscesos diverticulares o secundarios a apendicitis. Deben descartarse otros procesos ginecológicos que puedan remedar una masa ovárica. Tendremos causas uterinas, principalmente miomas subserosos y pediculados, causas tubáricas como hidrosálpinx, abscesos y embarazos ectópicos y otras entidades como los quistes paraováricos.

• Determinar si es un proceso agudo: hay procesos como la torsión, rotura quística, embarazo ectópico o la enfermedad pélvica inflamatoria que pueden requerir un tratamiento urgente y deben ser identificados en un primer momento.

• Determinar si es una tumoración maligna: una vez descartado un proceso urgente, el objetivo es establecer la naturaleza benigna o maligna de la tumoración.

Este capítulo está enfocado en la importancia de una evaluación precisa de la probable naturaleza de una masa ovárica. Deben evitarse cirugías innecesarias pero es primordial no errar en la identificación de los procesos malignos. Cuando exista una alta sospecha de cáncer se debe derivar a la paciente a un Servicio de Ginecología Oncológica puesto que esta medida ha demostrado una mejora de la supervivencia global.(1) 2. Orientación diagnóstica El diagnóstico de una masa pélvica se sustenta en 3 pilares fundamentales que permitan con posterioridad un manejo adecuado.

2.1. Anamnesis y exploración clínica Éste constituye el primer escalón en la evaluación de una masa anexial. En la mayoría de los casos suele cursar sin clínica o con sintomatología muy vaga, no siendo muy útil en la detección o categorización de una tumoración. Las patologías graves que requieren una intervención quirúrgica urgente generalmente presentan un inicio agudo de los síntomas. El embarazo ectópico, a menudo, se presenta con dolor agudo y metrorragia en el primer trimestre. Los abscesos tubo-ováricos presentan dolor, leucorrea purulenta y fiebre. La torsión ovárica generalmente se caracteriza por la aparición brusca de dolor pélvico, unilateral y asociado a náuseas y vómitos. Es raro que un cáncer ovárico debute con sintomatología aguda por crecimiento rápido o rotura.

Los aspectos de la anamnesis más relevantes son la edad, el estado menopáusico o no y los antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario. Una mayor edad y la menopausia aumentan la probabilidad de malignidad. La incidencia de masas anexiales en edad prepuberal es menor que en las mujeres en edad reproductiva. Sin embargo, cuando aparece en esta población, existe una probabilidad significativa de torsión anexial o de malignidad (10 a 20 %). Los tumores de células germinales son el tipo más común de cáncer de ovario en las niñas y adolescentes. Los antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario aumentan el riesgo de cáncer de ovario. Si presenta la mutación BRCA tiene un riesgo aumentado de cáncer de ovario de por vida de un 40% para BRCA1 y del 20% para BRCA2. Las mujeres con síndrome de Lynch multiplican por 13 el riesgo de cáncer de ovario.

La exploración física tiene una baja sensibilidad para la detección de una tumoración anexial (45%) siendo muchas veces no valorable ante una mujer obesa. Sin embargo, puede añadir información importante ante el hallazgo de adenopatías o ascitis.

2.2. Pruebas de laboratorio El estudio inicial de una masa pélvica en una mujer en edad reproductiva debe incluir un test de embarazo.

Si es positivo, debe realizarse una ecografía transvaginal para evaluar un embarazo intrauterino. Una vez descartados los procesos urgentes debe evaluarse el riesgo de malignidad. Se han desarrollado múltiples marcadores tumores séricos con la finalidad de establecer la naturaleza benigna o maligna de una masa anexial de manera preoperatoria. Sin embargo, en la actualidad, no existe ninguna prueba de detección útil para detectar el cáncer de ovario en una etapa temprana.

2.2.1. CA-125 Este marcador es el más ampliamente utilizado. Es producido por tejidos derivados del epitelio celómico.

Presenta una baja sensibilidad y especificidad, ya que puede elevarse tanto en procesos no ginecológicos (gastroenteritis, pancreatitis, hepatitis) como en otras condiciones ginecológicas (endometriosis, miomatosis, enfermedad pélvica inflamatoria o embarazo) y también existe un 1% de probabilidad de elevación en pacientes sanas. Una de sus mayores limitaciones, es que sólo aumenta en el 50 % de los cánceres de ovario en etapas tempranas. Su uso sistemático no brinda información clínica útil superior a la ya aportada por la ecografía por lo que no se recomienda. Sí se aconseja su determinación en lesiones sospechosas, ya que el nivel preterapéutico de CA-125 se correlaciona con las probabilidades de citorreducción óptima y es un factor pronóstico en el cáncer de ovario. Sólo en mujeres en menopausia y con valores séricos muy elevados puede servir como indicador de malignidad de forma prequirúrgica.

2.2.2. Human Epididymis Protein 4 (HE4) Es una glicoproteína expresada sólo por células malignas epiteliales del ovario y no se encuentra presente en condiciones benignas. HE4 es el marcador más sensible para cáncer de ovario disponible.

Al combinarlo con el CA-125 alcanza sensibilidades aún mayores, que cada uno por separado. Esto ha llevado al desarrollo de distintos algoritmos predictivos con la asociación de varios parámetros junto con distintos biomarcadores (ver sección modelos predictivos).

2.2.3. Otros marcadores Es importante pensar en el uso de otros marcadores ante la sospecha de lesiones ováricas tales como tumores mucinosos (CEA y CA-19.9) o tumores germinales (AFP, B-hCG, LDH, inhibina, testosterona, etc…).

135

3.3. Pruebas de imagen 3.3.1. Ecografía La ecografía transvaginal es la herramienta principal para el diagnóstico y la caracterización de las masas anexiales. Ante tumoraciones de gran tamaño que sobresalen de la pelvis es necesario complementar con una ecografía abdominal, técnica que también proporcionará información de hallazgos auxiliares que pueden ser cruciales para el diagnóstico como la presencia de implantes peritoneales, ascitis, derrame pleural y adenopatías, y la evaluación de los riñones y los intestinos. No se recomienda la punción diagnóstica de la tumoración por el riesgo potencial de rotura y diseminación de la neoplasia.

Posteriormente, se debe realizar una exploración de la tumoración con Doppler color y realizar una valoración subjetiva y semicuantitativa de la vascularización de los tabiques, paredes y áreas sólidas.

El diagnóstico subjetivo realizado por ecografistas experimentados es el más eficiente. Se ha tratado de estandarizar la metodología y descripción de los hallazgos ecográficos para permitir a los ecografistas con menos experiencia evaluar correctamente las lesiones anexiales. En este sentido, la metodología más largamente aceptada es la publicada por el International Ovarian Tumor Analysis (grupo IOTA), donde se proponen términos, definiciones y medidas estandarizadas para describir las características ecográficas de los tumores anexiales: septos, proyecciones papilares, características de la pared interna del quiste (regular, irregular), contenido quístico (anecoico, baja ecogenicidad, cristal esmerilado, hemorrágico, sólido), sombra acústica, ascitis y características vasculares (score 1: sin vascularización, score 2: vascularización mínima, score 3: vascularización moderada, score 4: vascularización intensa).(2) 3.3.1.1. Modelo IOTA: Triaje en tres pasos El grupo IOTA ha desarrollado y validado varios modelos para predecir la probabilidad de malignidad de una masa anexial. El sistema de triaje basado en la aplicación de 3 pasos (three-step strategy) proporciona mejores resultados que los modelos desarrollados previamente.(3) Paso 1. Diagnóstico inmediato fácil de masas anexiales identificadas por seis descriptores simples.

Hay masas anexiales con unas características ecográficas muy típicas que las hacen reconocibles de forma inmediata y no requieren de ninguna herramienta para su clasificación como benignas o malignas. Estas características se han recogido en los denominados seis descriptores simples (4 de benignidad y 2 de malignidad) y tienen una sensibilidad y especificidad de un 98% (Tabla 1). Con este paso se determina la naturaleza de la tumoración en un 47% de los casos. Si al realizar la ecografía no hay ningún descriptor o bien coinciden un descriptor benigno y maligno, el diagnóstico se considera como indeterminado y debe pasarse al siguiente escalón.

Descriptores de benignidad 1.

Tumor unilocular con ecogenicidad del vidrio esmerilado en una mujer premenopáusica (sugestivo de endometrioma)

2.

Tumor unilocular con ecogenicidad mixta y sombras acústicas en una mujer premenopáusica (sugestivo de teratoma maduro)

3.

Tumor anecoico unilocular con paredes regulares y diámetro máximo de lesión <10cm (sugestivo de quiste simple o cistadenoma)

4.

Todos los quistes uniloculares con paredes regulares restantes (probablemente fisiológicos como quistes hemorrágicos)

Descriptores de malignidad 5.

Tumor con ascitis y Doppler color con flujo sanguíneo al menos moderado en una mujer posmenopáusica

6.

Edad >50 años y CA – 125 > 100 IU/ml

Tabla 1. Descriptores simples.

136

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Paso 2. Reglas Simples Este sistema (Tabla 2) se basa en cinco características ecográficas de malignidad (M) y cinco de benignidad (B) y se aplican 3 reglas simples: a) Regla 1: si hay una o más características M y ninguna característica B, el tumor es clasificado como maligno. b) Regla 2: si hay una o más características B y ninguna característica M, el tumor es clasificado como benigno. c) Regla 3: si ambas características B y M están presentes, o si no hay ninguna característica B o M, el resultado no es concluyente y se recomienda pasar al tercer escalón.

Características B B1 – Unilocular B2 – Presencia de componentes sólidos donde el mayor tiene un diámetro mayor < 7mm B3 - Presencia de sombras acústicas B4 – Tumor multilocular de paredes reguladores con diámetro mayor < 100mm B5 – Sin vascularización en el Doppler color (score de color 1) Características M M1 – Tumor sólido irregular M2 – Presencia de ascitis M3 – Al menos 4 estructuras papilares M4 – Tumor sólido multilocular de bordes irregulares con diámetro mayor ≥ 100 mm M5 – Vascularización muy intensa en el Doppler color (score de color 4) Tabla 2. Reglas Simples: Características ecográficas.

Con este sistema se logra categorizar un 34% adicional, es decir, que aproximadamente un 80% de las tumoraciones son diagnosticadas con los 2 primeros pasos por ecografistas no expertos.

Paso 3. Evaluación subjetiva por un ecografista experto.

Un ecografista experto puede determinar con bastante eficiencia si la tumoración es benigna o maligna cuando por las Reglas Simples es indeterminada. Haciendo el proceso de 3 pasos se obtiene una sensibilidad y especificidad del 92% en comparación con la sensibilidad del 90% y la especificidad del 93% cuando se utiliza una evaluación subjetiva en todos los tumores, directamente y sin los pasos previos, por un experto.

Esta valoración combinada proporciona una clasificación precisa e inmediata de la mayoría de las masas anexiales siendo reducido el número de pacientes que requerirían ser derivados a un centro de referencia para el examen ecográfico por un experto.

3.3.1.2. Índice morfológico de Kentucky (IM) Este sistema de puntuación combina el volumen de la tumoración con su morfología dando una puntuación de 0 a 10 (Tabla 3). Con un punto de corte ≥5, este score ha demostrado una sensibilidad del 86% y especificidad del 98 % para predecir la malignidad de una tumoración ovárica.(4) 3.3.2. Tomografía axial computerizada (TAC) No es de utilidad en la caracterización de una masa ecográfica indeterminada. Sin embargo, es la técnica de elección para estadificar un posible cáncer de ovario.

137

SCORE Volumen

0

1

2

3

4

5

< 10 cm3

10-50 cm3

>50-100 cm3

>100-200 cm3

>200-500 cm3

>500 cm3

Pared lisa.

Pared lisa.

Engrosamiento

Papilas ≥ 3mm

Compleja.

Compleja.

Sonoluscente

Ecogenicidad

de la pared.

Predomi-

Áreas sólidas

difusa

Tabiques finos

nantemente sólida

y quísticas

Fórmula elipsoide LargoxAnchoxAlto x0,523

< 3mm

con líquido extratumoral

Estructura

Tabla 3. Índice morfológico de Kentucky.

3.3.3. Resonancia magnética nuclear (RMN) La RMN se recomienda como técnica de imagen de segunda línea en la evaluación de las masas anexiales indeterminadas. La adición de secuencias de imágenes funcionales ha aumentado enormemente la capacidad de caracterización del tumor en comparación con las secuencias convencionales solas. La técnica de difusión por RMN (DWI) permite caracterizar lesiones midiendo su celularidad. La RMN con contraste dinámico (DCE) proporciona información sobre la vascularización del tejido. La adición de ambas secuencias aumenta la precisión de la RMN convencional en más de un 90% independientemente del nivel de experiencia del radiólogo.

En base a ello se ha desarrollado un nuevo sistema de puntuación ADNExMR para mejorar la estandarización de los informes de RMN de las masas anexiales con unos resultados muy prometedores.

Usando una puntuación ≥ 4 como punto de corte para definir un tumor como maligno, el sistema ADNExMR presentó una sensibilidad del 93.5% y una especificidad de 96.6%. Sin embargo, se necesitan aún estudios prospectivos para su uso generalizado en clínica.(5) 4. Modelos predictivos 4.1. Panel de biomarcadores séricos Se han desarrollado una serie de algoritmos que integran distintas variables con biomarcadores séricos dando una puntuación de riesgo para predecir riesgo de malignidad ovárica (Tabla 4). Su objetivo es permitir que ecografistas no expertos consigan una mayor precisión diagnóstica.

El RMI es el más usado y el que presenta más estudios de validación externa y el que mejor rendimiento diagnóstico presenta comparado con otros modelos. De hecho, es el recomendado por distintas guías como la del RCOG. Sin embargo, su rendimiento es inferior al de los modelos ecográficos como los propuestos por el grupo IOTA. 4.2. Modelos de regresión logística Los modelos de regresión logística estiman un riesgo individualizado de malignidad en función de distintas variables.

4.2.1. LR1 y LR2 El grupo IOTA desarrolló un modelo con las 12 variables más importantes para el cálculo de probabilidad de malignidad (LR1) y propuso posteriormente un modelo reducido con las 6 variables con mayor impacto (LR2). Proporciona un riesgo absoluto de presentar un cáncer de ovario, lo cual 138

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puede contribuir a aconsejar a la paciente y tomar una decisión terapéutica compartida. Existen aplicaciones para dispositivos móviles para su cálculo. Ha demostrado una mayor precisión diagnóstica en su comparación con otros sistemas como RMI o ROMA.(6)

Plataforma

Overa

Roma

Ova1

Risk of ovarian malignancy algorithm

RMI

Risk of malignancy index

CA-125

Variables analizadas

CA-125 HE4 Transferrina Transtiretina Apolipoproteina A1 FSH

CA-125 ß2microgobulina Transferrina Transtiretina Apolipoproteina A1

CA-125 HE4 Estado menopáusico

Estado CA-125 menopáusico CA-125 Parámetros ecográficos Multilocularidad Áreas sólidas Bilateralidad Ascitis Metástasis intraabdominales

Sensibilidad

91%

93%

89%

78%

69%

Especificidad

69%

54%

75%

87%

87%

Tabla 4. Comparación de plataformas de biomarcadores (predicción malignidad tumores ováricos).

4.2.2. Assessment of Different Neoplasias in the adneXa (ADNEX) El grupo IOTA en 2014 presentó el modelo predictivo de regresión logística multinomial ADNEX que además intenta discriminar entre 5 tipos de tumores anexiales (benignos, borderline, invasivos en estadio I, invasivos en estadios II-IV y metastásicos).(7) En su validación interna, para la discriminación entre lesiones benignas y malignas (con un punto de corte del 10% para predecir malignidad) mostró una sensibilidad del 96,5% y una especificidad del 71,3%, con una buena capacidad para distinguir entre sí los 5 tipos de tumores.

4.3. Modelos ecográficos Los modelos ecográficos son los que han presentado un mayor rendimiento diagnóstico en comparación con los modelos de regresión o los paneles de biomarcadores. (Tabla 5).

4.3.1. Triaje en tres pasos El modelo de los 3 pasos propuesto por el grupo IOTA (ver apartado 3.3.1.1) ha mostrado una alta capacidad de discriminación de la naturaleza de las masas ováricas, con una sensibilidad y especificidad del 92%, relegando a otros modelos menos eficientes. Si tras el último paso la masa sigue siendo indeterminada habría que considerarla como de alto riesgo.

4.3.2. Variación del índice morfológico con ecografías seriadas Se ha estudiado el riesgo de malignidad mediante la variación en el tiempo del IM con ecografías seriadas.(8) No todas las masas ováricas son susceptibles de un seguimiento ecográfico seriado. Aquéllas con un IM ≤3 se consideran benignas y no requieren este seguimiento. Por otro lado, se recomienda la cirugía en las tumoraciones sintomáticas, con un IM inicial muy alto (≥7) o con signos evidentes de malignidad como ascitis o presencia de metástasis. Aquéllas con un IM entre 4 y 6 se considerarán como indeterminadas y precisarán una nueva valoración.

139

Predictor

Variables analizadas

LR1

4 variables clínicas • • • •

Sensibilidad

Especificidad

93%

77%

92%

75%

96%

71%

92%

92%

86%

98%

Edad AP de Ca ovario Dolor durante el examen Terapia hormonal actual

8 variables ecográficas

LR2

ADNEX

• • • • • • • •

Tumor puramente sólido Diámetro máximo del componente sólido más grande Diámetro máximo del componente sólido Sombras acústicas Ascitis Proyecciones papilares con flujo detectable Puntuación del color del flujo sanguíneo Paredes quísticas internas irregulares

• • • • • •

Edad Ascitis Proyecciones papilares con flujo detectable Diámetro máximo del componente sólido Paredes quísticas internas irregulares Sombras acústicas

3 variables clínicas • Edad • CA125 • Tipo de centro hospitalario 6 variables ecográficas • Diámetro máximo de la lesión • Proporción de tejido sólido • Presencia de más de 10 lóculos • Número de proyecciones papilares • Presencia de sombras acústicas • Presencia de ascitis

3 pasos

Paso 1 Reconocimiento de patrones Paso 2 Reglas simples Paso 3 Ecografista experto

IM

Volumen Estructura

Tabla 5. Comparación de modelos predictivos (predicción malignidad tumores ováricos).

140

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El cáncer de ovario tiende a crecer mucho más rápido que un proceso benigno y a presentar una morfología más compleja en el tiempo. Si la ecografía se repite al mes y se aprecia una aumento del IM ≥1 es sugerente de malignidad. Si el IM se mantiene, se recomienda vigilancia ecográfica intermitente.

Mientras que los tumores malignos tienen una puntuación de IM creciente en las ecografías seriadas, en los benignos el score disminuye o permanece sin cambios. Por lo tanto, una valoración seriada del IM puede mejorar la precisión en la detección de malignidad ovárica.

4.4. Propuesta para uso clínico Basados en los modelos previos, una propuesta para la evaluación de las tumoraciones anexiales es realizar una valoración escalonada. (Figura 2).

• Paso 1: descriptores simples y/o Reglas simples y/o IM. Con esta estrategia se caracterizan un 80% de las masas ováricas.

• Paso 2: valoración por ecografista experto y/o IM seriado y/o RMN. Previa a la cirugía es aconsejable la determinación de CA-125.

5. Manejo de las masas anexiales Aquellas pacientes con tumoraciones sospechosas deben ser remitidas a Unidades de Ginecología Oncológica. Ciertos quistes bien caracterizados como, por ejemplo, los endometriomas necesitarán un seguimiento específico, que no entra en los objetivos de este capítulo. Se recomienda la lectura de las distintas guías de manejo. En este apartado sí haremos mención de los masas anexiones detectadas en el embarazo por su peculiaridad y de los quistes simples por su frecuencia.

Paso 1 Descriptores simples

Benigno

y/o Valoración seriada del IM

Maligno Indeterminado

y/o Índice morfológico

Figura 2. Valoración escalonada de las masas anexiales

Remitir a Unidad de Ginecología Oncológica

Paso 2 Ecografía por experto y/o Valoración seriada del IM y/o RMN

141

5.1. Embarazo La mayoría de las tumoraciones anexiales diagnosticadas durante el embarazo son benignas. La laparoscopia en el embarazo es bien tolerada y debe ser la primera opción en la gestante sintomática o si hay sospecha de malignidad. Para las pacientes asintomáticas, tanto la cirugía profiláctica de la tumoración en segundo trimestre como el manejo expectante son opciones razonables. Se necesitan estudios prospectivos para determinar qué conducta es mejor. El tratamiento expectante puede evitar los riesgos asociados con la cirugía en el embarazo. Sin embargo, estas pacientes deben ser informadas del riesgo de torsión, alrededor de un 8-10%, y la posible necesidad de una cirugía de urgencias más adelante en la gestación.

5.2. Quistes simples Dentro de las masas pélvicas, los quistes anexiales simples asintomáticos constituyen el hallazgo más frecuente. Se ha constatado que presentan un riesgo excepcionalmente bajo de malignidad. Es por ello que la Society of Radiologists in Ultrasound americana ha publicado una guía multidisciplinaria de consenso para su manejo, con el objetivo de reducir las intervenciones quirúrgicas y la necesidad de seguimiento.(9) La mayoría de los quistes simples pequeños no requieren ser reevaluados. Para los más grandes el seguimiento ayuda a garantizar la no aparición de elementos sólidos y a evaluar el crecimiento de tumores benignos. (Tablas 6-7).

Postmenopausia ≤ 1cm – Describirlo si se desea. Considerarlo normal y no requiere seguimiento > 1cm - ≤ 3 cm – Describirlo para documentarlo. Hallazgo común y no requiere seguimiento > 3cm – Describirlo. Seguimiento en 3-6 meses Premenopausia ≤ 3cm – Describirlo si se desea llamándolo folículo. Considerarlo normal. No requiere seguimiento > 3cm – ≤ 5cm – Describirlo para documentarlo. Hallazgo común y no requiere seguimiento > 5cm – Describirlo. Seguimiento en 3-6 meses Tabla 6. Quistes simples asintomáticos. Manejo.

Quistes simples asintomáticos. Pautas de seguimiento Disminución de tamaño > 15% Quiste no neoplásico. No requiere seguimiento Estable en tamaño pero menos de 2 años de estudio Seguimiento aual. Si en 2 años se mantiene estable en tamaño, se concluye que no es neoplásico o de una neoplasia benigna indolente y no requiere más seguimiento ecográfico.

Crecimiento en tamaño pero menos de 2 años de estudio Seguimiento anual. Si tras 2 años se produce un incremento serio se recomienda seguimiento ecográfico y manejo clínico.

Cambio en las características del quiste Remitir a la Unidad de Ginecología Oncológica.

Tabla 7. Quistes simples asintomáticos. Pautas de seguimiento.

142

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Ideas Claves A. Es importante la evaluación precisa de la naturaleza de una masa ovárica. Deben evitarse cirugías innecesarias pero es primordial no errar en la identificación de los procesos malignos. Cuando exista una alta sospecha de cáncer se debe derivar a la paciente a un Servicio de Ginecología Oncológica.

B. La ecografía transvaginal es la herramienta principal de primera línea para el diagnóstico y la caracterización de las masas anexiales.

C. Una primera evaluación con descriptores simples, las reglas simples de IOTA y/o el índice morfológico es capaz de caracterizar un 80% de las tumoraciones ováricas.

D. Con un segundo paso mediante la valoración por un ecografista experto, la evaluación seriada del IM y/o la RMN se obtiene una óptima caracterización de las masas ováricas indeterminadas.

E. No se recomienda la determinación sistemática del CA-125 porque no brinda más información que la ya aportada por la ecografía. Sí se aconseja su uso en lesiones sospechosas, ya que su nivel preterapéutico se correlaciona con las probabilidades de citorreducción óptima y es un factor pronóstico en el cáncer de ovario.

143

Bibliografía 1. Earle CC, Schrag D, Neville BA, Yabroff KR, Topor M, Fahey A, et al. Effect of surgeon specialty on processes of care and outcomes for ovarian cancer patients. Journal of the National Cancer Institute. 2006;98(3):172-80.

2. Timmerman D, Valentin L, Bourne TH, Collins WP, Verrelst H, Vergote I. Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2000;16(5):500-5.

3. Ameye L, Timmerman D, Valentin L, Paladini D, Zhang J, Van Holsbeke C, et al. Clinically oriented three-step strategy for assessment of adnexal pathology. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2012;40(5):582-91.

4. Ueland FR, DePriest PD, Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell JR, Jr. Preoperative differentiation of malignant from benign ovarian tumors: the efficacy of morphology indexing and Doppler flow sonography. Gynecologic oncology. 2003;91(1):46-50.

5. Thomassin-Naggara I, Aubert E, Rockall A, Jalaguier-Coudray A, Rouzier R, Darai E, et al. Adnexal masses: development and preliminary validation of an MR imaging scoring system. Radiology. 2013;267(2):432-43.

6. Van Holsbeke C, Van Calster B, Bourne T, Ajossa S, Testa AC, Guerriero S, et al. External validation of diagnostic models to estimate the risk of malignancy in adnexal masses.

Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.

2012;18(3):815-25.

7. Van Calster B, Van Hoorde K, Valentin L, Testa AC, Fischerova D, Van Holsbeke C, et al. Evaluating the risk of ovarian cancer before surgery using the ADNEX model to differentiate between benign, borderline, early and advanced stage invasive, and secondary metastatic tumours: prospective multicentre diagnostic study. BMJ (Clinical research ed).

2014;349:g5920.

8. Elder JW, Pavlik EJ, Long A, Miller RW, DeSimone CP, Hoff JT, et al. Serial ultrasonographic evaluation of ovarian abnormalities with a morphology index. Gynecologic oncology.

2014;135(1):8-12.

9. Levine D, Patel MD, Suh-Burgmann EJ, Andreotti RF, Benacerraf BR, Benson CB, et al.

Simple Adnexal Cysts: SRU Consensus Conference Update on Follow-up and Reporting.

Radiology. 2019;293(2):359-71.

144

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145

Capítulo 9

Dr. José Antonio Pérez Álvarez Unidad de Ginecología Oncológica.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria.

Tenerife.

CASO CLÍNICO Mujer de 55 años. En seguimiento por citología ASCUS y test HPV positivo para serotipo de alto riesgo, no 16 no 18 y hallazgo ocasional en ecografía transvaginal de una formación anexial derecha con criterios ecográficos sugestivos de neoformación (lesión multitabicada, con múltiples polos sólidos, de paredes gruesas y vascularización con doppler de baja resistencia (IR = 0,38), de 52 x 48 x 58 mm, con excrecencia superficial de aspecto vegetante, asociada a escasa cantidad de líquido libre en Douglas). En la exploración ginecológica el único hallazgo es la palpación de una lesión a nivel anexial derecho, de unos 6-7 cms, irregular, poco móvil, dolorosa a la presión. Antecedentes personales: Intervenida de ooforectomía hace 30 años por patología benigna; Cirugía bariátrica mediante by-pass gástrico en 2011; Paridad: G3 P3 A0; IMC: 35.17 Con este hallazgo, se solicitan marcadores tumorales (MT) que son negativos (Ca 125 = 27.8; Ca 19.9 = 11.5; CEA = 1.8) y un TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste, en el que se objetiva la lesión previamente descrita en la ecografía, pero no muestra lesiones sugestivas de metástasis a distancia. Se realiza una laparoscopia para valorar la cavidad abdominal y pélvica, observando una masa anexial derecha de aspecto tumoral, que ocupa el Douglas, de 6-7 cms, adherida a cara posterior de útero y cara lateral derecha de recto; a nivel del epiplon se observan pequeños nódulos milimétricos sospechosos de malignidad, así como a nivel de cúpula diafragmática derecha y fosa navicular; aislados nódulos milimétricos en peritoneo pélvico y ambos flancos y, por último, el factor más limitante para la cirugía inicial, múltiples nódulos que afectan a la serosa de la práctica totalidad del intestino delgado.

Se calcula un Índice de Fagotti de 8. Ante estos hallazgos, se decide toma de biopsia de un fragmento epiplon y trompa de Falopio derecha, con estudio histológico diferido, el cual fue informado como carcinoma seroso de ovario de alto grado, incluyendo la muestra de epiplon. Se discute el caso en comité de tumores y se propone para quimioterapia

neoadyuvante con carboplatino y taxol i.v. Se administran 3 ciclos (cada 21 días) y se decide nueva laparoscopia de evaluación para visión directa de la cavidad abdominal, observando disminución del volumen tumoral hasta un Índice de Fagotti de 6, con disminución marcada de las lesiones que afectan al intestino delgado.

Se discute nuevamente el caso en el comité de tumores y se propone para cirugía citoreductora (laparotomía xifo-púbica) y aplicación de quimioterapia intraoperatoria con hipertermia (QIOH), según protocolo de nuestro centro. El procedimiento en esta cirugía (2 semanas más tarde del último ciclo de quimioterapia i.v.) incluyó: 1) exenteración pélvica posterior con anastomosis término-terminal mecánica, 2) apendicectomía, 3) colecistectomía, 4) peritonectomía pélvica completa, 5) peritonectomía de cúpula diafragmática derecha e izquierda, 6) esplenectomía, 7) fulguración de implantes superficiales del hígado y de implantes aislados en peritoneo del mesenterio. Se calcula un índice de carcinomatosis peritoneal (PCI) de 16. Se concluye la cirugía con criterios de resecabilidad completa (CC = 0). El estudio histológico definitivo confirmó el diagnóstico de carcinoma seroso de ovario de alto grado.

Los márgenes de la exenteración fueron negativos. En el postoperatorio desarrolló un cuadro de suboclusión intestinal que se resolvió de forma conservadora. A las 6 semanas comenzó tratamiento adyuvante con Carboplatino y Taxol (3 ciclos más). En TAC de control a los 6 meses de inicio de la QT se observa adenopatía con criterios radiológicos de malignidad a nivel de la vena renal izquierda, de 14 mm. Se realiza una Tomografía por Emisión de Positrones (PET), donde se observa la misma imagen descrita en el TAC, con SUV muy sugestivo de metástasis de su proceso de base; los MT siguen siendo negativo. Se considera enfermedad platino-resistente (recidiva antes de los 6 meses de terminar la QT) y se inicia QT de segunda línea con Doxorrubicina y Trabectedina.

3 meses más tarde, la exploración genital desvela un nódulo doloroso en cara posterior del fondo de vagina, de 1 cm, así como induración de la pared pélvica izquierda.

Dados los efectos secundarios al tratamiento quimioterápico, clínicos y analíticos, se decide suspender su administración durante 3 meses, periodo tras el cual se realiza un TAC que pone de manifiesto la progresión de la enfermedad desde el punto de vista radiológico. Se propone tratamiento de mantenimiento con Bebacizumab (3 meses) con estabilización de la enfermedad.

Finalmente la paciente desarrolla una trombosis venosa profunda de ambos MMII hasta las venas ilíacas primitivas, que progresa a un tromboembolismo pulmonar; fallo multiorgánico y exitus con medidas de soporte hospitalarias.

147

CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Introducción Factores de riesgo/factores protectores Clasificación Características clínicas Diagnóstico y estudio de extensión Estadificación y manejo quirúrgico del cáncer epitelial de ovario Pronóstico Seguimiento y recidiva de la enfermedad

1. Introducción El cáncer epitelial de ovario (CEO) tiene la tasa de mortalidad clínica más elevada de todos los tumores malignos ginecológicos, ya que dos tercios de las pacientes son diagnosticadas en estadios avanzados.

En el momento del nacimiento, una mujer tiene un riesgo de padecer cáncer de ovario en algún momento de su vida de, aproximadamente, 1,4% siendo el riesgo de fallecer por esta causa de casi el 1%. La edad media de aparición es los 60 años. En la actualidad, existen datos que apoyan que los carcinomas serosos, que son los más frecuentes, están relacionados etiológicamente con el cáncer de Trompas de Falopio y el peritoneal.

2. Factores de riesgo / factores protectores • Factor genético: es uno de los factores de riesgo más importantes para padecer cáncer de ovario. El riesgo de padecer la enfermedad es 3-4 veces superior para un familiar de primer grado de la enferma, siendo aún mayor si hay varios miembros de la misma familia afectos o si la enfermedad aparece en edades tempranas. Esta relación hereditaria alcanza el 31% de los casos; de estos, entre 65 – 85% de los casos es una alteración genética debido a una mutación en la línea germinal BRCA. Actualmente, los genes relacionados con el cáncer hereditario de ovario: BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1, CHEK2, MPE11A, NBN, PALB2, RAD50, MLH, MSH2, MSH6, PMS2 Y TP53.

• Factor reproductivo y hormonal: cuanto mayor es el número de ciclos ovulatorios, mayor es la posibilidad de mutaciones espontáneas; por este motivo, el uso de anticonceptivos orales (ACO) disminuyen el riesgo un 20% a los 5 años de uso, efecto que perdura incluso después de haber suspendido el tratamiento. En contra, el uso de terapia hormonal sustitutiva (THS) puede provocar una proliferación de células epiteliales del ovario, aumentado el riesgo de CEO, sobre todo el tipo endometrioide. Este aumento del riesgo es mayor con el uso de estrógenos no conjugados con gestágenos y con el uso prolongado, efecto que perdura hasta 10 años tras la suspensión del tratamiento.

Tanto en mujeres pre como post-menopáusicas, la obesidad aumenta el riesgo de cáncer de ovario, debido a la aromatización de andrógenos y producción de estrógenos (estrona) en la grasa corporal.

La paridad disminuye el riesgo de cáncer de ovario; la mujer nulípara tiene un 23% más de riesgo que la que ha parido. Cada gestación a término disminuye el riesgo entre un 6-15%, siendo la disminución del riesgo mayor tras el primer parto. La infertilidad aumenta el riesgo, pero no está claro que se deba a la nuliparidad o a la misma infertilidad.

La lactancia materna diminuye el riesgo de cáncer de ovario debido a la anovulación producida por la inhibición de la secreción de gonadotropinas. Así, 1 año de lactancia disminuye el riesgo un 10%.

La endometriosis se ha asociado con los CEO de tipo endometrioides, los tumores serosos de bajo grado y los tumores de células claras (tres veces más). Hasta la mitad de las pacientes con tumor de células claras tiene endometriosis en ese mismo ovario. La transformación de endometriosis en cáncer de ovario ocurre hasta en el 1,6% de casos, suelen ser pacientes más jóvenes y la supervivencia global es menor.

• O tros factores: la enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) es un factor de riesgo, sobre todo cuando se presenta antes de los 35 años. La salpingo-oforectomía bilateral disminuye las probabilidades de cáncer de ovario, hasta un 90%, sobre todo en mujeres de riesgo. La histerectomía y/o la ligadura de trompas de Falopio disminuye el riesgo un 30-40 %, sobre todo en los tumores endometrioides y de células claras. El sedentarismo y el consumo de grasas saturadas aumenta el riesgo de cáncer de ovario. El tabaco aumenta el riesgo de CEO mucinoso. El talco y el amianto aumentan el riesgo de cáncer de ovario.

3. Clasificación Aproximadamente el 90% de los CEO surgen de células del epitelio celómico o mesotelio modificado, las cuales son producto del mesotelio primitivo; la transformación neoplásica se produciría por predisposición genética o exposición a agentes oncogénicos. Es aceptado que los cánceres epiteliales de ovario surgen de una sola capa de células que cubren el ovario o recubre los quistes inmediatamente por debajo de la superficie ovárica, células que pasan de estar inactivas a proliferar para reparar los defectos creados por la ovulación.

Cáncer invasivo

Seroso alto grado

Seroso bajo grado

Células claras

Mucinoso

Endometrioide

Menarquia tardía

=/-

=

NE

-

=

=

Menopausia tardía

++

=

NE

++

=

+

Paridad

-/--

-

NE

--/---

-

--

Lactancia materna

-/--

-

NE

=/-

--

--

++/+++

=

+++

+++

=

+++

Ligadura tubárica

--

=/-

=

---

=/-

---

Anticoncepción hormonal

--

--

NE

--

=/-

--

++

++/+++

NE

=/-

=

++/+++

Obesidad

+

=

+

+

+

+

Tabaquismo

=

=

NE

=/-

++/+++

=/-

Factor de riesgo

Endometriosis

THS

Tabla 1. Factores de riesgo del CEOç (=: efecto nulo; +: factor de riesgo; −: factor protector; NE: no estimado.)

149

La clasificación histológica de los tumores del ovario se basó en el desarrollo de éstos a partir de las distintas líneas celulares embriológicas que existen en el ovario, pero se vio que esta clasificación era insuficiente para englobar una enfermedad tan heterogénea. En 2014, Kumar et al publicaron para la Organización Mundial de la Salud (OMS) una nueva clasificación tumoral no solo por conceptos histológicos, sino que también incluye el perfil inmunohistoquímico, la genética molecular, la patogénesis tumoral y el pronóstico. Introduce el concepto de carcinogénesis tubárica en tumores serosos de alto grado y carcinomas con componente hereditario, e incluye como lesión precursora el carcinoma seroso intraepitelial tubárico (STIC, del inglés, serous tubal intraepithelial carcinoma). Incorpora un grupo nuevo de tumores, los seromucinosos, y desaparece el grupo de células transicionales. Jerarquiza los tumores serosos borderline como paso intermedio entre benignidad e invasión en varios subtipos histológicos como los tumores serosos de bajo grado. Muestra un enfoque más práctico: concentra el 98% de los tumores ováricos en cinco subtipos (seroso de alto grado, seroso de bajo grado, células claras, endometrioides y mucinosos).

3.1. Clasificación molecular del cáncer epitelial de ovario El 90% de los cánceres de ovario son de histología epitelial y en ellos se han presentado numerosas alteraciones genéticas que afectan tanto a oncogenes como a genes supresores de tumores.

Actualmente se saben dos vías moleculares diferentes que conducen al desarrollo de este tipo de cánceres, con células tumorales diferentes y comportamientos diferentes. Por un lado están los tumores que se forman en el epitelio superficial del ovario y en las inclusiones müllerianas, denominados tumores tipo 1. Son lesiones de desarrollo lento y responsable de tumores en estadio temprano como el carcinoma endometrioide, el de células claras, el mucinoso y el seroso de bajo grado. Este grupo presenta con mayor frecuencia mutaciones en PTEN, ARID1A, PINK3CA, KRAS, NRAS, BRAF y CTNNB1, inestabilidad de microsatélites y mutaciones en p53.

Por el contrario, los tumores serosos de alto grado, llamados también tumores de tipo II, tienen un fenotipo que se parece al de la mucosa de las trompas de Falopio y suelen presentar mutaciones de p53; se desarrollan de forma rápida y se suelen diagnosticar en estadio avanzados. Los cánceres de ovario que se originan en mujeres con mutaciones de BRCA1 o BRCA2 suele ser de tipo II. 3.2. Clasificación patología del CEO (ver tabla 2) Los subtipos seroso de alto grado (70 %), seroso de bajo grado (<5 %), endometrioide (10 %), células claras (10 %) y mucinoso (3 %) constituyen el 98 % de los carcinomas de ovario.

3.2.1. Tumores serosos Se clasifican en carcinomas de bajo grado y alto grado. Los tumores serosos de bajo grado, al contrario que los de alto grado, tienen como precursor, en la mayoría de los casos, un tumor seroso borderline.

Presentan mutaciones KRAS y BRAF, y no están relacionados con las mutaciones de p53 y las anomalías del BRCA. Sin embargo, existen estudios que han demostrado que ambos tipos de tumores pueden derivarse de lesiones precursoras de las trompas de Falopio, el carcinoma intraepitelial de trompa (Serous Tubal In Situ Carcinoma o STIC). Aproximadamente el 10 % de los tumores serosos de ovario serán borderline, el 5 % de ellos progresará a seroso de bajo grado cuyo pronóstico es bueno.

Los carcinomas serosos de alto grado se presentan típicamente en mujeres postmenopáusicas, la mayoría de estos tumores surgen de lesiones microscópicas localizadas en las fimbrias de la trompa de Falopio (Sectioning and Extensive Examining the FRIMbriated and end of the fallopian tube; SEE-FIM) y que se extienden a la superficie del ovario. Suelen ser tumores muy sensibles a la quimioterapia basada en platino y taxanos (respuesta del 70-80%). A pesar de esta respuesta, el pronóstico suele ser pobre, ya que a la mayoría de las pacientes se diagnosticarán en estadios avanzados y presentarán recurrencias tras el tratamiento.

El perfil inmunohistoquímico es similar en ambos tipos de tumores. Sólo la inmunorreacción de Ki67 difiere significativamente, siendo muy inferior en los tumores de bajo grado.

150

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Tumores serosos • Benignos

Tumores de células claras • Benignos

-- Cistoadenoma seroso

-- Cistoadenoma de células claras

-- Adenofibroma seroso

-- Adenofibroma de células claras

-- Papiloma superficial seroso • Borderline -- Tumor borderline seroso/Tumor seroso proliferativo atípico -- Tumor borderline seroso variante micropapilar/Carcinoma seroso no invasivo de bajo grado • Malignos -- Carcinoma seroso de bajo grado -- Carcinoma seroso de alto grado Tumores mucinosos • Benignos -- Cistoadenoma mucinoso -- Adenofibroma mucinoso • Borderline -- Tumor mucinoso borderline/ Tumor mucinoso proliferativo atípico • Malignos -- Carcinoma mucinoso Tumores endometrioides • Benignos -- Quiste endometriósico -- Cistoadenoma endometrioide -- Adenofibroma endometrioide • Borderline -- Tumor endometrioide borderline/Tumor endometrioide proliferativo atípico

• Borderline -- Tumor de células claras borderline/Tumor de células claras proliferativo atípico • Malignos -- Carcinoma de células claras Tumores de Brenner • Benignos -- Tumor de Brenner • Borderline -- Tumor de Brenner borderline/ Tumor de Brenner proliferativo atípico • Malignos -- Tumor de Brenner maligno Tumores seromucinosos • Benignos -- Cistoadenoma seromucinoso -- Adenofibroma seromucinoso • Borderline -- Tumor seromucinoso borderline/Tumor seromucinoso proliferativo atípico • Malignos -- Carcinoma seromucinoso -- Carcinoma indiferenciado

• Malignos --

Carcinoma endometrioide

Tabla 2. Clasificación histologica de los tumores ováricos epiteliales oms 2014.

151

3.2.2. Tumores mucinosos La mayoría de ellos van a tener un origen intestinal. Generalmente, elevan el CA 19-9 y el CEA con una subida leve-moderada del CA 125. Tienen genes que codifican marcadores de diferenciación intestinal como CDX2 y KRAS. Las mutaciones de KRAS, que son un evento temprano en la carcinogénesis mucinosa, son frecuentes en estos tumores. Por lo general tienen una baja respuesta a los esquemas quimioterápicos clásicos, e incluso, algunos autores plantean la posibilidad de utilizar esquemas enfocados a tumores intestinales (FOLFOX). A pesar de esto, el pronóstico es favorable debido a su crecimiento lento y diagnóstico en estadios precoces.

3.2.3. Tumores endometrioides Típicos de mujeres en edad perimenopáusica, la mayoría se diagnostican en estadios iniciales y hasta en un 28% de los casos son bilaterales. Se ha reconocido que la endometriosis atípica es la lesión precursora de los carcinomas endometrioides y de células claras del ovario (transición directa entre 15-32% de los casos). Un 15-20% se asocian con el carcinoma de endometrio y son los tipos que más comúnmente se diagnostican en pacientes con síndrome de cáncer de colon hereditario no polipoideo.

Son el subtipo epitelial de mejor pronóstico dado que la mayoría son subtipos de bajo grado, se diagnostican en estadios iniciales y tienen muy buena respuesta a la quimioterapia.

3.2.4. Tumores de células claras Son los tumores que muestran mayor asociación con la endometriosis, parece que por la inactivación temprana de ARID1A, y suelen ser unilaterales. Si se diagnostican en estadios avanzados el pronóstico es malo dada su mala respuesta a la quimioterapia. Los casos que están asociados a endometriosis presentan mejor supervivencia que los que no lo están.

3.2.5. Tumores borderline Presentan características intermedias entre los tumores benignos y maligno aunque, ocasionalmente, pueden presentar diseminación peritoneal. La mayoría son de estirpe serosa o mucinosa y representan del 10% - 20% de todos los tumores epiteliales de ovario. Suelen aparecer en mujeres jóvenes y su pronóstico es bueno con una supervivencia a los 10 años superior al 90%. El estudio de extensión es el mismo que en el carcinoma de ovario. Ecográficamente no existen características que permitan diferenciarlo de un tumor benigno o maligno y los niveles de CA 125 suelen ser normales o ligeramente elevados.

4. Características clínicas La incidencia máxima del cáncer epitelial de ovario invasivo se produce de los 55 a los 60 años. El promedio de edad de las pacientes con tumores borderline es de 46 años. Del 80-90% de los tumores de ovarios (invasivos y borderline) se producen después de los 40 años, mientras que el 30-40% de los tumores malignos se producen después de los 65 años. El 30% de los CEO en mujeres postmenopáusicas son malignos, mientras que sólo suponen un 7% en pacientes premenopáusicas.

• Síntomas: la mayoría de las pacientes presentan síntomas pélvicos, abdominales y menstruales inespecíficos: dolores pélvicos y abdominales, frecuencia o urgencia urinarias, distensión abdominal, dificultad para comer o saciedad precoz.

• Signos: el signo más importante es la presencia de una masa pélvica sólida, irregular y fija. Si, además, hay una masa abdominal y ascitis, la sospecha diagnóstica es mayor.

5. Diagnóstico y estudio de extensión La correcta caracterización de las masas anexiales antes de cualquier cirugía es esencial. Las masas anexiales sospechosas deben ser referidas y evaluadas en unidades multidisciplinares de ginecología oncológica, puesto que mejora el pronóstico y la supervivencia de las pacientes a las que finalmente se les diagnostica un CEO. El diagnóstico y manejo de una lesión de ovario sospechosa, benigna o maligna, va a venir determinado, por su extirpación quirúrgica y el posterior análisis anatomopatológico del tumor.

La identificación en etapas tempranas es el factor de supervivencia más importante del CEO, de ahí, el esfuerzo centrado en encontrar métodos de detección precoz.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

• Historia clínica y exploración: la paciente suele contar sintomatología muy variada y de larga evolución. Lo más frecuente es encontrar clínica abdominal y gastrointestinal (70%), seguido de dolor y cuadros constitucionales (50%). En pacientes en estadios avanzados la presentación clínica suele ser aguda ocasionando, con frecuencia, obstrucciones intestinales, derrame pleural y síntomas respiratorios. Ocasionalmente el diagnóstico es incidental, con el hallazgo de una masa abdominal, durante un estudio de imagen o una exploración ordinaria por otro motivo.

Síntomas asociados al cáncer de ovario Síntomas abdominales

77%

Síntomas gastrointestinales

70%

Dolor

58%

Cuadro constitucional

50%

Síntomas urinarios

34%

Síntomas pélvicos

26%

Tabla 3. Síntomas asociados al CEO

• Pruebas de imagen: a. Ecografía: la ecografía transvaginal con estudio Doppler, realizada por un experto, es la primera herramienta diagnóstica para la caracterización de una masa anexial. Para intentar limitar la valoración de todas las masas anexiales por unidades de expertos, el grupo International Ovarian Tumos Analysis (IOTA) ha desarrollado varios modelos predictivos que intentan tipificar las características ecográficas de estas masas independientemente del nivel de experiencia.

-- Modelo Simple Rules (RS) (Sensibilidad 89-65%. Especificidad 76-85%): unas normas básicas aplicadas a 5 características ecográficas de benignidad y 5 de malignidad permiten tipificar el tumor. Éste será maligno si existen una o más características M en ausencia de características B. Por el contrario, la lesión se clasifica en benigna si hay una o más características B en ausencia de M. Si presentara ambas o ninguna, la lesión es inclasificable.

-- Modelo de regresión logística (LR2): Utiliza 6 variables (edad, presencia de ascitis, presencia de vascularización en una proyección papilar, tamaño máximo del componente sólido, paredes quísticas irregulares y presencia de sombras acústicas) y puede ser aplicada a todos los tumores. La probabilidad estimada de malignidad se calcula mediante una ecuación que combina las características ecográficas de la masa (U), el estado menopáusico (M) y el nivel de CA125 (U × M × suero CA125). Útil para predecir el cáncer ovario avanzado.

-- Modelo ADNEX: Incluye 9 variables (edad, nivel sérico de CA125, tipo de centro hospitalario, diámetro máximo de la lesión, proporción de tejido sólido, número de proyecciones papilares, presencia de más de 10 lóculos porcentaje para patología benigna, límite, invasiva en estadio I, invasiva en estadio II y IV y metastásica secundaria. b. Tomografía Axial Computarizada (TAC): tiene una capacidad diagnóstica del 70-90% para la detección de enfermedad en todos los estadios. Es la prueba de elección para el estudio preoperatorio de estadificación y en los casos de carcinomas avanzados de ovario, para intentar clasificar a las pacientes candidatas a cirugía citorreductora primaria o quimioterapia neoadyuvante antes del debulking quirúrgico.También es la primera opción para la evaluación de las respuestas al tratamiento y la diferenciación entre los cambios posteriores al tratamiento y la recurrencia del tumor durante el seguimiento de la paciente. Su mayor limitación es la incapacidad para detectar la afectación del mesenterio y la enfermedad peritoneal (<5mm) especialmente si no hay ascitis.

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c. Resonancia Magnética Nuclear (RMN): se recomienda como prueba de imagen de segundo nivel para la evaluación de masas anexiales complejas en las que la ecografía no ha podido establecer un diagnóstico claro.

Debido a su alta capacidad para proporcionar información morfológica (tamaño, contornos, número de lesiones, edema, necrosis, relación con estructuras adyacentes…) se considera el método de elección para el diagnóstico, estadificación, evaluación de la respuesta al tratamiento y la detección de recidivas de neoplasias ginecológicas. (Sensibilidad del 92 %. Especificidad del 88%). d. Tomografía por Emisión de Positrones (PET): es muy sensible y resulta ser superior a las técnicas de imagen convencionales para diagnosticar implantes tumorales, especialmente en la región subdiafragmática o localización subhepática y en la superficie de la serosa intestinal. Combinada con TC, es la mejor técnica para realizar el seguimiento de las pacientes con cáncer de ovario debido a su elevada sensibilidad (91%) y especificidad (88%) en la detección de recurrencias.

Imágenes (1) y (2) correspondientes a cortes axial y trasnversal de un carcinoma de ovario izquierdo (cortesía de la Dra. Marisol Garrido)

Se ha utilizado la TC, a RNM y el TC-PET para tratar de predecir la resección subóptima. Según Dowdy et al. la presencia de engrosamiento peritoneal difuso y de ascitis en la TC se asoció con un 32% de citorreducciones óptimas, en oposición al 71% del grupo en que no hubo este resultado, con un valor predictivo positivo del 68%.

En estudios posteriores se ha observado que la precisión de la TC para predecir una citorreducción subóptima alcanza valores tan poco precisos como el 34%.

• Analítica y Marcadores Tumorales: hasta el 85% de las pacientes con carcinoma epitelial de ovario presentan elevación de las cifras de CA125. Su elevación es más frecuente en los tumores serosos que en los borderline. La HE-4 tiene una mayor especificidad que el CA125, sobre todo en el diagnóstico diferencial de tumores benignos.

• Valoración directa de la cavidad peritoneal: la laparoscopia con visión directa de la lesión, estructuras adyacentes y la toma de biopsias puede ser útil como herramienta diagnóstica y para selección de pacientes candidatas a citorreducción primaria con el uso, por ejemplo, del índice de Fagotti. La manipulación de toda masa anexial debe ser cuidadosa para evitar posibles diseminaciones o roturas. El diagnóstico definitivo del cáncer de ovario vendrá determinado por el estudio anatomopatológico (no recomendable el diagnóstico citológico exclusivo), que puede ser diferido o intraoperatorio completando la cirugía si fuera necesario.

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Localización y distribución tumoral

Score LPS puntuación = 2

Score LPS puntuación = 0

Carcinomatosis peritoneal

Afectación peritoneal masiva no resecable con distribución miliar

Carcinomatosis con afectación de área limitada resecable mediante peritonectomía

Enfermedad diafragmática

Carcinomatosis diafragmática extensa o nódulos confluyentes

Enfermedad aislada

Enfermedad en omento

Extensión más allá de la curvatura mayor del estómago

Limitada afectación omental

Infiltración intestinal

Carcinomatosis miliar en la zona de unión con meso; resección intestinal requerida

No resección intestinal requerida y no carcinomatosis miliar en la zona de union con meso

Infiltración gástrica

Infiltración de pared gástrica

No existe infiltración de pared gástrica

Metástasis hepáticas

Cualquier lesión tumoral en superficie

No lesiones tumorales en superficie

Enfermedad en meso intestinal

Infiltración nodular amplia o presencia de retracción de meso que impide la movilización de varios segmentos intestinales

Pequeños nódulos en meso, potencialmente resecables con oagulación

Tabla 4. Índice predictivo laparoscópico (score Fagotti). Puntuación de 0 (ausente) o 2 (presente).

Puntuaciones totales superiores a 8 presentan una especificidad del 100% de no conseguir resección completa de la enfermedad.

6. Estadificación y manejo quirúrgico del cáncer epitelial de ovario 6.1. Estadio inicial Estadificación quirúrgica: Hasta el 30% de las pacientes con CEO aparentemente limitado a la pelvis presentan enfermedad metastásica oculta en el abdomen superior o en los ganglios linfáticos retroperitoneales; el principal factor predictivo de metástasis oculta es el grado histológico.

El grupo Gynecologic Oncology Group (GOG) define el CEO inicial como los tumores localizados en uno o ambos ovarios, y para ello, es necesario estadificar a las pacientes para confirmarlos como verdaderamente iniciales.

El tumor ovárico ha de extirparse intacto, y se realizará una sección histológica por congelación; si hay tumor ovárico maligno limitado al ovario o a la pelvis, se realizará una estadificación quirúrgica, que incluye: • Histerectomía abdominal (total, extrafascial) y doble anexectomía (incluyendo el ovario tumoral); en ocasiones ha de realizarse en un único bloque, debido a la infiltración del ovario tumoral.

• Citología del líquido libre (ascitis); en su defecto, lavados de la cavidad con suero salino y estudio citológico.

• Exploración sistemática de todas las superficies y vísceras intrabdominales. Biopsia de todas las áreas o adherencias sospechosas de la superficie peritoneal.

• Toma de muestra del peritoneo diafragmático, bien mediante biopsia o mediante raspado con cepillo para estudio citológico.

• Omentectomía infracólica.

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ESTADIO I: tumor confinado a los ovarios o trompas de Falopio.

T1-N0-M0

* IA: tumor limitado a un ovario (cápsula intacta) o trompa de Falopio; sin tumor en la superficie del ovario o la trompa; sin células malignas en líquido ascítico o lavado peritoneal.

T1a-N0-M0

* IB: tumor limitado a ambos ovarios (cápsula intacta) o trompas; sin tumor en la superficie del ovario o la trompa; sin células malignas en líquido ascítico o lavado peritoneal.

T1b- N0-M0

*IC: tumor limitado a uno o ambos ovarios o trompas, con cualquiera de los siguientes: -IC1: ruptura del tumor durante el acto quirúrgico.

T1c1-N0-M0

-IC2: ruptura capsular previa a la cirugía o tumor en la superficie de ovario o trompas.

T1c2-N0-M0

-IC3: células malignas en el líquido de ascitis o lavado peritoneal.

T1c3-N0-M0

ESTADIO II: tumor que compromete uno o ambos ovarios o trompas de Falopio con compromiso pélvico o carcinoma primario peritoneal.

T2-N0-M0

*IIA: extensión y/o múltiples implantes en útero y/o ovarios y/o trompas de Falopio.

T2a-N0-M0

*IIB: extensión a otros órganos pélvicos intraperitoneales.

T2b-N0-M0

ESTADIO III: tumor que compromete uno o ambos ovarios o trompas de Falopio, o carcinoma primario peritoneal; con diseminación (confirmada cito o histológicamente) fuera de la pelvis y/o metástasis en los ganglios linfáticos retroperitoneales. * IIIA1: solamente compromiso ganglionar retroperitoneal (confirmado cito o histológicamente): -IIIA1(i): metástasis de hasta 10mm en su diámetro máximo.

-IIIA1 (ii): metástasis mayor de 10mm en su diámetro máximo.

T1/T2-N1-M0

*IIIA2: compromiso microscópico del peritoneo extrapélvico, con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos.

T3a2-NO/N1-M0

*IIIB: compromiso macroscópico del peritoneo extrapélvico de hasta 2cm de diámetro máximo, con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos.

T3b-N0/N1-M0

*IIIC: compromiso macroscópico del peritoneo extrapélvico mayor de 2cm de diámetro máximo, con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos (incluye compromiso tumoral de la cápsula hepática o esplénica sin compromiso intraparenquimatoso de ninguno de estos órganos).

T3c-N0/N1-M0

ESTADIO IV: metástasis a distancia, excluyendo metástasis peritoneales. *IVA: derrame pleural con citología positiva.

*IVB: metástasis parenquimatosas y metástasis en órganos extrapelvianos (incluyendo ganglios inguinales y ganglios linfáticos fuera de la cavidad abdominal).

Tabla 5. Clasificación FIGO 2018.

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Cualquier T, cualquier N, M1

• Disección y exploración de los espacios ganglionares retroperitoneales, tanto pélvicos como paraórticos.

• Apendicectomía en los tumores mucinosos (con el objetivo de descartar metástasis de un carcinoma apendicular), aunque actualmente existe discusión sobre su realización, sigue estando recogida como procedimiento en las guías como la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) o GOG. La estatificación del cáncer de ovario (ver Tabla 5) en estadio aparentemente inicial es quirúrgica y patológica y puede ser planteada en dos escenarios: tras confirmar malignidad en un estudio intraoperatorio de una masa anexial sospechosa o tras estudiar la pieza en diferido. Se usa la clasificación propuesta por el sistema de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), revisada en 2018 y se debe intentar, en la medida de lo posible, un abordaje laparoscópico (convencional o mediante robótica).

En pacientes con deseo de preservar su fertilidad, las recomendaciones del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO) plantean que se podría ofrecer de manera individualizada en pacientes con estadios I (IA e incluso IC1 con rotura intraoperatoria pero con citología peritoneal negativa, de grado 1 o 2). Asimismo, siempre se recomendará una biopsia de endometrio para descartar un tumor sincrónico. En el caso de tumores epiteliales en esta situación se realizará una salpingooforectomia unilateral junto con omentectomía y linfadenectomía pélvica y paraaortica, conservando el útero y el anejo contralateral.

6.2. Tumores borderline Estas pacientes deben estadificarse realizando omentectomía infracólica, anexectomía contralateral con histerectomía y apendicectomía, si el tumor es de origen mucinoso. No debe realizarse linfadenectomía dado que la afectación ganglionar presenta una tasa muy baja de incidencia (<5%) y no modifica la supervivencia ni el periodo libre de enfermedad. En caso de preservar la fertilidad si el tumor es bilateral se puede realizar una quistectomía y preservar el resto de parénquima ovárico conociendo que la tasa de recidiva está en torno al 10-30%.

En caso de tumoraciones en un único ovario, el tratamiento estándar es la anexectomía unilateral. Los estadios avanzados deben tratarse de la misma forma que la cirugía del CEO avanzado, con el objetivo de efectuar una exéresis completa de la enfermedad macroscópica. En caso de existir implantes peritoneales invasivos en tumores borderline serosos, la OMS sugiere que deben ser tratados como carcinomas serosos de bajo grado.

6.3. Cirugía del cáncer de ovario en estadio avanzado: citoreducción El tratamiento quirúrgico tiene la finalidad de extirpar toda la enfermedad macroscópica; es decir, el objetivo es la citorredución completa (CC = 0). Las modificaciones individuales dependerán del estado general y de salud de la paciente, así como la extensión de la enfermedad en la cavidad peritoneal en el momento del tratamiento. Si el estado clínico de la paciente lo permite, se deberá realizar una citorreducción (debulking) completa.

El fundamento de la cirugía citorreductora está en relación con las siguientes consideraciones generales: a. los beneficios fisiológicos de la extirpación del tumor: la exéresis del tumor primario y del omental-cake suele mejorar la ascitis, así como la sensación de saciedad precoz y náuseas.

La eliminación de lesiones tumorales intestinales que comprometan el tránsito intestinal favorecen un mejor funcionamiento del tubo digestivo y mejorar el estado nutricional de la paciente. b. la mejor perfusión del tumor y el aumento de la fracción de crecimiento, lo que incrementa la posibilidad de respuesta a la quimioterapia y radioterapia: los tumores muy grandes pueden tener áreas centrales poco vascularizadas, poco oxigenadas (baja respuesta a la radioterapia), con escasas probabilidades de ser expuestas a los agentes quimioterápicos.

Por esto, la exéresis de masas tumorales grandes puede favorecer la eliminación de volumen

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tumoral con mayor resistencia al tratamiento complementario. Según la hipótesis de la muerte celular fraccional de Skipper, en cada tratamiento se destruyen una proporción constante de células tumorales, de forma que cuanto mayor sea el volumen tumoral inicial, mayor será la exposición necesaria al fármaco y, por tanto, mayor será la posibilidad de desarrollar una resistencia adquirida a la quimioterapia. No obstante, es bien conocido que la tasa de mutación espontánea de los tumores es una propiedad inherente a los tumores malignos, y la probabilidad de desarrollar una resistencia fenotípica a la quimioterapia también aumenta en función del tamaño tumoral. La posibilidad de desarrollar un clon de células resistentes a un fármaco específico depende tanto del tamaño del tumor como de su frecuencia de mutación.

La capacidad de la cirugía citorreductora para influir en la supervivencia se ve limitada por la extensión de la enfermedad tumoral, probablemente por la mayor probabilidad de que existan clones de células fenotípicamente resistentes en las lesiones metastásicas más grandes. Las pacientes con nódulos tumorales mayores de 10 centímetros antes de la cirugía de citorreducción tiene supervivencias más cortas que las pacientes con enfermedad menos voluminosa.

Tal y como se ha demostrado en el ensayo LION (lymphadenectomy in ovarian neoplasm), la linfadenectomía sistemática, tanto aórtica como pélvica, en el cáncer de ovario avanzado, no parece mejorar la supervivencia de estas pacientes y quedaría limitada a la exéresis de ganglios sospechosos de afectación macroscópica tumoral.

Imágenes (3), (4), (5) y (6) de cirugías de cáncer de ovario realizadas por el Dr. J.A. Pérez Álvarez.

6.4. Cirugía de intervalo Su objetivo es conseguir una citorreducción óptima después de la administración de quimioterapia neoadyuvante en aquellas pacientes inicialmente no candidatas a cirugía. Preferiblemente debe realizarse la cirugía tras finalizar el tercer ciclo de quimioterapia con esquema carboplatino-paclitaxel, si la paciente ha presentado respuesta radiológica evaluada por TC. Algunos protocolos (como el que se aplica en nuestro centro, se realiza una laparoscopia de evaluación tras el tercer ciclo de QT para tener

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una visión directa de la cavidad abdominal. Hasta el momento, no existe un consenso internacional en admitir el beneficio de la administración de quimioterapia intraperitoneal con hipertermia (HIPEC) tras finalizar la citorreducción, a pesar de la publicación reciente de la Dra. W.J.van Driel de un mayor periodo libre de enfermedad y supervivencia global en las pacientes que recibieron HIPEC vs la que no las recibieron.

6.5 Cirugía de la recidiva: citorreducción secundaria En caso de recidiva de cáncer de ovario, debe plantearse la cirugía. Su objetivo es conseguir un residuo tumoral nulo al final de la intervención. Uno de los modelos predictores para conseguir una citorreducción secundaria completa es la puntuación AGO, que incluye: el estado general (ECOG = 0), la presencia de ascitis <500 mL y el tumor residual nulo en la cirugía primaria. Cuando una paciente cumple los tres criterios, tiene un 76% de probabilidades de conseguir una citorreducción secundaria completa. Otro de los factores determinantes en la selección de pacientes es el tiempo transcurrido hasta la recurrencia. Se introduce aquí el concepto TFIp, (treatment-free interval of platinum), intervalo entre la fecha de la última dosis de platino y la fecha de detección de la recaída, se considera el criterio principal que predice el éxito de la QT en la recaída del cáncer de ovario. Se han publicado ensayos clínicos randomizado y prospectivo fase III (J. Spiliotis et al, 2014) que demuestran beneficio adicional a la citorreducción completa tras cirugía de citorreducción completa de la recidiva administrando HIPEC tras finalizar la citorreducción. No obstante, y tal y como ocurre con la HIPEC tras cirugía primaria del CEO, este procedimiento no se incluye en la actualidad en ninguna guía de manejo de quirúrgico del CEO y su administración ha de estar amparada en un ensayo clínico.

7. Pronóstico El mejor pronóstico se consigue en aquellas pacientes en las que se ha completado una citorreducción completa (CC = 0); en este grupo, el 60% estarán libre de enfermedad a los 5 años. En los casos en los que queda enfermedad residual, la supervivencia dependerá del volumen de dicho residuo, siendo progresivamente menor cuando el residuo es menor o igual a 5 mm, entre 5-15 mm y mayor de 15 mm respectivamente.

Variables pronóstico del cáncer epitelial de ovario en estadio temprano: a. Bajo Riesgo: Bajo grado, tipo histológico diferente a células claras, cápsula intacta, sin excrecencias superficiales, sin ascitis, citología peritoneal negativa, sin rotura tumoral o intraoperatoria, sin adherencias densas, tumor diploide. b. Alto Riesgo: Alto grado, histología de células claras, cápsula afecta, excrecencias superficiales, ascitis, células malignas en el líquido ascítico, tumor roto, con adherencias densas, tumor aneuploide.

8. Seguimiento y recidiva de la enfermedad Tras completar el tratamiento de primera línea el seguimiento de las pacientes incluye: la exploración física con examen pélvico y determinación de CA 125 cada 3 meses, los 2 primeros años; cada 6 meses, los 3 años siguientes y, anualmente, a partir del quinto año. La realización rutinaria de pruebas de imagen en pacientes asintomáticas no ha mostrado impacto en la supervivencia y solo se deberían realizar en caso de sospecha clínica de recidiva o elevación del CA 125.

El 70-80% de las pacientes sufrirán una recaída en los primeros 5 años tras el tratamiento de primera línea basado en platino y taxanos. La selección del tratamiento en la recidiva depende de diferentes factores: Localización y extensión de la recidiva para considerar la opción de quirúrgica, intervalo libre de platino, tratamiento previo recibido y toxicidad residual, estado BRCA, estado general y preferencias de la paciente.

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Ideas Claves A. El cáncer epitelial de ovario (CEO) tiene la tasa de mortalidad clínica más elevada de todos los tumores malignos ginecológicos.

B. En la actualidad, existen datos que apoyan que los carcinomas serosos, que son los más frecuentes, están relacionados etiológicamente con el cáncer de Trompas de Falopio y el peritoneal.

C. La correcta caracterización de las masas anexiales antes de cualquier cirugía es esencial. Las masas anexiales sospechosas deben ser referidas y evaluadas en unidades multidisciplinares de ginecología oncológica, puesto que mejora el pronóstico y la supervivencia de las pacientes a las que finalmente se les diagnostica un CEO. D. El tratamiento quirúrgico tiene la finalidad de extirpar toda la enfermedad macroscópica; es decir, el objetivo es la citorredución completa (CC = 0).

E. Hasta el momento, no existe un consenso internacional en admitir el beneficio de la administración de quimioterapia intraperitoneal con hipertermia (HIPEC) tras finalizar la citorreducción.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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163

Capítulo 10

Dra. Mª Nieves Suárez Hernández Coautores:

Dra. Mónica Vilar Chesa Dra. Maximina Suárez Díaz Unidad de Ginecología Oncológica.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria.

Tenerife.

CASO CLÍNICO Paciente de 31 años, nuligesta, que consulta por dismenorrea leve ocasional.

Antecedentes familiares: abuela con cáncer de ovario. Antecedentes personales sin interés. Fórmula menstrual: 4-6/28 días.

A la exploración, presenta genitales externos y vagina normal. Cérvix de nulípara sano y útero normal. Se palpa en zona anexial derecha una tumoración de 5 cm adherida a fosa ilíaca derecha. En la ecografía transvaginal se describe una formación ovárica compleja de 48 mm que muestra áreas quísticas irregulares con tabiques desflecados y escasa vascularización estromal, que sugiere endometriosis compleja tipo III. Los marcadores tumorales son negativos. Se decide administrar anticonceptivos orales y control en 3 meses donde no se evidencian cambios. Se realiza quistectomía laparoscópica de ovario derecho.

Resultado de anatomía patológica: “Fragmentos de tumor de células de la granulosa tipo adulto. Perfil inmunohistoquímico: CK(-), vimentina(+), actina(+), alfa-inhibina(+), calretinina (+/-). Índice proliferativo (Ki67) del 5%.”

En el Comité de Tumores Ginecológicos se decide realizar anexectomía derecha laparoscópica, que se lleva a cabo a las 4 semanas de la primera intervención. El resultado de la anatomía patológica es de “Fragmentos de ovario con focos microscópicos (el mayor de 1 mm) de tumor de células de la granulosa tipo adulto. Trompa de Falopio sin alteraciones microscópicas.

Estadio FIGO IC. Estudio IHQ: Alpha-inhibina (+), Calretinina (-).”

Tras este resultado, en el Comité de Tumores Ginecológicos se decide seguimiento cada 6 meses con radiografía de tórax y ecografía abdominal, haciendo referencia a la revista Uncommon Oncology (2013);2:5-12 del grupo GETHI: “La incidencia para estos tumores en torno al 0,4-1,2 casos por 100.000 habitantes/ año, está reconocida como una enfermedad rara (Orphanet ID: ORPHA99915). Aunque la mayor parte de los casos son identificados en estadios iniciales y pueden resolverse mediante

la resección quirúrgica, se han descrito recidivas a distancia incluso 10 años tras la extirpación del tumor primario”. Dos años después, aparecen nuevas lesiones en un TC control informadas como: “Nódulos intrapélvicos (Figura 1), el mayor de 1,1 x 1,1 cm asociados a engrosamiento peritoneal nodular intrapélvico en probable relación con implantes tumorales (Figura 2) sin poder descartar totalmente otras etiologías.

Discreta cantidad de líquido libre en pelvis. Área focal pseudonodular hepática en segmento V de 2,7 x 1,6 cm que impresiona de metástasis hepática. Nódulos pulmonares bilaterales (al menos 5 derechos 4 izquierdos) menores de 1 cm, a controlar evolutivamente”.

PET-TC: “Estudio sin signos de tejido tumoral viable con afinidad por la 18F-FDG. Nódulos pulmonares no caracterizables metabólicamente dado su pequeño tamaño, recomendamos control radiológico”. Con el juicio diagnóstico de “Tumor de Células de la Granulosa tipo Adulto con posibles implantes tumorales pélvicos y posible metástasis hepática”, se interviene mediante laparoscopia exploradora, donde se observa una carcinomatosis extensa muy friable y ascitis escasa. FAGOTTI: 8. PCI: 23.

Inicia quimioterapia neoadyuvante, esquema BEP. Tras 3 ciclos, en TC se observa respuesta hepática, no pulmonar, se plantea rescate quirúrgico y se realiza cirugía de citorreducción: Histerectomía abdominal + Anexectomía izquierda + Resección de metástasis hepática + Peritonectomía pélvica + Colecistectomía + Peritonectomía diafragmática + Resección de epiplón.

Resultado de A. Patológica: tumor de células de la granulosa tipo adulto.

Estadio FIGO IV. Posteriormente inicia tratamiento con inhibidores de la aromatasa. En TC de control postquirúrgico informan de “Lesiones pulmonares estables, menores 5mm. y cambios postquirúrgicos. Sin lesiones de reciente aparición”.

Estado actual: La paciente se encuentra estable hasta el momento y sigue tratamiento de mantenimiento con inhibidores de la aromatasa.

Figura 1. Engrosamiento peritoneal intrapélvico.

Figura 2. Nódulos intrapélvicos.

Fig.3. Hematoxilinaeosina. Tumor de células de la granulosa tipo adulto. Patrón insular.

Fig.4. Hematox-eosina.

Detalle a mayor aumento de los núcleos hendidos “en grano de café”.

165

TUMORES DE OVARIO NO EPITELIAL

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Introducción y embriología Clasificación histológica Estadios Tumores de los cordones sexuales-estroma Tumores de cordones sexuales-estroma mixtos Tumores de células germinales Teratoma monodérmico y tumores de tipo somático que surgen de quiste dermoide

1.Introducción Los tumores ováricos son entidades patológicas extraordinariamente diversas tanto en sus patrones histológicos como en su histogénesis. Se clasifican en función del tipo de célula de la que se originan: a) El epitelio de recubrimiento de superficie multipotencial (epitelio celómico) que da lugar a los carcinomas (tumores epiteliales). b) Las células germinales totipotenciales que producen los óvulos que dan lugar a los tumores germinales. Las células multipotenciales de los cordones sexuales y el estroma ovárico que tienen función endocrina y dan lugar a los tumores de los cordones sexualesestroma. c) Las células mesenquimales del ovario que dan lugar a los tumores mesenquimales, los cuales son muy poco frecuentes.

En este capítulo abordaremos los tumores estirpe no epitelial y nos centraremos en los tumores de células germinales y de cordones sexuales-estroma, que constituyen el 10% de las neoplasias del ovario.

• Embriología: durante el desarrollo del embrión femenino, en la 5ª semana de gestación, las gónadas aparecen como un par de engrosamientos del celoma en la cavidad abdominal cerca de donde también se desarrollan los riñones. La proliferación epitelial se sigue del crecimiento mesenquimal y de la migración de las células germinales primordiales desde el saco vitelino hasta la cresta urogenital a través del intestino. Si no existe cromosoma Y, las gónadas indiferenciadas comienzan la transformación a ovarios que alcanzan su localización en la pelvis al octavo mes.

Los tumores de células germinales se originan en las células productoras de óvulos presentes en el ovario. Este tipo de tumores de ovario puede aparecer en mujeres de cualquier edad, si bien afecta en su mayor parte a adolescentes y adultas jóvenes menores de 30 años. Alrededor del 5% de todos los tumores de ovario son tumores de células germinales. Los tumores del estroma de los cordones

sexuales se desarrollan en el tejido conjuntivo de sostén del ovario y producen hormonas sexuales femeninas. Los tumores del estroma de los cordones sexuales son relativamente raros, de modo que representan alrededor del 5% de todas las neoplasias del ovario.

2. Clasificación histológica (5) Según la clasificación de la WHO (World Health Organization) del año 2014 • Tumores de cordones sexuales-estroma a) Tumores estromales puros: »» Fibroma »» Fibroma Celular »» Tecoma »» Tecoma luteinizado asociado a peritonitis esclerosante »» Fibrosarcoma »» Tumor estromal esclerosante »» Tumor estromal de células en anillo de sello »» Tumor estromal microquístico »» Tumor de células de Leydig »» Tumor de células Esteroides »» Tumor de células Esteroides, maligno b) Tumores de cordones sexuales puros: »» Tumor de células de la granulosa del adulto »» Tumor de células de la granulosa juvenil »» Tumor de células de Sertoli »» Tumor de cordones sexuales con túbulos anulares • Tumores de cordones sexuales-estroma mixtos a) Tumores de células de sertoli-leydig: »» Bien diferenciados »» Moderadamente diferenciados »» Moderadamente diferenciados con elementos heterólogos »» Pobremente diferenciados »» Pobremente diferenciados con elementos heterólogos »» Retiformes »» Retiformes con elementos heterólogos b) Tumores de cordones sexuales-estroma (nos) • Tumores de células germinales a) Disgerminoma b) Tumor del saco vitelino c) Carcinoma embrionario d) Coriocarcinoma no gestacional e) Teratoma maduro

167

f) Teratoma inmaduro g) Tumor germinal mixto • Teratoma monodérmico y tumores de tipo somático que surgen de quiste dermoide a) Struma ovarii, benigno b) Struma ovarii, maligno »» Carcinoide (Strumal carcinoide y Carcinoide mucinoso) c) Tumores neuroectodérmicos »» Tumores sebáceos (Adenoma sebáceo y Carcinoma sebáceo) d) Carcinoma escamoso • Tumores mixtos de células germinales y cordones sexuales/estroma »» Gonadoblastoma (incluyendo el gonadoblastoma con tumor de células germinales maligno) 3. Estadios Los estadios son similares a los definidos por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) del 2018 para tumores malignos ováricos epiteliales.

4. Tumores de cordones sexuales-estroma Se desarrollan de las células ováricas especializadas en la producción de hormonas esteroideas. Son un grupo heterogéneo de tumores y su nombre compuesto se debe al origen incierto de los cordones sexuales gonadales. No está claro si proceden del epitelio celómico (cordones sexuales) o bien, del mesénquima gonadal (estroma)(4). Las células de los cordones sexuales incluyen células de la granulosa y células de Sertoli mientras que las células del estroma incluyen células de la teca, fibroblastos, luteína y células de Leydig. Representan aproximadamente un 8% de todos los tumores del ovario. Los tumores formados de células ováricas tales como células de la granulosa o de la teca son a menudo estrogénicos mientras que los tumores formados por células testiculares (células de Sertoli y Leydig) son habitualmente androgénicos; pero hay casos de tumores de ambos grupos que son no funcionantes o bien, existen raramente tumores con elementos femeninos que son androgénicos o con células de Sertoli-Leydig que son estrogénicos(1).

4.1. Tumores estromales puros 4.1.1. Fibroma Los fibromas de ovario representan del 1 al 4% de todos los tumores ováricos y son reconocidos como el tumor sólido benigno más frecuente de la gónada femenina. Suelen presentarse en la edad media de la vida y en el 90% de los casos son unilaterales.

Macroscópicamente se caracterizan por su consistencia y parecido a los miomas. La superficie de corte tiene un aspecto homogéneo, blanco-grisáceo y de consistencia firme. En caso de tumores grandes pueden observarse zonas de degeneración quística. Hasta en un 40% de los casos pueden presentarse con ascitis y en ocasiones con derrame pleural (síndrome de Desmond-Meigs) que suele ser unilateral y revierte una vez ha sido extirpada la tumoración. Microscópicamente están formados por células fusiformes, alargadas, parecidas a los fibroblastos, que se disponen formando haces que se entrecruzan formando un patrón estoriforme, en el que también se observan bandas de colágeno o placas hialinizadas. No se observa atipia nuclear ni figuras de mitosis. Son frecuentes en pacientes con síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide de células basales) donde pueden ser bilaterales (5) . Los fibromas se tiñen inmunohistoquímicamente con inhibina y calretinina. Existe un 10% de los fibromas con una mayor densidad celular, menor presencia de colágeno, atipia nuclear leve-moderada e incremento del número de mitosis (más de 4 mitosis por 10 campos de gran aumento al microscopio) que reciben el nombre de fibroma celular.(5)

168

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

ESTADIO I: tumor confinado a los ovarios o trompas de Falopio.

T1-N0-M0

* IA: tumor limitado a un ovario (cápsula intacta) o trompa de Falopio; sin tumor en la superficie del ovario o la trompa; sin células malignas en líquido ascítico o lavado peritoneal.

T1a-N0-M0

* IB: tumor limitado a ambos ovarios (cápsula intacta) o trompas; sin tumor en la superficie del ovario o la trompa; sin células malignas en líquido ascítico o lavado peritoneal.

T1b- N0-M0

*IC: tumor limitado a uno o ambos ovarios o trompas, con cualquiera de los siguientes: -IC1: ruptura del tumor durante el acto quirúrgico.

T1c1-N0-M0

-IC2: ruptura capsular previa a la cirugía o tumor en la superficie de ovario o trompas.

T1c2-N0-M0

-IC3: células malignas en el líquido de ascitis o lavado peritoneal.

T1c3-N0-M0

ESTADIO II: tumor que compromete uno o ambos ovarios o trompas de Falopio con compromiso pélvico o carcinoma primario peritoneal.

T2-N0-M0

*IIA: extensión y/o múltiples implantes en útero y/o ovarios y/o trompas de Falopio.

T2a-N0-M0

*IIB: extensión a otros órganos pélvicos intraperitoneales.

T2b-N0-M0

ESTADIO III: tumor que compromete uno o ambos ovarios o trompas de Falopio, o carcinoma primario peritoneal; con diseminación (confirmada cito o histológicamente) fuera de la pelvis y/o metástasis en los ganglios linfáticos retroperitoneales. * IIIA1: solamente compromiso ganglionar retroperitoneal (confirmado cito o histológicamente): -IIIA1(i): metástasis de hasta 10mm en su diámetro máximo.

-IIIA1 (ii): metástasis mayor de 10mm en su diámetro máximo.

T1/T2-N1-M0

*IIIA2: compromiso microscópico del peritoneo extrapélvico, con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos.

T3a2-NO/N1-M0

*IIIB: compromiso macroscópico del peritoneo extrapélvico de hasta 2cm de diámetro máximo, con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos.

T3b-N0/N1-M0

*IIIC: compromiso macroscópico del peritoneo extrapélvico mayor de 2cm de diámetro máximo, con o sin ganglios linfáticos retroperitoneales positivos (incluye compromiso tumoral de la cápsula hepática o esplénica sin compromiso intraparenquimatoso de ninguno de estos órganos).

T3c-N0/N1-M0

ESTADIO IV: metástasis a distancia, excluyendo metástasis peritoneales. *IVA: derrame pleural con citología positiva.

Cualquier T, cualquier N, M1

*IVB: metástasis parenquimatosas y metástasis en órganos extrapelvianos (incluyendo ganglios inguinales y ganglios linfáticos fuera de la cavidad abdominal).

Tabla 1. Clasificación FIGO 2018.

169

La mayoría son asintomáticos, la clínica aparece cuando tienen un tamaño considerable o comprometen estructuras y órganos vecinos. Los síntomas suelen ser dolor pélvico, dolor abdominal, sensación de plenitud, cuadros obstructivos intestinales, complicaciones vasculares tales como varices o hemorroides.

Se pueden complicar con torsión en tumores de tamaño medio y pedículo largo. Ecográficamente, son tumoraciones redondeadas, bien definidas, homogéneas, ecogénicas (dependerá del grado de degeneración quística que presenten) y con Doppler color no se observa vascularización interna.

La cirugía es el tratamiento de elección, consistente en una anexectomía unilateral, que conduce al diagnóstico definitivo y con ello se resuelve el cuadro clínico.

4.1.2. Tecoma Los tecomas representan del 1 al 2% de los tumores ováricos, generalmente son benignos. Provienen de las células de la teca interna y, por lo tanto, producen estrógenos. Pueden aparecer a cualquier edad, pero la mayoría se presentan en el período peri-menopáusico y causan sintomatología hormonal (metrorragias). Son de crecimiento lento con baja tasa de proliferación y tienden a diagnosticarse en etapas tempranas. Macroscópicamente suelen ser unilaterales, sólidos, de volumen variable, bien encapsulados, de superficie lisa y coloración blanco-amarillenta. Microscópicamente están compuestos por sábanas de células ovaladas o redondeadas con citoplasma rico en lípidos (pues son células de tipo esteroideo) que le da el típico color amarillento al tumor. El núcleo no muestra atipia y no se observan figuras de mitosis. Son frecuentes las calcificaciones y placas hialinas en el estroma. Muestran inmunorreactividad para inhibina y calretinina. El tumor es benigno, aunque raramente podemos encontrar atipia nuclear y elevado índice mitótico en algunos tumores, los cuales se comportan clínicamente como malignos y tienen potencial de metastatizar. El diagnóstico diferencial con el fibroma se realiza mediante la técnica histoquímica de reticulina, que, en el caso de los tecomas, tiñe bordeando individualmente cada célula. Su pronóstico es generalmente bueno debido a su bajo potencial de malignidad (entre el l y el 5%) por ello el tratamiento consistirá en una ooforectomía unilateral. En mujeres peri y postmenopáusicas se puede plantear la histerectomía total con anexectomía bilateral. En caso de malignidad se pueden producir metástasis vía hematógena. Se describen casos de recurrencia tumoral hasta en un 30% de los casos.

Características clínico-patológicas FIBROMA

TECOMA

Edad

30-50 años

Peri-menopáusico

Síntomas

Asintomáticos

Metrorragia/hiperestrogenismo

Lateralidad

Unilaterales

Unilaterales

Patrón morfológico

Haces de células alargadas que se entrecruzan

Sábanas de células de tipo esteroideo con citoplasma rico en lípidos

Curso evolutivo

Benigno

Benigno

Tabla 2. Tumores estromales puros.

4.2. Tumores de cordones sexuales puros Tumor de células de la granulosa del ovario (TCG) representa un 12% de los tumores del estroma y cordones sexuales y del 20 a 30% muestran características clínicas e histopatológicas de malignidad.

Comprenden del 2 al 5% de los tumores malignos de ovario. Son tumores funcionantes con capacidad para producir estrógenos o andrógenos y secretan proteínas como inhibina, que puede constituir un marcador diagnóstico especifico.(2) Tipos histológicos. Se reconocen 2 subtipos histopatológicos: adulto, que representa un 95% del total y aparece en edades comprendidas entre los 50-54 años y el juvenil, que representa el 5% restante y que debuta generalmente antes de la pubertad.

170

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

4.2.1. Tumor de células de la granulosa tipo adulto Son neoplasias de bajo potencial de malignidad, casi siempre de crecimiento indolente. El 95% de los casos son unilaterales y del 70-90% se encuentran en estadio I en el momento del diagnóstico.

La supervivencia a los 5 años en esta etapa es del 90-95%, sin embargo, un 15% sufren una recaída, que progresará despacio (recaídas hasta 20 años después del diagnóstico inicial) con una mediana de supervivencia después de la recaída de unos 5-6 años. Macroscópicamente es un tumor sólido-quístico amarillo-anaranjado (por acúmulo lipídico) con áreas de hemorragia de gran tamaño. Microscópicamente muestra diversos patrones histológicos: difuso, trabecular, insular (figura 3 del caso clínico), microfolicular, macrofolicular (15). Los espacios foliculares suelen contener una secreción eosinófila central, que en el caso del patrón microfolicular es llamada cuerpos de Call-Exner y es patognomónica. Son típicos sus núcleos homogéneos, regulares, con hendidura central “en grano de café” (figura 4 del caso clínico).

Más del 90% de los TCG tipo adulto tienen mutación del gen FOXL25,6. El estudio inmunohistoquímico muestra inmunotinción para inhibina, calretinina, FOXL2, WT-1 y CD995.

La mayoría de las pacientes se diagnostican en la perimenopausia, con una edad promedio de 50 años. La forma de presentación más frecuente es la de masa abdominal asintomática, aunque pueden debutar con dolor abdominal (30-50%), distensión abdominal secundaria a efecto de masa y trastornos hormonales (41%) como menstruaciones irregulares, sangrado intermenstrual, sangrado posmenopáusico y amenorrea.

4.2.2. Tumor células de la granulosa tipo juvenil Constituyen el 5% de los tumores de las células de la granulosa. Aparecen característicamente en las primeras tres décadas de la vida. Macroscópicamente similares a los TCG del adulto. Microscópicamente, el tumor forma folículos que varían en tamaño y sus núcleos carecen de las hendiduras centrales. En cambio, las mitosis son más abundantes que en la variante del adulto y se observa una marcada atipia hasta en el 15% de los casos (5). No se suelen asociar a mutación del gen FOXL2 y tiene mejor pronóstico que los tumores del adulto(5,6). Inmunohistoquímica: inhibina, calretinina y CD99 positivos. Se ha asociado a enfermedades hereditarias como la endocondromatosis de Ollier y el sd. De Mafucci. Esta neoplasia, poco común, se desarrolla en niñas y mujeres adultas jóvenes, el 90 % se diagnostican antes de la pubertad. En estas pacientes observaremos una pubertad precoz, secreción vaginal, hemorragia uterina, hipertrofia clitoriana y crecimiento de vello en pubis y axila. La gran mayoría están limitados a un ovario. La FIGO determina que la mayoría de los TCGJ son unilaterales, encapsulados, y en estadio IA, IB o IC. Tumor cordones sexuales puros

Comportamiento

T. células granulosa del adulto

maligno

T. células granulosa juvenil

borderline

T. células de Sertoli

borderline

T. cordones sexuales con túbulos anulares

borderline

Tabla 3. Tumores cordones sexuales puros.

El diagnóstico es histológico y la cirugía es necesaria para confirmarlo y llevar a cabo la estadificación y tratamiento. En el estudio prequirúrgico disponemos de la ecografía, TC y la RM. • Ecografía: se describen como masas ecogénicas o quistes septados.

• TC: aparecen como masas sólidas heterogéneas con baja atenuación.

• RM: generalmente se describen como masas sólidas, con una cantidad variable de componente quístico, con énfasis en la caracterización de la señal de los componentes hemorrágicos intraquísticos, en T1. Las imágenes mostradas en T2 tienen una característica distintiva: apariencia «tipo esponja» con una señal intermedia sólida intensa con innumerables quistes.

El tratamiento varía en función del tipo de tumor ante el que nos encontramos y a su vez, del estadio y los deseos genésicos de la paciente. En los tumores de células de la granulosa del adulto (malignos) se sigue el siguiente esquema:

171

La quimioterapia se recomienda para pacientes con enfermedad residual, alto riesgo de recurrencia (rotura del tumor, estadio IC o mayor, tumor pobremente diferenciado o tumor con diámetro mayor de 100 a 150 mm) o recurrencia actual. Debido a la rareza de estos tumores no existen estudios prospectivos randomizados que comparen los diferentes regímenes. La supervivencia en estas pacientes es excelente, ya que la mayoría se encuentra en estadios tempranos. Se ha determinado que más del 90% de las pacientes con enfermedad diagnosticada en estadio I y tratados solamente con cirugía sobreviven.

Tumor células granulosa

Características clínico-patológicas Adulto

Juvenil

Edad

peri-postmenopausia

premenarquia

Síntomas

metrorragias

pubertad precoz

Patrón

diversos patrones y núcleos en “grano de café” con poca atipia y pocas mitosis

patrón folicular con células sin hendidura central con más atipia y mayor número de mitosis

Curso

maligno

borderline

Recurrencia

recidivas tardías

bajo riesgo recurrencia

Tabla 4. Tumores células de la granulosa.

5. Tumores de cordones sexuales-estroma mixtos 5.1. Tumores de células de Sertoli-Leydig Tumor poco común del ovario, presenta una frecuencia del 0,2-0,5% de los tumores de ovario y suelen ser lesiones de bajo grado. Este tumor está formado por células derivadas de los cordones sexuales masculinos (células de Sertoli, que formarán los túbulos seminíferos en el varón), células derivadas del estroma masculino (células de Leydig que tienen función endocrina y secretan hormonas masculinas) y fibroblastos(3).

Macroscópicamente son tumores que tienden a ser voluminosos y pueden ser sólidos o solido-quísticos, de color amarillo pálido a rosado o gris. Raramente son bilaterales.

Microscópicamente se clasifican según el grado de diferenciación en: a) Bien diferenciados: carecen de atipia nuclear y mitosis. Forman túbulos de células de Sertoli separados por estroma fibroso con células de Leydig entremezcladas, simulando el testículo fetal(4). Son clínicamente benignos. b) Moderadamente diferenciados: las células de Sertoli tienen un aspecto más inmaduro y forman agregados de bordes mal definidos. Las células de Leydig tienen citoplasma amplio y están separadas por un estroma edematoso. Recuerdan el testículo embrionario.

(4) Se observan de 5 a 10 mitosis por campo de gran aumento.(5) Comportamiento clínico borderline. c) Pobremente diferenciados: el tumor tiene un aspecto sarcomatoide y no se distinguen claramente las células de Sertoli-Leydig. Las mitosis son numerosas (más de 20 por 10 campos de gran aumento). Son clínicamente malignos. d) Retiforme: este patrón simula la rete del ovario o el testículo.(4) Comportamiento clínico borderline.

Las variantes: moderadamente diferenciada, pobremente diferenciada o retiforme pueden presentar elementos heterólogos en el tumor, como, por ejemplo, glándulas mucinosas, hígado, cartílago y músculo esquelético. Este componente heterólogo, a su vez, puede ser benigno, borderline o maligno. Las células tumorales se tiñen inmunohistoquímicamente para vimentina, inhibina, calretinina

172

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

y citoqueratinas, con diferente intensidad de tinción en las zonas estromales o de cordones sexuales.

FOXL2 se expresa en el 50% de estos tumores y hay tinción inmunohistoquímica para DICER1 sobre todo en células de Sertoli.(5) Hasta en un 60% de los tumores se encuentran mutaciones germinales o somáticas en el gen DICER1 que codifica la RNasa III endorribonucleasa. Las pacientes con mutaciones germinales de DICER1 parecen tener mejor pronóstico que las pacientes con mutaciones somáticas de DICER1.(6) TUMOR CÉLULAS SERTOLI-LEYDIG

COMPORTAMIENTO

Bien diferenciados

benigno

Moderadamente diferenciados

borderline

Mod. diferenciados con elem. heterólogos

borderline

Pobremente diferenciados

maligno

Pobrem. diferenc. con elem. heterólogos

maligno

Retiformes

borderline

Retiformes con elem. heterólogos

borderline

Tabla 5. Tumores células Sertoli-Leydig.

Las células de Sertoli y las de Leydig producen y segregan hormonas masculinas, por lo que el síntoma clave es la virilización. Ocurren más frecuentemente en mujeres jóvenes de 20 a 30 años. Las manifestaciones clínicas serán: voz gruesa, agrandamiento del clítoris, vello facial, atrofia mamaria, acné, hirsutismo, calvicie, oligomenorreas y amenorrea(3). En estas pacientes, el aumento del índice sérico de testosterona-androstendiona es muy sugestivo y orienta hacia el diagnóstico. Hasta la mitad de las pacientes tienen síntomas inespecíficos de una tumoración abdominal como única presentación.

La ecografía y el TC son pruebas complementarias solicitadas para localizar donde está localizado el tumor, ver el tamaño y la forma. De estos tumores, un 15-20% tiene un comportamiento clínico maligno. El pronóstico va a depender principalmente del estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, además de otros factores tales como el grado de diferenciación tumoral, del índice mitótico y de si se produjo rotura del tumor. La supervivencia a los 5 años es del 79-90%, las recurrencias son poco frecuentes y si se producen, indican mal pronóstico. El tratamiento varía según: el estadio, la diferenciación, la edad, el deseo de fertilidad y si se ha producido rotura. En paciente joven, estadio I con deseo genésico, se realiza tratamiento conservador (anexectomía unilateral). En paciente mayor, estadio I con deseo genésico cumplido, una histerectomía con anexectomía bilateral. En ambos casos se debe realizar una estadificación completa (biopsias múltiples del otro ovario, omentectomía, linfadenectomía pélvica, citología peritoneal). En caso de estadios superiores, se debe realizar una cirugía más radical con estadificación completa, seguido de tratamiento adyuvante con quimioterapia basada en platinos (cisplatino, etopósido, bleomicina), (cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida).

Tumor de células de sertoli-leydig

Característisticas clínico-patológicas

Edad

20-30 años

Síntomas

Virilización

Lateralidad

Unilaterales

Supervivencia

70-90%

Tabla 6. Tumoles células Sertoli-Leydig: características clínico-patológicas.

6. Tumores de células germinales Los tumores de células germinales (TCG) son un grupo heterogéneo de neoplasias derivadas de la célula germinal primordial, que varían en edad y sitio de presentación, histopatología y potencial

173

maligno. Los TCG más frecuentes son: disgerminoma, tumor del seno endodérmico o del saco vitelino, carcinoma embrionario y teratoma (maduro e inmaduro). El teratoma maduro es la neoplasia ovárica más frecuente.

Los síntomas de presentación son: masa abdominal acompañada de dolor abdominal agudo o crónico, debido a distensión capsular, necrosis, hemorragia, rotura o torsión. Esta masa puede producir clínica por compresión de vejiga o del recto. La ascitis aparece cuando se encuentran en estadios avanzados.

Estas manifestaciones se hacen evidentes en pocas semanas por el rápido crecimiento de estos tumores. Todo crecimiento abdominal en niñas prepúberes o adolescentes nos obliga a descartar un tumor germinal. Se consideran factores pronósticos desfavorables si presentan: a) Metástasis a hígado, cerebro o hueso. b) Masa abdominal palpable y metástasis pulmonares. c) Masa mediastínica >50% del diámetro del tórax. d) Metástasis pulmonares > 3 cm. cada una, o más de 10 cm sumando el conjunto de ellas. e) AFP >1000ng/ml. BGCH >10 000 U/ml. DHL Log +1 El diagnóstico se fundamenta en la sospecha clínica de la existencia de una tumoración anexial y en el examen pélvico y de pruebas complementarias. Ningún síntoma es patognomónico. Las pruebas complementarias que nos sirven para aproximar el diagnóstico son: a) Ultrasonido abdominal y transvaginal. b) Marcadores tumorales pueden orientar hacia el diagnóstico -- Deshidrogenasa láctica (DHL), se eleva en los disgerminomas -- Fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), se eleva en un 90% de los disgerminomas -- Alfa-fetoproteína, en tumores de senos endodérmicos y carcinoma embrionario.

-- Beta – HCG, eleva en coriocarcinoma no gestacional -- Ca 125, sugiere la existencia de un cáncer epitelial de ovario. c) Tomografía axial computerizada (TC): Proporciona información sobre el tamaño, localización, la presencia de afectación de ganglios linfáticos regionales, la existencia de ascitis y la presencia de metástasis viscerales, además de detectar implantes peritoneales (los mayores de 1-2 cm) d) PET-TC: para valorar la extensión de la enfermedad, una vez llegados al diagnóstico del tumor de ovario. Nos aporta información más exhaustiva pretratamiento. e) Resonancia magnética: no es una prueba que se realice de rutina, aunque puede ser más útil que el TC para detectar infiltración de órganos pélvicos (vejiga /recto).

El comportamiento de estos tumores según la WHO versión 3.2019 sobre el cáncer de ovario se expone en la siguiente columna: • Disgerminoma

maligno

• Tumor de saco vitelino

maligno

• Carcinoma embrionario maligno • Coriocarcinoma no gestacional

maligno

• Teratoma maduro benigno • Teratoma inmaduro maligno

174

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El tratamiento se basa en la combinación de cirugía y quimioterapia, y con frecuencia se relaciona con una supervivencia global a largo plazo favorable.(7) Se recomienda realizar una cirugía completa para determinar el estadio en el que se encuentra. En ausencia de enfermedad metastática obvia, se requiere, un examen cuidadoso de la totalidad del diafragma, ambos canales paracólicos, los ganglios pélvicos en el lado del tumor ovárico, los ganglios linfáticos para aórticos y del omento. El ovario contralateral deberá ser examinado con cuidado y si fuera necesario se deberá hacer una biopsia.

El líquido ascítico deberá examinarse citológicamente. Si no hay presencia de ascitis, es importante obtener lavados peritoneales antes de manipular el tumor. La mayoría de las pacientes con tumor de células germinales maligno precisarán de un tratamiento combinado de quimioterapia de al menos 3 ciclos. La combinación más utilizada es con cisplatino, etopósido y bleomicina (PEB o BEP). Se reserva solo observación sin tratamiento adyuvante únicamente en 2 casos:

Disgerminomas estadio I

OBSERVACIÓN

Teratoma inmaduro estadio I grado I Tumor de saco vitelino Carcinoma embrionario Disgerminoma estadio II-IV

QUIMIOTERAPIA

Teratoma inmaduro estadio II-IV o grados 2/3 Coriocarcinoma no gestacional Tabla 7. Tumores células germinales: tratamiento post cirugía.

El seguimiento recomendado por la NCCN (versión 3.2019) tras la cirugía se detalla en el siguiente esquema: 1º año

2º año

3º año

4º año

5º año

Disgerminomas Exploración física. MT. Pruebas imagen

2-3 meses TC (3-4 m)

3-4 meses TC (6 m)

6 meses TC anual

6 meses TC anual

Anual Según clínica

No disgerminomas Exploración física. MT. Pruebas imagen

2 meses TC + Rx 2 meses TC + tórax Rx tórax (4-6m) (3-4 meses)

4-6 meses TC (6-12m)

6 meses TC (6-12m)

Anual Según clínica

MT: marcadores tumorales séricos. TC: tomografía axial computerizada Tabla 8. Tumores células germinales: seguimiento.

6.1. Disgerminoma Representa el 5% de los tumores malignos de ovario y es el más frecuente de los tumores germinales malignos(5). Es el TCG más común en pacientes con disgenesia gonadal. Macroscópicamente son tumores sólidos bien encapsulados lobulados, blandos, de color gris-amarillento a anaranjado. Pueden tener áreas de necrosis y hemorragia. Hasta el 10% de los casos son bilaterales. Microscópicamente está formado por células poligonales de citoplasma granular eosinofílico (rosado) o claro, con límites bien definidos, núcleos uniformes con cromatina vesicular y nucléolo prominente. Las figuras de mitosis son numerosas. Las células se disponen en sábanas, nidos, trabéculas o cordones separados por un estroma fibroso infiltrado por linfocitos (suelen ser linfocitos T). Pueden encontrarse granulomas tipo sarcoideo y, hasta el 3% de los disgerminomas contienen células gigantes sincitiotrofoblásticas (que sintetizan beta-HGG). Los marcadores inmunohistoquímicos son: la fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), el CD117 o c-kit (las mutaciones de c-kit aparecen en el 25-50% de estos tumores, frecuentemente en el exón 175), podoplanina (D2-40), OCT-4, NANOG y SALL4. Puede aparecer a cualquier edad desde la infancia hasta la vejez, la mayor parte ocurren en la adolescencia o inicio de vida adulta. Por lo general

175

son diagnosticados en estadios precoces (estadio IA), y pueden ser bilaterales en un 15% de los casos (a diferencia del resto de tumores de células germinales del ovario, que suelen ser unilaterales). La extensión metastásica se produce vía linfática, de ahí la importancia de valorar quirúrgicamente los ganglios para-aórticos y pélvicos. La diseminación hematógena es más tardía y los órganos afectados más frecuentemente son el hígado, pulmón y hueso.

El tratamiento varía según el estadio y los deseos genésicos(9): • ESTADIO I con deseos genésicos: el tratamiento será conservador, realizando una anexectomía unilateral, exploración del ovario contralateral, de la cavidad abdominal para descartar diseminación de la enfermedad, y estudio histológico de los ganglios pélvicos y para-aórticos para una estadificación quirúrgica adecuada.

• Sin deseos genésicos/ ESTADIOS II, III y IV: se recomienda realizar una cirugía completa de estadificación. Recibirán quimioterapia posterior los estadios II al IV. La combinación más utilizada es cisplatino, etopósido y bleomicina, debido a una tasa de recidiva más baja y a un tratamiento más corto.

6.2. Tumor del saco vitelino (YOLK SAC Tumor) Representa el 2% al 3% de todos los tumores del ovario. Se observan con mayor frecuencia en la adolescencia. Macroscópicamente son tumores grandes, de color gris amarillento, encapsulados y blandos. La superficie de corte muestra hemorragia, necrosis y degeneración quística. Muchos infiltran estructuras vecinas al diagnóstico. Producen niveles altos de alfa-fetoproteína en suero (puede servir como marcador tumoral durante y tras el tratamiento). Microscópicamente, pueden presentar una gran variedad de patrones histológicos: reticular (microquístico), pseudopapilar, sólido, patrón glandular intestinal o endometrioide, polivesicular vitelino y hepatoide(15). Los cuerpos de Schiller-Duval consistentes en estructuras conectivas perivasculares de tipo glomeruloide, revestidas de epitelio cuboideo o columnar, son patognomónicos y ayudan en el diagnóstico, así como la presencia de glóbulos hialinos(15). Histológicamente, la presencia de patrón papilar o glandular con citoplasmas claros, marcada atipia nuclear y mitosis, con necrosis y hemorragia, obliga a realizar diagnóstico diferencial histológico con el adenocarcinoma de células claras y el adenocarcinoma endometrioide; así como con el disgerminoma y el carcinoma embrionario, éste último mucho menos frecuente. El estudio inmunohistoquímico muestra tinción positiva de alfa-fetoproteína, glypican-3 y SALL-4. El tumor no expresa tinción para OCT4, CD30, SOX-2, CK7 y EMA. Histogénesis: Muchos de estos tumores derivan de las células germinales, pero pueden originarse de tumores somáticos, usualmente tumores endometriales (en estos casos la respuesta a la quimioterapia suele ser peor). El pronóstico de estos tumores es malo y dependerá esencialmente del tamaño tumoral, la presencia de rotura quística, las atipias celulares y el índice mitótico. El tratamiento es quirúrgico con cirugía radical, omentectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica, asociado a regímenes de quimioterapia en todos los estadios (principalmente con platino(4), bleomicina y etopósido BEP)(10). La quimioterapia ha mejorado la supervivencia de las pacientes.

6.3. Coriocarcinoma (no gestacional) Tumor maligno muy poco frecuente compuesto por células del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto dispuestas en un patrón plexiforme con extensa hemorragia y necrosis. Las vellosidades están ausentes.

Sintetiza beta-HCG. Suelen tener invasión vascular y tiene peor pronóstico que el coriocarcinoma gestacional. Muestran tinción inmunohistoquímica: para beta-HCG, PLAP, EMA, citoqueratinas, HPL e inhibina. Las manifestaciones clínicas son frecuentes y se deben a concentraciones elevadas de hCG. Es uno de los tumores más sensibles a la quimioterapia. El promedio de cura, aún para los casos metastásicos, está cercano al 90-95%. Prácticamente todos los pacientes sin metástasis pueden ser curados, sin embargo, con metástasis al hígado o al cerebro, la enfermedad por lo general es mortal(12). El tratamiento varía según el grupo de riesgo: el grupo de bajo riesgo recibirá tratamiento monoquimioterápico; en el grupo de alto riesgo se considera el tratamiento con poliquimioterapia y, en ciertas ocasiones, radioterapia o cirugía.(13)

176

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6.4. Teratoma Se diferencian en dos tipos: 6.4.1. Teratoma maduro Es el tumor de células germinales benigno más frecuente, también denominado quiste dermoide. Afecta más frecuentemente a mujeres jóvenes, con un pico de incidencia a los 20 años. Macroscópicamente es un tumor quístico con una cápsula gruesa, que al corte muestra una mezcla de contenido sebáceo, pelo y calcificaciones. Microscópicamente está compuesto por tejidos maduros de las tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo). Los tejidos más frecuentes que lo forman suelen ser: epitelio escamoso con folículos pilosos y glándulas anexiales, tejido cerebral maduro, tejido adiposo, hueso y cartílago. Son benignos y raramente malignizan(15). El tratamiento es conservador, mediante quistectomía unilateral o bien anexectomía unilateral.

6.4.2. Teratoma inmaduro Es un tumor poco frecuente y representa menos del 1% de los teratomas ováricos. Son más característicos en las dos primeras décadas de la vida, aunque pueden presentarse a cualquier edad.

Suelen ser unilaterales. Generalmente se presentan como masa pélvica unilateral asintomática o como dolor abdominal. Macroscópicamente suelen ser sólidos, grisáceos, de consistencia blanda y con áreas de necrosis y hemorragia. Microscópicamente contienen una mezcla de tejidos maduros e inmaduros (cartílago, tejido adiposo, hueso y músculo), pero el factor que determina su malignidad es la presencia de tejido neuroectodérmico primitivo/embrionario, el cual se tiñe con GFAP, S-100 y enolasa. Se gradúan histológicamente de grado 1 a grado 3 según la cantidad de componente neuroectodérmico que contienen, que es lo que define el pronóstico junto con el estadio. Con respecto al tratamiento(13), se debe tener presente que se trata de tumores malignos, aun así, en mujeres con deseos genésicos se prioriza la cirugía conservadora.

• ESTADIO I bajo grado: es suficiente realizar una cirugía de estadificación con ooforectomía unilateral, ya que la mayoría están confinados a un solo ovario.

• ESTADIO I grado 2/3 o Estadios II-IV FIGO: se opta por cirugía completa con estadificación, seguido de tratamiento adyuvante con quimioterapia (bleomicina, etopósido y cisplatino).

7. Teratoma monodérmico y tumores de tipo somático que surgen de quiste dermoide 7.1. Struma ovarii Tumor ovárico infrecuente, monodérmico y especializado, que se caracteriza por la presencia total o parcial en su seno de tejido tiroideo. Macroscópicamente es sólido o sólido-quístico, de color rojo carnoso a marrón verdoso. Microscópicamente simula tejido tiroideo eutópico, o bien, muestra un patrón microfolicular, sertoliforme o sólido(16). Puede malignizar en forma de carcinoma papilar o de carcinoma folicular tiroideo. Los criterios histológicos de malignidad no están bien definidos, el hecho de que se usen los mismos criterios de malignidad que en el tiroides eutiroideo no está claro. Las células tumorales muestran expresión inmunohistoquímica para TTF-1 y tiroglobulina. En los carcinomas papilares que aparecen en los struma ovarii se observan mutaciones de BRAF y reordenamientos RET/PTC como vemos en el tiroides eutópico(5).Debido a la rareza de esta forma de tumor, es difícil establecer la modalidad de tratamiento más adecuada, ésta, por lo tanto, es individualizada y se debe realizar un seguimiento a largo plazo de las pacientes. En caso de que exista diseminación extraovárica se recomienda la realización de tiroidectomía total y posterior terapia ablativa con Iodo.

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Ideas claves A. Son tumores poco frecuentes del ovario, solo representan el 10 % del total.

B. El más frecuente es el teratoma maduro, con comportamiento benigno.

C. Las variantes malignas precisan de un tratamiento quirúrgico completo y de estadificación. En pacientes con deseo genésico se puede plantear tratamiento conservador de la fertilidad y posponer la cirugía radical hasta cumplir deseo genésico.

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Capítulo 11

Dr. José Luis Trujillo Carrillo Coautor:

Dr. Candelario Mendoza Cruz Sección de Ginecología Oncológica Pélvica y Patología del Tracto Genital Inferior.

Centro Hospitalario Universitario de Canarias.

Tenerife.

CASO CLINICO Paciente mujer de 69 años remitida por su Médico de Atención Primaria (MAP) a la consulta de Ginecología del Centro de Atención Especializada (CAE) por presentar un nódulo sospechoso en genitales externos. La paciente refería haberse notado el nódulo desde hace unos dos meses con un ligero sangrado en las últimas dos semanas. También refiere historia crónica de prurito para el que le había prescrito su MAP diferentes tratamientos tópicos sin mejoría clínica.

No presentaba antecedentes médico-quirúrgicos ni obstétricos-ginecológicos de interés. En la exploración se objetiva una vulva atrófica en la que se aprecia en el tercio medio del labio mayor derecho un nódulo cutáneo único de unos 15-20 mm de diámetro de aspecto neoplásico, discretamente ulcerado, no fijo a planos profundos y alejado más de 2 cm de la uretra y ano (Figura 1). La exploración inguinal fue negativa a la palpación. El resto de la exploración ginecológica y ecografía transvaginal realizadas estuvieron dentro de la normalidad.

Ante la sospecha diagnóstica de carcinoma vulvar, se realiza toma de biopsia con anestesia local e instrumental tipo punch de 3 mm y se remite a la consulta especializada de Oncología Ginecológica Pélvica y Patología del Tracto Genital Inferior (COGP-TGI) del hospital de referencia donde se constata la exploración referida y se realiza en ese mismo momento ecografía inguinofemoral (IF) para estadiaje por ecografísta especializado. El resultado histopatológico fue de “carcinoma de células escamosas” y la ecografía IF resultó negativa para metástasis ganglionares a nivel inguino-femoral. Con diagnóstico de carcinoma escamoso de vulva estadio I, la paciente es propuesta para hemivulvectomía derecha más biopsia selectiva de ganglio centinela homolateral con marcador combinado Tc99m-BlueDye. La intervención se llevó a cabo sin incidencias (Figura 2) y bajo anestesia regional (epidural). El postoperatorio transcurrió favorablemente. El informe de la pieza de anatomía patológica remitida (Figura 3) reveló un “Carcinoma de células escamosas de vulva de 1,9 cm de diámetro mayor con infiltración en profundidad de 3 mm, que se encontraba a más de 1 cm de los bordes

quirúrgicos, sin afectación perineural ni del espacio linfovascular (pT1). Biopsia selectiva del ganglio centinela (para la que se usó inmunohistoquímica para citoqueratinas CKAE1 y AE2) negativa (pN0)” Figura nº4. En Comité de Tumores Ginecológicos se desestima tratamiento adyuvante y se indica seguimiento en la consulta COGP-TGI según protocolo (cada 3 meses dos años, semestral hasta 5 años y luego anual).

Figura 1. Lesión de aspecto neoplásico (2 cms, tercio medio labio mayor derecho) del caso clínico presentado.

Figura 2. Distintos tiempos de la intervención quirúrgica del caso clínico presentado.

Figura 3. Pieza para estudio anatomopatológica (referenciada y fijada en corcho).

Figura 4. Carcinoma escamoso de vulva.

Histología HE (1x, 10x, 40x) e inmunohistoquímica con CKAE1 y AE3 en ganglio centinela del caso clínico presentado.

181

CÁNCER INVASIVO DE VULVA

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

Introducción Diagnóstico Tratamiento Tratamiento en estadios avanzados Seguimiento y recurrencia

1. Introducción El carcinoma de vulva es una neoplasia poco frecuente, típica de la menopausia (edad media 65-68 años), que constituye entre el 3-5% de las neoplasias malignas de tracto genital femenino, el 0,6% de todos los cánceres en la mujer y representa unos 21.000 casos al año en el mundo. La incidencia del carcinoma invasor se ha mantenido estable en las dos últimas décadas en torno a 0,5-3 casos por 100.000 mujeres por año, quizás con un muy discreto aumento debido al envejecimiento de la población. Sin embargo, no ha ocurrido lo mismo con la neoplasia vulvar intraepitelial (VIN), atribuida a los cambios en el comportamiento sexual de las mujeres, que ha duplicado su incidencia, con una menor edad al diagnóstico (46-60 años) y que está relacionada con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y con el tabaquismo (1-3).

Aproximadamente el 40% de los cánceres vulvares son VPH positivos y alrededor del 85% de estos son causados por el serotipo VPH-16. Por ello, las vacunas profilácticas contra el VPH tienen la capacidad de reducir la incidencia del cáncer vulvar invasivo hasta en un tercio del total de casos. Además, son más efectivas en mujeres jóvenes (1-3).

La supervivencia varía mucho según el momento del diagnóstico y la presencia de afectación ganglionar.

En estadios iniciales, sin afectación ganglionar, la supervivencia global es del 90% a los 5 años. En cambio, si existen ganglios inguinales afectos se reduce al 50% y disminuye con relación al número de ganglios. En España se estima una mortalidad anual de 500 mujeres por cáncer de vulva (1-3).

La vulva es una región anatómica en la que confluyen una gran variedad de tejidos (mucosas, piel, anejos cutáneos, glándulas especializadas propias de la región anogenital y partes blandas), a partir de los cuales se pueden originar tumores muy variados. La clasificación de los tumores ginecológicos de la OMS publicada en 2014 es la empleada de forma universal. Los tumores epiteliales son los más frecuentes, especialmente el carcinoma escamoso. Le siguen, con una incidencia mucho menor, el melanoma, el carcinoma basocelular, los sarcomas, la enfermedad de Paget extramamaria y el carcinoma de glándula de Bartholino.

En la Tabla 1 se muestra la clasificación de la OMS 2014 de las neoplasias de células escamosas y precursores de la vulva.

Tumores de células escamosas y precursores Lesiones intraepiteliales escamosas

• Neoplasia intraepitelial vulvar de tipo clásica o usual (uVIN)

Carcinoma de células escamosas

• Queratinizante

• Neoplasia intraepitelial vulvar de tipo diferenciada (dVIN)

• No queratinizante • Basaloide • Condilomatoso • Verrucoso

Carcinoma basocelular Enfermedad de Paget Tumores originados de glándulas de Bartholino y otras glándulas anogenitales especializadas

• Carcinoma de la glándula de Bartholino • Adenocarcinoma de tipo mamario • Adenocarcinoma de la glándula de Skene • Adenocarcinoma de la glándula sudorípara • Adenocarcinoma de tipo intestinal

Tumores neuroendocrinos (NE) Carcinoma neuroendocrino de alto grado

• Carcinoma NE de célula pequeña • Carcinoma NE de célula grande

Tumor de células de Merkel Tumores neuroectodérmicos Sarcoma de Ewing Otros • Tumores de tejidos blandos (rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma epiteloide, sarcoma alveolar de partes blandas, liposarcoma, tumor maligno de la vaina de nervio periférico, sarcoma de Kaposi, fibrosarcoma, dermatofibrosarcoma protuberans) • Tumores de células germinales (tumor de saco vitelino) • Tumores linfoides y mieloides (linfomas, neoplasias mieloides) Tabla 1. Clasificación OMS 2014 de las neoplasias y lesiones precursores de la vulva.

183

El carcinoma de células escamosas es el tumor maligno más frecuente en la vulva, representa el 85-95% del total y aproximadamente el 3-5% de los de tumores del área ginecológica. Por su diferente etiopatogenia (asociada o no a la infección por el VPH) y por su forma de presentación clínica, se diferencian dos grandes grupos: 1) Asociado a infección por el VPH (serotipos de alto riesgo 16-18 y relacionado con la uVIN. Se presenta en mujeres más jóvenes (<50 años). Morfológicamente suele ser de tipo basaloide o condilomatoso y de distribución multifocal. Suele expresar positividad inmunohistoquímica frente a p16 y la mayoría son negativos para p53. 2) No asociado a infección por el VPH. Es el tipo más frecuente. Se relaciona con la dVIN y se presenta en mujeres mayores postmenopáusicas. Morfológicamente suele ser bien diferenciado y queratinizante. Está relacionado con procesos inflamatorios crónicos como el liquen escleroso y otras dermatosis inflamatorias. En más de la mitad de los casos presenta mutación de p53(1-3).

2. Diagnóstico El cáncer vulvar afecta principalmente a mujeres mayores y, a pesar de que la vulva está localizada en un área externa y accesible, es común que haya un diagnóstico tardío. Su historia natural, antes del diagnóstico definitivo, presenta una secuencia habitual (en el 80% de los casos) caracterizada por prurito genital crónico, asociado o no a liquen escleroso, que o bien no consultan por vergüenza o bien tiene una historia de múltiples tratamientos médicos tópicos con resultados infructuosos, que muchas veces se debe a la prescripción de fármacos sin antes haber inspeccionado y explorado adecuadamente el área vulvar y a la similitud de los síntomas de los diagnósticos más frecuentes como candidiasis, atrofia vulvar o líquen escleroso. Con menos frecuencia debutan como una masa, hinchazón, ulceraciones, sangrado o exudado vulvar o disuria. El dolor acompaña sobre todo a las lesiones próximas a clítoris o uretra. En un 5% el primer síntoma de consulta es una masa metastásica en la ingle o un absceso en el contexto de una enfermedad evolucionada. Para evitar el diagnóstico tardío, ante cualquier sintomatología referida la vulva debe ser explorada y toda lesión clínicamente sospechosa debe ser biopsiada(1-3).

Macroscópicamente el tumor puede ser exofítico, endofítico o en placa y puede presentarse como un nódulo, una masa, una lesión ulcerada o una mácula. Su localización puede afectar a cualquier punto de la vulva aunque aproximadamente el 80% se desarrolla en los labios, con más frecuencia en los labios mayores (60%). La afectación del clítoris aparece en el 5-15% de las pacientes y la región vulvoperineal o uretral en un 6%. En un 10 % de los casos será multifocal(1-3).

El diagnóstico de certeza del cáncer de vulva es siempre anatomo-patológico. Cualquier lesión sospechosa debe ser biopsiada. La biopsia puede realizarse bajo anestesia local, mediante resección directa o con sacabocados dermatológico de Keyes tipo punch, tomando preferiblemente los bordes de la lesión pues es más habitual que el centro de las mismas sea necrótico. En profundidad se debe alcanzar el tejido graso subcutáneo. Algunas veces es necesario efectuar varias biopsias si hay más de un área sospechosa, evaluándose así la multicentralidad. El informe de la biopsia debe contener, al menos, el tipo y grado histológico y la profundidad de la invasión tumoral.

La vía inicial de diseminación es hacia los ganglios linfáticos inguinofemorales. La afectación ganglionar marca el pronóstico de la enfermedad, por lo que su evaluación debe ser estricta. Por ello, cualquier ganglio sospechoso en la exploración física debe ser estudiado. El 24-42% de ganglios clínicamente sospechosos no tendrán afectación tumoral. La incidencia general de las metástasis está en relación con el estadio clínico de la enfermedad (I 10,7%, II 26,2%, III 64,2% y IV 88,9%), con el tamaño del tumor (≤ 1 cm 7%; 1,1-2 cm 22,2%; 2,1-3 cm, 26,9% y 3,1-5 cm, 34,1%) y con la profundidad de la invasión (<1 mm 0%, 1,1-2 mm 7,6%, 2,1-3 mm 8,4%, 3,1-5 mm 26,7% y >5 mm 34,2 %). Las metástasis a los ganglios pélvicos son infrecuentes y se ha notificado es de alrededor del 9% en relación con estadios evolucionados. Aproximadamente el 20% de las pacientes con ganglios inguinales positivos tienen ganglios pélvicos positivos. No sólo la existencia de metástasis ganglionares son un factor pronóstico importante, sino que su número es el ítem que tiene más impacto en la supervivencia a los 5 años: 90%

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si ganglios negativos, 75% si son positivos 1-2 ganglios, 36% si 3-4 ganglios, 24% si 5-6 ganglios y del 0% si son positivos 7 o más ganglios. Otros aspectos pronósticos importantes con impacto negativo sobre la supervivencia son el tamaño de la metástasis (favorable si <5mm) y el crecimiento tumoral extracapsular (1-3).

Para la verificación de la afectación ganglionar se está imponiendo como técnica electiva la ecografía IF en manos expertas con citología por punción aspiración con aguja fina (PAAF) o biopsia con aguja gruesa (BAG). Puede indicarse la realización de TC abdominopélvica en los casos con invasión estromal >1 mm o tamaño tumoral >20 mm con el objetivo de una evaluación ganglionar pélvica e inguinal.

Otras pruebas de imagen como la RM pélvica, la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) y TC torácica se reservan para la enfermedad localmente avanzada o sospecha metastásica como planificación de tratamiento.

En la Tabla 2 se muestra la estadificación vigente de la FIGO 2014.

Tabla 2. Estadificación FIGO 2014 del cáncer de vulva I. Tumor limitado a la vulva o vulva y perineo sin metástasis ganglionares IA. Lesiones ≤ 2cm o con invasión estromal* ≤ 1mm IB. Lesiones > 2cm o con invasión estromal > 1mm II. Tumor de cualquier tamaño con extensión a las estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de la uretra, 1/3 inferior de la vagina y/o ano) con ganglios negativos III. Tumor de cualquier tamaño con o sin extensión a las estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de la uretra, 1/3 inferior de la vagina y/o ano) con ganglios inginofemorales positivos IIIA. i(i) Con un ganglio linfático metastásico (≥5 mm) (ii) Con 1-2 ganglio(s) linfático(s) metastásico(s) (<5 mm) IIIB. (i) Con 2 o más ganglios linfáticos metastásicos (≥ 5 mm) (ii) Con 3 o más ganglios linfáticos metastásicos (< 5 mm) IIIC. Con ganglios positivos con extensión extracapsular IV. Tumor que invade otras estructuras regionales (2/3 superiores de la uretra, 2/3 superiores de la vagina) o a distancia IV A. Tumor que invade cualquiera de las siguientes: (i) Mucosa de la uretra superior, mucosa vaginal superior, mucosa vesical, mucosa rectal o está fijo al hueso pélvico (ii) Ganglios inguinofemorales fijados o ulcerados IV B. Cualquier metástasis a distancia. Se incluyen los ganghlios linfáticos pélvicos * La profundidad de la invasión se define como la medida del tumor desde la unión epitelio-estroma o la papila dérmica más superficial adyacente y el punto más profundo de invasión.

Tabla 2. Estadificación FIGO 2014 del cáncer de vulva.

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3. Tratamiento A partir de los años ochenta comenzó a producirse un cambio de paradigma en el enfoque al tratamiento del cáncer vulvar que se ha reforzado en revisiones retrospectivas de las experiencias en la Universidad de Miami y la Clínica Mayo. Los avances más significativos han incluido: la individualización del tratamiento para todas las pacientes con enfermedad invasiva, la conservación de la vulva en los casos con un tumor unifocal, la omisión de la disección inguinal para las pacientes con estadio Ia con invasión del estroma ≤1 mm, la eliminación de la linfadenectomía pélvica de rutina, el uso de incisiones separadas en la ingle para la linfadenectomía para mejorar la curación de las heridas, la omisión de la disección inguinal contralateral en pacientes con lesiones unilaterales estadio I y ganglios ipsilaterales negativos, el uso de terapia neoadyuvante con radioquimioterapia preoperatoria o definitiva para evitar la evisceración en aquellas pacientes con una enfermedad avanzada, el uso de radiación postoperatoria para disminuir la incidencia de recurrencias inguinales y mejorar la supervivencia de pacientes con múltiples ganglios inguinales positivos, la resección de ganglios pélvicos grandes positivos sin llevar a cabo una disección ganglionar completa para disminuir el riesgo de linfedema antes de la radiación pélvica y/o inguinal y, más recientemente, el uso de la biopsia selectiva del ganglio centinela para evitar la necesidad de una disección inguinal completa en pacientes cuidadosamente seleccionadas que tienen un cáncer vulvar inicial (1-3).

Dado que el cáncer vulvar es una enfermedad infrecuente y que el resultado de su manejo está asociado a la experiencia del médico y del centro, el manejo actual debe ser centralizado en centros hospitalarios de tercer nivel por un equipo multidisciplinar y con la experiencia adecuada en el tratamiento de esta enfermedad. Se considera suficiente tener alrededor de 10 casos anuales para poder realizar un manejo adecuado con resultados oncológicos ajustados a la literatura científica.

La estrategia actual para el tratamiento de las pacientes con un carcinoma confinado a la vulva debe ser una estrategia individualizada(4). No hay un tratamiento estándar para todas las pacientes. Lo más importante es llevar a cabo la operación más conservadora que busque curar la enfermedad con extirpación de la misma obteniendo márgenes de seguridad. A la hora de considerar la cirugía más adecuada es necesario determinar independientemente el manejo adecuado de la lesión primaria y de los ganglios linfáticos inguinales. Se recomienda dicho abordaje en incisiones distintas e independientes (vulvar e inguinal) y se iniciará la cirugía, siempre que sea posible, en el campo inguinal antes que en el vulvar para evitar una posible contaminación tumoral.

La base de la técnica quirúrgica personalizada es la escisión tumoral hasta la fascia inferior del diafragma urogenital y la obtención de al menos un margen macroscópico de 1 cm de tejido sano sin tensar la piel alrededor del tumor (Figuras 3 y 4). Un análisis de la literatura científica disponible indica que la incidencia de una recurrencia invasiva local es baja si el margen histopatológico (tras la fijación) es de al menos 8 mm lo que corresponde, dado que la fijación con formol conlleva un encogimiento del tejido del 20%, a un margen quirúrgico de al menos 1cm (4,5). En el caso de enfermedad multifocal se pueden realizar escisiones por separado (tumorectomías) de cada una de ellas o, por el contrario, puede estar indicada la vulvectomía radical en caso de multifocalidad panvulvar o en caso de que el tumor se acompañe de lesiones preinvasivas extensas. Si existe afectación de los bordes o el margen quirúrgico es inadecuado en la pieza final, está recomendada la reescisión para ampliar los bordes. Cuando un cáncer vulvar se diagnostica en presencia de una VIN o de otro tipo de lesión epitelial aunque no sea una neoplasia, debe hacerse una escisión local radical para la enfermedad neoplásica y la enfermedad asociada debe tratarse de la forma más proporcionada. Es una opción aceptable obtener márgenes menores para preservar órganos de la línea media (clítoris, uretra, ano), si bien es un tema controvertido pues márgenes <8 mm en la pieza fijada en formol se relacionan con un riesgo aumentado de recidiva.

En las pacientes jóvenes con afectación del clítoris o en las que los márgenes quirúrgicos sean <5mm, se debe considerar tratar la lesión primaria con una dosis ajustada de radioterapia. Las lesiones vulvares pequeñas a menudo pueden controlarse con 60-64 Gy de radiación externa, habitualmente mediante el uso de un campo aposicional de electrones. Si se sospecha que hay una enfermedad persistente, se puede hacer una biopsia tras la terapia para confirmar si hubo o no una respuesta total (5,6). Se deben

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consensuar todos los tratamientos en un comité de tumores, individualizándolos según la comorbilidad y fragilidad de las pacientes.

Respecto a las tasas de control local tras el manejo quirúrgico de lesiones en estadio inicial, no se encontraron diferencias en las recurrencias locales o a distancia entre las pacientes tratadas con la vulvectomía radical o con la hemivulvectomía radical en carcinomas de vulva estadio I y II. La supervivencia global a 5 años con este proceder es del 96,4% (4).

El manejo adecuado de los ganglios linfáticos regionales es el factor individual más importante para disminuir la mortalidad del cáncer vulvar en estadio inicial. Las pacientes con un mayor riesgo de padecer metástasis de los ganglios linfáticos son las que tienen un tumor de hasta 2 cm pero con invasión del estroma a una profundidad >1 mm, así como tumores mayores de 2cms de diámetro y aquellas en las que se la enfermedad recurrente se presenta en la ingle sin diseccionar previamente.

Las indicaciones para realizar una linfadenectomía IF por cáncer de vulva son: tumores primarios >4 cm, tumores multifocales, metástasis ganglionares confirmadas, tumores estadios II y III, tumores no escamosos, fallo de la técnica del ganglio centinela (GC), recurrencias locales sin una linfadenectomía IF en el tratamiento primario debido a un ganglio centinela negativo.

No es necesario llevar a cabo una disección inguinal bilateral si la lesión primaria es unilateral (a 1 cm o más de la línea media) y si los ganglios ipsilaterales son negativos. En tumores de localización central, o a menos de 1 cm de la línea media, se recomienda la disección bilateral, en tal caso debe realizarse con incisiones separadas, lo que reduce el elevado riesgo de dehiscencia. La opción de realizar solo una linfadenectomía inguinal superficial, sin incluir los ganglios femorales, no es aceptable, puesto que se asocia a un riesgo sustancialmente incrementado de recaída ganglionar, como demostró el estudio prospectivo GOG (7-9).

Ante la sospecha clínica de metástasis ganglionar inguinal debe explorarse la ingle con pruebas de imagen, preferentemente con ecografía por especialista y confirmarse mediante PAAF o BAG. Las pacientes en estadio N1 deberán someterse a linfadenectomía IF bilateral.

La morbilidad inmediata de la linfadenectomía IF es hasta de un 40% (dehiscencia, infección , linfoceles).

La complicación tardía más frecuente es el linfedema crónico de miembros inferiores, hasta en el 69% de las pacientes(1-3).

Para evitar la gran morbilidad de la linfadenectomía IF ha habido mucho interés en eliminar o modificar la disección ganglionar en las pacientes con ganglios clínica y radiológicamente negativos. Durante la última década se ha estudiado la viabilidad de utilizar la identificación del ganglio centinela y realizar una biopsia selectiva del mismo (BSGC) para evitar la linfadenectomía IF completa en pacientes con cáncer vulvar cuidadosamente seleccionadas. La metodología utilizada debe garantizar una elevada tasa de detección y, sobre todo, una mínima tasa de falsos negativos. La finalidad de la BSGC es, por lo tanto, disminuir la morbilidad ocasionada por la linfadenectomía pero obteniendo los beneficios de esta en cuanto a detección de metástasis ganglionares. Existe evidencia suficiente de que la linfadenectomía IF tiene una mayor tasa de complicaciones en comparación con la BSGC en dehiscencias (34% vs. 11,7%), celulitis (21,3% vs. 4,5%), estancia hospitalaria (13,7 vs. 8,4 días) y linfedemas (25% vs. 1,9%) (1-3).

En caso de cirugía vulvar, inguinal o infecciones locoregionales previas, el drenaje linfático puede estar interrumpido, condicionando un fracaso de la técnica. En las pacientes obesas la dificultad técnica de realización de la BSGC aumenta. Se ha demostrado un aumento del fallo en la detección en pacientes con índice de mása corporal (IMC) elevado. La revisión de las publicaciones médicas aporta que la tasa de falsos negativos es del 2-6%, con una sensibilidad media del 95% y el valor predictivo negativo del 98% mediante la técnica combinada (radiocoloide más colorante). Se desaconseja el uso de colorante de manera exclusiva dada su baja tasa de detección. La validación de la técnica fue considerada a partir del estudio GROINSS-V que aportó evidencia sólida de resultados de seguimiento en cuanto a supervivencia y tasas de recidiva (10).

Se estima que la curva de aprendizaje es de al menos 10 pacientes (con detección del GC en 15-20 ingles).

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La biopsia del ganglio centinela puede realizarse de forma intraoperatoria o diferida. En el primer caso, si mediante cortes seriados por congelación y examen con hematoxilina-eosina (HE) el GC es negativo, se realiza un análisis definitivo de las muestras a través de secciones cada 200 micras, al menos. (10,11). Se define ganglio positivo o afectado aquel que presenta células de características histopatológicas o inmunohistoquímicas de malignidad. En el estudio diferido, las metástasis se clasifican en macrometástasis (tamaño >2 mm), micrometástasis (0,2 -2 mm) o células tumorales aisladas (<0,2 mm). Las técnicas de inmunohistoquímica mejoran los resultados de la detección de metástasis (en un 5 %-15%). La ultraestadificación del GC motiva la identificación de depósitos tumorales que no se detectarían con las técnicas convencionales. Se estima en un 10% el porcentaje de pacientes con metástasis de <2 mm (micrometástasis, estadio pN1mi). Los depósitos ≤0,2 mm o células tumorales aisladas siguen correspondiendo a estadio pN0. Por el momento se desconoce el significado pronóstico de estos hallazgos y, a la espera de los resultados del estudio GROINSSV-II, que probablemente clarificarán la conducta, la recomendación sigue siendo realizar una linfadenectomía completa en los casos de micrometástasis ganglionar (1-3).

En la Tabla III se recoge el algoritmo vigente de la SEGO 2016 para el tratamiento quirúrgico del cáncer de vulva, incluyendo la BSGC.

Tabla 3.

Tratamiento quirúrgico del cáncer de vulva SEGO 2016.

Escisión radical culcar con márgenes intraquirúrgicos >10mm

ESTADIO IA

ESTADIO IB - I

ESTADIO III

¿Cumple criterios para ganglio centinela?

Carcinoma escamoso, tamaño menor o igual a 4cm, lesión unifocal, exploración ganglionar clínico-radiológica negativa

NO

SI Lesión central

Drenaje Bilateral

GC-/GC- GC+/GC+ GC+/GCGC+/GC+ GC+/GC+

linfadenectomía Bilateral

linfadenectomía Homolateral

Lesión lateral Drenaje Unilateral

Drenaje Homolateral

GC-

GC-

linfadenectomía Contralateral

Escisión FIGO patológico

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GC+

GC+

linfadenectomía Bilateral

La cirugía es el tratamiento de elección en el cáncer de vulva en estadios iniciales (I, II y III seleccionados).

El tratamiento adyuvante con radioterapia se realiza en los casos en que existen factores de riesgo de recidiva locorregional en el análisis definitivo de la anatomíapatológica. Los factores de riesgo absolutos (solo se requiere un factor) son: afectación ganglionar (2 o más adenopatías o 1 adenopatía >2 mm y/o afectación extracapsular), márgenes quirúrgicos positivos y márgenes próximos <8 mm. Los factores de riesgo relativos (se requieren dos o más factores) son: tamaño del tumor >4 cm, presencia de invasión linfovascular, invasión profunda del estroma >5 mm, subtipo histológico de alto grado.

En caso de afectación de márgenes quirúrgicos, es preferible, siempre que sea posible, la re-escisión frente a la radioterapia (RT), por los resultados a corto plazo y complicaciones asociadas a las dosis.

El tratamiento radioterápico debe iniciarse antes de 6 semanas después de la cirugía. La dosis recomendadas son las siguientes: para radiar el lecho de la vulvectomía 50 Gy en caso de ausencia de resto tumoral, 60-65 Gy si hay enfermedad microscópica y 70 Gy si existe resto macroscópico y para los campos ganglionares, 45-50 Gy en cadenas no afectas y 60-66 G en las afectas.

4. Tratamiento en estadios avanzados El carcinoma de vulva es curable si se diagnostica de forma precoz y se trata de forma adecuada, pero en aproximadamente el 30-35% de los casos se diagnostica en estadio FIGO III y IV y, por tanto, serán irresecables. Este concepto de irresecabilidad apareció en los años setenta, sin embargo, no está aún claramente definido y varía según los autores. En general, se acepta que corresponden a aquellos casos que se presentan como clínicamente inoperables, ya que con una vulvectomía radical total no se eliminaría de forma óptima el tumor con márgenes libres suficientes por la afectación de órganos vecinos, excepto si se realiza algún tipo de exenteración, independientemente de la afectación o no de los ganglios inguinales. La mayoría de los autores consideran que un cáncer vulvar está avanzado si hay un Estadio III o IV o si hay presencia de masa de ganglios positivos. Incluyen también aquellos casos con Estadios II que infiltran de modo extenso la vagina distal, la uretra distal o el ano en los que un tratamiento quirúrgico inicial implicaría algún tipo de resección de estos y la necesidad de realizar una derivación urinaria o digestiva para alcanzar una adecuada radicalidad. Aunque no existe un tratamiento estándar en estos casos, la decisión de tratamiento se suele tomar en un comité multidisciplinar.

Si la paciente no presenta ganglios radiológica o clínicamente sospechosos pueden tratarse con una linfadenectomía IF bilateral llevada a cabo mediante incisiones inguinales separadas. Si los ganglios fueran negativos o hasta dos micrometástasis (depósitos tumorales < 2 mm) sin diseminación extracapsular, es posible evitar la radioterapia de los campos inguinales. Al igual que con la enfermedad en estadio inicial, si hay una macrometástasis (> 2 mm de depósitos tumorales), 3 o más micrometástasis o diseminación extracapsular, se debe llevar a cabo radioterapia inguinal y pélvica. Otro enfoque alternativo en pacientes cuidadosamente seleccionadas podría ser tratar las ingles con radiación primaria junto con la lesión vulvar (12,13).

Cuando la paciente presenta ganglios extirpables clínica o radiológicamente sospechosos, todos los ganglios palpables inguinales serán extirpados mediante incisiones inguinales separadas y de modo selectivo, y se envían para su diagnóstico intraoperatorio por congelación. Si se confirma que hay enfermedad metastásica en ellos, no se hace la linfadenectomía completa. Todos los ganglios pélvicos sospechosos que se vean en la tomografía computarizada se extirpan mediante un abordaje extraperitoneal. Se le procederá a irradiación pélvica e inguinal completa en cuanto hayan cicatrizado las incisiones quirúrgicas, habitualmente dentro del plazo de 3 semanas. Si el estudio intraoperatorio de los ganglios no determina que hay enfermedad en los ganglios extirpados, se realizará una disección inguinal completa (12,13).

En pacientes con ganglios inguinales fijos y que no se pueden extirpar, el tratamiento debe ser radiación pélvica e inguinal primaria, probablemente en combinación con quimioterapia. Puede que sea adecuado extirpar la masa o tumor inguinal residual tras la radiación si hay una respuesta incompleta a la radiación y no hay más evidencia de otra enfermedad metastásica (14).

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En cuanto al manejo del tumor primario, si no ha afectado el ano o la uretra proximal pero sí a la vagina distal y/o el orificio uretral o anal y puede ser extirpado con márgenes quirúrgicos libres sin la necesidad de un estoma, la mejor opción es la resección quirúrgica. Habitualmente será necesario hacer una vulvectomía radical, aunque también se puede llevar a cabo una vulvectomía radical modificada para permitir la extirpación de la lesión con margen libre preservando al mismo tiempo parte de la vulva normal.

Si el tumor primario ha afectado el ano y/o la uretra proximal existen dos opciones de tratatamiento: la exenteración pélvica y la radioquimioterapia (RT-QT) Si se opta por la cirugía, en estos casos solo es posible extirpar quirúrgicamente con márgenes adecuados el tumor por medio de algún tipo de exenteración infraelevadora (anterior, posterior o total) en combinación con una vulvectomía radical y linfadenectomía inguinal bilateral. Además, a pesar de los esfuerzos quirúrgicos, se puede esperar que haya una tasa de supervivencia a 5 años del 30-50% con este enfoque. Antes de realizar esta cirugía es recomendable realizar una tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) para descartar enfermedad metastásica a distancia.

Se debe tener en cuenta que esta cirugía tan radical puede ser indeseable o inadecuada debido al alto grado de morbilidad y mortalidad física y psicológica postoperatoria que implica, con una tasa de complicaciones entorno a un 35-50% de los casos (fundamentalmente infecciones y dehiscencia de suturas) y hasta un 2 % de mortalidad, normalmente, debida a un embolismo pulmonar, infarto de miocardio o complicación hemorrágica.

Si se opta por la RT-QT, varios estudios han reportado que se pueden obtener tasas de respuesta patológica completa del 31-55% en este grupo de pacientes incluso con dosis bajas de radiación, el esquema general consiste en la administración concurrente de cisplatino semanal (40 mg/m2) o 2 ciclos de cisplatino (50 mg/m2) más 5-fluoracilo (1000 mg/m2) junto a la radiación externa. La RT se administra generalmente una vez al día en fracciones de 1,8 Gy, 5 días a la semana, con una dosis media de 4,760 centigrays (cGy). La dosis varía entre 3,690 y 6,300 cGy, aplicada a toda la pelvis y el tumor vulvar (dosis total 57,6 Gy), con dosis de radiación inguinal según el estatus ganglionar. En caso de persistencia de enfermedad tras un control por imagen (se debe esperar 10-12 semanas desde la finalización) es posible plantear cirugía de rescate(15). No obstante, dado el bajo numero de pacientes incluídas en las series publicadas, no es posible recomendar un esquema terapeútico concreto. Por todo ello, hoy en día se acepta, que a pesar de la falta de datos de alta calidad en el cáncer vulvar, se considera que la quimiorradiación es una opción apropiada en pacientes seleccionadas con cáncer vulvar localmente avanzado. No hay ensayos prospectivos que comparen la RT sola con la quimiorradiación. Sin embargo, la evidencia indirecta (en cáncer de cérvix) sugiere que este tratamiento puede ser equivalente a la cirugía en pacientes con enfermedad resecable. Cuando la cirugía no es una opción, está, por tanto, justificada la QT-RT (15).

El uso de quimiterapia sistémica está indicado en el ámbito paliativo y no existe evidencia suficiente para recomendar un esquema en concreto.

5. Seguimiento y recurrencia No existe evidencia científica que apoye un esquema concreto de seguimiento. En los primeros 2 años tienen lugar la mayoría de las recidivas, por lo que parece prudente aumentar la periodicidad de las visitas en este intervalo (de 3 a 6 meses). Dado que las recidivas pueden ocurrir años después del tratamiento primario (hasta un 35 %) es recomendable un esquema de seguimiento a más largo plazo (anual hasta 10 años).

Se recomienda realizar una exploración ginecológica prestando atención a las cicatrices postquirúrgicas. Aunque ha demostrado una sensibilidad baja para la detección de recidiva ganglionar, se recomienda la exploración sistemática de la región inguinal. Hay que señalar que no existe evidencia de que la utilización rutinaria de pruebas de imagen mejore la detección. Su uso esta supeditado a sospecha clínica.

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La tasa de recurrencia del cáncer escamoso invasor de vulva varía entre el 15-33%, y es la vulva (69,5%) el sitio más frecuente, seguido por la recidiva ganglionar (24,3%), la pelvis (15,6%) y las metástasis a distancia (18,5%) (16). La mayoría de las recurrencias se diagnostican dentro de los 2 años siguientes al tratamiento primario , y en las pacientes con una enfermedad en estadio precoz suele ocurrir en la vulva.

Las recurrencias en el lecho tumoral primario se asocian, por lo general, a márgenes quirúrgicos < 8 mm.

Las de localización vulvar remota responden a otras causas como son la presencia de liquen escleroso o al VIN. En general, tienen un pronóstico excelente y puede valorarse su tratamiento mediante una resección quirúrgica (8).

El tratamiento dependerá de la localización y extensión de la recurrencia y de si se ha administrado previamente RT a dosis completa, así como de la capacidad de la paciente para tolerar el tratamiento.

En ausencia de irradiación previa se puede considerar la administración de RT radical (vulvar y de cadenas linfáticas IF y pélvicas). Igualmente, se aconseja la administración concomitante de QT. Si ya se ha administrado RT a dosis plenas, solo cabe la posibilidad de un rescate quirúrgico, a menudo sólo con carácter paliativo y mediante la técnica menos agresiva posible, que deberá valorarse en cada caso concreto. En algunos casos estrictamente seleccionados puede considerarse la reirradiación mediante técnicas especiales (IMRT, BQ).

Las recidivas locales en la vulva/perineo sin afectación de ganglios inguinales pueden tratarse satisfactoriamente mediante una resección con margen amplio y linfadenectomía IF en caso de profundidad de invasión >1 mm, si no se ha realizado previamente o sólo se hizo BSGC. En el caso de lesiones que aparecen en zonas alejadas del primer tumor y trascurridos varios años libres de enfermedad, pueden ser tratadas como segundas neoplasias vulvares a todos los efectos.

En casos seleccionados puede considerarse la posibilidad de exenteración pélvica, siempre como último recurso y una vez descartada la afectación tumoral a distancia. En todas las recidivas locales, aún tratadas con escisión completa de la lesión y en ausencia de irradiación previa, deberá indicarse RT postoperatoria completa. Debe considerarse la adición de QT radiosensibilizante a la RT postoperatoria y la quimiorradiación definitiva cuando el tratamiento quirúrgico no es posible. Las opciones son mucho más limitadas en aquellas que ya han sido irradiadas, y la paliación, que puede incluir la cirugía, debe tenerse en cuenta. En pacientes que han sido tratadas con cirugía y RT en las ingles hay que considerar cuidados paliativos (1-3).

Las recurrencias a distancia y regionales son difíciles de tratar. Es posible usar los agentes quimioterápicos que tienen una alta actividad contra los carcinomas escamosos para tratar las metástasis a distancia. Los agentes más activos son el cisplatino, el metotrexato, la ciclofosfamida, la bleomicina y la mitomicina C, pero las tasas de respuesta son bajas y la duración de la respuesta es, a menudo, decepcionante (1-3).

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Ideas Claves

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A

El carcinoma escamoso de vulva es una neoplasia que se presenta preferentemente a partir de la séptima década de vida y que debido a su baja frecuencia debe ser manejada en centros de referencia. La queja de sintomatología vulvar por la paciente debe obligar a la exploración y biopsia de toda lesión sospechosa.

B

Su estadificación es quirúrgico-anatomopatológica.

Tiene una alta supervivencia en estadio inicial. La afectación ganglionar determina el pronóstico.

C

El tratamiento quirúrgico asociado la radioterapia tiene una alta tasa de curación y debe ser adecuado a las características particulares de cada situación clínica.

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15. Moore DH, Ali S, Koh WJ, et al. A phase II trial of radiation therapy and weekly cisplatin chemotherapy for the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the vulva: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2012;124:529-533.

16. González Bosquet J, Magrina JF, Gaffey TA, et al. Long-term survival and disease recurrence in patients with primary squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol. 2005;97:828833

193

Capítulo 12

Dra. Dácil Preckler Peña Unidad de Ginecología Oncológica.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria. Tenerife.

CASO CLÍNICO Motivo de ingreso: Paciente de 28 años que acude a urgencias por sangrado genital del primer trimestre. Amenorrea de 9 semanas. No controles previos.

Antecedentes: • Grupo Sanguíneo: A +. 78 kg. 164 cm IMC 29 • Alergias: No conocidas Hábitos tóxicos: No • Antecedentes Médicos: Asma. Antecedentes Quirúrgicos: Extirpación de Papiloma pie.

Antecedentes Obstétrico-Ginecológicos: Fórmula obstétrica: G2P0A1 FUR:03-02-2018 Historia actual: Acude a urgencias por sangrado genital acompañado de vómitos de repetición.

Exploración física: Escaso material hemático en vagina. Cérvix cerrado.

ECO TV: se observa ocupación de cavidad endometrial de aspecto quístico de 50 mm, vascularizada, que llega a 3,5 mm de serosa uterina, ovarios normales. Ante la sospecha de mola hidatidiforme se decide ingreso para realizar evacuación uterina.

Pruebas complementarias: analítica general dentro de la normalidad. Rx de tórax sin hallazgos. β-hcg: 266.729,4 mUI/ml Procedimientos: Histerometría 11 cm. Se realiza legrado de cavidad mediante aspiración y se comprueba vacuidad uterina con ecógrafo.

Anatomía patológica del legrado: Enfermedad trofoblástica gestacional tipo mola hidatidiforme que incluye fragmentos de decidua, endometrio hipersecretor, vellosidades

coriales inmaduras de tamaño variable con moderada proliferación trofoblástica y edema irregular con formación focal de cisternas, así como ocasionales focos de sitio de implantación exagerado.

Control evolutivo: • día +7 del legrado: continúa sangrado genital. β-hCG: 9.128 mUI/ml.

• día +20: β-hCG: 32.842 mUI/ml ASCENSO mayor del 10%. EcoTv: útero en anteflexión, endometrio lineal. Imagen de 34x33x34.9 muy vacularizada, sugestivo de ETG (Mola invasiva). OI cuerpo lúteo de 14mm, OD normal. (Figuras 1 y 2).

• día +30: persiste sangrado irregular. β-hCG: 72.468,7 mUI/ml. EcoTransvaginal: Útero en anteflexión.

Endometrio lineal. Imagen intramiometrial anterior de 54.7 x 40.8 x 34,9 mm muy vascularizada, sugestivo de ETG (Mola Invasiva). Ovarios de aspecto normal.

• TAC toraco-abdomino-pélvico: sin enfermedad a distancia.

Tratamiento efectuado: Ante el diagnóstico de Neoplasia Trofoblástica Gestacional tipo Mola Invasiva I:6 se decide tratamiento con Monoquimioterapia: Metotrexate (MTX) 0,4 mg/kg i.m. x 5 días cada 14 días. Recibe 6 ciclos. * β-hCG cada 2 semanas: 20518,4–5613,4–2021,9—1022,9–483,3–510,4 PLATEAU * Control ecográfico tras 6 ciclos de MTX: Persiste la imagen de Mola Invasiva (invade miometrio anterior) de 29 x 24 x 32,6 mm (menor que ecos previas), con vascularización aumentada de baja resistencia. (Figura 3)

Dado plateau en el descenso de la β-hCG se suspende el MTX y indica tratamiento de 2ª línea con Actinomicina-D (0,5 mg x 5 días cada 14 días).

* Tras 3 ciclos se negativiza la β-hCG, administrándose 3 ciclos de consolidación ( 6 en total).

Control ecográfico: endometrio proliferativo sin imágenes sugestivas de ETG residual. (Figura 4) Seguimiento: se realiza seguimiento mensual con controles de β-hCG durante un año. Es dada de alta en remisión completa.

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Figura 4.

195

ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

Introducción Epidemiología Histopatología y genética Mola hidatidiforme Neoplasia trofoblástica gestacional

1. Introducción La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) comprende un grupo de patologías infrecuentes que se asocian al embarazo tras producirse una diferenciación anómala del trofoblasto y que se caracterizan por la secreción de gonadotropina coriónica (hCG). Estas alteraciones incluyen tanto enfermedad premaligna (mola hidatidiforme completa y parcial) como la neoplasia trofoblástica gestacional (NTG), que abarca la mola invasiva, el coriocarcinoma, el tumor del sitio placentario (TSP) y el tumor trofoblástico epitelioide (TTE). Existe además un grupo de lesiones trofoblásticas benignas o miscelánea que incluye la reacción trofoblástica exagerada de implantación (RTE) y los nódulos y placas del lecho placentario.

Se ha visto recientemente que un 10-15% de los nódulos atípicos del lecho placentario pueden coexistir con TSP o TTE o desarrollarlo(1). (Figura 5) Clasificación histológica • Mola hidatidiforme Parcial Completa • Nódulo del lecho placentario

Clasificación clínica

Enfermedad trofoblástica gestacional benigna

• Lecho placentario exagerado • Mola hidatidiforme • Coriocarcinoma • Tumor del sitio placentario • Tumor trofoblástico epitelioide

Neoplasia trofoblástica gestacional No metastásica

Figura 5. Clasificación de la Enfermedad trofoblástica Gestacional.

Metastásica

La NTG se considera la neoplasia ginecológica con mayor tasa de curación gracias a la existencia de un biomarcador sensible y específico (la hCG), a la quimiosensibilidad de este tipo de tumores y a la indentificación de factores de riesgo que nos permiten individualizar el esquema de tratamiento.

2. Epidemiología La incidencia de la ETG es muy variable, dependiendo de muchos factores como son la localización geográfica, la edad materna, antecedente personal de ETG, factores socioeconómicos, dieta e incluso el grupo sanguíneo. Los estudios más actuales confirman que la mayoría (80%) de los casos de ETG son molas hidatidiformes, 15% son molas invasivas y el 5% coriocarcinomas(2).

Existe una importante variación en la incidencia a lo largo del mundo, siendo mayor en países orientales con respecto a los occidentales. La mola completa ocurre en 1/1000 embarazos y es la que mayor riesgo tiene de producir ETG persistente y transformación maligna (15-20%) mientras que la parcial tiene una incidencia de 1-3/1000 embarazos con una persistencia del 1-5%(2,3,4,5). El coriocarcinoma intraplacentario está infradiagnosticado debido a que no se analizan las placentas de forma rutinaria tras los partos, por lo tanto se desconoce su verdadera incidencia, se estima que está en torno a 1/40.000 embarazos(3).

Cuando se diagnostica suele ser en forma de enfermedad metastásica tras un embarazo a término. El TSP y el TEE, o Tumores del Trofoblasto Intermedio, son infrecuentes con una incidencia aproximada de 1/100.000 embarazos, constituyendo el 1% de las NTG.(6) Los factores de riesgo con mayor relevancia son la edad materna avanzada y el antecedente de un embarazo molar(7). La mola hidatidiforme está causada por una gametogénesis y una fertilización anómala, que son más frecuentes en edades reproductivas extremas (<15 y >40 años). El riesgo se empieza a incrementar exponencialmente a partir de los 35 años y a los 45 se puede considerar que está aumentado unas 5-10 veces. Las adolescentes tienen un riesgo incrementado el doble de tener un embarazo molar. Historia previa de embarazo molar incrementa el riesgo 10 veces. En casos de ETG recurrente, también se ve incrementado el riesgo de NTG. Otros factores de riesgo con papel más secundario son el déficit de betacarotenos y grasa en la dieta, historia previa de abortos o grupo sanguíneo materno A o AB. (2,7,8,9,10) 3. Histopatología y genética La células del trofoblasto son las primeras que se diferencian en el ovocito fecundado. Forman la capa exterior del blastocisto, que aporta nutrientes al embrión y finalmente forma la parte fetal de la placenta. Los trofoblastos normales están compuestos por: citotrofoblastos, sincitiotrofoblastos y trofoblasto intermedio. Los embarazos molares y la NTG se originan de los trofoblastos de la placenta.

La mola hidatidiforme y el coriocarcinoma surgen de los cito y sincitiotrofoblastos, mientras que el TTG y el TTE surgen del trofoblasto intermedio.(3,4) 3.1. Mola hidatidiforme En el 80% de las molas completas, la causa es la fecundación de un óvulo vacío, carente de material genético, por un espermatozoide con carga genética haploide 23XX que, tras duplicarse, generaría una carga genética diploide 46XX: fertilización androgenética. Todo ello conllevaría un desarrollo celular dirigido solamente por la carga celular espermática. El 20% restante suele ocurrir tras la fecundación de un óvulo vacío por dos espermatozoides: fertilización dispérmica. La mola parcial se produce tras la fecundación de un óvulo con carga genética por dos espermatozoides: fertilización diándrica. El 95% de las molas completas tienen carga genética 46XX, salvo cuando existe fecundación por un espermatozoide 23X y otro 23Y donde resultaría 46XY, siendo todas homocigóticas. Las molas parciales están compuestas por material paterno y materno, con una dotación genética de 69 cromosomas (son genéticamente anormales, 69 XXX es la más frecuente)(3,4,5). (Figura 6) En el embarazo molar se encuentra un grado variable de hiperplasia del trofoblasto y vellosidades hidrópicas en ausencia de una placenta normal. Histológicamente en la mola completa encontramos una edematización importante de las vellosidades, “en racimo de uvas” por su aspecto macroscópico en forma de vesículas semitransparentes, y ausencia de embrión.

197

MOLA COMPLETA

23X

MOLA COMPLETA

23XoY

23XoY

Óvulo vacío

23XoY

Óvulo vacío

El DNA del espermatozoide se duplica

46X

MOLA PARCIAL

23XoY

46XoY

23x

El DNA del espermatozoide se duplica

46XX

46XY

69 XXX

69 XXY

69 XYY

Figura 6. Genética de la mola hidatidiforme.

Hay una hiperplasia difusa del trofoblasto con una hipercelularidad del estroma, presencia de atipias y vasos vellositarios colapsados, exangües. En la mola parcial las alteraciones son menos intensas, en la placenta se observa una mezcla de vellosidades hidrópicas y normales y, además, pueden observarse restos fetales (Figura 7).

Microscópicamente, en la mola parcial se encuentran vellosidades coriónicas normales en conjunto con las hidrópicas, con proliferación leve de los elementos trofoblásticos y además con frecuencia se observan vasos fetales con células nucleares en su interior que se corresponden con eritrocitos fetales.(3,4,7) 3.2. Mola invasiva Es una forma maligna de mola completa o, en menor frecuencia, mola parcial, que invade el miometrio a través de los tejidos o de los vasos venosos y que se caracteriza por una hCG persistentemente elevada tras la evacuación uterina. Se distingue del coriocarcinoma por la presencia de vellosidades coriales.(3,4,7)

Figura 7. Mola parcial.

198

3.3. Coriocarcinoma Suelen ser tumores epiteliales voluminosos con zonas hemorrágicas y necróticas. Se caracterizan por una proliferación atípica del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto que invade el miometrio, sin presencia de vellosidades coriónicas, y que puede llegar al espacio intravascular, con la consiguiente diseminación hemática y capacidad de metástasis a distancia.

Las zonas más frecuentes de metástasis son pulmón, cerebro, hígado, pelvis y vagina, riñones, intestino y bazo.

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3.4. Tumor del sitio placentario El tumor del sitio placentario (TSP) constituye una variante mucho menos frecuente de NTG. Histológicamente se origina del trofoblasto intermedio mononuclear, en el lugar de inserción placentaria, con muy escasas células del sincitiotrofoblasto, lo que lo diferencia del coriocarcinoma. Sus células son productoras, fundamentalmente, de lactógeno placentario (hPL) y tienen escasas células productoras de hCG. Este tipo de tumores tienen un crecimiento más lento, con menor invasión vascular y, por ello, menor capacidad de metástasis.(6) 3.5. Tumor trofoblástico epitelioide (TTE) Generalmente se produce tras una gestación a término con un período de latencia muy variable. Se originan también del trofoblasto intermedio y su imagen microscópica consiste en una población de células trofoblásticas dispuestas en grupos o en cordones. Se diferencia del tumor del sitio placentario en que su crecimiento es expansivo, no infiltrante, y en que no existe invasión vascular. Casi la mitad se localizan en el cérvix o en el segmento inferior del útero.(6) 4. Mola hidatidiforme 4.1. Manifestaciones clínicas En la actualidad, el acceso a la ecografía temprana en el embarazo de primer trimestre hace que el diagnóstico de sospecha y el tratamiento de la mola vesicular se hagan cada vez de forma más precoz.

Por ello, el amplio espectro de signos y síntomas que se detallan a continuación son cada vez más infrecuentes, aumentando las formas asintomáticas de esta patología.(11) El síntoma principal es el sangrado irregular que se produce por la rotura de los vasos maternos al separarse las vesículas de la decidua. La expulsión vaginal de vesículas, signo patognomónico de la enfermedad, es un hecho tardío e infrecuente. En un 60% de las pacientes el útero puede estar aumentado de tamaño para el tiempo de amenorrea debido a la hiperplasia del trofoblasto y a la presencia de hemorragia intrauterina.(3,4,7,10) El incremento de los niveles de hCG hace que los síntomas subjetivos del embarazo estén acentuados llegando en ocasiones a hiperemesis gravídica. Debido a la semejanza entre las subunidades alpha-hCG con la TSH se producen síntomas derivados del hipertiroidismo: taquicardia, sudoración, temblores, dolor precordial. Este parecido también afecta a la FSH y LH pudiendo producirse una hiperestimulación ovárica con la aparición de quistes tecaluteínicos. Aproximadamente de un 10 a un 27% se complican con un cuadro de preeclampsia precoz en el primer trimestre, que cuando se presenta nos hace sospechar la existencia de una mola completa. De forma muy infrecuente puede aparecer un cuadro de insuficiencia pulmonar aguda, generalmente tras la evacuación uterina y suele ser consecuencia de una embolización trofoblástica así como de la preeclampsia precoz o una tormenta tiroidea.(3,5,10) En el caso de la mola parcial los signos y síntomas no son tan floridos.

4.2. Diagnóstico El diagnóstico de la mola hidatidiforme se basa en la anamnesis, la exploración general y ginecológica y dos pilares fundamentales, que son la ecografía y la determinación de la β-hCG. La ecografía es el mejor método diagnóstico por su fácil acceso y su alta sensibilidad(12). Nos da información sobre el contenido uterino, el aspecto de los ovarios y una posible invasión miometrial.

En la mola completa es característica la imagen en panal de abejas o copos de nieve sin desarrollo fetal y quistes tecaluteínicos anexiales. En la mola parcial se pueden visualizar en la placenta espacios quísticos focales con imagen de un embrión concomitante. Todos esos hallazgos son más marcados en gestaciones que alcanzan el segundo trimestre y, dado que el diagnóstico hoy en día se realiza con anterioridad, sospecharemos una mola en gestaciones de primer trimestre en las que encontremos masas endometriales heterogéneas e hiperecogénicas, muchas veces indistinguibles de una gestación no evolutiva(10). Es por ello que, en estos casos , debemos proceder a una evacuación uterina para la confirmación histológica del material obtenido.(3,4)

199

La hCG es una glicoproteína producida por el trofoblasto y compuesta por una subunidad β, que es prácticamente igual a la de la FSH, LH y TSH, y una subunidad β que es diferente y específica. Es útil para el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de la ETG y se puede determinar tanto en plasma como en orina. En un embarazo normal la β-hCG aumenta progresivamente hasta alcanzar 100000 mUI/ ml en la semana 12 para luego descender progresivamente. En la mola completa los niveles están muy elevados por lo que cifras por encima de 100000 mUI/ml son muy sugestivas de ETG(7).

El diagnóstico definitivo se establece tras la evacuación uterina. Aunque en la mayoría de los casos el diagnóstico se hace solamente con el análisis histopatológico, hay ocasiones en las que la evacuación uterina se produce a edades gestacionales muy tempranas y todos los cambios descritos pueden no ser tan evidentes, lo que hace difícil establecer un diagnóstico diferencial entre la mola parcial, el aborto hidrópico y el embarazo inicial no molar con cierto grado de hiperplasia del trofoblasto. Existen técnicas específicas adicionales que ayudan en el diagnóstico como es la inmunohistoquimia con p57Kip2, que al ser un gen expresado solamente por alelo materno sería positivo en la mola parcial y gestaciones no molares y negativo en la mola completa; y técnicas de hibridación in situ o citometría de flujo que analizan la ploidía distinguiendo entre gestaciones diploides y triploides. (2,3,7) Cuando se sospeche una ETG se recomienda completar el estudio con una analítica general que incluya función tiroidea y renal y una placa de tórax por el riesgo de diseminación en las NTG (7).

4.3. Tratamiento El tratamiento de elección de la gestación molar en pacientes que deseen preservar la fertilidad es la evacuación uterina por aspiración previa dilatación cervical y posterior legrado, bajo visión ecográfica(13).

Se recomienda la perfusión endovenosa de oxitocina desde el inicio de la aspiración y varias horas después para asegurar la contracción uterina(3,10). En gestaciones por encima de las 16 semanas se recomienda tener reservados dos concentrados de hematíes dado el riesgo de sangrado, así como su realización en centros especializados. El riesgo de embolismo de material trofoblástico también es mayor a medida que avanza la edad gestacional. La histerectomía es una alternativa en pacientes sin deseos genésicos dado que supone un método de contracepción definitiva y elimina el riesgo de invasión miometrial y por tanto de persistencia. Dada la gran capacidad de metastatizar de la NTG incluso a pesar de la histerectomía, se recomienda hacer seguimiento de hCG(10).

Se administrará inmunoglobulina AntiD a todas las pacientes Rh negativas después del procedimiento evacuador.

4.4. Seguimiento.

El seguimiento tras la evacuación uterina de un embarazo molar es fundamental para detectar las secuelas de la enfermedad trofoblástica (mola invasora o coriocarcinoma) puesto que el riesgo de desarrollar una NTG es del 15-20% en las molas completas y del 1-5% en las molas parciales.(3,4) Hallazgos clínicos tras el tratamiento son: la involución uterina, el cese del sangrado vaginal y la desaparición de los quistes ováricos. Sin embargo es necesario un dato cuantitativo como es la medición de la hCG cada 1-2 semanas hasta obtener 3 resultados consecutivos normales (<5 mUI/ml). Dado que el riesgo de NTG persistente tras una mola parcial es muy bajo se recomendaría un único control al mes de la negativización de la hCG(14). En cambio, el riesgo en las molas completas es más alto por lo que tras la negativización realizaríamos controles mensuales durante 6 meses.

Se recomienda contracepción por lo menos 6 meses tras la primera negativización de la hCG para poder diferenciar un posible aumento de la misma por persistencia o recurrencia de la enfermedad de un embarazo. De primera elección se emplearán anticonceptivos orales puesto que, además de ser seguros, inhiben la secreción endógena de LH la cual puede interferir con los valores de hCG(15).

En embarazos posteriores se recomienda el análisis anatomopatológico de la placenta así como una determinación de hCG a las 6 semanas postparto.(3)

200

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4.5. ETG recurrente El riesgo de recurrencia tras una gestación molar es bajo (0.6-2%), pero se incrementa después de embarazos molares consecutivos. Se han descrito mutaciones en NLRP7 y KHDC3L en mujeres con ETG recurrente. (3,4,10,14) 4.6. Factores de riesgo de NTG postmola Para una mayor uniformidad en los criterios diagnósticos de la NTG, la FIGO en el año 2000 estableció los siguientes requisitos para diagnosticar una NTG postmolar(16). (Tabla 1)

Criterios FIGO para el diagnóstico de NTG Niveles de ß-HCG en meseta durante 3 semanas o más (días 1, 7, 14, 21) Elevación > 10% de los niveles de ß-HCG en tres determinaciones semanales consecutivas durante un periodo de dos semanas o más (días 1, 7 y 14) Anatomía patológica que informe del diagnóstico de coriocarcinoma Persistencia de hCG tras 6 meses de evacuación de la mola Tabla 1. Criterio FIGO para el diagnóstico de NTG. La probabilidad de enfermedad persistente se ve incrementada si se observa: un trofoblasto llamativamente engrosado, valores de hCG >100000 mUI/ml tras finalizar el embarazo precedente, un útero muy aumentado de tamaño (≳20 semanas), quistes tecaluteínicos≳6 cm de diámetro, edad ≳ 40 años, mola recurrente, mola aneuploide o complicaciones médicas como el hipertiroidismo.(3,13) 4.7. Quimioterapia profiláctica La administración de quimioterapia de forma profiláctica con metotrexate o actinomicina-D durante o inmediatamente después de la evacuación uterina por una mola hidatidiforme reduce el riesgo de desarrollar una NTG de un 15-20% a un 3-8%. Sin embargo, su uso debería estar reservado a aquellos casos en los que el riesgo de NTG sea mayor de lo normal o cuando no sea posible realizar un seguimiento adecuando de hCG.(10) 4.8. Coexistencia de un embarazo normal con una mola hidatidiforme Un embarazo gemelar en el que coexistan un feto normal con una mola completa ocurre en 1 de cada 22.000-100.000 embarazos. El diagnóstico se suele realizar mediante ecografía, pero es importante el análisis citogenético para poder diferenciar entre fetos cromosómicamente normales y potencialmente viables y fetos triploides no viables (mola parcial). Aunque hay un alto riesgo de aborto espontáneo, cerca del 40-60% pueden llegar a término(12). El riesgo de NTG en estos casos comparado con embarazos molares únicos está aumentado. Si no se presentan complicaciones y con hallazgos genéticos y ecográficos normales, el embarazo puede seguir su curso. (10) 5. Neoplasia Trofoblástica Gestacional (NTG) La NTG es la proliferación maligna del trofoblasto. Este tipo de tumores, también llamados ETG persistentes, pueden presentarse tras cualquier tipo de embarazo: embarazo molar (generalmente una mola completa, 50%), aborto espontáneo o embarazo ectópico (25%) o un embarazo aparentemente normal (25%)(3,4,7). Es fundamental un diagnóstico precoz, puesto que un retraso en el mismo aumenta el riesgo y afecta a la respuesta al tratamiento en unos tumores que son altamente quimiosensibles.

5.1. Manifestaciones clínicas La NTG se puede presentar de múltiples formas, dependiendo del tipo de embarazo precedente, la histopatología y extensión de la enfermedad. La NTG postmolar (mola invasiva y coriocarcinoma) se manifiesta frecuentemente como un sangrado irregular persistente tras el tratamiento evacuador. A la exploración se pueden encontrar un útero subinvolucionado e irregular y unos anejos aumentados de tamaño. Estos signos pueden estar ausentes en el caso del coriocarcinoma tras un embarazo no molar.(4) 201

El coriocarcinoma metastatiza fundamentalmente en el pulmón (80%). Otros lugares menos frecuentes son: vagina (30%), cerebro (10%) e hígado (10%). Son lesiones que sangran con facilidad, por lo que pueden comprometer la vida de la paciente en determinadas localizaciones(5). Las manifestaciones de la NTG metastásica son: sangrado a través de lesiones vaginales, hemorragia intraperitoneal, hematuria o hematoquecia en caso de infiltración de vejiga o recto, hemoptisis, dolor torácico o hipertensión pulmonar, síntomas neurológicos, etc.

En el caso del TSP y el TTE se manifiestan casi siempre como un sangrado irregular un tiempo relativamente largo tras un embarazo no molar.(6) 5.2. Diagnóstico Cuando la NTG se origina en una mola con un correcto seguimiento tras el tratamiento, el diagnóstico suele ser sencillo gracias a los valores de β-hcg (3,10). La dificultad viene en aquellos casos en los que el precedente ha sido un aborto o un parto, sobre todo en casos de latencia prolongada. Pueden debutar con sangrado, tumoraciones genitales o sintomatología metastásica. Por este motivo, es importante hacer una determinación de β-hcg a toda paciente en edad fértil que presente sintomatología abdominal, respiratoria, genitourinaria o neurológica de origen no explicado.(5) Ecográficamente, las NTG se visualizan como masas inespecíficas endomiometriales con abundante vascularización. Las pacientes con enfermedad extensa muestran invasión más allá del miometrio, afectando a parametrios, vagina y otros órganos pélvicos. El tamaño de la masa uterina tiene valor pronóstico, por lo que es importante que quede reflejado en cada caso. Pueden ser masas hiper o hipoecogénicas, homogéneas o heterogéneas y pueden mostrar espacios quísticos que representan hemorragias, necrosis, quistes o espacios vasculares.(12) A veces es difícil diferenciar estas masas de procesos benignos como miomas o adenomiomas, retención de productos de la concepción o patología maligna primaria o metastásica. Otro reto diagnóstico es la distinción entre un coriocarcinoma y una mola invasiva, pero dado que son tumores altamente quimiosensibles no es imprescindible diferenciarlos. En cambio, el TSP es relativamente quimiorresistente y la histerectomía forma parte de su tratamiento, por lo que es importante sospecharlo, por datos ecográficos o por los niveles muy bajos de β-hCG en suero. Mediante Doppler, se visualizan masas hipervasculares. En los casos de TTE es frecuente visualizar una masa circunscrita, regular con halo periférico hipoecogénico y vascularización periférica también aumentada, aunque este patrón ecográfico no se repite en todos los casos.(12) Algunas herramientas del Doppler, como el índice de resistencia (RI) y la pulsatilidad de las arterias uterinas (IPAUt) pueden ser de utilidad a la hora de estudiar la NTG. ZHOU y cols.(17) demostraron un RI significativamente más bajo en las molas invasivas (0.28) y en el coriocarcinoma (0.25) en comparación con las molas completa (0.55) y parcial (0.56). El IPAUt es inversamente proporcional a la vascularización del tumor, por lo que un IPAUt bajo es un rasgo de neoangiogénesis. Múltiples estudios han demostrado que un IPAUt medio de 1 o < es un marcador independiente de resistencia al metrotrexate y hay un estudio prospectivo al respecto en marcha(18).

El diagnóstico anatomopatológico de la NTG también se puede realizar tras un legrado, biopsia de lesiones metastásicas o examen de una pieza de histerectomía o una placenta. Biopsiar una lesión vaginal sugestiva de un tumor trofoblástico gestacional puede ser muy peligroso por el elevado riesgo de sangrado.(3) 5.3. Evaluación previa al tratamiento Aproximadamente el 45% de las pacientes afectas de NTG tendrán metástasis en el momento del diagnóstico. El estudio de extensión incluye: anamnesis, exploración física (se debe atender a la posible existencia de lesiones visibles en el tracto genital), ecografía abdominopélvica, analítica (hemograma, ß-hCG y pruebas de función renal, hepática y tiroidea), pruebas radiológicas para el diagnóstico de posibles metástasis: (TAC toraco-abdomino-pélvico con contraste). Si se confirman metástasis pulmonares: RMN cerebral. (16,19) 202

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5.4. Estadificación y factores pronósticos Una vez hecho el diagnóstico de NTG es importante iniciar un tratamiento individualizado de forma precoz. El tratamiento se basa en quimioterapia y el mejor régimen dependerá de la estadificación y de la clasificación pronóstica. Los factores pronósticos que pueden tener mayor trascendencia en la respuesta al tratamiento quimioterápico han ido cambiando a lo largo de los años, como consecuencia de una mayor experiencia en el tratamiento de estos tumores. El sistema de puntuación vigente en la actualidad es el establecido por la FIGO en el año 2000 que combina el estadiaje anatómico de la FIGO (Tabla 2) y la clasificación pronóstica modificada de la Organización Mundial de la Salud (OMS). (10,16) (Tabla 3).

Estadificación anatómica FIGO para NTG ESTADIO I Enfermedad limitada al cuerpo uterino II Enfermedad más allá del útero pero limitada al aparato genital III Metástasis pulmonares IV Metástasis en otras localizaciones El estadio se acompaña de la suma de factores de riesgo (por ejemplo II:6) Tabla 2. Estadificación anatómica FIGO para NTG. Clasificación pronóstica FIGO 2000 para NTG Factores de riesgo

Puntuación 0

1

<40

≥40

Mola hidatidiforme

Aborto

Gestación a término

<4

4-6

7-12

≥13

<103

103 a < 104

104a < 105

≥105

<3

3-5

≥5

Lugar de las metástasis

-

Bazo, riñón

Gastrointestinal

Cerebro, hígado

Número de metástasis

0

1-4

5-8

>8

Fracaso de quimioterapia previa

-

-

Fármaco único

≥ 2 fármacos

Edad (años) Embarazo precedente Intervalo desde el embarazo precedente (meses) hCG previa al tratamiento (mUI/ml) Tamaño tumoral más grande incluyendo el útero (cm)

2

4

Tabla 3. Clasificación pronóstica FIGO 2000 para NTG. Las variables establecidas se basan en factores de riesgo individuales que son predictores de una posible resistencia de la NTG a la monoquimioterapia, como son: la edad, el embarazo precedente, tiempo de enfermedad y niveles de hCG, tamaño tumoral, número y lugar de las metástasis (las de peor pronóstico son las hepáticas, incluso con poliquimioterapia) y el uso previo de quimioterapia (aumenta el riesgo de desarrollar resistencias). A esta serie de variables pronósticas de la enfermedad se les asigna una puntuación numérica. La suma total permite clasificar a las pacientes en dos grupos estimando el riesgo de resistencia a un único agente quimioterápico(10,16): - -

Bajo riesgo (puntuación 0-6): tratamiento con monoterapia Alto riesgo (≳7): tratamiento con poliquimioterapia

203

La clasificación pronóstica no es válida para TSP ni para TTE por tener un comportamiento biológico diferente.(6) 5.5. Tratamiento 5.5.1. NTG de bajo riesgo 5.5.1.1. Tratamiento de primera línea: Monoquimioterapia con metotrexate (MTX), con o sin rescate con ácido folínico (AF), o con actinomicina-D (AD). (Tabla 4).

Monoquimioterapia. NTG de Bajo riesgo MTX 0.4mg/kg (max. 25 mg/dia) iv/im durante 5 días c/14 días* MTX-AF de los 8 días: 50 mg MTX im días 1-3-5-7 con 15mg AF vo 2-4-6-8 (30 horas tras MTX) c/14 días* Actinomicina D 0.5mg iv durante 5 días c/14 días Actinomicina D 1.25 mg/m iv c/14 días Ya no se recomienda las pautas de MTX semanal ni el MTX en infusión por menor eficacia (18) MTX: Metrotexate; iv:intravenosa; im:intramuscular; AF: ácido fólico; vo: vía oral * de elección Tabla 4. Monoquimioterapia.

Las pacientes con puntuación pronóstica límite (5-6) y las que tienen diagnóstico de coriocarcinoma se asocian a un mayor riesgo de resistencia a la monoterapia. En este tipo de pacientes se puede valorar la opción de emplear directamente poliquimioterapia.(10) El seguimiento durante el tratamiento se hará determinando la β-hCG cada 1-2 semanas hasta su normalización. Una vez se normalicen los títulos de β-hCG es importante mantener el tratamiento durante 2-3 ciclos más para disminuir el riesgo de recaída. Se considera que existe resistencia al tratamiento si existe elevación en 2 muestras en intervalo ≳2 semanas o meseta en 3 muestras consecutivas.(4,7,20) 5.5.1.2. Tratamiento de segunda línea: No existen estudios randomizados para valorar el mejor tratamiento de 2ª línea en casos de resistencia al metotrexate. Con la evidencia actual parece que la actinomicina-D consigue buenos resultados si se parte de valores bajos de β-hCG. En caso de valores altos se empleará poliquimioterapia como si de un alto riesgo se tratara(4,10). Se puede valorar la histerectomía conservando anejos en pacientes sin deseos genésicos(19).

5.5.1.3. Poliquimioterapia: Existen una serie de criterios que justifican el paso de un tratamiento de monoterapia a otro de poliquimioterapia: escasa respuesta al tratamiento inicial, elevación significativa de los valores de β-hCG, aparición de metástasis o resistencia al tratamiento con monoquimioterapia(4,20).

El régimen de poliquimioterapia más empleado en estos casos es EMA/CO (etopósido, metotrexate y actinomicina-D alternando con ciclofosfamida y vincristina). (19,20) (Tabla 5).

Poliquimioterapia: Régimen EMA/CO Día 1: Etopósido 100mg/m2 iv + MTX300 mg/m2 iv + AD 0.5 mg iv Día 2: Etopósido 100mg/m2 iv + AD 0.5 mg iv + AF 15 mg vo c/12 horas (4dosis) Día 8: Ciclofosfamida 600mg/m2 iv + Vincristina 1 mg/m2 (max 2 mg) iv Repetir cada 14 días Iv: intravenosa; MTX: metotrexate; AD: actinomicina D; AF: ácido folínico; vo: vía oral Tabla 5. Poliquimioterapia: Régimen EMA/CO. 204

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En estas pacientes que han fracasado a monoquimioterapia de primera y segunda línea se pueden lograr tasas de curación cercanas al 100% con la poliquimioterapia(20). En caso de resistencia a pesar del tratamiento EMA/CO, valorar regímenes de etopósido/platino y, en caso de ser posible, cirugía(19).

5.5.2. NTG de alto riesgo En aquellos casos en los que la puntuación pronóstica sea ≳7 se emplearán regímenes de poliquimioterapia para minimizar el riesgo de resistencia al tratamiento. La tasa de curación de estas pacientes es cercana al 90% en aquellas que tienen como mucho metástasis vaginales y/o pulmonares; y del 70% en pacientes en estadio IV(20).

Los factores que más ensombrecen el pronóstico de estas pacientes es la existencia de metástasis hepáticas y cerebrales. Se puede añadir tratamiento quirúrgico o radioterápico como adyuvantes.(10) 5.5.2.1. Tratamiento de primera línea: el más empleado es el EMA-CO (Tabla 5). Es la combinación con mejores resultados en eficacia y menor toxicidad. Tras la negativización de los valores de hCG se añaden 3 ciclos más de consolidación. Se pueden conseguir respuestas completas en el 62-78% de los casos con una supervivencia a largo plazo del 85-94%.(19) Otros regímenes que se han empleado en primera línea: EMA/EP (etopósido, metotrexate, actinomicina-D alternando con etopósido y cisplatino) (Tabla 6) o EP/EMA (etopósido y cisplatino alternando con etopósido, metotrexate, actinomicina-D); MEA (metotrexate, etopósido, actinomicina-D); MAC (metotrexate, actinomicina-D y clorambucilo o ciclofosfamida); FAV (5-FU, actinomicina-D y vincristina); MEF (metotrexate, etopósido y 5-FU) y CHAMOCA(metotrexate, actinomicina-D, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalán, hidoxiurea y vincristina).(19)

Polimiquimioterapia: Régimen EMA/EP Día 1: Etopósido 100mg/m2 iv + MTX300 mg/m2 iv + AD 0.5 mg iv Día 2: AF 15 mg vo c/12 horas (4dosis) Día 8: Etopósito 150 mg/m2 iv + Cisplatino 75 mg/m2 iv Repetir cada 14 días Iv: intravenosa; MTX: metotrexate; AD: actinomicina D; AF: ácido folínico; vo: vía oral Tabla 6. Poliquimioterapia: Régimen EMA/EP. Para valorar la efectividad de los distintos planes de tratamiento no hay ensayos clínicos, y la revisiones sistemáticas tampoco arrojan conclusiones de cuál es el mejor régimen para tratar a las pacientes de alto riesgo en primera línea. EMA/EP o EP/EMA es un tratamiento muy activo y considerado superior al EMA/CO para la enfermedad de alto riesgo, sin embargo no se usa de elección en primera línea por su toxicidad y porque se prefiere reservar de rescate para aquellas pacientes poco respondedoras. (2) Dentro del grupo de alto riesgo se puede diferenciar un subgrupo de pacientes con puntuación pronóstica de 13 o mayor (muy alto riesgo). En estas pacientes, al igual que las afectas de metástasis hepáticas, cerebrales o diseminación metastásica iniciar con dosis plenas de tratamiento puede provocar colapso del tumor con complicaciones como hemorragias masivas, síndrome de lisis tumoral o fallo multiorgánico, que ponen en riesgo la vida de la paciente(10). Por ello, se recomienda iniciar con un tratamiento de inducción en estas pacientes: 100 mg/m2 de ETOPÓSIDO y 20 mg/m2 de CISPLATINO los días 1 y 2, se repiten semanalmente 1-3 semanas antes de iniciar EMA/CO(7,19). En estas pacientes de tan alto riesgo se recomienda dar cuatro ciclos de consolidación(10).

Aproximadamente el 20% de las pacientes afectas de coriocarcinoma pueden tener metástasis cerebrales, siendo infrecuente en los casos de NTG postmolar. En estos casos se puede modificar el 205

régimen EMA/CO para favorecer el traspaso a través de la barrera hematoencefálica aumentando la dosis de MTX a 1g/m2. También se puede emplear el MTX intratecal. En algunos centros se trata con RT holocraneal concomitantemente o tras la quimioterapia e incluso la resección quirúrgica se puede tener en cuenta en centros altamente especializados. Se han publicado tasas de curación del 50 al 80% en pacientes con metástasis cerebrales, dependiendo de la sintomatología, la localización, el tamaño y el número de lesiones.(2,5) 5.5.2.2. Cirugía como tratamiento adyuvante: En ocasiones es necesario recurrir a la cirugía en pacientes de alto riesgo que desarrollan resistencia a la quimioterapia. Las pacientes idóneas para este tipo de rescate son aquellas con lesiones únicas, sobre todo en útero y pulmón. Para programar este tipo de cirugías se recomienda solicitar un PET/TAC. Determinados procedimientos intervencionistas también pueden ser precisos en el manejo de algunas complicaciones de la NTG de alto riesgo como la embolización arterial en caso de hemorragia.(2,7,19) 5.5.2.3. Quimioterapia de rescate: El 30-40% de las pacientes alto riesgo tienen una respuesta incompleta o recaen tras el tratamiento poliquimioterápico de primera línea. Un protocolo de rescate que incluya etopósido y platino y, eventualmente la resección del tumor persistente, puede lograr tasas de curación en torno al 80-90%.

Para aquellas pacientes que han sido tratadas con EMA/CO el tratamiento de rescate de elección será EMA/EP o EP/EMA(19). Otras opciones son: TP/TE (paclitaxel y cisplatino alternando semanalmente con paclitaxel y etopósido), BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino), VIP (etopósido, ifosfamida y cisplatino), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) y TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatino)(8,11,20). Todos aquellos tratamientos que contienen etopósido y platino precisan del uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) para prevenir la neutropenia.

Factores predictores de mala respuesta son: hCG muy elevada al inicio del rescate, elevado número de metástasis, estado IV o clasificación pronóstica ≳13(19).

Otros tratamientos alternativos en el tratamiento de la NTG resistente: quimioterapia a alta dosis con trasplante de células madre o médula ósea, inmunoterapia con pembrolizumab, gemcitabina, capecitabina y fluorouracilo.(10,19) 5.5.3. Tumor trofoblástico gestacional (TTG) y Tumor trofoblástico epitelioide (TTE) Son tumores de crecimiento lento que pueden aparecer meses e incluso años después de cualquier tipo de embarazo y metastatizan tardíamente. Un 30-50% tienen metástasis en el momento del diagnóstico, sobre todo pulmonares y se diseminan vía linfática, a diferencia del resto de NTG. Secretan hCG a dosis bajas y, aunque el TSP es intensamente positivo a la tinción con hPL (lactógeno placentario), éste no sirve como marcador para monitorizar el curso de la enfermedad.(6) Son menos quimiosensibles que el coriocarcinoma, por lo que el tratamiento primario se basa en la histerectomía con linfadenectomía conservando anejos y en la resección de las lesiones metastásicas.

En pacientes con deseos genésicos se puede considerar tratamiento conservador: legrado, resección histeroscópica y quimioterapia. En cambio, esto no es posible en casos de enfermedad multifocal. Son factores de mal pronóstico el diagnóstico pasados 48 meses del último embarazo, la edad, invasión miometrial profunda, necrosis, tumores grandes, alto índice mitótico o la enfermedad avanzada.(6,19) En estadios avanzados o pacientes con factores de riesgo se puede valorar EMA-EP o TE/TP. La supervivencia en la enfermedad no metastásica es de aproximadamente el 100% pero en presencia de éstas es del 50-60%. (6,18) 5.6. Seguimiento de la NTG La NTG es el cáncer ginecológico con mayor tasa de curación. La supervivencia global de la NTG de bajo riesgo ronda el 100% y en la de alto riesgo el 90%. La NCCN recomienda controles mensuales de

206

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

hCG durante un año tras el tratamiento(18). Sin embargo, existen recaídas pasados estos 12 meses por lo que es controvertido el tiempo de seguimiento idóneo para estas pacientes. En un estudio reciente de Balachandran y colaboradores recogieron la tasa de recaída en pacientes tratadas de NTG en el Reino Unido: 4,4% en pacientes de bajo riesgo y de 6,3% en las de alto riesgo. No se detectaron recaídas tras 7 años de seguimiento siendo el riesgo después del primer año del 1%.(21) Gran parte de estas pacientes tienen deseos genésicos, por lo que prolongar el seguimiento y el tratamiento contraceptivo, es complicado. Muchas de ellas buscarán embarazo y un posible aumento en la hCG en una mujer fértil podrá ser debido a abortos desapercibidos más que a recaídas de la NTG. También es frecuente que muchas pacientes tengan más de cuarenta años y en la perimenopausia son más frecuentes los falsos positivos de la hcg por la secreción hipofisaria. Por lo tanto, el seguimiento por encima del año debe ser valorado individualmente, informando a las pacientes del riesgo de recurrencia e instruyéndolas para consultar en caso de sangrados irregulares o esterilidad, puesto que será preciso hacer una determinación de β-hcg.

En los casos de TSP y TTE, dado que los valores de hCG no son fiables para el seguimiento, la NCCN recomienda seguimiento mediante pruebas de imagen: PET/TAC una vez finalizado el tratamiento y después cada 6-12 meses durante 2-3 años.(19)

Ideas claves A. La enfermedad trofoblástica gestacional comprende un grupo de enfermedades premalignas y malignas asociadas al embarazo cuyo origen es una diferenciación anómala del trofoblasto y que se caracterizan por la secreción de gonadotropina coriónica.

B. El embarazo molar se produce por una fecundación alterada y suele diagnosticarse tras una ecografía sugestiva en pacientes asintomáticas o con metrorragia del primer trimestre. Una vez realizado el legrado evacuador es fundamental el seguimiento de la βhCG hasta su negativización por el riesgo de persistencia en algunos casos y por tanto de NTG. C. La NTG es una proliferación maligna del trofoblasto, que puede aparecer tras cualquier tipo de gestación. Son tumores altamente quimiosensibles con tasas de curación cercanas al 100% siendo fundamental un diagnóstico precoz y un tratamiento individualizado basado en factores pronósticos.

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Capítulo 13

Dr. Carlos Blanco-Soler Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital San Roque Meloneras.

Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Paciente de 59 años con Antecedentes Personales de Nuligesta, Menarquia a los 10 años, Menopáusica a los 52 años. Sin Antecedentes médicos de interés y quirúrgicos de herniorrafia umbilical. Fumadora 20 cigarrillos al día, no otros hábitos tóxicos, ingresada en nuestro Hospital por episodio de tos seca, dolor pleurítico en costado izquierdo, hiporexia, disnea progresiva de una semana de duración fiebre asociado a un cuadro de dolor abdominal difuso, dificultad para la micción y notarse en los 6 meses previos un aumento del perímetro abdominal. No refiere manchar ni cambios en el ritmo intestinal, ultima revisión ginecológica hace 5 años.

A la exploración física está consciente orientada,Frecuencia Respiratoria: 22 rpm en reposo sin trabajo, SpO2 basal 90 %, NO IVY, orofaringe normal, no se palpan adenopatías. Auscultación Cardiopulmonar: disminución del murmullo vesicular en base pulmonar derecha, algunos crepitantes inspiratorios en la base derecha. Exploración abdominal: abdomen globuloso y se palpa una tumoración que ocupa todo el abdomen algo dura y dolorosa a la palpación. El resto de la exploración ginecológica es normal salvo mínimos edemas pretibiales. Buena perfusión periférica.

Se realiza Ecografía abdominal y Transvaginal. Se informa de útero en situación medial en AVF bordes regulares histerometria 58x19x36mm endometrio 3.4 mm. Anejo izdo. de ecoestructura y tamaño dentro de limites normales. Por encima de útero y ocupando la teórica localización del anejo derecho se aprecia una formación bien delimitada que escapa la sonda TV y abdominal de 270x180x125 mm bien delimitada capsula de 3 mm con varios lóculos con paredes gruesas de 3.5 mm, 2 lóculos de contenido denso y un área espongiforme con múltiples vegetaciones en ese área y doppler mapa color presente.

TAC abdomino-Pélvico: importante derrame pleural bilateral con predominio derecho con colapso del parénquima pulmonar adyacente.

A nivel intraabdominal se confirma la presencia de una masa con origen en la pelvis que se extiende hasta la región epigástrica, de bordes bien definidos desplaza estructuras adyacentes sin signos de infiltración. Mide 167 mm en sentido longitudinal x 176 mm en anteroposterior y 226 mm en transverso. Tras inyección de contraste presenta moderado reforzamiento difuso y heterogéneo similar al cuerpo uterino La lesión es compatible con mioma gigante sin descartar origen ovárico. Produce compresión leve en uréteres y ectasia pielocalicial bilateral de predominio derecho resto de órganos abdominales no presentan alteraciones.

Líquido pleural: leucos 996, PNM 56%, LDH 155, proteínas 4.1, albumina 2.3, glucosa 117, Ca 125: 738 UI/ml, CEA, alfa FPT dentro de límites normales. Citología compatible con cáncer de ovario.

Se solicitan marcadores tumorales: CA 125 >1000 UI/ml, Ca 15.3: 29.3, UI/ ml, CA 19.9: 7.1 UI/ml, CEA: 0.99 ng/ml, Beta HCG <2.39 mUI/ml, Alfa-1 fetoproteina: 1.25 ng/ml, He-4: 90. Indice ROMA 83.8% (alto riesgo de cáncer epitelial de ovario).

Ante la sospecha de un Cáncer de ovario + síndrome de pseudoMeigs (el síndrome de Meigs se asocia tumoraciones benignas de ovario o miomas a diferencia de síndrome pseudo Meigs que son tumores malignos de ovario) se deriva a Unidad Específica de Ginecología Oncológica y tras estudio por ellos se incluye en protocolo por cáncer de Ovario. Se realiza laparotomía exploratoria y tras cirugía la Anatomía Patológica intraoperatoria informa de Cistadenocarcinoma de ovario derecho.

211

VALOR DE LOS MARCADORES TUMORALES EN CÁNCERES GINECOLÓGICOS

Índice 1.

2.

3.

4.

Introducción Tipos de marcadores tumorales ginecológicos pélvicos Panel de biomarcadores en el diagnostico precoz de cáncer de ovario Nuevos marcadores con potencial pronóstico

1.Introducción Los marcadores tumorales son glicoproteínas solubles que se encuentran en la sangre, la orina o los tejidos de pacientes con ciertos tipos de cáncer. Por lo general, son producidas por células tumorales, pero en algunos casos pueden ser producidas por el cuerpo en respuesta a procesos malignos o a ciertas afecciones benignas. Los marcadores tumorales no suelen estar elevados en todos los pacientes con cáncer, ni en etapas precoces del mismo. Hay muchos marcadores tumorales y su utilidad clínica es diversa, los usamos para la detección, el diagnóstico, el pronóstico de un proceso maligno, la evaluación de la respuesta terapéutica y la detección de recurrencia tumoral (1,2) (Tabla 1).

NCCN

NIH

NACB

EGTM

ESM0

Detección precoz sd hereditarios

SI

SI

SI

SI

NO

Diagnostico diferencial masas pélvicas

SI

SI

SI

SI

NO

Monitorización respuesta tratamiento

SI

NO

SI

SI

SI

Recurrencia

SI

SI

SI

SI

SI

Pronostico

NO

SI

SI

NO

SI

(7-8 ) Abreviaturas: NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NIH, National Institutes of Health; NACB, National Academy for Clinical Biochemistry; EGTM, European Group on Tumor Markers; ESMO, European Society for Medical Oncology.

Tabla 1. Recomendaciones de los grupos de estudio sobre el cáncer de ovario.

Hay que tener en cuenta algunas situaciones que podemos encontrar en la práctica clínica: la normalización en los valores analíticos de los marcadores tumorales puede indicar curación a pesar de la evidencia radiográfica de enfermedad persistente. En esta situación, el tumor residual tiene poca importancia clínica. A veces, los valores de los marcadores tumorales pueden aumentar después del tratamiento efectivo (debido a la lisis celular), y ese aumento puede no presagiar un fracaso en el tratamiento recibido. Un aumento constante en el valor de un marcador tumoral, combinado con la falta de mejoría clínica, puede indicar un fracaso del tratamiento. La elevación residual después del tratamiento definitivo generalmente indica enfermedad persistente.

¿Que debemos esperar de un marcador tumoral?. Un marcador tumoral ideal debe exhibir las siguientes características: • Poseer un alto valor predictivo positivo y negativo.

• Tener un bajo costo, ser simple, estandarizado y poder usarse en sistema de ensayos automatizados con límites de referencia claramente definidos lo que permite procesamiento de grandes cantidades de muestras en un periodo relativamente corto de tiempo.

• Ser aceptable por los sujetos sometidos a la prueba.

• Obtención fácil a través de fluidos como la sangre o la orina lo que produce pocas molestias a los pacientes.

• Tener un valor clínico validado con grandes estudios prospectivos.

Basta decir, que el marcador tumoral ideal actualmente no existe, los marcadores que tenemos en la actualidad, tienen varias limitaciones, como pruebas de detección de un cáncer. En particular por la falta de sensibilidad que tienen para la enfermedad invasiva temprana o lesiones premalignas y la falta de especificidad que muchas veces limita el uso de marcadores en la detección de sujetos asintomáticos para la detección temprana de procesos malignos(4). La sensibilidad y especificidad limitada cuando se combina con la baja prevalencia de la mayoría de los cánceres en la comunidad, hace que los marcadores, cuando se usan de forma aislada, tengan valores predictivos positivos bajos en cribado de poblaciones asintomáticas. De hecho, es la baja prevalencia de cáncer en la población general lo que impide que la mayoría de los biomarcadores se puedan usar en la detección del mismo(4).

A pesar de esto, tenemos varios marcadores que nos ayudan en el manejo de pacientes con cáncer. Nos proponemos en este capitulo hacer un repaso de los marcadores más importantes utilizados en nuestra práctica clínica en el campo de la ginecología oncológica. Revisando la literatura de los últimos 20 años, sorprende ver que, a pesar de todo lo que se ha estudiado al respecto, las principales recomendaciones no han variado.

Como en tantos otros aspectos de la práctica clínica habrá que individualizar su uso, sin olvidar que, si bien pueden ayudar en la detección, diagnóstico y manejo de algunos tipos de tumores, nunca pueden por sí solos diagnosticar un cáncer; se precisará siempre de una buena historia clínica con una correcta anamnesis y una rigurosa exploración física complementando el estudio con la realización de pruebas radiológicas, endoscópicas y biopsias.

2.Tipos de marcadores tumorales ginecológicos pélvicos El cáncer de ovario, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de endometrio y las neoplasias trofoblásticas son neoplasias ginecológicas para las que los marcadores tumorales son de uso clínico. Los siguientes son marcadores tumorales ginecológicos importantes: • Antígeno de cáncer 125 (CA-125).

• Proteína 4 del Epidídimo (HE4).

• Gonadotrofica coriónica humana (beta-hCG).

• Alfafetoproteína (AFP).

• Inhibina.

• Estradiol.

• Antígeno carcinoembrionario (CEA).

• Antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC).

• Hormona Antimulleriana (HAM).

• Antígeno carbohidrato 19-9.

• Antígeno de cáncer 27-29.

213

Otros posibles marcadores tumorales ginecológicos incluyen los siguientes: Ácido lisofosfatídico, Fracción de crecimiento tumoral determinada por MIB1 L1 (CAM) Mesotelina, Osteopontina, Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), Interleucina 8 (IL-8), Factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF),Proteína-3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina.

Inhibidor de tripsina asociado a tumores, Ciclina E. 2.1. Marcador Tumoral CA 125 El CA 125 es un antígeno, una glucoproteína de alto peso molecular reconocida por un anticuerpo monoclonal (OC 125). La glicoproteína CA 125 de longitud completa contiene más de 11,000 aminoácidos en su núcleo proteico y se ha denominado Muc16 para reflejar la naturaleza del antígeno similar a la mucina y ahora se identifica como un nuevo miembro de la familia de las proteínas de las mucinas(5).

El CA 125 se expresa en más del 80% de los carcinomas epiteliales de ovario no mucinosos y se encuentra en la mayoría de los carcinomas de origen mülleriano, incluidas las trompas de Falopio y el carcinoma peritoneal seroso primario(6). Además, puede expresarse en procesos benignos como la endometriosis, durante la menstruación, en el primer trimestre del embarazo ,en el postparto, en hepatopatías, pancreatitis, insuficiencia renal, derrame pericárdico o pleural, sarcoidosis, tuberculosis, colagenosis, ascitis en cirróticos y en procesos quirúrgicos que provocan alteración del peritoneo.

El rango de referencia de CA 125 es 0-35 unidades/ml (0-35 UI/L). Este corte incluye el 99% de la población sana. Los niveles de CA 125 tienden a descender con la edad y con la raza siendo mas bajos en razas como la asiática o afroamericana. Hasta el 80-85% de las mujeres con carcinoma de ovario de origen epitelial tienen niveles elevados de CA125 en suero, y la frecuencia de elevación se correlaciona con la etapa clínicamente detectada. También se ha demostrado que el grado de elevación se correlaciona con la carga tumoral y el estadio del tumor , sin embargo, debido a la falta de sensibilidad y especificidad, las elevaciones en los niveles de CA 125 únicos o medidos de forma secuencial por sí solos no se recomiendan para la detección del cáncer de ovario o en el diagnóstico inicial del cáncer de ovario.

Las procesos oncológicos asociados a niveles elevados de CA 125 incluyen los siguientes procesos: Carcinoma epitelial de ovario (incluidas las trompas de Falopio y el carcinoma peritoneal seroso primario) 70% - 83%. Carcinoma de endometrio: 25%- 45% de los casos. Adenocarcinoma endocervical: 85% de los casos. Carcinoma pancreático: 60% de los casos. Carcinoma de mama: 10% - 40% de los casos. Linfoma: 35-40% de los casos. Carcinoma de pulmón: 30% de los casos. Carcinoma colorrectal: 23% de los casos. Carcinoma escamoso cervical / vaginal: 7% -15% de los casos.

Las elevaciones en los niveles de CA 125 se usan como complemento para ayudar en la diferenciación de las masas pélvicas malignas de las benignas detectadas con el examen clínico o las pruebas de imagen. Esto es particularmente útil en mujeres posmenopáusicas, en las que el diagnostico diferencial con procesos benignos como la endometriosis o funcionales como los folículos hemorrágicos están ausentes o poco probables. El CA 125 se puede usar para calcular el índice de riesgo de malignidad (RMI), que aplica diferentes algoritmos en el manejo de las masas pélvicas(9).

Se ha demostrado que la disminución de los niveles de CA 125 se correlaciona con la respuesta al tratamiento, incluso cuando la enfermedad no es detectable con el examen físico o imágenes. En esta configuración, la determinación de CA 125 de forma seriada tiene más utilidad clínica que una única toma. El International Gynecologic Cancer Society (GCIG) define una respuesta al tratamiento como una reducción del 50% o más en los niveles de CA 125 previos al tratamiento mantenidos durante al menos 28 días (10). El valor pre-tratamiento debe ser al menos el doble del límite superior del rango de referencia y tomarse 2 semanas antes del tratamiento. Las muestras posteriores se toman en las semanas 2 y 4 de tratamiento y en intervalos de 2-3 semanas a partir de entonces. Sin embargo no debemos olvidar que, la recurrencia tumoral puede ocurrir en el contexto de niveles normales de CA 125, y las mediciones en suero nunca pueden reemplazan la imagen y el examen físico del paciente(10).

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En estas circunstancias, ¿Cuando deberíamos solicitar el marcador Ca 125?

Recordar que es el marcador tumoral más recomendado para uso clínico en el diagnóstico y manejo del cáncer de ovario. Hay 5 indicaciones principales en las que se recomienda la determinación de los niveles de CA 125. Estas indicaciones se podrían resumir en la (Tabla 1) resume las recomendaciones de los grupos de estudio sobre cáncer de ovario mas importantes de Europa y USA. ¿Cuáles son las limitaciones de este marcador?

Ninguna evidencia respalda el uso de CA 125 con o sin el uso de ecografía transvaginal (TVUS) para detectar cáncer de ovario en la población general. Las determinaciones únicas de CA 125 en mujeres asintomáticas sin antecedentes familiares de cáncer de ovario carecen de sensibilidad y especificidad y no son recomendadas por ningún grupo de expertos. Además, varios estudios no han encontrado beneficio en la disminución de la mortalidad.

Un gran ensayo aleatorizado que involucró a más de 78.000 mujeres encontró que la realización de una ecografía TV y la determinación del CA 125 no disminuyó la mortalidad en pacientes con cáncer de ovario.

Además, los resultados con los falsos positivos produjeron graves consecuencias en algunas mujeres (10).

Al igual que ocurrió en el estudio de Dr. Valentine et al. estudio prospectivo multicéntrico en el que participaron 1.149 pacientes con una masa anexial mostró que añadir el CA 125 a la ecografía no mejoró el rendimiento diagnóstico (11).

2.2. Marcador Tumoral He-4 HE4 (Human Epididymis Protein 4) es un marcador, complementario al CA125 en el diagnóstico de tumores de ovario. HE4 es una glicoproteína de 11 KDa, que se sobreexpresa en el carcinoma epitelial de ovario pero no en el tejido normal o en situaciones de benignidad como el embarazo, la endometriosis o los quistes benignos de ovario. Utilizado como marcador único posee una mayor sensibilidad y especificidad que el CA125, pero su mayor utilidad radica cuando se realiza la medición simultánea de ambos antígenos CA 125+HE4, ya que la sensibilidad y especificidad en el momento del diagnóstico es superior juntos que por separado (12).

Cuando se usa el CA125 en combinación con otros parámetros, hay dos algoritmos importantes a tener en cuenta, uno es el RMI (Risk of Malignancy Index) y el otro es el Algoritmo ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm).

El RMI RMI = U × M × CA125, donde: U = imagen de ultrasonido (Se califica con 1 punto por cada una de las características: multilocular, tumor bilateral, ascitis, y metástasis intra-abdominal); U = 0 (0 puntos), U = 1 (1 punto), U = 3 (2-5 puntos). M = si tiene reglas o es menopáusica; M = 1 (premenopausia), M = 3 (posmenopausia), y CA125 = concentración CA125 en suero (U/ml). Valores de RMI> 200 clasifican a los pacientes en el grupo de alto riesgo de malignidad. Tiene una sensibilidad de 78% y especificidad de 87%10. RMI se ha convertido en una herramienta de diagnóstico práctico, que todavía se utiliza en el diagnóstico de tumores de ovario.

INDICE ROMA El algoritmo del riesgo de malignidad ovárica ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) fue desarrollado por Richard G. Moore(13), oncólogo ginecológico del programa de Oncología de la Mujer en el Hospital de Mujeres y Neonatos de Rhode Island, US y director del Centro de Biomarcadores y Tecnologías Emergentes, autor de dos estudios multicéntricos que investigaban el uso de HE4 y CA 125; este algoritmo emplea las concentraciones de CA125 y de HE4, en dos grupos de pacientes, premenopáusicas y postmenopáusicas. La sensibilidad diagnostica es de 89% en premenopausia y 95% en postmenopausia. La especificidad es de 75% para el diagnóstico de cáncer epitelial de ovario. El algoritmo ROMA en varios estudios ha mostrado ser uno de los mejores predictores de una masa ovárica maligna. Tiene sensibilidad y especificidad altas (Tabla 2).

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Estudio/umbral Predefinido(12)

Grupos comparados

Ca 125

He-4

Ca125+He4

Sensibilidad / Especificidad %

Hellstron et al(14) Especifidad 96%

Sano/Benigno& CEO Sano/Benigno & Estadio precoz Sano/Benigno & Estadio tardío

40 % / 96 % 71 % / 96 % 80 % / 96 %

67 % / 96 % 86 % / 96 % 80 % / 96 %

Havrilesky et all(2008) Mejor cut off

Sano/Benigno &Estadio tardí Sano/Benigno &Estadio precoz

45,9 % / 98,2% 58,5 % / 98,2 %

82,7 % / 86,3 % 92,5 % / 86,3 %

More et all(13) Especifidad 95%

Benigno& CEO

43,3 % / 95 %

72,9 % / 95 %

76,4 % /95,0 %

(CEO= cáncer epitelial de ovario, CA125= cancer antigen 125, HE4= human epididymis protein 4) Tabla 2. Algoritmo ROMA. Este algoritmo permite clasificar a las pacientes en la categoría de alto o bajo riesgo de detectar cáncer de ovario. Es un cálculo matemático que utiliza: • Los valores séricos de CA-125 y HE4 (U/ml) • La edad de la mujer • El estatus menstrual (PRE/POSTMENOPAUSICO) Se utilizan los siguientes puntos de corte: Premenopáusica: Valor ROMA ≥ 7,4% Alto riesgo de hallar cáncer ovárico epitelial.

Valor ROMA < 7,4% Bajo riesgo de hallar cáncer ovárico epitelial.

Postmenopáusica: Valor ROMA ≥ 25,3% Alto riesgo de hallar cáncer ovárico epitelial.

Valor ROMA < 25,3% Bajo riesgo de hallar cáncer ovárico epitelial.

Se han estudiado múltiples marcadores, pero ha quedado demostrado que la combinación de CA125+HE4 aumenta significativamente la sensibilidad para la determinación del riesgo de malignidad en pacientes que presentan un quiste ovárico o masa pélvica en comparación con otros marcadores.

Esto ayuda a determinar si es necesaria su derivación inicial a una unidad de ginecología oncológica o puede ser tratado por ginecólogos generales. La determinación del riesgo de malignidad permite además, que a la hora de la cirugía se tomen cuidados diferentes, por ejemplo se realiza una evaluación exhaustiva de todo el contenido del peritoneo pélvico y abdominal, lavados, histerectomía abdominal total, múltiples biopsias del peritoneo para ver si existen metástasis y evaluación de los ganglios linfáticos. Esto es importante ya que pacientes sometidos a estos cuidados específicos antes y durante la cirugía aumentan las tasas de supervivencia.

2.3. Marcador Gonadotrofina Coriónica Humana (HCG) La HCG es una glicoproteína compuesta por dos subunidades, la alfa y la beta, que se produce en condiciones normales en el sincitotrofoblasto de la placenta durante el embarazo. Su función es evitar la desintegración del cuerpo lúteo del ovario y, por tanto, mantener la producción de progesterona que es fundamental para el embarazo en las primeras semanas de gestación.

La especificidad de la beta-HCG como marcador sérico es muy elevada, aunque existen falsos 216

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positivos en patologías como en úlceras gastroduodenales, consumo de marihuana, cirrosis hepática y enfermedad intestinal inflamatoria, embarazos ectópicos o gestación molar. Se consideran valores normales aquellos inferiores a 5 mlU/ml. La beta-HCG se encuentra elevada en la enfermedad trofoblástica, en el coriocarcinoma (100 % de los casos) y en el resto de los tumores germinales (seminomas puros en un 10-25 % de los casos) y en los no seminomatosos en un 80% (15-16).

2.4. Alfa Feto Proteina Es una glucoproteína oncofetal homóloga a la albúmina, α-licoproteína de 70 KDa, siendo en un 80% estructuralmente idéntica a la albúmina. Codificada en el Cromosoma 4.q11-13. Se describió por primera vez como una proteína fetal en 1956 (Bergstrand y Czar) y en condiciones normales se sintetiza en el saco vitelino, hígado fetal y líquido amniótico. Los niveles normales varían según los laboratorios, pero en general pueden considerarse normales valores de hasta 10 ng/ml. La AFP está elevada en el 70%- 80 % de los tumores germinales no seminomatosos y se relaciona con la diferenciación a tejido del seno endodérmico o carcinoma embrionario(16).

2.5. Inhibina El término “inhibina” fue propuesto originalmente en 1932. Las inhibinas son hormonas glucoproteicas secretadas por las células de Sertoli del testículo y por las células de la granulosa y de la teca del ovario, así como también, en menor proporción, por algunos tejidos extragonadales como la médula ósea, el cerebro, la hipófisis, el hígado y la glándulas suprarrenales. Se componen de una subunidad unida por un puente disulfuro a una de las dos subunidades ß, la subunidad ß A para formar la inhibina A o la subunidad ß B para formar la inhibina B. Los cambios en los perfiles plasmáticos a lo largo del ciclo menstrual sugieren que las dos formas de inhibina pueden tener papeles fisiológicos diferentes en la mujer, y ello tiene implicaciones desde el punto de vista clínico y práctico. Así, la inhibina A se define como potencial marcador de madurez folicular y de función luteínica, mientras que la inhibina B parece guardar una relación más directa con las concentraciones basales de FSH. En la mujer posmenopáusica y en casos de fallo ovárico prematuro, los valores séricos tanto de inhibina A como de inhibina B son prácticamente indetectables. Por ello, la elevación de los valores de inhibina en la mujer posmenopáusica puede ser útil como marcador tumoral, especialmente para los tumores de células de la granulosa(17).

En circunstancias normales los niveles de inhibina B disminuyen significativamente tras la cirugía, observándose niveles indetectables en pacientes en remisión clínica. Al igual que sucede con la Hormona antimulleriana (HAM), se observan niveles elevados de inhibina B en el momento del diagnóstico y en la recurrencia, sin embargo, no se correlaciona con el estadio de la enfermedad.

2.6. Estradiol Los tumores de células de la granulosa-teca, más comúnmente conocidos como tumores de células de la granulosa (TCG), pertenecen a la categoría de los tumores de los cordones sexual-estroma e incluyen tumores compuestos de células de la granulosa, células de la teca y fibroblastos en diversos grados y combinaciones. Los TCG representan aproximadamente el 2 - 4% de todos los tumores de ovario y se pueden dividir en adultos (95%) y juveniles (5%) según los hallazgos histológicos.

Ambos subtipos suelen producir estrógenos, y la producción de estrógenos a menudo es la razón del diagnóstico precoz. Sin embargo, mientras que los TCG adultos (AGCT) generalmente ocurren en mujeres posmenopáusicas y tienen recurrencias tardías, la mayoría de los TCG juveniles (TCGG) se desarrollan en individuos menores de 30 años y a menudo se repiten dentro de los primeros 3 años.

Los tumores de células teca casi siempre son benignos y tienen un pronóstico excelente. El raro tecoma maligno probablemente representa un tumor con una pequeña mezcla de células de la granulosa.

2.7. Hormona Antimulleriana (HAM) Es una glicoproteína producida por las células de la granulosa que rodean a los foliculos antrales, preantrales y folículos pequeños disminuyendo su producción en folículos dominantes. Su función es

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evitar el reclutamiento de folículos primordiales.

Desde 1992 este marcador se ha usado para el diagnóstico de tumores de la granulosa, al ser secretados exclusivamente en los pequeños folículos en crecimiento y estos tumores la elevan entre un 75% y un 96 % de las mujeres que lo padecen en relación a mujeres sanas y cuya producción se relaciona con el tamaño del tumor(19).

En pacientes a los que se le realizaron mediciones seriadas la elevación de los niveles precedió la detección de recurrencias hasta en 17 meses; además HAM demostró ser mas sensible y específica que el estradiol para el diagnostico y seguimiento de los tumores de la granulosa de tipo adulto que mantienen una producción de estradiol altamente variable.

Según el laboratorio los niveles nos los pueden dar en unidades tradicionales ng/mL o en unidades SI: pmoles/L. Para convertir las unidades de ng/ml. a pmol/L. se ha de multiplicar por 7.14.

Los valores de referencia serían: entre 1.2 y 4.9 ng/ml, es indicativo de que la reserva ovárica está dentro de límites normales en ese momento.

Un nivel incrementado de HAM es específico para Tumores de la Granulosa-Teca (TCG). No se encontraron niveles de HAM elevados en otros tumores ováricos, quistes benignos ni cánceres extraováricos. Los niveles postoperatorios de HAM pueden ser utilizados para evaluar la completa resección del tumor y para predecir una recaída. Niveles elevados de HAM indican enfermedad residual.

La magnitud del incremento de HAM en el momento del diagnóstico y en la recurrencia, sin embargo, no correlaciona con el estadio de la enfermedad. No es valida la medición de HAM para detectar estadios tempranos o recurrencia de TCG en mujeres premenopáusicas, con ovarios conservados. En posmenopáusicas solo sería de utilidad con valores bajos de HAM. 2.8. Antígeno carcinoembrionario (CEA) Es una glucoproteína oncofetal asociada a tumores del tracto gastrointestinal, que se encuentra elevada frecuentemente en el cáncer colorrectal (CCR). Puede encontrarse en otras enfermedades malignas y benignas o incluso en pacientes sin enfermedad aparente. Su aclaramiento se realiza por vía hepática, por lo cual suele estar aumentado en casos de metástasis en este órgano.

Se consideran valores normales por debajo de 2,5 ng/ml en no fumadores y por debajo de 5 ng/ml en fumadores. El grado de elevación del CEA parece correlacionarse con el estadio del tumor, de tal forma que valores superiores a 20 ng/dl son indicativos de enfermedad avanzada. Se ha establecido una asociación entre la elevación y el estadiaje del tumor. Aproximadamente la tercera parte de los pacientes con recurrencias del CCR presentan elevaciones en las concentraciones de CEA antes de que comiencen a desarrollar sintomatología. Diferentes estudios han demostrado una diferencia significativa en términos de supervivencia a favor de los pacientes que realizan un seguimiento intensivo tras el tratamiento, siendo el CEA la prueba más importante para diagnosticar recidivas.

Otros tumores que elevan este marcador son los melanomas, linfomas, cáncer de mama, pulmón, páncreas, estómago, cérvix, vejiga, riñón, tiroides, hígado y ovario. También pueden presentar niveles aumentados de CEA pacientes con enfermedades no cancerosas como enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis y enfermedades hepáticas. El uso del tabaco también puede contribuir a elevar los niveles de CEA. Es útil para el cáncer metastásico en ovario (principalmente de mama y gastrointestinal).

2.9. Antígeno carbohidrato 19-9 Es una glucoproteína sintetizada en diversos epitelios, inicialmente se utilizó para la detección de cáncer colorrectal y posteriormente como marcador tumoral en el cáncer de páncreas. Se eleva hasta en un 50 % de mujeres con cáncer de extirpe epitelial y hasta en un 80 % de canceres mucinosos frente

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a un 20 % de los no mucinosos.

Por lo general no se detecta el cáncer de ovario en etapas iniciales, pero si es útil en el seguimiento de pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad. Cifras inferiores a 40 U/ml se consideran normales para ambos sexos y no existen diferencias entre fumadores y no fumadores. Valores por encima de 300 UI/l tienen un valor predictivo positivo superior al 90%. Otros tumores (biliares, gástricos, de colon, hígado, ovario, endometrio, pulmón y urotelio) o diversos procesos benignos pueden cursar con CA 19.9 sérico elevado, con valores más moderados (hepatitis, cirrosis, colangitis, colecistitis, pseudoquiste pancreático, pancreatitis, fibrosis pulmonar, asma bronquial, asbestosis, bronquiectasias, tuberculosis, insuficiencia renal, quistes mucinosos, hidronefrosis, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, lupus eritematoso, dermato/polimiositis o arteritis de células gigantes).

2.10. Antigeno Carbohidrato CA 27 -29 Es un marcador tumoral que se usa para comprobar la eficacia del tratamiento en mujeres con cáncer de mama metastásico y detectar su posible reaparición. Tiene unos niveles normales por debajo de 38 UI/ml (38 kU/l).

Se utilizan junto con otros procedimientos, como las mamografías y niveles de otros marcadores tumorales, para controlar la posible recidiva en las mujeres con cáncer de mama en etapas II y III previamente tratadas.

Los niveles del CA 27-29 también pueden estar elevados en el cáncer de colon, estómago, riñón, pulmón, ovario, páncreas, útero e hígado.

Tener en cuenta que valores elevados pueden aparecer inespecíficamente en el primer trimestre del embarazo, en la endometriosis, en los quistes ováricos, en alguna enfermedad benigna de la mama, en enfermedades del riñón y del hígado por problemas no oncológicos.

2.11. Antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC) El antígeno SCC pertenece a la familia de inhibidores de la serinproteasas. En adultos los valores normales se sitúan por debajo de 2,5 ng/ml. Puede estar aumentado en enfermedades ginecológicas benignas (cérvix, vagina y vulva), en enfermedades dermatológicas y en el 50-60% de pacientes con insuficiencia renal. Se puede emplear como marcador en pacientes con neoplasias de estirpe epidermoide, principalmente de pulmón y cérvix, y en menor medida de localización urogenital, cutánea o esofágica.

2.12. Nuevos marcadores tumorales El CA 72-4: Marcador tumoral utilizado en el cáncer de tracto digestivo , de estómago y de ovario de tipo mucinoso. Es un buen marcador tumoral por sus pocos falsos positivos pero no muestra especifidad órgano o tejido. En el cáncer de ovario tipo mucinoso se eleva entre un 60-80% de pacientes. Se suele usar en el seguimiento de la enfermedad y detección precoz de recurrencias(20).

El TAG 72.3: Es una glicoproteína que se eleva en canceres de ovario con valores superiores a 10 UI/ml.

Su utilidad es mayor cuando se utiliza en combinación con otros marcadores.

El OVX1: Es un glicoproteína de alto peso molecular mucina-like y se encuentra elevado en el 70% de los pacientes con cánceres clínicamente demostrados >10 UI/ml y solamente en un 5 % sin la presencia de cáncer. Es útil cuando se realiza una cirugía de second look que es positiva estando elevado en un 60 % de los pacientes con valores de CA 125 normales indicando persistencia de enfermedad no detectada por el Ca 125. El uso combinado de estos dos marcadores aumenta la eficacia diagnóstica de este último.

2.13. Anticuerpos monoclonales radiomarcados como el SM 33 Se fija al tejido maligno tumoral ovárico 17 veces mas que al tejido benigno. Puede ser un potencial marcador del tejido ovárico maligno en pacientes asintomáticas.

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2.14. Ciclooxigenasas (COX-2) Los COX son mediadores enzimáticos en la conversión del acido araquidónico a prostaglandinas.

Cox 1 esta en tejidos que realizan funciones homeostáticas y los COX -2 se producen por factores de crecimiento, prostaglandinas y promotores tumorales. Se ha visto que el COX 2 se sobreexpresa en el 40% de los carcinomas de ovario y en el 38% de los tumores borderline y en algunos tumores de vulva.

No se sobreexpresan en los procesos benignos de ovario ni en tejido sano. Mujeres con aumento del COX-2 tienen una menor supervivencia. No se aprecia correlación entre la presencia de COX -2 y el tipo histológico de la neoplasia.

3. Panel de biomarcadores en el diagnostico precoz de cáncer de ovario Técnica reciente que estudia patrones proteicos en muestra de sangre y que detecta ciertos patrones asociados al cáncer de ovario(21). La indicación principal es el diagnóstico de cáncer de ovario en estadio I y II y la diferenciación entre tumor maligno o benigno en mujeres con una masa abdominal sospechosa.

Los biomarcadores séricos ováricos poseen una alta sensibilidad para el diagnóstico clínico de la enfermedad pero muy poca en el diagnóstico precoz o en el cribado. Actualmente hay identificados 18 biomarcadores con un potencial papel diagnóstico, de ellos al menos 3 se relacionan con un buen pronóstico y aumento de la supervivencia, el resto con un mal pronóstico y descenso de la supervivencia.

Varios estudios reflejan una sensibilidad media de casi el 100% (IC 95%: 93%-100%) un VPP del 95%. Se ha determinado nuevos ensayos que evalúen la eficacia de esta técnica en el cribado de mujeres de alto riesgo de cáncer de ovario o incluso la población general.

En el cáncer de Endometrio varios grupos han identificado 2 proteinas: Chaperonina 10 y Calgranulina A en tejido endometrial maligno que no están en tejido sano. Además con proteómica se ha identificado un panel de 5 proteinas que pueden diferenciar tejido maligno del sano con sensibilidad de 85% y Especificidad de 93%.

Li et al. han encontrado un conjunto de proteinas como la Ciclofilina A que puede servir como marcador de proliferación y otros marcadores como base de terapia personalizadas. La presencia de estas proteínas trasnportadoras de ácido graso (E-FABP) y la Calcyphosina (CAPS) está asociado a mal pronóstico (22).

4. Nuevos marcadores con potencial pronóstico(23) Analizando el ciclo celular existen 3 grupos de genes que intervienen: los activadores o protooncogenenes como son la familia de los activadores de crecimiento entre los que destaca HER-2/neu, los inhibidores o supresores tumorales como son los p53 y pRB y los encargados de reparar el daño en el genoma o reparadores de ADN. El más usado y que tiene mayor efectividad es el Ki 67 y cuando es positivo en un 15% indica mal pronóstico.

La Ploidía es el número de juegos completos de cromosomas en una célula. En el ser humano, las células somáticas que componen el cuerpo son diploides (con dos juegos completos de cromosomas, una serie derivada de cada uno de los padres), pero las células sexuales (óvulo y espermatozoides) son haploides. Un aneuploide es un individuo cuyo número de cromosomas difiere del tipo euploide en parte de su dotación cromosómica, debido a un cromosoma extra o ausente.

En los cánceres de ovario la ploidia se asocia claramente con el estadio tumoral y diferenciación histológia. La aneupoidia puede existir en un 20% de los cistoadenomas en el 15% de los tumores borderline y en un 40% de los cistadenocarcinoma serosos. Los tumores en etapas precoces suelen ser diploides mientras que los tumores aneuploides son tumores avanzados. Por tanto la supervivencia es mayor en tumores diploides que en tumores aneuploides. Actualmente la ploidia celular se considera uno de los principales factores pronósticos en la supervivencia en el cáncer de ovario. Parece ser que los tumores diploides presentan mejor evolución.

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Avances moleculares buscan nuevos marcadores que sirvan no solo para el diagnostico de un tumor sino para monitorizar un tratamiento específico y personalizado.

En pacientes con cáncer de ovario hereditario que poseen una mutación genética autosómica dominante el riesgo de padecer un síndrome de mama o de ovario es de aproximadamente 90% de todos los cánceres hereditarios y es más frecuente asociado a mutaciones del gen BRCA 1 localizado en el cromosoma 17 (q12-21) y el gen BRCA 2 localizado en el cromosoma 13 (q12-13) y fueron identificados en los 90. Actuando sobre los genes supresores alterando la regulación y reparación del DNA(24).

La realización de un perfil genético se presenta como un factor pronóstico independiente de la supervivencia media estableciendo grupos favorables y desfavorables en estadios avanzados y es independiente del tipo histológico del tumor. De tal forma que puede considerarse como un factor predictivo en pacientes con estadios precoces de un cáncer de ovario que tengan alto riesgo de recaída y así seleccionar un tratamiento adyuvante específico.

La mutación del gen p53 es el defecto más común en los tumores sólidos y el cáncer de ovario no es la excepción. Localizado en el cromosoma 17, es una fosfoproteina de 53 KDa, tiene actividad como un regulador negativo del crecimiento celular, se encuentra en el 60% de los pacientes con cáncer de ovario en estadios tempranos y en los tumores avanzados entre el 30 a 50% se asocia con enfermedad de alto grado. No es predictivo de respuesta a quimioterapia, su positividad se asocia directamente con una supervivencia corta.

El Her 2 neu es una proteína que se sobre-expresa entre un 10% -35% de los casos de cáncer de ovario, la sola expresión se correlaciona con una supervivencia corta(25). La topisomerasa II alfa, es expresada en aproximadamente el 20% de las pacientes con cáncer de ovario, su presencia está ligada a la expresión de factor de crecimiento del endotelio vascular y de la misma manera que otros factores su expresión también expresa una supervivencia corta.

El crecimiento tumoral depende del exceso de proliferación y una deficiencia en el control de la muerte celular (apoptosis). Un defecto en el mecanismo de apoptosis puede originar una resistencia a los fármacos que administramos a nuestros pacientes, los principales reguladores de este proceso son el gen supresor p53 y la familia de reguladores de apoptosis Bcl-2 (25).

Este punto es muy interesante ya que cada vez se usan con mas frecuencia marcadores genéticos para dar un tratamiento más personalizado a nuestras pacientes entrando de lleno en lo que conocemos como era postgenómica (26).

Se necesitan más estudios aleatorizados prospectivos para la valoración de marcadores biológicos que identifiquen a grupos de alto riesgo, sobretodo en estadio temprano, ya que el beneficio puede ser en la supervivencia de estos pacientes.

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Ideas claves A. Los MT son en muy pocas ocasiones diagnósticos y no pueden reemplazar la anamnesis, exploración física pruebas de imagen y/o biopsia para establecer un diagnóstico de cáncer.

B. Un resultado elevado de un MT no indica necesariamente un determinado cáncer, pero proporciona algún dato sobre su posibilidad. Los resultados dentro de límites normales no excluyen malignidad o progresión.

C. El uso principal de los MT existentes está en la vigilancia postoperatoria y en la monitorización tras la quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia.

D. La determinación del CA-125 se considera como patrón de oro en el diagnóstico, respuesta al tratamiento y evolución del cáncer de ovario en fases avanzadas pero no es lo suficientemente sensible ni especifico para los estadios iniciales de la enfermedad.

E. El uso de los nuevos biomarcadores es la apuesta clara a un futuro cada vez cercano en diagnóstico y tratamiento mas personalizado.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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223

Capítulo 14

Dr. Antonio Quintero Cabrera Coautor:

Dr. Javier Díaz Gutiérrez Servicio de radiodiagnóstico.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria.

Tenerife.

CASO CLINICO Paciente de 62 años que ingresa desde la consulta de Ginecología Oncológica donde es remitida por su ginecólogo por haber presentado una hemorragia uterina aguda de la postmenopausia.

Antecedentes familiares: madre con cáncer de mama.

Alergias: No conocidas Otros antecedentes: DMNID, HTA, obesidad, DLP, transtorno esquizoafectivo.

Exámenes complementarios: Ecografía: útero en anteflexión. Imagen intracavitaria bien delimitada de 13 x 21mm con doppler Score 2 compatible con pólipo que al ser sintomático requiere histeroscopia y exéresis.

Histeroscopia: Canal cervical atrófico. Cavidad ocupada por neoformación de cara derecha y anterior, con prolongación en posterior. Alcanza istmo pero claramente OCE libre. Ostium visibles.

Anatomía patológica: Aspirado endometrial con adenocarcinoma de tipo endometrioide, Grado 2 de la FIGO. RM: Cavidad endometrial ocupada por una lesión de aproximadamente 19 X 22 X 20 mm, hiperintensa respecto al miometrio, con restricción de la difusión e infiltración del miometrio en el lado derecho en menos de 50% en su grosor (Figura 1). Neoplasia de endometrio 1A. No se aprecian adenopatías.

Figura 1. Estadío 1A. Cavidad endometrial ocupada por una lesión hiperintensa respecto al miometrio, con restricción de la difusión e infiltración del miometrio en el lado derecho en menos de 50% en su grosor.

Tratamiento efectuado: Histerectomía con doble anexectomía. Asimismo se efectuó técnica de ganglio centinela con ausencia de metástasis ganglionar.

El postoperatorio evolucionó dentro de la normalidad.

Informe anatomopatológico: Adenocarcinoma endometrioide de endometrio grado II de la FIGO.

225

NUEVOS AVANCES EN LAS TÉCNICAS DE IMAGEN PARA EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO: ESTADIAJE POR RM Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Introducción Histología Presentación clínica y diagnóstico Estadificación Estadificación por RM Recurrencia Conclusión

1. Introducción El carcinoma de endometrio es el cuarto cáncer femenino en frecuencia (los tres más comunes son el cáncer de mama, pulmón y colon) y el tumor maligno ginecológico más frecuente en los países desarrollados (6%). Presenta una incidencia en España de 9,6/100.000 mujeres/año.

Su mayor incidencia se produce en mujeres mayores de 50 años, con un pico entre los 70 y los 74 años.

Los factores de riesgo incluyen: 1) La estimulación estrogénica excesiva del endometrio: terapia de reemplazo hormonal, obesidad, nuliparidad, ovario poliquístico, menarquia temprana, menopausia tardía y terapia con tamoxifeno.

2) Antecedentes de carcinoma de mama, colon y ovario.

3) Diabetes, HTA y tabaquismo 2. Histología Se clasifican histológicamente de acuerdo con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y se dividen en subgrupos: 1) Endometrioide, que representa el 80% de los casos.

2) No endometriode, que incluyen el adenocarcinoma papilar seroso (10%), adenocarcinoma de células claras (<6%), el mucinoso y células mixtas.

3) En un tercer grupo se pueden incluir el adenocarcinoma indiferenciado, que tiene baja frecuencia.

3. Presentación clínica y diagnóstico El síntoma más frecuente de carcinoma de endometrio es la hemorragia postmenopáusica. El diagnóstico se confirma con biopsia de endometrio, legrado de endometrio o muestra de histerectomía.

4. Estadificacion Una vez establecido el diagnóstico histológico de carcinoma de endometrio se realiza la estadificación. El método más empleado es el desarrollado por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), basada en hallazgos quirúrgicos y anatomía patológica. También la American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha desarrollado una clasificación equiparable en sus estadios a la de la FIGO. Las tasas de supervivencia a los 5 años varían según el estadio en el momento del diagnóstico. En pacientes con tumores localizados en el útero, la tasa de supervivencia a 5 años es del 95%, pero disminuye cuando la enfermedad se ha extendido más allá del útero, con tasas del 69% en pacientes con metástasis regionales y tasas del 17% en mujeres con enfermedad metastásica a distancia.

5. Estadiaje por resonancia magnetica (RM) La resonancia magnética (RM) se considera la técnica de imagen más precisa para la evaluación preoperatoria del cáncer de endometrio debido a su excelente resolución de contraste de tejidos blandos. Permite una mejor valoración del útero y proporciona información precisa del tamaño, extensión tumoral, invasión miometrial y extensión cervical o a los parametrios.

Puede realizarse cuando haya cesado el sangrado tras biopsia pues los cambios producidos en el útero tras la misma no afectan significativamente a la estadificación.

La RM no se recomienda como procedimiento de detección sistemática para el diagnóstico de cáncer de endometrio pero si como método de estadificación del cáncer diagnosticado.

El endometrio normal se muestra generalmente hiperintenso en T2 e hipointenso en T1. El cáncer de endometrio suele presentar señal intermedia en T2 y T1, de tal forma que se muestra con menor señal que el endometrio en T2 y con mayor señal que este en T1. Presenta realce precoz tras la administración de contraste I.V. con una fase de equilibrio que se alcanza a los 2-3 min, donde todo el miometrio se realza de forma intensa y uniforme y se logra una buena diferenciación del tumor, que realza menos.

Muestra restricción en las secuencias de difusión, por el aumento de la celularidad que presenta el cáncer de endometrio, con alta intensidad de señal en las imágenes de difusión (DWI) y baja en los mapas de coeficientes de difusión aparente (ADC).

La línea de unión miometrial es la porción más profunda del miometrio y muestra muy baja señal en secuencias T2 en mujeres premenopáusicas, menor que el miometrio profundo y que el carcinoma endometrial, debido a que presenta un bajo contenido en agua por lo que es de gran utilidad para valorar el grado de penetración del tumor en el miometrio. En mujeres postmenopásicas se reducen las diferencias de señal.

Estadio I: tumor confinado al útero (Figuras 1 y 2).

IA: limitado al endometrio o invasión <50% del miometrio.

IB: invasión igual o mayor del 50% del miometrio.

En RM la presencia de invasión miometrial se sospecha cuando el borde endometrio-miometrio es irregular. La porción más interna de la zona de unión miometrial capta contraste antes que el resto del miometrio, mostrándose como una línea fina de realce en fase temprana denominada línea de realce subendometrial. La demostración de la línea de realce subendometrial excluye la invasión miometrial.

La invasión profunda del miometrio (IB) se establece cuando la zona de unión miometrial está interrumpida en todo su espesor, de forma focal o segmentaria, y existe una penetración del tumor en el miometrio del 50% o más. La RM predice invasión miometrial profunda con una exactitud del 80-95% frente al 65-85% que presenta la ecografía transvaginal. Se valora la disrupción de la zona de unión miometrial con secuencias T2 de alta resolución y el grado de penetración miometrial, tanto en T2 como en el estudio dinámico con contraste. La difusión (DWI) se ha empleado cada vez más como una herramienta de evaluación de la invasión miometrial con un rendimiento diagnóstico similar al uso de contraste I.V.

227

Figura 2. Estadío 1B. Cavidad endometrial expandida y ocupada por una lesión de aproximadamente 36 x 19 x 24 mm. Imágenes sugestivas de infiltración del miometrio en el tercio posterolateral derecho de algo más del 50%.

Estadio II: tumor invade el cuello (estroma cervical) pero no se extiende fuera del útero (Figura 3).

Las imágenes de T2 y DCE son útiles en la evaluación de la invasión del estroma cervical con una precisión diagnóstica del 75-95%, frente al 30-70% de la ecografía transvaginal y muestra tendencia a infraestimar.

Estadio III: diseminación local y/o regional. Diseminación más allá del útero pero no fuera de la pelvis verdadera. La RM muestra un contorno uterino irregular con interrupción de la línea serosa (Figuras 4 y 5).

IIIA: invade la serosa del cuerpo uterino y/o anejos.

IIIB: extensión a vagina y/o parametrios.

IIIC1: metástasis a ganglios pélvicos.

IIIC2: metástasis a ganglios paraaórticos La incidencia de afectación metastática ganglionar se correlaciona con la profundidad de la invasión: 3% si es inferior al 50% de invasión miometrial y 46% si es superior al 50%. Los factores de riesgo adicionales para las metástasis en los ganglios linfáticos incluyen la presencia de subtipos histológicos de alto riesgo, invasión del espacio linfovascular e invasión del estroma cervical. La distribución de metástasis en los ganglios linfáticos también está influenciada por la ubicación del tumor. Las partes media e inferior del útero drenan hacia el parametrio y los ganglios linfáticos paracervicales y obturadores, mientras que la parte superior del útero drena hacia los ganglios linfáticos ilíacos comunes y paraaórticos. La RM tiene una sensibilidad del 44% y una especificidad del 98% en la detección de metástasis en los ganglios linfáticos.

228

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Figura 3. Estadío 2. Masa endometrial que infiltra la totalidad del miometrio en la pared anterior, hasta llegar a la serosa, sin infiltración de la misma. Existe extensión a cervix, con imagen sugestiva de afectación mucosa sin evidencia de afectación del estroma.

Figura 4. Estadío 3A. Masa endoluminal uterina, de intensidad de señal de heterogénea, discretamente hiperintensa respecto al miometrio en secuencias T2 e isointensa en secuencias T1, que se extiende en la totalidad del espesor miometrial en infiltra la serosa en el aspecto lateral derecho del fundus uterino. En secuencias de difusión y tras la administración de medio de contraste parece invadir el estroma cervical.

Estadio IV: IVA: invasión de la mucosa vesical o intestinal (Figura 6).

IVB: metástasis a distancia- incluye ganglios inguinales (Figura 7).

La invasión vesical o rectal (estadio IVA) se considera cuando afecta a todo el espesor de la pared y alcanza la mucosa. Los sitios más comunes de enfermedad metastásica son los ganglios linfáticos, los ovarios y los pulmones (Figura 7).

6. Recurrencia Definida como la regeneración tumoral o enfermedad a distancia después del tratamiento. El pronóstico generalmente es relativamente bueno pero pueden ocurrir recidivas locales y a distancia tras el tratamiento especialmente en pacientes de alto riesgo. Aproximadamente un 25-30% en pacientes con enfermedad avanzada y factores de mal pronóstico pueden presentar recurrencia. 13 meses es el tiempo promedio y la mayoría de los casos ocurren dentro de los 24 meses posteriores a la cirugía primaria.

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Figura 5. Estadío 3C. Lesión irregular, que se extiende desde el endometrio a través del orificio cervical interno, ocupando toda la cavidad cervical casi hasta el orificio cervical externo. Infiltración miometrial anterior menor del 50% e infiltración del estroma cervical en el tercio posterior. Adenopatía en ilíaca externa izquierda. La lesión y la adenopatía restringen marcadamente la difusión.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Los lugares de recaída más frecuentes son los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos, la vagina, el peritoneo y los pulmones.

El uso de la RM con contraste y difusión ayudan a la detección de tumores recurrentes y en la diferenciación entre los cambios postquirúrgicos, el engrosamiento postradioterapia y los cambios inflamatorios de la enfermedad recurrente.

Figura 6. Estadío 4A. Masa endometrial que infiltra todo el espesor miometrial con infiltración de la serosa en cara anterolateral izquierda. No hay afectación cervical ni vaginal. Probable infiltración del ovario izquierdo y sigma en una extensión de 0,8 cm.

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Figura 7. Estadío 4B. Masa heterogénea en cavidad endometrial que infiltra el miometrio en el lado derecho, afectando a todo su espesor. Alcanza el orificio cervical interno. Se identifican múltiples adenopatías de aspecto metastásico, de predominio en cadena iliaca externa derecha. Se identifican múltiples implantes metastásicos pélvicos.

Ideas claves A. El cáncer de endometrio es el tumor maligno ginecológico más frecuente en los países desarrollados.

B. La RM es la técnica de imagen más precisa para la evaluación preoperatoria del cáncer de endometrio debido a su excelente resolución de contraste de tejidos blandos.

C. La RM con contraste y difusión ayudan a la detección de tumores recurrentes y en la diferenciación entre los cambios postquirúrgicos, el engrosamiento postradioterapia y los cambios inflamatorios de la enfermedad recurrente.

232

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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233

Capítulo 15

Dr. Sebástian Hernández Hernández Coautor:

Dra. María Rosa Rodríguez de la Mano Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Hospital Vithas Santa Catalina.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Anamnesis: Paciente de 58 años de edad que consulta por episodio único de varias semanas de evolución de sangrado vaginal.

Antecedentes Personales: HTA. Diabetes tipo II. Intervenida de hernia cervical y de adenocarcinoma de colon diagnosticado a los 53 años. IMC: 34. No alergias conocidas.

Antecedentes Gineco-Obstétricos: Menarquia a los 11 años. Menopausia a los 57 años. G2P2.

Exploración mamaria y ginecológica dentro de la normalidad.

Pruebas complementarias: • Ecografía (fig.2): útero en anteversión de paredes endometriales homogéneas con un endometrio lineal homogéneo de 3 mm.

Ambos anejos de características normales.

• Biopsia de endometrio: material insuficiente para la valoración histológica.

• Histeroscopia diagnóstica (fig.1): se visualiza un canal cervical normal, una formación excrecente de 1 cm de diámetro de aspecto neoplásico en cara posterior, resto de la cavidad con endometrio de aspecto atrófico.

• Anatomía Patológica de lesión endometrial: adenocarcinoma de endometrio moderadamente diferenciado.

Comentario: La paciente del caso clínico presenta varios factores de riesgo para el desarrollo de un cáncer de endometrio: HTA, Diabetes Mellitus,

menopausia tardía y obesidad que hizo que a pesar de una exploración ginecológica normal y una ecografía transvaginal que sugerían la no existencia de patología se decidiera realizar una biopsia de endometrio.

Al no obtener una muestra adecuada para el diagnostico se realizo una histeroscopia en la que se evidenció una lesión focal cuyo diagnóstico histológico fue de un Adenocarcinoma de endometrio.

La mayoría de los episodios aislados de sangrado vaginal en la menopausia son debidos a una atrofia endometrial. En todo episodio de sangrado en estas pacientes se deben tener en cuenta los factores de riesgo para el cáncer de endometrio. El 25% de las biopsia endometriales que se realizan en pacientes menopaúsicas van a informarse como no valorables, siendo esta una del las indicaciones para la realización de una histeroscopia. La tasa de diagnóstico de la biopsia endometrial disminuye considerablemente en las lesiones que no afectan a mas de la mitad de la cavidad endometrial.

Fig. 1 Lesión focal neoplásica.

Fig. 2 Endometrio lineal de 3 mm.

235

PAPEL DE LA HISTEROSCOPIA EN LOS CÁNCERES GINECOLÓGICOS

Índice 1. Introducción 2. Indicaciones 3. Controversias con la histeroscopia

1. Introducción El cáncer sigue siendo una de las principales causas de morbi-mortalidad en el mundo. De acuerdo con los datos aportados por la SEOM (Sociedad Española de Oncología Medica) el número de cánceres diagnosticado a nivel mundial ha ido a lo largo de los años progresivamente incrementándose y las estimaciones poblacionales indican que la tendencia continuará en las próximas dos décadas.

En España, como en el resto de países, la situación es similar. Esta tendencia se ha asociado al incremento de la población, al envejecimiento de la misma, a la exposición a factores ambientales como la contaminación, el tabaco, el alcohol, a otros factores relacionados con el estilo de vida como la obesidad y el sedentarismo y al diagnostico de precoz de ciertos cánceres como el de mama, colon y próstata. En España, en el 2019 según estimaciones de la SEOM, los canceres más frecuentes diagnosticados en mujeres son el de mama seguido por el cáncer colon-rectal, el cáncer de pulmón y el cáncer de endometrio. Según el Registro Poblacional de Cáncer de la Comunidad Autonómica Canaria el cáncer más frecuente en el 2018 fue el de mama seguido por el de colon-recto, el de pulmón y el de endometrio ( 6,11%).

La endoscopia se ha convertido en nuestro tiempo en una técnica indispensable para el diagnóstico y tratamiento de numerosas patologías incluidas las de la cavidad uterina. Desde la primera histeroscopia realizada por Bozzini en 1805 se ha avanzado mucho en la técnica gracias al desarrollo de los sistemas ópticos, las fuentes de iluminación y los mecanismos de distensión de la cavidad uterina. Todo ello ha permitido avanzar en la seguridad diagnóstica de esta prueba y reducir las complicaciones siendo el procedimiento que más ha contribuido al abandono del legrado uterino en el estudio de la patología endometrial. Su uso se ha generalizado en los últimos años gracias a una serie de ventajas: puede realizarse de forma ambulatoria, es una prueba relativamente sencilla, permite la valoración directa de la cavidad uterina con magnificación de la imagen gracias a la incorporación de una video cámara que permite el diagnóstico de lesiones focales que pudieran pasar desapercibidas en otras pruebas diagnósticas y presenta una buena tolerancia por la paciente. Además permite la biopsia dirigida , lo que permite una mayor seguridad en el diagnóstico y en el mismo acto realizar el tratamiento de la patología diagnosticada.

En el campo de la Oncología Ginecológica se reduce su utilidad al diagnóstico de las lesiones premalignas y malignas de endometrio y sus indicaciones se han ido ajustando a lo largo del tiempo a medida que surgían trabajos con la suficiente evidencia a favor de pruebas más sencillas y de menor coste.

3. Indicaciones 3.1. Valoración del sangrado uterino anómalo en mujeres postmenopáusicas y pre-menopaúsicas: El cáncer de endometrio es el cáncer del tracto genital más frecuente en las mujeres. Su tasa de incidencia estimada según la SEOM en España en 2019 fue del 5,7%, en Canarias para el 2018 de 6,11%, estas cifras como ocurre con la tasa de cáncer global, han sufrido un incremento en la última década. El envejecimiento de la población y la obesidad son dos factores de riesgo que parecen estar detrás de dicho incremento. La mayoría de los canceres de endometrio se diagnostican en estadios tempranos el 80% en estadio I y el 13% en estadio II, esto es determinante en la tasa de supervivencia libre de enfermedad , de tal manera que para el estadio I es de un 90%, para el estadio II de un 83% y para el estadio III de un 43%. La histeroscopia contribuye al diagnóstico precoz de este tipo de cáncer.´ El cáncer de endometrio es un tipo de cáncer que suele producir síntomas aún en los estadios más precoces sólo entre 1-5% de ellos son diagnosticados en pacientes asintomáticas. El síntoma más frecuente asociado al mismo son los sangrados anómalos en la etapa pre-menopaúsica y la metrorragia en la menopausia. Pueden aparecer otros síntomas como la leucorrea fétida y dolor crónico pélvico pero suelen presentase en estadios avanzados.

En toda paciente pre-menopaúsica o post-menopaúsica que presente un sangrado anómalo debe descartarse una neoplasia endometrial, sobre todo en el último grupo en el que la posibilidad de encontrar un cáncer es del 20%. En las pacientes de edad avanzada que presenten secreción vaginal purulenta también se debe hacer un despistaje del cáncer endometrial.

En el momento actual, con los estudios basados en la evidencia, los procedimientos de primera elección en la valoración de estas pacientes son la ecografía transvaginal o transrectal y la obtención de una muestra endometrial para su estudio histológico si existe una sospecha ecográfica o persistencia de la clínica independientemente de que la prueba de imagen indique normalidad.

Existen varias técnicas que permiten realizar un estudio endometrial: el legrado bajo anestesia general con dilatación cervical, la biopsia endometrial y la histeroscopia. Múltiples estudios multicéntricos(1,2) coinciden en que existe una buena correlación histológica entre los resultados obtenidos por biopsia endometrial con cánula de cornier y los obtenidos mediante un legrado convencional presentando una sensibilidad para el diagnostico de cáncer de endometrio de entre un 98% para las paciente postmenopáusicas y de un 91% para las pacientes pre-menopáusicas. Por lo que la biopsia endometrial, en el momento actual con los estudios existentes, sería la prueba invasiva de primera elección dado su menor coste, su menor tasa de complicaciones y la posibilidad de realizarla de forma ambulatoria. Entre un 20-35% de estas muestras obtenidas en pacientes menopaúsicas van a ser muestras inadecuadas para el diagnóstico y entre el 1-5% de las pacientes será imposible realizarla por estenosis cervical.

También parece confirmarse con los estudios actuales que la capacidad diagnóstica de la biopsia endometrial disminuye considerablemente cuando la lesión afecta de manera parcial a la cavidad y es en estos grupos de pacientes en los que tendría su utilidad la histeroscopia. (Tabla 1).

Fig.3. Ecografía de lesión focal.

Fig.4. Histeroscopia de lesión neoplásica focal.

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Indicaciones de la histeroscopia en pacientes con sangrado anormal: 1. Pacientes con alta sospecha de CA en las que la biopsia no ha sido concluyente 2. Pacientes post-menopaúsicas con persistencia de los síntomas y biopsia que indica patología benigna 3. Pacientes perimenopaúsicas con diagnostico de patología benigna y no respuesta a tratamiento 4. Ante sospecha ecográfica de lesiones focales (fig.3,4).

5. No tolerancia del procedimiento 6. Estenosis cervicales 7. Obtención de muestras inadecuadas para el estudio histológico

Tabla 1. Indicaciones de la histeroscopia en pacientes con sangrado anormal.

Indicaciones de la histeroscopia en pacientes asintomáticas: 1. Pacientes menopáusicas con patología focal.

2. Pacientes menopáusicas que este indicada la obtención de una muestra endometrial y no pueda realizarse biopsia por no tolerancia, estenosis cervical o muestra insuficiente o no concluyente.

Tabla 2. Indicaciones de histeroscopia en pacientes asintomáticas.

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3.2. Pacientes pre-menopaúsicas y post-menopaúsicas asintomáticas con pruebas de imagen que sugieran patología endometrial.

En relación a las pacientes asintomáticas hay que diferenciar entre dos grupos: • Pacientes post-menopaúsicas: hasta en un 5% de las pacientes en las que se diagnostica un cáncer de endometrio se encuentran asintomáticas en el momento del diagnóstico a pesar de ello los estudios consideran que no está indicada el uso de la ecografía para el screening del cáncer endometrial. La posibilidad está relacionada con el grosor endometrial, así las pacientes asintomáticas con un grosor endometrial de 11 mm, tendrían un riesgo de cáncer de endometrio similar al de una paciente con metrorragia y grosor de 5 mm, un 6,9 %, lo que justificaría la investigación(3). Para los endometrios inferiores a 11 mm y superiores a 5 mm sería recomendable el estudio histológico en función de la presencia de factores de riesgo para el cáncer de endometrio. En cuanto al diagnóstico de pólipo endometrial en estas pacientes aunque existen autores que recomiendan la realización de una histeroscopia sólo en función del número, el tamaño del pólipo y/o la presencia de factores de riesgo, en el momento actual son más los autores que recomienda la extirpación de todos los pólipos en mujeres menopáusicas dado que la posibilidad de estar en presencia de lesiones pre-malignas y malignas es entre un 0,5%-4,8%.

• Pacientes pre-menopáusicas: en este grupo no está tan claro lo que se considera como una grosor endometrial normal por lo que en ausencia de clínica que sugiera patología no es preciso un estudio endometrial(3) a no ser que existan factores de riesgo del cáncer endometrial (Tabla 2).

3.3. Pacientes diagnosticadas de hiperplasia endometrial con atipia y cáncer de endometrio en estadio temprano que deseen preservar la fertilidad.

La mayoría de los canceres endometriales se diagnostican entre los 55 y los 65 años sólo un 20% va a ser diagnosticados en mujeres peri-menopáusicas y un 5% en menores de 40 años. La existencia de este último grupo plantea la necesidad de ofertar tratamientos conservadores con el objetivo de preservan su fertilidad de cara a una futura maternidad. La NCCN en 2018 estableció los criterios que tenía que cumplir una paciente candidata a un tratamiento conservador:

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

• Pacientes con diagnóstico de hiperplasia con atipia (HEA).

• Pacientes con diagnóstico de Ca de endometrio (CE) en estadio I sin invasión del miometrio.

Se planteaba el reto de elegir la técnica que permitiera una mejor selección de este grupo de pacientes así como el tratamiento y el seguimiento más adecuado. En el momento actual la histeroscopia es la técnica de primera elección para llevar a cabo este cometido por las razones que se exponen a continuación: • Permite la valoración del tamaño de la lesión inicial (trabajos demuestran que las lesiones < de 2 cm tendrían una mayor tasa de respuesta completa)(6).

• Permite el tratamiento de las lesiones con una menor lesión del endometrio que se quiere preservar.

• Permite un seguimiento estricto, evitando que lesiones focales puedan pasar desapercibidas en el seguimiento.

• Permite cuando las pruebas de imagen que valoran la invasión miometrial no son concluyentes, la resección de la unión endometrio- miometrio afectada y su estudio histológico posterior con el fin de incluir o descartar a la paciente para realizar un tratamiento conservador.

El primer trabajo en el que se utilizó la histeroscopia combinada con el tratamiento médico fue publicado por Mazzon en el 2010, incluyó sólo 6 casos en los que consiguió una remisión completa (RC) del 100%.

Trabajos posteriores, con un mayor número de casos, informan de buenas tasas de respuesta completa con la histeroscopia: Giampaolino P et al.(5) en un trabajo publicado en 2019 en el que se incluyeron 69 pacientes informaron de una tasa de RC a los 24 meses del 92,2% en HEA y de un 78,6% para las pacientes con CE, con una tasa de recidiva (TR) de un 3,9% para el grupo de HEA y de un 18,2% para el de CE. Bungyi Yang(6) et al en otro trabajo publicado en el 2019 en el que se incluyeron 160 pacientes informaron a los 18 meses de una remisión completa del 97,4% para HEA y de un 97,3% para CE con una TR de un 3,6% para el grupo de HEA y de 11,1% para el de CE. Este trabajo también informó que el tamaño de la lesión y el IMC de la paciente contribuían de manera significativa a la consecución de la respuesta completa así como al tiempo que se tardaba en conseguirla (mayor respuesta en lesiones de < 2 cm y en pacientes con un IMC≤ 25 Kgr/m2).

3.4. Pacientes en tratamiento con tamoxifeno El tamoxifeno es un fármaco que se administra en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama. En el momento actual se ha demostrado, sin ningún tipo de dudas, que aumenta la supervivencia global de estas pacientes, disminuye el número de recidivas locales y la aparición de carcinoma en la mama contralateral, por lo que existe consenso en que sus beneficios superan sus efectos negativos.

Entre los efectos secundarios del tamoxifeno, el más importante, es el mayor riesgo que tienen las pacientes menopaúsicas de desarrollar un cáncer de endometrio, riesgo de dos a tres veces superior al de la población de la misma edad. Este hecho va a depender de la dosis de tamoxifeno utilizada y del tiempo de uso. Los estudios también sugieren que estos tumores no van a ser de mayor agresividad que los diagnosticados en pacientes no tratadas con tamoxifeno(12). En el grupo de las pacientes pre-menopáusicas en tratamiento con tamoxifeno no existe un incremento del riesgo de cáncer de endometrio.

Debido a este efecto sobre el endometrio, a lo largo del tiempo se han realizados numerosos estudios en busca de la prueba diagnóstica más adecuada para la monitorización del grosor endometrial de estas mujeres (la ultrasonografía trasvaginal, la histerosonografía, la biopsia de endometrio, la histeroscopia) que permitieran el diagnostico precoz del cáncer de endometrio. Aunque todos estos estudios han demostrado un diagnóstico mayor de patología endometrial en las pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno, de forma negativa han conllevado un incremento de la morbilidad, del coste

239

y una mayor ansiedad para estas pacientes sin que esa vigilancia endometrial haya conllevado una reducción de su mortalidad por cáncer endometrial. Por todo ello en el momento actual parece existir consenso en que las pacientes en tratamiento con Tamoxifeno no precisan seguimiento endometrial y que sólo lo necesitarán en caso de presentar algún episodio de sangrado vaginal.(3,9,10,12) En caso de sangrado vaginal asociado al tamoxifeno la prueba de primera elección tras la ecografía tras-vaginal mejorada con el uso de histerosonografía es la biopsia de endometrio y en caso de muestra insuficiente, no poder realizarla por estenosis cervical, persistencia de la clínica con normalidad histológica o presencia de patología orgánica (pólipos endometriales) o engrosamientos focales de endometrio se debería optar por la histeroscopia.

4. Controversias en histeroscopia 4.1. Diseminación de células neoplásicas a la cavidad peritoneal durante la histeroscopia Durante la realización de la histeroscopia puede producirse el paso a través de las trompas de Falopio a la cavidad peritoneal de coágulos, tejido endometrial y células neoplásicas. Este hecho en tiempos pasados supuso que algunos autores no recomendasen la histeroscopia en pacientes que tenían un diagnóstico o sospecha de cáncer de endometrio.

En el momento actual numerosos trabajos realizados en pacientes diagnosticadas de cáncer de endometrio han confirmado la asociación de forma significativa entre la realización de una histeroscopia, sobre todo si se utiliza medios de distensión líquidos , con el aumento de citologías peritoneales positivas ,independientemente que se utilicen presiones bajas de trabajo (< 100mm Hg). A pesar de esto, no se ha demostrado una repercusión en el pronóstico de la enfermedad en ausencia de otros factores de riesgo que apoye su no utilización(7).

La FIGO sigue recomendando la realización del lavado peritoneal pero su positividad, por si sola, no modifican la estadificación ni la decisión de recibir tratamiento complementario.

4.2. Valor de la histeroscopia en el diagnóstico de la afectación del cérvix La FIGO estableció que la estadificación del cáncer de endometrio es quirúrgica. Se considera que para que exista una afectación cervical (estadio II de la FIGO) es necesario que exista una invasión de estroma cervical, la afectación sólo del epitelio glandular no se considera invasión cervical. En el momento actual la RMN y la Ecografía transvaginal son las pruebas de elección para la valoración de la invasión cervical (11), que permiten a la vez la valoración de la invasión miometrial y la afectación extrapélvica. Los estudios informan que la histeroscopia es una técnica más fiable para excluir el compromiso cervical mientras que la RMN sería más útil en la predicción del compromiso cervical.(13) 4.3. Complicaciones de la histeroscopia Las complicaciones de la histeroscopia son raras pero algunas pueden llegar a ser mortales. Todas estas complicaciones se reducen seleccionado de forma adecuada a las pacientes a las que se realiza la prueba y en manos de personal adecuadamente formado. Hoy por hoy la mayoría de las pruebas se realizan en un contexto ambulatorio lo que ha permitido mucho disminuir los costes. La paciente tras la realización de la prueba se puede incorporar a su actividad habitual en el plazo de 24 horas.

Un 50% de las complicaciones que se producen en la histeroscopia están relacionadas con la dificultad para introducir el histeroscopio por el canal cervical. La mayoría de las pacientes en las que se lleve a cabo está técnica no van a precisar de dilatación mecánica del cérvix si la van a necesitar aquellas en las que se utilicen histeroscopios con diámetros superiores a 5 mm o aquellas que hallan sufrido cirugías cervicales. Existen múltiples trabajos en los que se demuestra que en las pacientes tanto premenopáusicas como postmenopáusicas tratadas preoperatoriamente con misoprostol se disminuía de forma significativamente la necesidad de dilatación mecánica. En un metanálisis de Al Fozan et al. del 2015 se informaba que el 80% de las pacientes tanto pre como postmenopáusicas precisaron dilatación cervical y que el uso de misoprostol redujo esa tasa a un 14-24% con respecto al uso de placebo(8). No

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

existen estudios concluyentes sobre el misoprostol que establezcan de forma clara la dosis precisa, la vía de administración o el tiempo previo a la realización de la prueba más idóneo. En la mayoría de los centros se utilizan entre 200-400 mcg administrado por vía vaginal entre 12-24 horas antes del procedimiento.

En el estudio multicéntrico de Aydeniz B del 2002(9) se analizaron 21.776 histeroscopias encontrando una tasa de complicaciones del 0,22%. La complicación más frecuente fue la perforación uterina (0,12%) siendo este porcentaje mayor en los procedimientos quirúrgicos que en los diagnósticos.

Otras complicaciones: lesiones vesicales e intestinales 0,02% (asociadas o no a perforación uterina), sobrecarga de líquidos en 0,06%, endometritis en 0,01%, hemorragias. Otros estudios multicéntricos(3) informan de tasa de complicaciones similares.

241

Ideas claves A. En toda paciente pre-menopaúsica o post-menopaúsica que presente un sangrado anómalo debe descartarse una neoplasia endometrial, sobre todo en el último grupo en el que la posibilidad de encontrar un cáncer es del 20%.

B. La biopsia endometrial, en el momento actual, con los estudios existentes, sería la prueba invasiva de primera elección para el estudio histológico del endometrio.

C. Se optaría por una histeroscopia cuando: el estudio histológico con biopsia endometrial no fuera concluyente, cuando persistan los síntomas a pesar de normalidad de prueba anterior, cuando se sospeche que la lesión es focal y cuando exista una estenosis cervical o no tolerancia a la biopsia.

D. La histeroscopia sería la prueba de primera elección en pacientes diagnosticadas de hiperplasia endometrial con atipia y cáncer de endometrio en estadio temprano que deseen preservar la fertilidad.

E. A realizar una histeroscopia existe paso de células neoplásicas a la cavidad endometrial independientemente de las presiones de trabajo utilizadas pero este hecho no tiene repercusión en el estadio ni en el pronóstico de la enfermedad.

F. Las complicaciones de la histeroscopia son raras aproximadamente de un 0,22%. La mayoría de las complicaciones están relacionadas con la estenosis cervical.

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Capítulo 16

Dr. Fernando Molano Criollo Coautor:

Dra. Cristina Montesdeoca Godoy Servicio de Oncología Médica.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil. Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Paciente mujer de 62 años.

MC: En marzo de 2016 acude a consultas Externas de Ginecología por dolor lumbar e incontinencia urinaria de urgencia. En ecografía se objetiva tumoración anexial izquierda de 65x33x41mm sospechosa de malignidad.

TAC (tórax-abdomen-pelvis) el 10/03/2016: Neoplasia ovárica izquierda de hasta 15 cm con amplio contacto con vejiga y asas intestinales.

Adenopatías patológicas en pelvis y región paraaórtica. No enfermedad a distancia. (Imagen1).

07/04/2016: Se realiza histerectomía, doble anexectomía, linfadenectomía pélvica y paraórtica, omentectomía y apendicectomía.

Anatomía patológica: Carcinoma seroso de alto grado IIIC pT3N1b (13 de 16 ganglios afectos) M0.

Se realiza adyuvancia con Carboplatino-Paclitaxel realizando 6 ciclos (25/05/2016-09/11/2016).

Durante el tratamiento presenta toxicidad hematológica con neutropenia precisando desde el 2º ciclo factores estimuladores de colonias.

TAC control noviembre 2016: Respuesta completa. (Imagen 2).

Supervivencia libre de progresión 12 meses hasta noviembre de 2017.

TAC: Progresión ganglionar supra e infradiafragmática (flechas rojas, imágenes 3,4, 5). Estos hallazgos se confirman por PET en enero de 2018.

1º Línea: Carboplatino-Doxorrubicina liposomal FI:19/02/2018 recibiendo 6 ciclos.

Imagen 1 Imagen 2

Imagen 3 Imagen 4 Imagen 5

En julio de 2018 se solicita mutación BRCA que resulta negativa.

Respuesta completa por PET en octubre de 2018.

Supervivencia libre de progresión 7 meses hasta marzo de 2019. PET Marzo/19: Múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas con mayor carga en el eje iliaco izquierdo. Nódulo pulmonar en Lóbulo inferior derecho compatible con metástasis.

2º Línea: Paclitaxel-Bevacizumab FI 26/04/2019.

Como principales toxicidades presenta neuropatía grado 1 en manos y pies, condicionando reducción de dosis al 75% en 7º ciclo. Además presenta toxicidad hematológica precisando factores estimuladores de colonias por neutropenia y retraso en el tratamiento en ciclos 6 y 7.

PET-TAC agosto 2019: Respuesta completa.

PET-TAC noviembre 2019: Respuesta completa mantenida.

Desde Enero de 2020 continúa con Bevacizumab de manteniminento.

Continuará seguimiento con PET en 2 meses. Como líneas futuras de tratamiento si progresión de la enfermedad se plantea nueva línea con Carboplatino (paciente con respuesta completa previa a CarboplatinoDoxorrubicina y supervivencia libre de progresión de 7 meses) y si respuesta parcial valorar uso de iPARP. 245

QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER GINECOLÓGICO

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Introducción Carcinoma epitelial de ovario Carcinoma de ovario no epitelial Cáncer de cérvix Cáncer de endometrio Inmunoterapia Principales toxicidades en el tratamiento del cáncer ginecológico

1. Introducción El cáncer de ovario es la segunda neoplasia ginecológica más frecuente en los países desarrollados.

El carcinoma epitelial de ovario es el tipo histológico más frecuente(1). El subtipo seroso de alto grado expresa mutaciones en BRCA en torno al 15-20%.

Actualmente con la aprobación de los inhibidores de PARP se abre un nuevo escenario en el tratamiento de las recaídas, pudiendo utilizar estos fármacos como mantenimiento tras respuesta a platinos. En el cáncer de cérvix el tratamiento con quimioterapia y Bevacizumab en primera línea se mantiene como tratamiento estándar. En cáncer de endometrio se puede valorar en estadios avanzados quimioterapia u hormonoterapia según la carga tumoral, la respuesta deseada y el estado de la paciente.

2. Carcinoma epitelial de ovario quimioterapia adyuvante. Estadios iniciales: Hay varios estudios que apoyan el beneficio de QT adyuvante en cáncer de ovario (2). Los estadios IA o IB grado 1, con cirugía completa, no requieren QT adyuvante. Los grados 2 e histologías diferentes a células claras, con cirugía completa, se puede valorar la observación. Los estadios IA, IB grados 2-3, IC de cualquier grado y IIA cualquier grado y cáncer de células claras de todos los estadios precisan QT adyuvante (3). Todos los estadios III y IV deben tratarse con QT adyuvante.

El esquema de QT estándar es Carboplatino AUC 5-6 y Paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas , al menos 3 ciclos, aunque son recomendables 6 ciclos en histología serosa y tumores de alto grado (4). El estudio GOG 157, compara 3 ciclos vs 6 de Taxol-Carboplatino en estadios IA y IB grado 3, IC de cualquier grado, I y II células claras y estadio II con resección completa. Demuestra que no hay diferencias y se mantiene beneficio en supervivencia.(5) En aquellas pacientes no candidatas a paclitaxel, se recomienda el esquema Carboplatino y doxorrubicina liposomal pegilada (6).

Quimioterapia adyuvante. Estadios avanzados: En estadios avanzados tras una cirugía completa es imprescindible la QT adyuvante, que se debe iniciar en las primeras 6 semanas tras cirugía (7). Actualmente los platinos son los fármacos más activos, siendo el Carboplatino el más utilizado. El esquema actual combina Carboplatino y Paclitaxel 6 ciclos.

La terapia de mantenimiento es una opción en estas pacientes: En el estudio GOG 178-SWOG (8), se incluyeron 276 pacientes, que se randomizaron a 3 versus 12 ciclos de Paclitaxel como citotóxico de mantenimiento. Se mejoró la SLP de 12 a 24 meses, pero el ensayo se cerró de manera precoz, por lo que este esquema no es utilizado en la práctica habitual.

Los ensayos GOG 218 e ICON 7 estudian la combinación de Carboplatino y Paclitaxel con Bevacizumab, seguido de mantenimiento con el antiangiogénico hasta 15 meses o progresión, demostrando mejoría en SLP de 3.8 meses (HR 0.72) en GOG y de 1.5 meses (HR=0.81) en ICON 7, en pacientes con estadio III y IV. En estadio III con enfermedad residual >1 cm o estadio IV se demostró en un metaanálisis un beneficio en SG de 4.8 meses. Dados los datos de estos estudios, la recomendación actual de la guía ESMO es añadir tratamiento con Bevacizumab en estadíos avanzados III/IV al tratamiento estándar de Carboplatino y Paclitaxel a dosis de 15mg/Kg o 7.5mg/Kg (9) Quimioterapia intraperitoneal Indicada en pacientes seleccionadas con cirugía de debulky en estadios III con cirugía óptima o tumor residual igual o menor a 1cm.

La QT intraperitoneal en esquemas junto con intravenosa en pacientes estadios III y IV ha demostrado un aumento de supervivencia libre de enfermedad, así como en supervivencia global.

El GOG 114(10) es un estudio randomizado que incluye 462 pacientes en estadios III con tumor residual <1 cm. Compara Cisplatino iv 75 mg/m2 + paclitaxel 135 mg/m2 en 24 h cada 3 semanas x6 y el GOG 172 (estudio randomizado, estadios III con enfermedad residual igual o menor a 1cm, 6 ciclos d+1 paclitaxel iv 135mg/m2 y d+2 cisplatino 75 mg/m2 iv), demostraron mejora en SG, pero mayor toxicidad con interrupciones de tratamiento por toxicidad.

GOG 252(11) estudio randomizado, se incluyeron 1560 pacientes, estadios II-IV con citorreducción óptima, compara Carboplatino (AUC 6) y paclitaxel semanal (80mg/m2) + Bevacizumab 15mg/Kg 2-6 ciclos y mantenimiento 7-22 ciclos vs Carboplatino intraperitoneal (ip) AUC6+ paclitaxel 80 mg/m2 semanal + Bevacizumab 15mg/Kg 2-6 ciclos y mantenimiento 7-22 ciclos vs d+1 paclitaxel iv 135mg/m2 3h + d2 cisplatino ip 75mg/m2 + d8 paclitaxel ip 60mg/m2. La SLP no fue significativamente mejor que el tratamiento intravenoso exclusivo.

Dosis densas (DD) El estudio randomizado JGOG 3016 (12) compara Carboplatino-Paclitaxel dosis estándar tri semanales vs carboplatino trisemanal + paclitaxel semanal DD. No se demostró superioridad de DD ni en SLP ni en SG. Otro estudio en población oriental (JGOG 3062), demuestra un incremento de la SLP y SG en población asiática, a expensas de mayor toxicidad hematológica y neuropatía.

Estos resultados no se confirman en población caucásica (estudios MITO 7, GOG 262).

Quimioterapia neoadyuvante Cuando la cirugía primaria no es factible, se recomienda iniciar tratamiento sistémico con QT esquema Carboplatino-Paclitaxel x 3 ciclos seguido de cirugía de debulky y otros 3 ciclos de mismo esquema en el entorno adyuvante, demostrándose la misma supervivencia global (EORTC-55971 y CHORUS trial).

Bevacizumab puede ser administrado en el entorno neoadyuvante asegurando un intervalo entre la cirugía y su administración de al menos 4-6 semanas (8).

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Recaídas Aproximadamente el 70% de las pacientes con cáncer de ovario en estadío avanzado presentarán una recaída de su enfermedad, que se estima en una media de 18 meses. Para planificar el tratamiento a utilizar clásicamente es importante calcular el intervalo libre de platino, que se define como el tiempo transcurrido desde el último tratamiento con platino recibido y el momento de la recaída. En función de ello, se define: Platino sensible: periodo de >6 meses desde la última dosis de platino. Dentro de ello, se puede definir también “platino intermedio” periodo de 6-12 meses desde la última dosis de platino.

Platino resistente: <6 meses libre de enfermedad desde la última dosis de platino. Platino refractario: progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino.

Cirugía Se recomienda valorar esta opción en pacientes con cirugía primaria R0, buen PS, ausencia de ascitis o ascitis <500ml, ILE >12 meses y enfermedad en 1-2 localizaciones. Las cifras de supervivencia están en torno a 40 meses.

Recaída platino sensible (ILP >6 meses) Las recaídas de cáncer de ovario platino sensible han de tratarse con esquemas de quimioterapia basados en platinos (junto con paclitaxel, gemcitabina o doxorrubicina liposomal), eligiendo el mismo, entre otros motivos, en función de la toxicidad residual que presente la paciente. En caso de neurotoxicidad residual, se podría utilizar el esquema Carboplatino-Doxorrubicina liposomal que no resulta inferior a Carboplatino-Paclitaxel.

Actualmente, se recomienda testar el estado mutacional de BRCA tanto germinal como somático, para determinar el tipo de tratamiento a recibir. En pacientes con carcinoma seroso de alto grado de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal, la estrategia de tratamiento recomendada, sería un esquema de quimioterapia basada en platino y según estado de BRCA decidir si se acompaña de Bevacizumab o se hace mantenimiento con inhibidor de PARP tras respuesta a platinos.

Recientemente se ha aprobado el inhibidor de PARP, Niraparib (NOVA), cuya indicación es como tratamiento de mantenimiento en pacientes en recaída platino sensible, con respuesta parcial o completa, independientemente del estado BRCA. Los cuatro estudios realizados con inhibidores de PARP en pacientes con mutaciones somáticas o germinales BRCA demuestran un aumento de la SLP cuando son usados como mantenimiento tras quimioterapia basada en platinos (mediana SLP 11.2 vs 21 meses). También se observa beneficio, aunque menor en este mismo escenario, pero con BRCA wild type (mediana SLP 7.4 vs 9.3 meses). (13) Los estudios con antiangiogénico en mantenimiento en recaída platino sensible, con CarboplatinoGemcitabina-Bevacizumab x 6 ciclos seguidos de Bevacizumab de mantenimiento, ha demostrado aumentar la SLP y las tasas de respuesta. (4) Se podrían contemplar en aquellas pacientes catalogadas como “platino intermedio”, con ILP entre 6-12 meses, la opción de tratamiento con Doxorrubicina Liposomal y Trabectedina, presentando una oportunidad de aumentar el intervalo hasta que la paciente reciba el siguiente esquema con platino y aumentando así la SLP. (14) Recaída platino resistente La elección en este tipo de pacientes con mal pronóstico son esquemas secuenciales en monoterapia: topotecan, gemcitabina, paclitaxel semanal y doxorrubicina liposomal, con tasas de respuesta en torno al 20% y SLP de 3-4 meses y SG 9-12 meses (4).

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

La adición de Bevacizumab a doxorrubina liposomal, topotecan o pacliltaxel semanal ha demostrado un aumento de la SLP 3.4 a 6.7 meses y SG de 13.3 vs 16.7 meses, siendo de elección en caso de no haber contraindicaciones para ello.

Otros subtipos de cáncer de ovario epitelial mucinosos: son tumores resistentes a platinos, aunque el tratamiento sigue siendo el esquema estándar con Taxol-Carboplatino. Se pueden utilizar otros esquemas basados en 5 FU, oxaliplatino y bevacizumab, pero la evidencia con ensayos es muy limitada.

Según últimas investigaciones se podrían beneficiar de las determinaciones de ER, Her2, BRAF, KRAS, NRAS a fin de buscar otras dianas terapéuticas.

Tumores serosos de bajo grado, células claras y endometrioide: presentan una pobre respuesta a QT. En el caso de seroso de bajo grado, se puede valorar tratamiento con hormonoterapia en recaídas de la enfermedad.

3. Cáncer de ovario no epitelial Suponen un 10% de todos los cánceres de ovario. Los tumores de células germinales representan un 5% y los de células de la granulosa el 3-5%.

Tratamiento de tumores germinales de ovario Diagnosticados en un 70% en estadíos tempranos, con un excelente pronóstico.

El disgerminoma estadio I, teratoma inmaduro estadio IA G1 ambos con cirugía completa o de preservación de la fertilidad, no precisan de tratamiento adyuvante. El resto de tumores germinales a partir de estadio IB precisan tratamiento quimioterápico adyuvante con el esquema BEP (Bleomicinacisplatino-etopósido) x 3-4 ciclos. Se puede valorar esquema Cisplatino-etopósido como alternativa si se quiere evitar la toxicidad pulmonar de la Bleomicina.

Las recaídas se pueden tratar con esquemas de rescate basados en platinos (si se produce >4-6 semanas tras último ciclo de platino previo) asociados a ifosfamida, vinblastina, bleomicina. En caso de considerar resistencia a platinos, gemcitabina-paclitaxel/oxaliplatino son opciones de tratamiento válidas.

Tumores de células de la granulosa El beneficio de la quimioterapia adyuvante en estadios tempranos es controvertido. Se recomienda valorar adyuvancia con esquema BEP a partir de estadio IC. Otros esquemas de quimioterapia pueden ser Carboplatino-Paclitaxel, cisplatino-etopósido. En recaídas se debe intentar siempre cirugía de máximo esfuerzo, seguida de quimioterapia, siendo de elección esquemas basados en cisplatinoetopósido o carboplatino-paclitaxel según tratamiento previo recibido y tiempo transcurrido hasta la recaída. La hormonoterapia puede ser una opción a valorar.

4. Cáncer de cérvix Tras cirugía de cáncer de cérvix, se debe valorar radioterapia concurrente con quimioterapia (QT-RT) con Cisplatino 40 mg/m2 semanal x 5 semanas adyuvante en los casos que cumplan criterios de riesgo: invasión vascular, invasión estromal, tamaño tumoral, afectación parametrial y afectación ganglionar.

En estadios iniciales no quirúrgicos, el esquema de tratamiento a seguir debe de ser QT-RT con cisplatino semanal.

Los estadios avanzados no rescatables quirúrgicamente ni candidatos a radioterapia, el tratamiento sistémico en primera línea indicado en base al estudio GOG 0240 (fase III aleatorizado, de cuatro brazos, abierto y multicéntrico) que ha evaluado la eficacia y seguridad de Avastin en combinación con quimioterapia basada en paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecan, reportando un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia libre de progresión de 6 a 8,3 meses y de supervivencia global de 12,9 a 16,8 meses. En aquellas pacientes no candidatas a cisplatino, se puede valorar Topotecan-Paclitaxel-Avastin.

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El Carboplatino puede ser una alternativa al Cisplatino en aquellas pacientes en que se considere adecuado.

Otros regímenes recomendados son Cisplatino-Topotecan En segundas líneas y posteriores (con evidencia 2B) se podría valorar tratamiento en monoterapia con: docetaxel, ifosfamida, gemcitabina, 5 FU, topotecan, pembrolizumab (solo en caso de confirmarse inestabilidad de microsatélites), etc.

5. Cáncer de endometrio La indicación de adyuvancia con quimioterapia en cáncer de endometrio sería opcional en estadios IB y II G3. Se recomienda en todos los estadios III y IVA. El esquema utilizado tanto en histologías de alto riesgo como en enfermedad recurrente o metastásica es Carboplatino-Paclitaxel cada 21 días. En carcinosarcomas el esquema a elegir es Ifosfamida/Paclitaxel o Cisplatino/Ifosfamida. Es recomendable realizar la inestabilidad de microsatélites para en aquellos casos presentes tratar con Pembrolizumab.

Aquellas pacientes con baja carga tumoral o enfermedad no agresiva, se puede valorar si el tumor expresa receptores hormonales, tratamiento con hormonoterapia, siendo de primera elección los progestágenos (acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol), tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.

6. Inmunoterapia No quisiéramos terminar este capítulo, sin comentar algo sobre la terapia de presente y futuro en la oncología. En la actualidad hay estudios en marcha con combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia. En cáncer de ovario estudios con Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab, Farletuzumab tanto en primera línea como en recaídas. En cáncer de cérvix, combinación de quimio-radioterapia con Pembrolizumab; Carboplatino-Taxol-Bevacizumab con Atezolizumab en estadio IVB persistente o recurrente ; en cáncer de endometrio estudios con Atezolizumab, Avelumab, Pembrolizumab en combinaciones con quimioterapia en enfermedad persistente, recurrente/ metastásica.

7. Principales toxicidades en el tratamiento del cáncer ginecológico 7.1. Cisplatino: Como principales efectos adversos limitante de dosis encontramos la insuficiencia renal acumulativa, la neuropatía periférica (la cual puede llegar a ser limitante de dosis cuando la dosis acumulada de cisplatino supera los 400 mg/m2 y la ototoxicidad (con dosis superiores a 100 mg/m2).

Otros efectos adversos habituales incluyen las náuseas y los vómitos, por lo que es necesario pauta de antieméticos como premedicación; mielosupresión, anorexia, astenia y alopecia. Otros efectos menos frecuentes como SIADH, encefalopatía focal reversible, ageusia, neuritis óptica y alteraciones cardiológicas como bradicardia o insuficiencia cardiaca.

7.2. Carboplatino: la mielosupresión es el efecto adverso más frecuentemente limitante de dosis, a expensas habitualmente de trombocitopenia. Existe un mayor riesgo de mielosupresión en pacientes con elevación de niveles de creatinina o tratamientos previos con quimioterapia. Otros efectos incluyen náuseas, vómitos, astenia y neurotoxicidad (menos frecuente e intensa que con el cisplatino).

7.3. Paclitaxel: efectos adversos limitantes de dosis: la neutropenia (el carboplatino, cisplatino y ciclofosfamida puede reducir la depuración de paclitaxel y aumentar el riesgo de mielosupresión), la hipersensibilidad en un 40% de las pacientes y la neuropatía periférica, especialmente si se combina con otros fármacos neurotóxicos. Otros efectos adversos habituales incluyen la alopecia, la trombocitopenia (no suele ser limitante de dosis), artromialgias, diarreas y bradicardias (generalmente asintomáticas). Menos frecuentemente pueden aparecer náuseas y vómitos, alteraciones del gusto, mucositis, alteraciones cardiacas (defectos de conducción, taquicardia ventricular, angina de pecho) y neumonía intersticial.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

7.4. Docetaxel: Al igual que con el Paclitaxel, como principal efecto limitante de dosis encontramos la mielosupresión. Frecuentemente puede ocasionar alopecia, exantema maculopapuloso, mucositis y alteraciones en la coloración ungueal. Menos frecuentes son la hipersensibilidad (graves <5%), la retención hídrica, la toxicidad gastrointestinal y la neuropatía periférica.

7.5. Doxorrubicina liposomal: Limitante de dosis, la mielosupresión. Habitualmente causa astenia, toxicidad gastrointestinal y reacciones infusionales (escalofríos, cefalea, hipotensión...). Ocasionalmente puede producir miocardiopatía con dosis acumulativas superiores a 550 mg/m2. Menos frecuentemente produce hiperglucemia, ictericia y neuropatía óptica.

7.6. Bevacizumab: Los fenómenos tromboembólicos constituyen el principal efecto adverso limitante de dosis, además de la perforación intestinal o la dehiscencia de suturas. Habitualmente puede producir hipertensión, proteinuria, hemorragias (especialmente epistaxis), astenia, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento. Menos frecuentemente encontramos la perforación intestinal, el síndrome de encefalopatía posterior reversible y síndrome nefrótico.

7.7. IPARP: Como principal efecto adverso destaca la anemia, limitante de dosis. Otros efectos incluyen la astenia, toxicidad gastrointestinal, artromialgias, dermatitis, incremento de la creatinina y alteraciones hematológicas.

7.8. Topotecán: limitante de dosis; mielosupresión. Frecuentemente puede producir alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarreas o estreñimiento), dolor abdominal, alopecia, cefalea, astenia y artromialgias. Menos frecuentemente alteraciones cutáneas (exantema), parestesias, aumento transitorio de PTH y hematuria microscópica (hasta un 30%).

7.9. Gemcitabina: La mielosupresión es el principal efecto adverso limitante de dosis. Efectos adversos habituales incluyen las náuseas y vómitos, diarreas, estomatitis, síntomas seudogripales con fiebre hasta en un 40%, exantema maculopapuloso, aumento transitorio de la PTH y alteraciones urinarias (hematuria y proteinuria). La alopecia y el edema son efectos adversos ocasionales. Menos frecuentemente pueden ocasionar síndrome hemolítico urémico, afectación pulmonar e hipersensibilidad.

7.10. Pembrolizumab: Como efectos adversos limitantes de dosis, se incluyen aquellos con mediación inmunitaria (neumonitis, colitis, endocrinopatías, nefritis y hepatitis de origen autoinmune).

Frecuentemente puede ocasionar astenia, prurito, exantema, hiporexia y alteraciones gastrointestinales como diarrea, estreñimiento y náuseas. Determinados parámetros analíticos se pueden ver alterados (hipertrigliceridemia, hipertransaminasemia, hipercolesterolemia). Menos frecuentemente reacciones infusionales.

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Ideas claves A. El esquema de QT estándar en el Cáncer de ovario epitelial es Carboplatino AUC 5-6 y Paclitaxel 175 mg/ m2 cada 3 semanas, al menos 3 ciclos, aunque son recomendables 6 ciclos en histología serosa y tumores de alto grado.

B. Los tumores serosos de bajo grado, células claras y endometrioide presentan una pobre respuesta a la QT. C. En el cáncer de cérvix avanzado se ha demostrado la eficacia y seguridad de Avastin en combinación con quimioterapia basada en paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecan.

D. Los inhibidores de PARP son una nueva opción en el tratamiento de las recaídas de los tumores ginecológicos pélvicos, pudiendo utilizar estos fármacos como mantenimiento tras respuesta a platinos.

E. En la actualidad hay estudios en marcha con combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia.

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Capítulo 17

Dr. David A. Macias Verde Coautores:

Dr. Javier Burgos Burgos Dr. Pedro Lara Jiménez Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Paciente de 43 años de edad remitida desde su ginecólogo por Carcinoma de cérvix.

Exploración: En el cérvix se aprecia gran masa tumoral excrecente, con áreas de necrosis, de aproximadamente 4 cm, con infiltración del fondo de saco vaginal derecho. A la palpación bimanual se observa afectación de parametrio derecho hasta la pared pélvica y del parametrio izquierdo en el tercio proximal. Se toma biopsia: que informa de Carcinoma epidermoide grado III, con infección por HPV 16. Analítica sérica: hemograma y bioquímica normales. Función renal dentro de los limites de la normalidad.

Se solicita TAC abdomino-pélvico con contraste y RNM pélvica con informe de: Masa tumoral de 8 cm que afecta cérvix y parametrio derecho hasta pared pélvica con afectación del parametrio izquierdo que no alcanza la pared pélvica izquierda. No adenopatías abdomino-pélvicas.

Signos de hidronefrosis derecha leve (Grado I).

TAC torácico: masa espiculada de 2,5 en LSD y otra de 3 cm en LII. Ambas lesiones sospechosas de enfermedad metastásica. No adenopatías mediastínicas.

PET-TAC: masa tumoral dependiente del cérvix ya descrita. Lesiones pulmonares en LSD y LII. No captaciones ganglionares ni a otro nivel.

Con el diagnóstico de carcinoma epidermoide de cérvix GIII, T3bN0M1, es discutido en el comité de tumores, donde se decide intentar tratamiento curativo que incluirá de forma consecutiva:

1. Radioquimioterapia sobre enfermedad local y regional Radioterapia externa sobre volumen tumoral y regiones ganglionares pélvicas. El tratamiento se realizará mediante técnica de IMRT volumétrica guiada por imagen IGRT durante 5 semanas. La radioterapia externa será seguida de implante de braquiterapia guiado por RNM (IGABT) realizando 4 tratamientos mediante dos implantes de aplicadores ginecológicos y la inserción de agujas de braquiterapia.

Durante este tratamiento se realiza quimioterapia concomitante con cisplatino 40 mgr/m2/semana, asegurando la buena función renal y la adecuada tolerancia digestiva y hematológica. La paciente es remitida a psico-oncología y a nutrición oncológica, para el adecuado soporte durante el tratamiento.

2. Radiocirugía enfermedad oligometastásica pulmonar Las metástasis pulmonares se tratarán a continuación mediante técnica de SBRT administrando una dosis total de 50 Gy (10Gy/sesión/5 sesiones) sobre volumen tumoral, diseñado mediante TAC-4D. 3. Quimioterapia La paciente será valorada para recibir tratamiento de quimioterapia para enfermedad sistémica según esquema adecuado.

255

RADIOTERAPIA EN CÁNCER GINECOLÓGICO

Índice 1.

2.

3.

4.

Radioterapia en tumores ginecológicos Tipos de radioterapia Flujo de tratamiento Evidencia del uso de la radioterapia en tumores ginecológicos localizados y localmente avanzados

1. Radioterapia en tumores ginecológicos El cáncer ginecológico se origina en los órganos reproductivos y sexuales femeninos, con biologías y tipos diferentes, que pueden ocurrir a lo largo de la vida de una paciente. La radioterapia es un componente central del tratamiento multidisciplinario de la mayoría de los cánceres femeninos en la edad adulta. En ciertas localizaciones como el cuello uterino, la vulva y la vagina, se considera la modalidad terapéutica primaria en situaciones localmente avanzadas para tratar este tipo de tumores, preservando la anatomía y, en algunos casos, la funcionalidad de la región afectada. El carcinoma es el tipo histológico más común, siendo predominante el escamoso, derivados de órganos recubiertos de epitelio escamoso, principalmente la vulva, la vagina y el cuello uterino. Por otro lado, el adenocarcinoma, en el epitelio glandular mülleriano, es el tumor dominante en el útero, los ovarios y las trompas de Falopio.

Los tumores escamosos están relacionados con la infección por el virus del papiloma humano (HPV), tendiendo a desarrollarse y propagarse de manera escalonada. Esto implica una invasión primaria local, seguida de metástasis nodales regionales antes de la propagación a distancia. Su historia natural característica da pie al uso de la radioterapia externa con una intención curativa. En general, la radioterapia loco-regional abarca los ganglios pélvicos y los órganos primarios, y, a veces, las cadenas para-aórticas y nodales inguinales, cuando está clínicamente indicado. La comunicación del lumen del órgano al exterior, como puede verse en las neoplasias de cérvix, de útero y de vagina, hacen que estos tumores sean candidatos también al tratamiento con braquiterapia.

2. Tipos de radioterapia La radioterapia es uno de los pilares centrales en el tratamiento del cáncer de endometrio, cérvix, vagina y vulva. La irradiación puede administrarse desde fuera del paciente, utilizando técnicas de radioterapia de haz externo (radioterapia externa, RTE) o desde el interior del paciente, mediante métodos intracavitarios, aprovechando cavidades anatómicas naturales, o intersticiales, atravesando el propio tumor (braquiterapia, BT). En muchos casos se requiere de la combinación de ambas técnicas, complementándose la dosis de radioterapia externa y con un tratamiento más localizado con braquiterapia sobre el propio tumor y evitando regiones sanas adyacentes.

Figura 1. Acelerador lineal de electrones para el tratamiento con radioterapia. La fuente de radiación, en este caso, rayos X de alta energía, se encuentra fuera del paciente que permanecerá acostado en la camilla de tratamiento. Cortesía de Varian®.

La radioterapia se usa también en combinación con la cirugía, de forma previa a la misma (neoadyuvante) o posterior (adyuvante): (1) previa a la cirugía tendrá el objetivo de disminuir el tamaño del tumor para facilitar la exéresis quirúrgica posterior y (2) adyuvante con una finalidad profiláctica sobre la enfermedad subclínica residual. También, en ciertas localizaciones, la radiación se usa en combinación con quimioterapia de forma concomitante o de manera secuencial.

Figura 2. Izquierda-arriba. Aplicador vaginal con sonda intrauterina. Cortesía de Elekta®. Derechaarriba: Reconstrucción TC de un Ca de endometrio con el cilindro vaginal con sonda intrauterina insertado en la paciente. Abajo: Reconstruccción coronal (izquierda) y sagital (derecha). Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

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2.1 Radioterapia externa.

2.1.1 Radioterapia externa 3D conformada.

El tratamiento se realiza generalmente en un acelerador lineal de electrones mediante la emisión de fotones de rayos X de alta energía conformados por un colimador multiláminas o MLC (MultiLeaf Collimator), que se adapta a la forma del tumor en cada uno de los diferentes haces de irradiación en los que se divide el tratamiento. En esta modalidad, el cabezal del equipo permanece fijo en cada orientación con una forma de campo determinada por el sistema MLC, también prefijada.

Aunque fue popular hasta principios del presente siglo y aún sigue utilizándose en algunos tratamientos, fundamentalmente de carácter paliativo. La radioterapia 3D conformada ha ido dejando paso a otras técnicas más sofisticadas, como la IMRT o la VMAT, ya que el número de haces externos de entrada para abordar un determinado tumor es limitado y, por tanto, las dosis de entrada en piel y en los tejidos intermedios hasta alcanzarlo es elevada. La conformación 3D tampoco permite definir distribuciones de dosis homogéneas en todo el volumen tumoral por el escaso número de campos de radiación que pueden combinarse.

Figura 3. En la radioterapia 3D conformada el cabezal fijo con campo conformado con MLC fijo. No hay movimiento dinámico de ninguno de los subsistemas. El acelerador permanece fijo con una tasa de dosis determinado impartiendo cada campo de tratamiento. En este caso, estaría preparado para dar un campo anteriorposterior. Cortesía de Varian®.

Figura 4. Dosimetría 3D conformada. Resultado de 4 campos fijos con una configuración de MLC también estática en cada caso. Cáncer de endometrio. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com

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2.1.2 Radioterapia externa de intensidad modulada (IMRT) o volumétrica (VMAT).

El objetivo de un tratamiento con radioterapia es siempre alcanzar una dosis elevada en el tumor y por debajo de ciertos límites de tolerancia en los tejidos normales que lo rodean, con bajos niveles de toxicidad.

Las técnicas de mayor conformación en la actualidad, es decir, que mejor se ajustan para liberar una dosis máxima en el tumor limitando los alrededores, son la radioterapia con intensidad modulada o IMRT y la arcoterapia volumétrica o VMAT. Ambas se basan en la administración del tratamiento aumentado el número de campos de entrada externos, modulando cada uno de los campos a través de los movimientos del MLC y el cambio de la tasa de dosis (dosis entregada por unidad de tiempo).

La primera utiliza múltiples haces con diferentes orientaciones fijas, en donde el colimador multiláminas va modificando la fluencia de los fotones, moviéndose al mismo tiempo que el acelerador dispara para generar una acumulación de dosis homogénea y limitada al tumor. La VMAT utiliza el mismo principio, pero el acelerador describe un arco, parcial o completo, alrededor del paciente al tiempo que mueve el MLC y varía la tasa de dosis. Esta técnica de arcoterapia consigue conformar mucho mejor en los casos en los que es aplicable ya que el número de haces es mucho mayor que en la IMRT. Aunque existen muchas ventajas con el uso de tales técnicas, la definición cuidadosa de volúmenes de tratamiento y de los tejidos normales circundantes es esencial para garantizar el éxito del tratamiento.

Figura 5. Izquierda: Ca de endometrio tratado con dos arcos de 360° de VMAT. Centro: Ca de mama tratado con 5 campos de IMRT. Derecha: Campo de MLC para VMAT mientras gira el cabezal del acelerador lineal alrededor del paciente. Configuración de las láminas en la posición inicial de tratamiento. A partir de ahí, se empiezan a mover a la vez que el cabezal gira. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

Figura 6. VMAT planificado sobre un cáncer de endometrio. La dosis alrededor del tumor, en las entradas y en el trayecto intermedio, es más baja que en el caso de la 3D conformada, como puede apreciarse por los tonos azulados, comentados en un pie de foto anterior. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

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2.1.3 Radiocirugía estereotáxica.

La técnica de radiocirugía (SRS) consiste en administrar altas dosis de radiación, generalmente a un objetivo “target” pequeño en una sola fracción, con precisión submilimétrica con el propósito de extirpar “ablacionar” el tumor sin exceder las dosis de tolerancia de los órganos en riesgo (OAR). El SRS se desarrolló inicialmente para tumores cerebrales y trastornos funcionales y su realización requería un sistema estereotáctico de neuro-navegación. Los buenos resultados iniciales de esta técnica en targets intracraneales, permitió su evolución y eventualmente condujo a su aplicación extracraneal, dando origen al concepto de radioterapia corporal fraccionada estereotáctica (SBRT). La SBRT como una técnica precisa de radiación de haz externo, permite tratamiento hipofraccionado de tumores extracraneales, utilizando un número único o limitado de fracciones de dosis, y dando como resultado la administración de una dosis biológica efectiva alta, a menudo superior a 100 Gy, lo que podría considerarse como dosis “ablativa” (la radioterapia corporal ablativa estereotáctica “SABR” es otro nombre sugerido para esta técnica). Al igual que en la radiocirugía estereotáctica intracraneal, la SBRT requiere un alto nivel de precisión para todas las fases del proceso de tratamiento.

La precisión en SBRT es de gran importancia. Requiere de una inmovilización efectiva y cómoda de la paciente, la localización precisa del “target” con la integración de los sistemas de imagen modernos (CT, MRI, PET-CT) para definir adecuadamente el área del tumor a tratar y minimizar aún más la dosis de radiación a los tejidos circundantes sanos. La planificación del tratamiento también requiere una dosimetría altamente conformada y una disminución de la dosis isotrópica. Los cálculos de dosis deben realizarse con algoritmos que puedan explicar los efectos de las heterogeneidades tisulares.

Por lo tanto, para administrar estas dosis precisas, los aceleradores lineales deben estar equipados con colimadores de micromultileaf, la posibilidad de utilizar múltiples haces de radiación no superpuestos e incluso IMRT-VMAT. En ginecología oncológica, la SBRT puede tener diversas indicaciones: • Adenopatía pélvica y paraaórtica donde la SBRT podría usarse como un refuerzo, es decir, la SBRT como un complemento primario de la radioterapia pélvica con haz externo.

• Recurrencias de pequeño volumen (post-operatorio o post-radioterapia), es decir, tratamiento de rescate.

• Rechazo del paciente o impedimentos anatómicos a la BT intersticial o intracavitaria (BCT), es decir, SBRT como una “alternativa” para BT. En la Figura 7, se muestran varios ejemplos de SBRT en pacientes ginecológicas, tratadas en el Centro Oncológico Integral de Hospitales San Roque.

2.2 Braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR).

La braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR, High Dose Rate) es un tipo de radioterapia que introduce una fuente radiactiva de alta actividad (~37 GBq), generalmente iridio-192 o cobalto-60, en el interior del paciente, de manera remota y temporal, en un tiempo determinado por los cálculos previos realizados en la dosimetría clínica. Es posible liberar de este modo una dosis total más elevada para tratar un área más pequeña en menos tiempo y sin afectar a los tejidos sanos adyacentes. Obviamente, dependiendo del tipo de tumor, la selección del aplicador, en donde se alojará y moverá la fuente radiactiva, es crucial.

3. Flujo de tratamiento.

La realización de un tratamiento de radioterapia, ya sea externo o de braquiterapia, requiere de los siguientes pasos.

• Adquisición de un estudio de tomografía computarizada o resonancia magnética de simulación para la delimitación del volumen de tratamiento y órganos adyacentes, complementado, generalmente, por otras modalidades de imagen para la mejor definición de estos (como el PET/CT).

• Delimitación de los volúmenes de tratamiento junto con los órganos de riesgo.

• Planificación o cálculo de las distribuciones de dosis en un software específico.

• Comprobación de los cálculos en el acelerador lineal, sin paciente, antes de empezar el tratamiento.

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Figura 7. Pacientes tratadas en el Departamento de Oncología Radioterápica de Hospitales Universitarios San Roque. De arriba abajo y de izquierda a derecha: metástasis cerebral, metástasis supraclavicular derecha, metástasis pulmonar, conglomerado adenopático paraaórtico, metástasis ganglionar abdominal y metástasis en hueso sacro. Todas las lesiones eran secundarias a tumores ginecológicos.

• Puesta en marcha del tratamiento, comparando las imágenes en tiempo real del paciente situado en la mesa de tratamiento con imágenes de referencia para su correcta colocación del paciente.

• Ejecución del tratamiento, generalmente en un número determinado y predefinido de sesiones.

Hay algunas variaciones en este flujo, dependiendo de si hablamos de radioterapia externa o de braquiterapia, pero, básicamente, esta es la base más genérica.

3.1 Simulación.

Todas las técnicas de radioterapia, ya sea con haces externos o con fuentes internas de braquiterapia, requieren de una simulación con el paciente colocado de la misma manera en la que recibirá el tratamiento real y, en el caso de la braquiterapia, con los aplicadores apropiados. Tal simulación consiste en obtención de imágenes con tomografía computarizada o, más recientemente y algunos casos, con resonancia magnética, previa al cálculo de la dosis. Normalmente la TC es la base para el cálculo dosimétrico, como veremos más adelante, siendo la resonancia magnética y el PET/CT un apoyo para delinear mejor los volúmenes de interés.

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Figura 8. Isodosis de tratamiento de un cáncer de endometrio con braquiterapia HDR utilizando un cilindro vaginal con sonda intrauterina. Se presentan las vistas: axial (arriba-izquierda), coronal (abajoizquierda) y sagital (derecha). Cortesía de Hospitales Universitarios San Roque https://hospitalessanroque.com/es.

La posibilidad de obtener imágenes de posicionamiento en 3D (tres coordenadas espaciales) o 4D (tres coordenadas espaciales más el tiempo como cuarta) , con sistemas estereotáxicos modernos de localización de tumores y tecnologías de administración de la radiación con modulación de la intensidad y sistemas multiláminas, complementados con sistemas de toma de imágenes de posicionamiento previo, ha permitido la aplicación de la radioterapia en situaciones, que hasta hace unos años, no eran posibles.

Los escáneres de tomografía computarizada (TC) son un componente esencial de cualquier tratamiento moderno de radioterapia, permitiendo una mejor precisión en la definición del objetivo del tratamiento, y minimizando la irradiación de órganos cercanos de riesgo.

La resonancia magnética se ha ido incorporando cada vez más a la planificación de radioterapia debido a su superior contraste en tejido blando en comparación con la TC. Esto se puede lograr con la adquisición de una resonancia magnética en la posición de tratamiento (simulación por resonancia) o por fusión entre el TC de simulación y la misma.

Figura 9. Fusión entre TAC simulación y RM de diagnóstico para planificación de tratamiento. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Algunos centros también tienen acceso a escáneres PET/CT para la simulación. Este recurso se utiliza de forma más general en la evaluación de tumores de cabeza y cuello y en linfomas, pero también es muy útil en el estudio de cánceres de cuello uterino localmente avanzado. En los centros en los que esté disponible, se realizan además estudios dinámicos siguiendo el movimiento respiratorio de los pacientes para conseguir una mayor precisión en la delimitación del ITV. Un sistema como tal, denominado de gating respiratorio, está disponible en las simulaciones con PET/CT del Centro Oncológico Integrado Canario de Hospitales Universitarios San Roque.

Figura 10. Fusión de una simulación PET/TC y con una simulación TC de una paciente con cáncer de endometrio. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com

Dado que la resonancia magnética no proporciona intrínsecamente información de la densidad electrónica de los tejidos, base para los cálculos de dosis, la mayoría de los flujos de trabajo de tratamiento clínico, incluyen el registro o fusión del conjunto de datos o imágenes de resonancia magnética en un conjunto de datos de TC principal utilizado para el cálculo. No obstante, existen equipos de resonancia magnética que empiezan a incorporar a sus imágenes información sobre tal densidad electrónica generando las denominadas imágenes sintéticas de TC. El Centro Oncológico Integral de Hospitales Universitarios San Roque en Las Palmas de Gran Canaria cuenta con la posibilidad de realizar estudios de TC sintéticos que permiten el cálculo directo sin necesidad de fusionar las imágenes con una tomografía computarizada. Se han convertido en uno de los primeros centros médicos que cuentan con equipo de resonancia que apenas usa helio. A diferencia de la tecnología de imán clásica, que requiere alrededor de 1.500 litros de helio líquido para su funcionamiento, este sistema de Philips Ingenia Ambition 1.5 T utiliza una nueva tecnología de microenfriamiento altamente eficiente que sólo requiere una cantidad mínima de helio líquido para este propósito, siete litros, y lo más importante, sin necesidad dereposición en toda la vida útil del equipo.

Figura 11. El equipo Ingenia Ambition 1.5 T de Philips, durante una exploración.

Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

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3.2 Planificación A partir del estudio de las imágenes de TC de simulación se concluye el cálculo y optimización de la distribución de la dosis de radiación dentro del tumor, lo cual permitirá minimizar la irradiación en los órganos sanos adyacentes. Todas las aplicaciones de planificación permiten integrar las imágenes obtenidas de TC con las de resonancia magnética y PET, mediante fusión de las mismas, lo que se traduce en una mayor precisión en la configuración de la estructura del tumor, con la consiguiente capacidad para preservar de la radiación los órganos sanos.

3.3 Administración del tratamiento.

3.3.1 Radioterapia externa guiada por imagen (IGRT).

Debido a los cambios anatómicos que experimenta el volumen de tratamiento, es necesario obtener imágenes que aseguren la precisión de este teniendo en cuenta tal variabilidad. El seguimiento de la colocación del paciente y del volumen objetivo se consigue con el uso de diferentes modalidades de imagen: • Imágenes planas en 2D: dispositivos de imagen portal incorporados en los propios aceleradores lineales en el caso de la radioterapia externa, o los tubos de rayos X con energía diagnósticas y mayor definición montados por algunas casas comerciales como el OBI (On-Board Imaging de Varian®).

• Imágenes volumétricas (3D): ecografía, tomografía computarizada, resonancia magnética, etc. en la propia sala de tratamiento o en la simulación, para fusionar tales estudios dinámicos con el TC de cálculo.

• Imágenes 4D, incluyendo el tiempo como variable, para obtener información anatómica en referencia a los cambios producidos por la respiración en tiempo real, en la sala de tratamiento.

Este es precisamente el fundamento de la IGRT (Image Guided Radiation Therapy).

Figura 12. Los brazos laterales son el tubo de rayos X diagnóstico y su panel plano de detección enfrentado a él. El dispositivo de imagen portal, de peor calidad por el uso de rayos X de muy alta energía, es el panel inferior. El haz de radiación procede del propio cabezal, hacia abajo en este caso.

Cortesía de Varian®.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Para los tratamientos de radioterapia externa 3D conformada existen requisitos para el seguimiento mediante imágenes, pero son mucho menos rigurosos en comparación con las técnicas altamente conformadas como la IMRT o la VMAT, pues las dosis administradas en éstas últimas son mayores. Los márgenes dosimétricos que ofrece un plan conformado en 3D, generalmente muy generosos debido a la poca capacidad de adecuar los campos a la forma del tumor de manera precisa. En definitiva, las siglas IGRT facilitan la irradiación del volumen tumoral ya que es posible visualizarlo en tiempo real, antes y durante el tratamiento.

Existen diferentes sistemas comerciales de IGRT, si nos referimos a tratamientos de radioterapia externa.

Con ellos se consigue: • Una corrección automática del posicionamiento del paciente.

• Un seguimiento del paciente y del tumor durante la irradiación en tiempo real.

• La verificación instantánea mientras se está irradiando. Se controla el movimiento del cuerpo o cambios por respiración en los órganos internos o del propio PTV. Uno de estos sistemas es el Exactrac, de la casa comercial BrainLab, consistente fundamentalmente en la integración de dos subsistemas: una cámara infrarroja para posicionamiento óptico del paciente y un sistema de imágenes radiográficas de alta resolución (dispone de dos tubos de rayos X diagnósticos cruzados), ambos acompañados de una mesa robotizada de seis grados de libertad para una colocación más flexible del paciente. Todos los tratamientos que se realizan con esta avanzada tecnología brindan la confianza de poder dirigir el haz de radiación hacia el tumor u órgano que se intenta irradiar, con la más alta seguridad a nivel submilimétrico. Las imágenes de rayos X de alta resolución y el sistema infrarrojo permiten posicionar el cuerpo, detectar mínimo movimiento y hacer un seguimiento de la posición del volumen blanco que se está irradiando.

Figura 13. Acelerador con sistema de IGRT Exactrac de la casa comercial BrainLab. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

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3.3.2 Braquiterapia guiada por imagen (IGBT).

Similares desarrollos tecnológicos, ha tenido también la BT, donde apoyándose en las imágenes radiológicas Braquiterapia Guiada por Imagen (IGBT), ha permitido mejorar la eficacia y la calidad de la radiación. Antiguamente la planificación de los tratamientos con BT, se realizaba en base a radiografías ortogonales con imágenes bidimensionales, donde se prescribía la dosis a puntos previamente estandarizados. Esto hacía suponer que todos los tumores son iguales, ya que la dosis se prescribe a puntos fijos independientemente del tamaño o forma del tumor, por lo tanto, aunque se pueden obtener excelentes tasas de control a largo plazo para pacientes con tumores simétricos más pequeños, las tasas de recaída son altas para tumores más grandes y donde hay extensión a la pared lateral pélvica.

La finalidad de la IGBT es potenciar la dosis de radiación que se aplica a los tumores para eliminarlos y, a la vez, reducir al mínimo la exposición de los órganos adyacentes. Este procedimiento utiliza imágenes médicas tridimensionales (TAC, RM, US) detalladas para registrar los cambios de volumen de los órganos a fin de ajustar y optimizar la dosis a las necesidades de los pacientes. Las imágenes muestran el tamaño y la localización exactos de los tumores y los órganos vecinos, por lo que el equipo médico puede planificar y colocar de manera segura las fuentes radiactivas para el tratamiento directamente en el tumor o en su cercanía.

Hace más de una década, el grupo GEC-ESTRO (European Society of Radiation Oncology) ginecológico (GYN), desarrolló pautas de tratamiento con énfasis en la braquiterapia guiada por resonancia magnética, que son utilizadas internacionalmente hoy en día. Según tal protocolo, si identificamos volúmenes, el denominado GTV (gross tumor volume) incluye la extensión macroscópica del tumor basado en imágenes y exámenes clínicos en el momento de la braquiterapia. El volumen objetivo clínico de alto riesgo (HR-CTV) incluye el GTV, todo el cuello uterino y la supuesta extensión del tumor extracervical.

Esto incluye cualquier área de induración en el examen clínico y/o zonas grises residuales en los parametrios que pueden representar la regresión tumoral después de la radioterapia de haz externo.

En la era de la braquiterapia basada en RMN, una resonancia magnética diagnóstica es fundamental para comprender el alcance total de la enfermedad, antes de la regresión que se observará durante el curso del tratamiento con braquiterapia. Una resonancia magnética pélvica multiplanar de cáncer cervical o vaginal debe incluir las siguientes secuencias de imágenes T2 axiales y sagitales son las secuencias más útiles para identificar el tumor primario y la extensión de la enfermedad. El cuello uterino aparecerá hipodenso en las imágenes ponderadas por T2, mientras que el tumor aparecerá hiperintenso en comparación con el cuello uterino normal debido a la hipercelularidad en el tumor. Las imágenes ponderadas por difusión pueden ser útiles también cuando el tumor primario es pequeño y difícil de visualizar en imágenes ponderadas T2 o en pacientes más jóvenes cuando el cuello uterino normal puede parecer isointenso, con una intensidad de señal similar a la del tumor. La evaluación de los ganglios linfáticos se puede realizar utilizando la Imágenes ponderadas en T2 o por difusión. Los ganglios linfáticos involucrados aparecerán hiperintensos en imágenes ponderadas por T2, pudiendo tener una apariencia heterogénea, dependiendo de la presencia de necrosis dentro del ganglio linfático.

4. Evidencia del uso de la radioterapia en tumores ginecológicos localizados y localmente avanzados.

4.1 Cáncer endometrial.

El uso principal de la radioterapia en el cáncer de endometrio es en el entorno post-operatorio, lo que permite que la enfermedad sea correctamente estadificada por medio de la revisión de la pieza quirúrgica, permitiéndonos conocer factores como la histología definitiva, el grado tumoral, la profundidad de invasión y la presencia de invasión linfo-vascular. Todos estos factores, nos permiten clasificar a las pacientes en varios grupos de riesgo, en relación a la posibilidad de recidiva futura a la cual se debe de adaptar la RTE y/o BT. En las pacientes con estadio I, la observación está indicada en las pacientes pertenecientes al grupo de BAJO RIESGO. En el grupo de RIESGO INTERMEDIO, la BT endovaginal es lo indicado. En el grupo de RIESGO INTERMEDIO-ALTO, la estrategia dependerá del estado ganglionar; BT endovaginal si muestreo ganglionar es negativo, mientras que RTE + BT endovaginal, sería lo indicado si no hubo estadificación ganglionar. En las pacientes de RIESGO ALTO y aquellas con estadio ≥ 2, la combinación de QT más RTE/BT es lo indicado.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

4.2 Cáncer de cérvix.

Dentro de la Oncología, los carcinomas de cérvix son de los tumores que tienen bien establecidas las indicaciones de radioterapia. Para pacientes con estadios precoces que presenten contraindicaciones para la cirugía o que rechacen dicho procedimiento, la BT endocavitaria/intersticial, se muestra como opción ampliamente aceptada que conlleva altas tasas de control local y curación. Para pacientes con IB1 – IB2 o IIA1, el tratamiento quirúrgico o la combinación de RT pélvica ± QT y BT son los tratamientos adecuados. El tratamiento post-operatorio sobre la base de los hallazgos patológicos de la muestra quirúrgica debe valorarse de acuerdo con los factores de riesgo identificados. Factores adversos de RIESGO INTERMEDIO que constituyen indicación de tratamiento adyuvante son: diámetro del tumor > 4 cm, invasión del estroma cervical profundo e ILV (criterios de Sedlis). La presencia de 2 de 3 factores, constituyen indicación de RTE, la cual se asoció con mayor supervivencia libre de progresión. Por otro lado, los pacientes con factores de alto riesgo en las muestras quirúrgicas, como ganglios linfáticos positivos, márgenes positivos y/o afectación parametrial, se benefician de QT/RT adyuvante, de acuerdo a los resultados del estudio GOG 109.

En tumores localmente avanzados FIGO: IB3, IIA2-IVA las combinaciones de QT/RT + BT se demostraron definitivamente superiores a la radioterapia exclusiva, en el metaanálisis de Cochrane de 13 ensayos con una mejora de 10% y 13% en la SG absoluta a 5 años y la supervivencia libre de enfermedad, respectivamente.

En los tumores localmente avanzados, además de los tratamientos convencionales con QT y RT, se debería tratar de complementar con otros tratamientos auxiliares para generar mayor respuesta por parte del tumor.

La hipertermia regional profunda es un tratamiento con evidencia I en cáncer de cérvix en combinación con quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, pocos centros disponen de equipos que permitan elevar la temperatura tumoral por encima de los 43ºC que inducen la desnaturalización proteica de las proteínas responsables de la reparación del daño al DNA inducida por la radiación y cisplatino.

Figura 14. En el lado izquierdo, imagen del sistema HY-DEEP de HRO del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. En el lado derecho, distribuciones de dosis de radioterapia (RT) y distribuciones de dosis equivalentes pronosticadas para radioterapia + hipertermia (RT + HT) en la región pélvica. Las líneas punteadas en el volumen de dosis DVH representan RT, líneas continuas RT + HT. Cortesía del Centro Oncológico Integral Canario de Hospitales Universitarios San Roque. https://coic.hospitalessanroque.com/.

4.3 Cáncer de vagina y vulva.

Los cánceres vaginales son poco frecuentes. Representan el 1-3% de los tumores ginecológicos y la mayoría ocurren en personas de edad avanzada, sin embargo, debido al HPV, puede ser visto también en mujeres jóvenes. La cirugía exerética es planteable en tumores pequeños que afecten al tercio proximal y distal, tanto en mujeres mayores o jóvenes. Los tumores pequeños, también pueden ser tratados con BT exclusiva en pacientes que rechacen la cirugía. En tumores grandes, la cirugía puede ser mutilante, por lo que se debe evitar y plantearse un tratamiento con RTE más BT. La extensión de la enfermedad y las comorbilidades, determinarán si se irradian las áreas ganglionares. En tumores localmente

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avanzados comparte similitudes terapéuticas con el cáncer de cérvix (quimioterapia basada en platino semanal en pacientes aptas concomitante a la radioterapia). La quimio-radioterapia concomitante, se asocia a una mejoría de la sobrevida de 6.9% a 5 años, encontrando beneficio en todos los estadios (principalmente II-IV). El boost con BT deber de ser administrado tras la RTE. Los cilindros vaginales pueden ser útiles en paciente con tumores superficiales, sin embargo, en tumores profundos y/o con infiltración de estructuras adyacentes, puede ser necesario la utilización de implantes intersticiales.

El cáncer de vulva comparte similitudes epidemiológicas con el cáncer vaginal (poco frecuentes, edad avanzada, en mujeres jóvenes asociado a HPV). El tratamiento de elección es la cirugía, siempre que el tamaño del tumor, la edad de la paciente y las comorbilidades, lo permitan. La BT también juega un papel importante como tratamiento único o como boost. Debido a que la cirugía radical, suele ser muy mutilante, se recomienda realizar vulvectomías parciales, adaptadas a cada caso particular. El vaciamiento ganglionar se reserva para casos con demostración de afectación de ganglio centinela en el momento de la cirugía o cuando hay imágenes radiológicas compatibles con afectación ganglionar o histología positiva para malignidad previas a la cirugía. La RTE se administra en presencia de márgenes afectos o próximos inferiores a 8 mm y/o en invasión linfovascular. La RT sobre áreas ganglionares, se administra si no hay un estudio ganglionar realizado o vaciamientos ganglionares superficiales con presencia de adenopatías afectas. La adición de quimioterapia semanal basada en cisplatino se basa en la presencia de factores de riesgo de recidiva (histología, ganglios afectos, márgenes afectos). En pacientes con enfermedad localmente avanzada no operables o irresecables (IVA), debe plantearse la radio-quimioterapia radical como tratamiento.

4.4 Tratamiento con radioterapia de la enfermedad recurrente y metastásica El uso de la RT a dosis ablativas ha ido incrementándose en los últimos años para múltiples sitios tumorales debido a sus excelentes tasas de control local y el área ginecológica no ha sido la excepción.

La persistencia o recurrencia de tumores malignos ginecológicos después de tratamientos de primera línea es una causa principal de mortalidad. Los tumores ginecológicos persistentes o recurrentes se pueden asentar en áreas de tejidos blandos previamente irradiadas o en áreas de tejido óseo hematopoyético ya mermado por la quimioterapia en hasta el 40% de las pacientes. Cuando la cirugía, la quimioterapia o la RTE ya se han intentado, la selección de un tratamiento preciso y focalizado se vuelve vital, ya que un tratamiento adicional puede producir toxicidades inaceptables. Por ende, las mujeres con neoplasias malignas ginecológicas metastásicas persistentes o recurrentes tienen necesidades terapéuticas insatisfechas, especialmente cuando estas neoplasias son quimioresistentes o se han irradiado previamente. La SBRT ginecológica satisface la necesidad de un tratamiento no invasivo con el objetivo de controlar la enfermedad en sitios en los que la cirugía convencional, la quimioterapia o la radioterapia probablemente no puedan hacerlo.

Las indicaciones de SBRT ginecológica evolucionan con la experiencia clínica y la necesidad de tratamiento más precisos. La evidencia disponible, avala su uso en la enfermedad ginecológica metastásica y recurrente; en pacientes quimioresistentes; en pacientes previamente irradiadas con volúmenes amplios de tratamientos; en combinación de SBRT-Quimioterapia; como refuerzo de dosis cuando se combina con RT en pacientes con enfermedad localmente avanzada e incluso en pacientes con enfermedades inoperables.

Para administrar SBRT ginecológica se reclutan pacientes mayores de 18 años, tienen un estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 y en situación oligometastásica (tener ≤4 sitios previstos de tratamiento SBRT). No hay restricciones para el volumen del target cuando se usa como monoterapia. En SBRT-quimioterapia combinada, se recomienda un volumen conservador de 160 cm3 o menos para cada target individual (es decir, se podrían tratar hasta cuatro objetivos de 160 cm3 o menos en una sesión de SBRT ginecológica superponiendo un ciclo de quimioterapia). La SBRT ginecológica aún no se ha visto limitada por la exposición previa a la quimioterapia o por la dosis previa de radioterapia.

La SBRT ha demostrado un beneficio clínico duradero en mujeres con neoplasias ginecológicas metastásicas persistentes o recurrentes. El éxito de la SBRT ginecológica surge de la noción de que 268

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los tumores ginecológicos son particularmente sensibles al daño del ADN mitocondrial y nuclear relacionado con la radioterapia, lo que demuestra un fuerte descenso de la curva de supervivencia de la dosis de radiación-célula a una dosis ablativa de 8 Gy. De hecho, las dosis de radioterapia ablativa de 8 Gy o mayores conducen a daños en el ADN nuclear y mitocondrial en las células objetivo, lo que aumenta la dificultad de reparación celular y posiblemente resulte letal para las células tumorales.

La prescripción ginecológica de SBRT más usada es de 24 Gy en tres fracciones diarias consecutivas de 8 Gy. Esta receta ha sido examinada por seguridad y eficacia. Una revisión separada informó un control local de 2 años del 100% cuando prescribió una dosis objetivo de EQD2 de más de 60 Gy, sin toxicidad intestinal / vejiga / recto de grado 3 o superior si la dosis equivalente acumulada en 2 Gy (EQD2) a los órganos críticos se mantuvieron por debajo de 110 Gy. Informes adicionales han demostrado la viabilidad de programas diarios de reirradiación de 25 Gy en cinco fracciones y 30 Gy en seis fracciones, así como 36 Gy en tres fracciones o 12 a 18 Gy en una sola fracción.

La calidad de vida de las pacientes después de la SBRT ginecológica es excelente. La tasa de toxicidad de grado 3 o superior para los órganos en riesgo es extremadamente baja. Menos del 1% de las pacientes presentan molestias rebeldes a los tratamientos.

En pacientes con neoplasias ginecológicas avanzadas, recurrentes o metastásicas con bajo nivel de independencia funcional, la RT a dosis hipofraccionadas, constituye una opción de tener en cuenta.

La enfermedad abdominopélvica progresiva puede provocar sangrado pélvico vaginal o difuso, dolor y obstrucción visceral o linfovascular. El cáncer ginecológico también puede desarrollar metástasis debilitantes, en particular en los huesos, el sistema nervioso central o el tórax. La radioterapia hipofraccionada es una modalidad de tratamiento local-regional que, cuando se aplica con prudencia, puede conducir a un alivio sintomático sustancial y a la respuesta tumoral. La aplicación individualizada es necesaria, equilibrando la eficacia y la conveniencia del paciente versus la intensidad del tratamiento, la duración esperada de la paliación y la toxicidad potencial. Los factores importantes a considerar son el estado de rendimiento del paciente, la extensión y los sitios del tumor, los síntomas específicos y la esperanza de vida. La incorporación óptima de la radioterapia hipofraccionada se logra mejor en el contexto de un enfoque multidisciplinario que aborde todas las facetas de los cuidados paliativos en pacientes con neoplasias ginecológicas incurables, para maximizar su calidad de vida y su nivel funcional.

En definitiva, la SBRT y la RT hipofraccionada en al ámbito ginecológico son técnicas de altas prestaciones que vienen a cubrir una necesidad insatisfecha de nuevos tratamientos en pacientes con enfermedad recurrente y metastásica con altas tasas de control local (SBRT) altas tasas de alivio sintomático (RT hipofraccionada), siendo cómodas, confortables y con escasos casos de toxicidad.

269

Ideas Claves A. La RT es un componente clave de los programas de tratamiento para los cánceres ginecológicos.

B. En el cáncer de endometrio, el papel principal es como tratamiento adyuvante después de la operación y la última década lo ha visto refinado con un uso mucho mayor de la BT de vagina y una marcada reducción en el uso de radioterapia de haz externo.

C. En el cáncer de cuello uterino, la RT generalmente se combina con QT concomitantemente, y sigue siendo el estándar de atención para tumores localmente avanzados y para pacientes mayores que rechacen la cirugía. Los avances tecnológicos modernos han permitido una mayor precisión, comenzando con el uso de colimadores de múltiples capas para dar forma a los haces de radiación, hasta el uso de radioterapia de intensidad modulada y BT guiada por imagen (IGBT). Mientras tanto, la SBRT se posiciona como la opción de tratamiento ideal en pacientes con enfermedad recurrente y metastásica.

D. Se puede anticipar que los próximos 10 a 20 años verán más evoluciones emocionantes en el uso de la radioterapia.

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271

Capítulo 18

Dra. Amina Lubrano Rosales Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLINICO Paciente de 38 años remitida a la consulta de ginecología diagnosticada de carcinoma de células escamosas de cérvix estadio IIA2. El tratamiento realizado fue: • Linfadenectomia paraortica extrayéndose 12 ganglios linfáticos sin afectación.

• Trasposición de anejos fuera del campo de radiación.

• Radioterapia externa con braquiterapia y quimioterapia concomitante (Cisplatino a dosis de 40mg/m2 semanal como tratamiento radiosensibilizante), durante 6 semanas coincidiendo con la RDT externa.

Finalizó el tratamiento sin incidencias y se encuentra actualmente libre de enfermedad.

Las preguntas que nos hacemos y que intentaremos responder son:

1. ¿Cuáles son los objetivos del seguimiento?

2. ¿Debemos seguir a todas las pacientes por igual?

3. ¿Cómo debemos seguir a las pacientes?

4. ¿Dónde y quién debe realizar el seguimiento?

SEGUIMIENTO DE LOS CÁNCERES GINECOLÓGICOS PÉLVICOS

Índice 1.

2.

3.

4.

Introducción Objetivos del seguimiento oncológico ¿Debemos seguir a todas las pacientes por igual? ¿Quién debe realizar el seguimiento de estas pacientes?

1. Introducción La incidencia del cáncer esta aumentando a nivel mundial. Según los últimos datos de GLOBOCAN, hemos pasado de los 14 millones de casos nuevos en el mundo estimados en el año 2012 a los 18,1 millones en 2018. Las estimaciones poblacionales indican que el número de casos nuevos aumentará en las próximas décadas hasta los 29,5 millones en 2040(1).

En España en el año 2019, el número de nuevos casos de cáncer alcanzó los 277.234, un 12% más que en el año 2015. Este incremento responde a varios factores como el aumento de la población, el envejecimiento y la exposición a los diferentes factores de riesgo(2). Si bien los programas de detección precoz producen una reducción de la mortalidad, pueden producir también, un aumento en el número de casos.

Los avances científicos en el cribado, diagnóstico y tratamiento han reducido la mortalidad por cáncer, de tal forma que más del 50% de los pacientes adultos diagnosticados de cáncer viven al menos 5 años y gran parte de los que debutan en estadios iniciales tienen una esperanza de vida similar a la población general.

Los cánceres más frecuentemente diagnosticados en mujeres en España en 2019 son los de mama (32.536 casos), colon y recto (18.191 casos) y pulmón (7.420). Dentro de los cánceres ginecológicos el cáncer de cuerpo uterino ocupa el cuarto lugar con 6.682 casos seguido del cáncer de ovario con 3.548 casos y finalmente el cáncer de cérvix uterino con 1.987 casos(3).

El incremento del número de casos nuevos y la menor mortalidad se traducen en una mayor prevalencia del cáncer y, por tanto, en un aumento de supervivientes. Aunque existen varias definiciones de supervivientes al cáncer, la más empleada es “aquella persona que ha padecido una patología oncológica y esté libre de enfermedad”. La SEOM(4) define largos supervivientes como aquellas personas que a los 5 años del diagnóstico y tratamiento se encuentran libres de enfermedad, lo que en la mayoría de los casos significa curación. Este periodo de 5 años puede ser más reducido en algunos tumores agresivos.

Hay muy poca evidencia de alta calidad disponible para orientar las decisiones sobre el efecto del seguimiento en la supervivencia, la frecuencia de las investigaciones y evaluaciones durante la atención de seguimiento, y quién debe proporcionar atención de seguimiento.

Mama Colon Pulmón Otros Cuerpo Uterino Recto Vejiga urinaria Linfomas no...

Tiroides Páncreas Melanoma de piel Ovario Estómago Leucemias Cavidad Oral y Faringe Riñón (sin pelvis) Encéfalo y SNC Cérvix uterino Hígado Vesícula biliar Mieloma Linfoma de Hodgkin Esófago Laringe 10,000

20,000

30,000

Tabla 1. Incidencia de cáncer en España 2019.

Fuente: Red Española de registros de cancer (3) El modelo de seguimiento actual en nuestro medio se basa en una atención hospitalaria multidisciplinar, a veces redundante que implica múltiples visitas e intervenciones y la consiguiente sobreutilización de recursos hospitalarios centrado fundamentalmente en el diagnóstico de recidivas.

Las supervivientes de cáncer suelen atravesar después de la fase inicial de tratamiento intensivo, un periodo de transición en el que, a la vez que disminuye las preocupaciones relacionadas con el pronóstico y el tratamiento, van apareciendo nuevas inquietudes sobre el seguimiento a largo plazo, el control de toxicidad de los diferentes tratamientos, el manejo de las secuelas físicas, el impacto sobre su sexualidad, la posibilidad de predisposición familiar y finalmente la promoción de la salud y de los hábitos saludables.

Los objetivos del seguimientos son fundamentalmente(5): 1. Seguimiento para detectar recaídas curables.

2. Valoración de la susceptibilidad genética para el cáncer en el paciente y sus familiares.

3. Detección de segundas neoplasias primarias.

4. Monitorización de las complicaciones del tratamiento.

5. Prevención y tratamiento precoz de las alteraciones psicológicas secundarias al cáncer o a su tratamiento.

6. Proporcionar soporte psicosocial.

7. Fomentar medidas de educación sanitaria y prevención con el fin de promover el bienestar y reducir los riesgos para la salud.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Todo ello, con el fin de conseguir la mejor calidad de vida y lograr que tras el cáncer, las pacientes se puedan reincorporar a los distintos ámbitos de su vida social, familiar y laboral de la forma más completa posible.

El Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC)(6) realizó un estudio de investigación sociológico a partir de una encuesta online realizada entre más de dos mil supervivientes que ya habían finalizado los tratamientos oncológicos.

Los encuestados consideraron necesario o muy necesario: a. Recibir atención por parte de un equipo interdisciplinar integrado por personal médico, de enfermería, además de la posibilidad de consultar un psicólogo o un trabajador social. b. Participar en las decisiones relativas a la fase posterior a los tratamientos. c. Recibir una copia escrita del plan de seguimiento y disponer de un teléfono para realizar consultas.

2. Objetivos del seguimiento oncológico 2.1. Seguimiento para detectar recaídas curables La detección de las recaídas es uno de los aspectos más importantes en el seguimiento de los cánceres ginecológicos pélvicos. Representa una enorme inversión de recursos médicos para brindar atención continua con una evidencia de calidad sorprendentemente pequeña.

Tenemos más conocimientos sobre la historia natural de los diferentes cánceres y los estudios de imágenes (TAC, RMN, PET…) y pruebas de laboratorio deben basarse en la clínica ya que a menudo realizamos muchas pruebas innecesarias que crean ansiedad a la paciente y se centran más en la enfermedad que en el bienestar de las pacientes.

Hay pocos datos que apoyen que el seguimiento basado en el hospital tenga un impacto en la supervivencia. Se recomienda la atención compartida entre ginecólogo oncólogo, ginecólogo general y atención primaria. Dependiendo del tipo de cáncer y el estadio de la enfermedad, la transición de la atención hospitalaria a la especializada en los centros de atención especializada y finalmente a primaria se realizará de forma progresiva con remisión a la atención oncológica según sea necesario.

A lo largo de este capítulo nos ceñiremos al seguimiento de los tumores ginecológicos pélvicos más frecuentes: Endometrio, Cérvix, Ovario y Vulva.

2.1.1. Seguimiento después de un Carcinoma de endometrio El cáncer de endometrio constituye el tumor maligno más frecuente del tracto genital femenino. Según los datos de Globocan 2018(1), en España se diagnosticaron 6.784 casos nuevos con una mortalidad de 1.660 casos/año. La supervivencia se relaciona con el estadio de la enfermedad con tasas de supervivencia a 5 años de 96% para la enfermedad local, 67% para la enfermedad regional y 16% para la enfermedad distante. Debido a que el cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más común y la mayoría de las mujeres se presentan con una enfermedad en etapa temprana, el volumen de pacientes a seguir después del tratamiento es alto. Varios estudios demuestran que la tasa de recurrencia global del cáncer de endometrio después de un tratamiento primario completo es relativamente baja , alrededor del 13% (IC 95%, 11% -14%), siendo la edad, el grado histológico, la actividad mitótica, la invasión miometrial, la invasión linfovascular y la afectación ganglionar los principales factores pronósticos.(7,8) En la actualidad, no existen estudios controlados que avalen el seguimiento de las pacientes una vez completado el tratamiento, ni que estos controles mejoren su supervivencia(9). Las diferentes guías de seguimiento para la vigilancia posterior al tratamiento del cáncer de endometrio recomiendan espaciar las revisiones tras los 2 primeros años(10). Debido a que las tasas de recurrencia varían según la presencia de factores de riesgo, se considera que los protocolos de seguimiento se deben adaptar a los diferentes grupos de riesgo.(11) El examen físico y la evaluación de los síntomas son componentes de rutina de una buena atención clínica. La citología vaginal se ha realizado rutinariamente como parte complementaria del examen ginecológico, sin embargo la tasa de recidiva detectada por citología de cúpula vaginal es pobre

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oscilando entre el 0 y 6.8% en pacientes asintomáticos y la mayoría de estas pacientes tienen enfermedad en estadio temprano de bajo grado.(11) No existe ningún marcador tumoral que haya sido validado para el pronostico del cáncer de endometrio.

Los niveles de CA-125 no deben usarse de forma rutinaria en pacientes con cáncer de endometrio en estadios iniciales, pero puede ser apropiado en pacientes seleccionados con enfermedad avanzada, enfermedad histológica serosa o en pacientes que tienen un nivel elevado de CA-125 previo al tratamiento(9). De igual forma no está aclarado la utilidad de las técnicas de imagen en el seguimiento de pacientes asintomáticas y solo se recomiendan cuando estén clínicamente indicadas.

Existen actualmente dos ensayos clínicos en curso que intentan valorar la eficacia de diferentes regímenes de seguimiento para el cáncer de endometrio, el ensayo TOTEM (NCT00916708)(12) que estudia el seguimiento en pacientes con bajo y alto riesgo de recidivas con un dos tipos de seguimientos (minimalista e intensivo) y el ENSURE (NCT02413606)(13) que analiza un régimen de seguimiento hospitalario reducido de cuatro visitas en tres años en comparación con el seguimiento estándar de 10 a 13 visitas en cinco años para mujeres con cáncer de endometrio de bajo riesgo.

2.1.2. Seguimiento después de un Carcinoma de Cérvix El cáncer de cérvix ocupa el 4º lugar en frecuencia en la mujer tras los cánceres de mama, colorectal y pulmón. Según los datos de Globocan(1) se estima que en el 2018 se diagnosticaron a nivel mundial un total de 569.847 nuevos casos. En España el número de casos de cáncer de cérvix ha disminuido pasando de 2.511 casos en el año 2012 a una estimación de 1.942 casos para el año 2018, ocupando actualmente el undécimo lugar entre las mujeres de todas las edades. Sin embargo este cáncer es el cuarto en frecuencia entre las mujeres jóvenes de 25 a 44 años. Los factores pronósticos más importantes con repercusión en la supervivencia global son el estadio avanzado, el tamaño tumoral y la presencia de enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos, especialmente los que se encuentran a nivel para-aórtico. El 30% de las pacientes presentarán una recidiva y esto ocurre con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 a 3 años de la finalización de tratamiento. Aproximadamente el 74% de estas pacientes son sintomáticos en el momento de la recidiva y la pelvis es el sitio más frecuente de recidiva. La recidiva pélvica puede curarse con radioterapia y quimioterapia concomitante si la paciente ha sido tratada originalmente con cirugía sola. Las recurrencias pélvicas centrales (recurrencia de la enfermedad en la parte superior de la vagina o en el cuello uterino) pueden curarse con exenteración pélvica independientemente del tratamiento de radiación anterior. Sin embargo, el cáncer cervical recurrente con enfermedad metastásica distante como metástasis pulmonares, óseas o peritoneal no es curable(14). No existe evidencia de que el seguimiento rutinario sea efectivo en la detección de la enfermedad recurrente precoz. Los diferentes protocolos publicados incluido la onco-guía de la SEGO 2018 recomiendan en el seguimiento del cáncer de cérvix una historia clínica detallada y un examen físico que incluya un examen con espéculo de la vagina, exploración ginecológica y examen pélvicorectal. Se debe realizar una biopsia de cualquier anomalía cervical o vaginal visible.(15) La detección con citología o la prueba del virus del papiloma humano se debe realizar una vez al año.

El uso de imágenes o pruebas de laboratorio se reserva para cualquier anomalía identificada en la historia o en el examen físico. La frecuencia de seguimiento se basa en la probabilidad de enfermedad recurrente a lo largo del tiempo.

2.1.3. Seguimiento después de un Carcinoma de Ovario El cáncer de ovario es la principal causa de muerte entre todos los cánceres ginecológicos en los países desarrollados. Más de dos tercios de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados. Más del 90% de los tumores ováricos malignos son de origen epitelial. Según los datos de Globocan(1) en España se diagnosticaron 3.327 casos nuevos en el año 2018 con 2.123 muertes por la enfermedad. El riesgo de recidivas en estadios precoces es del 15-40% llegando a superar el 80% en estadios avanzados.

Actualmente, faltan pruebas para demostrar que el seguimiento de rutina de las pacientes tratadas por cáncer de ovario mejora la supervivencia. Además del examen clínico y la detección de síntomas,

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se recomienda la determinación del marcador CA125. Este marcador tumoral sigue siendo el más importante de los diversos biomarcadores disponibles para la detección del cáncer de ovario recurrente. La realización de técnicas de imágenes debe realizarse de acuerdo con los síntomas y los niveles de CA125(15).

2.1.4. Seguimiento después de un Carcinoma de Vulva El cáncer de vulva supone el 4% de todos los tumores ginecológicos afectando a mujeres entre la 6ª y 7ª década de la vida con una edad media al diagnóstico de 68 años. En 2018 se diagnosticaron en España un total de 1.155 casos nuevos con 356 muertes por la enfermedad(1). Los factores de riesgo más importantes para desarrollar este tipo de tumor incluye edad avanzada, infección por VPH, tabaco, enfermedades inflamatorias crónicas de la vulva y la inmunodeficiencia.

Aunque la mayoría de las recurrencias ocurren en los dos primeros años, en un numero significativo de pacientes pueden ocurrir después de pasado 5 años lo cual está indicado el seguimiento a largo plazo. La mayoría de las guías oncológicas recomiendan el seguimiento adaptado al riesgo de recidiva de la paciente.

La citología o la determinación de VPH debe realizarse para detectar patología del tracto genital inferior.

La realización de pruebas de imagen o test de laboratorios están indicadas ante sospechas clínicas de recurrencia(14). Se debe educar a las pacientes en la autoexploración para que reconozcan los síntomas de recidivas.

2.2. Susceptibilidad genética para otros tipos de cáncer Toda mujer diagnosticada de cáncer de endometrio o de ovario debe recibir asesoramiento genético.

En algunos casos el cáncer de endometrio es la primera manifestación de un síndrome de Lynch sobre todo en mujeres menores de 50 años. La guía ESMO-ESGO-ESTRO(11) recomienda la valoración de la inmunoreactividad de los genes de reparación del ADN (MLH-1, MSH-2, MSH-6 y PMS-2) en todas las mujeres con cáncer de endometrio de menos de 70 años que tenga historia familiar o personal de tumores asociados al Síndrome de Lynch o con tumores simultáneos de ovario.

Durante el seguimiento, se recomienda la actualización periódica del historial de cáncer familiar para reevaluar el riesgo hereditario, según los diagnósticos familiares recientes y cualquier nuevo diagnóstico.

2.3. Detección de segundas neoplasias primarias La incidencia general de segundos cánceres primarios en los sobrevivientes es mayor que en la población general (8,1%) debido a: • las susceptibilidades genéticas (p. ej., síndromes de cáncer) • los factores causales compartidos (tabaquismo, obesidad, exposiciones ambientales) • los efectos mutagénicos del tratamiento del cáncer (RT y QT) La detección de segundos tumores primarios debe ser una responsabilidad compartida entre los oncólogos y los médicos de atención primaria. Se debe fomentar cambios en el estilo de vida que reducen el riesgo de segundos cánceres primarios (tabaco, actividad física, perdida de peso…).

2.4. Monitorización de complicaciones del tratamiento En oncología es importante la recogida prospectiva de la toxicidad de los diferentes tratamiento. La calidad de vida es una forma de valoración de la respuesta adicional, especialmente en neoplasias de tratamiento poco eficaz, en donde los objetivos de la terapia son la prolongación de la supervivencia y la paliación de los síntomas. La mayoría de los efectos secundarios desaparecen gradualmente después de que termina el tratamiento, aunque en ocasiones pueden producir daños permanentes.

Las más frecuentes además de las posibles toxicidades por quimioterapia y radioterapia que serán contempladas en los capítulos dedicados a estos tratamientos son dolor, fatiga y linfedema.

El linfedema es un efecto secundario común del tratamiento del cáncer ginecológico y su incidencia varia entre el 20 y el 37% de las supervivientes(16). Aunque suele aparecer en los primeros 18 meses tras el tratamiento, puede desarrollarse en cualquier momento de la vida de la paciente. Tiene un impacto 277

negativo en la calidad de vida, pudiendo producir discapacidad, alteración de la vida laboral, social y sexual de la mujer. Es importante preguntar sobre la presencia de edema, hinchazón o dolor en cada visita debido a que la detección y diagnóstico precoz son clave para el manejo óptimo del linfedema.

Otra complicación del tratamiento oncológico es la castración quirúrgica o química en mujeres premenopáusicas. Los síntomas de la menopausia iatrogénica son generalmente más pronunciados debido al cese súbito de la producción de hormonas ováricas. Debemos preguntar y tratar los síntomas derivados de la falta de hormonas que afectan la calidad de vida de estas pacientes. El uso de tratamiento hormonal de reemplazo en pacientes oncológicas es un tema controvertido. Se van a beneficiar las mujeres con síntomas menopáusicos durante el seguimiento de cáncer de endometrio de bajo grado en estadios iniciales, cáncer de cérvix, vulva, vagina y cáncer de ovario.

2.5. Prevención y tratamiento precoz de alteraciones del estado psicológico secundarias al cáncer o a su tratamiento La fase posterior a los tratamientos activos requiere además un seguimiento de los aspectos psicosociales relacionados con la enfermedad. Es necesario realizar una investigación más en detalle que pueda identificar las secuelas a nivel psicológico y social, no sólo en el afectado sino también en su familia. Los sobrevivientes de cáncer tienen un riesgo elevado de ansiedad, depresión y otras formas de trastornos psicosociales y problemas de salud mental. Entre las áreas de interés a nivel psicológico se pueden mencionar la ansiedad, la depresión, el miedo a la recaída, los problemas de sueño o aquellos relacionados con las condiciones físicas como por ejemplo el impacto de la fatiga, fertilidad y sexualidad o de secuelas que implican cambios en la imagen corporal(17).

Se han de tener en cuenta también las dificultades a nivel familiar y el impacto que la situación de la enfermedad puede ocasionar en la pareja y las relaciones entre padres e hijos. Existen además dificultades relativas a la reinserción laboral, las dificultades económicas y las oportunidades relacionadas con la búsqueda de empleo y promoción profesional en afectados más jóvenes.

Las secuelas psicológicas y sociales pueden afectar a la calidad de vida de estas pacientes. Actualmente la asistencia psicológica suele ser insuficiente y las iniciativas para favorecer la rehabilitación e inserción laboral están pocos desarrolladas.

2.6. Sexualidad tras el cáncer ginecológico La disfunción sexual en sobrevivientes de cáncer ginecológico es a menudo multifactorial y requiere de un enfoque multidisciplinario. Muchas pacientes demandan asesoramiento después del diagnóstico y tratamiento del cáncer ginecológico. Los profesionales debemos poseer una capacidad de comunicación y ser proactivos en la provisión de información y preguntar de forma rutinaria a las pacientes sobre el tema.

Es importante identificar qué pacientes pueden estar sufriendo problemas de salud sexual.

Se debe recomendar la experimentación sexual tras la cirugía. En los casos de tratamiento con radioterapia es importante un descanso temporal e informar a la paciente de la necesidad de utilizar dilatadores vaginales o penetración coital para evitar la estenosis vaginal. Los dilatadores deben empezar a usarse de 2 a 4 semanas después de finalizar la radioterapia.

Se debe recomendar evitar la rutina y planear los encuentros sexuales. Aumentar la relajación y atenuar las expectativas mediante el empleo de técnicas de distracción (fantasías sexuales, masajes…).

Si la paciente no tiene interés en una relación sexual recomendar otras formas de placer como la autoestimulación de áreas sensibles y/o la cercanía física no genital.

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2.7. Fomentar medidas de educación sanitaria y prevención con el fin de promover el bienestar y reducir los riesgos para la salud 2.7.1. Evitar el sobrepeso El sobrepeso es un factor de riesgo de cáncer de endometrio y cáncer de mama. El aumento de peso se ha correlacionado con una peor respuesta al tratamiento y con un mayor riesgo de recidiva.

2.7.2. Dieta saludable y ejercicio Dado que la expectativa de vida de los supervivientes también se ha prolongado, las acciones de seguimiento deberían incluir programas educativos de mejora de los hábitos de vida saludables y de técnicas de control y gestión de la propia condición física para asegurar la prevención de posibles condiciones de comorbilidad.

Estudios epidemiológicos (5) han demostrado el beneficio en la evolución de las pacientes de las dietas pobres en grasas junto a un ejercicio físico vigoroso. Se recomienda seguir una dieta rica en frutas, verduras y hortalizas frescas (al menos dos piezas de fruta diaria) y reducir la ingesta de carne roja (a 1-2 veces por semana) e incrementar el consumo de pescado azul, utilizar aceite de oliva, consumir lácteos y aprovechar todos los elementos que forman parte de una dieta mediterránea. Ninguna evidencia clara apoya el efecto de los suplementos dietéticos para la prevención, control o la recurrencia del cáncer.

2.7.3. Evitar consumo de tabaco y moderar el consumo de alcohol El consumo de tabaco entre los supervivientes puede aumentar su riesgo de tener una respuesta menos favorable al tratamiento, aumentar la incidencia de recurrencia y la posibilidad de tener un nuevo cáncer primario.

En cuanto al alcohol, la evidencia científica indica que cuanto más bebe una persona regularmente en el tiempo, mayor será su riesgo de presentar segundos cánceres primarios.

2.7.4. Inmunización y control de infecciones Los sobrevivientes de cáncer tienen un riesgo elevado de infección debido a la supresión inmunológica asociada con tratamientos previos para el cáncer (QT/RT). El uso de vacunas que no contengan organismos vivos debe considerarse y fomentarse en todos los sobrevivientes de cáncer que hayan completado la terapia inmunosupresora (es decir, quimioterapia o terapia basada en anticuerpos) al menos 3 meses antes de la vacunación planificada.

3. ¿Debemos seguir a todas las pacientes por igual?

Está claro que no debemos seguir a todas las pacientes de igual forma pues esto sería excesivo en algunos casos y subóptimo en otros. Para ello debemos individualizar cada paciente y plantear un protocolo de seguimiento en función de las características de agresividad del tumor y de los factores de riesgos de recidiva.

Clasificaremos a las pacientes en grupo de riesgo de recidivas, de tal forma que las pacientes con mayor riesgo de recidivas se beneficiaran de un seguimiento más intensivo.

• Las pacientes en seguimiento tras un cáncer de Riesgo Bajo: control cada 6 meses (2 primeros años) y luego anualmente.

• Las pacientes en seguimiento tras un cáncer de Riego Alto: control cada 4 meses ( 2 primeros años); cada 6 meses ( 5 años) y luego anualmente.

4. ¿Quién debe realizar el seguimiento de estas pacientes?

Durante la fase de tratamiento del cáncer ginecológico interviene un equipo multidisciplinar de profesionales ( cirujanos, oncólogos , radioterapeutas…), pero una vez que se ha finalizado esta etapa, es importante coordinar el papel de todos los especialistas para evitar duplicar u omitir pruebas que se consideren necesarias.

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Según las diferentes guías nacionales e internacionales, el seguimiento de la paciente asintomática tratada de un cáncer ginecológico puede realizarse por ginecólogo oncólogo, ginecólogo general, oncólogo médico, oncólogo radioterápico o médico de atención primaria. Varios estudios publicados(19,20) demuestran que cualquier medico puede realizar el seguimiento siempre que esté motivado y formado.

La satisfacción de las pacientes depende mas del trato que reciba que del lugar donde se las controle.

Las recaídas son detectadas de manera similar en Atención Primaria o en Atención Especializada. Y finalmente no se observó una reducción en la supervivencia global en ninguno de los distintos esquemas de seguimiento.

Ideas claves A. No existe evidencia de que el seguimiento rutinario sea efectivo en la detección de la enfermedad recurrente precoz.

B. La evaluación de los síntomas y el examen clínico son los métodos más eficaces para el seguimiento del cáncer ginecológico. El uso de pruebas de imagen de modo sistemático en pacientes asintomáticas no ha probado hasta el momento utilidad clínica ni repercusión en la supervivencia.

C. Una adecuada instrucción a las pacientes para advertir de la presencia de síntomas así como un método de atención precoz ante dicha aparición es el modo más adecuado de plantear la vigilancia y debe constituir la base de cualquier protocolo de seguimiento.

D. Es necesario ofrecer al paciente un plan de seguimiento que contemple no sólo un resumen de su itinerario clínico y presencia de secuelas, sino también poner de relieve las necesidades de tipo psicológico- social-laboral y económico.

Bibliografia 1. Freddie Bray, BSc, MSc, PhD ; Jacques Ferlay, ME ; Isabelle Soerjomataram, MD, MSc, PhD ; Rebecca L. Siegel, MPH ; Lindsey A. Torre, MSPH ; Ahmedin Jemal, PhD, DVM. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2018;68:394–424.

2. Las cifras del cáncer en España. Sociedad Española de Oncología Médica. Depósito Legal: M-3800-2019 3. REDECAN. Red Española de Registros de Cáncer. [Último acceso el 19/01/19]. Accesible en: http://redecan.org/ es/index.cfm

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6. Barragán B.,Jovell A.,Arrighi E. Informe sobre las necesidades de los supervivientes de Cáncer. GEPAC. www.gepac.es 7. Fung-Kee-Fung M, Dodge J, Elit L, et al. Follow-up after primary therapy for endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol. 2006;101:520-529.

8. Christos Iavazzo, Ioannis D. Gkegkes, Nikolaos Vrachnis. Early recurrence of early stage endometrioid endometrial carcinoma: Possible etiologic pathways and management options. Maturitas 78 (2014) 155–159.

9. Sartori E, Passintti B, Chiudinelli F, et al. Surveillance procedures for patients treated for endometrial cancer: a review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 115.

10. Salani, R., Khanna, N., Frimer, M., Bristow, R. E., & Chen, L. An update on post-treatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncology (SGO) recommendations. Gynecologic Oncology. Gynecologic Oncology 146 (2017) 3–10.

11. Colombo N., Creutzberg C., Amant F., Bosse T.,Gonzalez_Marttín A., Ledermann J.,Marth C.,Nout R.,Querleu D.,Mirza M.R., Sessa C. The ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working. Ann Oncol. 2016 ene; 27 (1): 16-41.

12. Trial Between Two Follow up Regimens With Different Test Intensity in Endometrial Cancer Treated Patients (TOTEM).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00916708.

13. Nicole P. M. Ezendam, Belle H. de Rooij, Roy F. P. M. Kruitwagen , Carien L. Creutzberg, Ingrid van Loon , Dorry Boll , M. Caroline Vos and Lonneke V. van de Poll-Franse.. Endometrial cancer SURvivors’ follow-up carE (ENSURE): Less is more? Evaluating patient satisfaction and cost-effectiveness of a reduced follow-up schedule: study protocol of a randomized controlled trial. Trials (2018) 19:227.

14. Laurie Elit, MD, MSc, and Clare J. Reade, MD. Recommendations for Follow-up Care for Gynecologic Cancer Survivors. Obstet Gynecol 2015;126:1207–14 15. ONCOGUIA SEGO 2018. Oncoguías ISBN: 978-84-612-7418-2 - vol.13 Depósito Legal: M-32162-2018 16. Colombo N, et al. ESMO–ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Int J Gynecol Cancer 2019;0:1–33.

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19. Grunfeld E. Evaluating survivorship care plan: results of a randomized clinical trial of patients with bresat cáncer. J Clin Oncol 2011:29 (36):4755-62.

20. Beaver K. Comparing hospital and telefone follow-up fofr patients treated for stage I endometrial cáncer ( ENDCAT trial). European Journal of oncology nursing 2018 (34) 61-77.

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Capítulo 19

Dra. Maximina Suárez Díaz Coautor:

Dra. Ma.Nieves Suárez Hernández Unidad de Ginecología Oncológica.

Hospital Universitario Nª Sra. de la Candelaria.

Tenerife.

CASO CLÍNICO Mujer de 38 años con los siguientes antecedentes: AF: Madre fallecida de cáncer de endometrio. Padre con cáncer de próstata, actualmente vive. Tía materna fallecida de cáncer de ovario.

AP: Apendicectomía a los 19 años. Alérgica a la Penicilina. Fuma 15 cig día. Refiere diagnóstico de HSIL hace 5 años realizándose una conización y siendo dada de alta de la unidad de patología del tracto genital inferior con citología y determinación viral negativa.

AGO: Menarquia: 12 años. FM: 3-4/30. G2P1A1. Portadora de DIU de cobre. Refiere pareja estable.

Consulta para asesoramiento sobre las medidas de prevención y diagnóstico precoz de cáncer ginecológico y nos pregunta: • Que test de cribado de cáncer de cérvix debe realizarse, intervalo de tiempo y hasta cuando. Debe vacunarse?

• Dado sus antecedentes de Ca de endometrio y Ca de ovario debe realizarse algún cribado de estos cánceres?

CRIBADO Y DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER GINECOLÓGICO

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Introducción Cáncer de cérvix Cáncer de vagina Cáncer de vulva Cáncer de endometrio Cáncer de ovario

1. Introducción Disponemos de estrategias eficaces de Prevención Primaria del cáncer de cérvix, vagina y vulva (vacunación universal frente al HPV) y de Prevención Secundaria (cribado sólo para el cáncer cérvix). En este capítulo veremos cuáles son las mejores recomendaciones que podemos ofrecer a nuestras mujeres.

2. Cáncer de cérvix Es más frecuente en los países en vías de desarrollo que no cuentan con programas de vacunación ni de cribado, no obstante, es la 2º causa de muerte tras el cáncer de mama en mujeres de 15 - 44 años, en Europa.

La causa necesaria es una “infección persistente por HPV-AR”, que tarda un promedio de 15 años en causar la lesión precursora o H-SIL y el cáncer de cérvix (Frumovitz M, 2018). El epitelio del cérvix, vagina, vulva, ano y los últimos 3 cm de la mucosa rectal tienen un origen embriológico común (cloaca embrionaria) y son vulnerables a la infección por HPV, siendo el cérvix el más vulnerable. (Tabla 1)

HPV

Patologías

• Bajo Riesgo • 6,11

• Condilomas • L-SIL: lesiones transitorias

Alto Riesgo (HPV-AR) 16,18,45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51 y 39 El 16 y 18 son responsables del 70% del cancer de cérvix.

H-SIL (93-99%)- AIS (>71%) Adenocarcinoma de cérvix (75-95%), casi el 100% del CC escamoso Cáncer de vagina (70%) Cáncer de vulva (43%) Cáncer de ano (88%) Cáncer de pene (50%) y del cáncer de orofaringe (25,6%). (Bruni 2017)

Tabla 1. Infección por Virus Papiloma Humano y patologías asociadas.

La terminología LAST ayuda a diagnosticar lesiones asociadas al HPV en distintas localizaciones: cérvix, vagina, vulva, ano, perianal y en el pene. También incorpora el uso de biomarcadores. Pueden ser (1): • Bajo grado o L-SIL (CIN 1, VIN 1, VaIN 1): relacionados con HPV 6,11 autolimitada.

• Alto grado o H-SIL (CIN 2-3, VaIN 2-3, VIN 2-3): relacionados HPV16, 18 (sobre todo).

La lesión precursora es el CIN 3: riesgo del 21% de progresión a cáncer cérvix en 2 años, por lo que se deben tratar todos.

El CIN 2 puede progresar y regresar. En mujeres <25 años regresa el 65% en periodo inferior a 2 años.

El biomarcador p16 ayuda a diferenciarlos de tal forma que el CIN 2 se reclasifica como L-SIL si es p16(-) y como H-SIL si es p16 (+).

2.1. ¿Cómo se transmite el HPV? Se transmite a través de las relaciones sexuales, pero también por el contacto directo con la piel y mucosas. La infección es más prevalente en mujeres jóvenes (<25 años), pero transitoria, eliminándose el 90% en 8-24 meses. Sin embargo, en mujeres >30 años, la infección tiene menor incidencia y “mayor riesgo de persistencia”.

Los factores que favorecen la persistencia y la progresión son: el tabaco, la respuesta inmunitaria deficiente (tratamientos con corticoides-inmunosupresores y el VIH), los anticonceptivos orales durante más de 5 años y la multiparidad (Bruni L, 2017) (2).

2.2. ¿Podemos realizar Prevención Primaria? : Si mediante la Vacunación.

La vacuna frente al HPV previene la infección y las lesiones por HPV. Es bien tolerada, segura y administrada antes del inicio de las relaciones sexuales (población Näive) alcanza una eficacia casi del 100%.

Recomendaciones de Vacunación: (ESGO, EFG y Cochrane 2019) a) Vacunación niños y niñas entre 11-12 años. Puede administrarse desde los 9 años. Se recomienda vacunar a los hombres, porque son los mayores transmisores a nivel mundial: tiene un impacto inmediato y co-responsabilidad de género (4,5,6). b) Vacunación entre los 13-26 años: “catch up”: Es costoefectivo. Captar a todos los que no se han vacunado o lo han hecho de forma incompleta. c) Desde los 26-45 años: “individualizar cada caso”: En edades >26 años en países desarrollados, el catch up no es costoefectivo en relación al cribado con test HPV-AR. d) Embarazadas: no se recomienda vacunar. e) Mujeres y hombres con lesiones por HPV: vacunar porque protege de re-infecciones (por el mismo tipo HPV) y de infecciones por otros tipos vacunales. No es tan eficaz como en la población Näive y no es terapéutica. f) Mujeres con H-SIL tienen mayor riesgo de recidiva de H-SIL (5-10%); de cáncer cérvix (2-4 veces superior) y de reinfección. Vacunarlas tras tratamiento del H-SIL reduce las lesiones CIN 2+ en un 88,2%.

La Agencia Europea del Medicamento ha autorizado las 3 vacunas para ambos sexos a partir de los 9 años y sin ningún límite de edad (eficacia demostrada de 9-55 años). El límite de edad depende de la rentabilidad que determine cada país(6). Coberturas vacunales >70%, ofrecen la mayor reducción de la enfermedad. Es más fácil instaurar un programa de vacunación poblacional que un programa de cribado, siendo más factible en lugares con bajos recursos. En España la cobertura media de vacunación en 2018 fue del 84,9 % para 1º dosis y el 72,8 % para 2º (varía por comunidades autónomas). Hay un 20-25% de las chicas que no se vacunan. La Asociación Española Pediatría recomienda vacunar a los 12 años a ambos sexos(5).

La vacuna nonavalente ofrece la mayor cobertura directa frente al cáncer de cérvix (90%) y una prevención potencial (85-95 %) frente al cáncer de vagina, vulva y ano. Se recomienda por encima de otras vacunas (2,3,4).

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2.3. ¿Cómo se realiza la Prevención Secundaria o cribado?

El objetivo del cribado es reducir la mortalidad por cáncer de cérvix detectando y tratando las lesiónes precursoras (CIN3 y AIS). El cribado debe ser poblacional (garantiza equidad) y no oportunista. Se basa en el censo, invitando a las mujeres a acudir a un centro sanitario, derivando los casos detectados a centros especializados, en un plazo de tiempo razonable.

Detección CIN2+

Sensibilidad

Falsos negativos: FN

Intervalo rondas

Citología

70%

15-50%

Cada 3 años

Test HPV-AR

>90%

VPN cercano 100% mínimos FN

Cada 5 años

Tabla 2. Técnicas de cribado.

Existe evidencia de que el cribado con test HPV-AR en mujeres >30 años es un marcador muy sensible y precoz de riesgo de cáncer de cérvix y H-SIL. Detecta la infección persistente (+12 meses) que es la causa necesaria para la progresión a cáncer(1,8). La capacidad de detección es superior para el Test de HPV-AR que para la citología, con un intervalo entre rondas superior. Sin embargo, tiene una especificidad baja (del 30%) en mujeres jóvenes. (Tabla 2) • En mujeres jóvenes < 35 años se recomienda realizar citología y no realizar Test de HPV dada la elevada incidencia de infecciones transitorias.

• En mujeres ≥ 35 años se recomienda Test HPV-AR (detecta la infección persistente).

Cribado poblacional para el Cáncer de cérvix en España (BOE del 24/04/2019): cada comunidad autónoma tiene una estrategia de salud pública diferente, la mayoría oportunista. Esto explica que el 60% de los cáncer cérvix se detecten en mujeres sin cribado. (Tabla3) Edad:

Prueba screenig 1º línea:

25-34 años

Citología cada 3 años Test HPVAR cada 5 años

35-65 años

• test HPV (+) se realizará triaje con citología • test HPV (-) se repite el HPV al año y si la citología está alterada se seguirá un protocolo específico (7).

Tabla 3. Cribado cáncer Cérvix en España.

El objetivo es realizar cribado a todas las mujeres entre 25 y 65 años. No realizar pruebas antes de los 25 años, ni después de los 65 años (con cribado en los 10 años previos adecuado y negativo y sin antecedentes de CIN).

Cribado en circunstancias especiales: a) Pacientes HIV(+): tienen una alta prevalencia de HPV y alto riesgo de CIN respecto a las HIV (-), pero se iguala cuando están con tratamiento antirretroviral. Cribado en >21 años con citología

285

anual y en > 30 años con co-test trienal (CD4 >200 cl/µL o tratamiento antirretroviral) o anual si CD4 < 200 cl/µL. Se recomienda exploración de la vulva, vagina y ano. b) Pacientes histerectomizadas por H-SIL o cáncer de cérvix: cribado durante 20 años.

Histerectomía (HT) subtotal: screening habitual. c) Vacunadas HPV: inician el cribado más tarde (>30 años en algunos países). Deben realizarlo porque la vacuna no protege frente a todos los HPV y no es terapéutica (1,2).

HPV FASTER: Es la estrategia más eficaz. Acelera el impacto en la incidencia y mortalidad por cáncer cérvix, combinando la vacunación con el cribado. Coordina programas de Prevención Primaria y Secundaria. En la misma visita se vacuna a todas la mujeres de 9-45 años y se les realiza cribado con Test HPV-AR en mujeres >25-30 años.

El seguimiento de las mujeres HPV(+) reduce el riesgo cáncer de cérvix “casi a cero a lo largo de su vida”. Puede reducirse a 1-2 rondas en total, lo que hace que el programa sea sostenible y favorece su cumplimiento. Este objetivo sólo puede lograrse si se alcanza la población de riesgo (que no accede al cribado ni está vacunada), de lo contrario, se agrandan las diferencias sociales y sería un fracaso: no habría impacto sobre el cáncer cérvix. La conducta tras resultados del cribado se explican en la Tabla 4.

Cribado

Citología

Test HPV

Conducta

Resultados Negativa

• Citología a los 3 años (porque riesgo CIN 3 a 5 años: 0.1%)

Patológica

• Protocolo específico

(-)

• Test HPV a los 5 años (porque riesgo CIN3 a 5 años: 0.01%)

(+)

• Citología reflex

Tabla 4. Conducta ante los resultados del cribado.

La presencia de Test HPV-AR(+) con citología (-) supone un riesgo de CIN3 a los 5 años del 5-10%.

Existen 3 opciones de conducta. (Tabla 5) Opciones

Actitud

Colposcopia directa

• sobrediagnóstico, sobretratamiento y mayor coste

HPV al año (ahorra colposcopias)

• Resultado (-): continuar con el cribado

P. Moleculares: genotipado 16,18 o E6 y E7 o tinción dual.

• Resultado (-): realizar HPV al año.

• Resultado (+): colposcopia (por infección persistente)

• Resultado (+): colposcopia (por alto riesgo CIN2+)

Tabla 5. Conducta ante los resultados de HPV(+) y citología (-).

3. Cáncer de vagina: El cáncer de vagina primario es muy raro, afecta a mujeres > 60 años y el tipo histológico escamoso es el más frecuente (9). En su mayoría se trata de metástasis de otro cáncer ginecológico.

La infección persistente por HPV-AR es la causa del VaIN y del cáncer de vagina. Ante un diagnóstico de VaIN, se debe explorar todo el Tracto Genital Inferior porque afecta también al cérvix o la vulva en

286

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

un 50-90% casos. Las pacientes sometidas a histerectomia por CIN o cáncer cérvix tienen mayor riesgo de VaIN (7%) y de cáncer de vagina oculto (12%)(2,10).

3.1.Diagnóstico La H-SIL (VaIN 2-3) es la lesión precursora con un riesgo de cáncer del 2-8% en un plazo de 8-20 años.

El L-SIL (VaIN 1) es transitorio. No da síntomas y suele diagnosticarse por una citología alterada en pacientes con colposcopia normal o histerectomizadas. Se localiza en el tercio superior de vagina, cara posterior y requiere SIEMPRE confirmación histológica mediante biopsia dirigida por vaginoscopia y debe tratrarse.

3.2. Tratamiento El tratamiento del VaIN tiene una tasa de éxito es del 70-80%, de recurrencia del 20-30% y de progresión tras tratamiento del 6% (mayor en pacientes histerectomizadas por CIN). Depende del riesgo quirúrgico, del deseo de preservar la función sexual y de que se haya descartado con certeza invasión (2,9,10). Los tipos de tratamientos se especifican en la Tabla 6.

Tratamiento VaIN

Indicación

Complicaciones

Escisión local: -colpectomía total-parcial -escisión láser o asa

Pacientes con HT por CIN

Ablación láser CO2

Lesión visible no sospechosa

Tópico: -Imiquimod 5% -5FU -TCA al 80%

Lesiones multifocales, (requiere biopsia previa)

Braquiterapia

Multifocal, muy extensa.

Fracaso otros tratamientos.

• Estenosis vaginal

Combinado: Tópico + láser/ escisión o viceversa

Lesiones múltiples y extensas.

• Más eficaz y menos recidivas que un tratamiento solo.

• estenosis vaginal • menos complicaciones

• Requiere varias sesiones • Irritación • Úlcera vaginal • Menor tasa de éxito

HT: histerectomía; 5FU:5 fluoracilo; TCA: ácido tricloroacético.

Tabla 6. Tratamiento del VaIN. 3.3. Prevención La prevención primaria con la administración de la vacuna es el pilar fundamental, podría prevenir el 70% de los VaIN. Dejar de fumar y el tratamiento de CIN y VIN disminuyen el riesgo de VaIN. La prevención secundaria con el cribado citológico de la vagina sólo está indicado en pacientes con histerectomía (HT) por CIN o cáncer.

La prevención terciaria mediante la realización de vaginoscopia se contempla en los siguientes casos: a) La citología alterada en pacientes con HT o con colposcopia normal. b) Antes de realizar una HT por CIN o cáncer cérvix (25% VaIN no tratados desarrollan cáncer). c) Durante la colposcopia se recomienda explorar al menos el tercio superior de la vagina. (1,2, 9, 10)

287

4. Cáncer de vulva Representa el 4-5% de todos los cánceres ginecológicos. El 75% son escamosos. El VIN es la única lesión precursora del cáncer vulva escamoso. En 2015, la ISSVD, publicó un sistema de clasificación para la VIN: a) LSIL de la vulva (antiguo VIN I ó condiloma plano). Relación con HPV 6, 11. No necesita tratamiento, y no tiene capacidad de progresión a cáncer. b) HSIL de la vulva (VIN 2,3) también llamado VIN común, verrucoso o basaloide. Supone el 95% de las VIN y causa el 20% del cáncer escamoso de vulva. Está relacionado con HPV 16 (sobre todo), el 18 y 31. Afecta a mujeres <50 años. Ha aumentado su incidencia en los últimos años. Es p16(+). El 60% de las mujeres con VaIN o VIN 3 tienen CIN y sólo el 10% de las mujeres con CIN 3 tienen VIN o VAIN. c) VIN diferenciado o simple: es el 5% de las VIN, pero causa el 80% cáncer de vulva. No tiene relación con el HPV, sino que se asocia a dermatosis vulvares como el liquen escleroso (LE). Afecta a mujeres >60 años. Es p53(+). Es unifocal (2,9,11).

El Liquen Escleroso es un proceso inflamatorio crónico de la vulva y un Factor de Riesgo de cáncer de vulva, riesgo VIN (5%) y de cáncer (4% a 10 años). El diagnóstico temprano, el tratamiento con corticoides tópicos de alta potencia y la escisión de la piel muy engrosada resistente a tratamiento disminuyen la incidencia de cáncer de vulva. Se recomienda control periódico anual y autoexploración mensual con espejo en el Liquen Escleroso, reduce el riesgo VIN diferenciada y cáncer vulva no relacionado con HPV. 4.1. Diagnóstico Se debe realizar una exploración detallada de la vulva ante las presencia de lesiones por HPV en otras localizaciones del TGI, dermopatías vulvares (LE) o si presentan síntomas. La exploración debe ser meticulosa, con buena iluminación, biopsiando toda lesión sospechosa. La vulvoscopia (con ácido acético al 5% durante 5 min.) permite descartar lesiones no visibles. Se recomienda biopsiar toda lesión vulvar visible (no filiada o refractaria a tratamiento), lesiones pigmentadas, los condilomas en mujeres menopáusicas y antes de realizar un tratamiento. (2,9,11) 4.2. Tratamiento Se deben tratar todas las lesiones porque sin tratamiento hay mayor riesgo de progresión. El tratamiento supone un impacto psicosexual, sobre todo en las mujeres más jóvenes con afectación de la calidad de vida, por lo que se debe ser lo más conservador posible intentando preservar la anatomía y función de la vulva. La escisión quirúrgica es el tratamiento de elección, pero va a depender de la localización y extensión de la lesión, de los factores de riesgo de cáncer de vulva y del deseo de la paciente.

4.3. Pronóstico La VIN tiene un riesgo de progresión a cáncer del 6.5% (1-8 años), la mitad se detectan al diagnóstico (cáncer oculto) y la mitad durante el seguimiento.

Sin tratamiento aumenta el riesgo de progresión a cáncer (10%), mayor para la VIN diferenciada (33%), en un periodo más corto. Algunos casos pueden regresar sobre todo en mujeres jóvenes y gestantes.

El riesgo de cáncer es 10 veces superior tras tratamiento de la VIN que de un CIN 3. Un tercio de los casos recurren independientemente del tratamiento. El 25 % son tardías en un plazo de 4-16 años y se detectan en sitio distinto. Las recidivas precoces (<2años) se detectan en el mismo sitio, lo que suele indicar que el tratamiento fue incompleto.

Los factores de riesgo de recurrencia son el tabaco, la inmunosupresión, lesión multifocal o multicéntrica (VAIN o CIN), márgenes de la escisión afectos, edad, LE adyacente o HPV. (9,11).

4.4. Seguimiento Debe ser a largo plazo (10 años), por el alto riesgo de recurrencia y/o progresión y más estrecho en inmunodeprimidas (9).

288

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4.5. Prevención La vacuna frente HPV previene el VIN común. Es más eficaz en pacientes HPV(-), pero mujeres con VIN y HPV16(+) no sólo es preventiva, sino posiblemente terapéutica induciendo la regresión de las lesiones.

Evitar el tabaco (factor de recurrencia). La prevención secundaria mediante el diagnóstico precoz y tratamiento de la VIN. 5. Cáncer de endometrio (CE): Es el cáncer ginecológico más frecuente en países desarrollados y el 2º en vías de desarrollo, tras el cáncer de cérvix. Su incidencia ha aumentado por la obesidad y la esperanza de vida (12). Se clasifican en: -- El 80% son tipo 1: endometrioide bajo grado (G1 y G2). Edad: 63 años, relacionado con el estímulo estrogénico y precedido EIN (neoplasia intraepitelial endometrial). Tiene buen pronóstico y la evolución es lenta.

-- El 20% son tipo 2: endometrioides G3 y no endometrioides: seroso, células claras. No son sensibles a los estrógenos, el endometrio es atrófico. Relacionado con mutaciones genéticas (el seroso con p53). Edad: >70 años. Tiene mal pronóstico, se diagnostica en estadíos más avanzados. Su incidencia está aumentando.

5.1. Diagnóstico El CE presenta un síntoma frecuente y fácilmente reconocible “sangrado de la postmenopausia”, que permite un diagnóstico precoz (mediante una biopsia endometrial), en estadíos precoces, con un tratamiento eficaz, una supervivencia alta (>90% 5 años) y “reduce la mortalidad”. El 91% CE se manifiestan como sangrado en la postmenopausia, sin embargo sólo el 9% de ellos se debe a CE (llegando al 21% si es persistente o recurrente) (12, 13). La neoplasia intraepitelial de endometrio o EIN es una lesión preneoplásica. Tiene un riesgo de coexistencia con CE del 37% (hallazgo en piezas de HT) y riesgo de progresión a CE del 28%.

La prevención y el diagnóstico precoz se centra en el CE tipo 1. Los factores de Riesgo de CE son: -- HIPERESTROGENISMO: es el principal. Ya sean estrógenos exógenos (tamoxifeno) o bien endógenos (anovulación crónica, ovario poliquístico, obesidad, tumores células de la granulosa o la menarquia precoz).

-- FACTORES HEREDITARIOS: »» Síndrome de Lynch (SL) tipo 2 (mutaciones MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). HAD: herencia autosómica dominante. Riesgo de cáncer colon no polipósico (78%), cáncer endometrio (27-70%), cáncer ovario (3.6-13%) y gástrico (2-13%). En los casos de cáncer de endometrio, la mayoría se presentan en edades inferiores a 50 años, son endometrioides y se diagnostican en etapas iniciales. »» S índrome de Cowden: HAD (mutación en el gen supresor de tumores PTEN).

Incrementa el riesgo de CE (13-28%).

Promover los anticonceptivos hormonales (frente a los no hormonales), lactancia materna, ejercicio físico y mantener un peso saludable son factores protectores del CE. 5.2. Prevención No hay maniobras de prevención primaria. La Sociedad Americana contra el cáncer recomienda que las mujeres deben ser informadas para que consulten rápidamente ante “un sangrado uterino tras la menopausia” y recibir consejos para reducir sus factores de riesgo.

NO se recomienda cribado para CE ni en la población general ni en mujeres con riesgo moderado (tratamiento hormonal sustitutivo, tamoxifeno, menarquia precoz, nulíparas, infertilidad, ciclos anovulatorios, obesidad, diabetes o hipertensión arterial). Se recomienda estudio si “hay sangrado uterino anormal”, incluso si toman tamoxifeno o tratamiento hormonal sustitutivo.No hay datos que avalen la eficacia (reducción de la mortalidad) de ninguna prueba de cribado. Se están investigando biomarcadores.

289

Sin embargo en Mujeres con alto riesgo de CE como las portadoras de alteraciones hereditarias (síndrome de Lynch o de Cowden) se puede recomendar: a) La HT (histerectomía) se recomienda en mujeres >40 años. Existe evidencia de que reduce el riesgo de CE (hasta ser casi nulo), pero no su mortalidad. Se puede considerar en pacientes con deseo genésico cumplido según comorbilidades, antecedentes familiares y el tipo de mutación (riesgo de CE para MSH6:71%; MSH2:40% y MLH1:27%). b) Se recomienda la AB (anexectomía bilateral) profiláctica en pacientes con deseo genésico cumplido, según el tipo de mutación. NO hay evidencia para recomendarla en MSH6 y PMS2. c) Desde los 35 años y hasta la realización de la HT (mujeres con deseo genésico), se puede recomendar: Eco Transvaginal y biopsia endometrial anual informando de los riesgos y limitaciones del cribado basado en la opinión de expertos y documentos de consenso como las Guías clínicas del CE (SEGO, ESGO 2016). La biopsia endometrial tiene alta sensibilidad y especificidad, pero es una prueba invasiva. La ecografía Tv en mujeres postmenopáusicas (no tiene sensibilidad ni especificidad suficientes), pero puede recomendarse. No se recomienda en premenopáusicas (variabilidad del grosor endometrial durante el ciclo) (17). d) En premenopáusicas con deseo genésico o postmenopáusicas con alto riesgo quirúrgico se puede realizar tratamiento con progesterona. Es de primera elección el DIU de levonorgestrel (libera 20 mcg/d x 5 años) con 90% de regresión del EIN y cáncer endoemtrio G1, en 6-9 meses, superior a la progesterona oral (14). e) Los anticonceptivos orales (ACO) se recomiendan en mujeres premenopáusicas (reducen el riesgo para cáncer de endometrio en un 50-60% y el riesgo de cáncer de ovario). Es probable que la píldora/DIU de gestágenos también lo reduzcan.

6. Cáncer de ovario (CO): El cáncer de ovario representa el 47% de las muertes por cáncer ginecológico. Es el de peor pronóstico con una supervivencia a 5 años < 45%. Se debe a que el 75% se diagnostica en estadios avanzados y no tiene síntomas específicos de sospecha. Ha habido muy poco progreso para mejorar la supervivencia y reducir su mortalidad, por lo que su diagnóstico precoz es uno de los retos más importantes de la ginecología actual(15). La mayoría son esporádicos y se presentan a los 63 años. El 10-15% son hereditarios se presentan a una edad joven en torno a los 50.8 años con un riesgo de CO muy alto (10-40%), frente al 1,7% de la población general (7,15).

El 95% son epiteliales, dentro de los cuales, el seroso de alto grado (SPAG) es el más frecuente. Tiene una histología y comportamiento clínico similar al de trompa y al de peritoneo, por lo que se consideran una entidad única. Hasta ahora se pensaba que todos los CO se originaban en el ovario, pero se ha visto que el 80% los SPAG se originan en la trompa (fimbria) y luego se extienden al ovario. Se diagnostican en estadío III-IV y tienen mal pronóstico (15).

6.1.Nuevo modelo de carcinogénesis Clasifica el CO en tipo I (25%) y tipo II (la mayoría), identificando alteraciones moleculares que intervienen en la progresión del tumor. Puede ayudar: detección precoz y tratamiento específico.

• C O Tipo I: Inicialmente se localiza en el ovario,tienen crecimiento lento a partir de lesiones precursoras (tumores borderline). Presenta mutaciones: KRAS, BRAF, PTEN, betacatenina. Son estables genéticamente. Incluye CO seroso de bajo grado, mucinoso, endometrioide, células claras. Las estrategias de detección del CO en estadío I mediante Ca 125 y la ecografía Tv a nivel poblacional NO son efectivas, porque detectan el CO tipo I y no el tipo II (son la mayoría).

• CO Tipo II: Se presenta en estadíos avanzados desde el inicio o en muy corto periodo de tiempo. Crecimiento rápido, son muy agresivos y no se han identificado lesiones precursoras.

Incluye los SPAG, carcinosarcomas y carcinomas indiferenciados. Son inestables genéticamente

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

y la mutación más frecuente es TP53(6). Su determinación en líquidos biológicos, permitiría un diagnóstico precoz detectándolos con “un volumen mínimo de enfermedad” y un tratamiento dirigido, son sensibles a la quimioterapia, mientras que los tipo I no lo son (19).

6.2. Factores de Riesgo del CO epitelial • F actor genético: es el más importante. El 80% son mutaciones BRCA1 y BRCA2 (riesgo CO: 40% y 18% respectivamente), en 2º lugar el Síndrome Lynch (riesgo: 3-14%). 3º lugar: BRIP1, RAD51C y RAD51D (riesgo: del 5% y del 12 % para las dos últimas).

• Otros: edad (>50 años), nulíparas, menarquia precoz y menopausia tardía, endometriosis: CO endometrioide y células claras, aunque en general el riesgo es bajo (7).

6.3. Factores protectores del CO epitelial La ACOG recomienda salpinguectomía oportunista al realizar una HT o LTB (como prevención primaria del CO, trompa y peritoneo tipo SPAG). Otros factores protectores son la HT sin anexectomía (20% de reducción riesgo), la LTB (20%), la toma de ACO, la lactancia materna (30%), la multiparidad, el 1º embarazo a edad joven y la menopausia precoz.

6.4. Prevención NO hay mecanismos de Prevención Primaria para la población general. Podemos insistir en los Factores Protectores. NO existe ninguna prueba clínica, radiológica o analítica que cumpla los criterios para ser considerada de detección precoz en la población general (no reducen la mortalidad). Ni el Ca 125, ni la ecografía Tv tienen la sensibilidad y especificidad aceptables para la detección precoz en la población general, porque no se encontraron diferencias entre las pacientes cribadas y no cribadas. Tienen un uso limitado en pacientes con “alto riesgo de CO”. La comparación de varios valores del Ca 125 tiene mayor sensibilidad ni especificidad, en relación a un valor único (7,18,19).

6.4.1 Prevención en mujeres con mutaciones BRCA1/BRCA2 patogénicas: El único procedimiento comprobado, que reduce el riesgo de CO y de trompa (en un 80%) y también la mortalidad (en un 77%) es la AB profiláctica entre los 35-40 años (tras completar el deseo reproductivo).

El riesgo de CO no se reduce totalmente, porque hay un 5% de carcinoma peritoneal primario SPAG, tras la AB. La histerectomía no está indicada, a menos que exista otro motivo. Los anticonceptivos no son la indicación en estas pacientes, sino la AB profiláctica. Dos metaanálisis observaron una reducción del riesgo de CO (del 45-50% en BRCA1 y del 60% en BRCA2), sólo durante su uso, sin aumento del ca de mama (7,16,17).

El Cribado de CO se recomienda a las portadoras BRCA que no se han sometido a AB. La ecografía Tv y CA125 a partir de 30 a 35 años, ó 5-10 años antes de la edad más temprana del diagnóstico de cáncer en la familia, con un “beneficio incierto”. Hay estudios (UKCTOCS, UKFOCSS con Ca 125 c/4meses y Eco Tv anual) que sugieren que el cribado usando el algoritmo ROCA, consigue el diagnóstico en un estadio más precoz, pero NO está demostrado que tenga impacto en la supervivencia (17).

6.4.2 Prevención en mujeres con Sindrome de Lynch: Se recomienda en mujeres sanas la realización de ecografía Tv + Ca 125 c/6 meses entre 30-35 años y AB profiláctica >35 años tras deseo genésico (excepto en MSH6 y PMS2) siendo la única medida que aumenta la supervivencia global.

Se recomienda en mujeres con CO la Terapia dirigida: son más sensibles al platino, doxorrubicina liposomal e inhibidores PARP (mejorando el pronóstico y supervivencia global) (17,20).

291

Ideas claves A. La vacunación universal frente al HPV es la intervención más eficaz, eficiente y segura para el control de la infección y de la patología que causa tanto lesiones precancerosas, como cáncer de cérvix, vulva, vagina, ano y orofaringe.

B. Se recomienda el cribado de cáncer de cérvix.

C. Se recomienda control periódico anual y autoexploración mensual con espejo en el liquen escleroso, reduce el riesgo de VIN diferenciado y cáncer de vulva no relacionado con el HPV. D. Se recomienda consultar ante un sangrado uterino anormal, permite el diagnóstico precoz del Cáncer de endometrio. En pacientes con Sd Lynch la HT>40 años reduce el riesgo de CE. E. Se recomienda en mujeres con mutación BRCA1 y BRCA2 la AB>35-40 años en mujeres sanas y una terapia dirigida en mujeres con Cáncer de Ovario.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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18. Karen J Carlson, MD. Screening for ovarian cancer. Up to Date. Oct 2019.

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20. Recomendaciones del Estudio Genético de BRCA1 y BRCA2 en Cáncer de Ovario.

Consenso del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO) y de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Marzo 2016.

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Capítulo 20

Dr. Juan Carlos Durán Coordinador del Programa de Salud Integrativa.

Hospitales Universitarios San Roque.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Se trata de una mujer de 51 años de edad, que en 2015 acude a nuestra consulta con un diagnóstico de cáncer de mama derecha localmente avanzado con axila positiva, RX de tórax y gammagrafía ósea negativas para metástasis (T2 N1 M0). Luego de la valoración del equipo oncológico tratante, se decidió quimioterapia inicial y cirugía en un segundo término. Al mismo tiempo que se le indicó la quimioterapia neoadyuvante preoperatoria, comienzó con una nutrición a base de la dieta mediterránea, con restricción absoluta de las comidas procesadas, los embutidos y azúcares, con ocasional ingesta de lácteos y carnes rojas.

Teniendo una dieta rica en vegetales, procedente de cultivos ecológicos (la mayoría cocidos al vapor): legumbres, granos, setas, pescado y la incorporación de cúrcuma con aceite de oliva virgen extra. También es importante destacar que introdujo a su dieta el hábito del consumo de té verde, aunque por consejo nuestro no lo hizo durante la quimioterapia y la radioterapia, habida cuenta que hay evidencias que nos dicen que el poder antioxidante del té verde interfiere con los resultados que se pretenden lograr con la quimioterapia y la radioterapia.

Junto con la nutrición, la paciente comenzó con el plan de reducción del estrés basado en la Psico-Oncología y en un plan personalizado de ocho semanas de duración donde básicamente se trabajó la respuesta de relajación con terapias Mente-Cuerpo (Yoga, meditación, meditación guiada, relajación, arteterapia, escritura creativa y musicoterapia). El plan se llevó a cabo con sesiones semanales presenciales y tareas asignadas que la paciente realizaba en su domicilio y eran supervisadas en la siguiente sesión presencial. Así nuestra paciente pudo afrontar con calma, en compañía de su esposo, la dura realidad que le tocaba vivir en esos momentos.

El esquema complementario fué completado con masaje oncológico y acupuntura en los momentos de las náuseas y los vómitos.

La buena respuesta al tratamiento inicial, permitió dar paso a la siguiente etapa que fue la cirugía de la mama derecha (tumorectomía del cuadrante supero externo de la mama derecha y biopsia selectiva del ganglio centinela) al mismo tiempo que comenzó con el segundo ciclo de quimioterapia a base de Taxol y 15 sesiones de radioterapia, recibiendo tratatamiento con Tamoxifeno al finalizar los tratamientos.

La anatomía patológica correspondió a: Carcinoma Ductal Infiltrante con axila positiva y en la Inmunohistoquímica se detectaron receptores positivos a Estrógenos (+++) y Progesterona (+++).

En la actualidad (enero de 2020), la paciente se encuentra libre de enfermedad, llevando a cabo sus rigurosos controles periódicos con su oncólogo y afortunadamente convencida de los profundos cambios saludables que incorporó a su estilo de vida.

Desde nuestro punto de vista, coincidiendo plenamente con el enfoque de los grandes centros oncológicos de Estados Unidos, creemos que la Oncología Integrativa complementa perfectamente a la Oncología Convencional, aportando calidad de vida al paciente oncológico, y entrenándolo para el cambio de hábitos no saludables por hábitos saludables que forman la base indispensable de una adecuada prevención secundaria.

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DIETA Y CÁNCER

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Introducción Dieta y cáncer Qué dice el MD ANDERSON CANCER CENTER (U.S.A.) Prevención y cáncer Nutracéuticos, fitoquímicos y cáncer ¿Existe relación entre lo que comemos y el aumento o disminución de la supervivencia tras el diagnóstico del cáncer?

7. Epigenética y cáncer 8. Ayuno, restricción calórica y cáncer 9. Dieta mediterránea

1. Introducción Cuando hablamos de dieta y cáncer, hay algunas preguntas importantes que deberíamos hacer: • ¿Existe relación entre nuestra dieta y la génesis del cáncer?

• ¿Existe relación entre lo que comemos y el aumento o disminución de la supervivencia tras el diagnóstico del cáncer?

• ¿Hay soporte contundente en la literatura?

2. Dieta y cáncer Partiendo de la base que las respuestas a las preguntas anteriores son afirmativas, ¿es lógico y normal que el oncólogo le diga al paciente diagnosticado de cáncer, coma de todo?. Concepto que viene arrastrado desde el comienzo mismo de la oncología donde, por falta de estudios adecuados e insuficiente investigación, se creía que la dieta no tenía nada que ver con el cáncer.

Sería mucho más adecuado que el paciente diagnosticado de cáncer tuviera un plan personalizado de nutrición que incluya la valoración del índice de masa corporal, las patologías asociadas (diabetes, hipertensión, cardiopatía, nefropatía, hepatopatía, alergias, etc.) y comenzar desde el inicio de los tratamientos oncológicos, con una dieta que contemple la reducción de los efectos colaterales de la quimioterapia y la radioterapia, y que a su vez sea adecuada para la prevención secundaria para tratar de evitar una recidiva y la aparición de un cáncer de otra estirpe.

Pues, eso es exactamente lo que hacemos en el programa de salud integrativo que coordino en Hospitales Universitarios San Roque:

Una vez establecido el diagnóstico de cáncer de mama, la paciente consulta al oncólogo en primer lugar, donde se realiza la tipificación adecuada del tumor y la estadificación pertinente y, en conjunto con el cirujano y el radioterapeuta, se decide el tratamiento más adecuado para la paciente: todo ello sumado a la valoración por parte de la Unidad de Cáncer Hereditario y Consejo Genético, habida cuenta de la incidencia del cáncer ginecológico hereditario.

Una vez trazado el plan terapéutico adecuado a cada paciente, independientemente de la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia o la inmunoterapia, comenzamos con el plan de salud integrativa que incluye: el ejercicio físico, la reducción del estrés basado en el las terapias mente cuerpo de última generación, la nutrición personalizada, la acupuntura y el masaje oncológico.

Y dicho plan de Salud integrativa se basa en las recomendaciones elaboradas por las Guías Americanas de Oncología Integrativa(1) que, no solo están publicadas en la revista de oncología de más alto impacto a nivel mundial sino que además han sido avaladas por la A.S.C.O. (American Society of Clinical Oncology) 3. Qué dice el MD ANDERSON CANCER CENTER (U.S.A.) En su página oficial acerca de la relación entre la dieta y la incidencia del cáncer, el MD Anderson dice: “Usted puede reducir sus chances de desarrollar cáncer y varias enfermedades crónicas eligiendo hábitos saludables de ingesta alimentaria”.

Además, comiendo una variedad de comidas saludables, usted puede prevenir la ganancia de peso y disminuir la grasa corporal. Mantener un peso saludable es una de las acciones más importantes que usted puede hacer para reducir su riesgo de contraer cáncer.

Usted puede seguir los siguientes pasos para mantener una dieta saludable, controlar su peso y reducir su riesgo de padecer cáncer: a. Ingiera una dieta basada en vegetales. Teniendo una dieta saludable, puede ayudarlo a mantenerse delgado. 2/3 de su plato debe estar compuesto por vegetales, la mayoría de ellos granos y frutas. Llene el 1/3 restante de su plato con proteína animal magra, como el pescado por ejemplo. b. Limite el consumo de carnes rojas. Las carnes rojas están asociadas con un mayor riesgo de contraer cáncer colo-rectal. Cerdo, vacuno, cordero, ciervo y búfalo son todas carnes rojas. Limite el consumo de carnes rojas a un máximo de 500 grs. a la semana. c. Elija los granos enteros en lugar de los granos refinados. Los granos enteros son ricos en fibra, lo cual puede ayudarle a disminuir su riesgo de contraer cáncer. d. Evite las carnes procesadas: los hotdogs, las salchichas los fiambres y otras carnes procesadas contienen sustancias cancerígenas, y consumiendo estas carnes usted puede dañar su ADN, aumentando el riesgo de padecer cáncer de colon. e. Elija proteínas a base de plantas. Puede hacer intercambios saludables que aportarán más plantas a su dieta sin reducir su ingesta de proteínas. f. Evite la ingesta de alcohol. Las investigaciones relacionan la ingesta de alcohol con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama, de la cavidad oral y de hígado.

4. Prevención y cáncer Existe mucha evidencia científica en la actualidad acerca de los efectos negativos de nuestras malos hábitos de vida y su impacto directo, en nuestra salud pero nos quedamos con los escritos del Dr. Richard Béliveau y Denis Gingras plasmados en magníficos libros(2-3) que cumplen una doble función: por un lado, la de divulgar, con un lenguaje llano y claro para que cualquier persona interesada los pueda leer y por otro lado con mucho rigor científico, aportando cifras y referencias bibliográfica actualizadas.

El Dr. Bélivieu es doctor en Bioquímica, dirige el laboratorio de medicina molecular de la Universidad de Quebec en Montreal, donde es director científico de la cátedra de Prevención y Tratamiento del Cáncer. Y el Dr. Gingras es doctor en Fisiología y ha sido durante 15 años investigador especializado en oncología en el Servicio de Hemato-Oncología del Hospital Sainte - Justine en Montreal.

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Figura 1.

En base a los datos disponibles en la actualidad podemos afirmar que un 68% de los cánceres se podrían prevenir controlando el sobrepeso, teniendo una dieta saludable, no fumar y practicando deporte o haciendo actividad física en forma regular.

Figura 2. Fuente AACR Cancer progress Report, 2011.

5. Nutracéuticos, fitoquímicos y cáncer “Nutracéutico” es un término introducido en 1989 fusionando la palabras “nutrición” y “farmacéutico” y básicamente se refiere a extractos extraídos de plantas, procesados y administrados en forma de suplementos.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Dado que el tema de este capítulo es la dieta y su relación con el cáncer, nos centraremos en las propiedades de los compuestos que ingerimos en nuestra alimentación que tiene efectos positivos en nuestra salud, y por tal motivo creemos más adecuado hablar de fitoquímicos.

Podemos definir a los fitoquímicos como compuestos biológicamente activos que se encuentran en los alimentos de origen vegetal y que poseen efectos positivos o negativos sobre nuestra salud. Por tal motivo han sido utilizados en el pasado por las medicinas tradicionales, algunos como veneno por sus efectos tóxicos y otros como medicamentos.

Pero aquí, prestaremos especial atención a los fitoquímicos que ingerimos en nuestra dieta y que cuentan con propiedades positivas para nuestra salud, con efectos prebióticos, anti oxidantes, anti inflamatorios, etc.

Los fitoquímicos con potenciales efectos beneficiosos para nuestra salud están ampliamente estudiados en la literatura y es así que conocemos su estructura química y su mecanismo de acción en modelos animales, pudiendo saber las propiedades anti angiogénicas, anti oxidantes, anti inflamatorias o la capacidad de inducir la apoptosis de las células cancerosas.

Así pues podemos hablar de la curcumina de la cúrcuma con su potente efecto anti inflamatorio, los polifenoles y las catequinas del té verde (antioxidante y anti angiogénico), siguiendo por el licopeno del tomate (importante en la prevención del cáncer de próstata), o las bondades de los sulforanos del ajo o del brócoli y la crucíferas en general y que se activan con el proceso de la masticación (sulfuro de dialilo, indol-3-carbinol, sulforafano).

Las frutas del bosque (fresa, frambuesa, arándanos y grosellas) aportan su efecto anti inflamatorio y anti oxidante gracias a la delfidina y otros compuestos, al igual que el resveratrol que podemos encontrar en la uva.

Y la lista sigue con la propiedades de los fitoestrógenos naturales que contienen los cereales (lignanos), la soja (isoflavonas) o la alfalfa (cumestrol) o las bondades del jengibre (gingerol) o las especias aromáticas, orégano, perejil, tomillo, etc.

Es importante destacar los avances de la investigación in vitro y en modelos de experimentación animal, pero lo realmente importante es el impacto clínico en humanos en la prevención del cáncer.

En la siguiente tabla podemos apreciar el impacto positivo en la reducción de riesgo de contraer cáncer de mama según la ingesta de determinados alimentos(3).

Número de participantes

Tipo de cáncer

Reducción del riesgo (%)

Verduras verdes (folato alimentario)

11.699

Mama (post-menopáusica)

44%

Vitamina D / Calcio

10.578

Mama (post-menopáusica)

35%

Arándanos

75.929

Mama (ER-)

31%

Verduras verdes

31.000

Mama

30%

Lignanos

58.049

Mama (postmenopáusica) ER+

28%

Alimento

Tabla 1. Estudios prospectivos que muestran la relación entre el consumo de alimentos específicos y la incidencia de cáncer en humanos.

299

6. ¿Existe relación entre lo que comemos y el aumento o disminución de la supervivencia tras el diagnóstico del cáncer?

En el último reporte del Instituto Americano para la Investigación del Cáncer (World Cancer Research Fund) en USA de 2014 y actualizado en 2018 para las supervivientes de cáncer de mama, concluyen que: La dieta puede también jugar un rol en la supervivencia de las pacientes que fueron diagnosticadas de cáncer de mama. Si bien el número de estudios en la actualidad debería ser mayor, los estudios disponibles hasta 2018 indican que, con evidencia limitada, pero sugestiva: a. Las mujeres que consumen más comidas que contienen fibra (tanto antes como después del diagnóstico) pueden tener menos riesgo de morir por cáncer. (4-5-6-y 7) b. Las mujeres que consumen más comidas que contienen soja después del diagnóstico pueden tener un riesgo menor de morir a causa de la enfermedad. (8-9-10 y 11) c. Las mujeres que consumen una dieta alta en grasas, en particular alta en grasa saturadas antes y después de contraer la enfermedad, pueden tener un riesgo aumentado de morir luego de haber sido diagnosticadas de cáncer de mama. (12-13-14 y 15) El reporte aclara que es necesario hacer más estudios para confirmar los efectos de la dieta en la supervivencia de las pacientes portadoras de cáncer de mama.

7. Epigenética y cáncer La palabra epigenética deriva de la palabra griega (epi) que significa literalmente “por encima”, en este caso “por encima de”, nuestro genoma.

La epigenética es la disciplina moderna que estudia la importancia de los factores no genéticos que influyen en la expresión de nuestros genes sin afectar la composición de los mismos. Es así como del medio ambiente que nos rodea y básicamente lo que hacemos, puede ser determinante a la hora de activar los oncogenes que tengamos codificados desde nuestro nacimiento: hábitos no saludables como el sedentario, el hábito de fumar, el sobrepeso, la ingesta excesiva de grasas no saturadas, carnes rojas, comida procesada o alcohol, están directamente relacionados con el aumento de la incidencia de cáncer en general. Y la mala nutrición junto con el sobrepeso tiene un papel destacado en la génesis del cáncer de próstata en el hombre y del cáncer de mama en la mujer, siendo este último el que nos compete en esta obra.

La doctora Elizabeth Blackburn, luego de toda una vida de investigación ganó el Premio Nobel de Medicina en el año 2009 precisamente por sus estudios acerca de cómo nuestros malos hábitos o hábitos de vida “no saludables” pueden ser determinantes en la génesis de enfermedades crónicas como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y por supuesto el cáncer.

El Premio Nobel le fue concedido en el año 2009 por descubrir la telomerasa, enzima que cumple una función importantísima en la reparación del ADN de nuestros cromosomas. Ese descubrimiento significa un hito muy importante en el conocimiento de cómo funciona nuestra biología a nivel molecular.

La Dra. Blackburn se ha convertido en una referente mundial en este fascinante campo de la ciencia, por tal motivo es muy importante analizar sus palabras: “ La manera en la que manejamos el estrés y nuestra alimentación, por ejemplo, tiene grandes repercusiones en la longitud de nuestros telómeros y nuestros años saludables” “Doce minutos de meditación diaria sirven para mantener la salud de nuestros telómeros”.

Lo trabajos pioneros del profesor Dean Ornish, de la Universidad de California nos muestran claramente la relación de lo que hacemos (nuestro entorno epigenético) y su relación directa con el cáncer. El profesor Ornish(8) diseñó un protocolo muy interesante donde compara dos poblaciones de cáncer incipiente de próstata confirmados con biopsia y con cifras elevadas de PSA (marcador tumoral de la

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

próstata). Un total de 93 pacientes fueron enrolados en este estudio y en forma aleatorizada: La mitad de los pacientes, que formó el grupo control, solamente hicieron los controles periódicos estrictos.

La otra mitad de la población, además de los controles regulares, se sometió a un programa donde: 1.- Recibieron un régimen vegetariano de alimentación. 2.- Realizaron ejercicio físico en forma regular (Caminata diaria de 30 min. 6 veces a la semana). 3.- Incorporaron suplementos nutricionales a su dieta: Vitaminas C y E, Selenio y ácidos grasos omega 3. 4.- Llevaron a cabo regularmente una práctica anti estrés (Yoga, meditación, control de la respiración o visualizaciones). 5.- Una vez a la semana se reunían en un grupo de apoyo formado por otros pacientes del mismo programa, en sesiones de una hora de duración.

Al cabo de un año de estricto seguimiento, los resultados hablaron por sí solos: de los 49 pacientes del grupo control (que no habían modificado su estilo de vida en lo absoluto), el PSA aumentó en promedio un 6 % indicando un lento pero progresivo aumento de la actividad tumoral y en 6 de estos casos dicho empeoramiento hizo que estos paciente fueran sometidos a cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Y sorprendentemente, del otro subgrupo de pacientes que sí habían cambiado sustancialmente sus hábitos de vida, ninguno requirió cirugía ni radioterapia ni quimioterapia y el PSA disminuyó en promedio un 4%.(16) Pero las investigaciones posteriores del Dr. Ornish no se detuvieron allí (2008) y encontró hallazgos realmente sorprendentes(9): Tomó muestras de ARN del tejido prostático antes de someter a los pacientes a un cambio radical en su estilo de vida y tres meses después de comenzar con este programa: Y el resultado fue concluyente al observar que más de 500 genes vieron modificado su comportamiento, ya que se estimularon los genes que protegen contra el cáncer y se inhibieron los que favorecían el crecimiento tumoral(17).

Y siguiendo la misma línea del Dr. Ornish, podemos encontrar evidencias en la literatura médica (2009) que apoyan categóricamente el impacto de los cambios de conducta alimentaria sobre la disminución de contraer cáncer en pacientes que genéticamente tienen un alto riesgo de desarrollarlo: Nos referimos concretamente a los genes BCRA1 y BCRA2 y su estrecha relación con las pacientes portadoras de los mismos, de desarrollar cáncer de mama. Casi el 80 por ciento de las mujeres portadoras de este gen corren el riesgo de desarrollar un cáncer de mama a lo largo de sus vidas. En un estudio liderado por el Dr. Ghadirian de la Universidad de Montreal y publicado en la revista Breast Cancer & Treatment, se observó que en esta población de mujeres tan definida, cuanto más frutas y verduras variadas ingerían estas pacientes, más disminuía el riesgo de desarrollar la enfermedad. Llegando a disminuir dicho riesgo en más de un 73 % (18). Un claro ejemplo del impacto epigenético de lo que hacemos (en esta caso lo que comemos) y la expresión de nuestros genes. “Los genes no gobiernan nuestra biología” (Prof. Bruce Lipton).

8. Ayuno, restricción calórica y cáncer Las investigaciones pioneras del Dr. Walter Longo en modelos de experimentación animal donde se demostró el efecto protector del ayuno sobre los efectos tóxicos de la quimioterapia y numerosos estudios en modelos animales que demuestran la disminución o la desaparición de tumores en ratones han abierto un nuevo campo de investigación en la aplicación de la restricción calórica o el ayuno en ensayos clínicos en humanos.

Una reciente publicación de 2017, publicada en BMC Medicine(19), nos habla al respecto: los autores concluyen que: “La restricción calórica extiende la vida útil y se ha demostrado en modelos experimentales que reduce las enfermedades que están relacionadas con la edad incluyendo el cáncer, la diabetes, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Estudios recientes han explorado el efecto potencial de la restricción calórica como terapia adyuvante para mejorar la eficacia de la quimioterapia, la radioterapia y las novedosas inmunoterapias que se aplican en la actualidad. La restricción calórica crónica es difícil de emplear en pacientes con cáncer, y por tanto, el ayuno intermitente, la restricción calórica por cortos períodos de tiempo o dietas alternativas como la dieta cetogénica, pueden ser las opciones más adecuadas. Se ha demostrado que el ayuno intermitente mejora el tratamiento con

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quimioterapia y radioterapia. La restricción calórica provoca diferentes respuestas en la células normales y en la células cancerosas, y reducen ciertos efectos secundarios de los tratamientos citotóxicos.

Los estudios preclínicos con restricción calórica o el empleo de fármacos que tiene un efecto similar, o el empleo de la dieta cetogénica, muestran datos prometedores para mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer y reducir los efectos secundarios de los tratamientos citotóxicos. Los ensayos clínicos actuales y futuros informarán sobre qué cánceres, en qué etapa de los mismos y cual de las diferentes estrategias de restricción calórica sean las más efectivas.

Una reciente revisión publicada en el New England Journal of Medicine (diciembre de 2019) hace una puesta al día de la literatura que hay hasta el momento sobre el ayuno intermitente, la longevidad, la salud y la enfermedad(20).

Luego de una extensa revisión, los autores concluyen: “Estudios pre clínicos y ensayos clínicos han demostrado que el ayuno intermitente tiene un amplio espectro de beneficios para muchas patologías como la obesidad, la diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares y desórdenes neurológicos”.

Los modelos animales muestran que el ayuno intermitente mejora la salud de los animales a lo largo de sus vidas. Mientras que los estudios clínicos están involucrados en relativos cortos períodos de tiempo que se pueden medir en meses.

Queda por ver si las personas que mantienen el ayuno intermitente por años, puedan recibir los beneficios en su salud de los resultados registrados en animales. Los estudios clínicos se han centrado en jóvenes con sobrepeso y en adultos de mediana edad y no podemos extrapolar los beneficios y seguridad reportados en estas poblaciones a otros grupos de edad.

Nosotros no entendemos completamente los beneficios aportados por el ayuno intermitente a nivel del estrés celular. Sin embargo algunas personas no son capaces de adherir a un régimen de ayuno intermitente.

Futuras investigaciones centradas en desvelar completamente los mecanismos de acción que llevan a los beneficios reportados, nos permitirán diseñar terapias farmacológicas que mimeticen los efectos del ayuno intermitente sin la necesidad de cambiar sustancialmente los hábitos de alimentación. Por ejemplo, la Metformina y el Sirolimus, testados en modelos animales sugieren que la seguridad y la eficacia mostradas son inferiores a los resultados obtenidos con el ayuno intermitente.

9. Dieta mediterránea La dieta mediterránea es un verdadero regalo para nuestra salud y tiene innumerables evidencias de sus beneficios en la prevención y disminución del riesgo cardiovascular y de padecer enfermedades crónicas como las enfermedades neurodegenerativas como el deterioro mental o la demencia. Lo propio se ha observado con la disminución de padecer diabetes tipo II (21). Pero el mayor impacto registrado entre los consumidores regulares de la dieta mediterránea es la disminución de la posibilidad de padecer enfermedades cardiovasculares (infarto de miocardio, ictus y fibrilación auricular), como así también la disminución de la tasa de mortalidad atribuida a la causas antes mencionadas (22).

En los últimos años ha habido un interés creciente en la literatura mundial por esta dieta saludable y protectora, sin embargo es muy de destacar la tarea llevada a cabo en ese sentido por el Dr. Lluis Serra Majem desde nuestra Comunidad Autónoma, Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la U.L.P.G. (Universidad de Las Palmas de Gran Canaria) y presidente de la Fundación Dieta Mediterránea.

Son innumerables sus contribuciones a la literatura nacional e internacional.

La dieta mediterránea basa sus bondades en el consumo de productos de la tierra y de estación, donde destacan principalmente las verduras, hortalizas, legumbres, arroz y frutos secos al igual que las frutas de estación.

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Figura 3. Dieta mediterránea.

En esta dieta, el consumo de proteínas de origen animal es moderado (marisco, pescado, aves de corral, lácteos y huevos). Las carnes rojas se consumen en pequeñas cantidades (carne de cerdo, vaca, cabra y oveja).

La pasta y el consumo de vino en forma moderada forman parte de la dieta mediterránea pero el “producto estrella” de la misma está representado por el aceite de oliva, rico en vitaminas A,D,E y K, ácidos grasos de un alto valor nutricional (ácido oleico, palmítico y linoleico) y polifenoles con alto poder antioxidante.

Pero el secreto mejor guardado de la dieta mediterránea es el “oleocantal”, un compuesto que contiene el aceite de oliva extra virgen (elemento fundamental de la dieta mediterránea) que es el responsable de ese ardor que nos deja en la garganta cuando lo probamos en estado puro. El olecantal fue recién descubierto en el año 2005 y se trata de un éster del tirosol que tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias muy potentes, equivalente a los AINEs como el Ibuprofeno (el oleocantal suprime en forma no selectiva la enzima ciclooxigenasa (COX)) (23).

Todo lo expuesto anteriormente hace que el aceite de oliva sea uno de los pilares fundamentales de la dieta mediterránea.

Dieta Mediterránea y cáncer de mama: Se encuentra bien documentado el efecto protector de la dieta mediterránea a la hora de hablar de reducción del riesgo de padecer cáncer de mama: las mujeres que tienen una buena adherencia a la dieta mediterránea disminuyen su riesgo de cáncer de mama en un 6%, llegando a un 7% en las mujeres post menopáusicas, cifras que pueden llegar al 20% en los cánceres de mama con receptores estrogénicos y de progesterona negativos. Estos resultados provienen de un estudio europeo publicado en 2013 en la revista International Journal of Cancer, donde se estudiaron 335.062 mujeres con un seguimiento de 11 años (24).

La dieta mediterránea tiene un efecto protector muy específico y nos referimos concretamente al consumo de aceite de oliva extra virgen: Un estudio aleatorizado y muy bien diseñado, que incluyó a más de 4000 mujeres con un seguimiento de casi 5 años, nos muestra claramente los resultados. La población fue dividida en tres grupos: un grupo control, un grupo de dieta mediterránea más el consumo de aceite de oliva extra virgen y un 303

tercer grupo de dieta mediterránea, más el consumo de frutos secos como complemento (nueces, almendras y avellanas): el grupo de mujeres que consumía dieta mediterránea y aceite de oliva extra virgen mostró claramente una reducción del 62% del riesgo de padecer cáncer de mama. Sin embargo, aquellas mujeres que consumían dieta mediterránea y suplemento de frutos secos, no mostraron cambios significativos en cuanto a la reducción de riesgo de padecer cáncer de mama. Esta notable diferencia fue atribuida por los autores a las bondades del aceite de oliva virgen extra rico en los tan preciados polifenoles (25).

Ideas claves A. A la luz de los conocimientos actuales, decirle a una paciente portadora de un cáncer ginecológico “coma de todo” no es una opción recomendable.

B. La dieta mediterránea es la opción ideal para estas pacientes, tanto en la prevención como luego de ser diagnosticadas de cáncer.

C. Tenemos que ser muy cautos a la hora de recomendar la restricción calórica en los pacientes con cáncer hasta tanto se hayan completado más ensayos clínicos que incluyan un gran número de pacientes. Sin embargo, la restricción calórica asoma como un recurso válido a la hora de tratar pacientes con intolerancia a la quimioterapia.

Como estrategia para lograr mayor adherencia a los tratamientos quimioterápicos y para disminuir la cantidad de ciclos suspendidos por la intolerancia a la quimioterapia.

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20. De Cabo, R., Mattson, P., Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging and Disease. N Engl J. 2019; 381: 2541 - 51

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Capítulo 21

Dra. Marta Padilla Castillo Unidad de Ginecología Funcional, Regenerativa y Estética Clínica BAREN. Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Exponemos el caso de C.R.R., paciente que acude solicitando una alternativa de tratamiento para sus síntomas que están afectando a su calidad de vida.

C.R.R. a los 37 años, siendo nuligesta, fue diagnosticada de carcinoma escamoso de cérvix estadío 1b1, siendo sometida a una traquelectomía radical tras biopsia de ganglio centinela negativa, con cerclaje cervical permanente en el mismo acto como prevención de parto pretérmino en el caso de futura gestación. Posteriormente quedó gestante en dos ocasiones, pero presentó abortos precoces espontáneos, desistiendo en su deseo genésico.

Cuando acude a nuestro centro tiene 49 años. Ha realizado seguimientos periódicos tras su proceso oncológico, siempre dentro de la normalidad, con último control hace un mes sin hallazgos patológicos. Nos comenta que en los últimos dos años ha empezado a presentar baches amenorréicos cada vez más largos, notando progresivamente sequedad vaginal, disconfort y dolor durante las relaciones sexuales. A nivel sistémico presenta clínica climatérica leve con cuadro vasomotor bien tolerado que no afecta a su calidad de vida. Su queja principal es el cuadro a nivel genital que está afectando a su relación de pareja y a su propia autoestima.

En el último año ha utilizado de manera consistente hidratantes y lubricantes vaginales, que si bien inicialmente mejoraron el cuadro, con el tiempo ha ido empeorando y el tratamiento no alivia la sintomatología.

Por este motivo se le ha recomendado tratamiento con estrógenos tópicos, pero la paciente rechaza su uso a pesar de la correcta indicación y tras haber explicado la seguridad, eficacia y beneficio del mismo. No desea este tratamiento y busca una alternativa.

Tras explicarle la evidencia disponible hasta la fecha, los resultados de los estudios a corto plazo, y las posibles complicaciones, la paciente es tratada utilizando la tecnología láser vaginal Erb:YAG (3 sesiones separadas 4-5 semanas ) con el objetivo de regenerar la mucosa vaginal y aliviar la sintomatología. La severidad de los síntomas se valoró con una escala analógica visual (VAS, de sus siglas en inglés) antes de la primera sesión y a los tres meses de la última sesión, para los síntomas de sequedad vaginal y dispareunia, puntuando cada síntoma entre 0-10 cm, siendo 0 = total ausencia del síntoma y 10 cm = el peor grado de síntoma.

La puntuación para la sequedad vaginal y la dispareunia mejoró tras el tratamiento, pasando de una puntuación de 8 cm para dispareunia y 7 cm para sequedad, a una puntuación de 4 y 3 cm respectivamente a los 3 meses de haber finalizado el tratamiento. El procedimiento fue bien tolerado, y como efecto adverso la paciente notificó cierto grado de disconfort y edema de dos días de duración tras la primera sesión que desapareció espontáneamente sin complicaciones posteriores. Al ser evaluada a los tres meses de finalizar el protocolo de tratamiento notificó un grado de satisfacción general “alto” con el procedimiento y los resultados obtenidos.

307

SALUD VULVOVAGINAL TRAS LOS TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Introducción Medidas mecánicas Hidratantes y lubricantes vaginales Terapia estrogénica vaginal Otras terapias farmacológicas: Ospemifeno, DHEA, Lidocaína El papel de la microbiota vaginal Terapias emergentes en el campo de la ginecología funcional y regenerativa : láser vulvovaginal

1. Introducción Definimos Salud Vaginal como el estado de la vagina que mantiene las condiciones fisiológicas adecuadas a la evolución de la edad de la mujer, que no produce sintomatología local, y permite una vida sexual satisfactoria(1). En las mujeres con cáncer ginecológico este estado de salud vaginal va a verse afectado por el impacto de los tratamientos (radiación pélvica, cirugía radical, quimioterapia, ooforectomía…), con grandes consecuencias en su calidad de vida.

Los estrógenos son los responsables del mantenimiento de la epitelización de la vagina, la cual se encuentra recubierta por un epitelio escamoso estratificado no queratinizado. En presencia de estrógenos, la vagina mantiene su epitelio grueso y rico en glucógeno, sustrato sobre el que actúan los lactobacilos, convirtiendo la glucosa en ácido láctico y creando así un ambiente que mantiene la flora vaginal normal, protegiendo el área urogenital de infecciones. Además se ha descrito la existencia de receptores estrogénicos a nivel no sólo de la vagina, sino también de la vulva, uretra y vejiga, donde su estímulo colabora en el mantenimiento del colágeno del epitelio que a su vez colabora en el mantenimiento del grosor y elasticidad del mismo, mantiene los mucopolisacáridos y el ácido hialurónico. Éstos mantienen la superficie epitelial hidratada y el flujo sanguíneo genital óptimo.

Cuando declinan los niveles de estrógenos, se reduce el número de capas del epitelio vaginal, que irá adelgazándose, con las terminaciones nerviosas más próximas a la superficie, provocando un aumento de la sensibilidad, lo que se traduce en disconfort vaginal y dispareunia. Al adelgazar el epitelio vaginal, paralelamente a la disminución de la circulación sanguínea a nivel local, a parte de la pérdida de lubricación que se traduce en sequedad vaginal, lo hace también más susceptible a pequeños traumatismos, produciéndose sangrados, petequias e incluso ulceraciones. Además, con la caída del contenido en glucógeno, se reduce el ácido láctico y aumenta el pH vaginal, lo que hace más vulnerable a la infección. Así mismo a nivel urinario, la atrofia dará lugar a molestias uretrales, aumento de la frecuencia urinaria, disuria y aumento de la susceptibilidad a infecciones de repetición.

En el año 2014 se aceptó como consenso un nuevo término para definir y englobar de una manera más correcta todos estos signos y síntomas asociados al estado de hipoestrogenismo, sustituyendo así la denominada atrofia vulvovaginal por el nuevo término Síndrome Génitourinario de la Menopausia (SGM) (2) . Desde ese momento se está haciendo un esfuerzo no solo para buscar más soluciones y alternativas de tratamiento, sino también para elaborar herramientas de evaluación para facilitar el diagnóstico, clasificar a las pacientes según la severidad de los síntomas y evaluar el impacto en su calidad de vida(3).

La pérdida de estrógenos debida a los efectos de los tratamientos oncológicos causa en muchas mujeres con cáncer, o supervivientes del mismo, síntomas que pueden llegar a ser más intensos que en la población de mujeres menopáusicas sanas, resultando además un reto especialmente problemático respecto a sus posibilidades de tratamiento. En concreto en la población superviviente al cáncer ginecológico pélvico, la falta de estudios con evidencia de primer nivel, el escaso número de casos publicados, y la variedad de tratamientos y resultados, suponen un problema a la hora de manejar a estas pacientes cuando fallan las medidas de primer nivel.

A continuación, vamos a exponer las alternativas de tratamiento disponibles y las terapias emergentes en el ámbito de la Ginecología Regenerativa y Funcional que cada vez más se están abriendo un hueco en este campo.

2. Medidas mecánicas 1. La actividad sexual colabora a minorizar los síntomas atribuibles a la pérdida de elasticidad debido al estiramiento mecánico del tejido vulvovaginal y al aumento del flujo sanguíneo vaginal durante el acto sexual.

2. Los dilatadores progresivos vaginales pueden utilizarse como complemento o en combinación con las relaciones sexuales, pudiendo impedir la estenosis o las sinequias vaginales que se producen en algunos casos de tratamiento radioterápico a nivel pélvico.

Por el momento no existen estudios que dictaminen el tipo ni la frecuencia de la actividad sexual requerida para conservar la elasticidad vaginal o para prevenir la estenosis del introito vaginal.

3. Los ejercicios de relajación y rehabilitación del suelo pélvico en aquellas pacientes que padecen disfunción, también contribuyen a mejorar los trastornos por dolor. El objetivo es mejorar la elasticidad del tejido paravaginal, disminuir la tensión, mejorar la fuerza y aumentar el flujo sanguíneo a los músculos del suelo pélvico.

3. Hidratantes y lubricantes vaginales Tratamiento de primera línea para síntomas como la sequedad y dispareunia, solos o como complemento a otros tratamientos.

1. Los geles hidratantes vaginales son polímeros reticulados hidrófilos e insolubles que funcionan como bioadhesivos, fijándose al epitelio vaginal donde retienen agua y pueden mejorar el pH vaginal. El efecto del alivio de la sintomatología será más duradero si se usan regularmente (aplicándolos a la hora de acostarse, diariamente o 2-3 veces por semana para mayor comodidad).

2. Los lubricantes se aplican de forma puntual, en la zona genital de ambos miembros de la pareja, antes de la penetración, para minimizar la fricción y consiguiente irritación.

Proporcionan un alivio temporal de los síntomas sin proporcionar una solución a largo plazo. Al no ser fisiológicos, a veces pueden producir irritación vaginal, sobre todo los lubricantes con perfumes o sabores. Preferibles a base de agua o silicona frente a los grasos o derivados oleosos por ser más fácil su eliminación con agua tibia y jabón y por no producir daño en los preservativos de látex en caso de ser utilizados.

3. Existen en la actualidad preparados a base de ácido hialurónico (AH, mucopolisacárido presente de forma natural en la matriz extracelular, con gran capacidad para retener agua) que poseen una doble acción, hidratante y lubricante, con buenos resultados clínicos(4).

309

4. Terapia estrogénica vaginal Los estrógenos locales son el tratamiento farmacológico más eficaz para los síntomas génitourinarios derivados del hipoestrogenismo, restaurando el pH vaginal ácido, aumentando la vascularización y el grosor del epitelio y la respuesta lubrificadora, y controlando las infecciones urinarias y los síntomas de vejiga hiperactiva. El objetivo por tanto será no solo mejorar la salud vaginal, sino mejorar la respuesta sexual y mejorar la salud urinaria. Indicados ante síntomas moderados-severos o cuando no se consigue mejoría cuando se utilizan hidratantes y/o lubricantes vaginales, pudiendo combinarse con éstos. Los ensayos clínicos en población general de mujeres postmenopáusicas han demostrado que la prescripción de estrogenoterapia local con bajas dosis es eficaz y bien tolerada, al tiempo que produce una mínima absorción sistémica por lo que son seguros, manteniendo los niveles séricos de estradiol dentro del rango de la menopausia, no necesitando añadir gestágenos para la protección endometrial(5). Tenemos a disposición diversas moléculas (promestrieno, estradiol, estriol) que se presentan en distintos formatos (cremas, geles, óvulos, comprimidos, anillo).

En las mujeres con cáncer ginecológico, en especial los hormono-dependientes, el empleo de los estrógenos ha sido muy discutido, por su posible efecto mitogénico en las células neoplásicas hormonosensibles. Promestrieno, molécula obtenida a partir del estradiol al modificarlo para buscar una disminución de la potencia, de absorción baja o nula, ha sido el más evaluado en estudios en pacientes con cáncer de mama, pero aún existen datos limitados sobre la seguridad del uso de estrógenos vaginales en supervivientes de cáncer ginecológico pélvico. Las pocas recomendaciones publicadas al respecto en esta población específica se han realizado en su mayoría extrapolando los resultados de los estudios sobre el uso de terapia hormonal sistémica (6-8). En la Tabla 1 se resumen las recomendaciones sobre el uso de terapia hormonal tópica en pacientes con historia de cáncer ginecológico pélvico. En general su uso debería plantearse, en función del tipo de cáncer, en caso de no mejoría con el uso habitual de lubricantes e hidratantes vaginales, previa discusión de beneficios y riesgos potenciales, y siempre incluyendo al Oncólogo en la toma de decisiones.

Pautas generales Terapia individualizada Primera línea: tratamiento no hormonal Involucrar al Oncólogo en la toma de decisiones Evitar terapias “off-label” (testosterona vaginal…)

Considerar láser, tras explicar los datos aún limitados Recomendaciones dependiendo del tipo y características del cáncer Cáncer de útero Endometrial Tipo I (Estrógeno dependiente) Endometrial Tipo II (No estrógeno dependiente)

Estrógenos locales es una opción (datos limitados)

Estudio randomizado interrumpido prematuramente no demostró aumento de recurrencia No se conocen efectos negativos ( datos limitados)

Carcinosarcoma Sarcoma del estroma endometrial

Precaución

Tumor hormonalmente activo, datos limitados

Leiomiosarcoma

Precaución

A menudo receptores hormonales positivos, datos limitados

310

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Cáncer de ovario Seroso de alto grado Endometrioide Tumores del estroma de los cordones sexuales Tumores de células germinales

Estrógenos locales son una opción Precaución

Tumor hormonalmente activo

Datos limitados

Datos limitados

Estrógenos locales son una opción

No riesgos conocidos, datos limitados

Cáncer cervical Escamoso

Estrógenos locales son una opción

No riesgos conocidos

Estrógenos locales son una opción

No riesgos conocidos, datos limitados

Precaución

Posible respuesta hormonal, datos limitados

Adenocarcinoma Cáncer vulvar/vaginal Escamoso Adenocarcinoma Poblaciones especiales Adenocarcinoma de células claras ( cervical, vulvar o vaginal) Exposición al dietilestilbestrol Tabla 1. Recomendaciones para el uso de la terapia hormonal local según el tipo y características del cáncer. Adaptada de Crean-Tate et all. (6) 5. Otras terapias farmacológicas Fármacos aprobados para el tratamiento de los síntomas de la atrofia vaginal moderada y severa en mujeres postmenopáusicas, pero aún se necesita una mayor investigación sobre la seguridad en mujeres con antecedentes de cáncer hormonodependiente.

Ospemifeno: Primer fármaco oral para el tratamiento de los síntomas de la atrofia vaginal moderada y severa en mujeres postmenopáusicas. Se trata de un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) con efecto agonista (estrogénico) sobre el epitelio vaginal, que ha demostrado reducir el dolor con las relaciones sexuales, aumentar la maduración de la mucosa vaginal y disminuir el pH y la sequedad vaginal en mayor grado que placebo. Aunque a nivel de endometrio su efecto es neutral, no objetivándose cambios en la histología después de 12 meses de tratamiento, de momento su uso está contraindicado en cáncer hormonodependiente. No así en supervivientes de cáncer no hormonodependiente como el de cuello uterino, donde se ha demostrado su eficacia(9).

Dehidroepiandrosterona (DHEA) vaginal: La DHEA es un precursor inactivo producido principalmente por la glándula suprarrenal, que, en las células de los tejidos periféricos, es transformada en andrógenos activos que al ser aromatizados producen estrógenos, ejerciendo una acción local, para posteriormente ser inactivados intracelularmente, minimizando así el paso de la hormona activa al torrente sanguíneo. Cuando se administra por vía vaginal (prasterona) se convierte en formas activas de estrógeno y/o testosterona en los receptores intracelulares, y ha demostrado eficacia para el tratamiento de la sequedad vaginal y dispareunia moderada a severa en pacientes postmenopáusicas, mejorando también la función

311

sexual, sin incrementar significativamente los niveles séricos de estrógenos o andrógenos. En pacientes con antecedentes de cáncer ginecológico pélvico todavía ha sido poco estudiada y faltan estudios definitivos de seguridad(10).

Lidocaína tópica: Existen varios estudios sobre el uso de lidocaína tópica para el tratamiento de la dispareunia y la vestibulodinia con buenos resultados, pero no específicamente en mujeres con historia de cáncer ginecológico pélvico. En un estudio randomizado en mujeres supervivientes de cáncer de mama con síndrome génitourinario de la menopausia severo y dispareunia, la aplicación de un gel acuoso de lidocaína al 4% aplicado tres minutos antes de la penetración se asoció con una reducción de un 88% de la dispareunia frente a un 33% con placebo(11).

6. El papel de la microbiota vaginal Desde siempre se ha sabido el importante papel de la microbiota vaginal en la protección del tracto genitourinario femenino frente a las infecciones. La rotura del equilibrio de las especies de microorganismos vivos que cohabitan en el ecosistema vaginal, bien por la reducción de la población de lactobacilos (como ocurre en estados de hipoestrogenismo) o por el sobrecrecimiento de otras especies, se traducirá en la presencia de síntomas y signos asociados a vaginitis o vaginosis. En el tratamiento de vulvovaginitis candidiásicas y vaginosis, la adición de productos probióticos que contengan lactobacilos (vía oral o vaginal) al tratamiento específico mejora las tasas de curación y disminuye el riesgo de recurrencias. En postmenopausia se dispone de evidencia científica limitada.

Podrían ser recomendables como coadyuvante en las pacientes con infección vaginal(1).

En los últimos años se ha dado un paso más allá, intentando relacionar el estado de la microbiota como responsable directo de la aparición de síntomas de atrofia vulvovaginal, independientemente del desarrollo de vaginitis o vaginosis. Por lo que se postula que el controlar, modular y restaurar la homeostasis de la microbiota vaginal podría mejorar el tratamiento y la prevención de los síntomas asociados a la atrofia(12,13).

7. Terapias emergentes en el ambito de la ginecología funcional y regenerativa: láser vulvovaginal Recientemente ha surgido esta nueva subespecialidad, nacida de las bases de la Ginecología, la Medicina Estética Regenerativa, la Dermatología y la Cirugía Plástica, que está introduciendo nuevas opciones tecnológicas y terapéuticas basadas en la medicina regenerativa tisular, utilizadas desde hace tiempo en otros ámbitos de la Medicina, y llevándolas ahora al campo de la Ginecología. Esta nueva subespecialidad se ha desarrollado como respuesta a las necesidades e inquietudes de muchas pacientes que presentaban algunos problemas que a veces la medicina convencional no era capaz de resolver, y demandaban un nuevo enfoque, asistiendo a una creciente demanda social en estos ámbitos.

Estamos viviendo un momento de plena efervescencia en el que cada día aparecen novedades tecnológicas y nuevas opciones terapéuticas, en su mayoría no invasivas o mínimamente invasivas (láser, radiofrecuencia, plasma rico en plaquetas, ácido hialurónico, carboxiterapia, HIFU, …).

Con diferencia, el láser vulvovaginal es la técnica sobre las que más se ha publicado para el tratamiento de los síntomas asociados al Síndrome Génitourinario de la Menopausia. Usado en Medicina desde hace 40 años, su uso en vagina y vulva es reciente, gracias al desarrollo de equipos que permiten aplicar la energía de manera fraccionada, de modo que el tejido sano recubre inmediatamente el tejido quemado, se evita el dolor, se minimizan las complicaciones y se consigue una recuperación más rápida.

Por el efecto térmico del láser, el calor transmitido al agua logra estimular los fibroblastos que producen colágeno, favoreciendo la neovascularización del tejido, lo que en último término conducirá a mejorar la integridad del tejido y la elasticidad.

El uso del láser microablativo de C02 fraccionado y del láser no ablativo de Er:YAG se está actualmente evaluando y empleando en mujeres con SGM para aliviar su sintomatología, con resultados satisfactorios a corto plazo (seguimiento hasta 24 meses) en estudios observacionales, aunque faltan datos de

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

eficacia y seguridad a largo plazo. En un meta-análisis publicado en 2017 de 14 estudios con 542 participantes(14), se encontró que el láser intravaginal (tres sesiones con un intervalo de un mes entre las mismas) mejoró significativamente los síntomas del SGM (sequedad, dispareunia, escozor, ardor, disuria, urgencia, frecuencia), la incontinencia urinaria y la calidad de vida. Además de la mejora en la sintomatología, se observaron cambios histopatológicos en la mucosa vaginal que se mantuvieron a los doce meses de seguimiento en los estudios donde este dato fue específicamente evaluado (incremento en el grosor del epitelio, mejoría en la vascularización por neoangiogénesis, incremento en el número de fibroblastos y reorganización de la matriz extracelular), así como una mejora significativa de la flora vaginal, con aumento de los lactobacilos y disminución del pH vaginal. Un 85%-95% de las pacientes reportaron que el procedimiento había sido “excelente/excelente-bueno”. 76% y 52% de supervivientes de cáncer de mama se mostraron “muy satisfechas/satisfechas” al mes y a los once meses de seguimiento, respectivamente (n=50). En seis estudios (n=230) no aparecieron eventos adversos. En el resto, los efectos adversos reportados fueron molestia durante la inserción de la sonda, disconfort en la primera aplicación, irritación en el introito que desapareció espontáneamente a las dos horas, dolor durante 2-3 días, escaso sangrado o manchado, sensación de quemadura y edema leve. De las 542 participantes, 2 abandonaron la terapia tras la primera aplicación por mala tolerancia. A pesar de estos buenos resultados, destacar que los estudios incluídos en el metaanálisis en su mayoría son prospectivos observacionales, no son ensayos controlados randomizados, por lo que la calidad de la evidencia es baja.

Más recientemente empiezan a llevarse a cabo y publicarse resultados de ensayos clínicos aleatorizados, randomizados, controlados con placebo o con estrógenos tópicos, con buenos resultados en las pacientes tratadas con láser, comparables al uso de estrógenos tópicos, y sin eventos adversos graves(15,16).

Específicamente, en mujeres con historia de cáncer ginecológico y SGM, sí se han publicado varios estudios sobre su eficacia a corto plazo en pacientes con cáncer de mama(17). En cáncer ginecológico pélvico, existe actualmente en marcha en Europa un ensayo clínico que está evaluando la eficacia del uso del láser intravaginal de CO2 en mujeres supervivientes de cáncer ginecológico con dispareunia asociada a sequedad tras haber recibido radioterapia pélvica, actualmente en fase de reclutamiento (con asignación aleatoria, doble ciego, controlado con placebo), con fecha prevista de finalización y análisis en 2021 (Nº Registro de ensayos clínicos NCT03714581)(18).

A pesar de los avances en los últimos años, se necesita más calidad de la evidencia y desarrollar protocolos de tratamiento bien definidos. También es imperioso valorar la efectividad y la seguridad a largo plazo.

Aunque la calidad de la evidencia es baja, la sequedad y dispareunia mejora consistentemente en los estudios observacionales publicados(14). Esto, unido a las escasas complicaciones cuando la terapia se aplica por profesionales entrenados, y la alta satisfacción referida por las pacientes, hace que su uso sea cada vez mayor y más extendido, y cada vez más se acepta que podría plantearse en mujeres con síntomas moderados-severos que no responden a las terapias de primera línea (hidratantes/lubricantes, medidas mecánicas), y que no responden, no deseen o no pueden utilizar terapia hormonal(15,19). Así también, la Sociedad Española para el Estudio de la Menopausia (SEEM) ha propuesto en el año 2019 un algoritmo para el tratamiento de las manifestaciones vaginales del SGM donde ya se contempla el uso del láser intravaginal(20).

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Ideas claves A. Las mujeres con antecedentes de cáncer ginecológico pélvico a menudo sufren síntomas asociados al Síndrome Génitourinario de la Menopausia, lo que contribuye a una gran pérdida en su calidad de vida general, salud sexual y salud vulvovaginal.

B. Todas las Guías de Recomendaciones están de acuerdo en que las terapias no hormonales son la primera línea de tratamiento (medidas mecánicas, hidratantes, lubricantes), aunque en algunas mujeres estas opciones no controlan sus síntomas adecuadamente.

C. En muchas supervivientes, en función de las características del cáncer, podría considerarse el uso de hormonoterapia a nivel local tras informar adecuadamente antes de la toma de decisiones y siempre con la colaboración del Oncólogo. En los últimos años han aparecido otros fármacos (Ospemifeno, DHEA), pero aún poco estudiados en mujeres con historia de cáncer ginecológico pélvico.

D. La terapia con láser parece una opción no farmacológica prometedora y segura, pudiendo valorar su indicación en pacientes seleccionadas, cuando fallan las otras medidas, o en combinación con éstas, tras explicar la evidencia disponible a día de hoy y en espera de mejores y mayores estudios con seguimiento a largo plazo.

E. Aunque el debate y la toma de decisiones en el manejo de estas pacientes puede ser un tema complejo, es de primordial importancia seguir avanzando en su comprensión para mejorar la calidad de vida de las mujeres supervivientes al cáncer ginecológico pélvico.

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CD001500.pub3

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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315

Capítulo 22

Dr. Pedro García Escribano Coautores:

Dra. Yanira Ayllón Montelongo Dra. Tiermes Marina Martín Dr. Vicente Guillén González Dr. Santiago Domingo del Pozo Dr. Javier Domingo del Pozo Clínica IVI. Las Palmas de Gran Canaria.

Hospital Universitario La Fe. Valencia.

CASO CLINICO Paciente de 34 años, nuligesta, sin antecedentes de interés, derivada a la consulta de patología cervical por citología de cribado con H-SIL y HPV alto riesgo (+). La biopsia guiada de hallazgos mayores en la colposcopia informa de lesión de alto grado: CIN III, realizándose conización, con resultado AP de carcinoma epidermoide, ampliamente infiltrante, moderadamente diferenciado (G2 FIGO), sin infiltración linfovascular y con afectacion de límites quirúrgicos.

RMN pélvica: lesión nodular que afecta a la porción posterior y superior del cérvix, lateral izquierda, con tamaño aproximado de 1 cm, localizada en el fórnix posterior, en contacto con la pared posterior vaginal aunque sin claros signos de infiltración. Sin afectación parametrial y sin evidencia de adenopatías a nivel retroperitoneal.

Se clasifica como carcinoma epidermoide, moderadamente diferenciado, estadio FIGO Ib1. Dado el diagnóstico, edad de la paciente y no haber cumplido sus deseos genésicos, se plantea traquelectomía al cumplir los criterios exigidos para ello: Histología carcinoma escamoso o adenocarcinoma tipo usual; Tumor ≤ 2cm. Estadios FIGO: T1a1 y T1a2, T1b1; No invasión linfovascular; Ganglios linfáticos negativos; Edad <35 años (criterio flexible) y posibilidad de seguimiento estrecho postoperatorio.

Se realiza traquelectomía radical y biopsia selectiva de ganglio centinela pélvico con posterior linfadenectomía pélvica bilateral. Además, cerclaje cervical permanente durante la cirugía. El informe definitivo de la cirugía confirma la presencia de un tumor residual de 9 mm, sin invasión linfovascular y todos los ganglios pélvicos (incluidos los 2 centinelas) negativos. Por todo ello, no recibe tratamiento adyuvante.

A los 3 meses, episodio de hematometra por sinequia entre pared vaginal y orificio cervical interno que se libera. Sin complicaciones ni evidencia de recaída local o a distancia en el seguimiento posterior.

Embarazo espontáneo al cabo de 1 año, cuya gestación transcurre con normalidad hasta la semana 30 que ingresa por rotura prematura de membranas. En la semana 30+6 se decide finalizar la gestación mediante cesárea urgente por riesgo de pérdida del bienestar fetal. Nuevo embarazo espontáneo 3 años después y nueva cesárea por parto prematuro en la semana 25. Los dos recién nacidos, tras ingreso en UCIN, evolucionan favorablemente y son dados de alta.

En la actualidad los 2 hijos presentan un desarrollo físico, psíquico y psicomotor normal acorde a su edad.

317

PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD EN GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA

Índice 1.

2.

3.

4.

Introducción Cáncer de endometrio Cáncer de cérvix Cáncer de ovario

1. Introducción En los últimos años y de forma global, la incidencia de cáncer en mujeres ha sido estable. La aparición de procesos oncológicos invasivos se produce con mayor frecuencia en mujeres de mayor edad, aunque en menores de 50 años y por tanto en edad reproductiva, alcanzan porcentajes cercanos al 6%(1). Dentro de los cánceres de origen ginecológico hay, un mayor número de mujeres diagnosticadas en edad reproductiva, de forma que por debajo de los 35 años comprenden el 5% de cáncer endometrio, 2% de cérvix y en torno al 1,6% de ovario(2).

En todos los casos en que una mujer en edad reproductiva sea diagnosticada de un cáncer se debe indagar en su deseo genésico y valorar cómo puede afectar el posible tratamiento de su patología sobre su capacidad reproductiva posterior. De hecho, dado el retraso de la maternidad observado hoy en día, cada vez son más los diagnósticos oncológicos en pacientes sin deseo genésico cumplido.

Los tratamientos de estos tipos de procesos oncológicos en la mayoría de los casos van a consistir en cirugía, con posibilidad de daño directo en los órganos reproductivos. Además, en numerosas ocasiones se empleará además quimioterapia, con su daño gonadotóxico asociado.

Las terapias han ido modificándose con los años, intentándose cada vez cirugías más conservadoras y tratamientos menos lesivos, pero siendo selectivo a la hora de la elección de las pacientes candidatas para no afectar la supervivencia a largo plazo.A lo largo de este capítulo revisaremos el cáncer ginecológico pélvico con las indicaciones de preservación de la fertilidad en cada uno de ellos, así como los resultados reproductivos posteriores.

2. Cáncer de endometrio El cáncer de endometrio se sitúa como el cáncer de origen ginecológico más frecuente en países desarrollados, alcanzando cifras cercanas al 6%. Es un tipo de neoplasia ligada al aumento de la obesidad y alargamiento de esperanza de vida. La zona con mayor incidencia es Norteamérica, con mayor prevalencia en mujeres de raza blanca(2).

2.1. Preservación de la fertilidad en el cáncer de endometrio.

El tratamiento del cáncer de endometrio, así como su estadificación, va a ser principalmente quirúrgico, incluyendo de forma general la histerectomía y anexectomía bilateral, por la sensibilidad de este tipo de tumores a los estrógenos. En función de su grado histológico además se clasifican en bajo grado (G1, G2) y alto grado (G3).

Basándonos en la estadificación que hace la International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO), la preservación de la fertilidad y por tanto el manejo, únicamente se puede realizar en pacientes con cáncer de endometrio endometrioide (tipo I), estadio IA G1 sin invasión miometrial. Una vez cumplido el deseo genésico se realizará el tratamiento quirúrgico oportuno en caso de ser necesario, si bien la histerectomia de forma sistemática parece no ser necesaria.

La resonancia magnética es la mejor técnica de imagen para el diagnóstico y estadificación, valorando la profundidad de la invasión miometrial y la afectación cervical(3).

Es indispensable una correcta selección de las pacientes candidatas a un tratamiento conservador. El tratamiento recomendado como alternativa a la cirugía se basa en la administración de progesterona a altas dosis, via oral con acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol, o mediante la implantación de un DIU con levonogestrel, con el que se han observado mejores tasas de regresión. En cuanto al tipo de lesiones, las pacientes con hiperplasia endometrial responden mejor que aquellas que presentan estadios iniciales de carcinoma de endometrio.

Hasta un 50% de las pacientes tratadas con progesterona pueden presentar recurrencia de las lesiones, de ahí la importancia de la elección de las pacientes para este tratamiento conservador, así como de hacer un seguimiento muy estrecho con biopsias frecuentes hasta que se produzca el embarazo. En los casos en que se produzca la recurrencia antes del deseo genésico, puede plantearse otro ciclo de tratamiento con gestágenos antes de proceder al tratamiento quirúrgico.

2.2. Reproducción tras el cáncer de endometrio Aproximadamente un 65% de las pacientes consigue el embarazo después de haber realizado un tratamiento conservador, si bien presentan una tasa de aborto y de parto pretérmino superiores a la población general (25% y 10% respectivamente)(3).

La tasa de pacientes que recurren a un tratamiento de reproducción asistida posteriormente llega a ser cercana al 70%, y es que en estas pacientes que han conseguido una remisión de la enfermedad y con motivo de acelerar el proceso y llegar antes a la consecución del embarazo, muchas veces se aconseja realizar directamente un tratamiento de reproducción asistida(4).

La controversia en este punto puede ser los niveles de estrógeno que pueden llegar a alcanzar las pacientes con una estimulación ovárica(14). En estos casos se utilizan protocolos de estimulación con letrozol iguales a los que se realizan en la preservación de la fertilidad en cáncer de mama, con los que se consiguen niveles séricos de estradiol similares a los que se alcanzan en un ciclo natural y sin que se haya demostrado un aumento de la recurrencia(9,14).

Una vez cumplido el deseo genésico debe realizarse el tratamiento quirúrgico. Las pacientes que no pueden ser candidatas a tratamiento conservador o bien que ya hubieran vitrificado sus ovocitos como técnica de preservación de la fertilidad con anterioridad y no deseen realizar tratamiento conservador, sólo tendrían la opción de una gestación subrogada, la cual actualmente no es legal en nuestro país.

3. Cáncer de cérvix El cáncer de cérvix es el cuarto tumor más frecuente a nivel mundial en la mujer, tras el cáncer de pulmón, colorrectal y mama, siendo en los países en desarrollo donde presentan una mayor tasa de incidencia y mortalidad. En países desarrollados se sitúa en el sexto lugar. El agente causal necesario identificado es el virus del papiloma humano, de ahí la importancia de los programas de cribado en la población y los programas de vacunación(2).

A diferencia del resto de cánceres ginecológicos, la estadificación va a ser clínica y se apoyará posteriormente en pruebas de imagen. Es muy importante realizar una buena clasificación, tanto para el tratamiento y pronóstico del mismo como para un buen asesoramiento reproductivo.

319

3.1. Preservación de la fertilidad en el cáncer de cérvix El tratamiento quirúrgico de las pacientes con cáncer de cuello uterino dependerá del estadio y del deseo gestacional. Las posibilidades de preservación de la fertilidad se limitan únicamente a los siguientes supuestos: • Estadios FIGO IA y IB1 • No superar los 2 cm de diámetro • No afectación linfovascular • Que sea factible realizar un seguimiento estrecho a. Estadio IA1: Son subsidarios de tratamiento con conización, tanto de células escamosas como adenocarcinoma, sin que se vea afectada la capacidad reproductiva(12). En caso de que los márgenes queden afectos se puede repetir nueva conización más amplia. Quedan excluidos los tumores de células pequeñas y los sarcomas. b. Estadio IA2: En los casos en los que no haya invasión linfovascular, se puede realizar una conización siempre con bordes negativos y biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC)(12).

Un estudio evidencia una tasa de recurrencia únicamente del 0’4%(3). En los casos en que se evidencia invasión linfovascular, se recomienda traquelectomía simple con BSGC. c. Estadio IB1: las opciones pasan por realizar una traquelectomía radical con BSGC(2,11).

En cuanto a la técnica para realizar la traquelectomía dependerá de las habilidades quirúrgicas del cirujano pudiendo realizarse vía vaginal, abdominal, laparoscópica o asistida con robot. d. Otros estadios: En el caso del estadio IB2 se puede realizar quimioterapia neoadyuvante, para reducir el tamaño tumoral, seguido de traquelectomía radical y linfadenectomía pélvica(2). El resto de estadios se consideran localmente avanzados o bulky por tener un tamaño mayor a 4 cm. y por ello se consideran no quirúrgicos(2,12).

3.2. Reproducción tras el cáncer de cérvix La supervivencia a largo plazo es comparable con la histerectomía radical, con una tasa del 98,4% y una recurrencia del 4,5%.

Una de las mayores complicaciones obstétricas a las que se enfrentan las pacientes sometidas a traquelectomía es la incompetencia cervical, lo que puede favorecer un aborto tardío o un parto pretérmino(5). Los factores relacionados son la técnica utilizada, el número de tratamientos necesarios y la profundidad de la conización.

Estaría indicado realizar un cerclaje profiláctico en las pacientes que han sido sometidas a traquelectomía radical, en el mismo acto quirúrgico y posteriormente parto mediante cesárea si se consigue la gestación(5). Hasta casi el 50% de las pacientes precisarán de una técnica de reproducción asistida debido sobre todo a la estenosis cervical y reducción del moco cervical(9).

Diagnóstico

Tipo de cirugía

Resultado oncológico

Estadio FIGO IA1

Conización si ausencia de invasión linfovascular y márgenes negativos

Similar al de la cirugía radical

Estadios IA2, IB1 < 2 cm

Conización y linfadenectomía pélvica laparoscópica

Tasas de supervivencia libre de enfermedad a 5 años > 97%

Estadio IB1 >2 cm

Quimioterapia neoadyuvante seguida de traquelectomía radical

Tasa de recurrencia del 7’6%, con un 90% de supervivencia

Tabla 1. Cirugía de preservación de fertilidad en mujeres con cáncer de cérvix.

320

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4. Cáncer de ovario El cáncer de ovario es el séptimo tumor más frecuente a nivel mundial y el 5º en España por detrás del de mama y el de endometrio, pero por delante del cáncer de cérvix.

Existen diferentes factores de riesgo entre los cuales se encuentran la nuliparidad, la menarquia precoz, la menopausia tardía y la endometriosis. La mayoría de ellos tienen relación con la teoría de la ovulación incesante, con lo que de manera opuesta, como factores protectores encontramos la multiparidad, los anticonceptivos hormonales y la lactancia materna.

La edad media de diagnóstico es de 63 años, aunque según el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO) aproximadamente un 12% de los cánceres de ovario se diagnostican en menores de 44 años. Esa sería nuestra población diana susceptible de preservación de la fertilidad(2).

4.1. Preservación de la fertilidad en el cáncer epitelial ovario La preservación de la fertilidad en el cáncer epitelial se puede plantear cuando se diagnostica en mujeres menores de 40 años y en estadios de buen pronóstico: estadio IA de la FIGO con histología de bajo grado (G1 o G2)(2,3).

El problema es que la mayoría de los casos de cánceres de ovario se diagnostican en estadios avanzados y se estima que sólo un 20% va a ser susceptible de someterse a técnicas de preservación de la fertilidad(10).

Existen varios subtipos histológicos del cáncer epitelial de ovario con diferentes pronósticos: a. Carcinoma seroso de alto grado: el más frecuente (70%). b. Mucinoso c. Endometrioide d. Células claras e. Carcinoma de bajo grado La cirugía convencional de estadificación de este tipo de tumores consta de histerectomía con anexectomía bilateral, omentectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica, lavado citológico peritoneal, biopsia de lesiones sospechosas y biopsia aleatoria de peritoneo (junto con apendicectomía en el caso de tumores mucinosos)(10). Si cumple criterios de preservación, es posible realizar anexectomía unilateral del lado afecto, omentectomía y linfadenectomía pélvica y paraaórtica, dejando útero y el ovario sano que, si no presenta lesiones macroscópicas sospechosas no debe biopsiarse con el fin de no disminuir su reserva ovárica ni crear adherencias(10).

Se propone tratamiento adyuvante con quimioterapia en los casos de mayor riesgo como los de G2 y superior o con histología de células claras(3). La quimioterapia basada en el platino, que es la que más frecuentemente se usa es una de las más deletéreas para el ovario sano, con lo cual lo recomendado sería la vitrificación de ovocitos antes de iniciar quimioterapia. La criopreservación de corteza ovárica no estaría recomendada por el potencial riesgo de reimplantación de células tumorales(10).

4.2. Preservación de la fertilidad en los tumores borderline Mención especial requiere este tipo de tumores epiteliales de ovario que se caracterizan por proliferaciones papilares y atipia nuclear, pero sin invasión destructiva del estroma ovárico, aunque en ocasiones pueden existir implantes peritoneales(2). Su denominación radica en sus características intermedias entre benignidad y malignidad, aunque su pronóstico es óptimo porque hasta el 80% de ellos se diagnostican en estadío I, con una supervivencia a los 10 años cercana al 98%. En estadíos más avanzados la supervivencia a los 5 y a los 10 años disminuye al 96 y al 86% respectivamente(2,3).

321

Existen 5 subtipos histológicos: seroso, mucinoso, endometrioide, de células claras y de células transicionales. Este tipo de tumores se diagnostican a una edad más temprana: la media es a los 40 años, por este motivo y debido al buen pronóstico de los mismos, es fundamental el asesoramiento reproductivo de estas pacientes y la cirugía conservadora.

La cirugía conservadora en estadio IA consiste en la anexectomía unilateral. En los casos de tumoración bilateral (correspondería a estadio IB), podrá realizarse quistectomía bilateral, siendo de vital importancia evitar la rotura de la cápsula tumoral para impedir su diseminación(6). En estadio IC-II, además de la anexectomía unilateral habrá que realizar el resto de cirugía de estadificación. En estadios III y IV se contraindica la cirugía conservadora(3).

En el caso de los tumores de estirpe mucinosa, al completar el deseo reproductivo debemos completar la cirugía de estadificación(9). En los del subtipo seroso hay controversia y dependerá de las características de la enfermedad y las preferencias de la paciente.

4.3. Preservación de la fertilidad en los tumores de células germinales Se trata de tumores derivados de las células germinales embrionarias por lo que presentan histologías muy heterogéneas(3). Pueden ser malignos o benignos. Existen diferentes subtipos: disgerminoma, tumor del saco vitelino, carcinoma embrionario, coriocarcinoma no gestacional, teratoma maduro (el más frecuente es el maduro, presente hasta en un 95% de los casos) e inmaduro y tumor de células germinales.

Los tumores germinales malignos son más infrecuentes (3-5%), suelen diagnosticarse en mujeres jóvenes (generalmente menores de 20 años) y en estadio I. Su tratamiento de elección va a ser la cirugía de estadificación que incluya linfadenectomía pélvica y paraaórtica, aunque no se han descrito peores resultados tras la cirugía más conservadora de preservación de la fertilidad, con la anexectomía unilateral+biopsias peritoneales+omentectomía(3).

Tras la cirugía se recomienda quimioterapia adyuvante con bleomicina, etopósido y cisplatino, que se asocian a mejores resultados oncológicos, pero con importantes efectos secundarios, por lo que algunos estudios recomiendan actitud expectante (con controles estrictos), logrando evitar el uso de quimioterápicos hasta en un 77% de los casos(7).

En los tumores de saco vitelino tasa de supervivencia es superior al 90% a los 5 años tras la cirugía conservadora más quimioterapia adyuvante, independientemente del estadio. En el disgerminoma la tasa de supervivencia alcanza el 100%, por lo que la cirugía conservadora está indicada.

4.4. Reproducción tras el cáncer ovario La preservación de la fertilidad se ha convertido en una preocupación creciente en pacientes oncológicas dado el número significativo de mujeres jóvenes en las que se diagnostica algún tipo de cáncer y el retraso actual de la natalidad en nuestra sociedad, sin haber alcanzado muchas de ellas su deseo reproductivo.

En el cáncer epitelial de ovario en estadios precoces y de bajo grado, los tumores borderline y de células germinales la cirugía conservadora va a consistir en anexectomía unilateral, preservando el útero y el ovario contralateral siendo la supervivencia bastante elevada y consiguiéndose embarazos espontáneos hasta en un 60% según diferentes autores con un 65% de tasa de recién nacido vivo(8). El riesgo de aborto en este tipo de pacientes no es superior al 30% y los resultados obstétricos no son desfavorables(9).

Es fundamental la selección de la paciente para plantearse este tipo de tratamientos más conservadores.

Para ello es de vital importancia derivar a este tipo de pacientes a unidades oncológicas especializadas donde se les ofrezca el mejor tratamiento quirúrgico con asesoramiento reproductivo(13).

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En el caso de que sea necesaria la quimioterapia adyuvante, el tratamiento de elección para la preservación de la fertilidad es la vitrificación ovocitaria. La congelación de corteza ovárica no se recomienda como técnica de preservación en este tipo de tumores por el riesgo de reintroducir células malignas en la paciente con el reinjerto(3).

En cuanto al riesgo de cáncer de ovario en mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida, no se han encontrado resultados consistentes que determinen que los medicamentos utilizados para la estimulación ovárica lo aumenten(2). Es por tanto fundamental la concienciación de los profesionales que diagnostiquen o traten a estas pacientes para que el asesoramiento sea el más adecuado para cada caso(13).

Diagnóstico

Tipo de cirugía

Resultado oncológico

Tumor borderline FIGO IA

Anexectomía unilateral / quistectomía bilateral

Tasas de recaída más elevadas sin diferencias en mortalidad respecto a cirugía radical

Tumor borderline FIGO IC-III

Anexectomía unilateral / quistectomía bilateral + omentectomía

No hay diferencias al compararlo con la cirugía radical

Cáncer epitelial FIGO IA G1

Anexectomía unilateral + estadiaje peritoneal + linfadenectomía pélvica y paraaórtica + omentectomía

Tasa de supervivencia a 5 años del 87%, recurrencia 7-12%

Cáncer epitelial FIGO IA G2-3 o carcinoma células claras

Anexectomía unilateral + estadiaje peritoneal + linfadenectomía pélvica y paraaórtica + omentectomía y QT adyuvante

No hay diferencias en al compararlo con la cirugía radical

Tumores de células germinales malignos G1

Anexectomía unilateral + estadiaje peritoneal + linfadenectomía pélvica y paraaórtica + omentectomía y QT adyuvante

La cirugía preservadora de fertilidad no se ha asociado con malos resultados oncológicos

Tabla 2. Cirugía de preservación de fertilidad en cáncer de ovario.

323

Ideas claves A. En todas las pacientes con diagnóstico de cáncer ginecológico en edad fértil y con deseo genésico debe valorarse la posibilidad de preservar la fertilidad, individualizando cada caso para poder ofrecer a cada paciente la mejor alternativa terapéutica.

B. En líneas generales, la cirugía conservadora es posible en aquellos tumores en estadios tempranos.

C. La cirugía preservadora de la fertilidad no es el tratamiento standard en el cáncer de ovario inicial. Debe cumplir los requisitos de forma estricta y seguir un control exhaustivo posteriormente, además de conocer los riesgos derivados.

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325

Capítulo 23

Dra. Cristina Molo Amorós Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Fetalcenter. Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Paciente primigesta de 35 años, sin antecedentes familiares ni personales de interés que, en el curso de una revisión rutinaria, con 25 semanas de gestación y estando asintomática, se objetiva en la ecografía una tumoración anexial de 10 cm.

La ecografía describe, dependiendo de ovario derecho una imagen redondeada hipoecogénica, bien delimitada de 10x12cm, sin papilas, excrecencias ni trabéculas. El estudio Doppler color es negativo en su interior. El IR en vasos de la periferia es de 0,78.

A la semana de esta valoración la paciente se presenta en urgencias con un cuadro de abdomen agudo, por lo que se realiza una laparotomía de urgencia, apreciándose un hemoperitoneo de 600cc y tumoración quística de unos 12 cm, rota, sin adherencias. Utero gestante y anejo izquierdo macroscópicamente sano. Revisión del resto de la cavidad abdominal sin hallazgos. Se realiza anexectomía derecha y citología peritoneal. Se revisó el retroperitoneo no objetivando adenopatías.

El estudio anatomopatológico concluyó que se trataba de un cistoadenocarcinoma mucinoso moderadamente diferenciado de unos 3cm sobre un cistoadenoma mucinoso de 12 cm. No había evidencia del tumor en la superficie externa de la cápsula. Trompa de Falopio sin evidencia de malignidad.

Se decide conjuntamente con la paciente y la familia esperar a la maduración fetal, con controles ecográficos y analíticos de la enfermedad ovárica, para luego completar la cirugía definitiva de estadiaje.

GESTACIÓN Y CÁNCER GINECOLÓGICO

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Introducción Diagnóstico Cáncer de mama Cáncer de cérvix Cáncer de ovario Resumen

1. Introducción Se considera cáncer y embarazo a toda neoplasia maligna que se diagnostica durante la gestación o hasta un año después del parto o aborto, aunque algunos autores prefieren considerar sólo los seis meses siguientes. Esto supone una situación compleja que requiere grandes dosis de formación científica para su manejo, pero también un importante apoyo psicológico y una profunda preparación ética, ya que pone en juego dos pronósticos vitales, el de la madre y el del feto (1,2).

La conjunción de estas dos situaciones es afortunadamente poco frecuente; aproximadamente 1 de cada 118 mujeres en las que se diagnostica un cáncer, están embarazadas en el momento del diagnóstico.

Los tumores malignos son más habituales en edades tempranas y tardías de la vida, por lo que la edad de procrear no es en la que se observan con más frecuencia estas neoplasias. Sin embargo, debido al retraso en la edad en la que se tienen hijos se espera un incremento en la incidencia de cáncer y embarazo en un 14% (3). Se estima una incidencia de aproximadamente 1/1.000 a 1/1.500 nacidos vivos (2).

El embarazo sirve como un “modelo” biológico ideal para el estudio del desarrollo de las neoplasias debido a que se presentan condiciones biológicas en las cuales un tejido antagónico es tolerado por el sistema inmune del huésped. Sin embargo, la incidencia de cánceres en la edad fértil es la misma en embarazadas que en las no gestantes (2).

Los más frecuentes son el cáncer de mama y el de cérvix, siguiéndoles en frecuencia el de tiroides, melanoma, ovario, las hemopatías malignas (linfoma y leucemia), y el cáncer colorrectal (2,3,4,11). Si consideramos sólo los cánceres ginecológicos en países desarrollados, el más frecuente sería el de mama (1/1500-3000 embarazos), seguido del cervical (1-15/10.000 gestaciones) y ovárico (1 maligno/30.000 embarazos) (2). El cáncer de endometrio y el de trompas rara vez aparecen durante el embarazo (4).

Es importante tener en cuenta los tipos de cáncer y su agresividad cuando se habla del tratamiento del cáncer durante el embarazo. En radioterapia, el oncólogo debe minimizar la radiación al feto (por debajo de 50 a 100 mGy), mientras que el momento de administración de la quimioterapia debe planificarse cuidadosamente después de la organogénesis completa, pero antes de las tres semanas

anteriores al nacimiento (3). Contrariamente a la creencia popular, el seguimiento a largo plazo de los niños cuyas madres recibieron quimioterapia durante el embarazo no muestra signos de mayor riesgo de anormalidades congénitas o retraso mental (3). Como los tejidos embrionarios crecen rápidamente y tienen una tasa de recambio de DNA alta, son muy vulnerables a los agentes antineoplásicos. Muchos antimetabolitos y agentes alquilantes (p. ej., busulfán, clorambucilo, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina, metotrexato) pueden producir anomalías fetales. El metotrexato es particularmente problemático; su uso durante el primer trimestre aumenta el riesgo de aborto espontáneo y, si el embarazo continúa, de varias malformaciones congénitas (4).

La cirugía conviene realizarla mejor en el segundo trimestre y el cirujano debe tener especial cuidado para reducir el manejo del útero y optar por la anestesia regional cuando sea posible (3).

El tratamiento psicológico durante el embarazo es sin duda tan importante como el tratamiento tradicional, lo que significa que el asesoramiento se debe considerar como parte de un enfoque integral.

La participación del oncólogo, obstetra y psicoterapeuta al mismo tiempo da a la paciente y su familia un papel en la toma de decisiones que podría reducir significativamente la angustia del paciente (3).

2. Diagnóstico Las adaptaciones fisiológicas de la gestación pueden retrasar el diagnóstico de cáncer, pues es frecuente que la mujer embarazada aqueje numerosos síntomas similares a los síntomas de malignidad, especialmente gastrointestinales. Se debe mantener un alto nivel de sospecha clínica y realizar estudios apropiados si los síntomas específicos persisten o empeoran, para evitar un diagnóstico erróneo o tardío. De hecho, el retraso promedio en el diagnóstico de cáncer asociado con el embarazo es de 6 a 15 meses mayor que el de la mujer no embarazada (2,3).

Una historia clínica y un examen físico completos son los primeros pasos en la investigación de cualquier paciente. En la primera visita de control del embarazo se debería realizar, como mínimo una exploración física mamaria, de tiroides, y la recogida de una citología cérvico-vaginal; así mismo, en la primera ecografía obstétrica debemos prestar especial atención a las zonas anexiales para descartar masas sospechosas (2).

Los marcadores tumorales utilizados normalmente para el diagnóstico pueden ser más bajos durante el embarazo o menos sensibles (3).

El feto está relativamente seguro con la mayor parte de los procedimientos radiológicos, ya que ningún procedimiento aislado produce una dosis de radiación suficiente como para amenazar el bienestar del embrión o feto en desarrollo. Sólo el TAC y la linfangiografía exponen al feto a dosis de radiación mucho mayores, con potencial efecto teratogénico y carcinogénico de relevancia (Tablas 1 y 2) (2,3,13).

Procedimiento

Valor medio (mGy)

TC Pelvis

25-79

TC Abdomen

8-49

Pielografia retrógrada

6

Rx Cadera y fémur

3

Rx Abdomen

1,4

Rx Columna lumbar

2,4

Rx Pelvis

1,1

Mamografía

< 0,01

Rx Tórax

< 0,01

328

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Tabla 1. Dosis absorbida por el feto estimada.

Período

Efecto

Dosis límite estimada

0-2 semanas

Ninguno o muerte fetal

50-100mGy

2-8 semanas

Anomalías congénitas, retraso de crecimiento

200-250 mGy

8-15 semanas

Retraso mental severo.

Microcefalia

60-310 mGy

16-25 semanas

Retraso mental severo

250-280mGy

Tabla 2. Efectos de las dosis de radiación de acuerdo a la edad gestacional(2,13).

Los ultrasonidos (ecografía) y la Resonancia Magnética (RM) evitan los efectos de la radiación ionizante, y son muy útiles para estudiar el tamaño y la posición de las neoplasias internas, las características de las mismas (sólidas, líquidas…), así como para realizar el estadiaje. Sin embargo la RM no se recomienda en el primer trimestre.

Durante el período anterior a la implantación, las agresiones por radiaciones o químicos suelen producir un fenómeno de todo o nada, es decir, son agresiones letales que malogran el embarazo, o por la multipotencialidad de las células embrionarias en este periodo gestacional se produce la reparación de casi todas las lesiones celulares. El período de organogénesis (de los 14 a 70 días) es el potencialmente más teratógeno del desarrollo (1,2,13).

Los posibles efectos adversos de las radiaciones ionizantes pueden ser: Muerte celular (con posibilidad de aborto o muerte fetal), malformación, restricción del crecimiento en el 2º trimestre, carcinogénesis, microcefalia y retraso mental neonatal, aunque la relación causa-efecto es difícil de probar. Las dosis de menos de 50mGy no se deben considerar como razón para interrumpir el embarazo (2,13).

La paciente debe ser informada de que cualquier retraso en el diagnóstico puede agravar su propio pronóstico. En cambio, el pronóstico del feto se relaciona fundamentalmente con la edad gestacional y la dosis total radiológica que recibe.

El contraste intravenoso de yodo pertenece a la categoría B de la FDA. Y el Gadolinio utilizado para contraste en la RM pertenece a categoría C (13). No están contraindicadas las biopsias ni las citologías, e incluso puede hacerse una laparotomía diagnóstica si fuera necesario (2).

3. Cáncer de mama La asociación cáncer de mama y embarazo es infrecuente, constituyendo el 0,2% a 3,9% de los cánceres de mama; 0,03% a 0,001% de los embarazos o uno cada 3.000 a 12.000 embarazos. En mujeres jóvenes de 30 años o menos, en que el cáncer de mama tiene baja incidencia, la asociación con embarazo es mayor, pasa de ser el 9,7% a 25,6% de los cánceres de mama (2,8,9). Aun así, el cáncer de mama asociado al embarazo es la neoplasia más frecuente en la gestación en países desarrollados, y parece que va adquiriendo importancia a medida que las mujeres van retrasando la edad de su primera maternidad(1,8).

El retraso de la maternidad por encima de los 35 años triplica el riesgo de cáncer de mama comparado con las que tienen su primer hijo antes de los 20 años.

El tipo histológico más frecuente en embarazadas, al igual que en la no gestante, es el carcinoma ductal infiltrante.

El cáncer de mama es en gran parte de los casos un tumor hormonodependiente y el embarazo es un estado hiperestrogénico, sin embargo, se ha visto que el embarazo en sí no desempeña un papel decisivo en la evolución e historia natural del cáncer, ya que ésta no difiere de la que presenta una mujer no gestante (1). Por lo tanto son otros factores los que determinan que el pronóstico en la gestante sea ciertamente peor, como son la juventud de las pacientes y el retraso en el diagnóstico.

329

3.1. Clínica La sintomatología suele limitarse al hallazgo casual de una tumoración, ocasionalmente dolorosa, y con menos frecuencia se presenta como supuración por el pezón o simulando una mastitis benigna. Muchos de los síntomas son fácilmente atribuibles al estado de gravidez. Las demoras en el diagnóstico son comunes, con un promedio de demora de 5 a 15 meses desde el inicio de los síntomas, siendo éste el motivo por el que se detectan en un estadio más tardío que en la población de la misma edad no embarazada (8,9).

3.2. Diagnóstico El primer paso y fundamental es la exploración mamaria, que se debe realizar en la primera visita de control del embarazo a todas las pacientes (1). La mastalgia y la congestión naturales de las mamas de las mujeres durante el embarazo y la lactancia dificultan la detección de masas aisladas (8).

A) Ecografía: Se debe realizar como primera exploración complementaria en todas las lesiones palpables de nueva aparición durante el embarazo. No emite radiación, y ayuda a valorar las características del nódulo: si es sólido o quístico, los bordes… y la valoración de ganglios axilares.

B) Mamografía: Es el procedimiento principal de la patología mamaria, y no está contraindicada si es indispensable. Puede emplearse durante el embarazo porque, con una protección abdominal adecuada, constituye un riesgo mínimo de exposición del feto a la radiación. Sin embargo, su efectividad es controvertida reportándose de un 20% a un 70% de falsos negativos debido al aumento de la densidad mamaria lo que reduce la sensibilidad del examen. Sólo se usa para evaluar masas sobresalientes o localizar carcinomas ocultos ante la sospecha (1,2,8,10).

C) La punción Aspiración con aguja Fina (PAAF): Requiere de un citólogo entrenado debido a la hipercelularidad y a las modificaciones del núcleo y nucleolo del tejido mamario gravídico, por ello, un resultado negativo no descarta el diagnóstico de cáncer y requiere de mayor estudio (1,4,8,9,10) D) Biopsia: Debe emplearse el método menos invasivo y de mayor rendimiento según los recursos disponibles y la experiencia. Si el tumor sospechoso es visible al ultrasonido, lo más adecuado es la biopsia percutánea con aguja gruesa bajo visión ecográfica.

Puede realizarse con anestesia local o anestesia general sin consecuencias para el feto. El procedimiento debe ser cuidadoso porque aumenta el riesgo de hemorragia intraoperatoria y de hematomas debido al aumento de la vascularización y de la microcirculación capilar propias del embarazo (9).

E) Otras pruebas disponibles: serían la RM principalmente para la detección de multifocalidad, o la ductoscopia (galactografía) (2).

F) Receptores hormonales. Se recomienda su estudio por inmunohistoquímica debido a que el método bioquímico reporta falsos negativos (9).

Para determinar la extensión del cáncer se usan los siguientes procedimientos: • Radiografía de tórax con protección abdominal: realizar cuando sean esenciales para tomar decisiones sobre el tratamiento.

• Gammagrafía ósea: si son esenciales para la evaluación, se sugiere realizarlo con protección fetal, sobrehidratación y drenaje vesical para prevenir la retención de la radioactividad (8,9).

• Ecografía hepática • RM del encéfalo. El gadolinio atraviesa la placenta y se relacionó con anomalías fetales (8).

3.3. Tratamiento En general se debe tratar como a una no embarazada. Se intentará llegar a la semana 36-37 de embarazo (1,2,8,10) . Sólo en estadios muy avanzados del cáncer, y cuando nos encontramos en edades gestacionales tempranas, puede estar justificado proponer un aborto terapéutico para iniciar en el menor tiempo posible un tratamiento agresivo, dado que debe evitarse la radioterapia y la quimioterapia durante el primer trimestre (2,8,10).

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Las indicaciones quirúrgicas en general no se modifican por el embarazo, pero hay que tener en cuenta que la gestación es una contraindicación relativa para el tratamiento conservador, ya que las pacientes que reciben tumorectomía necesitan radioterapia adyuvante (8,10). Deberá evitarse la radioterapia de la pared torácica y de la región mamaria interna. El embarazo supone una contraindicación relativa para la realización de la técnica del ganglio centinela. Se debe inclinar 10 grados a la izquierda la mesa de quirófano en gestantes durante el 2º y 3º trimestre de gestación(10).

Estadios I y II (Cáncer de mama temprano) Primera mitad del embarazo. Mastectomía Radical Modificada sin radioterapia complementaria, si existe indicación de quimioterapia adyuvante se sugiere realizarla a partir de la semana 18.

Segunda mitad del embarazo. Se mantiene la recomendación de mastectomía, pero se agrega la opción de cirugía conservadora con Tumorectomía con Vaciamiento Axilar. En este último caso, la radioterapia se pospone para después del parto. Si existe indicación de quimioterapia adyuvante puede realizarse en este período (1,8,9).

Estadio III (Cáncer de mama localmente avanzado) La radioterapia debe posponerse hasta después del parto por lo que se sugiere combinar cirugía y quimioterapia. En mujeres que deseen conservar la mama, si el caso clínico lo permite, podría considerarse comenzar con Quimioterapia Neoadyuvante, siempre durante la segunda mitad del embarazo. Si hubiera una reducción importante del tamaño tumoral, se podría continuar el tratamiento con cirugía conservadora ya en el tercer trimestre del embarazo y dejar la radioterapia para después del parto.

Cáncer de mama Estadio IV (Cáncer diseminado) El tratamiento es paliativo según sintomatología y ubicación de las metástasis. El tratamiento locorregional deja de ser urgente con excepción de la mastectomía paliativa frente a lesiones ulceradas y sangrantes. Puede emplearse quimioterapia paliativa si fuera necesario, pero lo más importante es esperar la viabilidad fetal para extraer al niño (1,8,9).

Quimioterapia. Se podrá realizar en adyuvancia o en neoadyuvancia siguiendo pautas similares a las pacientes no gestantes. Se recomienda su uso a partir de las 18 semanas de gestación. No se recomienda después de la semana 35 de embarazo ni dentro de 3 semanas de la fecha del parto debido a que puede reducir los recuentos de células sanguíneas de la madre pudiendo aumentar la probabilidad de sangrado e infecciones durante el parto. Detener la quimioterapia las últimas semanas antes del parto permite que los recuentos sanguíneos se normalicen antes del nacimiento del bebé.

RB4. Se podrán utilizar agentes derivados de la antraciclina (adriamicina, doxorrubicina y ciclofosfamida, o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida) ya que no aumentan el riesgo de defectos o muerte del feto, ni problemas de salud tras el nacimiento del bebé, aunque pueden aumentar el riesgo de parto prematuro. Se dispone de datos limitados sobre la inocuidad de los taxanos. Hay que evitar el metrotexato (1,8,10,11). Se debe realizar un control obstétrico con Eco-Doppler fetal antes de cada ciclo de quimioterapia y una semana después (10).

Los medicamentos que tienen como blanco a la proteína HER2, como el trastuzumab (Herceptin), no se consideran seguros para el bebé si se toma durante el embarazo (8,10,11). El everolimus (Afinitor) y el palbociclib (Ibrance) también son medicamentos que no se consideran seguros. El uso de Inhibidores de la aromatasa no procede (8,10,11).

La administración de Tamoxifeno durante el embarazo se vincula con sangrado vaginal, aborto espontáneo, anomalías congénitas como el síndrome de Goldenhar y muerte fetal. Tampoco se recomienda la lactancia materna de forma simultánea con la terapia endocrina (8,11).

3.4. Lactancia La supresión de la lactancia no mejora el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, si se programa una cirugía, se suprime la lactancia para disminuir el tamaño y la vascularización de las mamas. La

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lactancia también se debe interrumpir si se administra quimioterapia porque muchos antineoplásicos por vía sistémica aparecen en concentraciones altas en la leche materna y afectarían al lactante. Las mujeres que reciben quimioterapia no deben amamantar (8).

3.5. Pronóstico Es sombrío debido al diagnóstico de la enfermedad en etapas más avanzadas. En estadíos clínicos similares, la supervivencia es igual que en mujeres sin embarazo. La tasa de supervivencia a 5 años es del 10 % en pacientes embarazadas con enfermedad en estadios III o IV (2,8).

4. Cáncer de cérvix La frecuencia del cáncer de cérvix en la literatura científica es de 1 en 1.200-10.000 embarazos, y en 1 de cada 34 carcinomas de cérvix la paciente está embarazada (5). En los países en vías de desarrollo sigue siendo la neoplasia maligna genital más frecuente asociada al embarazo (2,5,6). El embarazo no afecta a la evolución del cáncer invasor, pues el tipo histológico más frecuente (en más del 90%) son epidermoides, no hormonodependientes (2,4,5), por lo que el pronóstico de la madre no varía. El pronóstico fetal es reservado por el riesgo de aborto iatrogénico y por las agresiones terapéuticas.

4.1. Clínica Los síntomas dependen del estadio y tamaño de la lesión. En el estadio IA, la mayoría de las lesiones son asintomáticas. En el estadio IB, aproximadamente el 50% son asintomáticas. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: sangrado genital (63%), dolor pélvico y sangrado postcoital. Estas manifestaciones son relativamente frecuentes en un embarazo no complicado, lo que hace que sean frecuentes los retrasos en el diagnóstico. Por tanto, todo sangrado vaginal o lesión cervical sospechosa debe de ser cuidadosamente estudiada y biopsiada (5).

4.2. Diagnóstico: a) Citología. La frecuencia de presentación de citologías anormales durante el embarazo es del 5-8%, igual que fuera del mismo, y el 1% de estas citologías puede ser un carcinoma invasor. Pero la interpretación citológica puede ser más difícil, por lo que el citólogo debe conocer el estado gestacional (5). b) Colposcopia. No aumenta el riesgo de un resultado adverso del embarazo. Si el examen indica que las lesiones son de bajo grado, la biopsia cervical puede no hacerse, sobre todo si la citología también sugiere un bajo grado. La biopsia puede causar sangrado en un 1,3% , aunque suelen ceder con compresión o taponamiento. El legrado endocervical está contraindicado por el riesgo de rotura prematura de membranas (4,5). c) Conización diagnóstica. Presenta un elevado riesgo de complicaciones como infecciones, 10-20% de hemorragias y esclerosis del cuello, riesgo de aborto del 15-20%, y de parto prematuro del 5%. Por dicho motivo, sólo debe realizarse para descartar la presencia de invasión o microinvasión si va a modificar el momento y el tipo de parto. El momento óptimo para su realización es de la 14 a la 20 semana gestacional, y no se debe de realizar en las 4 semanas previas al parto por el riesgo de desgarros (2,5).

En el estudio de extensión se debe de recurrir a la ecografía abdomino-pélvica y la RM pélvica. En las pacientes con una histología de peor pronóstico puede realizarse una radiografía de tórax con protección abdominal (5,7).

4.3. Tratamiento El tratamiento debe plantearse de forma individual y atendiendo a aspectos propios del tumor, como su estadio y tamaño de la lesión, así como la edad gestacional, las características y los deseos de la paciente (1,5,7).

El parto vaginal debe evitarse, salvo en estadíos IA1, dada la posibilidad de hemorragias en tumores extensos o diseminación durante la dilatación. Por lo tanto, la modalidad de parto recomendada es la cesárea después de la semana 32 de gestación, si es posible (1,7).

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Antes de la semana 12, en los estadios IA1 con márgenes afectados, IA2, IB o IIA, está indicada la terminación del embarazo y el tratamiento inmediato.

En los estadios Carcinoma In situ y IA1 en 2º trimestre se puede esperar al parto a término, seguido de histerectomía a las 6 semanas del parto si la paciente no tiene deseo reproductivos, dado que progresa con lentitud (2,4).

En los IA2 por encima de la semana 20, se espera hasta que alcance la madurez fetal realizando una cesárea más histerectomía radical y linfadenectomía, pero siempre que la paciente sea consciente del riesgo que podría implicar este retraso en su salud (1,7).

En los casos de lesiones mayores (IB-IIA) de menos de 20 semanas, se procederá a la cirugía radical con feto intraútero. En los embarazos de más de 20 semanas se podrá retrasar hasta alcanzar la madurez fetal, pero nunca más de 6-12 semanas, ya que el pronóstico materno no mejora y sin embargo podemos obtener un recién nacido maduro. Se realizará una cesárea clásica seguida de histerectomía más linfadenectomía (1,2,4,5).

En los estadios IIB-IVA se indicará radioterapia radical (externa y endocavitaria) con o sin Quimioterapia.

En el estadio IVB el tratamiento es paliativo (5).

Cuando se decide tratamiento con radioterapia antes de la semana 20 y es necesario el tratamiento inmediato, se administra con el feto intraútero; después de la semana 20 es recomendable la evacuación uterina porque hay un riesgo de fracaso de expulsión espontánea del 27%. Complicaciones como infección y hemorragia son más frecuentes que fuera del embarazo (22%).

En cuanto a la quimioterapia neoadyuvante en el embarazo de menos de 20 semanas, lo publicado se limita a casos aislados y es una opción terapéutica que se debe tomar con la paciente bien informada sobre el pronóstico de su enfermedad, el tipo de tratamiento y la escasa información de esta posibilidad (5).

5. Cáncer de ovario Las tumoraciones ováricas son relativamente frecuentes durante el embarazo, estimándose una incidencia de 1/600-1000 gestaciones, considerándose a toda formación dependiente del ovario que cause aumento de su volumen. La presencia una tumoración ovárica va a generar una situación compleja y de gran incertidumbre hasta que logremos definir el carácter benigno/maligno de la misma(12).

Afortunadamente los malignos son muy poco frecuentes 1/20.000-30.000 embarazos. En gestantes, los tumores malignos suponen sólo un 2-5% de las tumoraciones diagnosticadas, cifra que se aleja del porcentaje de malignidad en las no gestantes que es del 18-20% (1,2).

Después de 12 semanas de gestación, el cáncer de ovario puede pasar fácilmente desapercibido; los ovarios, junto con el útero, salen de la pelvis y ya no pueden palparse. Debido a la gran dificultad de un diagnóstico temprano, el 65% de las pacientes se diagnostican en estadios avanzados, III y IV, siendo por ello de los cánceres que más casos de muerte provoca (1,4). Por ese motivo, cuando observamos una tumoración anexial compleja y con aumento de tamaño, se debe operar sobre la semana 18, dada la posibilidad de que se trate de una neoplasia maligna (1,2,12).

La tasa de complicaciones aumenta con el tamaño de la masa (12).

El pronóstico depende más del estado de extensión inicial en el momento del diagnóstico y del tipo histopatológico, que de la coexistencia de un embarazo (2).

El tipo histológico más frecuente es el epitelial (cistadenomas mucinoso y seroso), que suponen más del 50% de los casos. Siguen en frecuencia los tumores de células germinales (teratomas quísticos) hasta en un 30% y de los cordones sexuales, y por último, aproximadamente un 2% son de origen metastásico (1).

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5.1. Clínica En general, el cáncer ovárico suele evolucionar de forma asintomática; sin embargo, algunas mujeres presentan molestias abdominales inespecíficas, como hinchazón o sensación de distensión abdominal; otras incluso empiezan como abdomen agudo ocasionado por torsión tumoral o alguna otra complicación (1,2,12).

5.2. Diagnóstico El diagnóstico suele ser casual como en la no gestante, en una exploración de rutina.

A) Tacto pélvico bimanual. Debe llevarse a cabo en la primera revisión de la embarazada.

B) Determinación de marcadores tumorales. En la gestante van a ser de poca utilidad, ya que se encuentran alterados de forma fisiológica y se consideran como normales valores mucho más altos, principalmente en el primer trimestre. El CA-125 es el más significativo.

Se encuentra elevado sobre todo en estadios avanzados, aunque resulta bastante inespecífico, ya que se encuentra también aumentado en otros procesos benignos. Otro marcador utilizado, más específico de tumores mucinosos, es el CEA (1,2,12).

C) Ecografía transvaginal. Supone el pilar clave en el diagnóstico temprano de la neoplasia ovárica. Mediante la ecografía podremos, además de diagnosticar una tumoración anexial, sospechar malignidad si la paciente presenta determinados signos, como tabiques, papilas o excrecencias, cápsula engrosada, ecogenicidad mixta, o se asocia a ascitis o a un Doppler alterado.

D) Ante una tumoración dudosa, estaría plenamente justificado el uso de cualquier técnica de imagen que pudiera aclararnos el diagnóstico (TC o RM), aunque la RM es el método de elección, preferiblemente a partir del segundo trimestre (1,2). En algunos casos se precisa de una laparoscopia o lapatoromía para llegar al diagnóstico etiológico de la masa (1,2).

5.3. Tratamiento En la actualidad el tratamiento estándar del cáncer de ovario se apoya en dos pilares fundamentales: cirugía y quimioterapia. La radioterapia y la hormonoterapia quedarían en un segundo nivel. Debe actuarse en principio como si se tratara de una paciente no gestante (1,2).

Ante la sospecha ecográfica de malignidad, o con algún signo de complicación (torsión, rotura, hemorragia), se indica la práctica de laparotomía o laparoscopia independientemente del trimestre en que nos encontremos. En cualquier caso, en toda masa mayor de 8-10 cm debe practicarse biopsia y exéresis (1).

A) Cirugía. El correcto tratamiento quirúrgico requiere la realización de: histerectomía total, anexectomía bilateral, apendicectomía, omentectomía y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Clásicamente, si el diagnóstico se realizaba durante las primeras 24 semanas de gestación (salvo el estadio 1A1), se procedía a la cirugía radical, pero actualmente se defiende un tratamiento quirúrgico conservador en que se realiza salpingooforectomía unilateral y se respeta el útero y anejo contralateral seguido de quimioterapia, para así lograr preservar el embarazo. Tras la finalización de la gestación se completaría la cirugía. En estadios avanzados donde no se puede realizar una cirugía radical, la actitud recomendada es la cirugía citorreductora previa a la administración de quimioterapia (1,2).

B) Quimioterapia. Sólo los tumores en estadio IA y IB G1-2 no precisan tratamiento adyuvante. Los estadios IA-B G3 y IC o aneuploides sí son subsidiarios del tratamiento adyuvante con quimioterapia (generalmente basada en cisplatino, 3 ciclos según el Grupo Ginecológico Oncológico Español). Los tumores en estadios IIB y IIC deben ser tratados como los estadios III y IV, con esquemas de poliquimioterapia (1).

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6. Resumen Un diagnóstico de cáncer durante el embarazo puede ser devastador para los pacientes y sus seres queridos. La aparición de una neoplasia maligna durante la gestación supone una situación compleja que requiere un importante apoyo psicológico.

En líneas generales para el diagnóstico podremos emplear los mismos métodos utilizados habitualmente, limitando los de imagen ionizantes durante el primer trimestre, donde el feto es más sensible.

Tampoco en el tratamiento suele haber limitaciones insalvables, teniendo en cuenta que la regla básica será posponer el tratamiento hasta finalizar la gestación cuando ésta esté avanzada (más de 20 semanas) y centrarnos sólo en la madre cuando sea muy incipiente (1,3).

En el cáncer de mama: El diagnóstico clínico es difícil y habitualmente tardío. La mamografía no afecta al feto pero se reportan importantes falsos negativos. Como tratamiento, la mastectomía radical generalmente se recomienda en el primer trimestre, seguida de la quimioterapia adyuvante en el segundo. El pronóstico es sombrío debido al diagnóstico de la enfermedad en etapas más avanzadas.

La radioterapia no se recomienda durante el embarazo (3,9).

En el cáncer de cérvix los procedimientos diagnósticos no varían de la no gestante, pero evitando el legrado endocervical. El tratamiento irá en función de las semanas de gestación a su diagnóstico.

En el primer trimestre (salvo estadío IA en el cual se permite parto vaginal a término) está indicada la finalización del embarazo y tratamiento inmediato. En el segundo trimestre sería la interrupción de la gestación y tratamiento, salvo por encima de la semana 20 y estadios iniciales, en los que se podrá diferir el tratamiento hasta que el bebé alcance la madurez fetal suficiente. En el tercer trimestre se debe demorar hasta después del parto, que será mediante cesárea en cuanto se haya asegurado la madurez fetal. El pronóstico es similar a la no gestante.

El cáncer de ovario generalmente se diagnostica de forma casual durante un control ecográfico de la gestación. Requiere cirugía pasado el primer trimestre, y si fuera necesario quimioterapia, se recomienda a partir de las 18 semanas (9).

Si bien definitivamente es un desafío, el tratamiento del cáncer durante el embarazo no debe considerarse imposible en comparación con el tratamiento de las mujeres no embarazadas (3,6).

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Ideas claves A. Aprovechar la primera visita del embarazo para tomar una citología (si no tiene reciente) y en la ecografía valorar los anejos. No olvidarnos palpar las mamas.

B. Ante la sospecha de patología tumoral no retrasar las pruebas diagnósticas, que son en líneas generales las mismas que en no embarazadas. Evitar TAC. C. El tratamiento depende de las semanas que tenga la paciente al diagnóstico. Menos de 20 semanas - nos centramos en la madre. Más de 20 semanas - esperar viabilidad (en la medida de lo posible) y luego tratar el cáncer. No se administra radioterapia durante el embarazo, salvo casos avanzados de cáncer de cérvix, por eso las cirugías suelen ser menos conservadoras.

D. El pronóstico no va a variar por el hecho de estar embarazada, va a depender del estadío en el que se diagnostique (habitualmente en estadios más avanzados).

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Bibliográfia 1. Monleón J et al. Cáncer y gestación. Elsevier. Clin Invest. Gin. Obst. 2006. Vol.33. Num. 3.

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Alonso Amigo M.A, Petrement Briones J, Dégano González N, Rayado Marcos B, Martínez Salmean J. Adenocarcinoma de cérvix y embarazo. Prog Obstet Ginecol. 2009; 52 (7). 407410.

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Capítulo 24

Dra. Amina Lubrano Rosales Servicio de Obstetricia y Ginecología.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLINICO Paciente de 84 años diagnosticada de Adenocarcinoma de endometrio tipo endometrioide pobremente diferenciado con focos de carcinoma serosopapilar y se observan imágenes de invasión linfática en la biopsia obtenida tras histeroscopia realizada en el contexto de metrorragia postmenopáusica.

A. Familiares: Abuela materna fallecida cáncer de mama. Padre fallecido de cáncer de pulmón.

A. Personales: HTA. Intervenida luxación de hombro derecho. Legrado por metrorragia postemenopáusica hace 4 años. A.G.O.: Menarquia:12. Menopausia:50 años. G1P1 Exploración: IMC: 30. Mamas normales a la inspección y palpación. No adenopatías locoregionales. Abdomen blando y depresible. GE atróficos, rectocele grado 2, cérvix de multípara bien epitelizado, útero y anejos no valorables y parametrios libres.

Ecografía: Útero en anteversión de 69x45x61 mm, endometrio irregular de 13 mm que impresiona infiltrar más del 50% del miometrio con vascularización patológica. Zonas anexiales y Douglas libre. RMN: infiltración miometrial mayor del 50 %. TAC: no afectación ganglionar ni metástasis a distancia.

Juicio diagnostico: Adenocarcinoma de endometrio tipo II estadio IbG3 en una paciente de 84 años.

Tratamiento recomendado: Cirugía de estadiaje que debe incluir :Revisión cavidad y biopsias peritoneales.

Histerectomía total extrafascial. Anexectomía bilateral. Linfadenectomía pélvica. Linfadenectomía aortocava completa. Omentectomía.

TRATAMIENTO ADYUVANTE: RADIOTERAPIA + QUIMIOTERAPIA. 1. ¿Podrá esta paciente ser sometida al tratamiento quirúrgico o será infratratada ?

2. ¿Podrá recibir quimioterapia ?

3. ¿Debe la edad marcar la decisión terapéutica?

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FRAGILIDAD Y ANCIANIDAD EN PACIENTES CON CÁNCER GINECOLÓGICO

Índice 1.

2.

3.

4.

5.

Introducción Cirugía en la paciente anciana Quimioterapia en la paciente anciana Radioterapia en la paciente anciana Valoración geriátrica integral

1. Introducción Existe un crecimiento de la población mundial con un aumento de 83 millones de personas por año, estimándose llegar a un total de 9.700 millones en el año 2050, sin embargo se está produciendo también un envejecimiento de la misma. Se estima que actualmente en Europa un 24% de la población supera los 60 años(1). España es el país europeo con mayor esperanza de vida con una edad media 83,3 años y las mujeres españolas son las segundas más longevas después de las mujeres japonesas. Existe una relación entre envejecimiento y cáncer observándose un aumento importante de la patología oncológica a partir de los 50 años. El 60 % de las personas que tienen cáncer tienen 65 años o más. Este aumento en el envejecimiento de la población, así como de la esperanza de vida, implica que el cáncer en el anciano se esté convirtiendo en un problema cada vez más acuciante que merece una atención especializada.

Dentro de los cánceres ginecológicos, el cáncer de endometrio constituye el tumor maligno del tracto genital femenino más frecuente en España. La edad media de presentación es de 63 años y entre el 8 y 14 % ocurren en mujeres mayores de 80 años. Existe evidencia de que este tipo de cáncer en la población de ancianas muestra características más agresivas, recibe menos tratamiento con intención curativa y, por lo tanto, impacta negativamente en su supervivencia(2).

El tratamiento del cáncer ginecológico va a depender de la edad de la paciente y de su estado general así como del órgano a tratar y la diseminación de la enfermedad.

Según varios estudios, a las mujeres mayores con cáncer ginecológico se les diagnostica con frecuencia en etapas avanzadas de la enfermedad y a menudo con tumores histológicamente agresivos. En realidad, la edad en sí misma se considera un factor de riesgo para un mal pronóstico, ya que la agresividad biológica de los tumores parece aumentar con la edad, fundamentalmente en los cánceres de endometrio(3,4).

Además el envejecimiento se asocia al deterioro de los diferentes órganos, aparatos y sistemas, lo que se acompaña de un mayor riesgo durante la cirugía con mala adaptabilidad a eventos adversos como hemorragias e infecciones y mayor toxicidad al tratamiento con quimioterapia o radioterapia.

Las pacientes mayores con cáncer ginecológico pueden recibir un tratamiento oncológico insuficiente debido a las posibles comorbilidades médicas (cardiopatías, HTA, Diabetes , arteriosclerosis…) y al miedo por parte de los profesionales a un mayor riesgo de complicaciones ; de ahí la importancia de un manejo multidisciplinar del cáncer en esta población en el seno del comité de tumores. ¿Es la paciente anciana capaz de tolerar el tratamiento oncológico con intención curativa?

Los objetivos de un tratamiento oncológico adecuado y de calidad no sólo deben tener en cuenta curar el cáncer sino además evitar el menor daño posible al paciente y reducir las secuelas a corto y largo plazo. Los esfuerzos recientes se centran en reducir o prevenir la aparición de segundos cánceres por un lado y en las comorbilidades secundarias al tratamiento anticanceroso recibido(5).

Antes de plantear cualquier tratamiento en la paciente anciana debemos valorar la situación global de la misma. El mayor y mejor conocimiento del proceso de envejecimiento permite identificar y seleccionar aquellos pacientes mayores que pueden beneficiarse de medidas de prevención y tratamiento y, lo más importante, permite identificar aquellos pacientes que no son candidatos de tratamientos con intención curativa por tratarse de población frágil.

En general, se ha definido la fragilidad en el anciano como un estado que refleja la pérdida de reserva fisiológica y de los mecanismos de homeostasis, lo que conlleva a disminución de la adaptabilidad al estrés interno o externo, lo que se asocia con un incremento en la vulnerabilidad a enfermedades y a complicaciones severas con la administración del tratamiento médico y quirúrgico del cáncer. Fragilidad es sinónimo de inestabilidad. Es importante reconocer que la fragilidad no es sinónimo de edad y que la mayoría de los ancianos no son frágiles(6).

El tratamiento antitumoral incluye cirugía, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia y terapias biológicas con agentes diana, y en muchas ocasiones la asociación de varias de ellas.

2. Cirugía en la paciente anciana La cirugía en la población anciana ha cambiado muchísimo en las últimas décadas debido a las mejoras en el preoperatorio de estas pacientes, los avances en anestesia-reanimación y una mayor experiencia y perfeccionamiento de las diferentes técnicas quirúrgicas.

El estado general y las condiciones para la anestesia son los indicadores más importantes de riesgo quirúrgico, más que la edad cronológica. Las ancianas toleran bien la cirugía, incluso la cirugía radical, que se puede hacer en el 80-90% de los casos.

Varias series sugieren que la cirugía mínimamente invasiva es segura y efectiva en pacientes mayores, aunque con un posible aumento de la morbilidad perioperatoria(7,8).

Un estudio italiano investigó la viabilidad, la seguridad y los resultados a corto plazo de la cirugía robótica en pacientes ancianas con patologías ginecológicas oncológicas (cáncer cervical, endometrial y ovárico). Entre los años 2013 al 2017 estudiaron 204 mujeres sometidas a cirugía robótica y compararon el grupo de mujeres de 65 a 74 años (ancianas) con mujeres de edad ≥ 75 años (grupo muy anciano).

El 98,5% de las pacientes se sometieron a histerectomía total / radical, el 53,4 % de las pacientes se sometieron a linfadenectomía pélvica y el 9,3 % a linfadenectomía aórtica. Registraron un 3,5% de conversiones a laparotomía y un 5,6% de complicaciones postoperatorias precoces. Este estudio demuestra la viabilidad, la seguridad y los buenos resultados a corto plazo de la cirugía robótica en pacientes con cáncer ginecológico de edad avanzada y muy avanzada(9).

El papel de la linfadenectomía en el estadiaje de los cánceres ginecológicos es un tema muy debatido, sobre todo en pacientes mayores. Esta claro que este procedimiento alarga el tiempo quirúrgico y aumenta la tasa de complicaciones. En pacientes muy ancianas, además existe un incremento del riesgo de complicaciones vasculares intraoperatorias debido a la alta posibilidad de aterosclerosis(10).

341

Estudios recientes publicados en el 2017 por Eggeman(11) y Bougin(12) demuestran que las pacientes mayores de 70 años tienen menos probabilidades de ser sometidas a linfadenectomía pélvica y paraórtica en comparación con el grupo de pacientes más jóvenes.

3. Quimioterapia en la paciente anciana Muchas pacientes con cánceres ginecológicos deben recibir tratamiento adyuvante con quimioterapia.

El principal problema del tratamiento quimioterápico en la paciente anciana es la toxicidad de las drogas utilizadas. Los agentes derivados del platino como el cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, pueden causar nefrotoxicidad y neuropatía periférica, y de forma más prevalente en ancianos.

Gracias a la mejor preparación previo al tratamiento, cada vez es mayor el número de pacientes ancianas que recibe quimioterapia. De forma general, se acepta que existe un beneficio claro, siempre que se seleccione de forma adecuada a las pacientes y se haga prevención de la complicaciones comunes del tratamiento. Los esquemas de tratamiento y la dosis de los fármacos no deberían modificarse considerando la edad como único factor(13).

4. Radioterapia en la paciente anciana La radioterapia desempeña un papel crucial en el tratamiento de los tumores malignos ginecológicos, tanto como tratamiento radical como cuando se utiliza con fines paliativos.

La radiación externa es muy bien tolerada por las pacientes mayores de 80 años, completando el plan de tratamiento hasta al menos el 90% de las mismas. La aplicación de nuevas tecnologías con radioterapia de campos fraccionados, o la braquiterapia local parece aportar nuevas ventajas en el tratamiento de los ancianos con determinado tipo de cánceres(14).

5. Hormonoterapia En los cánceres ginecológicos los fármacos más utilizados son el acetato de medroxiprogesterona, el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa.

La hormonoterapia es de forma general un tratamiento bien tolerado en pacientes ancianos sobre todo si lo comparamos con otras opciones de tratamiento como puede ser la quimioterapia. No existe evidencia científica publicada sobre los efectos más o menos negativos de estos tratamientos en relación con la edad de las pacientes.

6. Valoración geriátrica integral Está claro que la edad por si sola no debe ser el único factor determinante para la toma de decisión a la hora de planificar un tratamiento oncológico en las mujeres de edad avanzada con cáncer ginecológico.

Para mejorar la atención en estas pacientes y garantizar un manejo oncológico adecuado, el tratamiento debe ser multidisciplinar y se debe tener en cuenta los cambios fisiológicos relacionados con la edad junto con las comorbilidades médicas que acompañan al envejecimiento. Se necesita una manera sistemática y basada en la evidencia para guiar las decisiones de estos tratamientos, de ahí surge el concepto de la Valoración Geriátrica Integral (VGI)(15).

La VGI se define como un proceso de diagnóstico multidimensional e interdisciplinario que se enfoca en determinar las capacidades médicas, psicosociales y funcionales de una persona mayor para desarrollar un plan coordinado e integrado de tratamiento y seguimiento a largo plazo(15). La importancia de la VGI en la paciente anciana oncológica es estimar la esperanza de vida y valorar los beneficios de los diferentes tratamientos con los menores efectos secundarios para facilitar la toma de decisiones médicas. El objetivo de la VGI es seleccionar a aquella subpoblación de “pacientes frágiles “ que no se van a beneficiar de los tratamientos oncológicos consiguiendo una reducción de la sobreutilización de recursos médicos.

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Linda Fried16 definió la fragilidad de acuerdo a la presencia de al menos 3 de 5 criterios (Tabla 1): • fatiga crónica autoreportada • debilidad • inactividad • disminución de la velocidad de la marcha • pérdida de peso

FRIED L. (2000)(16) • Pérdida de peso no intencional > 5% • Respecto a estado basal • Debilidad: fuerza de aprehensión por debajo del percentil 5 para su IMC • Pobre energía: respuesta negativa a la pregunta ¿Se siente lleno de energía?

BALDUCCI L. (2000)(6) • Dependencia en una o más Actividad Básicas de la Vida Cotidiana (ABVD) • Tres o más enfermedades concomitantes • Uno o más síndromes geriátricos

• Lentitud: velocidad de la marcha por debajo del promedio para el género y la talla (<0,6m/seg).

• Baja actividad física: medida a través del inventario de Minnesota Frágil: 3 o más componentes Prefrágil: 1 o 2 Sano o robusto: Ninguno

Frágil: al menos uno de los criterios

Tabla 1. Criterios de fragilidad validados.

Habitualmente se valoraba al paciente oncológico mediante el estudio de la funcionalidad con el Índice de Karnofsky (Tabla 2) que consiste en una escala numérica del 0 al 100 que intenta valorar el estado de salud y la calidad de vida de los pacientes, a menor puntuación peor estado de salud. También se utiliza para la toma decisiones en oncología la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) (Tabla 3) que consiste en 6 niveles de funcionalidad que tiene en cuenta la capacidad de deambular y la necesidad de cuidados(17). Estas escalas, a pesar de ser útiles, en algunos casos dejan de lado aspectos trascendentales en la valoración geriátrica como son la realización de actividades básicas e instrumentales de la vida diaria.

• Las actividades de la vida diaria (ADL)(18), son actividades básicas que implican una total autonomía para poder realizarse, e incluyen: pasear, aseo personal, ir al servicio, vestirse y comer.

La dependencia en 2 o más de estas actividades diarias, conlleva una mortalidad a 2 años del 30% de los pacientes, y supone bien una ayuda domiciliaria completa de un cuidador especializado.

• Las actividades instrumentales de la vida diaria (IADL)(18), son actividades básicas que implican una total autonomía para poder realizarse, e incluye: uso de transporte, capacidad para toma de medicamentos, autosuficiencia para proveerse de la comida, capacidad para el uso del teléfono, y capacidad para uso del dinero. La dependencia en 1 o más de estas actividades diarias, se asocia con una mortalidad a 2 años del 15% de los pacientes, e implica también una ayuda domiciliaria parcial de un cuidador especializado.

343

100: La actividad es normal, no hay evidencia de enfermedad 90: Desarrolla actividades normales, signos leves de enfermedad 80: Existen algunos síntomas de la enfermedad que impiden trabajar y se requiere un mayor esfuerzo para llevar a cabo la actividad cotidiana. No obstante, el paciente es capaz de estar en casa y cuidar de sí mismo 70: Es incapaz de desarrollar actividades normales o trabajo activo 60: Requiere asistencia ocasional, es capaz de atender la mayoría de sus necesidades 50: Requiere asistencia considerable y frecuente cuidado médico 40: incapacitado, requiere cuidados y atenciones especiales asiduamente 30: Severamente discapacitado, la hospitalización es indicada 20: Muy enfermo, hospitalización , encamado y requiere soporte activo 10: Proceso fatal con rápida progresión Tabla 2. Escala de valoración funcional de Karnofsky.

Condición

Equivalente KPS

0: Asintomático. Actividad normal

100

1: Sintomático, puede deambular

80-90

2: Encamado < 50 % día, asistencia mínima

60-70

3: Encamado > 50 % día, asistencia notable

40-50

4: Encamado todo el día, gravemente limitado

20-30

5: Fallecido

0

Tabla 3. Escala funcional del ECOG-OMS. En los últimos años existen publicaciones que demuestran que la la evaluación preoperatoria de la fragilidad es bien aceptada por las pacientes de ginecología oncológica y es factible en un entorno clínico(19).

Se han desarrollados numerosos cuestionarios de cribado de fragilidad que permiten seleccionar aquellas pacientes que deben someterse a una VGI. Dentro de estas escalas tenemos el Vulnerable Elders Survey 13 (VES-13 ) y el G-8 (20).

En la VES-13 se debe sumar cada punto presente en el interrogatorio, calificando al paciente anciano según su puntaje final como vulnerable a partir de tres o más puntos incrementándose el riesgo de muerte y deterioro funcional en 2 años (Anexo 1).

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El cuestionario G8 consta de ocho ítems: edad del paciente (>85, 80-85,<80) y siete ítems más (cambios de apetito, pérdida de peso, movilidad, problemas neuropsicológicos, índice de masa corporal, medicación y salud autoevaluada). El puntaje total varía de 0 a 17, con puntajes más bajos que indican un mayor riesgo de fragilidad (Anexo 2).

En conclusión las pacientes ancianas constituyen el grupo más importante dentro de la ginecología oncológica. Las predicciones de envejecimiento de la población femenina española hace suponer que el cáncer en la anciana y su tratamiento debe ser considerado como un problema sanitario importante.

Los avances en el campo de la cirugía mínimamente invasiva y su aplicación en la ginecología oncológica permite prever que el número de pacientes ancianas que se podrán beneficiar de un tratamiento con intención curativa irá en aumento. La edad no puede ser determinante para indicar el tipo de tratamiento, especialmente en aquellas pacientes con adecuada expectativa de vida y reserva funcional. Sólo una valoración geriátrica integral asegura una atención adecuada.

Evaluación paciente anciana (>=70 años) con cáncer ginecológico

No frágil

Tratamiento activo oncológico acorde al estadio y grupo de riesgo

Frágil

Evaluación Geriática Integral (VES-13)

Actuación sobre déficits detectados

Si

Comorbilidades Dependencia funcional

No Déficits reversibles

Cuidados paliativos

Tabla 4. Valoración Geriátrica Integral.

345

Anexo 1 Escala VES-13 ( SCORE: Más de 3 puntos incrementan el riesgo de muerte y deterioro funcional en 2 años) 1) Edad: 1 punto si la edad está entre 75-84 años 3 puntos si la edad es ≥85 años 2) En general, comparado con gente de su edad, usted podría decir que su salud es: Mala (1 punto) Aceptable (1 punto) Buena (0 punto) Muy buena (0 punto) Excelente (0 punto) 3) Cuánta dificultad en promedio, tiene usted con las siguientes actividades físicas: a) Agacharse, ponerse de cuclillas, arrodillarse. b) Levantarse o cargar objetos pesados de al menos 4,5 Kg. c) Extender los brazos por encima de los hombros. d) Escribir o manipular y coger pequeños objetos. e) Caminar 400 metros. f) Actividades domésticas intensas como lavar los suelos o ventanas.

Respuestas: Sin dificultad (0 puntos) Muy poca dificultad (0 puntos) Alguna dificultad (0 puntos) Bastante dificultad (1 punto) Incapaz (1 punto) 4) Debido a su estado de salud o su condición física, usted tiene alguna dificultad en: (≥ 1 respuestas SÍ: 4 puntos como puntuación total; Ninguna respuesta SÍ: 0 puntos) a) Comprar cosas personales. (Por ejemplo artículos de baño, medicinas) Sí‚ ¿Usted necesita ayuda para hacer compras?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) No lo hago‚ ¿Eso es por su estado de salud?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) b) Manejo de dinero. (Por ejemplo hacer seguimiento de movimientos bancarios, pagar cuentas) Sí‚ ¿Usted necesita ayuda para manejar el dinero?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) No lo hago‚ ¿Eso es por su estado de salud?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) c) Caminar por la habitación (puede utilizar andador o bastón) Sí‚ ¿Usted necesita ayuda para caminar?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) No lo hago‚ ¿Eso es por su estado de salud?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) d) Realizar actividades domésticas sencillas (lavar platos, limpieza superficial, mantenimiento del hogar) Sí‚ ¿Usted necesita ayuda para realizar actividades domésticas sencillas? (Si: 1 punto, No: 0 ) No lo hago‚ ¿Eso es por su estado de salud?

(Si: 1 punto, No: 0 puntos) e) Ducharse o Bañarse: Sí‚ ¿Usted necesita ayuda para ducharse o bañarse?

No lo hago‚ ¿Eso es por su estado de salud?

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(Si: 1 punto, No: 0 puntos) (Si: 1 punto, No: 0 puntos)

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Anexo 2: Escala G-8 (SCORE: Puntuaciones ≤ 14 indican fragilidad).

1. ¿Ha disminuido la cantidad de alimentos que ingiere en los últimos 3 meses por disminución del apetito, problemas digestivos, dificultad para la masticación o deglución?

0 = Disminución severa de la ingesta de alimentos 1 = Disminución moderada de la ingesta de alimentos 2 = No hay disminución de la ingesta de alimentos 2.¿Pérdida de peso en los últimos 3 meses?

0 = Pérdida de peso de > 3kg 1 = No lo sabe.

2 = Pérdida de peso entre 1 a 3 kg.

3. ¿Movilidad?

0 = Cama – Sillón 1 = Capacidad de levantarse de la cama / silla pero no salir.

2 = Salir 4. Problemas neuropsicológicos 0 = Demencia severa / Depresión 1 = Deterioro cognitivo leve 2 = Sin problemas 5. Índice de masa corporal (IMC) (peso en Kg y talla en metros) 0 = IMC <19 1= IMC 19 a <21 2= IMC 21 a <23 3= IMC ≥23 6. ¿Toma más de 3 medicamentos al día?

0 = Sí 1 = No 7. ¿En comparación con gente de su edad, como siente usted su estado de salud?

0.0= Nada bien 0.5 = No lo sé 0.1= Bien 2.0 = Mejor 8.Edad 0 >85 años 1= 80-85 años 2 = < 80 años

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Ideas claves A. Los tumores ginecológicos de la paciente anciana deben ser estudiados y tratados de forma similar a los de la paciente joven.

B. La edad no es una contraindicación para ofrecer un tratamiento curativo con cirugía, radioterapia o quimioterapia, pero antes de tomar una decisión terapéutica debe realizarse una evaluación geriátrica de la paciente.

C. En pacientes ancianas frágiles debe hacerse una cuidadosa valoración del riesgo/beneficio del tratamiento.

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Capítulo 25

Dª. Fátima Rosa Suárez Perera Psicóloga. Asociación Canaria de Cáncer de Mama y Ginecológico ACCMyG. Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLÍNICO Mujer de 32 años de edad, que acude a la consulta del psicólogo una semana después de haber sido informada del diagnóstico de cáncer de ovario.

Como es habitual, en un primer momento es informada de su situación física, acompañada de un familiar, en este caso su pareja, varón de 34 años, por los médicos correspondientes.

Se nos aporta informe clínico de que la paciente ha sido diagnosticada de cáncer de ovario derecho y se le practicará una histerooforectomía, seguida de tratamiento con quimioterapia.

La entrevista inicial se lleva a cabo de forma individual, atendiendo a la paciente sin ningún tipo de compañía. Ella es consciente del procedimiento que se va a llevar a cabo a lo largo de su tratamiento.

Como antecedentes psicológicos destacados figuran: 1. El deseo de ser madre 2. Síndrome ansiógeno crónico 3. Mala relación con su hermana menor

Momento de la enfermedad

Técnicas

Tras haber sido informada de todo el procedimiento que se va a llevar a cabo a lo largo del tratamiento de la enfermedad. Antes de la intervención quirúrgica.

En un primer momento se prioriza la clarificación de información, aceptación de la enfermedad mediante técnica de Counseling y reducir los altos niveles de ansiedad de cara a la intervención quirúrgica enseñando técnicas de relajación: Jacobson y relajación por respiración.

Quimioterapia.

Una vez superada la primera fase, el objetivo se centra en superar el duelo (no poder ser madre) y el resto de problemas que manifiesta la paciente mediante: reestructuración cognitiva, autoinstrucciones positivas e higiene del sueño. Usando como guía la Terapia Psicológica Adyuvante (TPA).

Finalización de los tratamientos médicos y fase de control.

Seguir trabajando las herramientas descritas y preparar a la paciente para la incorporación al mercado laboral.

Es importante el entrenamiento en asertividad, mejora de las habilidades sociales, toma de control y manejo del síndrome de la “espada de Damocles”.

351

ATENCIÓN PSICOLÓGICA A LAS PACIENTES Y FAMILIARES CON CÁNCER GINECOLÓGICO PÉLVICO

Índice 1.

2.

3.

4.

Introducción Diagnóstico y tratamiento inicial Tratamientos activos Finalización de los tratamientos

1. Introducción Dentro del tratamiento de la enfermedad neoplásica participan diversos profesionales con los objetivos de tratar, aliviar y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Es un equipo multidisciplinar en el que los diferentes profesionales trabajan unidos para intentar conseguir los objetivos referidos.

La función principal del psicólogo es la de aliviar la carga emocional de el/la paciente (en este caso de la paciente, ya que hablamos de cáncer ginecológico). Participando a lo largo de todas las etapas por las que discurre el paciente, el psicólogo es un compañero de viaje que va a dotar a la persona de habilidades y recursos adaptativos para hacer frente a esta nueva situación.

A día de hoy, la atención psicológica en pacientes diagnosticados de cáncer es opcional y de libre elección por parte del paciente. No obstante, la mejoría del paciente a nivel emocional por la atención psicológica ha sido demostrada recientemente. “Entre sus acciones no solo garantiza el cuidado psicoemocional y el apoyo a los cuidados clínicos del paciente, sino que se preocupa de los efectos indirectos a los familiares”(1). El desconocimiento a lo nuevo, los prejuicios creados por el paciente y las experiencias con la enfermedad son indicadores que deberían ser atendidos para evitar estados de afrontamiento negativos y desadaptativos a lo largo de la enfermedad. “Ha comenzado a crearse una conciencia social intensa en las sociedades europeas, que han empezado a entender que la intervención psicológica en el paciente con cáncer es un tratamiento más que debe ofrecerse al enfermo si se quiere aplicar una atención global”(2).

El momento del diagnóstico y las semanas posteriores serán de vital importancia para la paciente a la hora de hacer frente a este nuevo acontecimiento. Una buena aceptación de la enfermedad y el desarrollo de habilidades adaptativas de afrontamiento mediante técnicas como el counseling o la relajación pueden marcar la diferencia.

Además de lo descrito será crucial el estudio del estado previo a nivel emocional de la paciente antes del diagnóstico así como: “el significado personal de la enfermedad y las estrategias de afrontamiento de la enferma” (3).

Se utiliza como ejemplo el caso clínico expuesto al comienzo del capítulo. Ello servirá de base para explicar de un modo genérico los procesos psicológicos por los que pasa una enferma de cáncer ginecológico. Este es un caso concreto, pero cada persona es diferente, tiene una historia previa, acontecimientos vitales, herramientas de afrontamiento y esquemas cognitivos propios. Todo ello habrá que analizarlo en cada caso de forma independiente para poder ofrecer a la paciente una atención personalizada y adaptada a su situación.

2. Diagnóstico y tratamiento inicial En el artículo de Olivares Crespo ME (4) se exponen los resultados obtenidos por Bos Branorte G(5), que quedan resumidos en los siguientes datos: “Se identifica 28% de morbilidad psicopatológica en una muestra de 90 mujeres con cáncer ginecológico, distribuidas en el siguiente modo: Ansiedad (34%), depresión (28%), imagen corporal (22%), autoestima (36%), relaciones de pareja (26%). Asimismo, ésta se distribuía en función de la localización tumoral en: ovario (36%), cérvix (21%), endometrio (17%) y por último, vulva (46%)”(4).

Acorde con el estudio anterior se complementa la visión diagnóstica de la situación psicológica de la paciente afecta de cáncer ginecológico con el trabajo de Hernández M et al(6) que expone: “el malestar emocional clínico en la mitad de las personas que lo padecen se acompaña de trastornos psicopatológicos en más del 30% de los casos, lo que determina una prevalencia muy superior a la de la población general, que precisa atención psicológica especializada”(6). Se puede apreciar que uno de los síntomas más característicos que se detecta en la paciente diagnosticada de cáncer ginecológico es la ansiedad. Ésta, asociada a otros hallazgos semiológicos como tristeza, anhedonia, estrés, problemas del sueño y problemas de la alimentación, configuran el cortejo sindrómico en el que se evalúa el perfil psicológico de estas pacientes.

“Tratar los trastornos psíquicos de mayor incidencia entre la población oncológica y que parecen ser la ansiedad y la depresión”, referidos por Durá E et al(7) son los hallazgos semiológicos dominantes que coinciden plenamente con Olivares Crespo ME(4) y serían el principal objetivo de la terapia psicológica en este grupo de pacientes.

Una de las técnicas utilizadas en el primer momento de la intervención, que sirven como ayuda diagnóstica es el counseling, centrada en calmar las dudas del paciente para que tome consciencia de la situación a la que se enfrenta, manejo de las emociones y como expresarlas, descarga emocional, apoyo y desahogo(8).

Otra de las herramientas con las que contamos para reducir los altos niveles de ansiedad y preocupación entre otros, es la Terapia Psicológica Adyuvante(9). “La terapia aspira a inducir respuestas de afrontamiento positivas y activas, i.e., espíritu de lucha y a promover la expresión de sentimientos, especialmente la ira” (3). Los objetivos de esta terapia son: 1.- Mejora de la calidad de vida; 2.- Mejorar los pensamientos intrusivos negativos por otros más adaptativos; 3.- Desarrollar las herramientas suficientes para ganar control; 4.- Aprender a entender las emociones, experimentarlas y expresarlas de forma adecuada; 5.Enseñar estrategias de afrontamiento adaptativas; 6.- Facilitar la comunicación entre el paciente y sus familiares.

3. Tratamientos activos A lo largo del tratamiento de la enfermedad la paciente va a ser sometida a diferentes tipos de tratamiento médico, que son básicamente cirugía, quimioterapia y radioterapia. “Son tratamientos agresivos, con múltiples efectos secundarios que en muchas ocasiones son difíciles de entender por la paciente puesto que a corto plazo experimenta un empeoramiento de su estado físico y emocional en lugar de una mejoría, sin la seguridad de obtener una curación total”(10).

Cirugía La preparación a la cirugía va a ser clave para el control de los niveles de ansiedad de la paciente.

Entrenar en técnicas de relajación y reducir los pensamientos intrusivos negativos del tipo “Y si no

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despierto de la anestesia” o ”voy a despertarme en mitad de la operación” que causan un marcado malestar y ayudan a aumentar la ansiedad, serán otros de los objetivos a lo largo del tratamiento de la enfermedad(4).

Someterse a una cirugía no es sólo un estresor (situación que crea estrés). Hay implicados varios factores como: la preocupación al post-operatorio, el dolor, las implicaciones físicas y la incapacidad de movimiento, que van a interactuar para dar lugar al estrés o la ansiedad.

Quimioterapia y radioterapia La quimioterapia con o sin hormonoterapia es un tratamiento que genera mucho miedo en las pacientes. Miedos fomentados por lo que se aprende a nivel social (películas, series, revistas y otros medios audiovisuales). Estos miedos muchas veces son irracionales, motivados por el desconocimiento y la angustia de la situación que vive la paciente. Es por esto que la psico-educación es otra parte importante del tratamiento psicológico.

Todo lo que es nuevo y determina cambios genera miedo. El conocimiento y el promover un sentido de control ayudarán a reducir los altos niveles de estrés y miedo. Explicar las opciones que existen ante la caída del cabello, autocuidado personal y a dónde acudir en caso de molestias o problemas derivados del tratamiento van a dar sensación de control y tranquilidad. Saber que el equipo médico y psicológico le ayudará en todo momento, explicándole a donde tiene que acudir o a que teléfono tiene que llamar, con un protocolo escrito, también ayudarán a generar sensación de control.

Algo parecido ocurre con la radioterapia. Explicar de qué se trata el tratamiento, cuánto tiempo va a durar y los cuidados que debe de llevar a cabo le ayudarán en la percepción de control de la paciente.

Familia El diagnóstico de enfermedades como el cáncer no sólo afecta al paciente sino a todo su entorno. Cada persona que está unida a la paciente va a sufrir los efectos de la enfermedad de forma diferente. “La confrontación de esta experiencia (diagnóstico de cáncer y/o su reaparición) crea dentro de la familia un nuevo sistema de demandas”(11). Esta nueva situación va a cambiar el sistema de rutinas y hábitos de la unidad familiar. Familiares de primer grado: pareja, padres, hijos y hermanos son principalmente los que más van a acompañar a la paciente y experimentar los problemas del cuidador a lo largo de la enfermedad.

“Las parejas/familias no se pueden considerar el apoyo natural para los pacientes de cáncer, ellos mismos necesitan el apoyo”(11). La familia va a ser un pilar fundamental para la paciente, pero a su vez, los familiares y su pareja van a necesitar de apoyo y asesoramiento, para mejorar su estado emocional y así poder ayudar también a su familiar.

La atención individualizada a los miembros de la familia es otra parte importante de la intervención.

Es un momento en el que aparecen nuevas demandas a las cuales es importante desarrollar unas habilidades adaptadas y adecuadas a esta situación. Manejo de emociones, percepción de control y desahogo emocional son partes importantes a trabajar con los familiares.

Asimismo es adecuado entrenar en técnicas de asertividad, tanto al paciente como a la familia. Aprender a comunicar es aún más importante que sólo comunicar. Es un momento de mucha frustración, ira, enojo y emociones fuertes que llevan a comportamientos bruscos. Se enseña a ambas partes a llevar a cabo estilos comunicativos constructivos y adaptativos para tener una mejor relación entre todos.

La pareja será un pilar fundamental. Aclarar dudas, ayudar a resolver conflictos y ayudar a comprender los estados por los que pasa su pareja ayudarán mucho en la relación. En muchas ocasiones las parejas no entienden los cambios emocionales o la pérdida de deseo sexual. Clarificar y orientar ayudará en la relación de pareja. A veces tendrán que enfrentarse al no poder ser padres de forma natural, lo cual puede llevar a estados de tristeza y malestar. El trabajo psicoterapéutico en este aspecto será crucial para que aprendan a resolver esta situación de forma adaptativa y superarla como pareja.

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4. Finalización de los tratamientos Cuando la evolución de la enfermedad ha sido positiva y la paciente llega a una etapa libre de enfermedad como es el caso clínico descrito, se entra en una etapa de control en la que se hará un seguimiento riguroso en los próximos años. Esto causa en la paciente un malestar asociado a dos factores: el primero, ya no va a recibir un seguimiento semanal y estricto por parte del equipo médico (sensación de indefensión) y segundo, al mismo tiempo la sensación de no terminar de desconectar con el hospital y la enfermedad. Son dos situaciones fuertes que colindan y aprender a encajarlas a nivel emocional ayudará a la paciente a tener una relación más positiva consigo misma y el entorno hospitalario.

En el caso clínico descrito, una vez finalizados todos los tratamientos y terminada esta etapa llena de cambios, preocupaciones y ansiedad, la paciente pasa a una etapa de análisis, un momento en el que tiene que volver a reconstruir su vida después de haber pasado por la enfermedad. En este caso en concreto, en la entrevista inicial la paciente nos manifestó su deseo de ser madre. La asimilación de este acontecimiento es muy difícil, causando altos niveles de malestar(12). Una vez termina el shock de los tratamientos y la incertidumbre a la supervivencia llega el momento de hacer frente a otros problemas, como es en este caso, asimilar el no poder ser madre.

En las pacientes que han superado la enfermedad se puede dar lo que llamamos “Síndrome de Damocles”(13). Con el diagnóstico de la enfermedad las pacientes pueden experimentar emociones muy fuertes que acaben desarrollando secuelas psicológicas, con sentimientos de ansiedad, miedo y tristeza. En una paciente superviviente, una vez finalizados los tratamientos existe una respuesta inicial de felicidad y alegría, seguida en muchos casos de sentimientos de desesperanza, miedo a la recaída y a la muerte. El “Síndrome de Damocles” hace referencia a ese miedo, en ocasiones irracional e intrusivo, a la muerte o la recaída. Un apoyo psicológico orientado al reajuste de esos pensamientos intrusivos (reestructuración cognitiva, Terapia de aceptación y compromiso(14) y Técnicas cognitivo-conductuales) será de gran ayuda para que la paciente pueda tener una adecuada calidad de vida.

Además de la preparación para aprender a convivir con el miedo a una recaída en este caso nos encontramos con una paciente que debe incorporarse a su puesto de trabajo, por lo que será adecuado entrenar en asertividad y mejora de las habilidades sociales. Otra parte importante de la terapia irá centrada a la superación del duelo a no poder ser madre, cambiar y adaptarse a sus nuevas circunstancias junto a su pareja y mejorar la autoestima y problemas relacionados con la sexualidad.

La auto-imagen, autoestima y relaciones sexuales no deben de olvidarse en la recuperación de una paciente oncológica. Los tratamientos causan sequedad vaginal y pérdida de la libido, unida a pérdidas de autoestima. Todo ello va a afectar en la relación de pareja. En este momento, si la pareja lo desea, puede participar en terapia y preparar a los dos a retomar las relaciones juntos de forma adaptativa y constructiva.

Como corolario se puede concluir que hay múltiples variables que influyen en la paciente en el momento de enfrentarse al diagnóstico y en su seguimiento, que van desde su propio sistema de respuesta a los problemas hasta la influencia de la familia, pasando por un sinfín de estados psicológicos. Habrá pacientes que no necesiten del apoyo psicológico en el momento inicial, pero una valoración para comprobar el estado de la paciente y dotarla de habilidades adaptativas si fuera necesario, marcará la diferencia en la sensación de control y apoyo por parte del servicio sanitario. Sin olvidar, que en muchos casos, los pacientes demandan la atención psicológica una vez finalizados todos los tratamientos médicos, momento en el que muchas veces toman consciencia de su experiencia y deben de convivir con esta nueva situación.

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Ideas claves A. La importancia de la situación previa de la paciente antes del diagnóstico de la enfermedad a nivel psico-social y su patrón de respuesta ante los problemas de la vida.

B. Ayudar a mejorar la calidad de vida a lo largo de los tratamientos y su adecuado desahogo.

C. Dotar de las herramientas suficientes para que la paciente vuelva a su vida con el menor impacto psicológico posible.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

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357

Capítulo 26

Dra. Lydia Beltrá Esplugas Unidad de Cuidados Paliativos.

Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil.

Las Palmas de Gran Canaria.

CASO CLINICO Mujer 49 años sin antecedentes de interés, Mq12 FM 2/28 G0, diagnosticada (28/08/2015) de Carcinoma epidermoide infiltrante de vulva pT1b pN0 pMx. Se realiza hemivulvectomía derecha con linfadenectomía inguinal derecha (28/9/2015) y posterior radioterapia. El TAC del 10/03/2016 informa metástasis pulmonares bilaterales y adenopatías iliacas con PAAF positiva para malignidad. El 14/04/2019 se deriva a Cuidados Paliativos (UCP). Refiere dolor de características neuropáticas en región vulvar irradiado a pierna derecha con EVN 9/10 pese a tramadol 100mg/8hrs; astenia/anorexia EVN 7/10; estreñimiento; ansiedad secundaria a dolor; tristeza constante. Se titula con 5mg de morfina (ClM) subcutánea, aliviando el dolor a 2/10. Como tratamiento de base, ante dolor neuropático severo, se pauta tercer escalón (MST©30mg/12hrs) y coadyuvantes: Dexametasona 4mg/día (abordando a su vez astenia/ anorexia) y Duloxetina 30mg/día (abordando a su vez síndrome depresivo).

Se asocia laxante osmótico (Macrogol). Se dejan además rescates para dolor con Sevredol©10mg c/4hrs, para ansiedad lormetazepam 1mg/8hrs, para náuseas metoclopramida 10mg/8hrs. Oncología inicia el 22/4/2016 carboplatino-paclitaxel. El 09/05/2016 acude urgente por deterioro del estado general y crisis de dolor severo incidental con las curas de la ulcera tumoral que abarca desde cresta iliaca derecha hasta labio menor.

Oncología desestima tratamiento oncoespecífico e ingresa en UCP. Durante el ingreso se rota a 20mg ClM perfusión continua IV dejando rescates de ClM 5mg IV hasta c/hra. Se hace abordaje multidisciplinar: con psico-oncología, y espiritual con el párroco quien además lleva a cabo sesiones de meditación. Además participa activamente en sesiones de musicoterapia. Durante las curas, pese a los rescates, sigue presentando dolor EVN 10/10 y se decide junto con la paciente sedación paliativa transitoria (15mg Midazolam), revirtiendo al finalizar con Flumazenilo.

Posteriormente empeora el dolor basal y se aumenta perfusión de ClM a 40mg. El 23/05/2016 comienza con secreciones respiratorias y se añade Butilbromuro de escopolamina 100mg/día. El 31/05/2016 solicita hablar

de su proceso de morir expresando deseo de estar el máximo tiempo posible despierta, pero aceptando sedación paliativa continua en caso de síntoma refractario. Se hace además reunión familiar. El 6/06/2016 comienza con disminución progresiva del nivel de conciencia, y el 11/06/2016 presenta trabajo respiratorio y gesto de disconfort por lo que se reajusta la perfusión intravenosa (ClM 60mg/día, Midazolam 40mg/ dia). Se mantiene estable sintomáticamente hasta exitus el 13/06/2016.

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PALIATIVOS Y CUIDADOS AL FINAL DEL PROCESO

Índice 1. Introducción 2. Dolor 3. Náuseas/vómitos 4. Astenia 5. Anorexia 6. Disnea 7. Estreñimiento 8. Fecaloma-impactación fecal 9. Suboclusión/oclusión intestinal 10. Ascitis 11. Linfedema 12. Metrorragia. Sangrado masivo de úlceras. Tumores genitales 13. Flujo maloliente 14. Proceso de morir

1. Introducción Los Cuidados Paliativos se centran en el tratamiento sintomático de enfermedades avanzadas para garantizar el mínimo sufrimiento posible con la mayor calidad de vida posible. Para conseguir este objetivo es necesario considerar al paciente de forma integral como ser humano con su esfera física, psicológica, social y espiritual. Para ello el abordaje ha de ser multidisciplinar, la herramienta básica la comunicación y los aliados la familia/cuidadores. Por el alto impacto que supone en la mujer el cáncer pélvico, ésta se beneficiaría del apoyo de cuidados paliativos desde el diagnóstico, sin embargo, en casos de baja complejidad, estos cuidados no tienen que ser iniciados por especialistas en Cuidados Paliativos. En este capítulo se exponen herramientas básicas terapéuticas para garantizar alivio sintomático en la mujer enferma de cáncer pélvico desde las primeras fases de la enfermedad.

Se ha priorizado el tratamiento de los síntomas físicos que aparecen con mayor frecuencia en estas mujeres, pero dejando implícita la importancia de abordar el resto de las esferas y de apoyar en todo momento a los familiares/cuidadores.

2. Dolor (1-3) Se produce por invasión neurológica, invasión de tejidos blandos, obstrucción de vías o secundarios a complicaciones como oclusión intestinal, formación de fístulas, etc. El dolor perineal o pélvico suele ser mixto con componente somático, visceral y neuropático. El dolor somático abdominal lo describen

como una presión o sensación de aplastamiento continua, bien localizado y empeora con la palpación.

El dolor visceral abdominal lo describen como una sensación de apretón no bien localizado, a veces irradiado, profundo, continuo o con exacerbaciones (dolor cólico). El dolor neuropático es referido como una descarga o quemazón, de forma continua o irruptiva, pero más frecuentemente mixto y característicamente empeora por la noche.

Pese a tener el dolor basal controlado, pueden aparecer crisis de dolor transitorias sin desencadenante identificable o incidentales en caso de ser secundario a alguna actividad. A este tipo de dolor se le conoce como dolor irruptivo.

Es importante medir la intensidad del dolor tanto para el inicio del tratamiento como para la monitorización del mismo en las siguientes visitas. Según las características del paciente podemos usar la escala analógica visual, numérica o cualitativa verbal.

Sin dolor 0

Peor dolor imaginable 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Figura 1. Escala Visual Analógica para la medición de la intensidad dolor.

Hablamos de dolor complicado cuando se asocia componente psicológico o en situaciones de adicción a tóxicos. Los dolores neuropáticos también son considerados complicados por la dificultad en su manejo.

Cuando el dolor físico coexiste con sufrimiento emocional y espiritual hablamos de Dolor Total. En este caso es importante realizar un abordaje multidisciplinar junto con psicólogo/as y asesores espirituales.

Ante un dolor basal leve (< 3) usar primer escalón analgésico. Los AINES entre ellos tienen similar potencia, están más indicados en dolor por metástasis óseas y hay que vigilar su uso en pacientes con insuficiencia renal.

En dolor basal moderado (4-6) usar segundo escalón de analgesia, de preferencia el tramadol por tener presentaciones de más práctico manejo en comprimidos y solución.

Tercer escalón Opioides Potentes/Mayores Segundo escalón Opioides Débiles/Menores Primer escalón No Opioides

Codeina Dihidrocodeina Tramadol

Morfina Fentanilo Oxicodona Metadona Hidromorfona Tapentadol Buprenorfina

Paracetamol AINE Metamizol Figura 2. Escalera analgésica de la OMS.

361

Se puede combinar un fármaco de primer escalón con otro del segundo o tercer escalón. No se debería combinar fármacos de segundo escalón con opioides de tercer escalón de liberación retardada. Sin embargo, sí es posible combinarlos con opioides de tercer escalón de liberación inmediata usándolos como rescates.

En caso de estar en dosis máximas de tramadol o codeína sin conseguirse un buen alivio, se rotaría a tercer escalón. Usar como referencia que 400mg/día de tramadol equivale a 60mg/día de morfina.

Hay pacientes con muy mala tolerancia al tramadol por lo que en estos casos pese a no estar en dosis máximas, se puede rotar a tercer escalón usando dosis bajas de morfina o de tapentadol ya que ambos tienen presentaciones con dosis bajas.

Para dolor basal severo (>7) usar dosis máximas de segundo escalón (Ej. 100mg/6-8hras de tramadol) o iniciar directamente tercer escalón. Las dosis recomendables de inicio de los opioides mayores son: • • • • •

Morfina Liberación prolongada (MST©): 10mg cada 12hras Oxicodona Liberación prolongada 5-10mg cada 12hras Buprenorfina Parche 10mcg cada 72hras Fentanilo Parche Trasdermico: 12mcg cada 72 hras.

Tapentadol 50-100mg cada 12hras

• Hidromorfona liberación prolongada 4mg/24hras Elegir el opioide mayor que mejor se adapte al paciente según su presentación. En caso de insuficiencia renal el de elección es el fentanilo. Una vez elegido el opioide basal, dejar dosis de rescates con opioides de liberación inmediata para evitar al máximo el sufrimiento de la paciente en caso de crisis de reagudización o empeoramiento del dolor.

Si se tiene poco manejo con opioides mayores es recomendable empezar titulando con rescates de Morfina de liberación inmediata (Ej. sevredol©10mg, medio comprimido que equivale a 5mg) si precisa hasta cada 4hras. Re-evaluar a los 2-3 días. Si por ejemplo, el paciente precisa a diario, 4-5 rescates día sumaríamos la dosis mínima total (4veces x 5mg=20mg) y repartiríamos en dos dosis con morfina de liberación prolongada (MST©10mg cada 12hras). Una vez titulado el paciente se puede rotar a otro opioide si se desea.

Ante un inadecuado control del dolor de forma mantenida, aumentar la dosis del opioide basal entre un 25-50% o aumentar según el uso de rescates de liberación inmediata. En el caso de los parches de fentanilo, habrá que esperar a aumentar la dosis coincidiendo con el siguiente cambio de parche (cada 72hras).

Tanto para el uso de opioides menores y mayores, asociar los 3-5 primeros días metoclopramida (10mg/8hras) o domperidona (10mg/8hras) para evitar la frecuente aparición de nauseas-vómitos.

Este efecto secundario suele desaparecer a los 3-5 días de iniciado el opioide. Igualmente asociar laxantes durante todo el tratamiento salvo contraindicación ya que, a diferencia de las náuseas, no existe tolerancia al estreñimiento.

Los comprimidos de opioides de liberación retardada/prolongada no deben ser partidos ya que romperíamos la cubierta produciendo una absorción más rápida. Los parches de fentanilo aumentan su absorción al ser expuestos al calor por lo que si la paciente presenta fiebre se recomienda retirar el parche y rotar a otro opioide o a otra vía hasta resolución del cuadro febril.

En caso de que la paciente precise vía parenteral rotaremos el opioide según tabla de equianalgesias.

Tanto al rotar de vía como de opioide, se recomienda, disminuir un 30% la dosis final calculada y asociar rescates según precise. En caso de no coincidir la dosis calculada con la presentación comercializada, elegir la dosis más baja y aumentar posteriormente si no hay alivio suficiente.

362

Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

Morfina VO mg/24hrs

Morfina SC mg/24hrs

Morfina IV mg/24hrs

Fentanilo TTS µg/hra

Fentanilo SC/IV µg/24hrs

Tapentadol mg/24hrs

Oxicodona mg/24hrs

Buprenorfina µg/hra

Hidromorfona mg/24hrs

30

15

10

12

300

100

20

17,5

6

60

30

20

25

600

200

40

35

12

90

45

30

37,5

900

300

60

52

18

120

60

40

50

1200

400

80

70

24

180

90

60

75

1800

120

105

36

Figura 3. Dosis equianalgésicas de los opioides potentes/mayores.

La rotación a metadona se recomienda sea realizada por profesionales con experiencia.

Dolor Irruptivo Para una correcta valoración del dolor irruptivo, se requiere que el dolor basal esté controlado y evaluar las características de las crisis detenidamente.

Si la paciente no tiene analgésico previo de base: • Si dolor leve-moderado pautar analgésicos de primer escalón. Si no hay mejoría pautar tramadol 50mg y ver la respuesta.

• Si no hay buena respuesta o el dolor es severo usar Morfina 5mg VO o 3mg SC/IV o fentanilo trasmucoso 67-100mcg. Si estas dosis no son efectivas, repetir misma dosis a los 20min para titular.

• Crisis muy severas de menos de 30-40min de duración no se benefician de analgésicos de primer o segundo escalón, precisan opioides mayores de liberación rápida o por vía IV/SC. • Vigilar el uso de fentanilos de acción rápida en pacientes de pronósticos vitales largos y con antecedentes de consumo de tóxicos por el riesgo de adicción.

• Si la paciente tiene analgésico basal con opioide menor o mayor, usar 1/6 de la dosis total basal con un mínimo de 5mg de Morfina o su equivalente si toma otro opioide. Por ejemplo: si toma Morfina de Liberación Prolongada (MST©) 60mg/12hras, usaríamos rescates de 10mg VO de Morfina Liberación Rápida (comprimidos de Sevredol© o solución Oramorph©) o 5mg de Morfina SC/IV. En caso de usar fentanilo de liberación rápida (transmucosa oral, sublingual o intranasal) siempre hay que titular independientemente de la dosis basal empezando con dosis entre 100 o 200mcg.

Coadyuvantes en dolor neuropático Son fármacos de lento inicio de acción y deben aumentarse progresivamente hasta llegar a la dosis mínima eficaz. Se pueden asociar en cualquier escalón analgésico.

• Gabapentina iniciar 100-300mg una vez al día. Aumentar a los 3 días a cada 12hras y a los 3 días de nuevo a cada 8hras. Si no hay efectividad a los 10 días ir aumentando progresivamente hasta dosis mínima eficaz o hasta máximo 3600mg/día.

• Pregabalina: iniciar 25mg una vez al día. Aumentar a los 3 días a cada 12hras y si no hay respuesta, aumentar progresivamente hasta dosis mínima eficaz o hasta dosis máxima de 600mg/día.

• Antidepresivos tricíclicos (nortriptilina y amitriptilina): Iniciar 10-25mg en dosis única nocturna.

Incrementar 10-25mg cada 3-7días hasta dosis mínima eficaz o hasta máximo 150mg/día.

• Inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina: -- enlafaxina: iniciar 37,5mg/día, aumentar 37,5mg cada 7 días hasta mínima dosis eficaz o hasta máximo 225mg/día.

-- duloxetina: iniciar 30mg/día aumentando 30mg cada 7 días hasta dosis mínima eficaz o hasta máximo 120mg/día.

• Esteroides: 8-12mg durante una semana y bajar hasta dosis mínima eficaz. No mantener más de 3 semanas.

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3. Nauseas/vómitos (4) Identificar siempre que sea posible la causa del vómito para iniciar tratamiento etiológico, sin embargo, en fase final de vida la etiología suele ser multifactorial y se prioriza el tratamiento sintomático.

• Metoclopramida 10mg/8hras VO/SC/IV. Máximo100mg/día • Domperidona 10mg/8hras VO. Máximo10mg/día • N-butil bromuro de hioscina 80–120 mg/día SC/IV • Dexametasona 4–8 mg/día SC/IV. Una vez controlado se debe retirar progresivamente • Ondansetron:4–8 mg/día en una o dos tomas IV/SC/VO • Granisetron 1mg/12hras VO/IV/SC • De acción central: -- Haloperidol 1mg/12 hras VO/SC/IV suelen ser eficaces pudiendo aumentar a 5mg/día.

-- Levomepromazina 12,5mg/12hras VO/SC/IV pudiendo aumentar 50mg/día según la somnolencia percibida por el paciente.

-- Clorpromazina 10–25 mg/4–6hras. VO o en perfusión IV -- Olanzapina 5-10mg/dia VO 4. Astenia (4, 5) Síntomas muy frecuente pero con escaso arsenal farmacológico. Son útiles: • Dexametasona a dosis bajas de 2-8 mg al día. Empieza a ser efectivo a las 24-48hras pero no es recomendable mantenerlo más de 15 días seguidos ya que el efecto orexígeno desaparece y se acumulan efectos secundarios no deseables.

• Psicoestimulantes: De eficacia rápida en las primeras 24hras. Se recomienda Metilfenidato 5-10mg dos veces al día alejados de la hora de acostarse.

• Acetato de megestrol 460 mg diario repartido en tres tomas.

• Otros: El guaraná y Ginseng americano (2gr/día) han demostrado eficacia.

5. Anorexia (4, 5) Requiere informar con calma al paciente y sobre todo a la familia/cuidadores sobre las causas y difícil efectividad en los tratamientos de forma mantenida. Ofrecer con frecuencia pero no obligar para evitar convertir la hora de la comida en un sufrimiento.

Los suplementos dietéticos por cualquier vía, no han demostrado utilidad en la fase avanzada de la enfermedad. Es aconsejable pautar, varias veces al día, comidas con poco volumen pero con ingredientes de gran aporte calórico (leche evaporada, gofio…) y usar hierbas aromáticas que estimulen olfato y gusto.

Asimismo, salvo contraindicaciones usar fármacos estimuladores del apetito: • Acetato de megestrol y Dexametasona según pautas descritas en apartado anterior.

• Mirtazapina 15-30mg/día • Olanzapina 5mg/día.

6. Disnea (6) Es la sensación subjetiva de falta de aire. Nuestra percepción de trabajo respiratorio no siempre coincide con la sensación disneica del paciente. Siempre confirmar con la paciente y personalizar.

En las pacientes con cáncer pélvico la causa puede ser por metástasis pulmonares, anemia, caquexia, gran tumoración, ascitis… Es de los síntomas más frecuentes en la fase final de vida. Descartar inicialmente causas reversibles y tratables según la fase de la enfermedad como sobreinfección respiratoria, TEP, derrame pleural, anemia, EPOC reagudizado, síndrome de vena cava superior.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

El tratamiento con oxigenoterapia, si no hay hipoxemia, no está indicado y además, no siempre alivia y les puede generar más disnea, sobretodo en situación de últimos días. El tratamiento de elección son los opioides. Existen algunos estudios sobre el manejo de la disnea con fentanilo, sin embargo la mayoría de los estudios están realizados con morfina.

Dosis bajas suelen ser efectivas y en caso de pacientes sin tratamiento previo con opioide se pueden usar dosis de 3-5mg de morfina VO (Sevredol© u Oramorph©) repitiendo a los 30min si es necesario o 3-5mg Cloruro Morfico SC o IV repitiendo cada 20min si es preciso. Al igual que en caso del tratamiento del dolor, podemos titular durante 2-3 días y posteriormente pautar dosis fijas.

En caso de estar asociada a componente de ansiedad es útil asociar benzodiacepina (lormetazepam 1mg VO o midazolam 2,5mg SC o IV).

Se ha demostrado el beneficio sintomático de la sensación de aire fresco en el rostro por lo que hay permitir a la paciente estar en un ambiente aireado o recomendar abanicarse o colocar un ventilador cerca.

7. Estreñimiento: (7, 8) Además de la propia patología oncológica, la causa es multifactorial incluyendo la toma de fármacos (diuréticos, opioides, setrones…), disminución de la movilidad, alteraciones en la dieta, etc.

Pueden ayudar medidas no farmacológicas: Masaje abdominal en círculo en sentido de las agujas del reloj aplicando leve presión con las yemas de los dedos; favorecer ambiente íntimo; sentarse con los pies sobre un taburete. En los pacientes con enfermedad oncológica no muy avanzada es posible insistir en mejorar una ingesta adecuada de fibra y líquidos y aumentar el ejercicio, sin embargo estas medidas no son útiles en pacientes con enfermedad oncológica avanzada-terminal que están muy probablemente encamados e hiporéxicos.

Dosis

Inicio de Acción

Emolientes/Lubricantes Parafina

5-15ml/12hras

1-3días

Sen

15ml/12hras

8-12hras

Bisacodilo

10-20mg/12hras

6-12hras

Picosulfato

5-10gotas/día

6-12hras

Polietilglicol (Macrogol)

1-3sobres de 13,7gr/día

1-3dias

Lactulosa

15ml/12hras

1-2dias

Hidroxido de Magnesio

3,6gr/12hras

1-6hras

Estimulantes

Osmóticos

Figura 4. Tipos de laxantes.

Los aumentadores del bolo intestinal no son recomendables en pacientes con enfermedad avanzada.

Se recomienda iniciar tratamiento con un sólo laxante (de primera línea estimulantes u osmóticos) y si no es efectivo a las 24-48hras pese a aumentarlo, combinar con otros de distinto mecanismo de acción.

No es útil combinar laxantes del mismo grupo.

En pacientes con dificultad para cumplir la toma de los mismos, se podría administrar supositorios de glicerina unos 20-30 minutos después del desayuno o la comida para aprovechar el reflejo gastrocólico y conseguir una evacuación más regular.

365

Aunque estemos en fase de ir aumentando dosis o asociando laxantes, si no existe defecación a las 48-72hras se usarán enemas. Siempre que sean efectivos, se preferirá aquellos de menor volumen (microenemas de nitrato sulfoacetato) y en caso contrario y siempre que el paciente lo tolere usar enema cassen©de 250ml.

En caso de refractariedad a triple terapia de laxantes y enema, preparar 1L de agua con 8 sobres de polietilenglicol (100mg) a tomar VO durante 12hras.

En el estreñimiento inducido por opioides si no existe efectividad tras doble terapia de laxantes, está indicado usar Naloxegol (25mg/día VO, si dolor abdominal o insuficiencia renal bajar a 12,5mg). No son laxantes puros. Su efecto se consigue al unirse a los receptores opioides gastrointestinales sin atravesar la barrera hematoencefálica.

8. Fecaloma-impactación fecal (9) Clínicamente se caracteriza por sensación de distensión abdominal, anorexia, flatulencia, mal sabor de boca, lengua saburral, retortijones, náuseas y/o vómitos. Sospechar este cuadro cuando además aparece pseudodiarrea por rebosamiento.

Si la impactación es alta requerirá la administración de enemas de limpieza mediante sonda rectal introducida unos 7.5-10 cm. Se usaran enemas fosfatados de 700-1000 ml con un 10% de lactulosa, un 10% de aceite de oliva, 1 ó 2 cánulas de microenema de citrato de sodio. La temperatura debe estar entre los 38-40ºC y el irrigador colocado unos 30cm por encima del ano. Se intentará que el paciente colabore y retenga el enema durante 10 minutos.

Si la impactación se encuentra en la ampolla rectal, y es de consistencia blanda, pueden funcionar supositorios de bisacodilo diarios hasta que responda. Si la consistencia es dura podemos realizar una desimpactación manual, teniendo en cuenta que los pacientes que presenten hemorroides dolorosas, fisuras, abscesos, fístulas rectovaginales o intervenciones quirúrgicas recientes en la zona habría que tener especial cuidado, pudiendo incluso estar contraindicada.

Extracción manual de un fecaloma: Siempre que sea posible se programará y se le pautará un Enema de aceite oliva (100-200 cc) la noche anterior.

Es muy importante explicar bien la técnica al paciente para lograr la máxima colaboración. Valoraremos unos 20minutos antes poner la analgesia correspondiente y/o algún relajante de vida media corta como el midazolam (2,5mg-5mg SC o IV), a la vez que aplicamos compresas calientes para favorecer la dilatación anal. Unos 10 minutos antes introduciremos dos cánulas de lubricante anestésico hidrosoluble en la ampolla rectal.

Solicitar al paciente que se coloque en decúbito lateral derecho, con la rodilla izquierda ligeramente flexionada. Se le pedirá que inspire y espire profundamente y que haga el esfuerzo de defecar y en ese momento introduciremos el dedo. Intentaremos romper el fecaloma con movimientos giratorios del dedo y vamos extrayendo los fragmentos. Respetar los descansos que precise y tener en cuenta que en ocasiones es necesario extraerlo en varias sesiones.

Tras la extracción administrar un enema de limpieza, para extraer el contenido fecal restante. En los días siguientes pautar laxantes osmóticos.

9. Suboclusión-oclusión intestinal (10) Es una de las complicaciones más frecuentes en los tumores pélvicos, habitualmente de localización baja. La diferencia entre suboclusión y oclusión completa suele darla la evolución del propio cuadro.

Aparece tras episodio de estreñimiento, cuadro de vómitos (fecaloideos en muchos casos) y dolor abdominal. Es frecuente que se asocie también un cuadro de delirium.

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Nuevos Avances en Ginecología Oncológica Pélvica

En la exploración se ausculta ausencia de peristaltismo y en la radiografía simple de abdomen se objetivan niveles hidroaéreos y dilatación de asas.

En pacientes con pronóstico vital >30días, y siempre individualizando cada caso, se podrían ofertar medidas más agresivas con abordaje quirúrgico, sin embargo en pacientes con pronósticos más bajos, y dado que suelen coexistir signos de mal pronóstico (carcinomatosis peritoneal, pelvis congelada, irradiaciones previas, masas tumorales palpables) priorizaremos el tratamiento más conservador.

Ante una clínica de vómitos fecaloideos muy florida se le plantea al paciente la posibilidad de aliviarle con la colocación de sonda nasogástrica (SNG). Sin embargo, respetar que para algunos pacientes esta medida no les proporciona el confort físico y psicológico que desean. Una alternativa es ofrecerles bajo sedación transitoria, la colocación de SNG para vaciamiento rápido y posterior retirada o en pronósticos vitales más largos colocación de gastrostomía de descarga.

En pacientes con corto pronóstico de vida, si toleran SNG permanente permitirles la ingesta de alimentos líquidos y semilíquidos como compotas, gelatinas, helados… En caso de no desear SNG permitir pequeños sorbos de agua fresca y algún polo de hielo. Estas medidas no afectan de forma significativa la evolución del cuadro oclusivo y pueden mejorar la sensación de bienestar del paciente.

Tratamiento farmacológico: 1) Iniciar dexametasona para bajar el edema tumoral con dosis entre 6-12mg IV o SC, repartidos en 2-3 tomas evitando las dosis después de las 6pm que pudieran alterar el descanso nocturno. Si no existe efectividad tras 72hras no está indicado mantener el corticoide.

2) Asociar antisecretor: De primera elección octreotido 0,6mg/24hras SC e ir aumentando 0,3mg/día si no hay respuesta, hasta máximo 1mg/24hras. Si tras 5 días de tratamiento no hay respuesta, no está indicado mantenerlo. De segunda elección N-Butilbromuro de hioscina a dosis de 120mg/día en perfusión continua IV o SC. Aumentar cada 24-48hras hasta 480mg/24hras.

3) Como antiemético evitar metoclopramida salvo oclusión no mecánica y usar haloperidol 1mg/12 horas o 2mg en perfusión continua IV/SC. Asimismo se pueden utilizar granisetron (1-2mg/24hras IV/SC) u ondansetron 8-12mg/24hras IV/SC. 4) Pautar enema cada 12-24hras según tolerancia del paciente.

5) Analgésico según la analgesia basal previa siendo de elección opioides de tercer escalón.

En caso de mejoría evolutiva ir desescalando el tratamiento hasta suspender octreotrido y dexametasona o hasta conseguir dosis mínima eficaz. Asociar laxantes según pautas anteriores descritas.

En la obstrucción intestinal irreversible en situación de últimos días el tratamiento será exclusivamente sintomático con antisecretores, antieméticos y analgésicos, valorando según deseos del paciente sedación paliativa.

10. Ascitis Es un signo frecuente en las pacientes con cáncer pélvico, asociado a nauseas, sensación de pesadez abdominal, reflujo y disnea.

En caso de hipertensión portal (HTP) (sospechar en hígado metástasico) son efectivos los diuréticos.

Sin embargo por su respuesta tardía y ocasionalmente mal tolerados, no proceden en pacientes en situación de últimos días. En caso de usarlos pautar espirinolactona a dosis de 50-100mg/día (max 400mg/día) y si mala respuesta asociar furosemida con dosis ascendentes según la tolerancia del paciente (máximo 160mg/día).

En ascitis sintomáticas el tratamiento fundamental será la paracentesis evacuadora.

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Habitualmente la evacuación de 2L produce alivio suficiente. En evacuaciones de más de 5L reponer albúmina (8gr por cada Litro evacuado). Dado que con frecuencia es necesario repetirla, es aconsejable informar a la paciente de la posibilidad de colocar un catéter pig tail para evitar repetidos pinchazos y además beneficiarse de realizar estas maniobras de evacuación en el domicilio.

11. Linfedema (11) Ocasionado por la compresión del sistema linfático a nivel de la pelvis es difícilmente tratable. Priorizar medidas higiénicas de la piel para evitar infecciones: lavar con jabón pH neutro. Secar bien sobretodo pliegues e hidratar con aceite de almendra o similar masajeando suavemente de abajo hacia arriba.

Mantener la extremidad en alto.

Por parte de un fisioterapeuta con experiencia, puede disminuirse el volumen mediante masaje linfático manual y vendajes compresivos.

Si la paciente está muy molesta, existe la posibilidad de realizar drenaje externo subcutáneo: dos días antes iniciar ciclo de 7 días de tratamiento antibiótico profiláctico con amoxicilina-clavulánico; desinfectar la zona de punción; poner crema de lidocaina tópica y posteriormente infiltrar anestésico local; insertar angiocateter del 16 y conectarlos a bolsas colectoras. Mantener los drenajes 48hras si el paciente lo tolera.

12. Metrorragia/sangrado masivo de ulceras tumorales genitales (12) En pacientes con pronóstico vital más largo de elección es la radioterapia hemostática y embolizaciones de la arteria uterina. En pacientes en fase más avanzada, suspender heparina si estaba pautada y usar ácido tranexámico 500mg VO/IV cada 8 hras. Si es efectivo suspender a los 10 días. En hemorragias de úlceras cutáneas tumorales usar apósito compresivo embebido en ácido tranexámico o sucralfato (1gr en 5ml de gel) o adrenalina. El nitrato de plata también puede ayudar a controlarlo.

En sangrado vaginal masivo hay estudios aunque de escasa eficacia, que recomiendan taponamiento vaginal donde se inserta una gasa compactada en la vagina para absorber la sangre y se aplica presión directamente al cuello del útero. Las compresas vaginales pueden estar embebidas en formalina. Usar sábanas y paños verdes u azul oscuro para minimizar el impacto visual tanto del paciente como del familiar.

13. Flujo maloliente La paciente y los cuidadores lo viven con mucha angustia por lo que siempre hay que intentar minimizarlo.

Tratar con metronidazol VO/IV. Cuidar el ambiente con ambientadores o absorbe olores a base carbón.

Realizar cambios frecuentes de compresas.

En caso de úlceras malolientes usar apósitos de solución con metronidazol y lidocaina para las curas y en casos refractarios asociar apósitos de carbón activo. Nunca olvidar previo a la cura indicar analgésico de rescate según tratamiento basal. En casos de intolerancia extrema a la cura ofrecer sedación paliativa transitoria.

14. Proceso de morir (6, 13, 14) Es la fase caracterizada por deterioro progresivo físico, funcional y cognitivo. La paciente presenta encamamiento, disminución llamativa y progresiva de la ingesta y dificultad para la interacción.

En esta situación, es importante hablar con la paciente de cómo se siente y respetando su ritmo y sus deseos sobre el grado de información, explicarle los síntomas habituales que puede experimentar y cómo le podremos ayudar a sentirse más cómoda. Escuchar sus miedos, deseos y respetar sus silencios es la mejor forma de conseguir su confianza. Transmitir seguridad y cercanía. Si se ha hecho previamente planificación de los cuidados finales, exponerlos y debatirlos con la paciente y cuidadores. Si desea su fallecimiento en domicilio, respetar estas decisiones y ofrecerles los recursos que tiene nuestro sistema sanitario para poder garantizarles el máximo apoyo.

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Esta intervención ha de ser siempre con tiempo y en un espacio adecuado. Independientemente del grado de información que se consiga mantener con la paciente, es recomendable a solas reunirse con los cuidadores principales para que de forma más abierta puedan también expresar sus miedos y dudas sobre el proceso.

Explicar el proceso de morir como un proceso natural por lo que no hay que interferir salvo aparición de síntomas de sufrimiento. No es necesaria la toma frecuente de constantes, sin embargo en caso de estar ingresado, sí hacer visitas frecuentes transmitiendo al paciente y familia nuestro apoyo.

Es natural que el paciente no desee o no pueda comer por lo que no hay que forzar por ninguna vía la alimentación. Respetar siempre el ritmo de la paciente, ofrecer pero no forzar. Suele agradarles más los alimentos frescos o incluso congelados como polos, helados…

Informar con detenimiento a los familiares ya que esta ausencia de ingesta les ocasiona más angustia a ellos creyendo erróneamente que la paciente podría morir de hambre. Tampoco es necesaria la hidratación artificial. Si la paciente está ingresada, usar sueros a dosis bajas de 100cc/24hras para administrar la medicación necesaria. Evitar fármacos de escasa utilidad a corto plazo como antiagregantes, hipolipemiantes, antibióticos, corticoides, etc.

La oxigenoterapia con mascarilla no la toleran la mayoría de los pacientes produciéndoles molestias en las alas nasales e incluso mayor sensación disneica. Se puede ofrecer gafas nasales y medir el alivio de la disnea pero no la medición de la Saturación de O2 por lo que no es necesario tener monitores que no sólo no nos dan información relevante si no que además altera la estética del proceso de morir.

Las pausas de apneas no producen sufrimiento y por tanto no hay que tratarlas, pero sí son una causa frecuente de angustia vivida por parte de la familia por lo que hay que invertir tiempo en explicarles que son naturales y asintomáticas.

Favorecer la higiene oral usando gasas humedecidas en agua fresca o bastoncillos de glicerina/limón. Es una forma de refrescar al paciente y evitar el mal olor que pueda impactar a los cuidadores. Adecuar los cambios posturales y aseo a la condición de cada paciente según tolerancia. Hidratar con frecuencia la piel.

El ambiente debe ser íntimo y confortable. Preguntar a la paciente o familiares si les reconfortaría algún ambientador en concreto, o música o algún objeto personal como un cuadro o amuleto. Estar atento a las creencias y costumbres de la paciente aunque ya se encuentre desconectada del medio ya que sigue estando viva y ha de seguir siendo respetada.

14.1. Delirium premortem Durante el proceso de morir su causa es multifactorial siendo muy difícil el tratamiento etiológico por lo que se trata únicamente de forma sintomática. El tratamiento no farmacológico incluye: ambiente sin ruidos y a ser posible conocidos previamente por la paciente; si está hospitalizada favorecer que la familia pueda traer objetos que reconozca. Hablar a la paciente con un buen contacto visual y siempre presentándonos. Recomendar a los familiares que se dirijan a la paciente presentándose, informando de forma pasiva del día, de la hora, de la rutina que corresponde según el horario (desayunar, asearse, comer…). Evitar muchas visitas, sobretodo en horario nocturno.

En el tratamiento farmacológico, de primera línea se usan neurolépticos poco sedativos como el haloperidol. Iniciar dosis de 2,5mg-5mg cada 8 hras dejando rescates de 2,5mg y recalculando cada 24hras la dosis basal necesaria para conseguir la estabilidad. Si con dosis de 40mg de haloperidol no se controla pasar a neurolépticos más sedativos como la clorpromazina (SC o IV) o levomepromazina IV en perfusión 75-100mg/día rescatando con 12,5mg si es preciso hasta máximo 400mg/día. Si mal control sintomático asociar midazolam a dosis de 20mg/día valorando según respuesta, dosis sedativas a partir de 40mg/día.

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14.2. Estertores Es un signo natural del proceso de morir pero en casos más severos, muy angustioso para los familiares por tanto siempre adelantarse a su aparición explicando que es normal que ocurran y que no indica que el paciente se esté ahogando. Usar dosis de 80mg/día de Butil Bromuro de Hioscina hasta 480mg/día.

En caso de secreciones en boca, retirarlas con una gasa o aspirar evitando pasar de orofaringe para no ocasionar más molestias a la paciente.

14.3. Sedación Es un recurso terapéutico más que debe ser valorado por el médico ante un síntoma refractario.

Podemos clasificarla según temporalidad en: 1) Sedación paliativa transitoria: disminución del nivel de conciencia para aliviar una situación temporal que produce sufrimiento severo. Se puede utilizar durante la cura de una ulcera genital con gran impacto visual o intensamente dolorosa o durante la colocación de una sonda nasogástrica. Usaremos 10mg de midazolam IV o SC y según hayamos pactado con la paciente revertiremos o no al final de la intervención con anexate.

2) Sedación Paliativa Continua: disminución mantenida del nivel de conciencia para evitar el sufrimiento por un/os síntoma/s refractario/s en pacientes en situación de últimos días. Siempre que la situación cognitiva de la paciente lo permita, debemos tener su consentimiento verbal o escrito y anotarlo en la historia clínica. En caso contrario, debemos tener el consentimiento de los familiares. Los síntomas refractarios que más frecuentemente precisan de sedación paliativa continua son: disnea, hemorragias masivas, estatus convulsivo, delirium hiperactivo. La angustia vital debe ser evaluada conjuntamente con un/a psicólogo/a antes de indicar la sedación.

En pacientes sin tratamiento previo con benzodiacepinas, usar mínimo midazolam 40mg/día dejando rescates de 5-10mg cada 20min. Según los rescates que precise, reajustar la dosis total basal. En caso de no conseguirse adecuado nivel de sedación con dosis de 90-120mg/día SC/IV de midazolam, se recomienda asociar levomepromazina SC/IV o clorpromazina IV entre 75-300mg/día. Mantener el opioide previo o asociarlo en caso de que el objetivo sea aliviar la disnea.

Ideas claves A. Para garantizar un buen control sintomático es necesario considerar a la paciente de forma integral precisando por tanto un abordaje físico, psicológico, social y espiritual.

B. El dolor perineal o pélvico puede ser mixto con componente somático, visceral y neuropático. Es importante diferenciar el dolor basal de las crisis irruptivas ya que su tratamiento es diferente. De forma general se recomienda iniciar analgesia basal según escala de la OMS, dejando rescate para mejor titulación posterior.

C. Cuando la paciente se encuentra en situación de últimos días y presenta refractariedad al tratamiento sintomático, habría que valorar y ofrecer sedación paliativa. En este caso el fármaco de primera elección es el midazolam. El apoyo a la familia en esta fase es esencial.

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